CN104902959A - Irak抑制剂和其用途 - Google Patents

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杰拉尔丁·C·哈里曼
罗纳德·T·韦斯特
唐娜·L·罗梅罗
克雷格·E·马斯
肖奈希·罗宾逊
杰里米·罗伯特·格林伍德
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Abstract

本发明提供噻吩并吡啶化合物、其组合物和其使用方法。

Description

IRAK抑制剂和其用途
相关申请案的交叉参考
本申请要求2012年7月11日提交的美国临时专利申请序列号61/670,380和2012年8月13日提交的美国临时专利申请序列号61/682,622的优先权，所述专利申请中的每一者的全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及适用于抑制一或多种白介素-1受体相关激酶(“IRAK”)的化合物和方法。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物来治疗各种病症的方法。
背景技术
近年来，通过更好地了解与疾病相关的酶和其它生物分子的结构，已对寻求新颖治疗剂提供了极大的帮助。已是广泛研究的主题的一类重要的酶为蛋白激酶家族。
蛋白激酶构成负责控制细胞内多种信号转导过程的结构上相关的酶的巨大家族。由于蛋白激酶的结构和催化功能保守，因此认为它们是从共同祖先基因演化而来的。几乎所有激酶均含有类似的250-300个氨基酸催化域。激酶可以根据其磷酸化的底物而分类成各家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。
一般来说，蛋白激酶通过影响在信号传导路径中涉及的从三磷酸核苷到蛋白质受体的磷酰基转移而介导细胞内信号传导。这些磷酸化事件充当可以调控或调节靶蛋白生物功能的分子开/关转换器。对多种胞外刺激和其它刺激起反应，最终引发这些磷酸化事件。所述刺激的实例包括环境和化学应激信号(例如渗透休克、热休克、紫外辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞激素(例如白介素-1(IL-1)、介白素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和纤维母细胞生长因子(FGF))。胞外刺激可以影响与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子的活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成的控制和细胞周期的调节相关的一或多个细胞反应。
许多疾病与通过激酶介导事件触发的异常细胞反应相关。这些疾病包括(但不限于)自体免疫疾病、炎症性疾病、骨骼疾病、代谢疾病、神经和神经退化性疾病、癌症、心血管疾病、过敏症和哮喘、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)和激素相关疾病。因此，仍需要寻找适用作治疗剂的蛋白激酶抑制剂。
具体实施方式
1.本发明的某些实施例的一般描述：
本发明化合物和其组合物适用作一或多种IRAK蛋白激酶的抑制剂。在一些实施例中，提供的化合物抑制IRAK-1和IRAK-4。
IRAK-4的结合袋含有多个水合位点，其中的每一者由单一水分子占据。这些水分子中的每一者具有与其相关的稳定性评级。如本文所用，术语“稳定性评级”是指并入与每个水分子相关的焓、熵和自由能值的数值计算。此稳定性评级允许对占据IRAK-4的结合袋中的水合位点的水分子的相对稳定性进行可测量测定。
将具有>2.5kcal/mol的稳定性评级的占据IRAK-4的结合袋中的水合位点的水分子称为“不稳定水”。
不希望受任何特定理论束缚，相信通过抑制剂取代或破坏不稳定水分子(即具有>2.5kcal/mol的稳定性评级的水分子)或置换稳定水(即具有<1kcal/mol的稳定性评级的水分子)使得所述抑制剂的结合更紧密。因此，相比于不取代不稳定水分子的抑制剂，被设计成用于取代一或多个不稳定水分子(即不通过任何已知抑制剂取代的那些不稳定水分子)的抑制剂将为更紧密的粘合剂，且因此为更强力抑制剂。
出人意料地发现提供的化合物取代或破坏一或多个不稳定水分子。在一些实施例中，提供的化合物取代或破坏至少两个不稳定水分子。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
n为0-4；
每个R1独立地为-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)SO2R，或R1选自下式中的一者：
或
两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选经取代4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
每个Cy为选自3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环的任选经取代环；
每个R独立地为氢，或选自以下的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
环B选自4-8元部分不饱和碳环稠环和具有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和杂环稠环；其中所述环B可以任选地经一或多个氧代基、硫羰基或亚氨基取代；
m为0-4；
p为0-2；
Rz为R、CN、NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-OR或-S(O)2N(R)2；
R3为氢、卤素、-CN、C1-4脂族基、C1-4卤脂族基、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
每个L2独立地为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
每个R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R或选自C1-6脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环的任选经取代基团，或：
两个-L2(R4)P-R4基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选经取代4-7元稠合、螺稠合或桥联双环。
2.化合物和定义：
本发明化合物包括在本文中一般描述，且通过本文所揭示的类别、子类和种类进一步说明的那些化合物。如本文所用，除非另外指示，否则以下定义应适用。出于本发明的目的，化学元素是根据元素周期表,CAS版本,化学与物理手册(Handbook of Chemistryand Physics),第75版来鉴别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(OrganicChemistry)”,托马斯索雷尔(Thomas Sorrell),大学科学书籍(University Science Books),索萨利托(Sausalito):1999和“马奇高等有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)”,第5版,史密斯,M.B.(Smith,M.B.)和马奇,J.(March,J.)编,约翰·威利父子公司(JohnWiley&Sons),纽约:2001中，这些文献的全部内容以引用的方式并入本文中。
如本文所用的术语术语“脂族”或“脂族基”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即未分支)或分支链、经取代或未经取代的烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元、但不为芳族的单环烃或双环烃(在本文中也被称作“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，其与分子剩余部分具有单一连接点。除非另外说明，否则脂族基含有1-6个脂族碳原子。在一些实施例中，脂族基含有1-5个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族基含有1-4个脂族碳原子。在其它实施例中，脂族基含有1-3个脂族碳原子，且在其它实施例中，脂族基含有1-2个脂族碳原子。在一些实施例中，“环脂族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一或多个不饱和单位，但不为芳族的单环C3-C6烃，其与分子剩余部分具有单一连接点。合适的脂族基包括(但不限于)直链或分支链、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基和其混合物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所使用，术语“桥联双环”是指具有至少一个桥键的任何双环环***，即碳环或杂环，饱和或部分不饱和。如IUPAC所定义，“桥键”为多个原子或一个原子的未分支链或连接两个桥头的价键，其中“桥头”为键结到三个或三个以上骨架原子(除氢以外)的环***的任何骨架原子。在一些实施例中，桥联双环基团具有7-12个环成员和0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。所述桥联双环基团已在所属领域中众所周知且包括在下文中阐述的那些基团，其中每个基团在任何可取代碳或氮原子处连接到其余分子。除非另外说明，否则桥联双环基团任选地经一或多个如关于脂族基阐述的取代基取代。或者或另外，桥联双环基团的任何可取代氮为任选经取代的。例示性桥联双环包括：
术语“低碳烷基”是指C1-4直链或分支链烷基。例示性低碳烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低碳卤烷基”是指经一或多个卤素原子取代的C1-4直链或分支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多者(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如N-取代吡咯烷基中))。
如本文中所用，术语“不饱和”意指具有一或多个不饱和单元的部分。
如本文所用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和、直链或分支链烃链”是指如为本文所定义的直链或分支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选地为1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。经取代亚烷基链为聚亚甲基，其中一或多个亚甲基氢原子由取代基置换。合适取代基包括以下关于经取代脂族基描述的那些取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。经取代亚烯基链为含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一或多个氢原子经取代基置换。合适取代基包括以下关于经取代脂族基描述的那些取代基。
如本文所使用，术语“环亚丙基”是指以下结构的二价环丙基：
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为较大部分的一部分，如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中使用的术语“芳基”是指具有总共5至14个环成员的单环或双环环***，其中***中的至少一个环为芳族且其中***中的每个环含有3到7个环成员。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施例中，“芳基”是指芳环***，包括(但不限于)苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可具有一或多个取代基。如本文所用，在术语“芳基”范围内也包括芳环稠合到一或多个非芳族环中的基团，如二氢茚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、啡啶基或四氢萘基等。
单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的较大部分的一部分的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指具有5到10个环原子，优选地5、6或9个环原子；在环阵列中具有6、10或14π个共用电子；且除碳原子以外，具有1到5个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫且包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、苯并呋喃基以及蝶啶基。如本文所使用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括杂芳族环稠合至一或多个芳基、环脂族或杂环基环的基团，其中自由基或连接点位于杂芳族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡恶嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-恶嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环的。术语“杂芳基(heteroaryl)”可与术语“杂芳环(heteroaryl ring)”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳族基(heteroaromatic)”互换使用，所述术语中的任一个包括任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选经取代。
如本文所使用，术语“杂环”和“杂环基”可互换使用，且指如上文所定义的饱和或部分不饱和且除碳原子以外还具有一或多个、优选1至4个杂原子的稳定的5至7元单环状或7-10元双环状杂环部分。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-经取代吡咯烷基中)。
杂环可以在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而产生稳定结构，且任何环原子可以任选经取代。所述饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、恶唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧戊环基、二氮呯基、恶氮呯基、噻环氮己三烯基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环(heterocyclyl ring)”、“杂环基(heterocyclic group)”、“杂环部分(heterocyclic moiety)”和“杂环基(heterocyclic radical)”可在本文中互换使用，且还包括杂环基环稠合至一或多个芳基、杂芳基或环脂族环的基团，如二氢吲哚基、3H-吲哚基、色满基、啡啶基或四氢喹啉基。杂环基可为单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选经取代。
如本文所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但不欲包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所述，本发明化合物可以含有“任选经取代”部分。一般来说，术语“经取代”无论前面是否有术语“任选地”都意指所指定的部分的一或多个氢经合适的取代基置换。除非另外指明，否则“任选经取代”基团可以在基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何既定结构中的一个以上位置可以经一个以上选自规定基团的取代基取代时，在每一位置处取代基可以是相同或不同的。本发明预想的取代基的组合优选是能形成稳定或化学上可能存在的化合物的组合。如本文所使用，术语“稳定”是指化合物在经受允许其制造、检测且在某些实施例中，允许其回收、纯化以及用于本文所揭示的一个或多个目的的条件时，实质上不变化。
“任选经取代”基团的可取代碳原子上的合适的单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4R○；-(CH2)0-4OR○；-O(CH2)0-4R○，-O-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4CH(OR○)2；-(CH2)0-4SR○；-(CH2)0-4Ph，其可经R○取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可经R○取代；-CH＝CHPh，其可经R○取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可经R○取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R○)2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)R○；-N(R○)C(S)R○；-(CH2)0-4N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)C(S)NR○ 2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)OR○；-N(R○)N(R○)C(O)R○；-N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)N(R○)C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)R○；-C(S)R○；-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)SR○；-(CH2)0-4C(O)OSiR○ 3；-(CH2)0-4OC(O)R○；-OC(O)(CH2)0-4SR-，SC(S)SR○；-(CH2)0-4SC(O)R○；-(CH2)0-4C(O)NR○ 2；-C(S)NR○ 2；-C(S)SR○；-SC(S)SR○，-(CH2)0-4OC(O)NR○ 2；-C(O)N(OR○)R○；-C(O)C(O)R○；-C(O)CH2C(O)R○；-C(NOR○)R○；-(CH2)0-4SSR○；-(CH2)0-4S(O)2R○；-(CH2)0-4S(O)2OR○；-(CH2)0-4OS(O)2R○；-S(O)2NR○ 2；-(CH2)0-4S(O)R○；-N(R○)S(O)2NR○ 2；-N(R○)S(O)2R○；-N(OR○)R○；-C(NH)NR○ 2；-P(O)2R○；-P(O)R○ 2；-OP(O)R○ 2；-OP(O)(OR○)2；SiR○ 3；-(C1-4直链或分支链亚烷基)O-N(R○)2；或-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)O-N(R○)2，其中每个R○可如下所定义地经取代且独立地为氢、C1-6脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳环)或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳环，或不管以上定义，两个独立出现的R○与其中间原子结合在一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下所定义地经取代。
R○(或由与其中间原子结合在一起的两个独立出现的R○形成的环)上的合适的单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤基R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(卤基R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR● 、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中每个R●未经取代或当前面有「卤基」时，仅经一或多个卤素取代，且独立地选自C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。R○的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括＝O和＝S。
“任选经取代”基团的饱和碳原子的合适的二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立出现的R*选自氢、可如下所定义地经取代的C1-6脂族或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未经取代5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合到“任选经取代”基团的邻接可取代碳的合适的二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立出现的R*选自氢、可如下所定义地经取代的C1-6脂族或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未经取代5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂族基的合适的取代基包括卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每个R●未经取代或当前面有“卤基”时，仅经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选经取代”基团的可取代氮上的合适的取代基包括 -S(O)2N 或其中每个独立地为氢、可如下文所定义地经取代的C1-6脂族基、未经取代的-OPh、或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未经取代5-6元饱和、部分不饱和或芳基环；或不管以上定义，两个独立出现的与其中间原子结合在一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未经取代3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂族基的合适的取代基独立地为卤素、-R●、-(卤基R●)、-OH、-OR●、-O(卤基R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每个R●未经取代或当前面有“卤基”时，仅经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文中所使用，术语“药学上可接受的盐”是指在正确医学判断范围内适合用于与人类和低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的利益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐在本领域中众所周知。举例来说，S.M.贝尔热(S.M.Berge)等人在以引用的方式并入本文中的药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括那些从合适的无机酸和有机酸和无机碱和有机碱衍生的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为与无机酸形成的氨基盐，所述无机酸为如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸；或与有机酸形成的氨基盐，所述有机酸为如乙酸、乙二酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸，或通过使用所属领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的氨基盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它药学上可接受的盐包括(适当时)使用平衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子，所述平衡离子为如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根。
除非另外说明，否则本文所描绘的结构也意图包括所述结构的所有异构(例如，对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式，例如每个不对称中心的R和S构型，Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构以及几何异构(或构象异构)混合物都在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。另外，除非另有说明，否则本文所描绘的结构还意图包括不同之处仅在于存在一或多个同位素增浓原子的化合物。举例来说，包括由氘或氚置换氢或由13C或14C增浓的碳置换碳的具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。所述化合物适用作(例如)分析工具，用作生物分析中的探针，或用作根据本发明的治疗剂。在某些实施例中，所提供化合物的弹头部分R1包含一或多个氘原子。在某些实施例中，所提供化合物的环B可以经一或多个氘原子取代。
如本文所用，术语“抑制剂”定义为结合到和/或抑制具有可测量亲和力的IRAK-4的化合物。在某些实施例中，抑制剂的IC50和/或结合常数小于约50μM、小于约1μM、小于约500nM、小于约100nM、小于约10nM或小于约1nM。
本发明化合物可以系栓到可检测部分。应了解，所述化合物适用作显影剂。所属领域的一般技术人员将认识到可检测部分可以通过合适的取代基连接到所提供化合物。如本文所用，术语“合适的取代基”是指能够共价连接到可检测部分的部分。所述部分为所属领域的一般技术人员众所周知且包括含有例如羧酸根部分、氨基部分、巯基部分或羟基部分(仅举几例)的基团。应了解，所述部分可直接连接到所提供化合物或通过系栓基团，如二价饱和或不饱和烃链。在一些实施例中，所述部分可以通过点击化学连接。在一些实施例中，所述部分可以通过叠氮化合物与炔烃任选地在铜催化剂存在下的1,3-环加成连接。使用点击化学的方法在所属领域中已知且包括罗斯托夫采夫(Rostovtsev)等人，应用化学国际版(Angew.Chem.Int.Ed.)2002,41,2596-99和孙(Sun)等人，生物结合物化学(Bioconjugate Chem.),2006,17,52-57描述的那些方法。
如本文所用，术语“可检测部分”与术语“标记”可互换使用且涉及任何能够被检测到的部分(例如一级标记和二级标记)。如放射性同位素(例如氚、32P、33P、35S或14C)、质量标签和荧光标记的一级标记为可在不经进一步修饰的情况下检测的信号产生报道基团。可检测部分也包括发光和磷光基团。
如本文所用的术语“二级标记”是指需要存在第二中间体以产生可检测信号的如生物素和各种蛋白抗原的部分。就生物素来说，二级中间体可包括抗生蛋白链菌素-酶结合物。就抗原标记来说，二级中间体可包括抗体-酶结合物。一些荧光基团充当二级标记，因为其以非辐射荧光共振能量转移(FRET)方法将能量转移到另一基团，且第二基团产生检测信号。
如本文所用的术语“荧光标记”、“荧光染料”和“荧光团”是指以限定激发波长吸收光能且以不同波长发射光能的部分。荧光标记的实例包括(但不限于)：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660和Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G、羧基-X-若丹明(ROX)、Cascade Blue、CascadeYellow、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹酰基、Dapoxyl、二烷基氨基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-荧光素、DM-NERF、曙红、赤藓红、荧光素、FAM、羟基香豆素、IRDye(IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、Lissamine若丹明B、玛丽娜蓝(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘荧光素、俄勒冈绿(Oregon Green)488、俄勒冈绿500、俄勒冈绿514、太平洋蓝、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明绿、若丹明红、Rhodol Green、2',4',5',7'-四-溴砜-荧光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克萨斯红(Texas Red)、德克萨斯红-X。
