RU2617694C1 - Амиды акриловой и метакриловой кислот с олигопиперидинами и способ их получения - Google Patents
Амиды акриловой и метакриловой кислот с олигопиперидинами и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2617694C1 RU2617694C1 RU2015155394A RU2015155394A RU2617694C1 RU 2617694 C1 RU2617694 C1 RU 2617694C1 RU 2015155394 A RU2015155394 A RU 2015155394A RU 2015155394 A RU2015155394 A RU 2015155394A RU 2617694 C1 RU2617694 C1 RU 2617694C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- piperidine
- dialkylamino
- alkylpiperazino
- oligo
- acrylic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям формулы I
где R1 представляет собой Н или СН3; R2, R3, R4 представляют собой 4-R3пиперазино- или R4R5N; R3, R4, R5 - одинаковые или различные С1-С4 алкильные группы с прямой или разветвленной цепью; n=2, 3, …, 20, а также к способу их получения. Соединения формулы I содержат легко полимеризуемую (мет)акрилоильную группу и несколько ионогенных групп, поэтому могут использоваться в качестве мономеров для получения полиэлектролитов с повышенной обменной емкостью. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 15 пр.
Description
Изобретение относится к органической химии и химии высокомолекулярных соединений, конкретно к новым акрил- и метакриламидам с олигопиперидинами общей формулы I:
где R1=Н или СН3;
R2 представляет собой 4-R3пиперазино или R4R5N;
R3, R4, R5 представляют собой одинаковые или различные С1-С4 алкильные группы с прямой или разветвленной цепью;
n=2, 3, …, 20,
и к способу их получения.
Изобретение относится к новым химическим соединениям, которые наиболее успешно могут быть использованы в химической промышленности в качестве мономеров для получения полиэлектролитов.
Полиэлектролитами называются полимеры, которые имеют в своем составе способные к ионизации в растворе ионогенные группы. В зависимости от природы ионогенных групп полиэлектролиты могут быть кислотами, основаниями, солями, амфолитами [Dobrynin А.V., Rubinstein М. Theory of polyelectrolytes in solutions and at surfaces. Prog. Polym. Sci., 2005, Vol. 30, pp. 1049-1118].
Полиэлектролиты применяют практически во всех отраслях хозяйства: в процессах обогащения минерального сырья, повышения нефтеотдачи, очистки промышленных и бытовых стоков, улучшения свойств волокон и бумаги, стабилизации коллоидных систем, конструирования искусственных антигенов и многих других [Polyelectrolytes and their applications / Ed. by A. Rembaum, E. Selegny. Dordrecht - Boston, 1975].
В качестве исходных соединений для получения полиэлектролитов используют мономеры, содержащие соответствующие ионогенные группы, и чем больше таких групп в мономере, тем выше обменная емкость полиэлектролита.
Заявляемые соединения содержат легко полимеризуемую (мет)акрилоильную группу и несколько (две и больше) ионогенные группы, в качестве которых выступают основные третичные аминогруппы (способные протонироваться в кислых водных средах), поэтому получаемые из них полиэлектролиты могут обладать повышенной обменной емкостью.
Заявляемые соединения, представляющие собой амиды акриловой и метакриловой кислот с олиго[1,4-пиперидинами], их свойства и способы получения в литературе не описаны.
Известны амиды акриловой и метакриловой кислот, содержащие пиперидиновые группы. Так, известен амид акриловой кислоты 1, содержащий одну пиперидиновую группу (CAS Number: 10043-37-5) [Казанцев О.А., Казаков С.А., Ширшин К.В., Иголкин А.В., Кузнецова Н.А. Влияние строения замещенных по атому азота (мет)акриламидов на их радикальную гомополимеризацию в воде. Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология, 2001, т. 44, №1, с. 62-65].
Известен амид метакриловой кислоты 2, содержащий одну пиперидиновую группу (CAS Number: 13886-05-0) [Nogami К, Anzai R. Method for manufacture of N-substituted (meth)acrylamide. JP pat. №2010248097; Shirshin K.V., Kazakov S.A., Kazantsev O.A., Danov S.M. Effect of structure of amide groups on piperidine addition to N- and N,N-substituted methacrylamides. Russian Journal of General Chemistry, 1998, Vol. 68, No. 8, pp. 1261-1263].
Однако соединения 1 и 2 не содержат ионогенных групп, и, следовательно, полимеры на их основе не являются полиэлектролитами.
