KR20120063515A - Ｐｉ３ 키나제 억제제 및 이들의 용도 - Google Patents

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러셀 씨. 피터
저스윈더 싱
아서 에프. 클루지
호르모츠 마즈디야스니
정둥 주
리신 차오
케빈 쿤츠
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아빌라 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 화합물, 이의 조성물 및 이를 사용하는 방법을 제공한다.

Description

ＰＩ３ 키나제 억제제 및 이들의 용도{PI3 kinase inhibitors and uses thereof}
관련 출원들의 교차 참조
본 출원은 2009년 9월 9일자로 출원된 미국 가출원 번호 제61/240,947호 및 2010년 8월 6일자로 출원된 미국 가출원 번호 제61/371,396호에 대해 우선권을 주장하며, 상기 각 출원의 전문은 본 발명에 참조로 인용된다.
발명의 기술분야
본 발명은 PI3 키나제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 장애의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
최근에는, 질환과 관련된 효소와 기타 생체분자의 구조를 더욱 잘 이해함으로써 새로운 치료제를 위한 연구에 크게 도움이 되고 있다. 집중적인 연구의 대상이 되고 있는 효소 중의 하나의 중요한 부류는 포스파티딜이노시톨 3-키나제 상과(superfamily)이다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)는 PI3K-관련 키나제들의 거대한 부류에 속한다. PI3K는 단백질 대신 지질 분자를 인산화하며, 따라서 이들은 지질 키나제로서 공지되어 있다. 구체적으로, PI3K는 포스파티딜 이노시타이드의 이노시톨 환의 3'-OH 위치를 인산화한다. 부류 I PI3K가 특히 흥미로우며, 이는 서열 상동성 및 기질 특이성을 기준으로 부류 IA 키나제와 부류 IB 키나제로 추가로 분류된다. 부류 IA PI3K는 p110α, p110β 또는 p110δ 촉매성 서브유닛과 함께 헤테로이량체화된 p85 조절성 서브유닛을 함유한다. 이들 키나제는 통상적으로 PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kδ로서 공지되어 있으며, 수용체 티로신 키나제에 의해 활성화된다. 부류 IB PI3K는 p110γ 촉매성 서브유닛을 함유하며, 이는 통상적으로 PI3Kγ로서 공지되어 있다. PI3Kγ는 헤테로삼량체성 G-단백질에 의해 활성화된다. PI3Kα 및 PI3Kβ는 광범위한 조직 분포를 갖는 반면, PI3Kδ 및 PI3Kγ는 주로 백혈구에서 발현된다.
부류 II 및 부류 III PI3K는 부류 I PI3K보다는 잘 알려져 있지 않으며 덜 연구되고 있다. 부류 II PI3K는 세 가지의 촉매성 이형체, 즉 C2α, C2β 및 C2γ를 포함한다. C2α 및 C2β는 체내 전체에서 발현되는 반면, C2γ는 간세포에 제한된다. 부류 II PI3K에 대해서는 조절성 서브유닛이 확인되지 않고 있다. 부류 III PI3K는 p150 조절성 서브유닛과 Vps34 촉매성 서브유닛의 헤테로이량체로서 존재하며, 단백질 트래픽킹(protein trafficking)에 관여하는 것으로 사료된다.
포스파티딜이노시타이드의 4'-OH 위치를 인산화하는 포스파티딜이노시톨 4-키나제(PI4K)는 PI3K와 밀접하게 관련되어 있다. 4개의 공지된 PI4K 이형체 중, PI4KIIIα로도 공지되어 있는 PI4KA가 PI3K와 가장 밀접하게 관련되어 있다.
전형적인 PI3 키나제들 이외에도, 때때로 부류 IV PI3K로 공지되어 있는 "PI3K-관련 키나제들"의 그룹이 존재한다. 부류 IV PI3K는 PI3K 및 PI4K와 유사한 촉매성 코어를 함유한다. 이들 PI3K 상과의 구성원들은 세린/트레오닌 단백질 키나제이고, 모세혈관확장성 운동실조 변이(ATM: ataxia telangiectasia mutated) 키나제, 모세혈관확장성 운동실조 및 Rad3 관련(ATR) 키나제, DNA-의존성 단백질 키나제(DNA-PK) 및 라파마이신의 포유류 표적(mTOR: mammalian Target of Rapamycin)을 포함한다.
많은 질환이 상술된 바와 같은 키나제-매개된 사건에 의해 촉발된 비정상적 세포 반응과 관련된다. 이러한 질환으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 자가면역 질환, 염증성 질환, 증식성 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경학적 및 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기 및 천식, 알츠하이머병 및 호르몬-관련 질환이 포함된다. 따라서, 치료제로서 유용한 PI3K 및 관련 효소들의 억제제를 발견할 필요성이 있다.
도 1은 HCT116 세포의 "워시아웃(washout)" 실험에서의 본 발명의 화합물의 결과를 공지된 가역적 억제제 GSK-615 및 GDC-941과 비교하여 도시한 것이다.
도 2는 PC3 세포의 워시아웃 실험에서의 화학식 II-a-16의 화합물의 결과를 공지된 가역적 억제제 GDC-941과 비교하여 도시한 것이다.
도 3은 워시아웃 실험에서의 화학식 II-a-144 및 II-a-148의 화합물의 결과를 세 가지의 가역적 참조 화합물과 비교하여 도시한 것이다.
도 4는 화학식 II-a-45의 화합물에 의한 PI3Kα의 공유적 개질을 확인하는 MS 분석을 도시한 것이다.
도 5는 화학식 II-a-49의 화합물에 의한 PI3Kα의 공유적 개질을 확인하는 MS 분석을 도시한 것이다.
도 6은 화학식 II-a-3의 화합물에 의한 PI3Kα의 공유적 개질을 확인하는 MS 분석을 도시한 것이다.
도 7은 화학식 II-a-144의 화합물에 의한 PI3Kα의 공유적 개질을 확인하는 MS 분석을 도시한 것이다.
도 8은 화학식 II-a-148의 화합물에 의한 PI3Kα의 공유적 개질을 확인하는 MS 분석을 도시한 것이다.
도 9는 화학식 II-a-3의 화합물에 의한 PI3Kα의 펩티드 853NSHTIMQIQCK863의 공유적 개질을 확인하는 트립신 분해 후의 MS 분석을 도시한 것이다.
도 10은 화학식 II-a-3의 화합물에 의한 PI3Kα의 Cys-862의 공유적 개질을 확인하는 MS/MS 분석을 도시한 것이다.
도 11은 화학식 II-a-144의 화합물에 의한 PI3Kα의 펩티드 853NSHTIMQIQCK863의 공유적 개질을 확인하는 트립신 분해 후의 MS 분석을 도시한 것이다.
도 12는 화학식 II-a-144의 화합물에 의한 PI3Kα의 Cys-862의 공유적 개질을 확인하는 MS/MS 분석을 도시한 것이다.
도 13은 화학식 II-a-3의 화합물로 처리된 마우스에서의 p-AKTSer473 수준을 공지된 가역적 억제제 GDC-941과 비교하여 도시한 것이다.
도 14는 화학식 II-a-3의 화합물 및 화학식 II-a-148의 화합물을 사용한 SKOV3 종양 성장 억제 실험으로부터의 결과를 공지된 가역적 억제제 GDC-941 및 파클리탁셀과 비교하여 도시한 것이다.
도 15는 SKOV3 세포에서의 화학식 II-a-148의 화합물에 대한 용량 반응 표적 점유율 데이터를 공지된 가역적 억제제 GDC-941과 비교하여 도시한 것이다.
도 16은 화학식 XII-54의 화합물에 의한 PI3Kα의 공유적 개질을 확인하는 MS 분석을 도시한 것이다.
특정 양태들의 상세한 설명
1. 본 발명의 화합물의 일반적 설명
특정 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 PI3 키나제의 비가역적 억제제 및 이의 접합물(conjugate)을 제공한다. 몇몇 양태에서, 이러한 화합물로는 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 및 XII-e의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
(여기서, 각각의 변수는 본 발명에서 정의되고 기술된 바와 같다)
2. 화합물 및 정의
본 발명의 화합물은 상기에서 일반적으로 기재된 것들을 포함하며, 본 발명에 기재된 부류, 하위부류 및 화학종에 의해 추가로 예시된다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는다면, 다음의 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표(the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed)에 따라 확인된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반 원리는 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. 및 March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 이의 전체 내용이 본 발명에 참조로 인용된다.
본 발명에서 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 선형(즉, 비분지형) 또는 분지형의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아니고 분자의 나머지 부분에 대해 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 탄화수소 또는 바이사이클릭 탄화수소(본 발명에서는 "카보사이클", "카보사이클릭", "지환족" 또는 "사이클로알킬"이라고도 부름)를 의미한다. 달리 명시되지 않는다면, 지방족 그룹은 1개 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 양태에서, 지방족 그룹은 1개 내지 5개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1개 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또다른 양태에서, 지방족 그룹은 1개 내지 3개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또다른 양태에서, 지방족 그룹은 1개 또는 2개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 양태에서, "카보사이클릭"(또는 "지환족" 또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아니고 분자의 나머지 부분에 대해 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 C3-C8 탄화수소를 의미한다. 적합한 지방족 그룹으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 선형 또는 분지형의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이의 혼성물, 예를 들면 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐이 포함된다.
본 발명에서 사용된 용어 "브릿지 바이사이클릭(bridged bicyclic)"은 적어도 하나의 브릿지를 갖는 포화 또는 부분 불포화된 임의의 바이사이클릭 환 시스템, 즉 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템을 나타낸다. IUPAC에 의해 정의된 바와 같이, "브릿지"는 2개의 브릿지헤드를 연결하는 원자들 또는 원자 또는 원자가 결합의 분지되지 않은 쇄이고, 상기 "브릿지헤드(bridgehead)"는 (수소를 제외한) 3개 이상의 골격 원자에 결합된 환 시스템의 임의의 골격 원자이다. 몇몇 양태에서, 브릿지 바이사이클릭 그룹은 7 내지 12개의 환 구성원, 및 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 브릿지 바이사이클릭 그룹은 당업계에 잘 알려져 있으며, 아래에 기술된 그룹들이 포함된다(여기서, 각각의 그룹은 임의의 치환가능한 탄소 또는 질소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다). 달리 명시되지 않는다면, 브릿지 바이사이클릭 그룹은 지방족 그룹에 대해 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 추가로 또는 달리, 브릿지 바이사이클릭 그룹의 어떠한 치환가능한 질소도 임의로 치환된다. 예시적 브릿지 바이사이클릭으로는 다음의 것들이 포함된다:
Figure pct00006
용어 "저급 알킬"은 C1-4 선형 또는 분지형 알킬 그룹을 나타낸다. 예시적 저급 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 3급-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 선형 또는 분지형 알킬 그룹을 나타낸다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소[임의의 산화 형태의 질소, 황, 인 또는 규소; 4급화 형태의 임의의 염기성 질소; 또는 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면 (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같은) N, (피롤리디닐에서와 같은) NH 또는 (N-치환된 피롤리디닐에서와 같은) NR+ 포함] 중의 하나 이상을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "불포화"는 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "2가 C1-8(또는 C1-6) 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄"는 본 발명에서 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형의 2가 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 쇄를 나타낸다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 그룹을 나타낸다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 그룹, 즉 -(CH2)n-이고, 여기서, n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 또는 2, 또는 2 또는 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환체로 대체된 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체로는 치환된 지방족 그룹에 대해 아래에 기술된 것들이 포함된다.
용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐 그룹을 나타낸다. 치환된 알케닐렌 쇄는 하나 이상의 수소 원자가 치환체로 대체된, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체로는 치환된 지방족 그룹에 대해 아래에 기술된 것들이 포함된다.
본 발명에서 사용된 용어 "사이클로프로필레닐"은 하기 구조
Figure pct00007
의 2가 사이클로프로필 그룹을 나타낸다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독으로 사용되거나 "아르알킬," "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 잔기의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 총 5개 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 환 시스템을 나타내며, 여기서, 상기 시스템의 환 중의 적어도 하나는 방향족이고, 상기 시스템의 각각의 환은 3개 내지 7개의 환 구성원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환하여 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, "아릴"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하는 방향족 환 시스템을 나타낸다. 또한, 본 발명에서 사용된 용어 "아릴"의 범위 내에는 인다닐, 프탈이미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로나프틸 등과 같이 방향족 환이 하나 이상의 비-방향족 환에 융합되어 있는 그룹도 포함된다.
단독으로 사용되거나 더 큰 잔기, 예를 들면 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"의 일부로서 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 5개 내지 10개의 환 원자, 바람직하게는 5개, 6개 또는 9개의 환 원자를 갖고; 사이클릭 배열 내에 공유된 6개, 10개 또는 14개의 π 전자를 가지며; 탄소 원자 이외에, 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 그룹을 나타낸다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황을 나타내며, 산화 형태의 질소 또는 황 및 4급화 형태의 염기성 질소를 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐을 제한 없이 포함한다. 본 발명에서 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 또한 헤테로방향족 환이 하나 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로사이클릴 환에 융합되어 있는 그룹도 포함하며, 여기서, 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 환 상에 있다. 비제한적인 예로는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온이 포함된다. 헤테로아릴 그룹은 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환", "헤테로아릴 그룹" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환하여 사용될 수 있으며, 이들 용어는 임의로 치환되는 환을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 나타내며, 여기서, 상기 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본 발명에서 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴," 헤테로사이클릭 라디칼" 및 "헤테로사이클릭 환"은 상호교환하여 사용되고, 포화 또는 부분 불포화되고 탄소 원자 이외에 상기 정의된 바와 같은 하나 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 안정한 5원 내지 7원의 모노사이클릭 또는 7원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로사이클릭 잔기를 나타낸다. 헤테로사이클의 환 원자와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 일례로, 산소, 황 또는 질소로부터 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화된 환에서, 상기 질소는 (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같은) N, (피롤리디닐에서와 같은) NH 또는 (N-치환된 피롤리디닐에서와 같은) +NR일 수 있다.
헤테로사이클릭 환은 안정한 구조를 유도하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 그룹에 부착될 수 있으며, 어떠한 환 원자도 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예로는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐 및 퀴누클리디닐이 제한 없이 포함된다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 환", "헤테로사이클릭 그룹", "헤테로사이클릭 잔기" 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 본 발명에서 상호교환하여 사용되고, 또한 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐과 같이, 헤테로사이클릴 환이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 지환족 환에 융합되어 있는 그룹도 포함하며, 여기서, 라디칼 또는 부착점은 헤테로사이클릴 환 상에 있다. 헤테로사이클릴 그룹은 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 나타내며, 여기서, 상기 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본 발명에서 사용된 용어 "부분 불포화"는 환 잔기가 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함함을 나타낸다. 용어 "부분 불포화"는 복수개의 불포화 자리를 갖는 환을 포함하는 것으로 의도되지만, 본 발명에서 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다.
본 발명에서 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환되는" 잔기를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환되는"은 용어 "임의로"가 앞에 붙던 붙지 않던, 지정된 잔기의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체됨을 의미한다. 달리 지시되지 않는다면, "임의로 치환되는" 그룹은 그 그룹의 각각의 치환가능한 위치에서 적합한 치환체를 가질 수 있으며, 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 명시된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 상기 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 예상되는 치환체의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실행가능한 화합물의 형성을 유도하는 것들이다. 본 발명에서 사용된 용어 "안정한"은 본 발명에 기재된 목적 중의 하나 이상을 위한 이들의 제조, 검출 및, 특정 양태에서는 이들의 회수, 정제 및 사용을 가능케 하는 조건에 적용되는 경우 실질적으로 변하지 않는 화합물을 나타낸다.
