MX2012002972A - Inhibidores de pi3 cinasa y usos de los mismos. - Google Patents

Inhibidores de pi3 cinasa y usos de los mismos.

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Abstract

La presente invención proporciona compuestos, composiciones de los mismos y métodos para utilización de los mismos.

Description

INHIBIDORES DE PI3 CINASA Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con compuestos útiles como inhibidores de PI3 cinasa. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden compuestos de la presente invención y métodos de uso de las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos .
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La búsqueda por agentes terapéuticos nuevos se ha ayudado en gran medida, en años recientes, por una mejor comprensión de la estructura de las enzimas y otras biomoléculas asociadas con las enfermedades. Una clase importante de enzimas que han sido el sujeto de un estudio extenso es la superfamilia de fosfatidilinositol 3 -cinasa.
Las fosfatidilinositol 3-cinasas (las PI3K) pertenecen a la gran familia de las cinasas relacionadas con PI3K. Las PI3K fosforilan moléculas de lípidos, en vez de proteínas y en consecuencia se les conoce como lípido cinasas. Específicamente, las PI3K fosforilan la posición 3'- OH del anillo inositol de las fosfatidilinositidas . Las PI3K clase I son de interés particular y se dividen adicionalmente en cinasas clase IA y clase IB en base en la homología de secuencia y especificidad de sustrato. Las PI3K clase IA REF. : 228688 contienen una subunidad reguladora P85 que heterodimeriza con una subunidad catalítica ???? , ????ß o ????d. Estas cinasas se conocen comúnmente como ??3? , ??3?ß y PI3K5 y se activan por receptor de tirosina cinasas. La PI3K clase IB contiene 5 una subunidad catalítica ????? y se conoce comúnmente como ??3??. ??3?? es activada por proteínas G heterotriméricas . PI3Ka y ??3 ß tienen una distribución amplia en tejido, mientras que PI3K5 y PI3Ky se expresan principalmente en leucocitos . 10 Las PI3K clase II y clase III se conocen y han sido estudiadas en menor medida en comparación con las PI3K clase I. La clase II comprende tres isoformas catalíticas: C2a, 02ß y C2y . C2a y C2ß se expresan en todo el cuerpo mientras que C2y se limita a hepatocitos. No se ha identificado una 15 subunidad reguladora para las PI3K clase II. Las PI3K clase III existen como heterodímeros de subunidades reguladoras pl50 y subunidades catalíticas Vps34 y se considera que están involucradas en el tráfico de proteínas.
Una clase relacionada estrechamente con las PI3K 2Q son las fosfatidilinositol 4-cinasas (PI4K) las cuales fosforilan la posición 41 -OH de fosfatidilinositidas . De las cuatro isoformas de PI4K, PI4KA, también conocida como PI4KIIIoí es la que se encuentra más relacionada con PI3K.
Además de las PI3K cinasas clásicas, existe un ?c. grupo de "cinasas relacionadas con PI3K" , algunas veces conocidas como las PI3K clase IV. Las PI3K clase IV contienen un núcleo catalítico similar a las PI3K y las PI4K. Estos miembros de la superfamilia de PI3K son serina/treonina proteína cinasa e incluyen la cinasa mutada en ataxia telangiectasia (ATM) la cinasa relacionada con ataxia telangiectasia y Rad3 (ATR) , la proteína cinasa dependiente de ADN (DNA-PK) y el objetivo de mamífero de rapamicina (mTOR) .
Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales activadas por tales eventos mediados por cinasa como los descritos en lo anterior. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades proliferativas , enfermedades óseas, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con hormonas. En consecuencia, aún permanece la necesidad de encontrar inhibidores de PI3K y enzimas relacionadas útiles como agentes terapéuticos.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La figura 1 muestra el resultado de proporcionar compuestos en un experimento de "lavado" en células HCT1Í6 en comparación con inhibidores reversibles conocidos GSK-615 y GDC-941.
La figura 2 muestra los resultados del compuesto II-a-16 en un experimento de "lavado" en células PC3 en comparación con un inhibidor reversible conocido GDC-941.
La figura 3 muestra los resultados de los compuestos II-a-144 y II-a-148 en un experimento de "lavado" en comparación con tres compuestos de referencia reversibles.
La figura 4 muestra el análisis para EM que confirma la modificación covalente de PI3KOÍ por el compuesto II-a-45.
La figura 5 muestra el análisis para EM que confirma la modificación covalente de PI3KOÍ por el compuesto II-a-49.
Las figuras 6A-6B muestran el análisis para ! EM que confirma la modificación covalente de PI3K por el compuesto II-a-3.
Las figuras 7A-7B muestran el análisis para EM que confirma la modificación covalente de PI3KOÍ por el compuesto II-a-144.
La figura 8 muestra el análisis para EM que confirma la modificación covalente de PI3KOÍ por el compuesto ??-*-14ß.
Las figuras 9A-9B muestran el análisis para EM después de digestión con tripsina que confirma la modificación covalente del péptido 853NSHTIMQIQCK863 en PI3Ka por el compuesto II-a-3.
La figura 10 muestra el análisis EM/EM que confirma la modificación covalente de Cys-862 en PI3Ka por el compuesto II-a-3.
La figura 11 muestra el análisis para EM después de digestión con tripsina que confirma la modificación covalente 5 del péptido 853NSHTIMQIQCK863 en PI3Ka por el compuesto Il-a- 144.
La figura 12 muestra el análisis EM/EM que confirma la modificación covalente de Cys-862 en PI3Ka por el compuesto II-a-144. 10 La figura 13 muestra las concentraciones de p- AKTSer473 en bazos de ratón tratados con II -a-3 en comparación con el inhibidor reversible conocido GDC-941.
La figura 14 muestra los resultados de un experimento de inhibición de crecimiento de tumor SKOV3 con 1^ II-a-3 y II-a-148 en comparación con el inhibidor reversible conocido GDC-941 así como paclitaxel.
La figura 15 muestra los datos de ocupación de objetivo dosis-respuesta para II-a-148 en células SKOV3, en comparación con el inhibidor reversible conocido GDC-941. 2Q La figura 16 muestra el análisis por EM que confirma la modificación covalente de PI3Ka por el compuesto XII-5 .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION 1. DESCRIPCION GENERAL DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCION: ?c En algunas modalidades, la presente invención proporciona inhibidores irreversibles de una o más PI3 cinasas y conjugados de los mismos. En algunas modalidades, los compuestos incluyen aquellos de las fórmulas I, II, II -a, ??-b, II-c, ??-d, Il-e, Il-f, ??-g, Il-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XH-a, ???-b, XII-c, ???-d y XH-e: II-c Il-d ?? ?? - 9 - XII-e o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada variable es como se define y como se describe en la presente. 2. COMPUESTOS Y DEFINICIONES Los compuestos de esta invención incluyen aquellos descritos de manera general en lo anterior y se ilustran adicionalmente por las clases, subclases y especies descritas en la presente. Como se utiliza en la presente, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique en otro sentido. Para propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a edición. De manera adicional, los principios generales de química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5a edición., Editores Smith, M.B. y March, J. , John Wiley & Sons, New York: 2001, el contenido completo de las cuales se incorpora en la presente como referencia.
El término "alifático" o "grupo alifático", de la manera en que se utiliza en la presente, significa una cadena de hidrocarburo de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida que está completamente 5 saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o un hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación pero la cuales son no aromáticas (también denominado en la presente como "carbociclo" , "carbocíclico" , 10 "cicloalifático" o "cicloalquilo" ) , que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique en otro sentido, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos. En algunas modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-5 átomos de carbono alifáticos. En ^5 otras modalidades, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. En otras modalidades adicionales, los grupos alifáticos contienen 1-3 átomos de carbono alifáticos y en otras modalidades adicionales los grupos alifáticos contienen 1-2 átomos de carbono alifáticos. En algunas 2Q modalidades, "carbocíclico" (o "cicloalifático" o "carbociclo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación pero el cual es no aromático, que tiene un único punto de ?c unión al resto de la molécula. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a grupos lineales, ramificados, sustituidos o no sustituidos alquilo, alquenilo y alquinilo e híbridos de los mismos tales como cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo o cicloalquilalquenilo.
De la manera en que se utiliza en la presente, el término "bicíclico que forma un puente" se refiere a cualquier sistema de un anillo bicíclico,¦ es decir, carbocíclico o heterocíclico, saturado o parcialmente insaturado que tiene por lo menos un puente. Como se define por la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC, por sus siglas en inglés) un "puente" es una cadena no ramificada de átomos o un átomo o un enlace de valencia que conecta dos cabezas de puente en donde una "cabeza de puente" es cualquier átomo estructural del sistema del anillo el cual se une a tres o más átomos estructurales (excluyendo hidrógeno) . En algunas modalidades un grupo bicíclico que forma un puente tiene 7-12 miembros en el anillo y 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos bicíclicos que forman puentes son bien conocidos en el ámbito e incluyen aquellos grupos que se establecen en lo siguiente en donde cada grupo está unido al resto de la molécula en cualquier átomo adecuado de carbono o de nitrógeno. A menos que se especifique en otro sentido, un grupo bicíclico que forma un puente opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes como se establece para grupos alifáticos. De manera adicional o alternativa, cualquier nitrógeno adecuado de un grupo bicíclico que forma un puente está opcionalmente sustituido. Los bicíclicos que forman puente ejemplares incluyen : El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior ejemplares son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terbutilo.
El término "haloalquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono 5 que está sustituido con uno o más átomos de halógeno.
El término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (que incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico 10 o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3 , 4-dihidro-2H-pirrolilo) , NH (cómo en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido) ) .
El término " insaturado" , como se utiliza en la presente, significa que una porción tiene una o más unidades -^5 de insaturación.
Como se utiliza en la presente, el término ''cadena de hidrocarburo bivalente de 1 a 8 átomos de carbono (o de 1 a 6 átomos de carbono) saturada o insaturada, lineal o ramificada" se refiere a cadenas bivalentes alqiiileno, 2Q alquenileno y alquinileno que son rectas o ramificadas cómo se define en la presente.
El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo bivalente. Una "cadena alquileno" es un grupo polimetileno, es decir, -(CH2)n-/ en donde n es un número ?r entero positivo, preferiblemente de 1 a 6, de 1 a , de 1 a 3, de 1 a 2 o de 2 a 3 , Una cadena alquileno sustituida es un grupo polimetileno en el cual uno o más átomos de hidrógeno metileno están sustituidos con un sustituyente . Los sustituyentes adecuados incluyen aquellos descritos en lo siguiente para un grupo alifático sustituido.
El término "alquenileno" se refiere a un grupo alquenilo bivalente. Una cadena alquenileno sustituida es un grupo polimetileno que contiene por lo menos un enlace doble en el cual uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos con un sustituyente . Los sustituyentes adecuados incluyen aquellos descritos en lo siguiente para un grupo alifático sustituido .
De la manera en que se utiliza en la presente, el término "ciclopropilenilo" se refiere a un grupo ciclopropilo bivalente de la siguiente estructura: El término "halógeno" significa F, Cl , Br o I.
El término "arilo" utilizado solo o como parte de una porción más grande, como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo" se refiere a sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos que tienen un total de 5 a 14 miembros en el anillo, en donde por lo menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros en el anillo. El término "ariló" se puede utilizar de manera intercambiable con el término "anillo arilo". En algunas modalidades de la presente invención, "arilo" se refiere a un sistema de anillo 5 aromático el cual incluye pero que no se limita a fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo y similares, los cuales pueden presentar uno o más sustituyentes . También se incluyen dentro del alcance del término "arilo", como se utiliza en la presente, un grupo en el cual un anillo aromático está 0 fusionado a uno o más anillos no aromáticos tales como indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo y similares.
Los términos "heteroarilo" y "heteroar- " , utilizados solos o como parte de una porción más grande, por ejemplo "heteroaralquilo" o "heteroaralcoxi " se refieren a grupos que tienen 5 a 10 átomos en el anillo preferiblemente 5, 6 ó 9 átomos en el anillo; que tienen 6, 10 ó 14 electrones p compartidos en una distribución cíclica; y que tienen, además de átomos de carbono, de 1 a 5 heteroátomos . Q El término "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, c tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Los términos "heteroarilo" y "heteroar- " , como se utilizan en la presente, también incluyen grupos en los cuales el anillo heteroaromático está fusionado a uno o más anillos arilo, cicloalifático o heterociclilo, en donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitantes incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinozilinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[2,3-b] -1, 4-oxazin-3 (4H) -ona. Un grupo heteroarilo puede ser mono o bicíclico. El término "heteroarilo" se puede utilizar de manera intercambiable con los términos "anillo heteroarilo", "grupo heteroarilo" o "heteroaromático" cualquiera de los términos los cuales incluyen anillos que están opcionalmente sustituidos. El término "heteroarilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heteroarilo en donde las porciones alquilo y heteroarilo están independientemente y de manera opcional sustituidas.
Como se utiliza en la presente, los términos "heterociclo" , "heterociclilo", "radical heterocíclico" y "anillo heterocíclico" se utilizan de manera intercambiable y se refieren a una porción heterocicla estable monocíclica de 5 a 7 miembros o bicíclica de 7 a 10 miembros que está saturada o parcialmente insaturada y que tiene, además de átomos de carbono, uno o más, preferiblemente uno a cuatro heteroátomos , como se define en lo anterior. Cuando se utiliza con referencia a un átomo en el anillo de un heterociclo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. Como un ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3 , 4 -dihidro-2H-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o +NR (como en pirrolidinilo N-sustituido) .
Un anillo heterocíclico se puede unir a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulte en una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo opcionalmente puede estar sustituido. Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinuclidinilo . Los términos "heterociclo", "heterociclilo" , "anillo heterociclilo" , "grupo heterocíclico" , "porción heterocíclica" y "radical heterocíclico" se utilizan de manera intercambiable en la presente y también incluyen grupos en los cuales un : anillo heterociclilo está fusionado a uno o más anillos : arilo, 5 heteroarilo o cicloalifáticos tales como indoliniló, 3H- indolilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinoíinilo, en donde el radical o punto de unión está en el anillo heterociclilo. Un grupo heterociclilo puede ser mpnó- o bicíclico. El término "heterociclilalquilo" se refiere a un 10 grupo alquilo sustituido por un heterociclilo, en donde las porciones alquilo y heterociclilo independientemente: están opcionalmente sustituidas.
Como se utiliza en la presente, el término "parcialmente insaturado" se refiere a una porción de ¡ anillo -j^ que incluye por lo menos un enlace doble o triple. El término "parcialmente insaturado" se pretende que abarque anillos que tienen sitios de insaturación múltiples pero que no están destinados para incluir porciones arilo o heteroarilo, como se define en la presente. 2Q Como se describe en este documento, los compuestos de la invención pueden contener porciones "opcionalmente sustituidas". En general, el término "sustituido" ya sea precedido o no por el término "opcionalmente" significa que uno o más hidrógenos de la porción designada j están 2? sustituidos con un sustituyente adecuado. A menos que se indique en otro sentido, un grupo "opcionalmente sustituido" puede tener un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituida con más de 5 un sustituyente que se selecciona de un grupo especificado, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes considerados por la invención preferiblemente son aquellos que resultan; en la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El 0 término "estable", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que no han sido alterados sustancialmente [ cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y, en algunas modalidades, su recuperación, purificación y el uso de uno o más de los propósitos descritos en la presente.
Los sustituyentes monovalentes adecuados sobre ¡un átomo de carbono sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" son independientemente halógeno; - (CH2) 0-4R0; - (CH2) o-4OR°; -0(CH2) 0-4RO, -0- (CH2) o-4C(0)OR0; - (CH2) 0-4CH (OR°) 2 ; Q - (CH2) 0-4SR0; -(CH2)0-4Ph, el cual puede estar sustituido con R°; CH=CHPh, el cual puede estar sustituido con R°; -r(CH2)0- 4o (CH2) 0-1-piridilo el cual puede estar sustituido con R°; -N02; -CN; -N3 ; - (CH2) 0-4N (R°) 2 ; - (CH2) 0.4N (R°) C (0) R°; N(R°)C(S)R°; - (CH2) 0_4N(R°) C(0)NR°2; -N (R°) C (S) NR°2 ; CH2)0-? 4N(R°)C(0)0Ro; -N (R°) N (R°) C (O) R°2 ; -N (R°) N (R°) C (0) NR°2 ; -N(R°)N(R°)C(0)0Ro; - (CH2) 0-4C (O) R°; . -C(S) °; - (CH2) 0-4C (O) 0Ro,· - (CH2) 0-4C (O) SR°; - (CH2) 0-4C (O) OSiR°; - (CH2) 0-4OC (O) R°, -0C(0) (CH2)0-4SR-, -SC(S)SR°; - (CH2) 0-4SC (O) R°; - (CH2) 0-4C (O) NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°; - (CH2) 0.4OC (O) NR°2 ; 5 -C(0)N(OR°)R°; -C (O) C (O) R°; -C (O) CH2C (O) R°; -C(NOR°)R°; - (CH2)o-4SSR°; - (CH2)o-4S(0)2R°; - (CH2) 0-S (O) 20R°; - (CH2)o-4OS(0)2R0; -S(0)2NR°2 - (CH2) 0-4S (O) R°; -N (R°) S (O) 2NR°2 -N(R°)S(0)2R°; -N(OR°)R°; -P(0)2R°; -P(0)R°2; -OP(0)R°2; -OP (O) (OR°) 2 ; SiR°3; - (alquileno lineal o ramificado de 1 a 4 10 átomos de carbono) -0-N (R°) 2 ; o - (alquileno de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado) C (0) 0-N (R°) 2 , en donde cada Ro puede estar sustituido como se define en lo siguiente y es independientemente hidrógeno, alifático de 1 a 6 átomos de carbono, -CH2Ph, -O (CH2) 0-1Ph, -CH2- (anillo heteroarilo de 5-6 -¡^ miembros) , o un anillo de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o, sin importar la definición anterior, las dos presentaciones independientes de R°, tomadas junto con Uno o 2Q varios de los átomos intermedios, forma un anillo de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo mono- o bicíclico que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, el cual puede estar sustituido como se define en lo siguiente. ye Los sustituyentes monovalentes adecuados en R° (o el anillo formado al tomar dos presentaciones independientes de R° junto con sus átomos intermedios) son independientemente halógeno, -(CH2)0-2R*, - (haloR*) , -(CH2)o-20H, - (CH2)0-2CH(OR*)2; -O(haloR'), -CN, -N3, - (CH2) 0-2C (0) R* ; - (CH2)0-2C(O)OH, - (CH2)0-2C(O)OR\ - (CH2) 0-2SR\ -(CH2)O-2SH, - (CH2)0-2NH2/ - (CH2)0-2NHR\ - (CH2) 0-2NR'2, -N02, -SÍR#3, -0SÍR3, -C(0)SR*, - (alquileno de 1 a 4 átomos de carbono lineal o ramificado) C (O) OR* o -SSR*, en donde cada R* está no sustituido o, cuando está precedido por "halo" está sustituido únicamente con uno o más halógenos, y se selecciona independientemente de alifático de 1 a 4 átomos de carbono, -CH2Ph, -O (CH2) 0-iPh o un anillo de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de R° incluyen =Ó y =S.
Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen los siguientes: =0 ("oxo"), =S, =NRR*2; = NHC (O) R*, =NNHC(0)0R*, =NNHS(0)2R*, =NR*, =N0R*, -0 (C (R%) ) 2-30- , o -S (C (R*) ) 2-3S- , en donde cada presentación independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifático de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede estar sustituido como se define en lo anterior o un anillo de 5-6 miembros no sustituido, saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados que se unen a carbonos sustituibles vecinales de un grupo "opcionalmente 5 sustituido" incluyen: -O (CR*2) 2-3O- , en donde cada presentación independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifático de 1 a 6 átomos de carbono el cual puede estar sustituido como se define más adelante o un anillo no sustituido de 5-6 miembros, saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de R* incluyen halógeno, -R*, - (haloR*) , -OH, -OR*, -0(haloR*), -CN, -C(0)OH, -C(0)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*, -NR*2 o -N02, en 5 donde cada R* está no sustituido o, cuando está precedido por "halo" está sustituido únicamente con uno o más halógenos y es independientemente alifático de 1 a 4 átomos de carbono, -CH2Ph, -O (CH2) o-iPh o un anillo de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0 a 4 heteroátomos Q que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre .
Los sustituyentes adecuados en un nitrógeno sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen -R1, -NRf2, -C(0)Rfr -C(0)0R†, -C(0)C(0)R\ -C (0) CH2C (0) RT , 5 -S(0)2R\ -S(0)2NRf2, -C(S)NRT2, -C (NH) NRT2 o -N (R†) S (0) 2 f ; en donde cada R es independientemente hidrógeno, alifático dé 1 a 6 átomos de carbono el cual puede estar sustituido como se define más adelante, -OPh no sustituido o un anillo no sustituido de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, ó, sin importar la definición anterior, dos presentaciones independientes de R†, tomados junto con uno o varios de sus átomos intermedios forman un anillo no sustituido de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo mono- o bicíclico que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxigeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de R1 son independientemente halógeno, -R*, -(haloR*)!, -OH, -OR*, -O(haloR'), -CN, -C(0)0H, -C(0)0R", -NH2, -NHR*, -ÑR*2 0 -N02, en donde cada R* está no sustituido o, cuando está precedido por "halo" está sustituido únicamente con uno o más halógenos y es independientemente alifático de 1 a 4 átomos de carbono, -CH2Ph, -O (CH2) o-iPh o un anillo de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
De la manera en que se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales las cuales están, dentro del alcance del buen juicio médico, o adecuadas para uso en contacto con tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuestas alérgicas o similares, indebidas y que sean conmensurables con una relación razonable entre beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en el ámbito. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado como referencia en la presente. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellos derivados de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas adecuadas. Los ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos usados en el ámbito tales como intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, docecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi- etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2- naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, 5 palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen 0 sales de metal alcalino, de metal alcalinotérreo, de amonio y N+ (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) 4- Las sales representativas alcalinas o alcalinotérreas incluyen : sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando es 5 apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes amina formados utilizando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo inferior sulfonato y arilsulfonato .
A menos que se establezca en otro sentido, las Q estructuras mostradas en la presente también significa incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo enantioméricas , diastereoisoméricas y geométricas) o conformacionales) de la estructura: por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, Z y E de isómeros de enlace doble e isómeros conformacionales Z y E.
Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos únicos así como las mezclas enantioméricas diastereoisoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca en 5 otro sentido, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente , a menos que se establezca en otro sentido, las estructuras mostradas en la presente también significa incluir compuestos que difieren únicamente en la presencia de 0 uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras incluyen la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o a la 14C están dentro del alcance de esta invención. Estos 5 compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas, como sondas en análisis biológicos o como agentes terapéuticos, de acuerdo con la presente invención. En algunas modalidades, una porción de cabeza armada R1 de un compuesto proporcionado comprende uno o más átomos de Q deuterio.
De la manera en que se utiliza en la presente, los términos "irreversibles" o "inhibidor irreversible" se refiere a un inhibidor (es decir, un compuesto) que es capaz de estar unido covalentemente a una PI3 cinasa de una manera ? sustancialmente no reversible. Es decir, ya sea que un inhibidor reversible sea capaz de unirse a (pero generalmente es incapaz de formar un enlace covalente con) una PI3 cinasa, y por lo tanto se puede disociar de una PI3 cinasa un inhibidor irreversible permanecerá sustancialmente unido a 5 una PI3 cinasa una vez que se ha producido una formación de un enlace covalente. Los inhibidores irreversibles habitualmente muestran dependencia en tiempo por lo que el grado de inhibición aumenta con el tiempo con el cual el inhibidor está en contacto con la enzima. En algunas 0 modalidades, un inhibidor irreversible permanecerá sustancialmente unido a una PI3 cinasa una vez que se ha producido la formación de un enlace covalente y permanecerá unido por un período de tiempo que es más prolongado que la vida de la proteína. 5 Los métodos para identificar si un compuesto está actuando como un inhibidor irreversible se conocen por una persona habitualmente experta en el ámbito. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a análisis cinético de enzimas del perfil de inhibición del compuesto con PI3 cinasa, el uso Q de espectrometría de masas del medicamento de proteína objetivo modificado en presencia de compuesto inhibidor, exposición discontinua, también conocida como experimentos de "lavado" y el uso de etiquetado, tal como inhibidor de radio etiquetado, para mostrar modificación covalente de la enzima c así como otros métodos conocidos por una persona experta en el ámbito.
Una persona habitualmente experta en el ámbito reconocerá que ciertos grupos funcionales reactivos pueden actuar como "cabezas armadas". Como se utiliza en la 5 presente, el término "cabezas armadas" o "grupo en forma de ojiva" se refiere a un grupo funcional presente en un compuesto de la presente invención en donde ese grupo funcional es capaz de unir covalentemente a un residuo aminoácido (tal como cisteína, lisina, histidina u otros 10 residuos capaces de ser modificados covalentemente) presentes en el receptáculo de unión de la proteína objetivo, por lo que inhiben irreversiblemente a la proteína. Se apreciará que el grupo -L-Y, como se define y describe en la presente, proporciona tales grupos para inhibir de manera covalente e -^5 irreversible a la proteína.
Como se utiliza en la presente, el término "inhibidor" se define como un compuesto que se une a, y/o inhibe la PI3 cinasa con afinidad mensurable. En algunas modalidades, un inhibidor tiene una CI50 y/o constante de 2Q unión de menos de aproximadamente 50 µ?, menos de aproximadamente 1 µ?, menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 10 nM o menos de aproximadamente 1 nM.
Los términos "afinidad mensurable" e "inhibir ?c- mensurablemente", como se utilizan en la presente, significa un cambio mensurable en una actividad de PI3 cinasa entre una muestra que comprende un compuesto de la presente invención, o una composición de la misma y una PI3 cinasa y una muestra equivalente que comprende una PI3 cinasa, en ausencia de tal compuesto o composición de la misma. 3. DESCRIPCION DE LAS MODALIDADES EJEMPLARES Como se describe en la presente, la presente invención proporciona inhibidores irreversibles de una o más PI3 cinasas. Estos compuestos comprenden un grupo en forma de ojiva, denominado como R1 e incluyen aquellos de las fórmulas I, II, Il-a, ??-b, II-c, ??-d, II-e, ??-f, II-g, ??-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, Xll-a, ???-b, XII-c, ???-d y ???-e como se describen en la presente. Sin desear unirse a alguna teoría particular, se considera que tales grupos R1, es decir, los grupos de cabeza armada son particularmente adecuados para unión covalentemente a un residuo cisteína clave en el dominio de unión de una PI3 cinasa. Una persona habitualmente experta en el ámbito apreciará que la PI3 cinasas y mutantes de las mismas (que incluyen, pero que no se limitan a Glu542, Glu545 e Hisl047 (Samuels et al., Science (2004) 304:552)), tienen un residuo cisteína en el dominio de unión. Sin desear unirse a teoría particular alguna, se considera que la proximidad de un grupo en forma de ojiva a la cisteína de interés facilita la modificación covalente de esa cisteína por el grupo en forma de ojiva.
Los residuos cisteína de los miembros de la familia PI3 cinasa dirigidos para modificación covalente por inhibidores irreversibles de la presente invención incluyen aquellos que se resumen en la Tabla 1, más adelante en donde el "objetivo" se refiere a la proteína de interés; el "código de secuencia" se refiere al protocolo de numeración de residuo de acuerdo con el servidor proteómico ExPASy del Swiss Institute of Bioinformatics (www-expasY.org); la "secuencia" se refiere a una porción identificante de la secuencia de aminoácidos objetivo la cual incluye la cisteína de interés; y el "residuo #" se refiere al número de residuos cisteína como se establece en el código de secuencia.
TABLA 1 Como es evidente de la Tabla 1 anterior, los residuos cisteína de interés también se pueden describir por una porción identificante de la secuencia de aminoácidos objetivo la cual incluye la cisteína de interés. De este modo, en algunas modalidades, se aplican una o más de las siguientes características: Cys862 de PI3K-a se caracteriza en que Cys862 es la cisteína incrustada en la secuencia de aminoácidos QCKGGLKGAL QFNSHTLHQ de PI3K-a; Cys2243 de MTOR está caracterizada porque Cys2243 es la cisteína incrustada en la secuencia de aminoácidos PHCDTLHALI RDYREKKKIL de MTOR; Cys838 de Pl3K-a está caracterizada porque Cys838 es la cisteína incrustada en la secuencia de aminoácidos LPYGCLS de PI4K a; 5 Cys869 de ??3?-? está caracterizada porque Cys869 es la cisteína incrustada en la secuencia de aminoácidos LPYGCI S de PI3 ?; Cys815 de PI3K-5 se caracteriza porque Cys815 es la cisteína incrustada en la secuencia de aminoácidos TPYGCLP de 0 PI3K-5; Cys841 de ??3?-ß, clase LA, se caracteriza porque Cys841 es la cisteína incrustada en la secuencia de aminoácidos LPYGCLA de ??3?-ß, clase 1A; Cyslll9 de ??3?-ß, clase 2, está caracterizada ; porque Cyslll9 es la cisteína incrustada en la secuencia de aminoácidos VIFRCFS de ??3?-ß, clase 2 ; Cys3683 de DNA-PK está caracterizada porque Cys3683 es la cisteína incrustada en la secuencia de aminoácidos NKDSKPPGNL KECSPWMSDF de DNA-PK; Q Cys2770 de ATM-cinasa está caracterizada porque Cys2770 es la cisteína incrustada en la secuencia de aminoácidos SQRSGVLEWCTGTVPIGEFL de ATM-cinasa; Cys2753 de ATM-cinasa está caracterizada porque Cys2770 es la cisteína incrustada en la secuencia de c aminoácidos RNTETRKRKLTICTYKWPL de ATM-cinasa; Cysl840 de PI4KA está caracterizada porque Cysl840 es la cisteína incrustada en la secuencia de aminoácidos TAPGCGVIECIPDCTSRDQL de PI4KA; Cysl844 de PI4KA está caracterizada porque Cysl844 es la cisteína incrustada en la secuencia de aminoácidos TAPGCGVIECIPDCTSRDQL de PI4KA; y/o Cysl797 de PI4KA está caracterizada porque Cysl797 es la cisteína incrustada en la secuencia de aminoácidos GQKISWQAAIFKVGDDCRQD de PI4KA.
Adicionalmente, se apreciará que ciertos residuos cisteína están conservados a través de los miembros de la familia PI3 cinasa. Estos residuos cisteína se denominan por el grupo Cys, como se establece en la Tabla 1-a más adelante. De esta manera, con fines de claridad, el agrupamiento de los residuos conservados de cisteína se ejemplifica por la Tabla 1-a, a continuación.
TABLA 1-a En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención incluyen un grupo en forma de ojiva caracterizado porque proporciona compuestos que modifican covalentemente el residuo Cys862 de PI3 cinasa OÍ, por lo que inhibe irreversiblemente PI3 cinasa a. 5 En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención incluyen un grupo en forma de ojiva caracterizado porque proporciona compuestos que modifican covalentemente uno o más de Cys862 de PI3K-o¡, Cys2243 de MTOR, Cys838 de PI3K-a, Cys869 de ??3?-?, Cys815 de ??3?-d, 10 Cys841 de ??3?-ß, clase 1A, Cyslll9 de ??3?-ß, clase 2, Cys3683 de DNA-PK, Cys2770 de ATM-cinasa, Cys2753 de ATM- cinasa, Cysl840 de PI4KA, Cysl844 de PI4KA o Cysl797 de PI4KA.
Una cisteína conservada se identifica a través de los miembros de la familia PI3K. Específicamente, Cys869 de ??3?-? corresponde a Cys838 de PI3K-a, Cys815 de PI3K-5, Cys841 de ??3?-ß, clase 1 y Cyslll9 de ??3?-ß, clase 2. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención incluyen un grupo en forma de ojiva caracterizado porque 20 proporciona compuestos objetivo a cada uno de Cys869 de PI3K- Y, Cys838 de PI3K- , Cys815 de PI3K-5, Cys841 de ??3?-ß, clase 1 y Cyslll9 de ??3?-ß, clase 2, por lo que inhiben irreversiblemente cada una de estas cinasas.
Así, en algunas modalidades, el grupo en forma de ?[- ojiva R1 se caracterizada porque la porción -L-Y, como se define y describe más adelante, es capaz de unirse covalentemente a un residuo cisteína por lo que inhibe irreversiblemente a la enzima. En algunas modalidades, el residuo cisteína es el residuo Cys862 de PI3 cinasa OÍ, En algunas modalidades, el residuo cisteína es cualquiera de Cys862 de PI3K-a, Cys2243 de MTOR, Cys838 de PI3K-a, Cys869 de ??3?-?, Cys815 de PI3K-5, Cys841 de ??3?-ß, clase 1A, Cyslll9 de ??3?-ß, clase 2, Cys3683 de DNA-PK, Cys2770 de ATM-cinasa, Cys2753 de ATM-cinasa, Cysl840 de PI4KA, Cysl844 de PI4KA o Cysl797 de PI4KA. En otras modalidades, el residuo cisteína es cualquiera de Cys869 de ??3?-?, Cys838 de PIK3 a, Cys815 de PI3K-5, Cys841 de ??3?-ß, clase 1 o Cyslll9 de ??3?-ß, clase 2. Una persona habitualmente experta en el ámbito reconocerá que una diversidad de grupos de cabeza armada, como se define en la presente, son adecuados para cada unión covalente . Estos grupos R1 incluyen, pero no se limitan a los descritos en la presente y mostrados en la Tabla 4, posteriormente.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un conjugado que comprende una o más PI3 cinasas que tienen un residuo cisteína, CysX, en donde la CysX está unido covalente e irreversiblemente a un inhibidor, de manera que la inhibición de PI3 cinasa se mantiene, en donde GysX se selecciona de Cys862 de PI3K-a, Cys2243 de MTOR, Cys838 de PI3K- , Cys869 de ??3?-?, Cys815 de PI3K-5, Cys841 de ??3?-ß, clase 1A, Cyslll9 de ??3?-ß, clase 2, Cys3683 de DNA-PK, Cys2770 de ATM-cinasa, Cys2753 de ATM-cinasa, Cysl840 de PI4KA, Cysl844 de PI4KA o Cysl797 de PI4KA.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un conjugado de la fórmula C: CysX-modificador-porción inhibidora C en donde : la CysX se selecciona de Cys862 de PI3K-a, Cys2243 de MTOR, Cys838 de ??3?-a, Cys869 de ??3?-?, Cys815 de PI3K-d, Cys841 de ??3?-ß, clase 1A, Cyslll9 de ??3?-ß, clase 2, Cys3683 de DNA-PK, Cys2770 de ATM-cinasa, Cys2753 de ATM-cinasa, Cysl840 de PI4KA, Cysl844 de PI4KA o Cysl797 de PI4KA. el modificador es un grupo bivalente que resulta de la unión covalente de un grupo en forma de ojiva con CysX de la PI3 cinasa; el grupo en forma de ojiva es un grupo funcional capaz de unirse covalente a CysX; y la porción inhibidora es una porción que se une en el sitio activo de la PI3 cinasa.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un conjugado que comprende PI3K- que tiene un residuo cisteína, Cys862, en donde la Cys862 está unido covalente e irreversiblemente a un inhibidor, de manera que se mantiene la inhibición de PI3K-o¡.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un conjugado de la fórmula C-1: Cys862 -modificador-porción inhibidora C-1 en donde : la Cys862 es Cys862 de PI3K-a; el modificador es un grupo bivalente que resulta de la unión covalente de un grupo en forma de ojiva con la Cys862 de PI3K-a; el grupo en forma de ojiva es un grupo funcional capaz de unirse covalentemente a Cys862; y la porción inhibidora es una porción que se une en el sitio activo de PI3K-a.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un conjugado que comprende una PI3 cinasa que tiene un residuo cisteína, en donde la cisteína es una cisteína conservada que es Cys869 de ??3?-?, Cys838 de PI3K-a, Cys815 de PI3K-5, Cys861 de ??3?-ß, clase 1 o Cyslll9 de ??3?-ß, clase 2. En algunas modalidades, la presente invención proporciona un conjugado de la fórmula C-2: CysX1-modificador-porción inhibidora C-2 en donde : la CysX1 es cualquiera de uno o más de Cys869 de ??3?-?, Cys838 de ??3?-a, Cys815 de PI3K-5, Cys841 de ??3?-ß, clase 1 o Cyslll9 de ??3?-ß, clase 2 ; el modificador es un grupo bivalente que resulta de la unión covalente de un grupo en forma de oj iva con CysX1 de la PI3 cinasa; el grupo en forma de ojiva es un grupo funcional capaz de unirse covalentemente a CysX1; y la porción inhibidora es una porción que se une en el sitio activo de PI3 cinasa.
En algunas modalidades, la porción inhibidora de cualquiera de los conjugados C, C-l o C-2 es de fórmula I-i: en donde el enlace ondulado indica el punto de unión a CysX del conjugado C, Cys862 del conjugado ¡ C-l o CysX1 del conjugado C-2 vía el modificador, y en donde cada Q uno de los grupos del anillo A1, el anillo B1, T1, R2, R3, q y r de fórmula I-i es como se define para la fórmula I siguiente y como se describe en las clases y subclases en la presente .
En otras modalidades, la porción inhibidora de ? cualquiera de los conjugados C, C-l o C-2 es de fórmula ÍI-i, - 40 - n-i-g ??-?-t en donde el enlace ondulado indica el punto de unión a CysX del conjugado C, Cys862 del conjugado C-l o CysX1 del conjugado C-2, y en donde cada uno de los grupos X2, Y2, Z2, , el anillo A2, el anillo B2, el anillo C1, el anillo C2, el anillo D2, T2, T3, R4 y R5 de fórmula Il-i-a, II-i-b, Il-i-c, II-i-d, II-i-e, II-i-f, II-i-g y II-i-h es como se define para las fórmulas II, Il-a, ??-b, II-c, ??-d, Il-e, II- f, ??-g y ??-h a continuación y descritos en las clases y subclases en la presente.
En algunas modalidades, los compuestos de las fórmulas II-i-c y II-i-d son particularmente selectivos para Cys869 de ??3?-?. En algunas modalidades, los compuestos de las fórmulas II-i-c y II-i-d son inhibidores pan-PI3K.
En otras modalidades, la porción inhibidora de cualquiera de los conjugados C, C-l o C-2 es de la fórmula III- i : lili en donde el enlace ondulado indica el punto de unión a CysX del conjugado C, Cys862 del conjugado C-l o CysX1 del conjugado C-2 y en donde cada uno de los grupos de anillo A3, X, R6 , R7 y R8 de fórmula III-i es como se define para la fórmula III más adelante y como se describe en las clases y subclases en la presente .
En otras modalidades, la porción inhibidora de cualquiera de los conjugados C, C-l o C-2 es de la fórmula IV- i : IV-i en donde el enlace ondulado indica el punto de unión a CysX del .conjugado C, Cys862 del conjugado C-l o CysX1 del conjugado C-2, y en donde cada uno de los grupos X, R9 , R10 y R11 de la fórmula IV-i es como se define para la fórmula IV más adelante y como se describe en las clases y subclases en la presente.
En otras modalidades, la porción inhibidora de cualquiera de los conjugados C, C-l o C-2 es de la fórmula V-i-a o V-i-b: en donde el enlace ondulado indica el punto de unión a CysX del conjugado C, Cys862 del conjugado C-l o CysX1 del conjugado C-2, y en donde cada uno de los grupos del anillo A5, el anillo B5, R12, R13 y R14 y n de fórmula V-i-a y V-i-b son como se define para la fórmula V-a y V-b más adelante y como se describe en las clases y subclases en la presente .
En otras modalidades, la porción inhibidora de cualquiera de los conjugados C, C-l o C-2 es de la fórmula VI-i-a o VI-i-b: VI-i-« VI-i-ft en donde el enlace ondulado indica el punto de unión a CysX del conjugado C, Cys862 del conjugado C-l o CysX1 del conjugado C-2, y en donde cada uno de los grupos del anillo A6, R15 , R16 y R17 de fórmula VI -i-a y VI-i-b son como se define para la fórmula Vl-a y Vl-b más adelante y como se describe en las clases y subclases en la presente.
En otras modalidades, la porción inhibidora de cualquiera de los conjugados C, C-l o C-2 es de la fórmula Vll-i : VII-/ en donde el enlace ondulado indica el punto de unión a CysX del conjugado C, Cys862 del conjugado C-l o CysX1 del conjugado C-2, y en donde cada uno de los grupos del anillo A7, el anillo B7, el anillo C7, el anillo D7, T7 y R18 de fórmula Vll-i es como se define para la fórmula VII más adelante y descrito en las clases y subclases en la presente.
En algunas modalidades, la porción inhibidora de cualquiera de los conjugados C, C-l o C-2 es de la fórmula VIII-/ en donde el enlace ondulado indica el i nto de unión a CysX del conjugado C, Cys862 del conjugado C-1 o CysX1 del conjugado C-2, y en donde cada uno de los grupos del anillo A8, el anillo B8 , el anillo C8, el anillo D8, T8, R19 y R20 de fórmula VlII-i es como se define para la fórmula VIII más adelante y como se describen en las clases y subclases en la presente.
En algunas modalidades, la porción inhibidora de cualquiera de los conjugados C, C-1 o C-2 es de la fórmula IX-i: en donde el enlace ondulado indica el punto de unión a CysX del conjugado C, Cys862 del conjugado C-1 o CysX1 del conjugado C-2, y en donde cada uno de los grupos del anillo A9, T9, R24, R25 y z de fórmula IX-i es como se definen para la fórmula IX más adelante y como se describen en las clases y subclases en la presente.
En algunas modalidades, la porción inhibidora de cualquiera de los conjugados C, C-1 o C-2 es de la fórmula X-i: en donde el enlace ondulado indica el punto de unión a CysX del conjugado C, Cys862 del conjugado C-l o CysX1 del conjugado C-2, y en donde cada uno de los grupos del anillo A10, el anillo B10, el anillo C10, T10, R2\ R22 y k de fórmula X-i son como se definen para la fórmula X más adelante y como se describen en las clases y subclases en la presente .
En algunas modalidades, la porción inhibidora de cualquiera de los conjugados C, C-l o C-2 es de la fórmula Xl-i: XI-í en donde el enlace ondulado indica el punto de unión a CysX del conjugado C, Cys862 del conjugado C-l o CysX1 del conjugado C-2, y en donde cada uno de los grupos X11, anillo A11, el anillo B11, el anillo C11, T11, R23 y de fórmula XI -i son como se definen para la fórmula XI más adelante y como se describen en las clases y subclases en la presente .
En algunas modalidades, la porción inhibidora de cualquiera de los conjugados C, C-l o C-2 es de la fórmula Xll-i-c XH--rf 25 Xll-i-e en donde el enlace ondulado indica el punto de unión a CysX del conjugado C, Cys862 del conjugado C-1 o CysX1 del conjugado C-2, y en donde cada uno de los grupos del anillo A8, el anillo B8, el anillo C8, el anillo D8, T8, R19 y R20 de fórmulas XH-i, ???-i-a, XII- i-b, Xll-i-c, XII-i-d y XII-i-e son como se definen para la fórmula XII, Xll-a, ???-b, XII-c, ???-d y ???-e a continuación y como se describen en las clases y subclases en la presente.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un conjugado de cualquiera de las fórmulas C-I-a, C-I-b y C-I-c: C-I-b C-I-c en donde cada uno de CysX, Cys862 y CysX1 es como se describe en la presente y cada uno de los grupos modificador, anillo A1, anillo B1, T1, ¦ R , R3, q y r del conjugado es como se definen para la fórmula I más adelante y descrito en las clases y subclases en la presente.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un conjugado de cualquiera de las fórmulas C-II-1, C-II-a-1, C-II-b-1, C-II-c-1, C-II-d-1, C-II-e-1, C-II-f-1, C-II-g-1, C-II-h-1, C-II-2, C-II-a-2, C-II-b-2, C-II-c-2 , C-II-d-2, C-II-e-2, C-II-f-2, C-II-g-2, C-II-h-2, C-II-3, C-II-a-3, C-II-b-3, C-II-c-3, C-II-d-3, C-II-e-3, C-II-f-3, C-II-g-3 y C-II-h-3 : c-n-i C-II-e-1 25 C-II-a-2 25 C-n-f-2 25 C-II-b-3 25 C-II-g-3 25 C-II-h-3 en donde cada uno de CysX, Cys862, Cys869 y CysX1 es como se describe en la presente y cada uno de los grupos modificador, X2, Y2, Z2 , anillo A2, anillo B2 , anillo C1, anillo C2, anillo D2, T2, T3, R4 y R5 del conjugado es como se define para las fórmulas II-a, ??-b, II-c, II-d, Il-e y Il-f a continuación y como se describe en las clases y subclases en la presente.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un conjugado de cualquiera de las fórmulas C-III-a, C-III-b y C-III-c: C-III-a C-in-c en donde cada uno de CysX, Cys862 y CysX es como se describe en la presente y cada uno de los grupos modificador, anillo A3, X, R6, R7 y R8 del conjugado son como se definen para la fórmula III a continuación y descritos en las clases y subclases en la presente.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un conjugado de cualquiera de las fórmulas C-IV-a, C-IV-b y C-IV-c: C-IV-a C-IV-c en donde cada uno de CysX, Cys862 y CysX1 es como se describe en la presente y cada uno de los grupos modificador, X, R9, R10 y R11 del conjugado son como se definen para la fórmula IV a continuación y descritos en las clases y subclases en la presente.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un conjugado de cualquiera de las fórmulas C-V-a-1, C-V-b-1, C-V-a-2, C-V-b-2, C-V-a-3 y C-V-b-3: C-V-a-3 C-V-b-3 en donde cada uno de CysX, Cys862 y CysX1 es como se describe en la presente y cada uno de los grupos modificador, anillo A5, anillo B5, R12, R13, R14 y n del conjugado son como se definen para las fórmulas V-a y V-b a continuación y descritos en las clases y subclases en la presente .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un conjugado de cualquiera de las fórmulas C-VI-a-1, C-VI-b-1, C-VI-a-2, C-VI-b-2, C-VI-a-3 y C-VI-b-3: C-VI-a-3 C-VI-b-3 en donde cada uno de CysX, Cys862 y CysX1 és como se describe en la presente y cada uno de los grupos modificador, anillo A6, R15, R16 y R17 del conjugado son como se definen para las fórmulas Vl-a y Vl-b a continuación y descritos en las clases y subclases en la presente.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un conjugado de cualquiera de las fórmulas C-VII-a, c-VIl-b y C-VII-c: C-VII-c en donde cada uno de CysX, Cys862 y CysX1 es como se describe en la presente y cada uno de los grupos modificador, anillo A7, anillo B7, anillo C7, anillo D7, T7 y R18 del conjugado es como se define para la fórmula VII a continuación y descritos en las clases y subclases en la presente .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un conjugado de cualquiera de las fórmulas C- VIII-a, C-VIII-b y C-VIII-c: C-VIII-b C-Vin-c en donde cada uno de CysX, Cys862 y CysX1 es como se describe en la presente y cada uno de los grupos modificador, anillo A8, anillo B8, anillo C8, anillo D8, T8, R19 y R20 del conjugado es como se define para la fórmula VIII a continuación y descritos en las clases y subclases en la presente.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un conjugado de cualquiera de las fórmulas C-IX-a, C-IX-b y C-IX-c: C-IX-b C-K-c en donde cada uno de CysX, Cys862 y CysX1 es como se describe en la presente y cada uno de los grupos modificador, anillo A9, T9 , R24 , R25 y z del 10 conjugado es como se define para la fórmula IX a continuación y descritos en las clases y subclases en la presente .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un conjugado de cualquiera de las ? c- fórmulas C-X-a, C-X-b y C-X-c: C-X-a 25 C-X-c en donde cada uno de CysX, Cys862 y CysX1 es como se describe en la presente y cada uno de los grupos modificador, anillo A10, anillo B10 , anillo C10, T10, R21, R22 y k del conjugado es como se define para la fórmula X a continuación y descritos en las clases y subclases en la presente.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un conjugado de cualquiera de las fórmulas C-XI-a, C-XI-b y C-XI-c: C-XI-c en donde cada uno de CysX, Cys862 y CysX1 es como se describe en la presente y cada uno de los grupos modificador, X11, anillo A11, anillo B11, anillo C11, T11, R23 y w del conjugado es como se define para la fórmula XI a continuación y descritos en las clases y subclases en la presente .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un conjugado de cualquiera de las fórmulas C-XII- 1, C-XII-a-1, C-XII-b-1, C-XII-c-1, C-XII-d-1, C-XII-e-1, C- XII-e-2, C-XII-a-2, C-XII-b-2, C-XII-c-2, C-XII-d-2, C-XII-e- 2, C-XII-3, C-XII-a-3, C-XII-b-3, C-XII-c-3, C-XII-d-3 y C- XII-e-3 : C-XII-b-1 C-XII-2 C-XII-d-2 C-Xn-b-3 25 C-XII-e-3 en donde cada uno de CysX, Cys862 y CysX1 es como se describe en la presente y cada uno de los grupos modificador, anillo A12, anillo B12, anillo C12, anillo D1 , T12 y T13 del conjugado es como se define para las fórmulas XII, Xll-a, ???-b, Xll-c, XX-d y Xll-e a continuación y descritos en las clases y subclases en la presente.
En otras modalidades, la porción modificadora de cualquiera del conjugado C, C-l, C-2, C-I-a, C-I-b, C-I-c, C-II-l, C-II-a-1, C-II-b-1, C-II-c-1, C-II-d-1, C-II-e-1, C-II-f-1, C-II-g-1, C-II-h-1, C-II-2, C-II-a-2, C-II-b-2, C-II-c-2, C-II-d-2, C-II-e-2, C-II-f-2, C-II-g-2, C-II-h-2, C-II-3, C-II-a-3, C-II-b-3, C-II-c-3, C-II-d-3, C-II-e-3, C-II-f-3, C-II-g-3, C-II-h-3, C-III-a, C-III-b, C-III-c, C-IV-a, C-IV-b, C-IV-c, C-V-a-1, C-V-b-1, C-V-a-2, C-V-b-2, C-V-a-3, C-V-b-3, C-VI-a-1, C-VI-b-1, C-VI-a-2, C-VI-b-2, C-VI-a-3, C-VI-b-3, C-VII-a, C-VII-b, C-VII-c, C-VIII-a, C-VIII-b, C-VIII-c, C-IX-a, C-IX-b, C-IX-c, C-X-a, C-X-b, C-X-c, C-XI-a, C-XI-b, C-XI-C, C-XII-1, C-XII-a-1, C-XII-b-1, C-XII-C-1, C-XII-d-1, C-XII-e-1, C-XII-2, C-XII-a-2, C-XII-b-2, C-XII-c-2, C-XII-d-2, C-XII-e-2, C-XII-3, C-XII-a-3, C-XII-b-3, C-XII-c-3, C-XII-d-3 y C-XII-e-3 se selecciona de aquellos establecidos en la Tabla 2 a continuación. Los modificadores ejemplares incluyen además cualquier grupo bivalente que resulte de la unión covalente de una porción de cabeza armada encontrado en la Tabla 3 o en la Tabla 4 con una cisteína de PI3 cinasa. Se comprenderá que los modificadores ejemplares se muestran como conjugados al sulfhidrilo de CysX.
TABLA 2. MODIFICADORES EJEMPLARES CONJUGADOS A CysX: a b c d - 73 - - 74 - wwww xxxx y y aaa a , En algunas modalidades, la presente invenciór proporciona un compuesto de fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : en donde el anillo A1 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; el anillo B1 se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ; R1 es un grupo cabeza armada; T1 es una cadena de hidrocarburos de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N(R)-, -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-. -N(R)C(0)-, -N (R) C (0) N (R) - , -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 5 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o; 10 dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros o heteroarilo que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; ^5 q y r son cada uno independientemente 0 a 4; y cada R2 y R3 es independientemente R, halógeno, -0R, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C (O) N (R) 2 , -NRC(0)R, -NRC(0)N(R)2í -NRS02R o -N(R)2.
En algunas modalidades, el grupo del anillo A1 de 2Q fórmula I es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el oc anillo A1 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 a 4 átomos de nitrógeno. En una modalidad, el anillo A1 es 9H-purinilo.
En algunas modalidades, el grupo del anillo B1 de fórmula I es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbociclo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros o un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo B1 es fenilo opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, el grupo T1 de fórmula I es una cadena de hidrocarburos de 1 a 6 átomos de carbono ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T1 están sustituidas por -0-, -S- o -NR- . En algunas modalidades, T es una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono lineal bivalente en donde una o más unidades metileno de T1 están sustituidas por -O-, -S- o -NR- .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : X2 es CH o N; Y2 y Z2 son independientemente CR4, C, NR5, N, 0 o S, como lo permita la valencia; representa un enlace sencillo o doblé, como lo permitan las valencias,- R1 es un grupo cabeza armada; el anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros saturado o parcialmente insaturado que tienei uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente o espiro saturado o parcialmente insaturado, de 5 a 15 miembros, que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R4 es -R, halógeno, -OR, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC (O) N (R) 2 , -NRS02R o -N(R)2; R5 es -R, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R o -C(0)N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: 5 dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros o heteroarilo que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; 0 el anillo B2 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un 5 anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azuf e; T2 es un enlace covalente o una cadena hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono bivalente, recta o ramificada, Q saturada o insaturada en donde una o más unidades metileno de T2 están opcionalmente sustituidas por -O-, -S-, -N (R) - , -C(O)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; el anillo C1 está ausente o es un anillo c opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros, que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T3 es un enlace covalente o una cadena hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono bivalente, lineal o ramificada, saturada o insaturada en donde una o más unidades metileno de T3 están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N(R)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R) C(0) -, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; y el anillo D2 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o 5 parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros, que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente 0 insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene; 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de 5 nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico dé 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, ó un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a Q 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Se entenderá por aquellos habitualmente expertos en el ámbito que cuando está ausente el anillo C1, T3 está unido directamente a T2. Se entenderá además que cuando el anillo D2 ? está ausente, R1 está unido directamente a T3.
En algunas modalidades, Y2 es S y Z2 es CR4. En algunas modalidades, Y2 es CR4 y Z2 es S. En algunas modalidades, Y2 es N y Z2 es NR5. En algunas modalidades, Y2 es NR5 y Z2 es N.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II-a o II -b: Ha Il-b o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 es un grupo cabeza armada; el anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o parcialmente insaturado, de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R4 es -R, halógeno, -0R, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC (O) N (R) 2, -NRS02R o -N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heteroarilo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ,- el anillo B2 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T2 es un enlace covalente o una cadena hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono bivalente, lineal o ramificada, saturada o insaturada en donde una o más unidades metileno de T2 están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, ÷N(R)-, -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- O -N (R) S02N (R) - ; el anillo C1 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros, que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se' seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ; T3 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono bivalente, lineal o ramificada, saturada o insaturada en donde una o más unidades 5 metileno de T3 están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; y el anillo D2 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un 10 anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos -^5 que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente 2Q insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de r nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ; Se entenderá por una persona habitualmente experta 5 en el ámbito que cuando está ausente el anillo C1, T3 puede estar unido directamente a T2. Se entenderá además que cuando el anillo D2 está ausente, R1 está unido directamente a "G3.
En algunas modalidades, el grupo del anillo B2 es ya sea de la fórmula Il-a o ??-b y es un anillo heteroarilo 0 bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo B2 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 5 átomos de nitrógeno. En algunas modalidades, el anillo B2 es 1H- indazolilo, bencimidazolilo o indolilo. En algunas modalidades, el anillo B2 es 1H- indazolilo . En algunas modalidades, el grupo del anillo B2 es fenilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, el anillo B2 es fenilo Q sustituido. En algunas modalidades, el anillo B2 es fenol. En algunas modalidades, el anillo B2 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo B2 es un anillo e heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno. En algunas modalidades, el anillo B2 es piridilo. En algunas modalidades, el anillo B2 es pirimidinilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo B2 es En algunas modalidades, el grupo del anilló A2 es ya sea de fórmula Il-a o ??-b y es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A2 es un anillo de 6 miembros saturado o parcialmente insaturado heterocíclico, opcionalmente sustituido, que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A2 es morfolinilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo A2 es morfolinilo no sustituido. En algunas modalidades, el anillo A2 es tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, A2 es: En algunas modalidades, el anillo A2 es un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 15 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido de 5 a 10 miembros saturado o parcialmente insaturado que forma un puente bicíclico heterocíclico, anillo que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A2 es un grupo morfolino bicíclico que forma un puente. En algunas modalidades, A2 es un anillo opcionalmente sustituido que tiene la estructura: En algunas modalidades, el anillo A es de la fórmula : en donde : v j P Y 9 son independientemente 1, 2 ó 3.
En algunas modalidades, el anillo A2 es un anillo bicíclico opcionalmente sustituido (fusionado o espiro- fusionado) que se selecciona de: C0 En algunas modalidades, el grupo T2 de ya sea la fórmula Il-a o ??-b es una cadena de hidrocarburos de 1 a 6 átomos de carbono bivalente, lineal, saturada. En algunas modalidades T2 es una cadena de hidrocarburos de 1 a 3 átomos de carbono bivalente, lineal, saturada. En algunas modalidades, T2 es -CH2- o -CH2CH2-. En otras modalidades, T2 es -C(0)-. En algunas modalidades, T2 es -C=C- o -CH2C=C- . En algunas modalidades, T2 es un enlace covalente . En algunas modalidades, T2 es un enlace covalente, metileno o una cadena de hidrocarburo de 2 a 4 átomos de carbono en donde una 5 unidad metileno de T2 está sustituida por -C(0)NH-. En algunas modalidades, T2 es una cadena de hidrocarburos de 3 átomos de carbono en donde una unidad metileno de T2 está sustituida por -C(0)NH-.
En algunas modalidades, el grupo del anilio C1 de 0 ya sea de fórmula Il-a o ??-b es un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo C1 es un anillo piperazinilo o piperidinilo . En 5 algunas modalidades, el anillo C1 es un anillo heterocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo C1 es Q tetrahidropiridinilo. En algunas modalidades, el anillo C1 es fenilo. En algunas modalidades, el anillo C1 es un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo C1 es ciclohexilo. En algunas modalidades, el anillo C1 e está ausente. En algunas modalidades, el anillo C1 es un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre . 5 En algunas modalidades, el grupo T3 de ya sea fórmula Il-a o II -b es una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada lineal bivalente. En algunas modalidades, T3 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 3 átomos de carbono saturada lineal bivalente. En algunas modalidades, 0 T3 es -CH2 o -CH2CH2-. En algunas modalidades, T3 es -C(0)-. En algunas modalidades, T3 es un enlace covalente.
En algunas modalidades, el grupo del anillo D2 de ya sea fórmula Il-a o ??-b es un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo D2 es un anillo piperazinilo o piperidinilo . En algunas modalidades, el anillo D2 es un anillo heterocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente Q sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo D2 es tetrahidropiridilo . En algunas modalidades, el anillo D2 es fenilo. En algunas modalidades, el anillo D2 es un anillo c carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo D2 es ciclohexilo. En algunas modalidades, el anillo D2 está ausente. En algunas modalidades, el anillo D2 es un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre .
En algunas modalidades, un compuesto proporcionado de fórmula Il-a o ??-b tiene uno o más, más de uno o la totalidad de las características que se seleccionan de: al) R1 se selecciona de aquellas modalidades descritas en la presente; bl) el anillo A2 se selecciona de aquellas modalidades descritas para las fórmulas II -a y II -b anteriores; el) el anillo B2 se selecciona de aquellas modalidades descritas para las fórmulas Il-a y IÍ-b anteriores ; di) T2 se selecciona de aquellas modalidades descritas para las fórmulas Il-a y II-b anteriores; el) el anillo C1 se selecciona de aquellas modalidades descritas para las fórmulas Il-a y II-b anteriores; fl) T3 se selecciona de aquellas modalidades descritas para las fórmulas Il-a y II-b anteriores; gl) el anillo D2 se selecciona de aquellas modalidades descritas para las fórmulas Il-a y Il-b anteriores.
En algunas modalidades, de la fórmula Il-a o En algunas modalidade En algunas modalidade En algunas modalidades, — T2-@-T3-(5)— R1 es — T2- -R En algunas modalidades, un compuesto proporcionado de fórmula II -a o II -b tiene una o más, más de una o la totalidad de las características que se seleccionan de: a2) el anillo A2 es morfolinilo opcionalmente sustituido; b2) el anillo B2 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, fenilo, opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno; comprende un grupo separador como se define en la presente que tiene aproximadamente 9 a aproximadamente 11 átomos. En 10 algunas modalidades, un compuesto proporcionado de fórmula II -a o II -b tiene una o más, más de una o la totalidad de las características seleccionadas de: a2), b2) , c2) y d2) descritas antes, y e2) R1 se selecciona de aquellas modalidades descritas en la presente. -^5 En algunas modalidades, un compuesto proporcionado de fórmula Il-a o ??-b tiene una o más, más de una o todas las características que se seleccionan de : a3) el anillo A2 es morfolinilo opcionalmente sustituido; 2Q b3) el anillo B2 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de indazolilo, aminopirimidinilo o fenol ; 25 — T2-@- 1 y comprende un grupo separador que tiene aproximadamente 9 a aproximadamente 11 átomos. En algunas modalidades, un compuesto proporcionado de fórmula Il-a o ??-b tiene una o más, más de una o la totalidad de las características seleccionadas de: a3) , b3) , c3) y d3) descritas antes, y e3) R1 se selecciona de aquellas modalidades descritas en la presente .
En algunas modalidades, un compuesto proporcionado de fórmula II-a o II -b tiene una o más, más de una o todas las características que se seleccionan de: a4) el anillo A2 es morfolinilo opcionalmente sustituido; b4) el anillo B2 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno; c4) T2 es un enlace covalente, metileno lo una cadena de hidrocarburo de 3 a 5 átomos de carbono en donde dos unidades metileno de T2 están sustituidas por -C (0) -NH~ ; d4) el anillo C1 es fenilo o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 nitrógenos; e4) T3 es un enlace covalente, -C(0)-; y 5 f4) el anillo D2 está ausente o es fenilo.
En algunas modalidades, un compuesto proporcionado de fórmula Il-a o ??-b tiene una o más, más de una o la totalidad de las características que se seleccionan de: a4), b4) , c4) , d4) , e4) y f4) descritas en lo anterior y g4) R1 se 0 selecciona de aquellas modalidades descritas en la presente.
En algunas modalidades, un compuesto proporcionado de fórmula II -a o II -b tiene una o más, más de una o la totalidad de las características que se seleccionan de: a5) el anillo A2 es morfolinilo opcionalmente 5 sustituido; b5) el anillo B2 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de indazolilo, fenol o aminopirimidina; c5) T2 es un enlace covalente, metileno o una Q cadena de hidrocarburo de 4 átomos de carbono en donde dos unidades metileno de T2 están sustituidas por -C(0)-NH-; d5) el anillo C1 es fenilo, piperazinilo, piperidinilo o tetrahidropiridilo; e5) T3 es un enlace covalente, -C(O)-; y c f5) el anillo D2 está ausente o es fenilo.
En algunas modalidades, un compuesto proporcionado de fórmula Il-a o ??-b tiene una o más, más de una o la totalidad de las características que se seleccionan de: a5) , b5) , c5) , d5) , e5) y f5) descritas en lo anterior y g5) R1 se selecciona de aquellas modalidades descritas en la presente.
En algunas modalidades, un compuesto proporcionado de fórmula Il-a o ??-b tiene una de las siguientes estructuras : En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II-a-i o Il-b-i: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en 0 donde : R1, R4, R, el anillo B2 y T2 son como se definen en lo anterior para las fórmulas Il-a y ??-b y se describen en las clases y subclases en la presente: El anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido 5 que se selecciona de un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros saturado o parcialmente insaturado que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente Q insaturado de 5 a 10 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; y el anillo C1 está ausente o es un anillo ? opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico biciclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo biciclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico biciclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo biciclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo biciclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II-c o II-d: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 es un grupo cabeza armada,- El anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido 5 que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o 0 parcialmente insaturado, de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R4 es R, halógeno, -OR, -CN, -N02, -S02R, -SOR, 5 -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC (O) N (R) 2 , -NRS02R o - N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a Q 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: e dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heteroarilo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; 5 el anillo B2 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un 0 anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T2 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada 5 lineal o ramificada bivalente, en donde una o más unidades metileno de T2 están opcionalmente sustituidas por -O-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; y el anillo C2 es hidrógeno o un anillo opcionalmente Q sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente [- insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 5 azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene! 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico ¡de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembr¡os que 10 tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. ^t- En algunas modalidades, el grupo del anillo B2 de ya sea de la fórmula II-c o ??-d es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas 2Q modalidades, el anillo B2 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 ? 2 átomos de nitrógeno. En algunas modalidades, el anilló B es lH-indazolilo, bencimidazolilo o indolilo. En algunas modalidades, el anillo B2 es 1H- indazolilo . En algunas ?c modalidades, el grupo del anillo B2 es fenilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, el anillo B2 es fénilo sustituido. En algunas modalidades, el anillo B2 es fenol. En algunas modalidades, el anillo B2 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo B2 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno. En algunas modalidades, el anillo B2 es piridilo. En algunas modalidades, el anillo B2 es pirimidinilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo B2 es En algunas modalidades, el grupo del anillo A2 de ya sea de fórmula II-c o ??-d es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A2 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido, que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A2 es morfolinilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo A2 es morfolinilo no sustituido. En algunas modalidades, el anillo A2 es tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, A2 es:: En algunas modalidades, el anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido, anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido, anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 5 a 10 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A2 es un grupo morfolino bicíclico que forma un puente. En algunas modalidades, A2 es un anillo opcionalmente sustituido que tiene la estructura: En fórmula : en donde : v j / P Y son independientemente 1, 2 ó 3.
En algunas modalidades, el anillo A2 es un anillo bicíclico opcionalmente sustituido (fusionado o espiro-fusionado) que se selecciona de: En algunas modalidades, el grupo T2 de ya sea la fórmula II-c o ??-d es una cadena de hidrocarburos de 1 a 6 átomos de carbono saturada lineal bivalente. En algunas modalidades T2 es una cadena de hidrocarburos de 1 a 3 átomos 5 de carbono saturada lineal bivalente. En algunas modalidades, T2 es -CH2-. En otras modalidades, T2 es un enlace covalente.
En algunas modalidades, el grupo del anillo C2 de ya sea de fórmula II-c o ??-d es un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno 0 o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo C2 es un anillo piperazinilo o piperidinilo . En algunas modalidades, el anillo C2 es un anillo heterocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente 5 sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo C2 es tetrahidropiridinilo . En algunas modalidades, el anilló C2 es fenilo. En algunas modalidades, el anillo C2 es un anillo Q carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo C2 es ciclohexilo. En algunas modalidades, el anillo C2 es hidrógeno. En algunas modalidades, T2 es un enlace covalente y el anillo C2 es hidrógeno. En algunas r modalidades, el anillo C1 es un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula Il-e o Il-f: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 es un grupo en forma de ojiva; el anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o parcialmente insaturado, de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R5 es R, -S02R, -SOR, -C(0)R o -C(0)N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heteroarilo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ,- el anillo B2 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T2 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente, en donde una o más unidades metileno de T2 están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; y el anillo C1 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 10 azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico dé 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre o un anillo 2Q heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
T3 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada oc lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T3 están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -SO2-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; y el anillo D2 está ausente o es un anillo 5 opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente 0 insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que Q tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. e Se entenderá por aquellas personas habitualmente expertas en el ámbito que cuando el anillo C1 de la fórmula Il-e o ??-f está ausente, T3 se une directamente a T2. Se entenderá además que cuando el anillo D2 está ausente, R1 se une directamente a T3. 5 En algunas modalidades, el grupo del anillo B2 de ya sea de la fórmula Il-e o ??-f es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas 0 modalidades, el anillo B2 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 átomos de nitrógeno. En algunas modalidades, el anillo B2 es lH-indazolilo, bencimidazolilo o indolilo. En algunas modalidades, el anillo B2 es lH-indazolilo . En algunas modalidades, el grupo del anillo B2 es fenilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, el anillo B2 es fenilo sustituido. En algunas modalidades, el anillo B2 es fenol. En algunas modalidades, el anillo B2 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se Q seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo B2 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno. En algunas modalidades, el anillo B2 es piridilo. En algunas modalidades, el anilló B2 es r pirimidinilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo B2 es En algunas modalidades, el grupo del anillo A2 de ya sea de fórmula Il-e o ??-f es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A2 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido, que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A2 es morfolinilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo A2 es morfolinilo no sustituido. En algunas modalidades, el anillo A2 es tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, A2 es: En algunas modalidades, el anillo A es un ,anillo opcionalmente sustituido, anillo heterocíel ico bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido, anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 5 a 10 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales qué se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A2 es uri grupo morfolino bicíclico que forma un puente. En algunas modalidades, A2 es un anillo opcionalmente sustituido que tiene la estructura: En algunas modalidades, el anillo A2 es de la fórmula : en donde : v, j, P y g son independientemente 1, 2 ó 3.
En algunas modalidades, el anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido que tiene la estructura: En algunas modalidades, el grupo T2 de ya sea la fórmula Il-e o ??-f es una cadena de hidrocarburos de 1 a 6 átomos de carbono saturada lineal bivalente. En algunas modalidades T2 es una cadena de hidrocarburos de 1 a 3 átomos de carbono saturada lineal bivalente. En algunas modalidades, T2 es -CH2- o -CH2CH2-. En otras modalidades, T2 es -C0- . En algunas modalidades, T2 es -C=C- o -CH2C=C-. En algunas modalidades, T2 es un enlace covalente. En algunas modalidades, T2 es un enlace covalente, metileno o una cadena de hidrocarburo de 2 a 4 átomos de carbono en donde una unidad metileno de T2 está sustituida por -C(0)NH-. En 5 algunas modalidades, T2 es una cadena de hidrocarburos de 3 átomos de carbono en donde una unidad metileno de T2 está sustituida por -C(0)NH-.
En algunas modalidades, el grupo del anillo C1 de ya sea de fórmula Il-e o ??-f es un anillo heterocíclico 0 saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo C1 es un anillo piperazinilo o piperidinilo . En algunas modalidades, el anillo C1 es un anillo heterocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo C1 es tetrahidropiridilo . En algunas modalidades, el anillo C1 es Q fenilo. En algunas modalidades, el anillo C1 es un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo C1 es ciclohexilo. En algunas modalidades, el anillo C1 está ausente. En algunas modalidades, el anillo C1 es un t- anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre .
En algunas modalidades, el grupo T3 de ya sea la 5 fórmula Il-e o ??-f es una cadena de hidrocarburos de 1 a 6 átomos de carbono saturada lineal bivalente. En álgunas modalidades T3 es una cadena de hidrocarburos de 1 a 3 átomos de carbono saturada lineal bivalente. En algunas modalidades, T3 es -CH2- o -CH2CH2-. En otras modalidades, T3 es -C(0)-. En 0 algunas modalidades, T3 es un enlace covalente.
En algunas modalidades, el grupo del anillo D2 de ya sea de fórmula Il-e o ??-f es un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo D2 es un anillo piperazinilo o piperidinilo . En algunas modalidades, el anillo D2 es un anillo heterocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se Q seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo D2 es tetrahidropiridilo . En algunas modalidades, el anillo, D2 es fenilo. En algunas modalidades, el anillo D2 es un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 c miembros opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo D2 es ciclohexilo. En algunas modalidades, el anillo D2 está ausente. En algunas modalidades, el anillo D2 es un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II-e-i o II-f-i: II-e-i II-f-i o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1, R5, R, el anillo B2 y T2 son como se define en lo anterior para la fórmula Il-e y ??-f y descrito en las clases y subclases en la presente.
El anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; y el anillo C1 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Se entenderá por una persona habitualmente experta en el ámbito que cuando el anillo C1 de la fórmula II-e-i o II-f-i est ausente, R1 está unido directamente a T2.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula ??-g o II-h: 5 II-g H-h 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 es un grupo cabeza armada; El anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido 5 que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente o espiro saturado o 2Q parcialmente insaturado de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R4 es -R, halógeno, -OR, -CN, -N02, -S02R, -SOR, ,c -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC (0) N (R) 2 , -NRS02R o -N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 5 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: 0 dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heteroarilo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; 5 el anillo B2 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un Q anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T2 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada t- lineal o ramificada bivalente, en donde una o más unidades metileno de T2 están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R) C (O)N(R) - , -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; y el anillo C1 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado i de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene! 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico dé 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T3 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T3 están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, 5 -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N(R)S02N(R) -; y el anillo D2 está ausente o es un : anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 0 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 5 azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 Q heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre o un anillo e heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Se entenderá por una persona habitualmente experta en el ámbito que cuando el anillo C1 de la fórmula ??-g o II-h está ausente, T3 se une directamente a T2. Se entenderá además que cuando el anillo D2 está ausente, R1 se une directamente a T3.
En algunas modalidades, el grupo del anillo B2 de ya sea de la fórmula ??-g o ??-h es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo B2 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 átomos de nitrógeno. En algunas modalidades, el anillo B2 es ??-i'ndazolilo, bencimidazolilo o indolilo. En algunas modalidades, el anillo B2 es lH-indazolilo . En algunas modalidades, el grupo del anillo B2 es fenilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, el anillo B2 es fenilo sustituido. En algunas modalidades, el anillo B2 es fenol. En algunas modalidades, el anillo B2 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo B2 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno. En algunas modalidades, el anillo B2 es piridilo. En algunas modalidades, el anillo B2 es pirimidinilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo B2 es 5 l NANH2 En algunas modalidades, el grupo del anillo A2 de ya sea de fórmula ??-g o ??-h es un anillo heterocíclico 0 saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A2 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 5 miembros opcionalmente sustituido, que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A2 es morfolinilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo A2 es morfolinilo no sustituido. En Q algunas modalidades, el anillo A2 es tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, A2 es: 5 En algunas modalidades, el anillo A es un anillo opcionalmente sustituido, de anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido, anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 5 a 10 miembros que tiene pór lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A2 es un grupo morfolino bicíclico que forma un puente. En algunas modalidades, A2 es un anillo opcionalmente sustituido que tiene la estructura: En algunas modalidades, el anillo A2 es de la fórmula: en donde : v» j P Y 9 son independientemente 1, 2 ó 3.
En algunas modalidades, el anillo A2 es un anillo bicíclico opcionalmente sustituido (fusionado o espirofusionado) que tiene se selecciona de: En algunas modalidades, el grupo T2 es ya sea de fórmula ??-g o II -h y es una cadena de hidrocarburos de 1 a 6 átomos de carbono saturada, lineal bivalente. En algunas modalidades T2 es una cadena de hidrocarburos de 1 a 3 átomos de carbono saturada, lineal bivalente. En algunas modalidades, T2 es -CH2- o -CH2CH2-. En otras modalidades, T2 es -C0-. En algunas modalidades, T2 es -C=C- o -CH2C=C-. En 5 algunas modalidades, T2 es un enlace covalente. En algunas modalidades, T2 es un enlace covalente, metileno o una cadena de hidrocarburo de 2 a 4 átomos de carbono en donde una unidad metileno de T2 está sustituida por -C(0)NH-. En algunas modalidades, T2 es una cadena de hidrocarburos de 3 10 átomos de carbono en donde una unidad metileno de T2 está sustituida por -C(0)NH-.
En algunas modalidades, el grupo del anillo C1 de ya sea de fórmula ??-g o ??-h es un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno 15 o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo C1 es un anillo piperazinilo o piperidinilo . En algunas modalidades, el anillo C1 es un anillo heterocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente 2Q sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo C1 es tetrahidropiridilo . En algunas modalidades, el anillo C1 es fenilo. En algunas modalidades, el anillo C1 es un anillo ?c¡ carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo C1 es ciclohexilo. En algunas modalidades, el anillo C1 está ausente. En algunas modalidades, el anillo C1 es un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente 5 insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre .
En algunas modalidades, el grupo T3 de ya sea la fórmula ??-g o ??-h es una cadena de hidrocarburos de 1 a 6 10 átomos de carbono saturada lineal bivalente. En algunas modalidades T3 es una cadena de hidrocarburos de 1 a 3 átomos de carbono saturada, lineal bivalente. En algunas modalidades, T3 es -CH2- o -CH2CH2- . En otras modalidades, T3 es -C(O)-. En algunas modalidades, T3 es un enlace covalente . 15 En algunas modalidades, el grupo del anillo D2 de ya sea de fórmula ??-g o ??-h es un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidadés, el 2Q anillo D2 es un anillo piperazinilo o piperidinilo . En algunas modalidades, el anillo D2 es un anillo heterocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o ?c- azufre. En algunas modalidades, el anillo D2 es tetrahidropiridilo . En algunas modalidades, el anillo D2 es fenilo. En algunas modalidades, el anillo D2 es un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el 5 anillo D2 es ciclohexilo. En algunas modalidades, el anillo D2 está ausente. En algunas modalidades, el anillo D2 es un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 0 azufre.
En algunas modalidades, un compuesto proporcionado de fórmula ??-g o ??-h tiene uno o más, más de uno o la totalidad de las características que se seleccionan de: al) R1 se selecciona de aquellas modalidades 5 descritas en la presente ,- bl) el anillo A2 se selecciona de aquellas modalidades descritas para las fórmulas II -g y II -h anteriores; el) el anillo B2 se selecciona de aquellas Q modalidades descritas para las fórmulas ??-g y II -h anteriores; di) T2 se selecciona de aquellas modalidades descritas para las fórmulas ??-g y ??-h anteriores; el) el anillo C1 se selecciona de aquellas 5 modalidades descritas para las fórmulas II -g y II -h anteriores; fl) T3 se selecciona de aquellas modalidades descritas para las fórmulas ??-g y ??-h anteriores; y gl) el anillo D2 se selecciona de aquellas modalidades descritas para las fórmulas ??-g y Il-h anteriores .