Известен акриламид 3, содержащий группу из двух пиперидиновых звеньев (CAS Number: 1179307-68-6)
Акриламид 3 коммерчески доступен (Aurora Fine Chemicals LLC, 2013, Order Number: A01.663.461; Ukrorgsyntez Ltd., 2013, Order Number: BBV-32169849), однако способ его получения не раскрыт.
Соединение 3 является наиболее близким аналогом заявляемых соединений.
Известен еще один аналог заявляемых соединений - акриламид 4 (CAS Number: 50658-92-9) [Fong D.W. Dimethyl sulfate quarternary ammonium salt of 1-acryloyl-4-methylpiperazine. US pat. Appl. №4659828 A (1987)].
Акриламид 4 может быть использован в качестве мономера для синтеза полиэлектролитов [Balasubramanian S., Dharani М. Piperazinium polyelectrolytes useful as flocculants for industrial wastewater treatment. IN pat. Appl. №2012CH00585 А].
Однако соединения 3 и 4 содержат только одну ионогенную третичную аминогруппу и, следовательно, малоперспективны в качестве исходных соединений для синтеза полиэлектролитов.
Поскольку заявляемые соединения представляют собой амиды акриловой и метакриловой кислот с олиго[1,4-пиперидинами], при разработке способа их получения были рассмотрены известные олиго[1,4-пиперидины] и способы получения таких соединений, а также способы получения амидов акриловой и метакриловой кислот из аминов.
Известен три[1,4-пиперидин] 5 (CAS Number: 1192122-68-1) [Washizuka К., Tomishima М., Hanadate Т., Shiraishi K, Matsuya Т., Morikawa K, Toda A., Tanabe D., Okada A., Maki K., Matsumoto S., Ohtake H. Synthesis of sordarin aglycon derivatives for preventing or treating infectious diseases caused by pathogenic microorganisms. WO 2009131246].
Известен также 4-диметиламино-1,4'-бипиперидин (6) (CAS 205059-38-7) [Rudolf K., Eberlein W., Engel W., Pieper К, Doods K, Hallermayer G., Entzeroth M., Wienen W. Preparation of modified amino acids and their use as calcitonin gene-related peptide antagonists in pharmaceutical compositions. WO 9811128].
Соединения 5 и 6 могут быть использованы как аминные интермедиаты для получения заявляемых амидов формулы I.
Известен способ синтеза олиго[1,4-пиперидинов] в растворе восстановительным аминированием N-бензилоксикарбонил-4-пиперидона не замещенными по азоту производными пиперидина под действием триацетоксиборгидрида натрия (схема 1) [Semetey V., Moustakas D., and Whitesides G.M. Synthesis and Conformational Study of Water Soluble, Rigid, Rodlike Oligopiperidines. Angew. Chem. Int. Ed., 2006, Vol. 45, No. 4, pp. 588-591].
При реализации этого способа для удаления защитной бензилоксикарбонильной группы необходимо использовать водород, что требует специального оборудования, и дорогой палладиевый катализатор.
Известен также твердофазный способ синтеза олиго[1,4-пиперидинов], основанный на реакции восстановительного аминирования N-флуоренилметоксикарбонил-4-пиперидона иммобилизованными пиперидиновыми производными под действием триацетоксиборгидрида натрия (схема 2) [Semetey V., Moustakas D., and Whitesides G.M. Synthesis and Conformational Study of Water Soluble, Rigid, Rodlike Oligopiperidines. Angew. Chem. Int. Ed., 2006, Vol. 45, No. 4, pp. 588-591].
К недостаткам этого способа относятся очевидная дороговизна и необходимость осуществления стадий связывания исходного пиперидина с полимерным носителем и снятия с него олигомерного продукта.
Известны три основных способа получения N-замещенных амидов акриловой и метакриловой кислот - по реакции аминов с хлорангидридом соответствующей кислоты [Elles J. Some polyacrylamides. Chimie Moderne, 1959, Vol. 4, No. 26, pp. 53-57], ангидридом соответствующей кислоты [Nogami K, Anzai R. Method for manufacture of N-substituted (meth)acrylamide. JP патент №2010248097] или соответствующей кислотой под действием конденсирующих агентов [Davydova N.K., Sinitsyna O.V., Yaminsky I.V., Kalinina E.V., and Zinoviev K.E. Synthesis and Study of New Copolymers Capable of Forming Molecular Complexes with DNA. Macromolecular Symposia, 2012, Vol. 321/322, No. 1, pp. 84-89 и др.].