"임의로 치환되는" 그룹의 치환가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4Ro; -(CH2)0-4ORo; -O(CH2)0-4Ro; -O-(CH2)0-4C(O)ORo; -(CH2)0-4CH(ORo)2; -(CH2)0-4SRo; Ro로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; Ro로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; Ro로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; Ro로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(Ro)2; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro; -N(Ro)C(S)Ro; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2; -N(Ro)C(S)NRo 2; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo; -N(Ro)N(Ro)C(O)Ro; -N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2; -N(Ro)N(Ro)C(O)ORo; -(CH2)0-4C(O)Ro; -C(S)Ro; -(CH2)0-4C(O)ORo; -(CH2)0-4C(O)SRo; -(CH2)0-4C(O)OSiRo 3; -(CH2)0-4OC(O)Ro; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SRo; -(CH2)0-4SC(O)Ro; -(CH2)0-4C(O)NRo 2; -C(S)NRo 2; -C(S)SRo; -SC(S)SRo, -(CH2)0-4OC(O)NRo 2; -C(O)N(ORo)Ro; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -C(NORo)Ro; -(CH2)0-4SSRo; -(CH2)0-4S(O)2Ro; -(CH2)0-4S(O)2ORo; -(CH2)0-4OS(O)2Ro; -S(O)2NRo 2; -(CH2)0-4S(O)Ro; -N(Ro)S(O)2NRo 2; -N(Ro)S(O)2Ro; -N(ORo)Ro; -C(NH)NRo 2; -P(O)2Ro; -P(O)Ro 2; -OP(O)Ro 2; -OP(O)(ORo)2; SiRo 3; -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)O-N(Ro)2; 또는 -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(Ro)2이고, 여기서 Ro는 각각 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있으며, 독립적으로 수소, C1-6　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5원 내지 6원의 헤테로아릴 환), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, Ro는 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
Ro(또는 2개의 독립적인 Ro가 이들 사이에 개재된 원자들과 함께 형성한 환) 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR● 또는 -SSR●이고, 여기서 R●는 각각 치환되지 않거나, "할로"가 앞에 붙는 경우에는 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환으로부터 선택된다. Ro의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체로는 =O 및 =S가 포함된다.
"임의로 치환되는" 그룹의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환체로는 =O("옥소"), =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O- 또는 -S(C(R* 2))2-3S-가 포함되고, 여기서 R*는 각각 독립적으로, 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5원 내지 6원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환으로부터 선택된다. "임의로 치환되는" 그룹의 인접한 치환가능한 탄소들에 결합되는 적합한 2가 치환체로는 -O(CR* 2)2-3O-이 포함되고, 여기서 R*는 각각 독립적으로 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5원 내지 6원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환으로부터 선택된다.
R*의 지방족 그룹 상의 적합한 치환체로는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2가 포함되고, 여기서 R●은 각각 치환되지 않거나, "할로"가 앞에 붙는 경우에는 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이다.
"임의로 치환되는" 그룹의 치환가능한 질소 상의 적합한 치환체로는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2 또는 -N(R†)S(O)2R†이 포함되고, 여기서 R†은 각각 독립적으로, 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 치환되지 않은 -OPh, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5원 내지 6원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, R†는 독립적으로 2개가 존재하는 경우, 이들 사이에 개재된 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 3원 내지 12원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R†의 지방족 그룹 상의 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2가 포함되고, 여기서 R●은 각각 치환되지 않거나, "할로"가 앞에 붙는 경우에는 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이다.
본 발명에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하위 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 유익/유해 비율에 상응하는 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 버지 등(S. M. Berge et al.)은 본 발명에 참조로 인용된 문헌[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기재하고 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 무기 및 유기 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기 산으로 형성되거나 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 기타 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함된다.
적합한 염기로부터 유도되는 염은 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 짝이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
달리 언급되지 않는다면, 본 발명에 도시된 구조는 그 구조의 모든 이성질체[예: 에난티오머, 부분입체이성질체 및 기하이성질체(또는 형태이성질체)] 형태; 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 형태이성질체도 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체뿐 아니라 에난티오머, 부분입체이성질체 및 기하이성질체(또는 형태이성질체) 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 달리 언급되지 않는다면, 본 발명의 화합물의 모든 호변체 형태가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 추가적으로, 달리 언급되지 않는다면, 본 발명에 도시된 구조는 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재에 있어서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 치환 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 치환을 포함하는 본 발명의 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 화합물은, 예를 들면 분석 도구로서, 생물학적 분석에서의 프로브로서, 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다. 특정 양태에서, 제공된 화합물의 탄두 잔기(warhead moiety) R1은 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 "비가역적" 또는 "비가역적 억제제"는 실질적으로 비가역적인 방식으로 PI3 키나제에 공유 결합할 수 있는 억제제(즉, 화합물)를 지칭한다. 즉, 가역적 억제제는 PI3 키나제에 결합할 수 있고(그러나, 일반적으로 공유 결합을 형성할 수 없음), 따라서 PI3 키나제로부터 해리될 수 있는 반면, 비가역적 억제제는 일단 공유 결합 형성이 일어나면 PI3 키나제에 실질적으로 결합된 채 남아있게 될 것이다. 비가역적 억제제는 통상적으로 시간 의존성을 나타내며, 이에 의해 억제제가 효소와 접촉하는 시간에 따라 억제 정도가 증가한다. 특정 양태에서, 비가역적 억제제는 일단 공유 결합 형성이 일어나면 PI3 키나제에 실질적으로 결합된 채 남아있게 될 것이고, 단백질의 수명보다 더 오랜 기간 동안 결합된 채 남아있게 될 것이다.
화합물이 비가역적 억제제로서 작용하는지를 확인하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 방법으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, PI3 키나제에 대한 화합물의 억제 프로파일의 효소 동력학적 분석, 억제제 화합물의 존재하에 개질된 단백질 약물 표적의 질량 분석법의 사용, "워시아웃" 실험으로도 공지된 불연속 노출, 및 효소의 공유적 개질을 보여주는 표지화, 예를 들면 방사표지된 억제제의 사용, 뿐만 아니라 당업자들에게 공지된 기타 방법들이 포함된다.
당업자들은 특정의 반응성 관능 그룹이 "탄두"로서 작용할 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명에서 사용된 용어 "탄두" 또는 "탄두 그룹"은 표적 단백질의 결합 포켓에 존재하는 아미노산 잔기(예를 들면, 시스테인, 리신, 히스티딘 또는 공유적으로 개질될 수 있는 기타의 잔기)에 공유 결합하여 상기 단백질을 비가역적으로 억제시킬 수 있는, 본 발명의 화합물 상에 존재하는 관능 그룹을 의미한다. 본 발명에 정의되고 기술된 바와 같은 -L-Y 그룹이 단백질을 공유적 및 비가역적으로 억제시키기 위해 이러한 탄두 그룹을 제공함을 이해할 것이다.
본 발명에서 사용된 용어 "억제제"는 측정가능한 친화도로 PI3 키나제에 결합하고/하거나 이것을 억제시키는 화합물로서 정의된다. 특정 양태에서, 억제제는 약 50μM 미만, 약 1μM 미만, 약 500nM 미만, 약 100nM 미만, 약 10nM 미만 또는 약 1nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다.
본 발명에서 사용된 용어 "측정가능한 친화도" 및 "측정가능하게 억제한다"는 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물과 PI3 키나제를 포함하는 시료와 상기 화합물 또는 이의 조성물 없이 PI3 키나제를 포함하는 등가 시료 사이에서 PI3 키나제 활성의 측정가능한 변화가 있음을 의미한다.
3. 예시적 양태의 설명
본 발명에 기술된 바와 같이, 본 발명은 하나 이상의 PI3 키나제의 비가역적 억제제를 제공한다. R1로서 표시된 탄두 그룹을 포함하는 이러한 화합물로는 본 발명에 기술된 바와 같은 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 및 XII-e의 화합물이 포함된다. 어떠한 특정 이론에도 구애되지 않길 바라면서, 이러한 R1 그룹, 즉 탄두 그룹은 PI3 키나제의 결합 도메인 내의 핵심적 시스테인 잔기에 공유 결합하기에 특히 적합한 것으로 사료된다. 당업자는 PI3 키나제 및 이의 돌연변이체(이에 제한되는 것은 아니지만, Glu542, Glu545 및 His1047을 포함함)[참조: Samuels et al., Science (2004) 304: 552)]가 상기 결합 도메인 내의 시스테인 잔기를 갖는다는 것을 이해할 것이다. 어떠한 특정 이론에도 구애되지 않길 바라면서, 관심 시스테인에 대한 탄두 그룹의 근접성이 상기 탄두 그룹에 의한 시스테인의 공유적 개질을 용이하게 하는 것으로 사료된다.
본 발명의 비가역적 억제제에 의한 공유적 개질을 위해 표적화되는 PI3 키나제 부류 구성원의 시스테인 잔기로는 하기 표 1에 요약된 것들이 포함되고, 여기서 "표적"은 관심 단백질을 나타내고, "서열 코드"는 스위스 생물정보학 연구소(Swiss Institute of Bioinformatics)의 ExPASy 단백질 유전정보학 서버(www.expasy.org)에 따른 잔기 넘버링 프로토콜을 나타내며, "서열"은 관심 시스테인을 포함하는 표적 아미노산 서열의 식별 부분을 나타내고, "잔기 번호"는 서열 코드에 기술된 바와 같은 시스테인 잔기 번호를 나타낸다.
표 1
Figure pct00008
상기 표 1로부터 명백한 바와 같이, 관심 시스테인 잔기는 상기 관심 시스테인을 포함하는 표적 아미노산 서열의 식별 부분에 의해 기술될 수도 있다. 따라서, 특정 양태에서는, 다음의 특성들 중의 하나 이상이 적용된다:
PI3K-알파의 Cys862는, Cys862가 PI3K-알파의 아미노산 서열 Q C KGGLKGAL QFNSHTLHQW에 매봉되어 있는 시스테인임을 특징으로 하고;
MTOR의 Cys2243은, Cys2243이 MTOR의 아미노산 서열 PH C DTLHALI RDYREKKKIL에 매봉되어 있는 시스테인임을 특징으로 하고;
PI3K-알파의 Cys838은, Cys838이 PI3K-알파의 아미노산 서열 LPYG C LS에 매봉되어 있는 시스테인임을 특징으로 하고;
PI3K-감마의 Cys869는, Cys869가 PI3K-감마의 아미노산 서열 LPYG C I S에 매봉되어 있는 시스테인임을 특징으로 하고;
PI3K-델타의 Cys815는, Cys815가 PI3K-델타의 아미노산 서열 TPYG C LP에 매봉되어 있는 시스테인임을 특징으로 하고;
PI3K-베타 부류 1A의 Cys841은, Cys841이 PI3K-베타 부류 1A의 아미노산 서열 LPYG C LA에 매봉되어 있는 시스테인임을 특징으로 하고;
PI3K-베타 부류 2의 Cys1119는, Cys1119가 PI3K-베타 부류 2의 아미노산 서열 VIFR C FS에 매봉되어 있는 시스테인임을 특징으로 하고;
DNA-PK의 Cys3683은, Cys3683이 DNA-PK의 아미노산 서열 NKDSKPPGNL KE C SPWMSDF에 매봉되어 있는 시스테인임을 특징으로 하고;
ATM-키나제의 Cys2770은, Cys2770이 ATM-키나제의 아미노산 서열 SQRSGVLEW C TGTVPIGEFL에 매봉되어 있는 시스테인임을 특징으로 하고;
ATM-키나제의 Cys2753은, Cys2770이 ATM-키나제의 아미노산 서열 RNTETRKRKLTI C TYKVVPL에 매봉되어 있는 시스테인임을 특징으로 하고;
PI4KA의 Cys1840은, Cys1840이 PI4KA의 아미노산 서열 TAPGCGVIE C IPDCTSRDQL에 매봉되어 있는 시스테인임을 특징으로 하고;
PI4KA의 Cys1844는, Cys1844가 PI4KA의 아미노산 서열 TAPGCGVIECIPD C TSRDQL에 매봉되어 있는 시스테인임을 특징으로 하고/하거나;
PI4KA의 Cys1797은, Cys1797이 PI4KA의 아미노산 서열 GQKISWQAAIFKVGDD C RQD에 매봉되어 있는 시스테인임을 특징으로 한다.
추가로, 특정한 시스테인 잔기는 PI3 키나제 부류 구성원들 전체에 걸쳐 보존된다는 것을 이해할 것이다. 이러한 시스테인 잔기는 하기 표 1-a에 기재된 바와 같이 Cys 그룹으로 표기된다.
표 1-a
Figure pct00009
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은, 제공된 화합물이 PI3-키나제 알파의 Cys862 잔기를 공유적으로 개질시킴으로써 PI3 키나제-알파를 비가역적으로 억제시킴을 특징으로 하는 탄두 그룹을 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은, 제공된 화합물이 PI3K-알파의 Cys862, MTOR의 Cys2243, PI3K-알파의 Cys838, PI3K-감마의 Cys869, PI3K-델타의 Cys815, PI3K-베타 부류 1A의 Cys841, PI3K-베타 부류 2의 Cys1119, DNA-PK의 Cys3683, ATM-키나제의 Cys2770, ATM-키나제의 Cys2753, PI4KA의 Cys1840, PI4KA의 Cys1844 또는 PI4KA의 Cys1797 중의 하나 이상을 공유적으로 개질시킴을 특징으로 하는 탄두 그룹을 포함한다.
PI3 키나제 부류 구성원들 전체에 걸쳐 보존되는 시스테인이 확인되었다. 구체적으로, PI3K 감마의 Cys869는 PI3K 알파의 Cys838, PI3K 델타의 Cys815, PI3K 베타 부류 1의 Cys841 및 PI3K 베타 부류 2의 Cys1119에 상응한다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은, 제공된 화합물이 PI3K 감마의 Cys869, PI3K 알파의 Cys838, PI3K 델타의 Cys815, PI3K 베타 부류 1의 Cys841 및 PI3K 베타 부류 2의 Cys1119 각각을 표적화함으로써 이들 키나제 각각을 비가역적으로 억제시킴을 특징으로 하는 탄두 그룹을 포함한다.
따라서, 몇몇 양태에서, R1 탄두 그룹은, 아래에 정의되고 기술된 바와 같은 -L-Y 잔기(moiety)가 시스테인 잔기에 공유적으로 결합함으로써 상기 효소를 비가역적으로 억제할 수 있음을 특징으로 한다. 특정 양태에서, 상기 시스테인 잔기는 PI3 키나제 알파의 Cys862 잔기이다. 몇몇 양태에서, 상기 시스테인 잔기는 PI3K-알파의 Cys862, MTOR의 Cys2243, PI3K-알파의 Cys838, PI3K-감마의 Cys869, PI3K-델타의 Cys815, PI3K-베타 부류 1A의 Cys841, PI3K-베타 부류 2의 Cys1119, DNA-PK의 Cys3683, ATM-키나제의 Cys2770, ATM-키나제의 Cys2753, PI4KA의 Cys1840, PI4KA의 Cys1844 또는 PI4KA의 Cys1797 중의 임의의 것이다. 다른 양태에서, 상기 시스테인 잔기는 PI3K 감마의 Cys869, PI3K 알파의 Cys838, PI3K 델타의 Cys815, PI3K 베타 부류 1의 Cys841 또는 PI3K 베타 부류 2의 Cys1119 중의 임의의 것이다. 당업자는 본 발명에 정의된 바와 같은 각종 탄두 그룹들이 이러한 공유 결합에 적합하다는 것을 인지할 것이다. 이러한 R1 그룹으로는 본 발명에 기술된 것들 및 하기 표 4에 기재된 것들이 비제한적으로 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 시스테인 잔기 CysX를 갖는 하나 이상의 PI3 키나제를 포함하는 접합물을 제공하고, 여기서 상기 CysX는 상기 PI3 키나제의 억제가 유지되도록 억제제에 공유적 및 비가역적으로 결합되고, 상기 CysX는 PI3K-알파의 Cys862, MTOR의 Cys2243, PI3K-알파의 Cys838, PI3K-감마의 Cys869, PI3K-델타의 Cys815, PI3K-베타 부류 1A의 Cys841, PI3K-베타 부류 2의 Cys1119, DNA-PK의 Cys3683, ATM-키나제의 Cys2770, ATM-키나제의 Cys2753, PI4KA의 Cys1840, PI4KA의 Cys1844 또는 PI4KA의 Cys1797로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 C의 접합물을 제공한다.
화학식 C
CysX-개질제-억제제 잔기
상기 화학식 C에서,
CysX는 PI3K-알파의 Cys862, MTOR의 Cys2243, PI3K-알파의 Cys838, PI3K-감마의 Cys869, PI3K-델타의 Cys815, PI3K-베타 부류 1A의 Cys841, PI3K-베타 부류 2의 Cys1119, DNA-PK의 Cys3683, ATM-키나제의 Cys2770, ATM-키나제의 Cys2753, PI4KA의 Cys1840, PI4KA의 Cys1844 또는 PI4KA의 Cys1797로부터 선택되고;
상기 개질제는 탄두 그룹과 상기 PI3 키나제의 CysX가 공유 결합하여 생성된 2가 그룹이고, 상기 탄두 그룹은 CysX에 공유 결합될 수 있는 관능 그룹이고;
상기 억제제 잔기는 상기 PI3 키나제의 활성 부위에 결합하는 잔기이다.
특정 양태에서, 본 발명은 시스테인 잔기 Cys862를 갖는 PI3K-알파를 포함하는 접합물을 제공하고, 여기서 상기 Cys862는 상기 PI3K-알파의 억제가 유지되도록 억제제에 공유적 및 비가역적으로 결합된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 C-1의 접합물을 제공한다.
