CN101516885A - 作为pi3k脂质激酶抑制剂的吡唑并嘧啶类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的式I的至少3,5-二取代的-吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物,在式(I)中,符号R1-R4如说明书中所定义,其互变异构体或其N-氧化物或其(优选可药用)盐或其水合物或溶剂化物,本发明还涉及相关的实施方案。所述化合物尤其用作蛋白激酶抑制剂,因此可以用于例如治疗对PI3-激酶-相关蛋白激酶家族的激酶活性的抑制有响应的疾病,所述激酶特别是脂质激酶和/或PI3激酶(PI3K)和/或mTOR和/或DNA蛋白激酶和/或ATM和/或ATR和/或hSMG-1。
Description
本发明涉及新的至少3,5-二取代的-吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物,还涉及制备它们的方法、涉及这些化合物在人类或动物机体治疗中的用途、其单独应用或者与一或多种其它药物活性化合物的联合应用-用于治疗(该术语包括预防和/或治疗)炎性或阻塞性呼吸道疾病(例如哮喘)、与移植有关的疾病或增生性疾病(例如肿瘤疾病(可以是实体或液体性的)),特别是一或多种所述对PI3-激酶-相关蛋白激酶家族的激酶活性的抑制有响应的疾病,特别是脂质激酶和/或PI3激酶(PI3K)和/或mTOR和/或DNA蛋白激酶和/或ATM和/或ATR和/或hSMG-1;还涉及在动物特别是人类中治疗此类疾病的方法,涉及此类化合物的应用,单独应用或者与一或多种其它药物活性化合物的联合应用-用于生产在动物特别是人类中治疗所述疾病的药物制剂。
所述至少3,5-二取代的-吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物优选为式I化合物或其互变异构体或其N-氧化物或其(优选可药用)盐或其水合物或溶剂化物:
其中:
R1为未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基或者未取代的或取代的杂环基;
R2为未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的二或三环烷基、未取代的或取代的杂环基或酰基;
R3为氢或C1-C4-烷基;
或者R2和R3与它们在式I中所连接的氮一起形成未取代的或取代的饱和的杂环基环;并且
R4为氢、甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基或氰基;
前提是不包括其中R1为4-氯苯基、R2为吡啶-3-基甲基、R3为氢和R4为氢的式I化合物。
除非另外说明,在本公开范围内,在上下文中使用的通用术语优选具有下列意义,所有使用的较上位的术语可以彼此独立被更具体的定义所代替或者保留,从而定义本发明的更优选的实施方案。
前缀“低级”或“C1-C7-”代表具有至多并包括最多7个(特别是至多并包括4个)碳原子的基团,所述基团可以是直链的,或者是具有单个或多个分支的支链。
低级烷基(或C1-C7-烷基)优选1-7个碳原子并包括1和7个碳原子的烷基,优选1-4个碳原子并包括1和4个碳原子的烷基,并且为直链或支链;优选低级烷基为丁基,例如正-丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基;丙基,例如正-丙基或异丙基;乙基,优选甲基。
本公开中(例如实施例中)给出的位于中央吡唑并[1,5-a]嘧啶的取代基的位置的编号通过小数字1、2、3和5在式I中给出。
卤素(或卤代)特别为氟、氯、溴或碘,优选氟、氯或溴。
式I化合物可以具有不同的异构体形式。例如,任何不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在,优选(R)-或(S)-构型。位于双键或者特别是环上的取代基可以以顺式-(=Z-)或反式(=E-)形式存在。因此,该化合物可以为异构体的混合物,或优选为纯的异构体,优选为纯的非对映异构体或纯的对映异构体。
在未取代的或取代的烷基中,烷基优选具有至多20(更优选至多12)个碳原子,特别是C1-C7-烷基;为直链或为一或多个支链;为未取代的或被一或多个选自下面芳基中所述取代基所取代(可以在任何位置取代,例如末端位置),所述取代基特别选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基、S,S-二氧代硫代吗啉基和哌嗪基。
在未取代的或取代的芳基中,芳基优选具有6-18个碳原子,为单-、双-或多元环状(优选至多三环,更优选至多双环)不饱和的碳环基团,在所述环中具有共轭的双键,特别是苯基、萘基、联亚苯基、引达省基(indacenyl)、苊基、芴基、非那烯基(phenalenyl)、菲基或蒽基。特别优选萘基和优选的苯基。芳基为未取代的或被一或多个例如1-3个优选独立选自下列基团的取代基所取代(在取代的芳基的情况下):C1-C7-烷基,例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基或叔-丁基;C2-C7-链烯基;C2-C7-炔基;C6-C18-芳基-C1-C7-烷基,其中所述芳基优选为苯基、萘基、联亚苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基,它们是未取代的或被下列基团取代:C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N,N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤素-C1-C7-烷基(例如三氟甲基);(吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吗啉代、硫代吗啉代、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基)-C1-C7-烷基,其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基为未取代的或被下列基团取代:C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N,N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤素-C1-C7-烷基(例如三氟甲基),例如吡咯烷子基-C1-C7-烷基、哌啶子基-C1-C7-烷基、吗啉代-C1-C7-烷基、硫代吗啉代-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷基或N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未取代的吡咯烷子基-C1-C7-烷基;(吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基)-氧基-C1-C7-烷基,其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基为未取代的或被下列基团取代:C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N,N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤素-C1-C7-烷基(例如三氟甲基);(吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基)-羰基-C1-C7-烷基,其中所述吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、噁唑或噻唑为未取代的或被下列基团取代:C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N,N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤素-C1-C7-烷基(例如三氟甲基);卤素-C1-C7-烷基,例如三氟甲基;羟基-C1-C7-烷基,例如羟基甲基;C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基,例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基;C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基;苯基氧基-或萘基氧基-C1-C7-烷基;苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基;氨基-C1-C7-烷基,例如氨基甲基;N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基和/或(单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基;C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基;单-或二-[C6-C18-芳基-C1-C7-烷基,其中所述芳基优选为苯基、萘基、联亚苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基,它们为未取代的或被下列基团取代:C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N,N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤素-C1-C7-烷基(例如三氟甲基);萘基-或苯基-C1-C7-烷基]-氨基-C1-C7-烷基;C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷基;羧基-C1-C7-烷基;苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基;C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基;苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基,其中所述苯基或萘基为未取代的或被一或多个特别是1-3个C1-C7-烷基所取代;苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基;卤素,特别是氟(优选)、氯(优选)或溴;羟基;C1-C7-烷氧基;C6-C18-芳基-C1-C7-烷氧基,其中所述芳基优选为苯基、萘基、联亚苯基、引达省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基,它们为未取代的或被下列基团取代:C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、C1-C7-烷氧基、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N,N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤素-C1-C7-烷基(例如三氟甲基),例如苯基-C1-C7-烷氧基,其中苯基为未取代的或被下列基团取代:C1-C7-烷氧基和/或卤素;卤素-C1-C7-烷氧基,例如三氟甲氧基;羟基-C1-C7-烷氧基;C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基,例如2-(甲氧基)-乙氧基;氨基-C1-C7-烷氧基;N-C1-C7-链烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基;N-未取代的-、N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲酰基-C1-C7-烷氧基;苯基-或萘氧基;苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基;(吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基)-C1-C7-烷氧基,其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基为未取代的或被下列基团取代:C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N,N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤素-C1-C7-烷基(例如三氟甲基);(吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基或噻唑基)-氧基-C1-C7-烷氧基,其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和噻唑基为未取代的或被下列基团取代:C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、氨基、N-单-和/或N,N-二-C1-C7-烷基氨基、卤素、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤素-C1-C7-烷基(例如三氟甲基);C1-C7-链烷酰氧基;苯甲酰基-或萘甲酰氧基;C1-C7-烷硫基;卤素-C1-C7-烷硫基(例如三氟甲硫基);C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基;苯基-或萘硫基;苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基;C1-C7-链烷酰基硫基;苯甲酰基-或萘甲酰基硫基;硝基;氨基;单-或二-(C1-C7-烷基和/或羟基-C1-C7-烷基)-氨基;单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基;C1-C7-链烷酰基氨基;未取代的或氨基-、N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-或萘基-C1-C7烷基)氨基-取代的苯甲酰基-或萘甲酰基氨基;C1-C7-烷氧基羰基氨基;(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基;C1-C7-烷基磺酰基氨基;苯基-或萘基磺酰基氨基,其中所述苯基或萘基为未取代的或被一或多个特别是1-3个C1-C7-烷基所取代;苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基;C1-C7-链烷酰基;C1-C7-烷氧基-C1-C7-链烷酰基;羧基(-COOH);C1-C7-烷氧基-羰基;苯氧基-或萘氧基羰基;苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基;C1-C10-特别是C1-C4-亚烷基二氧基,例如亚甲二氧基或1,2-亚乙二氧基;氨基甲酰基;N-单-或N,N-二-[C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)-C1-C7-烷基、哌啶基(特别是哌啶子基)-C1-C7-烷基、哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)哌嗪基(特别是哌嗪子基或4-C1-C7-烷基哌嗪子基)-C1-C7-烷基、单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、(N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基)、苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基(所述苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基每一个均为未取代的或被下列基团取代:C1-C7-烷氧基、卤素(特别是氟)、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、羟基-C1-C7-烷基氨基、羟基-C1-C7-烷基、氨基或N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基)氨基)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嘧啶基、吡嗪基和/或哒嗪基]-氨基-羰基,例如N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基;N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲酰基;吡咯烷-1-羰基;氨基-N-吡咯烷-1-羰基;N-单-或N,N-二(C1-C7-烷基)氨基-吡咯烷-1-羰基;哌啶-1-羰基吗啉-4-羰基;硫代吗啉-4-羰基;S-氧代-硫代吗啉-4-羰基;S,S-二氧代硫代吗啉-4-羰基;哌嗪-1-羰基;N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基;N-C1-C7-烷氧基羰基-哌嗪-1-羰基;N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未取代的吡咯烷基-C1-C7-烷基;氰基;C1-C7-亚链烯基或亚炔基;C1-C7-烷基磺酰基;苯基-或萘基磺酰基,其中所述苯基或萘基为未取代的或被一或多个特别是1-3个C1-C7-烷基所取代;苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基;氨磺酰基;N-单或N,N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)-C1-C7-烷基、哌啶基(特别是哌啶子基)-C1-C7-烷基、哌嗪基(特别是哌嗪子基)-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基哌嗪基(特别是4-C1-C7-烷基哌嗪子基)-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基(它为未取代的或被下列基团取代:C1-C7-烷氧基、卤素(特别是氟)、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、羟基-C1-C7-烷基或N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基)-C1-C7-烷基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁唑基和/或噻唑基)-氨基磺酰基;吡唑基;吡唑烷基;吡咯基;吡啶基,它为未取代的或被下列基团取代:C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或卤素-C1-C7-烷基(例如三氟甲基);吡咯烷基;哌啶基;吗啉基;硫代吗啉基;S-氧代-硫代吗啉基;S,S-二氧代硫代吗啉基;哌嗪基;N-C1-C7-烷基-哌嗪基;4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪基;4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪基;4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基;4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基;4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基;噁唑基和噻唑基。