Задачей настоящего изобретения является создание новых соединений, содержащих несколько ионогенных групп и легко полимеризуемую группу, которые могут использоваться в качестве мономеров для получения полиэлектролитов повышенной обменной емкости, и разработка способа их получения.
Поставленная задача решается соединениями общей формулы I
где R1 представляет собой Н или СН3;
R2 представляет собой 4 -R3пиперазино или R4R5N;
R3, R4, R5 представляют собой одинаковые или различные С1-С4 алкильные группы с прямой или разветвленной цепью;
n=2, 3, …, 20,
которые применимы в качестве мономеров для синтеза полиэлектролитов, и способом получения соединений формулы I, включающим: восстановительное аминирование трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты 4-(N-алкилпиперазино)- или 4-(диалкиламино)пиперидином под действием триацетоксиборгидрида натрия; удаление защитной трет-бутоксикарбонильной (Вос) группы полученного трет-бутилового эфира 4-(N-алкилпиперазино)- или 4-(диалкиламино)-1,4'-бипиперидин-1'-карбоновой кислоты в кислой среде; повторение восстановительного аминирования трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты и последующего снятия защитной Вос-группы продукта несколько раз (1-18) до образования 4-(N-алкилпиперазино)- или 4-(диалкиламино)олиго[1,4-пиперидина], содержащего требуемое число пиперидиновых звеньев (3-20); ацилирование полученного 4-(N-алкилпиперазино)- или 4-(диалкиламино)олиго[1,4-пиперидина] в присутствии основания, которое приводит к образованию целевого амида формулы I.
Ацилирование с образованием целевого амида формулы I осуществляют либо акриловой или метакриловой кислотой в присутствии конденсирующего агента и основания, либо хлорангидридом акриловой или метакриловой кислоты в присутствии основания, либо ангидридом акриловой или метакриловой кислоты в присутствии основания.
Заявляемым способом был получен ряд соединений формулы I (примеры 1-14). Показано, что они могут использоваться в качестве мономеров для получения полиэлектролитов (пример 15).
Важнейшей количественной характеристикой полиэлектролитов является обменная емкость, которая в первую очередь определяется числом ионогенных групп, приходящихся на единицу массы полиэлектролита. Соединения общей формулы I представляют собой амиды акриловой и метакриловой кислот с [1,4-олигопиперидинами], содержащие легко полимеризуемую (мет)акрилоильную группу и несколько (от 2 до 21) ионогенных групп, которыми являются третичные аминогруппы. Это позволяет получать из заявляемых соединений полиэлектролиты с повышенным содержанием (по сравнению с полиэлектролитами, получаемыми из аналогов 3 и 4) ионогенных групп, приходящихся как на одно звено, так и на единицу массы полимера.
Так, расчетное содержание ионогенных групп, приходящихся на единицу массы, в 1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,4'-бипиперидин-1'-ил]проп-2-ен-1-оне (Ia) в 2 раза больше, чем в мономере-аналоге 3, и в 1,44 раза больше, чем в мономере-аналоге 4. Расчетное содержание ионогенных групп, приходящихся на единицу массы, в соединении с более длинной олигопиперидиновой группой - 1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,4':1',4''-трипиперидин-1''-ил]проп-2-ен-1-оне (Ic) в 2,2 раза больше, чем в мономере 3, и в 1,53 раза больше, чем в мономере 4.
Таким образом, соединения общей формулы I имеют существенные преимущества перед мономерами-аналогами 3 и 4. Наличие в составе заявляемых соединений двух и более третичных аминогрупп позволяет получать из них полиэлектролиты с повышенной обменной емкостью, а наличие относительно "жестких" олигопиперидиновых фрагментов - полиэлектролиты, в которых ионогенные группы находятся на более удаленном расстоянии от основной цепи полимера, вследствие чего уменьшается ее влияние на электролитные взаимодействия. Кроме того, использование заявляемых соединений с различным числом пиперидиновых звеньев (2-20) дает возможность регулировать содержание ионогенных групп (от 2 до 21), приходящихся на одно звено получаемых из них полиэлектролитов.