화학식 C-1
Cys862-개질제-억제제 잔기
상기 화학식 C-1에서,
Cys862는 PI3K-알파의 Cys862이고;
상기 개질제는 탄두 그룹과 상기 PI3K-알파의 Cys862가 공유 결합하여 생성된 2가 그룹이고, 상기 탄두 그룹은 Cys862에 공유 결합될 수 있는 관능 그룹이고;
상기 억제제 잔기는 상기 PI3K-알파의 활성 부위에 결합하는 잔기이다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 시스테인 잔기를 갖는 PI3 키나제를 포함하는 접합물을 제공하고, 여기서 상기 시스테인은 PI3K-감마의 Cys869, PI3K-알파의 Cys838, PI3K-델타의 Cys815, PI3K-베타 부류 1A의 Cys841 또는 PI3K-베타 부류 2의 Cys1119인 보존된 시스테인이다. 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 C-2의 접합물을 제공한다.
화학식 C-2
CysX1-개질제-억제제 잔기
상기 화학식 C-2에서,
CysX1은 PI3K-감마의 Cys869, PI3K-알파의 Cys838, PI3K-델타의 Cys815, PI3K-베타 부류 1의 Cys841 또는 PI3K-베타 부류 2의 Cys1119 중 어느 하나 이상이고,
상기 개질제는 탄두 그룹과 PI3 키나제의 CysX1이 공유 결합하여 생성된 2가 그룹이고, 상기 탄두 그룹은 CysX1에 공유 결합될 수 있는 관능 그룹이고;
상기 억제제 잔기는 PI3 키나제의 활성 부위에 결합하는 잔기이다.
특정 양태에서, 화학식 C, C-1 또는 C-2의 접합물 중의 어느 하나의 억제제 잔기는 화학식 I-i의 잔기이다.
화학식 I-i
Figure pct00010
상기 화학식 I-i에서,
파형 결합은, 상기 개질제를 통한, 화학식 C의 접합물의 CysX, 화학식 C-1의 접합물의 Cys862 또는 화학식 C-2의 접합물의 CysX1에 대한 부착점을 나타내고,
화학식 I-i의 환 A1, 환 B1, T1, R2, R3, q 및 r 그룹은 하기 화학식 I에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 C, C-1 또는 C-2의 접합물 중의 어느 하나의 억제제 잔기는 화학식 II-i, II-i-a, II-i-b, II-i-c, II-i-d, II-i-e 또는 II-i-f의 잔기이다.
Figure pct00011
Figure pct00012
상기 화학식들에서, 파형 결합은 화학식 C의 접합물의 CysX, 화학식 C-1의 접합물의 Cys862 또는 화학식 C-2의 접합물의 CysX1에 대한 부착점을 나타내고,
화학식 II-i-a, II-i-b, II-i-c, II-i-d, II-i-e, II-i-f, II-i-g 및 II-i-h의 X2, Y2, Z2,
Figure pct00013
, 환 A2, 환 B2, 환 C1, 환 C2, 환 D2, T2, T3, R4 및 R5 그룹은 하기 화학식 II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g 및 II-h에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 II-i-c의 화합물 및 화학식 II-i-d의 화합물은 특히 PI3K 감마의 Cys869에 대해 선택적이다. 특정 양태에서, 화학식 II-i-c의 화합물 및 화학식 II-i-d의 화합물은 pan-PI3K 억제제이다.
다른 양태에서, 화학식 C, C-1 또는 C-2의 접합물 중의 어느 하나의 억제제 잔기는 화학식 III-i의 잔기이다.
화학식 III-i
Figure pct00014
상기 화학식 III-i에서,
파형 결합은 화학식 C의 접합물의 CysX, 화학식 C-1의 접합물의 Cys862 또는 화학식 C-2의 접합물의 CysX1에 대한 부착점을 나타내고,
화학식 III-i의 환 A3, X, R6, R7 및 R8 그룹은 각각 하기 화학식 III에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 C, C-1 또는 C-2의 접합물 중의 어느 하나의 억제제 잔기는 화학식 IV-i의 잔기이다:
화학식 IV-i
Figure pct00015
상기 화학식 IV-i에서,
파형 결합은 화학식 C의 접합물의 CysX, 화학식 C-1의 접합물의 Cys862 또는 화학식 C-2의 접합물의 CysX1에 대한 부착점을 나타내고,
화학식 IV-i의 X, R9, R10 및 R11 그룹은 각각 하기 화학식 IV에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 C, C-1 또는 C-2의 접합물 중의 어느 하나의 억제제 잔기는 화학식 V-i-a 또는 V-i-b의 잔기이다.
Figure pct00016
Figure pct00017
상기 화학식들에서,
파형 결합은 화학식 C의 접합물의 CysX, 화학식 C-1의 접합물의 Cys862 또는 화학식 C-2의 접합물의 CysX1에 대한 부착점을 나타내고,
화학식 V-i-a 및 V-i-b의 환 A5, 환 B5, R12, R13, R14 및 n 그룹은 각각 하기 화학식 V-a 및 V-b에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 C, C-1 또는 C-2의 접합물 중의 어느 하나의 억제제 잔기는 화학식 VI-i-a 또는 VI-i-b의 잔기이다.
Figure pct00018
Figure pct00019
상기 화학식들에서,
파형 결합은 화학식 C의 접합물의 CysX, 화학식 C-1의 접합물의 Cys862 또는 화학식 C-2의 접합물의 CysX1에 대한 부착점을 나타내고,
화학식 VI-i-a 및 VI-i-b의 환 A6, R15, R16 및 R17 그룹은 각각 하기 화학식 VI-a 및 VI-b에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 C, C-1 또는 C-2의 접합물 중의 어느 하나의 억제제 잔기는 화학식 VII-i의 잔기이다.
화학식 VII-i
Figure pct00020
상기 화학식 VII-i에서,
파형 결합은 화학식 C의 접합물의 CysX, 화학식 C-1의 접합물의 Cys862 또는 화학식 C-2의 접합물의 CysX1에 대한 부착점을 나타내고,
화학식 VII-i의 환 A7, 환 B7, 환 C7, 환 D7, T7 및 R18 그룹은 각각 하기 화학식 VII에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 C, C-1 또는 C-2의 접합물 중의 어느 하나의 억제제 잔기는 화학식 VIII-i의 잔기이다.
화학식 VIII-i
Figure pct00021
상기 화학식 VIII-i에서,
파형 결합은 화학식 C의 접합물의 CysX, 화학식 C-1의 접합물의 Cys862 또는 화학식 C-2의 접합물의 CysX1에 대한 부착점을 나타내고,
화학식 VIII-i의 환 A8, 환 B8, 환 C8, 환 D8, T8, R19 및 R20 그룹은 각각 하기 화학식 VIII에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 C, C-1 또는 C-2의 접합물 중의 어느 하나의 억제제 잔기는 화학식 IX-i의 잔기이다.
화학식 IX-i
Figure pct00022
상기 화학식 IX-i에서,
파형 결합은 화학식 C의 접합물의 CysX, 화학식 C-1의 접합물의 Cys862 또는 화학식 C-2의 접합물의 CysX1에 대한 부착점을 나타내고,
화학식 IX-i의 환 A9, T9, R24, R25 및 z 그룹은 각각 하기 화학식 IX에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 C, C-1 또는 C-2의 접합물 중의 어느 하나의 억제제 잔기는 화학식 X-i의 잔기이다.
화학식 X-i
Figure pct00023
상기 화학식 X-i에서,
파형 결합은 화학식 C의 접합물의 CysX, 화학식 C-1의 접합물의 Cys862 또는 화학식 C-2의 접합물의 CysX1에 대한 부착점을 나타내고,
화학식 X-i의 환 A10, 환 B10, 환 C10, T10, R21, R22 및 k 그룹은 각각 하기 화학식 X에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 C, C-1 또는 C-2의 접합물 중의 어느 하나의 억제제 잔기는 화학식 XI-i의 잔기이다.
화학식 XI-i
Figure pct00024
상기 화학식 XI-i에서,
파형 결합은 화학식 C의 접합물의 CysX, 화학식 C-1의 접합물의 Cys862 또는 화학식 C-2의 접합물의 CysX1에 대한 부착점을 나타내고,
화학식 XI-i의 X11, 환 A11, 환 B11, 환 C11, T11, R23 및 w 그룹은 각각 하기 화학식 XI에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 C, C-1 또는 C-2의 접합물 중의 어느 하나의 억제제 잔기는 화학식 XII-i의 잔기이다.
Figure pct00025
상기 화학식들에서,
파형 결합은 화학식 C의 접합물의 CysX, 화학식 C-1의 접합물의 Cys862 또는 화학식 C-2의 접합물의 CysX1에 대한 부착점을 나타내고,
화학식 XII-i, XII-i-a, XII-i-b, XII-i-c, XII-i-d 및 XII-i-e의 환 A8, 환 B8, 환 C8, 환 D8, T8, R19 및 R20 그룹은 각각 하기 화학식 XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 및 XII-e에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 C-I-a, C-I-b 및 C-I-c 중의 임의의 화학식의 접합물을 제공한다.
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
상기 화학식들에서,
CysX, Cys862 및 CysX1은 각각 본 발명에 기술된 바와 같고,
상기 접합물의 개질제, 환 A1, 환 B1, T1, R2, R3, q 및 r 그룹은 각각 하기 화학식에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 화학식 C-II-1, C-II-a-1, C-II-b-1, C-II-c-1, C-II-d-1, C-II-e-1, C-II-f-1, C-II-g-1, C-II-h-1, C-II-2, C-II-a-2, C-II-b-2, C-II-c-2, C-II-d-2, C-II-e-2, C-II-f-2, C-II-g-2, C-II-h-2, C-II-3, C-II-a-3, C-II-b-3, C-II-c-3, C-II-d-3, C-II-e-3, C-II-f-3, C-II-g-3 및 C-II-h-3 중의 임의의 화학식의 접합물을 제공한다.
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
상기 화학식들에서,
CysX, Cys862, Cys869 및 CysX1은 각각 본 발명에 기술된 바와 같고,
상기 접합물의 개질제, X2, Y2, Z2, 환 A2, 환 B2, 환 C1, 환 C2, 환 D2, T2, T3, R4 및 R5 그룹은 각각 하기 화학식 II-a, II-b, II-c, II-d, II-e 및 II-f에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 C-III-a, C-III-b 및 C-III-c 중의 임의의 화학식의 접합물을 제공한다.
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
상기 화학식들에서,
CysX, Cys862 및 CysX1은 각각 본 발명에 기술된 바와 같고,
상기 접합물의 개질제, 환 A3, X, R6, R7 및 R8 그룹은 각각 하기 화학식 III에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 C-IV-a, C-IV-b 및 C-IV-c 중의 임의의 화학식의 접합물을 제공한다.
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
상기 화학식들에서,
CysX, Cys862 및 CysX1은 각각 본 발명에 기술된 바와 같고,
상기 접합물의 개질제, X, R9, R10 및 R11 그룹은 각각 하기 화학식 IV에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 화학식 C-V-a-1, C-V-b-1, C-V-a-2, C-V-b-2, C-V-a-3 및 C-V-b-3 중의 임의의 화학식의 접합물을 제공한다.
Figure pct00041
Figure pct00042
상기 화학식들에서,
CysX, Cys862 및 CysX1은 각각 본 발명에 기술된 바와 같고,
상기 접합물의 개질제, 환 A5, 환 B5, R12, R13, R14 및 n 그룹은 각각 하기 화학식 V-a 및 V-b에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 화학식 C-VI-a-1, C-VI-b-1, C-VI-a-2, C-VI-b-2, C-VI-a-3 및 C-VI-b-3 중의 임의의 화학식의 접합물을 제공한다.
Figure pct00043
Figure pct00044
상기 화학식들에서,
CysX, Cys862 및 CysX1은 각각 본 발명에 기술된 바와 같고,
상기 접합물의 개질제, 환 A6, R15, R16 및 R17 그룹은 각각 하기 화학식 VI-a 및 VI-b에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 C-VII-a, C-VII-b 및 C-VII-c 중의 임의의 화학식의 접합물을 제공한다.
Figure pct00045
Figure pct00046
상기 화학식들에서,
CysX, Cys862 및 CysX1은 각각 본 발명에 기술된 바와 같고,
상기 접합물의 개질제, 환 A7, 환 B7, 환 C7, 환 D7, T7 및 R18 그룹은 각각 하기 화학식 VII에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 C-VIII-a, C-VIII-b 및 C-VIII-c 중의 임의의 화학식의 접합물을 제공한다.
Figure pct00047
Figure pct00048
상기 화학식들에서,
CysX, Cys862 및 CysX1은 각각 본 발명에 기술된 바와 같고,
상기 접합물의 개질제, 환 A8, 환 B8, 환 C8, 환 D8, T8, R19 및 R20 그룹은 각각 하기 화학식 VIII에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 C-IX-a, C-IX-b 및 C-IX-c 중의 임의의 화학식의 접합물을 제공한다.
Figure pct00049
Figure pct00050
상기 화학식들에서,
CysX, Cys862 및 CysX1은 각각 본 발명에 기술된 바와 같고,
상기 접합물의 개질제, 환 A9, T9, R24, R25 및 z 그룹은 각각 하기 화학식 IX에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 C-X-a, C-X-b 및 C-X-c 중의 임의의 화학식의 접합물을 제공한다.
Figure pct00051
Figure pct00052
상기 화학식들에서,
CysX, Cys862 및 CysX1은 각각 본 발명에 기술된 바와 같고,
상기 접합물의 개질제, 환 A10, 환 B10, 환 C10, T10, R21, R22 및 k 그룹은 각각 하기 화학식 X에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 C-XI-a, C-XI-b 및 C-XI-c 중의 임의의 화학식의 접합물을 제공한다.
Figure pct00053
Figure pct00054
상기 화학식들에서,
CysX, Cys862 및 CysX1은 각각 본 발명에 기술된 바와 같고,
상기 접합물의 개질제, X11, 환 A11, 환 B11, 환 C11, T11, R23 및 w 그룹은 각각 하기 화학식 XI에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 C-XII-1, C-XII-a-1, C-XII-b-1, C-XII-c-1, C-XII-d-1, C-XII-e-1, C-XII-2, C-XII-a-2, C-XII-b-2, C-XII-c-2, C-XII-d-2, C-XII-e-2, C-XII-3, C-XII-a-3, C-XII-b-3, C-XII-c-3, C-XII-d-3 및 C-XII-e-3 중의 임의의 화학식의 접합물을 제공한다.
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
상기 화학식들에서,
CysX, Cys862 및 CysX1은 각각 본 발명에 기술된 바와 같고,
상기 접합물의 개질제, 환 A12, 환 B12, 환 C12, 환 D12, T12 및 T13 그룹은 각각 하기 화학식 XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 및 XII-e에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
다른 양태에서, 화학식 C, C-1, C-2, C-I-a, C-I-b, C-I-c, C-II-1, C-II-a-1, C-II-b-1, C-II-c-1, C-II-d-1, C-II-e-1, C-II-f-1, C-II-g-1, C-II-h-1, C-II-2, C-II-a-2, C-II-b-2, C-II-c-2, C-II-d-2, C-II-e-2, C-II-f-2, C-II-g-2, C-II-h-2, C-II-3, C-II-a-3, C-II-b-3, C-II-c-3, C-II-d-3, C-II-e-3, C-II-f-3, C-II-g-3, C-II-h-3, C-III-a, C-III-b, C-III-c, C-IV-a, C-IV-b, C-IV-c, C-V-a-1, C-V-b-1, C-V-a-2, C-V-b-2, C-V-a-3, C-V-b-3, C-VI-a-1, C-VI-b-1, C-VI-a-2, C-VI-b-2, C-VI-a-3, C-VI-b-3, C-VII-a, C-VII-b, C-VII-c, C-VIII-a, C-VIII-b, C-VIII-c, C-IX-a, C-IX-b, C-IX-c, C-X-a, C-X-b, C-X-c, C-XI-a, C-XI-b, C-XI-c, C-XII-1, C-XII-a-1, C-XII-b-1, C-XII-c-1, C-XII-d-1, C-XII-e-1, C-XII-2, C-XII-a-2, C-XII-b-2, C-XII-c-2, C-XII-d-2, C-XII-e-2, C-XII-3, C-XII-a-3, C-XII-b-3, C-XII-c-3, C-XII-d-3 및 C-XII-e-3의 접합물 중의 어느 하나의 개질제 잔기는 하기 표 2에 도시된 것들로부터 선택된다. 예시적 개질제로는, 표 3 또는 표 4에서 발견되는 탄두 잔기와 PI3 키나제의 시스테인이 공유 결합하여 생성된 임의의 2가 그룹이 추가로 포함된다. 하기 예시적 개질제는 CysX의 설프하이드릴에 접합된 것으로 도시되어 있음을 이해할 것이다.