En algunas modalidades, —t2-@-t3-@—Ri de la fórmula ??-g o ??-h es -(g>-l-<g>-R1 En algunas modalidades, En algunas modalidades, —C2-@-R1 En algunas modalidades, —T2-@-T3-@— 1es—T2-@-R1 En algunas modalidades, un compuesto proporcionado de fórmula II -g o ??-h tiene una o más, más de una o la totalidad de las características que se seleccionan de: a2) el anillo A2 es morfolinilo opcionalmente sustituido; b2) el anillo B2 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno; comprende un grupo separador como se define en la presente que tiene aproximadamente 9 a aproximadamente 11 átomos. En algunas modalidades, un compuesto proporcionado de fórmula ??-g o Il-h tiene una o más, más de una o la totalidad ¡dé las características seleccionadas de: a2), b2) , c2) y d2) descritas antes, y e2) R1 se selecciona de aquellas modalidades descritas en la presente.
En algunas modalidades, un compuesto proporcionado de fórmula II -g o II -h tiene una o más, más de una o todas las características que se seleccionan de: a3) el anillo A2 es morfolinilo opcionalmente sustituido; b3) el anillo B2 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de indazolilo, aminopirimidinilo comprende un grupo separador que tiene aproximadamente 9 a aproximadamente 11 átomos. En algunas modalidades, un compuesto proporcionado de fórmula Il-a o ??-b tiene una o más, más de una o la totalidad de las características seleccionadas de: a3) , b3) , c3) y d3) descritas antes, y e3) R1 se selecciona de aquellas modalidades descritas en la presente .
En algunas modalidades, un compuesto proporcionado de fórmula ??-g o ??-h tiene una o más, más de una o la totalidad de las características que se seleccionan de: a4) el anillo A2 es morfolinilo opcionalmente sustituido ; b4) el anillo B2 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno; 5 c4) T2 es un enlace covalente, metileno ! o una cadena de hidrocarburo de 3 a 5 átomos de carbono en donde dos unidades metileno de T2 están sustituidas por -C(0)-NH-; d4) el anillo C1 es fenilo o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o arómático 0 de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 nitrógenos; e4) T3 es un enlace covalente, -C(O)-; y f4) el anillo D2 está ausente o es fenilo.
En algunas modalidades, un compuesto proporcionado _? de fórmula II -g o II -h tiene una o más, más de una o la totalidad de las características que se seleccionan de: a4), b4) , c4) , d4) , e4) y f4) descritas en lo anterior y g4) ¦R1 se selecciona de aquellas modalidades descritas en la presente.
En algunas modalidades, un compuesto proporcionado Q de fórmula ??-g o ??-h tiene una o más, más de una o la totalidad de las características que se seleccionan de: a5) el anillo A2 es morfolinilo opcionalmente sustituido; b5) el anillo B es un grupo opcionalmente 5 sustituido que se selecciona de indazolilo, fenol o aminopirimidina; c5) T2 es un enlace covalente, metileno o una cadena de hidrocarburo de 4 átomos de carbono en donde dos unidades metileno de T2 están sustituidas por -C(0)-NH-; 5 d5) el anillo C1 es fenilo, piperazinilo, piperidinilo o tetrahidropiridilo; e5) T3 es un enlace covalente o -C(0)-; y f5) el anillo D2 está ausente o es fenilo.
En algunas modalidades, un compuesto proporcionado 10 de fórmula ??-g o ??-h tiene una o más, más de una o la totalidad de las características que se seleccionan de: a5) , b5) , c5) , d5) , e5) y f5) descritas en lo anterior y g5) R1 se selecciona de aquellas modalidades descritas en la presente.
En algunas modalidades, la longitud o número de -^? átomos desde la infraestructura Il-a, ??-b, II-e, ??-f, Il-g o II -h a la porción reactiva del grupo en forma de ojiva contribuyen a la modificación selectiva de Cys-862 de PI3Ka. Se apreciará que la longitud, es decir el número de átomos, establece la porción reactiva del grupo en forma de ojiva 2Q dentro de la proximidad de Cys-862 de PI3Ka para obtener una modificación covalente. De la manera en que se utiliza en la presente, el término "infraestructura" se refiere a lo siguiente: a) un radical que resulta de la separación de un hidrógeno de un ligando capaz de unirse a, o en proximidad al 2c sitio de unión de ligando; o b) una porción de un farmacóforo de un ligando que resulta del corte del farmacóforo, de manera que la infraestructura es capaz de unirse a, o en proximidad al sitio de unión de ligando. Las infraestructuras Il-a, ??-b, II-e, ??-f, II-g o II-h se muestran a continuación.
Infraestructura Il-a Infraestructura Il-b Infraestructura Il-e Infraestructura II- f Infraestructura Il-g Infraestructura II-h Se apreciará que el grupo de fórmulas II-a, ??-b, Il-e, Il-f, ??-g o ??-h actúan como un grupo separador entre la infraestructura y la porción reactiva de la cabeza armada R1. El término "grupo separador" se refiere a un grupo que separa y orienta las otras partes de la molécula anexas a las mismas de manera que el compuesto interactúa favorablemente con grupos funcionales en el sitio activo de una enzima. De la manera en que se utiliza en la presente, el grupo separador separa y orienta la infraestructura y la porción reactiva de R1 dentro del sitio activo de manera que puede formar interacciones favorables con grupos funcionales los cuales existen dentro del sitio activo de PI3Ka y de manera que R1 puede reaccionar con Cys-862. Se apreciará que un grupo separador comienza con el primer átomo unido a la infraestructura y finaliza con el centro reactivo de la. cabeza armada (es decir, el centro de carbono reactivo como se identifica en la estructura a continuación como el átomo 11) .
En algunas modalidades, un grupo separador tiene una longitud de aproximadamente 7 átomos a aproximadamente 13 átomos. En algunas modalidades, un grupo separador tiene una longitud de aproximadamente 8 átomos a aproximadamente 12 átomos. En algunas modalidades, un grupo separador tiene una longitud de aproximadamente 9 átomos a aproximadamente 11 átomos. Para propósitos de contar la longitud del grupo separador cuando está presente un anillo en el grupo separador, el anillo se cuenta como 3 átomos desde un extremo al otro. Por ejemplo, la porción del grupo separador del grupo t2-@— T3-(D2)--R1 mostrada más adelante se entenderá que tiene una longitud de 11 átomos. La línea ondulada indica el punto de unión a la infraestructura .
En algunas modalidades, un grupo separador tiene una longitud de aproximadamente 6 Á a aproximadamente 12 Á. En algunas modalidades, un grupo separador es de aproximadamente 5 Á a aproximadamente 11 Á de longitud. En algunas modalidades, un grupo separador tiene una longitud de aproximadamente 6 Á a aproximadamente 9 A.
Para evitar dudas y con propósitos ilustrativos, se muestran a continuación los compuestos ejemplares con la longitud de sus separadores.
II-a-36 II-a-144 grupo separador de 10 átomos grupo separador de 11 átomos En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : 0 R1 es un grupo en forma de ojiva; X es 0 o S; R6 es un grupo opcionalmente sustituido qué se selecciona de fenilo, naftilo, un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 a 2 nitrógenos o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ; R7 es un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; Q R8 es hidrógeno o -NHR'; R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; y el anillo A3 es un grupo opcionalmente sustituido r que se selecciona de fenilo, naftilo, un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 a 2 nitrógenos o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 3 nitrógenos.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula III que se selecciona de las fórmulas ???-a, Ill-b y III-c: Ill a Ill-b IH-c en donde cada uno de R1, R6, R7, R8 y X es como se define en lo anterior para la fórmula III y es como se describe en la presente.
En algunas modalidades, el grupo X de fórmula III es O. En otras modalidades, el grupo X de la fórmula III es S.
En algunas modalidades, el grupo R6 de la fórmula III es un fenilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el grupo R6 es fenilo sustituido con R°. En otras modalidades, R6 es fenilo sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con ciano. En algunas modalidades, R6 es fenilo sustituido con -C(CH3)2CN.
En algunas modalidades, el grupo R7 de fórmula III es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido. En otras modalidades, R7 es un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En algunas modalidades, R7 es metilo, etilo, propilo o ciclopropilo .
En algunas modalidades, el grupo R8 de fórmula III es hidrógeno.
En algunas modalidades, el grupo del anillo A3 de fórmula III es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, naftilo o quinolinilo.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IV: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1' es un grupo en forma de ojiva; X es 0 o S; R9 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, naftilo, un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 a 2 nitrógenos o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátothos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ; R10 es un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R11 es hidrógeno o -NHR'; y 5 R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido .
En algunas modalidades, el grupo X de fórmula IV es 0. En otras modalidades, el grupo X de fórmula IV es 0 S .
En algunas modalidades, el grupo R9 de fórmula IV es un fenilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R9 es fenilo sustituido con R° . En otras modalidades R9 es fenilo sustituido con alquilo de 1 a 6 5 átomos de carbono sustituido con ciano. En algunas modalidades, R9 es fenilo sustituido con -C(CH3)2CN.
En algunas modalidades, el grupo R10 de fórmula IV es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido. En otras modalidades, R10 es un grupo alquilo de 1 Q a 3 átomos de carbono. En algunas modalidades, R10 es metilo, etilo, propilo o ciclopropilo .
En algunas modalidades, el grupo R4 de fórmula IV es hidrógeno .
En algunas modalidades, la presente invención a proporciona un compuesto de fórmula V-a o V-b: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : 10 R1 es un grupo en forma de ojiva; R12 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, - (CH2) m- (anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros), - (CH2) m- (anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros) , - (CH2) m- (anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre), - (CH2) m- (anillo heterocíclico bicíclico saturado o 2Q parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre), - (CH2) m-fenilo, - (CH2) m- (anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros), - (CH2) m- (anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos ?[- que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre) o - (CH2) m- (anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre) ; cada R13 y R14 es independientemente -R" , halógeno, 5 -N02, -CN, -0R", -SR" , -N(R" )2f -C(0)R", -C02R" , -G (O) C (O) R" , -C(0)CH2C(0)R", -S(0)R", -S(0)2R", -C(0)N(R")2í -S02N(R")2, -OC(0)R" , -N(R")C(0)R", -N(R")C(=NR")N(R")2, -C (=NR" ) N (R" ) 2 , -CNNOR", -N(R" ) C(0)N(R" )2, -N (R" ) S02N (R" ) 2 , -N (R" ) S02R" o -OC(0)N(R»)2; 0 cada R" es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 7 a 10 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 Q miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o C- azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos grupos R" en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo 5 saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; m es un número entero de 0 a 6 , inclusive; 0 cada n es independientemente 0, 1 ó 2 ; el anillo A5 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 Q heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo c arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan 5 independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; y el anillo B5 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado dé 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o 0 parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente 5 insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de Q nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a e- 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Se entenderá por una persona habitualmente experta en el ámbito que cuando está ausente el anillo B5, R1 ¡se une directamente al anillo A5.
En algunas modalidades, el grupo R 12 de fórmulas V-a y V-b es hidrógeno. En algunas modalidades, R12 es alifático de 1 a 6 átomos de carbono, En algunas modalidades, 1 R12 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, R12 es metilo. En algunas modalidades, R12 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, ¡R 12 es fenilo sustituido con uno o más halógenos. En algunas modalidades, R12 es diclorofenilo . En algunas modalidades, R12 es aralquilo o heteroaralquilo. En algunas modalidades ,j R12 es bencilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R12 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo hteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos 5 que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, R12 de fórmula V-a es hidrógeno. En algunas modalidades, el grupo R12 de fórmula V-b es fenilo sustituido.
En algunas modalidades, el anillo A5 de las 10 fórmulas V-a y V-b es un anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 nitrógenos. En algunas modalidades, el anillo A5 es un anillo piperidina. En algunas modalidades, el anillo A5 es un anillo piperazina. En algunas modalidades, el anillo A5 es un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 nitrógenos. En algunas modalidades, el anillo A5 es un anillo piridina. En algunas modalidades, el anillo A5 es un anillo pirimidina. En algunas modalidades, el anillo A5 es un 2Q anillo pirazina. En algunas modalidades, el anillo A5 es un anillo piridazina.
En algunas modalidades, el anillo A5 es un fenilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo A5 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 ~c miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A5 es un anillo tetrahidroisoquinol ina .
En algunas modalidades, el anillo B5 de fórmulas V-a y V-b es .un anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 nitrógenos. En algunas modalidades, el anillo B5 es un anillo piperidina. En algunas modalidades, el anillo B5 es un anillo piperazina. En algunas modalidades, el anillo B5 es un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 nitrógenos. En algunas modalidades, el anillo B5 es un anillo piridina. En algunas modalidades, el anillo B5 es un anillo pirimidina. En algunas modalidades, el anillo B5 es un anillo pirazina. En algunas modalidades, el anillo B5 es un anillo piridazina. En algunas modalidades, el anillo B5 es fenilo. En algunas modalidades, el anillo B5 es un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros. En algunas modalidades, el anillo B5 es ciclohexilo .
En algunas modalidades, n de las fórmulas V-a y V-b es 0. En algunas modalidades, n 1. En otras modalidades, n es 2.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula V-a-i o V-b-i: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1, R12, R13, R14 , R" , m y n son como se definen en lo anterior para las fórmulas V-a y V-b anteriores y descrita en clases y subclases en la presente; y el anillo A5 es un anillo heterocíclico o heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 nitrógenos.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula Vl-a o VI -b: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 es un grupo en forma de ojiva; R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; R16 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 5 alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o (alquilen de 1 a 6 átomos de carbono) -R18 ; o R15 y R1E se toman junto con el carbono intermedio para formar un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros o un 0 anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R17 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; 15 R18 es un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 2Q heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un oc anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan 5 independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; y el anillo A6 está ausente o es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 0 azufre, o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas modalidades, R15 de las fórmulas VI -a y VI -b es hidrógeno. En algunas modalidades, R15 es alquilo de 1 ;- a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, R15 es metilo.
En algunas modalidades, R16 de fórmulas VI-a y VI -b es hidrógeno. En algunas modalidades, R1S es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, R16 es metilo.
En algunas modalidades, R17 de fórmulas VI -a y VI -b Q es hidrógeno. En algunas modalidades, R17 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas modalidades, R17 es metilo.
En algunas modalidades, el anillo A6 de fórmulas VI -a y VI -b es un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan 5 independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A6 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A6 es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene dos nitrógenos. En algunas modalidades, el anillo A6 es pirazolilo.
En algunas modalidades, el anillo A6 de fórmula VI-a o VI-b está ausente. Debe entenderse que cuando está ausente el anillo A6 en la fórmula VI -a, R1 está unido covalentemente al anillo benzomorfolina en la posición meta respecto al nitrógeno morfolina. Debe entenderse que cuando el anillo A6 está ausente en la fórmula VI -b, R1 se puede unir en cualquier posición en el anillo benzomorfolina y la valencia del anillo benzomorfolina se satisface con un hidrógeno o un sustituyente opcional.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula VII: VII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 es un grupo en forma de ojiva; el anillo A7 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o 5 parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 15 miembros que tiene ¡por lo 0 menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
R18 es R, halógeno, -0R, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC (O) N (R) 2 , -NRSÓ2R o 5 -N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan Q independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto C- con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heteroarilo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; El anillo B7 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T7 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; el anillo C7 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de 0 nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; y el anillo D7 está ausente o es un anillo 5 opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente Q insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o C- azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que 5 tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 10 Una persona habitualmente experta en el ámbito apreciará que cuando está ausente el anillo D7 de fórmula VII, R1 está unido directamente a T7.
En algunas modalidades, el grupo del anillo B7 de fórmula VII es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 -j^ miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo B7 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 átomos de 2Q nitrógeno. En algunas modalidades, el anillo B7 es 1H- indazolilo, bencimidazolilo o indolilo. En algunas modalidades, el anillo B7 es lH-indazolilo . En algunas modalidades, el grupo del anillo B7 es fenilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, el anillo B7 es fenilo 9[- sustituido. En algunas modalidades, el anillo B7 es fenol. En lgunas modalidades, el anillo B7 es fenilo sustituido con NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHC02CH2CH2OH, -NHC0NHCH3 o NHCONH (piridilo) . En algunas modalidades, el anillo B7 es enilo sustituido con -NHC02CH3, -NHCONHCH2CH3 , -NHCONHCH2F, NHCONHCH (CH3) 2 -NHCONH (3-piridilo) o -NHCONH (4 -piridilo) . En .lgunas modalidades, el anillo B7 es En algunas modalidades, el anillo B7 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo B7 es un anillo heteroarilo de 15 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno. En algunas modalidades, el anillo B7 es piridilo. En algunas modalidades, el anillo B7 es pirimidinilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo B7 es En algunas modalidades, el grupo del anillo A7 de fórmula VII es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A7 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido, que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A7 es morfolinilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo A7 es morfolinilo no sustituido. En algunas modalidades, el anillo A7 es tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, A7 es: algunas modalidades, el anillo A7 es un anillo opcionalmente sustituido, de un anillo heterocíclico bicíclicó que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un 5 oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A7 es un anillo opcionalmente sustituido de anillo heterocíclico bicíclicó que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 5 a 10 miembros que tiene 10 por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A7 es un grupo morfolino bicíclicó que forma un puente. En algunas modalidades, A7 es un anillo opcionalmente ? c sustituido que tiene la estructura: 20 En algunas modalidades, el anillo A7 es de la fórmula: en donde : 25 v# j * P Y son independientemente 1, 2 ó 3.
En algunas modalidades, el anillo A7 es un anillo bicíclico opcionalmente sustituido (fusionado o espirofusionado) que se selecciona de: En algunas modalidades, el grupo T7 de fórmula VII es una cadena de hidrocarburos de 1 a 6 átomos de carbono saturada, lineal bivalente. En algunas modalidades T7 es una cadena de hidrocarburos de 1 a 3 átomos de carbono saturada, lineal bivalente. En algunas modalidades, T7 es -CH2- · En otras modalidades, T7 es un enlace covalente. En algunas modalidades, T7 es -C(0)- o -CH2C(0)-.
En algunas modalidades, el grupo del anillo C7 de fórmula VII es un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo C7 es un anillo piperazinilo o piperidinilo . En algunas modalidades, el anillo C7 es piperidinilo. En algunas modalidades, el artillo C7 está sustituido con uno o más grupos oxo. En algunas modalidades, el anillo C7 es tiomorfolina opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo. En algunas modalidades, el anillo C7 es un anillo heterocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el 5 anillo C7 es tetrahidropiridilo . En algunas modalidades, el anillo C7 es fenilo. En algunas modalidades, C7 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas 10 modalidades, el anillo C7 es piridilo. En algunas modalidades, el anillo C7 es un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo C7 es ciclohexilo. En algunas modalidades, el anillo C7 es un 15 anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas modalidades, el grupo de anillo D7 de 2Q fórmula VII es un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo D7 es un artillo piperazinilo o piperidinilo . En algunas modalidades, el pe- anillo D7 es piperidinilo. En algunas modalidades, el anillo D7 está sustituido con uno o más grupos oxo. En algunas modalidades, el anillo D7 es tiomorfolina opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo. En algunas modalidades, el anillo D7 es En algunas modalidades, el anillo D7 es un anillo heterocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que 10 se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo D7 es tetrahidropiridilo . En algunas modalidades, el anillo D7 es fenilo. En algunas modalidades, D7 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 3 ¦^c- heteroátomos que se selecciona independientemente de nitrógeno, ' oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo D7 es piridilo. En algunas modalidades, el anillo D7 es un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido. En algunas 2Q modalidades, el anillo D7 es ciclohexilo. En algunas modalidades, el anillo D7 está ausente. En algunas modalidades, el anillo D7 es un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan 25 independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas modalidades, un compuesto proporcionado fórmula VII es: VII-I3.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula VIII: VIH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es un grupo en forma de ojiva; el anillo A8 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
R19 y R20 son independientemente R, halógeno, -0R, -CN, -N02/ -S02 , -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC(0)N(R)2, -NRS02R o -N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente· de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heteroarilo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; El anillo B8 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 <a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de 5 nitrógeno, oxígeno o azufre; T8 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T están opcionalmente sustituidas por -O-, -S-, 0 -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N (R) C (0) - , -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; el anillo C8 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo 5 carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo Q heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo 5 bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; y el anillo D8 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un 10 anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o 2Q parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan ?[- independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Una persona habitualmente experta en el ámbito 5 apreciará que cuando está ausente el anillo D8 de fórmula VIII, R1 está unido directamente a T8.
En algunas modalidades, el grupo del anillo B8 de fórmula VIII es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 0 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo B8 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8i á 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 átomos de nitrógeno. En algunas modalidades, el anillo B8 es 1H-5 indazolilo, bencimidazolilo o indolilo. En algunas modalidades, el anillo B8 es 1H- indazolilo . En algunas modalidades, el grupo del anillo B8 es fenilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, el anillo B8 es fenilo sustituido. En algunas modalidades, el anillo B8 es un anillo Q heteroarilo de 5 as 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo B8 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno. En algunas modalidades, el c anillo B8 es piridilo. En algunas modalidades, el anillo B8 es pirimidinilo opcionalmente sustituido . En algunas modalidades, el anillo B es algunas modalidades, el grupo del anillo fórmula VIII es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A8 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido, que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A8 es morfolinilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo A8 es morfolinilo no sustituido. En algunas modalidades, el anillo A8 es tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, A8 es: En algunas modalidades, el anillo A es un anillo opcionalmente sustituido, de un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A8 es un anillo opcionalmente sustituido de un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 5 a 10 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno ^ opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A es un grupo morfolino bicíclico que forma un puente. En algunas modalidades, A8 es un anillo opcionalmente sustituido que tiene la estructura: En algunas modalidades, el anillo A es dé la fórmula : en donde : v j i P Y 9 son independientemente 1, 2 ó 3.
En algunas modalidades, el anillo A8 es un anillo bicíclico (fusionado o espirofusionado) opcionalmente sustituido que se selecciona de: En algunas modalidades, el grupo T8 de fórmula VIII es una cadena de hidrocarburos de 1 a 6 átomos de carbono saturada, lineal bivalente. En algunas modalidades T8 es una cadena de hidrocarburos de 1 a 3 átomos de carbono saturada, lineal bivalente. En algunas modalidades, T8 es -CH2- . En otras modalidades, T8 es un enlace covalente. En algunas modalidades, T8 es -C(0)-.
En algunas modalidades, el grupo del anillo C de fórmula VIII es un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo C8 es un anillo piperazinilo o piperidinilo ¿ En algunas modalidades, el anillo C8 es piperidinilo. En algunas modalidades, el anillo C8 está sustituido con uno o más grupos oxo. En algunas modalidades, el anillo C8 es tiomorfolina opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo. En algunas modalidades, el anillo C8 es un anillo heterocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo G8 es tetrahidropiridilo . En algunas modalidades, el anillo C8 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo C8 es fenilo no sustituido. En algunas modalidades, el anillo C8 es fenilo sustituido con metilo. En algunas modalidades, el anillo C8 es En algunas modalidades, C es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 á 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo C8 es piridilo. En algunas modalidades, el anilló C8 es un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo C8 es ciclohexilo. En algunas modalidades, el anillo C8 es un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tienen 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas modalidades, el anillo D8 de la fórmula VIII es un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de hidrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo D8 es un anillo piperazinilo o piperidinilo . En algunas modalidades, el anillo D8 es piperidinilo. En algunas modalidades, el anillo D8 está sustituido con uno o más grupos oxo. En algunas modalidades, el anillo D8 es tiomorfolina opcionalmente sustituido con uno o más grupos oxo. En algunas modalidades, el anillo D8 es En algunas modalidades, el anillo D8 es un anillo heterocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo D8 es tetrahidropiridilo . En algunas modalidades, el anillo D7 es fenilo. En algunas modalidades, D8 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 3 heteroátomos que se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo D8 es piridilo. En algunas modalidades, el anillo D8 es un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo D8 es ciclohexilo. En algunas modalidades, el anillo D8 está ausente. En algunas modalidades, el anillo D8 es un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IX: IX o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 es un grupo en forma de ojiva; T9 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburos de 1 a 6 átomos . de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente, en donde una o más de las unidades metileno de T están opcionalmente sustituidas por -O-, -S-, - (R) - , -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N(R)S02N(R) - ; el anillo A9 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R24 y R25 son independientemente R, halógeno, -0R, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC (O) R, -NRC(0)N(R)2, -NRS02R O -N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heteroarilo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; y z es 0 , 1 ó 2.
Se entenderá por aquellos habitualmente expertos en el ámbito que cuando está ausente el anillo A9, R1 se une directamente a T9.
En algunas modalidades, R de fórmula IX es R, halógeno, -0R, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC (0) N (R) 2 , -NRS02R o -N(R)2. En algunas modalidades, R24 es -NRC(0)R, -NRC(0)N(R)2 o -NRS02R. 5 En algunas modalidades, R24 es R24 es -NRC(0)R. En algunas modalidades, R24 es R24 es -NHC (0) (piridilo) .
En algunas modalidades, R25 de fórmula IX es R, halógeno, -0R, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC (0) N (R) 2 , -NRS02R o -N(R)2. En 10 algunas modalidades, R25 es -0R o -NR2. En algunas modalidades, R25 es -0CH3.
En algunas modalidades, el grupo T9 de fórmula IX es una cadena de hidrocarburos de 1 a 6 átomos de carbono saturada lineal bivalente, en donde una a tres unidades -^5 metileno de T9 están sustituidas por -0-, -S-, -N(R)-, -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)|c(0)-r -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - . En algunas modalidades, T9 es una cadena de hidrocarburo de 5 átomos de carbono saturada lineal bivalente en donde 1 a 3 2Q unidades metileno de T9 están sustituidas por -0-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)-0, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) . , -S02, -S02N(R)-, -N(R)S02 o -N (R) S02N (R) - . En algunas modalidades, T9 es una cadena de hidrocarburo de 5 átomos de carbono saturada lineal bivalente en donde 3 ?[- unidades metileno de T9 están sustituidas por -0-, -N(R)- o - C(O)-. En algunas modalidades, T9 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 3 átomos de carbono saturada lineal bivalente en donde 1 a 3 unidades metileno de T9 están sustituidas por -0-, - (R) - o -C(0)-. En algunas modalidades, 5 T9 es OCH2CH2NHC (0) - . En algunas modalidades, T9 es un enlace covalente . En algunas modalidades, T9 es -C(0). En algunas modalidades, T9 es -O- . En algunas modalidades, T9 es -OCH2CH2- .
En algunas modalidades, el anillo A9 de la fórmula 0 IX es un anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 nitrógenos. En algunas modalidades, el anillo A9 es un anillo piperidina. En algunas modalidades, el anillo A9 es un anillo piperazina. En algunas modalidades, el anillo A9 es un anillo heteroarilo de 6 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 nitrógenos.
En algunas modalidades, el anillo A9 es un anillo piridina. En algunas modalidades, el anillo A9 es un anillo pirimidina. En algunas modalidades, el anillo A9 es un anillo pifazina.
En algunas modalidades, el anillo A9 es un anillo piridazina. i Q En algunas modalidades, el anillo A9 es un fenilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo A9 es un fenilo no sustituido. En algunas modalidades, el anillo A9 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8: a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene l a 4 c heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades/ el anillo A9 es un anillo tetrahidroisoquinolina . En algunas modalidades, el anillo A9 está ausente.
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula IX es de la fórmula IX-a: en donde R1, T9, A9, R25 y R son como se define en lo anterior y como se describe en las clases y subclases en la presente .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula X: x o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 es un grupo cabeza armada; cada R21 y R22 es independientemente -R" , halógeno, -N02, -CN, -OR", -SR", -N(R")2, -C(0)R" , -C02R" , -C (O) C (0) R" , -C(0)CH2C(0)R", -S(0)R", -S(0)2R", -C(0)N(R")2, -S02N(R")2, -OC(0)R\ -N(R")C(0)R", -N(R")N(R")2, -N (R" ) C (=NR" ) N (R" ) 2 , -C(=NR")N(R")2, -C=NOR", -N(R")C(0)N(R")2, -N (R" ) S02 (R" ) 2 , -N(R")S02R" o -OC(0)N(R" )2; cada R" es independientemente hidrógeno o un grupo 5 opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo heterocíclico saturado o 0 parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 , a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan 5 independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros Q que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos grupos R" en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 8 e- miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada k es independientemente 0 , 1 ó 2 ; el anillo A10 es un anillo opcionalmente sustituido 5 que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que 10 tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo 15 heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 2Q heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; pe el anillo B10 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T10 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-. -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; y el anillo C10 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 0 azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 5 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre o un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un Q anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Se entenderá por cualquier persona habitualmente experta en el ámbito que cuando el anillo C10 de la fórmula X c está ausente, R1 se une directamente a T10.
En algunas modalidades, el anillo A10 de la fórmula X es un anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 nitrógenos. En algunas modalidades, el anillo A10 es un anillo piperidina. En algunas 5 modalidades, el anillo A10 es un anillo piperazina. En algunas modalidades, el anillo A10 es un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 nitrógenos. En algunas modalidades, el anillo A10 es un anillo piridina. En algunas modalidades, el anillo A10 es un anillo pirimidina. 0 En algunas modalidades, el anillo A10 es un anillo pirazina.
En algunas modalidades, el anillo A10 es un anillo piridazina.
En algunas modalidades, el anillo B10 de las fórmulas X es un anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 nitrógenos. En 5 algunas modalidades, el anillo B10 es un anillo piperidina. En algunas modalidades, el anillo B10 es un anillo piperazina. En algunas modalidades, el anillo B10 es un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 nitrógenos. En algunas modalidades, el anillo B10 es un anillo Q piridina. En algunas modalidades, el anillo B10 es un anillo pirimidina. En algunas modalidades, el anillo B10 es un anillo pirazina. En algunas modalidades, el anillo B10 es un anillo piridazina. En algunas modalidades, el anillo B10 es fénilo, piridina, pirimidina, pirazina o piridazina sustituido con un grupo alcoxi. En algunas modalidades, el anillo B10 es piridina sustituido con un grupo metoxi .
En algunas modalidades, el grupo T10 de la fórmula X es una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada lineal bivalente. En algunas modalidades, T10 es una 5 cadena de hidrocarburos de 1 a 3 átomos de carbono saturada lineal bivalente. En algunas modalidades, T10 es -CH2- . En algunas modalidades, T10 es un enlace covalente . En algunas modalidades, T10 es -C(0)-. En algunas modalidades, T10 es -NHS02-. En algunas modalidades, T10 es -S02-. 0 En algunas modalidades, el grupo del anillo C10 de las fórmulas X es un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azuf e. En algunas modalidades, el 5 anillo C10 es un anillo piperazinilo o piperidinilo . En algunas modalidades, el anillo C10 es piperidinilo. En algunas modalidades, el anillo C10 es un anillo heterocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos qúe se Q seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo C10 es tetrahidropiridilo . En algunas modalidades, el anillo C10 es fenilo. En algunas modalidades, C10 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 3 c heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo C10 es piridilo. En algunas modalidades, el anillo C10 es un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturádo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo C10 es ciclohexilo. En algunas modalidades, el anillo C10 es un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturádo, de 7 á 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas modalidades, k de la fórmula X es 0. En algunas modalidades, k es 1. En otras modalidades, k es 2.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula XI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 es un grupo cabeza armada; X11 es CH o N; el anillo A11 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que 5 tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo 0 heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene í a 3 5 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ; Q cada R23 es independientemente -Ra, halógeno, -N02 -CN, -0Rb, -SR , -N(Rb)2, -C(0)Ra, -C02Ra, -C(0)C(0)Ra, -C(0)CH2C(0)Ra, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -C(0)N(Ra)2, -S02N(Ra)2, -0C(0)Ra, -N(Ra)C(0)Ra, -N(Ra)N(Ra)2, -N (Ra) C ( =NRa) N (Ra) 2 , -C (=NRa)N (Ra) 2, -C=NORa, -N (Ra) C (0) N (Ra) 2 , -N (Ra) S02N (Ra) 2 , c -N(Ra)S02Ra o -0C (0)N(Ra) 2 ; cada Ra es independientemente hidrógeno, alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos grupos Ra en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 ¡ á 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada Rb es independientemente hidrógeno, alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre o un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos grupos Rb en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene l a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ,- w es 0 , 1 ó 2 ; el anillo B11 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un ¡anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de 10 nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T11 es un enlace covalente o una cadena de 15 hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T están opcionalmente sustituidas por -O-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -OC(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-( -N(R)C(0)-, -N( )C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; y 2Q el anillo C11 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo ye bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígéno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Se entenderá por una persona habitualmente experta en el ámbito que cuando está ausente el anillo C11 R1 se une directamente a T11.
En algunas modalidades, el anillo A11 de la fórmula XI es fenilo opcionalmente sustituido con R23. En algunas modalidades, el anillo A11 es fenilo sustituido con uno o dos grupos R23. En algunas modalidades, el anillo A11 es fenilo sustituido con dos grupos R23. En algunas modalidades, el anillo A11 es dimetoxifenilo . En algunas modalidades, el anillo A11 es un anillo heterocíclico de 6 miembros que tiene 1 a 2 nitrógenos opcionalmente sustituidos con R23. En algunas modalidades, el anillo A11 es un anillo piperidina. En algunas modalidades, el anillo A11 es un anillo piperazina. En algunas modalidades, el anillo A11 es un anillo heteroarilo de 6 5 miembros que tiene 1 a 2 nitrógenos opcionalmente sustituidos con R23. En algunas modalidades, el anillo A11 es un ¡anillo piridina. En algunas modalidades, el anillo A11 es un anillo pirimidina. En algunas modalidades, el anillo A11 es un anillo pirazina. En algunas modalidades, el anillo A11 es un ¡anillo 0 piridazina. En algunas modalidades, el anillo A11 es un anillo hteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A11 es 7-azaindol. En algunas modalidades, el anillo A11 es indol opcionalmente sustituido con R23. En algunas modalidades, el anillo A11 es 6-hidroxiindol .
En algunas modalidades, el anillo B11 de la fórmula XI es un anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 nitrógenos. En algunas Q modalidades, el anillo B11 es un anillo piperidina. En algunas modalidades, el anillo B11 es un anillo piperazina. En algunas modalidades, el anillo B11 es un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 nitrógenos. En algunas modalidades, el anillo B11 es un anillo piridina. c En algunas modalidades, el anillo B11 es un anillo pirimidina.
En algunas modalidades, el anillo B11 es un anillo pirazina. En algunas modalidades, el anillo B11 es un anillo piridazina. En algunas modalidades, el anillo B11 es fenilo.
En algunas modalidades, el grupo T11 de la fórmula XI es una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada lineal bivalente. En algunas modalidades, T11 es una cadena de hidrocarburos de 1 a 3 átomos de carbono saturada lineal bivalente. En algunas modalidades, T11 es -CH2-. En algunas modalidades, T11 es un enlace covalente. En algunas modalidades, T11 es -C(0)-.
En algunas modalidades, el grupo del anillo C11 de la fórmula XI es un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 nitrógenos. En algunas modalidades, el anillo C11 es un anillo piperidina. En algunas modalidades, el anillo C11 es un anillo piperazina. En algunas modalidades, el anillo C11 es un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene í a 2 nitrógenos. En algunas modalidades, el anillo C11 es un anillo piridina. En algunas modalidades, el anillo C11 es un anillo pirimidina. En algunas modalidades, el anillo C11 es un anillo pirazina. En algunas modalidades, el anillo C11 es un anillo piridazina. En algunas modalidades, el anillo C11 es fenilo.
En algunas modalidades, w de las fórmulas XI es 0. En algunas modalidades, w es 1. En otras modalidades, w es 2.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula XII: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : R1 es un grupo cabeza armada; X12 es CR26 o N Y12 es CR27 o N z12 es CR28 o N en donde por lo menos uno de X12, Y12 y Z12 es N; el anillo A12 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o parcialmente insaturado, de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ,- R26, R27 y R28 son independientemente R, halógeno, -OR, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0) (R)2, -NRC(0)R, -NRC(0)N(R)2, -NRS02R o -N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o; dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto 0 con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heteroarilo saturado, parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; el anillo B12 es un grupo opcionalmente sustituido 5 que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a Q 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T12 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades c- metileno de T12 están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-( -C(0)0-, -C(0)N( )-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -SO2-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; el anillo C12 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un 5 anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado .de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 0 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se Q seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T13 es un enlace covalente o una cadena de c hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T13 están opcionalmente sustituidas por -O-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-# -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R);C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -SO2-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; y 5 el anillo D12 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo 10 bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que ^5 se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de- 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 2Q 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de pe nitrógeno, oxígeno o azufre.
Se entenderá por una persona habitualmente experta en el ámbito que cuando el anillo C12 de la fórmula XII está ausente, T13 se une directamente a T12. Se entenderá además que cuando el anillo D12 está ausente, R1 se une directamente 5 a T13.
En algunas modalidades, el grupo del anillo B12 de la fórmula XII es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de 0 nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo B12 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 átomos de nitrógeno. En algunas modalidades, el anillo B12 es 1H- indazolilo, bencimidazolilo o indolilo. En algunas 5 modalidades, el anillo B12 es lH-indazolilo . En algunas modalidades, el grupo del anillo B12 es fenilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, el anillo B12 es fenilo sustituido. En algunas modalidades, el anillo B12 es fenol. En algunas modalidades, el anillo B12 es un anillo heteroarilo de Q 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo B12 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno. En algunas modalidades, el ? anillo B12 es piridilo. En algunas modalidades, el anillo B12 es pirimidinilo opcionalmente sustituido. En algunas 12 fórmula XII es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A12 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido, que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A12 es morfolinilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo A12 es morfolinilo no sustituido. En algunas modalidades, el anillo A12 es tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, A12 es: En algunas modalidades, el anillo A12 es un anillo opcionalmente sustituido, de un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno, opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A12 es un anillo opcionalmente sustituido de un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 10 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A12 es un grupo morfolino bicíclico que forma un puente. En algunas modalidades, A12 es un anillo opcionalmente sustituido que tiene la estructura : En algunas modalidades, el anillo A12 es ¡de la fórmula: en donde : v, j, p y g son independientemente 1, 2 ó 3.
En algunas modalidades, el anillo A12 es un anillo bicíclico (fusionado o espirofusionado) opcionalmente sustituido que se selecciona de: En algunas modalidades, el grupo T12 de fórmula XII es una cadena de hidrocarburos de 1 a 6 átomos de carbono saturada, lineal bivalente. En algunas modalidades T12 es una cadena de hidrocarburos de 1 a 3 átomos de carbono saturada, lineal bivalente. En algunas modalidades, T12 es -CH2- o -CH2CH2-. En otras modalidades, T12 es -CO- . En algunas modalidades, T12 es -C=C- o -CH2C=C-. En algunas modalidades, T12 es un enlace covalente.
En algunas modalidades, el grupo del anillo G12 de fórmula XII es un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que 5 se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo C12 es un anillo piperazinilo o piperidinilo . En algunas modalidades, el anillo C12 es un anillo heterocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos 0 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo C12 es tetrahidropiridilo . En algunas modalidades, el anillo C12 es fenilo. En algunas modalidades, el anillo C12 es un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo C12 es ciclohexilo. En algunas modalidades, el anillo C12 está ausente. En algunas modalidades, el anillo C12 es un anillo bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a Q 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas modalidades, el grupo T13 de fórmula XII es una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada lineal bivalente. En algunas modalidades, T13 es una c cadena de hidrocarburo de 1 a 3 átomos de carbono saturada lineal bivalente. En algunas modalidades, T13 es -CH2- o -CH2CH2-. En algunas modalidades, T13 es -CO- . En algunas modalidades, T13 es un enlace covalente.
En algunas modalidades, el grupo del anillo D12 de 5 fórmula XII es un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo D12 es un anillo piperazinilo o piperidinilo . En algunas modalidades, el 0 anillo D12 es un anillo heterocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo D12 es tetrahidropiridilo . En algunas modalidades, el 5 anillo D12 es fenilo. En algunas modalidades, el anillo D12 es un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo D12 es ciclohexilo. En algunas modalidades, el anillo D12 está ausente. En algunas Q modalidades, el anillo D12 es un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula XII I- es de fórmula XII -a: XII-a 5 en donde el anillo A12, el anillo B12 , T12 , el anillo C12, T13 y el anillo D12 son como se define en lo anterior y como se describe en las clases y subclases en la presente.
Se entenderá por una persona habitualmente experta en el ámbito que cuando el anillo C12 de la fórmula XII -a está 10 ausente, T13 se une directamente a T12. Se entenderá además que cuando el anillo D12 está ausente, R1 se une directamente a T13.
En algunas modalidades, el grupo del anillo B12 de la fórmula ???-a es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 ^5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo B12 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 á 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 átomos de 2Q nitrógeno. En algunas modalidades, el anillo B12 es 1H- indazolilo, bencimidazolilo o indolilo. En algunas modalidades, el anillo B12 es lH-indazolilo . En algunas modalidades, el grupo del anillo B12 es fenilo sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, el anillo B12 es fenilo ? sustituido. En algunas modalidades, el anillo B12 es fenol. En algunas modalidades, el anillo B12 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos qué se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo B12 es un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno. En algunas modalidades, el anillo B12 es piridilo. En algunas modalidades, el anillo B12 es pirimidinilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo B12 es En algunas modalidades, el grupo del anillo A de fórmula ???-a es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A12 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido, que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A12 es morfolinilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo A12 es morfolinilo no sustituido. En algunas modalidades, el anillo A12 es tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, A12 es: En algunas modalidades, el anillo A12 es un anillo opcionalmente sustituido de un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A12 es un anillo opcionalmente sustituido de un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 10 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo A12 es un grupo morfolino bicíclico que forma un puente. En algunas modalidades, A12 es un anillo opcionalmente sustituido que tiene la estructura: En algunas modalidades, el anillo A12 es de la fórmula: en donde : v» j P Y 9 son independientemente 1, 2 ó 3.
En algunas modalidades, el anillo A12 es un anillo opcionalmente sustituido que tiene la estructura: En algunas modalidades, el grupo T12 de ya sea de fórmula Il-a o II -b, es una cadena de hidrocarburos de 1 a 6 átomos de carbono saturada, lineal bivalente. En algunas modalidades T12 es una cadena de hidrocarburos de 1 a 3 átomos 5 de carbono saturada, lineal bivalente. En algunas modalidades, T12 es -CH2- o -CH2CH2- . En otras modalidades, T12 es -C(O)-. En algunas modalidades, T12 es -C=C- o -CH2C=C- . En algunas modalidades, T12 es un enlace covalente . En algunas modalidades, T12 es un enlace covalente, metileno o una cadena 0 de hidrocarburo de 2 a 4 átomos de carbono en donde una unidad metileno de T12 está sustituida por -C(0)NH-. En algunas modalidades, T12 es una cadena de hidrocarburo de 3 átomos de carbono en donde una unidad metileno de T12 está sustituida por -C(0)NH-. 5 En algunas modalidades, el grupo del anillo C12 de ya sea de fórmula Il-a o ??-b es un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azuf e. En algunas modalidades, el Q anillo C12 es un anillo piperazinilo o piperidinilo . En algunas modalidades, el anillo C12 es un anillo heterocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo C12 es tetrahidropiridilo . En algunas modalidades, el anillo C es fenilo. En algunas modalidades, el anillo C12 es un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo C12 es ciclohexilo. En algunas modalidades, el anillo C12 está ausente. En algunas modalidades, el anillo C12 es un anillo bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
En algunas modalidades, el grupo T13 es ya sea de fórmula Il-a o II -b es una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada lineal bivalente. En algunas modalidades, T13 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 3 átomos de carbono saturada lineal bivalente. En algunas modalidades, T13 es -CH2- o -CH2CH2-. En algunas modalidades, T13 es -C(0)-. En algunas modalidades, T13 es un enlace covalente.
En algunas modalidades, el grupo del anillo D12 de ya sea la fórmula Il-a o ??-b es un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azuf e. En algunas modalidades, el anillo D12 es un anillo piperazinilo o piperidinilo . En algunas modalidades, el anillo D12 es un anillo heterocíclico parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. En algunas modalidades, el anillo D12 es tetrahidropiridilo . En algunas modalidades, el anillo D12 es 5 fenilo. En algunas modalidades, el anillo D12 es un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el anillo D12 es ciclohexilo. En algunas modalidades, el anillo D12 está ausente. En algunas modalidades, el anillo D12 es un 10 anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre .
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula i r- Xll-a es de la fórmula XII-a-i: en donde el anillo A , el anillo B , T , el anillo C12 y R1 son como se define en lo anterior y como se describe en las clases y subclases en la presente.
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula XII-a es de la fórmula XII-a-ii: XII-a-ü en donde el anillo A12, el anillo B12, el anillo C12 , el anillo D12 y R1 son como se define en lo anterior y como se describe en las clases y subclases en la presente .
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula XII-a es de la fórmula XII-a-iii: Xll-a-wi en donde el anillo A12, el anillo B12 , T12 y R1 son como se define en lo anterior y como se describe en las clases y subclases en la presente.
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula XII es de la fórmula Xll-b: el anillo C12, T13, en anillo D12 y R1 como se define en lo anterior y como se describe en las clases y subclases en la presente.
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula Xll-b es de la Xll-b-/ en donde el anillo A12, el anillo B12, T1 , el anillo C12 y R1 como se define en lo anterior y como se describe en las clases y subclases en la presente.
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula XII es de la fórmula XII-c o Xll-d: XH-c Xll-d en donde el anillo A , el anillo B , T , el anillo C12, T13, el anillo D12 y R1 son como se define en lo anterior y como se describe en las clases y subclases en la presente.
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula XII-c o XH-d es de la fórmula XII-c-i o XII-d-i: XH-c-i XII-d-í en donde el anillo A12, el anillo B12, T12 , el anillo C12 y R1 son como se define en lo anterior y como se describe en las clases y subclases en la presente.
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula XII es de la fórmula XII-e: XII-e en donde el anillo A12, el anillo B12, T12, el anillo C12, T13, el anillo D12 y R1 son como se define en lo anterior y como se describe en las clases y subclases en la presente.
En algunas modalidades, un compuesto de fórmula XII-e es de la fórmula XII-e-i XII-e-i en donde el anillo A12, el anillo B12, T12 , el anillo C12 y R1 son como se define en lo anterior y como se describe en las clases y subclases en la presente. 0 En algunas modalidades, un compuesto proporcionado de fórmula ???-a, XX-b, XII-c, ???-d o XII-e tiene una o más de una o la totalidad de las características que se seleccionan de: al) R1 se selecciona de aquellas modalidades 5 descritas en la presente; bl) el anillo A12 se selecciona de aquellas modalidades descritas para las fórmulas Xll-a, ???-b, XII-c, ???-d y XII-e, anteriores; el) el anillo B12 se selecciona de aquellas Q modalidades descritas para las fórmulas Xll-a, ???-b, XII-c, ???-d y XII-e, anteriores; di) T12 se selecciona de aquellas modalidades descritas para las fórmulas Xll-a, ???-b, XII-c, ???-d y XII- e, anteriores; 5 el) el anillo C12 se selecciona de aquellas modalidades descritas para las fórmulas Xll-a, ???-b, XÍI-c, ???-d y ???-e, anteriores; fl) T13 se selecciona de aquellas modalidades descritas para las fórmulas Xll-a, ???-b, XII-c, ???-d y XII-e, anteriores; y gl) el anillo D12 se selecciona de aquellas modalidades descritas para las fórmulas Xll-a, ???-b, XII-c, ???-d y ???-e, anteriores; En algunas modalidades, de la fórmula X ??-e es En algunas modalidades, En algunas modali algunas modalidades, un compuesto proporcionado de fórmula XII-a, ???-b, XII-c, ???-d o ???-e tiene una o más, más de una o la totalidad de las características que se seleccionan de: a2) el anillo A12 es morfolinilo opcionalmente sustituido; b2) el anillo B12 es un anillo heteroárilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, fenilo, opcionalmente sustituido o un anillo heteroárilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno; comprende un grupo separador que tiene aproximadamente 9 a aproximadamente 11 átomos. En algunas modalidades, un compuesto proporcionado de fórmula XII-a, ???-b, XII-c, Xll-d o ???-e tiene una o más, más de una o la totalidad de las características seleccionadas de: a2) , b2) , c2) y d2) descritas en lo anterior, y e2) R1 se selecciona de aquellas modalidades descritas en la presente.
En algunas modalidades, un compuesto proporcionado de fórmula XII-a, ???-b, XII-c, ???-d o ???-e tiene una o más, más de una o la totalidad de las características que se seleccionan de: a3) el anillo A12 es morfolinilo opcionalmente sustituido; b3) el anillo B12 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de indazolilo, aminopirimidinilo o fenol ; comprende un grupo separador como se define en la presente que tiene aproximadamente 9 a aproximadamente 11 átomos. En algunas modalidades, un compuesto proporcionado de fórmula Xll-a, ???-b, XII-c, ???-d o ???-e tiene una o más, más de una o la totalidad de las características seleccionadas de: a3) , b3) , c3) y d3) descritas en lo anterior, y e3) R1 se selecciona de aquellas modalidades descritas en la presente.
En algunas modalidades, un compuesto proporcionado de fórmula Xll-a, ???-b, XII-c, ???-d o ???-e tiene una o más, más de una o todas las características que se seleccionan de: a4) el anillo A12 es morfolinilo opcionalmente sustituido; b4 ) el anillo B12 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno; c4) T12 es un enlace covalente, metileno o una cadena de hidrocarburo de 2 a 4 átomos de carbono en donde una unidad metileno de T12 está sustituidas por - C (O) -NH- ; d4 ) el anillo C12 es fenilo o un anillo heterocíel ico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno; e4) T13 es un enlace covalente, -C(0)-; y f4) el anillo D12 está ausente o es fenilo.
En algunas modalidades, un compuesto proporcionado de fórmula Xll-a, ???-b, XII-c, ???-d o ???-e tiene una o más, más de una o la totalidad de las características que se seleccionan de: a4 ) , b4), c4), d ) , e4) y f4) descritas en lo anterior y g4 ) R1 se selecciona de aquellas modalidades descritas en la presente .
En algunas modalidades, un compuesto proporcionado de fórmula Xll-a, ???-b, XII-c, ???-d o ???-e tiene una o más, más de una o la totalidad de las características que se seleccionan de: a5) el anillo A12 es morfolinilo opcionalmente 5 sustituido; b5) el anillo B12 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de indazolilo, fenol o aminopirimidina ; c5) T12 es un enlace covalente, metileno o una 0 cadena de hidrocarburo de 3 átomos de carbono en donde una unidad metileno de T12 está sustituidas por -C(0)-NH- d5) el anillo C12 es fenilo, piperazinilo , piperidinilo o tetrahidropiridilo ; 5 e5) T13 es un enlace covalente, -C(0)-; y f5) el anillo D12 está ausente o es fenilo.
En algunas modalidades, un compuesto proporcionado de fórmula Xll-a, ???-b, XII-c, ???-d o ???-e tiene una o más, más de una o la totalidad de las Q características que se seleccionan de: a5), b5) , c5), d5), e5) y f5) descritas en lo anterior y g5) R1 se selecciona de aquellas modalidades descritas en la presente .
En algunas modalidades, un compuesto c proporcionado de fórmula Xll-a, Xll-b, XII-c, ???-d o XII-e tiene una de las siguientes estructuras: 20 o XII-29 Como se define de manera general en lo anterior, el grupo R1 de las fórmulas I, II, Il-a, ??-b, II-c, ??-d, Il-e, Il-f, ??-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII,! VIII, -,,- IX, X, XI, XII, ???-a, XH-b, XII-c, ???-d, y XII-e es un grupo en forma de ojiva. En algunas modalidades, R1 es ^L-Y, en donde : L es un enlace covalente o una cadena hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada, de 1 a 8 átomos de carbono bivalente en donde uno, dos o tres unidades metileno de L están sustituidas opcional e independientemente por ciclopropileno, -NR- , -N(R)C(0)-, -C (0) (R) - , -N(R)S02-, -S02N(R)-, -0-, -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -S-, -SO-, -S02-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N-, O -C(=N2)-; Y es hidrógeno, alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02, o CN, o un monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, saturado, parcialmente insaturado o un anillo arilo que tiene 0 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re; y cada Re se selecciona independientemente de -Q-Z, oxo, N02, halógeno, CN, un grupo saliente adecuado o un alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02, o CN, en donde: Q es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada de 1 a 6 átomos de carbono bivalente en donde una o dos unidades metileno de Q están sustituidas opcional e independientemente por -N (R) - , -S-, -O-, -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -SO-, o -S02-, -N(R)C(0)-, -C(0)N(R) -, -N(R)S02- o -S02N(R)-; y Z es hidrógeno o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02, o CN.
En algunas modalidades, L es un enlace covalente.
En algunas modalidades, L es una cadena hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada de 1 a 8 átomos de carbono bivalente. En algunas modalidades, L es -CH2-.
En algunas modalidades, L es un enlace covalente, -CH2-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC (0) CH20C (0) - , -CH2NHC(0)-, -NHS02-, -NHS02CH2-, -NHC (0) CH20C (0) - , o -SÓ2NH- .
En algunas modalidades, L es una cadena de hidrocarburo de 1 a 8 átomos de carbono bivalente en donde por lo menos una unidad metileno de L está sustituida por -C(0)-. En algunas modalidades, L es una cadena hidrocarburo de 1 a 8 átomos de carbono bivalente en donde por lo menos dos unidades metileno de L están sustituidas por -C(0)-. En algunas modalidades L es -C (O) CH2CH2C (O) - , -C (O) CH2NHC (O) - , -C(0)CH2NHC(0)CH2CH2C(0) - o -C (0) CH2CH2CH2NHC (0) CH2CH2C (0)' - .
En algunas modalidades, L es una cadena de hidrocarburo de 1 a 8 átomos de carbono bivalente en donde por lo menos una unidad metileno de L está sustituida por -S(0)2-. En algunas modalidades, L es una cadena de hidrocarburo de 1 a 8 átomos de carbono bivalente en donde por lo menos una unidad metileno de L está sustituida por -S(0)2- y por lo menos una unidad metileno de L está sustituida por -C(0)-. En algunas modalidades, L es una cadena de hidrocarburo de 1 a 8 átomos de carbono bivalente en donde por lo menos una unidad metileno de L está sustituida por -S(0)2- y por lo menos dos unidades metileno de L están sustituidas por -C(0)-. En algunas modalidades, L es -S(0) 2CH2CH2NHC(0) CH2CH2C(0) - o -S (0) 2CH2CH2NHC (O) - .
En algunas modalidades, L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace doble y una o dos unidades metileno adicionales de L están sustituidas opcional e independientemente por -NRC(O)-, -C(0)NR-, -N(R)S02-, -S02N(R)-, -S-, -S(0)-, -S02-, -0C(0)-, -G(0)0-, ciclopropileno, -0-, -N(R)- o -C(0)-.
En algunas modalidades, L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace doble y por lo menos una unidad metileno de L está sustituida por -C(0)-, -NRC(O)-, -C(0)NR-, -N(R)S02-, -S02N(R)-, -S-, -S (0) - , -S02- , -0C(0)- o -C(0)0-, y una o dos unidades metileno adicionales de L están sustituidas opcional e independientemente por ciclopropileno, -0-, -N(R)- o -C(0)-.
En algunas modalidades, L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace doble y por lo menos una unidad metileno de L está sustituida por ->C(0)-, y una o dos unidades metileno adicionales de L están sustituidas opcional e independientemente por ciclopropileno, -0-, -N(R) - o -C(0) - .
Como se describe en lo anterior, en algunas modalidades, L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace doble. Una persona habitualmente experta en el ámbito reconocerá que el enlace doble puede existir dentro de la estructura principal de la cadena de hidrocarburo o puede estar "exo" respecto a la cadena de la estructura principal y por lo tanto forma un grupo alquilideno. A modo de ejemplo, el grupo L que tiene una cadena ramificada alquilideno incluye -CH2C (=CH2) CH2- , De este modo, en algunas modalidades, L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace doble alquilidenilo . Los grupos L ejemplares incluyen -NHC (O) C (=CH2) CH2- .
En algunas modalidades, L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace doble y por lo menos una unidad metileno de L está sustituida por -C(0)-. En algunas modalidades, L es -C (O) CH=CH (CH3) - , -C(0)CH=CHCH2NH(CH3) -, -C (0) CH=CH (CH3) - , -C(0)CH=CH-, -CH2C(0)CH=CH-, -CH2C(0) CH=CH(CH3) -, -CH2CH2C (O) CH-CH- , -CH2CH2C(0)CH=CHCH2-, -CH2CH2C (O) CH=CHCH2NH (CH3) - o -CH2CH2C(0)CH=CH(CH3) - o -CH (CH3) OC (0) CH=CH- .
En algunas modalidades, L es una cadena de 5 hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace doble y por lo menos una unidad metileno de L está sustituida por -0C(0) - .
En algunas modalidades, L es una cadena de 10 hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace doble y por lo menos una unidad metileno de L está sustituida por -NRC(O)-, -C(0)NR-, -N(R)S02-, -S02N(R)-, -S-, -S(0)-, -S02-, -0C(0)- o -C(0)0- y una o dos unidades metileno adicionales 15 de L se sustituyen de manera opcional e independiente por ciclopropileno, -0-, -N(R)- o -C(0)-. En algunas modalidades, L es -CH20C (0) CH=CHCH2- , -CH2-0C (O) CH=CH- o -CH (CH=CH2) OC (0) CH=CH- .
En algunas modalidades, L es -NRC (0) CH=CH- , 20 -NRC(0) CH=CHCH2N(CH3) -, -NRC (0) CH=CHCH20- , -CH2NRC (0) CH=CH- , -NRS02CH=CH-, -NRS02CH=CHCH2- , -NRC (0) (C=N2) C (0) - , -NRC (O) CH=CHCH2N (CH3) - , -NRS02CH=CH- , -NRS02CH=CHCH2- , -NRC(0)CH=CHCH20-, -NRC (0) C (=CH2) CH2- , -CH2NRC(0)-, -CH2NRC (O) CH=CH- , -CH2CH2NRC (O) - o -CH2NRC (O) ciclopropileno- , pe- en donde cada R es independientemente hidrógeno o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido.
En algunas modalidades, L es -NHC (0) CH=CH- , -NHC(O) CH=CHCH2N(CH3) -, -NHC (0) CH=CHCH20- , -CH2NHC (0) CH=CH- , -NHS02CH=CH-, -NHS02CH=CHCH2- , -NHC (0) (C=N2) C (0) - , 5 -NHC(O) CH=CHCH2N(CH3) -, -NHS02CH=CH- , -NHS02CH=CHCH2- , -NHC(0)CH=CHCH20-, -NHC (0) C (=CH2) CH2- , -CH2NHC(0)-, -CH2NHC (O) CH=CH- , -CH2CH2NHC (O) - o -CH2NHC (O) ciclopropileno- .
En algunas modalidades, L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono 0 bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace triple. En algunas modalidades, L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace triple y una o dos unidades metileno adicionales de L están sustituidas opcional e 5 independientemente por -NRC(0)-, -C(0)NR-, -S-, -S(0)-, -S02-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -0-, -N (R) - , o -C(0)-. En algunas modalidades, L tiene por lo menos un enlace triple y por lo menos una unidad metileno de L está sustituida por -N(R)-, -N(R)C(0)-, -C(0)-, -C(0)0- o -0C(0)-, o -O- .
Q Los grupos L ejemplares incluyen -C.=C-, -C=CCH2N(isopropilo) -, -NHC (0) C=CCH2CH2- , -CH2-C=C-CH2- , -C=CCH20-, -CH2C (0) C=C- , -C(0)C=C-, o -CH20C (=0) C=C- .
En algunas modalidades, L una cadena hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en c donde una unidad metileno de L está sustituida por ciclopropileno y una o dos unidades metileno adicional de L están sustituidas independientemente por -C(0)-, -NRC(O)-, -C(0)NR-, -N(R)S02- o -S02N(R)-. Los grupos L ejemplares incluyen -NHC(O) -ciclopropileno-S02- y -NHC(O)-ciclopropileno- .
Como se define de manera general en lo anterior, Y es hidrógeno, alifático de G a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN o un anillo monocíclico o bicíclico, saturado, parcialmente insaturado o arilo de 3 a 10 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, y en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, cada Re se selecciona independientemente de -Q-Z, oxo, N02, halógeno, CN, un grupo saliente adecuado o un alifático de 1 a 6 átomos de carbono en donde Q es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada de 1 a 6 átomos de carbono bivalente, en donde una o dos unidades metileno de Q están sustituidas opcional e independientemente por - (R) - , -S-, -0-, -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -SO-, o -S02-, -N(R)C(0) -, -C(0)N(R)-, -N(R)S02- o -S02N(R)-; y Z es hidrógeno o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02, o CN.
En algunas modalidades, Y es hidrógeno.
En algunas modalidades, Y es alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN. En algunas modalidades, Y es alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN. En otras modalidades, Y es alquinilo de 2 a 6 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN. En algunas modalidades, Y es alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono. En otras modalidades, Y es alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono .
En otras modalidades, Y es alquilo de 1 a 6 átomos 0 de carbono sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN. Los grupos Y incluyen -CH2F, -CH2C1, -CH2CN o -CH2N02.
En algunas modalidades, Y es un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros saturado que tiene 0 a 3 heteroátomps que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde Y son grupos sustituidos con 1 a 4 grupos e, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente.
En otras modalidades, Y es un anillo heterocíclico de 3 a 4 miembros saturado que tiene un heteroátomo que se Q selecciona de oxígeno o nitrógeno, en donde el anillo está sustituido con 1 a 2 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente. Los anillos ejemplares son epóxido y anillos oxetano, en donde cada anillo está sustituido con 1 a 2 grupos Re, en donde C¡ cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente.
En otras modalidades, Y es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno o nitrógeno en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente. Los anillos incluyen piperidina y pirrolidina, en donde cada anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente. En algunas modalidades, Y es en donde cada R, Q, Z y Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente. En algunas modalidades, Y es piperazina.
En algunas modalidades, Y es un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros saturado, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente. En algunas modalidades, Y es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, en donde cada anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente. En algunas modalidades, Y es en donde Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente. En algunas modalidades, Y es 5 ciclopropilo opcionalmente sustituido con halógeno, CN o N02.
En algunas modalidades, Y es un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros parcialmente insaturado que tiene 0 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está 10 sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente.
En algunas modalidades, Y es un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros parcialmente insaturado en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada Re es como ^5 se define en lo anterior y como se describe en la presente.
En algunas modalidades, Y es ciclopropenilo, ciclobuteriilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo en donde cada anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente. En ~n algunas modalidades, Y es en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente.
En algunas modalidades, Y es un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros parcialmente insaturado que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente. En algunas modalidades, Y se selecciona de: en donde cada R y Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente.
En algunas modalidades, Y es un anillo aromático de 6 miembros que tiene 0 a 2 nitrógenos en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada grupo Re es como se define en lo anterior y como se describe en la présente.
En algunas modalidades, Y es fenilo, piridilo o pirimidinilo, en donde cada anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente.
En algunas modalidades, Y se selecciona de: SJLT ,., en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente.
En otras modalidades, Y es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene un 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 3 grupos Re, en donde cada grupo Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente. En algunas modalidades, Y es un anillo parcialmente insaturado o arilo de 5 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada grupo Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente. Los ejemplos de los anillos son isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazólilo, pirazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, triazol, tiadiazol y oxadiazol, en donde cada anillo está sustituido con 1 a 3 grupos Re, en donde cada grupo Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente. En algunas modalidades, Y se selecciona de: en donde cada R y Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente.
En algunas modalidades, Y es un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo bicíclico de 8 a 10 miembros 5 que tiene 0 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente. De acuerdo con otro aspecto, Y es un anillo 0 parcialmente insaturado o arilo bicíclico de 9 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde Re es como se define en lo anterior y como se describe en la 5 presente. Los ejemplos de los anillos bicíclicos incluyen 2 , 3-dihidrobenzo [d] isotiazol , en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente.
Como se define generalmente en lo anterior, cada Q grupo Re se selecciona independientemente de -Q-Z, oxo, N02, halógeno, CN, un grupo saliente adecuado o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN, en donde Q es un enlace covalente o una cadena hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o c insaturada de 1 a 6 átomos de carbono bivalente, en donde una o dos unidades metileno de Q están sustituidas opcional e independientemente por -N (R) - , -S-, -0-, -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -SO- o -SO2- -N(R)C(0)-, -C(0)N(R)-, -N(R)S02- o -S02N(R)-; y Z es hidrógeno o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN.
En algunas modalidades, Re es alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN. En otras modalidades, Re es oxo, N02, halógeno' o CN.
En algunas modalidades, Re es -Q-Z, en donde Q es un enlace covalente y Z es hidrógeno (es decir, Re es hidrógeno) . En otras modalidades Re es -Q-Z en donde Q es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada saturada o insaturada de 1 a 6 átomos de carbono bivalente en donde una o dos unidades metileno de Q están sustituidas opcional e independientemente por -NR- , -NRC(O)-, -C(0)NR-, -S-, -O-, -C(0)-, -SO- o -S02-. En otras modalidades Q es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono bivalente que tiene por lo menos un enlace doble, en donde una o dos unidades metileno de Q están sustituidas opcional e independientemente por -NR- , -NRC(O)-, -C(0)NR-, -S-, -0-, -C(0)-, -SO- o -S02- . En algunas modalidades, la porción Z del grupo Re es hidrógeno. En algunas modalidades, -Q-Z es -NHC(O) CH=CH2 o -C(0)CH=CH2.
En algunas modalidades, cada Re se selecciona independientemente de oxo, N02, CN, fluoro, cloro, -NHC(0)CH=CH2, -C(0)CH=CH2, -CH2CH=CH2, -C=CH, -C(0)0CH2C1, -C(0)OCH2F, -C(0)OCH2CN, -C(0)CH2C1, -C(0)CH2F, -C(0)CH2CN o -CH2C(0)CH3.
En algunas modalidades, Re es un grupo saliente adecuado, es decir, un grupo que se somete a desplazamiento nucleofílico . Un "saliente adecuado" es un grupo químico que es desplazado fácilmente por una porción química entrante deseada tal como la porción tiol de una cisteína de interés. Los grupos salientes adecuados son bien conocidos en el ámbito, véase, por ejemplo, "Advanced Organic Chemistry" , Jerry March, 5a edición, pp. 351-357, John iley and Sons, N.Y. Los grupos salientes incluyen, pero no se limitan a halógeno, alcoxi, sulfoniloxi, alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido y porciones diazonio. Los ejemplos de grupos salientes adecuados incluyen cloro, yodo, bromo, fluoro, acetoxi, metansulfoniloxi (mesiloxi) , tosiloxi, trifliloxi, nitro-fenilsulfoniloxi (nosiloxi) y bromo-fenilsulfoniloxi (brosiloxi) .
En algunas modalidades, las siguientes modalidades y combinación de -L-Y se aplican: (a) L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace doble y una o dos unidades metileno adicionales de L están sustituidas opcional e independientemente por -NRC(O)-, -C(0)NR-, -N(R)S02-, -S02N(R)-f -S-, -S(0)-, -S02-, -0C(0)-, -C(0)0-, ciclopropileno, -0-, -N (R) - o -C(0)-; e Y es hidrógeno o un 5 alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; o (b) L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace doble y por lo menos una .unidad 0 metileno de L está sustituida opcional por -C(0)-, -NRC(O)-, -C(0)NR-, -N(R)S02-, -S02N(R)-, -S-, -S(0)-, -S02-, -0C (0) - o -C(0)0- y una o dos unidades metileno adicionales de Ii están sustituidas opcional e independientemente por ciclopropileno, -O-, - (R) - o -C(0)-; e Y es hidrógeno o un alifático de 1 a 5 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; o (c) L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace doble y por lo menos una unidad Q metileno de L está sustituida por -C(0)- y una o dos unidades metileno adicionales de L están sustituidas opcional e independientemente por ciclopropileno, -O-, -N(R)- o -C(0)-; e Y es hidrógeno o un alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; o C- (d) L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace doble y por lo menos una unidad metileno de L está sustituida por -C(0)-; e Y es hidrógeno o un alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; o (e) L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace doble y por lo menos una unidad metileno de L está sustituida opcional por -C(0)- e ? es hidrógeno o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; o (f) L es -NRC(0)CH=CH, -NRC (O) CH=CHCH2N (CH3) - , -NRC(0)CH=CHCH20-, -CH2NRC (0) CH=CH- , -NRS02CH=CH- , -NRS03CH=CHCH2- , -NRC (O) (C=N2) - , -NRC (0) (C=N2)'C (0) - , -NRC (O) CH=CHCH2N (CH3) - , -NRS02CH=CH- , -NRS02CH=CHCH2- , -NRC(0)CH=CHCH20-, -NRC (0) C (=CH2) CH2- , -CH2NRC(0)-, -CH2NRC(0)CH=CH-, -CH2CH2NRC (O) - o -CH2NRC (0) ciclopropiléno- ; en donde R es H o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; e Y es hidrógeno o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; o (g) L es -NHC (0) CH=CH- , -NHC (0) CH=CHCH2N (CH3) - , -NHC(0)CH=CHCH20-, -CH2NHC (0) CH=CH- , -NHS02CH=CH- , -NHS02CH=CHCH2-, -NHC (0) (C=N2) - , -NHC (0 (C=N2) C (0) - , -NHC (0) CH=CHCH2N(CH3) - , -NHS02CH=CH- , -NHS02CH=CHCH2- , -NHC(0)CH=CHCH20-, -NHC (O) C (=CH2) CH2- , -CH2NHC (O) - , -CH2NHC (O) CH=CH- , -CH2CH2NHC (O) - o -CH2NHC (O) ciclopropileno- : e Y es hidrógeno o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; o 5 (h) L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace doble alquilidenilo y por lo menos una unidad metileno de L está sustituida por -C(0)-, -NRC(O)-, -C(0) R-, -N(R)S02-, -S02N(R)-, -S-, -S (0) - , -S02- , 0 -0C(0)- o -C(0)0- y una o dos unidades metileno adicionales de L están sustituidas opcional e independientemente por ciclopropileno, -0-, -N(R)- o -C(0)-; e Y es hidrógeno o un alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; o 5 (i) L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace triple y una o dos unidades metileno adicionales de L están sustituidas opcional e independientemente por -NRC(O)-, -C(0)NR-, -N(R)S02-, 0 -S02N(R)-, -S-, -S(0)-, -S02-, -0C(0)- o -C(0)0- e Y es hidrógeno o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; o (j) L es -C=C-, -C=CCH2N ( isopropilo) - , -NHC(0)C=CCH2CH2-, -CH2-C=C-CH2- , -C=CCH20-, -CH2C (0) C=C- , ? -C(0)C=C o -CH20C (=0) C=C- ; e Y es hidrógeno o un alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; o (k) L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde una unidad metileno de L está sustituida por ciclopropileno y una o dos unidades metileno adicionales de L están sustituidas independientemente por -NRC(O)-, -C(0)NR-, -N(R)S02-, -S02N(R)-, -S-, -S(0)-, -S02-, -0C(0)- o -C(0)0-; e Y es hidrógeno o un alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; o (1) L es un enlace covalente e Y se selecciona de: (i) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; (ii) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; o (iii) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; o (iv) un anillo heterocíclico de 3 a 4 miembros saturado que tiene 1 heteroátomo que se selecciona de oxígeno o nitrógeno, en donde el anillo está sustituido con 1 a 2 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (v) un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado que tiene 1 a 2 heteroátomos que se selecciona de oxígeno o nitrógeno, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (vi) en donde cada R, Q, Z y Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o 0 (vii) un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros saturado, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o 5 (viii) un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros parcialmente insaturado que tiene 0 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re , en donde cada Re es Q como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (ix) un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros parcialmente insaturado, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re , en donde cada Re es c como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (xi) un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros parcialmente insaturado que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (xii) en donde cada R y Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (xiii) un anillo aromático de 6 miembros que tiene 0 a 2 nitrógenos en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada grupo Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (xv) un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 3 grupos Re, en donde cada grupo Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (xvi) en donde cada R y Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (xvii) un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; (m) L es -C0- e Y se selecciona de: (i) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; o (ii) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; o (iii) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; o (iv) un anillo heterocíclico de 3 a 4 miembros saturado que tiene 1 heteroátomo que se selecciona de oxígeno o nitrógeno, en donde el anillo está sustituido con 1 a 2 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (v) un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno o nitrógeno, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (vi) en donde cada R, Q, Z y Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (vii) un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros saturado, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (viii) un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros parcialmente insaturado que tiene 0 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (ix) un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros parcialmente insaturado, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (xi) un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros parcialmente insaturado que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con i a 4 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o ( ü) en donde cada R y Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (xiii) un anillo aromático de 6 miembros que tiene 0 a 2 nitrógenos en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re , en donde cada grupo Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (xv) un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 3 grupos Re , en donde cada grupo Re es como se define én lo anterior y como se describe en la presente; o ( vi) anterior y como se describe en la presente; o (xvii) un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; (n) L es -N(R)C(0)- e Y se selecciona de: (i) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con oxo, halógeno, O2 o CN; o (ii) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; o (iii) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; o (iv) un anillo heterocíclico de 3 a 4 miembros saturado que tiene 1 heteroátomo que se selecciona de oxígeno o nitrógeno, en donde el anillo está sustituido con 1 a 2 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (v) un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno o nitrógeno, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o en donde cada R, Q, Z y Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (vii) un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros saturado, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (viii) un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros parcialmente insaturado que tiene 0 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (ix) un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros parcialmente insaturado, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (x) en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (xi) un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros parcialmente insaturado que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (xii) en donde cada R y Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (xiii) un anillo aromático de 6 miembros que tiene O a 2 nitrógenos en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada grupo Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (xv) un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 3 grupos Re, en donde cada grupo Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o ( vi) en donde cada R y Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (xvii) un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de 5 nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente,- (0) L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada de 1 a 8 átomos de carbono 0 bivalente; e Y se selecciona de: (1) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con oxo, halógeno, O2 o CN; o (ii) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; o 5 (iii) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; o (iv) un anillo heterocíclico de 3 a 4 miembros saturado que tiene 1 heteroátomo que se selecciona de oxígeno o nitrógeno, en donde el anillo está sustituido con 1 a 2 Q grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (v) un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno o nitrógeno, en donde el anillo está sustituido; con 1 c a 4 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; ( i) en donde cada R, Q, Z y Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (vii) un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros 0 saturado, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (viii) un anillo moriocíclico de 3 a 6 miembros parcialmente insaturado que tiene 0 a 3 heteroátomos que se 5 seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (ix) un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros Q parcialmente insaturado, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (xi) un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros parcialmente insaturado que tiene 1 a 2 heteroátomos qüe se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o en donde cada R y Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (xiii) un anillo aromático de 6 miembros que tiene 0 a 2 nitrógenos en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada grupo Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (xv) un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 3 grupos Re, en donde cada grupo Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (xvi) en donde cada R y Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (xvii) un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; (p) L es un enlace covalente, -CH2-, - H-, -C(0)-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC (0) CH20C (0) - , -CH2 HC (O) - , -NHS02-, -NHS02CH2-, -NHC (O) CH20C (O) - o -S02NH- ; e Y se selecciona de: (i) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; o (ii) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; o (iii) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; o (iv) un anillo heterocíclico de 3 a 4 miembros saturado que tiene 1 heteroátomo que se selecciona de oxígeno o nitrógeno, en donde el anillo está sustituido con 1 a 2 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (v) un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno o nitrógeno, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada Re es como se define ! en lo anterior y como se describe en la presente; o (vi) en donde cada R, Q, Z y Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (vii) un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros saturado, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (viii ) un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros parcialmente insaturado que tiene 0 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno , oxígeno o azufre , en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re , en donde cada Re es como se def ine en lo anterior y como se describe en la presente ; o ( ix) un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros parcialmente insaturado, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada Re es como se def ine en lo anterior y como se describe en la presente ; o en donde cada Re es como se def ine en lo anterior y como se describe en la presente ; o (xi) un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros parcialmente insaturado que tiene 1 a 2 heteroátomos qué se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (xü ) en donde ada R y Re es como se def ine en anterior y como se describe en la presente ; o (xiii) un anillo aromático de 6 miembros que tiene 0 a 2 nitrógenos en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde cada grupo Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (xv) un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 3 grupos Re, en donde cada grupo Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (xvi) en donde cada R y Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (xvii) un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re, en donde Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; (q) L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde dos o tres unidades metileno de L están sustituidas opcional e independientemente por -NRC (O) - , -C (O)NR- , -N (R) S02- , -S02N (R) - , -S-, -S(0)-, -S02-, -0C(0)-, -C(0)0-, ciclopropileno, -0-, -N (R) - o -C(O)-; e Y es hidrógeno o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N0 o C .
En algunas modalidades, el grupo Y de fórmula I se selecciona de los que se establecen en la Tabla 3 a continuación en donde cada línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula.
TABLA 3. GRUPOS Y EJEMPLARES a b c d e f aa bb ce dd ee ff gg hh u i/ kk - 261 - tttt uuuu vvvv wwww xxxx yyyy zzzz aaaaa bbbbb cecee en donde cada Re es independientemente un grupo saliente adecuado, N02, CN u oxo.
En algunas modalidades R1 es -C=CH, -C=CCH2NH(isopropilo) , -NHC (O) C=CCH2CH3 , -CH2-C=C-CH3 , -C=CCH2OH, -CH2C (O) C=CH, -C(0)C=CH o -CH2OC (=0) C=CH . En algunas modalidades, R1 se selecciona de -NHC (0) CH=CH2 , -NHC(0)CH=CHCH2N(CH3)2 o -CH2NHC (O) CH=CH2.