Для синтеза олиго[1,4-пиперидинов] в настоящем изобретении использована реакция восстановительного аминирования коммерчески доступного N-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидона с легко удаляемой трет-бутоксикарбонильной (Вос) защитной группой под действием триацетоксиборгидрида натрия в присутствии каталитического количества уксусной кислоты, что приводит к увеличению выхода продукта реакции (Abdel-Magid A. F., Carson K.G., Harris В.D., Maryanoff С.A., Shah R.D. Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride. Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures. J. Org. Chem., 1996, Vol. 61, No. 11, pp. 3849-3862). Для снятия Вос-группы, осуществляемого в кислой среде в апротонном растворителе, используют одну из часто употребляемых систем - хлористый водород в диоксане (Wuts P.G.M., Greene T.W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Hoboken, N.J.: John Wiley&Sons, 2007).
Для получения целевых амидов акриловой и метакриловой кислот из олиго[1,4-пиперидинов] использованы все рассмотренные выше способы.
Общая схема синтеза заявляемых соединений общей формулы I приведена ниже (схема 3). (Используемый здесь и далее термин "комнатная температура" обозначает температуру 15-25°С)
Заявляемый способ синтеза соединения общей формулы I включает:
восстановительное аминирование трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (8) 4-(N-алкилпиперазино)- или 4-(диалкиламино)пиперидином 7 под действием триацетоксиборгидрида в присутствии каталитического количества уксусной кислоты в дихлорметане при комнатной температуре;
удаление защитной трет-бутоксикарбонильной группы полученного трет-бутилового эфира 4-(N-алкилпиперазино)- или 4-(диалкиламино)-1,4'-бипиперидин-1'-карбоновой кислоты 9 обработкой хлористым водородом в диоксане и ТГФ при температуре от 0°С до комнатной;
реакцию восстановительного аминирования трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (8) и последующее снятие защитной Вос-группы повторяют столько раз, сколько необходимо для получения 4-(N-алкилпиперазино)- или 4-(диалкиламино)олиго[1,4-пиперидина] 10, содержащего требуемое число пиперидиновых звеньев;
ацилирование образовавшегося 4-(N-алкилпиперазино)- или 4-(диалкиламино)олигопиперидина 10 в присутствии основания, которое приводит к получению целевого амида акриловой или метакриловой кислоты формулы I.
Заключительную стадию ацилирования для получения целевого продукта общей формулы I осуществляют тремя способами:
конденсацией олигопиперидина 10 с акриловой или метакриловой кислотой в присутствии конденсирующего агента, например тетрафторбората (TBTU) или гексафторфосфата O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU), и основания, например триэтиламина, в дихлорметане при температуре от 15 до 60°С;
взаимодействием олигопиперидина 10 с хлорангидридом акриловой или метакриловой кислоты в присутствии основания, например триэтиламина, в дихлорметане при температуре от 0 до 25°С;
взаимодействием олигопиперидина 10 с ангидридом акриловой или метакриловой кислоты в присутствии основания, например триэтиламина, в дихлорметане при температуре от 0 до 60°С.
Таким образом, предлагаемый способ получения заявляемых амидов достаточно прост в исполнении и основан на использовании доступных реагентов.
Техническим результатом изобретения являются новые амиды акриловой и метакриловой кислот с олиго[1,4-пиперидинами], содержащие несколько ионогенных групп, которые применимы в качестве мономеров для получения полиэлектролитов, обладающих повышенной обменной емкостью.
Необходимые для проведения реакций 1-Boc-4-пиперидон (Alfa Aesar), N-метилпиперазин (Aldrich), 4-диметиламинопиперидин (Accela ChemBio Product), хлористый метилен (Panreac), персульфат аммония (Merck), триэтиламин (Aldrich), N,N,N',N'-тетраметилзтилендиамин (Sigma), TBTU, диоксан (Aldrich), тетрагидрофуран (Aldrich), насыщенный HCl диоксан, триацетоксиборгидрид натрия (Alfa Aesar), акриловая (Fluka) и метакриловая (Acros) кислоты, а также соответствующие хлорангидриды и ангидриды этих кислот являются коммерчески доступными реагентами. В качестве растворителя вместо хлористого метилена при проведении реакций можно использовать и другие апротонные растворители.
Спектры ЯМР 1Н зарегистрированы на спектрометрах Bruker Avance-300 и Avance-600 с использованием тетраметилсилана в качестве внешнего стандарта.