표 2. CysX에 접합된 예시적 개질제
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
Figure pct00063
상기 화학식 I에서,
환 A1은 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
환 B1은 페닐, 3원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되고;
R1은 탄두 그룹이고;
T1은 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T1의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
q 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 4이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로, R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 환 A1 그룹은 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이다. 몇몇 양태에서, 환 A1은 2개 내지 4개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 하나의 양태에서, 환 A1은 9H-푸리닐이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 환 B1 그룹은 페닐, 3원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이다. 몇몇 양태에서, 환 B1은 임의로 치환되는 페닐이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 T1 그룹은 2가 분지형 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T1의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S- 또는 -N(R)-에 의해 대체된다. 몇몇 양태에서, T1은 2가 선형 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T1의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S- 또는 -N(R)-에 의해 대체된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 II
Figure pct00064
상기 화학식 II에서,
X2는 CH 또는 N이고;
Y2 및 Z2는, 원자가가 허용하는 경우, 독립적으로, CR4, C, NR5, N, O 또는 S이고;
Figure pct00065
는, 원자가가 허용하는 경우, 단일 결합 또는 이중 결합이고;
R1은 탄두 그룹이고;
환 A2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
R4는 -R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
R5는 -R, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R 또는 -C(O)N(R)2이고;
R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
환 B2는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
T2는 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
환 C1은 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
T3은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T3의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
환 D2는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
환 C1이 존재하지 않는 경우, T3이 T2에 직접 부착된다는 것을 당업자라면 이해할 것이다. 또한, 환 D2가 존재하지 않는 경우, R1이 T3에 직접 부착된다는 것도 이해할 것이다.
특정 양태에서, Y2는 S이고, Z2는 CR4이다. 특정 양태에서, Y2는 CR4이고, Z2는 S이다. 특정 양태에서, Y2는 N이고, Z2는 NR5이다. 특정 양태에서, Y2는 NR5이고, Z2는 N이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 II-a 또는 II-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure pct00066
Figure pct00067
상기 화학식들에서,
R1은 탄두 그룹이고;
환 A2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
R4는 -R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
환 B2는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
T2는 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
환 C1은 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
T3은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T3의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
환 D2는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
환 C1이 존재하지 않는 경우, T3이 T2에 직접 부착된다는 것을 당업자라면 이해할 것이다. 또한, 환 D2가 존재하지 않는 경우, R1이 T3에 직접 부착된다는 것도 이해할 것이다.
특정 양태에서, 화학식 II-a 또는 II-b의 환 B2 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B2는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B2는 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 인돌릴이다. 특정 양태에서, 환 B2는 1H-인다졸릴이다. 특정 양태에서, 환 B2 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 특정 양태에서, 환 B2는 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, 환 B2는 페놀이다. 몇몇 양태에서, 환 B2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B2는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, 환 B2는 피리딜이다. 특정 양태에서, 환 B2는 임의로 치환되는 피리미디닐이다. 특정 양태에서, 환 B2는
Figure pct00068
이다.
특정 양태에서, 화학식 II-a 또는 II-b의 환 A2 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A2는 임의로 치환되는 모르폴리닐이다. 특정 양태에서, 환 A2는 치환되지 않은 모르폴리닐이다. 몇몇 양태에서, 환 A2는 임의로 치환되는 테트라하이드로피라닐이다. 특정 양태에서, A2는 다음의 그룹이다:
Figure pct00069
특정 양태에서, 환 A2는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 A2는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 A2는 브릿지 바이사이클릭 모르폴리노 그룹이다. 특정 양태에서, A2는 하기 구조를 갖는 임의로 치환되는 환이다.
Figure pct00070
특정 양태에서, 환 A2는 하기 화학식의 그룹이다.
Figure pct00071
상기 화학식에서, v, j, p 및 g는 독립적으로, 1, 2 또는 3이다.
몇몇 양태에서, 환 A2는 하기 그룹들로부터 선택되는 임의로 치환되는 바이사이클릭 (융합 또는 스피로-융합) 환이다.
Figure pct00072
특정 양태에서, 화학식 II-a 또는 II-b의 T2 그룹은 2가 선형 포화 C1-6 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T2는 2가 선형 포화 C1-3 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이다. 다른 양태에서, T2는 -C(O)-이다. 특정 양태에서, T2는 -C≡C- 또는 -CH2C≡C-이다. 특정 양태에서, T2는 공유 결합이다. 몇몇 양태에서, T2는 공유 결합, 메틸렌 또는 C2-4 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체된다. 특정 양태에서, T2는 C3 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체된다.
특정 양태에서, 화학식 II-a 또는 II-b의 환 C1 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 C1은 피페라지닐 또는 피페리디닐 환이다. 몇몇 양태에서, 환 C1은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 C1은 테트라하이드로피리딜이다. 몇몇 양태에서, 환 C1은 페닐이다. 몇몇 양태에서, 환 C1은 임의로 치환되는 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 C1은 사이클로헥실이다. 특정 양태에서, 환 C1은 존재하지 않는다. 몇몇 양태에서, 환 C1은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환이다.
특정 양태에서, 화학식 II-a 또는 II-b의 T3 그룹은 2가 선형 포화 C1-6 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T3은 2가 선형 포화 C1-3 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T3은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이다. 특정 양태에서, T3은 -C(O)-이다. 특정 양태에서, T3은 공유 결합이다.
특정 양태에서, 화학식 II-a 또는 II-b의 환 D2 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 D2는 피페라지닐 또는 피페리디닐 환이다. 몇몇 양태에서, 환 D2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 D2는 테트라하이드로피리딜이다. 몇몇 양태에서, 환 D2는 페닐이다. 몇몇 양태에서, 환 D2는 임의로 치환되는 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 D2는 사이클로헥실이다. 특정 양태에서, 환 D2는 존재하지 않는다. 몇몇 양태에서, 환 D2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환이다.
몇몇 양태에서, 화학식 II-a 또는 II-b의 제공된 화합물은 하기 a1) 내지 g1)로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는다:
a1) R1은 본 발명에 기술된 양태들로부터 선택되고;
b1) 환 A2는 상기 화학식 II-a 및 II-b에 대해 기술된 양태들로부터 선택되고;
c1) 환 B2는 상기 화학식 II-a 및 II-b에 대해 기술된 양태들로부터 선택되고;
d1) T2는 상기 화학식 II-a 및 II-b에 대해 기술된 양태들로부터 선택되고;
e1) 환 C1은 상기 화학식 II-a 및 II-b에 대해 기술된 양태들로부터 선택되고;
f1) T3은 상기 화학식 II-a 및 II-b에 대해 기술된 양태들로부터 선택되고;
g1) 환 D2는 상기 화학식 II-a 및 II-b에 대해 기술된 양태들로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 화학식 II-a 또는 II-b의
Figure pct00073
는
Figure pct00074
이다. 몇몇 양태에서,
Figure pct00075
는
Figure pct00076
이다. 몇몇 양태에서,
Figure pct00077
는
Figure pct00078
이다.
몇몇 양태에서, 화학식 II-a 또는 II-b의 제공된 화합물은 하기 a2) 내지 d2)로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는다:
a2) 환 A2는 임의로 치환되는 모르폴리닐이고;
b2) 환 B2는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환, 임의로 치환되는 페닐, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이고;
c2)
Figure pct00079
는
Figure pct00080
또는
Figure pct00081
이고;
d2)
Figure pct00082
는 약 9개 내지 약 11개의 원자를 갖는, 본 발명에 정의된 바와 같은 스페이서 그룹(spacer group)을 포함한다. 몇몇 양태에서, 화학식 II-a 또는 II-b의 제공된 화합물은 다음으로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는다: 상기 설명된 a2), b2), c2) 및 d2), 및 e2) R1은 본 발명에 기술된 양태들로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 화학식 II-a 또는 II-b의 제공된 화합물은 하기 a3) 내지 d3)으로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는다:
a3) 환 A2는 임의로 치환되는 모르폴리닐이고;
b3) 환 B2는 인다졸릴, 아미노피리미디닐 또는 페놀로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
c3)
Figure pct00083
는
Figure pct00084
또는
Figure pct00085
이고;
d3)
Figure pct00086
는 약 9개 내지 약 11개의 원자를 갖는 스페이서 그룹을 포함한다. 몇몇 양태에서, 화학식 II-a 또는 II-b의 제공된 화합물은 다음으로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는다: 상기 설명된 a3), b3), c3) 및 d3), 및 e3) R1은 본 발명에 기술된 양태들로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 화학식 II-a 또는 II-b의 제공된 화합물은 하기 a4) 내지 f4)로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는다:
a4) 환 A2는 임의로 치환되는 모르폴리닐이고;
b4) 환 B2는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환, 임의로 치환되는 페닐, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이고;
c4) T2는 공유 결합, 메틸렌 또는 C3-5 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 2개의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체되고;
d4) 환 C1는 페닐, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 환이고;
e4) T3은 공유 결합 또는 -C(O)-이고;
f4) 환 D2는 존재하지 않거나, 페닐이다.
몇몇 양태에서, 화학식 II-a 또는 II-b의 제공된 화합물은 다음으로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는다: 상기 설명된 a4), b4), c4), d4), e4) 및 f4), 및 g4) R1은 본 발명에 기술된 양태들로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 화학식 II-a 또는 II-b의 제공된 화합물은 하기 a5) 내지 f5)로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는다:
a5) 환 A2는 임의로 치환되는 모르폴리닐이고;
b5) 환 B2는 인다졸릴, 페놀 또는 아미노피리미딘으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
c5) T2는 공유 결합, 메틸렌 또는 C4 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 2개의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체되고;
d5) 환 C1은 페닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라하이드로피리딜이고;
e5) T3은 공유 결합 또는 -C(O)-이고;
f5) 환 D2는 존재하지 않거나, 페닐이다.
몇몇 양태에서, 화학식 II-a 또는 II-b의 제공된 화합물은 다음으로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는다: 상기 설명된 a5), b5), c5), d5), e5) 및 f5), 및 g5) R1은 본 발명에 기술된 양태들로부터 선택된다.
특정 양태에서, 화학식 II-a 또는 II-b의 제공된 화합물은 하기 구조들 중 하나를 갖는다:
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 II-a-i 또는 II-b-i의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure pct00091
Figure pct00092
상기 화학식들에서,
R1, R4, R, 환 B2 및 T2는 화학식 II-a 및 II-b에 대해 상기 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같고;
환 A2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
환 C1은 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 화학식 II-c 또는 II-d의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure pct00093
Figure pct00094
상기 화학식들에서,
R1은 탄두 그룹이고;
환 A2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
R4는 R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
환 B2는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
T2는 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
환 C2는 수소이거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
특정 양태에서, 화학식 II-c 또는 II-d의 환 B2 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B2는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B2는 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 인돌릴이다. 특정 양태에서, 환 B2는 1H-인다졸릴이다. 특정 양태에서, 환 B2 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 특정 양태에서, 환 B2는 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, 환 B2는 페놀이다. 몇몇 양태에서, 환 B2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B2는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, 환 B2는 피리딜이다. 특정 양태에서, 환 B2는 임의로 치환되는 피리미디닐이다. 특정 양태에서, 환 B2는
Figure pct00095
이다.
특정 양태에서, 화학식 II-c 또는 II-d의 환 A2 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A2는 임의로 치환되는 모르폴리닐이다. 특정 양태에서, 환 A2는 치환되지 않은 모르폴리닐이다. 몇몇 양태에서, 환 A2는 임의로 치환되는 테트라하이드로피라닐이다. 특정 양태에서, A2는 다음의 그룹이다:
Figure pct00096
특정 양태에서, 환 A2는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 A2는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 A2는 브릿지 바이사이클릭 모르폴리노 그룹이다. 특정 양태에서, 환 A2는 하기 구조를 갖는 임의로 치환되는 환이다:
Figure pct00097
특정 양태에서, 환 A2는 하기 화학식을 갖는 그룹이다:
Figure pct00098
상기 화학식에서, v, j, p 및 g는 독립적으로, 1, 2 또는 3이다.
몇몇 양태에서, 환 A2는 다음으로부터 선택되는 임의로 치환되는 바이사이클릭 (융합 또는 스피로-융합) 환이다:
Figure pct00099
특정 양태에서, 화학식 II-c 또는 II-d의 T2 그룹은 2가 선형 포화 C1-6 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T2는 2가 선형 포화 C1-3 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T2는 -CH2-이다. 특정 양태에서, T2는 공유 결합이다.
특정 양태에서, 화학식 II-c 또는 II-d의 환 C2 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 C2는 피페라지닐 또는 피페리디닐 환이다. 몇몇 양태에서, 환 C2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 C2는 테트라하이드로피리디닐이다. 몇몇 양태에서, 환 C2는 페닐이다. 몇몇 양태에서, 환 C2는 임의로 치환되는 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 C2는 사이클로헥실이다. 특정 양태에서, 환 C2는 수소이다. 몇몇 양태에서, T2는 공유 결합이고, 환 C2는 수소이다. 몇몇 양태에서, 환 C2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 II-e 또는 II-f의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure pct00100
Figure pct00101
상기 화학식들에서,
R1은 탄두 그룹이고;
환 A2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
R5는 R, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R 또는 -C(O)N(R)2이고;
R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
환 B2는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
T2는 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
환 C1은 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
T3은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T3의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
환 D2는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
화학식 II-e 또는 II-f의 환 C1이 존재하지 않는 경우, T3이 T2에 직접 부착된다는 것을 당업자라면 이해할 것이다. 또한, 환 D2가 존재하지 않는 경우, R1이 T3에 직접 부착된다는 것도 이해할 것이다.
특정 양태에서, 화학식 II-e 또는 II-f의 환 B2 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B2는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B2는 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 인돌릴이다. 특정 양태에서, 환 B2는 1H-인다졸릴이다. 특정 양태에서, 환 B2 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 특정 양태에서, 환 B2는 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, 환 B2는 페놀이다. 몇몇 양태에서, 환 B2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B2는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, 환 B2는 피리딜이다. 특정 양태에서, 환 B2는 임의로 치환되는 피리미디닐이다. 특정 양태에서, 환 B2는
Figure pct00102
이다.
특정 양태에서, 화학식 II-e 또는 II-f의 환 A2 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A2는 임의로 치환되는 모르폴리닐이다. 특정 양태에서, 환 A2는 치환되지 않은 모르폴리닐이다. 몇몇 양태에서, 환 A2는 임의로 치환되는 테트라하이드로피라닐이다. 특정 양태에서, 환 A2는 다음의 그룹들이다:
Figure pct00103
특정 양태에서, 환 A2는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 A2는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 A2는 브릿지 바이사이클릭 모르폴리노 그룹이다. 특정 양태에서, 환 A2는 하기 구조를 갖는 임의로 치환되는 환이다:
Figure pct00104
특정 양태에서, 환 A2는 하기 화학식의 그룹이다:
Figure pct00105
상기 화학식에서, v, j, p 및 g는 독립적으로, 1, 2 또는 3이다.
몇몇 양태에서, 환 A2는 하기 구조를 갖는 임의로 치환되는 환이다:
Figure pct00106
특정 양태에서, 화학식 II-e 또는 II-f의 T2 그룹은 2가 선형 포화 C1-6 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T2는 2가 선형 포화 C1-3 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이다. 다른 양태에서, T2는 -C(O)-이다. 특정 양태에서, T2는 -C≡C- 또는 -CH2C≡C-이다. 특정 양태에서, T2는 공유 결합이다. 몇몇 양태에서, T2는 공유 결합, 메틸렌 또는 C2-4 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체된다. 특정 양태에서, T2는 C3 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체된다.
특정 양태에서, 화학식 II-e 또는 II-f의 환 C1 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 C1은 피페라지닐 또는 피페리디닐 환이다. 몇몇 양태에서, 환 C1은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 C1은 테트라하이드로피리딜이다. 몇몇 양태에서, 환 C1은 페닐이다. 몇몇 양태에서, 환 C1은 임의로 치환되는 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 C1은 사이클로헥실이다. 특정 양태에서, 환 C1은 존재하지 않는다. 몇몇 양태에서, 환 C1은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환이다.
특정 양태에서, 화학식 II-e 또는 II-f의 T3 그룹은 2가 선형 포화 C1-6 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T3은 2가 선형 포화 C1-3 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T3은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이다. 특정 양태에서, T3은 -C(O)-이다. 특정 양태에서, T3은 공유 결합이다.