如本文所用的术语“质量标签”是指任何能够使用质谱(MS)检测技术凭借其质量独特地检测的部分。质量标签的实例包括电泳释放标签，如N-[3-[4'-[(对甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]异哌啶甲酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮和其衍生物。这些质量标签的合成和效用描述于美国专利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020和5,650,270中。质量标签的其它实例包括(但不限于)具有改变长度和碱基组成的核苷酸、双脱氧核苷酸、寡核苷酸、具有改变长度和单体组成的寡肽、寡糖和其它合成聚合物。具有适当质量范围(100-2000道尔顿(Dalton))的多种多样的有机分子(中性和带电的(生物分子或合成化合物))也可以用作质量标签。
如本文所用的术语“可测量亲和力”和“可测量地抑制”意指在包含本发明化合物或其组合物和IRAK蛋白激酶的样品与包含IRAK蛋白激酶、在不存在所述化合物或其组合物的情况下的等效样品之间的IRAK蛋白激酶活性的可测量改变。
3.例示性实施例的描述：
如上文所述，在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
n为0-4；
每个R1独立地为-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R，或R1选自下式中的一者：
或
两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选经取代4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
每个Cy为选自3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环的任选经取代环；
每个R独立地为氢，或选自以下的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
环B选自4-8元部分不饱和碳环稠环和具有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和杂环稠环；其中所述环B可以任选地经一或多个氧代基、硫羰基或亚氨基取代；
m为0-4；
p为0-2；
Rz为R、CN、NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-OR或-S(O)2N(R)2；
R3为氢、卤素、-CN、C1-4脂族基、C1-4卤脂族基、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
每个L2独立地为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
每个R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R或选自C1-6脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环的任选经取代基团，或：
两个-L2(R4)P-R4基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选经取代4-7元稠合、螺稠合或桥联双环。
如在上文中一般定义，式I的环A基团为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。在一些实施例中，环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，环A为具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环。
在一些实施例中，环A为3-7元饱和碳环。在某些实施例中，环A为环戊基或环己基。
在某些实施例中，环A为具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和杂环。在某些实施例中，环A为具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元饱和杂环。在某些实施例中，环A为哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基或四氢呋喃基。
如在上文中一般定义，式I的n基团为0-4。在一些实施例中，n为0。在其它实施例中，n为1-4。在某些实施例中，n为1或2。
如在上文中一般定义，式I的每个R1基团独立地为-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1选自下式中的一者：
或
两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选经取代4-7元稠合、螺稠合或桥联双环。
在某些实施例中，R1为-R、-OR、-N(R)2、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-N(R)C(O)R、-SO2N(R)2、Cy或-N(R)C(O)OR。在一些实施例中，R1为-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NH-OH、-CH3、-CH2CH3、-S(O)2t-丁基、-OH、-C(O)OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NHC(O)CH3或-CH2苯基。在某些实施例中，R1选自下式中的一者：在某些实施例中，R1为Cy。在某些实施例中，R1为-N(R)2。例示性R1基团包括表1中所描绘的那些基团。
在一些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选经取代4-7元稠合、螺稠合或桥联双环。在某些实施例中，相邻碳原子上的两个R1基团结合在一起以形成稠合至环A的任选经取代4-7元环。在其它实施例中，相同碳原子上的两个R1基团结合在一起以形成任选经取代4-7元螺稠环。在其它实施例中，非邻接碳原子上的两个R1基团结合在一起以与环A形成任选经取代桥联双环。
如上文中一般定义，Cy为选自3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环的任选经取代环。
在一些实施例中，Cy为3-7元饱和碳环。在某些实施例中，Cy为含有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元饱和杂环。在某些实施例中，Cy为螺双环7元环。在某些实施例中，Cy为吗啉基、吡咯烷基、氮杂环丁基、哌啶基或哌嗪基。
所属领域的一般技术人员应了解，环A的饱和碳上的R1取代基形成手性中心。在一些实施例中，所述手性中心为(R)构型。在其它实施例中，所述手性中心为(S)构型。
如上文中一般定义，式I的L1基团为共价键或C1-6二价烃链，其中链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换。在一些实施例中，L1为共价键。在其它实施例中，L1为C1-6二价烃链，其中链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换。
在一些实施例中，L1为-NH-(即C1二价烃链，其中亚甲基单元经-NH-置换)、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-NHC(O)-、-CH2NH-或-NHCH2-。在一些实施例中，L1为-O-。在一些实施例中，L1为-OCH2-。在一些实施例中，L1为-N(R)CH2-。例示性L1基团包括表1中描绘的那些基团。
如上文中一般定义，式I的环B基团选自4-8元部分不饱和碳环稠环和具有一个或两个选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元部分不饱和杂环稠环。在一些实施例中，环B为4-8元部分不饱和碳环稠环。在其它实施例中，环B为具有一个或两个氮的4-7元部分不饱和氮杂环稠环。在一些实施例中，环B为环己或环戊稠环。在其它实施例中，环B为哌啶基稠环。在一些实施例中，环B经一或多个氧代基、硫羰基或亚氨基取代。
所属领域的一般技术人员应了解，环B的饱和碳上的取代基形成手性中心。在一些实施例中，所述手性中心为(R)构型。在其它实施例中，所述手性中心为(S)构型。
如在上文中一般定义，式I的m基团为0-4。在其它实施例中，m为1-4。在某些实施例中，m为1或2。在一些实施例中，m为0。
如上文中一般定义，每个L2独立地为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换。
在某些实施例中，每个L2独立地为共价键。在一些实施例中，每个L2为C1-3二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-C(O)N(R)-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换。在某些实施例中，L2为亚甲基。在某些实施例中，L2为-CH2-C(O)-。在某些实施例中，L2为经羟基取代的C2烃链(-CH2CH(OH)-)。
如上文中一般定义，每个R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R或选自以下的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：两个-L2(R4)P-R4基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选经取代4-7元稠合、螺稠合或桥联双环。
在一些实施例中，每个R4独立地为-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R或选自以下的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环。在某些实施例中，每个R4独立地为-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)N(R)2或-N(R)C(O)R。在某些实施例中，R4为选自以下的任选经取代基团：C1-6脂族基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环。在某些实施例中，R4为羟基。在某些实施例中，R4为-C(O)N(R)2。
在一些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中两个-L2(R4)P-R4基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选经取代4-7元稠合、螺稠合或桥联双环。在某些实施例中，相邻碳原子上的两个-L2-R4基团结合在一起以形成稠合至环A的任选经取代4-7元环。在其它实施例中，相同碳原子上的两个-L2(R4)P-R4基团结合在一起以形成任选经取代4-7元螺稠环。在其它实施例中，非邻接碳原子上的两个-L2(R4)P-R4基团结合在一起以与环B形成任选经取代桥联双环。
所属领域的一般技术人员应了解，环B的饱和碳上的-L2(R4)P-R4取代基形成手性中心。在一些实施例中，所述手性中心为(R)构型。在其它实施例中，所述手性中心为(S)构型。
如上文中一般定义，式I的Rz基团为-R、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-OR或-S(O)2N(R)2。在一些实施例中，Rz为氢。在其它实施例中，Rz为CN、卤素、-N(R)2或-C(O)N(R)2。例示性Rz基团包括表1中所描绘的那些基团。
如上文中一般定义，p为0-2。在一些实施例中，p为0。在一些实施例中，p为1。在某些实施例中，p为2。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中环B为环戊稠环，从而形成式II化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、Rz、R1、R4、m、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式II化合物，其中R1为下式中的一者：
从而形成式II-a或II-b化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、Rz、R1、R4、m、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式II化合物，其中m为1，从而形成式III化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、Rz、R1、R4、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式III化合物，其中环A为环己基，从而形成式IV化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、L2、Rz、R1、R4、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式III化合物，其中n为1且环己基环具有反式立体化学，从而形成式V化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、L2、Rz、R1、R4和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式V化合物，其中Rz为-N(R)2，从而形成式VI化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、L2、R、R1、R4和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中环B为环己基，从而形成式IX化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、Rz、R1、R4、m、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式IX化合物，其中m为1，且L2将α连接到噻吩环，从而形成式X化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、Rz、R1、R4、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式IX化合物，其中m为1，且L2将β连接到噻吩环，从而形成式XI化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、Rz、R1、R4、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式III化合物，其中Rz为氢，且L2为C2亚烷基，从而形成式XII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、R1、R4、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XII化合物，其中R4的一个实例为-C(O)NR2，从而形成式XIII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、R、R1、R4、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XIII化合物，其中环A为4-取代环己基，从而形成式XIV化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、R、R1、R4、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XIV化合物，其中n为1，且R1为-NR2，从而形成式XV化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、R、R4和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XV化合物，其中环戊环上的取代基的立体化学为(R)，且环己基环上的相对立体化学为反式的，从而形成式XVI化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、R、R4和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XVI化合物，其中每个R4独立地为氢、氟或-OR。
在某些实施例中，本发明提供一种式XVI化合物，其中L1为-O-。在某些实施例中，本发明提供一种式XVI化合物，其中L1为-NH-。
在某些实施例中，本发明提供一种式III化合物，其中Rz为氢，且L2为C1亚烷基，从而形成式XVII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、R1、R4、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XVII化合物，其中R4的一个实例为-C(O)NR2，从而形成式XVIII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、R、R1、R4、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XVIII化合物，其中环A为4-取代环己基，从而形成式XIX化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、R、R1、R4、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XIX化合物，其中n为1，且R1为-NR2，从而形成式XX化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、R、R4和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XX化合物，其中环戊环上的取代基的立体化学为(R)，且环己基环上的相对立体化学为反式的，从而形成式XXI化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L1、R、R4和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XXI化合物，其中每个R4独立地为氢、氟或-OR。
在某些实施例中，本发明提供一种式XXI化合物，其中L1为-O-。在某些实施例中，本发明提供一种式XXI化合物，其中L1为-NH-。
在某些实施例中，本发明提供一种式I化合物，其中环B为哌啶基，m为1，且Rz为氢，从而形成式XXII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、L2、R1、R4、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XXII化合物，其中L2为一键且p为0，从而形成式XXIII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L1、R1、R4、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XXIII化合物，其中R4为-S(O)2R、-C(O)R或-C(O)N(R)2。
在某些实施例中，本发明提供一种式II化合物，其中L1为-O-，从而形成式XXIV化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L2、Rz、R1、R4、m、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XXIV化合物，其中环A为环己基，从而形成式XXV化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L2、Rz、R1、R4、m、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XXV化合物，其中n为1且环己基环具有反式立体化学，从而形成式XXVI化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L2、Rz、R1、R4、m和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式II化合物，其中L1为-NR-，从而形成式XXVI化合物：
或其药学上可接受的盐，其中环A、L2、R、Rz、R1、R4、m、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XXVI化合物，其中环A为环己基，从而形成式XXVII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L2、R、Rz、R1、R4、m、n和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
在某些实施例中，本发明提供一种式XXVII化合物，其中n为1且环己基环具有反式立体化学，从而形成式XXVIII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中L2、R、Rz、R1、R4、m和p中的每一者为如在上文中单独和以组合形式所定义和在本文实施例中单独和以组合形式所描述。
例示性化合物阐述于下文表1中。
表1.例示性化合物
在一些实施例中，本发明提供一种上表1中阐述的化合物或其药学上可接受的盐。
不希望受任何特定理论束缚，相信抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧接部分与相关水的接近性促进经抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧接部分取代或破坏所述水。在一些实施例中，经抑制剂化合物或抑制剂化合物的侧接部分取代或破坏的水分子为不稳定水分子。
在某些实施例中，本发明提供一种包含IRAK-4和抑制剂的络合物，其中至少一个IRAK-4的不稳定水经抑制剂取代或破坏。在一些实施例中，至少两个所选不稳定水经抑制剂取代或破坏。
4.用途、调配和投药
药学上可接受的组合物
根据另一实施例，本发明提供一种组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本发明组合物中的化合物的量为使得可有效地在生物样品中或在患者中可测量地抑制IRAK蛋白激酶或其突变体。在某些实施例中，本发明组合物中的化合物的量为使得可有效地在生物样品中或在患者中可测量地抑制IRAK蛋白激酶或其突变体。在某些实施例中，本发明组合物经调配用于向需要所述组合物的患者投药。在一些实施例中，调配本发明组合物用于向患者经口投药。
如本文所用，术语“患者”意指动物，优选地是哺乳动物，并且最优选地是人类。
术语“药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂”是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以在本发明的组合物中使用的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
“药学上可接受的衍生物”指在向接受者投与时能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制活性的代谢物或残余物的本发明化合物的任何无毒盐、酯、酯的盐或其它衍生物。
本文所用的术语“其抑制活性的代谢物或残余物”指其代谢物或残余物也是IRAK蛋白激酶或其突变体的抑制剂。
本发明组合物可以经口、非经肠、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经***或通过植入式贮器投与。如本文所用，术语“非经肠”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物为经口、腹膜内或静脉内投与。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据所属领域中已知的技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可以是于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈于1,3-丁二醇中的溶液形式。在可接受的媒剂和溶剂中，可采用的是水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等张氯化钠溶液。此外，通常使用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。
出于此目的，可以采用任何温和不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。如油酸的脂肪酸和其甘油酯衍生物如同天然药学上可接受的油(如橄榄油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式)般适用于制备可注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或常用于调配药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。出于调配的目的，还可以使用其它常用表面活性剂(如Tweens、Spans)和其它常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物可用性增强剂。
本发明的药学上可接受的组合物可以按任何经口可接受剂型经口投与，所述剂型包括(但不限于)胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于经口使用的片剂的情况下，常用载剂包括乳糖和玉米淀粉。还通常添加如硬脂酸镁的润滑剂。对于以胶囊形式经口投药，适用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当为了经口用途需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。必要时，也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药学上可接受的组合物可以按用于经直肠投药的栓剂形式投与。这些栓剂可以通过将药剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体且因此将在直肠中熔融以释放药物。此类物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物也可以局部投与，尤其当治疗目标包括通过局部施用容易达到的区域或器官(包括眼睛、皮肤或下部肠道的疾病)时。容易制备合适的局部调配物用于这些区域或器官中的每一者。
对下部肠道的局部施用可以直肠栓剂调配物(参见上文)或以合适的灌肠剂调配物实现。也可以使用局部经皮贴片。
对于局部施用来说，所提供的药学上可接受的组合物可以按含有活性组分悬浮或溶解在一或多种载剂中的合适的软膏形式调配。用于本发明化合物的局部投药的载剂包括(但不限于)矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡以及水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可以含有活性组分悬浮或溶解在一或多种药学上可接受的载剂中的合适的洗剂或乳膏形式调配。合适的载剂包括(但不限于)矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六酯蜡、十六醇十八醇、2-辛基十二醇、苄醇和水。
对于眼科使用，所提供的药学上可接受的组合物可在有或无防腐剂(如氯苄烷铵)存在下，调配成在pH值经调整的等张无菌生理食盐水中的微粉化悬浮液或较佳调配成在pH值经调整的等张无菌生理盐水中的溶液。或者，对于眼科使用，药学上可接受的组合物可调配于如矿脂的软膏中。
本发明的药学上可接受的组合物还可以通过鼻气雾剂或吸入投与。所述组合物根据药物调配领域中众所周知的技术制备，并且可以采用苄醇或其它合适的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂，以在生理盐水中的溶液形式制备。