特别优选的芳基为苯基或萘基,它们每一个均为未取代的或为如上所述取代的,更优选被一或多个例如至多3个独立选自下列基团的取代基所取代:C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基(例如羟基甲基)、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基(例如甲氧基甲基)、氨基-或C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基和/或羟基-C1-C7-烷基)-氨基、苯甲酰基氨基、氨基苯甲酰基氨基、C1-C7-烷氧基羰基氨基、(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基、N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)氨基羰基、吡啶-2-、-3-或-4-基氨基羰基、苯基氨基羰基、二氟苯基-氨基羰基、噻唑基氨基羰基、N-[N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7烷基)-氨基-C1-C7-烷基]-氨基羰基或单-或二-[C1-C7-烷氧基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、噻唑基(例如噻唑-5-基)和羟基-C1-C7-烷基氨基和/或N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基]-取代的苯基-氨基羰基(特别是在未取代的或取代的芳基R2中,其中芳基取代基优选位于相对于结合的氨基羰基基团的间位或对位),或者(优选在R1的情况下)被一或多个(优选1-3个,例如1或2个)独立选自下列基团的取代基所取代:C1-C1-烷氧基、C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、苯氧基、吡唑基(特别是吡唑-1-基)、***基(特别是1,2,4-***-1-基)、哌啶子基、哌嗪子基、N-C1-C7-烷基哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代、S-氧代硫代吗啉代和S,S-二氧代硫代吗啉代。
在芳基R2中,其它可能的优选取代基包括独立选自下列基团的一或多个例如至多3个取代基:2-氨基-嘧啶-5-基-C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、4-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基-C1-C7-烷氧基、4-吡咯烷子基-哌啶-1-羰基-C1-C7-烷氧基、4-吡咯烷子基-哌啶-1-基-C1-C7-烷氧基、4-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基、吡啶(例如-2)-基氧基-C1-C7-烷氧基、嘧啶(例如-4)-基氧基-C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、苯基-C1-C7-烷氧基羰基、萘基-C1-C7-烷氧基羰基、苯氧基羰基、萘氧基羰基、C1-C4-亚烷二氧基、氨基甲酰基、N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基、N’,N’-二-(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷子基-C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨基甲酰基、哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、4-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基、吗啉-4-羰基、硫代吗啉-4-羰基、S-氧代-硫代吗啉-4-羰基、S,S-二氧代硫代吗啉-4-羰基、N,N-二(C1-C7-烷基)氨基-吡咯烷-1-羰基、氨磺酰基、N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基、N’,N’-二-(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷子基-C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吡唑基(特别是吡唑并)、吡唑烷基(特别是吡唑烷子基)、吡咯基(特别是吡咯-1-基)、(未取代的或C1-C7-烷氧基-和/或卤素-C1-C7-烷氧基-取代的吡啶(例如-3))-基、吡咯烷基(特别是吡咯烷子基)、哌啶基(特别是哌啶子基)、哌嗪基(特别是哌嗪子基)、4-C1-C7-烷基-哌嗪基(特别是4-C1-C7-烷基-哌嗪子基)、4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪基(特别是4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪子基)、4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪基(特别是4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪子基)、4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基(特别是4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪子基)、4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基(特别是4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基)、4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基(特别是4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪子基)、吗啉基(特别是吗啉代)、硫代吗啉基(特别是硫代吗啉代)、S-氧代硫代吗啉基(特别是S-氧代硫代吗啉代)和S,S-二氧代硫代吗啉基(特别是S,S-二氧代硫代吗啉代)。
通常,在R2中,在取代的芳基、取代的杂环基和取代的环烷基为6元环的情况下,其取代基可以位于邻位,或者优选位于间位或对位,通常为相对于与分子其它部分相连接的原子的2位,或者优选3或4位。
在未取代的或取代的杂环基中,杂环基优选为不饱和的(=在环中携有最大可能数目的共轭双键,则杂环基为杂芳基)、饱和的或部分饱和的杂环基团,优选单环,或者就本发明的广义方面而言,优选双环或三环;杂环基具有3-24个(更优选4-16个,最优选4-10个)环原子,最优选具有6个环原子;其中一或多个(优选1-4个,特别是1或2个)碳环原子被选自氮、氧和硫的杂原子所代替,结合的环优选具有4-12个(特别是5-7个)环原子;该杂环基团(杂环基)为未取代的或被一或多个(特别是1-3个)独立选自上述取代的芳基中所定义的取代基所取代;所述杂环基特别为选自下列基团的杂环基基团:环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、氮杂环丙烷基、1,2-氧硫杂环戊基、噻吩基(=噻吩基)、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(S-氧代或S,S-二氧代)-硫代吗啉基、中氮茚基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基(特别是1,4-二氮杂环庚烷基)、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆基(cumaryl)、吲唑基,***基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、2,3-二氮杂萘基、1,5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、邻二氮杂菲基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基和2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基,这些基团中每一个均为未取代的或被一或多个(优选至多3个)选自上述取代的芳基中所述的那些取代基所取代,特别是选自下列的基团:C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基(例如羟基甲基)、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基(例如甲氧基甲基)、氨基-或C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基和/或羟基-C1-C7-烷基)-氨基、苯甲酰基氨基、氨基苯甲酰基氨基、C1-C7-烷氧基羰基氨基、(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基、N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)氨基羰基、吡啶-2-、-3-或-4-基氨基羰基、苯基氨基羰基、噻唑基氨基羰基、N-[N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7烷基)-氨基-C1-C7-烷基]-氨基羰基和单-或二-[C1-C7-烷氧基、卤素(特别是氟)、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、噻唑基(例如噻唑-5-基)、羟基-C1-C7-烷基氨基和/或N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基]-取代的苯基-氨基羰基(特别是在未取代的或取代的杂环基R2中,杂环基的取代基优选位于相对于结合的氨基羰基的间位或对位)。
当R2和R3与它们在式I中所连接的氮一起形成未取代的或取代的饱和的杂环基环时,它为饱和的单环,或者就本发明的广义方面而言,为双环或三环;具有3-24(更优选4-16,最优选4-10)个环原子,最优选6个环原子;其中一或多个(优选1-4个,特别是1或2个)碳环原子被选自氮、氧和硫的杂原子所代替,前提是存在至少一个氮(为结合氮),结合的环优选具有4-12个(特别是5-7个)环原子;该杂环基团(杂环基)为未取代的或被一或多个(特别是1-3个)独立选自上述取代的芳基中所定义的取代基所取代;优选的杂环基选自吡咯烷子基、吡唑烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代和(S-氧代或S,S-二氧代)-硫代吗啉代。
在未取代的或取代的环烷基中,环烷基优选为具有3-16个(更优选3-9个)环碳原子的饱和的单-或双环烃基团,特别是C3-C8-环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基,该环烷基被一或多个(优选1-3个)独立选自取代的芳基所述的取代基所取代,被一或多个(优选至多3个)选自上述取代的芳基所述的取代基所取代,特别是选自下列基团:C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基(例如羟基甲基)、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基(例如甲氧基甲基)、氨基-或C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基和/或羟基-C1-C7-烷基)-氨基、苯甲酰基氨基、氨基苯甲酰基氨基、C1-C7-烷氧基羰基氨基、(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基、N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)氨基羰基、吡啶-2-,-3-或-4-基氨基羰基、苯基氨基羰基、噻唑基氨基羰基、N-[N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7烷基)-氨基-C1-C7-烷基]-氨基羰基或单-或二-[C1-C7-烷氧基、卤素(特别是氟)、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、噻唑基(例如噻唑-5-基)、羟基-C1-C7-烷基氨基和/或N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基]-取代的苯基-氨基羰基。如果取代的环烷基中存在不对称碳原子,它们可以为R-和S-型的混合物,或者为纯的R-或S-型。
未取代的或取代的二或三环烷基优选为具有5-18个(特别是5-12个)碳原子的二或三环烷基,它为未取代的或被一或多个(特别是至多3个)选自上述取代的芳基所述的取代基所取代;优选金刚烷基。
酰基优选为未取代的或取代的芳基-羰基(=芳基-CO-;=芳酰基)或-磺酰基(=芳基-S(O)2-)、未取代的或取代的杂环基羰基或-磺酰基、未取代的或取代的环烷基羰基或-磺酰基、甲酰基或未取代的或取代的烷基羰基或-磺酰基;其中未取代的或取代的芳基、未取代的或取代的杂环基、未取代的或取代的环烷基和未取代的或取代的烷基优选如上所述。优选C1-C7-链烷酰基,例如乙酰基、未取代的或单-、二-或三-(卤素和/或C1-C7-烷基)-取代的苯甲酰基或萘甲酰基、C3-C8-环烷基羰基(环烷基-C=O)-)、吡咯烷基羰基(特别是吡咯烷子基羰基)、C1-C7-烷基磺酰基(例如甲基磺酰基(=甲磺酰基))、(苯基-或萘基)-C1-C7-烷基磺酰基(例如苯基甲磺酰基),其中苯甲酰基、萘甲酰基、C3-C8环烷基羰基、吡咯烷基羰基、烷基磺酰基、苯基磺酰基和萘基磺酰基为未取代的或被一或多个(特别是至多3个)独立选自下列基团的基团取代:C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基(例如羟基甲基)、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基(例如甲氧基甲基)、氨基-或C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基和/或羟基-C1-C7-烷基)-氨基、苯甲酰基氨基、氨基苯甲酰基氨基、C1-C7-烷氧基羰基氨基、(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基、N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)氨基羰基、吡啶-2-、-3-或-4-基氨基羰基、苯基氨基羰基、噻唑基氨基羰基、N-[N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7烷基)-氨基-C1-C7-烷基]-氨基羰基或单-或二-[C1-C7-烷氧基、卤素(特别是氟)、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、噻唑基(例如噻唑-5-基)、羟基-C1-C7-烷基氨基和/或N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基]-取代的苯基-氨基羰基。
其中R1为4-氯苯基、R2为吡啶-3-基甲基、R3为氢且R4为氢的式I化合物(公开于J.Med.Chem.48,7604-7614(2005),它对PIM-1激酶的抑制几乎无效,PIM-1激酶不同于本文中所述的激酶)不是本发明的一部分,然而,其用途(单独应用或者与一或多种其它药物活性化合物联合应用)(用于治疗(该术语包括预防和/或治疗)炎性或阻塞性呼吸道疾病,例如哮喘,与移植有关的疾病或增生性疾病,例如肿瘤疾病(可以是实体瘤或液体瘤),特别是一或多种对PI3-激酶-相关蛋白激酶家族的激酶活性的抑制有响应的所述疾病,所述激酶特别是脂质激酶和/或PI3激酶(PI3K)和/或mTOR和/或DNA蛋白激酶和/或ATM和/或ATR和/或hSMG-1)、在动物特别是人类中治疗此类疾病的方法以及此类化合物的用途(单独应用或者与一或多种其它药物活性化合物联合应用)(用于生产在动物特别是人类中治疗所述疾病的药物制剂)也分别构成本发明的一部分。另外,在本发明的另一个优选的实施方案中,其中R1为3,4-二甲氧基苯基、R2为4-(4-氨基苯甲酰基-氨基)-苯基、R3为氢且R4为氢的式I化合物可以不包括在本文中所述的式I化合物中,优选也不包括在本发明的用途中。
每一种式I化合物的N-氧化物衍生物或可药用的盐也包含在本发明的范围内。例如,在适当的氧化剂(例如过氧化物,例如间-氯-过苯甲酸或过氧化氢)存在下,喹唑啉(quinazole)核或含氮杂环(例如杂芳基)取代基的氮环原子可以形成N-氧化物。
如果没有明确说明,当提及式I化合物时,也包括该化合物的N-氧化物以及该化合物或N-氧化物的互变异构体。互变现象可以以例如酮(或氧代)/烯醇类型、亚胺/胺(例如亚胺/烯胺)类型、内酰亚胺/内酰胺类型等存在。
术语“其N-氧化物、其互变异构体和/或其可药用盐”特别是指以此形式存在的式I化合物或含有其N-氧化物的互变异构体混合物,或者,例如在等价反应产生的混合物中含有互变异构体,或者以式I化合物的盐和/或任何这些实体存在的形式。
式I化合物也可以通过附加适当的官能团以修饰,从而提高生物学选择性。此类修饰在本领域中是已知的,包括那些能够增加给定生物学***(例如血液、淋巴***、中枢神经***、睾丸)通透性的修饰,增加生物利用度的修饰,增加溶解度以有助于胃肠外给药(例如注射、输液)的修饰,改变代谢和/或改变分泌速率的修饰。此类修饰的实例包括但不限于酯化(例如采用聚乙二醇的酯化)、采用新戊酰基氧基或脂肪酸取代基的衍生化、转化为氨基甲酸酯、芳族环和芳族环中杂原子的羟基化。当提及式I化合物、其N-氧化物和/或其互变异构体时,它包含此类修饰的结构式,尽管优选式I、其N-氧化物和/或其互变异构体。
由于新的式I化合物的游离形式与其盐形式(包括可用作中间体的那些盐,例如用于新化合物的纯化或其鉴别)之间的紧密联系,如果适当和便利的话,上下文中任何对式I化合物的称谓均应理解为包括一种或多种盐以及一种或多种溶剂合物如水合物。
盐可以由具有碱性氮原子的式I化合物优选与有机或无机酸形成,例如形成酸加成盐,尤其是可药用盐。适宜的无机酸例如氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。适宜的有机酸例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸,例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、丙二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、酞酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-或3-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-氨基磺酸、N-乙基-氨基磺酸或N-丙基-氨基磺酸,或其它有机质子酸,如抗坏血酸。