En algunas modalidades, R1 tiene una longitud de 6 a 12 átomos. En algunas modalidades, R1 tiene una longitud de 6 a 9 átomos. En algunas modalidades, R1 tiene una longitud de 10 a 12 átomos. En algunas modalidades, R1 tiene por lo menos 8 átomos de longitud.
En algunas modalidades, R1 es -C (O) CH2CH2C (O) CH=C (CH3) 2, -C (0) CH2CH2C (0) CH=CH (ciclopropilo) , -C(0)CH2CH2C(0)CH=CHCH3, -C (0) CH2CH2C (O) CH=CHCH2CH3 o -C (0) CH2CH2C (0) C (=CH2) CH3. En algunas modalidades, R1 es -C(0)CH2NHC(0)CH=CH2, -C (0) CH2NHC (0) CH2CH2C (0) CH=CHCH3 o -C(0)CH2NHC(0)CH2CH2C(0)C(=CH2)CH3. En algunas modalidades, R1 es -S (0) 2CH2CH2NHC (0) CH2CH2C (0) CH=C (CH3) 2, -S (O) 2CH2CH2NHC (0) CH2CH2C (0) CH=CHCH3 O -S (0)2CH2CH2NHC(0) CH2CH2C(0) CH=CH2. En algunas modalidades, R1 es -C(0) (CH2)3NHC(0)CH2CH2C(0)CH=CHCH3 o -C(0) (CH2)3NHC(0)CH2CH2C(0)CH=CH2.
En algunas modalidades, R1 se selecciona de lo establecido en la Tabla 4 a continuación, en donde cada línea ondulada indica el punto de unión al resto de la molécula.
TABLA 4 : GRUPOS R1 EJEMPLARES - 265 - - 266 - bhbb cccc dddd eeee ffff SS8S hhkh iiii jjjj kkkk mmm nnnn mmo PPPP qqqq rrrr ssss tttt uuuu vvvv wwww xxxx yyyy zzzz aaaaa bbbbh cecee ddddd eeeee fffff ggggg hhhhh üiii rrrrr sssss ttttt uuuuu vvvvv wwwww xxxxx yyyyy zzzzz aaaaaa bbbbbb cccccc dddddd eeeeee ffjfff gggggg hhhhhh Jjjjjj kkkkkk lililí mmmmmm nnnnnn 000000 PPPPPP qqqfflQ rrrrrr s$sss$ y yyy zzzzzz aaaaaaa bbbbbbb ccccccc hhhhhhh iiiiüi nnnnnnn ooooooo ppppppp qqqqqqq rrrrrrr sssssss ttttttt u uuuu zzauzz. aaaaaaaa bbbbbbbb cccccccc dddddddd eeeeeeee fffffjff hhhhhhhh iiiiiiii IÜiÜÜ kkkkkkkk lllllUl o JJJJJJJJJJ/ en donde cada Re es independientemente un grupo saliente adecuado, N02, CN u oxo.
En algunas modalidades, R1 se selecciona de: uta HitMUI VVVVV wwwww xxxxx tttttt xxxxxx yyyyyy zzzzzz aaaaaaa bbbhbbb ccccccc ddddddd eeeeeee fffffff uuuuuuuu vwvvvvv wwwwwwww xxxxxxxx ccccccccc ddddddddd eeeeeeeee ?? Los compuestos ejemplares de fórmula stablecen en la Tabla 5 a continuación: TABLA 5. COMPUESTOS EJEMPLARES DE FÓRMULA I 1-3 1-4 1-5 1-6 En algunas modalidades, la presente invención proporciona cualquier compuesto que se selecciona de los mostrados en la Tabla 5 anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos ejemplares de fórmula ??-a se establecen en la Tabla 6 a continuación TABLA 6. COMPUESTOS EJEMPLARES DE FORMULA II -a II-a-l II-a-2 - 278 - H-a-53 II-a-54 20 25 - 287 - ll-a-72 ll-a-73 II-a.77 25 ?? 25 - 293 - ?? ?? II-a-113 II -a- 114 ?? ?? IÍ-a-139 II -a- 140 ?? ?? ??·?·151 II-a-152 20 25 II-a-164 25 - 310 - - 311 - H-a-177 En algunas modalidades, la presente invención proporciona cualquier compuesto que se selecciona de los mostrados en la Tabla 6 anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos ejemplares de fórmula II -c se establecen en la Tabla 7 a continuación: TABLA 7. COMPUESTOS EJEMPLARES DE FORMULA II -c II-c-4 H-o5 II-c-7 En algunas modalidades, la presente invención proporciona cualquier compuesto que se selecciona de los mostrados en la Tabla 7 anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos ejemplares de fórmula II -g se establecen en la Tabla 8 a continuación: TABLA 8. COMPUESTOS EJEMPLARES DE FORMULA II -g II-B-1 11-8-2 - 315 - proporciona cualquier compuesto que se selecciona de los mostrados en la Tabla 8 anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos ejemplares de fórmula III se establecen en la Tabla 9 a continuación: llí-5 111-6 111- 17 En algunas modalidades , la presente invención proporciona cualquier compuesto que se selecciona de los mostrados en la Tabla 9 anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos ejemplares de fórmula V se establecen en la Tabla 10 a continuación: TABLA 10. COMPUESTOS EJEMPLARES DE FORMULA V V-3 V-4 ?? ?? V-15 V-16 25 V-19 V-20 En algunas modalidades, la presente invención proporciona cualquier compuesto que se selecciona de los mostrados en la Tabla 10 anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos ejemplares de fórmula stablecen en la Tabla 11 a continuación: VI-7 VI~8 VI-24 VI-2S En algunas modalidades, la presente invención proporciona cualquier compuesto que se selecciona de los mostrados en la Tabla 11 anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos ejemplares de fórmula VII se establecen en la Tabla 12 a continuación: - 328 - VIM3 En algunas modalidades, la presente invención proporciona cualquier compuesto que se selecciona de los mostrados en la Tabla 12 anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos ejemplares de fórmula VIII se establecen en la Tabla 12 a continuación: vm-3 VIII-4 VIJI-7 En algunas modalidades, la presente invención proporciona cualquier compuesto que se selecciona de los mostrados en la Tabla 13 anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos ejemplares de fórmula IX se establecen en la Tabla 14 a continuación: TABLA 14. COMPUESTOS EJEMPLARES DE FORMULA IX IX-5 En algunas modalidades, la presente invención proporciona cualquier compuesto que se selecciona de los mostrados en la Tabla 14 anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos ejemplares de fórmula X se establecen en la Tabla 15 a continuación: TABLA 15. COMPUESTOS EJEMPLARES DE FORMULA X En algunas modalidades, la presente invención proporciona cualquier compuesto que se selecciona de los mostrados en la Tabla 15 anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos ejemplares de fórmula XI se establecen en la Tabla 16 a continuación: TABLA 16. COMPUESTOS EJEMPLARES DE FORMULA XI XI-1 Xl-2 Xl-6 XI-7 XI-8 En algunas modalidades, la presente invención proporciona cualquier compuesto que se selecciona de los mostrados en la Tabla 16 anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos ejemplares de la fórmula XII se ?? XII-9 - 337 - - 338 - ?? XII-31 XII-32 - 341 - - 342 - - 343 - ?? En algunas modalidades, la presente invención proporciona cualquier compuesto que se selecciona de los mostrados en la Tabla 17 anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
METODOS GENERALES DE ELABORACIÓN DE LOS COMPUESTOS PROPORCIONADOS En algunas modalidades, los compuestos proporcionados de fórmula I generalmente se preparan de acuerdo con el Esquema de reacción 1.
ESQUEMA DE REACCION 1 En donde PG es un grupo de protección de amino y cada variable es como se define y se describe en este documento.
Un ácido 2 -aminobenzoico sustituido (sch-la) se convierte a su cloruro de ácido por tratamiento de cloruro de tionilo a temperatura elevada (40-100 °C) . El intermediario después se hace reaccionar con una cantidad en exceso de anilina sch-lb en CHC13 bajo reflujo para proporcionar el compuesto sch-lc. Ante el tratamiento con cloruro de cloroacetilo en ácido acético bajo reflujo, se puede obtener el compuesto sch-ld. El intermediario sch-ld después ¡ puede reaccionar con mercaptopurina en presencia de una base (es decir, K2C03) para formar sch-le. El grupo de protección después se retira y se puede introducir un grupo en forma de ojiva para proporcionar el compuesto sch- lf .
En algunas modalidades, los compuestos proporcionados de fórmula Il-a generalmente se preparan de acuerdo con el Esquema de reacción 2.
ESQUEMA DE REACCION 2 en donde M es un ácido borónico o un grupo estanilo.
El compuesto sch-2a se prepara al hacer reaccionar morfolina con 2 , 4 -diclorotieno [3 , 2 -d] irimidina sustituida en metanol a temperatura ambiente. Se puede introducir un grupo formilo por tratamiento de sch-2a con butil-litio a baja temperatura y seguido por la adición de DMF. La aminación reductiva de sch-2b con piperazino-l-carboxilato de terbutilo produce sch-2c. Un acoplamiento catalizado por paladio de sch-2c con un ácido borónico o un compuesto estanilo proporciona el compuesto sch-2d. El grupo boc después se separa y se puede introducir un grupo en forma de ojiva para proporcionar el compuesto sch-2e.
En otra modalidad, los compuestos de fórmula II -a se pueden preparar como se describe en el Esquema de reacción 3. en donde M es un ácido borónico o un grupo estanilo y Rlp es un precursor para R1.
El intermediario sch-3a se prepara por desprotonación de una 4 - (2 -clorotieno [3 , 2 -d] irimidin-4 - il)morfolina sustituida con n-BuLi a baja temperatura seguido por tratamiento con yodo. Un acoplamiento selectivo catalizado con paladio de sch-3a con un ácido borónico o un compuesto estanilo proporciona un compuesto sch-3b. El segundo acoplamiento catalizado por paladio con otro ácido borónico o compuesto estanilo a una temperatura más alta proporciona el compuesto sch-3c. En la última etapa, el grupo R1P se convierte a un grupo R1 de cabeza armada, como se muestra en sch-3d.
En algunas modalidades, los compuestos proporcionados de fórmula II-c generalmente se preparan de acuerdo con el Esquema de reacción 4.
ESQUEMA DE REACCION en donde M es un ácido borónico o un grupo estanilo y R1P es un precursor para R1.
El compuesto sch-4a se prepara de acuerdo con el Esquema de reacción 2 y el Esquema de reacción 3. Un acoplamiento catalizado por paladio de sch-4a con ácido borónico o un compuesto estanilo proporciona el compuesto sch-4b. El grupo R1P después se convierte a un grupo R1 de cabeza armada en la última etapa para proporcionar sch-4c.
En algunas modalidades, los compuestos proporcionados de fórmula III o IV generalmente se preparan de acuerdo con el Esquema de reacción 5.
ESQUEMA DE REACCION 5 Sch-5d Sch-5e Sch-Sf Sch-5g El compuesto Sch-5a, el cual presenta un grupo R adecuado para convertirse a un grupo en forma de ojiva Rl en una etapa posterior, se hace reaccionar con una amina para formar el compuesto sen- 5b. El grupo nitro después se reduce por un agente reductor (es decir, hidrogenación) , lo que proporciona el compuesto sen- 5c, el cual forma una urea cíclica sch-5d por tratamiento con fosgeno o C1C (O) OCCI3. La urea es alquilada por un yoduro de alquilo bajo la condición de transferencia de fase para formar el compuesto sch-5e- En la última etapa, el grupo R se convierte a un grupo WH R1 para proporcionar ya sea sch-5f o sch-5g.
En algunas modalidades, los compuestos proporcionados de fórmula V-a o V-b generalmente se preparan de acuerdo con el Esquema de reacción 6.
Sch-6c Soh-6d Sch-6e Sch-6f El compuesto sch-6a se prepara por la adición de una piperazina monoprotegida al 4 -cloroquinolina-6-carboxilato de metilo. La reducción de sch-6a con un reactivo de hidruro de metal tal como hidruro de litio y aluminio proporciona el compuesto sch-6b, el cual se puede oxidar con un oxidante tal como peryodinato de Dess-Mártin para proporcionar el compuesto sch-6c. La condensación de sch-7c con tiazolidina-2 , 4 -diona o 2- (2, 6-diclorofenilamino) tiazol-4 ( 5H) -ona en presencia de una base tal como piperidina proporciona el alqueno sch^6d. La desprotección de sch-6d con un ácido tal como HC1 proporciona sch-6e. En la última etapa, un grupo en forma de ojiva R se puede conectar utilizando un acoplamiento de aminoácido para proporcionar el compuesto sch-6f.
En algunas modalidades, los compuestos proporcionados de fórmula VI-a generalmente se preparan de acuerdo con el Esquema de reacción 7. en donde R1P es un precursor para R1. i El compuesto Sch-7a se prepara por la adición de una amina a un acrilato sustituido. El tratamiento de¡sch-7a i 0 con cloruro de etilmalanoilo en presencia de una base (es decir, TEA) proporciona el compuesto sch- 7b el cual cicliza bajo tratamiento con base y forma el compuesto sch-7c clespués de descarboxilación. El compuesto sch-7c después se trata con bromo seguido por adición de tiourea y DIPEA para 5 proporcionar el aminotiazol sch-7d. El grupo amino después se convierte a un bromuro al hacer reaccionar con nitritoj de n- butilo y CuBr2. El bromotiazol sch-7e resultante sel acopla con 3 , -dihidro-2H-benzo [b] [l,4]oxazina (sch-7f) bájó la condición de Buch ald para proporcionar el compuesto sch-7g. Q En la última etapa, el grupo R1P se convierte despuéjs a un grupo R1 de cabeza armada para proporcionar el compuesto sch- 7h.
En algunas modalidades, los compuestos i proporcionados de fórmula VII generalmente se prepáran de C- acuerdo con el Esquema de reacción 8.
ESQUEMA DE REACCION 8 en donde M es un ácido borónico o un grupo estánilo y R1P es un precursor para R1.
El compuesto sch-8a se prepara por la adición de una hidrazina a 2 , 4 , 6-tricloropirimidina-5-carbaldehído, seguido por desplazamiento de un grupo cloro por morfolina. El tratamiento de sen-8a con un boronato de arilo o estanano resulta en el compuesto sch-8b. En la última etapa, el grupo Rlp después se convierte a un grupo R1 de cabeza armada para proporcionar el compuesto sch-8c.
En algunas modalidades, los compuestos proporcionados de fórmula IX generalmente se preparan de acuerdo con el Esquema de reacción 9.
ESQUEMA DE REACCION 9 en donde M es un ácido, cloruro de acilo, cloruro de sulfonilo, isocianato, etc., L es un grupo saliente (tal como haluro, mesilato, tosilato) y R1P es un precursor para Rl · El compuesto sen- 9a se prepara por acoplamiento de un grupo arilo a un grupo amino. El desplazamiento de un grupo saliente con el fenol del compuesto sen- 9a resulta en un compuesto sen- 9b. En la última etapa, el grupo R1P después se convierte a un grupo R1 de cabeza armada para proporcionar el compuesto sen- 9c.
En algunas modalidades, los compuestos proporcionados de fórmula XI se preparan generalmente de acuerdo con el Esquema de reacción 10.
ESQUEMA DE REACCION 10 en donde M es un ácido borónico o uní grupo estanilo, L es un grupo saliente (tal como mesilato o tosilato) y R1P es un precursor para R1.
El compuesto sch-10a se prepara por acoplamiento de un grupo B11 a la infraestructura de pirazolopirimidina . El acoplamiento de Suzuki o de Stille proporciona el compuesto sch-10b. En la última etapa, el grupo R1P después se convierte a un grupo R1 de cabeza armada para proporcionar el compuesto sch-10c .
En algunas modalidades, los compuestos proporcionados de fórmula XII generalmente se preparan de acuerdo con el Esquema de reacción 11.
ESQUEMA DE REACCION 11 en donde X e Y son independientemente N o CH, M es un ácido borónico o un grupo estanilo, L es un ácido borónico 0 o un grupo estanilo y R1P es un precursor para R1.
Un primer acoplamiento de Suzuki o Stille proporciona el compuesto sen- lia, y un segundo acoplamiento de Suzuki o de Stille proporciona el compuesto sch-llb. En la última etapa, el grupo R1P después se convierte a un grupo R1 5 de cabeza armada para proporcionar el compuesto sch-llc. 4. USOS, FORMULACIONES Y ADMINISTRACION COMPOSICIONES FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLES De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de Q esta invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal que es eficaz para inhibir de manera r mensurable una PI3 cinasa o un mutante de la misma (por ejemplo, Glu542, Glu545 y Hisl047) , en una muestra biológica o en un paciente. En algunas modalidades, la cantidad de compuesto en composiciones de esta invención es tal que es eficaz para inhibir de manera mensurable una PI3 cinasa o una 5 mutante de la misma en una muestra biológica o en un paciente. En algunas modalidades, una composición de esta invención se formula para administración a un paciente en necesidad de la composición. En algunas modalidades, una composición de esta invención se formula para administración 0 oral a un paciente.
El término "paciente", como se utiliza en la presente, significa un animal, preferiblemente un mamífero y de manera más preferible un humano.
El término "portador, adyuvante o vehículo ^ farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruya la actividad farmacológica del compuesto con el cual se formula. Los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar en las composiciones de Q esta invención incluyen, pero no se limitan a intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas tales como albúmina sérica humana, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de 5 glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicató de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en 5 celulosa, polietilenglicol , carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos , ceras, polímeros de bloque de polietileno- polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
Un "derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de un éster u otro derivado, no 0 tóxico, de un compuesto de esta invención que, cuando se administra a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibitoriamente activo o un residuo del mismo.
De la manera en que se utiliza en la presente, el 5 término "metabolito inhibitoriamente activo o residuo del mismo" significa que un metabolito o residuo del ·¦ mismo también es un inhibidor de una PI3 cinasa o un mutante de la misma (por ejemplo, Glu542, Glu545 e Hisl047) .
Las composiciones de la presente invención se Q pueden administrar por vía oral, parenteral, por aspersión por inhalación, tópicamente, por vía rectal, nasal, bucal, vaginal o por medio de un depósito implantado. El término "parenteral", como se utiliza en la presente, incluye las técnicas subcutánea, intravenosa, intramuscular, c- intraarticular, intrasinovial , intraesternal , intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal, por inyección o infusión. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención 5 pueden ser una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en el ámbito utilizando agentes adecuados de dispersión o humedecimiento y agentes que mejoran la suspensión. La preparación inyectable estéril también puede 0 ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución de 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos aceptables y los solventes que se pueden utilizar están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de 5 cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se utilizan convencionalmente como un solvente o un medio de suspensión .
Para este propósito, cualquier aceite fijo blando se puede utilizar que incluya mono- o di-glicéridos Q sintéticos. Acidos grasos tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de inyectables, como los aceites farmacéuticamente aceptables naturales, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxiet iladas . Estas 5 soluciones o suspensiones oleosas pueden también contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga tal como carboximetilcelulosa o agentes de suministro similares que se utilizan habitualmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen 5 emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos utilizados comúnmente tales como Tween, Span y otros agentes emulsificantes o mejoradores de biodisponibilidad los cuales se utilizan comúnmente en la elaboración de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras, farmacéuticamente 10 aceptables, también se pueden utilizar para los propósitos de formulació .
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden ser administradas oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que -^5 incluye, pero que no se limitan a, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores comúnmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio también se agregan habitualmente. Para 2Q administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes y que mejoran la suspensión. Si se desea, también se pueden agregar ciertos ?c agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes.
De manera alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal . Estas se pueden preparar al mezclar el agente cón un 5 excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el medicamento. Estos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles . 10 Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar por vía tópica, especialmente cuando el objetivo de tratamiento incluye áreas u órganos accesibles fácilmente para aplicación tópica que incluyen enfermedades de los ojos, la piel o del tracto 5 intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede llevar a cabo en una formulación de un supositorio rectal (véase antes) o en una formulación 2Q adecuada de enema. También pueden utilizarse parches tópicamente transdérmicos .
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas se pueden formular en un ungüento adecuado que contenga el componente ?? activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol , polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera 5 emulsificante y agua. De manera alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores 10 adecuados incluyen, pero no se limitan a aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polysorbate 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2 -octildodecanol , alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones ¦^5 farmacéuticamente aceptables proporcionadas se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica, ajustada en pH o, preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica, ajustada en pH, ya sea con o sin un conservador tal como cloruró de 2Q benzalconio. De manera alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en un ungüento tal como petrolato.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar por aerosol ye nasal o inhalación. Estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en el ámbito de formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, utilizando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para 5 incrementar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/ otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
De manera más preferible, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para administración oral. Estas formulaciones se pueden 0 administrar con o sin alimentos. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran sin alimento. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran con alimento. 5 La cantidad de compuestos de la presente invención que se pueden combinar con los materiales portadores para producir una composición en una forma de dosificación única variarán dependiendo del hospedador tratado, el modo de administración particular. Preferiblemente, las composiciones Q que se proporcionan se deben formular de manera que se pueda administrar a un paciente quien recibe la composición una dosificación de entre 0.01 - 100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor.
También debe entenderse que una dosificación y un r régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerán de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico utilizado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, hora de administración, velocidad de excreción, combinación con otros medicamentos y el juicio del médico que realiza el tratamiento y la gravedad de la enfermedad particular que es tratada. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición.
USOS DE COMPUESTOS Y COMPOSICIONES FARMACEU ICAMENTE ACEPTABLES Los compuestos y composiciones descritos en la presente generalmente son útiles para la inhibición de actividad de cinasa de una o más enzimas.
Los ejemplos de cinasas que son inhibidos por los compuestos y composiciones descritos en la presente y contra los cuales los métodos descritos en la presente son útiles incluyen ??3? , ??3??, ??3?d, ??3?ß Clase 1? (??3?ß) , ??3?ß Clase 2 (PI3KC2P) , mTOR, ADN-PK, ATM cinasa y/o ??4?G??a, o un mutante del mismo.
La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de ??3?a, ??3??, PI3K5, ??3?ß PI3KC2P, mTOR, ADN-PK, ATM cinasa y/o PI4KIII , o un mutante del mismo se puede analizar in vitro, in vivo o en una línea celular. Los análisis in vitro incluyen un análisis que determina la inhibición ya sea de la actividad de fosforilación y/o consecuencias funcionales subsecuentes o actividad de ATPasa de las formas activadas de ??3?a, ??3??, ??3?d, ??3?ß ??3?02ß, mTOR, ADN-PK, ATM cinasa y/o PI4KIIIa, o un mutante del mismo. Los análisis in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a PI3Ka, ??3??, ??3?d, ??3?ß ??3?02ß, mTOR, ADN-PK, ATM cinasa y/o PI4KIII . La unión de inhibidor puede medirse por radiomarcada del inhibidor antes de la unión, aislamiento de inhibidor/PI3Ka, inhibidor/PI3KY, inhibidor PI3K5 , inhibidor/PI3^ inhibidor/PI3KC^, inhibidor/mTOR, inhibidor/ADN-PK, inhibidor/ATM cinasa o complejo inhibidor/PI4KIIIa y determinar la cantidad de radiomarca unida. De manera alternativa, la unión de inhibidor se puede determinar al correr un experimento de competencia en donde los inhibidores nuevos incluyan con ??3?a, ??3??, ??3?d, ??3?ß ??3?02ß, mTOR, ADN-PK, ATM cinasa y/o PI4KIII unido a radioligandos conocidos. Las condiciones detalladas para el análisis de un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de ??3? , ??3??, ??3?d, ??3?ß ??3?02ß, mTOR, ADN-PK, ATM cinasa y/o PI4KIIIa o un mutante de los mismos se establecen en los Ejemplos más adelante.
Sin desear unirse a teoría particular alguna, se considera que el compuesto proporcionado comprende una porción de cabeza armada que es más eficaz para inhibir una PI3 cinasa o un mutante de la misma, en comparación con un compuesto correspondiente en donde la porción de R1 de la fórmula I, II, Il-a, ??-b, II-c, ??-d, Il-e, ??-f, Il-g, lili, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, Vil, VIII, IX, X, XI, XII, 5 Xll-a, ???-b, XII-c, ???-d o ???-e es en vez de un grupo sin cabeza armada o está completamente ausente (es decir, es hidrógeno) . Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, II, Il-a, ??-b, II-c, ??-d, Il-e, ??-f, II-g, ??-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, ???-a, XH-b, 0 XII-c, ???-d o ???-e puede ser más eficaz en la inhibición de PI3 cinasa o un mutante del mismo (por ejemplo, Glu542, Glu545 e Hisl047) , en comparación con un compuesto correspondiente en donde la porción R1 de fórmula I, II, II- a, ??-b, II-c, ??-d, Il-e, ??-f, II-g, ??-h, III, IV, V-a, V-5 b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, Xll-a, ???-b, XII- c, XII -d o XII -e es en vez de una porción que no es cabeza armada o está ausente .
Un compuesto proporcionado que comprendé una porción de cabeza armada, como se describe en lo anterior, Q puede ser más potente con respecto a una CI50 contra una PI3 cinasa o un mutante de la misma (por ejemplo, Glu542, Glu545 e Hisl047) , que un compuesto correspondiente, en donde la porción R1 de la fórmula I, II, Il-a, ??-b, II-c, ??-d, Il-e, Il-f, II-g, Il-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, ? IX, X, XI, XII, XII-a, ???-b, XII-c, ???-d o ???-e es en vez de una porción que no es de cabeza armada o está ausente, Tal potencia comparativa de un compuesto de fórmula I, II, Il-a, II-b, II-c, ??-d, Il-e, ??-f, Il-g, ??-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XH-a, ???-b, XII-c, XII -d o XII -e en comparación con un compuesto correspondiente de fórmula I, II, Il-a, II-b, II-c, II-d, Il-e, II-f, Il-g, ??-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XH-a, ???-b, XII-c, ???-d o ???-e en donde la porción R1 de la fórmula I, II, Il-a, II-b, II-c, II-d, Il-e, II-f, H-g, ??-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, Xll-a, ???-b, XII-c, ???-d o ???-e es en vez de una porción que no es de cabeza armada, se puede determinar por métodos de análisis convencionales que dependen del tiempo tales como aquellos descritos con detalle en la sección de ejemplos infra. En algunas modalidades, un compuesto de fórmula I, II, Il-a, II-b, II-c, II-d, Il-e, II-f, Il-g, lili, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, Xll-a, ???-b, XII-c, ???-d o ???-e es mensurablemente más potente que un compuesto correspondiente de fórmula I, II, Il-a, II-b, II-c, II-d, Il-e, II-f, II-g, ??-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, ???-a, XH-b, XII-c, ???-d o ???-e en donde la porción R1 de la fórmula I, II, Il-a, II-b, II-c, II-d, Il-e, II-f, II-g, ??-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, ???-a, XII-b, XII-c, Xll-d o Xll-e es en vez de una porción que no es cabeza armada, o está ausente. En algunas modalidades, un compuesto de fórmula I, II, Il-a, ??-b, II-c, ??-d, Il-e, II-f, Il-g, ??-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XH-a, ???-b, XII-c, ???-d o ???-e es mensurablemente más potente, en donde tal potencia se observa después de aproximadamente 1 minuto, aproximadamente 2 minutos, aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 16 horas, aproximadamente 24 horas o aproximadamente 48 horas en comparación con un compuesto correspondiente de fórmula I, II, Il-a, ??-b, II-c, ??-d, II-e, ??-f, Il-g, ??-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XH-a, ???-b, XII-c, ???-d o ???-e en donde la porción R1 de fórmulas I, II, Il-a, ??-b, II-c, II-d, Il-e, ??-f, II-g, ??-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XH-a, ???-b, XII-c, ???-d o Xll-e es. en vez de la porción que no es cabeza armada, o está ausente. En algunas modalidades, un compuesto de fórmula I, II, Il-a, ??-b, II-c, ??-d, Il-e, ??-f, II-g, ??-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, ???-a, XII-b, XII-c, ???-d o ???-e es cualquiera de aproximadamente 1.5 veces, aproximadamente 2 veces, aproximadamente 5 veces, aproximadamente 10 veces, aproximadamente 20 veces, aproximadamente 25 veces, aproximadamente 50 veces, aproximadamente 100 veces o incluso aproximadamente 1000 veces más potente que un compuesto correspondiente de fórmula I, II, Il-a, ??-b, II-c, II-d, Il-e, ??-f, II-g, Il-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XH-a, ???-b, XII-c, ???-d o ???-e en donde la porción R1 de la fórmula I, II, Il-a, ??-b, II-c, II-d, Il-e, ??-f, II-g, lili, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, Xll-a, ???-b, XII-c, ???-d o ???-e es en vez de una porción que no es cabeza armada, o está ausente. Por ejemplo, se ha encontrado que el compuesto II-a-16 es aproximadamente 35 veces más potente que su contraparte reversible IIR-a-16 en un análisis HTRF de PIK3 .
II-a-16 IIu-a-16 Otros ejemplos de la superioridad de los inhibidores covalentes proporcionados sobre los inhibidores no covalentes se muestra en las Tablas 18 y 19 a continuación. El término "A" designa < 10 nM; "B" designa 10- 100 nM; y "C" designa 100-1000 nM.
TABLA 18 TABLA 19 VIA PI3K La vía fosfatidilinositol 3-cinasa es una yía de señalización central que ejerce su efecto sobre numerosas funciones celulares que incluyen progreso del ciclo celular, proliferación, movilidad, metabolismo y supervivencia (Marone, et al. Biochim. Biophys. Acta (2008) 1784: 159-185). La activación del receptor de tirosina cinasas en el caso de las PI3K clase IA o las proteínas G en el caso de ??3??, clase IB, provoca fosforilación de fosfatidilinositol- (4 , 5) -difosfato, que resulta en fosfatidilinositol - (3 , , 5) -trifosfato unido a membrana. Este último promueve la transferencia de una diversidad de proteína cinasas désde el citoplasma a la membrana plasmática por unión de fosfatidilinositol- (3 , 4 , 5) -trifosfato a un dominio de homología de pleckstrina (PH) de la cinasa. Las cinasas que son objetivos posteriores de PI3K incluyen la cinasa 1 dependiente de fosfatidilinositida (PDK1) y Akt (también conocida como proteína cinasa B o PKB) . La fosforilación de estas cinasas después permite la activación o desactivación de numerosas otras vías que involucran mediadores tales como GSK3, mTOR, PRAS40, FKHD, NF-??, BAD, Caspasa-9 y otros. Estas vías están involucradas en muchos procesos celulares tales como progreso del ciclo celular, supervivencia celular Y apoptosis, crecimiento de células, transcripción, traducción, metabolismo, desgranulación y motilidad celular.
Un mecanismo de retroalimentación negativa importante para la vía PI3K es PTEN, una fosfatasa que cataliza la desfosforilación de fosfatidilinositol-(3 , 4 , 5 ) -trifosfato a fosfatidilinositol - (4 , 5 ) -difosfato . En más de 60% de todos los tumores sólidos, PTEN está mutado a su forma inactiva, lo que permite una activación constitutiva de la vía PI3K. Dado que muchos cánceres son tumores sólidos, tal observación proporciona pruebas de un direccionamiento de PI3K misma o cinasas individuales posteriores en la vía PI3K que proporcionan un enfoque promisorio para mitigar o incluso suprimir la carencia de regulación en muchos cánceres y por lo tanto, restaurar la* función y comportamiento celulares normales . 5 PI3 CINASAS CLASE I Debido a que las PI3 cinasas ("las PI3K") están implicadas en el crecimiento celular, proliferación y supervivencia celular, se han investigado durante ¡ mucho tiempo por su papel en la patogénesis de cáncer. Las 0 aberraciones en la señalización de PI3K observadas más frecuentemente en cánceres malignos son pérdida o atenuación de la función PTEN y mutaciones en ??3?a. PTEN desfosforila fosfatidilinositol- (3 , 4 , 5) -trifosfato y por lo tanto es un regulador negativo de las PI3K. La pérdida de función de PTEN 5 resulta en actividad constitutiva de PI3K y se ha implicado en cánceres de glioma, melanoma, próstata, endometrial, de ovario, de mama y colorrectal así como en leucemia.
Las mutaciones del gen para PIK3CA que codifica para PI3Ko¡ se han observado en más de 30% de los tumores Q sólidos. La PIK3CA se ha amplificado en muchos cánceres. La expresión de la forma de PI3K constitutivamente activa permite la supervivencia y migración celular bajo condiciones subóptimas, lo que lleva a la formación de tumores y metástasis. La sobreexpresión de PI3K y/o mutaciones en e PI3K se han implicado en una gran cantidad de huéspedes de cánceres que incluyen, pero que no se limitan a carcinomas de ovario, cervical, de pulmón, colorrectal, gástrico, cerebral, de mama y hepatocelular . ??3?ß también se ha implicado en carcinogénesis . La pérdida de ??3?ß impide el crecimiento celular de fibroblastos embriónicos de ratón (Jia, et al., Nature (2008) 454: 776-779) . El papel de ??3?ß en tumorigénesis causada por la pérdida de PTEN se ha investigado en epitelio prostático. La supresión de ??3?ß en la próstata bloquea la tumorigénesis impulsada por la pérdida de PTEN en la próstata anterior. ??3?ß es un objetivo importante para tratar tumores sólidos.
Además de los efectos directos, se considera que la activación de las PI3K clase IA, tales como PI3K y ??3?ß contribuye a eventos tumorigénicos que se producen corriente arriba en las vías de señalización, por ejemplo por medio de activación dependiente de ligando o independiente de ligando del resto de tirosina cinasas, los sistemas GPCR o integrinas (Vara, et al., Cáncer Treatwent Reviews (2004) 30: 193-204). Los ejemplos de tales vías de señalización corriente arriba incluyen la sobreexpresión del receptor de tirosina cinasa Erb2 en una diversidad de tumores que llevan a la activación de vías mediadas por PI3K y la sobreexpresión del oncogen Ras (Kauffmann-Zeh, et al., Nature (1997) 385: 544-548). Además, las PI3K clase IA pueden contribuir indirectamente a la tumorigénesis causada por diversos eventos de señalización posteriores. Por ejemplo, la pérdida del efecto de la fosfatasa supresora de tumor PTEN que cataliza la conversión de fosfatidilinositida- (3 , 4 , 5) -trifosfato de regreso a fosfatidilinositida- (4 , 5) -difosfato se asocia con una gama i 5 muy amplia de tumores vía desregulación de la producción mediada por PI3K de fosfatidilinositida- (3, 4 , 5) -trifosfato (Simpson and Parsons, Exp . Cell Res. (2001) 264: 29-41). Además, el aumento de los efectos de otros eventos de señalización mediados por PI3K se considera que contribuye a 10 una variedad de cánceres, por ejemplo por activación Akt (Nicholson and Anderson, Cellular Signalling (2002) 381-395.
Además de un papel en mediar la señalización proliferativa y de superviviencia en células tumorales, también existen pruebas convincentes de que las enzimas PI3K clase IA también contribuirán en la tumorigénesis vía su función en células estromales asociadas a tumor. Por ejemplo, se sabe que la señalización de PI3K juega un papel importante en mediar eventos angiogénicos en células endoteliales en respuesta a factores pro-angiogénicos tales como VEGF (Abid, 20 et al., Arterioscler. Thromb . Vasc . Biol . (2004) 24: 294- 300) . Dado que las enzimas PI3K clase I también están involucradas en la motilidad y migración (Sawyer, Expert Opinión Investig. Drugs (2004) 1-19) , los inhibidores de PI3K pueden proporcionar un beneficio terapéutico al inhibir la ?[- invasión y metástasis de células tumorales.
Además, las enzimas PI3K clase I juegan un papel importante en la regulación de células inmunitarias con actividad de PI3K que contribuyen a efectos pro-tumorigénicos de células inflamatorias (Coussens and Werb, Nature (2002) 5 420: 860-867). Estos hallazgos sugieren que los inhibidores farmacológicos de las enzimas PI3K clase I pueden ser de valor terapéutico para el tratamiento de diversas formas de la enfermedad de cáncer que comprenden tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas y las leucemias y cánceres 10 malignos linfoides. En particular, los inhibidores de las enzimas PI3K clase I pueden ser de valor terapéutico para el tratamiento, por ejemplo de cáncer de mama, cáncer colorrectal, pulmonar (que incluye cáncer de pulmón microcítico; cáncer de pulmón amicrocítico y cáncer broncoalveolar) y de próstata así como cáncer del ducto biliar, hueso, vejiga, vías respiratorias y digestivas superiores, riñon, hígado, tejido gastrointestinal, esófago, ovario, páncreas, piel, testículos, tiroide, uretra, cuello uterino y vulva así como en leucemias (que incluye ALL y 2Q C L) , mieloma múltiple y linfornas.
Se ha relacionado PI3K con el control de la célula y el tamaño de los órganos. La expresión excesiva de PI3Ka genera un corazón agrandado en ratones (Shioi et al., EMBO J. (2000) 19: 2537-2548) . Se observa un incremento incluso mayor ?c- en el tamaño del corazón cuando Akt/PKB, el cual es posterior a PI3K, se expresa en exceso. A este fenómeno se puede revertir por el tratamiento con rapamicina, un inhibidor de mTOR, lo que significa que la señalización de Akt/PKB se lleva a cabo vía mTOR para controlar el tamaño del corazón.
Mientras que las PI3K clase IA tales como la PI3K controlan el tamaño del corazón, los ratones deficientes en ??3?? no muestran efecto en el tamaño del corazón. No obstante, se ha demostrado que ??3?? influye en la capacidad de contracción del corazón. En un modelo de constricción aórtica transversal (TAC, por sus siglas en inglés) , los ratones deficientes en ??3?? muestran fibrosis y dilatación de la cámara lo que genera fallo cardíaco agudo. También se ha demostrado que ??3?? y PI3K5 regulan el tamaño del infarto después de daño por isquemia/reperfusión (Doukas efe al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA (2006) 103: 19866-19871). Por ejemplo, el tratamiento de animales con TG100-115, un inhibidor doble de ??3??/d ha demostrado que disminuye las respuestas inflamatorias y la formación de edema y actualmente está siendo investigado en ensayos clínicos para infarto agudo al miocardio. ??3?? y PI3K6 se expresan principalmente en leucocitos. Aunque ??3?? y PI3K6 se han implicado en inflamación crónica y alergia mediante estudios de bloqueo de expresión, PI3Ka y ??3?ß no pueden ser estudiados en ratones en los que se bloquea la expresión, debido a que los ratones que carecen de PI3KOÍ y ??3?ß mueren durante el desarrollo embriónico. Los ratones en los que se ha bloqueado la expresión de ??3?? presentan migración deteriorada de células importantes para la respuesta inflamatoria tales como neutrófilos, macrófagos, mastocitos, células dendríticas y granulocitos . Los mastocitos son los efectores principales en las respuestas alérgicas, asma y dermatitis atópica debido a la expresión del receptor de alta afinidad por IgE en su superficie. Además, los ratones en los que se ha bloqueado la expresión de ??3?? están protegidos contra anafilaxia sistémica. Los ratones inactivos en PI3K5 también presentan una respuesta inflamatoria mediada por IgE deteriorada y sus mastocitos presentan migración defectuosa.
Las enfermedades inflamatorias en las cuales se han implicado a PI3Ky y PI3K5 incluyen pero no se limitan a artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, aterosclerosis , pancreatitis aguda, psoriasis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) .
PI3 CINASAS CLASE II Las PI3K clase II se caracterizan por un dominio de homología C2 en la parte C terminal. La clase II comprende tres isoformas catalíticas: C2 , 02ß y C2y. C2a y C2p se expresan en todo el cuerpo mientras que C2y se limita a hepatocitos. No se han identificado subunidades reguladoras para las PI3K clase II. Se ha reportado que diversos estímulos activan PI3K clase II que incluyen quimiocinas (MCP-1) , citocinas (leptina y TNFa) , LPA, insulina y receptores de EGF, PDGF y SCF. Se ha sugerido que ??3?02ß puede estar involucrada en la migración inducida por LPA de 5 células cancerosas de ovario y cervicales (Maffucci, et al., J. Cell. Biol. (2005) 169: 789-799).
PI4 CINASAS Estrechamente relacionadas con las PI3K son las fosfatidilinositol 4-cinasas (las "PI4K"), las ¡cuales 10 fosforilan la posición 41 -OH de fosfatidilinositidas . De las cuatro isoformas conocidas de PI4K, PI4KA, también conocida como PI4KIIIOÍ es la que se relaciona más estrechamente con las PI3K. PI4KIIIa se expresa principalmente en el sistema nervioso y se localiza principalmente en el retículo ^5 endoplásmico, el núcleo y membrana plasmática. En la membrana plasmática, PI4KIII se asocia con canales de ionés los cuales están involucrados en remodelado citoesquelético y blebbing de membrana (Kim, et al., EMBO J. (2001) 20: 6347- 6358) . 20 PI3 CINASAS CLASE IV El objetivo de rapamicina en mamífero (mTOR) es una serina/treonina proteína cinasa que es regulada por factores de crecimiento y disponibilidad de nutrientes. mTOR es responsable de coordinar la síntesis de proteínas, el ?c crecimiento celular y la proliferación. Mucho del conocimiento de la señalización de mTOR se basa en estudios con su ligando rapamicina. La rapamicina primero se une a la proteína que une FK506 inmunofilina de 12 kDa (FKBP 12) y este complejo inhibe la señalización de mTOR (Tee and Blenis, 5 Seminars in Cell and Developmental Biology. 2005, 16, 29-37) .
La proteína mTOR consiste de un dominio cinasa catalítico, un dominio que une FKBP12-rapamicina (FRB) , un dominio represor putativo cerca de la parte C terminal y hasta 20 motivos HEAT repetidos en tándem, en la parte N terminal así como un 0 dominio FRAP-ATM-TRRAP (FAT) y FAT en la parte C terminal (Huang and Houghton, Curr. Opin. in Pharmacology (20;03) 3: 371-377) . La mTOR cinasa es un regulador clave del crecimiento celular y se ha demostrado que regula una amplia gama de funciones celulares que incluyen traducción, 5 transcripción, recambio de AR m, estabilidad de proteína, reorganización de citoesqueleto de actina y autofagia (Jacinto and Hall, Nat . Rev. Mol. Cell Bio. (2005) 4: 117- 126) . La mTOR cinasa integra señales de factores de crecimiento (tales como insulina o factor de crecimiento Q similar a insulina) y nutrientes (tales como aminoácidos y glucosas) para regular el crecimiento celular. La mTOR cinasa es activada por factores de crecimiento a través de la vía PDK-Akt . La función mejor caracterizada de mTOR cinasa en células de mamífero es la regulación de traducción a través c de dos vías, específicamente en activación de S6K1 ribosómica para incrementar la traducción de los ARNm que presentan un tracto oligopirimidina 5' terminal (TOP) y supresión de 4E- BP1 para permitir la traducción de ARNm dependiente de CAP.
Ahora existen pruebas considerables que indican que 5 las vías corriente arriba de mTOR se activan frecuentemente en el cáncer (Vivaneo and Sawyers, Nat . Rev. Cáncer (2002) 2: 489-501; Bjornsti and Houghton, Nat. Rev. Cáncer (2004) 4: 335-348; Inoki et al., Nature Genética (2005) 37: 19-24). Por ejemplo, los componentes de la vía PI3K que son mutados en 0 tumores humanos diferentes incluyen mutaciones activantes de receptor de factor de crecimiento y la amplificación y/o sobreexpresión de PI3K y Akt . Además, existe evidencia de que la proliferación de células endoteliales también pueden depender de la señalización de mTOR. La proliferación de 5 células endoteliales es estimulada por activación del factor de crecimiento celular endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) de la vía de señalización PI3K-Akt-mTor (Dancey, Expert Opinión on Investigational Drugs, 2005, 14, 313-328) . Además, la señalización de mTOR cinasa se considera Q que controla parcialmente la síntesis de VEGF mediante los efectos sobre la expresión del factor-la inducible por hipoxia (HIF-?a) (Hudson, et al., Mol. Cell. Biol . (2002) 22: 7004-7014) . Por lo tanto, la angiogénesis tumoral , puede depender de la señalización de mTOR cinasa de dos maneras, a c través de síntesis inducida por hipoxia de VEGF por células tumorales y estromales y a través de estimulación de VEGF de proliferación endotelial y supervivencia a través de la señalización PI3K-Akt-mT0R.
Estos hallazgos sugieren que los inhibidores farmacológicos de mTOR cinasa pueden ser de valor terapéutico para el tratamiento de diversas formas de la enfermedad de cáncer que comprende tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas y las leucemias y los cánceres malignos linfoides. Además de tumorigénesis , existen pruebas de que mTOR cinasa juega un papel en un arreglo de síndromes de hamartoma. Estudios recientes han demostrado que las proteínas supresoras de tumor tales como TSC1, TSC2 , PTEN y LKB1 controlan estrechamente la señalización de mTOR cinasa. La pérdida de estas proteínas supresoras de tumor lleva a una gama de condiciones de hamartoma como resultado de una señalización elevada de mTOR cinasa (Tee and Blenis, Séminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 29-37) . Los síndromes con un enlace molecular establecido para pérdida de regulación de mTOR cinasa incluyen el síndrome de Peutz-Jeghers (PJS) , la enfermedad de Cowden, el síndrome de Bannayan-Riley-Ruv lcaba (BRRS) , el síndrome de Proteus, la enfermedad de Lhermitte-Duclos y TSC (Inoki, et al., Nature Genetics (2005) 37: 19-24). Los pacientes con estos síndromes desarrollan de manera características tumores hamartomatosos benignos en órganos múltiples.
Estudios recientes han revelado un papel para mTOR cinasa en otras enfermedades (Easton and Houghton, Exp. Opin. Ther. Targets (2004) 8: 551-564). Se ha demostrado que la rapamicina es un potente inmunosupresor al inhibir 5 proliferación, inducida por antígeno, de linfocitos T, linfocitos B y producción de anticuerpos y de esta manera los inhibidores de mTOR cinasa también pueden ser inmunosupresores útiles. La inhibición de la actividad de cinasa de mTOR también puede ser útil en la prevención de 0 restenosis, la cual es el control de proliferación no deseada de células normales en la vasculatura en respuesta a la introducción de endoprotesis en el tratamiento de enfermedades de la vasculatura (Morice, et al., New Erigí. J. Med. (2002) 346: 1773-1780). Además, el análogo de 5 rapamicina, everolimus, puede reducir la gravedad dé la incidencia de vasculopatía en aloinjertos cardíacos (Eisen, et al., New Engl . J. Med. (2003) 349: 847-858). Una actividad elevada de Mtor cinasa se ha asociado con hipertrofia cardíaca, la cual es de importancia clínica como un factor de Q riesgo principal para fallo cardíaco y es una consecuencia de tamaño celular aumentado en cardiomiocitos (Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 29-37) . Por lo tanto, los inhibidores de mTOR cinasa se espera que sean de valor en la prevención y tratamiento de una amplia c variedad de enfermedades, además del cáncer.
La inhibición doble de mTOR y PI3K se ha demostrado que es particularmente eficaz en suprimir la proliferación celular que pueda ser responsable de diversos cánceres. Un inhibidor doble de mTOR y PI3KOÍ, conocido como PI-103 se ha 5 demostrado que es más eficaz en el bloqueo de la proliferación en células de glioma (Fan, et al., Cell Cycle (2006) 5: 2301-2305). Se ha observado un efecto similar cuando se utiliza un tratamiento combinado de rapamicina, el cual es un inhibidor de mTOR y PIK90, un inhibidor de PI3Ka 0 puro. Estos resultados sugieren un razonamiento para combinar inhibidores de mTOR y PI3KOÍ para glioblastoma y también para el uso de inhibidores dobles de PI3Ka y mTOR.
Otro inhibidor doble de mT0R-PI3K es una imidazo [4 , 5 -c] quinolina conocida como NVP-BEZ235 (Maira, et 5 al.. Mol. Cáncer Ther. (2008) 7: 1851-1863). La VP-BEZ235 ha demostrado eficacia en el tamaño de tumor reducido en ratones que presentan tumor PC3M y ha logrado estasis de tumor en un modelo de glioblastoma. Además, VP-BEZ235 proporcionado en combinación con el estándar para el cuidado, temozolomida, Q provoca regresión de tumor en un modelo de glioblastoma sin un efecto significativo en la ganancia de peso corporal lo que muestra que un inhibidor doble de mT0R-PI3Ka puede incrementar la eficacia de otros agentes anticancerosos cuando se suministra combinado. NVP-BEZ235 actualmente está c en ensayos clínicos para tratamiento de cáncer.
La proteína cinasa dependiente de ADN (ADN-PK) es una serina/treonina proteína cinasa nuclear que es activada por asociación con ADN. Los datos bioquímicos y genéticos han mostrado que esta cinasa está constituida de una subunidad 5 catalítica grande, denominada ADN-PKcs y un componente regulador denominado Ku. Se ha demostrado que ADN-PK es un componente crucial tanto para la máquina diaria de reparación de ruptura de cadena doble de ADN (DSB) como el aparato de recombinación de V(D)J. Además, investigaciones recientes han 0 relacionado los componentes de ADN-PK en una diversidad de otros procesos que incluyen la modulación de la estructura de cromatina y el mantenimiento de telómero (Smith and J ckson, Genes and Dev. (1999) 13: 916-934).
Los DSB de ADN se consideran como la lesión más 5 dañina que puede encontrar una célula. Para combatir los graves riesgos definidos por DSB ADN, las células eucarióticas han desarrollado diversos mecanismos para mediar su reparación. En eucariotas superiores, el predominante de estos mecanismos es unión de extremo no homólogo de ADN Q (NHEJ) , también conocido como recombinación ilegítima. ¡ADN-PK juega un papel clave en esta vía. Una actividad aumentada de ADN-PK se ha demostrado tanto in vitro como in vivo y se correlaciona con la resistencia de células tumorales a IR y agentes alquilantes bifuncionales (Muller, et al., 1 Blood c (1998) 92: 2213-2219; Sirzen, et al., Eur. J. Cáncer (1999) 35: 111-116). Por lo tanto, se ha propuesto una actividad aumentada de ADN-PK como un mecanismo de resistencia celular y tumoral . Por lo tanto, la inhibición de ADN-PK con un inhibidor de molécula pequeña puede proporcionar ser eficaz en tumores en donde la expresión excesiva se considera como un mecanismo de resistencia.
Dada la relación de ADN-PK en el proceso de reparación de ADN y que los inhibidores de moléculas pequeñas de ADN-PK han demostrado radio- y quimio-sensibilizar células de mamífero en cultivo, una aplicación de los medicamentos inhibidores de ADN-PK específicos, que podrían actuar como agentes que incrementen la eficacia tanto de la quimioterapia como la radioterapia contra el cáncer. Los inhibidores de ADN-PK también pueden demostrar utilidad en el tratamiento de enfermedades mediadas por retrovirus. Por ejemplo, se ha demostrado que la pérdida de actividad de ADN-PK reprime gravemente el proceso de integración retroviral (Daniel, et al., Science (1999) 284: 644-7).
El gen ATM codifica para una proteína de 370-kDa que pertenece a la superfamilia PI3K la cual fosforila proteínas en vez de lípidos. El dominio de cinasa de 350 aminoácidos en la parte C terminal de esta proteína, es el único segmento de ATM con una función asignada. La exposición de células a radiación ionizante (IR) dispara la actividad de ATM cinasa y esta función se requiere para supresión en las fases Gl, S y G2 del ciclo celular (Siloh and Kastan, Adv. Cáncer Res. (2001) 83: 209-254) . No se conocen los mecanismos mediante los cuales las células eucarióticas detectan rupturas de cadenas de ADN, pero la rápida inducción de la actividad de ATM cinasa posterior a IR indica que actúa como una etapa temprana de la transducción de señal en células de mamífero (Banin, et al. Science (1998) 281: 1674-1677; Canman, et al. Science (1998) 281: 1677-1679) . El ATM transfectado es una fosfoproteína que incorpora más fosfatos después del tratamiento con IR de las células (Lim, et al. Nature (2000) 404: 613-617), lo que sugiere que la ATM cinasa en sí misma es activada por modificación postraduccional. La inhibición de ATM para el tratamiento de neoplasmas, particularmente cánceres asociados con función p53 disminuida se ha sugerido (Morgan, et al. Mol. Cell Biol . (1997) 17: 2020-2029; Hartwell and Kastan, Science (1994) 266: 1821-1828; Kastan, New Engl . J. Med. (1995) 333: 662-663; O 98/56391) .
Los agentes que se dirigen a dos o más PI3K se denominan inhibidores pan-PI3K. En algunas modalidades, los compuestos proporcionados se inhiben a una o más de PI3KOÍ, ??3??, ??3?d, ??3?ß, ??3?02ß, mTOR, ADN-??, ATM cinasa, PI4KIIIOÍ y/u otro miembro de la superfamilia ??3?. En algunas modalidades, los compuestos proporcionados inhiben dos o más de ??3? , ??3??, ??3?d, ??3?ß, ??3?02ß, mTOR, ADN-PK, ATM cinasa, ??4????a y/u otro miembro de la superfamilia PI3K, o un mutante del mismo (por ejemplo, Glu542, Glu545 e Hisl047) y por lo tanto son inhibidores pan-PI3K. En algunas modalidades, un inhibidor pan-PI3K inhibe dos o más deiPI3Koí, 5 ??3??, PI3K5 y ??3?ß. En algunas modalidades, un inhibidor pan-PI3K inhibe tres o más de ??3?a, ??3??, PI3K5 y ??3?ß. En algunas modalidades un inhibidor pan-PI3K inhibe tres o más de ??3?a, ??3??, ??3?d y ??3?ß. En algunas modalidades, un inhibidor pan-PI3K inhibe ??3?a, ??3??, ??3?d y ??3?ß. 10 La Wortmanina es un producto natural que es un inhibidor pan-PI3K. Además las PI3K clásicas, la wortmanina también inhibe ADN-PK, mTOR, ATR, ATM, PI4K, y cinasa similar a polo (PLK) . Aunque la wortmanina en sí misma es demasiado tóxica para ser utilizada terapéuticamente, se han 15 descubierto versiones modificadas de wortmanina que muestran toxicidad disminuida en comparación con la wortmanina. Uno de estos compuestos es PX-866, el cual atenúa el crecimiento de un xenoinjerto de tumor en ratones a aproximadamente 10 mg/kg (Ihle, et al., Mol. Cáncer Ther. (2004) 3: 763-772). 2Q IC87114, un inhibidor selectivo de ??3??, ha demostrado efectos sobre la liberación del neutrófilo (Sadhu, et al., J. Immunol . (2003) 170: 2647-2654) y exocitosis de elastasa estimulada por TNFla, desde neutrófilos en un modelo de inflamación (Sadhu, et al., Biochem. Biophys . Res. Común. ?[- (2003) 308: 764-769). También se ha demostrado que IC87114 inhibe la proliferación y supervivencia de células de leucemia mieloide aguda (Billottet, et al.; Oncogene (2006) 25 : 6648-6659) .
TGX-221 es un inhibidor selectivo de ??3?ß y es un 5 análogo del inhibidor pan-PI3K, LY294002 (Jackson, et al., Nat. Med. (2005) 11: 507-514). Se ha demostrado que TGX-221 interfiere con la producción de fosfatidilinositol-3 , 4 - difosfato inducida por estrés y la adhesión mediada por la integrina 0??¾ß3 en plaquetas. Estos resultados sugieren que 0 TGX-221 u otros inhibidores de ??3?ß pueden tener un efecto antitrombótico in vivo.
PI-103 es un inhibidor pan-PI3K y muestra inhibición doble de PI3K/mTOR. PI-103 se ha demostrado que atenúa la proliferación de células de tumor de glioma, mama, 5 ovario y cervical en modelos de xenoinjerto de ratón (Raynaud, et al. Cáncer Res. (2007) 67:5840-5850).
AS-252424, AS-604850 y AS-605240 son inhibidores selectivos de ??3?? que se han utilizado para bloquear quimiotaxia de neutrófilos. Se ha demostrado que estos Q compuestos minimizan el progreso de la destrucción de articulación en un modelo de artritis reumatoide (Camps, et al., iVat. Med. (2005) 11:936-943).
ZSTK474 es un inhibidor de PI3K que se selecciona por su capacidad para bloquear el crecimiento de tumor. ¡- ZSTK474 muestra una fuerte actividad antitumoral en un modelo de xenoinjerto de ratón (Yaguchi, et al., J. Nati. Cáncer Inst. (2006) 98: 545-556).
XL765 y XL147, compuestos de quinoxalina que son inhibidores dobles de PI3K/mT0R han demostrado en 5 modelos de xenoinjerto tanto como agentes solos en combinación con quimioterapia estándar. Ambos compuestos actualmente se encuentran en ensayos clínicos; para tratamiento de tumores sólidos.
SF1126 es un inhibidor pan-PI3K el cual ha entrado 10 en ensayos clínicos para dirigirse al crecimiento de células, proliferación y angiogénesis . SF1126 ha demostrado actividad promisoria in vivo en una diversidad de modelos de cáncer en ratón, que incluyen cánceres de próstata, mama, ovario, pulmón, mieloma múltiple, cerebro y otros cánceres. ^5 La neurofibromatosis tipo I (NF1) es una enfermedad humana heredada de modo dominante que afecta a uno en 2500- 3500 individuos. Se afectan varios sistemas de órganos que incluyen huesos, piel, iris y el sistema nervioso central y se manifiesta en inhabilidad de aprendizaje y gliomas. Una 2Q marca distintiva de NF1 es el desarrollo de tumores benignos del sistema nervioso periférico (neurofibromas) , los cuales varían en gran medida tanto en número y tamaño ¡ entre pacientes. Los neurofibromas son tumores heterogéneos constituidos de células de Schwann, neuronas, fibroblastos y ?1- otras células en donde las células de Schwann son el tipo de célula mayor (60-80%) . Se ha implicado a PI3K en NF1 (Yang, et al. J. Clin. Invest . 116: 2880 (2006).
Los Schwannomas son tumores de nervios periféricos constituidos casi completamente de células similares a Schwann y típicamente presenta mutaciones en el gen supresor de tumor de neurofibromatosis tipo II (NF2) . Noventa por ciento de pacientes con NF2 desarrollan Schwannomas vestibulares bilaterales y/o Schwannomas espinales. Los Schwannomas con agrandamiento pueden comprender estructuras adyacentes lo que resulta en sordera y otros problemas neurológicos . La extirpación quirúrgica de estos tumores es difícil y con frecuencia resulta en morbilidad aumentada del paciente. PI3K también se ha implicado en NF2, lo que áugiere que los inhibidores de PI3K pueden ser utilizados para1 tratar trastornos relacionados con NF2. Véase Evans et al., Clin. Cáncer Res. 15: 5032 (2009); James, et al. Mol. Cell . Biol . 29: 4250 (2009); Lee et al. Eur. J. Cáncer 45: 1709.
De la manera en que se utiliza en la presente, los términos "tratamiento", "tratar" y "tratado" se refiere a revertir, aliviar, retrasar el inicio de, o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno, o uno o más síntomas del mismo, como se describe en la presente. En algunas modalidades, el tratamiento se puede administrar después de que se han desarrollado uno o más síntomas. En otras modalidades, el tratamiento se puede administrar en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento se puede administrar a un individuo susceptible antes del inicio de los síntomas (por ejemplo, considerando los antecedentes de síntomas y/o considerando los factores genéticos u otra susceptibilidad) . 5 El tratamiento también puede continuar después de que los síntomas se han resuelto, por ejemplo para evitar o retrasar su recurrencia.
Los compuestos proporcionados son inhibidores de una o más de ??3?a, ??3??, ??3?d, ??3?ß, ??3?02ß, mTOR, ADN-0 ??, ATM cinasa y/o ??4????a y por lo tanto son útiles para tratar uno o más trastornos asociados con la actividad de uno O más de ??3?a, ??3??, ??3?d, ??3?ß, ??3?02ß, mTOR, ADN-PK, ATM cinasa y/o PI4KIIIa. De esta manera, en algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para 5 tratar un trastorno mediado por PI3KOÍ, mediado por ??3??, mediado por PI3K5, mediado por ??3?ß, mediado por ??3?02ß, mediado por mTOR, mediado por ADN-PK, mediado por ATM y/o mediado por PI4KIIIa, que comprende la etapa de administrar a un paciente en necesidad del mismo un compuesto de la Q presente invención o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo.
De la manera en que se utiliza en la presente, los términos "mediado por PI3Ka", "mediado por ??3??" , "mediado por ??3?d", "mediado por ??3?ß", "mediado por ??3?a2ß", ? "mediado por mTOR", "mediado por ADN-PK", "mediado por ATM y/o "mediado por ???????a" respecto a trastornos, enfermedades y/o condiciones como se utilizan en la presente significa cualquier enfermedad u otra condición dañina en la cual uno o más de ??3?a, ??3??, ??3?d, ??3?ß, ??3?02ß, mTOR, 5 ADN-PK, ATM cinasa y/o PI4KIIIa, o un mutante del mismo se sabe que juega un papel. En consecuencia, otra modalidad de la presente invención se relaciona con tratar o disminuir la gravedad de una o más enfermedades en las cuales uno o más de ??3?a, ??3??, ??3?d, ??3?ß, ??3?02ß, mTOR, ADN-PK, ATM cinasa 10 y/o PI4KIIIo( o un mutante del mismo se sabe que juegan un papel .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar uno o más trastornos, enfermedades y/o condiciones en donde el trastorno, enfermedad o condición es un cáncer, un trastorno neurodegenerativo, un trastorno angiogénico, una enfermedad viral, una enfermedad autoinmune, un trastorno inflamatorio, una enfermedad relacionada con hormonas, condiciones asociadas con transplante de órganos, trastornos de 2Q inmunodeficiencia, un trastorno óseo destructivo, un trastorno proliferativo, una enfermedad infecciosa, una condición asociada con muerte celular, agregación plaquetaria inducida por trombina, leucemia mielógena crónica (CML, por sus siglas en inglés) , leucemia linfocítica crónica (CLL, por ?c- sus siglas en inglés) , enfermedades hepáticas, condiciones inmunológicas patológicas que involucran activación de linfocitos T, un trastorno cardiovascular o un trastorno del SNC.
Las enfermedades y condiciones tratables de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen, pero no se limitan a cáncer, neurofibromatosis , angiogénesis ocular, apoplejía, diabetes, hepatomegalia, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, enfermedad viral, enfermedades autoinmunes, aterosclerosis , restenosis, psoriasis, trastornos alérgicos, inflamación, trastornos neurológicos , trastornos angiogénicos , enfermedades relacionadas con hormonas, condiciones asociadas con transplante de órganos, trastornos de inmunodeficiencia, trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos , enfermedades infecciosas, condiciones asociadas con muerte celular, agregación plaquetaria inducida por trombina, leucemia mielógena crónica (CML) , leucemia linfocítica crónica (CLL) , enfermedades hepáticas, condiciones inmunológicas patológicas que involucran activación de linfocitos T y trastornos del SNC en un paciente. En una modalidad, un paciente humano es tratado con un compuesto de la presente invención y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto está presente en una cantidad para inhibir de manera mensurable la actividad de PI3 cinasa.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de una enfermedad proliferativa que se selecciona de un tumor benigno o maligno, carcinomas de cerebro, riñon (por ejemplo carcinoma dé células renales 5 (RCC, por sus siglas en inglés) ) , cáncer de hígado, glándulas suprarenales , vejiga, mama, estómago, tumores gástricos, ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina, endometrio, cuello uterino, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, piel, hueso o tiroides, 0 sarcoma, glioblastomas, neuroblastomas , mieloma múltiple o cáncer gastrointestinal especialmente carcinoma de colon o adenoma colorrectal o un tumor de las vías digestivas y respiratorias superiores, una hiperproliferación epidérmica, psoriasis, hiperplasia de próstata, una neoplasia, una 5 neoplasia de carácter epitelial, adenoma, adenocarcinoma , queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma macrocítico, carcinoma de pulmón amicrocítico, linfomas (que incluye, por ejemplo linfoma no hodgkiniano (NHL, por sus siglas en inglés) y linfoma de Hodgkin (también denominado Q enfermedad hodgkiniana o de Hodgkin) ) , un carcinoma mamario, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma o una leucemia. Otras enfermedades incluyen síndrome de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Dudos y síndrome de Bannayan-Zonana, o enfermedades c en las cuales la vía PI3K/PKB está activada de manera aberrante .
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de neurofibromatosis tipo I (NF1) , neurofibromatosis tipo II (NF2) , neoplasmas de células de Schwann (por ejemplo tumores de vaina nerviosa periférica maligna (MPNST, por sus , siglas en inglés)) o Schwannomas .
Los compuestos de acuerdo con la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias que resultan, por ejemplo, en reducción de daño a tejido, inflamación de las vías respiratorias, hiperreactividad bronquial, remodeládo o progreso de enfermedad. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las cuales la presente invención es aplicable incluye asma de cualquier tipo de génesis que incluye tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico) , asma ligero, asma moderado, asma grave, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional y asma inducido después de infección bacteriana. El tratamiento de asma también se debe considerar que abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de 4 ó 5 años de edad, que presenten síntomas de sibilancias y que se les haya diagnosticado o qué se diagnostique como "lacentes con sibilancias", una categoría de paciente establecida de preocupación médica mayor y ahora con frecuencia identificada como asma incipiente o asma en fase temprana.
La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidente por la frecuencia o gravedad reducida de ataques sintomáticos, por ejemplo, de un ataque agudo asmático o bronconstrictor , mejora en la función pulmonar o hiperreactiva mejorada de las vías respiratorias. Se puede volver evidente adicionalmente por requerimiento reducido de otro tratamiento sintomático tal como el tratamiento ¡para o destinado para limitar o suprimir el ataque sintomático cuando se presenta, por ejemplo, antiinflamatorio o broncodilatador . El beneficio profilático en asma puede ser evidente en particular, en sujetos susceptibles a "recaída en la mañana". La "recaída en la mañana" es un síndrome asmático reconocido común a un porcentaje sustancial de asmáticos y caracterizada por un ataque de asma, por ejemplo, entré las horas de aproximadamente 4 a 6 am, es decir, en un tiempo que normalmente está sustancialmente distante de cualquier tratamiento de asma sintomático administrado previamente.
Los compuestos de la presente invención se j pueden utilizar para otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las cuáles es aplicable la presente invención e incluyen daño pulmonar agudo (ALI, por sus siglas en inglés) , síndrome de malestar respiratorio adulto/agudo (ARDS, por sus siglas en inglés) , enfermedad pulmonar, de las vías respiratorias o pulmón obstructiva crónica (COPD, COAD o COLD, por sus siglas en inglés) que incluye bronquitis crónica o diseña asociada con la misma, enfisema así como exacerbación de la 5 hiperreactividad de las vías respiratorias consecuente con otro tratamiento con medicamentos, en particular otro tratamiento de medicamento inhalado. La invención también es aplicable para el tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis que incluye, pero que no se limita a bronquitis 0 aguda, araquídica, catarral, crouposa, crónica o ftinoide.
Además de las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las cuales es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad ocupácional común, inflamatoria de los pulmones, acompañada 5 frecuentemente por obstrucción de las vías respiratorias, crónica o aguda y ocasionada por inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo de génesis que incluye, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.
Q Con respecto a su actividad antiinflamatoria, en particular en relación a la inhibición de activación de eosinófilos, los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con eosinófilos, por ejemplo, eosinofilia, en particular c trastornos relacionados con eosinófilos de las vías respiratorias (por ejemplo, que involucran infiltración eosinofílica mórbida de tejidos pulmonares), que incluyen hipereosinofilia como sus efectos en las vías respiratorias y/o pulmones así como, por ejemplo, trastornos relacionados con eosinófilos de las vías respiratorias como consecuencia o concomitantes al síndrome de Loffler, neumonía eosinofílica, infestación parasitaria (en particular metazoarios) (que incluye eosinofilia tropical) , aspergilosis broncopulmonar, poliateritis nudosa (que incluye el síndrome de Churg-Strauss) , granuloma eosinofílico y trastornos relacionados con eosinófilos que afectan las vías respiratorias ocasionadas por reacción a medicamentos.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo, psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme , escleroderma, vitíligo, angiis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide buloso, lupus eritematoso, pénfigo, epidermólisis bulosa aquisita y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel.
Los compuestos de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones tales como enfermedades o condiciones que tienen un componente inflamatorio, por ejemplo, tratamiento de enfermedades y condiciones del ojo tal como conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca y conjuntivitis vernal, enfermedades que afectan la nariz que incluyen rinitis alérgica y enfermedad inflamatoria en la cual las reacciones autoinmunes están implicadas o tienen un componente o etiología autoinmune que incluyen trastornos hematológicos autoinmunes (por ejemplo anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia eritrocítica pura, y trombocitopenia idiopática) , lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, policondritis , esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, sprue idiopático, enfermedad de intestino inflamatorio autoinmune (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn) , oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis por hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveitis (anterior y posterior) , queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis de pulmón intersticial, artritis psoriática y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo que incluye síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio minal) .
Las enfermedades cardiovasculares las cuales pueden ser tratadas de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen, pero no se limitan a restenosis, cardiomegalia , aterosclerosis , infarto al miocardio, apoplejía isquémica y fallo cardíaco congestivo.
, La enfermedad neurodegenerativa la cual puéde ser tratada de acuerdo con los métodos de esta invención incluye, pero no se limita a enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, corea de Huntington e isquemia cerebral y enfermedad neurodegenerativa causada por daño traumático, neurotoxicidad a glutamato e hipoxia .
Los compuestos de acuerdo con la invención son útiles para inhibir angiogénesis . La angiogénesis se refiere al crecimiento de vasos sanguíneos nuevos y es un elemento de contribución importante a numerosas condiciones patológicas. Por ejemplo, el papel de la angiogénesis en promover y soportar el crecimiento y la viabilidad de tumores sólidos está bien documentada. La angiogénesis también contribuye a otras condiciones patológicas tales como psoriasis y asma, y condiciones patológicas del ojo tales como la forma húmeda de degeneración macular relacionada con la edad (AMD, por sus siglas en inglés), retinopatía diabética, edema macular diabético y retinopatía de premadurez. Las proteínas PI3K son proangiogénicas (Graupera et al. Nature (2008) 453 (7195) : 662-6) y por lo tanto los presentes compuestos proporcionan ventajas para inhibir la angiogénesis, por ejemplo, para tratar enfermedades de los ojos asociadas con angiogénesis ocular, por ejemplo mediante administración tópica de los presentes compuestos. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden formular para administración tópica. Por ejemplo, se puede formular un inhibidor irreversible para suministro tópico al pulmón (por ejemplo, como un aerosol, tal como un polvo seco o una formulación líquida) para tratar asma, como una crema, ungüento, loción o similar para aplicación tópica a la piel para tratar psoriasis o como una formulación ocular para aplicación tópica al ojo para tratar una enfermedad ocular. La formulación contendrá un inhibidor objeto y un portador farmacéuticamente aceptable. También pueden estar presentes componentes adicionales tales como conservadores y agentes que incrementen la viscosidad de la formulación tal como polímeros naturales o sintéticos. La formulación ocular puede ser de cualquier forma adecuada, tal como un líquido, un ungüento, un hidrogel o un polvo. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar junto con otro agente terapéutico tal como un agente anti-VEGF, por ejemplo ranibizumab, un fragmento Fab de un anticuerpo que une VEGFA u otro compuesto antiangiogénico como se describe adicionalmente más adelante.
Además, la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con las definiciones en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato o solvato del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad respiratoria obstructiva, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad neurológica, un trastorno angiogénico o un trastorno que comúnmente se 5 produce en relación con transplantes.
Los compuestos y composiciones de acuerdo con el método de la presente invención se pueden administrar utilizando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de 0 cáncer, un trastorno autoinmune, un trastorno proliferativo, un trastorno inflamatorio, un trastorno neurodegenerativo o neurológico, un trastorno angiogénico, esquizofrenia, un trastorno relacionado con los huesos, una enfermedad hepática o un trastorno cardiaco. La cantidad exacta requerida Variará 5 de un sujeto a otro dependiendo de la especie, edad y condición general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración y similares. Los compuestos de la invención preferiblemente se formulan en forma de dosificación unitaria para facilidad de Q administración y uniformidad de dosificación. La expresión (forma de dosificación unitaria, como se utiliza en la presente, se refiere a una unidad físicamente separada de agente apropiada para el paciente que va a ser tratado. No obstante, se entenderá que el uso diario total de los c compuestos y composiciones de la presente invención lo decidirá el médico que atienda dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen el trastorno que es tratado y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico usado; la composición específica utilizada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; la hora de administración, vía de administración y velocidad de excreción del compuesto específico utilizado; la duración del tratamiento; los medicamentos utilizados en combinación o coincidentes con el compuesto específico usado y factores similares bien conocidos en el ámbito médico. El término "paciente", de la manera en que se utiliza en la presente, significa un animal, preferiblemente un mamífero y de manera más preferible un humano .
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal , intravaginal , intraperitoneal , tópica (por ejemplo por polvos, ungüentos o gotas) , por vía bucal o como una aspersión oral o nasal, o similar, dependiendo de la gravedad de la infección que es tratada. En algunas modalidades, los compuestos de la invención se pueden administrar oral o parenteralmente a niveles de dosificación de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferiblemente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg del peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
En algunas modalidades, una composición proporcionada se administra a un paciente en necesidad de la misma una vez al día. Sin desear unirse a teoría particular alguna, se considera que la duración de acción prolongada de un inhibidor reversible de una o más PI3 cinasas es particularmente útil para administración una vez al día a un paciente en necesidad de la misma para el tratamiento de un trastorno asociado con una o más PI3 cinasas. En algunas modalidades, una composición proporcionada se administra a un paciente en necesidad de la misma por lo menos una ¡vez al día. En otras modalidades, una composición proporcionada se administra a un paciente en necesidad de la misma dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día.
En algunas modalidades, los compuestos de fórmula 1, II, Il-a, ??-b, II-c, ??-d, II-e, ??-f, Il-g, ??-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XH-a, ???-b, XII-c, ???-d o ???-e, por ejemplo, generalmente proporcionan duración de acción prolongada cuando se administran a un paciente en comparación con un compuesto correspondiente de fórmula I, II, Il-a, ??-b, II-c, II-d, II-e, Il-f, ??-g, Il-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, ???-b, XII-c, ???-d o XII-e en donde la porción R1 de la fórmula I, II, II-a, II-b, II-c, ??-d, Il-e, ??-f, Il-g, ??-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, ???-a, XH-b, XII-c, ???-d o ???-e es en vez de una porción que no es cabeza armada o está ausente; por ejemplo, un compuesto de fórmula I, II, II-a, ??-b, II-c, ??-d, Il-e, Il-f, Il-g, ??-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, Xll-a, ???-b, XII-c, ???-d o Xll-e puede proporcionar duración de acción prolongada cuando se administra a un paciente en comparación con un compuesto correspondiente de fórmula I, II, II-a, Il-b, II-c, II-d, Il-e, II-f, Il-g, ??-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, ???-a, XÍI-b, XII-c, ???-d o ???-e en donde la porción R1 de la fórmula I, II, II-a, ??-b, II-c, II-d, Il-e, II-f, II-g, Il-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, ???-a, XII-b, XII-c, ???-d o ???-e es en vez de una porción que no es cabeza armada o está ausente .
Se compararon los compuestos II-a-16, II-a-33, II-a-36, II-a-27, II-a-43, II-a-49, II-a-50, Il-a-53, II-a-54 y II-a-55 con inhibidores reversibles GSK-615 y GDC-941 en un experimento de lavado HCT116. Los resultados del estudio se muestran en la figura 1. Los inhibidores irreversibles que comprenden una porción de cabeza armada inhiben PI3Ko¡ por períodos de tiempo sustancialmente más prolongados que los inhibidores reversibles GSK-615 y GDC-941. En muchos casos, PI3K es inhibida por los inhibidores irreversibles proporcionados durante por lo menos 4 horas. En algunos casos, PI3KOÍ se inhibe por los inhibidores irreversibles proporcionados por al menos 8 horas. Sin desear unirse a teoría alguna particular se considera que la duración de acción prolongada de los inhibidores irreversibles proporcionados in vitro, en comparación con los inhibidores reversibles correspondientes se traducirá en una duración de acción prolongada in vivo.
GDC-941 GSK-615 Otros inhibidores reversibles utilizados como compuestos de referencia en los ejemplos en la presente incluyen a los siguientes: IX-ref XI-ref Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen, pero no se limitan a las formas farmacéuticamente aceptables de emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas i pueden contener diluyentes inertes uitilizados habitualmente en el ámbito tales como, por ejemplo agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1, 3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de nuez 5 molida, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de ajonjolí) , glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitáno y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales 10 como agentes humectantes, agentes emulsificantes y que mejoren la suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se -^5 pueden formar de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes o agentes que mejoran la suspensión, adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico 2Q parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden utilizar son agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio USP e isotónica. Además, los aceites fijos estériles se utilizan convencionalmente como un ?c solvente o como un medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo o blando puede ser utilizado que incluye mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se utilizan en la preparación inyectable ácidos grasos tales como ácido oleico .
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través 1 de un filtro para retención de bacterias o por incoporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles las cuales se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, con frecuencia es deseable frenar la absorción del compuesto desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca hidrosolubilidad. La velocidad de absorción del compuesto así depende de su velocidad de disolución lo que a su vez puede depender del tamaño de cristal y la forma cristalina. De manera alternativa, la absorción retrasada de una forma de compuesto administrada parenteralmente se llevó a cabo al disolver o suspender el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de deposición inyectables se elaboran al conformar matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida . En base en la relación del compuesto respecto al polímero y la naturaleza del polímero particular usado, la velocidad de liberación del compuesto se puede controlar. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las formulaciones 5 inyectables de deposición también se preparan al atrapar el compuesto liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios los cuales se pueden 0 preparar al mezclar los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios la cual es sólida a temperatura ambiente pero líquida a temperatura corporal y por lo tanto se funde en el 5 recto o en la cavidad vaginal y libera el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólida el compuesto activo se mezcla con por lo menos un excipiente o Q portador farmacéuticamente aceptable inerte tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) materiales de relleno o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, e polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes que retardan la solución tales como 5 parafina, f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, esteárato 10 de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también comprenderá agentes amortiguadores.