最优选地，调配本发明的医药学上可接受的组合物以用于经口投与。所述调配物可以在存在或不存在食品的情况下投与。在一些实施例中，本发明的药学上可接受的组合物在不存在食品的情况下投与。在其它实施例中，本发明的药学上可接受的组合物在存在食品的情况下投与。
可以与载剂物质组合以产生呈单一剂型的组合物的本发明化合物的量将取决于所治疗的主体、特定投药模式而变化。优选地，应该调配所提供的组合物以使得可以向接受这些组合物的患者投与剂量介于0.01-100毫克/千克体重/天之间的抑制剂。
还应了解，针对任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、整体健康状况、性别、饮食、投药时间、***率、药物组合以及治疗医师的判断和所治疗特定疾病的严重程度。组合物中本发明化合物的量也将取决于组合物中的特定化合物。
化合物和药学上可接受的组合物的使用
本文所述的化合物和组合物一般适用于抑制一或多种酶的激酶活性。
通过本文所述的化合物和组合物抑制且本文所述的方法适用的激酶的实例包括白介素-1受体相关激酶(IRAK)家族的那些激酶，其成员包括IRAK-1、IRAK-2和IRAK-4，或其突变体。李(Li)等人,“IRAK-4：具有IRAK-激酶特性的IRAK家族的新成员(IRAK-4:A novel member of the IRAK family with the properties of an IRAK-kinase)”,美国国家科学院院刊(PNAS)2002,99(8),5567-5572，弗兰纳里(Flannery)等人,“白介素-1受体相关激酶：先天免疫信号传导的至关重要的调节因子(The interleukin-1receptor-associatedkinases:Critical regulators of innate immune signaling)”生化药理学(Biochem Pharm)2010,80(12),1981-1991，以全文引用的方式并入本文中。
可体外、体内或于细胞系中分析在本发明中用作IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的抑制剂的化合物的活性。体外分析包括测定活化IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的磷酸化活性和/或后续功能结果或ATP酶活性的抑制的分析。替代性体外分析定量抑制剂结合到IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4的能力。可以通过在结合之前对抑制剂进行放射性标记，分离抑制剂/IRAK-1、抑制剂/IRAK-2或抑制剂/IRAK-4络合物和测定结合的放射性标记的量来测量抑制剂结合。或者，抑制剂结合可以通过执行竞争实验来测定，其中将新抑制剂与结合到已知放射性配体的IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4一起培育。适用于分析IRAK-4抑制剂的代表性体外和体内分析包括描述和揭示于例如金(Kim)等人,“IRAK4激酶活性在Toll样受体介导的先天免疫性中的至关重要的作用(A critical role for IRAK4kinase activity in Toll-like receptor-mediated innateimmunity)”,实验医学杂志(J.Exp.Med.)2007204(5),1025-1036；列巴肯(Lebakken)等人,“用于表征激酶抑制剂的基于荧光寿命的结合分析(A Fluorescence Lifetime BasedBinding Assay to Characterize Kinase Inhibitors)”,生物分子筛选杂志(J.Biomol.Screen.)2007,12(6),828-841；马斯凯拉(Maschera)等人,“酶促非活性白介素-1受体相关激酶的过度表达活化核因子-κB(Overexpression of an enzymatically inactiveinterleukin-1-receptor-associated kinase activates nuclear factor-κB)”,生物化学杂志(Biochem.J.)1999,339,227-231；宋(Song)等人,“白介素-e受体相关激酶(IRAK)-1和4的激酶活性在人类细胞中的炎性细胞激素表达的控制中多余(The kinase activities ofinterleukin-e receptor associated kinase(IRAK)-1and 4are redundant in the control ofinflammatory cytokine expression in human cells)”,分子免疫学(Mol.Immunol.)2009,46,1458-1466中的那些分析，所述文献中的每一者以全文引用的方式并入本文中。用于分析在本发明中用作IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的抑制剂的化合物的详细条件阐述于下文实例中。
IRAK家族表征最佳的成员为丝氨酸/苏氨酸激酶IRAK-4。IRAK-4与对来自Toll样受体(TLR)和Toll/IL-1受体(TIR)的先天免疫反应进行信号传导有关。
先天免疫性通过识别TLR的病原体相关分子模式检测病原体，随后与适应性免疫反应连接。TLR识别微生物和内源性分子二者的保守结构。识别细菌和真菌组分的TLR位于细胞表面上，而识别病毒或微生物核酸的TLR定位于细胞内膜，如内体和吞噬体。细胞表面TLR可以通过小分子和抗体定向，而细胞内TLR需要用寡核苷酸定向。
TLR通过上调多个靶细胞中的炎性基因的表达介导先天免疫反应。参见例如森(Sen)等人,“通过双股RNA的转录信号传导：TLR3的作用(Transcriptional signaling bydouble-stranded RNA:role of TLR3)”,细胞激素和生长因子综述(Cytokine&GrowthFactor Rev.)2005,16,1-14，其以全文引用的方式并入本文中。尽管TLR介导的炎症反应对于针对感染的先天免疫性和宿主防御至关重要，但不受控炎症对宿主有害，导致败血症和慢性炎症疾病，如慢性关节炎、动脉粥样硬化、多发性硬化症、癌症、自体免疫病症(如类风湿性关节炎)、狼疮、哮喘、牛皮癣和炎性肠病。
在结合配位体后，大部分TLR经由TIR域补充接附子分子MYD88，从而调节MYD88依赖路径。MYD88随后补充与核因子-κB(NF-κB)、有丝***原活化蛋白(MAP)激酶和干扰素调节因子级联接合且导致诱导促炎性细胞激素的IRAK-4。NF-κB的活化导致诱导炎性细胞激素和趋化因子，如TNF-α、IL-1α、IL-6和IL-8。已显示IRAK-4的激酶活性在TLR介导的免疫和炎症反应中起关键作用。IRAK4为由白介素-1受体(IL-1R)、白介素-18受体(IL-18R)、IL-33受体(IL-33R)和Toll样受体(TLR)安排的先天免疫反应的关键介体。已显示IRAK-1和/或IRAK-4活性的不活化导致回应于IL-1和TLR配位体的刺激的细胞激素和趋化因子的产生减少。参见例如皮卡德(Picard)等人,“患有IRAK-4和MYD88缺乏症的患者的临床特征和结果(Clinical features and outcome of patients withIRAK-4and MyD88deficiency)”,医学(巴尔的摩)(Medicine(Baltimore)),2010,89(6),043-25；李(Li),“TLR/IL-1R信号传导中的IRAK4：可能的临床应用(IRAK4in TLR/IL-1Rsignaling:Possible clinical applications)”,欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunology)2008,38:614-618；柯亨(Cohen)等人,“用于研发消炎药物的靶向蛋白激酶(Targeting proteinkinases for the development of anti-inflammatory drugs)”,细胞生物学当前观点(Curr.Opin.Cell Bio.)2009,21:317-324；弗兰纳里(Flannery)等人,“白介素-1受体相关激酶：先天性免疫信号传导的至关重要的调节因子(The interleukin-1receptor-associatedkinases:Critical regulators of innate immune signalling)”,生化药理学(Biochem.Pharm.)2010,80(12),1981-1991；哥替帕替(Gottipati)等人,“IRAK1：先天免疫性的至关重要的信号传导介体(IRAK1:A critical signaling mediator of innate immunity)”,细胞信号传导(Cellular Signaling)2008,20,269-276；金(Kim)等人,“IRAK4激酶活性在Toll样受体介导的先天免疫性中的至关重要的作用(A critical role for IRAK4kinase activity in Toll-likereceptor-mediated innate immunity)”,实验医学杂志(J.Exp.Med.)2007204(5),1025-1036；科兹扎克-霍布罗(Koziczak-Holbro)等人,“白介素-1(IL-1)受体和Toll样受体7介导的信号传导和基因表达需要IRAK-4激酶活性(IRAK-4Kinase Activity IsRequired for Interleukin-1(IL-1)Receptor-and Toll-like Receptor 7-mediated Signaling andGene Expression)”,生物化学杂志(J.Biol.Chem.)2007,282(18),13552-13560；久保井(Kubo-Murai)等人,“IRAK-1的IRAK-4依赖性降解对于TLR介导的NF-κB活化来说是负反馈信号(IRAK-4-dependent Degradation of IRAK-1is a Negative Feedback Signal forTLR-mediated NF-κB Activation)”,生物化学杂志2008,143,295-302；马斯凯拉(Maschera)等人,“酶促非活性白介素-1受体相关激酶的过度表达活化核因子-κB(Overexpression of an enzymatically inactive interleukin-1-receptor-associated kinaseactivates nuclear factor-κB)”,生物化学杂志1999,339,227-231；林(Lin)等人,“MYD88-IRAK4-IRAK2络合物在TLR/IL-1R信号传导中的螺旋组装(Helical assembly inthe MyD88-IRAK4-IRAK2complex in TLR/IL-1R signalling)”,自然2010,465(17),885-891；铃木(Suzuki)等人,“作为先天免疫性中的中心TIR信号传导介体的IRAK-4(IRAK-4as the central TIR signaling mediator in innate immunity)”,免疫学趋势(TRENDS in Immunol.)2002,23(10),503-506；铃木等人,“白介素-1和Toll样受体信号传导在缺乏IRAK-4的小鼠中的严重减损(Severe impairment of interleukin-1and Toll-likereceptor signalling in mice lacking IRAK-4)”,自然2002,416,750-754；斯旺特克(Swantek)等人,“IL-1受体相关激酶调节宿主对内毒素的反应性(IL-1Receptor-Associated Kinase Modulates Host Responsiveness to Endotoxin)”,免疫学杂志(J.Immunol.)2000,164,4301-4306；轩尼诗,E.等人,“靶向Toll样受体：新兴的治疗剂？(Targeting Toll-like receptors:emerging therapeutics？)”自然评论(Nature Reviews),第9卷,第293-307页(2010)；迪那雷罗,C.“白介素-18和炎症性疾病的发病机制(Interleukin-18and the Pathogenesis of Inflammatory Diseases)”,肾病学研讨会(Seminars in Nephrology),第27卷,第1号,第98-114页(2007)，所述文献中的每一者以全文引用的方式并入本文中。实际上，表达催化非活性突变体IRAK-4蛋白的基因敲落小鼠完全对败血性休克具有抗性且显示经削弱的IL-1活性。此外，这些小鼠在关节炎模型中对关节炎和骨炎/破坏具有抗性，表明IRAK-4可以治疗慢性炎症为目标。另外，尽管IRAK-4似乎对于儿童针对一些化脓性细菌的免疫性至关重要，但如通过缺乏IRAK-4活性的大于14岁的患者不展现侵袭性感染的一个研究所展示，已显示其在成人对大部分感染的保护性免疫中起多余作用。柯亨等人,「用于研发消炎药物的靶向蛋白激酶」,细胞生物学当前观点2009,21:317-324；顾(Ku)等人,“IRAK-4缺乏儿童中的细菌感染的选择性倾向：否则IRAK-4依赖性TLR在保护性免疫中多余(Selective predisposition to bacterial infectionsin IRAK-4-deficient children:IRAK-4-dependent TLRs are otherwise redundant in protectiveimmunity)”,实验医学杂志2007,204(10),2407-2422；皮卡德等人,“遗传性人类IRAK-4缺乏：一种更新(Inherited human IRAK-4deficiency:an update)”,免疫学研究2007,38,347-352；宋(Song)等人,“白介素-e受体相关激酶(IRAK)-1和4的激酶活性在控制人类细胞中的炎症性细胞激素表达中多余(The kinase activities of interleukin-e receptorassociated kinase(IRAK)-1and 4are redundant in the control of inflammatory cytokineexpression in human cells)”,分子免疫学2009,46,1458-1466；罗科兹,L(Rokosz,L)等人,“作为用于慢性炎症性和免疫疾病的药物的激酶抑制剂：进展和挑战(Kinaseinhibitors as drugs for chronic inflammatory and immunological diseases:progress andchallenges)”,治疗标靶的专家意见(Expert Opinions on Therapeutic Targets),12(7),第883-903页(2008)；吉尔林,A.(Gearing,A.)“用于药物研发的靶向Toll样受体：商业方法的概述(Targeting toll-like receptors for drug development:a summary of commercialapproaches)”,免疫学和细胞生物学(Immunology and Cell Biology),85,第490-494页(2007)；迪那雷罗,C.“IL-1：发现、争议和未来方向(IL-1:Discoveries,controversies andfuture directions)”,欧洲免疫学杂志,40,第595-653页(2010)，所述文献中的每一者以全文引用的方式并入本文中。由于TLR活化触发IRAK-4激酶活性，IRAK-4抑制为治疗无数疾病中的炎症的潜在病因呈现有吸引力的标靶。
代表性IRAK-4抑制剂包括描述和揭示于例如巴克利(Buckley)等人,生物有机化学与医药化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2008,18,3211-3214；巴克利等人,生物有机化学与医药化学快报2008,18,3291-3295；巴克利等人,生物有机化学与医药化学快报2008,18,3656-3660；鲍尔斯(Powers)等人,“白介素-1受体相关激酶-4的抑制剂的发现和初始SAR(Discovery and initial SAR of inhibitors of interleukin-1receptor-associatedkinase-4)”,生物有机化学与医药化学快报2006,16,2842-2845；Wng等人,“用于炎症的IRAK-4抑制剂(IRAK-4Inhibitors for Inflammation)”,医药化学当前论题(Curr.Topics in Med.Chem.)2009,9,724-737中的那些抑制剂，所述文献中的每一者以全文引用的方式并入本文中。
如本文中所用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”是指逆转、减轻如本文中所述的疾病或病症或其一或多种症状，延迟其发作，或抑制其进展。在一些实施例中，治疗可在已出现一或多种症状后投与。在其它实施例中，治疗可在不存在症状下投与。举例来说，可以在症状发作之前向易感个体(例如根据症状病史和/或根据遗传学或其它易感性因素)投与治疗。还可以在症状已消退之后继续进行治疗，例如以预防或延迟其复发。
提供的化合物为IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4中的一或多者的抑制剂且因此适用于治疗一或多种与IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4中的一或多者的活性相关的病症。因此，在某些实施例中，本发明提供一种治疗IRAK-1介导、IRAK-2介导和/或IRAK-4介导的病症的方法，其包括以下步骤：向有需要的患者投与本发明的化合物或其药学上可接受的组合物。
如本文所用，如本文所用的术语“IRAK-1介导的”、“IRAK-2介导的”和/或“IRAK-4介导的”病症、疾病和/或病况意指已知IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多者在其中起作用的任何疾病或其它有害病况。因此，本发明的另一实施例涉及治疗已知IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多者在其中起作用的一或多种疾病或减轻其严重程度。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗一或多种病症、疾病和/或病况的方法，其中所述病症、疾病或病况为癌症、神经退化性病症、病毒性疾病、自体免疫疾病、炎症性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、传染病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱发的血小板凝集、肝病、包含T细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症或CNS病症。
可根据本发明的方法治疗的疾病和病况包括(但不限于)患者中的癌症(参见例如恩戈,V.(Ngo,V.)等人,“人类淋巴瘤中的致癌活性MYD88突变Oncogenically activeMYD88mutations in human lymphoma”,自然(Nature),第000卷,第1-7页(2010)；拉斯特,J.(Lust,J.)等人,“通过靶向白介素1β诱发的白介素6产生和骨髓瘤增生性组分在患有郁积型或惰性多发性骨髓瘤的患者中诱发慢性疾病病况(Induction of a ChronicDisease State in patients With Smoldering of Indolent Multiple Myeloma by TargetingInterleukin 1β-Induced Interleukin 6Production and the Myeloma ProliferativeComponent)”,梅奥诊所学报(Mayo Clinic Proceedings),84(2),第114-122页(2009))、糖尿病、心血管疾病、病毒性疾病、如狼疮(参见例如迪那雷罗,C.(Dinarello,C.)“白介素-18和炎症性疾病的发病机制(Interleukin-18and the Pathogenesis of InflammatoryDiseases)”,肾病学研讨会(Seminars in Nephrology),第27卷,第1号,第98-114页(2007)；柯亨(Cohen)等人,“用于研发消炎药物的靶向蛋白激酶(Targeting protein kinasesfor the development of anti-inflammatory drugs)”,细胞生物学当前观点(Curr.Opin.CellBio.)2009,21:317-324)和类风湿性关节炎(参见例如盖伊尔,M.(Geyer,M.)等人,“抗白介素-1疗法在风湿性疾病中的实际状态(Actual status of antiinterleukin-1therapies inrheumatic diseases)”,风湿病学当前观点(Current Opinion in Rheumatology),22,第246-251页(2010))的自体免疫疾病、自身炎症性综合症(参见例如霍夫曼,H.(Hoffman,H.)等人,“利纳西普(白介素-1诱捕)在患有隐热蛋白相关周期性综合症的患者中的功效和安全性(Efficacy and Safety of Rilonacept(Interleukin-1Trap)in Patients withCryopyrin-Associated Periodic Syndromes)”,关节炎与风湿病(Arthritis&Rheumatism),第58卷,第8号,第2443-2452页(2008))、动脉粥样硬化、牛皮癣、过敏性病症、炎症性肠病(参见例如卡里奥,E.(Cario,E.)“Toll样受体对炎症性肠病的治疗影响：一把多刃剑(Therapeutic Impact of Toll-like Receptors on Inflammatory Bowel Diseases:AMultiple-edged Sword)”,炎症性肠病(Inflamm.Bowel Dis.),14,第411-421页(2008))、炎症(参见例如迪那雷罗,C.“作为炎症和老化方法的介体的白介素1和白介素18(Interleukin 1and interleukin 18as mediators of inflammation and the aging process)”,美国临床营养学杂志(The American Journal of Clinical Nutrition),83,第447S-455S页(2006))、急性和慢性痛风和痛风性关节炎(参见例如特克尔陶布,R.(Terkeltaub,R.)“关于痛风的更新：新治疗策略和选择(Update on gout:new therapeutic strategies andoptions)”,自然,第6卷,第30-38页(2010)；韦弗,A.(Weaver,A.)“痛风的流行病学(Epidemiology of gout)”,克利夫兰药物临床杂志(Cleveland Clinic Journal of Medicine),第75卷,增刊5,第S9-S12页(2008)；达尔贝思,N.(Dalbeth,N.)等人,“高尿酸血症和痛风：目前先进技术和未来观点(Hyperuricaemia and gout:state of the art and futureperspectives)”,风湿性疾病年报(Annals of Rheumatic Diseases),69,第1738-1743页(2010)；马蒂农,F.(Martinon,F.)等人,“痛风相关尿酸晶体活化NALP3炎性体(Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3inflammasome)”,自然,第440卷,第237-241页(2006)；索,A.(So,A.)等人,“通过急性痛风中的阿那白滞素的IL-1抑制的预备试验(A pilot study of IL-1inhibition by anakinra in acute gout)”,关节炎研究与疗法(Arthritis Research&Therapy),第9卷,第2号,第1-6页(2007)；特克尔陶布,R.等人,“治疗慢性痛风性关节炎中的白介素1抑制剂利纳西普：安慰剂受控、单序交叉、非随机、单盲预备试验的结果(The interleukin 1inhibitor rilonacept in treatment of chronicgouty arthritis:results of a placebo-controlled,monosequence crossover,non-randomised,single-blind pilot study)”,风湿性疾病年报,68,第1613-1617页(2009)；托列斯,R.(Torres,R.)等人,“通过痛风性关节炎的新动物模型中的白介素1抑制使得痛觉过敏、滑膜炎和炎症的多种生物标记得到抑制(Hyperalgesia,synovitis and multiple biomarkersof inflammation are suppressed by interleukin 1inhibition in a novel animal model of goutyarthritis)”,风湿性疾病年报,68,第1602-1608页(2009)、神经病症、代谢综合症(参见例如Troseid,M.“白介素-18在代谢综合症中的作用(The role of interleukin-18in themetabolic syndrome)”,心血管糖尿病学(Cardiovascular Diabetology),9:11,第1-8页(2010))、如AIDS和HIV的免疫缺陷病症(参见例如扬内洛,A.(Iannello,A.)等人,“白介素-18在艾滋病的产生和发病机制中的作用(Role of Interleukin-18in the Development andPathogenesis of AIDS)”,艾滋病评论(AIDS Reviews),11,第115-125页(2009))、破坏性骨病(参见例如轩尼诗,E.(Hennessy,E.)等人,“靶向Toll样受体：新兴的治疗剂？(Targeting Toll-like receptors:emerging therapeutics？)”自然评论(Nature Reviews),第9卷,第293-307页(2010))、骨关节炎、增生性病症、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Macroglobulinemia)(参见例如特仑(Treon)等人,“全基因组定序展现在瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症中具有致癌活性的广泛表达的突变体(MYD88L265P)(Wholegenome sequencing reveals a widely expressed mutation(MYD88L265P)with oncogenicactivity inMacroglobulinemia)”第53届美国血液学会年会(53rd ASH AnnualMeeting)；许(Xu)等人,“通过全基因组定序显示的MYD88中的体细胞变异体(L256P)区分淋巴浆细胞淋巴瘤与边际区淋巴瘤(A somatic variant in MYD88(L256P)revealed bywhole genome sequencing differentiates lymphoplasmacytic lymphoma from marginal zonelymphomas)”第53届美国血液学会年会；杨(Yang)等人,“MYD88路径信号传导的破坏导致组成性IRAKI、NK-kB和JAK/STAT信号传导的损失且诱发表达瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症中的MYD88L265P突变体的细胞的细胞凋亡(Disruption of MYD88pathway signaling leads to loss of constitutive IRAK1,NK-kB and JAK/STAT signaling andinduces apoptosis of cells expressing the MYD88L265P mutation inMacroglobulinemia)”第53届美国血液学会年会；入山(Iriyama)等人,“CD79B、CARD11、MYD88和EZH2基因的基因突变在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中的临床显著性(Clinical significance of genetic mutations of CD79B,CARD11,MYD88,and EZH2genes indiffuse large B-cell lymphoma patients)”第53届美国血液学会年会；传染病、与细胞死亡相关的病况、包含T细胞活化的病理性免疫病况和CNS病症。在一个实施例中，用本发明化合物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂治疗人类患者，其中所述化合物以可测量地抑制仅IRAK-1、仅IRAK-2、仅IRAK-4和/或IRAK1和IRAK4激酶活性的量存在。