为了分离或纯化目的,也有可能使用药学上不可接受的盐,例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗应用,只能使用可药用盐或游离化合物(可以以药物制剂的形式应用),因此,它们是优选的。
优选如下定义的式I化合物或其互变异构体或其N-氧化物或其(优选可药用)盐或其水合物或溶剂化物,其中:
R1选自C1-C7-烷基、苯基、萘基、环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、氮杂环丙烷基、1,2-氧硫杂环戊基、噻吩基(=噻吩基)、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(S-氧代或S,S-二氧代)-硫代吗啉基、中氮茚基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基特别是1,4-二氮杂环庚烷基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆基、吲唑基、***基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、2,3-二氮杂萘基、1,5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、邻二氮杂菲基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基和2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基;其中这些基团中的每一个均为未取代的或被一或多个(优选至多3个)独立选自上述取代的芳基中所述的取代基取代,特别是选自C1-C1-烷氧基或另外选自下列的基团取代:C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、苯氧基、吡唑基(特别是吡唑-1-基)、***基(特别是1,2,4-***-1-基)、哌啶子基、哌嗪子基、N-C1-C7-烷基哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代、S-氧代硫代吗啉代和S,S-二氧代硫代吗啉代;
R2选自下列基团:C1-C7-烷基;苯基;萘基;环丙基;环丁基;环戊基;环己基;环庚基;环辛基;金刚烷基;杂环基,它选自下列基团:环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、氮杂环丙烷基、1,2-氧硫杂环戊基、噻吩基(=噻吩基)、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(S-氧代或S,S-二氧代)-硫代吗啉基、中氮茚基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基(特别是1,4-二氮杂环庚烷基)、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆基、吲唑基、***基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、2,3-二氮杂萘基、1,5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、邻二氮杂菲基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基和2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基;苯甲酰基;萘甲酰基;苯磺酰基;萘磺酰基;杂环羰基或杂环磺酰基,其中杂环基如上所定义;甲酰基或C2-C7-链烷酰基;其中这些基团的每一个均为未取代的或被一或多个优选至多3个独立选自上面取代的芳基中所述的那些基团取代,特别是选自下列的基团:C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基(例如羟基甲基)、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基(例如甲氧基甲基)、氨基-或C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基和/或羟基-C1-C7-烷基)-氨基、苯甲酰基氨基、氨基苯甲酰基氨基、C1-C7-烷氧基羰基氨基、(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基、N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)氨基羰基、吡啶-2-,-3-或-4-基氨基羰基、苯基氨基羰基、噻唑基氨基羰基、N-[N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7烷基)氨基-C1-C7-烷基]-氨基羰基和单-(优选)或二-[C1-C7-烷氧基、卤素(特别是氟、更特别是二-氟)、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、噻唑基(例如噻唑-5-基)、羟基-C1-C7-烷基氨基和/或N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基]-取代的苯基-氨基羰基,并且在为取代的C1-C7-烷基的情况下,还选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基、S,S-二氧代硫代吗啉基和哌嗪基;
R3为氢或甲基;
或者R2和R3与它们在式I中所连接的氮一起形成饱和的杂环基环,该杂环基选自:吡咯烷子基、吡唑烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代和(S-氧代或S,S-二氧代)-硫代吗啉代,它们中每一个均为未取代的或者被独立选自下列基团的一或多个特别是至多3个取代基所取代:C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基(例如羟基甲基)、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基(例如甲氧基甲基)、氨基-或C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基和/或羟基-C1-C7-烷基)-氨基、苯甲酰基氨基、氨基苯甲酰基氨基、C1-C7-烷氧基羰基氨基、(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基、N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)氨基羰基、吡啶-2-、-3-或-4-基氨基羰基、苯基氨基羰基、噻唑基氨基羰基、N-[N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷基]-氨基羰基和单-(优选)或二-[C1-C7-烷氧基、卤素(特别是氟)、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、噻唑基(例如噻唑-5-基)、羟基-C1-C7-烷基氨基和/或N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基]-取代的苯基-氨基羰基;并且
R4为氢、甲基、氟或三氟甲基;
前提是不包括其中R1为4-氯苯基、R2为吡啶-3-基甲基、R3为氢且R4为氢的式I化合物。
更优选本发明涉及如下定义的式I化合物或其互变异构体或其N-氧化物或其(优选可药用)盐或其水合物或溶剂化物,其中:
R1选自苯基和萘基,其中这些基团中的每一个均为未取代的或被一或多个优选至多3个独立选自下列基团的取代基取代:C1-C1-烷氧基、C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、苯氧基、吡唑基(特别是吡唑-1-基)、***基(特别是1,2,4-***-1-基)、哌啶子基、哌嗪子基、N-C1-C7-烷基哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代、S-氧代硫代吗啉代和S,S-二氧代硫代吗啉代;
R2为未取代的或被选自下列的基团取代:C1-C7-烷基、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、异吲哚基、吲哚基、异喹啉基和喹啉基,其中这些基团中的每一个均为未取代的或被一或多个优选至多3个独立选自下列基团的取代基取代:C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基(例如羟基甲基)、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基(例如甲氧基甲基)、氨基-或C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基和/或羟基-C1-C7-烷基)-氨基、苯甲酰基氨基、氨基苯甲酰基氨基、C1-C7-烷氧基羰基氨基、(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基、N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)氨基羰基、吡啶-2-、-3-或-4-基氨基羰基、苯基氨基羰基、噻唑基氨基羰基、N-[N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7烷基)氨基-C1-C7-烷基]-氨基羰基和单-(优选)或二-[C1-C7-烷氧基、卤素(特别是氟)(优选二氟)、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、噻唑基(例如噻唑-5-基)、羟基-C1-C7-烷基氨基和/或N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基]-取代的苯基-氨基羰基,并且在为取代的C1-C7-烷基的情况下,还选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基、S,S-二氧代硫代吗啉基和哌嗪基;
R3为氢或甲基;
或者R2和R3与它们在式I中所连接的氮一起形成未取代的或取代的吡咯烷子基、吡唑烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代和(S-氧代或S,S-二氧代)-硫代吗啉代,它们中每一个均为未取代的或者被独立选自下列基团的一或多个特别是至多3个取代基所取代:C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基(例如羟基甲基)、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基(例如甲氧基甲基)、氨基-或C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基和/或羟基-C1-C7-烷基)-氨基、苯甲酰基氨基、氨基苯甲酰基氨基、C1-C7-烷氧基羰基氨基、(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基、N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)氨基羰基、吡啶-2-、-3-或-4-基氨基羰基、苯基氨基羰基、噻唑基氨基羰基、N-[N,-单-或N’,N’-二-(C1-C7烷基)氨基-C1-C7-烷基]-氨基羰基和单-(优选)或二-[C1-C7-烷氧基、卤素(特别是氟)(优选二氟)、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、噻唑基、羟基-C1-C7-烷基氨基和/或N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基]-取代的苯基氨基羰基;并且
R4为氢或甲基。
更优选本发明涉及如下定义的式I化合物或其互变异构体或其N-氧化物或其(优选可药用)盐或其水合物或溶剂化物,其中:
R1为二-C1-C7-烷氧基-苯基,或者另外选自下列基团:3-或4-(C1-C7-烷氧基)-4-或3-(C1-C7-烷基)-苯基、3-或4-(C1-C7-烷氧基)-4-或3-(苯氧基)-苯基、苯氧基苯基、吡唑-1-基-苯基、1,2,4-***-1-基-苯基和哌嗪子基苯基;
其中所述苯基取代基优选位于间位和/或对位;
R2为吗啉代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基苯基、C1-C7-烷氧基-卤素-苯基、苯甲酰基氨基-苯基、氨基苯甲酰基氨基-苯基、[N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基)-苯基、苯基氨基羰基-苯基、二-卤素(特别是二-氟)-苯基氨基羰基-苯基、吡啶基氨基羰基-苯基、C1-C7-烷氧基苯基氨基羰基-苯基、吡咯烷子基苯基氨基羰基-苯基、哌啶子基苯基氨基羰基-苯基、哌嗪子基苯基氨羰基-苯基、[N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7-烷基)氨基苯基-氨基羰基]-苯基、N-(羟基-C1-C7-烷基氨基苯基)-氨基羰基-苯基、C1-C7-烷基环己基、羟基-C1-C7-烷基-环己基、(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-环己基、(例如2-、3-或4-)羟基-环己基、C1-C7-烷氧基环己基、氨基-环己基、(C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基)-环己基、苄氧基羰基氨基-环己基、金刚烷基或喹啉基;
R3为氢或甲基;
或者R2和R3与结合的氮一起形成吡咯烷子基、哌啶子基或哌嗪子基,它们每一个均为未取代的或被N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基)氨基取代;并且
R4为氢或甲基。
也优选涉及如下定义的式I化合物或其互变异构体或其N-氧化物或其(优选可药用)盐或其水合物或溶剂化物的本发明的实施方案,在式I化合物中:
R1为二-C1-C7-烷氧基-苯基;
R2为吗啉代-C1-C7-烷基(例如3-(吗啉代)丙基)、(例如4-)C1-C7-烷氧基苯基、C1-C7-烷氧基-卤素-苯基(例如4-氯-3-甲氧基苯基)、(例如4-)苯甲酰基氨基-苯基、(例如4-)[N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基)-苯基、(例如4-)[(例如2,4-)二氟苯基-氨基羰基]-苯基、(例如2-、3-或4-)C1-C7-烷基环己基、(例如2-、3-或4-)羟基-C1-C7-烷基-环己基、(例如2-、3-或4-)羟基-环己基、(例如2-、3-或4-)氨基-环己基、(例如2-、3-或4-)苄氧基羰基氨基-环己基、金刚烷-1-基或喹啉基;
R3为氢或甲基;
或者R2和R3与结合的氮一起形成哌啶子基,它为未取代的或被N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基)氨基所取代(例如在4位被取代);并且
R4为氢。
也优选权利要求中所描述的本发明的实施方案,因此,它们在此引入作为参考。
本发明特别涉及在下面实施例中给出名称的所述的式I化合物,优选如结构式所示的异构体或其可药用盐或其根据本发明的用途。
现在已经出人意料地发现,式I化合物具有有利的药理学性质,能够抑制脂质激酶如PI3-激酶和/或PI3-激酶相关性蛋白激家族(也称为PIKK,包括DNA-PK、ATM、ATR、hSMG-1和mTOR)的成员例如DNA蛋白激酶,可用于治疗依赖于所述激酶活性的疾病或紊乱。
磷脂酰肌醇-3’-OH激酶(PI3K)通路是中枢信号传导通路之一,它对多种细胞功能(包括细胞周期发展、增殖、运动性、代谢和存活)发挥其作用。受体酪氨酸激酶的激活可导致PI3K使得磷脂酰肌醇-(4,5)-二磷酸盐磷酸化,产生膜结合的磷脂酰肌醇-(3,4,5)-三磷酸。后者可通过磷脂酰肌醇-(3,4,5)-三磷酸盐与激酶的血小板白细胞C激酶底物同源性(PH)域(pleckstrin-homology(PH)domain)结合而促进多种蛋白激酶从细胞质向质膜转移。作为PI3K的关键下游靶标的激酶包括磷酸肌醇-依赖性激酶1(PDK1)和AKT(也称为蛋白激酶B)。然后这类激酶的磷酸化可使多种其它通路激活或失活,包括介质如GSK3、mTOR、PRAS40、FKHD、NF-κB、BAD、胱天蛋白酶-9等。PI3K通路的重要的负反馈机制是PTEN,它是催化磷脂酰肌醇-(3,4,5)-三磷酸盐脱磷酸为磷酸化的磷脂酰肌醇-(4,5)-二磷酸盐的磷酸酶。在超过60%的所有实体瘤中,PTEN突变为无活性的形式,使PI3K通路组成性激活。由于大部分癌症为实体瘤,所以此类观察提供了如下证据:PI3K本身或在PI3K通路中单独的下游激酶的靶向可以提供有希望的方法来减轻或甚至消除多种癌症中的失控并因此而恢复正常的细胞功能和行为。但是,这并不排除PI3K活性调节剂(例如在本发明中的那些调节剂)的有益作用的其它机制。
考虑到其对磷脂酰肌醇3-激酶的抑制作用,游离或可药用盐形式的式(I)化合物可用于治疗由PI3激酶家族的一个或多个成员(尤其是PI3激酶)的激活(包括正常活性或尤其是活性过度)所介导的病症,例如增生性疾病、炎性疾病或过敏性疾病、阻塞性呼吸道疾病和/或与移植有关的疾病。
本发明的“治疗”可以是治疗性的(如对症治疗)和/或预防性的。优选治疗温血动物,尤其是人。
优选用于治疗增生性疾病的式(I)化合物及其在治疗增生性疾病中的用途,所述的增生性疾病选自良性或恶性肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、***癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、***癌、胰腺癌、肺癌、***癌或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤或胃肠癌,尤其是结肠癌或结肠直肠癌或头颈肿瘤、表皮过度增生、银屑病、***增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、乳癌或白血病。其它疾病包括考登综合征(Cowden syndrome)、莱尔米-杜伯斯(Lhermitte-Dudos)疾病和Bannayan-Zonana综合征或其中PI3K/PKB通路被异常激活的疾病。
本发明的化合物还可用于治疗炎性或阻塞性气道(呼吸道)疾病,从而例如减少组织损伤、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进程。本发明适用的炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或起因的哮喘,包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘,例如轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发型哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。对哮喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的个体的治疗,这些个体表现出喘鸣症状且被诊断或可诊断为“喘鸣婴幼儿(wheezyinfants)”,这是一种已确立的医学上十分关注的患者类别,目前通常鉴定为初期或早期哮喘。(为方便起见,将这种特定的哮喘病症称作“喘鸣婴幼儿综合征”。)