Las composiciones sólidas de un tipo similar 5 también se pueden utilizar como materiales de relleno en cápsulas de gelatina rellenadas suaves y duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de peso molecular alto y similares. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, 2Q cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacif icantes y también pueden ser de una composición ye que libere uno o varios ingredientes activos únicamente o, de manera preferencial , en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de 5 un tipo similar también se pueden utilizar como materiales de relleno en cápsulas de gelatina rellenadas suaves y duras utilizando tales excipientes como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de peso molecular alto y similares . 10 Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se indica en lo anterior. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como 15 recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En las formas de dosificación sólida el compuesto activo se puede mezclar con por lo menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o 2Q almidón. Estas formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de tableteado y otros auxiliares de tableteado tales como estearatos de magnesio y celulosa microcristalina . ?c- En los casos de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que libere uno o varios de los ingredientes activos únicamente o 5 de modo preferencial en una cierta parte del , tracto intestinal, opcionalmente de una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones incrustadas que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración 0 tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aspersiones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador o amortiguador necesario que se pueda requerir. También se contemplan dentro del alcance de esta invención formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos y gotas para los ojos. Adicionalmente , la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos los cuales tienen la ventaja adicional Q de proporcionar suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Estas formas de dosificación se pueden elaborar al disolver o suministrar el compuesto en el medio apropiado. Los mej oradores de absorción también se pueden utilizar para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La c velocidad se puede controlar ya sea al proporcionar una membrana para control de velocidad o al suministrar el compuesto en una matriz polimérica o gel .
De acuerdo con una modalidad, la invención, se relaciona con un método para inhibir la actividad de proteína 5 cinasa en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de esta invención o una composición que comprende al compuesto.
De acuerdo con otra modalidad, la invención se relaciona con un método para inhibir ??3?a, ??3??, ??3?d, 0 ??3?ß, PI3KC2p, mTOR, ADN-PK, ATM cinasa y/o PI4KIIIa, o un mutante del mismo (por ejemplo Glu542, Glu545 e Hisl047) , la actividad en una muestra biológica comprende la etapa de poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de esta invención o una composición que comprende al compuesto. 5 En algunas modalidades, la invención se relaciona con un método para inhibir irreversiblemente ??3?a, ??3??, PÍ3K5, ??3?ß, ??3?02ß, mTOR, ADN-PK, ATM cinasa y/o PI4KIIIa, o un mutante del mismo, actividad en una muestra biológica que comprende la etapa de poner en contacto la muestra biológica Q con un compuesto de esta invención o una composición que comprende al compuesto.
El término "muestra biológica", como se utiliza en la presente, incluye, sin limitación, cultivos de células o extractos de los mismos; material extraído por biopsia 5 obtenido de un mamífero o extractos de los mismos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
La inhibición de proteína cinasa o una proteína cinasa que se selecciona de PI3KOÍ, ??3 ?, ??3?d, ??3?ß, 5 ??3?02ß, mTOR, ADN-PK, ATM cinasa y/o ???????a, o un mutante del mismo, la actividad en una muestra biológica es útil para una diversidad de propósitos que son conocidos por los expertos en el ámbito. Los ejemplos de estos propósitos incluyen, pero no se limitan a transfusión sanguínea, 0 transplante de órganos, almacenamiento de especímenes biológicos y análisis biológicos.
Otra modalidad de la presente invención se relaciona con un método para inhibir la actividad de proteína cinasa en un paciente que comprende la etapa de administrar 5 al paciente un compuesto de la presente invención o una composición que comprende al compuesto.
De acuerdo con otra modalidad, la invención se relaciona con un método para inhibir uno o más de PÍ3Ka, ??3??, PI3K5, ??3?ß, ??3?02ß, mTOR, ADN-PK, ATM cinasa y/o Q PI4KIII , o un mutante del mismo (por ejemplo, Glu542, Glu545 e Hisl047) , la actividad en un paciente comprende la etapa de administrar al paciente un compuesto de la presente invención o una composición que comprende al compuesto. De acuerdo con algunas modalidades, la invención se relaciona con un método c para inhibir irreversiblemente una o más de ??3? , ??3??, PI3K5, ??3?ß, ??3?02ß, mTOR, ADN-PK, ATM cinasa y/o ???????a, o un mutante del mismo (por ejemplo, Glu542, Glu545 e Hisl047) , actividad en un paciente que comprende la etapa de administrar al paciente un compuesto de la presente invención 5 o una composición que comprende al compuesto. En otras modalidades, la presente invención proporciona un métocio para tratar un trastorno mediado por uno o más de ??3? , ??3??, ??3?d, ??3?ß, ??3?02ß, mTOR, ADN-PK, ATM cinasa y/o PI4KIIIa, o un mutante del mismo (por ejemplo, Glu542, Glu545 e 0 Hisl047) , en un paciente en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al paciente un compuesto de acuerdo con la presente invención o una composición farmacéuticamente aceptable del mismo. Estos trastornos se describen con detalle en la presente. 5 En base en la condición particular, o enfermedad que va a ser tratada, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar la condición también pueden estar presentes en las composiciones de esta invención. De la manera en que se utiliza en la presente, los Q agentes terapéuticos adicionales que normalmente se utilizan para tratar una enfermedad o condición particular se conocen como "apropiados para la enfermedad o condición que va a ser tratada" .
Un compuesto de la presente invención también se ? puede utilizar con ventaja en combinación con otros compuestos antiproliferativos . Los compuestos antiproliferativos incluyen, pero no se limitan a inhibidores de aromatasa; antiestrógenos inhibidores de topoisomerasa I ; inhibidores de topoisomerasa II; compuestos activos en 5 microtúbulos ; compuestos alquilantes; inhibidores de histona desacetilasa; compuestos los cuales inducen proceso de diferenciación celular,- inhibidores de ciclooxigenasa ; inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR; antimetabolitos antineoplásicos ; compuestos de platino; compuestos que tiene 0 como objetivo/disminución de la actividad de proteína o lípido cinasa y compuestos antiangiogénicos adicionales, compuestos los cuales tienen como objetivo, disminuir o inhibir la actividad de una proteína o lípido fosfatasa; agonistas de gonadorelina ; antiandrógenos ; inhibidores de 5 metionina aminopeptidasa ; inhibidoras de metaloproteinasa de matriz; bisfosfonatos ,· modificadores de respuesta biológica; anticuerpos antiproliferativos ; inhibidores de heparanasa; inhibidores de isoformas oncogénicas de Ras; inhibidores de telomerasa; inhibidores de proteasoma; compuestos utilizados Q en el tratamiento de cánceres malignos hematológicos ; compuestos los cuales están dirigidos al disminuir o inhibir la actividad de Flt-3; inhibidores de Hsp90 tales como 17-AAG (17-alilaminogeldanamicina, NSC330507) , 17-DMAG (17- dimetilaminoetilamino-17-desmetoxi-geldanamicina, NSC707545) , c IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics ; temozolomida (Temodal ) ; inhibidores de proteína de uso de cinesina tales como SB715992 o SB743921 de GlaxoSmithKline o pentamidina/clorpromazina de CombinatoRx; inhibidores MEK tales como ARRY142886 de Array BioPharma, AZD6244 de 5 AstraZeneca, PD181461 de Pfizer y leucovorina. El término "inhibidor de aromatasa", como se utiliza en la presenté, se relaciona con un compuesto el cual inhibe la producción dextrógeno, por ejemplo, la conversión de sustratos androstenodiona y testosterona a estrona y estradiol, 0 respectivamente. El término incluye, pero no se limita a esteroides, especialmente atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, especialmente aminoglutetimida , rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona , quetoconazol , vorozol, fadrozol, anastrozol y 5 letrozol . Exemestano se comercializa bajo el nombre comercial AromasinMR. Fomestano se comercializa bajo el nombre comercial LentaronMR. Fadrazol se comercializa bajo el nombre comercial AfemaMR. Anastrozol se comercializa bajo el nombre comercial ArimidexMR. Letrozol se comercializa bajo los nombres Q comerciales FemaraMR o FemarMR. Aminoglutetimida se comercializa bajo el nombre comercial OrimetenMR. Una combinación de la invención que comprende un agente quimioterapéutico el cual es un inhibidor de aromatasa es particularmente útil para el tratamiento de tumores positivos c- a receptor de hormona tales como tumores de mama.
El término "antiestrógeno" , como se utiliza, en la presente, se relaciona con un compuesto el cual antagoniza el efecto de estrógenos a nivel de receptor de estrógeno. El término incluye, pero no se limita atomoxifeno, fulvestrant, 5 raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxiféno se comercializa bajo el nombre comercial NolvadexMR. El clorhidrato de raloxifeno se comercializa bajo el nombre comercial EvistaMR. Fulvestrant se puede administrar bajo el nombre comercial FaslodexMR. Una combinación de la invención 0 que comprende un agente quimioterapéutico el cual es un antiestrógeno es particularmente para el tratamiento de tumores positivos a receptor de estrógeno tales como tumores de mama .
El término "antiandrógeno" , como se utiliza! en la 5 presente, se relaciona con cualquier sustancia la cual es capaz de inhibir los efectos biológicos de hormonas androgénicas , incluye, pero no se limita a bicalutamida (CasodexMR) . El término "agonista de gonadorelina" , como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a abarelix, Q goserelina y acetato de goserelina. La goserelina se puede administrar bajo el nombre comercial ZoladexMR.
El término "inhibidor de topoisomerasa I", como se utiliza en la presente, incluye pero no se limita a topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecano y sus r análogos, 9-nitrocamptotecina y el conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148. El irinotecano se puede administrar, por ejemplo, en forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca comercial CamptosarMR. El topotecano se comercializa bajo el nombre comercial HycamptinMR.
El término "inhibidor de topoisomerasa II", como se utiliza en la presente, incluye pero no se limita a antraciclinas tales como doxorrubicina (que incluye una formulación liposómica tal como CaelyxMR) , daunorrubicina, epirrubicina , idarrubicina y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona y las podofilotoxinas etopósido y tenipósido. Etopósido se comercializa bajo el nombre comercial EtopophosM . El tenipósido se comercializa bajo el nombre comercial VM 26-Bristol. La doxorrubicina se comercializa bajo el nombre comercial AcriblastinaMR o AdriamicinMR . La epirrubicina se comercializa bajo el nombre comercial Farmorubicin"1* . La idarrubicina se comercializa bajo el nombre comercial ZavedosMR. La mitoxantrona se comercializa bajo el nombre comercial Novantron.
El término "agente activo de microtúbulo1' se relaciona con compuestos desestabilizantes de microtúbulos , estabilizantes de microtúbulos e inhibidores de polimerización de microtubulina que incluyen, pero que no se limitan a taxanos tales como paclitaxel y docetaxel; alcaloides vinca, tales como vinblastina o sulfato de vinblastina, vincristina o sulfato de vincristina, vinflunina y vinorelbina ; discodermólidos ; cochicina y epotilonas y derivados de los mismos. El paclitaxel se comercializa bajo el nombre comercial TaxolMR y AbraxaneMR. El docetaxel se comercializa bajo el nombre comercial TaxotereMR. El sulfato de vinblastina se comercializa bajo el nombre comercial Vinblastin R.PMR. El sulfato de vincristina se comercializa bajo el nombre comercial FarmistinR.
El término "agente alquilante", como se utiliza en la presente, incluye pero no se limita a ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano o nitrosourea (BCNU o Gliadel) . La ciclofosfamida se comercializa bajo el nombre comercial CyclostinMR. La ifosfamida se comercializa bajo el ¡nombre comercial Holoxan" .
El término "inhibidores de histona desacetilasa" o "inhibidores de HDAC" se relaciona con compuestos los cuales inhiben la histona desacetilasa y los cuales poseen actividad antiproliferativa . Estos incluyen, pero no se limitan a ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA) .
El término "antimetabolito antineoplásico" incluye, pero no se limita a 5-fluorouracilo o 5-FU, capecitabina, gemcitabina, compuestos desmetliantes de ADN tales como 5-azacitidina y decitabina, metotrexato y edatrexato y antagonistas de ácido fólico tales como pemetrexed. La capecitabina se comercializa bajo el nombre comercial XelodaMR. La gemcitabina se comercializa bajo el nombre comercial Gemzar .
El término "compuesto de platino" como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a carboplatino, cis-platino, cisplatino y oxaliplatino . El carboplatino se 5 puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial CarboplatMR. El oxaliplatino se puede administrar, por ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo, bajo la marca comercial EloxatinMR. 0 El término "compuestos dirigidos/que disminuyen la actividad de una proteína o lipido cinasa; o una actividad de proteína o lipido fosfatasa; o además compuestos antiangiogénicos" como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a inhibidores de proteína tirosina 1 cinasa 5 y/o serina y/o treonina cinasa o inhibidores de lipido cinasa tales como, a) compuestos dirigidos, que disminuyen o que inhiben la actividad de receptores de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR, por sus siglas en inglés) , tales como compuestos los cuales se dirigen, disminuyen o Q inhiben la actividad de PDGFR, especialmente compuestos los cuales inhiben el receptor de PDGF tales como un derivado de N-fenil-2-pirimidino-amina tal como imatinib, SU101, SU6668 y GFB-111; b) compuestos que se dirigen, que disminuyen o que inhiben la actividad de los receptores de factor de c- crecimiento de fibroblastos (FGFR) ; c) compuestos que se dirigen, que disminuyen o que inhiben la actividad, del receptor I de factor de crecimiento similar a insulina (IGF- IR) tales como compuestos los cuales tienen como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de IGF- IR, especialmente 5 compuestos los cuales inhiben la actividad cinasa del receptor IGF-I o anticuerpos que tienen como objet|ivo el dominio extracelular del receptor IGF-I o sus factores de crecimiento; d) compuestos que tienen como objetivp, que disminuyen o que inhiben la actividad de la familjia del 10 receptor Trk de tirosina cinasa, o inhibidores de efrina B4 ; e) compuestos que tienen como objetivo, que disminuyen o que inhiben la actividad de la familia del receptor AxI de tirosina cinasa; f) compuestos que tienen como objetivo> que disminuyen o que inhiben la actividad del receptor ¡Ret de •^ tirosina cinasa,- g) compuestos que tienen como objetivo> que disminuyen o que inhiben la actividad del receptor Kit/SCFR de tirosina cinasa tal como imatinib; h) compuestos que tienen como objetivo, que disminuyen o que inhiben la actividad del receptor C-kit de tirosina cinasas, los cuales 2Q son parte de la familia PDGFR, tales como los compuestos los cuales tienen como objetivo, dirigen o inhiben la actividad del receptor c-Kit de la familia de tirosina cinasa, especialmente compuestos los cuales inhiben el receptor c-Kit tal como imatinib; i) compuestos que tienen como ob etivo, 2c que disminuyen o que inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl, sus productos de fusión de genes (por ejemplo BCR-Abl cinasa) y mutantes tales como compuestos los cuales tienen como objetivo disminuir o inhibir la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión 5 de genes, tales como el derivado de N-fenil-2-pirimidin-amina tal como imatinib o nilotinib (AMN107) ; PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 de ParkeDavis; o desatinib (BMS-354825) ; j) compuestos que tienen como objetivo, que disminuyen o que inhiben la actividad de miembros de la proteína cinasa C 0 (PKC) y la familia Raf de las serina/treonina cinasas, miembros de los miembros de la familia MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt y Ras/MAPK y/o miembros de la familia de cinasa dependiente de ciclina (CDK) que incluye derivados de estaurosporina, tales como midostaurina ; los ejemplos de compuestos adicionales incluyen UCN-01, safingol, BAY 43- 9006, Bryostatina 1, Perifosina; llmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196 ; compuestos de isoquinolina; los FTI ; PD184352 o QAN697 (un inhibidor de PI3K) o AT71519 (inhibidor de CDK) ; k) compuestos que tienen Q como objetivo, que disminuyen o que inhiben la actividad de inhibidores de proteína tirosina cinasa tales como los compuestos los cuales tienen como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de inhibidores de proteína-tirOsina cinasa que incluyen mesilato de imatinib (GleevecMR) o c tirfostina tal como Tirfostina A23/RG-50810 ; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; enantiómero (+) de tirfostina B44; Tirfostina AG 555; ag 494; Tirfostina AG 556, AG957 y adafostina (éster adamantilo del ácido 4- {[(2,5- 5 dihidroxifenil) metil] amino}benzoico; NSC 680410, adafostina); 1) compuestos que tienen como objetivo, que disminuyen ó que inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico de las tirosinas cinasas receptoras (EGFRi, ; ErbB2 , ErbB3, ErbB4 como homo- o heterodímeros) y sus mutantes tales 0 como los compuestos los cuales tienen como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de la familia del receptor de factor de crecimiento epidérmico son específicamente compuestos, proteínas o anticuerpos los cuales inhiben a miembros de la familia del receptor EGF de tirosina cinasa 5 tales como el receptor EGF, ErbB2 , ErbB3 , ErbB4 o que se unen a EGF o ligandos relacionados con EGF, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; trastuzumab (HerceptinMR) , cetuximab (ErbituxR) , Iressa, Tarceva, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, El.l, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4 , E2.ll, E6.3 o E7.6.3 , y derivados de Q 7H-pirrolo- [2 , 3-d] pirimidina; y m) compuestos que tienen como objetivo, que disminuyen o que inhiben la actividad del receptor c-Met, tales como los compuestos los cuales tienen como objetivo, que disminuyen o que inhiben la actividad de c-Met, especialmente compuestos los cuales inhiben la ? actividad cinasa del receptor c-Met o anticuerpos que tienen como objetivos dominio extracelular de c-Met o que se uñen a HGF.
Los compuestos antiangiogénicos adicionales incluyen compuestos que tienen otro mecanismo para su Los compuestos los cuales tienen como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de una proteína o j lípido fosfatasa son, por ejemplo, inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A o CDC25, tales como ácido okadaico o un derivado del mismo.
Los compuestos los cuales inducen procesos de diferenciación celular incluyen, pero no se limitan a ácido retinoico, -, ?- o d- tocoferol o a- ?- o d-tocotrienol .
El término inhibidor de ciclooxigenasa, como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a inhibidores de Cox-2, ácido 2 -arilaminofenilacético sustituido con 5 -alquilo y derivados tales como celecoxib (CelebrexMR) , rofecoxib (VioxxMR) , etoricoxib, valdecoxib o un ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético tal como ácido 5-metil-2- (21 -cloro-61 - fluoroanilino) fenilacético, lumiracoxib .
El término "bisfosfonatos " , como se utilizaj en la presente, incluye, pero no se limita a ácido etridónico, clodrónico, tiludrónico, pamidrónico, alendrónico, ibandrónico, risedrónico y zoledrónico. El ácido etridónico se comercializa bajo el nombre comercial DidronelMR. El ácido clodrónico se comercializa bajo el nombre comercial BonefosMR. El ácido tiludrónico se comercializa bajo el nombre comercial 5 SkelidMR. El ácido pamidrónico se comercializa bajo el nombre comercial ArediaMR. El ácido alendrónico se comercializa bajo el nombre comercial FosamaxMR. El ácido ibandrónico se comercializa bajo el nombre comercial BondranatoMR . El ácido risedrónico se comercializa bajo el nombre comercial 0 ActonelMR. El ácido zoledrónico se comercializa bajo el nombre comercial ZometaMR. El término "inhibidores de mTOR" se relaciona con compuestos los cuales inhiben el objetivo del mamífero de rapamicina (mTOR) y los cuales poseen actividad antiproliferativa tal como sirolimus (RapamuneMR) , everolimus 5 (CerticanMR) , CCI-779 y ABT578.
El término "inhibidor de heparanasa", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos los cuales tienen como objetivo, disminuyen o inhiben la degradación de sulfato de heparina. El término incluye, pero no se limita a Q PI-88. El término "modificador de respuesta biológica", como se utiliza en la presente, se refiere a una linfocina o interferones .
El término "inhibidor de isoformas oncogénicas de Ras" tales como H-Ras, K-Ras o N-Ras, como se utilizan en la ? presente, se refiere a compuestos los cuales tienen como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad oncogénica de Ras; por ejemplo, un "inhibidor de farnesil transferasa" tal como L-744832, DK8G557 o R115777 (ZarnestraMR) . El término "inhibidor de telomerasa", como se utiliza en la presente, se 5 refiere a compuestos los cuales tienen como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de telomerasa. Los compuestos los cuales tienen como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de telomerasa son especialmente compuestos los cuales inhiben al receptor de telomerasa tal 0 como telomestatina .
El término "inhibidor de metionina aminopeptidasa" , como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos los cuales tienen como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de metionina aminopeptidasa. Los compuestos los 5 cuales tienen como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de metionina aminopeptidasa incluyen, pero no se limitan a bengamida o un derivado del mismo.
El término "inhibidor de proteasoma", como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos los cuales Q tienen como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de proteasoma. Los compuestos los cuales tienen como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de proteasoma incluyen, pero no se limitan a Bortezomib (VelcadeMR) y MLN 341.
El término "inhibidor de metaloproteinasa de ? matriz" o ("inhibidor de MMP"), como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a inhibidores de colágeno peptidomiméticos y nopeptidomiméticos , derivados de tetraciclina , por ejemplo, el inhibidor del peptidomimético hidroxamato, batimastat y su análogo biodisponible oralmente 5 marimastat (BB-2516) , prinomastat (AG3340) , metastat (NSC 683551) BMS-272951, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B o AAJ996.
El término "compuestos utilizados en el tratamiento de cánceres malignos hematológicos" , como se utiliza en la presente incluye, pero no se limita a inhibidores de tirosina 10 cinasa similares a FMS los cuales son compuestos que tienen como objetivo, disminuyen o inhiben la actividad de receptores de tirosina cinasa similares a FMS (Flt-3R) ; interferón, ?-ß-D-arabinofuransilcitosina (ara-c) y bisulfano; e inhibidores de ALK, los cuales son compuestos -^5 los cuales tienen como objetivo, disminuyen o inhiben la linfoma anaplásico cinasa.
Los compuestos los cuales tienen como objetivo, disminuir o inhibir la actividad de receptores de tirosina cinasa similares a FMS (Flt-3R) son especialmente compuestos, 2Q proteínas o anticuerpos los cuales inhiben a los miembros de la familia de receptor Flt-3R cinasa, tales como PKG412, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU11248 y MLN518.
El término "inhibidores de HSP90", como se utiliza ?[- en la presente incluye, pero no se limita a compuestos que tienen como objetivo, que disminuyen o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de HPS90; que degradan, dirigen, disminuyen o inhiben las proteínas cliente de HSP90 por medio de la vía de proteosoma ubiquitina. Los compuestos que tienen 5 como objetivo, que disminuyen o que inhiben la actividad de ATPasa intrínseca de HSP90 son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos los cuales inhiben la actividad de ATPasa de HSP90, tales como 17-alilamino, 17- desmetoxigeldanamicina (17AAG) , un derivado de geldanamicina; 10 otros compuestos relacionados con geldanamicina; radicicol e inhibidores de HDAC.
El término "anticuerpos antiproliferativos " , como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a trastuzumab (HerceptinMR) , trastuzumab-DMl , erbitux, 1^ bevacizumab (AvastinMR) , rituximab (RituxanMR) , PR064553 (anti-CD40) y anticuerpo 2C4. Por anticuerpo se quiere indicar anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales , anticuerpos multiespecífieos formados de por lo menos 2 anticuerpos intactos y fragmentos de anticuerpos en 20 la medida en que muestren la actividad biológica deseada.
Para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML) , los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con terapias estándar para leucemia, especialmente en combinación con terapias utilizadas para el ?c tratamiento de AML. En particular, los compuestos 1 de la presente invención se pueden administrar en combinación, por ejemplo, de inhibidores de farnesil transferasa y/u otros medicamentos útiles para el tratamiento de AML tal como daunorrubicina, adriamicina, Ara-C, VP-16, tenipósido, 5 mitoxantrona, idarrubicina , carboplatino y PKC412.
Otros compuestos antileucémicos incluyen, por ejemplo Ara-C, análogo de pirimidina el cual es el derivado 2 -alfa-hidroxirribosa (arabinósido) de desoxicitidina . También se incluye el análogo de purina de hipoxantina, 6-0 mercaptopurina (6-MP) y fosfato de fludarabina. Los compuestos los cuales están dirigidos, disminuyen o inhiben la actividad de inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) tal como butirato de sodio y ácido suberoilanilida hidroxámico (SAHA) inhiben la actividad de las enzimas 5 conocidas como histona desacetilasas . Los inhibidores HDAC específicos incluyen MS275, SAHA, FK228 (anteriormente FR901228) , tricostatina A y compuestos descritos en el documento de E.U.A. 6,552,065 que incluyen, pero que no se limitan a N-hidroxi-3- [4- [ [ [2- (2-metil-lH-indol-3-il) -etil] -Q amino] metil] fenil] -2E-2 -propenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y N-hidroxi-3- ¡[4- [ (2- hidroxietil) {2- (lH-indol-3-il) etil] -amino] metil] fenil] -2É-2- propenamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente la sal lactato. Los antagonistas receptores de c- somastatina, como se utilizan en la presente, se refieren a compuestos los cuales tienen como objetivo, tratan o inhiben al receptor de somatostatina tal como octreotida y SOM230. Los enfoques de daño a células tumorales se refiere a los enfoques tales como radiación ionizante. El término 5 "radiación ionizante" al que se hace referencia en lo anterior y en lo siguiente significa radiación ionizante que se produce ya sea como rayos electromagnéticos (tales como rayos X y rayos gamma) o partículas (tales como partículas alfa y beta) . La radiación ionizante se proporciona, pero no 0 se limita a radioterapia y se conoce en el ámbito. Véase Hellman, Principies of Radiation Therapy, Cáncer, in Principies and Practice of Oncology, Devita et al., Eds . , 4a Edición, Vol. 1, pp . 248-275 (1993).
También se incluyen los aglutinantes de EDG e 5 inhibidores de ribonucleótido reductasa. El término "aglutinantes de EDG", como se utiliza en la presente se refiere a una clase de inmunosupresores que modulan la recirculación de linfocitos, tales como FTY720. El término "inhibidores de ribonucleótido reductasa" se refiere a Q análogos nucleosídicos de pirimidina o purina que incluyen pero que no se limitan a fludarabina y/o arabinósido de citosina (ara-C) , 6-tioguanina, 5-fluorouracilo, cladribina, 6 -mercaptopurina (especialmente en combinación con! ara-C contra ALL) y/o pentostatina . Los inhibidores de c ribonucleótidos reductasa son especialmente derivados de hidroxiurea o 2-hidroxi-lH-isoindol-l, 3-diona.
También se incluyen en particular aquellos compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales de VEGF tales como 1- (4 -cloroanilino) -4- (4-piridilmetil) ftalazina o 5 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, succinato de 1- (4-cloroanilino) -4- ; EndostatinMR; amida ; SU5416; SU6668; bevacizumab ; o anticuerpos anti-VEGF o anticuerpos anti receptor VEGF tales como rhuMAb y RHUFab, 0 aptámero de VEGF tal como Macugon; inhibidores de FLT-4, inhibidores de FLT-3, anticuerpo VEGFR-2 IgGI, angiozima (RPI 4610) y bevacizumab (AvastinMR) .
El tratamiento fotodinámico, como se utiliza en la presente, se refiere al tratamiento el cual utiliza ciertas 5 sustancias químicas como compuestos fotosensibilizantes para tratar o evitar cánceres. Los ejemplos de tratamiento fotodinámico incluyen tratamiento con compuestos tales como VisudyneMR y porfímero de sodio.
Los esteroides angiostáticos , como se utilizan en Q la presente, se refiere a compuestos los cuales bloquean o inhiben la angiogénesis tales como, por ejemplo, anecortavo, triamcinolona, hidrocortisona, 11- -epihidrocotisol , cortexolona, 17 -hidroxiprogesterona, corticosterona , desoxicorticosterona, testosterona, estrona y desametasona. ? Los implantes que contienen corticosteroides se refieren a compuestos tales como fluocinolona y dexametasona.
Otros compuestos quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a alcaloides vegetales, compuestos hormonales y antagonistas; modificadores de respuesta biológica, preferiblemente linfocinas o interferones ; oligonucleótidos antisentido o derivados oligonucleotídicos ; AR sh o ARNsi; o compuestos diversos o compuestos con otro mecanismo de acción desconocido .
Los compuestos de la invención también son útiles como compuestos coterapéuticos para uso en combinación con otras sustancias de medicamento tales como sustancias de medicamento antiinflamatorios, broncodilatadores o antihistamínicos , particularmente en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias tales como las mencionadas en lo anterior, por ejemplo, como potenciadores de la actividad terapéutica de tales medicamentos o como un medio de dosificación requerida reducida o efectos secundarios potenciales de tales medicamentos . Un compuesto de la invención se puede mezclar con otra sustancia de medicamento en una composición farmacéutica fija o se puede administrar por separado, antes, simultáneamente con o después de otra sustanciía de medicamento. En consecuencia, la invención incluye una combinación de un compuesto de la invención como se describe en lo anterior con una sustancia de medicamento antiinflamatorio, broncodilatador, antihistamínico o antitusivo, el compuesto de la invención y la sustancia de medicamento están en la misma composición farmacéutica o en una diferente.
Los medicamentos antiinflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona; antagonistas de receptor de glucocorticoide no esteroideo; antagonistas de LTB4 tales como LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BUL 284, 0N0 4057, SB 209247; antagonistas de LTD4 tal como montelukast y zafirlukast ; inhibidores de PDE4 tales como cilomilast (ArifloMR GlaxoSmithKline) , Roflumilast (Byk Gulden) , V-11294A (Napp) , BAY19-8004 (Bayer) , SCH-351591 (Schering-Plough) , Arofilina (Almirall Prodesfarma) , PD189659 / PD168787 (Parke-Davis) , AWD-12-281 (Asta Medica) , CDC-801 (Celgene) , SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis) , T-440 (Tanabe) , KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo) ; agonistas de A2a; antagonistas de A2b; y agonistas de arenoceptor de beta-2 tales como albuterol (salbutamol) , metaproterenol , terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol y especialmente formoterol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los medicamentos broncodilatadores adecuados incluyen compuestos anticolinérgicos o antimuscarínicos , en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi) y glicopirrolato .
Las sustancias de medicamentos antihistamínicos adecuados incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina.
Otras combinaciones útiles de compuestos . de la invención con medicamentos antiinflamatorios son aquéllos con antagonistas de receptores de quimiocina, por ejemplo CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9, y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 , CXCR , CXCR5 , particularmente los antagonistas CCR-5 tales como los antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, y los antagonistas de Takeda tales como N- [ [4- [ [ [6, 7-dihidro-2- (4 -metilfenil ) -5H-benzo-ciclohepten-8-il] carbonil] amino] fenil] -metil] tetrahidro-N, N-dimetil-2H-piran-4 -amino (TAK-770) .
La estructura de los compuestos activos identificados por número de código, nombres genéricos o comerciales se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o a partir de base de datbs, por ejemplo Patents International (por ejemplo, IMS World Publications) .
Un compuesto de la presente invención también se puede utilizar en combinación con procedimientos terapéuticos conocidos, por ejemplo, la administración de hormonas o radiación. En algunas modalidades, un compuesto proporcionado se utiliza como un radiosensibilizante , especialmente para el 5 tratamiento de tumores los cuales presentan una sensibilidad pobre a radioterapia.
Un compuesto de la presente invención se puede administrar solo o en combinación con uno o más compuestos terapéuticos adicionales, posible terapia de combinación que 0 tome la forma de combinaciones fijas o la administración de un compuesto de la invención en uno o más compuestos terapéuticos adicionales que son alternados o proporcionados independientemente entre sí o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más compuestos terapéuticos 5 adicionales. Un compuesto de la presente invención puede ser administrado, de manera adicional o además, especialmente para terapia de tumores en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, fototerapia, intervención quirúrgica o una combinación de estos. El tratamiento a largo Q plazo igualmente es posible dado que es una terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se describe en lo anterior. Otros posibles tratamientos ¡son la terapia para mantener el estado del paciente después de la regresión del tumor o incluso terapia quimiopreventiva , por c ejemplo en pacientes en riesgo.
Tales agentes adicionales pueden ser administrados por separado a partir de una composición que contiene el compuesto de la invención, como parte de un régimen de dosificación múltiple. De manera alternativa, tales agentes pueden ser parte de una forma de dosificación única, se pueden mezclar junto con un compuesto de esta invención en una composición única. Si se administra como parte del régimen de dosificación múltiple, los dos agentes activos se pueden suministrar simultáneamente, de manera secuencial o dentro de un período de tiempo uno de otro, normalmente dentro de un período de cinco horas entre sí.
De la manera en que se utiliza en la presente, el término "combinación", "combinado" y términos relacionados se refiere a la administración simultánea o secuencia! de agentes terapéuticos de acuerdo con esta invención. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se puede administrar con otro agente terapéutico de manera simultánea o secuencial en forma de dosificación unitarias separadas o junto en una forma de dosificación unitaria única. En consecuencia, la presente invención proporciona una forma de dosificación unitaria única que comprende un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La cantidad de ambos, un compuesto de la invención y un agente terapéutico adicional (en aquellas composiciones las cuales comprenden un agente terapéutico adicional como se describe en lo anterior) que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del hospedador tratado y el modo de 5 administración particular. Preferiblemente, las composiciones de esta invención se pueden formular de manera que se pueda administrar una dosificación de entre 0.01 - 100 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de la invención.
En aquellas composiciones las cuales comprenden un 0 agente terapéutico adicional, ese agente terapéutico adicional y el compuesto de esta invención pueden actuar sinergísticamente . Por lo tanto, la cantidad del agente terapéutico adicional en las composiciones será menor que el que se requiere en monotratamiento utilizando solo ése agente 5 terapéutico. En estas composiciones se puede administrar una dosificación de entre 0.01 - 100 mg/kg de peso corporal/día del agente terapéutico adicional.
La cantidad del agente terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención será no mayor Q que la cantidad que normalmente se administra en una composición que comprende a ese agente terapéutico como el único agente activo. Preferiblemente, la cantidad de j agente terapéutico adicional en las composiciones descritas actualmente variará de aproximadamente 50% a 100% de la c cantidad normalmente presente en una composición que comprende al agente como el único agente terapéuticamente activo .
Los compuestos de esta invención, o composiciones farmacéuticas de los mismos también se pueden incorporar en 5 composiciones para recubrimiento de un dispositivo de médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, endoprótesis y catéteres. Las endoprótesis vasculares, por ejemplo, se han utilizado para superar la restenosis (reestrechamiento de la pared del vaso 0 después de daño) . No obstante, los pacientes que utilizan endoprótesis u otros dispositivos implantables presentan riesgo de formación de coágulos o activación de plaquetas. Estos efectos no deseados se pueden evitar o mitigar al recubrir previamente el dispositivo con una composición 5 farmacéuticamente aceptable que comprende un inhibidor de cinasa. Los dispositivos implantables recubiertos con un compuesto de esta invención son otra modalidad de la presente invención . 5. COMPUESTOS DE SONDA 0 En algunos aspectos, un compuesto de la presente invención puede unirse a una porción detectable para formar un compuesto de sonda. En un aspecto, un compuesto de sonda de la invención comprende un inhibidor de cinasa irreversible de fórmula I, II, Il-a, ??-b, II-c, Il-d, ? II-e, Il-f, ??-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, ???-d o XII-e, como se describe en la presente, una porción detectable y una porción de unión que une al inhibidor con la porción detectable. 5 En algunas modalidades, los compuestos de sonda de la presente invención comprenden un compuesto proporcionado de fórmula I, II, Il-a, ??-b, II-c, Il-d, Il-e, ??-f, H-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XH-a, ???-b, XII-c, ???-d o 0 ???-e unido a una porción detectable, Rp por una porción de unión divalente, -Tp- . La porción de unión se puede unir a un compuesto de fórmula I, II, Il-a, ??-b, II-c, ??-d, Il-e, ??-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XH-a, ???-b, XII-c, XII-d o ???-e vía cualquier carbono o nitrógeno sustituible en la molécula o por medio de R1. Una persona habitualmente experta en el ámbito apreciará que cuando la porción de unión se une a R1 , R1 es un grupo en forma de ojiva bivalente indicado como R1'.
Q En algunas modalidades, un compuesto de sonda proporcionado se selecciona a partir de cualquier fórmula XIII, XIV, XlV-a, XlV-b, XIV-c, XlV-d, XlV-e, XlV-f, XIV- g, XlV-h, XV, XVI, XVII-a, XVII-b, XVIII-a, XVIII-b, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXIV-a, XXIV-b, XXIV-c, XXIV-I- d y XXIV-e: 25 XVIII-a XVIII-b - 444 - XXIV-e en donde cada variable es como se define en lo anterior con respecto a las fórmulas I, II, Il-a, II-b; II-c, ??-d, Il-e, ??-f, Il-g, ??-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XH-a, ???-b, XII-c, ???-d o XII-e, y como se describe en las clases y subclases en la presente, R1 es un grupo en forma de ojiva bivalente, Tp es una porción de unión bivalente; y Rp es una porción detectable .
En algunas modalidades, Rp es una porción detectable que se selecciona de una etiqueta primaria o una etiqueta secundaria. En algunas modalidades, Rp es una porción detectable que se selecciona de una etiqueta fluorescente (por ejemplo un colorante fluorescente o un fluoróforo) , una marca de masa, un grupo quimioluminiscente, un cromóforo, un grupo denso electrónico o un agente de transferencia de energía.
De la manera en que se utiliza en la presente, el término "porción detectable" se utiliza de manera intercambiable con el término "etiqueta" y "indicador" y se 5 relaciona con cualquier porción capaz de ser detectada, por ejemplo, etiquetas primarias y etiquetas secundarias. Una presencia de una porción detectable se puede medir utilizando métodos para cuantificación (en términos absolutos, aproximados o relativos) de la porción detectable en un 0 sistema bajo estudio. En algunas modalidades, los métodos son bien conocidos por una persona habitualmente experta en el ámbito e incluyen cualquier método que cuantifique una porción indicadora (por ejemplo una etiqueta, un colorante, un fotorreticulante , un compuesto citotóxico, un medicamento, una etiqueta de afinidad, una etiqueta de fotoafinidad, un compuesto reactivo, un anticuerpo o fragmento de anticuerpo, un biomaterial, una nanopartícula, una etiqueta de giro, un fluoróforo, una porción que contiene metal, una porción radioactiva, uno o varios puntos de cuantum, un grupo Q funcional novedoso, un grupo que interactüa covalente o no covalentemente con otras moléculas, una porción fotocargada, una porción excitable por radiación actínica, un ligando, una porción fotoisomerizable , biotina, un análogo de biotina (por ejemplo sulfóxido de biotina) , una porción que incorpora un c átomo pesado, un grupo químicamente separable, un grupo fotoseparable , un agente activo redox, una porción marcada isotópicamente, una sonda biofísica, un grupo fosforescente, un grupo quimioluminiscente , un grupo electrodenso, un grupo magnético, un grupo de intercalado, un cromóforo, un agente de transferencia de energía, un agente biológicamente activo, una etiqueta detectable y cualquier combinación de los anteriores) .
Las etiquetas primarias tales como radioisótopos (por ejemplo tritio, 32P, 33P, 35S, 14C, 123I, 124I, 125I, o l31I), las marcas de masa incluyen pero no se limitan a isótopos estables (por ejemplo 13C, 2H, 170, 15N, 19F e 127I), isótopos emisores de positrones (por ejemplo 11C, 18F, 13N, 124I e 150) y etiquetas fluorescentes son grupos indicados generadores de señal los cuales se pueden detectar sin modificaciones adicionales. Las porciones detectables se pueden analizar por métodos que incluyen pero que no se limitan a fluorescencia, tomografía de emisión de positrones, generación de imagen médica SPECT, quimioluminiscencia , resonancia de giro de electrones, espectroscopia de absorjbancia ultravioleta/visible, espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear, resonancia magnética, citometría de flujo, autorradiografía, control de centelleo, fosfogeneración de imagen y métodos electroquímicos.
El término "etiqueta secundaria", como se utiliza en la presente, se refiere a porciones tales como biotina y diversos antígenos de proteína que requieren la presencia de un segundo intermediario para la producción de una señal detectable. Para biotina, el intermediario secundario puede incluir conjugados de estreptavidina-enzima . Para etiquetas 5 de antígeno, los intermediarios secundarios pueden incluir conjugados anticuerpos-enzima. Algunos grupos fluorescentes actúan como etiquetas secundarias debido a que transfieren energía a otro grupo en el proceso de transferencia de energía de resonancia fluorescente no radiante (FRET) y el 10 segundo grupo produce la señal detectada.
Los términos "etiqueta fluorescente", "colorante fluorescente" y " fluoróforo" , como se utilizan en la presente, se refieren a porciones que absorben energía luminosa a una longitud de onda de excitación definida y que ^5 emiten energía luminosa a una longitud de onda diferente. Los ejemplos de etiquetas fluorescentes incluyen, pero no se limitan a: colorantes Alexa Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 y Alexa 20 Fluor 680), AMCA, AMCA-S, colorantes BODIPY (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), carboxirrodamina 6G, carboxi-X-rodamina (ROX) , azul cascada, ?c amarillo cascada, coumarina 343, colorantes cianina (Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), dansilo, dapoxilo, dialquilaminocoumarina, 41 , 51 -dicloro-2 ' , 71 -dimetoxi- fluoresceína, DM-NERF, eosina, eritrosina, fluoresceíná, FAM, hidroxicoumarina, IR colorantes (IRD40, IRD 700, IRD 800) , 5 JOE, lisamina rodamina B, azul marina, metoxicoumarina, naftofluoresceína, verde Oregon 488, verde Oregon 500, verde Oregon 514, azul pacífico, PyMPO, pireno, rodamina B, rodamina 6G, verde rodamina, rojo rodamina, verde Rhodol, 21 , 4 ' , 5 ' , 71 -tetrabromosul ona fluoresceína, tetramétil- 10 rodamina (TMR) , carboxitetrametilrodamina (TAMRA) , rojo Texas, rojo Texas-X, 5 (6) -carboxifluoresceína, ¡ 2,7- diclorofluoresceína, N,N-bis(2,4, 6-trimetilfenil ) -3,4:9,10- perilenbis (dicarboximida, HPST, etil eosina, DY-490XL, MegaStokes, DY-485XL MegaStokes, verde de Adirondack 520, 15 ATTO 465, ATTO 488, ATTO 495, YOYO-1,5-FAM, BCECF, diclorofluoresceína, rodamina 110, rodamina 123, YO-PRO-1, SYTOX verde, verde sodio, SYBR verde I, Alexa Fluor 500, FITC, fluo-3, fluo-4, fluoro-esmeralda, YoYo-1 ssDNA, YoYo-1 dsDNA, YoYo-1, SYTO RNASelect, Diversa Verde-FP, Verde 2Q dragón, verde Eva, verde Surf EX, verde espectro, NeuroTrace 500525, NBD-X, MitoTracker verde FM, LysoTracker verde DND-26, CBQCA, PA-GFP (posactivación), WEGFP (posactivación), FIASH-CCXXCC , verde monomérico Azami, verde Azami, proteína fluorescente verde (GFP) , EGFP ?c (Campbell Tsien 2003) , EGFP (Patterson 2001) , verde Kaede, 7 -bencilamino-4 -nitrobenz - 2 -oxa- 1 , 3 -diazol , Bexl , doxorrubicina , verde Lumio y SuperGlo GFP.
El término "marca de masa", como presente, se refiere a cualquier porción que detectada de manera única en virtud de su técnicas de detección de espectrometría de ejemplos de marcas de masa incluyen marcas de liberación de electróforo tales como ácido N- [3 - [41 - [ (p-metoxitetrafluorobencil) oxi] fenil] -3 -metilgliceronil] isonipecótico, 4 ' - [2 , 3 , 5 , 6 -tetrafluoro-4 - (pentafluorofenoxil) ] metilacetofenona y sus derivados. La síntesis y utilidad de estas marcas de masa se describen en las patentes de Estados Unidos 4,650,750; 4,709,016; 5,360,8191; 5,516,931; 5,602,273; 5,604,104; 5,610,020; y 5,650,270. Otros ejemplos de marca de masa incluyen, pero no se limitan a nucleótidos, didesoxinucleótidos, oligonucleótidos de longitud variable y composición dé base, oligopéptidos, oligosacáridos y otros polímeros sintéticos de longitud y composición monomérica variable. Una gran variedad de moléculas orgánicas tanto neutras como cargadas (biomoléculas o compuestos sintéticos) de un interyalo de masa apropiado (100-2000 Daltons) también se pueden utilizar como marcas de masa. También se pueden utilizar como marcas de masa isótopos estables (por ejemplo, 13C, 12H, 170, 1^0, y "»)· El término "grupo quimioluminiscente" , de la manera en que se utiliza en la presente, se refiere a un grupo el cual emite luz como un resultado de una reacción química sin la adición de calor. A modo de ejemplo, el luminol (5ramino-2 , 3-dihidro-l, 4-ftalazinodiona) reacciona con oxidantes como peróxido de hidrógeno (H202) en presencia de una base y un catalizador de metal para producir un producto en estado excitado (3-aminoftalato, 3-APA) . ! El término "cromóforo", como se utiliza ; en la presente, se refiere a una molécula la cual absorbe 'luz de las longitudes de onda visible, longitudes de onda UV o longitudes de onda IR.
El término "colorante", como se utiliza en. la presente, se refiere a una sustancia colorante soluble la cual contiene un cromóforo.
El término "grupo electrodenso" , como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo el cual dispersa electrones cuando se irradia con un haz de electrones i Estos grupos incluyen, pero no se limitan a molibdeno de amonio, subnitrato de bismuto, yoduro de cadmio, carbohidrazida, cloruro férrico hexahidratado, hexametilen tetramina, tricloruro de indio anhidro, nitrato de lantano, acetato de plomo trihidratado, citrato de plomo trihidratado, nitrato de plomo, ácido periódico, ácido fosfomolíbdico, ácido fosfotungstico, ferricianuro de potasio, ferrcianüró de potasio, rojo de rutenio, nitrato de plata, proteinato de plata (análisis Ag: 8.0-8.5%) "Fuerte", tetrafenilporfirina de plata (S-TPPS) , cloroaurato de sodio, tungstato de sodio, nitrato de talio, tiosemicarbazida (TSC) , acetato de uranilo, 5 nitrato de uranilo y sulfato de vanadilo.
El término "agente de transferencia de energía", de la manera en que se utiliza en la presente, se refiere a una molécula la cual ya sea dona o acepta energía de otra molécula. A modo de ejemplo únicamente, la transferencia de 0 energía por resonancia de fluorescencia (FRET, por sus siglas en inglés) es un procedimiento de acoplamiento dipolo-dipolo mediante el cual el estado excitado de energía de una molécula donadora de fluorescencia no se transfiere por radiación a una molécula aceptora no excitada la cual después 5 emite de manera fluorescente la energía donada a una longitud de onda mayor .
El término "porción que incorpora un átomo pesado", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo el cual incorpora un ión o átomo el cual habitualmente es más pesado Q que el carbono. En algunas modalidades, estos iones o átomos incluyen, pero no se limitan a silicio, tungsteno, oro, plomo y uranio.
El término "etiqueta de fotoafinidad" como se utiliza en la presente, se refiere a una etiqueta con un c grupo el cual, cuando se expone a la luz, forma un enlace con una molécula para la cual la etiqueta tiene una afinidad.
El término "porción fotoenjaulada" , como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo el cual, cuando se elimina a ciertas longitudes de onda, se une covalente o no covalentemente a otros iones o moléculas.
El término "porción fotoisomerizable " , como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo en donde, ante iluminación con luz cambia de una forma isomérica a otra.
El término "porción radioactiva" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo cuyo núcleo espontáneamente libera radiación nuclear, tal como partículas alfa, beta o gamma; en donde las partículas alfa son núcleos de helio, las partículas beta son electrones y las partículas gamma son fotones de alta energía.
El término "etiqueta de giro", como se utiliza en la presente, se refiere a moléculas las cuales contienen un átomo o un grupo de átomos que presentan un giró de electrones no pareados (es decir, un grupo estable paramagnético) que en algunas modalidades se detecta por espectroscopia de resonancia de giro de electrones y en otras modalidades, esta unido a otra molécula. Las moléculas de etiqueta de giro incluyen, pero no se limitan a radicales nitrilo y nitróxidos y en algunas modalidades son etiquetas de giro único o etiquetas de giro doble.
El término "puntos de Quantum", como se utiliza en la presente, se refiere a nanocristales semiconductores coloidales que en algunas modalidades se detectan en el infrarrojo cercano y tienen rendimientos de quanto extremadamente altos (es decir, muy brillantes con poca 5 iluminación) .
Una persona habitualmente experta en el ámbito reconocerá que una porción detectable se puede unir a un compuesto proporcionado vía un sustituyente adecuado. Como se utiliza en la presente, el término "sustituyente adecuado" se 10 refiere a una porción que es capaz de unión covalente á una porción detectable. Tales porciones son bien conocidas por los habitualmente expertos en el ámbito e incluyen grupos que contienen, por ejemplo, una porción carboxilato, una porción amino, una porción tiol o una porción hidroxilo, por ^5 mencionar algunas. Se apreciará que tales porciones pueden estar unidas directamente a un compuesto proporcionado o vía una porción de unión tal como una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada bivalente .
En algunas modalidades, las porciones detectábles 2Q se unen a un compuesto proporcionado vía química de un enlace instantáneo. En algunas modalidades, las porciones se unen vía una 1 , 3 -cicloadición de una azida con un alquino, opcionalmente en presencia de un catalizador de cobre. Los métodos que utilizan la química de unión instantánea se ?c conocen en el ámbito y se incluyen aquellos que se describen por Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 4JL, 2596-99 y Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17_, 52-57. En algunas modalidades, se proporciona una porción inhibidora lista para colocación instantánea y se hace reaccionar con una porción lista para unión instantánea-Tp-Rp. Como se utiliza en la presente, "lista para unión instantánea" se refiere a una porción que contiene una azida o alquino para uso en reacción de química de unión instantánea. En algunas modalidades. La porción de división lista para unión instantánea comprende una azida. En algunas modalidades, la lista para unión instantánea-Tp-Rp comprende un ciclo octino tensionado para uso en la reacción de química de unión instantánea libre de cobre (por ejemplo utilizando métodos descritos por Baskin et al., Proc . Nati. Acad. Sci. EUA 2007, 104, 16793-16797) .
En algunas modalidades, la porción inhibidora lista para unión instantánea es de una de las siguientes fórmulas: ?? ?? en donde las variables son como se definen en lo anterior con respecto a las fórmulas II-a, V-a y V-b y descritas en la presente, XT es -0-, -NH- o -NMe- y cada vez que se presenta f es, independientemente, 1, 2 ó 3.
Los inhibidores listos para unión instantánea ejemplares incluyen: En algunas modalidades, la porción lista para unión instantánea-Tp-Rp es de la fórmula: Una reacción ejemplar, que incluye el uso de ciclooctino (véase Sletten y Bertozzi, Org. Lett . 10: 3097-3099 (2008) ) , en la cual la porción inhibidora lista para unión instantánea y una porción lista para unión instantánea-1^-Rp se unen a través de una cicloadición [3+2] es como sigue: En algunas modalidades, la porción detectable, Rp se selecciona de una etiqueta, un colorante, un fotorreticulante , un compuesto citotóxico, un medicamento, una etiqueta de afinidad, una etiqueta de fotoafinidad, un compuesto reactivo, un anticuerpo o un fragmento de 5 anticuerpo, un biomaterial, una nanopartícula, una etiqueta de giro, un fluoróforo, una porción que contiene metal, una porción radioactiva, puntos de Quantum, un grupo funcional novedoso, un grupo que interactúa covalente o no covalentemente con otras moléculas, una porción 0 fotoenjaulada, una porción excitable por radiación actínica, un ligando, una porción fotoisomerizable , biotina, un análogo de biotina (por ejemplo sulfóxido de biotina) , una porción que incorpora un átomo pesado, un grupo separable químicamente, un grupo fotoseparable, un agente pirorredox, una porción marcada isotópicamente, una sonda biofísica, un grupo fosforescente, un grupo quimioluminiscente , un grupo electrodenso, un grupo magnético, un grupo de intercalado, un cromóforo, un agente de transferencia de energía, un agente biológicamente activo, una etiqueta detectable o una Q combinación de los mismos.
En algunas modalidades, Rp es biotina o un análogo del mismo. En algunas modalidades, Rp es biotina. En algunas otras modalidades, Rp es sulfóxido de biotina.
En otra modalidad, Rp es un fluoróforo. Eri otra C¡ modalidad adicional, el fluoróforo se selecciona de colorantes Alexa Fluor (Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 y Alexa Fluor 680) . AMCA, AMCA-S, colorantes BODIPY (BODIPY FL, BODIPY R6G, 5 BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550 , i BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 567/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), carboxirrodamina 6G, carboxi-X-rodamina (ROX) , azul cascada, amarillo cascada, coumarina 343, colorantes cianina (Cy3, Cy5 , Cy3.5 , Cy5.5), 0 dansilo, dapoxilo, dialquilaminocoumarina, 4 ' , 51 -dicloro- 2 ' , 7 ' -dimetoxi-fluoresceína, DM-NERF, eosina, eritrosina, fluoresceína, FAM, hidroxicoumarina, IR colorantes (IRD40, IRD 700, IRD 800) , JOE, lisamina rodamina B, azul marina, metoxicoumarina, naftofluoresceína, verde Oregon 488, verde 5 Oregon 500, verde Oregon 514, azul pacífico, PyMPO, pireno, rodamina B, rodamina 6G, verde rodamina, rojo rodamina, verde Rhodol, 21 , 41 , 51 , 71 -tetrabromosulfona fluoresceína, tetrametil-rodamina (TMR) , carboxitetrametilrodamina (TAMRA) , rojo Texas, rojo Texas-X, 5 (6) -carboxifluoresceína, 2,7-Q diclorofluoresceína, N, N-bis (2 , 4 , 6-trimetilfenil) -3 , 4 : 9 , 10- perilenbis (dicarboximida, HPST, etil eosina, DY-490XL, MegaStokes, DY-485XL MegaStokes, verde de Adirondack 520, ATTO 465, ATTO 488, ATTO 495, YOYO-1 , 5 -FAM, BCECF, diclorofluoresceína, rodamina 110, rodamina 123, YO-PRO-1, c SYTOX verde, verde sodio, SYBR verde I, Alexa Fluor 500, FITC, fluo-3, fluo-4, fluoro-esmeralda, YoYo-1 ssDNA, YpYo-1 dsDNA, YoYo-1, SYTO R ASelect, Diversa Verde-FP, verde dragón, verde Eva, verde Surf EX, verde espectro, 500525, NBD-X, MitoTracker verde F , LysoTracker 5 26, CBQCA, PA-GFP (posactivación), EGFP (posactivación), FIASH-CCXXCC, verde monomérico Azami, verde Azami, proteína fluorescente verde (GFP) , EGFP (Campbell Tsien 2003 )¡, : EGFP (Patterson 2001) , verde Kaede, 7-bencilamino-4-nitrobenz-2- oxa-1, 3-diazol, Bexl, doxorrubicina, verde Lumio o SüperGlo 0 GFP.
Como se describe generalmente en lo anterior, un compuesto de sonda proporcionado comprende una porción de unión, -t?- que une irreversiblemente el inhibidor en la porción detectable . Como se utiliza en la presente, el 5 término "unión" o "porción de unión" se refiere a cualquier separación químico bivalente que incluye, pero que no se limita a un enlace covalente, un polímero, un polímero hidrosoluble , alquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo i opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente Q sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente 5 sustituido, heterocicloalquilalquenilalquilo opcionalmente sustituido y porción amida opcionalmente sustituida, una porción éter, una porción cetona, una porción éster, una porción carbamato opcionalmente sustituida, una porción hidrasona opcionalmente sustituida, una porción hidrazina opcionalmente sustituida, una porción oxima opcionalmente sustituida, una porción disulfuro, una porción imina opcionalmente sustituida, una porción sulfonamida opcionalmente sustituida, una porción sulfona, una porción sulfóxido, una porción tioéter o cualquier combinación de las mismas.
En algunas modalidades, la porción de unión -Tp- , se selecciona de un enlace covalente, un polímero, un polímero hidrosoluble , alquilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilalquenilalquilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, la porción de unión es un heterociclo opcionalmente sustituido. En otras modalidades, el heterociclo se selecciona de aziridina, oxirano, episulfuro, azetidina, oxetano, pirrolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, pirazol, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxireno, tiazol, isotiazol, ditiolano, furano, tiofeno, piperidina, tetrahidropirano, tiano, piridina, pirano, tiapirano, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, oxazina, tiazina, ditiano y dioxano. En algunas modalidades, el heterociclo es piperazina. En modalidades adicionales, la porción de unión está opcionalmente sustituida. En otras modalidades, el polímero hidrosoluble es un grupo PEG.
En otras modalidades, el grupo de unión proporciona separación espacial suficiente entre la porción detectable y la porción inhibidora de cinasa. En modalidades adicionales, la porción de unión es estable. En una modalidad adicional, la porción de unión no afecta sustancialmente la respuesta de la porción detectable. En otras modalidades, la porción unión proporciona estabilidad química al compuesto de sonda. En modalidades adicionales, la porción de unión proporciona solubilidad suficiente al compuesto de sonda.
En algunas modalidades, una porción de unión, -Tp-, tal como un polímero hidrosoluble se acopla en un extremo a un inhibidor irreversible proporcionado y a una porción detectable, Rp en el otro extremo. En otras modalidades, un polímero hidrosoluble se acopla vía un grupo funcional o un sustituyente del inhibidor irreversible proporcionado. En mecanismos adicionales se acopla un polímero hidrosoluble vía un grupo funcional o sustituyentes de una porción indicadora.
En algunas modalidades, los ejemplos de polímeros hidrofílieos , para uso en la porción de unión -Tp- incluyen , pero no se limitan a: éteres de polialquilo y análogos rematados con alcoxi de los mismos (por ejemplo, polioxietilenglicol , polioxietilen/propilenglicol y análogos rematados en metoxi o etoxi de los mismos, polioxietilenglicol , este último también se conoce como polietilenglicol o PEG) ; polivinilpirrolidonas ; éteres de polivinilalquilo, polioxazolinas , polialquiloxazolinas y polihidroxialalquiloxazolinas ; poliacrilamidas , polialquilacrilamidas y polihidroxialquilacrilamidas (por ejemplo, polihidroxipropilmetilacrilamida y derivados de los mismos) ; acrilatos de polihidroxialquilo; ácidos polisiálicos y análogos de los mismos, secuencias peptídicas hidrofílicas; polisacáridos y sus derivados que incluyen dextrano y derivados de dextrano, por ejemplo carboximetildextrano, sulfatos de dextrano, aminodextrano ; celulosa y sus derivados, por ejemplo carboximetilcelulosa, hidroxialquilcelulosas ; quitina y sus derivados, por ejemplo quitosana, succinilquitosana , carboximetilquitina, carboximetilquitosana ; ácido hialurónico y sus derivados; almidones, alginatos; sulfato de condroitina; albúmina; pululano y carboximetilpululano; poliaminoácidos y derivados de los mismos, por ejemplo ácido poliglutámicos, polilisinas, ácidos poliaspárticos, poliaspartamidas ; copolímeros de anhídrido maleico tales como: copolímero de estireno y anhídrido maleico; copolímero de diviniletiléter y anhídrido maleico; alcoholes polivinílicos ; copolímeros de los mismos, terpolímeros de los mismos, mezclas de los mismos y derivados de los anteriores. En otras modalidades, un polímero 5 hidrosoluble es cualquier forma estructural que incluye pero que no se limita a lineal, en horquilla o ramificado. En modalidades adicionales, los derivados de polímero multifuncionales incluyen, pero no se limitan a polímeros lineales que tienen dos partes terminales, cada parte 0 terminal está unida a un grupo funcional el cual es igual o diferente .
En algunas modalidades, un polímero j acuoso comprende una porción poli (etilenglicol ) . En modalidades adicionales, el peso molecular del polímero es de un 2 intervalo amplio que incluye, pero que no se limita a entre aproximadamente 100 Da y aproximadamente 100,000 Da o más. En modalidades adiconales, el peso molecular del polímero está entre aproximadamente 100 Da y aproximadamente 100,000 Da, que incluye pero que no se limita a aproximadamente Q 100,000 Da, aproximadamente 95,000 Da, aproximadamente 90,000 Da, aproximadamente 85,000 Da, aproximadamente 80,000 Da, aproximadamente 75,000 Da, aproximadamente | 70 , 000 Da, aproximadamente 65,000 Da, aproximadamente 60,000 Da, aproximadamente 55,000 Da, aproximadamente 50,000 Da, e aproximadamente 45,000 Da, aproximadamente 40,000 Da, aproximadamente 35, 000 Da, aproximadamente 30, 000 Da, aproximadamente 25, 000 Da, aproximadamente 20,000 Da, aproximadamente 15, 000 Da, aproximadamente 10, 000 Da, aproximadamente 9,000 Da, aproximadamente 8, 000 Da, aproximadamente 7, 000 Da, aproximadamente 6, 000 Da, aproximadamente 5,000 Da, aproximadamente 4, 000 Da, aproximadamente 3 , 000 Da, aproximadamente 2 , 000 Da, aproximadamente 1,000 Da, aproximadamente 900 Da, aproximadamente 800 Da, aproximadamente 700 Da, aproximadamente 600 Da, aproximadamente 500 Da, aproximadamente 400 Da, aproximadamente 300 Da, aproximadamente 200 Da, aproximadamente 100 Da, . En algunas modalidades, el peso molecular del polímero está entre aproximadamente 100 Da y 50,000 Da. En algunas modalidades , el peso molecular del polímero está entre aproximadamente 100 Da y 400 Da. En algunas modalidades, el peso molecular del polímero está entre aproximadamente 1,000 Da y 40,000 Da. En algunas modalidades, el peso molecular del polímero está entre aproximadamente 5,000 Da y 40,000 Da. En algunas modalidades, el peso molecular del polímero está entre aproximadamente 10,000 y 40,000 Da. En algunas modalidades, la molécula de poli (etilenglicol ) es un polímero ramificado. En modalidades adicionales, el peso molecular de la cadena ramificada PEG está entre aproximadamente 1,000 Da y aproximadamente 100,000 Da, que incluye pero que no se limita a aproximadamente 100,000 Da, aproximadamente 95,000 Da, aproximadamente 90,000 Da, aproximadamente 85, 000 Da, aproximadamente 80,000 Da, aproximadamente 75, 000 Da, aproximadamente 70, 000 Da, aproximadamente 65, 000 Da, aproximadamente 60, 000 Da, aproximadamente 55, 000 Da, aproximadamente 50, 000 Da, aproximadamente 45, 000 Da, aproximadamente 40, 000 Da,---=orap-rox-imadamente 35,000 Da, aproximadamente 30, 000 Da, aproximadamente 25, 000 Da, aproximadamente 20, 000 Da, aproximadamente 15, 000 Da, aproximadamente 10, 000 Da, aproximadamente 9,000 Da, aproximadamente 8, 000 Da, aproximadamente 7, 000 Da, aproximadamente 6,000 Da, aproximadamente 5, 000 Da, aproximadamente 4,000 Da, aproximadamente 3, 000 Da, aproximadamente 2, 000 Da, aproximadamente 1 ,000 Da En algunas modalidades, el peso molecular de la cadena ramificada PEG está entre aproximadamente 1,000 Da y aproximadamente 50,000. En algunas modalidades, el peso molecular de la cadena ramificada PEG está entre aproximadamente 1,000 Da y aproximadamente 40,000 Da. En algunas modalidades, el peso molecular de una cadena ramificada PEG está entre aproximadamente 5,000 Da y aproximadamente 40,000 Da. En algunas modalidades, el peso molecular de la cadena ramificada PEG está entre aproximadamente 5,000 Da y aproximadamente 20,000 Da. La lista precedente para estructuras principales sustancialmente hidroslubles de ninguna manera es exhaustiva y es simplemente ilustrativa y en algunas modalidades los materiales poliméricos que tienen las cualidades descritas en lo anterior son adecuados para uso en los métodos y 5 composiciones descritos en la presente.
Una persona habitualmente experta en el ámbito apreciará que cuando -Tp-Rp está unido a un compuesto de fórmula I, II, Il-a, II-b, II-c, ??-d, II-e, Il-f, ??-g, II- h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, 0 XII -a, ???-b, XII -c, ???-d o XII -e por medio de un grupo en forma de ojiva R1, entonces la porción de unión resultante comprende el grupo en forma de ojiva R1. De la manera en que se utiliza en la presente, la frase "que comprende un grupo en forma de ojiva" significa que la porción de unión formada 5 por -R1'-Tp- de fórmula XIII, XIV, XlV-a, XlV-b, XIV-c, XlV-d, XlV-e, XlV-f, XlV-g, XlV-h, XV, XVI, XVII-a, XVII-b, XVIII-a, XVIII-b, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXIV-a, XXIV-b, XXIV-c, XXIV-d y XXIV-e que haya sido sustituico con un grupo en forma de ojiva o tiene tal grupo en forma de ojiva Q incorporado dentro de la porción de unión. Por ejemplo, la porción de unión formada por -R1'-Tp- se puede sustituir con un grupo en forma de ojiva -L-Y, en donde tales grupos son como se describe en la presente. De manera alternativa, la porción de unión formada por -R1' -Tp- tiene los rasgos ? apropiados de un grupo en forma de ojiva incorporados dentro de la porción de unión. Por ejemplo, la porción de únión formada por -R1'-Tp- puede incluir una o más unidades de instauración y sustituyentes opcionales y/o heteroátomos los cuales, en combinación, resultan en una porción que es capaz de modificar covalentemente una cinasa de acuerdo con la presente invención. Estas porciones de unión -R1'-¡TP- se muestran a continuación.
En algunas modalidades una unidad metileno de una porción de unión -R1'-Tp- está sustituida por una porción -L-Y1- bivalente para proporcionar un compuesto de fórmula XIII-i, XlV-i, XIV-a-i, XIV-b-i, XlV-c-i, XIV-d-i, XIV-e-i, XÍV-f-i, XIV-g-i, XIV-h-i, XV-i, XVI -i, XVII-a-i, XVII-b-i, XVIII-a-i, XVIII-b-i, ???-i, XX-i, XXI-i, XXII-i, XXIII-i, XXIV-i, XXIV-a-i, XXIV-b-i, XXIV-c-i, XXIV-d-i y XXIV-e-i: XIV-a-i - 471 - XII-a-í XII-b-í 25 25 xxiv-e-i en donde cada variable es como se define en lo anterior para las fórmulas, I, II, II-a, ??-b, II-c, ??-d, Il-e, ??-f, II-g, ??-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, Xll-a, ???-b, XII-c, ???-d y ???-e y descritas en las clases y subclases en la presente, e Y' es una versión bivalente del grupo Y definido en lo anterior y descrito en las clases y subclases en la presente.
En algunas modalidades, una unidad metileno de una porción de unión -R1' -T- que sustituye por una porción -L(Y)-para proporcionar un compuesto de fórmula XIII-ü, XIV-ü, XIV-a-ii, XIV-b-ii, XIV-c-ü, XIV-d-ii, XIV-e-ii, XIV-f-ii, XIV-g-ii, XIV-h-ii, XV-ii, XVI-ii, XVII-a-ii, XVIÍ-b-ii, XVIII-a-ii, XVIII-b-ii, XIX-ü, XX-ii, XXI-ii, XXII-ii, XXIII-ii, XXIV-ii, XXIV-a-ii, XXIV-b-ii, XXIV-c-ii, XXIV-d-ii y XXIV-e-ii: - 475 - XVIll-a- XVUl-b-ü - 477 - XXlV-e-H en donde cada variable es como se define en lo anterior para las fórmulas, I, II, Il-a, ??-b, II-c, ??-d, Il-e, ??-f, II-g, ??-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XH-a, ???-b, XII-c, ???-d y ???-e y descritas en las clases y subclases en la presente.
En algunas modalidades, una porción de unión está sustituida con una porción -L-Y para proporcionar un compuesto de fórmula XIII-iii, XlV-iii, XIV-a-iii, XIV-b-iii, XlV-c-iii, XIV-d-iii, XIV-e-iii, XlV-f-iii, XIV-g-iii, XlV-h-iii, XV-iii, XVI-iii, XVII-a-iii, XVII-b-iii, XVIII-a-iii, XVIII-b-iii, ???-iii, XX-iii, XXI-iii, XXII-iii, XXIII-iii, XXIV-iii, XXIV-a-iii, XXIV-b-iii, XXIV-c-iii, XXIV-d-iii y XXIV-e-iii: - 480 - - 481 - ?? en donde cada variable es como se define en lo anterior para las fórmulas, I, II, Il-a, ??-b, II-c, ??-d, Il-e, II-f II-g, ??-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XH-a, ???-b, XII-c, ???-d y ???-e y descritas en las clases y subclases en la presente.
En algunas modalidades, la porción de unión, -Tp-tiene una de las siguientes estructuras: En algunas modalidades, la porción de unión tiene la siguiente estructura: En otras modalidades, la porción de unión _TP-tiene la siguiente estructura: En algunas otras modalidades, la porción de unión tiene la siguiente estructura: En otras modalidades adicionales, la porción de unión -Tp- tiene la siguiente estructura: En algunas modalidades adicionales, la porción de unión -t?- tiene la siguiente estructura: En algunas modalidades, -TPRP es una de la siguiente estructura : En otras modalidades, -TPRP es de la siguiente estructura : En algunas modalidades, -TPRP es de la siguiente estructura : En algunas modalidades, un compuesto de sonda de fórmula XIII, XIV, XlV-a, XlV-b, XIV-c, XlV-d, XlV-e, XlV-f, XlV-g, XlV-h, XV, XVI, XVII-a, XVII-b, XVIII-a, XVIII-b, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXIV-a, XXIV-b, XXIV-c, XXIV-d O XXIV-e se deriva de cualquier compuesto de las Tablas 5 a 17.
En algunas modalidades, el compuesto de sonda es una de las siguientes estructuras: XiV-a-3 XIV-a-4 Se apreciará que muchos reactivos -TPRP están disponibles comercialmente, por ejemplo, están disponibles numerosos reactivos biotinantes de, por ejemplo, Thermo Scientific, que tiene longitudes de unión variables. Tales reactivos incluyen NHS-PEG4-biotina y NHS-PEG12 biotina.
En algunas modalidades, las estructuras de sonda análoga a las ejemplificadas en lo anterior se preparan utilizando porciones de inhibidor listo para unión instantánea -TPRP, como se describe en la presente.
En algunas modalidades, un compuesto de sonda proporcionado covalentemente modifica una conformación fosforilada de una cinasa. En un aspecto, la conformación fosforilada de la cinasa es una forma activa o inactiva de la cinasa. En algunas modalidades, la conformación fosforilada de la cinasa es una forma activa de la cinasa. En algunas modalidades, el compuesto de sonda es permeable a células. 5 En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para determinar la ocupación de una cinasa por un inhibidor irreversible proporcionado (es 'decir, un compuesto de fórmula I, II, Il-a, ??-b, II-c, ??-d, Il-e, ??-f, Il-g, ??-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, 0 IX, X, XI, XII, XH-a, ???-b, XII-c, ???-d o ???-e) en un paciente, que comprende proporcionar uno o más de tejidos, tipos de células o un lisado de los mismos obtenido! de un paciente a quien se le ha administrado por lo menos una dosis de un compuesto del inhibidor irreversible, poner en contacto 5 el tejido, el tipo de célula o lisado del mismo con un compuesto de sonda (es decir, un compuesto de fórmula XIII, XIV, XlV-a, XlV-b, XIV-c, XlV-d, XlV-e, XlV-f, XlV-g, XlV-h, XV, XVI, XVII-a, XVII-b, XVIII-a, XVIII-b, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXIV-a, XXIV-b, XXIV-c, XXIV-d o XXIV-e) Q para modificar covalentemente por lo menos una cinasa presente en el lisado y medir la cantidad de cinasa modificada covalentemente por el compuesto sonda para determinar la ocupación de la cinasa por el compuesto de fórmula I, II, Il-a, ??-b, II-c, ??-d, Il-e, Il-f, ??-g, II-? h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, ???-d o XII-e en comparación con la ocupación de la cinasa por el compuesto de sonda. En algunas modalidades, el método comprende además la etapa de ajustar la dosis del compuesto de fórmula I, II, Il-a, ??-b, II-c, 5 ??-d, Il-e, ??-f, II-g, ??-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XH-a, ???-b, XII-c, ???-d o XH-e para incrementar la ocupación de la cinasa. En algunas otras modalidades, el método comprende además la etapa de ajustar la dosis del compuesto de fórmula I, II, Il-a, II-b, II-c, 10 ??-d, Il-e, ??-f, II-g, ??-h, III, IV, V-a, V-b, Vl-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, Xll-a, ???-b, XII-c, ???-d o XH-e para disminuir la ocupación de la cinasa.
Como se utiliza en la presente, los términos "ocupación" u "ocupado", se refieren al grado con el cüal una 15 cinasa es modificada por un compuesto inhibidor covalente proporcionado. Una persona habitualmente experta en el ámbito apreciará que es deseable administrar la menor dosis posible para obtener la ocupación eficaz deseada de la cinasa.
En algunas modalidades, la cinasa que va a ser 2Q modificada es PI3K. En algunas modalidades, la cinasa ¡que se va a modificar es PI3K-a. En algunas modalidades, la cinasa que se va a modificar es ??3?-?. En algunas modalidades, la cinasa que se va a modificar es ??3?-ß o ??3?-d. En otras modalidades, la cinasa que se va a modificar es mTOR, DNA-PK, ot- ATM cinasa o PI4KA.
En algunas modalidades, el compuesto de sonda comprende el inhibidor irreversible para el cual se ha determinado la ocupación.
En algunas modalidades, la presente invención 5 proporciona un método para determinar la eficacia de un inhibidor irreversible proporcionado en un mamífero, que comprende administrar un inhibidor irreversible proporcionado al mamífero, administrar compuesto de sonda proporcionado a los tejidos o células aisladas de mamífero o un lisado del 10 mismo, medir la actividad de la porción detectable del compuesto de sonda y comparar la actividad de la porción detectable con un estándar.
En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para determinar la farmacodinámica de 15 un inhibidor irreversible proporcionado en un mamífero que comprende administrar un inhibidor irreversible proporcionado al mamífero, administrar un compuesto de sonda presentado en el mismo a uno o más tipos de células, o un lisado del mismo, aislado del mamífero y medir la actividad de la porción 2Q detectable del compuesto de sonda en puntos de tipo diferentes después de la administración del inhibidor.
En otras modalidades adicionales, la presente invención proporciona un método para el marcado in vitro de una proteína cinasa que comprende poner en contacto la pe- proteína cinasa con un compuesto de sonda descrito eñ la presente. En una modalidad, la etapa de poner en contacto comprende incubar la proteína cinasa con un compuesto de sonda presentado en este documento.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para el marcado in vitro de una proteína cinasa que comprende poner en contacto una o más células o tejidos, o un lisado del mismo, que expresa la proteína cinasa con un compuesto de sonda descrito en la presente .
En algunas otras modalidades, la presente invención proporciona un método para detectar una proteína cinasa etiquetada que comprende separar proteínas, las proteínas comprenden una proteína cinasa etiquetada por un compuesto de sonda descrito en la presente, por electroforesis y detectar el compuesto de sonda por fluorescencia.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para determinar la farmacodinámica de un inhibidor irreversible proporcionado in vi ro, que comprende incubar el inhibidor irreversible proporcionado con la proteína cinasa objetivo, agregar el compuesto de sonda presentado en la presente a la proteína cinasa objetivo y determinar la cantidad de objetivo modificado por el compuesto de sonda.
En algunas modalidades, el compuesto de sonda se detecta por unión a avidina, estreptavidina, neutravidina o captavidina.
En algunas modalidades, la sonda se detecta1 por transferencia Western. En otras modalidades, la sonda se detecta por ELISA. En algunas modalidades, la sonda se detecta por citometrla de flujo.
En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para sondear la cinoma con inhibidores irreversibles que comprenden incubar uno o más tipos de células o un lisado del mismo con un compuesto dej sonda biotinado para generar proteínas modificadas con una porción biotina, digerir las proteínas, capturar con avidina o un análogo del mismo y realizar CL-EM-EM multidimensionajl para identificar proteína cinasas modificadas por el compuesto de sonda y sitios de aducción de las cinasas.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para medir la síntesis de proteína en células que comprende incubar células con un inhibidor irreversible de la proteína objetivo, formar lisados de las células en puntos de tiempo específicos e incubar los lisados celulares con un compuesto de sonda de la invención para medir la aparición de proteína libre sobre un período de tiempo extendido.
En otras modalidades, la presente invención proporciona un método para determinar un procedimiento de i dosificación en un mamífero para maximizar la ocupación de la proteína cinasa objetivo que comprende analizar uno o más tipos de células, o un lisado de las mismas, aislado del mamífero (derivado, por ejemplo de esplenocitos , linfocitos B periféricos, eritrocitos, nodulos linfáticos, tejido 5 intestinal u otros tejidos) de un mamífero a quien se le administra un inhibidor irreversible proporcionado de fórmula I, II, Il-a, II-b, II-c, II-d, Il-e, ??-f, Il-g, ??-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, Vl-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, Xll-a, ???-b, XII-c, ???-d o ???-e, en donde la etapa de análisis 10 comprende poner en contacto uno o más tejidos, tipos de células o un lisado del mismo con un compuesto de sonda proporcionado y medir la cantidad de proteína cinasa modificada covalentemente por el compuesto de sonda.