本发明的化合物适用于治疗选自以下的增生性疾病：良性或恶性肿瘤、实体肿瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠直肠癌、***癌、胰腺癌、肺癌、***癌、***、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌、肉瘤、神经胶母细胞瘤、神经母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌(尤其为结肠癌或结肠直肠腺瘤)、颈部和头部的肿瘤、表皮过度增生、牛皮癣、***增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金氏(Hodgkins)病和非霍奇金氏病、乳癌、滤泡癌、未分化性瘤、***状癌、***瘤、黑素瘤、IL-1驱动病症、MYD88驱动病症、郁积型或惰性多发性骨髓瘤或血液恶性肿瘤(包括白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、ABC DLBCL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(macroglobulinemia；WM)、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、血管内大B细胞淋巴瘤)。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的增生性疾病为MYD88驱动病症。在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的MYD88驱动病症选自ABC DLBCL、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原发性皮肤T细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的增生性疾病为IL-1驱动病症。在一些实施例中，IL-1驱动病症为郁积型或惰性多发性骨髓瘤。
根据本发明的化合物适用于治疗炎症性或阻塞性气管疾病，导致例如组织损伤、气管炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展的减少。本发明适用的炎症性或阻塞性气管疾病包括任何类型或起源的哮喘，其包括内在(非过敏性)哮喘和外在(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘。哮喘的治疗也应了解为包含治疗(例如)年龄小于4或5岁的个体，所述个体显示出哮鸣性症状并已诊断或可诊断为“喘鸣婴儿”，其为已确立的主要医学关注的患者类别且通常识别为初生或早期哮喘患者。
根据本发明的化合物适用于治疗异种免疫疾病。所述异种免疫疾病的实例包括(但不限于)移植物抗宿主疾病、移植、输注、全身性过敏反应、过敏(例如对植物花粉、乳胶、药物、食品、虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型过敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮炎。
由例如急性哮喘或支气管收缩发作的症状发作的频率或严重程度降低、肺功能改善或气管高反应性改善来证明哮喘治疗的预防性功效。其可以进一步通过对于其它症状疗法，如用于或意图在发生症状侵袭时限制或中止所述症状侵袭的疗法，例如消炎剂或支气管扩张剂的要求减少证明。哮喘的预防性益处在易于“早晨急压触诊(morningdipping)”的个体中尤为明显。“早晨急压触诊”为公认的哮喘综合症，常见于大多数哮喘患者且特征为(例如)哮喘发作出现于上午约4点至6点之间，即通常在实质上远离任何先前投药的症状性哮喘疗法的时间发作。
本发明的化合物可以用于本发明可适用的其它炎症性或阻塞性气管疾病和病况且所述疾病和病况包括急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、慢性阻塞性肺、气管或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与此相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物治疗，尤其是吸入吸入药物治疗所致的气管高反应性的恶化。本发明也适用于治疗任何类型或起源的支气管炎，包括(但不限于)急性、花生仁吸入性、卡他性(catarrhal)、格鲁布性(croupus)、慢性或结核性支气管炎。另外，本发明可适用的炎症性或阻塞性气管疾病包括任何类型或起源的肺尘埃沉着病(炎症性、通常为职业性的肺病，不论慢性或急性，常伴随有气管阻塞且由重复吸入灰尘引起)，其包括(例如)铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、睫毛脱落、铁末沉着病、硅粉沉着病、烟末沉着病和棉屑沉着病。
考虑到尤其关于嗜伊红细胞活化的抑制的消炎活性，本发明的试剂也适用于治疗嗜伊红细胞相关的病症，例如嗜伊红细胞增多；由于影响气管和/或肺，所以尤其适用于治疗气管的嗜伊红细胞相关病症(例如包括肺组织的病态嗜伊红细胞浸润)，包括高嗜伊红细胞增多；以及例如由以下病症引起或伴随以下病症的气管的嗜伊红细胞相关病症：吕氏综合症(Loffler's syndrome)、嗜伊红细胞性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)感染(包括热带嗜伊红细胞增多)、支气管肺曲霉病、多发性结节性动脉炎(包括彻奇-斯全司症候群)、嗜伊红细胞性肉芽肿和由药物反应引起的影响气管的嗜伊红细胞的相关病症。
本发明化合物也适用于治疗皮肤的炎症性或过敏性病况，例如牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、全身性红斑性狼疮症、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈、寻常痤疮和其它炎症性或过敏性皮肤病况。
本发明化合物也可以用于治疗其它疾病或病况，如具有炎症组分的疾病或病况，例如治疗眼部疾病和病况，如眼过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；和其中涉及自体免疫反应或具有自体免疫组分或病源学的炎症疾病，包括自体免疫性血液病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)；全身性红斑性狼疮症、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合症(Steven-Johnson syndrome)、特发性口炎性腹泻、自体免疫性炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn's disease))、肠道易激综合症、乳糜泻、牙周炎、肺透明膜病、肾病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化症、内分泌性眼病变、格雷弗氏病(Grave's disease)、类肉瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、修格兰氏综合症(Sjogren's syndrome)、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎、隐热蛋白相关周期综合症、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、丝球体肾炎(具有和不具有肾病综合症，例如包括特发性肾病综合症或微小变化肾病变)、慢性肉芽肿性疾病、子宫内膜异位、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视网膜疾病、老化、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合症、心肥大、肌肉萎缩、分解代谢病症、肥胖、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心脏衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、***(Behcet's disease)、色素失禁症、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰腺炎、遗传性周期性发热综合症、哮喘(过敏性和非过敏性、轻度、中度、重度、支气管和运动诱发的)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、嗜酸性粒细胞增多、超敏反应、过敏反应、鼻窦炎、眼过敏、二氧化硅诱发的疾病、COPD(损伤、气管炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展的减少)、肺病、囊肿性纤维化、酸诱发的肺损伤、肺动脉高压、多发性神经病、白内障、与全身性硬化症结合的肌肉炎症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、扁平苔癣、1型糖尿病或2型糖尿病、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子***、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、***、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨诺-许兰紫斑病(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、关节膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎或外阴炎。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的炎症疾病为皮肤疾病。在一些实施例中，皮肤炎症疾病选自接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈和皮肤的其它炎症性或过敏性病况。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的炎症疾病选自急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎(SJIA)、隐热蛋白相关周期综合症(CAPS)和骨关节炎。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的炎症疾病为TH17介导的疾病。在一些实施例中，TH17介导的疾病选自全身性红斑性狼疮症、多发性硬化症和炎症性肠病(包括克罗恩氏病或溃疡性结肠炎)。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的炎症疾病选自修格兰氏综合症；过敏性病症；骨关节炎；如眼过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎的眼病；和影响鼻部的疾病，如过敏性鼻炎。
可以根据本发明的方法治疗的心血管病包括(但不限于)再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞、缺血性中风、充血性心脏衰竭、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉旁路后再闭塞、主动脉冠状动脉旁路后再狭窄、中风、暂时性局部缺血、周边动脉闭塞症、肺栓塞和深度静脉血塞。
在一些实施例中，可以根据本发明的方法治疗的神经退化性疾病包括(但不限于)阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病、大脑缺血和由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性、低氧症、癫痫症、糖尿病治疗、代谢综合症、肥胖、器官移植和移植物抗宿主疾病造成的神经退化性疾病。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗发生通常与移植有关的疾病或病况的方法。在一些实施例中，发生通常与移植有关的疾病或病况选自器官移植、器官移植排斥反应和移植物抗宿主疾病。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗代谢疾病的方法。在一些实施例中，代谢疾病选自1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合症和肥胖症。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗病毒性疾病的方法。在一些实施例中，病毒感染为HIV感染。
此外，本发明提供根据本文中的定义的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂合物用于制备治疗增生疾病、炎症疾病、阻塞性呼吸道疾病、心血管疾病、代谢疾病、神经疾病、神经退化性疾病、病毒性疾病或发生通常与移植有关的病症的药物的用途。
组合疗法
取决于待治疗的特定病况或疾病，通常投与以治疗所述病况的额外治疗剂可以与本发明的化合物和组合物组合投与。如本文所用，通常投与以治疗特定疾病或病况的额外治疗剂被称为“适于所治疗的疾病或病况”。
在某些实施例中，与另一治疗剂组合投与提供的组合，或其组合物。
也可以与本发明的组合组合的药剂的实例包括(但不限于)：用于阿尔茨海默氏病的治疗，如和用于HIV的治疗，如利托那韦(ritonavir)；用于帕金森氏病(Parkinson's Disease)的治疗，如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、罗匹尼罗(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麦角环肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)和金刚胺；用于治疗多发性硬化症(MS)的药剂，如β干扰素(例如和)、和米托蒽醌(mitoxantrone)；用于哮喘的治疗，如沙丁胺醇和；用于治疗精神***症的药剂，如金普萨(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思乐康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；消炎剂，如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调节和免疫抑制剂，如环孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸吗啉乙酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑(riluzole)和抗帕金森氏病剂；用于治疗心血管疾病的药剂，如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙离子通道阻断剂和士他汀(statins)；用于治疗肝病的药剂，如皮质类固醇、消胆胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液病症的药剂，如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；延长或改善药物动力学的药剂，如细胞色素P450抑制剂(即代谢分解的抑制剂)和CYP3A4抑制剂(例如ketokenozole和利托那韦)，用于治疗免疫缺陷病症的药剂，如γ球蛋白。
在某些实施例中，与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合投与本发明的组合疗法或其药学上可接受的组合物。
那些额外药剂可以与提供的组合疗法分开投与，作为多次给药方案的一部分。或者，那些药剂可以是单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明化合物一起混合。如果作为多次给药方案的一部分投与，那么两种活性剂可以同时、依次或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在5小时以内)提供。
如本文所用，术语“组合(combination)”、“组合(combined)”以及相关术语是指同时或依次投与根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明的组合可以与另一治疗剂以个别单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次投与。
存在于本发明组合物中的额外治疗剂的量将不大于通常将以包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物形式投与的量。优选地，本发明所揭示的组合物中额外治疗剂的量将在通常存在于包含那种药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％到100％范围内。
在一个实施例中，本发明提供一种包含式I化合物和一或多种额外治疗剂的组合物。治疗剂可以与式I化合物一起投与，或可在投与式I化合物之前或之后投与。在下文中进一步详细描述合适的治疗剂。在某些实施例中，可以在治疗剂之前至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与式I化合物。在其它实施例中，可以在治疗剂之后至多5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时或18小时投与式I化合物。
在另一实施例中，本发明提供一种通过向有需要的患者投与式I化合物和一或多种额外治疗剂治疗炎症疾病、病症或病况的方法。所述额外治疗剂可为小分子或重组生物药剂且包括例如乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)和塞内昔布(celecoxib)；秋水仙碱(colchicine)皮质类固醇，如***(prednisone)、***龙(prednisolone)、甲基***龙(methylprednisolone)、氢化可体松(hydrocortisone)等；丙磺舒(probenecid)；安乐普利诺(allopurinol)；非布司他(febuxostat)柳氮磺胺吡啶抗疟疾药，如羟氯奎宁(hydroxychloroquine)和氯奎宁甲氨喋呤金盐，如硫代葡萄糖金硫代苹果酸金和金诺芬(auranofin)D-青霉胺或硫唑嘌呤环磷酰胺苯丁酸氮芥环孢灵来氟米特(leflunomide)和“抗-TNF”剂，如依那西普(etanercept)英利昔单抗(infliximab)戈利木单抗(golimumab)聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)和阿达木单抗(adalimumab)“抗-IL-1”剂，如阿那白滞素(anakinra)和利纳西普(rilonacept)康纳单抗(canakinumab)抗-Jak抑制剂，如托法替尼(tofacitinib)；抗体，如利妥昔单抗(rituximab)“抗-T细胞”剂，如阿巴西普(abatacept)“抗-IL-6”剂，如托西利单抗(tocilizumab)双氯芬酸；可的松；玻尿酸或单克隆抗体，如他尼珠单抗(tanezumab)；抗凝血剂，如肝素(或和华法林(warfarin)止泻药，如苯乙呱啶和洛哌丁胺胆酸结合剂，如消胆胺、阿洛司琼鲁比前列酮轻泻剂，氧化镁乳剂、聚乙二醇 和抗胆碱激导性剂或镇痉剂，如双环维林(dicyclomine) β-2促效剂，如沙丁胺醇(HFA，HFA)、左旋沙丁胺醇间羟异丙肾上腺素乙酸吡布特罗(pirbuterol acetate)硫酸特布他林(terbutaline sulfate)羟萘甲酸沙美特罗(salmeterol xinafoate)和福莫特罗(formoterol)抗胆碱能剂，如异丙托溴铵和噻托铵吸入性皮质类固醇，如二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)( 和)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)莫米松(mometasone)布***(budesonide)和氟尼缩松(flunisolide) 色甘酸钠甲基黃嘌呤，如茶碱( )和胺茶碱；IgE抗体，如奥马珠单抗(omalizumab)核苷逆转录酶抑制剂，如齐多夫定(zidovudine)阿巴卡韦(abacavir)阿巴卡韦/拉米夫定(lamivudine)阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定地达诺新(didanosine)恩曲他滨(emtricitabine)拉米夫定拉米夫定/齐多夫定司他夫定(stavudine)和扎西他滨(zalcitabine)非核苷逆转录酶抑制剂，如地拉韦啶(delavirdine)依法韦仑(efavirenz)奈韦拉平(nevairapine)和依曲韦林(etravirine)核苷酸逆转录酶抑制剂，如泰诺福韦(tenofovir)蛋白酶抑制剂，如安普那韦(amprenavir)阿扎那韦(atazanavir)地瑞那韦(darunavir)夫沙那韦(fosamprenavir)茚地那韦(indinavir)洛匹那韦(lopinavir)和利托那韦(ritonavir)奈非那韦(nelfinavir)利托那韦沙奎那韦(saquinavir)或和替拉那韦(tipranavir)进入抑制剂，如恩夫韦地(enfuvirtide)和马拉维若(maraviroc)整合酶抑制剂，如雷特格韦(raltegravir)小红莓(doxorubicin)长春新碱(vincristine)硼替佐米(bortezomib)和***(dexamethasone)以及来那度胺(lenalidomide)或其任何组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗痛风的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；秋水仙碱皮质类固醇，如***、***龙、甲基***龙、氢化可体松等；丙磺舒；安乐普利诺；和非布司他
在另一实施例中，本发明提供一种治疗类风湿性关节炎的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；皮质类固醇，如***、***龙、甲基***龙、氢化可体松等；柳氮磺胺吡啶抗疟疾药，如羟氯奎宁和氯奎宁甲氨喋呤金盐，如硫代葡萄糖金硫代苹果酸金和金诺芬D-青霉胺(或)；硫唑嘌呤环磷酰胺苯丁酸氮芥环孢灵来氟米特和“抗-TNF”剂，如依那西普英利昔单抗戈利木单抗聚乙二醇化赛妥珠单抗和阿达木单抗“抗-IL-1”剂，如阿那白滞素和利纳西普抗体，如利妥昔单抗“抗-T细胞”剂，如阿巴西普和“抗-IL-6”剂，如托西利单抗。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗骨关节炎的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；双氯芬酸；可的松；玻尿酸或和单克隆抗体，如他尼珠单抗。
在一个实施例中，本发明提供一种治疗狼疮的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：乙酰胺苯酚；非类固醇消炎药(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞内昔布；皮质类固醇，如***、***龙、甲基***龙、氢化可体松等；抗疟疾药，如羟氯奎宁和氯奎宁环磷酰胺甲氨喋呤硫唑嘌呤和抗凝血剂，如肝素或和华法林
在另一实施例中，本发明提供一种治疗炎症性肠病的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：美沙拉嗪(mesalamine)柳氮磺胺吡啶止泻药，如苯乙呱啶和洛哌丁胺胆酸结合剂，如消胆胺；阿洛司琼鲁比前列酮轻泻剂，如氧化镁乳剂、聚乙二醇 和和抗胆碱激导性剂或镇痉剂，如双环维林抗-TNF疗法；类固醇；和抗生素，如甲硝哒唑(Flagyl)或环丙沙星(ciprofloxacin)。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗哮喘的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：β-2促效剂，如沙丁胺醇(HFA，HFA)、左旋沙丁胺醇间羟异丙肾上腺素乙酸吡布特罗硫酸特布他林羟萘甲酸沙美特罗和福莫特罗抗胆碱能剂，如异丙托溴铵和噻托铵吸入性皮质类固醇，如***、***龙、二丙酸倍氯米松( 和)、曲安奈德莫米松布***氟尼缩松 和色甘酸钠甲基黃嘌呤，如茶碱 和胺茶碱；和IgE抗体，如奥马珠单抗
在另一实施例中，本发明提供一种治疗COPD的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：β-2促效剂，如沙丁胺醇(HFA，HFA)、左旋沙丁胺醇间羟异丙肾上腺素乙酸吡布特罗硫酸特布他林羟萘甲酸沙美特罗和福莫特罗抗胆碱能剂，如异丙托溴铵和噻托铵甲基黃嘌呤，如茶碱 和胺茶碱；吸入性皮质类固醇，如***、***龙、二丙酸倍氯米松 和曲安奈德莫米松布***氟尼缩松 和
在另一实施例中，本发明提供一种治疗HIV的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：核苷逆转录酶抑制剂，如齐多夫定阿巴卡韦阿巴卡韦/拉米夫定阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定地达诺新恩曲他滨拉米夫定拉米夫定/齐多夫定司他夫定和扎西他滨非核苷逆转录酶抑制剂，如地拉韦啶依法韦仑奈韦拉平和依曲韦林核苷酸逆转录酶抑制剂，如泰诺福韦蛋白酶抑制剂，如安普那韦阿扎那韦地瑞那韦夫沙那韦茚地那韦洛匹那韦和利托那韦奈非那韦利托那韦沙奎那韦或和替拉那韦进入抑制剂，如恩夫韦地和马拉维若整合酶抑制剂，如雷特格韦和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗血液恶性肿瘤的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺小红莓长春新碱***、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗实体肿瘤的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺小红莓长春新碱***、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗血液恶性肿瘤的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和刺猬(Hh)信号传导路径抑制剂。在一些实施例中，血液恶性肿瘤为DLBCL(拉米雷斯(Ramirez)等人“定义导致弥漫性大B细胞淋巴瘤中的刺猬信号传导的活化的诱发因素(Defining causative factors contributing in the activation of hedgehogsignaling in diffuse large B-cell lymphoma)”白血病研究(Leuk.Res.)(2012)，7月17日在线公开，且以全文引用的方式并入本文中)。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：利妥昔单抗环磷酰胺小红莓长春新碱***、刺猬信号传导抑制剂和其组合。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗多发性骨髓瘤的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：硼替佐米和***刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂以及来那度胺