哮喘治疗中的预防功效可以通过诸如急性哮喘或支气管收缩发作的症状发作的频率或严重程度的降低、肺功能的改善或呼吸道高反应性的改善得以证实。这种功效可以进一步通过对其它对症疗法的需求的减少得以证实,所述的其它对症疗法即用于或旨在用于在症状发生时限制症状发作或使其停止的疗法,例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。预防哮喘的有益作用在倾向于“早间发作(morning dipping)”的个体中特别明显。“早间发作”是一种公认的哮喘综合征,在相当大比例的哮喘中非常常见且特征在于在例如约早上4至6点的几小时之间哮喘发作,即哮喘在通常离任何预先给予的对症哮喘疗法都相当远的时间点发作。
式I化合物可用于本发明适用的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病症,包括急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、呼吸道疾病或肺疾病(COPD、COAD或COLD),包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难,肺气肿以及因其它药物治疗(特别是其它吸入药物治疗)导致的呼吸道高反应性加剧。
本发明还适用于治疗任何类型或起因的支气管炎,包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明适用于治疗的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何类型或起因的肺尘埃沉着病(无论是慢性的还是急性的,该疾病常伴随有呼吸道阻塞且因反复吸入尘埃引起,是一种炎性且通常为职业性的肺病),例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟尘肺和棉尘肺。
考虑到其抗炎活性,尤其是与嗜酸性粒细胞活化的抑制相关的抗炎活性,本发明的化合物还可用于治疗嗜酸性粒细胞相关性疾病,例如嗜酸性粒细胞增多,尤其是嗜酸性粒细胞相关的呼吸道疾病(例如包括肺组织的病态嗜酸性粒细胞浸润),包括嗜酸细胞过多(因为其影响呼吸道和/或肺),以及例如由综合征引起或与之并发的呼吸道嗜酸细胞相关性疾病,嗜酸细胞性肺炎,寄生物(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸细胞增多症),支气管肺曲霉病,结节性多动脉炎(包括丘-斯综合征),嗜酸细胞性肉芽肿以及药物反应引起的影响呼吸道的嗜酸细胞相关性疾病。
本发明的化合物还可用于治疗皮肤的炎性或过敏性病症,例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、局限性脱发、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱疮、后天性大疱性表皮松解和其它皮肤炎性或皮肤过敏性病症。
本发明的化合物还可以用于治疗其它疾病或病症,例如具有炎性成分的疾病或病症,例如用于治疗眼部疾病或病症,例如结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎;影响鼻子的疾病,包括过敏性鼻炎;与自身免疫反应有关联的或具有免疫成分或病因的炎性疾病,包括自身免疫性血液疾病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少);***性红斑狼疮;多发性软骨炎;硬化病(sclerodoma);韦格纳肉芽肿病;皮肌炎;慢性活动性肝炎;重症肌无力;斯-约综合征;特发性口炎性腹泻;自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克隆病);内分泌性眼病;格雷夫斯病;结节病;牙槽炎;慢性过敏性肺炎;多发性硬化症;原发性胆汁性肝硬化;眼色素层炎(前和后眼色素层炎);干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎;间质性肺纤维化;银屑病性关节炎;肾小球肾炎(伴有或不伴有肾病综合征,例如包括特发性肾病综合征或微小变化肾病)。
另外,本发明提供了本文定义的化合物或其可药用盐或其水合物或溶剂合物在制备用于治疗增生性疾病、炎性疾病、阻塞性呼吸***疾病或者通常伴随移植发生的疾病的药物中的用途。
本发明尤其涉及式I化合物(或含有式I化合物的药物制剂)在治疗一种或多种上下文提到的疾病中的用途,其中所述疾病对PI3-激酶相关性蛋白激酶家族中的一种或多种激酶(最特别是PI3激酶(PI3K))的抑制有响应(以有益的方式,例如通过部分或完全消除一种或多种其症状直至完全治愈或缓解),尤其是其中激酶显示出(在其它调节机制的情况下)不够高的活性,或更优选高于正常(例如组成性)活性。
无论术语“用途”或“使用”在何处被提到,均意欲包括用于预防和/或治疗温血动物尤其是人类疾病(优选一种或多种上下文提到的疾病)的式I化合物(也包括在上述和权利要求中关于化合物本身的保护中所排除的化合物),包括将式I化合物以预防和/或治疗如上下文提到的疾病的有效量给于需要该治疗的人的使用方法或治疗方法,包括用于预防和治疗上下文提到的疾病的药物制剂的制备或制备方法,尤其包括将式I化合物(作为治疗活性成分)与至少一种可药用载体材料混合,包括使其容易用于该治疗(例如加入说明书插页(如包装页等)、配制、适宜的制剂、适于特殊用途、根据客户要求定制等)以及式I化合物在此类制剂中的用途和/或上下文提到的所有的其它预防或治疗用途。所有这些方面均是本发明的实施方案。
作为PI3激酶抑制剂的式I化合物及其盐的效能可如下证明:
在COSTAR(96孔板)的一半区域以50μl/孔的终体积进行激酶反应。分析中ATP和磷脂酰肌醇的终浓度分别为5μM和6μg/mL。加入PI3激酶p110β引发反应。每孔加入分析组分如下:
·第2-1列,每孔10μL受试化合物的5%DMSO溶液。
·在第1列的前4个孔和第12列的后4个孔中加入10μL 5%vol/volDMSO来测定总活性。
·在第1列的后4个孔和第12列的前4个孔中加入10μM对照化合物来测定本底。
·每块板制备2ml“分析混合物”:
1.912ml HEPES分析缓冲液
8.33μL 3mM ATP储备液,每孔终浓度为5μM/
1μL [33P]ATP,每孔的活性数据为0.05μCi
30μL 1mg/mL PI储备液,每孔终浓度为6μg/mL
5μL 1M MgCl2储备液,每孔终浓度为1mM
·每孔加入20μL分析混合物。
·每块板制备2ml“酶混合物”(在2ml激酶缓冲液中含有x*μL PI3激酶p110β)。在向分析板加入期间将“酶混合物”在冰上放置。
·每孔加入20μl“酶混合物”以开始反应。
·然后将板于室温温育90分钟。
·向每孔加入50μL WGA-SPA珠(小麦胚凝集素包被的亲近闪烁分析珠)混悬液终止反应。
·采用TopSeal-S(聚苯乙烯微量板的热密封剂,PerkinElmerLAS(Deutschland)GmbH,Rodgau,德国)密封分析板,于室温温育至少60分钟。
·然后采用Jouan台式离心机(Jouan Inc.,Nantes,法国)将分析板于1500rpm离心2分钟。
·采用Packard TopCount将分析板计数,每孔计数20秒。
*酶体积将取决于所用批次的酶活性。
某些化合物显示出一定水平的针对不同的共生同源(paralogs)PI3Kα、β、γ和δ的选择性。
这些分析中的活性范围优选在150nM至约5μM之间。
DNA-PK生物化学分析的描述:
在纯化的酶制备物和细胞核提取物中采用获自Promega的可以对DNA-依赖性蛋白激酶活性进行定量的试剂盒V7870(SignaDNA-依赖性蛋白激酶***,包含DNA-PK、生物素化肽底物和其它成分,Promega,Madison,Wisconsin,USA)进行分析。DNA-PK是一种核丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,对活性而言它需要双链DNA(dsDNA)。dsDNA与酶的结合导致活性酶的形成,并且还使得底物更接近于酶,从而有助于磷酸化反应的进行。
将DNA-PK×5反应缓冲液(250mM HEPES,500mM KCl,50mMMgCl2,1mM EGTA,0.5mM EDTA,5mM DTT,采用KOH使pH为7.5)在去离子水中稀释至1/5,加入BSA(储备液=10mg/ml)至终浓度为0.1mg/ml。
采用100μg/ml小牛胸腺DNA在对照缓冲液(10mM Tris-HCl(pH 7.4),1mM EDTA(pH 8.0))中制备活化缓冲液。在每支试管中,反应混合物由如下物质组成:2.5μl活化或对照缓冲液、5μl×5反应缓冲液、2.5μl p53-衍生的生物素化肽底物(储备液=4mM)、0.2μl BSA(储备液,10mg/ml)和5μl[γ-32P]ATP(5μl 0.5mM冷却的ATP+0.05μl Redivue[γ-32P]ATP=Amersham AA0068-250μCi,3000Ci/mmol,10μCi/μl(现在的GE GealthcareBiosciences AB),Uppsala,瑞典)。
将DNA-PK酶(Promega V5811,浓度=100U/μL)以1/10在×1反应缓冲液中稀释,在冰上放置备用。将10.8μl稀释的酶与1.2μl 100μM化合物(由在纯DMSO中的10mM储备液在水中以1/100稀释)一起于室温温育10分钟。在此期间,向在Perspex玻璃后的螺帽试管中加入15.2μl反应混合物。然后将9.8μl酶转移至含有反应混合物的试管中,于30℃孵育5分钟后,加入12.5μl终止缓冲液(7.5M盐酸胍)终止反应。
充分混合后,每管取10μl等分试样在生物素捕获膜(Promega,Madison,Wisconsin,USA)上点样,将其放置干燥数分钟。然后将膜充分洗涤以除去过量的游离[γ-32P]ATP和未生物素化的蛋白质:在200ml 2MNaCl中一次30秒;在200ml 2M NaCl中3次2分钟;在2M NaCl的1%H3PO4溶液中4次2分钟;在100ml去离子水中2次30秒。然后将膜于室温放置风干30至60分钟。
采用镊子和剪刀将每一块膜剪成正方形,放入闪烁小瓶中,然后加入8ml闪烁液(Flo-Scint 6013547,获自Perkin-Elmer)。然后通过液体闪烁计数测定与DNA-PK生物素化肽底物结合的32P的量。在该实验***中,式I化合物可显示出具有1nM至50μM(例如1nM至10μM)的IC50值。
本发明化合物在阻断PI3K/PKB通路的活化中的功效可以在如下细胞设置中进行证明:
通过Elisa检测U87MG细胞中磷酸-PKB的方案
使U87MG细胞(人成胶质细胞瘤,ATCC保藏号HTB-14)经胰蛋白酶消化,在CASY细胞计数器(***,德国)中计数,用新鲜的完全DMEM高葡萄糖培养基稀释,每孔装载含有4×104个细胞的150μL细胞混悬液,将试验板温育18小时。平行地,将50μL包被抗体以在PBS/O中的所需浓度装载到ELISA板的各孔中,于室温将板保持2小时。该ELISA试验在用板密封剂(Costar-Corning,查询号:3095)密封的黑色平底96孔板(MicrotestTM,Falcon Becton-Dickinson,查询号:353941)中进行。将板中的培养基弃去,用含有0.1%DMSO或0.1%抑制剂(在10mM至0.156mM的DMSO中的滴度为(7))的完全DMEM高葡萄糖培养基替换。接触30分钟后,通过抽吸将培养基迅速移去,然后将板置于冰上,立即将细胞用70μL溶解缓冲液溶解。平行地,将用包被抗体(在PBS/O中以1/250稀释的抗-Akt1C-20(羊),Santa-Cruz-1618,Santa CruzBiotechnology,Inc.,Santa Cruz,California,USA)制备的96孔板用含有0.05%吐温20和0.1%Top-(明胶的衍生物,可阻断表面上的非特异性结合部位;Sigma-Aldrich,Fluka,Buchs,瑞士,查询号:37766)的PBS/O洗涤3次1分钟,于室温下用含有3%Top的200μL PBS将剩余的蛋白结合部位阻断2小时以阻止非特异性相互作用。将孔内容物用获自己处理细胞的50μL样品替换,于4℃将板温育3小时。ELISA试验总是使用以下对照一式6份平行地进行:U87MG(未经处理的对照)或单独的溶解缓冲液(LB)。洗涤3×15分钟后,向所有的孔中加入50μL二级抗体(在3%Top Block中以1/250稀释的抗-S473P-PKB(兔),细胞信号传导(CellSignaling)-9271,Cell Signaling Technologies Inc.,Danvers,Massachusetts,USA),于4℃孵育16小时。洗涤3次后,于室温下将板与三级并共轭的抗体(在3%Top Block中以1/1000稀释的抗兔(HRP),Jackson ImmunoResearch 111-035-144)温育2小时。最后,将免疫复合物用PBS/O/吐温20/Top Block洗涤2次15秒,用200μl水洗涤1次,最后各试验孔中剩下200μl水,然后在暗处温育45分钟。然后用(ELISA皮克化学发光底物,Pierce,查询号:27070,Pierce Biotechnology,Inc.,Rockford,Illinois,USA)对板进行测定。加入100μL底物,将板振摇1分钟。立即在Top-Count NXT (Packard Bioscience)发光计上读取发光。使用该试验***,可以发现作为实验化合物的式I化合物的IC50值在20μM至30nM(更优选10μM至30nM)的范围内。
也存在可证明式(I)化合物的体内抗肿瘤活性的实验。
例如,皮下植入人成胶质细胞瘤U87MG肿瘤的雌性Harlan(Indianapolis,Indiana,USA)无胸腺nu/nu小鼠可以用于测定PI3激酶抑制剂的抗肿瘤活性。第0天,将动物经口服(1-氯-2,2,2-三氟乙基二氟甲基醚,Abbot,Wiesbaden,德国)进行麻醉,将大约25mg肿瘤碎片置于动物左胁皮肤下,用缝合夹闭合小的切开伤口。当肿瘤体积达到100mm3时,将小鼠随机分组,每组6-8只动物,开始治疗。治疗进行2-3周,按照所规定的剂量经口、静脉内或腹膜内给予在适宜介质中的式(I)化合物,每天施用一次(或更低频率)。用卡尺对肿瘤每周测量两次,计算肿瘤的体积。
作为细胞系U87MG的替代选择,也可以以相同方式使用其它细胞系,例如:
·MDA-MB 468乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB 132;还参见In Vitro14,911-15[1978]);
·MDA-MB 231乳癌细胞系(ATCC No.HTB-26;还参见In Vitro 12,331[1976]);
·MDA-MB 453乳癌细胞系(ATCC No.HTB-131);
·Colo 205结肠癌细胞系(ATCC No.CCL 222;还参见Cancer Res.38,1345-55[1978]);
·DU145***癌细胞系DU 145(ATCC No.HTB 81;还参见Cancer Res.37,4049-58[1978]),
·PC-3***癌细胞系PC-3(特别优选;ATCC No.CRL 1435;还参见Cancer Res.40,524-34[1980])和PC-3M***癌细胞系;
·A549人肺腺癌(ATCC No.CCL 185;还参见Int.J.Cancer 17,62-70[1976]),
·NCI-H596细胞系(ATCC No.HTB 178;还参见Science 246,491-4[1989]);
·胰腺癌细胞系SUIT-2(参见Tomioka等人,Cancer Res.61,7518-24[2001])。
本发明的化合物显示出T细胞抑制活性。更具体而言,本发明化合物阻止T细胞在例如水性溶液中的活化和/或增殖,例如根据下述实验方法所证明的那样。根据标准方法进行双向MLR(J.Immunol.Methods,1973,2,279和Meo T.等,Immunological Methods(免疫学方法),纽约,学术出版社,1979,227-39)。简言之,将获自CBA和BALB/c小鼠的脾细胞(在平底组织培养微量板的每孔中含有1.6×105个来自各菌株的细胞,总共3.2×105)在RPMI培养基中培养,所述RPMI培养基含有10%FCS、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素(Gibco BRL,Basel,瑞士)、50μM 2-巯基乙醇(Fluka,Buchs,瑞士)和系列稀释的化合物。每种受试化合物进行7个三倍稀释步骤,一式两份。培养4天后,加入1μCi 3H-胸苷。另外培养5小时后收集细胞,根据标准方法测定所结合的3H-胸苷。MLR的本底值(低对照)只是BALB/c细胞的增殖。从所有数值中减去低对照。没有任何样品的高对照作为100%增殖。计算样品的抑制百分数,测定50%抑制所需的浓度(IC50值)。在该分析中,本发明化合物的IC50值的范围优选为1nM至5μM,优选5nM至500nM。
式(I)化合物还可以有利地与其它抗增生化合物组合使用。此类抗增生化合物包括但不限于芳香酶抑制剂;抗***药;拓扑异构酶I抑制剂;拓扑异构酶II抑制剂;微管活性化合物;烷化化合物;组蛋白脱乙酰酶抑制剂;诱导细胞分化过程的化合物;环加氧酶抑制剂;MMP抑制剂;mTOR抑制剂;抗肿瘤性抗代谢物;铂化合物;靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物和其它抗血管生成性化合物;靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物;促性激素释放素激动剂;抗雄激素药;蛋氨酸氨基肽酶抑制剂;双膦酸盐类;生物响应调节剂;抗增生性抗体;类肝素酶(heparanase)抑制剂;Ras致癌同工型抑制剂;端粒酶抑制剂;蛋白酶体抑制剂;用于治疗恶性血液疾病的化合物;靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物;Hsp90抑制剂如17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素,NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素,NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010,获自ConformaTherapeutics;替莫唑胺();动力蛋白纺织体蛋白(kinesinspindle protein)抑制剂,如获自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921,或获自CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪;MEK抑制剂,如获自Array PioPharma的ARRY142886、获自AstraZeneca的AZD6244、获自Pfizer的PD181461、亚叶酸、EDG结合剂、抗白血病的化合物、核糖核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷蛋氨酸脱羧酶抑制剂、抗增生性抗体或其它化疗化合物。而且,或者或另外地,它们可以与其它肿瘤治疗方法组合使用,包括手术、电离放射、光动力疗法、植入物如皮质类固醇或激素的植入物,或者它们可以用作放射致敏剂。同样,在抗炎和/或抗增生性治疗中,也包括与抗炎药物的组合。组合还有可能是与抗组胺药物、支气管扩张药、NSAID或者趋化因子受体拮抗剂的组合。