Заявляемое изобретение иллюстрируется примерами, приведенными ниже.
Пример 1
Получение 1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,4'-бипиперидин-1'-ил]проп-2-ен-1-она (Ia)
1-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-1,4'-бипиперидин-1'-ил]проп-2-ен-1-он (Ia) получают по схеме 4.
(a) К раствору N-метилпиперазина (12) (5,0 г, 50 ммоль) в 250 мл хлористого метилена добавляют 1-Boc-4-пиперидон (8) (10 г, 50 ммоль). Перемешивают 1 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют триацетоксиборгидрид натрия (18,83 г, 70 ммоль) и 200 мкл уксусной кислоты. Перемешивают 3 ч при комнатной температуре и оставляют на ночь. Полученную смесь разбавляют 200 мл хлористого метилена и промывают 40%-ным водным раствором карбоната натрия (200 мл). Органическую фракцию отделяют и упаривают в вакууме. трет-Бутиловый эфир 4-(N-метилпиперазино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (13) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле в градиентной системе хлористый метилен/этанол (10:1 -5:1). Выход 4,93 г (34,8%).
Спектр ЯМР-Н1 (ДМСО-(d6), δ, м.д.: 1,26 (CCH 2, 2Н, м); 1,77 (CCH 2, 2Н, м); 1,42 (С(СН 3)3, 9Н, с); 2,18 (NCH 3, 3Н, с); 2,35-2,50 (NCH 2, 4Н, широкий сигнал); 2,72 (O=CNCH 2, цис к С=O, 2Н, м); 3,30 (ССН, 2Н, под сигналом H2O от ДМСО-d6); 3,98 (O=CNCH 2, транс к С=O, 2Н, д).
(b) К раствору трет-бутилового эфира 4-(N-метилпиперазино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (13) (13,0 г, 45,8 ммоль) в 150 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 90 мл диоксана, насыщенного HCl (14%-ный раствор). Перемешивают при комнатной температуре 30 мин и оставляют на ночь. Выпавший осадок тригидрохлорида 4-(N-метилпиперазино)пиперидина (14) отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном (100 мл) и гексаном (3×100 мл). Выход 13,12 г (97,8%).
(c) К суспензии тригидрохлорида 4-(N-метилпиперазино)пиперидина (14) (5,06 г, 17,3 ммоль) в 250 мл хлористого метилена добавляют триэтиламин (23,0 мл, 160 ммоль) и перемешивают до полного растворения. К полученному раствору добавляют 1-Вос-4-пиперидон (8) (3,45 г, 17,3 ммоль). Перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (9,42 г, 35 ммоль) и 100 мкл уксусной кислоты. Перемешивают 3 ч при комнатной температуре и оставляют на ночь. Реакционную смесь разбавляют 200 мл хлористого метилена и промывают 40%-ным водным раствором карбоната натрия (200 мл). Органическую фракцию отделяют и упаривают в вакууме. трет-Бутиловый эфир 4-(N-метилпиперазино)-1,4'-бипиперидин-1'-карбоновой кислоты (15) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле в градиентной системе хлористый метилен/этанол (10:1-5:1). Выход 0,890 г (14,7%).
Спектр ЯМР-Н1 (ДМСО-d6), δ, м.д.: 1,23(ССН 2, 4Н, м); 1,75 (ССН 2, 4Н, м); 1,38 (С(СН 3)3, 9Н, с); 2,23 (NCH 3, 3Н, с); 2,35-2,50 (NCH 2, 8Н, м); 2,70 (O=CNCH 2, цис к С=O, 2Н, м); 3,30 (ССН, 2Н, под сигналом H2O от ДМСО-d6); 3,95 (O=CNCH 2, транс к С=O, 2Н, д).
(d) К раствору трет-бутилового эфира 4-(N-метилпиперазино)-1,4'-бипиперидин-1'-карбоновой кислоты (15) (0,85 г, 2,3 ммоль) в 10 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 15 мл насыщенного (14%-ного) раствора HCl в диоксане. Перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Оставляют на ночь. Выпавший осадок отфильтровывают. Тетрагидрохлорид 4-(N-метилпиперазино)-1,4'-бипиперидина (16) высушивают в вакууме над P2O5. Выход 0,88 г (98%).