EJEMPLIFICACION 15 Como se demuestra en los ejemplos que siguen, en algunas modalidades ejemplares los compuestos se preparan de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, aunque los métodos generales muestran la síntesis de algunos compuestos de la presente invención, los 2Q siguientes métodos generales y otros métodos conocidos por aquellos habitualmente expertos en el ámbito se pueden aplicar a todos los compuestos y subclases de especies de cada uno de estos compuestos, como se describe en la presente .
?[- Los números de compuesto utilizados en los Ejemplos que siguen corresponden a los números de compuestos que se establecen en las Tablas 5-17, supra.
II-a-2 1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-l-il)prop-2-en-l-ona ¡ (II 2) : El compuesto del título se prepara de acuerdo con etapas e intermediarios como se describe más adelante.
Etapa la: 4- (2 -clorotieno [3 , 2-d] pirimidin-4- il)morfolina (Intermediario la) A una solución de 2 , 4 -diclorotieno [3 , 2 -d] irimidina (2.0 g, 9.7 mmoles) en 30 mi de MeOH se agrega 1.9 mi de morfolina. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 una hora, la mezcla de reacción se filtra. El sólido se lava con agua y metanol para proporcionar 2.0 g del compuesto del título. EM m/z: 256, 258.1 (M+l) . RM XH (400 MHz, CDCl3) : d 7.78 (1H, d, J = 5.48 Hz), 7.38 (1H, d, J = 5.48 Hz), 4.02 (4H, t, J = 4.80 Hz) , 3.85 (4H, t, J = 4.82 Hz) .
^ Etapa Ib: 2 -cloro-4 -morfolinotieno [3 , 2 -d] pirimidin- 6-carbaldehído (Intermediario Ib) A una suspensión del intermediario la (1.02 g, 4.0 mmoles) en 30 mi de THF a -78°C se agrega LiHMDS (1.0 N, 6.0 mi, 6.0 mmoles) lentamente. La mezcla de reacción se agita a -78°C durante una hora, se agregan 0.5 mi de DMF y la -je mezcla de reacción se permite que se caliente hasta la temperatura ambiente durante 2 horas . La reacción se suspende con una solución acuosa de NH4C1 y el THF se separa bajo vacío. Una porción de 50 mi de EtOAc se agrega y la mezcla se lava con NaHC03 acuoso y salmuera. La capa orgánica se separa y se seca sobre Na2S04. Después de separación del solvente, el producto crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (eluyentes: EtOAc/hexano) . Se obtienen un total de 0.6 g del compuesto del título (60%) . EM m/z: 284.2 (ES+, M+l) .
Etapa le: 4 - ( (2 -cloro-4 -morfolinotieno [3 , 2 -d] irimidin- 6 -il) metil) piperazin-l-carboxilato de terbutilo (Intermediario le) El intermediario Ib (0.40 g, 1.5 mmoles) , piperazina-l-carboxilato de terbutilo y 0.2 mi de ácido acético se disuelven en 12 mi de dicloroetano . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrega a la mezcla de reacción NaBH(OAc)3 (0.54 g, 2.5 mmoles) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se a temperatura ambiente durante 10 horas. Se agregan de una solución acuosa de NaHC03 y 10 mi de DCM. La capa orgánica se separa y se seca sobre Na2S04. Después de separación del solvente, el producto crudo se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyentes: EtOAc/hexano 3:7). Se obtienen un total de 0.30 g del compuesto del título. EM m/z: 454.2 (ES+ , M+l) .
Etapa Id: 4- ( (2- (lH-indazol-4-Ü) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) piperazin-1-carboxilato de terbutilo (Intermediario Id) El intermediario le (0.14 g, 0.31 mmoles) , 4- (trimetilestanil) -lH-indazol (0.10 g, 0.37 mmoles) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (35 mg, 0.03 mmoles) se disuelve en 5 mi de tolueno. La solución se desgasifica y se purga con N2. La mezcla de reacción se calienta a 135 °C durante 40 horas en un frasco sellado. El solvente se separa bajo vacío y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyentes: EtOAc/hexano, 5:5). Se obtiene un total de 0.10 g del compuesto del título. EM m/z: 536.1 (M+l) De manera alternativa, el intermediario Id se puede preparar mediante la utilización de 4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -lH-indazol en vez de 4- (trimetilestanil) -1H- indazol bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki estándar.
Etapa le: 4- (2- (lH-indazol-4-il) -6- (piperazin-1-ilmetil) tieno [3,2-d]pirimidin-4-il)morfolina (Intermediario le) El intermediario Id (100 mg, 0.18 mmoles) se disuelve en 3 mi de HCl 4N en dixoxano y la reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de separación de los solventes, una porción de 3 mi de DCM se vierte seguido por evaporación a sequedad. Este procedimiento de adición de DCM seguido por evaporación se repite tres veces para proporcionar un sólido blanco y se utiliza directamente en la siguiente etapa. EM m/z: 436.2 (M+H) .
Etapa lf: 1- (4- ( (2- (1H-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d] irimidin-6-il)metil) piperazin-l-il) prop-2-en-l-ona (II-a-2) lJ-a-2 A una solución del intermediario le (10 mg, 0.02 inmoles) y ácido acrílico (2.0 mg, 0.025 mmoles) en 1.0 mi de acetonitrilanhidro se agrega HATU (9.1 mg, 0.024 mmoles) y DIEA (15 mg, 0.1 mmoles) a -40°C mientras se agitan. La mezcla de reacción se agita durante 10 min a —10°C. Una porción de 10 mi de EtOAc y 5 mi de una solución acuosa de NaHC03 se agregan. La capa orgánica se separa y se seca sobre Na2SC>4 . Después de separación del solvente, el producto crudo se somete a cromatografía en gel de sílice (eluyentes: EtOAc/hexano 9:1). Se obtienen un total de 6 mg del compuesto del título. EM m/z: 490.2 (M+H") . RM ¾ (400 MHz, CDC13) : d 9.01 (1H, d, J = 0.88 Hz) , 8.27 (1H, d, J = 7.32 Hz) , 7.58 (1H, d, J = 7.0 Hz) , 7.51 (1H t, J = 6.84 Hz) , 7.39 (1H, s) , 6.56 (1H, dd, J = 10.56, 16.96 Hz) , 6.32 (1H, d, 16.96 Hz) , 5.70 (1H d, 10.52 Hz) , 4.09 (4H, m) , 3.93 (6H, m) , 3.79 (2H, s) , 3.62 (2H, s) 2.60 (4H, s) .
De una manera similar, utilizando el intermediario le y acoplamiento con cloruro de acriloilo (2.5 equivalentes) se prepara 1- (4- ( (2- (l-acriloil-lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil)piperazin-l-il)prop-2-en-l-ona (II-a-14) : II-a-14 EM m/z : 544.1 (M+H+) .
De una manera similar, utilizando el intermediario le y el acoplamiento con CDI , se prepara (4 - ( (2 - ( lH-ihdazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperazin-1-il) (lH-imidazol-l-il)metanona (II-a-15) : II-a-15 EM m/z : 530.2 (M+H+) .
De una manera similar, utilizando el intermediario le y acoplamiento con cloruro de 2 -cloroetansulfonilo en presencia de TEA, se prepara 4- (2- (lH-indazol-4-il) -y6^ ( (4-( inilsulfonil ) iperazin-1-il ) metil ) tieno [3 , 2 -d] pirimidin-4 -il)morfolina (II-a-1): II-a-1 EM m/z : 526.2 (M+H+) .
De una manera similar, se prepara el siguiente compuesto acoplamiento del intermediario le y un ácido apropiado: EJEMPLO 3 ü-a-6 N- (2- (4- ( (2-lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3,2-d] pirimidin-6-il) metil) piperazin-l-il) -2-oxoetoxi) acrilamida (II-a-6) : Se prepara el compuesto del título de acuerdo con las etapas e intermediarios como se describe a continuación.
Etapa 3a: 2 - (4 - ( (2 - ( 1H- indazol -4 - il) -4 -morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin- 6 -il) metil) piperazin-l-il) -2-oxoetilcarbamato de terbutilo (Intermediario 3a) Se prepara el compuesto del título por acoplamiento de BOC-Gly-OH con el intermediario le utilizando HATU siguiendo el procedimiento descrito en la etapa lf. EM m/z: 593.2 ( +H+) .
Etapa 3b: Clorhidrato de 1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) piperazin-1-il) -2 -aminoetanona (Intermediario 3b) Se elabora el compuesto del título por el procedimiento des-BOC descrito en la etapa le. EM m/z: 493.2 (M+H*) .
Etapa 3c: N- (2- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2 -d] irimidin-6-il ) metil ) piperazin-1-il) -2 -oxoetil) acrilamida (II-a-6) ll-a-6 Se prepara el compuesto del título por acoplamiento de ácido acrílico con el intermediario 3b utilizando HATU siguiendo el procedimiento descrito en la etapa lf. EM m/z: 547.3 (M+H+) . RM XH (400 MHz , CDCl3) : d: 9.01 (1H, d, J = 0.92 Hz) , 8.28 (1H, d, J = 7.32 Hz) , 7.59 ( 1H d, J = 7.32 Hz) , 7.51 (1H t, J = 7.32 Hz), 7.40 (1H, s) , 6.75 (1H, s) , 6.25 (2H, m) , 5.70 (1H d, 10.52 Hz) , 4.11 (6H, m) , 3.91 (6H, m) , 3.72 (2H, t) , 3.51 (2H, t) , 2.60 (4H, s) .
De una manera similar, utilizando el intermediario 3b y acoplamiento con ácido 4 -oxo-hept-5-enoico (de la etapa 2a) se prepara la (E) -N- (2- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2 -d] irimidin-6-il ) metil ) iperazin- 1-il ) -2 -oxoetil) -4-oxohept-5-enamida (II-a-16) : II-a-16 EM m/z: 617.2 (M+H+) .
De una manera similar, se preparan los siguientes compuestos por acoplamiento del intermediario 3b y un ácido apropiado produciendo la siguiente etapa 2a: II-a-33 N- (2- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3,2 d] pirimidin-6 - il ) metil ) piperazin-1- il) -2 -oxoetil) -5-metil -4 -oxohex-5-enamida II-a-41 N- (2- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3,2-d] pirimidin-6-il)metil)piperazin-l-il) -2-oxoetil) -6-metil-4-oxohept-5-enamida (II-a-41) : EM m/z: 631.2 (M+H+) .
Se preparan los siguientes compuestos partiendo del Intermediario le y siguiendo los procedimientos o la combinación de procedimientos descrita en los ejemplos i previos : II-a-13 N- (2- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3, 2- d] irimidin-6-il) metil) piperazin-1-ilsulfonil) etil) acrilamida (II-a-13) : EM m/z: 597.2 (M+H+) .
II-a-19 (E) -N- (4- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) iperazin-1 oxobutil) -4-oxohept-5-enamida (II-a-19) : EM m/z (M+H+) .
II-a-20 N- (4- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3,2-d] irimidin-6-il) metil) iperazin-l-il) -4 -oxobutil) acrilamida (II-a-20) : EM m/z: 575.2 (M+H+) .
II-a-21 N- (4- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3,2-d] pirimidin-6-il) metil) piperazin-l-carbonil) bencil) acrilamida (II-a-21) : EM m/z: 623.2 (M+H+) .
II-a-23 (E) -N- (2- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperazin-l-ilsulfonil) etil) -4-oxohept-5-enamida (II-a-23) : EM m/z! 667.1 II-a-32 N- (2- (2- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2 -d] pirimidin-6 -il ) metil ) piperazin-1- il ) -2 -oxoetilamino) -2-oxoetil) acrilamida (II-a-32): EM m/z: 604.3 (?+?+) . RMN ?? (400 ??? , DMSO-d6) : d: 8.89 (1? s) , 8.42 (1? t) , 8.23 (1? d) , 7.97 (1? t) , 7.67 (1?, d) , 7.52 (1? s) , 7.47 (1? t) , 6.32 (1?, c) , 6.2 (1?, dd) , 5.62 (1?, dd) , 3.92 (14H, m) , 3.48 (4?, m) .
II-a-44 ?- (2- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3,2-d] irimidin-6-il) metil)piperazin-l-il) -2-oxoetil) -N-metacrilamida (II-a-44): EM m/z: 561.2 (M+H+) .
II-a-56 (E) -N- (2- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6 -il) metil) piperazin-1-il) -2-oxoetil) -4- (dimetilamino) but-2-enamida (II-a-56) : EM m/z: 604.2 (M+H+) . R XH (400 MHz , D S0-d6) : d: 8.89 ( 1H s) , 8.23 (1H d) , 8.14 (1H t) , 7.67 (1H d) , 7.515 (1H, s) , 7.47 (1H t), 6.56 (1H dt) , 6.17 (1H, dt), 4.02 (6H, m) , 3.93 (2H, s) , 3.84 (4H, t amplio), 3.49 (4H s amplio), 2.98 (2H, d amplio);, 2.14 (6H, s) .
II-a- 6 (±) -cis-N- (2- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperazin-1-carbonil) ciclohexil) acrilamida: EM m/z: 615.2 (M+H+) .
II-a-97 (±) -trans-N- (2- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2 -d] pirimidin-6 -il) metil ) piperazin- 1-carbonil) ciclohexil) acrilamida : EM m/z : 615.3 (M+H+) .
II-a-98 (±) -cis-N- (3- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il)metil) piperazin-carbonil) ciclohexil) acrilamida : EM m/z: 615.3 (M+H+) (±) -cis-N- (4- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3,2-d] pirimidin-6-il) metil) piperazin-1-carbonil ) ciclohexil ) acrilamida : EM m/z: 615.3 (M+H+) .
II-a-100 (±) -trans-N- (4- (4- ( (2- ( 1H- indazol -4 - il ) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il ) metil) iperazin-1 - carboni 1 ) c i c 1 ohexi 1 ) ac r i 1 ami da : EM m/z: 615.3 (M+H+) · RMN 1K (400 MHz , DMSO-d6) : d: 8.88 (1H s) , 8.23 (1H d) , 7.98 (1H d) , 7.67 (1H, d) , 7.5 (1H s) , 7.47 (1H, t) , 6.2 (1H, c) , 6.06 (1H, dd) , 5.55 (1H, dd) , 4.01 (4H, t amplio) , 3.92 (2H, s) , 3.84 (4H, t amplio) , 3.52 (5H, dm) , 2.09 (1H, s) , 1.76 (4H,, bdd) , 1.42 (2H, be), 1.24 (2H, be) .
EJEMPLO 4 H.a-50 (E) -1- (4- ( (2- (3-hidroxifenil) -4 -morfolinotieno [3,2-d] irimidin-6- il ) metil ) piperazin-1- il) hept-5 -eno- 1 , 4 -diona (II-a-50) : Se prepara el compuesto del título de acuerdo con las etapas e intermediarios descritos en lo siguiente.
Etapa 4a: 4- ( (2- (3-hidroxifenil) -4-morfolinotienó [3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-l-carbcocilato de terbutilo (Intermediario 4a) El intermediario le (305 mg, 0.67 mmoles), ácido 3-hidroxifenilborónico (139 mg, 1.0 mmoles) , tetrakis (trifenilfosfina)paladio (51 mg, 0.067 mmoles) y carbonato de sodio (214 mg, 2 mmoles) se disuelven en tolueno/etanol/agua (6 ml/3.6 ml/1.8 mi) . La solución se desgasifica y se purga con N2. La mezcla de reacción se calienta a 120°C durante 1 hora en un frasco sellado. El solvente se separa bajo vacío y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyentes: EtOAc/hexano 5:5) . Se obtienen un total de 360 mg de una espuma amarilla del compuesto del título. E m/z: 512.3 (M+H4") .
Etapa 4b: Clorhidrato de 3- (4-morfolino-6- (piperazin-1-ilmetil) tieno[3,2-d]pirinddin-2-il) fenol (Intermediario 4b) El intermediario 4a (360 mg, 0.7 mmoles) se disuelve en 500 µ? de HCl 4N y 5 mi de DCM; la reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de separación de los solventes se obtiene 350 mg de un sólido blanco y se utiliza directamente para la siguiente etapa: EM m/z : 412.1 (M+H+) .
Etapa 4c: (E) - 1- (4 - ( (2 - (3 -hidroxifenil) -4 -morfolinotieno [3 , 2 -d] pirimidin- 6 -il) metil) piperazin-1-il) hept-5-eno-l, 4-diona (II -a- 50) II-a-50 Se prepara el compuesto del título por acoplamiento de ácido (E) -4-oxohept-5-enoico de la etapa 2a con el intermediario 4b utilizando HATU siguiendo el procedimiento descrito en la etapa lf. EM m/z: 536.3 (M+H+) . RMN ¾H (400 MHz , DMSO-d6) : d: 9.45 (1H, s) , 7.85 (2H m) , 7.39 (1H s,), 7.26 (1H t,), 6.86 (2H, m) , 6.13 (1H dd, ) , 3.97 (4H, t amplio), 3.89 (2H, s) , 3.85 (4H, t amplio), 3.48 (4H, t amplio), 2.76 (2H, t) , 2.54 (2H, t) , 1.86 (3H, dd) .
De una manera similar, se prepara l-(4-((2-(3- hidroxif enil) -4-morf olinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6- il) metil) iperazin-l-il) -5-metilhex-5-eno-l, 4-diona (II-a-49) por acoplamiento del intermediario 4b y ácido 5-métil-4- oxohex-5-enoico producido siguiendo la etapa 2a.
II-a-49 EM m/z: 536.2 (M+lT) . RMN ¾ (400 MHz, DMSO-ds):j d: 9.5 (1H s) , (lH s), 7.84 (2H m) , 7.39 (1H s) , 7.26 (1H t) , 6.85 lH, m) , 6.09 (1H s) , 5.845 (1H s amplio), 3.97 (4H, t amplio), 3.9 (1H, s) , 3.88 (4H, t amplio), 3.49 (4H, dt) , 2.925 (2H, t) , 2.5 (6H, m) .
Se preparan los siguientes compuetsos al iniciar¡ con el intermediario 4b y siguiendo los procedimientos o la combinación de procedimientos descrita en los ejemplos previos: n-a-25 N-(2-(4-((2- (3-hidroxifenil) -4 -morfolinotieno [3,2-d] irimidin-6 - il) metil ) piperazin-1-ilsulfonil ) etil ) acrilamida (IIa-25) : EM m/z: 573.2 (M+H+) .
II-a-26 (E) -N- (2- (4- ( (2- (3-hidroxifenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperazin-1-ilsulfonil) etil) -4-oxohept-5-enamida (IIa-26): EM m/z: 643.2 (M+H+) .
II-a-28 N-(2-(4-((2- (3-hidroxifenil) -4-morfolinotieno [3,2 d] pirimidin-6-il) metil) iperazin-1- ilsulfonil) etil) -6-metil 4-oxohept-5-enamida (II-a-28) : EM m/z: 657.2 (M+H+) .
II-a-37 (E) -N- (2- (4- ( (2- (3-hidroxifenil) -4-morfolinotieno [3 , 2 -d] irimidin-6 -il ) metil ) iperazin- 1- 1 ) -2 -oxoetil) -4-oxohept-5-enamida (II-a-37): EM m/z: 593.3 (M+H+) II-a-38 N- (2- (4- ( (2- (3-hidroxifenil) -4 -morfolinotieno [3,2- d] irimidin-6-il)metil)piperazin-l-il) -2-oxoetil) acrilamida (II-a-38) : EM m/z: 523.2 (M+H+) .
Los siguientes compuestos se preparan siguiendo los procedimientos anteriores utilizando ácido fenilborónico en lugar del ácido 3 -hidroxifenilborónico : II-a-17 1- (4- ( (4 -morfolino-2-feniltieno [3, 2-d] pirimidin-6- il) metil) piperazin-l-il)prop-2-en-l-ona (II-a-17) : EM m/z: 450.2 (M+H+) .
II-a-18 (lH-imidazol-l-il) (4- ( (4 -morfolino-2 -feniltieno [3 , 2-d] irimidin-6-il) metil)piperazin-l-il) metanona (II-a-18) : EM m/z: 490.2 (M+H+) .
EJEMPLO 5 II-a-8 i N- (2- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3,2-d] pirimidin-6-il) metil)piperazin-l-il) etil) acrilamida (II-a-8) : Se prepara el compuesto del título de acuerdo con el esquema descrito a continuación.
A una solución de 1.0 equivalentes de 2,2-dimetoxietanamina en diclorometano se agregan 1.2 equivalentes de cloruro de acriloilo a 0°C lentamente. Se introduce lentamente 2.5 equivalentes de trietilamina en la mezcla de reacción. Se permite que la mezcla de reacción se caliente hasta la temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se separa bajo vacío y el residuo se utiliza directamente en la siguiente etapa.
A una solución del producto de la Etapa le (20 mg, 0.04 mmoles) , N- (2 , 2-dimetoxietil) acrilamida obtenida de lo anterior (13.5 mg, 0.08 mmoles) en 0.2 mi de ácido acético y 1.0 mi de acetonitrilo se agrega NaBH3CN (5.5 mg, 0.085 mmoles) a temperatura ambiente. La reacción permanece en agitación durante 10 horas y se trata por adición de 10 mi de acetato de etilo seguido por un lavado de NaHC03 acuoso. El residuo crudo se purifica por CLAP preparativa (25% a 90% de CH3CN acuoso que contiene TFA 0.1%) para proporcionar 8.0 mg del compuesto del título como una sal de TFA. EM m/z: 533.2 (M+l) .
EJEMPLO 6 II-a-39 N- ( (2- (3-hidroxifenil) -4 -morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il) metil) -N-metacrilamida (II-a-39) . Se prepara el compuesto del título de acuerdo con las etapas intermediarias como se describen a continuación.
Etapa 6a: (2 -cloro-4 -morfolinotieno [3 , 2 -d] pirimidin- 6-il) metanol (Intermediario 6a) A una solución de Ib (5 g, 17.6 mmoles) en 50 mi de MeOH se agrega NaBH4 (0.98 g, 26.4 mmoles) en porciones a 0°C y se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. Después de completar la reacción (monitoreada por CCD) , las fracciones volátiles se separan bajo presión reducida, el residuo se disuelve en agua y se extrae con DCM (3 x 75 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentran al vacío para proporcionar el intermediario 6a (3 g, 60%) como un sólido amarillo claro. CCD: 80% de EtOAc/hexano (Rf: 0.3) ; RMN 1H (CDC13 , 200 MHz ) : d 7.21 (s, 1H) , 4.98 (s, 2H), 4.0 (t, J = 4.2 Hz , 4H), 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 4H) ; Masa: 286 [M++l] .
Etapa 6b: Metansul fonato de (2-cloro-4-morf olinotieno [3,2-d]pirimidin-6-il) metilo (Intermediario 6b) A una solución del intermediario 6a (1 g, 3.5 mmoles) en 10 mi de DCM se agrega TEA (1.06 g, 10.5 mmoles) durante un período de 10 minutos y seguido por adición de cloruro de mesilo (0.48 g, 4.2 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, (monitoreada por CCD) se agregan 25 mi de agua, se extrae con DCM (2 x 50 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentran al vacío. El compuesto crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (50% de EtOAc/hexano) para proporcionar el intermediario 6b (0.8 g, 62%) como un sólido amarillo. CCD : 80% EtOAc/hexano (R£: 0.6); RM 1K (CDC13, 500 MHz) (SAV-A9008-009) : d (s, 1H), 5.46 (s, 2H) , 4.0 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.84 (t, J = 5.0 Hz , 4H) , 3.05 (s, 3H) ; Masa: 364 [M++l] ; P.f. : 151.4°C Etapa 6c: 1 - ( 2 - cloro - 4 -morfol ino t ieno [ 3 , 2 -d] i rimidin- 6 - i 1 ) -N-me ti lme tanamina (Intermediario 6c) Una solución del intermediario 6b (0.24 g, 0.67 mmoles) , metilamina 2M en THF (2.0 mi, 4.0 mmoles) y DIEA (0.35 mi, 2.0 mmoles) en 5 mi de THF se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La CL-EM muestra la conversión completa al productjo. El solvente se separa al vacío y el material crudo se utiliza directamente en la siguiente etapa. EM m/z: 299.1 (M+l ) .
Etapa 6d: (2 -cloro-4 -morfolinotieno [3 , 2 -d] irimidin- 6-il) metil (metil) carbamato de terbutilo (Intermediario 6d) El intermediario 6c crudo, Boc20 (0.22 g, 1.0 mmoles) y 0.2 mi de TEA se disuelven en 10 mi de diclorometano y la solución se agita durante 10 horas. La CL-EM muestra la conversión completa al producto. El solvente se separa al vacío y el producto crudo se utiliza directamente en la siguiente etapa. EM m/z: 399.1 (M+l) .
Etapa 6e: (2- (3-hidroxifenil) - -morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil (metil) carbamato de terbutilo (Intermediario 6e) Se prepara el compuesto del título por acoplamiento de ácido 3 -hidroxifenilborónico con el intermediario 6d siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, etapa 4a. Se obtienen 0.19 g del compuesto del título. EM m/z: 457.1 (M+l) .
Etapa 6f: 3 - (6 -( (metilamino) metil) -4 -morfolinotieno [3 , 2 -d] irimidin-2 -il) fenol (Intermediario 6f) El intermediario 6e se trata con HCl 4N siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa le para proporcionar el compuesto del título. EM m/z : 357.1 (M+l).
Etapa 6g: N- ( (2- (3 -hidroxifenil) -4-morfolinotieno [3 , 2 -d] irimidin- 6 -il) metil) -N-metilacrilamida (II-a-39) II-a-39 Se prepara el compuesto del título por acoplamiento de ácido acrílico con el intermediario 6f utilizando HATU siguiendo el procedimiento descrito en la etapa lf . EM /z: 411.1 (M+H+) .
De una manera similar, utilizando el intermediario 6f, se preparan los siguientes compuestos: II-a-29 N- ( (2- (3 -hidroxifenil) -4 -morfolinot ieno [3,2-d] pirimidin-6-il) metil) -N-metiletansulfonaniida (II-a-29) EM m/z : 447.1 (M+H+) .
II-a-35 (±) -4-acrilamido-N- ( (2- (3 -hidroxifenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) -N-metilciclohexancarboxamida (II-a-35) : EM m/z: 536.2 (M+H+] II-a-40 (E) -N- ( (2- (3-hidroxifenil) -4 -morfolinotieno [3,2-d] irimidin-6-il)metil) -N-metil-4-oxohept-5-enamida (Il-a-40) : EM m/z: 481.2 (M+H+) .
De una manera similar, utilizando ácido 2-aminopiridin-5-borónico en la etapa de acoplamiento de Süzuki (Etapa 6e) y el ácido carboxílico apropiado en la formación de amida (Etapa 6g) se preparan los siguientes compuestos: II-a-174 N- ( (2- (2 -aminopirimidin- 5 - il) -4 -morfolinotieno [3,2-d] pirimidin-6-il)metil) -N, 7-dimetil-5-oxooct-6-enamida (Ila-174). EM m/z: 510.2 lI-a-175 4-acrilamido-N- ( (2- (2-aminopiridin-5-il) -4-morfolinotieno [3 , 2 -d] pirimidin-6 -il ) metil ) -N-metilbenzamida (II-a-175) . EM m/z: 531.2 (ES+) .
II-a-176 N- (4- ( ( ( (2- (2-aminopiridin-5-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il) metil) (metil) amino) -metil) fenil) acrilamida (II-a-176) . De una manera similar, utilizando, N- (4-clorometil) fenil) acrilamida en lugar de ácido se prepara el compuesto del título: EM: m/z 517.1 (ES+) .
N- (4- ( (2- (2-aminopirimidin-5-il) -4- morfol inot ieno [3, 2-d]pirimidin-6- il ) metoxi ) fenil ) acrilamida (II-a-172) . Se prepara el compuesto del título vía reacción de Mitsunobu al hacer reaccionar el intermediario 6a con N-(4- hidroxifenil ) acrilamida, seguido por reacción de Suzuki con ácido 2 -aminopirimidina - 5 -borónico . EM : m/z , 490.1 (ES+ ) .
N- (4 - ( ( (2- (2-aminopiridin-5-il) -4- morfol inotieno- [3, 2-d]pirimidin-6-il) metoxi ) - metil ) fenil ) acrilamida (II-a-173) . El compuesto del título se prepara vía reacción de alquilación al¡ hacer reacción el intermediario 6a con Ñ-(4- (clorometil) fenil) acrilamida, seguido por reacción de Suzuki con ácido 2 - aminopirimidina- 5 -borónico . EM : m/z 502.1 (ES+) .
II-a-31 l-(4-(l-((2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3,2-d] irimidin-6 - il ) metil)piperidin-4-carbonil) iperazin-1-il) rop-2-en-l-ona (II-a-31): Se prepara el compuesto del título de acuerdo con las etapas intermediarias como se describen en lo siguiente.
Etapa 7a: 4 - (1- ( (2 -cloro-4 -morfolinotieno [3 , 2¦ d] pirimidin- -il) metil) piperidin-4 -carbonil) iperazin-1- carboxilato de terbutilo (Intermediario 7a) 10 A una suspensión del intermediario Ib (0.2 g, 0.7 mmoles) y 4 -piperidin-4 -carbonil ) piperazina-l-carboxilato de terbutilo (0.25 g, 0.8 mmoles) en 20 mi de DCE se agrega ortoformiato de trimetilo (0.22 g, 2.1 mmoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se 15 agita durante 1 h y se agrega NaBH(0Ac)3 (0.22 g, 1.06 mmoles) . Después de completar la reacción (verificado por CCD) se agrega agua y se extrae con DCM (2 x 10 mi) . La capa orgánica se lava con agua, salmuera, se seca sobre Na2S0 anhidro y se concentra al vacío. El compuesto crudo se 2Q purifica por cromatografía en columna (5% de MeOH/DCM) para proporcionar el intermediario 7a (0.25 g, 64%) como un sólido blancuzco. CCD: 10% MeOH/DCM (RE: 0.2); RMN XH (CDCl3, 200 Hz) : d 7.12 (s, 1H) , 3.99 (t, J = 4.0 Hz , 4H) , 3.90 - 3.78 (m, 6H) , 3.64 - 3.55 (m, 2H) , 3.50 - 3.38 (m, 6H) , 3.10 ?[- - 2.96 (m, 2H) , 2.8 (s, 1H) , 2.60 - 2.40 (m, 1H) , 2.25 - 1.85 (m, 4H) , 1.75 - 1.60 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) ; Masa: 565 [M++l] Etapa 7b: 4- (1- ( (2- (lH-indazol-4-[il) -4-morfolinotieno [3 , 2 -d] pirimidin- 6 -il) metil) piperidin-4 -carbonil) piperazin-l-carboxilato de terbutilo (Intermediario A una solución agitada del intermediario 7a (0.5 g, 0.8 mmoles) en 12.5 mi de tolueno, 7.5 mi de EtOH y 3.5 mi de H20 se agrega ácido indazol borónico (0.43 g, 1.7 mmoles), Na2C03 (0.31 g) y Pd(PPh)3Cl2 (0.06 g, 0.09 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasifica con argón durante 1 h y se agita a 140 °C durante 16 horas . Después de completar la reacción (monitoreada por CCD) la mezcla de reacción se distribuye entre DCM y agua. La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2S04 anhidro ¡ y se concentra al vacío. El compuesto crudo se purifica por cromatografía en columna (5% de MeOH/DCM) para proporcionar el Intermediario 7b (0.3 g, 52%) como un sólido blancuzco. CCD: 10% MeOH/DCM (Rf: 0.3); RMN ¾ (CDC13, 500 Hz): d 9.0 (s, 1H) , 8.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 4.09 (t, J = 4.5 Hz, 4H) , 3.93 (t, J = 4.5 Hz, 4H) , 3.85 (s, 2H) , 3.6 (s amplio, 2H) , 3.50 - 3.40 (m, 6H) , 3.07 (d, J = 11.5 Hz , 2H) , 2.5 (t, J = 5.0 Hz, 1H) , 2.17 (t, J = 11.5 Hz, 2H) , 2.04-1.94 (m, 2H) , 1.70 (d, J = 13 Hz, 2H) , 1.47 (s, 9H) ; Masa : 647 [M++l] ; P. f . : 139°C.
Etapa 7c: 1- (4- (1- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2 -d] pirimidin- 6 - il) metil) piperidin-4 -carbonil) piperazin-l-il) prop-2 -en-l-ona (IIa-a-31) II-a-31 El intermediario 7b se trata con HC1 4N siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa le para proporcionar la sal clorhidrato de des-boc amina.
A una solución agitada de la sal HCl anterior (0.05 g, 0.09 mmoles) en 10 mi de DCM se agrega1 DIPEA (0.03 g, 0.27 mmoles) seguido por cloruro de acriloilo (0.007 g, 0.08 mmoles) a -10°C. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a -10 °C. Después de completar la reacción (monitoreado por CCD) la reacción se suspende con agua y se extrae con DCM (2 x 5 mi) . La capa orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro y se concentra al vacío. El compuesto crudo se purifica por cromatografía en columna (5% de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título (0.02 g, 50%) como un sólido de color gris. CCD: 10% de MeOH/DCM (Rf: 0.2) ; RM XH (CDC13, 500 MHz) : d 9.01 (s, 1H) , 8.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.5 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 6.62 - 6.52 (m, 1H) , 6.33 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 5.76 (d, J = 10.5 Hz , 1H) , 4.09 (t, J = 10.5 Hz, 4H) , 3.93 ((t, J = 10.5 Hz, 4H) , 3.86 (s, 2H) , 3.78-3.49 (m, 8H) , 3.08 (d, J = 11.5 Hz, 2H) , 2.58-2.50 (m, 1H) , 2.18 (t, J = 10.5 Hz, 2H) , 2.05 - 1.95 (m, 2H) , 1.71 (d, J = 12.5 Hz, 2H) ; Masa: 601 [M++l] .
De una manera similar utilizando ácido 3-hidroxifenilborónico en la etapa 7b en vez de 4- (4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxoborolan-2-il) -lH-indazol> se prepara (l-((2-(3-hidroxifenil) -4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il)metil)piperidin-4-il) (4-acriloil-piperazin-l-il)metanona (II-a-34) : II-a-34 CCD: 10% MeOH/DCM (Rf: 0.5) ; RMN 1U (CDCl3, 500 MHz) : d 8.0 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.91 (s,; 1H) , 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.27 (d, J = 9.5 Hzj 1H) , j 6.92 (dd, J = 2.0, 7.5 Hz , 1H) , 6.54 (dd, J = 2 i 5 , 10 Hz, 1H) , 6.32 (d, J = 16.5 Hz, 1H) , 5.73 (d, J ¡= 9.5 Hz, 1H) , 5.0 (s amplio, 1H) , 4.05 (t, J = 4.15 Hz , 4H) , 3.89 (t, J = 4.5 Hz, 4H) , 3.6 (s, 2H) , 3.75 -3.50 (m, 2H) , 3.05 ( d, J = 11.5 Hz, 2H) , 2.58 X 2.48 (s amplio, 1H) , 2.17 (t, J = 11.5 Hz , 2H) , 1.97 ¡ (c, J 577 (E) -1- (4- (2- ( 3 -hidroxif enil ) -4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il) -5,6-dihidropir idin - 1 ( 2H) - i 1 ) hept - 5 - eno - 1 , 4 - diona : Se prepara el compuesto del título de acuerdo con las etapas intermediarias que se describen a i continuación.
Etapa 8a: 4- (2 -cloro- 6-yodotieno [3 , 2 -d] irimidin-4-il) morfolina (Intermediario 8a) A una solución agitada del intermediario la (5 g, 0.019 moles) en 100 mi de THF se agrega n-BuLi (2.5 g, 0.03 moles) a -78 °C durante un período de 30 minutos, se agita durante 2 horas a -40°C seguido por la adición de yodo (9.9 g, 0.03 moles) en 5 mi de THF a -78°C. La mezcla de reacción se agita durante 8 h a temperatura ambiente. Después de completar la reacción (monitoreada por CCD) , la reacción se suspende con 100 mi de cloruro de amonio saturado y se extrae con EtOAc (4 x 200 mi) . La capa orgánica se lava con una solución de tiosulfato de sodio, se seca sobre a2S04 anhidro y se concentra al vacío. El producto crudo se lava con dietiléter para proporcionar el intermediario 8b (7 g, 94%) como un sólido blancuzco. CCD: 30% de acetato de etilo/hexano (Rf: 0.3); RMN ¾ (CDCl3f 500 MHz) : d 7.57 (s, 1H) , 3.94 - 3.91 (m, 4H) , 3.85 - 3.80 (m, 4H) ; Masa: 382 [M++l] , P. f . : 173.5°C.
Etapa 8b: 4- (2-cloro-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de terbutilo (Intermediario 8b) A ima solución agitada de 4- (2-cloro-6-yodotieno [3 , 2-d] irimidin-4-il)morfolina (Intermediario 8a) (0.57 g, 1.5 mmoles) en 10 mi de tolueno, 6.0 mi de EtOH y 3.0 mi de H20 se agrega 4- (2-cloro-4-morfolinotieno[3 , 2-d] pirimidin-6-il) -5, 6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de terbutilo (0.5 g, 1.6 mmoles), 0.7 g de Na2C03 y Pd(PPh)3Cl2 (56 mg, 0.08 mmoles) a temperatura ambiente. Lai mezcla de reacción se desgasifica con argón y se agita a 40 °C durante 3 horas. La CL-EM muestra la finalización de la conversión: EM m/z: 437.1 (M+l) . La mezcla de reacción se utiliza directamente para la siguiente etapa.
Etapa 8c: 4- (2- (3-hidroxifenil) -4-morfolinotieno[3,2-d] piriinidin-6-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de terbtitilo (Intermediario 8c) A la mezcla de reacción de la etapa 8b se agrega ácido 3 -hidroxifenilborónico (0.35 g, 2.5 mmoles) , 1.0 g de Na2C03 y Pd(PPh)3Cl2 (30 mg, 0.04 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasifica con argón y se agita a 130 °C durante 3 horas. La reacción después se trata al agregar 50 mi de acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se separa y se seca sobre Na2S04. Después de separación del solvente el producto crudo se somete a cromatografía sobre gel de sílice (eluyentes: EtOAc/hexano, 1:1 a 4:1) para proporcionar el compuesto del título. EM m/z: 495.1 (M+l) .
Etapa 8d: (E) -1- (4- (2- (3 -hidroxifenil) -4-morfolinotieno [3 , 2 -d] irimidin-6-il) -5, 6 -dihidropiridin-1 (2H) -il) hept-5-eno-l, 4-diona (II-a-45) Se prepara el compuesto del título al seguir los procedimientos descritos en el Ejemplo 4, etapa 4b y 4c. EM m/z: 519.1 (M+H+) .
En la reacción anterior, cuando se utíiliza TFA para la desprotección Boc, se obtiene 2,2,2- trifluoroacetato de ( E ) - 4 - ( 2 - ( 3 -hidroxi f eni 1 ) - 4 -morf ol inotieno[3,2-d]pirimidin-6-il) -1- (4- oxohe t - 5 -enoi 1 ) piperidin- 3 - i lo (II-a-46) como un producto secundario : II-a-46 EM m/z : 632.3 (M+H+) .
Se preparan los siguientes compuestos comenzando con el intermediario 8b y siguiendo los procedimientos o combinaciones de procedimientos descritos en los ejemplos previos: Il-a-ÓO (E)-l-(4-(2- (lH-indazol-4-il) -4-morf ol inotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) -5, 6 -dihidropiridin-1 (2H) -il) oct-6-eno-l, 5-diona (II-a 60) : EM m/z: 557.2 (M+H+) . RMN (400 MHz , DMSO-d6) d: 8.9 (1?, s), 8.23 (1H, d) , 7.67 (1H d), 7.61 (1H( d) , 7.48 (1H, t) , 6.88 (1H, m), 6.51 (1H, dt ) , 6.11 (1H, dm) , 4.19 (2H, d amplio), 4.02 (4H, t amplio), 3.84 (4H, t amplio), 3.7 (2H, m) , 2.62 (3H, c) , 3.9 i (2H, dt) , 1.86 (3H, dt ) , 1.75 (2H, m) II-a-61 (E) -N- (2- (4- (2- (lH-indazol-4-il) -4- morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) -5, 6 -dihidropiridin- 1 (2H) -il) -2-oxoetil) -5-oxooct-6-enamida (II-a-61): EM m/z: 614.2 (M+H+) .
De una manera similar, utilizando ácido borónico adecuado en la etapa 8b para acoplamiento con el intermediario 8a, se preparan los siguientes compuestos: II-a-57 1- (4- (4- (2- (lH-indazol-4-il) -4-morf olinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il) benzoil) piperazin-l-il) rop-2-en-l-ona (II· a-57) : EM m/z: 580.2 (M+H+) .
Il-a-27 1- (5- (2- (3-hidroxifenil) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)isoindolin-2-il)prop-2-en-l-ona (II-a-27) : Masa: 485 [M*+l] .
II-a-58 1- (4- (4- (2- (3-hidroxifenil) -4 -morf olinotieno [3,2-d] pirimidin-6-il) fenil)piperazin-l-il)prop-2-en-l-ona (II-58) : Masa: 528 [M++l] .
II-a-78 l-(4-(4-(2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3,2-d] irimidin-6 -il ) fenil ) iperazin-1- il ) prop-2 -en-l-ona ( Il-a-78) : Masa: 552 [M++l] . ll-a-64 N- (3- (2- (3-hidroxifenil) -4-morfolinotieno [3, 2 d] pirimidin-6-il) bencil) acrilamida (II-a-64): Masa: [M++l] .
II-a-79 (E) -N- (3- (2- (3-hidroxifenil) -4 -morfolinotieno [3,2-d] irimidin-6-il) bencil) -4-oxohept-5-enamida (II-a-79) : Masa: 543 [M++l] .
II-a-65 N- (4 - (2 - (3-hidroxifenil) -4 -morfolinotieno [3,2 d] irimidin-6-il) bencil) acrilamida (II-a-65) : Masa: [M++l] .
II-a-80 (E) -N- (4- (2- (3-hidroxifenil) -4 -morfolinotieno [3,2-d] pirimidin-6-il) bencil) -4-oxohept-5-enamida (II-a-80) : Masa: 543 [M++l] .
O-a-66 1- (6- (2- (3-hidroxifenil) -4 -morfolinotieno [3,2-d] irimidin-6-il) -3 , 4 -dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) rop-2 -en-1-ona: Masa: 499 [M++l] .
U-a-67 (E)-l-(7-(2 - (3-hidroxifenil) -4-morfolinotienoj[3 , 2-d] irimidin-6-il) -3 , 4 -dihisroisoquinolin-2 (1H) -il ) hept- 5-eno-1,4-diona (II-a-67): Masa: 569 [M++l] . ÍI-a-68 (E)-l-(5-(2- (3-hidroxifenil) -4 -morfolinotieno [3,2 d] irimidin-6-il) isoindolin-2 - il ) hept-5-eno-l , 4-diona (II-68) : Masa: 555 [M++l] .
II-a-81 N- (1- (4- (2- (3-hidroxifenil) -4 -morfolinotieno [3,2-d] pirimidin-6-il) fenil ) piperidin-4 -il ) acrilamida (II-a-81) : Masa: 542 [M++l] .
De una manera similar, utilizando un ácido borónico/éster adecuado en la etapa 8b, un ácido borónico/éster adecuado en la etapa 8c y un ácido carboxílico adecuado en la formación de amida (etapa 8d) , se preparan los siguientes compuestos: II-a-102 (E) -1- (4- (4- (2- (3-hidroxifenil) -4-morfolinotieno [3 , 2 -d] pirimidin-6-il) fenil ) piperazin- 1-il)hept-5-eno-l,4-diona (II-a-102) : EM: m/z 598.8 (ES+) I i-a- 106 1- (7- (2 -3-hidroxifenil) -4 -morfolinotieno [3,2 d] pirimidin-6-il) -3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il)prop 1-ona (II-a-106) : EM: m/z 499.0 (ES+) .
II -i) - 108 (E)-l-(6-(2- (3-hidroxifenil) -4 -morfolinotieno [3,2- ] pirimidin-6-il) -3 , -dihidroisoquinolin- 2 (1H) -il) hept-5-eno-1,4-diona (II-a-108) : EM: m/z 569.0 (ES+) .
Il-a-121 (2- (6- (2- (3 -hidroxifenil) -4 -morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin il) -3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -2-oxoetil) acrilamida I-a-121) : EM: m/z 556.8 (ES+) . 114.122 N- (4- (2- (3-hidroxifenil) -4 -morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin- 6 - il ) bencil) -6 -metil-4 -oxohept-5 -enamida (II-122) : EM: m/z 539.2 (ES+) .
II-a-109 (E) -N- (1- (4- (2- (3-hidroxifenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il) fenil) piperidin-4-oxohept-5-enamida (II-a-109) : EM : m/z 612.8 (ES+) .
II-a-78 l-(4-(4-(2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3,2-d] irimidin-6-il) fenil)piperazin-l-il)prop-2-en-l-ona (II-c 78) : EM: m/z 552.7 (ES+) . il-a-107 N- (4- (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3,2-d] pirimidin-6-il) bencil) acrilamida (II-a-107) : EM: m/z 497. (ES+) .
IlR-a-<¡4 N- (3- (2 - (3-hidroxifenil) -4 -morfolinotieno [3,2-d] pirimidin-6- il) bencilpropionamida (IIR-a-64) : EM: m/z 475 (ES+) . 11 415 (E) -N- (4- (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3,2-d] pirimidin-6 - il ) bencil ) -4 -oxohept- 5 -enamida (II-a-115): EM m/z 567.7 (ES+) .
H-a-110 N- (1- (4- (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3 , 2 -d] irimidin-6 -il) fenil) piperidin-4 -il) acrilamida (II -a- 110) EM: m/z 566.8 (ES+) .
II-a-95 N- (3- (4- (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3,2· d] pirimidin-6-il) -5, 6 -dihidropiridin- 1 (2H) -il) -3-oxopropil) acrilamida (II-a-95): EM : m/z 544.2 (ES+) .
(E)-l-(4-(2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3,2-d] pirimidin-6-il) -5, 6 -dihidropiridin- 1 (2H) -il) -6-fenilhex-5-eno-1, 4-diona (II-a-135) : E : m/z 605.3 (ES+) . ll-a-144 N- (4- (4- (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno |3 , 2¦ d] pirimidin-6 - il ) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-l-carbonil ) fenil ) acrilamida (II-a-144) : EM: m/z 592.1 (ES+) .
II-a-124 N-(2-(8-(2- (3-hidroxifenil) -4-morfolinotieno [3,2 d] irimidin-6-il) -3 , 4-dihidroquinolin-l (2H) -il) -2-oxoetil) acrilamida (II-a-124) : EM: m/z 556.1 (ES+) .
Il-a-128 N- (2- (4- (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3 ,2-d] irimidin-6-il) bencilamino) -2-oxoetil) acrilamida (Il-a-128) : EM: m/z. ir-a-81 N- (1- (4- (2- (3-hidroxifenil) -4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il) fenil)piperidin-4-il)prcpionamida (IIR-a-81) : Se prepara el compuesto del título por hidrogenación de II -a- 81 con 5% de Pd/C en MeOH bajo hidrógeno. EM: m/z 544.2 (ES+) .
De una manera similar, utilizando ácido 2-amino-pirimidin- 4-borónico en lugar de ácido indazol-4-borónico para la etapa de acoplamiento de Suzuki (etapa 6e) , se preparan los siguientes compuestos : 1 I-a- 156 N- (4- (4- (2- (2-aminopirimidin-5-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-l-carbonil) fenil) acr i lamida (II-a-156) . EM: m/z 569.2 (ES+) .
JI-a-159 N- (5- (4- (2- (2-aminopirimidin-5-il) -4-morf olinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) -1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-carbonil) -2 -clorof enil ) acrilamida (Il-a-159) . EM: m/z 603.0 (ES+) .
N- (3- (4- (2- (2-aminopirimidin-5-il) -4-morfolinotieno [3 , 2- d] pirimidin-6-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-l- carbonil) fenil) acrilamida (II-a-171) . EM: m/z 569.2 (ES+) . ll-a-165 1- (4- (2- (2-aminopirimidin-5-il) -4-morfolinotieno [3, 2- d] pirimidin-6-il) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) -6-metilhept-5-eno- 1,4-diona (II-a-165) . EM: m/z 534.2 (ES+) . 1- (4- (2- (2-aminopirimidin-5-il) -4- morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) -5, 6 -dihidropiridin- 1 (2H) -il) -7-metiloct-6-eno-l, 5-diona (II-a-166). EM: m/z 548.2 (ES+) .
U-a-169 N- (4- (4- (2- (2-aminopirimidin-5-il) -4- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) tieno [3, 2-d] pirimidin-6-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-1-carbonil) fenil) acrilatnida (II-a-169) . Se prepara el compuesto del título de una manera similar a II-a-165, mediante la utilización de 2- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolano en acoplamiento de Suzuki, en vez dé la reacción de desplazamiento de Cl con morfolina muy al inicio. EM: m/z 545.2 (ES+) .
II-a-164 N- (4- (4- (2- (2-aminopirimidin-5-il) -4- (3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) tieno [3, 2-d] pirimidin-6-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-1-carbonil) fenil) acrilamida (II-a-164) .
Se prepara el compuesto del título de una manera similar a II-a-156 mediante la utilización de 2- (3, 6-dihidro-2H- piran-4-il) -4,4 , 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolano en acoplamiento de Suzuki en vez de la reacción de desplazamiento de Cl con morfolina muy al inicio. EM: m/z 566.2 (ES+) .
EJEMPLO 9 Il-a-55 (E)-l-(4-((2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperazin-l-il) -6-ciclopropilhex-5-eno-l , 4-diona (II-a-55) : Se prepara el compuesto del título de acuerdo con las etapas e intermediarios como se describen a continuación.
Etapa 9a: ácido 5- (dietoxifosforil) -4-oxopentánoico (intermediario 9a) A una solución de metilfosfanato de dietilo (0.76 g, 5.0 rimóles) en 20 mi de THF a -78°C se agrega lentamente n-BuLi (2.5 N, 5.0 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a -78°C durante 1 h. Se introduce en la reacción a -78°C lentamente anhídrido succínico (0.501 g, 5.0 mmoles) en 5.0 mi de THF anhidro. La mezcla de reacción se agita durante 1 h a -78°C. Se agregan 5.0 mi de una solución acuosa de HCl 1 N y la mezcla se calienta hasta la temperatura ambiente. Después se separa bajo vacío el THF y el material acuoso remanente se extrae por DCM (3X, 10 mi) . La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y el solvente se separa. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyentes: EtQAc/MeOH, 20:1) para proporcionar el ácido 9a. EM m/z: 253.1 (M+l) ; R N ¾í (400 MHz, CDCl3) : d: 4.15 (4H m) , 3.18 (1H s) , 3.13 (1H s) , 2.95 (2H t, J = 6.44 Hz) , 2.63 (2H t, J = 6.40 Hz) , 1.33 (6H m) .
Etapa 9b: 5- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperazin- 1- ii ) -2 , 5-dioxopentilfosfonato de dietilo (intermediario 9b) Se obtiene el compuesto del título por acoplamiento del ácido 9a y el intermediario le (del ejemplo 1) utilizando HATU siguiendo el procedimiento descrito en la etapa ¡lf. EM m/z: 670.3 (M+l) .
Etapa 9c: (E) -1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2 -d] pirimdin-6- il) metil ) piperazin-l-il) -6-ciclopropilhex-5-eno-l , 4-diona (II -a-55) II-a-55 A una solución del intermediario 9b (25 mg , 0.04 mmoles) y ciclopropancarbaldehído (28 mg, 0.4 mmoles) en THF/H20 (1.5 ml/1.0 mi) se agrega Na2C03 (25 mg , 0.25 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 10 horas y se suspende por HCl 1 N a pH - 5. El residuo se purifica por CLAR preparativa (CH3CN acuoso 25% a 90% que contiene TFA 0.1%) para proporcionar 10.0 mg del compuesto del titulo como una sal TFA. EM m/z: 586.2 (M+l); RMN 1K (400 MHz , CDC13, MeOD) : d 8.41 (1H d, J = 0.88 Hz), 7.83 (1H d, J = 6.84 Hz), 7.61 (1H d, J = 8.24 Hz), 7.44 (1H, s) , 7.38 (1H t, J = 7.32 Hz), 6.21 ( 1H dd, J = 10.1, 15.6 Hz) , 6.06 (1H d, 15.6 Hz), 3.79 (8H, m), 3.56 (4H, m) , 2.69 (6H, m) , 2.43 (3H, m) , 0.83 (2H, m) , 0.51 (2H, m) .
De una manera similar, al tratar I el intermediario 9b con los aldehidos apropiados, se preparan los siguientes compuestos: H-a-53 (E) -1- (4- ( (2- ( 1H- indazol -4 - il ) -4-morfol inot ieno [3, 2-d]pirimidin-6-il) met i 1) piperazin-1-il) oct-5-eno-l, 4-diona (II-a-53) : EM m/z: 574.3 (M+l); RMN XH (400 MHz, CDCl3, MeOD) : d: 8.76 ( 1H d, J = 0.92 Hz) , 8.07 (1H d, J = 7.32 Hz), 7.53 ( 1H d, J = 8.24 Hz) , 7.40 (1H dd, J = 7.36 Hz, 8.28 Hz), 7.30 (1H, s), 6.88 (1H dt, J = 6.4 Hz, 16.04 Hz), 6.04 (1H d, 16.04 Hz) , 4.01 (4H m) , 3.84 (4H m) , 3.79 (2H, m) , 3.52 (2H, m) , 2.83 (2H, m) , 2.51 (6H, m) , 2.16 (2H, m) , 0.99 (3H, t , J = 7.32 Hz) .
II-a-54 (E) -1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2 -d] pirimidin-6-il ) metil ) piperazin- 1- i metiloct-5-eno-l, -diona (II-a-54) : EM m/z: 588.1 (M+l) II-a-24 7- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolino ieno [3,2 d] pirimidin-6 - il) metil ) piperazin- 1 - il) -4 , 7-dioxohept-2-enil (metil) carbamatos de (E) -terbutilo (II-a-24) : EM 689.3 (M+l) .
VIII-a-2 Nl-((E)-7-(4-((2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il)metil) iperazin-l-il) 4, 7-dioxohept-2-enil) -N5- (15-oxo-19- ( (3aS,4S, 6aR) -2-oxohexahidro-lH-tieno [3 , 4-d] imidazol-4-il) -4,7, 10-trioxa-azanonadecil) glutaramida (VIII-a-2): EM m/z: 1117.5 (M+l) II-a-62 (E) -1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) iperazin-l-il) -7-isopropoxihept-5-eno-l , 4 -diona (II-a-62): EM m/z: 618.3 (M+l); RMN ¾ (400 MHz , CDCl3, MeOD) : 6 : 8.57 (1H, s) , 8.03 (1H d, J = 7.36 Hz) , 7.63 (1H d, J = 8.24Hz), 7.56 (1H, s) , 7.44 (1H, t, J = 7.80 Hz) , 6.81 (1H, dt, J = 6.34 Hz, 16.04 Hz) , 6.27 (1H dt, J = 2.06 Hz, 16.04 Hz) , 4.11 (8H, m) , 3.86 (4H, m) , 3.7-3.6 (5H, m) , 2.87 (4H, m) , 2.75 (2H, m) 2.55 (2H, m) , 1.09 (6H, d, J = 5.96 Hz) .
II-a-63 (E) -1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2 -d] irimidin-6 -il) metil ) iperazin- 1- il ) hon-5-eno-l, 4-diona (II-a-63) : EM m/z: 588.3 (M+l) ; RMN ? (400 MHz , CDCI3 , MeOD) : d: 8.61 (1H, s) , 8.04 ( 1H d, J = 7.36 Hz), 7.61 (1H d, J = 8.24 Hz) , 7.52 (1H, s), 7.44 (1H, t, J = 7.80 Hz) , 6.82 (1H, dt, J = 6.88 Hz, 16.04 Hz), 6.03 (1H d, J = 16.04 Hz) , 4.08 (6H, m) , 3.86 (4H, m) , 3.63 (4H, m) , 2.84 (2H, m) , 2.78 (2H, m) , 2.69 (2H, m) , 2.54 (2H, m) , 2.12 (2H, m) , 1.39 (2H, m) , 0.83 (3H, t) .
De una manera similar, al tratar el intermediario 9b con una cetona apropiada a 40-60°C, se prepara 1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il ) metil ) iperazin-1- il ) -5 -ciclobutilidenpentan-1 , 4 -diona (II-a-82) : II-a-82 EM m/z : 586.1 (m+1) .
De una manera similar, utilizando los aldehidos o cetonas apropiados, se preparan los siguientes compuestos: ll.a.113 1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-mo folinotieno [3 , 2 d] irimidin-6 -il ) metil) piperazin-1- il ) -5- (oxetan-3- iliden) entan-1, 4-diona (II-a-113) : EM: m/z 588.1 (ES+ ) I l a- 11 (E) -1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il) metil) iperazin- 1- il ) -6¦ fenilhex-5-eno-l, 4-diona (II-a-116) : EM: m/z 622.2 (ES+) .
H-a-125 (E)-l-(4-((2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2 -d] pirimidin-6 -il ) metil) piperazin- 1-il) -6-(lH-imidazol-2-il)hex-5-eno-l,4-diona (II-a-125) : EM: m/z 612.2 (ES+) ll-a*126 (E) -1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il) metil) piperazin-l-il) -6-(tiofen-2-il) hex-5-eno-l, 4-diona (II-a-126) : E : m/z 628 (ES+). ?? ·129 (E) -1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2 d] irimidin-6-il)metil)piperazin-l-il) -6- (1-metil-1H-imidazol¦ il)hex-5-eno-1, 4-diona (II-a-129) : EM: m/z 626.3 (ES+) .
H-a-Í30 (E) -1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2- d] irimidin-6 -il) metil) iperazin- 1-il) -6- (l-metil-lH-imidazol-5 il)hex-5-eno-l, 4-diona (II-a-130) : EM: m/z 626.3 (ES+) . 11-8.131 (E) -1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4- morfolinotieno [3 , 2 -d] pirimidin-6-il) metil) piperazin- 1- il ) - 7, 7-dimetiloct-5-eno-l, 4-diona (II-a-131) : EM: m/z 602.3 (ES+) . 1I-a-132 (E)-l-(4-((2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3 , 2 d] irimidin-6-il) metil) iperazin-l-il) -6- (piridin-3 eno-1, 4-diona (II-a-132) : EM: m/z 623.3 (ES+) .
II-a-133 (E) -1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2 -d] pirimidin-6 -il ) metil) piperazin-l-il ) -6-(piridin-2-il) hex-5-eno-l, 4-diona (II-a-133): EM: m/z 623.3 (ES+) .
II-a-137 (E) -1- (4- (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfol inotieno [ 3 , 2 -d] irimidin-6 - il ) - 5 , 6 -dihidropi idin-1 (2H) -il) -7-fenilhept-6-eno-l, 5-diona (II-a-137) : EM : m/ 619.2 (ES+) .
H-a-138 (E)-l-(4-((2- (lH-indazol-4-il) -4-morfol inotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il) meti 1 )piperazin-il) -6-o-tolilhex-5-eno-l, 4-diona (II-a-138): EM: 636.3 (ES+) .
II-a-139 i (E) -1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) metil) piperazin-l-il) -6-p-tolilhex-5-eno-l,4-diona (II-a-139) : E : m/z 636.3 (ES+) .
II-a-I40 (E) -1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) -metil)piperazin-l-il) -6- (2-fluorofenil) hex-5-eno-l,4-diona (II-a-140) : EM: m/z 640.3 (ES+) .
U-a-141 (E) -1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3,2 d] irimidin-6-il)metil)pieprazin-l-il) -6- (piridin-4-il) hex-5-eno-l,4-diona (II-a-141) : EM: m/z 623.3 (ES+) (Z) -1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-l-il) -7, 7, 7-trifluoro-6-fenilhept-5-eno-l,4-diona (II-a-158) . EM: m/z 690.2 (ES+) .
De una manera similar, utilizando etilfosfonato de dietilo en la etapa 9a y los aldehidos apropiados en la etapa de condensación final, se preparan los siguientes compuestos: II-a-I67 (E) -1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-l-il) -5-metil-6- (piridin-2-il) hex 5-eno-l,4-diona (II-a-167) . EM: m/z 637.0 (ES+) . ll-a-168 (E) -1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2 -d] irimidin-6 -il) metil ) iperazin- 1- il ) -5-metil-6-fenilhex-5-eno-l, 4-diona (II-a-168) . EM: m/z 636 (ES+) .
II-a-170 (E) -1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il)metil) iperazin-l-il) -6-(lH-imidazol-2-il) -5-metilhex-5-eno-l , 4-diona (II-a-170). EM: m/z 626.0 (ES+) .
EJEMPLO 10 II-a-47 l-(4-(3-(2- (3-hidroxifenil) -4 -morfolinotieno [3,2-d] pirimidin-6 - il ) prop-2 - inil ) piperazin- 1- il) rop-2 -en- 1-ona (II-a-47) : Se prepara el compuesto del título de acuerdo con las etapas e intermediarios como se describe más adelante.
Etapa 10a: 4- (3- (2-cloro-4-morfolinotierio [3 , 2-d] irimidin-6-il) rop-2-inil) iperazin-l-carboxilato de terbutilo (intermediario 10a) A una solución agitada del intermediario 8a (1.0 g, 2.6 mmoles) , 4 - (prop-2 -inil) piperazin-l-carboxilatb de terbutilo (880 mg, 3.8 mmoles) en 40 mi de THF se 16 mi de TEA seguido por Pd(PPh3)2Cl2 (184 mg, 0.26 a temperatura ambiente, se desgasifica con argón durante 30 minutos y se agrega a la mezcla de reacción Cul (496 mg, 2.6 mmoles) . La mezcla de reacción se desgasifica nuevamente con argón durante 30 minutos. La mezcla de reacción resultante se somete a reflujo durante 3 horas. Después de completar la reacción (monitoreada por CCD) , la mezcla de reacción se diluye con DCM. La capa orgánica se lava con agua y se seca sobre Na2S04 anhidro y se concentra bajo presión reducida. El material crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (20% de EtOAc/hexano) para proporcionar 0.60 g del intermediario 10a. Masa: 478 [M++l] .
Etapa 10b: 4- (3- (2-3-hidroxifenil) -4-morf olinotieno [3 , 2 -d] pirimidin- 6 -il ) prop-2 -inil ) piperazin- 1-carboxilato de terbutilo (intermediario 10b) Se prepara el compuesto del título al seguir los procedimientos descritos en el ejemplo 8, etapa 8c. EM m/z: 536.2 (M+H*) .
Etapa 10c: 1- (4- (3- (2- (3-hidroxifenil) -4-morf olinotieno [3 , 2 -d] pirimidin- 6 - il ) prop-2 - inil ) piperazin- 1- il ) prop-2 -en-l-ona (II-a-47) Se prepara el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapa le y lf. EM m/z: 490.1 (M+If) .
De una manera similar utilizando un alquino adecuado en la etapa 10a para acoplamiento con el intermediario 8a se preparan los siguientes compuestos: II-a-48 (E) -1- (4- (3- (2- (3-hidroxifenil) -4-morfolinotieno [3, 2-d] irimidin-6-i1)prop-2-ini1) piperazin-1-i1) hept-5-eno-1,4-diona 48): EM m/z: 560.2 (M+lf) .
II-a-70 1- (4- ( (2- (3-hidroxifenil) -4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)etinil)piperidin-l-il)prop-2-en-l-ona (II-a-70) : Masa: 475 ¡ ; CCD: 50% acetato de etilo/hexano (Rf: 0.6); RM ¾ (500 MHz, CDC13) : d 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.0 Hz, 1H) , 6.63 - 6.55 (m, 1H) , 6.29 (dd, J = 1.5, 17.0 Hz, 1H) 10H) , 3.03 - 2.96 II-a-69 1- (4-hidroxi-4- ( (2- (3-hidraxifenil) -4-morfolinotieno[3,2-d]pirimi±Ln-6-il)etmil)piperidin-l-il)prqp-2-en-l-ona (II-a-69) : CCD: 10% MeOH/DCM (Rf: 06); RMN ¾ (500 MHz, DMSO-ds) : d 9.50 (s, 1H) , 7.83 (t, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.66 (s, 1H) , 7.27 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.89 - 6.79 (m, 2H), 6.10 (dd, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.04 (s, 1H) , 5.67 (dd, J = ¡8.5 Hz, 1H) , 3.97 (t, J = 8.5 Hz, 4H) , 3.79 (t, J = 8.5 Hz, 6H) , 3.58 - 3.45 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H) , 1.80 - 1.73 (m, 2H) ; Masa: 491 [??G+1] .
II-a-89 (E) -1- (4- ( (2- (3-hidroxifenil) -4-morfolinotieno[3,2-d] irimidin-6-il) etinil)piperidin-l-il) hept-5-eno-l,4-diona : EM: m/z 545.7 (ES+) .
II-a-103 1- (4 - ( (2 - (3 -hidroxifenil ) -4 -morfolinotieno [3,2-d] irimidin-6-il) etinil) iperidin-1-il) -5-metilhex-5-eno-l diona (II-a-103) : EM: m/z 545.7 (ES+).
II-a-104 (E) -1- (4-hidroxi-4- (82- (3-hidroxifenil) -4-morfolinotieno [3 , 2 -d] pirimidin-6-il ) etinil ) piperidin- 1-il) hept-5-eno-l.4-diona ÍII-a-104) : EM: m/z 561.7 (ES+) .
II-a-105 1- (4-hidroxi-4- ( (2- ( 3 -hidroxifenil-4 -morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) etinil) piperidin-l-il) metilhex-5-eno-l , 4-diona (II-a-105) : EM : m/z 561.8 (ES+) .
De una manera similar a II-a-69, utilizando ácido indazol-4 -borónico en la etapa de acoplamiento de Suzuki se prepara el siguiente compuesto: II-a-101 1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) etinil) -4-hidroxipiperidin-l-il) prop-2-en-l-ona (II-a-101) : EM: m/z 515.0 (ES+) .
De una manera similar, vía la hidrogenación de alquino en precursores apropiados y formación de amida con ácidos carboxílieos apropiados, se preparan los siguientes compuestos: II-a-111 1- (4-hidroxi-4- (2- (2- (3-hidroxifenil) -4-morfolinotieno [3 , 2 -d] irimidin-6 -il ) etil ) iperidin-l-il ) rop-2-en-l-ona (II-a-111) : EM: m/z 495.1 (ES+) .
II-a-123 (E) -1- (4-hidroxi-4- (2- (2- (3 -hidroxifenil ) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il) etil) iperidin-l-il) hept-5-eno-l, 4-diona (II-a-123) : EM: m/z 565.8 (ES+).
EJEMPLO 11 VI-1 (2- (6- (l-acriloil-lH-pirazol-4-il) -2H-benzo [b] [1 , 4] oxazin-4 (3H) -il) -6 , 6-dimetil-6 , 7-dihidrotiazolo [5 , 4 -c] piridin-4 ( 5H) -ona (VI-1) : Se prepara el compuesto del título de acuerdo con las etapas de intermediarios como se describen en lo siguiente SINTESIS DEL INTERMEDIARIO 11- I: Etapa Il-Ia: sal clorhidrato de 3-amino-3-metilbutanoato de etilo (11-Ia) : A una solución de 3 -metilbut-2 -enoato de etilo (15 g, 117 mmoles) en 40 mi de EtOH se agregan 80 mi de amoniaco líquido a -70°C y la mezcla de reacción se agita en una autoclave (1379 kPa (200 Psi) ) a 45°C durante 16 h. E)espués de completar la reacción (monitoreado por CCD) se elimina el exceso de amoniaco por depuración con N2/ se enfría a 0°C se agrega HCl en dioxano (pH 2) . La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a 0°C, las fracciones volátiles se separan bajo presión reducida y el sólido que se obtiene se lava con dietiléter para proporcionar la sal clorhidrato de 11-I-a (10 g, 58.8%) como un sólido blanco; CCD: 10% de eOH/DCM (Rf: 0.1) ; RMN ? (DMSO d6/ 200 MHz) : d 8.33 (s amplio, 1H) , 4.09 (c, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.70 (s, 2H) , 1.33 (s, 6H) , 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ; Masa : 146 [M++l] .
Etapa 11-I-b: 3- (etil-2-carbamoilacetil) -3-metilbutanoato de etilo (11-I-b) : A una solución del compuesto 11-I-a (11 g, 68.9 mmoles) en 150 mi de DCM se agrega TEA (38.1 mi, 275 mmoles) y cloruro de malanoil etilo (8.8 mi, 68.9 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de completar la reacción (monitoreada por CCD) , la reacción se suspende en agua y se extrae con DCM (2 x 200 mi) . La capa orgánica combinada se lava con 100 mi de HCl 1 N, 100 mi de NaHC03 saturado, se seca sobre Na2.S04 anhidro y se concentra al vacío para proporcionar 11-I-b (11 g, 62%) como un jarabe café. CCD: 30% de EtOAc/hexano (Rf: 0.3); RM -^ (CDC13, 200MHz) : d 4.28 -4.07 (m, 4H) , 3.24 (s, 2H) , 2.74 (s, 2H) , 1.45 (s, 6H) , 1.35 - 120 (m, 6H) ; Masa: 260 [M++l] .
Etapas 11-I-c y 11-I-d: 6 , 6 -dimetilpiperidina-2 , 4 -diona (11-I-d) : A una solución agitada del compuesto 11-I-b (11 g, 42.6 mmoles) en 120 mi de tolueno se agrega NaOEt (4.34 g, 63.9 mmoles) en 30 mi de tolueno y la mezcla de reacción se agita a 80°C durante 4 h. Después de completar la reacción (monitoreada por CCD) , la reacción se suspende con agua y la capa acuosa se extrae con 100 mi de dietiléter. La capa orgánica se separa: la capa acuosa se acidifica con HCl 1 N y se extrae con DCM (2 x 200 mi) . La capa orgánica combinada se seca sobre Na2S04 y se concentra al vacío. El producto crudo obtenido 11-I-c se disuelve en 80 mi de 1% de H20/Ac† y se somete a reflujo durante 3 horas. Después de completar la reacción (monitoreada por CCD) las fracciones volátiles se ¡ separan bajo presión reducida y el residuo que se obtiene se lava con dietiléter para proporcionar 11-I-d (3.2 g, 53.3%) como un sólido blnacuzco. CCD: 10% de MeOH/DCM (Rf:¡ 0.3); RM -^ (CDC13 + DMSO-d6, 200 MHz) : d 7.28 (s amplio, NH)|, 3.21 (s, 2H) , 2.56 (s, 2H) , 1.34 (s, 6H) ; Masa: 142 [M++l] .
Etapa 11-I-e: 2 -amino-6 , 7-dihid¿o-6 , 6 -dimetiltiazolo [5 , 4 -c] piridin-4 ( 5H) -ona (11-I-e) : A una solución agitada del compuesto 11-I-d (3.2 g, 22.7 mmoles) en 100 mi de THF se agrega Br2 (1.13 mi, 22.7 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente seguido por la adición de tiourea (1.72 g, 22.7 mmoles) y DIPEA (12 mi, 68.0 mmoles). La mezcla de reacción se agita a 80°C durante 2 horas. Después de completar la reacción (monitoreada por CCD) , la reacción se suspende con agua y se extrae con EtOAc (2j x 150 mi) . La capa orgánica combinada se seca sobre Na2Sp4¿ se concentra al vacío y el residuo crudo se lava con dietiiléter para proporcionar 11-I-e (2.5 g, 56%) como un sólido amarillo. CCD: 10% de MeOh/DCM (Rf: 0.2); RMN-Hí (DMSO d6, 200 MHz); 5 7.63 (s amplio, 2H) , 7.17 (s amplio, 1H) , 2.61 (s, 2H) , 1.22 (s, 6?) ; Masa: 198 [M++l] .
Intermediario 11-1: 2 -bromo-6 , 7-dihidro-6 , 6 -dimetiltiazolo [5, 4-c] iridin-4 (5H) -ona A una solución del compuesto 11-I-e (2. mmoles) en 70 mi de acetonitrilo se agrega CuBr2 10.15 mmoles) y nitrito de terbutilo (1.3 g, 12.8 temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de completar la reacción (monitoreado por CCD) la reacción se suspende con HC1 1 N y se extrae con DCM (2 x 150 mi) . La capa orgánica combinada se seca sobre Na2S04, se concentra al vacío y el residuo crudo se lava con éter dietílico para proporcionar 11-1 (2 g, 60%) como un sólido café; CCD: 10% de MeOH/DCM (Rf: 0.5); RMN-1!! (CDC13, 500 MHz): d 5.48 (s amplio, H) , 3.02 (s, 2H) , 1.4 (s, 6H) ; Masa: 283 [M++Na] .
I Síntesis del intermediario 11-11 : 11-ll-a 11-11 4-bromo-l- ( 1-etoxietil) -lH-pirazol ( 11-II-a) : A una solución de 4 -bromo- lH-pirazol (3 g; 20.4 mmoles), etilviniléter ( 1.76 g, 24. 5 mmoles) en 30 mi de DCM se agrega HCl (4M en dioxano, 0.16 mi) y la mezcla de reacción se agita durante 3 h a temperatura ambiente. Después de completar la reacción (monitoreada por CCD) , la reacción se neutraliza con una solución saturada de NaHC03 y se extrae 5 con DCM (3 x 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentran al vacío para proporcionar 11-II-a (4.46 g, 89%) como un líquido incoloro; CCD: 30% de EtOAc/hexano (Rf: 0.7); R N-1!-! (CDC13, 200 MHz) : d 7.60 (s, 1H) , 7.46 (s, 1H) , 5.46 (c, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.55 -0 3.25 (m, 2H) , 1.63 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; Masa: 221 [M++2] . 1- (1-etoxietil) -4- (4,4,5, 5 -tetrametil-1 , 3,2- dioxoborolan-2-il) -lH-pirazol (11-11): A una solución del compuesto 11-II-a (600 mg, 2.73 mmoles) en 15 mi de dioxano se agrega OAc (800 mg, 8.2 mmoles) bis (pinacolato) diborano (1.39 g, 5.4 mmoles) y PD(dppf)Cl2 (0.06 g, 0.08 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasidifica al purgarla con argón durante 30 minutos y se agita a 50 °C durante 16 horas. Q Después de completar la reacción (monitoreada por CCD) la reacción se suspende con H20 y se extrae con EtOAc (3 x 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentran al vacío. El compuesto crudo se purifica por cromatografía en columna (15% de EtOAc/hexano) e para proporcionar 11-11 (500 mg, 68.5%) como un sólido blancuzco. CCD: 30% de EtOAc/hexano (Rf: 0.4); RMN-1!! (CDC13, 200 MHz) : d 7.90 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 5.56 (c, J = 6.0 Hz , 1H) , 3.55 - 3.25 (m, 2H) , 1.63 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.35 (s, 12H) , 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H) ; Masa: 267 [M++l] . 2- (6- (l-acriloil-lH-pirazol-4-il) -2H-benzo [b] [1, 4] oxazin- (3H) -il) -6 , 6-dimetil-6, 7-dihidrotiazolo [5 , 4-c] iridin-4 (5H) -ona (VI-1) : Se prepara el compuesto del título de acuerdo con las etapas intermediarios como se describen en lo siguiente: 2 - (6-bromo-2 , 3 -dihidrobenzo [b] [1,4] oxazin-4- il ) -6 , 7 -dihidro-6 , 6-dimetiltiazolo [5 , 4 -c] piridin-4 (5H) -ona (11-III) : A una solución del compuesto 11-1 (2.7 g, 10.3 mmoles) en 100 mi de acetonitrilo se agrega Cs2C03 (6.71 g, 20.6 mmoles), Xanthophos (476 mg, 0.82 mmoles) y Pd(OAc>2 (139 mg, 0.61 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasifica al purgarla con argón y se agrega 6-bromo-3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1 , 4] oxazina (2.31 g, 10.3 mmoles) . La mezcla de reacción se desgasifica durante 45 minutos a temperatura ambiente y a 85°C durante 16 horas. Después de completar la reacción (monitoreada por CCD) , la mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite, se lava con 5% de MeOH/DCM y el filtrado se concentra al vacío. El compuesto crudo se purifica por lavado con dietiléter para proporcionar el compuesto ll-III (3.24 g, 80%) como un sólido café. CCD: EtOAc (Rf: 0.4); RMN-1!! (CDC13, 200 Hz) : d 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.14 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.29 (s amplio, H) , 4.38 - 4.30 (m, 2H) , 4.10 - 4.02 (m, 2H) , 2.90 (s, 2H) , 1.40 (s, 6H) ; Masa: 394.5 [M++l] ; p. f.: 154.7°C. 2- (6- (1- (1-etoxietil) -lH-pirazol-4-il) -2H-benzo [b] [1, 4] oxazin-4 (3H) -il) -6 , 6-dimetil-6, 7-dihidrotiazolo [5 , 4 -c] piridin-4 ( 5H) -ona (11-IV) : A una solución del compuesto ll-III (2.0 g, 5.0 mmoles) en 70 mi de THF se agrega éster boronato 11-11 (3.37 g, 12.7 mmoles), Na2C03 (1.6 g, 15.2 mmoles), TBA¾ (653 mg, 20.3 mmoles) y Pd(PPh3) 4 (470 mg, 0.4 mmoljes) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasifica por purgado con argón durante 45 minutos y se agita al 100 °C durante 36 horas. Después de completar la reacción (monitoreada por CCD) las fracciones volátiles se separan bajo presión reducida y se agrega agua. La capa líquida se extrae con DCM (3 x 100 mi) , las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentran al vacío. El compuesto crudo se purifica por cromatografía en columna (3% de MeOH/DCM) para proporcionar 11-IV (850 mg, 37%) cómo un sólido café. CCD: 5% de MeOH/DCM (Rf: 0.4); RM ^H (CDC13, 200 MHz) : d 8.03 (s, 1H) , 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.20 (d, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H) , 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 5.55 (c, J = 6.0 Hz, 1H) , 5.26 (s amplio, 1H) , 4.40 - 4.30 (m, 2H) , 4.25 -4.15 (m, 2H) , 3.55 - 3.35 (m, 2H) , 2.90 (s, 2H) , 1.73 (d, J = 6.0 Hz, 3H) , 1.43 (s, 6H) , 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H);; Masa: 476 [M++Na] y 382 [M-71] . 2- (6- (lH-pirazol-4-il) -2H-benzo [b] [1,4] oxazin-4 (3H) -il) -6,6-dimetil-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridin- (5H) -ona (11-V) : A una solución del compuesto 11-IV (0.85 g, 1.87 mmoles) en 10 mi de DCM se agregan 2 mi de HCl/dioxano a 0°C y la mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de completar la reacción (monitoreada por CCD) , las fracciones volátiles se separan bajo presión reducida y el residuo se lava con diisopropiléter seguido por 20% de EtOAc/hexano para proporcionar 11-V (600 mg, 84%) como un sólido blancuzco. CCD: 10% de MeOH/DCM; (Rf: 0.3); RMN^H (DMSO d6 , 200 MHz) : d 8.28 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.3 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.35 - 4.25 (m, 2H) , 4.14 - 4.05 (m, 2H) , 2.83 (s, 2H) , 1.28 (s, 6H) . Masa: 382 [M++l] . 2- (6- (l-acroloilo-lH-pirazol-4-il) -2H- benzo [b] [1, 4] oxazin-4 (3H) -il) -6 , 6-dimetil-6, 7- 5 dihidrotiazolo [5 , -c] piridin-4 (5H) -ona (VI-1) : A una solución agitada del compuesto 11-V anterior (0.01 g, 0.024 mmoles) en 1.0 mi de DCM se agrega TEA (0.008 g, 0.08 mmoles) seguido por cloruro de acriloilo (0.0025 g, 0.029 mmoles) a. temperatura ambiente, la mezcla de 10 reacción se agita durante 0.5 horas. El solvente se separa al vacío. El compuesto crudo se purifica por CLAR preparativa (25% a 90% de CH3CN acuoso que contiene TFA 0.1%) para proporcionar 7.0 mg del compuesto del título- EM m/z: 436.0 (M+l) . ? c EJEMPLO 12 II-c-1 N- ( 3 - (4 -morfolinotieno [3 , 2 -d] pirimidin-2 - il) fenil) acrilamida (II-c-1) : Se prepara el compuesto del 25 título de acuerdo con las etapas e intermediarios como se describen a continuación.