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”指抑制***生成(即将雄甾烯二酮和睾酮底物分别转化为雌酮和***)的化合物。该术语包括但不限于类固醇类,尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦,特别是非类固醇类,尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式(例如商标为AROMASIN)给药。福美坦可以例如以其市售形式(例如商标为LENTARON)给药。法倔唑可以例如以其市售形式(例如商标为AFEMA)给药。阿那曲唑可以例如以其市售形式(例如商标为ARIMIDEX)给药。来曲唑可以例如以其市售形式(例如商标为FEMARA或FEMAR)给药。氨鲁米特可以例如以其市售形式(例如商标为ORIMETEN)给药。包含为芳香酶抑制剂的化疗药物的本发明的组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤,例如***肿瘤。
本文所用的术语“抗***药”指在***受体水平上拮抗***效应的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式(例如商标为NOLVADEX)给药。盐酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式(例如商标为EVISTA)给药。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开的那样进行配制或者可以例如以其市售形式(例如商标为FASLODEX)给药。包含为抗***药的化疗剂的本发明的组合特别可用于治疗***受体阳性肿瘤,例如***肿瘤。
本文所用的术语“抗雄激素药”指任何能抑制雄性激素生物效应的物质,包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX),它可以例如根据US 4,636,505中所公开的那样进行配制。
如本文所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开于US 4,100,274,可以例如以其市售形式(例如商标为ZOLADEX)给药。阿巴瑞克可以例如如US 5,843,901中所公开的那样进行配制。
本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售形式(例如商标为CAMPTOSAR)给药。拓扑替康可以例如以其市售形式(例如商标为HYCAMTIN)给药。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类,如多柔比星(包括脂质体制剂,例如CAELYX)、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星和奈莫柔比星;蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌;以及鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式(例如商标为ETOPOPHOS)给药。替尼泊苷可以例如以其市售形式(例如商标为VM26-BRISTOL)给药。多柔比星可以例如以其市售形式(例如商标为ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN)给药。表阿霉素可以例如以其市售形式(例如商标为FARMORUBICIN)给药。伊达比星可以例如以其市售形式(例如商标为ZAVEDOS)给药。米托蒽醌可以例如以其市售形式(例如商标为NOVANTRON)给药。
术语“微管活性化合物”指微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂,包括但不限于紫杉烷类(taxanes),例如紫杉醇和多西他赛;长春花生物碱类,例如长春花碱(尤其是硫酸长春花碱),长春花新碱(尤其硫酸长春花新碱)和长春瑞滨;discodermolides;秋水仙碱;和埃坡霉素类及其衍生物,例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以以例如其市售形式(例如以TAXOL)给药。多西他赛可以例如以其市售形式(例如商标为TAXOTERE)给药。硫酸长春花碱可以例如以其市售形式(例如商标为VINBLASTIN R.P.)给药。硫酸长春花新碱可以例如以其市售形式(例如商标为FARMISTIN)给药。Discodermolide可以例如如US 5,010,099中所公开的那样获得。还包括WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中所公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。
本文所用的术语“烷化化合物”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以例如以其市售形式(例如商标为CYCLOSTIN)给药。异环磷酰胺可以例如以其市售形式(例如商标为HOLOXAN)给药。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”指能够抑制组蛋白脱乙酰酶并且具有抗增生活性的化合物。这包括WO 02/22577中所公开的化合物,尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可药用盐。还特别包括辛二酰苯胺(suberoylanilide)异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗肿瘤性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨、吉西他滨、DNA去甲基化化合物如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙以及叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨可以例如以其市售形式(例如商标为XELODA)给药。吉西他滨可以例如以其市售形式(例如商标为GEMZAR)给药。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺-铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以例如以其市售形式(例如商标为CARBOPLAT)给药。奥沙利铂可以例如以其市售形式(例如商标为ELOXATIN)给药。
本文所用的术语“靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物”、“靶向于/降低蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物”或者“其它抗血管生成性化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或者脂激酶抑制剂,例如:
a)靶向于、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物,例如靶向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物,尤其是抑制PDGF受体的化合物,例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物,例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111;
b)靶向于、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物;
c)靶向于、降低或抑制***受体I(IGF-IR)活性的化合物,例如靶向于、降低或抑制IGF-IR活性的化合物,尤其是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物,例如WO 02/092599中公所开的那些化合物;或者靶向于IGF-I受体胞外域或其生长因子的抗体;
d)靶向于、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物;或肝配蛋白(ephrin)B4抑制剂;
e)靶向于、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物;
f)靶向于、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物;
g)靶向于、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物;如伊马替尼;
h)靶向于、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族成员)活性的化合物,例如靶向于、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物,尤其是抑制c-Kit受体的化合物,例如伊马替尼;
i)靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因-融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体活性的化合物,例如靶向于、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因融合产物活性的化合物,例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物,例如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107);PD180970;AG957;NSC 680410;获自ParkeDavis的PD173955;或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825);
j)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族成员以及MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物,尤其是US 5,093,330中所公开的那些星孢素衍生物,例如米哚妥林;其它化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛;伊莫福新;RO 318220和RO 320432;GO 6976;Isis 3521;LY333531/LY379196;异喹啉化合物,例如WO 00/09495中所公开的那些;FTIs;PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂);
k)靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物,例如靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物,包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或tyrphostin。Tyrphostin优选为低分子量(Mr<1500)化合物或其可药用盐,尤其是选自亚苄基丙二腈类或者S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物,更特别是选自下组的任何化合物:TyrphostinA23/RG-50810;AG 99;Tyrphostin AG 213;Tyrphostin AG 1748;Tyrphostin AG 490;Tyrphostin B44;Tyrphostin B44(+)对映异构体;Tyrphostin AG 555;AG 494;Tyrphostin AG 556、AG957和adaphostin(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯;NSC680410,adaphostin);
l)靶向于、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4,为均或杂二聚物)及它们的突变体的活性的化合物,例如靶向于、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物,尤其是能够抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者能够与EGF或EGF相关性配体结合的化合物、蛋白质或抗体,特别是概括地和具体地在下列文献中公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体:WO 97/02266,例如实施例39的化合物,或者EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983,特别是WO 96/30347(例如被称为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180);例如曲妥单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO 03/013541中所公开的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物;和
m)靶向于、降低或抑制c-Met受体活性的化合物,例如靶向于、降低或抑制c-Met活性的化合物,尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物,或者靶向于c-Met的胞外域或与HGF结合的抗体。
其它抗血管生成性化合物包括具有其它活性机理的化合物,例如与蛋白激酶或脂激酶抑制作用无关的机理,例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物包括例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂,例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物包括例如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酚。
本文所用的术语“环加氧酶抑制剂”包括但不限于例如COX-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及其衍生物,例如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸)、鲁米考昔(lumiracoxib)。
本文所用的术语“双膦酸盐类”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为DIDRONEL)给药。“氯膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为BONEFOS)给药。“替鲁膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为SKELID)给药。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为AREDIATM)给药。“阿仑膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为FOSAMAX)给药。“伊班膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为BONDRANAT)给药。“利塞膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为ACTONEL)给药。“唑来膦酸”可以例如以其市售形式(例如商标为ZOMETA)给药。
本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。
本文所用的术语“生物响应调节剂”是指淋巴因子或干扰素,例如干扰素γ。
本文所用的术语“Ras致癌同工型抑制剂”(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向于、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物,例如“法尼基转移酶抑制剂”,例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。能够靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物特别是能够抑制端粒酶受体的化合物,例如telomestatin(替莫美他汀)。
本文所用的术语“蛋氨酸氨基肽酶抑制剂”是指靶向于、降低或抑制蛋氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物包括例如bengamide(比格麦德)或其衍生物。
本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如Bortezomid(VelcadeTM)和MLN 341。
本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或“MMP抑制剂”包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物,例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他及其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(马他司他)(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用的术语“用于治疗血液学恶性疾病的药物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂,例如靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物;干扰素、1-b-D-***呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan);ALK抑制剂,例如靶向于、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向于、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物,尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体,例如PKC412、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。
本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物;通过泛素蛋白酶体通路而降解、靶向于、降低或抑制HSP90客户蛋白(client protein)的化合物。靶向于、降低或抑制HSP90的内源性腺苷三磷酸酶活性的化合物,尤其是抑制HSP90的腺苷三磷酸酶活性的化合物、蛋白质或抗体,例如17-烯丙基氨基,17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)-格尔德霉素衍生物;其它与格尔德霉素相关的化合物;根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