在另一实施例中，本发明提供一种治疗瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：苯丁酸氮芥环磷酰胺氟达拉宾克拉屈滨利妥昔单抗刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗器官移植排斥反应或移植物抗宿主疾病的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和一或多种选自以下的额外治疗剂：类固醇、环孢素、FK506、雷帕霉素、刺猬信号传导抑制剂、BTK抑制剂、JAK/pan-JAK抑制剂、TYK2抑制剂、PI3K抑制剂和SYK抑制剂。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和BTK抑制剂，其中所述疾病选自炎症性肠病、关节炎、全身性红斑性狼疮症(SLE)、血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Still's disease)、幼年期关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、奥德氏甲状腺炎(Ord's thyroiditis)、葛瑞夫兹氏症(Graves'disease)、自体免疫甲状腺炎、修格兰氏综合症、多发性硬化症、全身性硬化症、神经莱姆病(Lyme neuroborreliosis)、格林-巴利综合症、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、斜视眼阵挛肌阵挛综合症、僵直性脊椎炎(ankylosingspondylosis)、抗磷脂抗体症候群、再生障碍性贫血、自体免疫性肝炎、自体免疫性胃炎、恶性贫血、乳糜泻、古巴士德氏综合症(Goodpasture's syndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合症(Reiter's syndrome)、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎、温型自体免疫性溶血性贫血、华格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、牛皮癣、普秃、***、慢性疲劳、自主神经失调、膜性肾小球肾病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、寻常天疱疮、大疱性类天疱疮、神经肌强直、硬皮病、外阴疼痛、过度增殖性疾病、移植器官或组织的排斥反应、后天免疫缺乏综合症(AIDS，也称为HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、移植、输注、全身性过敏反应、过敏(例如对植物花粉、乳胶、药物、食品、虫毒、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎和异位性皮炎、哮喘、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子***、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩氏病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、***、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨诺-许兰紫斑病、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、关节膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎或外阴炎、B细胞增生性病症(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤(也称为浆细胞骨髓瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病)、乳癌、***癌或肥大细胞癌症(例如肥胖细胞瘤、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤、全身性肥大细胞增多症)、骨癌、结肠直肠癌、胰腺癌、骨和关节疾病(包括(但不限于)类风湿性关节炎、血清反应阴性的脊椎关节病(包括僵直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎和莱特尔氏病))、***、修格兰氏综合症、全身性硬化症、骨质疏松症、骨癌、骨癌转移、血栓栓塞病症(例如心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉旁路后再闭塞、主动脉冠状动脉旁路后再狭窄、中风、暂时性局部缺血、周围动脉闭塞性病症、肺栓塞、深度静脉血塞)、***症性疾病、尿道炎、皮肤晒伤、窦炎、局部肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、齿龈炎、阑尾炎、胰腺炎、胆囊炎、无γ球蛋白血症、牛皮癣、过敏、克罗恩氏病、肠道易激综合症、溃疡性结肠炎、修格兰氏病、组织移植排斥反应、移植器官的超急性排斥反应、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自体免疫性多腺疾病(也称为自体免疫性多腺综合症)、自体免疫性秃头症、恶性贫血、丝球体肾炎、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、血管炎、自体免疫性溶血性和血小板減少性状态、古巴士德氏综合症(Goodpasture's syndrome)、动脉粥样硬化、阿狄森氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、败血性休克、全身性红斑性狼疮症(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、幼年期关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、异位性皮炎、退化性关节疾病、白斑病、自体免疫性垂体机能减退症、格林-巴利综合症、***、硬皮病、蕈样真菌病、急性炎症反应(如急性呼吸窘迫综合症和局部缺血/再灌注损伤)和葛瑞夫兹氏症。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自癌症、神经退化性病症、血管生成病症、病毒性疾病、自体免疫疾病、炎症性病症、激素相关疾病、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、传染病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱发的血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、肝病、包含T细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症和CNS病症。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗疾病或减轻其严重程度的方法，其包含向有需要的患者投与式I化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自良性或恶性肿瘤；大脑、肾脏(例如肾细胞癌(RCC))、肝脏、肾上腺、膀胱、***、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、***、胰腺、肺、***、子宫内膜、子宫颈、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨或甲状腺的癌或实体肿瘤；肉瘤；神经胶母细胞瘤；神经母细胞瘤；多发性骨髓瘤或胃肠癌(尤其为结肠癌或结肠直肠腺瘤)或颈部和头部的肿瘤；表皮过度增生；牛皮癣；***增生；瘤形成；上皮特征的瘤形成；腺瘤；腺癌；角化棘皮瘤；表皮样癌；大细胞癌；非小细胞肺癌；淋巴瘤(包括例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)和霍奇金氏淋巴瘤(也称为霍奇金氏或霍奇金氏病))；乳癌；滤泡癌；未分化性瘤；***状癌；***瘤；黑素瘤或白血病；包括考登综合症(Cowden syndrome)、莱尔米特-杜多斯病(Lhermitte-Dudos disease)和潘纳扬-佐纳纳综合症(Bannayan-Zonana syndrome)的疾病，或PI3K/PKB路径异常活化的疾病；任何类型或起源的哮喘，包括内在(非过敏性)哮喘和外在(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘；急性肺损伤(ALI)；成年/急性呼吸窘迫综合症(ARDS)；慢性阻塞性肺、气管或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与此相关的呼吸困难、肺气肿以及由其它药物治疗，尤其是其它吸入药物治疗所致的气管高反应性的恶化；任何类型或起源的支气管炎，包括(但不限于)急性、花生仁吸入性、卡他性(catarrhal)、格鲁布性(croupus)、慢性或结核性支气管炎；任何类型或起源的肺尘埃沉着病(炎症性、通常为职业性的肺病，不论慢性或急性，常伴随有气管阻塞且由重复吸入灰尘引起)，包括(例如)铝质沉着病、炭末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、睫毛脱落、铁末沉着病、硅粉沉着病、烟末沉着病和棉屑沉着病；吕氏综合症(Loffler'ssyndrome)、嗜伊红细胞性肺炎、寄生虫(尤其后生动物)感染(包括热带嗜伊红细胞增多)、支气管肺曲霉病、多发性结节性动脉炎(包括彻奇-斯全司综合症)、嗜伊红细胞性肉芽肿和由药物反应引起的影响气管的嗜伊红细胞的相关病症；牛皮癣；接触性皮炎；异位性皮炎；斑秃；多形性红斑；疱疹样皮炎；硬皮病；白斑病；超敏性血管炎；荨麻疹；大疱性类天疱疮；红斑狼疮；天疱疮；获得性大疱性表皮松懈；结膜炎；干燥性角膜结膜炎；和春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；和其中涉及自体免疫反应或具有自体免疫组分或病源学的炎症疾病，包括自体免疫性血液病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)；全身性红斑性狼疮症；类风湿性关节炎；多软骨炎；硬皮病；韦格纳肉芽肿病(Wegener granulamatosis)；皮肌炎；慢性活性肝炎；重症肌无力；史蒂芬-约翰逊综合症(Steven-Johnson syndrome)；特发性口炎性腹泻；自体免疫性炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病(Crohn's disease))；内分泌性眼病变；格雷弗氏病(Grave's disease)；类肉瘤病；肺泡炎；慢性过敏性肺炎；多发性硬化症；原发性胆汁性肝硬化；葡萄膜炎(前部和后部)；干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎；间质性肺纤维化；牛皮癣性关节炎和丝球体肾炎(具有和不具有肾病综合症，例如包括特发性肾病综合症或微小变化肾病变)；再狭窄；心肥大；动脉粥样硬化；心肌梗塞；缺血性中风和充血性心脏衰竭；阿尔茨海默氏病；帕金森氏病；肌肉萎缩性侧索硬化；亨廷顿氏病；和大脑缺血；和由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性和低氧症造成的神经退化性疾病。
根据本发明的方法的化合物和组合物可以使用对于治疗癌症、自体免疫性病症、增生性病症、炎症性病症、神经退化性或神经病症、精神***症、骨相关病症、肝病或心脏病症或减轻其严重程度有效的任何量和任何投与途径来投与。所需的精确量将在个体之间变化，取决于个体的物种、年龄以及整体状况、感染的严重程度、特定药剂、其投药模式等。优选地按单位剂型调配本发明化合物以实现易于投药和剂量均一性。如本文中所用的表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应了解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断范围内来决定。针对任何特定患者或有机体的特定有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的投药时间、投药途径和***率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；和医学领域中熟知的类似因素。如本文所用，术语“患者”意指动物，优选地是哺乳动物，并且最优选地是人类。
本发明的药学上可接受的组合物可以取决于所治疗感染的严重程度而经口、经直肠、非经肠、脑池内、***内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊、作为经口或鼻喷雾等向人类和其它动物投与。在某些实施例中，本发明化合物可以每日每千克个体体重约0.01毫克到约50毫克且优选地每千克个体体重约1毫克到约25毫克，每日一或多次经口或非经肠投与，以获得所要治疗效果。
用于经口投药的液体剂型包括(但不限于)药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含有所属领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来调配可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可以是在无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如呈在1,3-丁二醇中的溶液形式。可使用的可接受媒剂和溶剂包括水、林格氏溶液、U.S.P.和等张氯化钠溶液。另外，常规地采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于这个目的，可以使用任何温和不挥发性油，包括合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，在可注射剂制备中使用脂肪酸，如油酸。
可注射调配物可例如通过经由截留细菌的过滤器过滤和/或通过并入杀菌剂来杀菌，所述调配物呈在使用之前可溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为了延长本发明化合物的作用，通常需要减慢从皮下或肌肉内注射吸收化合物。这可以使用具有弱水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率又可以取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒剂中来延迟非经肠投与的化合物形式的吸收。通过形成化合物在可生物降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微胶囊基质来制造可注射积存形式。取决于化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物覆埋于与身体组织可相容的脂质体或微乳液中来制备积存可注射调配物。
用于直肠或***投与的组合物优选是栓剂，其通过混合本发明化合物与合适的无刺激性赋形剂或载剂(如可可脂缓冲剂、聚乙二醇)或栓剂蜡来制备，所述栓剂蜡在环境温度下是固体，但在体温下是液体，且因此在直肠或***腔中熔融并释放活性化合物。
用于经口投药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒。在所述固体剂型中，将活性剂与如以下至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载剂混合：柠檬酸钠或磷酸二钙；和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解延迟剂，如石蜡；f)吸收加速剂，如季铵化合物；g)湿润剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂，如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。
也可使用相似类型的固体组合物作为使用如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶包衣和医药调配技术中众所周知的其它包衣)来制备。它们可以任选地含有乳浊剂，并且也可以具有使其任选地以延迟方式仅或优先在肠道某一部分中释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。也可使用相似类型的固体组合物作为使用如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物还可以呈与一或多种如上文所示的赋形剂的微囊封形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂以及颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶衣和药物调配技术中众所周知的其它包衣)来制备。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。正常实践时，此类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，这些剂型还可包含缓冲剂。其可任选含有遮光剂，且也可具有使其仅在或优先在肠道某一部分释放或任选以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
用于局部或经皮投与本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载剂和任何所需防腐剂或缓冲剂按要求混合。还预期眼用调配物、滴耳剂和滴眼剂处于本发明的范围内。此外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有提供化合物向身体的控制传递的额外优点。所述剂型可通过将化合物溶解或分散于适当介质中来制备。也可使用吸收增强剂来增加化合物穿过皮肤的流量。速率可通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
根据一个实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中的蛋白激酶活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及一种抑制生物样品中的IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。在某些实施例中，本发明涉及一种不可逆抑制生物样品中的IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体活性的方法，其包含使所述生物样品与本发明化合物或包含所述化合物的组合物接触的步骤。
如本文中所用，术语“生物样品”包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；由哺乳动物获得的活组织检查物质或其提取物；和血液、唾液、尿液、粪便、***、眼泪或其它体液或其提取物。
在生物样品中抑制蛋白激酶或选自IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体的蛋白激酶活性适用于所属领域的技术人员已知的多种目的。所述目的的实例包括(但不限于)输血、器官移植、生物标本储存以及生物分析。
本发明的另一实施例涉及一种抑制患者中的蛋白激酶活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
根据另一实施例，本发明涉及一种抑制患者中的IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多者活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。根据某些实施例，本发明涉及一种不可逆地抑制患者中的IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多者活性的方法，其包含向所述患者投与本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在其它实施例中，本发明提供一种治疗有需要的患者中由IRAK-1、IRAK-2和/或IRAK-4或其突变体中的一或多者介导的病症的方法，其包含向所述患者投与根据本发明的化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。所述病症详细描述于本文中。
取决于待治疗的特定病况或疾病，通常投与以治疗那种病况的额外治疗剂也可以存在于本发明组合物中。如本文所用，通常投与以治疗特定疾病或病况的额外治疗剂被称为“适于所治疗的疾病或病况”。
本发明的化合物也可以有利地与其它抗增生性化合物组合使用。所述抗增生性化合物包括(但不限于)芳香酶抑制剂；抗***；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱发细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗赘生性抗代谢物；铂化合物；靶向/减小蛋白质或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、减小或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的活性的化合物；高那瑞林(gonadorelin)促效剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双膦酸盐；生物反应调节剂；抗增生性抗体；肝素酶抑制剂；Ras致癌同功异型物的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液科恶性疾病的化合物；靶向、减小或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制剂，如来自Conforma Therapeutics的17-AAG(17-烯丙基胺基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺纺锤体驱动蛋白抑制剂，如来自葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的SB715992或SB743921，或来自CombinatoRx的潘他米丁(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制剂，如来自阿莱生物制药公司(Array BioPharma)的ARRY142886、来自阿斯特拉捷利康公司(AstraZeneca)的AZD6244、来自辉瑞(Pfizer)的PD181461和甲酰四氢叶酸。如本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及一种抑制***产生，例如基质雄烯二酮和睾固酮分别转化为雌酮和***的化合物。所述术语包括(但不限于)类固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美司坦(formestane)；和尤其为非类固醇，尤其胺鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏罗唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。依西美坦以商标名AromasinTM销售。福美司坦以商标名LentaronTM销售。法屈唑以商标名AfemaTM销售。阿那曲唑以商标名ArimidexTM销售。来曲唑以商标名FemaraTM或FemarTM销售。胺鲁米特以商标名OrimetenTM销售。包含为芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗激素受体阳性肿瘤，如***肿瘤。
如本文所用的术语“抗***”涉及一种在***受体水准上拮抗***效应的化合物。所述术语包括(但不限于)他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷诺昔酚(raloxifene)和雷诺昔酚盐酸盐。他莫昔芬以商标名NolvadexTM销售。雷诺昔酚盐酸盐以商标名EvistaTM销售。氟维司群可以商标名FaslodexTM投与。包含为抗***的化学治疗剂的本发明的组合尤其适用于治疗***受体阳性肿瘤，如***肿瘤。
如本文所用的术语“抗雄激素”涉及任何能够抑制雄激素的生物效应的物质且包括(但不限于)比卡鲁胺(bicalutamide)(CasodexTM)。如本文所用的术语“性腺释素促效剂”包括(但不限于)阿倍瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商标名ZoladexTM投与。
如本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括(但不限于)拓朴替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱和其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱结合物PNU-166148。伊立替康可例如以其销售形式，例如以商标CamptosarTM投与。拓朴替康以商标名HycamptinTM销售。
如本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括(但不限于)蒽环霉素，如小红莓(包括脂质调配物，如CaelyxTM)、道诺霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾达霉素(艾达霉素)和奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌米托蒽醌(mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)，以及鬼臼毒素依托泊苷(etoposide)和替尼泊甙(teniposide)。依托泊苷以商标名EtopophosTM销售。替尼泊甙以商标名VM 26-Bristol销售小红莓以商标名AcriblastinTM或AdriamycinTM销售。表柔比星以商标名FarmorubicinTM销售。艾达霉素以商标名ZavedosTM销售。米托蒽醌以商标名Novantron销售。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定化、微管去稳定化化合物和微管聚合抑制剂，其包括(但不限于)紫杉烷，如太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇；长春花生物碱，如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱和长春瑞宾(vinorelbine)；迪斯德莫来(discodermolide)；秋水仙碱(cochicine)和埃博霉素(epothilone)和其衍生物。太平洋紫杉醇以商标名TaxolTM销售。多烯紫杉醇以商标名TaxotereTM销售。硫酸长春碱以商标名Vinblastin R.PTM销售。硫酸长春新碱以商标名FarmistinTM销售。
如本文所用的术语“烷基化剂”包括(但不限于)环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)或亚硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺以商标名CyclostinTM销售。异环磷酰胺以商标名HoloxanTM销售。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶且具有抗增生活性的化合物。此包括(但不限于)辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)。
术语“抗赘生性抗代谢物”包括(但不限于)5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(如5-氮杂胞苷(5-azacytidine)和地西他滨(decitabine))、甲氨喋呤(methotrexate)和依达曲沙(edatrexate)以及叶酸拮抗剂(如培美曲唑(pemetrexed))。卡培他滨以商标名XelodaTM销售。吉西他滨以商标名GemzarTM销售。