Etapa 12a: 3- (4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-2- il ) fenilcarbamato de terbutilo (intermediario 12a) Se prepara el intermediario 12a por acoplamiento del intermediario la y 3 - (4 , 4 , 5 , 5 -tetrametil -1 , 3 , 2 - dioxaborolan-2-il) fenilcarbamato de terbutilo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 4, etapa 4a. EM m/z: 413.3 (M+l) .
Etapa 12b: N- (3 - (4 -morfolinotieno [3 , 2 -d] pirimidin- 2-il) fenil) acrilamida (II-c-1) Se prepara el compuesto del título al seguir los procedimientos descritos en el ejemplo 1, etapa le y lf . EM m/z: 367.2 (M+H+) .
EJEMPLO 13 Il-c-2 N- (3-hidroxi-5- (6- ( (4- (metilsulfonil ) piperazin-1-il) met il ) -4 -morofolinotieno [3 , 2 -d] pirimidin-2 -il ) fenil ) acrilamida (II-c-2) : Se prepara el compuesto del título de acuerdo con las etapas e intermediarios que se describen a continuación. intermediario le se desprotege por HC1 seguido por el tratamiento con cloruro de metilsulfonilo 'para proporcionar el compuesto 13a. Un acoplamiento de Suzuki convierte el compuesto 13a a 13b. El compuesto 13b se reduce a la amina 14c. 14c después se hace reaccionar con! ácido acrílico/HATU para producir el compuesto II-c-2.
EJEMPLO 14 (Z) -5- ( (4- (4- ( (E) -4-oxohept-5-enoil)piperazin-l-il ) quinolin-6 - il ) metilen) tiazolidin-2 , 4 -diona (V-2) : Se prepara el compuesto del título de acuerdo con las etapas e intermediarios como se describe en lo siguiente.
Etapa 14a: 4 - (4 - (terbutoxicarbonil ) ieprazin- 1-il) quinolin-6-carboxilato de metilo A 4-cloroquinolina-6-carboxilato de metilo (sintetizada de acuerdo con WO 2007099326) (1.5 g, 6.8 mmoles) en 30 mi de isopropanol se agrega n-Boc-piperazina (1.3 g, 7.0 mmoles) y la solución se calienta a 90°C durante tres días. La reacción se enfría hasta la temperatura ambiente, se filtra y el solvente se separa por evaporación giratoria. El producto se purifica por cromatografía en sílice (DCM/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0.51 g, 1.4 mmoles) . R N H (d6DMS0) d ppm: 8.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 8.14 (dd; J = 8.7, 1.9 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.64-3.58 (m, 5 4H) , 3.20-3.14 (m, 4H) , 1.43 (s, 9?) ; m/z 372 (M+l) .
Etapa 14b: 4- (6- (hidroximetil) quinolin-4- il) iperazin-l-carboxilato de terbutilo A 4- (4- (terbutoxicarbonil) iperazin-l-il) quinolin- 6 -carboxilato de metilo (0.51 g, 1.4 mmoles) en 10 mi de THF 0 enfriado a 0°C se agrega hidruro de litio y aluminio (0.10 g, 2.7 mmoles) y la reacción se agita durante 30 min. La reacción se suspende por adición de un exceso de agua y el producto se extrae con EtOAc (3 x 30 mi) . Las fracciones orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran y el 5 solvente se separa por evaporación giratoria para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.45 g, 1.3 mmoles). RMN *H (d6DMS0) d ppm: 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 0.9 Hz , 1H) , 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 5.0 Hz , 1H) , 0 5.38 (dd, J = 6.0, 5.5 Hz, 1H) , 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.63-3.57 (m, 4H) , 3.14-3.08 (m, 4H) , 1.43 (s, 9H) . m/z 344 (M+l) .
Etapa 14c: 4- (6-formilquinolin-4-il) piperazin-l- carboxilato de terbutilo c A 4- (6- (hidroximetil) quinolin-4-il) piperazin-1- carboxilato de terbutilo (0.45 g, 1.3 mmoles) en 10 mi de DCM se agrega peryodinato de Des-Martin (0.62 g, 1.5 mmoles) . La solución se agita a temperatura ambiente durante la noche . La solución se filtra y las fracciones volátiles se separan por 5 evaporación giratoria. El producto se purifica por cromatografía en sílice (DCM/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla (0.31 g, 0.91 mmoles). RM XH (d6DMS0) d ppm: 10.20 (s, 1H) , 8.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 8.62 (dd, J = 1.4, 0.9 Hz , 1H) , 8.06 (s, 1H) , 0 8.05 (s, 1H) , 7.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 3.67-3.62 (m, 4H) , 3.24-3.21 (m, 4H) , 1.44 (s, 9H) . m/z 342 (M+l) .
Etapa 14d: 4- (6- ( (2 , 4-dioxotiazolidin-5- ilideno) metil) quinolin-4 - il ) iperazin-l-carboxilato de (Z) - terbutilo Se combinan en un frasco de microondas 4- (6- formilquinolin-4-il) iperazin-l-carboxilato de terbutilo (0.11 g, 0.31 mmoles), tiazolidina-2 , 4-diona (37 mg, 0.31 mmoles), piperidina (25 mg, 0.31 mmoles) y ácido acético (19 mg, 0.31 mmoles) y se agregan 2 mi de etanol . La solución se calienta a Q 150°C durante 30 min en el microondas. La reacción se enfría y el compuesto del título se recolecta como un sólido amarillo (55 mg, 0.12 mmoles) por filtración al vacío, enjuagando con etanol. RMN aH (d6DMS0) d ppm: 8.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.04-8.01 (m, 2H) , 7.89 (dd, J = 8.7, 1.8 c Hz, 1H) , 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 3.68-3.63 (m, 4H) , 3.20-3.16 (m, 4H) , 1.43 (s, 9H) . m/z 441 (M+l) .
Etapa 14e: (Z) -5- ( (4- (4- ( (E) -4-oxohept-5-enoil) piperazin-l-il) quinolin-6-il)metilen) tiazolidin-2 , 4-diona (V-2) Se disuelve 4- (6- (82 , 4-dioxotiazolidin-5-iliden)metil) quinolin-4-il)piperazin-l-carboxilato de (Z) -terbutilo (55 mg, 0.13 mmoles) en 1 ml de metanol y se agregan 2 ml de HCl 4 N en dioxano. Después de que CL-EM muestran conversión completa, las fracciones volátiles se separan por evaporación giratoria. El residuo se capta en 3 ml de DCM y se divide 0.3 ml de diisopropiletilamina en tres porciones. A una porción se le agrega ácido (E) -4-oxohept-5-enoico (5.0 mg, 0.035 mmoles) y HATU (15 mg, 0.039 mmoles) y la solución se agita durante 20 minutos. La solución se vierte en agua y se lava con acetato de etilo. La capa acuosa se concentra en un evaporador giratorio y el residuo se purifica por CLAP (MeCN/H20) para proporcionar el compuesto del título. RM 1H (d6DMS0) d ppm: 8.68-8.65 (m, 1H) , 8.37-8.32 (m, 1H) , 8.12-8.01 (m, 2H) , 7.20-7.16 (m, 1H) , 6.92-6.82 (m, 1H) , 6.16-6.12 (m, 1H) , 4.02-3.70 (m, 8H) , 3.20-2.58 (m, 4H) , 1.90-1.84 (m, 2H) , 1.25-1.20 (m, 3H) . m/z 465 (M+l) .
De una manera similar se prepara (Z) -1- (4- (6- ( (2- (2, 6-diclorofenilamino) -4-oxotiazol-5 (4H) -iliden)metil) quinolin-4-il) piperazin-l-il) -6-metilhept-6-eno-l , 5-diona (V-3) a partir de 4- (6-formilquinolin-4-il) piperazin-l-carboxilato de terbütilo (producto de la etapa 15c) : V-3 Se combinan en un frasco de microondas 4- (6-formilquinolin-4-il) piperazin-l-carboxilato de terbutilo (0.17 g, 0.50 mmoles) , 2- (2 , 6-diclorofenilamino) tiazol-4 (5H) -ona (WO 2006132739) (0.13 g, 0.50 mmoles) y piperidina (0.040 g, 0.50 mmoles) y se agregan 2 mi de etanol . La solución se calienta a 150°C durante 30 minutos en el microondas. Las fracciones volátiles se separan en un evaporador giratorio y el residuo se purifica por cromatografía de sílice (EtOAc/MeOH) . El material purificado se disuelve en eOH y se trata con HCl 4 N en dioxano. Después de agitar durante 1 h, las fracciones volátiles se separan por evaporación giratoria. El residuo se capta en EtOAc y se lava con una solución saturada de NaHC03. La solución se seca con MgS04, se filtra y el solvente se separa por evaporación giratoria. El residuo se capta en DCM/diisopropiletilamina y se divide en tres porciones. A una porción se agrega ácido 6-metil-5-oxohept-6-enoico (23 mg, 0.15 mmoles) y EDC (29 mg, 0.15 mmoles) . La solución se agita durante la noche y después se purifica por cromatografía en sílice (EtOAc/MeOH) para proporcionar el compuesto del título. RM 1H (CDC13) d ppm: 8.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.13 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.72 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.07 (dd, J = 8.3, 7.7 Hz, 1H) , 6.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 6.05 (s, 1H) , 5.82 (d, J = 0.9 Hz, 1H) , 3.69-3.60 (m, 4H) , 3.20-3.08 (m, 4H) , 2.91 (dd, J = 17.2, 16.1 Hz, 2H) , 2.49 (dd, J = 18.3, 18.3 Hz, 2H) , 2.10-2.02 (m, 2H) , 1.90 (s, 3H) . m/z 622 (M+l) .
EJEMPLO 15 VI-24 (E) -N- (4- (6, 6-dimetil-4-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidrotiazolo [5 , 4 -c] piridin-2- il ) -3 , 4 -dihidro-2H-benzo [b] [1,4] oxazin-6-il) -5-oxooct-6-enamida (VI-24) : Se prepara el compuesto del título de acuerdo con las etapas e intermediarios como se describen a continuación.
Etapa 15a: 6-nitro-2H-benzo [b] [1 , 4 ] oxazin-3 (4H) -ona (intermediario 15a) A una solución agitada de 2-amino-4-nitrofenol (3 g, 19.4 mmoles) en 25 mi de DMF se agrega piridina (1.6 mi, 19.4 mmoles) y cloruro de cloroacetilo (1.53 mi, 19.4 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente seguido por adición de 60% de NaH (780 mg, 19.4 mmoles) y se continúa agitando durante otras dos horas a temperatura ambiente. Después de completar la reacción (monitoreada por CCD) , la reacción se suspende con 150 mi de agua enfriada con hielo, el sólido que precipita se filtra y se seca para proporcionar 15a (2 g, 54%) como un sólido blancuzco. CDD : 60% de acetato de etilo/hexario (Rf: 0.4); RMN ?? (500 MHz , CDC13) : d 8.05 (s amplio, 1H) , 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.08 (d, J = 9.0 Hz , 1H) , 4.75 (s, 2H) .
Etapa 15b: 3 , 4-dihidro-6-nitro-2H- benzo[b] [l,4]oxazina (intermediario 15b) 5 A una solución agitada de 15a (1.7 g, 8.85 mmoles) en 30 mi de THF se agrega eterato de BF3 (2.8 mi, 22.13 mmoles) a 0°C, la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y es seguida por adición de NaHB4 (836 mg, 22.13 mmoles) a 0°C bajo una atmósfera inerte. La mezcla 10 de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. i Después de completar la reacción (monitoreada por CCD) , la mezcla de reacción se diluye con EtOAc/H20 y se extrae la capa acuosa con EtOAc ( 2 x 100 mi) . La capa orgánica combinada se seca sobre Na2S04 anhidro y se concentra al -^5 vacío. El sólido que se obtiene se purifica por lavado con éter para proporcionar 15b (1 g, 63%) de un sólido blancuzco. CCD: 50% de acetato de etilo/hexano (Rf: 0.3); RM H (500 MHz , CDC13) : d 7.56 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz , 1H) , 7.47 (d, J = 5.3 Hz, 1H) , 6.8 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.33 (t, J = 4.0 Hz , 20 2H) , 3.48 - 3.44 (m, 2H) ; Masa: 178 [M++l] .
Etapa 15c: 6 , 7-dihidro-2- (2 , 3-dihidro-6- nitrobenzo [b] [1, 4] oxazin-4-il) -6 , 6 -dimetiltiazolo [5 , 4- c] iridin-4 ( 5H) -ona (intermediario 15c) Una solución agitada de 11-1 (1 g, 3.8 mmoles) en je 25 mi de acetonitrilo se agrega el compuesto 15b (680 mg, 3.8 mmoles) , Xanthophos (176 mg, 0.3 mmoles). Pd(0Ac)2 (52 mg, 0.2 mmoles) y Cs2C03 (2.5 g, 7.6 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasifica con argón durante 45 minutos y se agita durante 6 horas a 80°C. Después de completar la reacción (monitoreada por CCD) las fracciones volátiles se separan al vacío, se diluyen con agua y se extraen con DCM (2 x 100 mi) . La capa orgánica combinada se seca sobre Na2S04 anhidro y se concentra al vacío. El residuo crudo se lava con dietiléter para proporcionar 15c (1 g, 73%) de un sólido café claro. CCD: acetato de etilo (Rf: 0.3); RMN 1H (200 MHz , CDCl3): d 9.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.94 (dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1H) , 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 5.33 (s amplio, 1H) , 4.46 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 4.07 (t, J = 4.6 Hz, 2H) , 2.95 (s, 2H) y 1.41 (s, 6H) .
Etapa 15d: 2 - ( 6 - amino- 2 , 3 -dihidrobenzo [b] [1,4] oxaz in- 4 -il) -6, 7-dihidro-6, 6 -dimet i 1t iazolo [5, 4-c]piridin-4 (5H) -ona ( intermediario 15d) A una solución agitada de 15c (1 g, 2.7 mmoles) en EtOAc/MeOH (1:1, 40 mi) se agregan 100 mg de Pd/C. La mezcla de reacción se agita bajo una atmósfera de hidrógeno (414 kPa (60 Psi)) durante 36 h a temperatura ambiente. Después de completar la reacción (moni toreada por CCD) , la mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se concentra al vacío. El residuo crudo se recr i s tal! i za a partir de DCM/hexano para proporcionar 15d (520 mg, 57%) como un sólido blancuzco. CCD: 10% de MeOH/DCM (Rf: 0.4) ; RMN XH (500 MHz , CDC13) : d 7.34 (dd, J = 3.0 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.42 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H) , 5.17 (s amplio, 1H) , 4.25 (t, J = 4.0 Hz, 2H) , 4.11 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.5 (s amplio, 2H) , 2.87 (s, 2H) , 1.39 (s, 6H) ; Masa: 331 [M++l] ; p. f. 244.8°cJ Etapa 15e: ( E) -N- ( 4 - ( 6 , 6 - dimet i 1 - -oxo- 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-il) -3,4-dihidro- 2H-benzo [b] [ 1 , 4 ] oxaz in- 6 - i 1 ) -5-oxooct-6-enamida (VI- 24) Se prepara el compuesto del título a partir del intermediario 15d y ácido ( E ) - 5 - oxooc t - 6 - enoico de acuerdo con el procedimiento HATU descrito en el ejemplo 1, etapa lf. EM m/z: 469.1 (M+H+) ; RMN 1K (400 MHz, DMSO-d6) : d: 9.89 (1H, m) , 8.34 (1H d) , 7.54 (1H s) , 7.25 (1H, dd) , 6.87 (2H m) , 6.115 ( 1H de) , 4.25 (2H, t amplio) , 4.11 (2H, t amplio) , 2.8 (2H, s) , 2.6 (2H, t) , 2.3 (2H, t) , 1.85 (3H, dd) , 1.8 (2H, m) , 1.28 (6H, s) .
El siguiente compuesto se prepara partiendo del intermediario 15d y siguiendo los procedimientos o combinaciones de procedimientos descritas diversos ejemplos.
EM m/z: n-a-148 N- (4-acrilamidofenetil) -2- (lH-indazol-4-il) -4 morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-carboxamida (II-a-148j Se prepara el compuesto del título de acuerdo con las etapas e intermediarios como se describe en lo siguiente.
Etapa 16a: ácido 2 -cloro- -morfolinotieno [3 , 2 -d] pirimidin-6-carboxílico (intermediario 16a) Bajo argón, á una solución en agitación del intermediario la (2.0 g, 7.8 mmoles) en 40 mi de tetrahidrofurano anhidro a -78°C se agrega a gotas n-BuLi (5 mi de 2.5 N en heptanos, 12.5 mmoles) . Después de agitar a -78°C durante 1 hora adicional se agregan lentamente 15.6 mmoles de clorformiato de etilo. La mezcla resultante se calienta hasta la temperatura ambiente lentamente y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción después se suspende con HC1 1 N y el producto crudo se extrae con acetato de etilo, se lava con agua, salmuera y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtración y concentración, el residuo se somete a hidrólisi básica utilizando LiOH (900 mg, 37.5 mmoles) en 25 mi de THF y 25 mi de agua a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se acidifica con HC1 1 N y se recolecta 1.5 g de un sólido blancuzco como el producto deseado. CL-EM: m/z 299.9 (ES+) .
Etapa 16b: ácido 2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2 -d] pirimidin-6 -carboxílico (intermediario 16b) Una mezcla del intermediario 16a (90 mg, 0.3 mmoles), ácido lH-indazol-4-ilborónico (64 mg, 0.39 mmoles), 17 mg de Pd(PPh3)4 en 1 mi de DMA y 0.5 mi de Na2C03 acuoso 1 M se calienta a 120°C durante 30 minutos bajo condiciones de microondas . La mezcla de reacción se diluye con 2 mi de MeOH y 1 mi de agua y se filtra. Se agregan al filtrado 1 N de HCl acuoso y 4 mi de acetonitrilo, el sólido parduzco después se filtra y se seca lo que proporciona el ácido deseado, 91 mg (80%). CL-EM: m/z 382.1 (ES+) .
Intermediario 16c : sal de ácido trifluoroacético de N(4- (2 -aminoetil) fenil ) acrilamida A -10°C, a una solución en agitación de 4-amino fenetilcarbamato de terbutilo (3.54 g, 15 mmoles) y 3 mi de DIPEA en 100 mi de diclorometano se agrega cloruro de acriloilo (1.35 mi, 16.5 mmoles). Después de 10 minutos, la reacción se suspende al agregar 5 mi de HCl acuoso 1 N. La mezcla de reacción se concentra en un evaporador giratorio y se agregan 100 mi de acetato de etilo. La mezcla se lava con HCl diluido, agua, salmuera y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtración y concentración el residuo se vuelve a disolver en 20 mi de diclorometano, se agregan lentamente de 10 mi de ácido trifluoroacético . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentra a un volumen mínimo en un evaporador giratorio. Se agrega etiléter lentamente, el sólido se filtra lo que proporciona la sal TFA deseada con un rendimiento casi cuantitativo. EM: m/z 191.1 (ES+) .
N- (4-acrilamidofenetil) -2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-carboxamida (II-a-148) : A una solución en agitación del intermediario 16b (175 mg, 0.46 mmoles) , intermediario 16c (140 mg, 0.46 mmoles), 400 µ? de DIPEA en 2 mi de DMA y 4 mi de diclorometano se agrega cloruro de 2-cloro-l,3-dimetilimidazolidinio (100 mg, 0.60 mmoles) en 1 mi de diclorometano. Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se vierte en 50 mi de una solución acuosa de NaHC03 1%. El sólido se recolecta y se vuelve a disolver en 20 mi de DCM-MeOH (v/v, 3/1) . Después de separar los materiales insolubles la solución se concentra lo que proporciona 129 mg de un sólido amarillo claro. EM: m/z 554.1 (ES+) .
IIR-a-148 2- (lH-indazol-4-il) -4 -morf olino-N- (4-propionamidof enetil) tieno [3 , 2-d] pirimidin-6-carboxamida (IIR-a-148) : Este compuesto se elabora por hidrogenación de II-a-148 en presencia de 5% de paladio/C. EM: m/z 556.1 (ES+) .
H-a-162 N- (4-acrilamidofenetil) -2-cloro-4-morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-carboxamida (II-a-162) : Este compuesto se prepara al hacer reaccionar directamente el intermediario 16b con el intermediario 16c. EM: m/z 472.1 (ES+) .
N- (4 -acrilamidofenetil ) -2- (2-aminopirimidin-5-il) -4 -morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6 -carboxamida (II-a-154) . De una manera similar a la elaboración de II-a-148 se prepara el compuesto del título utilizando ácido 2-aminopirimidin-5-borónico enb la etapa 16b. EM: m/z 531.0 (ES+) .
De una manera similar, utilizando la contraparte amina apropiada en lugar del intermedirio 16c se sintetizan los siguientes compuestos.
I I-a- 142 (E)-l-(4-(2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3,2-d] pirimidin-6 -carbonil) piperazin-1-il) -6-fenilhex-5-eno-l, 4-diona (II-a-142) : EM: m/z 636.2 (ES+) .
II-a-143 N- (4- (4- (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3,2-d] pirimidin-6-carbonil)piperazin-l-carbonil) fenil) acrilamida (II-a-143) . EM: m/z 623.3 (ES+) .
II-a-160 (1- (4- (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-carbonil)piperazin-l-il) -6-metilhept-5-eno-l, 4-diona (II-a-160) . EM: m/z 588.2 (ES+) .
De una manera similar, utilizando ácido 3-hidroxifenilborónico en la etapa 16b como una amina apropiada en la etapa 16c, se sintetizan los siguientes compuestos: II-a-119 j 1- (9- (2- (3-hidroxifenil) -4 -morofolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-carbonil) -3 , 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-ili) prop-2-en-l-ona (II-a-119). EM: m/z 548.3 (ES+) . l-(4-(4-(2- (3-hidroxifenil) -4-morfolinotieno [3,2-d] pirimidin-6-carbonil) piperazin-l-il) piperidin-l-il) prop-2 en-l-ona (II-a-120) . EM: m/z 617.3 (ES+) .
II-a-127 N- (4- (4- (2- (3 -hidroxifenil ) -4 -morfolinotieno [3,2-d] irimidin-6 -carbonil ) iperazin-1- il ) fenil) acrilamida (II-127). EM: m/z 571.3 (ES+) .
II-a-151 N- (4-acrilamidofenetil) -2- (lH-indazol-4-il) -4- (2- oxa-6-azaspiro [3.3] heptan-6-il) tieno [3 , 2-d] pirimidin-6- carboxamida (II-a-151) : Se prepara el compuesto del título de una manera similar a la descrita para II-a-148 mediante la utilización de 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptano en vez de morfolina muy al principio. EM: m/z 566.2 (ES+) .
EJEMPLO 17 20 II-a-177 NI- (3- (2-acrilamido-5- (4- (2- (3-hidroxifenil) -4- morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) -1,2,3,6- tetrahidropiridin-l-carbonil) fenoxi) propil-N5- (15-oxo-19- ( (3aR, 4R, 6aS) -2-oxohexahidro-lH-tieno [3 , 4-d] imidazol-4-il) -?c- 4, 7, 10-trioxa-14-azanonadecil) glutaramida (II-a-177) : Se prepara el compuesto del título de acuerdo con las etapas e intermediarios que se describen en lo siguiente.
Etapa 17a: 3- (3- (terbutoxicarbonilamino) ropoxi ) -4-nitrobenzoato de metilo (intermediario 17a) Bajo nitrógeno, a una mezcla de 3-hidroxi-4-nitrobenzoato de metilo (400 mg, 2.0 mmoles) , 3-hidroxipropilcarbamato de terbutilo (350 mg, 2.0 mmoles), trifenilfosfina (530 mg, 2.0 mmoles) en 6 mi de tetrahidrofurano anhidro se agrega 0.4 mi de azodicarboxilato de diisopropilo . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de concentración el residuo se purifica por cromatografía en columna con heptanos/aceto de etilo (v/v 2/1) lo que proporciona aproximadamente 1.0 g de un aceite amarillento. EM: m/z 255.2 (M-Boc, ES+) . El producto se utiliza directamente en la siguiente etapa.
Etapa 17b: ácido 4-acrilamido-3- (3- (terbutoxicarbonilamino) propoxi) benzoico (intermediario 17b) El intermediario 17a crudo obtenido antes se agita durante la noche bajo nitrógeno con 100 mg de 10% de Pd/C en 20 mi de MeOH. La mezcla de reacción se filtra y se concentra para proporcionar un sólido espumoso como la anilina deseada (EM: m/z 225.2 M-Boc, ES+) .
A una solución de la anilina obtenida en lo anterior (140 mg) en 4 mi de diclorometano con 200 µ? de DIPEA a -20°C se agregan cloruro de acriloilo (40 µ?) . Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se somete a tratamiento acuoso y se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con heptanos/acetato de etilo (v/v 3/1) , 5 lo que proporciona 120 mg del sólido blanco. (EM: 279.0 M- Boc, ES+) .
La acrilamida obtenida antes (38 mg, 0.1 moles) se agita con 0.4 mi de dioxano y 0.4 mi de NaOH 1 Na temperatura ambiente durante la noche. El ácido deseado (18 mg) se separa 10 por filtración después de neutralización con HC1. 1 N. EM: m/z 265.1 (M-Boc, ES+) .
Etapa 17c: 3- (2 -acrilamido-5- (4- (2- (3- hidroxifenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) -1,2,3,6- tetrahidropiridin-l-carbonil) fenoxi) ropilcarbamato de ? c terbutilo (intermediario 17c) El intermediario 8c (34 mg, 67 µ?t???ßß) en 1 mi de diclorometano se trata con 1 mi de HCl 4. ON en dioxano durante 1 hora. Después de 1 hora el solvente se separa bajo presión reducida. El residuo se vuelve a disolver en l! mi de DMA, después se agregan 23 mg del intermediario 17b (63 µp????e) y 200 µ? de DIPEA, seguido por 26 mg de HAÍU (68 µp???ß?) . La mezcla de reacción se extrae con 30 mi de EtOAc, se lava con agua, salmuera y se seca sobre Na2SC> . Despjués de filtración y concentración, el residuo se purifica en cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOh 5% en diclorometano lo que proporciona 27 mg del intermediario 17c deseado. E : m/z 741.2 (ES+) .
II-a-155 - ( 2 - ( 3 - amino ropoxi ) -4 - (4- (2- (3-hidroxi fenil ) - 4 -morfol inot ieno [3,2-d]pirimidin-6†il) -1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-l-carbonil) fenil) acri lamida ( II -a- 155) , Se elabora el compuesto del título al separar el grupo Boc del intermediario 17c con TF en diclorometano . EM : m/z 641.2 ( ES+ ) .
XIV-a-3 Nl- (3- (2-acrilamido-5- (4- (2- ( 3 - hidroxi feni 1 ) -4-morfolinot i eno [3, 2-d]pirimidin-6-il) -1, 2, 3, 6 -tetrahidropiridin-1 - carbóni 1 )fenoxi)propil) -N5- (15-oxo -19- ( (3aR, 4R, 6aS) -2- oxohexahidro -lH-tieno [3,4-d] imidazol-4-il) -4, 7, 10 - trioxa- 14 -azanonadec i 1 ) glutaramida (XIV-a-3) : El compuesto del título se elabora por 8.8 mg de II-a-155, 8.0 mg de ácido biotinado en presencia de 200 µ? de DI PEA , 8 mg de HATU en 0.5 mi de DMA. El producto final se purifica por CLAR preparativa. EM : m/z 1183.3 (ES+) .
EJEMPLO 18 XIV-a-4 N1-(4-((E)-6-(4-((2- ( 3 -hidroxifenil ) -4-morfol inotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il)metil) piperazin-1-il) -3 , 6-dioxohex-l-enil) bencil) -N5- (15-oxo-19-( ( 3aS , S , 6aR) - 2 - oxohexahidro -lH-tieno [3 , -d] imidazol-4-il) -4,7, 10-trioxa-14 - azanonadec i 1 Iglutaramida (XIV-a-4) . Se prepara el compuesto del título a través del siguiente intermediario, como se ha descrito. 5- (4- ( (2- (3-hidroxifenil) -4-morfolinotieno [3,2-d] pirimidin-6-il)metil) piperazin-l-il) -2 , 5-dioxopentilfosfónato de dietilo: El intermediario fosfonato del título se prepara de una manera similar a lo descrito para la elaboración del intermediario 9b, utilizando ácido 3-hidroxifenilborónico en lugar de ácido 4-indazoloborónico. EM: m/z 646.3 (ES+) . 4- (6- (4- ( (2- (3-hidroxifenil) -4-morfolinotieno [3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-l-il) -3 , 6-dioxohex-l-enil) bencilcarbamato de (E) -terbutilo: Una mezcla del fosfonato anterior (13 mg, 20 µt?????) , 4-formilbencilcarbamato de terbutilo (10 mg, 40 |Umoles) , 40 mg de carbonato de potasio en 1 mi de DMA y 100 µ? de agua se calienta a 70°C durante 4 horas. Después de filtración, la mezcla de reacción se purifica por cLAR preparativa lo que proporciona 10 mg de la enona deseada como un sólido blanco. EM: m/z 727.3 (ES+) . morfolinotieno [3 , 2-d] irimidin-6-il) metil) iperazin- 1- il ) - 3 , 6-dioxohex-l-enil) bencil-N5- (15-oxo-19- ( (3aS, 4S, 6aR) -2- oxohexahidro- 1H- tieno [3 , 4-d] imidazol-4-il) -4 , 7-10-trioxá-14- azanonadecil) glutaramida (II-a-178) . El intermediario! enona (7.5 mg, -10 µ?????ße) se trata con 1 mi de TFA en 1 mi de diclorometano a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se separa y el residuo se disuelve en 1 mi de DMA, seguido por adición de 100 µ? de DIPEA, 9 mg de ácido biotinado y 9 mg de HATU. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos, después se somete a purificación por CLAP preparativa lo que proporciona 6 mg de los compuestos deseados. E : m/z 1169.1 (ES+) .
EJEMPLO 19 II-a-134 N- (2- (4- (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3,2-d] pirimidin-6-il) -4 -hidroxipiperidin- 1- il ) -2-oxoetil ) acrilamida (II-a-134). Se prepara el compuesto del título de acuerdo con las etapas e intermediarios como se describen a continuación. dloxano 4M en HCI CHJCIJ Etapa 19a: 4- (2 -cloro- -morfolinotieno [3 , 2 -d] pirimidin-6-il) -4 -hidroxipiperidin- 1-carboxilato de terbutilo (intermediario 19a) A una solución agitada del intermediario la (2.0 g, 7.84 mmoles) en 50 mi de THF a -78°C se agrega n-BuLi (1.0 g, 15.62 mmoles) y se permite que se agite a -10°C durante 1 h. Se agrega a la mezcla de reacción a -78°C una solución de 4-oxopiperidina-l-carboxilato de terbutilo (4.6 g, 23.52 mmoles) en 50 mi de THF y se continúa agitando durante otras 3 h. Después de completar el material inicial (por CCD) , la mezcla de reacción se suspende con 20 mi de agua y se extrae con EtOAc (3 x 75 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con 100 mi de agua, 20 mi de salmuera, se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentran bajo presión reducida* El compuesto crudo obtenido se purifica por cromatografía en columna eluyendo con 50% de EtOAc/hexano para proporcionar el intermediario 19a (2 g, 57%) . CCD: 50% de EtOAc/hexano (Rf : 0.3) .
Etapa 19b: 4- (2- (lH-indazol-4-i morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) -4-hidroxipiperidinr carboxilato de terbutilo (intermediario 19b) A una mezcla agitada del intermediario 19a (0.5 g, 1.09 mmoles), éster imidazol -4 -borónico (0.53 g, 2.18 mmoles) y Na2C03 (0.38 g, 3.59 mmoles) en 23.5 mi de tolueno: EtOH: H20 se agrega Pd(PPh3)2Cl2 (0.07 g, 0.10 mmoles) purgado con argón durante 1 h y se agita durante 48 h a 140°C en un tubo sellado. Después de completar el material inicial (por CCD) la masa de la reacción se enfría hasta la temperatura ambiente, se suspende con 20 mi de agua y se extrae con CH2C12 (2x 100 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con 100 mi de agua, 20 mi de salmuera, se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentran bajo presión reducida. El compuesto crudo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna eluyendo con 50% de EtOAc/hexano para proporcionar el intermediario 19b (0.3 g, 50%) . CDD : 75% de EtOAc/hexano (Rf: 0.7) . RMN XH (DMSO d6 , 500 MHz) : d 13.17 (s amplio, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.5¡0 (s, 1H) , 7.46 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.04 (s , 1H), 4.02 (t, J = 9 Hz, 2H) , 3.87-3.80 (m, 4H) , 3.22-3.15 (ra, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H) , 1.86 (d, J = 13 Hz, 2H) . EM : 537 [M + H] .
Etapa 19c: 4 - ( 2 - ( 1H - indazol - 4 - i 1 ) - 4 -morfol inot ieno [3,2-d]pirimidin-6-il)piperidin-4-ol (intermediario 19c) A una solución del intermediario 19b (0.15 g, 0.27 mmoles) en 5 mi de CH2C12 a 0°C se agrega HC1 4 M en 2 mi de dioxano y se permite que se agite durante 4 h a temperatura ambiente. Después de completado del material inicial (por CCD) las fracciones volátiles se separan bajo presión reducida. El residuo qüe se obtiene se lava con EtOAc/hexano , se seca sobre Na2S04 anhidro y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el intermediario 19c crudo (0.1 g, 83%) . Este se utiliza directamente en la siguiente reacción. CCD : 100% de EtOAc (Rf: 0.2).
Etapa 19d: N- (2- (4- (2- ( 1H-indazol -4 - morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) -4-hidroxipiperidin il) -2-oxoetil) acrilamida 10 A una mezcla agitada del intermediario 19c (0.1 g, 0.22 mmoles) , ácido 2 -acrilamidoacético (0.029 g, 0.22 mmoles) en 5 mi de CH2C12 se agrega HATU (0.13 g, 0.33 mmoles), DIPEA (0.085 g, 0.66 mmoles) y se agita a 15 temperatura ambiente durante 10 min. Después se continúa agitando durante otras 5 h a temperatura ambiente . Después de que se consume el material inicial (por CCD) , la mezcla de reacción se diluye con 40 mi de CH2C12 y se lava con 20 mi de una solución de NaHC03í seguido por agua (2 x 20 mi) y 10 mi 2Q de salmuera. Los extractor orgánicos combinados se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentran bajo presión reducida. El compuesto crudo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna eluyendo con 5% de MeOH/CH2Cl2 para proporcionar II-a-134 (0.025 g, 20%). CCD: 10% de MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.4) R N ~? XH (DMSO d6, 500 MHz) : d 13.17 (s, 1H) , 8.88 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 6.5 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.48-7.45 (m, 2H) , 6.44-6.38 (m, 1H) , 6.11 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 5.61 (d, J = 12 Hz, 1H) , 4.32 (d, J = 12.5 Hz( 1H) , 4.12-4.09 (m, 2H) , 4.03-4.01 (m, 4H) , 3.85-3.77 (m, 5H) , 3.45 (t, J = 11.5 Hz, 1H) , 3.08-2.91 (m, 3H) , 1.93-1.91 (m, 3H9. Masa: 570 [M + Na] , 548 [M + H] .
De una manera similar utilizando un ácido apropiado en la etapa de amidación y/o una cetona diferente en la etapa 19b, se sintetizan los siguientes compuestos: II-a-136 (E) -1- (4- (2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3, 2-d] pirimidin-6-il) -4 -hidroxipiperidin- 1- il ) -6-fenilhex-5-eno-1,4-diona (II-a-136) . EM : m/z 623.3 (ES+) . n-a-152 l-(4-(4-(2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolinotieno [3,2-d] pirimidin-6 - il ) -4 -hidroxiciclohexil) piperazin-1- il ) prop-2 -en-l-ona (II-a-152). CCD: 10% de MeOH/CH2Cl2 (Rf : 0.4). RMN XH (CDC13, 500 MHz) : d 9.02 (s amplio, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.60-7.56 (m, 1H) , 7.55-7.45 (m, 2H) , 7.36-7.38 (m, 1H) , 6.60-6.51 (ra, 1H) , 6.32-6.25 (m, 1H) , 5.71-5.66 (m, 1H) , 4.10-4. ¡04 (m, 4H) , 3.95-3.90 (m, 4H) , 3.70-3.54 (m, 4H) , 2.64-2.60 (m, 2H) , 2.53-2.41 (m, 4H) , 2.17-2.14 (m, 2H) , 1.96-1.78 (ra, 5H) .
(Nota: los datos de RMN sugieren que el compuesto es una mezcla de isómeros axial y ecuatorial) EM: 574 [M + H] UPLC pureza: 54.35 + 54.30 (mezcla de diastereoisómeros) .
EJEMPLO 20 II-a 153 N- ( (1- (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3,2-d] pirimidin-6-il) -2-oxabiciclo [2.2.2] octan-4-il) metil) acrilamida (II -a- 153) . Se prepara el compuesto del título de acuerdo con las etapas e intermediarios descritos en lo siguiente. 20a 20b 1a Etapa 20a: bi s ( 4 -met i lbencensul fonato ) de (4- (2-cloro-4 -morfol inot ieno [3, 2-d] irimidin-6-il) - 4 -hidroxi c ic lohe ano -l,l-diil)bis( met i leño ) (intermediario 20a) El compuesto del título se elabora de una manera similar al intermediario 19a utilizando el intermediario la y bi s ( 4 -met i lbencensul fonato ) de (4-oxoc iclohexano - 1 , 1 - di i 1 ) bi s (met i leño ) . CCD: 40% de EtOAc/hexano (Rf: 0.2) .
Etapa 20b: 4 -met i lbencensul fonato de (l-(2-c loro - 4 -morfol inotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) - 2 -oxabiciclo[2.2.2]octan-4-il)metilo ( intermediario 20b) A una solución agitada del intermediario 20a (0.6 g, 0.83 mmoles) en 6 mi de THF se agrega terbutóxido de potasio (0.18 g, 1.66 mmoles) a 0°C y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante 5 h . Después del consumo del material inicial (por CCD) la mezcla de reacción se diluye con 20 mi de H20 y se extrae con EtOAc (2 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con 50 mi de agua, 20 mi de salmuera y se secan sobre Na2S04 y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el intermediario 20b (0.4 g, 88%) . CCD: 50% de MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.6) RMN XH ( CDC13 , 500 MHz) : d 7.78 (d, J = 8.5 Hz , 2H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.0 (s, 1H) , 3.99-3.97 (m, 4H) , 3.85-3.80 (m, 6H) , 3.76 (s, 2H), 2.46 (s, 3H) , 2.19-2.04 (m, 4H) , 1.81-1.76 (m, 2H), 1.67-1.5:5 (m, 2H) . EM : 550 [M + H] Etapa 20c: 4 -metilbencensulfonato de (1- (2- (1H-indazol-4-il) -4-morfolino ieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) -2-oxabiciclo [2.2.2] octan-4-il) metilo (intermediario 20c) Se elabora el compuesto del título de una manera similar al intermediario 19b. CCD: 70% de EtOAc/hexano (Rf: 0.3) RM XH (500 MHz CDCl3) : d 9.00 (s, 1H) , 8.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.59-7.55 (m, 1H) , 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.23 (s, 1H) , 4.13-4.09 (m, 6H) , 3.90-3.82 (m, 4H) , 3.78 (s, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.24-2.11 (m, 4H) , 1.83-1.79 (m, 2H) , 1.71-1.69 (m, 2H) . EM: 632 [M + H] .
Etapa 20d: 4- (6- (4-azidometil) -2-oxabiciclo [2.2.2] octan-l-il) -2- (lH-indazol-4-il) tieno [3 ,2-d]pirimidin-4-il)morfolina (intermediario 20d) A una solución agitada del intermediario 20c (20 mg, 0.03 mmoles) en 1 mi de DMF se agrega NaN3 (8.2 mg, 0.12 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agita a 80°C durante 12 horas. Después del consumo del material inicial (por CCD) , la mezcla de reacción se suspende con 2 mi de H20 y se extrae con EtOAc (2 x 10 mi) , sé lava con 5 mi de salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentran bajo presión reducida para proporcionar el intermediario 20d crudo (13 mg, 86%). CCD: 70% de EtOAc/hexano (Rf: 0.4) RMN ¾ (500 MHz CDC13) : d 8.99 (s, 1H) , 8.26-8.20 (d, J = 7.5 Hz , 1H) , 7.69-7.61 (m, 1H) , 7.59-7.55 (m, 1H) , 7.48-7.45 (m, 1H) , 4.11-4.09 (m, 4H) , 3.93 (s, 2H) , 3.91-3.89 (m, 4H) , 3.48 (s, 2H) , 2.29-2.15 (m, 4H) , 1.84-1.69 (m, 4H) . EM: 503 [M + H] .
Etapa 20e: ( 1- (2- ( 1H-indazol-4 -il) -4 -morfolinotieno [3 , 2-d] pirimidin-6-il) -2-oxabiciclo [2.2.2] octan-4 -il) metanamina (intermediario 20e) A una solución agitada del intermediario 20d (0.3 g, 0.59 mmoles) en 3 mi de MeOH se agregan 30 mg de Pd/C, 0.01 mi de etilendiamina y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo una presión de globo de H2 durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de Celite, se lava con EtOAc. El filtrado se separa, se seca sobre Na2S04 anhidro y se concentra bajo presión reducida para proporcionar el intermediario 20e (0.25g, 89%).
CCD: 70% de EtQAc/hexano (Rf: 0.1) RMN ¾ (500 MHz CDCl3) : d 9.01 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.59-7.26 (m, 3H) , 4.11-4.09 (m, 4H) , 3.93-3.89 (m, 6H) , 2.55 (s, 2H) , 2.30-2.14 (m, 4H) , 1.79-1.70 (m, 4H) .
Etapa 20f: N- ( (1- (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno [3, 2-d]pirimidin-6-il) -2-oxabiciclo [2.2.2] octan-4-il)metil) acrilamidá (Il-a-153) II-a-153 A una solución agitada del intermediario 20e (0.07 g, 0.14 mmoles) en 2 mi de CH2CI2 se agrega DIPEA (37 mg, 0.28 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se enfría a -10°C seguido por la adición de cloruro de acriloilo (13 mg, 0.14 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 5 min. Después del consumo del material inicial (por CCD) , la mezcla de reacción se tritura con H20 (2 x 10 mi) y se extrae con CH2C12. La capa orgánica combinada se seca sobre Na2S04 anhidro y se concentra bajo presión reducida. El compuesto crudo que se obtiene se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 5% de eOH/CH2Cl2 para proporcionar 10 mg de II-a-153. CCD: 10% de MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2) RMN ¾ (500 Hz CDCl3+ CD3OD) : d 8.88 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.26 (s, 1H) ; 6.30 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.19-6.14 (m, 1H) , 5.68 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 4.11-4.09 (m, 1H) , 3.92-3.90 (m, 6H) , 3.19 (s, 2H) , 2.26-2.16 (m, 4H) , 1.81-1.76 (m, 4H) . EM: 530 [M + H] .
De una manera similar, utilizando el ácido apropiado y la etapa de formación de amida, se sintetizan los siguientes compuestos: II-a-163 (E) -N- ( (1- (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il) -2-oxabiciclo[2.2.2]octan-4-il)metil) -4-oxo-6- (piridin-2-il)hex-5-enamida (II-a-163) .
RMN ¾ (500 MHz CDCl3 + CD30D) : d 8.89 (s, 1H) , 8.64 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.63-7.60 (m, 2H) , 7.53-7.48 (m, 2H) , 7.25 (s, 1H) , 7.10 (d, J = 16 Hz, 1H) , 6.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.10 (t, J = 4.5 Hz, 4H) , 3.91-3.90 (m, 6H) , 3.12-3.10 (m, 4H) , 2.56 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 2.18-2.05 (m, 4H) , 1.80-1.75 (m, 4H) . EM: 665 [M + H] . n-a-177 (E) -N( (1- (2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolinotieno[3, 2-d]pirimidin-6-il) -2-oxabiciclo[2.2.2]octan-4-il)metil) -3- (lH-imidazol 5 -il) acrilamida (II-a-177) . EM: m/z 597.0 (ES+) .
EJEMPLO 21 XII-2 N- (4 -acrilamidof enetil ) -2- (2-aminopirimidin-5÷il) -6-morf olino-isonicotinamida (XII-2) : Se prepara el compuesto del título de acuerdo con las etapas e intermediarios descritos más adelante.
Etapa 21a: ácido 2-cloro-6-morfolinoisonicotínico ntermediario 21a) Se calientan a 150°C bajo condiciones de microonda durante 60 minutos ácido 2 , 6-dicloroisonicotínico (1.92 g, 10 mmoles) , 1 mi de morfolina (11.5 mmoles) y 3.5 mi de DIPEA (21.2 mmoles) en 10 mi de DMA (N, -dimetilacetamida) . La cantidad en exceso de solvente después se evapora bajo presión reducida y el residuo se suspende en 10 mi de acetonitrilo . Se agregan para neutralización 10 mi de HCl acuoso 1.0 N, el sólido blanco pálido se recolecta por filtración. También se obtiene una porción de producto adicional de las aguas madres, lo que proporciona 1.59 g totales de un sólido blanco pálido, como el producto deseado. (Y: 65%). CL-EM: m/z 243.2 (ES+).
Etapa 21b: N- (4-acrilamidofenetil) -2-cloro-6- i morfolinoisonicotinamida (intermediario 21b) El intermediario del título se prepara de la misma manera a lo descrito en el ejemplo 16. EM: m/z 415.1 (ES+) .
Etapa 21c : N- (4-acrilamidofenetil) -2- (2-aminopirimidin-5-il) -6 -morfolino-isonicotinamida (XII-2) XII-2 Bajo Ar, una mezcla del intermediario 21b (11 mg, 26 umoles) , ácido 2-aminopirimidina 5-borónico (5 mg; 36 umoles) , PdCl2(dppf)2 (1 mg, 5% moles) en 600 µ? de DMA y 100 µ? dé Na2C03 acuoso 1 M se calienta a 135°C durante 60 min en microondas CEM. La mezcla negra resultante se filtra y se purifica por CLAR preparativa lo que proporciona 8 mg del producto deseado como un sólido blanco. CL-EM: m/z 474.0 (ES+) .
De una manera similar, utilizando el ácido borónico y/o amina apropiados, se elaboran los siguientes compuestos: XII-11 N- (4-acrilamidofenetil) -6' -andno-6-morfolino-4' - (trifluorometil)-2,3'-bipiridin-4-carbo¡xandda (XII-11). E : m/z 541.1 (ES+) .
XH-13 N- (4 -acrilamidofenetil) -2- (lH-indazol-4-il) -6-morfolinoisonicotinamida (XII-13) . EM: m/z 497.1 (ES+) . ??-14 N- (4-acrilamidobencil) -2- (lH-indazol-4-il) -6-morfolinoisonicotinamida (XII-14) . EM: m/z 483.2 (ES+) .
XIM6 N- (4 -acrolamidofenetil) -2- (2-amino-4-metilpirimidin-5-il) -6-morfolinoisonicotinamida (XII-16) . EM: m/z 488.3 (ES+) .
XII-17 N- (4 -acrilamidobencil ) -2- (2-amino-4-metilpirimidin- 5-il) -6-morfolinoisonicotinamida (XII-17) . EM: m/z 474.1 (ES+) . 6 ' -amino-N- (4- (3-metilbut-2-enoil) fenetil) -6 -morfolino-4 ' - (trifluorometil) -2 , 3 ' -bipiridin-4-carboxamida (XII-9) . EM: m/z 554.2 (ES+) .
XII-10 2- (2-aminopirimidin-5-il) -N- (4- (3-metilbut-2-¡ enoil) fenetil) -6 -morfolinoisonicotinamida (XII-10) , EM: m/ 487.1 (ES+) .
XH-15 2- (2-amino-4-metilpirimidin-5-il) -N- (4- (3 -metilbut-2-enoil) fenetil) -6-morfolinoisonicotinamida (XII-15) . EM: m/ 501.2 (ES+) .
EJEMPLO 22 XII-4 N- (4- ( (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolinopiridin-4-il) etinil) fenil) acrilamida (XII-4) : Se sintetiza el compuesto del título de acuerdo con los siguientes intermediarios y etapas descritas en lo siguiente.
Etapa 22a: 4 - (6 -cloro-4 -yodopiridin-2 - il ) morfolina (intermediario 22a) calientan a 120°C durante 24 horas 2 , 6-dicloro-4 yodopiridina (2.0 g, 7.3 mmoles) , morfolina (700 µ?, 8.0 mme>les) y 1.5 mi de DIPEA en 15 mi de dioxano anhidro. Después de concentración y tratamiento acuoso regular con acetato de etilo-agua, la mezcla de reacción se somete a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano/acetato de etilo (v/v 6/1), lo que proporciona 1.74 g del producto deseado como cristales blancos. EM: m/z 325.0 (ES+) .
Etapa 22b: N- (4- ( ( 2 -cloro- 6 -morfolinopiridin-4 -il) etinil) fenil) acrilamida ( intermediairo 22b) Bajo Ar, se calientan a 80°C durante la noche el intermediario 22a (36 mg, 110 µ?p??ee) , N- (4-etinilfenil) acrilamida (20 mg, 120 µt???eß, disponible fácilmente a partir de 4 -etinilanilina y cloruro de acriloilo) , PdCl2(PPh3)2 (4 mg, 5% moles), Cul (2 mg, 10% moles) , 40 µ? de DIPEA en 1 mi de DMA. Después del tratamiento con acetato de etilo y agua, la mezcla de reacción se somete a cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con heptanos/acetato de etilo (v/v 3/2) lo que proporciona 32 mg del producto deseado como un sólido blanco. EM : m/z 368.1 (ES+) .
Etapa 22c : N- (4- ( (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolinopiridin-4-il) etinil) fenil) acrilamida (XII-4) XII-4 Se prepara el compuesto del título utilizando el intermediario 22b vía acoplamiento de Suzuki como se describe en el ejemplo 21. EM: m/z 427.1 (ES+) .
De una manera similar, utilizando el ácido borónico apropiado y/o alquino apropiado, se preparan los siguientes compuestos : XII-6 10- (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolinopiridin-4 · il) -2-metildec-2-en-9-in-4-ona (XII-6) . EM: m/z 420.2 (ES+) .
XII-8 10- (6' -andno-6-norfolino-4' - (trifluorometil) -2, 3' -bipiridin- -il) -2-metildec-2-en-9-in-4-ona (XII-89. m-. m/z 487.1 (ES+) . ?? ?-?8 1- (4- ( (2-amino-4-metilpirimidin-5-il) -6-morfolinopiridin-4 - il ) etinil) fenil) -5-metilhex-4-en-3-ona (XII-18) . EM: m/z 482.1 (ES+).
XI1-1 1- (4- ( (2- (lH-indazol-4-il) -6-morfolinopiridin^-il) etinil) fenil) -5-metilhex-4-en-3-ona (XII-19) . EM:| 491.1 (ES+) .
N- (3- (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolinopiridin-4-il)prop-2-inil) -7-metil-5-oxooct-6-enamida (XII-20) J EM m/z 463.2 (ES+) . 1- (4- ( (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolinopiridin-4-il) etinil) fenil) -5-metilhex-4-en-3-ona (XII-21) . EM: m/z 468.1 (ES+) .
N- (4- ( (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolinopiridin-4-il) etinil) fenil) -4-metil-2-oxopent-3; enamida (XII-22) . EM: m/z 483.1 (ES+) . 1- (4- ( (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolinopiridin-4-il) etinil) piperidin-l-il) -6-metilhept-5-eno-1, 4-diona (XII-31) . EM: m/z 503.3 (ES+) . 1- (4- ( (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolinopiridin-4 - il ) etinil)piperidin-l-il) -4-metilpent-3-eno-1, 2-diona (XII-32). EM: m/z 475.2 (ES+) . 1- (1- (4- ( (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolinopiridin-4-il) etinil) piperidin-1-carbonil) ciclopropil) -3-metilbut-2-en-l-ona (XII-33) . EM: m/z 515.2 (ES+) . 1- (1- (4- ( (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolinopiridin-4-il) etinil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-l-carbonil) ciclopropil) -3 -metilbut-2 -en-l-ona (XII-37) . EM: m/z 513.2 (ES+) EJEMPLO 23 l- (4- ( (2-(2- aminopirimidin- 5 - i 1 ) - 6 -morf ol ino ir i din- 4 - i 1 ) me t i 1 ) iperaz in- 1 - i 1 ) - 6 -me i lhept - 5 - eno - 1 , 4 - diona (XII-1) . Se sintetiza el compuesto del título de acuerdo con los siguientes intermediarios y etapas como se describe en lo siguiente .
Etapa 23a: 4- ( (2, 6-dicloropiridin-4-il)metil) iperazin-l-carboxilato de terbutilo (intermediario 23a) .
Se agitan 2 , 6-dicloroisonicotinaldehído (106 mg, 0.6 mmoles) , N-Boc-piperizano (112 mg, 0.6 mmoles) y 320 NaBH(0Ac)3 en 5 mi de diclorometano a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregan 3 mi de una solución acuosa saturada de NaHC03, la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos adicionales. Después de un tratamiento acuoso regular con diclorometano-agua, la mezcla de reacción se somete a cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano/acetato de etilo (v/v 3/1) lo que proporciona 150 mg del producto deseado como un aceite incoloro. EM: m/z 346.0 (ES+) ; 290.0 (M-Bu-t, ES+) .
Etapa 23b: 4- ( (2-cloro-6-morfolinopiridin-4-il)metil) piperazin-l-carboxilato de terbutilo (intermediario 23b) Una mezcla del intermediario 23a (75 mg, 0.22 mmoles), morfolina (60 µ?, ~3 equivalentes) en 3 mi de dioxano se calienta a 115°C durante la noche. Después de separar el solvente por completo, el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con heptano/acetato de etilo (v/v l/l) como eluyente lo que proporciona el intermediario 23b deseado (62 mg, 71%). EM: m/z 397.1 (ES+) .
Etapa 23c: 1- (4- ( (2-cloro-6-morfolinopiridin-4-il)metil)piperazin-l-il) -6-metilhept-5-eno-l, 4-diona (intermediario 23c) La desprotección del grupo Boc en el intermediario 23b se lleva a cabo utilizando 2 mi de HCl 4 N en dioxano en 1.5 mi de un solvente mixto (CH2Cl2/ eOH/ v/v 2/1) a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de separar el solvente, el residuo se seca completamente y se utiliza directamente en la siguiente etapa. EM: m/z 297.0 (ES+) .
Se agitan ácido 6-metil-4-oxohept-5-enoico (10 mg, 64 limóles) y carbonildiimidazol (10.5 mg, 64 |imoles) en 1 mi de DMA durante 1 h antes de que se obtengan 18 mg del intermediario des-Boc anterior y 100 µ? de DIPEA se agrega. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche, después se purifica por CLAR preparativa lo que proporciona 15 mg del intermediario 23c. EM: m/z 435.2 (ES+) .
Etapa 23d: 1- (4- ( (2- (2-aminopirimidin-5--il) -6-morfolinopiridin-4-il)metil) piperazin-l-il) -6-metilhept-5-eno-l, 4-diona (XII-1) Xll-l Se prepara el compuesto el título de la misma manera a lo descrito en el ejemplo 21 vía acoplamiento de Suzuki con el intermediario 23c. EM: m/z 494.1 (ES+) .
De una manera similar se prepara el siguiente compuesto: 1- (4- ( (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolinopiridin-4-il)metil) piperazin-l-il) -7-metiloct-6-eno-1,5-diona (XII-23) . EM: m/z 508.2 (ES+) .
EJEMPLO 24 Xll-5 N-(4-((2-(2- aminopi rimidin- 5 - i 1 ) - 6 -morfolino iridin-4 - il ) meto i ) fenil) acri lamida (XII - 5) . El compuesto del título se sintetiza a través de las etapa e intermediarios que se describen en lo siguiente . (2-cloro-6 -morfol inopiridin- 4 - il ) metano1. El intermediario del título se prepara de una manera similar a la descrita para el intermediario 21a al hacer reaccionar morfolina con ( 2 , 6 -dicloro-piridin-4-il)metanol en dioxano. EM : m/z 229.1 (ES+) .
N- (4- ( (2-cloro-6-morfolinopiridin-4-il)metoxi) fenil) acrilamida. El intermediario del tituló se prepara por el intermediario alcohol obtenido antes y N-(4-hidroxifenil ) acrilamida por medio de una reacción de Mitsunobu estándar. EM: m/z 374.1 (ES+) .
XH-S N- (4- ( (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolinopiridin-4 - il ) metoxi ) fenil ) acrilamida (XII-5) . Se prepara el compuesto del título de la misma manera a la descrita en el ejemplo 21 vía acoplamiento de Suzuki con el intermediario obtenido en lo anterior. EM : m/z 433.1 (ES+) .
EJEMPLO 25 X1I-3 1- (4- (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolino iridin-4 - il) - 5 , 6 -dihidropiridin- 1 (2H) -il) - 7 -met i loct - 6 - eno- 1 , 5 -diona (XII-3) . Se sintetiza compuesto del título a través de las etapas intermediarios como se describe en lo siguiente. 4- (2-cloro-6 -morfol inopiridin- 4 - il ) - 5 , 6 -dihidropiridin- 1 ( 2H) -carboxilato de terbutilo. El intermediario del título se prepara utilizando el intermediario 21a y éster N-Boc- tetrahidropiridin-4 -borónico a través de acoplamiento de Suzuki. EM : m/z 380.1 (ES+) . 1- (4 - (2 -cloro-6 -morfolinopiridin-4 - il) -5,6-dihidropiridin-1 (2H) -il) -7-metiloct-6-eno-l, 5-diona. , El intermediario del título se prepara vía amidación como se describe en el ejemplo 23 utilizando el intermediario preparado de la etapa previa. EM: m/z 432.1 (ES+) .
XII-3 1- (4- (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolinopiridin-4-il) -5 , 6 -dihidropiridin- 1 (2H) -il) -7-metiloct-6-eno-l, 5 diona (XII-3) . Se prepara el compuesto del título de la; misma manera a la descrita en el ejemplo 21 vía acoplamiento de Suzuki con el intermediario obtenido en lo anterior. EM: m/z 491.1 (ES+) .
Una manera similar, utilizando ácidos borónicos diferentes y/o diversos ácidos en el acoplamiento HATU final, se sintetizan los siguientes compuestos. 1- (4- (4- (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolinopiridin-4 - il ) fenil)piperazin-l-il) - -metilpent-3 -eno-1, 2-diona (XII-24) . EM: m/z 528.3 (ES+) . 1- (4- (2' - (2-aminopirimidin-5-il) -6' -morfolino-3 , 4 bipiridin-6 - l ) iperazin- 1- il ) -4 -metilpent-3 -eno- 1 , 2-diona (XII-24). EM: m/z 529.2 (ES+) . 1- (4 - (2 ' - (2 -aminopirimidin-5- il) -4-metil-6' -morfolino-3 , 4 ' -bipiridin-6-il) piperazin-l-il) - -metilpent-eno-1, 2-diona (XII-26) . EM: m/z 543.2 (ES+) . 1- (4- (2 ' - (2 -aminopirimidin-5-il) -6 ' -morfolino-3 , 4 ' -bipiridin-6 - il ) piperazin-l-il) -4-metilpent-3-en-2-ona (XII-27) . EM : m/z 515.2 (ES+) . 1- (4- (2' - (2-aminopirimidin-5-il) -6' -moroflinor3 , 4 ' -bipiridin-6-il) piperazin-l-il) prop-2-en-l-ona (XII-28):. CL-EM: m/z 473.1 (ES+) . 1- (4- (2 ' -aminopirimidin-5-il) -6 ' -morfolino-3 , ' -bipiridin-6-il) piperazin-l-il) -4 -metilpentan- 1 , 2-diona (XII-29) . EM: m/z 531.2 (ES+) .
N- (4- (4- ( 2 - (2- amino i rimidin- 5 - i 1 ) - 6 -morfol inop iridin-4-il) -1,2,3,6- tet rahidrop iridin-1-carbonil ) fenil ) acrilamida (XII-46) . EM : m/z 512.3 (ES+) .
N-(3-(4-(2-(2- aminopirimidin-5 - i 1 ) - 6 -morfol inopi idin- 4 - il) -1,2,3,6 - t etrahidropiridin-j 1 carbonil ) fenil ) acrilamida (XII-47) . EM : m/z 512.3 (ES+) .
N- (3- (4- ( 2 - (2- aminopir imidin- 5 - i 1 ) - 6 -morf ol ino ir i din- 4 -il) -5, S-dihidro iridin-1 (2H) -il) fenil) acrilamida (XII-48) . EM : m/z 484.2 (ES+j 1- (4- (4- (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morf olinopiridin- - il ) -1 , 2 , 3 , 6 - tetrahidropiridin- 1-carbonil) fenil) -2-metilprop-2-en-l-ona (XII-49) . EM: m/z 511.2 (ES+) . 1- (4- (4- (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolinopiridin-4 - il ) -1,2,3, 6 -tetrahidropiridin- 1-carbonil) fenil) -3-metilbut-2-en-l-ona (XII-50) . EM: m/z 525.2 (ES+) .
N- (4- (2- (4- (2- (2-aminopirimidin-5-il) - 6 -morfol inopir idin- - il ) -5,6 - dihidropiridin- 1 ( 2H ) - ?1 ) -2 -oxoet il ) feni 1 ) acrilamida (XII-51) . EM : m/z 526.2 (ES+) .
EJEMPLO 26 II-g-1 N- (4-acrilamidofenetil) -5- (2-aminopirimidin-5-il) -7-morfolinotieno [3 , 2-b] iridin-2 -carboxamida (II-g-1) . El compuesto del título se sintetiza de la misma manera que para II-a-154, a partir de 5 , 7-diclorotieno [3 , 2-b] piridin en vez de 2 , 4 -diclorotieno [3 , 2-d] pirimidina . EM: m/z 531.0 (ES+) .
De manera similar, utilizando el 5,7-diclorotieno [3 , 2 -d] piridina en lugar de 2 , 4 -diclorotieno [3 , 2 -d] irimidina como material inicial, se sintetizan los siguientes compuestos.
II.g.2 N- (4- (4- (5- (2-aminopirimidin-5-il) -7-morfolinotieno [3 , 2-b] iridin-2-il) -1,2,3, 6 -tetrahidropiridin-1-carbonil) fenil) acrilamida (II-g-2) . Se sintetiza el compuesto del título de una manera similar a II-a-156 como se describe en el ejemplo 8. EM: m/z 568.1 (ES+) . 1- (4- (5- (2-aminopirimidin-5-il) -7-morfolinotieno [3 , 2 -b] piridin-2 - il) -5 , 6-dihidropiridin- 1 (2H) -il) -7-metiloct-6-eno-l, 5-diona (II-g-3) . EM: m/z 547.1 (ES+) . 1- (4- (5- (2-aminopirimidin-5-il) -7-morfolinotieno [3 , 2 -b] piridin-2 - il) piperidin-1- il) -7-metiloct-6-eno-l, 5-diona (II-g-6). EM: m/z 549.2 (ES+) .
II-g-4 1 - ( 4 - ( 5 - (2 -aminopirimidin- 5-il) - 7 - (3, 6 -dihidro-2H-piran-4 - il ) tieno [3,2-b]piridin-2-il) -5,6-dihidropiridin- 1 (2H) -il) - 7 -metiloct - 6 -eno- 1 , 5-diona (II-g-4) . Se sintetiza el compuesto del título de una manera similar a II-a-169 como se describe en el ejemplo 8. EM : m/z 544.1 (ES+) .
N- (4- (4- (5- (2 -aminopirimidin- 5-il) -7- (3,6-dihidro- 2H- iran-4 -il ) tieno [3 , 2 -b] piridin- 2 - il ) -1,2,3,6-tetrahidropiridin- 1-carbonil ) fenil ) acrilamida (II-g-5) . Se sintetiza el compuesto del título de una manera similar a II-a-4, como se describe en el ejemplo 8. EM : m/z 544.1 (ES+) . 1- (4- ( (5- (2-aminopirimidin-5-il) -7-morfolinotieno [3 , 2-b] iridin-2 - il) metil) iperazin-l-il) r6-metilhept-5-eno-l,4-diona (II-g-7) . Se prepara el compuesto del título de una manera similar a II-a-3, como se describe en el ejemplo 2. EM: m/z 550.1 (ES+) . .
II-g-8 N- (4- ( (5- (2-aminopirimidin-5-il) -7-morfolinotieno [3 , 2 -b] piridin-2 -il) metoxi ) fenil ) acrilamida (II-g-8) . Se prepara el compuesto del título de una ¡manera similar a II-a-172 como se describe en el ejemplo 6. EM: m/z 489.0 (ES+) .
EJEMPLO 27 V-4 (Z) -5- ( (4- (6- (4-acriloilpiperazin-l-il)piridin-3-il)quinolin-6-il)metilen) tiazolidin-2,4-diona (V-4). Se prepara el compuesto del título vía acoplamiento HATU como se describe en ejemplos previos al hacer reaccionar (Z) -5- ( (4- (6- (piperazin-l-il)piridin-3-il)quinolin-6-il)metilen) tiazolidina-2, 4-diona (sintetizada de acuerdo con WO 2007136940A2) con ácido acrílico. EM: m/z 472.0 (ES+) .
De una manera similar, utilizando ácido borónico diferente en la preparación del intermediario anterior y/o utilizando diversos ácidos en la etapa de acoplamiento HATU, se sintetizan los siguientes compuestos.
V-13 (Z) -5- ( (4- (6- (4- ( (E) -4-oxohept-5-enoil) piperaziri-il ) piridin-3 - il) quinolin-6 - il ) metilen) tiazolidin-2 , 4 -diona (V-13) . EM: m/z 542.7 (ES+) .
(Z) -5- ( (4- (6- (4- ( (E) -5-oxooct-6-enoil) piperazin-1 il ) piridin-3 - il) quinolin-6 - il ) metilen) tiazolidin-2 , 4 -diona (V-14) . EM: m/z 556.2 (ES+) .
V-18 (Z) -5- ( (4- (6- (4- (6-metil-4-oxohept-5-enoil) piperazin-1- il) piridin-3 - il) quinolin-6 -il) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona (V-18) . EM: m/z 556.1 (ES+) V-20 (Z) -5- ( (4- (6- (4- (5-metilen-4-oxoheptanoil ) iperazin- 1- il) iridin- 3 -il ) quinolin-6 -il) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona (V-20). EM : m/z 556.8 (ES+) V-ll (Z) -5- ( (4- (4- (4-acriloilpiperazin-l-il) fenil) quinolin-6-il) metilen) tiazolidin-2 , 4-diona EM: m/z 471.7 (ES+) .
V-15 (Z) -5- ( (4- (4- (4- ( (E) -4-oxohept-5-enoil) piperazin-l il ) fenil ) quinolin- 6 - il) rae ilen) tiazolidin-2 , 4 -diona (? 15 ) EM: m/z 541.4 (ES+) .
V-16 (Z) -5- ( (4- (4- (4- ( (E) -5-oxooct-6-enoil) iperazin il ) fenil ) quinolin- 6 - il ) me ilen) tiazolidin-2 , 4 -diona (iV-EM: m/z 555.3 (ES+) .
V-17 (Z)-5-((4-(2-((E) -5 -oxooct- 6 -enoil ) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il) quinolin-6-il) metilen) tiazolidin-2,4-diona (V-17) . EM: m/z 526.6 (ES+) .
V.19 (Z) -5- ( (4- (2-acriloil-l, 2 ,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il) quinolin-6-iL) metilen) tiazolidin-2,4-diona (V-19) . EM : m/z 442.1 (ES+) .
EJEMPLO 28 XI-7 (E) -1- (4- (4-amino-3- (5-hidroxi-lH-indol-2-il) -1H-pirazolo [3 , 4-d] irimidin-l-il) iperidin-l-il) hept-5-eno-1, 4-diona (XI-7) . Se prepara el compuesto del título de acuerdo con las siguientes etapas e intermediarios descritos más adelante.
Etapa 28a: 3- (4-amino-3-yodo-lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-l-il) iperidin-l-carboxilato de (R) -terbutilo (intermediario 28a) A una solución agitada de 3-yodo-lH-pirazolo [3 , -d] pirimidin-4 -amina (500 mg , 1.9 mmoles) en 10 mi de DMF se agrega carbonato de cesio ( 1.56 g, 4.7 mmoles) seguido por 3-(met ilsulfoniloxi ) piperidina- 1 -carboxilato de (S)-terbutilo (535 mg , 1.9 mmoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de 2. La mezcla de reacción se calienta a 80°C y se agita adicionalmente durante 16 horas a esa temperatura. Después de completar la reacción (verificado por CCD) el solvente se separa bajo presión reducida, se agrega agua y se extrae con acetato de etilo (2 x 25 mi) . La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2S04 y el solvente se separa bajo presión reducida. El compuesto crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice [metanol/DCM: 2/98] para proporcionar ' el intermediario 28a (240 mg , 30%) como un sólido café. CCD: 5% MeOh/DCM: etilactato (1:) (Rf: 0.3) . RMN- 1H (CDCI3, 200 MHz) : d 8.38 (s, 1H), 6.02 (s amplio, 2H) , 4.82 -4.64 (1H) , 4.31-4.02 (m, 2H), 3.44 -3.20 (m, 1H), 2.95-2.65 (m, 1H) , 2.25-2.08 (m, 2H) , 1.95-1.58 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) , EM: m/z = 445 (M+ + 1) . Purez CLAR quiral ( SAV- MA8002 - 56 ) : 98.19% a 9.73 de temperatura ambiente (0.1% de TFA en hexano : etanol/70 ¡30, caudal: 1 ml/min, Chiralpak, ADH , 250x4.6 mm, 5 µp\ [SHCL06I002] .
Etapa 28b: 3- (4-amino-3- (5-metoxi-lH-indol-2-lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-l-il) piperidin-l-carboxilato (R) -terbutilo (intermediario 28b) A una solución agitada del intermediario 28a (100 mg, 0.33 mmoles) en 8 mi de THF/H20 se agrega ácido 1- (terbutoxicarbonil) - 5 -metoxi - 1H- indol - 2 -ilborónico (150 mg, 515 mmoles) , una solución acuosa de 106 mg de Na2C03 (disuelto en un mínimo de agua) y 10 mg de Pd(TPP)4. La mezcla de reacción se purga con argón durante 1 hora y se somete a reflujo adic ionalmente durante 6 horas. El avance de la reacción se monitorea por CCD . La reacción en masa se filtra a través de una almohadilla de Celite y se concentra el filtrado bajo vacío. El compuesto crudo se purifica por cromatografía en columna utilizando 50% de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto 3 (60 mg, 38.7%) como un sólido naranja. CCD: 5% de MeOH en EtOAc/DCM (1:1) (Rf: 0.5) RMN- 1H (CDCl3, 500 MHz ) : d 8.83 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.08 (s, 1H) , 6.94 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 5.91 (s, 2H) , 4.97-4.91 (m, 1H), 4.32 (s amplio, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 2.95 (s amplio, 2H) , 2.62 (s, 1H) , 2.5 (s amplio, 1H), 2.32-2.2 (m, 3H) , 2.01 (d, 2H), 1.47 (s, 9H) .
Etapa 28c: ( R ) - 2 - ( 4 - amino - 1 - (p iperidin- 3 - i 1 ) -lH-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-3-il) -1H- indol - 5 - ol (intermediario 28c) Se agregan a gotas 4 mi de BBr3 a una solución del intermediario 28b (1.3 g, 2.8 mmoles) en 15 mi de DCM a temperatura ambiente durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se verifica el avance de la reacción por CCD . Las fracciones volátiles se separan bajo presión reducida, el residuo se diluye con agua (pH-7) y se extrae con DCM (2 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto 4 (800 mg , 80%) como un sólido naranja. CCD: EtOAc (Rf: 0.1) . E : m/z = 350 [M+ + 1] Etapa 28 d: (E) -1- (4- (4-amino-3- (5-hidrqxi-lH-indol-2-il) -lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin- 1- il ) piperidin-1-il) hept-5-eno-l, 4-diona (XI-7) XI-7 A una solución agitada del intermediario 28c (300 mg, 0.86 mmoles) en 10 mi de DCM se agrega ácido ! (E)-4-oxohept-5-enoico (122 mg, 0.86 mmoles), HATU (393 mg, 1.03 mmoles) y DIPEA (333 mg, 2.5 mmoles) a 0°C. El avance de la reacción se monitorea por CCD inmediatamente. Después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se suspende con agua enfriada con hielo y se extrae con DCM (3 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 anhidro y se concentran al vacío. El compuesto crudo se purifica por cromatografía en columna para proporcionar XI-7 (25 mg, 10%) como un sólido blancuzco. CCD: 10% de MeOH/DCM (Rf:0.3). RMN-XH (DMSO d6, 500 MHz) : d 11.26 (s, 1H) , 8.85 (d, J = 8 Hz , 1H) , 8.6 (s, 1H) , 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 6.86 (m, 3H) , 6.7 (m, 2H) , 6. ¡15-6.1 (m, 2H) , 4.79 (S amplio, 1H) , 4.6-4.52 (m, 2H) , 4.28 (d, 1H) , 4.13 (s, 1H) , 4.02 (ra, 1H) , 3.62 (m, 1H) , 3.08 (m, 2H) , 2.78-2.36 (m, 7H) , 1.95 (dd, 1H) , 1.98 (s amplio, 2H) , 1.8 (m, 6H) , 1.7 (s amplio, 1H) , 1.52 (s amplio, 1H) . EM : m/z = 474 [M+ + 1] De una manera similar, utilizando un ácido diferente en la etapa final se sintetizan los siguientes compuestos .
XI-4 (R) -N- (3- (3- (4-amino-3- (5-hidroxi-lH-indol-2-íl) -lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-1- il ) piperidin- 1 - il ) -3 -oxopropil) acrilamida (XI-4) . EM: m/z 475 (M+l) .
XI-8 N- (2- (4- (4-amino-3- (5-hidroxi-lH-indol-2-il) -1H-pirazolo [3, 4-d] irimidin-l-il) piperidin- 1- il ) -2-oxoetil) -N-metilacrilamida (XI-8) . EM : m/z 475 (M+l) .
De una manera similar, utilizando 4- (metilsulfoniloxi) piperidin-l-carboxilato de terbutilo en la etapa 28a, ácido 4 -amino-3-metoxifenilborónico en la etapa 28b y ácidos apropiados en la etapa 28c se preparan los siguientes compuestos: XI-1 (E) -1- (4- (4-amino-3- (3 , 4 -dimetoxifenil) pirazolo [3 , 4 -d] iriraidin- 1- il ) piperidin-l-il) hept diona (XI-1) . E : m/z 479.2 (ES+) . 1- (4- (4-amino-3- ( 3 , 4 -dimetoxifenil ) -1H-pirazólo [3 , 4-d] pirimidin-l-il) piperidin-l-il) heptan-1, 4¡-diona (XIR-1) . Este compuesto se elabora por hidrogenación en XI-1. EM: m/z 481.2 (ES+) .