本文所用的术语“抗增生性抗体”包括但不限于曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DM1、艾比特思(erbitux)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗()、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体是指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段,只要它们表现出所需的生物学活性即可。
对于急性髓性白血病(AML)的治疗而言,式(I)化合物可以与标准白血病疗法组合使用,尤其是与用于治疗AML的疗法组合使用。具体而言,式(I)化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它可用于治疗AML的药物组合给药,例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
术语“抗白血病的化合物”包括例如嘧啶类似物Ara-C,它是脱氧胞苷的2′-α-羟基核糖(阿糖胞苷)衍生物。还包括嘌呤类似物次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨。
靶向于、降低或抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂活性的化合物(如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA))能够抑制组蛋白脱乙酰酶的活性。具体的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前称为FR901228)、曲古抑菌素A和US6,552,065中所公开的化合物,特别是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐和N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用盐,尤其是乳酸盐。
本文所用的促生长素抑制素受体拮抗剂指靶向于、降低或抑制促生长素抑制素受体的化合物,例如奥曲肽和SOM230(pasireotide(帕瑞肽))。
肿瘤细胞破坏方法是指诸如电离放射等方法。上下文中所提及的术语“电离放射”意指以电磁射线(如X-射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)形式进行的电离放射。电离放射是在放射疗法中提供的,但是不限于此,并且是本领域已知的。参见Hellman,Principles of Radiation Therapy,Cancer,Principles and Practice of Oncology(放疗原理,癌症,肿瘤学原理与实践),Devita等人编辑,第4版,第1卷,第248-275页(1993)。
本文所用的术语“EDG结合剂”指调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂类,如FTY720。
术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”指嘧啶或嘌呤核苷类似物,包括但不限于氟达拉滨和/或阿糖胞苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其是与ara-C组合用于抗ALL)和/或喷司他丁。核糖核苷酸还原酶抑制剂特别为羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物,例如Nandy等人,Acta Oncologica,第33卷,第8期,第953-961页(1994)中提及的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
本文所用的术语“S-腺苷蛋氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于US5,461,076中公开的化合物。
还特别包括WO98/35958中所公开的那些化合物、蛋白质或VEGF的单克隆抗体,例如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用盐,例如琥珀酸盐,或者在WO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819和EP0 769 947中公开的那些;如下述文献中所述的那些:Prewett等,Cancer Res,第59卷,第5209-5218页(1999);Yuan等,Proc Natl Acad Sci U S A,第93卷,第14765-14770页(1996);Zhu等,Cancer Res,第58卷,第3209-3214页(1998);和Mordenti等,Toxicol Pathol,第27卷,第1期,第14-21页(1999);WO00/37502和WO94/10202;血管抑素(ANGIOSTATIN),O’Reilly等,Cell,第79卷,第315-328页(1994);内皮抑素(ENDOSTATIN),O’Reilly等,Cell,第88卷,第277-285页(1997);邻氨基苯甲酸酰胺;ZD4190;ZD6474;SU5416;SU6668;贝伐单抗;或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体,如rhuMAb和RHUFab,VEGF适体如Macugon;FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2 IgG1抗体、Angiozyme(RPI 4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
如本文所用的“光动力疗法”指采用某些被称为光敏化合物来治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括用诸如维速达尔(VISUDYNE)和卟吩姆钠的药物进行的治疗。
本文所用的“抑制血管的类固醇类”指阻断或抑制血管生成的药物,如阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-α-epihydrocotisol、去氧可的松、17α-羟孕酮、皮质酮、脱氧皮质酮、睾酮、雌酮和***。
含有皮质类固醇的植入物指诸如氟轻松和***的化合物。
“其它化疗化合物”包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂;生物响应调节剂,优选淋巴因子或干扰素;反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物;shRNA或siRNA;或混杂化合物(miscellaneous compounds)或具有其它作用机理或未知作用机理的化合物。
本发明的化合物也可以作为辅助治疗化合物与其它药物(如抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药)组合使用,特别是用于治疗阻塞性或炎性呼吸道疾病,例如上文所述的那些疾病,例如作为该类药物治疗活性的增效剂或者作为降低该类药物所需给药剂量或可能副作用的手段。本发明的化合物可以在固定药物组合物中与其它药物混合,或者可以在其它药物给药前、给药同时或者给药后分别给药。因此,本发明包括上文所述的本发明的化合物与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药的组合,其中所述的本发明的化合物和所述的药物可以包含在相同或不同的药物组合物中。
适宜的抗炎药物包括类固醇类,特别是糖皮质激素类如布***、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松,或下列文献中所述的类固醇类:WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO02/00679(特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些)、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592,非类固醇类糖皮质激素受体激动剂,例如下列文献中所述的那些:WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195、WO 04/005229;LTB4拮抗剂,如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247和US 5451700中所述的那些;LTD4拮抗剂,如孟鲁司特和扎鲁司特;PDE4抑制剂,如西洛司特(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-DaVis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)以及下列文献中所述的那些:WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805;A2a激动剂,例如下列文献中所述的那些:EP409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618和WO 04/046083;A2b拮抗剂,例如WO02/42298中所述的那些;和β-2肾上腺素受体激动剂,如阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗,尤其是福莫特罗及其可药用盐,以及WO0075114的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式),该文献引入本文作为参考,优选其实施例的化合物,尤其是下式化合物及其可药用盐:
以及WO04/16601的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式)和WO04/033412的化合物。
适宜的支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱剂,特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF 4226(Chiesi)、格隆铵,还有WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357、WO 03/33495和WO 04/018422中所述的那些。
适宜的抗组胺药物包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定以及WO 03/099807、WO 04/026841和JP 2004107299中所公开的那些。
本发明化合物与抗炎药的其它有用组合是与趋化因子受体拮抗剂的组合,例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5,特别是CCR-5的拮抗剂,例如Schering-Plough的拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D,Takeda的拮抗剂如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并环庚三烯-8-基]羰基]氨基]苯基]甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)和以下文献中所述的CCR-5拮抗剂:US 6166037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873。
由代码号、通用名或商品名确定的活性成分的结构可以从标准汇编“默克索引”的现行版本或者从数据库例如Patents International(例如IMSWorld Publications)获得。
可以与式(I)化合物组合使用的上述化合物可以根据本领域现有技术(例如上文所引用的文献)中所描述的那样进行制备和给药。
“组合”意指一种剂量单位形式的固定组合,或者用于组合给药的成套药盒,其中式(I)化合物和组合药物可以在同一时间分别给药,或者在一定的时间间隔内分别给药,所述时间间隔尤其应当使得各组合药物显示出合作作用,例如协同作用。
本发明还提供了药物制剂,它包含本文所定义的式I化合物或其N-氧化物或互变异构体或此类化合物的可药用盐或其水合物或溶剂合物以及至少一种可药用载体。
式I化合物可以单独给药或与一种或多种其它治疗性化合物组合给药,可能的组合治疗采取固定组合产物的形式,或者采用本发明的化合物与一种或多种其它治疗性(包括预防性)化合物交替或相互独立给药的形式,或者固定组合产物与一种或多种其它治疗性化合物的组合给药。此外或另外地,式I化合物可以与化疗法、放射疗法、免疫疗法、光疗法、手术介入或这些方法的组合联合治疗,特别用于肿瘤治疗。长期治疗同样是可能的,如同在如上所述的其它治疗方案中的辅助疗法。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状态的治疗,或者甚至是化学预防性治疗,例如在处于危险中的患者中的治疗。
活性成分的剂量取决于多种因素,包括患者的类型、种属、年龄、体重、性别和医学状况;所治疗病症的严重性;给药途径;患者的肝肾功能;以及所用的具体化合物。具有普通技能的医师、临床医师或兽医可容易地确定和开出预防、对抗或阻止病症进程所需的药物的有效量。精确获得能够产生功效的药物浓度范围要求基于药物对靶位的可到达性的动力学的方法。这包括考虑药物的分布、平衡和清除。
式I化合物或其可药用盐给药于温血动物(例如体重为约70kg的人)的剂量优选为每人每天约3mg至约5g,更优选约10mg至约1.5g,优选细分为1至3个单剂量,该剂量可以例如是相同大小的。通常,儿童剂量可以是成人剂量的一半。
本发明的化合物可通过任意常规途径给药,特别是经下列形式给药:胃肠道外,例如以可注射溶液或混悬剂形式;经肠,例如口服,例如以片剂或胶囊剂形式、局部,例如以洗剂、凝胶、软膏或乳剂形式或以鼻或栓剂形式。局部施用是例如施用于皮肤。局部给药的另一种形式是给药于眼。包含本发明化合物和至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可以以常规方法通过与可药用载体或稀释剂混合来制备。
本发明还涉及包含有效量(尤其是有效治疗上述疾病之一的量)的式I化合物或其N-氧化物或互变异构体以及一种或多种可药用载体的药物组合物,所述载体适于局部、经肠如口服或直肠或者胃肠道外给药,并且可以是无机或有机的、固体或液体的。对于口服使用,可以使用特别是包含活性成分和稀释剂(如乳糖、葡萄糖、甘露醇和/或甘油)和/或润滑剂和/或聚乙二醇的片剂或明胶胶囊。片剂还可以包含粘合剂,如硅酸镁铝、淀粉如玉米淀粉、小麦淀粉或米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮,如果需要的话,,还可以包含崩解剂(如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠)和/或泡腾混合物或吸附剂、染料、矫味剂和甜味剂。还有可能使用可经胃肠道外给药的组合物形式或者输注溶液形式的具有药理活性的本发明的化合物。该药物组合物可以是灭菌的和/或可以包含赋形剂如防腐剂、稳定剂、润湿性化合物和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。本发明的药物组合物(如果需要的话,可以包含其它具有药理活性的物质)可以根据已知的方法制备,例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冷冻干燥方法制备,它包含约1%至99%,尤其是约1%至约20%的活性成分。
另外,本发明提供了式I化合物或其N-氧化物或互变异构体或此类化合物的可药用盐,它们用于人体或动物体的治疗方法,尤其是用于治疗本文提及的疾病,更尤其是用于需要此类治疗的患者中。
本发明还涉及式I化合物或其互变异构体或此类化合物的可药用盐在制备用于治疗增生性疾病、炎性疾病或阻塞性呼吸道疾病或者通常伴随移植发生的疾病的药物中的用途。
此外,本发明涉及治疗对脂激酶和/或PI3-激酶相关蛋白激酶(特别是PI3激酶和/或mTOR和/或DNA蛋白激酶)活性的抑制有响应的增生性疾病的方法,该方法包括以有效对抗所述疾病的量给予需要此类治疗的温血动物式I化合物或其可药用盐,其中基团和符号如上文所定义。
而且,本发明涉及用于治疗包括人在内的温血动物的实体瘤或液体瘤的药物组合物,它包含有效对抗肿瘤量的如上所述的式I化合物或该化合物的可药用盐以及药用载体。
制备方法:
本发明还涉及制备式I化合物、其N-氧化物、其互变异构体和/或其盐的方法。
式I化合物可以根据原则上是本领域已知的方法或者根据与之类似的方法并采用其它离析物、中间体和终产物制备,特别是根据本发明的方法制备,通过如下方法:
使得携带离去基团的式II化合物:
其中R1和R4如式I化合物所定义,L为离去基团,
与式III的氨基化合物反应:
其中R2和R3如式I化合物所定义,
在该反应中,原料的反应官能团可以是被保护的形式,在可获得的携带一或多个保护基团的式I化合物中可以除去此类保护基团;
并且如果希望的话,可以将根据上述反应可获得的式I化合物转化为不同的式I化合物,将可获得的式I化合物的盐转化为其不同的盐,将可获得的游离式I化合物转化为其盐,和/或将可获得的式I化合物的异构体从一种或多种不同的可获得的式I异构体中分离。
优选的反应条件:
在以下关于方法、任选的反应和转化、原料和中间体等的合成的更详细的描述中,R1、R2、R3和R4具有式I化合物或具体提到的化合物中所给出的含义,L如式II化合物所定义。
当有用或需要时,反应可以在惰性气体例如氮气或氩气环境中进行。
L优选芳基(例如甲苯)-磺酰氧基、C1-C7-链烷(例如甲烷)-磺酰氧基,或更优选卤素,特别是氯或溴。
反应条件优选选自亲核芳族取代反应的常规条件,例如,如果需要,可以在封闭容器中(例如密封反应)、在极性溶剂(例如乙醇)和/或质子惰性溶剂(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)中进行反应,优选反应温度范围为120-180℃,优选通过微波发射提供加热的能量。
保护基团
在原料中,例如在下面所述的任何一或多个式II或III原料或其它原料、中间体和离析物中,如果一或多个其它官能团(例如羧基、羟基、氨基或巯基)被保护或者需要保护(因为它们不需要参与反应或者干扰反应),则它们是通常用于合成肽化合物、头孢菌素类和青霉素类以及核酸衍生物和糖的此类基团。保护基是这样的基团:它们一旦被除去就不再存在于最终化合物中,在本文所用的含义上,作为取代基保留的基团不是保护基团,本文所用含义上的保护基是在某一中间体阶段引入并被除去以获得最终化合物的基团。例如,叔丁氧基如果保留在式I化合物中则为取代基,而如果它被除去以获得最终的式I化合物,则其为保护基团。
保护基可以已经存在于前体中,可以保护有关官能团避免发生不希望的继发反应,如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂化和类似反应。保护基团的特征在于它们易于被释放出,即,不发生不希望的继发反应,通常通过乙酰水解、质子分解、溶剂分解、还原、光解或者通过酶活性(例如在类似于生理学条件的条件下)可以除去,因而它们不存在于终产物中。专业人员知晓或能够容易地确立哪些保护基团适于上下文所提及的反应。