Спектр ЯМР-Н1 СДМСО-d6), δ, м.д.: 1,83 (ССН2, 4Н, м), 2,15 (ССН2, 4Н, м); 2,42 (NCH 3, 3Н, с); 2,69-2,78 (NCH 2, 12Н, м); 3,02 (ССН, 2Н, широкий сигнал); 3,54 (NCH 2, 4Н, м); 11,8 (N+H, широкий сигнал).
(e) К суспензии тетрагидрохлорида 4-(N-метилпиперазино)-1,4'-бипиперидина (16) (0,580 г, 1,4 ммоль) в 30 мл хлористого метилена добавляют триэтиламин (1,73 мл, 12,0 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре до полного растворения осадка. К полученному раствору добавляют акриловую кислоту (0,108 г, 1,5 ммоль) и небольшими порциями TBTU (0,674 г, 2,1 ммоль) перемешивают 1 ч при температуре не выше 35°С и оставляют на ночь. Реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором Na2CO3 (25 мл). Отделяют верхнюю органическую фракцию и упаривают в вакууме. 1-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-1,4'-бипиперидин-1'-ил]проп-2-ен-1-он (Ia) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле в системе хлористый метилен/этанол/аммиак (10:1:0,01). Выход 0,149 г (33%).
Спектр ЯМР-1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 1,25 (ССН 2, 4Н, м); 1,70 (ССН 2, 4Н, м); 2.18 (NCH 3, 3Н, с); 2,35-2,46 (NCH 2, 12Н, м); 2,63 (O=CNCH 2, цис к С=O, 2Н, м); 3,01 (ССН, 2Н, м); 4,05 (0=CNCH 2, транс к С=O, 1Н, д); 4,40 (O=CNCH 2, транс к С=O, 1Н, д); 5,65 (СН 2=СН, Jцис=10,3 Гц, Jгем=3,0 Гц, 1Н, дд); 6,07 (СН 2=СН, Jтранс=17,5 Гц, Jгем=3,0 Гц, 1Н, дд); 6,80 (СН2=СН, Jтранс=17,5 Гц, Jцис=10,3 Гц, 1H, дд).
Пример 2
Получение 1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,4'-бипиперидин-1-ил]проп-2-ен-1-она (Ia)
Стадии а, b, с и d осуществляют так же, как описано в примере 1.
(е) К суспензии полученного на стадии (d) тетрагидрохлорида 4-(N-метилпиперазино)-1,4'-бипиперидина (16) (0,412 г, 1,0 ммоль) в 20 мл хлористого метилена добавляют триэтиламин (1,152 мл, 8,0 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре до полного растворения осадка, охлаждают до 0-5°С, добавляют при интенсивном перемешивании небольшими порциями раствор хлорангидрида акриловой кислоты (0,091 г, 1,0 ммоль) в 5 мл безводного хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают 30 мин, промывают насыщенным водным раствором Na2CO3 (30 мл), затем водой (30 мл).
Отделяют органическую фракцию и упаривают в вакууме. Целевой продукт Ia выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - хлористый метилен/этанол/аммиак, 10:1:0,1. Выход 0,102 г (32%).
Спектр ЯМР-1H Ia в ДМСО-d6 аналогичен спектру ЯМР-1Н, приведенному в примере 1.
Пример 3
Получение 1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,4'-бипиперидин-1-ил]проп-2-ен-1-она (Ia)
Стадии а, b, с и d осуществляют так же, как описано в примере 1.
(е) К суспензии полученного на стадии (d) тетрагидрохлорида 4-(N-метилпиперазино)-1,4'-бипиперидина (16) (0,412 г, 1,0 ммоль) в 20 мл хлористого метилена прибавляют триэтиламин (1,152 мл, 8,0 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре до полного растворения осадка и добавляют при интенсивном перемешивании небольшими порциями ангидрид акриловой кислоты (0,26 г, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 40°С, промывают насыщенным водным раствором Na2CO3 (25 мл), затем водой (25 мл). Отделяют органическую фракцию и упаривают в вакууме. Целевой продукт Ia выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - хлористый метилен/этанол/аммиак, 10:1:0,1. Выход 0,085 г (27%). Спектр ЯМР-1Н Ia в ДМСО-d6 аналогичен спектру ЯМР-1Н, приведенному в примере 1.
Получение других соединений формулы I осуществляют заявляемым способом, как описано в примерах 1-3. Некоторые характеристики синтезированных амидов Ib-II приведены в таблице.