如本文所用的术语“铂化合物”包括(但不限于)卡铂(carboplatin)、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥赛力铂(oxaliplatin)。卡铂可例如以其销售形式，例如以商标CarboplatTM投与。奥赛力铂可例如以其销售形式，例如以商标EloxatinTM投与。
如本文所用的术语“靶向/减小蛋白或脂质激酶活性；或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；或其它抗血管生成化合物”包括(但不限于)蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的活性的化合物，如靶向、降低或抑制PDGFR的活性的化合物，尤其为抑制PDGF受体的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼(imatinib)、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制纤维母细胞生长因子受体(FGFR)的活性的化合物；c)靶向、降低或抑制***受体I(IGF-IR)的活性的化合物，如靶向、降低或抑制IGF-IR的活性的化合物，尤其为抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受体或其生长因子的细胞外域的抗体；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，或ephrin B4抑制剂；e)靶向、降低或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶的活性的化合物，如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(其为PDGFR家族的一部分)的活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，尤其为抑制c-Kit受体的化合物，如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、其基因融合产品(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Abl家族成员和其基因融合产品的活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；来自帕克戴维(ParkeDavis)的PD173955；或达沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的蛋白激酶C(PKC)和Raf家族的成员、MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK和TEC家族的成员和/或细胞周期素依赖性激酶家族(CDK)的成员的活性的化合物，包括星形孢菌素衍生物，如米哚妥林(midostaurin)；其它化合物的实例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔藓虫素1(Bryostatin 1)、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220和RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向、降低或抑制蛋白-酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，如靶向、降低或抑制蛋白-酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(GleevecTM)或泰福斯汀(tyrphostin)，如Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；Tyrphostin AG 1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映异构体；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556、AG957和adaphostin(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410，adaphostin)；l)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶(均二聚体或杂二聚体形式的EGFR1ErbB2、ErbB3、ErbB4)和其突变体的表皮生长因子家族的活性的化合物，如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族的活性的化合物，尤其为抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员，如EGF受体ErbB2、ErbB3和ErbB4或结合到EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白或抗体CP 358774、ZD 1839、ZM105180；曲妥珠单抗(trastuzumab)(HerceptinTM)、西妥昔单抗(cetuximab)(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、特罗凯(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受体的活性的化合物，如靶向、减小抑制c-Met的活性的化合物，尤其为抑制c-Met受体的激酶活性的化合物，或靶向c-Met的细胞外域或结合到HGF的抗体，n)靶向、降低或抑制一或多个JAK家族成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或pan-JAK)的激酶活性的化合物，包括(但不限于)PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫罗替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)和芦可替尼(ruxolitinib)；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)的激酶活性的化合物，包括(但不限于)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、pictrelisib、PF-4691502、BYL-719、dactolisib、XL-147、XL-765和艾德昔布(idelalisib)；和q)靶向、降低或抑制刺猬蛋白(Hh)的信号传导效应或平滑受体(SMO)路径的化合物，包括(但不限于)环巴胺、维莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)和IPI-926(saridegib)。
如本文所用的术语“PI3K抑制剂”包括(但不限于)具有针对磷脂酰环己六醇-3-激酶家族中的一或多种酶的抑制活性的化合物，包括(但不限于)PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87。适用于本发明的PI3K抑制剂的实例包括(但不限于)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、pictrelisib、PF-4691502、BYL-719、dactolisib、XL-147、XL-765和艾德昔布。
如本文所用的术语“BTK抑制剂”包括(但不限于)具有针对布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's Tyrosine Kinase)(BTK)的抑制活性的化合物，包括(但不限于)AVL-292和依鲁替尼(ibrutinib)。
如本文所用的术语“SYK抑制剂”包括(但不限于)具有针对脾酪氨酸激酶(SYK)的抑制活性的化合物，包括(但不限于)PRT-062070、R-343、R-333、Excellair、PRT-062607和福他替尼(fostamatinib)。
BTK抑制化合物和可通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病况的其它实例可见于WO2008039218和WO2011090760中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
SYK抑制化合物和可通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病况的其它实例可见于WO2003063794、WO2005007623和WO2006078846中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
PI3K抑制化合物和可通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病况的其它实例可见于WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554和WO2007044729中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
JAK抑制化合物和可通过所述化合物与本发明化合物的组合治疗的病况的其它实例可见于WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246和WO2007070514中，所述专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
其它抗血管生成化合物包括具有另一活性机制(例如与蛋白质或脂质激酶抑制作用无关)的化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(ThalomidTM)和TNP-470。
适用于与本发明化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包括(但不限于)硼替佐米(bortezomib)、二硫龙(disulfiram)、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate；EGCG)、盐孢菌素A、卡非唑米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770和MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物例如为磷酸酶1抑制剂、磷酸酶2A抑制剂或CDC25抑制剂，如冈田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱发细胞分化过程的化合物包括(但不限于)视黄酸、α-γ-或δ-生育酚或α-γ-或δ-生育三烯酚。
如本文所用的术语环加氧酶抑制剂包括(但不限于)Cox-2抑制剂5-烷基取代的2-芳胺基苯乙酸和衍生物，如塞内昔布(celecoxib)(CelebrexTM)、罗非考昔(rofecoxib)(VioxxTM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳胺基苯乙酸，如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸，鲁米昔布。
如本文所用的术语“双膦酸盐”包括(但不限于)依替酮酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替鲁罗酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿仑膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)和唑来膦酸(zoledronic acid)。依替酮酸以商标名DidronelTM销售。氯膦酸以商标名BonefosTM销售。替鲁罗酸以商标名SkelidTM销售。帕米膦酸以商标名ArediaTM销售。阿仑膦酸以商标名FosamaxTM销售。伊班膦酸以商标名BondranatTM销售。利塞膦酸以商标名ActonelTM销售。唑来膦酸以商标名ZometaTM销售。术语“mTOR抑制剂”涉及抑制哺乳动物的雷帕霉素(rapamycin)标靶(mTOR)且具有抗增生活性的化合物，如西罗莫司(sirolimus)依维莫司(everolimus)(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
如本文中所用的术语“肝素酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。所述术语包括(但不限于)PI-88。如本文所用的术语“生物反应调节剂”是指淋巴激素或干扰素。
如本文所用的术语“Ras致癌同功异型物(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)的抑制剂”是指靶向、减小或抑制Ras的致癌活性的化合物；例如“法呢基转移酶抑制剂”，如L-744832、DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。如本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其为抑制端粒酶受体的化合物，如特罗他汀(telomestatin)。
如本文所用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物包括(但不限于)苯胍麦(bengamide)或其衍生物。
如本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括(但不限于)硼替佐米(VelcadeTM)和MLN341。
如本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包括(但不限于)胶原蛋白肽模拟和非肽模拟抑制剂、四环素衍生物，例如，异羟肟酸(hydroxamate)肽模拟抑制剂巴马司他(batimastat)和其具有经口生物可用性的类似物马立马司他(marimastat)(BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用的术语“用于治疗血液科恶性疾病的化合物”包括(但不限于)FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其为靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物；干扰素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，其为靶向、降低或抑制多形性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其为抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
如本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括(但不限于)靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶(ATPase)活性的化合物通过泛素蛋白酶体路径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其为抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)(一种格尔德霉素衍生物)；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素(radicicol)；和HDAC抑制剂。
如本文所用的术语“抗增生性抗体”包括(但不限于)曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM)、利妥昔单抗(rituximab)PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体意指完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体形成的多特异性抗体以及只要展现所要生物活性的抗体片段。
为治疗急性骨髓白血病(AML)，本发明的化合物可与标准白血病疗法组合，尤其与用于治疗AML的疗法组合使用。具体来说，本发明的化合物可以与例如法呢基转移酶抑制剂和/或其它适用于治疗AML的药物，如道诺霉素、阿德力霉素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊甙、米托蒽醌、艾达霉素(Idarubicin)、卡铂(Carboplatinum)和PKC412组合投与。
其它抗白血病化合物包括例如Ara-C，一种嘧啶类似物，其为脱氧胞苷的2'-α-羟基核糖(***糖苷)衍生物。也包括次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)的嘌呤类似物。靶向、降低或抑制如丁酸钠和辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂活性的化合物抑制被称为组蛋白脱乙酰基酶的酶的活性。具体HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前的FR901228)、曲古霉素A(Trichostatin A)和US 6,552,065中揭示的化合物，包括(但不限于)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，和N-羟基-3-[4-[(2-羟乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，尤其乳酸盐。如本文所用的生长抑素(somatostatin)受体拮抗剂是指靶向、处理或抑制生长抑素受体的化合物，如奥曲肽(octreotide)和SOM230。肿瘤细胞破坏方法是指如电离辐射的方法。上下文中提及的术语“电离辐射”意指以电磁射线(如X射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)形式发生的电离辐射。电离辐射于(但不限于)放射疗法中提供且在所属领域中已知。参见赫尔曼(Hellman),放射疗法的原理，癌症(Principles of Radiation Therapy,Cancer),肿瘤学的原理和实践(Principles andPractice of Oncology),德维塔(Devita)等人编,第4版,第1卷,第248-275页(1993)。
也包括EDG结合剂和核糖核苷酸还原酶抑制剂。如本文所用的术语“EDG结合剂”是指一类调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂，如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，其包括(但不限于)氟达拉滨和/或胞嘧啶***糖(ara-C)、6-硫代鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨(cladribine)、6-巯基嘌呤(尤其与针对ALL的ara-C组合)和/或喷司他丁(pentostatin)。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其为羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物。
也尤其包括VEGF的那些化合物、蛋白或单克隆抗体，如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪丁二酸盐、AngiostatinTM；EndostatinTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗(bevacizumab)；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，如rhuMAb和RHUFab，VEGF适体，如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、安吉酶(Angiozyme)(RPI 4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
如本文所用的光动力疗法是指使用某些称作感光化合物的化学制品治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括通过如VisudyneTM和卟吩姆钠(porfimer sodium)的化合物的治疗。
如本文所用的血管生成抑制性类固醇(angiostatic steroid)是指阻断或抑制血管生成的化合物，如阿奈可他(anecortave)、曲安西龙(triamcinolone)、氢化可体松(hydrocortisone)、11-α-表氢化皮质醇(11-α-epihydrocotisol)、脱氧皮醇(cortexolone)、17α-羟基孕酮(17α-hydroxyprogesterone)、皮质酮(corticosterone)、去氧皮质酮(desoxycorticosterone)、睾固酮(testosterone)、雌酮和***(dexamethasone)。
含有皮质类固醇的植入物是指如氟新龙(fluocinolone)和***的化合物。
其它化学治疗化合物包括(但不限于)植物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，优选为淋巴因子或干扰素；反义寡聚核苷酸或寡聚核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物或具有其它或未知作用机制的化合物。
本发明化合物也适用作辅助治疗化合物用于与如消炎药物、支气管扩张药物或抗组胺药物的其它药物组合，尤其用于治疗如上文所提及的那些阻塞性或炎症性气管疾病，例如作为所述药物的治疗活性增效剂或作为减少所述药物的所需剂量或潜在副作用的方法。本发明化合物可以与其它原料药以固定医药组合物形式混合或其可以单独、在其它原料药之前、同时或之后投与。因此，本发明包括如上文描述的本发明化合物与消炎药物、支气管扩张药物、抗组胺药物或止咳原料药的组合，本发明的所述化合物和所述原料药的医药组成相同或不同。
合适的消炎药物包括类固醇，尤其是糖皮质类固醇，如布***(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、环索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非类固醇糖皮质激素受体促效剂；LTB4拮抗剂，如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特(montelukast)和扎鲁司特(zafirlukast)；PDE4抑制剂，如西洛司特(cilomilast)(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Roflumilast)(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SeICID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)；A2a促效剂；A2b拮抗剂；和β-2肾上腺素受体促效剂，如沙丁胺醇(羟甲叔丁肾上腺素)、间羟异丙肾上腺素、特布他林(terbutaline)、沙美特罗(salmeterol)、非诺特罗(fenoterol)、丙卡特罗(procaterol)和尤其福莫特罗(formoterol)和其药学上可接受的盐。合适的支气管扩张药物包括抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，尤其是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF 4226(Chiesi)和格隆溴铵(glycopyrrolate)。
合适的抗组胺原料药包括盐酸西替利嗪(cetirizine)、乙酰胺苯酚、反丁烯二酸氯马斯汀(clemastine)、普鲁米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)和盐酸菲索芬那定(fexofenadine)、阿伐斯丁(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)和特非拉丁(tefenadine)。
本发明化合物与消炎药物的其它有用组合为与趋化因子受体的拮抗剂，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，尤其是CCR-5拮抗剂，如先灵葆雅拮抗剂(Schering-Plough antagonist)SC-351125、SCH-55700和SCH-D，和武田拮抗剂(Takedaantagonist)，如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-哌喃-4-氯化铵(TAK-770)的那些组合。
以编码序号、类属或商标名识别的活性化合物的结构可以从标准概要“摩克索引(The Merck Index)”的实际版本或从数据库，例如专利国际(Patents International)(例如IMS世界公开案(IMS World Publications))获得。
本发明化合物也可以与已知治疗方法(例如投与激素或辐射)组合使用。在某些实施例中，提供的化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对于放射线疗法展现不佳敏感性的肿瘤。
本发明化合物可以单独或与一或多种其它治疗化合物组合投与，可能的组合疗法采用固定组合形式或交错或彼此独立地提供本发明化合物和一或多种其它治疗化合物的投与，或组合投与固定组合和一或多种其它治疗化合物。可以此外或另外投与本发明化合物，尤其与化学疗法、放射线疗法、免疫疗法、光电疗法、手术干预或这些的组合组合以用于肿瘤治疗。如上所述，如其它治疗策略的内容中的辅助疗法一般，长期疗法同样为可能的。其它可能治疗为在肿瘤退化后维持患者的状况的疗法或甚至化学预防疗法(例如，对处于风险中的患者)。
那些其它药剂可以与含有本发明化合物的组合物分开投与，作为多次给药方案的一部分。或者，那些药剂可以是单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明化合物一起混合。如果作为多次给药方案的一部分投与，那么两种活性剂可以同时、依次或彼此间隔一定时间段(通常彼此间隔在5小时以内)提供。
如本文所用，术语“组合(combination)”、“组合(combined)”以及相关术语是指同时或依次投与根据本发明的治疗剂。举例来说，本发明化合物可以与另一治疗剂以个别单位剂型或共同呈单一单位剂型同时或依次投与。因此，本发明提供一种包含本发明化合物、额外治疗剂和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的单一单位剂型。
本发明化合物和可以与载剂物质组合产生单一剂型的额外治疗剂(在包含如上所述的额外治疗剂的那些组合物中)的量将取决于所治疗的宿主和特定投药模式而变化。优选地，应调配本发明组合物以使得可以投与剂量介于0.01-100毫克/千克体重/天之间的本发明化合物。
在包含额外治疗剂的那些组合物中，那种其它治疗剂和本发明化合物可以协同地起作用。因此，所述组合物中额外治疗剂的量将低于仅使用那种治疗剂的单一疗法中所需的量。在所述组合物中，可以投与剂量介于0.01-1,000微克/千克体重/天之间的额外治疗剂。
存在于本发明组合物中的额外治疗剂的量将不大于通常将以包含所述治疗剂作为唯一活性剂的组合物形式投与的量。优选地，本发明所揭示的组合物中额外治疗剂的量将在通常存在于包含那种药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％到100％范围内。
也可以将本发明化合物或其药物组合物并入用于包覆可可植入医疗装置的组合物中，所述可植入医疗装置为如假肢、人工瓣膜、人造血管、支架以及导管。举例来说，血管支架已用于克服再狭窄(损伤后血管壁再变窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者有凝块形成或血小板活化的风险。可以通过用包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预包覆所述装置来预防或减轻这些不合需要的作用。经本发明化合物包覆的可植入装置为本发明的另一实施例。
范例
如以下实例中所描绘，在某些例示性实施例中，根据以下一般程序制备化合物。应了解，虽然一般方法描绘了某些本发明化合物的合成，但以下一般方法和所属领域的一般技术人员已知的其它方法可以适用于如本文中所述的所有化合物和这些化合物中的每一者的子类和种类。
实例1：合成中间物1.8.