Xi-2 N- (2- (4- (4-amino-3- (3 , 4-dimetoxifenil) -1H-pirazólo [3 , 4 -d] irimidin- 1-il ) piperidin- 1- il ) -2-oxoetil) -N-metilacrilamida (XI-2) . EM : m/z 480.2 (ES+) .
XlR-2 N- (2- (4- (4-amino-3- (3 , 4-dimetoxifenil) -1H-pirazólo [3 , 4-d] pirimidin-1-il) piperidin- 1-il) -2-oxoetil) -N-metilpropionamida (XIR-2). Este compuesto se elabora por hidrogenación en XI-2. EM: m/z 482.3 (ES+).
XI-3 (E) -1- (4- (4-amino-3- (3 , 4-dimetoxifenil) -1H-pirazolo [3 , 4-d] irimidin- 1-il) piperidin-l-il) -6-fenilhex-5-eno-l,4-diona (XI-3) . EM: m/z 541 (ES+) .
XI-6 N- (4- (4- (4-amino-3- (3 , 4 -dimetoxifenil ) -1H- irazólo [3 , 4 -d] pirimidin- 1-il ) iperidin- 1-carbonil) fenil) acrilamida (XI-6) . EM: m/z 527 (ES+) .
EJEMPLO 29 IX-2 (E) -N- (7-metoxi-8- (2- (4-oxohept-5-enamido) etoxi) -2, 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) nicotinamida (IX-2) Se prepara el compuesto del título utilizando el siguiente intermediario descrito a continuación.
N- (8- (2-aminoetoxi) -7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo [1 , 2-c] quinazolin-5-il) nicotinamida . El intermediario del título se prepara de acuerdo con la patente O2009091550A2.
IX-2 (E) -N- (7-metoxi-8- (2- (4-oxohept-5-enamido) etoki) -2 , 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) nicotinamida (IX-2) . Se prepara el compuesto del título a través del intermediario anterior utilizando química de formación de amida como se describe en los ejemplos previos. EM: m/z 505 (ES+) .
De una manera similar, utilizando los ácidos apropiados para reaccionar con el intermediario anterior se preparan los siguientes compuestos: IX-4 (E) -N- (7-metoxi-8- (2- (5-oxo-7-fenilhept-6-enamido) etoxi) -2 , 3 -dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5 il) nicotinamida (IX-4) . EM : m/z 581 (ES+) .
IX-5 N- (8- (2- (4 -acrilamidobenzamido) etoxi) -7-metoxi-2, 3-dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) nicotinamida (IX-5) . EM: m/z 554 (ES+) .
(E) -N- (8- (2- (4- (3- (lH-imidazol-2-il) acrilamido) benzamido) etoxi) -7-metoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) nicotinamida (IX-6). EM: m/z 620.3 (ES+) .
IX-1 N- (8- (2- (2-acrilamidoetoxi) etoxi) -7-metoxi-2 , 3-dihidroimidazo [1, 2-c] quinazolin-5-il) nicot inamida (IX-1) . Se prepara el compuesto del título utilizando ácido acrílico para reaccionar con N- (8- (2- (2-aminoetoxi) etoxi) -7-metoxi-2 , 3 -dihidroimidazo [1 , 2 -c] quinazolin-5-il) nicotinamida, síntesis la cual se describe en la página 99 de la patente WO2009091550A2. EM: m/z 479 (ES+) .
EJEMPLO 30 VII-7 (E) -l-metil-3- (4- (4-morfolino-l- (1- (4-oxohept 5-enoil) piperidin-4-il) -lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-6-il ) fenil ) urea (VII-7) . El compuesto del título se prepara a través de acoplamiento HATU como se describe en ejemplos previos utilizando ácido (E) -4-oxohept-5-enoico y l-metil-3-(4 - (4-morfolino- 1- (piperidin-4 - il) -lH- irazólo [3,4-d] pirimidin-6-il) fenil)urea, la cual se sintetiza de acuerdo con J. Med. Chem. 2009, 52 (16), 5013-5016. EM : m/z 560.8 (ES+) .
De- una manera similar, los siguientes compuestos se preparan utilizando ácidos o haluros de alquilo apropiados para que reaccione el mismo intermediario que para VII -7.
VII-8 N- (4- (4- (6- (4- (3 -metilureido) fenil) -4-morfolino-lH-pirazólo [3 , 4 -d] pirimidin-1- il ) piperidin- 1-carbonil) fenil) acrilamida (VII-8) . EM: m/z 609.7 (ES+) .
VIL? ? - (4- (2 - (4 - (6 - (4 - (3-metilureido) fenil) -4-mo folino-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piperidin-1-il) -2-oxoetil) fenil) acrilamida (VII-9) . EM : m/ 623.7 (ES+ ) .
VU-5 N-(4-((4-(6-(4 - (3-metilureido) fenil) -4-morfol ino-lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin-l-il) piperidin- 1-il) metil) fenil) acrilamida (VII-5) . EM : m/z 595.8 (ES+) .
(E) -l-met fenilhex-5-enoil) iperidin-4 -il) -lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin 6-il) fenil)urea (VII-10) . EM : m/z 622.7 (ES+) .
VIM l (E) -l-metil-3- (4- (4-morfolino-l- (1- (5-oxo-7- i fenilhept-6-enoil) piperidin-4-il) -lH-pirazolo [3 , 4 -d]pirimidin-6-il) fenil)urea (VII-11) . EM: m/z 636.7 (ES+) .
Siguiendo la química similar descrita en J. Med. Chem. 2009, 52 (16) , 5013-5016, utilizando 2 -áminopirimidina, ácido 5-borónico, se sintetizan los siguientes dos compuestos .
VIi-12 N- (4- (4- (6- (2-aminopirimidin-5-il) -4 -morfolino-pirazólo [3 , 4 -d] pirimidin-1- il ) piperidin- 1-carbonil) fenil) acrilamida (VII-12). EM : m/z 555.2 (ES+) .
VIM3 N- (4- (2- (4- (6- (2-aminopirimidin-5-il) -4 -morfoíino-lH-pirazolo [3 , 4-d] pirimidin- 1- il ) piperidin-1- il) -2 -oxoetil) fenil) acrilamida (VII-13). EM: m/z 569.3 (ES+) .
EJEMPLO 31 X-1 (E) -N- (4- (N- (2-metoxi-5- (4- (piridin-4 - il ) quinolin- 6-il)piridin-3-il) sulfamoil) fenil) -5-oxooct-6-enamida (X-1) . se prepara el compuesto del título vía reacción de acoplamiento HATU al hacer reaccionar ácido (E) -5-oxpoét-6-enoico con el intermediario anilina apropiado (sintetizado de acuerdo con el documento publicado ACS Medicinal Chemistry Letters 2010, 1(1), 39-43) . EM: m/z 622.2 (ES+) . 1-5 N- (3- (2- ( (9H-purin-6-iltio)metil) -5-cloro-4-oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4 -metoxibencil) acrilamida (1-5) . se prepara el compuesto del título vía acoplamiento HATÜ al hacer reaccionar ácido acrílico y 2- ( (9H-purin-6-iltio)metil) -3- (5- (aminometil) -2-metoxifenil) -5-cloroquinazolin-4 (3H) -ona, la cual se sintetiza de ¿cuerdo con WO 01/81346. RMN XH : (DMSO, 400 MHz) : d 3.567 (s7 3H) , 4.177 (s, 2H) , 4.373 (d, 2H) , 5.566 (1H, d) , 6.068 (1H, D) , 6.233 (t, 1H) , 7.071-7.775 (m, 8H) , 13.55 (s, 1H) . EM: m/z 534.1 (M+l) . 1-6 (E) -N- (3- (2- ( (9H-purin-6-iltio)metil) -5-cloro:-4- j oxoquinazolin-3 (4H) -il) -4 -metoxibencil) -4 -oxohept -5 -enamida (1-6) . De una manera similar, utilizando ácido (E) -4 -oqohept-5-enoico en vez de ácido acrílico se prepara 1-6. RMN 1H: (DMSO, 400 Hz) : d 2.309 (d, 3H) , 2.808 (t, 2H) , 3.684 (t, 2H) , 3.728 (s, 3H) , 4.244 (dd, 2H) , 4.420 (d, 2H) , S.662-8.467 (m, 8H) , 9.048 (s, 1H) . EM: m/z 604.1 (M+l) .
EJEMPLO 33 XII-30 1- (4- (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolinopiridin-4 - il ) piperazin-1- il ) -7-metiloct-6-eno-l , 5 -diona (XII-30). Se sintetiza el compuesto del título a través de los siguientes intermediarios y etapas como se describe en lo siguiente. 4- (2 -cloro-6 -morfolinopiridin-4 -il) piperazin-1-carboxilato de terbutilo (intermediario 33a) Método A Una mezcla de reacción de 4- (6-cloro-4-yodopiridin-2-il) morfolina (intermediario 22a, 97 mg, 0.3 mmoles) , N-Boc- piperazina (60 mg, 0.32 ramoles) y 200 µ? de DIPEA en 1 mi de DMA se calienta a 150°C en CEM-microondas durante 30 min. La reacción se suspende en EtOAc, se lava con agua y se seca sobre Na2S04. Después de filtración y concentración el residuo 5 se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, heptanos/EtOAc (v/v 3/2) como eluyente, lo que proporciona 15 mg del producto deseado. La mayor parte del material inicial se recupera. EM: m/z 383.2 (ES+) .
Método B 0 Una mezcla de 4 - (6-cloro-4 -yodopiridin-2 - iDmorfolina (intermediario 22a, 324 mg, 1.0 mmoles) , N-Boc- piperazina (192 mg, 1.05 mmoles), 150 mg de terbutóxido de sodio (1.5 equivalentes), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (27.2 mg, 3% moles) en 10 mi de dioxano se purga con f 5 nitrógeno durante 15 min seguido por adición de 120 µ? de una solución de tributilfosfina 0.5 M en tolueno. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante un fin de semana. El solvente después se separa bajo presión reducida y el residuo se somete a tratamiento regular con EtOAc-agua Q y se seca sobre Na2S04. Después de filtración y concentración, el producto crudo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con heptanos/EtOAc 9v/v 3/2) como eluyente, lo que proporciona 275 mg del producto deseado como un sólido ligeramente t- amarillo. EM: m/z 383.2 (ES+.) . 1- (4- (2-cloro-6-morfolinopiridin- - il ) piperazin-1-il) -7-metiloct-6-eno-l, 5-diona (intermediario 33b) El intermediario" 33a (15 mg) se trata con 0.6 mi de ácido trifluoroacético en 1 mi de diclorometano . Después de 30 minutos la cantidad en exceso de TFA y DCM se evapora y el residuo se seca al vacío. El intermediario des-Boc después se hace reaccionar con ácido 7-metil-5-oxooct-6-enoico utilizando acoplamiento HATU como se describe en los ejemplos previos lo que proporciona 9 mg del intermediario 33b como un semi-sólido amarillo. EM: m/z 435.1 (ES+) .
XIi-30 1- (4- ( 2 - (2- amino irimidin- 5 - il ) - 6 -morfol ino iridin- 4 -il) piperazin-l-il) -7-raetiloct÷6-eno-1, 5-diona (XII-30) . El intermediario 33b experimenta acoplamiento de Suzuki con ácido 2-amino-5-borónico bajo la condición como se describe en los ejemplos previos, lo que proporciona XII-30. EM : m/z 494.2 (ES+) De una manera similar, utilizando diferentes aminas cíclicas y/o diferentes ácidos en acoplamiento HATU final, o un reactivo alquilante para que reaccione con amina en la etapa final, se sintetizaron los siguientes compuestos. (1- (4 - (1-2 - (2- aminopi rimidin- 5 - i 1 ) - 6 -morfolinopiridin-4-il) piperidin-4-il) iperazin-l-il) -4-metilpent-3-en-2-ona (XII-34) . EM : m/z 521.3 ( ES+ ) . 1- (4- (1- (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolinopiridin-4-il) iperidin-4 - il ) piperazin-l-il) -4-metilpent-3-eno-l, 2-diona (XII-35) . EM: m/z 535.2 (ES+) . 1- (1- (9- (2- (2-aminopirimidin-5-il)' -6-morfolinopiridin-4-il) -3, 9-diazaspiro [5.5] undecan-3-carbonil) ciclopropil) -3-metilbut-2-en-l-ona (XII-36). EM: m/z 560.2 (ES+) . 1- (1- (2- (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolinopiridin-4-il) -2 , 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-carbonil) ciclopropil) -3-metilbut-2-en-l-ona (XII-38) . EM: m/z 532.2 (ES+) . 1- (2- (2- (2- aminopi rimidin - 5 - i 1 ) - 6 -morfol inopiridin- 4 -il) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan- 7 -il) -6-metilhept-5-eno-l, 4-diona (XII-39) . EM : m/z 520.2 (ES+ ) .
(E) -1- (2- (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolinopiridin-4 -il) -2 , 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-il) hept-5-eno-1, 4-diona (XII-40) . EM: m/z 506.2 (ES+) . 1- (2- (2- (2- amino i rimidin- 5 - i 1 ) - 6 -morfol inop iridin-4-il) -2 , 7-diazaspiro [3.5] nonan-7-i 1 ) - 7 -met i loct - 6 - eno- 1 , 5 - diona (XII-41) . EM : m/z 534.3 (ES+ ) .
De una manera similar, utilizando diferentes aminas cíclicas y/o diversos ácidos en acoplamiento HATU final o reactivo alquilante para reaccionar con amina en la etapa final, se sintetizaron los siguientes compuestos que han utilizado el método B (descrito antes) en la síntesis del intermediario 33a) 1- (7- (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolinopiridin-4-il) -2, 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -6-metilhept-5-eno-l , 4-diona (XII-42). EM: m/z 520.2 (ES+) . 1- (7- (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolinopiridin-4-il) -2 , 7-diazaspiro [3.5] nonan-2-il) -7-metiloct-6-eno-Í, 5-diona (XII-44). EM: m/z 534.2 (Es+) .
N- (4 - (2 - (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfol inopiridin- 4 -il) -2 , 7-diazaspiro [3.5] nonan carboni 1 ) feni 1 ) acr i lamida (XII-52) . EM : m/ 555.2 (ES+) .
N- (4- (4- (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolinopiridin-4 - il ) iperazin- 1-carbonil ) fenil) acrilamida (XII-53) . EM: m/z 515.2 (ES+) .
N- (4- (2- (4- (2- (2-aminopirimidin-5-il) -6-morfolinopiridin-4-il)piperazin-l-il) -2-oxoetil) fenil) acrilamida (XII-57) . EM: m/z 529.2 (ES+) .
EJEMPLOS BIOLOGICOS Se describen a continuación análisis utilizados para medir la actividad biológica de compuestos proporcionados como inhibidores de PI3 cinasas.
EJEMPLO 34 Los compuestos de la presente invención se analizaron como inhibidores de PI3 cinasas utilizando el siguiente procedimiento general.
PROCEDIMIENTO DE ANÁLISIS DE FLUORESCENCIA RESUELTO EN TIEMPO HOMOGÉNEO (HTRF) PARA DETERMINACIÓN DE POTENCIA CONTRA LAS FORMAS ACTIVAS DE ??3?a, ??3?ß Y ??3?? El protocolo a continuación describe un criterio de valoración, de un análisis de HTRF que une competencia utilizado para medir la potencia inherente de los compuestos de prueba contra las enzimas activas PI3Ka (?110a/?85a) , ??3?ß (?110ß/?85a) y PI3ky (?120?) . La mecánica de la plataforma de análisis se describe j mejor por el vendedor (Millipore, Billerica, MA) en su sitio de red en la siguiente URL: www . millipore . com/coa/techl/74j t4z .
Brevemente, la solución de detención (detención A, #33-007 y detención B, #33-009; relación 3:1) y la mezcla de detección (a partir de DMC, #33-015 con DMA, #33-011y DMB, #33-013; relación 18:1:1) se preparan como se ha recomendado por el fabricante aproximadamente 2 horas antes de su uso. Adicionalmente , el amortiguador de reacción IX (de un concentrado de amortiguador 4X #33-003), concentrados de 1.4 X de enzimas ??3?a, ??3?ß y PI3ky de BPS Bioscience (San Diego, CA) o Millipore (Billerica, MA) con un sustrato lipídico di-C8PIP2 (#33-005) y una solución de ATP 4 X (#A7699 Sigma/Aldrich; St . Louis, MO) se prepara en amortiguador de reacción 1 ¡ X.. 15 µ? de enzimas PI3K y la mezcla de sustrato lipídico se preincuban en una placa de microtitulación no tratada negra, de 384 pozos Corning (#3573) (Corning, NY) durante 30 minutos a 25°C con 0.5 µ? de volumen de DMSO 50% y se realizan diluciones seriadas de los compuestos preparados, en DMSO 50%. Las reacciones de lípidos cinasas se inician con la adición de 5 µ? de una solución de ATP mezclada durante 15 seg en un agitador de placa giratoria e incubado durante 30-60 minutos a 25°C. Despuésl las reacciones se detienen con la adición de 5 de detención seguido inmediatamente por un de la mezcla de detección. Las reacciones detenidas se equilibran durante 1 y 18 horas a temperatura ambiente y j se leen en un lector de placa Synergy4 de BioTek I (Winooski, VT) a ?ß? 330-80/?ßp1 620-35 y em 665-7 J5. Al finalizar cada análisis, la relación de HTRF a partir de los valores de emisión de fluorescencia para cada pozó se calcula y se determina el % de inhibición a partir de los pozos control promediados (+/- enzima PI3K) . Los valores de % de inhibición para cada compuesto después se grafican contra concentración de inhibidor para calcular la CI50 a partir de log [ inhibidor] versus respuesta, modelo de pendiente variable en GraphPad Prism del programa GráphPad (San Diego, CA) . I [Reactivo] utilizado en el procedimiento optimizado: [?110a/?85a] = 0.5 - 1.5 nM, [ATP] = 50 µ? [di-C8-PIP2] = 10 µ? [?110ß/?85a] = 0.75 nM, [ATP] = 50 µ?, [di-C8-PIP2] = 10 µ? [?120?] = 2 - 2.5 ??, [ATP] = 50 µ?, [di-C8-PIP2] = 10 µ? (ATP f-Map para ambas enzimas se calcula que es de 40-70 µ?) .
Las CI50 de inhibidor de referencia calculadas para las enzimas ?110a/?85a - ?120?: LY294002 = 2 - 5 µ? (n = 6 ; CI50 publicada = 0.7 a 3 µ?) Wortmanina = 3 - 13 nM (n = 5; CI50 publicada = 2 a 9 nM) .
Las CI50 de inhibidor de referencia calculadas para la enzima ?11?ß/?85a: LY294002 = > 1 µ? (n = 6; CI50 publicada = > 1 µ?) PIK-75 = 248 nM (n = 10; CI5o publicada = 343 nM) EJEMPLO 35 La Tabla 20 muestra la actividad de los compuestos seleccionados de esta invención en los análisis HTRF para ??3?a, ??3?ß y PI3ky. Los compuestos que tienen una actividad designada como "A" proporcionan una CI50 = 10 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como "B" proporcionan una CI5o de 10-100 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como "C" proporcionan una CI5o de 100-1000 nM; y los compuestos que tienen una actividad designada como "D" proporcionan una CI5o de > 1000 n , indica que no se determinó el valor .
TABLA 20. DATOS DE INHIBICION PI3K EJEMPLO 36 Análisis celular de PI3K HCT116 Se analizaron los compuestos seleccionados células de cáncer de colon HCT116. Las células HCT116 sembraron en placa durante la noche y después se incuba durante 1 hora con concentraciones variables de inhibidores (5, 2, 0.5, 0.1 y 0.02 µ?) . Las células después se lavan con PBS, se lisan y los lisados de proteína después se recuperan y analizan por transferencia Western.
La Tabla 21 muestra la dosis-respuesta de compuestos seleccionados de esta invención en el análisis de inhibición celular de PI3K de HCT116. Los compuestos que tienen una actividad designada como "A" proporcionan una CE50 < 20 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como "B" proporcionan una CE50 de 20-100 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como "C" proporcionan una CE50 de 100-500 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como "D" proporcionan una CE50 de 500-2000 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como "E" proporcionan una CE50 de 2000-5000 nM; y los compuestos que tienen una actividad designada como "F" proporcionan una CE50 de > 5000 nM.
TABLA 21. DATOS DE INHIBICION CELULAR DE PI3K DE HCT116 EJEMPLO 37 Dosis-Respuesta en Células SK0V3 Determinado por transferencia Western Se sembraron en placas células SK0V3 en medio de crecimiento para SK0V3 (DMEM suplementado con FBS 10% y pen/strep) a una densidad de 4 x 105 células por pozo de placas de 12 pozos. Veinticuatro horas después el medio se separa y se sustituye con 1 mi de medio que contiene el compuesto de prueba y DMSO 0.1% y las células se regresan al incubador durante 1 h. Al final de la hora, el medio se separa y las células se lavan con PBS, después se lisan y se raspan en 30 µ? de amortiguador de extracción celular (Biosource, Camarillo, CA) más inhibidor de proteasa completo e inhibidor de fosfatasa PhosStop (Roche, Indianapolis, IN) . 5 Los residuos celulares se sedimentan a 13,000 x g durante 1 minuto y el sobrenadante después se toma como el lisado celular. La concentración de proteína del lisadó se determina por análisis BCA (Pierce Biotechnology, Rockford, IL) y 50 g de proteína se carga por pozo en un gel NuPAGE 0 Novex 4-12% Bis-Tris ( Invitroigen, Carlsbad, CA) y después se transfiere a Immobilon PVDF-FL (Millipore, Billerica, MA) .
La transferencia se bloquea en amortiguador de bloqueo Odyssey (Li-Cor Biosciences, Lincoln, NE) durante 1 hora y después se incuba durante la noche a 4°C con 5 anticuerpos anti-Akt de ratón (#2920) y anti-fosfo- Akt(Ser473) (#9271) (Cell Signaling technology, Boston, MA) , ambos diluidos 1:1000 en amortiguador PBS/Odyssey (1:1) + Tween-20 0.1%. Las gráficas se lavan 3 veces 5 minutos en PBS + Tween-20 0.2% y después se incuban durante 1 hora a Q temperatura ambiente con anticuerpos secundarios marcados de manera fluorescente (Li-Cor) diluidos 1:10000 en amortiguador PBS/Odyssey (1:1) + Tween-20 0.1%.
Las manchas se lavan dos veces duramte 5 minutos en PBS + Tween-20 0.2%, una vez en agua destilada, después se 5 exploran en un equipo Odyssey (Li-Cor) . Se determina la intensidad de banda utilizando el programa Odyssey y la señal Phopho-Akt se normaliza para Akt normal dentro de : las muestras y después se expresa como el porcentaje de la señal Phospho-Akt no tratada.
La Tabla 22 muestra la dosis-respuesta de los compuestos seleccionados de esta invención en el análisis de r dosis-respuesta de SK0V3 determinado por transferencia Western. Los compuestos que tienen una actividad designada como "A" proporcionan una CE50 = 10 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como "B" proporcionan uña CE50 de 10-100 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como "C" proporcionan una CE50 de 100-1000 nM;¡ y los compuestos que tienen una actividad designada como "D" proporcionan una CE50 de > 1000 nM.
TABLA 22. DOSIS-RESPUESTA DE SKOV3 , DETERMINADA POR TRANSFERENCIA WESTERN EJEMPLO 38 Dosis-Respuesta en Células SK0V3 determinado por Transferencia Western dentro de la Célula Las células SK0V3 se siembran en placa en medio de crecimiento para SK0V3 (DMEM suplementado con FBS 10% y pen/strep) a una densidad de 3 x 104 células por pozó de placas de fondo plano transparente de 96 pozos, negras Costar #3603. Veinticuatro horas después se retira el medio y se sustituye con 100 µ? de medio que contiene el compuesto de prueba o el compuestos control y las células se regresan al incubador durante 1 hora. Al final de 1 hora, se retira el medio y las células se lavan una vez con PBS, después se fijan durante 20 minutos a temperatura ambiente en formaldehído 4% en PBS. El formaldehído se separa y las células se lavan 5 veces durante 5 minutos con 100 µ? de amortiguador de permeabilización (PBS + Tritón X-100 0.1%) a temperatura ambiente, con agitación ligera. El último lavado se retira y se sustituye con 150 µ? de amortiguador de bloqueo Odyssey (Li-Cor, Lincoln, NE) y se incuba durante 90 minutos a temperatura ambiente, con agitación ligera.
El amortiguador de bloqueo después se sustituye con 50 µ? de mezcla de anticuerpo primario (anticuerpo anti-Phospho-Akt (Ser473) de conejo a 1:100 (Cell Signaling Technology, Boston, MA) y anticuerpo anti-tubulina de ratón a 1:5000 (Sigma Aldrich, St . Louis, MO) diluido en amortiguador de bloqueo Odyssey) y se incuba durante la noche a temperatura ambiente con agitación ligera.
La mañana siguiente, la mezcla de anticuerpo se retira y los pozos se lavan 5 veces durante 5 minutos con PBS + Tween-20 0.1%. El último lavado se sustituye con 50 µ? de mezcla de anticuerpo secundario (anticuerpo anti-conejo- IR colorante-680 , de chivo y anti-ratón- IR colorante-800 , de chivo (Li-COr) , ambos diluidos 1:1000 en amortiguador de bloqueo Odyseey + Tween-20 0.2%) y se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente con agitación ligera. La mezcla de anticuerpo se separa y los pozos se lavan 5 veces durante 5 minutos en PBS + Tween-20 0.1% y después 1 vez con ddH20.
Las placas se exploran en un equipo Odyssey (Li-Cor) con una desviación de foco de 3 mm a una intensidad de 8 en ambos canales y los datos se analizan utilizando el programa Odyseey.
La Tabla 23 muestra la dosis-respuesta de los compuestos seleccionados de esta invención en SK0V3 en el análisis de Western de células. Los compuestos que tienen una actividad designada como "A" proporcionan una CE50 = 10 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como "B" proporcionan una CE50 de 10-100 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como "C" proporcionan una CE50 de 100-1000 nM; y los compuestos que tienen una actividad designada como "D" proporcionan una CE50 de > 1000 nM.
TABLA 23. SKOV3 EN DATOS WESTERN DE CELULAS 5 15 25 EJEMPLO 39 Experimento de Lavado con Células HCT116 Se siembran en placas HCT116 durante la noche y después se incuban durante 1 hora con 5 µ? (GDC-941) , 1 (¿M (GSK-615, II-a-16, II-a-33, II-a-36 y II-a-37) o 0.5 µ? (II-a-43, II-a-49, II-a-50, II-a-53, II-a-54 y II-a-55) de inhibidores. Las células después se lavan cada 2 horas con PBS . En cada punto de tiempo (t = 0, 2, 8 y 18 horas) las células se someten a lisado y los lisados de proteína se recuperan o se incuban en medio celular para el siguiente 5 punto de tiempo. Las muestras de proteína de cada punto de tiempo después se analizan por transferencia Western. Los resultados de este experimento con compuestos enumerados en lo anterior se presentan en la figura 1.
EJEMPLO 40 0 Experimento de Lavado con Células PC3 Se siembran en placas células PC3 durante la noche y después se incuban durante 1 hora con 5 µ? de inhibidores. Las células después se lavan cada 2 horas con PBS. En cada punto de tiempo (t = 0, 2, 4, 8 y 18 horas) las células se 5 lisan y los lisados de proteína se recuperan o se incuban en medio celular para el siguiente punto de tiempo. Las muestras de proteína para cada punto de tiempo después se analizan por transferencia Western. Los resultados de este experimento con GDC-941 y II-a-16 se muestran en la figura 2. 0 EJEMPLO 41 Experimento de Lavado con Células SK0V3 , Determinado por Transferencia Western en Célula Las células SK0V3 se siembran en placas en medio de crecimiento para SKOV3 (DMEM suplementado con FBS 10% y c pen/strep) a una densidad de 2.5 x 104 células por pozo de placas de fondo plano transparente de 96 pozos negra Costar #3603. Las placas se colocan por cuadruplicado con una placa para cada uno de los puntos de tiempo de 0, 1, 6 y 24 horas.
Veinticuatro horas después el medio se retira y se 5 sustituye con 100 µ? de medio que contiene compuesto de prueba o DMSO como control y las células se regresan al incubador durante 1 hora. Al final de la hora, el medio se retira y las células se lavan 2 veces con PBS . Se retira el PBS de tres de las placas, se sustituye con 100 µ? de medio 0 de crecimiento y las placas se regresan al incubador. La cuarta placa se toma como el punto de tiempo de 0 horas y se revela como se describe en la dosis-respuesta Western en célula.
Media hora después del primer lavado, el medio se ? retira de las placas restantes, se sustituye con 100 µ? de medio de crecimiento fresco y después las placas se regresan al incubador. Una hora después del primer lavado, se toma una placa como el punto de tiempo de 1 hora y se revela como Western dentro de la célula. Las dos placas restantes se Q lavan dos veces más a intervalos de una hora y se revelan en Western dentro de la célula a las 6 y 24 horas después del primer lavado. Los resultados de este experimentó con II. a.144 y II-al48 se muestran en la figura 3. Los resultados muestran que II-a-144 y II-a-148 inhiben p-AKT por más de 6 ? horas después de remoción de las células SKV03. Tres compuestos de referencia reversibles muestran retorno inmediato de actividad.
EJEMPLO 42 Espectrometría de Masas para PI3K 5 Se incuba PI3Ka intacto (Johns Hopkins) durante 3 horas a un exceso de 10 veces de II-a-45 o II-a-49 respecto a la proteína. Alícuotas de 3 µ? de las muestras se diluyen con 10 µ? de TFA 0.1% antes de micro C4 ZipTipping directamente sobre el objetivo MALDI utilizando ácido sinapínico como la 0 matriz de desorción (10 mg/ml en 0.1% de TFA: acetonitrilo, 50:50). Los trazos de espectrometría de masas se muestran en la figura 4 y en la figura 5. Los paneles superiores de las figuras 4 y 5 muestran el trazo espectro de masas de la proteína PI3Ka intacta (m/z 127,627 Da). Los paneles 5 inferiores de las figuras 3 y 4 muestran los trazos espectro de masas cuando PI3K0C se incuba con II-a-45 (p. m. = 518.64) o II-a-49 (p. m. = 535.67). Los centriodes de masa (m/z = 128,190 Da) en el panel inferior de la figura 4 muestran un desplazamiento de masa positivo de 563 Da, indicando Q modificación completa de PI3K0C por Ii-a-45. El centroide de masa (m/z = 128,243 Da) en el panel inferior de la figura 5 muestra un desplazamiento de masa positivo de 616 Da indicando modificación completa de PI3K0C por II-a-49. Otros compuestos que modifican completamente PI3K incluyen II -a-C- 16, II-a-33, II-a-36, II-a-37, II-a-43, II-a-50, II-a-53, II- a-54 y II-a-55.
EJEMPLO 43 Espectrometría de Masas para PI3K Se incuba PI3K0C intacto (Millipore, 14-602) durante 5 1 hora con un exceso de 10 veces II-a-3, II-a-144 o II-a-148 respecto a la proteína. Alícuotas de 5 µ? de las muestras se diluyen con 15 µ? de TFA 0.2% antes de micro C4 ZipTipping directamente sobre el objetivo MALDI utilizando ácido sinapínico como la matriz de desorción (10 mg/ml en 0.1% de 0 TFA: acetonitrilo, 50:50). Los trazos de espectrometría de masas se muestran en las figuras 6A-6B, 7A-7B y 8. Las figuras 6A, 7A y 8 muestran el trazo de espectro de masas de la proteína PI3Ka intacta (m/z 124,95 Da). Las figuras 6B, 7B y 8 muestran el trazo de espectro de masas cuando se incuba 5 PI3KCC con II-a-3 (p. m. = 573.72), II-a-144 (p. m. = 591.69) o II-a-148 (p. m. = 553.64) durante 1 h. El centroide de masa (m/z = 125,036 Da) en la figura 6B muestra un desplazamiento de masa de 445 Da (78%), indicando modificación completa de PI3Ka por II-a-3. El centriode de Q masa (m/z = 125,092 Da) en la figura 7B muestra un desplazamiento de masa de 575 Da (97%) indicando modificación completa de PI3KCC por II-a-144. El centriode de masa (m/z = 125,063 Da) en el panel B de la figura 8 muestra un desplazamiento de masa de 472 Da (85%) ? indicando modificación completa de PI3K0C por II-a-148.
EJEMPLO 44 Utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 43, se pueban algunos compuestos de fórmula XII. Un trazo de espectrometría de masas para el compuesto XII-54 se muestra en la figura 16. El panel superior muestra el trazo de espectro de masas de la proteína PI3Ka intacta (m/z = 125,291 Da) . El panel inferior muestra el trazo de espectro de masas de PI3Ka incubado con XII-54 (p. m. = 528.62) durante 1 hora. El centroide de masa (m/z = 125,833 Da) muestra un desplazamiento de masa de 542 Da (103%) indicando modificación de PI3Ka por XII-54. Otros compuestos que modifican similarmente PI3K0C incluye XII-15, XII-18, XII-42, XII-51 y XII-52.
EJEMPLO 45 Digerido con tripsina y Análisis EM-EM para II-a-3 Se incuba PI3K0C intacta (Millipore, 14-602) durante 1 hora con un exceso de 10 veces de II-a-3 respecto a proteína. Después de la reacción, 4 µ9 del control PI3K0C tratado con II-a-3 se separa electroforeticamente en un gel BT 4-12% teñido comn tinción de proteína de azul de coomassíe. Una de la proteína PI3Ka después se corta y se somete a un digerido con tripsina en gel al reducir la proteína con DTT, alquilar los tioles con yodoacetamida y después incubar la banda de gel de proteína con tripsina durante la noche en un baño maría a 37°C. El digerido después se define por adición de ácido trifluoroacético y los péptidos se separan de la banda de gel por sonicación .con cantidades cada vez mayores de acetonitrilo (0%, 30%, y 60%) . 5 Los péptidos después se purifican utilizando C18 ziptips, con puntos sobre una placa objetivo MALDI con ácido a-ciano-4- hidroxicinnamíco como la matriz de desorción (10 mg/ml en 0.1% de TFA: acetonitrilo 50:50) y se analizan en modo de reflectrón. La figura 9A muestra el perfil de digerido de 10 tripsina para el control PI3K0C y la flecha indica la masa correcta para el péptido 853NSHTIMQIQCK863 con el Cys alquilado con una yodoacetamida . La figura 9B muestra el perfil de digerido de tripsina para PI3Ka tratado con II-a-3 antes de la digestión y la flecha indica la masa correcta para el 15 péptido 853NSHTIMQIQC 863 con el Cys modificado con un II-a-3 único. Ambos péptidos se seleccionan para análisis EMEM para confirmar que el aminoácido exacto es modificado.
El péptido de interés se selecciona para análisis EMEM a partir tanto del control como de PI3Ka tratado con II- 2Q a-3. El panel a de la figura 10 muestra el espectro EMEM del péptido 853NSHTIMQIQCK863 a partir del digerido de control en donde el Cys es alquilado por yodoacetamida durante la digestión. El panel B de la figura 10 muestra el espectro EMEM del péptido 853NSHTIMQIQCK863 a partir del digerido de ?l- PI3Ka tartado con II-a-3 en donde el Cys se modifica por un II-a-3. La alineación de los iones b e y confirman que Cys- 862 es el aminoácido que se modifica por II-a-3.
EJEMPLO 46 Digerido de Tripsina con Análisis EM-EM para II -a- 5 144 Se incuba PI3Ka intacta (Millipore , 14-602) durante 1 hora con un exceso de 10 veces de II -a- 144 respecto a proteína. Después de la reacción se separan electroforeticamente 4 9 de control y PI3K0C tratado con II- 10 a-144 sobre un gel de BT 4-12% y después se tiñe con t nción de proteína de azul de coomassie. La banda de proteína PI3K0C después se corta y se somete a un digerido de tripsina en gel por reducción de la proteína con DTT, alquilación de los tioles con yodoacetamida y después se incuba la banda de gel 15 de proteína con tripsina en un baño maría a 37°C. El digerido después se detiene por adición de ácido trifluoroacético y los péptidos se separan de la banda de gel por sonicación con cantidades en aumento de acetonitrilo (0%, 30%, y 60%) . Los péptidos después se purifican utilizando C18 ziptips, se 2Q colocan en puntos sobre una placa objetivo MALDI con ácido (X- ciano-4-hidroxicinnamíco como la matriz de desorción (10 mg/ml en 0.1% de TFA: acetonitrilo 50:50) y se analizan en modo de reflectrón. El panel A de la figura 11 muestra el perfil de digerido de tripsina para el control de PI3K0C y la ?c¡ flecha indica la masa correcta para el péptido 853NSHTI QIQCK863 con el Cys alquilado con una yodoacetamida . El panel B de la figura 11 muestra el perfil de digerido de tripsina para PI3K0C tratado con II-a-144 antes |de la digestión y la flecha indica la masa correcta para el péptido 853NSHTIMQIQCK863 con el Cys modificado con un II-a-144 único. Ambos péptidos se seleccionan para análisis EMEM para confirmar que el aminoácido exacto es modificado.
El péptido de interés se selecciona para análisis EMEM a partir tanto del control como de PI3K0C tratado con II-a-144. El panel A de la figura 12 muestra el espectro EMEM del péptido 853NSHTIMQIQCK863 a partir del digerido de control en donde el Cys es alquilado por yodoacetamida durante la digestión. El panel B de la figura 12 muestra el espectro EMEM del péptido 853NSHTIMQIQCK863 a partir del digerido de PI3Ka tratado con II-a-144 en donde el Cys se modifica por un II-a-144. La alineación de los iones b e y confirman que Cys-862 es el aminoácido que se modifica por II-a-144.
EJEMPLO 47 Análisis de Proliferación de Células HCT-116 Para el análisis de proliferación de HCT116, se siembran en placa 3000 células por pozo en medio de crecimiento (DMEM, FBS 10%, 1-glutamina ! 1%, penicilina/estreptomicina 1%) en placas de 96 pozos. Al día siguiente se agregan los compuestos a los pozos por duplicado a concentraciones de ??µ? y diluciones triples descendentes a 40 nM. Las placas se regresan al incubador durante 72 horas y después los análisis se revelan utilizando Cell Titer Glo (Promega, Madison, WI) de acuerdo con las instrucciones del fabricante .
TABLA 24 EJEMPLO 48 Análisis de Proliferación de Células SK-OV-3 Para el análisis de poliferación de SK-OV-3, se siembran en placa 5000 células por pozo en medio de crecimiento (DMEM, FBS 10%, 1-glutamina 1%, penicilina/estreptomicina 1%) en placas de 96 pozos. Al día siguiente los compuestos se agregan a pozos por duplicado en concentraciones de 10 µ? y diluciones triples descendentes a 40 nM. Las placas se regresan al incubador durante 72 horas y después los análisis se revelan utilizando Cell Titer Glo (Promega, Madison, WI) de acuerdo con las instrucciones del fabricante .
TABLA 25 EJEMPLO 49 Determinación de GI50 en células SKOV3 Las células SKOV3 se siembran en placa en un medio de análisis de proliferación para SKOV3 (DMEM suplementado con FBS 5-10% y pen/strep) a una densidad de 5000 células en 180 µ? de volumen por pozo en placas de fondo plano transparente de 96 pozos blancas Costar #3610 y se incuban durante la noche en un incubador humidificado, a 37°C. Se elabora una curva estándar que varía de 10,000 a 50,000 células en una placa separada y se permite que se adhiera a la placa durante 4-6 horas, tiempo en el cual la placa se revela utilizando Cell Titer-Glow (Promega, Madison, WI) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
La siguiente mañana, las diluciones del compuesto triples que varían desde 10,000 nM a 40 nM se preparan en medio de proliferación que contiene DMSO 1%. Se agregan 20 µ? de cada dilución a las células SK0V3 sembradas en placas el día previo lo que resulta en una curva dosis-respuesta de 1000 nM a 4 nM. Las células se incuban durante 96 horas y después se revelan con Cell Titer Glo. 5 Los números de células al final del análisis se determinan utilizando la curva estándar generada al inicio del análisis. La inhibición de crecimiento de calcula utilizando las siguientes fórmulas y se determinan las GI50 al graficar el % de inhibición de crecimiento versus logaritmo 10 de concentración del compuesto, en GraphPad. % de crecimiento = 100 x (T-T0) / (C-T0) T = número de células al final del análisis T0 = número de células al inicio del análisis (5000) C = número de células en controles DMSO al final ^5 del análisis % de inhibición de crecimiento = 100 - % de crecimiento La Tabla 26 muestra la dosis-respuesta de los compuestos seleccionados de esta invención en el análisis GI50 2Q para SK0V3. Los compuestos que tienen una actividad designada como "A" proporcionan una GI50 = 10 nM; los compuestos que tienen una actividad designada como "B" proporcionan una GI50 de 10-100 nM; los compuestos que presentan una actividad designada como "C" proporciona una GI50 de 100-1000 nM; y los pe- compuestos que tienen una actividad designada como "D" proporcionan una TABLA 26. DATOS DE GI50 EJEMPLO 50 Evaluación farmacodinámica in vivo del inhibidor covalente de PI3K0C El experimento in vivo se realiza en Vivisource ( altham, MA) . A ratones atímicos (n = 3/grupo) se les proporciona el compuesto (compuesto de referencia, GDC-0941 o II-a-3) suministrado I. P. a 100 mg/kg, una vez al día durante 5 días consecutivos. Después del suministro de la última dosis, los bazos de los animales tratados se cosechan a 1 hora, 4 horas, 8 horas y 24 horas de puntos de tiempo. Los bazos se congelan de inmediato en nitrógeno liquido. Se almacenan muestras a -80°C hasta su procesamiento para homogeneizados . Los homogeneizados se elaboran como se 5 describe en el ejemplo 52. Los homogeneizados se analizan para expresión de P-Akt, como se describe en el ejemplo 37. Los resultados se muestran en la figura 13.
EJEMPLO 51 Inhibición de Crecimiento de Tumor in vivo 0 El experimento in vivo se realizó en Piedmont Research Center (Research Triangle Park, NC) . A ratones atímicos se les implantó con tumores SKOV-3 subcutáneamente. Una vez que el tamaño del tumor alcanzó aproximadamente 100 rara3 los animlaes comenzaron a recibir el compuesto de referencia, GDC-941, suministrado oralmente o II-a-3, suministrado I. P., a 50-100 mg/kg/QD. La dosificación continuó durante 21 días. El volumen de tumor se midió dos veces a la semana. La figura 14 muestra los resultados de un análisis de inhibición de crecimiento de tumor con II-a-3 y Q II-a-148 en comparación con GDC-941 así como paclitaxel. La inhibición de crecimiento de tumor en ratones tratados con II-a-3 o GDC-941 se muestra en la figura 14.
EJEMPLO 52 Ocupación in vifcro c Células SKOV-3 se tratan con GDC-941 o II-a-148 como se describe en el ejemplo 37. Se agregan 150 µg de muestra de proteína a un tubo de 0.2 mi y el volumen se lleva a 100 µ? con amortiguador Ip a partir de un kit Protein A/G Píate IP Kit (Pierce Biotechnology, Rockford, IL) . Se agrega XIV-a-3 a una concentración de 1 µ? o XIV-a-4 se agrega a 50 nM y el tubo se incuba a temperatura ambiente con oscilación, durante 1 hora.
Los pozos recubiertos con proteína A/G a partir del kit Protein A/G Píate IP Kit se lava 3 veces con 200 µ? de 0 amortiguador IP. Los pozos después se recubren con 4 µ? de anticuerpo anti-pllO alfa de conejo #4249 (Cell Signaling Technology, Danvers, MA) más 36 µ? de amortiguador IP por pozo. Después de incubación a temperatura ambiente con agitación durante 1 hora, los pozos se lavan 5 veces con 200 µ? de amortiguador Ip y las muestras de proteína se preincuban con XIV-a-3 y se agregan a los pozos. Los pozos se incuban durante la noche a 4°C con agitación.
La mañana siguiente, los pozos se lavan 5 veces con 200 µ? de amortiguador IP. Se permite que el último lavado Q permanezca durante 5 minutos antes de retirarlo. El inmunoprecipitado se eluye de la placa con 40 µ? de amortiguador de elución Pierce durante 30 segundos, tiempo después de lo cual el eluato se mueve a un tubo de 1.5 mi que contiene 4 µ? de amortiguador de neutralización Pierce. Se c agregan 15 µ? de amortiguador de muestra LDS NuPAGE y 6 µ? de agente reductor de muestra NuPAGE (Invitrogen, Carlsbad, CA) a cada tubo y las muestras se incuban a 70°C durante 5 minutos .
Una cantidad de 20 µ? del eluato de IP se carga por pozo sobre un gel NuPAGE Novex 4-12% Bis-Tris (Invitrogen) , se corre a 150 voltios durante 35 minutos y después se transfiere a una membrana de nitrocelulosa . La mancha se enjuaga una vez en agua, después se incuba durante 2 minutos en Qentix Solution 1 (Pierce Biotechnology) seguido por 5 0 enjuagados con agua. La mancha después se incuba durante 10 minutos en Qentix solución 2, se enjuaga 5 veces en agua y después se bloquea en amortiguador de bloqueo Odyssey (Li- Cor) durante 1 hora.
La mancha después se incuba durante la noche a 4°C con anticuerpo anti-pllO alfa de conejo (Epitomics, Burlingame, CA) diluido 1:2500 en PBS/amortiguador Odyssey (1:1) + Tween-20 0.1%. La transferencia se lava 3 veces 5 minutos en PBS + Tween-20 0.2% y después se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente con estreptavidina-AlexaFluor-680 Q (Invitrogen) diluido 1:1000 y anticuerpo anti-conej o- I D colorante 800 de chivo marcado fluorescentemente (Li-Cor) diluido 1:10000 en PBS/amortiguador Odyssey (1:1) + Tween-20 0.1%.
Las manchas se lavan 2 veces durante 5 minutos en c PBS + Tween-20 0.2%, una vez en agua destilada y después se exploran en un equipo Odyssey (Li-Cor, Lincoln, NE) . La intensidad de la banda se determina utilizando el programa Odyssey y la señal de estreptavidina (Tool) se normaliza para totalizar la señal pllO alfa dentro de las muestras, y 5 después se expresa como un porcentaje de la señal no tratada.
Los resultados se muestran en la figura 15. La ocupación de objetivo dependiente de la dosis se observa con el compuesto irreversible II-a-148. La CE50 para II-a-148 que ocupa pllO alfa es ~ 40 nM, lo cual corresponde al pozo con la P-AKTSer473 0 CE50. GDC-941 es un compuesto reversible que no compite con la sonda covalente .
Aunque hemos descrito numerosas modalidades de esta invención, será evidente que nuestros ejemplos básicos se pueden alterar para proporcionar otras modalidades que 5 utilizan los compuestos y métodos de esta invención. Por lo tanto se apreciará que el alcance de esta invención se definirá por las reivindicaciones anexas en vez de por las modalidades específicas que se han representado a modo de ej emplo .
Q Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. 5

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un conjugado caracterizado porque comprende una o más PI3 cinasas que tienen un residuo cisteína CysX, en donde el CysX se une covalente e irreversiblemente a un inhibidor, de manera que se mantiene la inhibición de la PI3 cinasa, en donde CysX se selecciona de Cys862 de PI3K- , Cys2243 de MTOR, Cys838 de PI3K-a, Cys869 de ??3?-?, Cys815 de PI3K-5, Cys841 de ??3?-ß, clase 1A, Cyslll9 de ??3?-ß, clase 2, Cys3683 de DNA-PK, Cys2770 de ATM-cinasa, Cys2753 de AT -cinasa, Cysl840 de PI4KA, Cysl844 de PI4KA o Cysl797 de PI4KA. 2. El conjugado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende una o más PI3 cinasas que tienen un residuo de cisteína que se selecciona de: (a) Cys 862 de PI3K-a; o (b) cualquiera uno o más de Cys869 de ??3?-?, Cys838 de PI3K- , Cys815 de PI3K-5, Cys841 de ??3?-ß, clase 1 o Cyslll9 de ??3?-ß, clase 2. 3. El conjugado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de la fórmula C: CysX-modificador-porción inhibidora c en donde : el CysX se selecciona de Cys862 de PI3K- , Cys2243 de 5 NITOR, Cys838 de PI3K-a, Cys869 de ??3?-?, Cys815 de PI3K-5, Cys841 de ??3?-ß, clase 1A, Cyslll9 de ??3?-ß, clase 2, Cys3683 de DNA- PK, Cys2770 de ATM-cinasa, Cys2753 de ATM-cinasa, Cysl840 de PI4KA, Cysl844 de PI4KA o Cysl797 de PI4KA. el modificador es un grupo bivalente que resulta de 10 la unión covalente de un grupo en forma de ojiva con la CysX de la PI3 cinasa; el grupo en forma de ojiva es un grupo funcional capaz de unirse covalente a CysX; y la porción inhibidora es una porción que se une en -^5 el sitio activo de la PI3 cinasa. 4. El conjugado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de fórmula C-l: Cys862 -modificador-porción inhibidora C-l 2 Q en donde : el Cys862 es Cys862 de una PI3 cinasa; el modificador es un grupo bivalente que resulta de la unión covalente de un grupo en forma de ojiva con el Cys862 de PI3-cinasa; el grupo en forma de ojiva es un grupo funcional capaz de unirse covalentemente a Cys862; y la porción inhibidora es una porción que se une en el sitio activo de PI3-cinasa. 5. El conjugado de conformidad con la 5 reivindicación 1, caracterizado porque es de fórmula C-2: CysX-modificador-porción inhibidora c-2 en donde : el CysX es cualquiera de uno o más de Cys869 de 0 ??3?-?, Cys838 de PI3K- 0Í , Cys815 de PI3K-5, Cys841 de ??3?-ß, clase 1 o Cyslll9 de ??3?-ß, clase 2 ; el modificador es un grupo bivalente que resulta de la unión covalente de un grupo en forma de ojiva con la CysX de la PI3 cinasa; 5 el grupo en forma de ojiva es un grupo funcional capaz de unirse covalentemente a CysX; y la porción inhibidora es una porción que se une en el sitio activo de PI3 cinasa. 6. El conjugado de conformidad con cualquiera de Q las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque la porción inhibidora es de la fórmula I-i: .1-/ 5 en donde el enlace ondulado indica el punto de unión de la cisteína vía el modificador; el anillo A1 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 5 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 0 azufre; el anillo B1 se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo Q bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ; T1 es una cadena de hidrocarburos de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o I- ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N(R)-, -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N (R) C (0) N (R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) -; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocí clico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxigeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxigeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o heteroarilo de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxigeno o azufre; q y r son cada uno independientemente 0 a 4; y cada R2 y R3 es independientemente R, halógeno, -0R, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC (0) N (R) 2, -NRS02R o -N(R)2. 7. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque la porción inhibidora es de la fórmula Il-i II-Í en donde el enlace ondulado indica el punto de unión a la cisteína vía el modificador; X2 es CH o N; 10 Y2 y Z2 son independientemente CR4, C, NR5, N, 0 o S, según lo permita la valencia; representa un enlace sencillo o doble, según lo permitan las valencias; R1 es un grupo cabeza armada; 15 el anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico 2Q bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; ,r R4 es -R, halógeno, -OR, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC (0) N (R) 2 , -NRS02R o - N(R)2; R5 es -R, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R o -C(0)N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo 5 opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 10 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno,- oxígeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o heteroarilo de 4 a 15 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; el anillo B2 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que 20 tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azuf e; oc T2 es un enlace covalente o una cadena hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o ramificada bivalente, en donde una o más unidades metileno de T2 están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N(R)-, -C(0)-, -0C(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-f 5 -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- O -N (R) S02N (R) - ; el anillo C1 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o 10 parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros, que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente -^? insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de 2Q nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T3 es un enlace covalente o una cadena hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente, en donde una o más unidades metileno de 5 T3 están opcionalmente sustituidas por -O-, -S-, - (R) - , -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; y el anillo D2 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un 0 anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos 5 que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o Q parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan c independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 8. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque la porción inhibidora es de ya sea la fórmula II-i-a o II-i-b: l\-i-a II-i-ft en donde el enlace ondulado indica el punto de unión a la cisteína vía el modificador; el anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R4 es -R, halógeno, -OR, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC (O) N (R) 2 , -NRS02R o - N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 5 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: 0 dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o heteroarilo de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; 5 el anillo B2 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un Q anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T2 es un enlace covalente o una cadena hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o c ramificada bivalente, en donde una o más unidades metileno de T2 están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N(R)-, -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; el anillo C1 está ausente o es un anillo 5 opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente 0 insaturado de 7 a 12 miembros, que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 5 azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que Q tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T3 es un enlace covalente o una cadena hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente, en donde una o más unidades metileno de T3 están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N(R)-, -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, 5 -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- O -N (R) S02N (R) - ; y el anillo D2 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o 10 parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterociclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterociclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de 2Q nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a ?c 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 9. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque la porción inhibidora es de ya sea la fórmula II-i-c o Il-i-d: n-i-c u-i-d 10 en donde el enlace ondulado indica el punto de unión a la cisteína vía el modificador; el anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos -^5 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 10 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 2Q heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R4 es -R, halógeno, -OR, -CN, -N02, -S02R, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC (O) N (R) 2 , -NRS02R o -N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo 2c opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 5 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o heteroarilo de 4 a 10 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; el anillo B2 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que 15 tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; 2Q T2 es un enlace covalente o una cadena hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o ramificada bivalente, en donde una o más unidades metileno de T2 están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N(R)-, -0(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, ,r -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; y el anillo C2 es hidrógeno o un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre . 10. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque la porción inhibidora es de ya sea la fórmula II-i-e o Il-i- f : U-i-e II-/-/ en donde el enlace ondulado indica el punto de unión a la cisteína vía el modificador; el anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido 10 que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o -^5 parcialmente insaturado de 5 a 15 miembros, que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R5 es -R, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R o -C(0)N( )2; 20 cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un 25 anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o heteroarilo de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; el anillo B2 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ,- T2 es un enlace covalente o una cadena hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T2 están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)ÍC(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; el anillo C1 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros, que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T3 es un enlace covalente o una cadena hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T3 están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, - (R) - , -C(0)-, -0C(0)-, C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-( -N (R) C (0) N (R) - , -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; y el anillo D2 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado 0 parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros, que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 11. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque la porción inhibidora es de ya sea la fórmula II-i-g o Il-i- ll-i-g U-i-h en donde el enlace ondulado indica el punto de unión a la c steína vía el modificador,- el anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 15 miembros, que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R4 es -R, halógeno, -0R, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, - RC(0) , -NRC (O) N (R) 2 , -NRS02R o -N<R>2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifáticb de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto 5 con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o heteroarilo de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; el anillo B2 es un grupo opcionalmente sustituido 0 que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 5 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T2 es un enlace covalente o una cadena hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de Q T2 están opcionalmente sustituidas por -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- O -N (R) S02N (R) - ; el anillo C1 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros, que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T3 es un enlace covalente o una cadena hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T3 están opcionalmente sustituidas por -O-, -S-, -N (R) - , -C(O)-, -0C(0)-, C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, - ( R) C (O ) N ( R) -, -S02-, -S02N(R)-f -N(R)S02- o -N(R) S02N(R) - ; y el anillo D2 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros, que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 12. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque la porción inhibidora es de la fórmula Ill-i en donde el enlace ondulado indica el punto de unión a la cisteína vía el modificador; X es 0 o S; R6 es un grupo opcionalmente sustituido que se 10 selecciona de fenilo, naftilo, un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 a 2 nitrógenos o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ; -^5 R7 es un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R8 es hidrógeno o -NHR 1 ,- R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente 2 sustituido; y el anillo A3 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, naftilo, un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 a 2 nitrógenos o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 3 2c nitrógenos. 13. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque la porción inhibidora es de la fórmula IV- i: IV-t en donde el enlace ondulado indica el punto de unión a la cisteína vía el modificador; X es O o S; R9 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, naftilo, un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 a 2 nitrógenos o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ; R10 es un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R11 es hidrógeno o -NHR1; y R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido . 14. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque la porción inhibidora es de la fórmula V-i-a o V-i-b: en donde el enlace ondulado indica el punto de unión a la cisteína vía el modificador; R12 es un hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, - (CH2 ) m- (anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros), - (CH2) m- (anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros), - (CH2) m- (anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre), - (CH2) m- (anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre), -(CH2)m-fenilo, - (CH2) m- (anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros), - (CH2) m- (anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre) o - (CH2) m- (anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre) ; cada R13 y R14 es independientemente -R", halógeno, -NO2, -CN, -OR", -SR", -N(R")2, -C(0)R", -C02R" , -C(0)C(0)R", 5 -C(0)CH2C(0)R", -S(0)R", -S(0)2R", -C(0)N(R")2, -S02N(R")2, -OC(0)R", -N(R")C(0)R", -N(R")N(R")2, -N (R" ) C (=NR" ) N (R" ) 2 , -C(=NR")N(R")2, -C=NOR", -N(R")C(0)N(R")2, -N (R" ) S02N (R" ) 2 , -N(R")S02R" o -OC(0)N(R")2; cada R" es independientemente hidrógeno o un grupo 0 opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo heterocíclico saturado o E- parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan Q independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos grupos R" en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 8 5 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ; m es un número entero de 0 a 6 , inclusive; cada n es independientemente 0, 1 ó 2; 0 el anillo A5 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan Q independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un t- anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 5 azufre; y el anillo B5 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o 0 parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente 5 insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de Q nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a ? 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 15. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque la porción inhibidora es de la fórmula VI -i-a o Vl-i-b: VI-i-a VI-í-A 0 en donde el enlace ondulado indica el punto de unión a la cisteína vía el modificador; R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R16 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido 5 que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o (alquilen de 1 a 6 átomos de carbono) -R18; o R15 y R16 se toman junto con el carbono intermedio para formar un anillo opcionalmente sustituido que se Q selecciona de un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros o un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R17 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de c carbono; R es un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo heterocíclico saturado o 5 parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan 0 independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros 5 que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; y el anillo A6 está ausente o es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos Q que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 16. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque la porción inhibidora es de la fórmula VII- i: en donde el enlace ondulado indica el punto de unión a la cisteína vía el modificador; 10 el anillo A7 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de .4 a 8 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico ^5 bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 20 R18 es R, halógeno, -0R, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC (0) N (R) 2 , -NRS02R O -N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 c a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de 5 nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o heteroarilo de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan 10 independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; el anillo B7 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan -j^ independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T7 es un enlace covalente o una cadena de 20 hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T están opcionalmente sustituidas por -O-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -OC(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; 2? el anillo C7 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente 5 saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan 0 independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 0 azufre; y el anillo D7 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o c parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 17. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque la porción inhibidora es de la fórmula VlII-i: Vffl-i en donde el enlace ondulado indica el punto de unión a la cisteína vía el modificador; el anillo A8 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o 5 parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 15 miembros que tiene por lo 0 menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. R19 y R20 son independientemente R, halógeno, -OR, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, 5 -NRC(0)N(R)2, -NRS02R o -N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan Q independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto c con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o heteroarilo de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; el anillo B8 es un grupo opcionalmente sustituido 5 que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 10 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T8 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades 5 metileno de T están opcionalmente sustituidas por -O-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-f -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; el anillo C8 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo carbocíclico saturado o 2Q parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan ?[- independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de 0 nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; y el anillo D8 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente Q insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o c azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 18. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque la porción inhibidora es de la fórmula IX- i: IX-i en donde el enlace ondulado indica el punto de unión a la cisteína vía el modificador; T9 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburos de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente, en donde una o más de las unidades metileno de T están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, - ( ) - , -C(O)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N(R)S02N(R) - ; el anillo A9 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 0 azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 5 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre o un anillo Q heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R24 y R25 son independientemente R, halógeno, -OR, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, ? -NRC(0)N(R)2, -NRS02R o -N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan 5 independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto 10 con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o heteroarilo de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; y z es 0 , 1 ó 2. ^5 19. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque la porción inhibidora es de la fórmula X-i: X-i en donde el enlace ondulado indica el punto de unión a la cisteína vía el modificador; cada R21 y R22 es independientemente -R" , halógeno, -N02, -CN, -OR", -SR", -N(R")2, -C(0)R", -C02R", -C (O) C (0) R" , -C(0)CH2C(0)R", -S(0)R», -S(0)2R", -C(0)N(R")2, -S02N(R»)2, -OC(0)R" , -N(R")C(0)R", -N(R")N(R")2, -N (R" ) C (=NR" ) N (R" ) 2, -C(=NR" )N(R")2, -C=NOR" , -N (R" ) C (0) N (R" ) 2, -N (R" ) S02N (R" ) 2 , 5 -N (R" ) S02R" o -0C(0)N(R")2; cada R" es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo 0 carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico 5 bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos Q que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos grupos R" en el mismo nitrógeno se toman junto c con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; 5 cada k es independientemente 0, 1 ó 2; el anillo A10 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 10 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 2Q azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que ?c se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; el anillo B10 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo 5 carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo 10 heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se -j^ seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre o un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros 2Q que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T10 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o ramificada bivalente en donde una o más 2? unidades metileno de T están opcionalmente sustituidas por -O-, -S-, -N(R)-; -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N(R)S02N(R) -; y el anillo C10 está ausente o es un anillo 5 opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente 0 insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 5 azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre o un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que Q tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 5 20. El conjugado de conformidad con cualquiera de as reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque la porción nhibidora es de la fórmula XI-i: XI-i 10 en donde el enlace ondulado indica el punto de unión a la cisteína vía el modificador; X11 es CH o ,· el anillo A11 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado ^5 o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan 2Q independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 25 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre o un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 5 azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufrejeada R23 es independientemente -Ra, halógeno, -N02, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -C(0)Ra, -C02Ra, -C(0)C(0)Ra, 10 -C(0)CH2C(0)Ra, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -C(0)N(Ra)2, -S02N(Ra)2, -0C(0)Ra, -N(Ra)C(0)Ra, -N(Ra)N(Ra) 2, -N (Ra) C (=NRa) N (Ra) 2 , -C(=NRa)N(Ra) 2, -C=NORa, -N (Ra) C (O) N (Ra) 2 , -N (Ra) S02N (Ra) 2 , -N(Ra)S02Ra o -0C (0)N(Ra) 2; cada Ra es independientemente hidrógeno, alifático -^5 de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que 2Q tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o ? azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que 5 se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos grupos Ra en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 8 0 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada Rb es independientemente hidrógeno, alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un anillo carbocíclico saturado o 5 parcialmente, insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de Q nitrógeno, oxígeno o azufre o un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos grupos Rb en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; 5 w es 0, 1 ó 2; el anillo B11 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 0 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o Q azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que c- se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ; T11 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades 5 metileno de T están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-( -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- O -N (R) S02N (R) - ; y el anillo C11 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un 0 anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos 5 que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o Q parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan e independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 21. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque la porción inhibidora es de la fórmula Xll-i: ??-/ en donde el enlace ondulado indica el punto de unión a la cisteína vía el modificador; R1 es un grupo cabeza armada; X12 es CR26 o N; Y12 es CR27 o N; Z12 es CR28 o N; en donde por lo menos uno de X12, Y12 y Z12 es N; el anillo A12 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o parcialmente insaturado, de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R , R y R son independientemente R, halógeno, 5 -0R, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC(0)N(R)2, -NRS02R o -N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 10 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o; 5 dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heteroarilo saturado, parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; 20 el anillo B12 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un ?c anillo heteroarilo bicíclico de 8.a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T12 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T12 están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-f -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; el anillo C12 está ausente o es un anillo 0 opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o 5 parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de 0 nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de ,- 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; 5 T13 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T13 están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, 10 -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; y el anillo D12 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anilló carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o 15 parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente 2Q insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de y e- nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 22. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque el modificador conjugado al sulfhidrilo de CysX se selecciona de: - 793 - - 794 - mmmm nnnn oooo PPPP 9999 rrrr ssss tttt uuuu vvvv Jk^s ^ wmtnif 23. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque el grupo en forma de ojiva es un grupo de fórmula -L-Y, en donde: L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace doble y una o dos unidades metileno adicionales de L están sustituidas opcional e independientemente por -NRC(O)-, -C(0)NR-, -N(R)S02-, -S02N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -0C(0)-, -C(0)0-, ciclopropileno, -0-, - (R) - , o -C(0)-; 5 Y es hidrógeno, alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02, o CN o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo, monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de 0 nitrógeno, oxígeno o azufre y en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re; y cada Re se selecciona independientemente de -Q-Z, oxo, N02, halógeno, CN, un grupo saliente adecuado, o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido 5 con oxo, halógeno, N02 o CN, en donde: Q es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada de 1 a 6 átomos de carbono bivalente, en donde una o dos unidades metileno de Q están sustituidas opcional e independientemente 0 por - (R) - , -S-, -0-, -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -SO- o -S02-, -N(R)C(0)-( -C(0)N(R)-, -N(R)S02-, o -S02N(R)-; y Z es hidrógeno o un alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN. 24. El conjugado de conformidad con la C- reivindicación 23, caracterizado porque: L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace doble y por lo menos una unidad metileno de L está sustituida por -C(0)-, -NRC(O)-, -C(0)NR-, -N(R)S02-, 5 -S02N(R)-, -S-, -S(0)-7 -S02-, -0C(0)-, o -C(0)0-, y una o dos unidades metileno adicionales de L están sustituidas opcional e independientemente por ciclopropileno, -O-, -N(R)-, o -C(0)-; e Y es hidrógeno o alifático de 1 a 6 átomos de 10 carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN. 25. El conjugado de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace doble y por 15 lo menos una unidad metileno de L está sustituida por -C(0)-, y una o dos unidades metileno adicionales de L están sustituidas opcional e independientemente por ciclopropileno, -0-, -N(R) - o -C(0) - . 26. El conjugado de conformidad con la 2Q reivindicación 24, caracterizado porque L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace doble y por lo menos una unidad metileno de L está sustituida por -0C(0) - . -c 27. El conjugado de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque L es -NRC (0) CH=CH- , -NRC (O) CH=CHCH2N (CH3) - , -NRC (0) CH=CHCH20- , -CH2NRC (O) CH=CH- , -NRS02CH=CH- , -NRS02CH=CHCH2-, -NRC (0) (C=N2) , -NRC(O) (C=N2)C(0) -, -NRC(O) CH=CHCH2N(CH3) -, -NRS02GH=CH- , 5 -NRS02CH=CHCH2- , -NRC (O) CH=CHCH20- , -NRC (O) C (=CH2) CH2- , -CH2NRC(0)-, -CH2NRC(0)CH=CH-, -CH2CH2NRC (0) - o -CH2NRC (O) ciclopropileno- , en donde R es H o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; e Y es hidrógeno o alifático de 1 a 6 átomos de carbono 0 opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN. 28. El conjugado de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque L es -NHC (0) CH=CH- , -NHC(0)CH=CHCH2N(CH3) -, -NHC (0) CH=CHCH20- , -CH2NHC (0) CH=CH- , -NHS02CH=CH- , -NHS02CH=CHCH2-, -NHC (0) (C=N2) , 5 -NHC (0) (C=N2) C (0) - , -NHC (0) CH=CHCH2N (CH3) - , -NHS02CH=CH- , -NHS02CH=CHCH2- , -NHC (O) CH=CHCH20- , -NHC (O) C (=CH2) CH2- , -CH2NHC(0)-, -CH2NHC (0) CH=CH- , -CH2CH2NHC (O) - o -CH2NHC (0) ciclopropileno- . 29. El conjugado de conformidad con la Q reivindicación 23, caracterizado porque L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace doble alquilidenilo y por lo menos una unidad metileno de L está sustituida por -C(0)-, -NRC(0)-, -C(0)NR-, -N(R)S02-, c- -S02N(R)-, -S-, -S(0)-, -S02-, -OC(O)-, o -C(0)0-, y una o dos unidades metileno adicionales de L están sustituidas opcional e independientemente por ciclopropileno, -O-, -N(R)- o -C(0) -. 30. El conjugado de conformidad con cualquiera de 5 las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque R1 es -L-Y, en donde : L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace triple y una o dos unidades metileno 0 adicionales de L están sustituidas opcional e independientemente por -NRC(O)-, -C(0)NR-, -N(R)S02-, -S02N(R)-, -S-, -S(O)-, -S02-, -OC(O)-, -C(0)0-, Y es hidrógeno, alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo, monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre y en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re y Q cada Re se selecciona independientemente de -Q-Z, oxo, N02, halógeno, CN, un grupo saliente adecuado o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN, en donde: Q es un enlace covalente o una cadena de r hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada de 1 a 6 átomos de carbono bivalente, en donde una o dos unidades metileno de Q están sustituidas opcional e independientemente por -N (R) - , -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -SO- o -S02-, -N(R)C(0)-, -C(0)N(R)-, -N(R)S02-, o -S02N(R)-; y 5 Z es hidrógeno o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN. 31. El conjugado de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque Y es hidrógeno o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido 10 con oxo, halógeno, N02 o CN. 32. El conjugado de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque L es -C=C-, -C=CCH2N(isopropilo) - , -NHC (O) C=CCH2CH2- , -CH2-C=C-CH2- , -C=CCH20-, -CH2C (O) C=C- , -C(0)C=C-, o -CH20C (=0) C=C- . -^cj 33. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque R1 es -L-Y, en donde : L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde una unidad 2Q metileno de L está sustituida por ciclopropileno y una, o dos unidades metileno adicionales de L están sustituidas independientemente por -NRC(O)-, -C(0)NR-, -N(R)S02-, -S02N(R)-, -S-, -S(0)-, -S02-, -0C(0)- o -C(0)0-; Y es hidrógeno, alifático de 1 a 6 átomos de ?r carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo, monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre y en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re; y cada Re se selecciona independientemente de -Q-Z, oxo, O2, halógeno, CN, un grupo saliente adecuado o un alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN, en donde: Q es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada de 1 a 6 átomos de carbono bivalente, en donde una o dos unidades metileno de Q están sustituidas opcional e independientemente por -N (R) - , -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -SO- o -S02-, -N(R)C(0)-, -C(0)N(R)-, -N(R)S02-, o -S02N(R)-; y Z es hidrógeno o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN. 34. El conjugado de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque Y es hidrógeno o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN. 35. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque R1 es -L-Y, en donde : L es un enlace covalente, -C(O)-, -N(R)C(0)- o es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada de 1 a 8 átomos de carbono bivalente; e Y se selecciona de los siguientes (i) a (xvii) : (i) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido 5 con oxo, halógeno, N02 o CN; (ii) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, O2 o CN; o (iii) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; o 10 (iv) un anillo heterocíclico de 3 a 4 miembros saturado que tiene 1 heteroátomo que se selecciona de oxígeno o nitrógeno, en donde el anillo está sustituido con 1 a 2 grupos Re; o (v) un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros ¦^5 saturado que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno o nitrógeno, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re; o (vi) en donde cada R, Q, Z; o (vii) un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros saturado, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos (viii) un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros parcialmente insaturado que tiene 0 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re; o (ix) un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros parcialmente insaturado, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re; (x) ; o (xi) un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros parcialmente insaturado que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re; o (xii) ; o (xiii) un anillo aromático de 6 miembros que tiene 0 a 2 nitrógenos, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (xv) un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 3 grupos Re; o (xvi) (xvii) un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re. 36. El conjugado de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque L es un enlace covalente. -CH2-, -NH- , -C(0)-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O) CH2OC(0) -, -CH2NHC(0)-( -NHS02-, -NHS02CH2-, NHC(O) CH20C(0) -, o -S02NH-. 37. El conjugado de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque L es un enlace covalente . 38. El conjugado de conformidad con las reivindicaciones 35, caracterizado porque Y se selecciona de: a b c d e f mm nn oo pp qq - 808 - tttt uuuu vvvv wwww yyyy zzzz aaaaa bbbbb cecee en donde cada Re se selecciona independientemente de un grupo saliente adecuado, oxo, CN o N02. 39. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque R1 es -L-Y, en donde : L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde dos o tres unidades metileno de L están sustituidas opcional e independientemente por -NRC(O)-, -C(0)NR-, -N(R)S02-, -S02N(R)-, -S-, -S(O)-, -S02-, -OC(O)-, -C(0}0-, ciclopropileno- , -O-, - (R) - o -C(O)-; e Y es hidrógeno o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN. 40. El conjugado de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque R1 es -C(0)CH2CH2C(0)CH=C(CH3)2, -C (O) CH2CH2C (O) CH=CH (ciclopropilo) , -C (O) CH2CH2C (O) CH=CHCH3 , -C (O) CH2CH2C (O) CH=CHCH2CH3 , -C (O) CH2CH2C (O) C (=CH2) CH3, -C(O) CH2NHC (O) CH=CH2, -C (0) CH2NHC (0) CH2CH2C (0) CH=CHCH3 , -C (0) CH2NHC (0) CH2CH2C (0) C (=CH2) CH3 , 5 -S (0) 2CH2CH2NHC (0) CH2CH2C (0) CH=C (CH3) 2, -S (0) 2CH2CH2NHC (0) CH2CH2C (0) CH=CHCH3, -S (O) 2CH2CH2NHC (0) CH2CH2C (O) CH=CH2, -C (0) (CH2) 3NHC (0) CH2CH2C (0) CH=CHCH3 , -C (O) (CH2) 3NHC (0) CH2CH2C (0) CH=CH2. 10 41. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque R1 tiene una longitud de 6 a 12 átomos. 42. El conjugado de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque R1 tiene una longitud ¦^5 de por lo menos 8 átomos. 43. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque R1 se selecciona de : - 811 - ss tt uu vv ww ooo PPP - 813 - qqqq rrrr ssss tttt uuuu vvvv wwww xxxx yyyy zzzz aaaaa bbbbb ccccc ddddd eeeee fffff ggggg h hhh iiiii mmmmm nnnnn 00000 PPPPP q qQ sssss ttttt uuuuu vvvvv HTftwtc xxxxx J!W J' ZZZZZ aaaaaa bbbbbb eeeeee ffffff gggggg hhhhhh oo ooo PPPPPP qqqQW rrrrrr ssssss tttttt uuuuuu vvvvvv wwwwww xxxxxx yyyyyy ZZZZJZ aaaaaaa bhhbhbb ccccccc nnnnnnn ooooooo PPPPPPP ????, rrrrrrr sssssss tit ttt uuuuuuu eeeeeeee ffffffff SSS H hhhhhhhh qqqqqqqq rrrrrrrr ssssssss tttttttt yyyyyyyy zzzzzzzz aaaaaaaaa bbbbbbbbb hhhhhhhhh üililüi en donde cada Re es independientemente un grupo saliente adecuado, N02, CN u oxo. 44. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque R1 se selecciona de: vvvv ttfff uuuuu vvvvv wwwww xxxxx tttttt xxxxxx yyyy zzzzzz aaaa aa bbbbhbb ccccccc ddddddd eeeeeee fffffff mmmmmmm mtnnnnn PPPPPPP <7<7<7<7^<? rrrrrrr sssssss ttttttt uuuuuuu 53 XXXXXXXX MMMMMMMM ???????? tWmttinnn umm ssssssss JJJJJJJJ bbbbbbbb - 0 38 - yyy yyy zzzzzzzz aaaaaaaaa bbbbbbbbb o jjjjjjjjjj¦ 45. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque R1 se selecciona de: tttti xxxxxx y y y zzzzzi aaaaaaa bbbbbbb ccccccc 46. Un compuesto de fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: el anillo A1 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ; el anillo B1 se selecciona de fenilo, un anillo 5 carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un 0 anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 5 azufre; R1 es un grupo en forma de ojiva; T1 es una cadena de hidrocarburos de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T están Q opcionalmente sustituidas por -O-, -S-, - (R) - , -C(0)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N (R) C (0) N (R) - , -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 c- a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de 5 nitrógeno, oxígeno o azufre, o; dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o heteroarilo de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan 0 independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; q y r son cada uno independientemente 0 a 4 ; y cada R2 y R3 es independientemente R, halógeno, -0R, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC (0)N (R) 2, -NRS02R o -N(R)2- 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el anillo A1 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que Q se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre . 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque el anillo A11 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente e sustituido que tiene 2 a 4 átomos de nitrógeno. 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque el anillo A1 es 9H- purinilo. 50. El compuesto de conformidad con la 5 reivindicación 46, caracterizado porque el anillo B1 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros o un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene 1 a 2 0 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el anillo B1 es fenilo opcionalmente sustituido. 5 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el T1 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T1 están sustituidas por -O- , -S- o -N®- . Q 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque T1 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono lineal bivalente en donde una o más unidades metileno de T1 están sustituidas por -O- , -S- o - (R) - . e 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el compuesto es uno de los siguientes: ?-a H-b o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: R1 es un grupo cabeza armada; el anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o parcialmente insaturado, de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 5 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R4 es -R, halógeno, -0R, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC (0) N (R) 2 , -NRS02R o -N(R)2; 0 cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un 5 anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un Q anillo heteroarilo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ,- el anillo B2 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de 5 nitrógeno, oxígeno o azufre; T2 es un enlace covalente o una cadena hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente, en donde una o más unidades metileno de T2 están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N (R) - , 0 -C(O)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; el anillo C1 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o Q azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 c heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un 5 anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T3 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada 0 lineal o ramificada bivalente, en donde una o más unidades metileno de T3 están opcionalmente sustituidas por -O-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; y el anillo D2 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente Q insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o c azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que 5 tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 0 56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el anillo B2 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el anillo B2 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 átomos de nitrógeno. 58. El compuesto de conformidad con la Q reivindicación 57, caracterizado porque el anillo B2 es 1H- indazolilo. 59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el anillo B2 es fenilo opcionalmente sustituido. ? 60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque el anillo B2 es fenol . 61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el anillo B2 es 5 piridilo o pirimidilo, opcionalmente sustituidos. 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el anillo A2 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos 10 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque el anillo A2 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 15 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque el anillo A2 es 2Q morfolinilo opcionalmente sustituido. 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque el anillo A2 es morfolinilo no sustituido. 66. El compuesto de conformidad con la ?r reivindicación 64, caracterizado porque el anillo A2 se selecciona de los siguientes: 67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el anillo A2 es un grupo morfolino bicíclico que forma un puente. 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el anillo A2 se selecciona de: 69. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el anillo A2 se selecciona de: 70. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque T2 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada lineal bivalente. 71. El compuesto de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque T2 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 3 átomos de carbono saturada lineal bivalente. 72. El compuesto de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque T2 es -CH2-. 73. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque T2 es un enlace covalente. 74. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque T2 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono insaturada lineal bivalente. 75. El compuesto de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque T2 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 3 átomos de carbono insaturada lineal bivalente. 76. El compuesto de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque T2 es -C=C- o -CH2C=C-. 77. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque T2 es -C(0)-. 78. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque T2 es un enlace covalente, metileno o una cadena de hidrocarburo de 2 a 4 átomos de carbono en donde una unidad . metileno de T2 está sustituida por -C (O) NH- . 79. El compuesto de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque T2 es una cadena de hidrocarburo de 3 átomos de carbono en donde una unidad metileno de T2 está sustituida por -C (0) H- . 80. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el anillo C1 es un anillo heteroc íc 1 i co saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 81. El compuesto de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque el anillo C1 es un anillo piperazinilo. 82. El compuesto de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque el anillo C1 es un anillo piperidini lo . 5 83. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el anillo C1 es un anillo tet rahidropiridilo . 84. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el anillo C1 0 es un anillo fenilo. 85. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el anillo C1 es un anillo ciclohexilo. 86. El compuesto de conformidad con la 5 reivindicación 55, caracterizado porque T3 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada lineal bivalente. 87. El compuesto de conformidad con la reivindicación 86, caracte izado porque T3 es una Q cadena de hidrocarburo de 1 a 3 átomos de carbono saturada lineal bivalente. 88. El compuesto de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque T3 es -CH2- o -CH2CH2-. 89. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque T3 es -C(0)-. 90. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque T3 es un enlace covalente. 5 91. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el anillo D2 es un anillo heteroc í c 1 ico saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros opc ionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan 10 independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 92. El compuesto de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque el anillo D2 es piperidinilo o piperazini lo . 93. El compuesto de conformidad con la ¦j_5 reivindicación 91, caracterizado porque el anillo D2 es tetrahidropiridilo. 94. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el anillo D2 es f eni lo . 2Q 95. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el anillo D2 está ausente . 96. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque 25 — T2-(?)-T3-(5)— 1 se selecciona de 97. El compuesto de conformidad con la reivindicación 96, caracterizado porque — S-@-T3-®-R1 comprende un grupo separador que tiene aproximadamente 9 a aproximadamente 11 átomos. 98. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el compuesto tiene uno o más, más de uno o la totalidad de los rasgos que se seleccionan de: a) el anillo A2 es morfolinilo opcionalmente sustituido; b) el anillo B2 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de indazolilo, aminopirimidinilo o fenol; o comprende un grupo separador que tiene aproximadamente 9 a aproximadamente 11 átomos. 5 99. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el compuesto tiene uno o más, más de uno o la totalidad de los rasgos que se seleccionan de: a) el anillo A2 es morfolinilo opcionalmente 10 sustituido; b) el anillo B2 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, fenilo, opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno; c) T2 es un enlace covalente, metileno o una cadena de hidrocarburo de 2 a 4 átomos de carbono en donde una unidad metileno de T2 es sustituidas por -C(0)-NH-; d) el anillo C1 es fenilo o un anillo 2Q heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 nitrógenos; e) T3 es un enlace covalente, -C(0)-; y f) el anillo D2 está ausente o es fenilo. ?? 100. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el compuesto tiene uno o más, más de uno o la totalidad de los rasgos que se seleccionan de: a) el anillo A2 es morfolinilo opcionalmente 5 sustituido; b) el anillo B2 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de indazolilo, fenol o aminopirimidina; c) T2 es un enlace covalente, metileno o una 0 cadena de hidrocarburo de 3 átomos de carbono en donde una unidad metileno de T2 está sustituida por -C(0)-NH-; d) el anillo C1 es fenilo, piperazinilo, piperidinilo o tetrahidropiridilo; e) T3 es un enlace covalente, -C(0)-; y g f) el anillo D2 está ausente o es fenilo. 101. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: II-a-1 II-a-2 5 - 845 - ?? II-a-53 n-a-54 25 II-a-59 n-a-60 - 851 - II-a-80 n-a-81 U-a-90 25 H-a-107 U-a-108 ?? - 861 - - 862 - I I-a- 131 II-a-132 II-a-136 25 - 865 - - 866 - ?? n-a-164 - 871 - - 872 - II-a-177 102. El compuesto de conformidad con la reivindicación 101, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: II-a-3 II-c II-d o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: R1 es un grupo cabeza armada; El anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido 5 que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente o saturado o parcialmente 10 insaturado de 5 a 10 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R4 es R, halógeno, -0R, -CN, -N02, -S02R, -SOR, 15 -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC (O) N (R) 2 , -NRS02R o -N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 2Q 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: -r dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o heteroarilo de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; 5 el anillo B2 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un 10 anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T2 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada ¦^5 lineal o ramificada bivalente, en donde una o más unidades metileno de T están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; y el anillo C2 es hidrógeno o un anillo opcionalmente 2Q sustituido que se selecciona de un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado, o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo 5 heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 0 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre . 5 104. El compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el anillo B2 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Q 105. El compuesto de conformidad con la reivindicación 104, caracterizado porque el anillo B2 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 átomos de nitrógeno. 106. El compuesto de conformidad con la ? reivindicación 105, caracterizado porque el anillo B2 es 1H- indazolilo . 107. El compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el anillo B2 es un fenilo opcionalmente sustituido. 5 108. El compuesto de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado porque el anillo B2 es fenol . 109. El compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el anillo B2 es 10 piridilo o pirimidinilo opcionalmente sustituido. 110. El compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el anillo A2 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 ó 2 ^5 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 111. El compuesto de conformidad con la reivindicación 110, caracterizado porque el anillo A2 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 2Q miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 112. El compuesto de conformidad con la reivindicación 111, caracterizado porque el anillo A2 es un ?c morfolinilo opcionalmente sustituido. 