특정 양태에서, 화학식 II-e 또는 II-f의 환 D2 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 D2는 피페라지닐 또는 피페리디닐 환이다. 몇몇 양태에서, 환 D2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 D2는 테트라하이드로피리딜이다. 몇몇 양태에서, 환 D2는 페닐이다. 몇몇 양태에서, 환 D2는 임의로 치환되는 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 D2는 사이클로헥실이다. 특정 양태에서, 환 D2는 존재하지 않는다. 몇몇 양태에서, 환 D2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 II-e-i 또는 II-f-i의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure pct00107
Figure pct00108
상기 화학식들에서,
R1, R5, R, 환 B2 및 T2는 화학식 II-e 및 II-f에 대해 상기 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같고;
환 A2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
환 C1은 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
화학식 II-e-i 또는 II-f-i의 환 C1이 존재하지 않는 경우, R1이 T2에 직접 부착된다는 것을 당업자라면 이해할 것이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 II-g 또는 II-h의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure pct00109
Figure pct00110
상기 화학식들에서,
R1은 탄두 그룹이고;
환 A2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
R4는 -R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
환 B2는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
T2는 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
환 C1은 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
T3은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T3의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
환 D2는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
화학식 II-g 또는 II-h의 환 C1이 존재하지 않는 경우, T3이 T2에 직접 부착된다는 것을 당업자라면 이해할 것이다. 또한, 환 D2가 존재하지 않는 경우, R1이 T3에 직접 부착된다는 것도 이해할 것이다.
특정 양태에서, 화학식 II-g 또는 II-h의 환 B2 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B2는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B2는 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 인돌릴이다. 특정 양태에서, 환 B2는 1H-인다졸릴이다. 특정 양태에서, 환 B2 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 특정 양태에서, 환 B2는 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, 환 B2는 페놀이다. 몇몇 양태에서, 환 B2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B2는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, 환 B2는 피리딜이다. 특정 양태에서, 환 B2는 임의로 치환되는 피리미디닐이다. 특정 양태에서, 환 B2는
Figure pct00111
이다.
특정 양태에서, 화학식 II-g 또는 II-h의 환 A2 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A2는 임의로 치환되는 모르폴리닐이다. 특정 양태에서, 환 A2는 치환되지 않은 모르폴리닐이다. 몇몇 양태에서, 환 A2는 임의로 치환되는 테트라하이드로피라닐이다. 특정 양태에서, 환 A2는 다음의 그룹이다:
Figure pct00112
특정 양태에서, 환 A2는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 A2는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 A2는 브릿지 바이사이클릭 모르폴리노 그룹이다. 특정 양태에서, 환 A2는 하기 구조를 갖는 임의로 치환되는 환이다:
Figure pct00113
특정 양태에서, 환 A2는 하기 화학식의 그룹이다:
Figure pct00114
상기 화학식에서, v, j, p 및 g는 독립적으로, 1, 2 또는 3이다.
몇몇 양태에서, 환 A2는 다음으로부터 선택되는 임의로 치환되는 바이사이클릭 (융합 또는 스피로-융합) 환이다:
Figure pct00115
특정 양태에서, 화학식 II-g 또는 II-h의 T2 그룹은 2가 선형 포화 C1-6 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T2는 2가 선형 포화 C1-3 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T2는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이다. 다른 양태에서, T2는 -C(O)-이다. 특정 양태에서, T2는 -C≡C- 또는 -CH2C≡C-이다. 특정 양태에서, T2는 공유 결합이다. 몇몇 양태에서, T2는 공유 결합, 메틸렌 또는 C2-4 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체된다. 특정 양태에서, T2는 C3 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체된다.
특정 양태에서, 화학식 II-g 또는 II-h의 환 C1 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 C1은 피페라지닐 또는 피페리디닐 환이다. 몇몇 양태에서, 환 C1은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 C1은 테트라하이드로피리딜이다. 몇몇 양태에서, 환 C1은 페닐이다. 몇몇 양태에서, 환 C1은 임의로 치환되는 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 C1은 사이클로헥실이다. 특정 양태에서, 환 C1은 존재하지 않는다. 몇몇 양태에서, 환 C1은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환이다.
특정 양태에서, 화학식 II-g 또는 II-h의 T3 그룹은 2가 선형 포화 C1-6 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T3은 2가 선형 포화 C1-3 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T3은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이다. 특정 양태에서, T3은 -C(O)-이다. 특정 양태에서, T3은 공유 결합이다.
특정 양태에서, 화학식 II-g 또는 II-h의 환 D2 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 D2는 피페라지닐 또는 피페리디닐 환이다. 몇몇 양태에서, 환 D2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 D2는 테트라하이드로피리딜이다. 몇몇 양태에서, 환 D2는 페닐이다. 몇몇 양태에서, 환 D2는 임의로 치환되는 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 D2는 사이클로헥실이다. 특정 양태에서, 환 D2는 존재하지 않는다. 몇몇 양태에서, 환 D2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환이다.
몇몇 양태에서, 화학식 II-g 또는 II-h의 제공된 화합물은 하기 a1) 내지 g1)로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는다:
a1) R1은 본 발명에 기술된 양태들로부터 선택되고;
b1) 환 A2는 상기 화학식 II-g 및 II-h에 대해 기술된 양태들로부터 선택되고;
c1) 환 B2는 상기 화학식 II-g 및 II-h에 대해 기술된 양태들로부터 선택되고;
d1) T2는 상기 화학식 II-g 및 II-h에 대해 기술된 양태들로부터 선택되고;
e1) 환 C1은 상기 화학식 II-g 및 II-h에 대해 기술된 양태들로부터 선택되고;
f1) T3은 상기 화학식 II-g 및 II-h에 대해 기술된 양태들로부터 선택되고;
g1) 환 D2는 상기 화학식 II-g 및 II-h에 대해 기술된 양태들로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 화학식 II-g 또는 II-h의
Figure pct00116
는
Figure pct00117
이다. 몇몇 양태에서,
Figure pct00118
는
Figure pct00119
이다. 몇몇 양태에서,
Figure pct00120
는
Figure pct00121
이다.
몇몇 양태에서, 화학식 II-g 또는 II-h의 제공된 화합물은 하기 a2) 내지 d2)로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는다:
a2) 환 A2는 임의로 치환되는 모르폴리닐이고;
b2) 환 B2는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환, 임의로 치환되는 페닐, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이고;
c2)
Figure pct00122
는
Figure pct00123
또는
Figure pct00124
이고;
d2)
Figure pct00125
는 약 9개 내지 약 11개의 원자를 갖는, 본 발명에 정의된 바와 같은 스페이서 그룹을 포함한다. 몇몇 양태에서, 화학식 II-g 또는 II-h의 제공된 화합물은 다음으로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는다: 상기 설명된 a2), b2), c2) 및 d2), 및 e2) R1은 본 발명에 기술된 양태들로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 화학식 II-g 또는 II-h의 제공된 화합물은 하기 a3) 내지 d3)으로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는다:
a3) 환 A2는 임의로 치환되는 모르폴리닐이고;
b3) 환 B2는 인다졸릴, 아미노피리미디닐 또는 페놀로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
c3)
Figure pct00126
는
Figure pct00127
또는
Figure pct00128
이고;
d3)
Figure pct00129
는 약 9개 내지 약 11개의 원자를 갖는 스페이서 그룹을 포함한다. 몇몇 양태에서, 화학식 II-g 또는 II-h의 제공된 화합물은 다음으로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는다: 상기 설명된 a3), b3), c3) 및 d3), 및 e3) R1은 본 발명에 기술된 양태들로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 화학식 II-g 또는 II-h의 제공된 화합물은 하기 a4) 내지 f4)로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는다:
a4) 환 A2는 임의로 치환되는 모르폴리닐이고;
b4) 환 B2는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환, 임의로 치환되는 페닐, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이고;
c4) T2는 공유 결합, 메틸렌 또는 C3-5 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 2개의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체되고;
d4) 환 C1는 페닐, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 환이고;
e4) T3은 공유 결합 또는 -C(O)-이고;
f4) 환 D2는 존재하지 않거나, 페닐이다.
몇몇 양태에서, 화학식 II-g 또는 II-h의 제공된 화합물은 다음으로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는다: 상기 설명된 a4), b4), c4), d4), e4) 및 f4), 및 g4) R1은 본 발명에 기술된 양태들로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 화학식 II-g 또는 II-h의 제공된 화합물은 하기 a5) 내지 f5)로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는다:
a5) 환 A2는 임의로 치환되는 모르폴리닐이고;
b5) 환 B2는 인다졸릴, 페놀 또는 아미노피리미딘으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
c5) T2는 공유 결합, 메틸렌 또는 C4 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 2개의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체되고;
d5) 환 C1은 페닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라하이드로피리딜이고;
e5) T3은 공유 결합 또는 -C(O)-이고;
f5) 환 D2는 존재하지 않거나, 페닐이다.
몇몇 양태에서, 화학식 II-g 또는 II-h의 제공된 화합물은 다음으로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는다: 상기 설명된 a5), b5), c5), d5), e5) 및 f5), 및 g5) R1은 본 발명에 기술된 양태들로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 화학식 II-a, II-b, II-e, II-f, II-g 또는 II-h의 화합물의 스캐폴드(scaffold)로부터 상기 탄두 그룹의 반응성 잔기까지의 길이 또는 원자들의 수는 PI3Kα의 Cys-862의 선택적 개질에 기여한다. 이러한 길이, 즉 원자들의 수는 상기 탄두 그룹의 반응성 잔기를 PI3Kα의 Cys-862에 근접하게 위치시켜 공유적 개질을 달성한다는 것을 이해할 것이다. 본 발명에서 사용된 용어 "스캐폴드"는, a) 리간드-결합 부위에 결합할 수 있거나 근접할 수 있는, 상기 리간드로부터 수소를 제거하여 수득한 라디칼; 또는 b) 스캐폴드가 리간드-결합 부위에 결합할 수 있거나 근접할 수 있도록 약물분자구조(pharmacophore)를 절단(truncation)하여 수득한, 상기 약물분자구조의 일부분을 나타낸다. 화학식 II-a, II-b, II-e, II-f, II-g 또는 II-h의 화합물의 스캐폴드가 아래에 도시되어 있다.
Figure pct00130
화학식 II-a, II-b, II-e, II-f, II-g 및 II-h의
Figure pct00131
그룹은 상기 스캐폴드와 R1 탄두의 반응성 잔기 사이의 스페이서 그룹으로서 작용한다는 것을 이해할 것이다. 용어 "스페이서 그룹"은 자신에게 부착되어 있는 분자의 다른 부분들을 분리시키고 배향시켜서, 화합물이 효소의 활성 부분 내의 관능 그룹과 유리하게 상호작용하도록 하는 그룹을 나타낸다. 본 발명에서 사용된 바와 같은 스페이서 그룹은 스캐폴드와 활성 부위 내의 R1의 반응성 잔기를 분리시키고 배향시켜서, 이들이 PI3Kα의 활성 부위 내에 존재하는 관능 그룹과 유리한 상호작용을 형성할 수 있고 R1이 Cys-862와 반응할 수 있도록 한다. 스페이서 그룹은 스캐폴드에 부착된 제1 원자로 시작하고, 탄두의 반응성 중심(예를 들면, 하기 구조에서 원자 11로 식별된 바와 같은 반응성 탄소 중심)으로 종결된다는 것을 이해할 것이다.
몇몇 양태에서, 스페이서 그룹은 약 7개의 원자 내지 약 13개의 원자의 길이를 갖는다. 몇몇 양태에서, 스페이서 그룹은 약 8개의 원자 내지 약 12개의 원자의 길이를 갖는다. 몇몇 양태에서, 스페이서 그룹은 약 9개의 원자 내지 약 11개의 원자의 길이를 갖는다. 스페이서 그룹 내에 환이 존재하는 경우, 상기 스페이서 그룹의 길이를 계수하기 위해, 상기 환은 한 쪽 말단으로부터 다른 쪽 말단까지 3개의 원자로서 계수된다. 예를 들면, 아래에 도시된
Figure pct00132
그룹의 스페이서 그룹 부분은 길이가 11개의 원자라는 것을 이해할 것이다. 파형 선은 스캐폴드에 대한 부착점을 나타낸다.
Figure pct00133
몇몇 양태에서, 스페이서 그룹은 약 6Å 내지 약 12Å의 길이를 갖는다. 몇몇 양태에서, 스페이서 그룹은 약 5Å 내지 약 11Å의 길이를 갖는다. 몇몇 양태에서, 스페이서 그룹은 약 6Å 내지 약 9Å의 길이를 갖는다.
의심의 여지를 피하고 설명의 목적을 위해, 예시적 화합물들을 이들의 스페이서의 길이와 함께 아래에 도시한다.
Figure pct00134
몇몇 양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 III
Figure pct00135
상기 화학식 III에서,
R1은 탄두 그룹이고;
X는 O 또는 S이고;
R6은 페닐, 나프틸, 1개 또는 2개의 질소를 갖는 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
R7은 임의로 치환되는 C1-6 지방족 그룹이고;
R8은 수소 또는 -NHR'이고;
R'는 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환되는 C1-6 지방족 그룹이고;
환 A3은 페닐, 나프틸, 1개 또는 2개의 질소를 갖는 6원의 헤테로아릴 환, 또는 1개 내지 3개의 질소를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 III-a, III-b, 및 III-c로부터 선택되는 화학식 III의 화합물을 제공한다.
Figure pct00136
상기 화학식들에서, R1, R6, R7, R8 및 X는 각각 화학식 III에서 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 III의 X 그룹은 O이다. 다른 양태에서, 화학식 III의 X 그룹은 S이다.
특정 양태에서, 화학식 III의 R6 그룹은 임의로 치환되는 페닐이다. 몇몇 양태에서, R6은 Ro로 치환된 페닐이다. 다른 양태에서, R6은 시아노-치환된 C1-6 알킬로 치환된 페닐이다. 몇몇 양태에서, R6은 -C(CH3)2CN로 치환된 페닐이다.
몇몇 양태에서, 화학식 III의 R7 그룹은 임의로 치환되는 C1-6 알킬 그룹이다. 다른 양태에서, R7은 C1-3 알킬 그룹이다. 특정 양태에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필 또는 사이클로프로필이다.
특정 양태에서, 화학식 III의 R8 그룹은 수소이다.
특정 양태에서, 화학식 III의 환 A3 그룹은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 나프틸 또는 퀴놀리닐이다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 IV
Figure pct00137
상기 화학식 IV에서,
R1은 탄두 그룹이고;
X는 O 또는 S이고;
R9는 페닐, 나프틸, 1개 또는 2개의 질소를 갖는 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
R10은 임의로 치환되는 C1-6 지방족 그룹이고;
R11은 수소 또는 -NHR'이고;
R'는 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환되는 C1-6 지방족 그룹이다.
특정 양태에서, 화학식 IV의 X 그룹은 O이다. 다른 양태에서, 화학식 IV의 X 그룹은 S이다.
특정 양태에서, 화학식 IV의 R9 그룹은 임의로 치환되는 페닐이다. 몇몇 양태에서, R9는 Ro로 치환된 페닐이다. 다른 양태에서, R9는 시아노-치환된 C1-6 알킬로 치환된 페닐이다. 몇몇 양태에서, R9는 -C(CH3)2CN로 치환된 페닐이다.
몇몇 양태에서, 화학식 IV의 R10 그룹은 임의로 치환되는 C1-6 알킬 그룹이다. 다른 양태에서, R10은 C1-3 알킬 그룹이다. 특정 양태에서, R10은 메틸, 에틸, 프로필 또는 사이클로프로필이다.
특정 양태에서, 화학식 IV의 R4 그룹은 수소이다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 화학식 V-a 또는 V-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure pct00138
Figure pct00139
상기 화학식들에서,
R1은 탄두 그룹이고;
R12는 수소이거나, C1-6 지방족, -(CH2)m-(3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환), -(CH2)m-(7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환), -(CH2)m-(질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환),　-(CH2)m-(질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환), -(CH2)m-페닐, -(CH2)m-(8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환), -(CH2)m-(질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환) 또는 -(CH2)m-(질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환)으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 -R", 할로겐, -NO2, -CN, -OR", -SR", -N(R")2, -C(O)R", -CO2R", -C(O)C(O)R", -C(O)CH2C(O)R", -S(O)R", -S(O)2R", -C(O)N(R")2, -SO2N(R")2, -OC(O)R", -N(R")C(O)R", -N(R")N(R")2, -N(R")C(=NR")N(R")2, -C(=NR")N(R")2, -C=NOR", -N(R")C(O)N(R")2, -N(R")SO2N(R")2, -N(R")SO2R" 또는 -OC(O)N(R")2이고;
R"는 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R" 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환을 형성하고;
m은 0 내지 6의 정수이고;
n은 각각 독립적으로, 0, 1 또는 2이고;
환 A5는 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
환 B5는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
환 B5가 존재하지 않는 경우, R1이 환 A5에 직접 부착된다는 것을 당업자라면 이해할 것이다.