合成化合物1.2.在氮气下在0℃下向环戊酮(500mg，5.94mmol，1.00当量)和蒸馏DMF(650mg，8.89mmol，1.50当量)于甲苯(15mL)中的溶液中逐滴添加膦酰三氯(1.37g，8.93mmol，1.50当量)。在添加之后，在室温下搅拌所得溶液2小时且通过添加5mL水淬灭。用4M水性氢氧化钠将溶液的pH值调节到8。用3×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液且将有机层合并且经无水硫酸钠干燥且于真空中浓缩。将残余物涂覆到具有乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上以产生0.56g(72％)呈浅黄色油状的2-氯环戊-1-烯-1-甲醛。MS(ES):m/z 131和133(M+H)+。
合成化合物1.3.在0℃下向含有2-氯环戊-1-烯-1-甲醛(1.2g，9.19mmol，1.00当量)和2-磺酰基乙酸甲酯(1.17g，11.02mmol，1.20当量)于吡啶(10mL)中的溶液的100mL圆底烧瓶中逐滴添加三乙胺(2mL)。在室温下搅拌所得溶液1小时。随后通过添加2mL48％KOH水溶液使反应物淬灭且用100mL水稀释。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得溶液。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且于真空中浓缩，得到1.3g(78％)呈黄色固体状的4H,5H,6H-环戊并[b]噻吩-2-甲酸甲酯。MS(ES):m/z 183(M+H)+。
合成化合物1.4.在室温下向4H,5H,6H-环戊并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(1g，5.49mmol，1.00当量)于THF/EtOH/水(10/10/10mL)混合物中的溶液中添加LiOH(660mg)。在50℃下在油浴中搅拌所得溶液3小时且随后用20mL水稀释。用2M水性盐酸将溶液的pH值调节到5。通过过滤收集沉淀物且在减压下在烘箱中干燥，得到呈灰白色固体状的所要4H,5H,6H-环戊并[b]噻吩-2-甲酸(0.84g，91％)。
合成化合物1.5.在室温下在氮气下向4H,5H,6H-环戊并[b]噻吩-2-甲酸(1.68g，9.99mmol，1.00当量)于叔丁醇(25mL)中的溶液中添加DPPA(4.95g，17.99mmol，1.80当量)和三乙胺(3.03g，29.94mmol，3.00当量)。将所得溶液在油浴中加热到回流隔夜且在真空中浓缩。用100mL乙酸乙酯稀释残余物且用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且于真空中浓缩。将残余物涂覆到具有乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上，得到1.6g(67％)呈白色固体状的N-[4H,5H,6H-环戊并[b]噻吩-2-基]氨基甲酸叔丁酯。MS(ES):m/z 240(M+H)+。
合成化合物1.6.在0℃下向N-[4H,5H,6H-环戊并[b]噻吩-2-基]氨基甲酸叔丁酯(480mg，2.01mmol，1.00当量)于15mL DCM中的溶液中添加三氟乙酸(460mg，4.03mmol，2.00当量)。在室温下搅拌4小时之后，于真空中浓缩所得溶液。用饱和NaHCO3水溶液将pH值调节到8且用二氯甲烷(60mL×3)萃取。随后将5-(乙氧基亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮[通过在100℃下在6.0g(二乙氧基甲氧基)乙烷中加热2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮(580mg，4.02mmol，2.00当量)1小时，接着冷却到室温制备]添加到以上萃取物中。经硫酸钠干燥，接着在真空中浓缩，得到呈黄色固体状的5-[([4H,5H,6H-环戊并[b]噻吩-2-基]氨基)亚甲基]-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮(0.54g，92％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
合成化合物1.7.在220℃下在氮气下加热5-[([4H,5H,6H-环戊并[b]噻吩-2-基]氨基)亚甲基]-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮(540mg，1.84mmol，1.00当量)于苯氧基苯(5mL)中的溶液30分钟。在冷却到室温之后，将残余物涂覆到具有二氯甲烷/甲醇(10:1)的硅胶柱上，得到呈棕色固体状的所要7-硫杂-9-氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯-12-醇(0.28g，80％)。MS(ES):m/z 192(M+H)+。
合成化合物1.8.在室温下在氮气下向7-硫杂-9-氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯-12-醇(280mg，1.46mmol，1.00当量)于1,4-二恶烷(10mL)中的溶液中添加膦酰三氯(1.12g，7.30mmol，5.00当量)。在油浴中在90℃下搅拌所得溶液2小时且在减压下浓缩。用饱和碳酸氢钠水溶液将溶液的pH值调节到8且用3×30mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。将残余物涂覆到具有乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上，获得呈白色固体状的12-氯-7-硫杂-9-氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯(0.25g，81％)。MS(ES):m/z 210和212(M+H)+。
实例2：合成1-N,1-N-二甲基-4-N-[7-硫杂-9-氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二-1(12),2(6),8,10-四烯-12-基]环己烷-1,4-二胺(I-4).
向12-氯-7-硫杂-9-氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二-1(12),2(6),8,10-四烯(120mg，0.57mmol，1.00当量)和反式-二甲基环己烷-1,4-二胺(162mg，1.14mmol，2.00当量)于甲苯(10mL)中的溶液中依次添加t-BuONa(164mg，1.71mmol，3.00当量)、Pd2(dba)3`CHCl3(29mg，0.03mmol，0.05当量)和氧杂蒽膦(33mg，0.06mmol，0.10当量)。用氮气将所得溶液脱气三次且在油浴中加热到回流过夜。于真空中浓缩所得混合物且将残余物涂覆到具有二氯甲烷/MeOH(10:1到5:1)的硅胶柱上，得到粗产物。通过在以下条件(沃特斯(Waters))下的制备型HPLC纯化粗产物(100mg)：柱：Xbridge Prep C18，5μm，19*50m；水，具有(0.05％NH4HCO3)和CH3CN(10％CH3CN达至40％CH3CN，在10分钟内)；流动速率：20mL/min；UV检测，于254nm下。收集含产物洗脱份且在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。将残余物冻干过夜，得到呈浅褐色固体状的所要1-N,1-N-二甲基-4-N-[7-硫杂-9-氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二-1(12),2(6),8,10-四烯-12-基]环己烷-1,4-二胺(34.9mg)。MS(ES):m/z 316(M+H)+。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.30-1.49(4H,m),1.98-2.03(2H,d),2.22-2.30(2H,m),2.33(6H,s),2.45-2.55(2H,m),2.75(1H,brs),2.94-3.08(4H,m),3.32-3.43(1H,m),4.54(1H,d),6.32(1H,d),8.07(1H,d)。
实例3：合成N,N-二甲基-4-[7-噻三环[6.4.0.0^[2,6]]十二-1(12),2(6),8,10-四烯-12-基氧基]环己烷-1-胺(I-1).
在氮气下在室温下用蒸馏DMF(15mL)中的反式-4-(二甲氨基)环己烷-1-醇(164mg，1.15mmol，2.00当量)处理氢化钠(69mg，1.73mmol，3.00当量，60％分散液，于矿物油中)。随后通过注射器添加12-氯-7-噻三环[6.4.0.0^[2,6]]十二-1(12),2(6),8,10-四烯(120mg，0.57mmol，1.00当量)于3mL DMF中的溶液且在油浴中在80℃下搅拌所得溶液2小时。在冷却之后，用水淬灭反应物且用5×50mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过在以下条件(沃特斯(Waters))下的制备型HPLC纯化粗产物(100mg)：柱：Xbridge Prep C18，5μm，19*50m；水，具有0.05％NH4HCO3和CH3CN(10％CH3CN达至40％CH3CN，在10分钟内)；流动速率：20mL/min；UV检测，于254nm下。收集含产物洗脱份且在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。将残余物冻干过夜，得到呈褐色固体状的所要N,N-二甲基-4-[7-噻三环[6.4.0.0^[2,6]]十二-1(12),2(6),8,10-四烯-12-基氧基]环己烷-1-胺(56.9mg)。MS(ES):m/z:317(M+H)+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.49-1.64(4H,m),2.04(2H,d),2.29(2H,d),2.36(6H,s),2.43-2.51(2H,m),2.99-3.08(4H,m),4.37-4.45(1H,m),6.67(1H,d,J＝5.6Hz),8.27(1H,d,J＝5.6Hz)。
实例4：合成N-[4-(吗啉-4-基)环己基]-7-噻三环[6.4.0.0^[2,6]]十二-1(12),2(6),8,10-四烯-12-胺(I-2).
在室温下向12-氯-7-噻三环[6.4.0.0^[2,6]]十二-1(12),2(6),8,10-四烯(120mg，0.57mmol，1.00当量)、反式-4-(吗啉-4-基)环己烷-1-胺(212mg，1.15mmol，2.00当量)和t-BuONa(164mg，1.71mmol，3.00当量)于无水甲苯(10mL)中的溶液中添加Pd2(dba)3`CHCl3(29mg，0.03mmol，0.05当量)和氧杂蒽膦(33mg，0.06mmol，0.10当量)。用氮气将所得溶液脱气三次且在油浴中加热到回流过夜。于真空中浓缩所得混合物。将残余物涂覆到具有二氯甲烷/甲醇(10:1-5:1)的硅胶柱上，得到粗产物。通过在以下条件(沃特斯(Waters))下的制备型HPLC纯化粗产物(100mg)：柱：Xbridge Prep C18，5μm，19*50m；水，(具有0.05％NH4HCO3)和CH3CN(32％CH3CN达至38％CH3CN，在15分钟内)；流动速率：20mL/min；UV检测，于254nm下。收集含产物洗脱份且在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。将残余物冻干过夜，得到呈白色固体状的所要N-[4-(吗啉-4-基)环己基]-7-噻三环[6.4.0.0^[2,6]]十二-1(12),2(6),8,10-四烯-12-胺(46.9mg)。MS(ES):m/z 358(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.18-1.29(2H,m),1.38-1.49(2H,m),2.02(2H,d,J＝12.0Hz),2.23-2.36(3H,m),2.46(2H,m),2.60(4H,m),2.95(2H,t,J＝7.2Hz),3.03(2H,t,J＝5.3Hz),3.30-3.39(1H,m),3.75(4H,m),4.53(1H,d,J＝7.6Hz),6.30(1H,d,J＝5.6Hz),8.06(1H,d,J＝5.6Hz)。
实例5：合成4-(4-[7-噻三环[6.4.0.0^[2,6]]十二-1(12),2(6),8,10-四烯-12-基氧基]环己基)吗啉(I-3).
在室温下向反式-4-(吗啉-4-基)环己烷-1-醇(213mg，1.15mmol，2.00当量)于蒸馏N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加氢化钠(69mg，2.88mmol，3.00当量，60％分散液，于矿物油中)且在氮气下在油浴中在80℃下搅拌所得溶液0.5小时。随后通过注射器添加12-氯-7-噻三环[6.4.0.0^[2,6]]十二-1(12),2(6),8,10-四烯(120mg，0.57mmol，1.00当量)于3mL DMF中的溶液且在80℃下搅拌所得混合物3小时。在冷却之后，用水淬灭反应物且用5×50mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。通过在以下条件(沃特斯(Waters))下的制备型HPLC纯化粗产物(100mg)：柱：Xbridge Prep C18，5μm，19*50m；水，(具有0.05％NH4HCO3)和CH3CN(10％CH3CN达至40％CH3CN，在10分钟内)；流动速率：20mL/min；UV检测，于254nm下。收集含产物洗脱份且在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。将残余物冻干过夜，得到呈白色固体状的所要4-(4-[7-噻三环[6.4.0.0^[2,6]]十二-1(12),2(6),8,10-四烯-12-基氧基]环己基)吗啉(62.7mg)。MS(ES):m/z 359(M+H)+。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.51-1.72(4H,m),1.82-2.06(2H,m),2.22-2.30(3H,m),2.42-2.50(2H,m),2.68(4H,m),2.78-3.06(4H,m),3.51-3.96(4H,m),4.30-4.48(1H,m),6.63(1H,d,J＝5.4Hz),8.25(1H,d,J＝5.4Hz)。
实例6：合成1-N-[7-硫杂-9,11-二氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]十二-1(12),2(6),8,10-四烯-12-基]环己烷-1,4-二胺(I-205).
合成化合物6.2.根据从1.8合成I-4的方法从1.8制备化合物6.2。分离230mg(59％)呈黄色固体状的6.2。
合成I-205.在室温下搅拌6.2(50mg，0.13mmol，1.00当量)于CF3COOH/DCM(5/5mL)中的溶液2小时。于真空中浓缩所得混合物且用水稀释。用1M水性氢氧化钠将pH值调节到10且用3×30mL二氯甲烷萃取。干燥合并的有机层且于真空中浓缩。通过过滤收集固体且通过从EtOAc沉淀纯化粗产物，得到16.9mg(46％)呈浅褐色固体状的I-205。MS(ES):m/z 288(M+H)+。1H NMR(CDCl3):δ8.08(d,J＝5.7Hz,1H),6.32(d,J＝5.7Hz,1H),4.52(d,J＝7.5Hz,1H),3.45-3.29(m,1H),3.08(t,J＝7.2Hz,2H),2.97(t,J＝7.2Hz,2H),2.81-2.72(m,1H),2.56-2.40(m,2H),2.25-2.10(m,2H),2.02-1.92(m,2H),1.40-1.12(m,4H)。
实例7：合成1-N-甲基-4-N-[7-硫杂-9-氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]十二-1(12),2(6),8,10-四烯-12-基]环己烷-1,4-二胺(I-206).
向I-205(30mg，0.10mmol，1.00当量)于1,2-二氯甲烷/CF3COOH(3/1mL)中的溶液中添加多聚甲醛(30mg，1.00mmol，10.00当量)且在油浴中在60℃下搅拌所得溶液过夜。于真空中浓缩所得混合物。通过在以下条件(沃特斯(Waters))下的制备型HPLC纯化粗产物(30mg)：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：水，具有0.05％NH4HCO3和CH3CN(11.0％CH3CN达至36.0％CH3CN，在10分钟内，在2分钟达至100.0％，在1分钟内下至11.0％)；流动速率：20mL/min；UV检测，于220/254nm下。此产生9.7mg(31％)呈白色固体状的I-206。LCMS(ES,m/z):302(M+H)+。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.05(d,J＝5.4Hz,1H),6.33(d,J＝5.4Hz,1H),4.54(d,J＝7.5Hz,1H),3.50-3.29(m,1H),3.05(t,2H),2.97(t,2H),2.70-2.32(m,8H),2.27-2.02(m,4H),1.41-1.20(m,4H)。
实例8：合成2-[甲基[4-([7-硫杂-9-氮杂三环[6.4.0.0[2,6]]十二-1(8),2(6),9,11-四烯-12基]氨基)环己基]氨基]-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(I-207).
向50mL圆底烧瓶中放置I-206(50mg，0.17mmol，1.00当量)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液，接着放置2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙-1-酮(50mg，0.34mmol，2.00当量)和碳酸钾(70mg，0.51mmol，3.00当量)。在油浴中在80℃下搅拌所得溶液过夜。于真空中浓缩所得混合物。通过在以下条件(沃特斯(Waters))下的制备型HPLC纯化粗产物(100mg)：柱：Xbridge Prep C18，5μm，19*50m；水，具有0.05％NH4HCO3和CH3CN(10％CH3CN达至40％CH3CN，在10分钟内)；流动速率：20mL/min；UV检测，于254nm下。收集含产物洗脱份且在减压下部分蒸发以去除水和CH3CN。将残余物冻干过夜，得到呈棕色固体状的所要I-207(30mg，44％)。MS(ES):m/z 413(M+H)+。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.95(1H,d,J＝5.7Hz),6.50(1H,d,J＝5.7Hz),3.56(2H,t,J＝6.6Hz),3.51-3.38(3H,m),3.10(2H,t,J＝6.9Hz),2.96(2H,t,J＝6.9Hz),2.70-2.45(3H,m),2.36(3H,s),2.20(2H,d),2.05-1.78(6H,m),1.60-1.25(4H,m)。
实例9：合成N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-b]吡啶-2,4-二胺(I-208).