113. El compuesto de conformidad con la reivindicación 112, caracterizado porque el anillo A2 es morfolinilo no sustituido. 114. El compuesto de conformidad con la reivindicación 112, caracterizado porque el anillo A2 se selecciona de: 115. El compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el anillo A2 es un grupo morfolino bicíclico que forma un puente. 116. El compuesto de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque el anillo A2 se selecciona de: 117. El compuesto de conformidad con reivindicación 103, caracterizado porque el anillo A selecciona de: 118. El compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque T2 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada lineal bivalente . 119. El compuesto de conformidad con la reivindicación 118, caracterizado porque T2 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 3 átomos de carbono saturada lineal bivalente . 120. El compuesto de conformidad con la reivindicación 119, caracterizado porque T2 es -CH2- . 121. El compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque T2 es un enlace covalente . 122. El compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque T2 es una cadena de 5 hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono insaturada lineal bivalente . 123. El compuesto de conformidad con la reivindicación 122, caracterizado porque T2 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 3 átomos de carbono insaturada lineal 0 bivalente. 124. El compuesto de conformidad con la reivindicación 123, caracterizado porque T2 es -C=C- . 125. El compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el anillo C2 es un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre . 126. El compuesto de conformidad con la Q reivindicación 125, caracterizado porque el anillo C2 es un anillo piperazinilo. 127. El compuesto de conformidad con la reivindicación 125, caracterizado porque el anillo C2 es un anillo piperidinilo. C¡ 128. El compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el anillo C2 es un anillo tetrahidropiridilo. 129. El compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el anillo C2 es un 5 anillo fenilo. 130. El compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el anillo C2 es un anillo ciclohexilo. 131. El compuesto de conformidad con la 10 reivindicación 103, caracterizado porque el anillo C2 es hidrógeno . 132. El compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque T2 es un enlace covalente y el anillo C2 es hidrógeno. ^5 133. El compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 134. El compuesto de fórmulas Il-e o Il-f : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: R1 es un grupo cabeza armada; el anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R5 es R, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o heteroarilo de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; el anillo B2 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 0 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de 5 nitrógeno, oxígeno o azufre; T2 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente, en donde una o más unidades metileno de T2 están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, 0 -N (R) - , -C(0)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; el anillo C1 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a [- 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 5 azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 10 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un 15 anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T3 es ün enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono bivalente, lineal o 2Q ramificada, saturada o insaturada en donde una o más unidades metileno de T3 están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; y el anillo D2 está ausente o es un anillo y ¡- opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente 5 insaturado de 7 a 12 miembros, que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 10 azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 2Q 135. El compuesto de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque el anillo B2 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. ?l- 136. El compuesto de conformidad con la reivindicación 135, caracterizado porque el anillo B2 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 átomos de nitrógeno. 137. El compuesto de conformidad con la 5 reivindicación 136, caracterizado porque el anillo B2 es 1H- indazolilo . 138. El compuesto de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque el anillo B2 es un fenilo opcionalmente sustituido. 10 139. El compuesto de conformidad con la reivindicación 138, caracterizado porque el anillo B2 es fenol . 140. El compuesto de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque el anillo B2 es -^5 piridilo. 141. El compuesto de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque el anillo A2 es un anillo het'erocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 ó 2 2Q heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 142. El compuesto de conformidad con la reivindicación 141, caracterizado porque el anillo A2 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 25 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 143. El compuesto de conformidad con la reivindicación 142, caracterizado porque el anillo A2 es un morfolinilo opcionalmente sustituido. 144. El compuesto de conformidad con la reivindicación 143, caracterizado porque el anillo A2 es morfolinilo no sustituido. 145. El compuesto de conformidad con la reivindicación 143, caracterizado porque el anillo A2 se selecciona de: 146. El compuesto de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque el anillo A2 es un grupo morfolino bicíclico que forma un puente. 147. El compuesto de conformidad con la reivindicación 146, caracterizado porque el anillo A2 se selecciona de: 148. El compuesto de conformidad con reivindicación 134, caracterizado porque el anillo s 149. El compuesto de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque T2 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada lineal bivalente . 150. El compuesto de conformidad con la reivindicación 149, caracterizado porque T2 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 3 átomos de carbono saturada lineal bivalente . 5 151. El compuesto de conformidad con la reivindicación 150, caracterizado porque T2 es -CH2-. 152. El compuesto de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque T2 es un enlace covalente . 10 153. El compuesto de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque T2 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono insaturada lineal bivalente . 154. El compuesto de conformidad con la -^5 reivindicación 153, caracterizado porque T2 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 3 átomos de carbono insaturada lineal bivalente . 155. El compuesto de conformidad con la reivindicación 154, caracterizado porque T2 es -C=C- o 20 -C(0)NH-. 156. El compuesto de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque T2 es -C(0)-. 157. El compuesto de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque T2 es un enlace 25 covalente, metileno o una cadena de hidrocarburo de 2 a 4 átomos de carbono en donde una unidad metileno de T2 está sustituida por -C(0)NH-. 158. El compuesto de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque T2 es una cadena de hidrocarburo de 3 átomos de carbono en donde una unidad metileno de T2 está sustituida por -C(0)NH-. 159. El compuesto de conformidad con la reivindicación 157, caracterizado porque el anillo C1 · es un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente 0 sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre . 160. El compuesto de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado porque el anillo C1 es un anillo piperazinilo. 161. El compuesto de conformidad con la reivindicación 159, caracterizado porque el anillo C1 es un anillo piperidinilo. 162. El compuesto de conformidad con la Q reivindicación 134, caracterizado porque el anillo C1 es un anillo tetrahidropiridilo. 163. El compuesto de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque el anillo C1 es un anillo fenilo. 164. El compuesto de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque el anillo C1 es un anillo ciclohexilo. 165. El compuesto de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque T3 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada lineal bivalente . 166. El compuesto de conformidad con la reivindicación 165, caracterizado porque T3 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 3 átomos de carbono saturada lineal 0 bivalente. 167. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque T3 es -CH2- o - CH2CH2- . 168. El compuesto de conformidad con la 5 reivindicación 134, caracterizado porque T3 es -C(O)-. 169. El compuesto de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque T3 es un enlace covalente . 170. El compuesto de · conformidad con la Q reivindicación 134, caracterizado porque el anillo D2 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 171. El compuesto de conformidad con la reivindicación 170, caracterizado porque el anillo D2 es piperidinilo o piperazinilo . 172. El compuesto de conformidad con la reivindicación 170, caracterizado porque el anillo D2 es tetrahidropiridilo . 173. El compuesto de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque el anillo D2 es fenilo . 174. El compuesto de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque el anillo D2 está ausente . 175. El compuesto de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque se selecci 176. El compuesto de conformidad con reivindicación 175, caracterizado porque comprende un grupo separador que tiene aproximadamente aproximadamente 11 átomos. 177. El compuesto de fórmulas ??-g o Il-h: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: R1 es un grupo en forma de ojiva; El anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido 0 que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o 5 parcialmente insaturado de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R4 es -R, halógeno, -0R, -CN, -N02, -S02R, -SOR, 0 -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC (0) N (R) 2 , -NRS02R o -N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a c 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o; 5 dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o heteroarilo de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; 0 el anillo B2 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un ? anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T2 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada Q lineal o ramificada bivalente, en donde una o más unidades metileno de T2 están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; el anillo C1 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 0 azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que 5 tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; Q T3 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T3 están opcionalmente sustituidas por -O-, -S-, -N (R) - , -C(O)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, c -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N(R)S02N(R) -; y el anillo D2 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 0 azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre o un anillo Q heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 178. El compuesto de conformidad con la reivindicación 177, caracterizado porque el anillo B2 es un ? anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 179. El compuesto de conformidad con la reivindicación 178, caracterizado porque el anillo B2 es un 5 anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 átomos de nitrógeno. 180. El compuesto de conformidad con la reivindicación 179, caracterizado porque el anillo B2 es 1H- indazolilo . 10 181. El compuesto de conformidad con la reivindicación 177, caracterizado porque el anillo B2 es un fenilo opcionalmente sustituido. 182. El compuesto de conformidad con la reivindicación 181, caracterizado porque el anillo. B2 es ^5 fenol. 183. El compuesto de conformidad con la reivindicación 177, caracterizado porque el anillo B2 es piridilo o pirimidinilo, opcionalmente sustituidos. 184. El compuesto de conformidad con la 2Q reivindicación 177, caracterizado porque el anillo A2 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. ?c 185. El compuesto de conformidad con la reivindicación 184, caracterizado porque el anillo A es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 186. El compuesto de conformidad con la reivindicación 185, caracterizado porque el anillo A2 es morfolinilo opcionalmente sustituido. 187. El compuesto de conformidad con la reivindicación 186, caracterizado porque el anillo A2 es morfolinilo no sustituido. 188. El compuesto de conformidad con la reivindicación 186, caracterizado porque el anillo A2 se selecciona de los siguientes: 189. El compuesto de conformidad con la reivindicación 177, caracterizado porque el anillo A2 es un grupo morfolino bicíclico que forma un puente. 190. El compuesto de conformidad con la reivindicación 189, caracterizado porque el anillo A2 se selecciona de: 191. El compuesto de conformidad con la reivindicación 177, caracterizado porque el anillo A2 se selecciona de: eo 192. El compuesto de conformidad con la reivindicación 177, caracterizado porque T2 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada lineal bivalente . 193. El compuesto de conformidad con la reivindicación 192, caracterizado porque T2 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 3 átomos de carbono saturada lineal 5 bivalente . 194. El compuesto de conformidad con la reivindicación 193, caracterizado porque T2 es -CH2- . 195. El compuesto de conformidad con la reivindicación 177, caracterizado porque T2 es un enlace 10 covalente. 196. El compuesto de conformidad con la reivindicación 177, caracterizado porque T2 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono insaturada lineal bivalente . ^5 197. El compuesto de conformidad con la reivindicación 196, caracterizado porque T2 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 3 átomos de carbono insaturada lineal bivalente . 198. El compuesto de conformidad con la 20 reivindicación 197, caracterizado porque T2 es -C=C- o - CH2C=C- . 199. El compuesto de conformidad con la reivindicación 177, caracterizado porque el anillo T2 es -C(0)-. ye 200. El compuesto de conformidad con la reivindicación 177, caracterizado porque T2 es un enlace covalente, metileno o una cadena de hidrocarburo de 2 a 4 átomos de carbono en donde una unidad metileno de T2 está sustituida por -C(0)NH-. 5 201. El compuesto de conformidad con la reivindicación 200, caracterizado porque T2 es una cadena de hidrocarburo de 3 átomos de carbono en donde una unidad metileno de T2 está sustituida por -C(0)NH-. 202. El compuesto de conformidad con la 10 reivindicación 177, caracterizado porque el anillo C1 es un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre . ^5 203. El compuesto de conformidad con la reivindicación 202, caracterizado porque el anillo C1 es un anillo piperazinilo . 204. El compuesto de conformidad con la reivindicación 202, caracterizado porque el anillo C1 es un 2Q anillo piperidinilo . 205. El compuesto de conformidad con la reivindicación 177, caracterizado porque el anillo C1 es un anillo tetrahidropirdilo. 206. El compuesto de conformidad con la 25 reivindicación 177, caracterizado porque el anillo C1 es un anillo fenilo. 207. El compuesto de conformidad con la reivindicación 177, caracterizado porque el anillo C1 es un anillo ciclohexilo. 5 208. El compuesto de conformidad con la reivindicación 177, caracterizado porque T3 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada lineal bivalente . 209. El compuesto de conformidad con la 10 reivindicación 208, caracterizado porque T3 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 3 átomos de carbono saturada lineal bivalente . 210. El compuesto de conformidad con la reivindicación 209, caracterizado porque T3 es -CH2- o -^5 -CH2CH2- . 211. El compuesto de conformidad con la reivindicación 177, caracterizado porque T3 es -C(O)-. 212. El compuesto de conformidad con la reivindicación 177, caracterizado porque T3 es un enlace 2Q covalente. 213. El compuesto de conformidad con la reivindicación 177, caracterizado porque el anillo D2 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos 25 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 214. El compuesto de conformidad con la reivindicación 212, caracterizado porque el anillo D2 es piperidinilo o piperazinilo. 5 215. El compuesto de conformidad con la reivindicación 212, caracterizado porque el anillo D2 es tetrahidropiridilo . 216. El compuesto de conformidad con la reivindicación 177, caracterizado porque el anillo D2 es 10 fenilo. 217. El compuesto de conformidad con la reivindicación 177, caracterizado porque el anillo D2 está ausente . 218. El compuesto de conformidad con la ^5 reivindicación 177, caracterizado porque —T2-@-T3-@—R1 se selecciona de 20 219. El compuesto de conformidad con la reivindicación 218, caracterizado porque —t*-@-t*-@—1 25 comprende un grupo separador que tiene aproximadamente 9 a aproximadamente 11 átomos. 220. El compuesto de conformidad con la reivindicación 177, caracterizado porque el compuesto tiene uno o más, más de uno o la totalidad de los rasgos que se seleccionan de: a) el anillo A2 es morfolinilo opcionalmente sustituido; b) el anillo B2 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de indazolilo, aminopirimidinilo o fenol; comprende un grupo separador que tiene aproximadamente 9 a aproximadamente 11 átomos. 221. El compuesto de conformidad con la reivindicación 177, caracterizado porque el compuesto tiene uno o más, más de uno o la totalidad de los rasgos que se seleccionan de : a) el anillo A2 es morfolinilo opcionalmente sus t i tuido ; b) el anillo B2 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opc ionalmente sustituido que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno; c) T2 es un enlace covalente, metileno o una cadena de hidrocarburo de 2 a 4 átomos de carbono en donde una unidad metileno de T2 está sustituida por -C ( 0 ) NH - ; d) el anillo C1 es fenilo o un anillo hete roe í el ico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 nitrógenos; e) T3 es un enlace covalente o -C(0) - ; y f) el anillo D2 está ausente o es fenilo. 222. El compuesto de conformidad con la reivindicación 177, caracterizado porque el compuesto tiene uno o más, más de uno o la totalidad de los rasgos que se seleccionan de : a) el anillo A2 es morfolinilo opcionalmente sust i tuido ; b) el anillo B2 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de indazolilo, fenol o aminopirimidina; c) T2 es un enlace covalente, metileno o una cadena de hidrocarburo de 3 átomos de carbono en donde una unidad metileno de T2 está sustituida por -C ( 0 ) NH - ; d) el anillo C1 es fenilo, piperaz ini lo , piperidinilo o tetrahidropiridilo; e) T3 es un enlace covalente o -C(0) - ; y f) el anillo D2 está ausente o es fenilo. 223. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque el grupo separador es de una longitud de aproximadamente 7 átomos a aproximadamente 13 átomos. 224. El compuesto de conformidad con la reivindicación 223, caracterizado porque el grupo separador tiene una longitud desde aproximadamente 8 átomos hasta aproximadamente 12 átomos . 225. El compuesto de conformidad con la reivindicación 224, caracterizado porque el grupo separador tiene una longitud desde aproximadamente 9 átomos hasta aproximadamente 11 átomos. 226. El compuesto. de conformidad con la reivindicación 177, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: - 911 - o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: R1 es un grupo en forma de ojiva; X es 0 o S; R6 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, naftilo, un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 a 2 nitrógenos o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ; R7 es un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R8 es hidrógeno o -NHR' ; R1 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; y el anillo A3 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, naftilo, un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 a 2 nitrógenos o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 3 nitrógenos . 228. El compuesto de conformidad con la reivindicación 227, caracterizado porque el compuesto es de fórmula Ill-a, Ill-b o III-c: 229. El compuesto de conformidad con la reivindicación 227, caracterizado porque X es O. 230. = El compuesto de conformidad con la reivindicación 229, caracterizado porque R6 es un fenilo opcionalmente sustituido. 231. El compuesto de conformidad con la reivindicación 230, caracterizado porque R7 es un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. 232. El compuesto de conformidad con la reivindicación 231, caracterizado porque R8 es hidrógeno. 233. El compuesto de conformidad con la reivindicación 227, caracterizado porque el anillo A3 es fenilo, piridilo, pirimidinilo , pirazinilo, naftilo o quinolinilo . 234. El compuesto de conformidad con la reivindicación 227, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: III-3 I.II-4 III -17 Un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: R1 es un grupo en forma de ojiva; X es 0 o S; R9 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, naftilo, un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 a 2 nitrógenos o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ; R es un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R11 es hidrógeno o -NHR1; y R' es independientemente hidrógeno o un grupo 5 alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido. 236. El compuesto de conformidad con la reivindicación 235, caracterizado porque X es 0. 237. El compuesto de conformidad con la 10 reivindicación 236, caracterizado porque R2 es un fenilo opcionalmente sustituido. 238. El compuesto de conformidad con la reivindicación 237, caracterizado porque R3 es un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. ^ 239. El compuesto de conformidad con la reivindicación 238, caracterizado porque R4 es hidrógeno. 240. El compuesto de fórmula V-a o V-b: 25 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: R1 es un grupo en forma de ojiva; R12 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, - (CH2) m- (anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros), - (CH2) m_ (anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros), - (CH2) m- (anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre), - (CH2) m- (anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre), -(CH2)m-fenilo, - (CH2) m- (anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros), - (CH2) m- (anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre) o - (CH2) ra- (anillo heter;oarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre) ; cada R13 y R14 es independientemente -R" , halógeno, -N02, -CN, -0R", -SR", -N(R")2, -C(0)R", -C02R" , -C (0) C (O) R" , -C(0)CH2C(0)R" , -S(0)R", -S(0)2R", -C(0)N(R")2, -S02Ñ(R")2, -OC(0)R", -N(R") C(0)R" , -N(R")N(R")2, -N (R" ) C (=NR" ) N (R" ) 2 , -C(=NR" )N(R")2, -C=NOR" , -N(R")C(0)N(R")2, -N (R" ) S02N (R" ) 2 , -N(R")S02R" o -OC(0)N(R")2; cada R" es independientemente hidrógeno o un grupo 5 opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo heterocíclico saturado o 0 parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros Q que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos grupos R" en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 8 c miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; m es un número entero de 0 a 6 , inclusive; cada n es independientemente 0, 1 ó 2; 5 el anillo A5 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, 0 saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan 5 independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un Q anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o c azufre; y el anillo B5 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o 5 parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente 10 insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de ^5 nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 2Q 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 241. El compuesto de conformidad con la reivindicación 240, caracterizado porque R12 es hidrógeno. 242. El compuesto de conformidad con la ?I- reivindicación 240, caracterizado porque R12 es fenilo opcionalmente sustituido. 243. El compuesto de conformidad con la reivindicación 240, caracterizado porque R12 es halofenilo. 244. El compuesto de conformidad con la 5 reivindicación 240, caracterizado porque R12 es diclorofenilo . 245. El compuesto de conformidad con la reivindicación 240, caracterizado porque n es 0. 246. El compuesto de conformidad con la reivindicación 240, caracterizado porque el anillo A5 es 0 piperidina. 247. El compuesto de conformidad con la reivindicación 240, caracterizado porque el anillo A5 es piperazina . 248. El compuesto de conformidad con la reivindicación 240, caracterizado porque el anillo A5 es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo. 249. El compuesto de conformidad con la reivindicación 240, caracterizado porque el anillo B5 es piperazinilo . Q 250. El compuesto de conformidad con la reivindicación 240, caracterizado porque el anillo B5 es ciclohexilo . 251. El compuesto de conformidad con la reivindicación 240, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: ?? ?? - 926 - V-15 V-16 - 928 - Vl-a VI-b o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: R1 es un grupo en forma de ojiva; 0 R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R16 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o (alquilen de 1 a 6 átomos g de carbono) -R18; o R15 y R16 se toman junto con el carbono intermedio para formar un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros o un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 Q heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R17 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; R18 es un anillo carbocíclico saturado o [- parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de 5 nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo 10 heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; y ^?- el anillo A6 está ausente o es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 2Q a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 253. El compuesto de conformidad con la reivindicación 252, caracterizado porque R15 es metilo. 254. El compuesto de conformidad con la reivindicación 252, caracterizado porque R16 es metilo. 255. El compuesto de conformidad con la reivindicación 252, caracterizado porque R17 es hidrógeno. 256. El compuesto de conformidad con la reivindicación 252, caracterizado porque el anillo As es un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre . 257. El compuesto de conformidad con la reivindicación 256, caracterizado porque el anillo A6 es pirazolilo. 258. El compuesto de conformidad con la reivindicación 252, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: VI-1 VI-2 VI-3 - 932 - - 934 - VII o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: R1 es un grupo en forma de ojiva; el anillo A7 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R18 es R, halógeno, -0R, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC (0) N(R) 2, - RS02R O -N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heteroarilo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; el anillo B7 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T7 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada 5 lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-; -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; el anillo C7 es un anillo opcionalmente sustituido 10 que se selecciona de un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que ^5 tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo 2Q heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 ?c- heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; y 5 el anillo D7 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo 10 bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que ^ se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un anillo arilo 2Q bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de 2c nitrógeno, oxígeno o azufre; 260. El compuesto de conformidad con la reivindicación 259, caracterizado porque el anillo A7 es morfolinilo . 261. El compuesto de conformidad con la reivindicación 259, caracterizado porque el anillo B7 es fenilo opcionalmente sustituido. 262. El compuesto de conformidad con la reivindicación 261, caracterizado porque el anillo B7 es fenilo sustituido con -NHCOCH3, -NHCONCH2CH3 , -NHCONHCH2CH2F, -NHCONHCH(CH3)2, -NHCONH ( 3-piridilo) , o -NHCONH (4 -piridilo) . 263. El compuesto de conformidad con la reivindicación 261, caracterizado porque el anillo B7 es 264. El compuesto de conformidad con la reivindicación 259, caracterizado porque el anillo A7 es piperidinilo . 265. El compuesto de conformidad con la reivindicación 259, caracterizado porque T7 se selecciona de un enlace covalente, -CH2-, -C(O)- o -CH2C(0)-. 266. El compuesto de conformidad con la reivindicación 259, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: ?? VII-13 267. El compuesto de conformidad con la reivindicación 259, caracterizado porque el compuesto es: VII-13 268. Un compuesto de la fórmula VIII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: R1 es un grupo en forma de ojiva; el anillo A8 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o parcialmente insaturado, de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R19 y R20 son independientemente R, halógeno, -0R, 5 -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC (O)N(R) 2, -NRS02R o -N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 10 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: ¦^5 dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heteroarilo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; 2Q el anillo B8 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un 2c anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T8 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada 5 lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; el anillo C8 es un anillo opcionalmente sustituido 10 que se selecciona, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo 2Q heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 pe heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; y 5 el anillo D8 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo 10 bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que ¦^5 se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un anillo arilo 2Q bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de ?c- nitrógeno, oxígeno o azufre. 269. El compuesto de conformidad con la reivindicación 268, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: VIII-7 compuesto de fórmula IX IX o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: R1 es un grupo en forma de ojiva; T9 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburos de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente, en donde una o más de las unidades metileno de T están opcionalmente sustituidas por -O-, -S-, -N(R)-f -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-f -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N(R)S02N(R) -; el anillo A9 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 5 azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 10 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre o un anillo 5 heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R24 y R25 son independientemente R, halógeno, -0R, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, 20 -NRC(0)N(R)2, -NRS02R o -N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan ?t- independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado parcialmente insaturado o heteroarilo de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; y z es 0 , 1 ó 2. 271. El compuesto de conformidad con la reivindicación 270, caracterizado porque el compuesto de fórmula IX-a: IX-a 272. El compuesto de conformidad con la reivindicación 271, caracterizado porque R es piridilo. 27.3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 270, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 274. Un compuesto de fórmula X: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: R1 es un grupo en forma de ojiva; cada R21 y R22 es independientemente -R" , halógeno, 10 -NO2, -CN, -0R", -SR", -N(R")2, -C(0)R", -C02R" , -C (0) C (0) R" , -C(0)CH2C(0)R", -S(0)R", -S(0)2R", -C(0)N(R")2, -S02Ñ(R")2, -0C(0)R", -N (R" ) C (0) R" , -N(R")N(R") 2, -N (R" ) C (=NR" ) Ñ (R" ) 2 , -C(=NR")N(R")2, -C=N0Rn, -N (R" ) C (0) N (R" ) 2, -N (R" ) S02Ñ (R" ) 2 , -N(R")S02R" o -0C(0)N(R")2; -^^ cada R" es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 2Q 7 a 10 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 2c miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 5 azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos grupos R" en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo 10 saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada k es independientemente 0 , 1 ó 2 ; 15 el anillo A10 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, 2Q saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan ?c independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un 5 anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene í a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 0 azufre; el anillo B10 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 Q miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 5 azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo biclclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que 5 se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ; T10 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades 0 metileno de T están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-f -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; y el anillo C10 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un 5 anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos Q que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o ? parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan 5 independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, ¡ o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 275. El compuesto de conformidad con la 10 reivindicación 274, caracterizado porque el anillo A10; es un anillo heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 nitrógenos. 276. El compuesto de conformidad con la reivindicación 275, caracterizado porque el anillo A10 es ^5 piridilo. 277. El compuesto de conformidad con la reivindicación 274, caracterizado porque el compuesto es: 25 XI 278. Un compuesto de fórmula XI: XI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: 10 R1 es un grupo cabeza armada; X11 es CH o N; el anillo A11 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo 15 carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo 2Q heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se ?[- seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo 5 bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada R23 es independientemente -Ra, halógeno, -N02, -CN, -0R , -SRb, -N(Rb)2, -C(0)Ra, -C02Ra, -C(0)C(0)Ra, -C(0)CH2C(0)Ra, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -C(0)N(Ra)2, -S02N(Ra)2, 10 -0C(0)Ra, -N(Ra)C(0)Ra, -N (Ra) N (Ra) 2 , -N (Ra) C (=NRa) N (Ra) 2 , -C(=NRa)N(Ra)2, -C=NORa, -N (Ra) C (0) N (Ra) 2 , -N (Ra) S02N (Ra) 2 , -N(Ra)S02Ra o -0C(0)N(Ra)2; cada Ra es independientemente hidrógeno, alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo carbocíclico ^?- saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan 2Q independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un c anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 5 azufre; o dos grupos Ra en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 0 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada Rb es independientemente hidrógeno, alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre o un anillo heterocíclico Q bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos grupos Rb en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; w es 0, 1 ó 2 ; 5 el anillo B11 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, 10 saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan ^5 independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un 2Q anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o c azufre; T es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-( -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; y el anillo C11 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre . 279. El compuesto de conformidad con la reivindicación 278, caracte izado porque el anillo A11 es fenilo sustituido con uno o dos grupos R23. 280. El compuesto de conformidad con la reivindicación 279, caracterizado porque el anillo A11 es dimetoxifenilo . 281. El compuesto de conformidad con la reivindicación 278, caracterizado porque el anillo X11 es . 282. El compuesto de conformidad con la reivindicación 278, caracterizado porque el anillo X11 es piperidini lo . 283. El compuesto de conformidad con la reivindicación 278, caracterizado porque el anillo X11 está ausente o es fenilo. 284. El compuesto de conformidad con la reivindicación 278, caracterizado porque el T11 es un enlace covalente o -C(O)-. 285. El compuesto de conformidad con la reivindicación 278, caracterizado porque el compuesto se selecciona de: - 963 - 286. Un compuesto de fórmula XII: XII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque: R1 es un grupo cabeza armada; X12 es CR26 o N; Y12 es CR27 o N; Z12 es CR28 o N; en donde por lo menos uno de X12, Y12 y Z12 es N; el anillo A12 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o 5 parcialmente insaturado, de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R26, R27 y R28 son independientemente R, halógeno, 0 -0R, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC(0)N(R)2, -NRS02R o -N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 5 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o; Q dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heteroarilo saturado, parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; el anillo B12 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un 5 anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T12 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada 0 lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T12 están opcionalmente sustituidas por -O-, -S-, -N (R) - , -C(O)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; el anillo C12 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o Q parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de t- nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T13 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T13 están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-, C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, - (R) C (0) N (R) - , -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; y el anillo D12 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíel ico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíel ico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene l a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 287. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque el compuesto es de fórmula XII -a: XI I-a 288. El compuesto de conformidad con la reivindicación 287, caracterizado porque el compuesto es de fórmula XII-a-i: Xll-a-t 289. El compuesto de conformidad con la reivindicación 287, caracterizado porque el compuesto es de fórmula Xll-a-ii: XII-a-n 290. El compuesto de conformidad con la reivindicación 287, caracterizado porque el compuesto es de fórmula Xll-a-iii: Xll-a-wt compuesto de conformidad reivindicación 286, caracterizado porque el compuesto es de fórmula XII -b: Xll-b 292. El compuesto de conformidad con la reivindicación 291, caracterizado porque el compuesto es de fórmula XII -b- i: Xll-b-i 293. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque el compuesto es de fórmula XII-c o XH-d: Xlí-c XH-d 294. El compuesto de conformidad con la reivindicación 293, caracterizado porque el compuesto es de fórmula XII-c-o o XII-d-i: XII-c-/ XII-d-i 295. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque el compuesto es de fórmula Xll-e: Xll-e 296. El compuesto de conformidad con la reivindicación 295, caracterizado porque el compuesto es de fórmula XII-e-i: XII-e-i 297. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque el anillo B12 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 298. El compuesto de conformidad con la reivindicación 297, caracterizado porque el anillo B12 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 2 átomos de nitrógeno. 299. El compuesto de conformidad con la reivindicación 298, caracterizado porque el anillo B12 es 1H-indazolilo. 300. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque el anillo B12 es fenilo opcionalmente sustituido. 301. El compuesto de conformidad con la reivindicación 300, caracterizado porque el anillo B es fenol . 302. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque el anillo B12 es piridilo o pirimidinilo, opcionalmente sustituidos. 303. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque el anillo A12 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 304. El compuesto de conformidad con la reivindicación 303, caracterizado porque el anillo A12> es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno b dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 305. El compuesto de conformidad con la reivindicación 304, caracterizado porque el anillo A12 es morfolinilo opcionalmente sustituido. 306. El compuesto de conformidad con la reivindicación 305, caracterizado porque el anillo A12 es morfolinilo no sustituido. 307. El compuesto de conformidad con la reivindicación 305, caracterizado porque el anillo ¡A12 se selecciona de los siguientes: 308. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque el anillo A12 es un grupo morfolino bicíclico que forma un puente. 309. El compuesto de conformidad con la reivindicación 308, caracterizado porque el anillo A12 se selecciona de: 310. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque el anillo A12 se selecciona de: 311. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque T12 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada lineal bivalente . 312. El compuesto de conformidad con la reivindicación 311, caracterizado porque T12 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 3 átomos de carbono saturada lineal bivalente . 313. El compuesto de conformidad con la reivindicación 312, caracterizado porque T12 es -CH2-. 314. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque T12 es un enlace covalente . 315. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque T12 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono insaturada lineal bivalente . 316. El compuesto de conformidad con la reivindicación 315, caracterizado porque T12 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 3 átomos de carbono saturada lineal bivalente . 317. El compuesto de conformidad con la reivindicación 316, caracterizado porque T12 es -C=C- o -CH2C=C- . 318. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque T12 es -C(0)-. 319. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque T12 es un enlace covalente, metileno o una cadena de hidrocarburo de 2 a 4 átomos de carbono en donde una unidad metileno de T12 está sustituida por -C(0)NH-. 320. El compuesto de conformidad con la reivindicación 319, caracterizado porque T12 es una cadena de hidrocarburo de 3 átomos de carbono en donde una unidad metileno de T2 está sustituida por -C(0)NH-. 321. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque el anillo C12 es un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre . 322. El compuesto de conformidad con la reivindicación 321, caracterizado porque el anillo C12 es un anillo piperazinilo. 323. El compuesto de conformidad con la reivindicación 321, caracterizado porque el anillo C12 es un anillo piperidinilo. 324. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque el anillo C12 es un anillo tetrahidropiridilo. 325. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque el anillo C12 es un anillo fenilo. 326. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque el anillo C12 es un anillo ciclohexilo. 327. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque T13 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada lineal bivalente . 328. El compuesto de conformidad con la reivindicación 327, caracterizado porque T13 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 3 átomos de carbono saturada lineal bivalente . 329. El compuesto de conformidad con la reivindicación 328, caracterizado porque T13 es -CH2- o -CH2CH2- . 330. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque T13 es -C(0)-. 331. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque T13 es un enlace covalente . 332. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque el anillo D12 es un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. 333. El compuesto de conformidad con la reivindicación 332, caracterizado porque el anillo D12 es piperidinilo o piperazinilo. 334. El compuesto de conformidad con la reivindicación 332, caracterizado porque el anillo D12 es tetrahidropiridilo . 335. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque el anillo D12 es fenilo . 336. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque el anillo D12 está ausente . 337. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque se selecciona de 338. El compuesto de conformidad con la reivindicación 337, caracterizado porque comprende un grupo separador que tiene aproximadamente 9 a aproximadamente 11 átomos. 339. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque el compuesto tiene uno o más, más de uno o la totalidad de los rasgos que se seleccionan de: a) el anillo A2 es morfolinilo opcionalmente sustituido; b) el anillo B2 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de indazolilo, aminopirimidinilo o fenol ; comprende un grupo separador que tiene aproximadamente 9 a aproximadamente 11 átomos. 340. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque el compuesto tiene uno o más, más de uno o la totalidad de los rasgos que se seleccionan de: a) el anillo A es morfolinilo opcionalmente sustituido; b) el anillo B12 es un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno, fenilo, opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 átomos de nitrógeno; c) T12 es un enlace covalente, metileno o una cadena de hidrocarburo de 2 a 4 átomos de carbono en donde 0 una unidad metileno de T12 está sustituida por -C (0) -NH- ; d) el anillo C12 es fenilo o un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 2 nitrógenos ; 5 e) T13 es un enlace covalente, -C(0)-; y f) el anillo D12 está ausente o es fenilo. 341. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque el compuesto tiene uno o más, más de uno o la totalidad de los rasgos que se Q seleccionan de: a5) el anillo A12 es morfolinilo opcionalmente sustituido; b5) el anillo B12 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de indazolilo, fenol o c aminopirimidina; c5) T es un enlace covalente, metileno o una cadena de hidrocarburo de 3 átomos de carbono en donde una unidad metileno de T12 está sustituida por -C(0)-NH-; d5) el anillo C12 es fenilo, piperazinilo, piperidinilo o tetrahidropiridilo; e5) T13 es un enlace covalente, -C(0)-; y f5) el anillo D12 está ausente o es fenilo. 342. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: X1I-3 XII - 982 - 984 - - 985 - ??-33 ???-34 - 987 - - 988 - 989 - y XII-54. 343. El compuesto de conformidad con la reivindicación 286, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: y XII-29. 344. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46 a 343, caracterizado porque R1 es -L- Y, en donde : L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace doble y una o dos unidades metileno 5 adicionales de L están sustituidas opcional e independientemente por -NRC(O)-, -C(0)NR-, -N(R)S02-, S02N(R)-, -S-, -S(0)-, -S02-, -0C(0)-, -G(0)0-, ciclopropileno, -0-, -N(R)-, o -C(0)-; Y es hidrógeno, alifático de 1 a 6 átomos de 10 carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02, o CN o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo, monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre y en donde el anillo está 15 sustituido con 1 a 4 grupos Re; y cada Re se selecciona independientemente de -Q-Z, oxo, N02, halógeno, CN, un grupo saliente adecuado, o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN, en donde: 2Q Q es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada de 1 a 6 átomos de carbono bivalente, en donde una o dos unidades metileno de Q están sustituidas opcional e independientemente por -N (R) - , -S-, -0-, -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -SO- o -S02-, ?t- -N(R)C(0)-, -C(0)N(R)-, -N(R)S02-, o -S02N(R)-; y Z es hidrógeno o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN. 345. El compuesto de conformidad con la reivindicación 344, caracterizado porque: L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace doble y por lo menos una unidad metileno de L está sustituida por -C(0)-, -NRC(O)-, -C(0)NR-, -N(R)S02-, -S02N(R)-, -S-, -S(0)-, -0C(0)-, o -C(0)0-, y una o dos 0 unidades metileno adicionales de L están sustituidas opcional e independientemente por ciclopropileno, -O-, - (R) - , o -C(0)-; e Y es hidrógeno o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN. 5 346. El compuesto de conformidad con la reivindicación 345, caracterizado porque L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace doble y por lo menos una unidad metileno de L está sustituida por -C(0)-, Q y una o dos unidades metileno adicionales de L están sustituidas opcional e independientemente por ciclopropileno, -O- , -N(R) - o -C (O) - . 347. El compuesto de conformidad con la reivindicación 345, caracterizado porque L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace doble y por lo menos una unidad metileno de L está sustituida por -0C(0)-. 348. El compuesto de conformidad con la 5 reivindicación 344, caracterizado porque L es -NRC (0) CH=CH- , -NRC (0) CH=CHCH2N (CH3) - , -NRC (0) CH=CHCH20- , -CH2NRC (0) CH=CH- , -NRS02CH=CH- , -NRS02CH=CHCH2- , -NRC (O) (C=N2) - , -NRC (O) (C=N2) C (O) - , -NRC (0) CH=CHCH2N(CH3) -, -NRS02CH=CH- , -NRS02CH=CHCH2- , -NRC (0) CH=CHCH20- , -NRC (0) C (=CH2) CH2- , 10 -CH2NRC(0)-, -CH2NRC(0)CH=CH-, -CH2CH2NRC (0) - o -CH2NRC (0) ciclopropileno- , en donde R es H o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; e Y es hidrógeno o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN. ¦^5 349. El compuesto de conformidad con la reivindicación 348, caracterizado porque L es -NHC (0) CH=CH- , -NHC(O) CH=CHCH2N(CH3) -, -NHC (0) CH=CHCH20- , -CH2NHC (O) CH=CH- , -NHS02CH=CH- , -NHS02CH=CHCH2- , -NRC (0) (C=N2) - , -NHC (O) (C=N2) C (O) - , -NHC (0) CH=CHCH2N(CH3) - , -NHS02CH=CH- , 20 -NHS02CH=CHCH2- , -NHC (0) CH=CHCH20- , -NHC (0) C (=CH2) CH2- , -CH2NHC(0)-, -CH2NHC(0) CH=CH-, -CH2CH2NHC (0) - o -CH2NHC (O) ciclopropileno- . 350. El compuesto de conformidad con la reivindicación 344, caracterizado porque L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace doble alquilidenilo y por lo menos una unidad metileno de L está sustituida por -C(0)-, -NRC(O)-, -C(0)NR-, -N(R)S02-, -S02N(R)-, -S-, -S(0)-, -SO2-, -0C(0)-, o -C(0)0-, y una o dos 5 unidades metileno adicionales de L están sustituidas opcional e independientemente por ciclopropileno, -0-, -N(R)- o -C(0)-. 351. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46 a 343, caracterizado porque R1 es -L-10 Y, en donde : L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde L tiene por lo menos un enlace triple y una o dos unidades metileno adicionales de L están sustituidas opcional e 15 independientemente por -NRC(O)-, -C(0)NR-, -N(R)S02-, S02N(R)-, -S-, -S(0)-, -SO2-, -0C(0)-, -C(0)0-, Y es hidrógeno, alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02, o CN o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo, 2Q monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre y en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re; y cada Re se selecciona independientemente de -Q-Z, ?c oxo, N02, halógeno, CN, un grupo saliente adecuado, o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN, en donde: Q es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada de 1 5 a 6 átomos de carbono bivalente, en donde una o dos unidades metileno de Q están sustituidas opcional e independientemente por - (R) - , -S-, -O-, -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -SO- o -S02-, -N(R)C(0)-, -C(0)N(R)-, -N(R)S02-, o -S02N(R)-; y Z es hidrógeno o alifático de 1 a 6 átomos de 10 carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN. 352. El compuesto de conformidad con la reivindicación 351, caracterizado porque Y es hidrógeno o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN. ^5 353. El compuesto de conformidad con la reivindicación 352, caracterizado porque L es -C=C-, -C=CCH2N(isopropilo) - , -NHC (O) C=CCH2CH2- , -CH2-C=C-CH2- , -C=CCH20-, -CH2C(0)C=C-, -C(0)C=C-, o -CH20C (=0) C=C- . 354. El compuesto de conformidad con cualquiera de 2Q las reivindicaciones 46 a 343, caracterizado porque R1 es -L- Y, en donde: L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde una unidad metileno de L está sustituida por ciclopropileno y una o dos oc unidades metileno adicionales de L están sustituidas independientemente por -NRC(O)-, -C(0)NR-, -N(R)S02-, S02N( )-, -S-, -S(O)-, -S02-, -0C(0)- o -C(0)0-; Y es hidrógeno, alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02, o 5 CN, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo, monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre y en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re; y 10 cada Re se selecciona independientemente de -Q-Z, oxo, N02, halógeno, CN, un grupo saliente adecuado, o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN, en donde: Q es un enlace covalente o una cadena de ^5 hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada de 1 a 6 átomos de carbono bivalente, en donde una o dos unidades metileno de Q están sustituidas opcional e independientemente por -N (R) - , -S-, -0-, -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -SO- o -S02-, -N(R)C(0)-, -C(0)N(R)-, -N(R)S02-, o -S02N(R)-; y 2Q Z es hidrógeno o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN. 355. El compuesto de conformidad con la reivindicación 354, caracterizado porque Y es hidrógeno o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido 2c con oxo, halógeno, N02 o CN. 356. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46 a 343, caracterizado porque R1 es -L- Y, en donde: L es un enlace covalente, -C(0)-, -N (R) C (0) - o es 5 una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, saturada o insaturada de 1 a 8 átomos de carbono bivalente; e Y se selecciona de los siguientes (i) a (xvii) : (i) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; 0 (ii) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; o (iii) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN; o (iv) un anillo heterocíclico saturado de 3 a 4 5 miembros que tiene 1 heteroátomo que se selecciona de oxígeno o nitrógeno, en donde el anillo está sustituido con 1 a 2 grupos Re; o (v) un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan de Q oxígeno o nitrógeno, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re; o (vi) 5 en donde cada R, Q, Z; o (vii) un anillo carbocíclico saturado de 3 a 6 miembros, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re; o (viii) un anillo monocíclico parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re; o (ix) un anillo carbocíclico parcialmente insaturado de 3 a 6 miembros, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re; (x) ; o (xi) un anillo heterocíclico parcialmente insaturado de 4 a 6 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re; o (xii) ; o (xiii) un anillo aromático de 6 miembros que tiene 0 a 2 nitrógenos, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re; o (xiv) en donde cada Re es como se define en lo anterior y como se describe en la presente; o (xv) un anillo heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 3 grupos Re; o (xvi) (xvii) un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo biciclico de 8 a 10 miembros que tiene 0 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo está sustituido con 1 a 4 grupos Re. 357. El compuesto de conformidad con la reivindicación 356, caracterizado porque L es un enlace covalente. -CH2-, -NH- , -C(0)-f -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O) CH20C(0) -, -CH2NHC(0)-, -NHS02-, -NHS02CH2-, NHC(O) CH2OC(0) -, o -S02NH-. 358. El compuesto de conformidad con la reivindicación 357, caracterizado porque L es un enlace covalente . 359. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 356, caracterizado porque Y se selecciona de: a b c d e f g h i j k l - 1002 - - 1003 - qqq rrr sss ttt uuu vvv qqq www xxx yyy zzz aaaa bbbb cccc dddd oooo PPPP rrrr ssss tttt uuuu vvvv wwww yyyy zzzz aaaaa hbbbb ecee en donde cada Re es independientemente un grupo saliente adecuado, CN, N02, u oxo. 360. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46 a 343, caracterizado porque R1 es -L-Y, en donde : L es una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono bivalente en donde dos o tres unidades metileno de L están sustituidas opcional e independientemente por -NRC(O)-, -C(0)NR-, -N(R)S02-, -S02N(R)-, -S-, -S(0)-, -S02-, -0C(O)-, -C(0)0-, ciclopropileno- , -O-, -N(R)- o -C(O)-; e Y es hidrógeno o alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con oxo, halógeno, N02 o CN. 361. El conjugado de conformidad con la reivindicación 360, caracterizado porque R1 es -C(0)CH2CH2C(0)CH=C(CH3)2, -C (0) CH2CH2C (0) CH=CH (ciclopropilo) , -C (0) CH2CH2C (0) CH=CHCH3, -C (0) CH2CH2C (0) CH=CHCH2CH3 , -C (O) CH2CH2C (O) C (=CH2) CH3 , -C (O) CH2NHC (O) CH=CH2 , -C (0) CH2NHC (0) CH2CH2C (O) CH=CHCH3 , -C (0) CH2NHC (0) CH2CH2C (0) C (=CH2) CH3 , (0) 2CH2CH2NHC (0) CH2CH2C (0) CH=C (CH3) 2í -S (0) 2CH2CH2NHC (O) CH2CH2C (0) CH=CHCH3 , -S (0) 2CH2CH2NHC (0) CH2CH2C (0) CH=CH2, -C (0) (CH2) 3NHC (0) CH2CH2C (0) CH=CHCH3 o -C (0) (CH2) 3NHC (0) CH2CH2C (0) CH=CH2. 362. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46 a 343, caracterizado porque R1 tiene una longitud de 6 a 12 átomos. 363. El conjugado de conformidad con la reivindicación 361, caracterizado porque R1 tiene una longitud de por lo menos 8 átomos. 364. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46 a 343, caracterizado porque R1 se selecciona de: ?? ?? - 1009 - ?? cecee ddddd eeeee fffff ggfígg hhhhh mmmmm nnnnn o ooo PPPPP QQQQ rrrrr sssss ttttt uuuuu vvvvv wwwww xxxxx yyyyy zzzzz aaaaaa bbbbbb cccccc dddddd eeeeee ffffff gggggg hhhhh /«/ #' jjjjij kkkkkk mmmmmm nimnnn 000000 PPPPPP qqQQQQ rrrrrr ssssss tttttt uuuuuu vvvvvv wwwwww xxxxxx y y yy zzzz z aaaaaaa bbbbbbb ccccccc ddddddd eeeeeee fffffff ggggggg hhhhhhh üiüii jjjjjjj nminnnn ooooooo PPPPPPP vvvvvw wwwwwww xxxxxxx yyyyyyy Tzzzzzz aaaaaaaa bbbhbbbb cccccccc dddddddd eeeeeeee fffffff Sggm S hhhhhhhh - 1014 - O JJJJJJJJJJ, en donde cada Re es independientemente un grupo saliente adecuado, N02, CN u oxo. 365. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46 a 343, caracterizado porque R1 se selecciona de: b h p v w vvvv ttttt uuuuu vvvvv wwwww xxxxx tttttt xxxxxx yyyyy zzzzzz aaaa aa bbbhbbb ccccccc ?? eeeeeeee ffffffff gggggggg h hhhhhh o 3333333333 - 366. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46 a 343, caracterizado porque R1 s selecciona de: ttttt xxxxxx yyyy zzzzzz aaaaaaa bbbhbbh ccccccc eeeee e ffffff mmmmmmm ccceeccc u a 0 MlllMf 367. Una composición caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las 0 reivindicaciones 46 a 343 y un adyuvante, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. 368. La composición de conformidad con la reivindicación 367, caracterizada porque se combina con un agente terapéutico adicional. 5 369. La composición de conformidad con la reivindicación 368, caracterizada porque el agente terapéutico adicional es un agente quimioterapéutico . 370. Un método para inhibir la actividad de una o más PI3 cinasas o un mutante de la misma en una muestra Q biológica caracterizado porque comprende la etapa de poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46 a 343 o una composición de conformidad con la reivindicación 367. 371. Un método para inhibir la actividad de una o c- más PI3 cinasas o una mutante de la misma en un paciente, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al paciente un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46 a 343 o una composición de conformidad con la reivindicación 367. 372. El método de conformidad con la reivindicación 371, caracterizado porque la actividad de una o más PI3 cinasas o una mutante de la misma, se inhibe de manera irreversible. 373. El método de conformidad con la reivindicación 372, caracterizado porque una o más actividades de la PI3 cinasas o una mutante de la misma se inhibe irreversiblemente al modificar covalentemente Cys862 de PI3K-0C, Cys2243 de MTOR, Cys838 de PI3K-CC, Cys869 de PI3K-?, Cys815 de PI3K-5, Cys841 de ??3 -ß, clase 1A, CYsl.119 de ??3?-ß, clase 2, Cys3683 de DNA-PK, Cys2770 de ATM-cinasa, Cys2753 de ATM-cinasa, Cysl840 de PI4KA, Cysl844 de PI4KA o Cysl797 de PI4KA. 374. Un método para tratar un trastorno, enfermedad o condición mediado por PI3Ka mediado por ??3??, mediado por ??3?d, mediado por ??3?ß, mediado por ??3??2ß, mediado por mTOR, mediado por DNA-PK, mediado por ATM y/o mediado por PI4KIII0C en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende la etapa de administrar al paciente un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46 a 343 o una composición de conformidad con la reivindicación 367. 375. El método de conformidad con la reivindicación 374, caracterizado porque el trastorno, enfermedad o condición es un cáncer, un trastorno 5 neurodegenerativo, un trastorno angiogénico, una enfermedad viral, una enfermedad autoinmune, un trastorno inflamatorio, una enfermedad relacionada con hormonas, condiciones asociadas con transplante de órganos, trastornos de inmunodeficiencia, un trastorno óseo destructivo, un 0 trastorno proliferativo, una enfermedad infecciosa, una condición asociada con muerte celular, agregación plaquetaria inducida por trombina, leucemia mielógena crónica (CML) , leucemia linfocítica crónica (CLL) , enfermedades hepáticas, condiciones inmunológicas patológicas que involucran 5 activación de linfocitos T, un trastorno cardiovascular o un trastorno del SNC. 376. El método de conformidad con la reivindicación 375, caracterizado porque el trastorno proliferativo se selecciona de un tumor benigno o maligno, Q carcinomas de cerebro, riñon, hígado, glándulas suprarenales, vejiga, mama, estómago, tumores gástricos, ovarios, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina, endometrio, cuello uterino, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, piel, hueso o tiroides, sarcoma, glioblastomas , 5 neuroblastomas , mieloma múltiple, un cáncer gastrointestinal que se selecciona de carcinoma de colon o adenoma colorrectal, un tumor en el cuello y cabeza, hiperproliferación epidérmica, psoriasis, hiperplasia de próstata, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, adenoma, adenocarcinoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma de pulmón amicrocítico, linfomas, linfoma no hodgkiniano, de Hodgkin, carcinoma mamario, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma o una leucemia . 377. El método de conformidad con la reivindicación 376, caracterizado porque el trastorno se selecciona de neurofibromatosis tipo I, neurofibromatosis tipo II, neoplasmas de células de Schwann o un Schwannoma . 378. El método de conformidad con la reivindicación 375, caracterizado porque el trastorno inflamatorio es asma, psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme escleroderma, vitíligo, angiitis por hipersensibilidad, urticaria, penfigoide buloso, lupus eritematoso, pénfigo, epidermólisis bulosa aquisita, conjuntivitis, queratoconjuntivitis seca, conjuntivitis vernal, rinitis alérgica, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia eritrocítica pura, trombocitopenia idiopática, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis , hepatitis activa crónica, miastenia grave, síndrome de Steven-Johnson, sprue idiopático, enfermedad de intestino inflamatorio autoinmune, oftalmopatía endocrina, enfermedad 5 de Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis de hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveitis (anterior y posterior) , queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis de pulmón intersticial, artritis psoriática y 10 glomerulonefritis . 379. El método de conformidad con la reivindicación 375, caracterizado porque el trastorno cardiovascular es restenosis, cardiomegalia, aterosclerosis , infarto al miocardio, apoplejía isquémica o fallo cardíaco ^ c; congestivo. 380. El método de conformidad con la reivindicación 375, caracterizado porque el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, corea de 2Q Huntington e isquemia cerebral y la enfermedad neurodegenerativa causada por daño traumático, neurotoxicidad por glutamato o hipoxia. 381. El método de conformidad con la reivindicación 375, caracterizado porque el trastorno 7c angiogénico es angiogénesis ocular. 382. El método de conformidad con la reivindicación 381, caracterizado porque la angiogénesis ocular es degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, edema macular diabético o retinopatía de premadurez. 383. Un compuesto de fórmula XIII: XIII, caracterizado porque: El anillo A1 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ; el anillo B1 se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo 5 bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ; R1' es un grupo en forma de ojiva bivalente: T1 es una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de 0 carbono saturado o insaturado, lineal o ramificado bivalente en donde una o más unidades metileno de T están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, - (R) - , -C(0)-, -OC(0)-, -C(0)0-, - C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, - N(R)S02- o -N(R) S02N(R) - ; 5 cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, p un Q anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un c anillo saturado, parcialmente insaturado o heteroarilo de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; q y r son cada uno independientemente 0 a 4 : cada R2 y R3 es independientemente R, halógeno, -OR, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C (O) (R) 2 , -NRC(0)R, - NRC(0)N(R)2, -NRS02R o -N(R)2; Tp es una porción enlazante bivalente; y Rp es una porción detectable . 384. Un compuesto de fórmula XIV: XIV, caracterizado porque: R1 es un grupo en forma de ojiva bivalente; X2 es CH o N; Y2 y Z2 son independientemente CR4, C, NR5, N, O o según lo permita la valencia; representa un enlace sencillo o doble, como permita la valencia; R1 es un grupo cabeza armada; El anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o 5 parcialmente insaturado, de 5 a 15 miembros, que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; 4 es -R, halógeno, -OR, -CN, -N02, -S02R, -C(0)R, 0 -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC (O) N (R) 2 , -NRS02R o -N(R)2; R5 es -R, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R o -C(0)N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 5 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: Q dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o heteroarilo de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; c- el anillo B2 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un 5 anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ,- T2 es un enlace covalente o una cadena hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o 0 ramificada, bivalente en donde una o más porciones metileno de T2 se sustituyen opcionalmente por -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; el anillo C1 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente Q insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o ? azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que 5 tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; 0 T3 es un enlace covalente o una cadena hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T3 están sustituidas opcionalmente por -O-, -S-, -N(R)-, -C(0)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, 5 -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; y el anillo D2 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o Q parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente c insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente . de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; Tp es una porción de unión bivalente; y Rp es una porción detectable. 385. Un compuesto de fórmula XlV-a o XlV-b: caracterizado porque: R1' es un grupo en forma de ojiva bivalente; El anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o parcialmente insaturado, de 5 a 15 miembros, que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 5 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R4 es -R, halógeno, -OR, -CN, -N02, -S02R, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC (O) N (R) 2 , -NRS02R o -N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo 10 opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 ^5 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o heteroarilo de 4 a 2Q 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; el anillo B2 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que pe tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, T2 es un enlace covalente o una cadena hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o ramificada bivalente en donde una o más porciones metileno de T2 se sustituyen opcionalmente por -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N (R) C (O) N (R) - , - S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- O -N (R) S02N (R) - ; el anillo C1 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un 0 anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos 5 que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o Q parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan C- independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T3 es un enlace covalente o una cadena hidrocarburo 5 de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T3 están sustituidas opcionalmente por -O-, -S-, -N (R) - , -C(O)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; y 0 el anillo D2 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que Q se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 5 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; Tp es una porción de enlace bivalente; y Rp es una porción detectable. 386. Un compuesto de fórmula XIV-c o XlV-d: XIV-c XlV-d, caracterizado porque: R1' es un grupo en forma de ojiva bivalente; El anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 5 a 10 miembros, que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R4 es R, halógeno, -0R, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC (O) N (R) 2 , -NRS02R o - 5 N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o uh grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan 10 independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o heteroarilo de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; el anillo B2 es un grupo opcionalmente sustituido 2Q que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a ye 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T2 es un enlace covalente o una cadena hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o ramificada, bivalente en donde una o más porciones metileno 5 de T2 se sustituyen opcionalmente por -O-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; el anillo C2 es hidrógeno o un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo carbocíclico 10 saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan -^5 independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 2Q 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se . seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ; Tp es una porción de enlace bivalente; y · Rp es una porción detectable. 387. Un compuesto de fórmula XIV-e-o XlV-f: XIV-e XlV-f, caracterizado porque: R1' es un grupo en forma de ojiva bivalente; El anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o parcialmente insaturado, de 5 a 15 miembros, que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R4 es -R, halógeno, -0R, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, ,-C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC (O) N (R) 2 , -NRS02R o - N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 5 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: 10 dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o heteroarilo de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; el anillo B2 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un 2Q anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene uno o 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T2 es un enlace covalente o una cadena hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o TC ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T2 se sustituyen opcionalmente por -0-, -S-, -N(R)-, -C(0)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-( -N (R) C (O) N (R) - , - S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; el anillo C1 está ausente o es un anillo 5 opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente 10 insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o -^5 azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que 2Q tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; oc T3 es un enlace covalente o una cadena hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T3 están sustituidas opcionalmente por -0-, -S-, -N(R)-( -C(O)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; y el anillo D2 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o 0 parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente 5 insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de Q nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a c 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; Tp es una porción de enlace bivalente; y Rp es una porción detectable. 388. Un compuesto de fórmula XlV-g o XlV-h: XlV-g XlV-h, 0 caracterizado porque: R1' es un grupo en forma de ojiva bivalente; El anillo A2 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o parcialmente insaturado, de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 Q a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R4 es -R, halógeno, -OR, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC (0) N (R) 2 , -NRSQ2R o - N(R)2; 5 cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o heteroarilo de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ,- el anillo B2 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T2 es un enlace covalente o una cadena hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T2 se sustituyen opcionalmente por -O-, -S-, -N(R)-, -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N (R) C (O) N (R) - , - S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; el anillo C1 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 0 azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un Q anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T3 es un enlace covalente o una cadena hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada, lineal o c ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T3 están sustituidas opcionalmente por -O-, -S-, -N (R) - , -C(O)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; y el anillo D2 está ausente o es un anillo 5 opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente 10 insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 15 azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que 2Q tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; ye Tp es una porción de enlace bivalente; y Rp es una porción detectable. 389. Un compuesto de fórmula XV: caracterizado porque: R1' es un grupo en forma de ojiva bivalente; 10 X es O o S; R6 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, naftilo, un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 a 2 nitrógenos o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ; R7 es un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; R8 es hidrógeno o -NHR1 ; 2Q R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; el anillo A3 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, naftilo, un anillo heteroarilo ?c de 6 miembros que tiene 1 a 2 nitrógenos o un ; anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 3 nitrógenos ; Tp es una porción de enlace bivalente; y Rp es una porción detectable . 5 390. Un compuesto de fórmula XVI: 0 caracterizado porque: R1' es un grupo en forma de ojiva bivalente; X es O o S; R9 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, naftilo, un anillo heteroarilo de 6 15 miembros que tiene 1 a 2 nitrógenos o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ; R10 es un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono 2Q opcionalmente sustituido; R11 es hidrógeno o -NHR ' ; R1 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido ; -je Tp es una porción de enlace bivalente; y Rp es una porción detectable. 391. Un compuesto de fórmula XVII-a o XVII-b: XVU-a XVII-b, 10 caracterizado porque: R1' es un grupo en forma de ojiva; R12 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de. 1 a 6 átomos de carbono, - (CH2) m- (anillo carbocíclico saturado o parcialmente -L5 insaturado de 3 a 7 miembros) , - (CH2) m- (anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros) , - (<_¾) m" (anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de 2Q nitrógeno, oxígeno o azufre) , - (CH2) m- (anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre) , -(CH2)m- fenilo, - (CH2) ra- (anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros), ?r - (CH2) m- (anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre) o - (CH2) m- (anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 5 azufre) ; cada R13 y R14 es independientemente -R", halógeno, -N02, -CN, -0R", -SR", -N(R")2, -C(0)R", -C02R" , -C(0)C(0)R", -C(0)CH2C(0)R", -S(0)R", -S(0)2R", -C(0)N(R")2, -S02N(R")2, -OC(0)R", -N (R" ) C (O) R" , -N(R")N(R")2-, -N (R" ) C ( =NR" ) N (R" ) 2 , 10 -C(=NR")N(R")2, -C=NOR", -N (R" ) C (O) N (R" ) 2 , -N (R" ) S02N (R" ) 2 , -N(R")S02R" o -0C(0)N(R" )2; cada R" es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un anillo carbocíclico saturado o ^5 parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de 2Q nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7: a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo ? heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o 5 dos grupos R" en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de 10 nitrógeno, oxígeno o azufre; m es un número entero de 0 a 6, inclusive; cada n es independientemente 0 , 1 ó 2 ,- el anillo A5 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado 5 o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan 2Q independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de ?r 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de 5 nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; y el anillo B5 está ausente o es un anillo 10 opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente ^5 insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 2Q azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros 2c- que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; Tp es una porción de enlace bivalente; y Rp es una porción detectable. 392. Un compuesto de fórmula XVIII-a o XVIII-b: XVIII-a XVni-b, caracterizado porque: R1' es un grupo en forma de ojiva bivalente; R15 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; R16 es hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o (alquilen de 1 a 6 átomos de carbono) -R18; o R15 y R16 se toman junto con el carbono intermedio para formar un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros o un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R17 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R18 es un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 0 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un 5 anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan Q independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; el anillo A6 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un ? anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente nitrógeno, oxígeno o azufre; Tp es una porción de enlace bivalente; y Rp es una porción detectable. 393. Un compuesto de fórmula XIX: XIX caracterizado porque: R1' es un grupo en forma de ojiva bivalente; el anillo A7 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o parcialmente insaturado, de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R18 es R, halógeno, -OR, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC (0) N (R) 2 , -NRS02R O -N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 5 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: 0 dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heteroarilo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; el anillo B7 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un Q anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T7 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-# -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; el anillo C7 es un anillo opcionalmente sustituido 5 que se selecciona de un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que 0 tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo 5 heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 Q heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ; [- el anillo D7 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo 5 bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que 0 se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un anillo arilo 5 bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de Q nitrógeno, oxígeno o azufre; Tp es una porción de enlace bivalente; y Rp es una porción detectable. 394. Un compuesto de fórmula XX: 5 XX caracterizado porque: R1' es un grupo en forma de ojiva bivalente; el anillo A8 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o parcialmente insaturado de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. R19 y R20 son independientemente R, halógeno, -0R, -CN, -N0a, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC(0)N(R) 2, -NRS02R O -N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto 5 con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heteroarilo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; el anillo B8 es un grupo opcionalmente sustituido 10 que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a -^5 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ; T8 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades 2Q . metileno de T están opcionalmente sustituidas por -O-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R) C (O)N(R) - , -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; el anillo C8 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo carbocíclico saturado o ye parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan 5 independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 10 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; el anillo D8 está ausente o es un anillo 2Q opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente pe insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; Tp es una porción de enlace bivalente; y R es una porción detectable . 395. Un compuesto de fórmula XXI: XXI caracterizado porque: R1' es un grupo en forma de ojiva bivalente; ,9 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburos de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente, en donde una o más de las unidades metileno de T están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, - (R) - , -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N(R)S02N(R) - ; el anillo A9 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 0 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 Q heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre o un anillo 5 heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R24 y R25 son independientemente R, halógeno, -0R, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, 5 -NRC(0)N(R)2, -NRS02R o -N(R)2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan 10 independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o: dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto ^5 con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heteroarilo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; y z es 0 , 1 ó 2 ; 2Q Tp es una porción de enlace bivalente; y Rp es una porción detectable. 396. Un compuesto de fórmula XXII: 25 5 XXII caracterizado porque: R1' es un grupo en forma de ojiva bivalente; cada R21 y R22 es independientemente -R" , halógeno, -NO2, -CN, -0R", -SR", -N(R")2í -C(0)R", -C02R" , -C (0) C (0) R" , 0 -C(0)CH2C(0)R" , -S(0)R", -S(0)2R", -C(0)N(R")2, -S02 (R")2, -0C(0)R", -N(R" )C(0)R", -N(R")N(R") 2/ -N (R" ) C (=NR" ) N (R" ) 2 , -C(=NR")N(R")2, -C=N0R", -N (R" ) C (0) N (R" ) 2, -N (Rn ) S02N (R" ) 2 , -N(R")S02R" o -0C(O)N(R")2; cada R" es independientemente hidrógeno o un grupo 5 opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo heterocícl co saturado o Q parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan c independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros 5 que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos grupos R" en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 8 0 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada k es independientemente 0, 1 ó 2; el anillo A10 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que Q tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 5 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azu e ; 0 el anillo B10 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan Q independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un c anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 5 azufre; T10 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T están opcionalmente sustituidas por -0-, -S-, 0 -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; y el anillo C10 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 5 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o Q azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre o un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; Tp es una porción de enlace bivalente; y Rp es una porción detectable. 397. Un compuesto de fórmula XXIII: ???? caracterizado porque: R1' es un grupo en forma de ojiva bivalente; X11 es CH o N; el anillo A11 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 5 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 10 azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que ^5 se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre ; cada R23 es independientemente -Ra, halógeno, -NO2, -CN, -0R, -SRb, -N(Rb)2, -C(0)Ra, -C02Ra, -C(0)C(0)Ra, -C(0)CH2C(0)Ra, -S(0)Ra, -S(0)2Ra, -C(0)N(Ra)2, -S02N(Ra)2, 20 -OC(0)Ra, -N(Ra)C(0)Ra, -N(Ra)N(Ra)2, -N (Ra) C (=NRa) N (Ra) 2 , -C(=NRa)N(Ra)2, -C=N0Ra, -N (Ra) C (0) N (Ra) 2, -N (Ra) S02N (Ra) 2 , -N(Ra)S02Ra o -OC(0)N(Ra)2; cada Ra es independientemente hidrógeno, alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo carbocíclico pe saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan 5 independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un 0 anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos grupos Ra en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene l 4 Q heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada Rb es independientemente hidrógeno, alifático de 1 a 6 átomos de carbono, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo c carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre o un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos grupos Rb en el mismo nitrógeno se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo 0 saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene l a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; w es 0 , 1 ó 2 ; el anillo B11 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, 0 saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan e independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un 5 anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 0 azufre; T11 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T están opcionalmente sustituidas por -O-, -S-, 5 -N (R) - , -C(0)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; y el anillo C11 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a Q 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parciálmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azuf e; Tp es una porción de enlace bivalente; y Rp es una porción detectable. 398. Un compuesto de fórmula XXIV: XXIV caracterizado porque: un grupo en forma de ojiva bivalente X 12 es Cirb o N; Y ¦12 es CR¿/ o N; Z 12 es CirB o N; en donde por lo menos uno de X , Y y Z es N; el anillo A12 es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 8 miembros que tiene uno o dos 5 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heterocíclico bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o parcialmente insaturado, de 5 a 15 miembros que tiene por lo menos un nitrógeno, por lo menos un oxígeno y opcionalmente 1 10 a 2 heteroátomos adicionales que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R26, R27 y R28 son independientemente R, halógeno, -0R, -CN, -N02, -S02R, -SOR, -C(0)R, -C02R, -C(0)N(R)2, -NRC(0)R, -NRC(0)N(R) 2, -NRS02R o -N(R)2; -^5 cada R es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de alifático de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un 2Q anillo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o; dos grupos R en el mismo nitrógeno se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un 2c anillo heteroarilo saturado, parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; el anillo B12 es un grupo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo arilo bicíclico de 8 a 5 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de 0 nitrógeno, oxígeno o azufre; T12 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T12 están opcionalmente sustituidas por -O-, -S-, 5 -N (R) - , -C(0)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R)C(0)N(R) -, -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- o -N (R) S02N (R) - ; el anillo C12 está ausente o es un anillo opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a Q 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente o espiro, saturado o parcialmente insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 5 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o 0 azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; T13 es un enlace covalente o una cadena de hidrocarburo de 1 a 6 átomos de carbono saturada o insaturada 5 lineal o ramificada bivalente en donde una o más unidades metileno de T13 están opcionalmente sustituidas por -O-, -S-, -N (R) - , -C(0)-, -OC(O)-, -C(0)0-, -C(0)N(R)-, -N(R)C(0)-, -N(R) C (O)N(R) - , -S02-, -S02N(R)-, -N(R)S02- O -N (R) S02N (R) - ; y el anillo D12 está ausente o es un anillo Q opcionalmente sustituido que se selecciona de fenilo, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros, un anillo carbocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 10 miembros, un anillo bicíclico que forma un puente, saturado o parcialmente t- insaturado, de 7 a 12 miembros que tiene 0 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros que tiene 1 a 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo heterocíclico bicíclico saturado o parcialmente insaturado de 7 a 12 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, un anillo arilo bicíclico de 8 a 10 miembros, un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; Tp es una porción de enlace bivalente; y Rp es una porción detectable. 399. El compuesto de conformidad con la reivindicación 392, caracterizado porque el compuesto es de fórmula XXIV-a: XXTV-a. 400. El compuesto de conformidad con la reivindicación 398, caracterizado porque el compuesto es de fórmula XXIV-b: XXIV-b. 401. El compuesto de conformidad con la reivindicación 398, caracterizado porque el compuesto es de fórmula XXIV-c: XXIV-c. 402. El compuesto de conformidad con reivindicación 398, caracterizado porque el compuesto fórmula XXIV-d: XXIV-d. 403. El compuesto de conformidad con la reivindicación 398, caracterizado porque el compuesto es de fórmula XXIV-e: XXIV-e. 404. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 383 a 403, caracterizado porque Tp se selecciona de: 405. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 383 a 403, caracterizado porqué Rp es biotina . 406. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 383 a 403, caracterizado porque Rp es sulfóxido de biotina. 407. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 383 a 403, caracterizado porque Rp es un radioisótopo . 408. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 383 a 403, caracterizado porque Rp es una marca fluorescente. 409. El compuesto de conformidad con la reivindicación 385, caracterizado porque tiene las siguientes estructuras : HV-a-3 ? - 1081 o XIV-a-4. 410. Un método caracterizado porque comprende las etapas de: (a) proporcionar uno o más tejidos, tipos de células o un lisado de las mismas obtenido de un paciente al que se le ha administrado por lo menos una dosis de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 383 a 403; (b) poner en contacto el tejido, tipo de célula o un lisado del mismo con un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 46 a 366 unido a una porción detectable para formar un compuesto de sonda, para modificar covalentemente por lo menos una proteína cinasa presente en el tejido, tipo de célula o lisado del mismo; y (c) medir la cantidad dé proteína cinasa modificada covalentemente por el compuesto de sonda para determinar la capacidad de ocupación de la proteína cinasa por el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 46 a 343 en comparación con la capacidad de ocupación de la 5 proteína cinasa del compuesto de sonda. 411. El método de conformidad con la reivindicación 410, caracterizado porque comprende además la etapa de ajustar la dosis del compuesto para incrementar la capacidad de ocupación de la proteína cinasa. 0 412. El método de conformidad con la reivindicación 410, caracterizado porque comprende además la etapa de ajustar la dosis del compuesto para disminuir la capacidad de ocupación de la proteína cinasa. 413. El compuesto de conformidad con la 5 reivindicación 410, caracterizado porque la etapa de medición se lleva a cabo por uno de lo siguiente: citometría de flujo, transferencia Western o ELISA. 414. El compuesto de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque el grupo separador Q tiene una longitud de aproximadamente 7 átomos a aproximadamente 13 átomos. 415. El método de conformidad con la reivindicación 177, caracterizado porque el grupo separador tiene una longitud de aproximadamente 7 átomos a a aproximadamente 13 átomos.
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