특정 양태에서, 화학식 V-a 및 V-b의 R12 그룹은 수소이다. 몇몇 양태에서, R12는 C1-6 지방족이다. 특정 양태에서, R12는 C1-6 알킬이다. 몇몇 양태에서, R12는 메틸이다. 특정 양태에서, R12는 임의로 치환되는 페닐이다. 몇몇 양태에서, R12는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, R12는 디클로로페닐이다. 몇몇 양태에서, R12는 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다. 특정 양태에서, R12는 임의로 치환되는 벤질이다. 몇몇 양태에서, R12는 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이다. 몇몇 양태에서, 화학식 V-a의 R12 그룹은 수소이다. 특정 양태에서, 화학식 V-b의 R12 그룹은 치환된 페닐이다.
몇몇 양태에서, 화학식 V-a 및 V-b의 환 A5는 1개 또는 2개의 질소를 갖는 임의로 치환되는 6원의 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 A5는 피페리딘 환이다. 특정 양태에서, 환 A5는 피페라진 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A5는 1개 또는 2개의 질소를 갖는 임의로 치환되는 6원의 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, 환 A5는 피리딘 환이다. 특정 양태에서, 환 A5는 피리미딘 환이다. 특정 양태에서, 환 A5는 피라진 환이다. 특정 양태에서, 환 A5는 피리다진 환이다.
몇몇 양태에서, 환 A5는 임의로 치환되는 페닐이다. 몇몇 양태에서, 환 A5는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, 환 A5는 테트라하이드로이소퀴놀린 환이다.
몇몇 양태에서, 화학식 V-a 및 V-b의 환 B5는 1개 또는 2개의 질소를 갖는 임의로 치환되는 6원의 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 B5는 피페리딘 환이다. 특정 양태에서, 환 B5는 피페라진 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B5는 1개 또는 2개의 질소를 갖는 임의로 치환되는 6원의 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, 환 B5는 피리딘 환이다. 특정 양태에서, 환 B5는 피리미딘 환이다. 특정 양태에서, 환 B5는 피라진 환이다. 특정 양태에서, 환 B5는 피리다진 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B5는 페닐이다. 몇몇 양태에서, 환 B5는 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 B5는 사이클로헥실이다.
특정 양태에서, 화학식 V-a 및 V-b의 n은 0이다. 몇몇 양태에서, n은 1이다. 다른 양태에서, n은 2이다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 화학식 V-a-i 또는 V-b-i의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure pct00140
Figure pct00141
상기 화학식들에서,
R1, R12, R13, R14, R", m 및 n은 화학식 V-a 및 V-b에서 상기 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같고;
환 A5는 1개 또는 2개의 질소를 갖는 임의로 치환되는 6원의 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 환이다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 화학식 VI-a 또는 VI-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 VI-a
Figure pct00142
화학식 VI-b
Figure pct00143
상기 화학식들에서,
R1은 탄두 그룹이고;
R15는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R16은 수소, 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 (C1-6 알킬렌)-R18로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나,
R15 및 R16은, 이들 사이에 개재된 탄소와 함께 결합하여, 3원 내지 7원의 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환을 형성하고;
R17은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R18은 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고;
환 A6은 존재하지 않거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이다.
특정 양태에서, 화학식 VI-a 및 VI-b의 R15는 수소이다. 몇몇 양태에서, R15는 C1-6 알킬이다. 몇몇 양태에서, R15는 메틸이다.
몇몇 양태에서, 화학식 VI-a 및 VI-b의 R16은 수소이다. 몇몇 양태에서, R16은 C1-6 알킬이다. 특정 양태에서, R16은 메틸이다.
몇몇 양태에서, 화학식 VI-a 및 VI-b의 R17은 수소이다. 몇몇 양태에서, R17은 C1-6 알킬이다. 특정 양태에서, R17은 메틸이다.
몇몇 양태에서, 화학식 VI-a 및 VI-b의 환 A6은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A6은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, 환 A6은 2개의 질소를 갖는 5원의 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, 환 A6은 피라졸릴이다.
특정 양태에서, 화학식 VI-a 또는 VI-b의 환 A6은 존재하지 않는다. 화학식 VI-a에서 환 A6이 존재하지 않는 경우, R1은 모르폴린 질소에 대해 메타 위치에서 벤조모르폴린 환에 공유적으로 부착된다는 것을 이해한다. 화학식 VI-b에서 환 A6이 존재하지 않는 경우, R1은 벤조모르폴린 환의 임의의 위치에 부착될 수 있으며, 상기 벤조모르폴린 환의 원자가는 수소 또는 임의의 치환체로 충족된다는 것을 이해한다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 VII
Figure pct00144
상기 화학식 VII에서,
R1은 탄두 그룹이고;
환 A7은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
R18은 R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
환 B7은 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
T7은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T7의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
환 C7은 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
환 D7은 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
화학식 VII의 환 D7이 존재하지 않는 경우, R1이 T7에 직접 부착된다는 것을 당업자라면 이해할 것이다.
특정 양태에서, 화학식 VII의 환 B7 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B7은 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B7은 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 인돌릴이다. 특정 양태에서, 환 B7은 1H-인다졸릴이다. 특정 양태에서, 환 B7 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 특정 양태에서, 환 B7은 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, 환 B7은 페놀이다. 특정 양태에서, 환 B7은 -NHCOCH3, -NHCOCH2CH3, -NHCO2CH2CH2OH, -NHCONHCH3 또는 -NHCONH(피리딜)로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, 환 B7은 -NHCO2CH3, -NHCONHCH2CH3, -NHCONHCH2CH2F, -NHCONHCH(CH3)2, -NHCONH(3-피리딜) 또는 -NHCONH(4-피리딜)로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, 환 B7은
Figure pct00145
이다. 몇몇 양태에서, 환 B7은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B7은 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, 환 B7은 피리딜이다. 특정 양태에서, 환 B7은 임의로 치환되는 피리미디닐이다. 특정 양태에서, 환 B7은
Figure pct00146
이다.
특정 양태에서, 화학식 VII의 환 A7 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A7은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A7은 임의로 치환되는 모르폴리닐이다. 특정 양태에서, 환 A7은 치환되지 않은 모르폴리닐이다. 몇몇 양태에서, 환 A7은 임의로 치환되는 테트라하이드로피라닐이다. 특정 양태에서, A7은 다음의 그룹이다:
Figure pct00147
특정 양태에서, 환 A7은 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 A7은 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 A7은 브릿지 바이사이클릭 모르폴리노 그룹이다. 특정 양태에서, A7은 다음의 구조를 갖는 임의로 치환되는 환이다:
Figure pct00148
특정 양태에서, 환 A7은 하기 화학식의 그룹이다:
Figure pct00149
상기 화학식에서, v, j, p 및 g는 독립적으로, 1, 2 또는 3이다.
몇몇 양태에서, 환 A7은 다음으로부터 선택되는 임의로 치환되는 바이사이클릭 (융합 또는 스피로-융합) 환이다:
Figure pct00150
특정 양태에서, 화학식 VII의 T7 그룹은 2가 선형 포화 C1-6 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T7은 2가 선형 포화 C1-3 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T7은 -CH2-이다. 특정 양태에서, T7은 공유 결합이다. 특정 양태에서, T7은 -C(O)- 또는 -CH2C(O)-이다.
특정 양태에서, 화학식 VII의 환 C7 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 C7은 피페라지닐 또는 피페리디닐 환이다. 특정 양태에서, 환 C7은 피페리디닐이다. 특정 양태에서, 환 C7은 하나 이상의 옥소 그룹으로 치환된다. 특정 양태에서, 환 C7은 하나 이상의 옥소 그룹으로 임의로 치환되는 티오모르폴린이다. 몇몇 양태에서, 환 C7은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 C7은 테트라하이드로피리딜이다. 몇몇 양태에서, 환 C7은 페닐이다. 몇몇 양태에서, 환 C7은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, 환 C7은 피리딜이다. 몇몇 양태에서, 환 C7은 임의로 치환되는 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 C7은 사이클로헥실이다. 몇몇 양태에서, 환 C7은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환이다.
특정 양태에서, 화학식 VII의 환 D7 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 D7은 피페라지닐 또는 피페리디닐 환이다. 특정 양태에서, 환 D7은 피페리디닐이다. 특정 양태에서, 환 D7은 하나 이상의 옥소 그룹으로 치환된다. 특정 양태에서, 환 D7은 하나 이상의 옥소 그룹으로 임의로 치환되는 티오모르폴린이다. 특정 양태에서, 환 D7은
Figure pct00151
이다. 몇몇 양태에서, 환 D7은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 D7은 테트라하이드로피리딜이다. 몇몇 양태에서, 환 D7은 페닐이다. 몇몇 양태에서, D7은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, 환 D7은 피리딜이다. 몇몇 양태에서, 환 D7은 임의로 치환되는 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 D7은 사이클로헥실이다. 특정 양태에서, 환 D7은 존재하지 않는다. 몇몇 양태에서, 환 D7은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환이다.
특정 양태에서는, 화학식 VII-13의 화합물이 제공된다.
Figure pct00152
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 VIII
Figure pct00153
상기 화학식 VIII에서,
R1은 탄두 그룹이고;
환 A8은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
R19 및 R20은 독립적으로, R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
환 B8은 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
T8은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T8의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
환 C8은 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
환 D8은 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
화학식 VIII의 환 D8이 존재하지 않는 경우, R1이 T8에 직접 부착된다는 것을 당업자라면 이해할 것이다.
특정 양태에서, 화학식 VIII의 환 B8 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B8은 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B8은 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 인돌릴이다. 특정 양태에서, 환 B8은 1H-인다졸릴이다. 특정 양태에서, 환 B8 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 특정 양태에서, 환 B8은 치환된 페닐이다. 몇몇 양태에서, 환 B8은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B8은 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, 환 B8은 피리딜이다. 특정 양태에서, 환 B8은 임의로 치환되는 피리미디닐이다. 특정 양태에서, 환 B8은
Figure pct00154
이다.
특정 양태에서, 화학식 VIII의 환 A8 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A8은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A8은 임의로 치환되는 모르폴리닐이다. 특정 양태에서, 환 A8은 치환되지 않은 모르폴리닐이다. 몇몇 양태에서, 환 A8은 임의로 치환되는 테트라하이드로피라닐이다. 특정 양태에서, A8은 다음의 그룹이다:
Figure pct00155
Figure pct00156
특정 양태에서, 환 A8은 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 A8은 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 A8은 브릿지 바이사이클릭 모르폴리노 그룹이다. 특정 양태에서, A8은 하기 구조를 갖는 임의로 치환되는 환이다:
Figure pct00157
특정 양태에서, 환 A8은 하기 화학식의 그룹이다:
Figure pct00158
상기 화학식에서, v, j, p 및 g는 독립적으로, 1, 2 또는 3이다.
몇몇 양태에서, 환 A8은 다음으로부터 선택되는 임의로 치환되는 바이사이클릭 (융합 또는 스피로-융합) 환이다:
Figure pct00159
특정 양태에서, 화학식 VIII의 T8 그룹은 2가 선형 포화 C1-6 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T8은 2가 선형 포화 C1-3 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T8은 -CH2-이다. 특정 양태에서, T8은 공유 결합이다. 특정 양태에서, T8은 -C(O)-이다.
특정 양태에서, 화학식 VIII의 환 C8 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 C8은 피페라지닐 또는 피페리디닐 환이다. 특정 양태에서, 환 C8은 피페리디닐이다. 특정 양태에서, 환 C8은 하나 이상의 옥소 그룹으로 치환된다. 특정 양태에서, 환 C8은 하나 이상의 옥소 그룹으로 임의로 치환되는 티오모르폴린이다. 몇몇 양태에서, 환 C8은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 C8은 테트라하이드로피리딜이다. 몇몇 양태에서, 환 C8은 임의로 치환되는 페닐이다. 특정 양태에서, 환 C8은 치환되지 않은 페닐이다. 특정 양태에서, 환 C8은 메틸로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, 환 C8은
Figure pct00160
이다. 몇몇 양태에서, C8은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, 환 C8은 피리딜이다. 몇몇 양태에서, 환 C8은 임의로 치환되는 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 C8은 사이클로헥실이다. 몇몇 양태에서, 환 C8은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환이다.
특정 양태에서, 화학식 VIII의 환 D8 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 D8은 피페라지닐 또는 피페리디닐 환이다. 특정 양태에서, 환 D8은 피페리디닐이다. 특정 양태에서, 환 D8은 하나 이상의 옥소 그룹으로 치환된다. 특정 양태에서, 환 D8은 하나 이상의 옥소 그룹으로 임의로 치환되는 티오모르폴린이다. 특정 양태에서, 환 D8은
Figure pct00161
이다. 몇몇 양태에서, 환 D8은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 D8은 테트라하이드로피리딜이다. 몇몇 양태에서, 환 D8은 페닐이다. 몇몇 양태에서, D8은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, 환 D8은 피리딜이다. 몇몇 양태에서, 환 D8은 임의로 치환되는 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 D8은 사이클로헥실이다. 특정 양태에서, 환 D8은 존재하지 않는다. 몇몇 양태에서, 환 D8은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 IX의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 IX
Figure pct00162
상기 화학식 IX에서,
R1은 탄두 그룹이고;
T9는 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T9의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
환 A9는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
R24 및 R25은 독립적으로, R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
z는 0, 1 또는 2이다.
환 A9가 존재하지 않는 경우, R1이 T9에 직접 부착된다는 것을 당업자라면 이해할 것이다.
몇몇 양태에서, 화학식 IX의 R24는 R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이다. 몇몇 양태에서, R24는 -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 또는 -NRSO2R이다. 특정 양태에서, R24는 -NRC(O)R이다. 특정 양태에서, R24는 -NHC(O)(피리딜)이다.
몇몇 양태에서, 화학식 IX의 R25는 R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이다. 몇몇 양태에서, R25는 -OR 또는 -N(R)2이다. 특정 양태에서, R25는 -OCH3이다.
특정 양태에서, 화학식 IX의 T9 그룹은 2가 선형 포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T9의 1개 내지 3개의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 대체된다. 몇몇 양태에서, T9는 2가 선형 포화 C5 탄화수소 쇄이고, 여기서 T9의 1개 내지 3개의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 대체된다. 몇몇 양태에서, T9는 2가 선형 포화 C5 탄화수소 쇄이고, 여기서 T9의 3개의 메틸렌 단위는 -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 대체된다. 몇몇 양태에서, T9는 2가 선형 포화 C1-3 탄화수소 쇄이고, 여기서 T9의 1개 내지 3개의 메틸렌 단위는 -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 대체된다. 특정 양태에서, T9는 -OCH2CH2NHC(O)-이다. 특정 양태에서, T9는 공유 결합이다. 특정 양태에서, T9는 -C(O)-이다. 특정 양태에서, T9는 -O-이다. 특정 양태에서, T9는 -OCH2CH2-이다.
몇몇 양태에서, 화학식 IX의 환 A9는 1개 또는 2개의 질소를 갖는 임의로 치환되는 6원의 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 A9는 피페리딘 환이다. 특정 양태에서, 환 A9는 피페라진 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A9는 1개 또는 2개의 질소를 갖는 임의로 치환되는 6원의 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, 환 A9는 피리딘 환이다. 특정 양태에서, 환 A9는 피리미딘 환이다. 특정 양태에서, 환 A9는 피라진 환이다. 특정 양태에서, 환 A9는 피리다진 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A9는 임의로 치환되는 페닐이다. 몇몇 양태에서, 환 A9는 치환되지 않은 페닐이다. 몇몇 양태에서, 환 A9는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, 환 A9는 테트라하이드로이소퀴놀린 환이다. 특정 양태에서, 환 A9는 존재하지 않는다.
몇몇 양태에서, 화학식 IX의 화합물은 화학식 IX-a를 갖는다:
Figure pct00163
상기 화학식에서, R1, T9, A9, R25 및 R은 상기 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 X의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 X
Figure pct00164
상기 화학식 X에서,
R1은 탄두 그룹이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로, -R", 할로겐, -NO2, -CN, -OR", -SR", -N(R")2, -C(O)R", -CO2R", -C(O)C(O)R", -C(O)CH2C(O)R", -S(O)R", -S(O)2R", -C(O)N(R")2, -SO2N(R")2, -OC(O)R", -N(R")C(O)R", -N(R")N(R")2, -N(R")C(=NR")N(R")2, -C(=NR")N(R")2, -C=NOR", -N(R")C(O)N(R")2, -N(R")SO2N(R")2, -N(R")SO2R" 또는 -OC(O)N(R")2이고;
R"는 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R" 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환을 형성하고;
k는 각각 독립적으로, 0, 1 또는 2이고;
환 A10은 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
환 B10은 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
T10은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T10의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
환 C10은 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
화학식 X의 환 C10이 존재하지 않는 경우, R1이 T10에 직접 부착된다는 것을 당업자라면 이해할 것이다.