Пример 15
Сополимер акриламида и 1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,4'-бипиперидин-1'-ил]проп-2-ен-1-она (0.7:0.3)
Раствор акриламида (63,9 мг, 0,8 ммоль) и 1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,4'-бипиперидин-1'-ил]проп-2-ен-1-она (Ia) (32,0 мг, 0,1 ммоль) в 6 мл воды дегазируют в течение 30 мин в вакууме водоструйного насоса, затем через раствор пропускают аргон в течение 15 мин. Отдельно растворяют персульфат аммония (5,8 мг, 0,025 ммоль) и N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (4 мкл, 0,1 ммоль) в 2 мл воды. Дегазируют в вакууме водоструйного насоса в течение 10 мин, затем пропускают аргон в течение 5 мин. Второй раствор добавляют к первому. Перемешивают 2 ч при 37°С и оставляют на ночь при комнатной температуре. Проводят диализ реакционной смеси в течение 4 дней. Раствор сополимера акриламида и 1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,4'-бипиперидин-1'-ил]проп-2-ен-1-она лиофилизуют. Выход 64 мг.
Соотношение компонентов по данным спектра ЯМР-1Н (D2O) 0,7: 0,3. Спектр ЯМР-1Н (D2O), δ, м.д.: 1,56 (-СН2- полимерной цепи m+n, широкий сигнал); 1,9-2,25 (ССН2, -СН- полимерной цепи, NCH3, широкий сигнал); 2,34; 2,26 (NCH2, широкий сигнал); 3,03 (ССН, широкий сигнал); 3,85; 4,41 (O=CNCH 2, широкий сигнал).
Структурный фрагмент сополимера акриламида и 1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1,4'-бипиперидин-1'-ил]проп-2-ен-1-она приведен ниже.
Claims (18)
1. Соединения общей формулы I
где R1 представляет собой H или CH3;
R2 представляет собой 4-R3пиперазино или R4R5N;
R3, R4, R5 представляют собой одинаковые или различные C1-C4 алкильные группы с прямой или разветвленной цепью;
n=2, 3, …, 20.
2. Соединения по п. 1 в качестве мономеров для синтеза полиэлектролитов с повышенной объемной емкостью.
3. Способ получения соединений по п. 1, включающий:
восстановительное аминирование трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты 4-(N-алкилпиперазино)- или 4-(диалкиламино)пиперидином под действием триацетоксиборгидрида натрия;
удаление защитной трет-бутоксикарбонильной (Boc) группы полученного трет-бутилового эфира 4-(N-алкил-пиперазино)- или 4-(диалкиламино)-1,4'-бипиперидин-1'-карбоновой кислоты в кислой среде;
повторение восстановительного аминирования трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты и последующего снятия защитной Boc-группы несколько раз (1-18) до образования 4-(N-алкилпиперазино)- или 4-(диалкиламино)олиго[1,4-пиперидина], содержащего требуемое число пиперидиновых звеньев (3-20);
ацилирование полученного 4-(N-алкилпиперазино)- или 4-(диалкиламино)олиго[1,4-пиперидина] в присутствии основания, приводящее к образованию целевого амида формулы I.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что ацилирование 4-(N-алкилпиперазино)- или 4-(диалкиламино)олиго[1,4-пиперидина] осуществляют акриловой или метакриловой кислотой в присутствии конденсирующего агента.
5. Способ по п. 3, отличающийся тем, что ацилирование 4-(N-алкилпиперазино)- или 4-(диалкиламино)олиго[1,4-пиперидина] осуществляют хлорангидридом акриловой или метакриловой кислоты.
6. Способ по п. 3, отличающийся тем, что ацилирование 4-(N-алкилпиперазино)- или 4-(диалкиламино)олиго[1,4-пиперидина] осуществляют ангидридом акриловой или метакриловой кислоты.
7. Способ по п. 3, отличающийся тем, что восстановительное аминирование трет-бутилового эфира 4-оксопиперидинкарбоновой кислоты проводят при комнатной температуре в метиленхлориде в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты.
8. Способ по п. 3, отличающийся тем, что удаление Boc-группы проводят хлористым водородом в диоксане и ТГФ при комнатной температуре.