合成化合物9.2.在氮气下将9.1(可商购的；5.0g，23.67mmol，1.00当量)和TEA(4.8g，47.44mmol，2.00当量)于无水二氯甲烷(50mL)中的溶液冷却到0℃。在此温度下在5分钟内逐滴添加3-氯-3-氧代丙酸乙酯(5.3g，35.20mmol，1.49当量)且在室温下搅拌所得溶液1小时。在完成之后，用水稀释所得溶液且用3×100mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且于真空中浓缩。将残余物涂覆到具有乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上，从而获得5.0g(65％)呈浅黄色固体状的9.2。LCMS(ES,m/z):326(M+H)+。
合成化合物9.3.在氮气下在0℃下向含有13.2(3.0g，9.22mmol，1.00当量)于35mL无水四氢呋喃中的溶液的250mL圆底烧瓶中添加氢化钠(60％分散液，于矿物油中，665mg，16.63mmol，1.80当量)。在油浴中在70℃下搅拌所得溶液过夜。在冷却之后，于真空中浓缩所得混合物且用水稀释残余物。用2M盐酸将溶液的pH值调节到1且过滤和干燥沉淀物。从乙醇再结晶粗产物，得到1.4g呈白色固体状的9.3。LCMS(ES,m/z):280(M+H)+。
合成化合物9.4.在油浴中在100℃下加热9.3(1.0g，3.58mmol，1.00当量)于40mL2M水性氢氧化钠中的混合物5小时。过滤出固体且用2M盐酸将溶液的pH值调节到约1。通过过滤收集沉淀物且在50℃下在烘箱中干燥24小时，得到770mg呈白色固体状的(粗)9.4。LCMS(ES,m/z):208(M+H)+。
合成化合物9.5.在氮气下在油浴中在180℃下搅拌9.4(670mg，3.23mmol，1.00当量)于苯基磷酰二氯(25mL)中的溶液3小时。在冷却到0℃之后，将反应物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液淬灭且用3×60mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且于真空中浓缩。将残余物涂覆到具有乙酸乙酯/石油醚(1:100)的硅胶柱上，得到606mg(77％)呈浅黄色固体状的9.5。LCMS(ES,m/z):244和246(M+H)+。
合成化合物9.6.向10mL小瓶中放置9.5(250mg，1.02mmol，1.00当量)于NMP(4mL)中的溶液。添加碳酸钾(710mg，5.14mmol，5.02当量)和反式-4-(吗啉-4-基)环己烷-1-胺(317mg，1.72mmol，1.68当量)。在200℃下通过微波辐射照射反应混合物1.5小时。在冷却之后，用水稀释所得混合物且用3×60mL二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机相且于真空中浓缩。通过具有CH3CN/水(0.5％NH4HCO3；梯度：20％CH3CN到60％，在10分钟内)的CombiFlash(C18柱)纯化残余物。收集含产物洗脱份且在减压下蒸发，得到180mg呈白色固体状的9.6。通过NOESY分析测定9.6的结构异构性。LCMS(ES,m/z):392和394(M+H)+；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.30(s,1H),4.63(d,J＝7.2Hz,1H),3.74(br s,4H),3.35-3.20(m,1H),3.05-2.93(m,4H),2.65-2.42(m,6H),2.38-2.18(m,3H),2.10-1.95(m,2H),1.55-1.35(m,2H),1.30-1.15(m,2H)。
合成I-208.在氮气下向含有9.6(70mg，0.18mmol，1.00当量)于1,4-二恶烷(5mL)中的溶液的10mL小瓶中添加1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(59mg，0.45mmol，2.50当量)、NaOt-Bu(155mg)、氧杂蒽膦(60mg)和Pd2dba3(60mg)。在100℃下通过微波辐射照射反应混合物2小时。在冷却之后，将所得混合物用水稀释且用DCM萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且于真空中浓缩。通过在以下条件(沃特斯(Waters))下的制备型HPLC纯化粗产物：柱：SunFire Prep C18，19*150mm 5μm；流动相：水，具有0.05％NH4HCO3和CH3CN(10.0％CH3CN达至30.0％CH3CN，在12分钟内，在2分钟达至100.0％，在1分钟内下至10.0％)；流动速率：15mL/min；UV检测，于220/254nm下。收集含产物洗脱份且在减压下蒸发，得到38.4mg(48％)呈浅黄色固体状的所要产物。MS(ES):m/z453(M+H)+。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.67(s,1H),5.93(br s,1H),5.63(s,1H),4.43(d,J＝7.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.77(br s,4H),3.30-3.12(m,1H),3.05-2.85(m,4H),2.60(br s,4H),2.50(五重峰,J＝7.5Hz,2H),2.40-2.31(m,1H),2.30-2.12(m,2H),2.08-1.90(m,2H),1.50-1.30(m,2H),1.28-1.15(m,2H)。
可以与上文中例示的那些方式类似的方式制备本发明的其它化合物。此外，类似于本发明化合物的化合物其它合成途径可以发现于PCT/US13/20981和WO2012097013中，两个专利的全部内容以引用的方式并入本文中。
实例10：IRAK-4分析
分析材料
从50mM HEPES，pH 7.5和0.0015％Brij-35制备1×激酶碱缓冲液。从100mMHEPES，pH 7.5、0.015％Brij-35、0.2％涂布试剂3号和50mM EDTA制备终止缓冲液。
通过100％DMSO将测试化合物稀释到反应物中的最终所要最高抑制剂浓度的50×。将100ul这种化合物稀释液转移到96孔板中的孔中。举例来说，如果IC50测定中的所要最高抑制剂浓度为100uM，那么在此步骤中制备5000uM的化合物DMSO溶液。
通过在下一孔中转移30μl到60μl的100％DMSO，以此类推总共10个浓度对测试化合物进行连续稀释。向相同96孔板中无化合物对照物和无酶对照物的两个空孔中添加100μl 100％DMSO。
将新96孔板标记为中间物板。将5μl化合物连续稀释液从来源板转移到中间物板的对应孔中。将45μl 1×激酶碱缓冲液(KB缓冲液)添加到中间物板的每个孔中。将中间物板在振荡器上放置10分钟。
将5μl的每个孔以一式两份形式从96孔中间物板转移到384孔板中。举例而言，96孔板的A1转移到384孔板的A1和A2。96孔板的A2转移到384孔板的A3和A4，以此类推。
添加1×激酶碱缓冲液中的IRAK4和DTT。2.5×酶混合物含有8.8nM IRAK4和5mMDTT。
将肽8、ATP、MgCl2和MnCl2添加于1×激酶碱缓冲液中。2.5×肽混合物含有3.75μM肽8、92.5μM ATP、12.5mM MgCl2和2.5mM MnCl2。
分析板已含有5μl于10％DMSO中的化合物。向除了无酶对照物孔之外的384孔分析板的每个各孔中添加10μl 2.5×酶溶液。反应物中的IRAK4的最终浓度为3.5nM。向分析板中的无酶对照物孔中添加10μl 1×激酶碱缓冲液。在室温下保温10分钟。
向384孔分析板的每个孔中添加10μl 2.5×肽溶液。肽8和ATP的最终浓度分别为1.5μM和37μM。在28℃下保温40分钟。添加25μl终止缓冲液以终止反应。在Caliper上收集数据。
从Caliper程序复制转化％数据。将转化％值转换为抑制％值。抑制％＝(max-转化％)/(最大-min)*100，其中“max”意指DMSO对照物的转化％且“min”意指无酶对照物的转化％。
表3显示IRAK-4活性抑制分析中的所选本发明化合物的活性。化合物编号对应于表1中的化合物编号。具有指示为“A”的活性的化合物提供≤5μM的IC50；具有指示为“B”的活性的化合物提供5-20μM的IC50；具有指示为“C”的活性的化合物提供20-50μM的IC50；且具有指示为“D”的活性的化合物提供≥50μM的IC50。“NA”表示“未分析”。
表3.IRAK-4活性抑制数据
化合物编号 IRAK-4
I-1 A
I-2 A
I-3 A
I-4 A
I-205 A
I-206 A
I-207 A
I-208 C
也可以通过用于以上IRAK-4的相同方案，以IRAK-1取代IRAK-4而将提供的化合物分析为IRAK-1的抑制剂。
也可以在激酶的组中分析提供的化合物以测定其对于IRAK-4的选择性。
也可以使用反应生物学放射性激酶分析来分析提供的化合物以测定其相对于IRAK-4的Ki。
实例11：细胞激素产生分析
也可以在THP-1细胞、人类外周血液单核细胞(hPBMC)和全血中在LPS(对内毒素)或R848(TLR-7促效剂)诱发的细胞激素(例如TNFα和IL8)产生分析中分析提供的化合物。用于THP-1细胞中的此分析的例示性方案为如同下述。
在RPMI培养基1640(茵维特罗根(Invitrogen)，目录号A10491-01)，含有100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素(茵维特罗根，目录号15140-122)和50μM 2-巯基乙醇(茵维特罗根，目录号21985023)的10％胎牛血清(茵维特罗根，目录号10099141，批号8172882)中培养来自ATCC的THP-1细胞(TIB-202)。LPS-EK超纯(LPS-EK ultra pure)(Invivogen，目录号tlrl-peklps)用于诱发IL8和TNFα产生，通过IL8HTRF试剂盒(西斯拜欧(Cisbio)，目录号62IL8PEB)和TNFαHTRF试剂盒(西斯拜欧，目录号62TNFPEB)，按照制造商说明书在细胞培养物上清液中检测所述产生。在100,000细胞/孔的96孔分析板中培养细胞，且将在最终0.3％DMSO中稀释的化合物与细胞一起预保温1小时，随后用300ng/mLLPS进行刺激。对于TNFα和IL8产生测量细胞上清液中的细胞激素产生5小时，且对于IL8产生和评估细胞活力测量16小时。
实例12：细胞激素产生的体内LPS诱发模型.
也可以在抑制LPS介导的细胞激素产生的体内功效模型中在大鼠中评估本发明化合物。此分析的例示性方案为如下。
在生理盐水中的10％HP-β-CD中调配待测试药物以用于腹膜内注射。将雄性韦斯大鼠(Wistar rat)(180-220g)分成8组；除了未处理组的每组如下随机具有10只大鼠，且将在所有组(组A到H)中的大鼠禁食过夜。
在LPS/PBS刺激之前30分钟腹膜内给予媒剂或药物。通过尾静脉静脉内注射LPS或PBS。通过使用涂布有肝素生理盐水(5Uml/l)的5mL管以眶后穿刺在LPS刺激后1小时和2小时收集1-2mL血液。收集血浆且将其冷冻于-80℃下，直到通过ELISA分析TNF-α。对每个分析总共150份样品进行关于药物暴露的LC/MS生物分析。
实例13：hPBMC或全血中的体外LPS/R848/CpG诱发的细胞激素产生分析
也可以在体外LPS/R848/CpG诱发的细胞激素产生分析中研究本发明化合物。例示性方案为如下。
全血(LPS)：通过以1:1的比在无血清培养基中组合全血制备13mL全血溶液。根据板图将细胞接种于每孔130微升细胞悬浮液的96孔板中。向指定列中的孔中添加9μl 30mM化合物溶液，随后制得具有4×稀释度的连续溶液。也就是说，向其余孔中的每一者中添加9μL 100％DMSO且从一步较高浓度溶液获取3μL化合物溶液且与DMSO充分混合。对于第二化合物母板，向孔中的每一者中添加196μL生长培养基(无血清培养基)且添加4μL来自第一化合物母板的化合物溶液且与培养基混合。通过根据板图向每个孔中添加20μL化合物和在第二母板中制备的对照溶液处理细胞0.5小时。用a)1μg/mLLPS刺激细胞5小时(在无血清培养基中以4μg/ml的浓度制备LPS溶液且添加50μl到每个孔中)；用b)0.1μg/mL LPS刺激细胞20小时(在无血清培养基中以0.4μg/ml的浓度制备LPS溶液且添加50μl到每个孔中)。用密封膜密封板且将板在4℃下在3000rpm下离心5分钟。将上清液转移，且向每个孔中添加100μl操作捕捉抗体溶液。在室温下将板密封和保温过夜。标记有生物素的IL-6、IFN-α或TNF-α检测抗体：向每个孔中添加100μL检测抗体溶液。将板覆盖且在室温下保温2小时。向每个孔中添加100μL抗生蛋白链菌素-HRP溶液。将板覆盖且在黑暗中在室温下保温20分钟。向每个孔中添加100μL基质溶液。在黑暗中在室温下保温20分钟。向每个孔中添加50μL终止溶液。温和地轻触板以确保彻底混合。紧接着使用设定到450nm的微量板读取器测定每个孔的光学密度，且如果波长校正不可用，那么也在540nm或570nm下读取以用于校正。
对于R848诱发或CpG诱发的分析，遵循与上文相同的程序，除了分别使用1μMR848持续5小时、0.5μM R848持续20小时、或0.5CpG持续5小时或20小时，而不是LPS。
尽管我们已经描述多个本发明实施例，但显而易知，可以改变我们的基础实例以提供利用本发明化合物和方法的其它实施例。因此，应了解，本发明范围应该由所附权利要求书而不是举例表示的特定实施例来界定。

Claims (20)

1.一种式I化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
环A为3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环；
n为0-4；
每个R1独立地为-R、卤素、-CN、-NO2、-OR、-CH2OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)-OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、Cy或-N(R)S(O)2R；或R1选自下式之一：
或
两个R1基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选经取代4-7元稠合、螺稠合或桥联双环；
每个Cy为选自3-7元饱和或部分不饱和碳环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环的任选经取代环；
每个R独立地为氢，或选自以下的任选经取代基团：C1-6脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环，或：
相同氮上的两个R基团与其中间原子结合在一起以形成除氮以外，具有0-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和、部分不饱和或杂芳环；
环B选自4-8元部分不饱和碳环稠环和具有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元部分不饱和杂环稠环；其中所述环B可以任选地经一或多个氧代基、硫羰基或亚氨基取代；
m为0-4；
p为0-2；
Rz为-R、-CN、-NO2、卤素、-C(O)N(R)2、-C(O)OR、-C(O)R、-N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-OR或-S(O)2N(R)2；
R3为氢、卤素、-CN、C1-4脂族基、C1-4卤脂族基、-OR、-C(O)R或-C(O)N(R)2；
L1为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；
每个L2独立地为共价键或C1-6二价烃链，其中所述链的一个或两个亚甲基单元任选地且独立地经-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)2-、-S(O)2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-置换；且
每个R4独立地为卤素、-CN、-NO2、-OR、-SR、-N(R)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-C(O)N(R)OR、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2R或选自C1-6脂族基、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳环的任选经取代基团，或：
两个-L2(R4)P-R4基团与其中间原子结合在一起以形成具有0-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选经取代4-7元稠合、螺稠合或桥联双环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式II化合物：
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物为式III化合物：
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物为式IV化合物：
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物为式V化合物：
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中m为0。
7.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物为式XXV化合物：
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物为式XXVII化合物：
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表1中所描绘的所述化合物或其药学上可接受的盐中的任一者。
10.一种医药组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。
11.一种抑制患者或生物样品中的IRAK蛋白激酶的方法，包含向所述患者投与根据权利要求1所述的化合物或其医药组合物或使所述生物样品与所述化合物或医药组合物接触。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述IRAK蛋白激酶为IRAK-4蛋白激酶。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述IRAK蛋白激酶为IRAK-1蛋白激酶。
14.一种治疗患者中的IRAK介导的病症、疾病或病况的方法，其包含向所述患者投与根据权利要求1所述的化合物或其医药组合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述IRAK介导的病症、疾病或病况选自由以下各项组成的群组：癌症、神经退化性病症、病毒性疾病、自体免疫疾病、炎症性病症、遗传性病症、激素相关疾病、代谢病症、与器官移植相关的病况、免疫缺陷病症、破坏性骨病、增生性病症、传染病、与细胞死亡相关的病况、凝血酶诱发的血小板凝集、肝病、包含T细胞活化的病理性免疫病况、心血管病症和CNS病症。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述癌症或增生性病症选自由以下各项组成的群组：良性或恶性肿瘤；实体肿瘤；脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、***癌、胰腺癌、肺癌、***癌、***、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨癌或甲状腺癌；肉瘤；神经胶母细胞瘤；神经母细胞瘤；多发性骨髓瘤；胃肠癌，尤其为结肠癌或结肠直肠腺瘤；颈部和头部的肿瘤；表皮过度增生；牛皮癣；***增生；瘤形成；上皮特征的瘤形成；腺瘤；腺癌；角化棘皮瘤；表皮样癌；大细胞癌；非小细胞肺癌；淋巴瘤；霍奇金氏病和非霍奇金氏病；乳癌；滤泡癌；未分化性瘤；***状癌；***瘤；黑素瘤；IL-1驱动病症；MyD88驱动病症；郁积型或惰性多发性骨髓瘤或血液恶性肿瘤(包括白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL、ABC DLBCL、慢性淋巴细胞性白血病CLL、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B细胞前淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症WM、脾边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤和血管内大B细胞淋巴瘤)。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述MyD88驱动病症选自由以下各项组成的群组：ABC DLBCL、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、霍奇金氏淋巴瘤、原发性皮肤T细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述IL-1驱动病症为郁积型或惰性多发性骨髓瘤。
19.根据权利要求15所述的方法，其中所述神经退化性疾病选自由以下各项组成的群组：阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏病、大脑缺血和由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性、低氧症、癫痫症、糖尿病治疗、代谢综合症、肥胖、器官移植和移植物抗宿主疾病造成的神经退化性疾病。
20.根据权利要求15所述的方法，其中所述炎症性病症选自由以下各项组成的群组：眼病，如眼过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎；影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；和其中涉及自体免疫反应或具有自体免疫组分或病源学的炎症疾病，包括自体免疫性血液病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)；全身性红斑性狼疮症、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活性肝炎、重症肌无力、史蒂芬-约翰逊综合症、特发性口炎性腹泻、自体免疫性炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、肠道易激综合症、乳糜泻、牙周炎、肺透明膜病、肾病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化症、内分泌性眼病变、格雷弗氏病、类肉瘤病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、修格兰氏综合症、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎、全身性幼年型特发性关节炎、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、丝球体肾炎(具有和不具有肾病综合症，例如包括特发性肾病综合症或微小变化肾病变)、慢性肉芽肿性疾病、子宫内膜异位、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视网膜疾病、老化、头痛、疼痛、复杂区域疼痛综合症、心肥大、肌肉萎缩、分解代谢病症、肥胖、胎儿生长迟缓、高胆固醇血症、心脏病、慢性心脏衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、***、色素失禁症、佩吉特氏病、胰腺炎、遗传性周期性发热综合症、哮喘(过敏性和非过敏性、轻度、中度、重度、支气管和运动诱发的)、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、嗜酸性粒细胞增多、超敏反应、过敏反应、鼻窦炎、眼过敏、二氧化硅诱发的疾病、COPD(损伤、气管炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展的减少)、肺病、囊肿性纤维化、酸诱发的肺损伤、肺动脉高压、多发性神经病、白内障、与全身性硬化症结合的肌肉炎症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、阿狄森氏病、扁平苔癣、1型糖尿病或2型糖尿病、阑尾炎、异位性皮炎、哮喘、过敏、睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、子***、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、***、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、亨诺-许兰紫斑病、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、关节膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎、外阴炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松懈、急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、隐热蛋白相关周期综合症CAPS和骨关节炎。
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Application publication date: 20150909