몇몇 양태에서, 화학식 X의 환 A10은 1개 또는 2개의 질소를 갖는 임의로 치환되는 6원의 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 A10은 피페리딘 환이다. 특정 양태에서, 환 A10은 피페라진 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A10은 1개 또는 2개의 질소를 갖는 임의로 치환되는 6원의 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, 환 A10은 피리딘 환이다. 특정 양태에서, 환 A10은 피리미딘 환이다. 특정 양태에서, 환 A10은 피라진 환이다. 특정 양태에서, 환 A10은 피리다진 환이다.
몇몇 양태에서, 화학식 X의 환 B10은 1개 또는 2개의 질소를 갖는 임의로 치환되는 6원의 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 B10은 피페리딘 환이다. 특정 양태에서, 환 B10은 피페라진 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B10은 1개 또는 2개의 질소를 갖는 임의로 치환되는 6원의 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, 환 B10은 피리딘 환이다. 특정 양태에서, 환 B10은 피리미딘 환이다. 특정 양태에서, 환 B10은 피라진 환이다. 특정 양태에서, 환 B10은 피리다진 환이다. 특정 양태에서, 환 B10은 알콕시 그룹으로 치환된 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진이다. 특정 양태에서, 환 B10은 메톡시 그룹으로 치환된 피리딘이다.
특정 양태에서, 화학식 X의 T10 그룹은 2가 선형 포화 C1-6 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T10은 2가 선형 포화 C1-3 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T10은 -CH2-이다. 특정 양태에서, T10은 공유 결합이다. 특정 양태에서, T10은 -C(O)-이다. 특정 양태에서, T10은 -NHSO2-이다. 특정 양태에서, T10은 -SO2-이다.
특정 양태에서, 화학식 X의 환 C10 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 C10은 피페라지닐 또는 피페리디닐 환이다. 특정 양태에서, 환 C10은 피페리디닐이다. 몇몇 양태에서, 환 C10은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 C10은 테트라하이드로피리딜이다. 몇몇 양태에서, 환 C10은 페닐이다. 몇몇 양태에서, 환 C10은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, 환 C10은 피리딜이다. 몇몇 양태에서, 환 C10은 임의로 치환되는 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 C10은 사이클로헥실이다. 몇몇 양태에서, 환 C10은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환이다.
특정 양태에서, 화학식 X의 k는 0이다. 몇몇 양태에서, k는 1이다. 다른 양태에서, k는 2이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 XI의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 XI
Figure pct00165
상기 화학식 XI에서,
R1은 탄두 그룹이고;
X11은 CH 또는 N이고;
환 A11은 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
R23은 각각 독립적으로, -Ra, 할로겐, -NO2, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)C(O)Ra, -C(O)CH2C(O)Ra, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -C(O)N(Ra)2, -SO2N(Ra)2, -OC(O)Ra, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)N(Ra)2, -N(Ra)C(=NRa)N(Ra)2, -C(=NRa)N(Ra)2, -C=NORa, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -N(Ra)SO2Ra 또는 -OC(O)N(Ra)2이고;
Ra는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 지방족, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이거나; 동일한 질소 상의 2개의 Ra 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환을 형성하고;
Rb는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 지방족, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이거나; 동일한 질소 상의 2개의 Rb 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환을 형성하고;
w는 0, 1 또는 2이고;
환 B11은 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
T11은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T11의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
환 C11은 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
환 C11이 존재하지 않는 경우, R1이 T11에 직접 부착된다는 것을 당업자라면 이해할 것이다.
몇몇 양태에서, 화학식 XI의 환 A11은 R23으로 임의로 치환되는 페닐이다. 특정 양태에서, 환 A11은 1개 또는 2개의 R23 그룹으로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, 환 A11은 2개의 R23 그룹으로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, 환 A11은 디메톡시페닐이다. 몇몇 양태에서, 환 A11은 R23으로 임의로 치환되는, 1개 또는 2개의 질소를 갖는 6원의 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 A11은 피페리딘 환이다. 특정 양태에서, 환 A11은 피페라진 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A11은 R23으로 임의로 치환되는, 1개 또는 2개의 질소를 갖는 6원의 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, 환 A11은 피리딘 환이다. 특정 양태에서, 환 A11은 피리미딘 환이다. 특정 양태에서, 환 A11은 피라진 환이다. 특정 양태에서, 환 A11은 피리다진 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A11은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, 환 A11은 7-아자인돌이다. 특정 양태에서, 환 A11은 R23으로 임의로 치환되는 인돌이다. 특정 양태에서, 환 A11은 6-하이드록시인돌이다.
몇몇 양태에서, 화학식 XI의 환 B11은 1개 또는 2개의 질소를 갖는 임의로 치환되는 6원의 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 B11은 피페리딘 환이다. 특정 양태에서, 환 B11은 피페라진 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B11은 1개 또는 2개의 질소를 갖는 임의로 치환되는 6원의 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, 환 B11은 피리딘 환이다. 특정 양태에서, 환 B11은 피리미딘 환이다. 특정 양태에서, 환 B11은 피라진 환이다. 특정 양태에서, 환 B11은 피리다진 환이다. 특정 양태에서, 환 B11은 페닐이다.
특정 양태에서, 화학식 XI의 T11 그룹은 2가 선형 포화 C1-6 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T11은 2가 선형 포화 C1-3 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T11은 -CH2-이다. 특정 양태에서, T11은 공유 결합이다. 특정 양태에서, T11은 -C(O)-이다.
몇몇 양태에서, 화학식 XI의 환 C11은 1개 또는 2개의 질소를 갖는 임의로 치환되는 6원의 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 C11은 피페리딘 환이다. 특정 양태에서, 환 C11은 피페라진 환이다. 몇몇 양태에서, 환 C11은 1개 또는 2개의 질소를 갖는 임의로 치환되는 6원의 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, 환 C11은 피리딘 환이다. 특정 양태에서, 환 C11은 피리미딘 환이다. 특정 양태에서, 환 C11은 피라진 환이다. 특정 양태에서, 환 C11은 피리다진 환이다. 특정 양태에서, 환 C11은 페닐이다.
특정 양태에서, 화학식 XI의 w는 0이다. 몇몇 양태에서, w는 1이다. 다른 양태에서, w는 2이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 XII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 XII
Figure pct00166
상기 화학식 XII에서,
R1은 탄두 그룹이고;
X12는 CR26 또는 N이고;
Y12는 CR27 또는 N이고;
Z12는 CR28 또는 N이고;
여기서, X12, Y12 및 Z12 중의 적어도 하나는 N이고;
환 A12는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
R26, R27 및 R28은 독립적으로, R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
환 B12는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
T12는 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T12의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
환 C12는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
T13은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T13의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
환 D12는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
화학식 XII의 환 C12가 존재하지 않는 경우, T13이 T12에 직접 부착된다는 것을 당업자라면 이해할 것이다. 또한, 환 D12가 존재하지 않는 경우, R1이 T113에 직접 부착된다는 것도 이해할 것이다.
특정 양태에서, 화학식 XII의 환 B12 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B12는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B12는 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 인돌릴이다. 특정 양태에서, 환 B12는 1H-인다졸릴이다. 특정 양태에서, 환 B12 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 특정 양태에서, 환 B12는 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, 환 B12는 페놀이다. 몇몇 양태에서, 환 B12는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B12는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, 환 B12는 피리딜이다. 특정 양태에서, 환 B12는 임의로 치환되는 피리미디닐이다. 특정 양태에서, 환 B12는
Figure pct00167
Figure pct00168
이다.
특정 양태에서, 화학식 XII의 환 A12 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A12는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A12는 임의로 치환되는 모르폴리닐이다. 특정 양태에서, 환 A12는 치환되지 않은 모르폴리닐이다. 몇몇 양태에서, 환 A12는 임의로 치환되는 테트라하이드로피라닐이다. 특정 양태에서, 환 A12는 다음의 그룹이다:
Figure pct00169
Figure pct00170
특정 양태에서, 환 A12는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 A12는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 A12는 브릿지 바이사이클릭 모르폴리노 그룹이다. 특정 양태에서, A12는 하기 구조를 갖는 임의로 치환되는 환이다:
Figure pct00171
특정 양태에서, 환 A12는 하기 화학식의 그룹이다:
Figure pct00172
상기 화학식에서, v, j, p 및 g는 독립적으로, 1, 2 또는 3이다.
몇몇 양태에서, 환 A12는 다음으로부터 선택되는 임의로 치환되는 바이사이클릭 (융합 또는 스피로-융합) 환이다:
Figure pct00173
특정 양태에서, 화학식 XII의 T12 그룹은 2가 선형 포화 C1-6 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T12는 2가 선형 포화 C1-3 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T12는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이다. 다른 양태에서, T12는 -C(O)-이다. 특정 양태에서, T12는 -C≡C- 또는 -CH2C≡C-이다. 특정 양태에서, T12는 공유 결합이다.
특정 양태에서, 화학식 XII의 환 C12 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 C12는 피페라지닐 또는 피페리디닐 환이다. 몇몇 양태에서, 환 C12는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 C12는 테트라하이드로피리딜이다. 몇몇 양태에서, 환 C12는 페닐이다. 몇몇 양태에서, 환 C12는 임의로 치환되는 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 C12는 사이클로헥실이다. 특정 양태에서, 환 C12는 존재하지 않는다. 몇몇 양태에서, 환 C12는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 환이다.
특정 양태에서, 화학식 XII의 T13 그룹은 2가 선형 포화 C1-6 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T13은 2가 선형 포화 C1-3 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T13은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이다. 특정 양태에서, T13은 -C(O)-이다. 특정 양태에서, T13은 공유 결합이다.
특정 양태에서, 화학식 XII의 환 D12 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 D12는 피페라지닐 또는 피페리디닐 환이다. 몇몇 양태에서, 환 D12는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 D12는 테트라하이드로피리딜이다. 몇몇 양태에서, 환 D12는 페닐이다. 몇몇 양태에서, 환 D12는 임의로 치환되는 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 D12는 사이클로헥실이다. 특정 양태에서, 환 D12는 존재하지 않는다. 몇몇 양태에서, 환 D12는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환이다.
특정 양태에서, 화학식 XII의 화합물은 화학식 XII-a를 갖는다:
화학식 XII-a
Figure pct00174
상기 화학식에서, 환 A12, 환 B12, T12, 환 C12, T13 및 환 D12는 상기 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
화학식 XII-a의 환 C12가 존재하지 않는 경우, T13이 T12에 직접 부착된다는 것을 당업자라면 이해할 것이다. 또한, 환 D12가 존재하지 않는 경우, R1이 T113에 직접 부착된다는 것도 이해할 것이다.
특정 양태에서, 화학식 XII-a의 환 B12 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B12는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B12는 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 인돌릴이다. 특정 양태에서, 환 B12는 1H-인다졸릴이다. 특정 양태에서, 환 B12 그룹은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 특정 양태에서, 환 B12는 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, 환 B12는 페놀이다. 몇몇 양태에서, 환 B12는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, 환 B12는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, 환 B12는 피리딜이다. 특정 양태에서, 환 B12는 임의로 치환되는 피리미디닐이다. 특정 양태에서, 환 B12는
Figure pct00175
이다.
특정 양태에서, 화학식 XII-a의 환 A12 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A12는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 A12는 임의로 치환되는 모르폴리닐이다. 특정 양태에서, 환 A12는 치환되지 않은 모르폴리닐이다. 몇몇 양태에서, 환 A12는 임의로 치환되는 테트라하이드로피라닐이다. 특정 양태에서, 환 A12는 다음의 그룹이다:
Figure pct00176
특정 양태에서, 환 A12는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 A12는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 A12는 브릿지 바이사이클릭 모르폴리노 그룹이다. 특정 양태에서, 환 A12는 하기 구조를 갖는 임의로 치환되는 환이다:
Figure pct00177
특정 양태에서, 환 A12는 하기 화학식의 그룹이다:
Figure pct00178
상기 화학식에서, v, j, p 및 g는 독립적으로, 1, 2 또는 3이다.
몇몇 양태에서, 환 A12는 하기 구조를 갖는 임의로 치환되는 환이다:
Figure pct00179
특정 양태에서, 화학식 II-a 또는 II-b의 T12 그룹은 2가 선형 포화 C1-6 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T12는 2가 선형 포화 C1-3 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T12는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이다. 다른 양태에서, T12는 -C(O)-이다. 특정 양태에서, T12는 -C≡C- 또는 -CH2C≡C-이다. 특정 양태에서, T12는 공유 결합이다. 몇몇 양태에서, T12는 공유 결합, 메틸렌 또는 C2-4 탄화수소 쇄이고, 여기서 T12의 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체된다. 특정 양태에서, T12는 C3 탄화수소 쇄이고, 여기서 T12의 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체된다.
특정 양태에서, 화학식 II-a 또는 II-b의 환 C12 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 C12는 피페라지닐 또는 피페리디닐 환이다. 몇몇 양태에서, 환 C12는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 C12는 테트라하이드로피리딜이다. 몇몇 양태에서, 환 C12는 페닐이다. 몇몇 양태에서, 환 C12는 임의로 치환되는 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 C12는 사이클로헥실이다. 특정 양태에서, 환 C12는 존재하지 않는다. 몇몇 양태에서, 환 C12는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 환이다.
특정 양태에서, 화학식 II-a 또는 II-b의 T13 그룹은 2가 선형 포화 C1-6 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T13은 2가 선형 포화 C1-3 탄화수소 쇄이다. 몇몇 양태에서, T13은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이다. 특정 양태에서, T13은 -C(O)-이다. 특정 양태에서, T13은 공유 결합이다.
특정 양태에서, 화학식 II-a 또는 II-b의 환 D12 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환이다. 몇몇 양태에서, 환 D12는 피페라지닐 또는 피페리디닐 환이다. 몇몇 양태에서, 환 D12는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 D12는 테트라하이드로피리딜이다. 몇몇 양태에서, 환 D12는 페닐이다. 몇몇 양태에서, 환 D12는 임의로 치환되는 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 카보사이클릭 환이다. 특정 양태에서, 환 D12는 사이클로헥실이다. 특정 양태에서, 환 D12는 존재하지 않는다. 몇몇 양태에서, 환 D12는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환이다.
특정 양태에서, 화학식 XII-a의 화합물은 화학식 XII-a-i를 갖는다:
화학식 XII-a-i
Figure pct00180
상기 화학식에서, 환 A12, 환 B12, T12, 환 C12 및 R1은 상기 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 XII-a의 화합물은 화학식 XII-a-ii를 갖는다:
XII-a-ii
Figure pct00181
상기 화학식에서, 환 A12, 환 B12, 환 C12, 환 D12 및 R1은 상기 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 XII-a의 화합물은 화학식 XII-a-iii를 갖는다:
화학식 XII-a-iii
Figure pct00182
상기 화학식에서, 환 A12, 환 B12, T12 및 R1은 상기 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 XII의 화합물은 화학식 XII-b를 갖는다:
화학식 XII-b
Figure pct00183
상기 화학식에서, 환 A12, 환 B12, T12, 환 C12, T13, 환 D12 및 R1은 상기 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 XII-b의 화합물은 화학식 XII-b-i를 갖는다:
화학식 XII-b-i
Figure pct00184
상기 화학식에서, 환 A12, 환 B12, T12, 환 C12 및 R1은 상기 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 XII의 화합물은 화학식 XII-c 또는 XII-d를 갖는다:
Figure pct00185
Figure pct00186
상기 화학식들에서, 환 A12, 환 B12, T12, 환 C12, T13, 환 D12 및 R1은 상기 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 XII-c 또는 XII-d의 화합물은 화학식 XII-c-i 또는 XII-d-i를 갖는다:
Figure pct00187
Figure pct00188
상기 화학식들에서, 환 A12, 환 B12, T12, 환 C12 및 R1은 상기 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 XII의 화합물은 화학식 XII-e를 갖는다:
화학식 XII-e
Figure pct00189
상기 화학식에서, 환 A12, 환 B12, T12, 환 C12, T13, 환 D12 및 R1은 상기 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 XII-e의 화합물은 화학식 XII-e-i를 갖는다:
화학식 XII-e-i
Figure pct00190
상기 화학식에서, 환 A12, 환 B12, T12, 환 C12 및 R1은 상기 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
몇몇 양태에서, 화학식 XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 제공된 화합물은 하기 a1) 내지 g1)로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는다:
a1) R1은 본 발명에 기술된 양태들로부터 선택되고;
b1) 환 A12는 상기 화학식 XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 및 XII-e에 대해 기술된 양태들로부터 선택되고;
c1) 환 B12는 상기 화학식 XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 및 XII-e에 대해 기술된 양태들로부터 선택되고;
d1) T12는 상기 화학식 XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 및 XII-e에 대해 기술된 양태들로부터 선택되고;
e1) 환 C12은 상기 화학식 XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 및 XII-e에 대해 기술된 양태들로부터 선택되고;
f1) T13은 상기 화학식 XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 및 XII-e에 대해 기술된 양태들로부터 선택되고;
g1) 환 D12는 상기 화학식 XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 및 XII-e에 대해 기술된 양태들로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 화학식 XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의
Figure pct00191
는
Figure pct00192
이다. 몇몇 양태에서,
Figure pct00193
는
Figure pct00194
이다. 몇몇 양태에서,
Figure pct00195
는
Figure pct00196
이다.