9. Способ по п. 3, отличающийся тем, что ацилирование 4-(N-алкилпиперазино)- или 4-(диалкиламино)олиго[1,4-пиперидина] проводят в присутствии триэтиламина в качестве основания.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015155394A RU2617694C1 (ru) | 2015-12-24 | 2015-12-24 | Амиды акриловой и метакриловой кислот с олигопиперидинами и способ их получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015155394A RU2617694C1 (ru) | 2015-12-24 | 2015-12-24 | Амиды акриловой и метакриловой кислот с олигопиперидинами и способ их получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2617694C1 true RU2617694C1 (ru) | 2017-04-26 |
Family
ID=58643166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015155394A RU2617694C1 (ru) | 2015-12-24 | 2015-12-24 | Амиды акриловой и метакриловой кислот с олигопиперидинами и способ их получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2617694C1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004033428A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-04-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted 1,4-di-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists |
| RU2012110024A (ru) * | 2009-09-09 | 2013-11-10 | Авила Терапьютикс, Инк. | Ингибиторы pi3-киназы и их применение |
-
2015
- 2015-12-24 RU RU2015155394A patent/RU2617694C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004033428A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-04-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted 1,4-di-piperidin-4-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists |
| RU2012110024A (ru) * | 2009-09-09 | 2013-11-10 | Авила Терапьютикс, Инк. | Ингибиторы pi3-киназы и их применение |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ATE494274T1 (de) | Verfahren zum herstellen von 2-dihalogenacyl-3- amino-acryls ureestern und 3-dihalogenmethyl- pyrazol-4-carbons ureestern | |
| TW470750B (en) | Reversible cysteine protease inhibitors | |
| CA2192268C (en) | Amino alcohol derivative and method for preparing the same | |
| KR20150008875A (ko) | 리신-글루탐산 다이펩티드 유도체 | |
| JP2018511653A (ja) | レジパスビルおよびその誘導体の製造方法ならびにレジパスビルを製造するための中間体化合物 | |
| DE102016009766A1 (de) | Herstellung von Bitterstoffderivaten | |
| CN1261878A (zh) | 新的半胱氨酸衍生物,它们的制备方法和含有它们的药物 | |
| RU2617694C1 (ru) | Амиды акриловой и метакриловой кислот с олигопиперидинами и способ их получения | |
| BRPI0608219A2 (pt) | processo para preparar um grupo de amidina protegido, e, uso de um agente de ativação de tio-ceto | |
| JP5954989B2 (ja) | Ｎ−アルキル（アルキル）アクリルアミドの製造方法及びｎ−アルキル（メタ）アクリルアミドの製造方法 | |
| Alexakis et al. | A practical and efficient synthesis of chiral N, N-disubstituted C2 symmetric diamines derived from (R, R)-1, 2-diaminocyclohexane | |
| JP4167296B2 (ja) | 電気泳動用ポリアクリルアミドゲル、それを用いたポリアクリルアミドゲル電気泳動方法、その製造方法、およびアクリルアミド化合物 | |
| RU2617409C1 (ru) | Амиды акриловой и метакриловой кислот с n-алкилпиперазино-пиперидинами и способ их получения | |
| KR102443873B1 (ko) | 피리미딘일 바이피리딘 화합물의 제조방법 및 그를 위한 중간체 | |
| JP4403020B2 (ja) | 電気泳動用ポリアクリルアミドゲル、それを用いたポリアクリルアミドゲル電気泳動方法、その製造方法、およびアクリルアミド化合物 | |
| JP2838542B2 (ja) | 新規アゾアミド化合物 | |
| SU602114A3 (ru) | Способ получени -/аминоациламинофенил/-ацетамидинов | |
| DE60113406T2 (de) | N-substituierte peptidylnitrile als cystein-cathepsin-inhibitoren | |
| JP2021115561A (ja) | 有価金属吸着材及び有価金属の回収方法 | |
| CN108794510A (zh) | 一种由三芳基甲基自由基与氮氧自由基组成的双自由基化合物及其盐、其制备方法和应用 | |
| EA007535B1 (ru) | Способ получения бензилэпоксидов и промежуточные соединения | |
| JP2000281726A (ja) | アミノ酸アクリロイルモノマー及びその製造方法 | |
| KR20220066645A (ko) | 3차 아민 함유 아릴 화합물 | |
| Caulfield et al. | Novel cross‐linked polyacrylamide matrices: An investigation using gradient gel electrophoresis | |
| JP2963992B1 (ja) | ポリカテナン製造用モノマー前駆体及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201225 |