此类保护基团对此类官能团的保护、保护基团自身以及它们的除去反应在例如标准参考著作中有描述,例如J.F.W.McOmie,《有机化学中的保护基团》“Protective Groups in Organic Chemistry”,Plenum Press,London和New York 1973;T.W.Greene,《有机合成中的保护基团》“Protective Groups in Organic Synthesis”,第3版,Wiley,纽约1999;《肽》“Peptides”,第3卷(编者:E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press,伦敦和纽约,1981;《有机化学方法》“Methoden der organischen Chemie”,Houben Weyl,第4版,第15/I卷,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974;H.-D.Jakubke和H.Jescheit,《氨基酸、肽和蛋白质》“Peptide,Proteine”,Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach and Basel 1982;Jochen Lehmann,《碳水化合物化学:单糖和衍生物》“Chemie derKohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate”,Georg Thieme Verlag,Stuttgart,1974。
可选择的反应和转化
根据标准反应方法,式I化合物可以转化为不同的式I化合物。
例如,在携有酯化的羧基(例如C1-C7-烷氧基羰基)的式I化合物中,该酯化的羧基可以被水解以获得相应的游离羧基,该反应例如在碱(例如碱金属氢氧化物,如氢氧化锂)的存在下、在适当的溶剂(例如环状醚如二噁烷、水或其混合物)中、例如在0至50℃范围内的温度下进行。
在携有游离羧基(例如可通过如在上段中描述的上述步骤得到)的式I化合物中,该游离羧基可以被转化为相应的氨基甲酰基或者N-单或N,N-二-取代的氨基甲酰基,例如通过与上述氨、N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)-胺、哌啶、哌嗪、4-C1-C7-烷基-哌嗪、吗啉、硫吗啉、S-氧代-硫吗啉或S,S-二氧代硫吗啉或其它离析物的反应来进行;该反应优选使用活性形式的羧基进行,更优选在常规的缩合条件下进行,其中在可能的羧基的反应活性衍生物中,优选反应活性的酯(例如羟基苯并***(HOBT)、五氟苯基、4-硝基苯基或N-羟基琥珀酰亚胺酯)、酰卤(例如酰氯或酰溴)或反应活性的酸酐(例如低级链烷酸的混合酸酐或对称酸酐)。反应活性的碳酸衍生物可以优选在原位形成。该反应通过如下方法进行:将相应的带有一个或多个羧基取代基的式I化合物溶解在适宜的溶剂中,例如卤化烃如二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、4-(N,N-二甲基氨基)-吡啶或乙腈或者两种或更多种此类溶剂的混合物,加入适宜的碱如三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)或N-甲基吗啉,并且如果羧基取代基的反应活性衍生物在原位形成的话,则还加入在原位形成优选的羧基的反应活性衍生物的适宜偶联剂,例如二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并***(DCC/HOBT)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)、O-(1,2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N,N,N‘,N‘-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)、O-苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、(苯并***-1-基氧基)-三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、O-(1H-6-氯苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸、盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺/羟基苯并***或/1-羟基-7-氮杂苯并***(EDC/HOBT或EDC/HOAt)或HOAt,它们可单独加入或与(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲胺一起加入。对于一些其它可能的偶联剂的综述,参见例如Klauser;Bodansky,Synthesis(合成)(1972),453-463。优选在约-20至50℃之间,尤其是0℃至30℃之间的温度下,例如于室温将反应混合物搅拌。
在适宜的氧化剂(例如过氧化物,如间氯过苯甲酸或过氧化氢)的存在下,吡唑并[1,5-a]嘧啶核或含氮杂环(例如杂芳基)取代基的氮环原子可以形成N-氧化物。
而且,在“如果需要的话”进行的任选的方法步骤中,不应当参与反应的原料化合物的官能团可以以未保护的形式存在,或者可以被保护,例如被一个或多个上文在“保护基团”中提及的保护基团所保护。然后根据其中所述的方法之一全部或部分地除去保护基团。
具有成盐基团的式I化合物的盐可以根据已知的方法来制备。由此,式I化合物的酸加成盐可以通过用酸或用适宜的阴离子交换试剂进行处理来获得。
盐通常可以转化为游离化合物,例如通过用适宜的碱性化合物(例如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物,通常是碳酸钾或氢氧化钠)进行处理。
立体异构体的混合物(如非对映异构体的混合物)可根据已知的方法通过适宜的分离方法分离为它们相应的异构体。非对映异构体混合物例如可以通过分步结晶、色谱法、溶剂分配和类似方法分离为它们的单一非对映异构体。该分离可以在原料化合物水平或者在式I化合物本身的水平上进行。对映异构体可以通过形成非对映异构的盐来分离,例如通过与对映异构纯的手性酸形成盐或通过采用具有手性配体的色谱底物的色谱法(例如通过HPLC)进行分离。
应当强调,类似于本章节提及的转化反应的反应也可以在适当中间体的水平上发生(因而可用于制备相应的原料)。
原料:
式II和III的原料以及本文(例如下面)中提到的其它原料、中间体或离析物可以根据本领域已知的方法或类似方法制备,这些原料是本领域已知的和/或可市售获得,或者通过或类似于实施例中所述方法获得。新的原料及其制备方法同样是本发明的实施方案。在优选的实施方案中,使用此类原料并选择所选反应以能够获得优选的化合物。
式III原料在本领域中是已知的,可以得自商业,或者可以根据本领域已知的方法或类似方法制备。例如,其中R3为氢的式III化合物可以获自相应的化合物,其中存在硝基而非氨基,例如采用乙醇、水和乙酸中的铁粉,于升高的温度下,例如30-100℃,或者在催化剂存在下采用氢,例如Raney-Ni的甲醇溶液,于例如0-50℃的温度下进行。在两种情况下,也可以采用其它常规溶剂。其中R3为C1-C4-烷基的相应的式III化合物可以通过例如采用相应的C1-C4-烷基卤化物的烷基化反应而获得。
式II化合物可以例如如下获得:
使得式IV的氧代化合物:
与无机酰卤(例如磷酰氯(POCl3))反应,例如在无溶剂存在下、于升高的温度下(例如30-140℃的范围内,例如于约120℃)进行反应。
式IV化合物可以例如自式V的吡唑啉化合物获得:
通过与丙炔酸酯(例如丙炔酸甲酯)反应而制备,在适当的溶剂或溶剂混合物(例如环醚,如二氧六环)中、于升高的温度(例如30-130℃的范围内,例如于110℃)下进行反应。
其中R4为氢或者为甲基或三氟甲基的式V化合物可以例如如下制备:
使得式VI的腈化合物:
其中R4*为氢或甲基
与肼(例如作为单水合物)在羧酸(例如乙酸)中反应,并且如果需要,可以有另外的溶剂(例如甲苯),优选的温度范围为0-110℃。
式VI化合物可以例如获自式VII化合物:
通过与甲酸乙酯(R4*=H)或乙酸乙酯(R4=甲基)的反应制备,在适当的溶剂(例如无水乙醇和/或甲苯)中、于升高的温度下(例如范围为30℃至反应混合物的回流温度下)、在碱金属醇化物(例如甲醇钠或乙醇钠)存在下进行。
式V化合物的合成实施例可以源自WO 2005/070431。
实施例:
下列实施例用于阐明本发明,而非限定其范围。
温度以摄氏度表示。除非另外说明,反应于室温下进行。
薄层色谱中的Rf值表示每一种物质移动距离与洗脱剂前沿移动距离的比值。薄层色谱中的Rf值在5×10cm薄层色谱板(硅胶F254,Merck,Darmstadt,德国)上进行测定。
分析HPLC条件:
***1:线性梯度:2-100%CH3CN(0.1%TFA)和H2O(0.1%TFA)7min+2min 100%CH3CN(0.1%TFA);于215nm处测定,流速1mL/min,于30℃。柱:Nucleosil 100-3C18HD(125×4mm)
缩写:
d 天
EtOAc 乙酸乙酯
h 小时
HPLC 高效液相色谱
mL 毫升
min 分钟
MS(ESI+) 电喷雾质谱
NMP 1-甲基-2-吡咯烷
Rf 薄层层析的前沿比值
RT 室温
TBME 叔丁基甲基醚
TFA 三氟乙酸
TLC 薄层色谱
tRet 保留时间
UV 紫外
原料:
原料根据所述方法制备,或者由商业供应商获得;在后者的情况下,所述供应商的地址或全称为:
ABCR=ABCR GmbH & Co.,KG,Karlsruhe,德国;
ACROS=ACROS Organics BVBA,Geel,比利时;
Albany Molecular Research,Inc.(=AMRI Fine Chemicals)Albany,纽约,USA;
Aldrich=Sigma-Aldrich,Munich,德国;
Apin Chemicals.Ltd.,Abingston,Oxon,英国;
ASTATECH,Inc.,Bristol,PA,USA;
Fluorochem Ltd.,Derbyshire,UK。
合成如结构式所示的离析物以及4-(3,4-二甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺离析物的示例性方法(参见WO2005070431):
4-(3,4-二甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺的合成可以根据现有技术中所述获得(参见WO2005/070431)。下列流程提供了较短的概述:
用于合成实施例1目标化合物的其它中间体和最终化合物的典型合成流程,(1S,2R)-2-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基]-环己醇(具有其它取代基,式I化合物可以类似获得):
实施例1:(1S,2R)-2-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基]-环己醇
将5-氯-3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶(C)(25mg;0.086mmol)和(作为氨基原料的)顺式-2-氨基环己醇HCl(ACROS,F26585)(125mg;1.09mMol)悬浮于NMP(0.5mL)中,在Emry Optimizer(微波炉,Personal Chemistry AB,Uppsala,瑞典)中以300W于140℃加热10分钟。将反应混合物用水(2mL)处理,用EtOAc萃取(2×10mL)。合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液、水洗涤,然后用盐水洗涤,硫酸钠干燥并减压浓缩。在4gSg-100柱上经色谱处理(Teledyne ISCO,Inc.,Lincoln,Nebraska,USA),采用CH2Cl2/CH3OH 95∶5(v/v)洗脱,获得为米色结晶的目标化合物:MS(ESI+):m/z=369.1(M+H)+;HPLC:tRet=5.33分钟(***1)。
步骤1.1:3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-酮(B)
将4-(3,4-二甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基胺(参见WO2005070431)(10g;45.6mMol)悬浮于1,4-二氧六环,于室温下采用丙炔酸甲酯(4.10mL;45.6mMol)处理。将反应混合物于110℃(浴)中搅拌46h。冷却至室温后,过滤沉淀产物,用1,4-二氧六环洗涤并干燥,获得为白色固体的目标化合物。目标化合物:MS(ESI+):m/z=272.0(M+H)+;HPLC:tRet=4.43分钟(***1)。
步骤1.2:5-氯-3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶
将3-(3,4-二甲氧基-苯基)-4H-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-酮(B)(实施例1;步骤1.1)(1.0g;3.69mMol)悬浮于POCl3(17.2mL;184mM0l),于120℃搅拌2天。冷却至室温后,减压除去溶剂,将残留物溶于饱和的NaHCO3溶液(70mL),采用EtOAc萃取(2×200mL)。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤,硫酸钠干燥并减压浓缩。在***中搅拌,过滤,获得为棕色结晶的目标化合物。目标化合物:MS(ESI+):m/z=290.0(M+H)+;HPLC:tRet=5.53分钟(***1)。
实施例2:反式-{4-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基]-环己基}-氨基甲酸苄基酯
根据实施例1所述方法制备目标化合物,但是采用N-苄氧基羰基-反式-1,4-环己烷-二胺(ASTATECH INC.,58107)作为氨基原料。目标化合物:白色结晶;MS(ESI+):m/z=502.0(M+H)+;HPLC:tRet=6.98分钟(***1)。
实施例3:反式-4-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基]-环己醇
根据实施例1所述方法制备目标化合物,采用反式-4-氨基环己醇(ACROS,346680250;CAS Nr.27489-62-9)作为氨基原料。目标化合物:米色结晶;MS(ESI+):m/z=369.1(M+H)+;HPLC:tRet=5.01分钟(***1)。
实施例4:[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺
根据实施例1所述方法制备目标化合物,采用对-氨基苯甲醚(Fluka10490)作为氨基原料。目标化合物:浅黄色结晶;MS(ESI+):m/z=377.0(M+H)+;HPLC:tRet=6.62分钟(***1)。
实施例5:反式-N-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-环己烷-1,4-二胺
根据实施例1所述方法制备目标化合物,采用反式-1,4-二氨基-环己烷(Aldrich 33,998-9)作为氨基原料。目标化合物:浅黄色结晶;MS(ESI+):m/z=368.1(M+H)+;HPLC:tRet=4.68分钟(***1)。
实施例6:金刚烷-1-基-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-胺
根据实施例1所述方法制备目标化合物,采用1-金刚烷基胺(Aldrich13,857-6)作为氨基原料。目标化合物:浅黄色结晶;MS(ESI+):m/z=405(M+H)+;HPLC:tRet=7.85分钟(***1)。
实施例7:反式-4-{[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-甲基-氨基}-环己醇
根据实施例1所述方法制备目标化合物,采用反式-4-甲基氨基-环己醇作为氨基原料。目标化合物:浅黄色结晶;MS(ESI+):m/z=383.1(M+H)+;HPLC:tRet=5.79分钟(***1)。
Stage 7.1:反式-4-甲基氨基-环己醇
将反式-4-羟基环己基氨基甲酸叔-丁基酯(AMRI Fine ChemicalsA00070)(215mg;1.00mMol)溶于无水THF(10mL)。在氩气环境下,于0℃缓慢分次加入LiAlH4(157mg;4.01mMol)。移除冰浴后,将反应混合物升高至室温,随后加热至70℃15h。将反应混合物冷却至0℃,随后滴加0.22mL的THF/水(1∶1)。然后,将混合物通过滴加NaOH(0.4mL的4N溶液;1.6mmol)和水(0.65mL)处理。过滤白色混合物,用THF(25mL)洗涤,减压除去溶剂,获得为白色结晶的目标化合物。目标化合物:MS(ESI+):m/z=130.0(M+H)+。
实施例8:[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺
根据实施例1所述方法制备目标化合物,采用3-吗啉代-丙胺(Aldrich204-590-2)作为氨基原料。目标化合物:浅橙色结晶;MS(ESI+):m/z=398.1(M+H)+;HPLC:tRet=4.72分钟(***1)。
实施例9:{1-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-哌啶-4-基}-二乙基-胺
根据实施例1所述方法制备目标化合物,采用4-二乙基氨基-哌啶(Fluorochem 021287作为氨基原料。目标化合物:浅褐色结晶;MS(ESI+):m/z=410.1(M+H)+;HPLC:tRet=4.97分钟(***1)。
实施例10:顺式-N-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-环-己烷-1,2-二胺
根据实施例1所述方法制备目标化合物,采用顺式-1,2-二氨基-环己烷(Fluka purum 32845)作为氨基原料。目标化合物(对映异构体混合物):浅褐色固体;MS(ESI+):m/z=368.1(M+H)+;HPLC:tRet=5.02分钟(***1)。
实施例11:4-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基]-N-苯基-苯甲酰胺
根据实施例1所述方法制备目标化合物,采用4-氨基苯甲酰苯胺(ApinChemicals Ltd,228a)作为氨基原料。目标化合物:黄色结晶;MS(ESI+):m/z=466(M+H)+;HPLC:tRet=6.81分钟(***1)。
实施例12:N-(2-二乙基氨基-乙基)-4-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基]-苯甲酰胺
根据实施例1所述方法制备目标化合物,采用普鲁卡因酰胺HCl(Fluka 81664)作为氨基原料。目标化合物:黄色结晶;MS(ESI+):m/z=489.0(M+H)+;HPLC:tRet=5.25分钟(***1)。
实施例13:反式-{4-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基]-环己-1-基}-甲醇
根据实施例1所述方法制备目标化合物,采用反式-4-羟基甲基环己基胺作为氨基原料(根据文献制备:Schneider,Woldemar;Lehmann,Klaus.,Tetrahedron Letters(1970),(49),4285-8.)。目标化合物:白色结晶;MS(ESI+):m/z=383.1(M+H)+;HPLC:tRet=5.71分钟(***1)。
实施例14:[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-喹啉-5-基-胺
根据实施例1所述方法制备目标化合物,采用5-氨基喹啉(Fluka 07340)作为氨基原料。目标化合物:米色结晶;MS(ESI+):m/z=398.0(M+H)+;HPLC:tRet=4.99分钟(***1)。
实施例15:(4-氯-3-甲氧基-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5a]嘧啶-5-基]-胺
根据实施例1所述方法制备目标化合物,采用2-氯-5-氨基-苯甲醚(TCIC1774)作为氨基原料。目标化合物:深黄色结晶;MS(ESI+):m/z=411.0(M+H)+;HPLC:tRet=7.08分钟(***1)。
实施例16:反式-4-[{N-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基]-甲醇
根据实施例1所述方法制备目标化合物,采用反式-(4-甲基氨基-环己基)-甲醇作为氨基原料。
目标化合物:亮黄色结晶;MS(ESI+):m/z=397.1(M+H)+;HPLC:tRet=6.13分钟(***1)。
步骤16.1:反式-(4-甲基氨基-环己基)-甲醇
根据实施例7步骤7.1所述方法制备目标化合物,但是采用反式-4-羟基甲基环己基-氨基甲酸叔-丁基酯(Albany Molecular Research Inc.A00060)。目标化合物:白色结晶;MS(ESI+):m/z=144.0(M+H)+。
实施例17:N-(2,4-二氟-苯基)-4-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基]-苯甲酰胺
根据实施例1所述方法制备目标化合物,采用(4-氨基苯基)-N-(2,4-二氟苯基)-甲酰胺(ABCR,MOE1879)作为氨基原料。目标化合物:亮黄色结晶;MS(ESI+):m/z=502(M+H)+;HPLC:tRet=6.81分钟(***1)。
实施例18:软胶囊
如下制备5000粒软明胶胶囊,每粒含有作为活性成分的0.05g前述实施例中所述的式I化合物之一:
组分
活性成分 250g
Lauroglycol 2升
制备方法:将粉末化的活性成分混悬在(月桂酸丙二醇酯,GattefosséS.A.,Saint Priest,法国)中,在湿粉碎机中研磨,制成粒度约1至3μm。然后将每份0.419g的混合物采用胶囊填充机加入软明胶胶囊中。
Claims (11)
2.权利要求1的式I化合物或其互变异构体或其N-氧化物或其(优选可药用)盐或其水合物或溶剂化物,其中:
R1选自C1-C7-烷基、苯基、萘基、环氧乙基、氮杂环丙烯基、氮杂环丙烷基、1,2-氧硫杂环戊基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二硫杂唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(S-氧代或S,S-二氧代)-硫代吗啉基、中氮茚基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基特别是1,4-二氮杂环庚烷基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆基、吲唑基、***基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、2,3-二氮杂萘基、1,5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、邻二氮杂菲基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基-5-基和2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基;这些基团中的每一个均为未取代的或被一或多个优选至多3个独立选自下列基团的取代基取代:C1-C1-烷氧基、C1-C7-烷基、苯氧基、吡唑基、***基、哌啶子基、哌嗪子基、N-C1-C7-烷基哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代、S-氧代硫代吗啉代和S,S-二氧代硫代吗啉代;
R2选自下列基团:C1-C7-烷基、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基;杂环基选自环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、氮杂环丙烷基、1,2-氧硫杂环戊基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(S-氧代或S,S-二氧代)-硫代吗啉基、中氮茚基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆基、吲唑基、***基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、2,3-二氮杂萘基、1,5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、邻二氮杂菲基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基和2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基、苯甲酰基、萘甲酰基、苯基磺酰基、萘基磺酰基、其中杂环基如上所定义的杂环基羰基、杂环基磺酰基、甲酰基和C2-C7-链烷酰基;这些基团中的每一个均为未取代的或被一或多个优选至多3个独立选自上面取代的芳基中所述的那些基团所取代,特别选自下列基团:C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-或C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基和/或羟基-C1-C7-烷基)-氨基、苯甲酰基氨基、氨基苯甲酰基氨基、C1-C7-烷氧基羰基氨基、(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基、N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)氨基羰基、吡啶-2-、-3-或-4-基氨基羰基、苯基氨基羰基、噻唑基氨基羰基、N-[N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7烷基)氨基-C1-C7-烷基]-氨基羰基和单-或二-[C1-C7-烷氧基、卤素、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、噻唑基(例如噻唑-5-基)、羟基-C1-C7-烷基氨基和/或N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基]-取代的苯基-氨基羰基,并且在为取代的C1-C7-烷基的情况下,还选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基、S,S-二氧代硫代吗啉基和哌嗪基;
R3为氢或甲基;
或者R2和R3与它们在式I中所连接的氮一起形成饱和的杂环基环,该杂环基选自:吡咯烷子基、吡唑烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代和(S-氧代或S,S-二氧代)-硫代吗啉代,它们中每一个均为未取代的或者被独立选自下列基团的一或多个特别是至多3个取代基所取代:C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-或C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基和/或羟基-C1-C7-烷基)-氨基、苯甲酰基氨基、氨基苯甲酰基氨基、C1-C7-烷氧基羰基氨基、(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基、N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)氨基羰基、吡啶-2-、-3-或-4-基氨基羰基、苯基氨基羰基、噻唑基氨基羰基、N-[N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7烷基)氨基-C1-C7-烷基]-氨基羰基和单-或二-[C1-C7-烷氧基、卤素、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、噻唑基(例如噻唑-5-基)、羟基-C1-C7-烷基氨基和/或N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基]-取代的苯基-氨基羰基;
并且
R4为氢、甲基、氟或三氟甲基。
3.权利要求1的式I化合物或其互变异构体或其N-氧化物或其(优选可药用)盐或其水合物或溶剂化物,其中:
R1选自苯基和萘基,其中这些基团中的每一个均为未取代的或被一或多个优选至多3个独立选自下列基团的取代基取代:C1-C1-烷氧基、C1-C7-烷基、苯氧基、吡唑基、***基、哌啶子基、哌嗪子基、N-C1-C7-烷基哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代、S-氧代硫代吗啉代和S,S-二氧代硫代吗啉代;
R2为未取代的或取代的基团,它选自下列基团:C1-C7-烷基、苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、异吲哚基、吲哚基、异喹啉基和喹啉基,这些基团中的每一个均为未取代的或被一或多个优选至多3个独立选自下列基团的取代基取代:C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-或C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基和/或羟基-C1-C7-烷基)-氨基、苯甲酰基氨基、氨基苯甲酰基氨基、C1-C7-烷氧基羰基氨基、(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基、N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)氨基羰基、吡啶-2-、-3-或-4-基氨基羰基、苯基氨基羰基、噻唑基氨基羰基、N-[N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7-烷基)氨基-C1-C7-烷基]-氨基羰基和单-或二-[C1-C7-烷氧基、卤素、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、噻唑基(例如噻唑-5-基)、羟基-C1-C7-烷基氨基和/或N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基]-取代的苯基-氨基羰基,并且在为取代的C1-C7-烷基的情况下,还选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基、S,S-二氧代硫代吗啉基和哌嗪基;
R3为氢或甲基;
或者R2和R3与它们在式I中所连接的氮一起形成未取代的或取代的吡咯烷子基、吡唑烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代和(S-氧代或S,S-二氧代)-硫代吗啉代,它们中每一个均为未取代的或者被独立选自下列基团的一或多个特别是至多3个取代基所取代:C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-或C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、卤素、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基和/或羟基-C1-C7-烷基)-氨基、苯甲酰基氨基、氨基苯甲酰基氨基、C1-C7-烷氧基羰基氨基、(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基、N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)氨基羰基、吡啶-2-、-3-或-4-基氨基羰基、苯基氨基羰基、噻唑基氨基羰基、N-[N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7烷基)氨基-C1-C7-烷基]-氨基羰基和单-或二-[C1-C7-烷氧基、卤素、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、噻唑基、羟基-C1-C7-烷基氨基和/或N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基]-取代的苯基氨基羰基;并且
R4为氢或甲基。
4.权利要求1的式I化合物或其互变异构体或其N-氧化物或其(优选可药用)盐或其水合物或溶剂化物,其中:
R1为二-C1-C7-烷氧基-苯基,或者另外选自下列基团:3-或4-(C1-C7-烷氧基)-4-或3-(C1-C7-烷基)-苯基、3-或4-(C1-C7-烷氧基)-4-或3-(苯氧基)-苯基、苯氧基苯基、吡唑-1-基-苯基、1,2,4-***-1-基-苯基和哌嗪子基苯基;其中所述苯基取代基优选位于间位和/或对位;
R2为吗啉代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基苯基、C1-C7-烷氧基-卤素-苯基、苯甲酰基氨基-苯基、氨基苯甲酰基氨基-苯基、[N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基)-苯基、苯基氨基羰基-苯基、二-卤素(特别是二-氟)-苯基氨基羰基-苯基、吡啶基氨基羰基-苯基、C1-C7-烷氧基苯基氨基羰基-苯基、吡咯烷子基苯基氨基羰基-苯基、哌啶子基苯基氨基羰基-苯基、哌嗪子基苯基氨基羰基-苯基、[N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7-烷基)氨基苯基-氨基羰基]-苯基、N-(羟基-C1-C7-烷基氨基苯基)-氨基羰基-苯基、C1-C7-烷基环己基、羟基-C1-C7-烷基-环己基、(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-环己基、(例如2-、3-或4-)羟基-环己基、C1-C7-烷氧基环己基、氨基-环己基、金刚烷基、(C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基)-环己基、苄基氧基羰基氨基-环己基或喹啉基;
R3为氢或甲基;
或者R2和R3与结合的氮一起形成吡咯烷子基、哌啶子基或哌嗪子基,它们每一个均为未取代的或被N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基)氨基取代;并且
R4为氢或甲基。
5.权利要求1的式I化合物或其互变异构体或其N-氧化物或其(优选可药用)盐或其水合物或溶剂化物,其中:
R1为二-C1-C7-烷氧基-苯基;
R2为吗啉代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基苯基、C1-C7-烷氧基-卤素-苯基、苯甲酰基氨基-苯基、[N’-单-或N’,N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基]-苯基、[二氟苯基-氨基羰基]-苯基C1-C7-烷基环己基、羟基-C1-C7-烷基-环己基、羟基-环己基、氨基-环己基、苄氧基羰基氨基-环己基、金刚烷-1-基或喹啉基;
R3为氢或甲基;
或者R2和R3与结合的氮一起形成哌啶子基,它为未取代的或被N-单-或N,N-二-(C1-C7-烷基)氨基取代;并且
R4为氢。
6.权利要求1的式I化合物其N-氧化物或其(优选可药用)盐或其水合物或溶剂化物,所述化合物选自具有下列名称的化合物:
顺式-(1S,2R)-2-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基]-环己醇;
反式-{4-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基]-环己基}-氨基甲酸苄基酯;
反式-4-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基]-环己醇;
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-(4-甲氧基-苯基)-胺;
反式-N-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-环己烷-1,4-二胺;
金刚烷-1-基-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-胺;
反式-4-{[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-甲基-氨基}-环己醇;
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺;
{1-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-哌啶-4-基}-二乙基-胺;
反式-(1S,2R)-N-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-环己烷-1,2-二胺;
4-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基]-N-苯基-苯甲酰胺;
N-(2-二乙基氨基-乙基)-4-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基]-苯甲酰胺;
反式-{4-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基]-环己-1-基}-甲醇;
[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-喹啉-5-基-胺;
(4-氯-3-甲氧基-苯基)-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5a]嘧啶-5-基]-胺;
反式-4-[{N-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基]-甲醇;和
N-(2,4-二氟-苯基)-4-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氨基]-苯甲酰胺。
7.用于温血动物特别是人类包括预防治疗在内的治疗中的权利要求1-6中任一项的式I化合物、其N-氧化物、其互变异构体和/或其可药用盐。
8.权利要求7的式I化合物、其N-氧化物、其互变异构体和/或其可药用盐,其中所述用途为对抗一或多种选自下列的疾病:增生性疾病、炎性疾病、过敏性疾病、阻塞性呼吸道疾病和与移植有关的疾病,特别是对PI3-激酶-相关的蛋白激酶家族的激酶活性的抑制有响应的一或多种疾病,所述激酶特别是脂质激酶和/或PI3激酶(PI3K)和/或mTOR和/或DNA蛋白激酶和/或ATM和/或ATR和/或hSMG-1的活性。
9.药物制剂,所述制剂包含权利要求1-8中任一项的式I化合物、其N-氧化物、其互变异构体和/或其可药用盐和至少一种可药用载体。
10.生产药物制剂的方法或过程,它包括将权利要求1-8中任一项的式I化合物、其N-氧化物、其互变异构体和/或其可药用盐与至少一种可药用载体物质混合。
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