몇몇 양태에서, 화학식 XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 제공된 화합물은 하기 a2) 내지 d2)로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는다:
a2) 환 A12는 임의로 치환되는 모르폴리닐이고;
b2) 환 B12는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환, 임의로 치환되는 페닐, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이고;
c2)
Figure pct00197
는
Figure pct00198
,
Figure pct00199
또는
Figure pct00200
이고;
d2)
Figure pct00201
는 약 9개 내지 약 11개의 원자를 갖는 스페이서 그룹을 포함한다. 몇몇 양태에서, 화학식 XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 제공된 화합물은 다음으로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는다: 상기 설명된 a2), b2), c2) 및 d2), 및 e2) R1은 본 발명에 기술된 양태들로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 화학식 XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 제공된 화합물은 하기 a3) 내지 d3)으로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는다:
a3) 환 A12는 임의로 치환되는 모르폴리닐이고;
b3) 환 B12는 인다졸릴, 아미노피리미디닐 또는 페놀로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
c3)
Figure pct00202
는
Figure pct00203
,
Figure pct00204
또는
Figure pct00205
이고;
d3)
Figure pct00206
는 약 9개 내지 약 11개의 원자를 갖는 스페이서 그룹을 포함한다. 몇몇 양태에서, 화학식 XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 제공된 화합물은 다음으로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는다: 상기 설명된 a3), b3), c3) 및 d3), 및 e3) R1은 본 발명에 기술된 양태들로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 화학식 XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 제공된 화합물은 하기 a4) 내지 f4)로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는다:
a4) 환 A12는 임의로 치환되는 모르폴리닐이고;
b4) 환 B12는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환, 임의로 치환되는 페닐, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이고;
c4) T12는 공유 결합, 메틸렌 또는 C2-4 탄화수소 쇄이고, 여기서 T12의 2개의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체되고;
d4) 환 C12는 페닐, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 환이고;
e4) T13은 공유 결합 또는 -C(O)-이고;
f4) 환 D12는 존재하지 않거나, 페닐이다.
몇몇 양태에서, 화학식 XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 제공된 화합물은 다음으로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는다: 상기 설명된 a4), b4), c4), d4), e4) 및 f4), 및 g4) R1은 본 발명에 기술된 양태들로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, 화학식 XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 제공된 화합물은 하기 a5) 내지 f5)로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는다:
a5) 환 A12는 임의로 치환되는 모르폴리닐이고;
b5) 환 B12는 인다졸릴, 페놀 또는 아미노피리미딘으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
c5) T12는 공유 결합, 메틸렌 또는 C3 탄화수소 쇄이고, 여기서 T12의 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체되고;
d5) 환 C12는 페닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라하이드로피리딜이고;
e5) T13은 공유 결합 또는 -C(O)-이고;
f5) 환 D12는 존재하지 않거나, 페닐이다.
몇몇 양태에서, 화학식 XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 제공된 화합물은 다음으로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는다: 상기 설명된 a5), b5), c5), d5), e5) 및 f5), 및 g5) R1은 본 발명에 기술된 양태들로부터 선택된다.
특정 양태에서, 화학식 XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 제공된 화합물은 하기 구조들 중 하나를 갖는다:
Figure pct00207
Figure pct00208
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 및 XII-e의 R1 그룹은 탄두 그룹이다. 특정 양태에서, R1은 -L-Y이고, 여기서,
L은 공유 결합이거나, 2가 C1-8 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고;
Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고;
Re는 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
여기서, Q는 공유 결합, 또는 2가 C1-6 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고;
Z는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이다.
특정 양태에서, L은 공유 결합이다.
특정 양태에서, L은 2가 C1-8 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이다. 특정 양태에서, L은 -CH2-이다.
특정 양태에서, L은 공유 결합, -CH2-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)- 또는 -SO2NH-이다.
특정 양태에서, L은 2가 C1-8 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-에 의해 대체된다. 특정 양태에서, L은 2가 C1-8 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 적어도 2개의 메틸렌 단위는 -C(O)-에 의해 대체된다. 몇몇 양태에서, L은 -C(O)CH2CH2C(O)-, -C(O)CH2NHC(O)-, -C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)- 또는 -C(O)CH2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)-이다.
특정 양태에서, L은 2가 C1-8 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -S(O)2-에 의해 대체된다. 특정 양태에서, L은 2가 C1-8 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -S(O)2-에 의해 대체되고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-에 의해 대체된다. 특정 양태에서, L은 2가 C1-8 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -S(O)2-에 의해 대체되고, L의 적어도 2개의 메틸렌 단위는 -C(O)-에 의해 대체된다. 몇몇 양태에서, L은 -S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)- 또는 -S(O)2CH2CH2NHC(O)-이다.
몇몇 양태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된다.
특정 양태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된다.
몇몇 양태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된다.
상기 설명된 바와 같이, 특정 양태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖는다. 당업자는 이러한 이중 결합은 탄화수소 쇄 골격 내에 존재할 수 있거나, 상기 골격 쇄에 대해 "외부(exo)"에 존재함으로써 알킬리덴 그룹을 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들면, 알킬리덴 분지쇄를 갖는 이러한 L 그룹으로는 -CH2C(=CH2)CH2-가 포함된다. 따라서, 몇몇 양태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 알킬리데닐 이중 결합을 갖는다. 예시적 L 그룹으로는 -NHC(O)C(=CH2)CH2-가 포함된다.
특정 양태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-에 의해 대체된다. 특정 양태에서, L은 -C(O)CH=CH(CH3)-, -C(O)CH=CHCH2NH(CH3)-, -C(O)CH=CH(CH3)-, -C(O)CH=CH-, -CH2C(O)CH=CH-, -CH2C(O)CH=CH(CH3)-, -CH2CH2C(O)CH=CH-, -CH2CH2C(O)CH=CHCH2-, -CH2CH2C(O)CH=CHCH2NH(CH3)-, -CH2CH2C(O)CH=CH(CH3)- 또는 -CH(CH3)OC(O)CH=CH-이다.
특정 양태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -OC(O)-에 의해 대체된다.
몇몇 양태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된다. 몇몇 양태에서, L은 -CH2OC(O)CH=CHCH2-, -CH2-OC(O)CH=CH- 또는 -CH(CH=CH2)OC(O)CH=CH-이다.
특정 양태에서, L은 -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)- 또는 -CH2NRC(O)사이클로프로필렌-이고, 여기서 R은 각각 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환되는 C1-6 지방족이다.
특정 양태에서, L은 -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)- 또는 -CH2NHC(O)사이클로프로필렌-이다.
몇몇 양태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는다. 특정 양태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된다. 몇몇 양태에서, L은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)- 또는 -O-에 의해 대체된다.
예시적 L 그룹으로는 -C≡C-, -C≡CCH2N(이소프로필)-, -NHC(O)C≡CCH2CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡CCH2O-, -CH2C(O)C≡C-, -C(O)C≡C- 또는 -CH2OC(=O)C≡C-가 포함된다.
특정 양태에서, L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 하나의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-에 의해 독립적으로 대체된다. 예시적 L 그룹으로는 -NHC(O)-사이클로프로필렌-SO2- 및 -NHC(O)-사이클로프로필렌-이 포함된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, Re는 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹 또는 C1-6 지방족으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 Q는 공유 결합이거나, 2가 C1-6 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고, Z는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이다.
특정 양태에서, Y는 수소이다.
특정 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이다. 몇몇 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알케닐이다. 다른 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐이다. 몇몇 양태에서, Y는 C2-6 알케닐이다. 다른 양태에서, Y는 C2-4 알키닐이다.
다른 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬이다. 이러한 Y 그룹으로는 -CH2F, -CH2Cl, -CH2CN 및 -CH2NO2가 포함된다.
특정 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화된 3원 내지 6원의 모노사이클릭 환이고, 여기서 Y는 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다.
몇몇 양태에서, Y는 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 3원 내지 4원의 헤테로사이클릭 환이고, 여기서 상기 환은 1개 또는 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다. 이러한 환의 예는 에폭사이드 및 옥세탄 환이고, 여기서 상기 환은 각각 1개 또는 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다.
다른 양태에서, Y는 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5원 내지 6원의 헤테로사이클릭 환이고, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다. 이러한 환으로는 피페리딘 및 피롤리딘이 포함되고, 여기서 상기 환은 각각 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는
Figure pct00209
,
Figure pct00210
또는
Figure pct00211
이고, 여기서 R, Q, Z 및 Re는 각각 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 피페라진이다.
몇몇 양태에서, Y는 포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환이고, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 여기서 상기 환은 각각 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는
Figure pct00212
이고, 여기서 Re는 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 할로겐, CN 또는 NO2로 임의로 치환되는 사이클로프로필이다.
특정 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 3원 내지 6원의 모노사이클릭 환이고, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다.
몇몇 양태에서, Y는 부분 불포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환이고, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다. 몇몇 양태에서, Y는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐이고, 여기서 상기 환은 각각 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는
Figure pct00213
이고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 4원 내지 6원의 헤테로사이클릭 환이고, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00214
(여기서, R 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다)
특정 양태에서, Y는 0개 내지 2개의 질소를 갖는 6원의 방향족 환이고, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re 그룹은 각각 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 여기서 상기 환은 각각 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다.
몇몇 양태에서, Y는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00215
(여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다)
다른 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원의 헤테로아릴 환이고, 여기서 상기 환은 1개 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re 그룹은 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다. 몇몇 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re 그룹은 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다. 이러한 환의 예는 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 트리아졸, 티아디아졸 및 옥사디아졸이고, 여기서 상기 환은 각각 1개 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re 그룹은 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00216
(여기서, R 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다)
특정 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다. 또다른 측면에 따르면, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9원 내지 10원의 바이사이클릭 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다. 이러한 바이사이클릭 환의 예로는 2,3-디하이드로벤조[d]이소티아졸이 포함되고, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, Re 그룹은 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 Q는 공유 결합이거나, 2가 C1-6 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, 또는 -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고, Z는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이다.
특정 양태에서, Re는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이다. 다른 양태에서, Re는 옥소, NO2, 할로겐 또는 CN이다.
몇몇 양태에서, Re는 -Q-Z이고, 여기서 Q는 공유 결합이고, Z는 수소이다(즉, Re는 수소이다). 다른 양태에서, Re는 -Q-Z이고, 여기서 Q는 2가 C1-6 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -O-, -C(O)-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된다. 다른 양태에서, Q는 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 2가 C2-6 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -O-, -C(O)-, -SO- 또는 -SO2-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체된다. 특정 양태에서, Re 그룹의 Z 잔기는 수소이다. 몇몇 양태에서, -Q-Z는 -NHC(O)CH=CH2 또는 -C(O)CH=CH2이다.
특정 양태에서, Re는 옥소, NO2, CN, 플루오로, 클로로, -NHC(O)CH=CH2, -C(O)CH=CH2, -CH2CH=CH2, -C≡CH, -C(O)OCH2Cl, -C(O)OCH2F, -C(O)OCH2CN, -C(O)CH2Cl, -C(O)CH2F, -C(O)CH2CN 또는 -CH2C(O)CH3으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
특정 양태에서, Re는 적합한 이탈 그룹, 즉 친핵성 변위를 당하는 그룹이다. "적합한 이탈 그룹"은 관심 있는 시스테인의 티올 잔기와 같은 도입하기 원하는 화학적 잔기에 의해 용이하게 변위되는 화학적 그룹이다. 적합한 이탈 그룹은 당업계에 주지되어 있다[참조예: "Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 5th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y]. 이러한 이탈 그룹으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 할로겐, 알콕시, 설포닐옥시, 임의로 치환되는 알킬설포닐옥시, 임의로 치환되는 알케닐설포닐옥시, 임의로 치환되는 아릴설포닐옥시, 아실옥시 및 디아조늄 잔기가 포함된다. 적합한 이탈 그룹의 예로는 클로로, 요오도, 브로모, 플루오로, 아세톡시, 메탄설포닐옥시(메실옥시), 토실옥시, 트리플릴옥시, 니트로-페닐설포닐옥시(노실옥시) 및 브로모-페닐설포닐옥시(브로실옥시)이 포함된다.
특정 양태에서, -L-Y의 하기 양태 및 조합이 적용된다:
(a) L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고; Y는 수소, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나;
(b) L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고, Y는 수소, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나;
(c) L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고, Y는 수소, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나;
(d) L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-에 의해 대체되고, Y는 수소, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나;
(e) L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -OC(O)-에 의해 대체되고, Y는 수소, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나;
(f) L은 -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)- 또는 -CH2NRC(O)사이클로프로필렌-이고, 여기서 R은 H 또는 임의로 치환되는 C1-6 지방족이고, Y는 수소, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나;
(g) L은 -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)- 또는 -CH2NHC(O)사이클로프로필렌-이고, Y는 수소, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나;
(h) L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 알킬리데닐 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고, Y는 수소, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나;
(i) L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고, Y는 수소, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나;
(j) L은 -C≡C-, -C≡CCH2N(이소프로필)-, -NHC(O)C≡CCH2CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡CCH2O-, -CH2C(O)C≡C-, -C(O)C≡C- 또는 -CH2OC(=O)C≡C-이고, Y는 수소, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나;
(k) L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 하나의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 독립적으로 대체되고, Y는 수소, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나;
(l) L은 공유 결합이고, Y는 하기 (i) 내지 (xvii)로부터 선택되거나;
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 3원 내지 4원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 또는 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5원 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(vi)
Figure pct00217
,
Figure pct00218
또는
Figure pct00219
(여기서, R, Q, Z 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(vii) 포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 3원 내지 6원의 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(ix) 부분 불포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
x)
Figure pct00220
(여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 4원 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xii)
Figure pct00221
(여기서, R 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xiii) 0개 내지 2개의 질소를 갖는 6원의 방향족 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re 그룹은 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xiv)
Figure pct00222
(여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원의 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re 그룹은 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xvi)
Figure pct00223
(여기서, R 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다);
(m) L은 -C(O)-이고, Y는 하기 (i) 내지 (xvii)로부터 선택되거나;
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 3원 내지 4원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 또는 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5원 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(vi)
Figure pct00224
,
Figure pct00225
또는
Figure pct00226
(여기서, R, Q, Z 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(vii) 포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 3원 내지 6원의 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(ix) 부분 불포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
x)
Figure pct00227
(여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 4원 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xii)
Figure pct00228
(여기서, R 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xiii) 0개 내지 2개의 질소를 갖는 6원의 방향족 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re 그룹은 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xiv)
Figure pct00229
(여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원의 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re 그룹은 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xvi)
Figure pct00230
(여기서, R 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다);
(n) L은 -N(R)C(O)-이고, Y는 하기 (i) 내지 (xvii)로부터 선택되거나;
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1 -6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 3원 내지 4원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 또는 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5원 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(vi)
Figure pct00231
(여기서, R, Q, Z 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(vii) 포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 3원 내지 6원의 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(ix) 부분 불포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
x)
Figure pct00232
(여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 4원 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xii)
Figure pct00233
(여기서, R 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xiii) 0개 내지 2개의 질소를 갖는 6원의 방향족 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re 그룹은 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xiv)
Figure pct00234
(여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원의 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re 그룹은 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xvi)
Figure pct00235
(여기서, R 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다);
(o) L은 2가 C1-8 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, Y는 하기 (i) 내지 (xvii)로부터 선택되거나;
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 3원 내지 4원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 또는 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5원 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(vi)
Figure pct00236
(여기서, R, Q, Z 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(vii) 포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 3원 내지 6원의 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(ix) 부분 불포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
x)
Figure pct00237
(여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 4원 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xii)
Figure pct00238
(여기서, R 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xiii) 0개 내지 2개의 질소를 갖는 6원의 방향족 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re 그룹은 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xiv)
Figure pct00239
(여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원의 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re 그룹은 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xvi)
Figure pct00240
(여기서, R 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다);
(p) L은 공유 결합, -CH2-, -NH-, -C(O)-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)- 또는 -SO2NH-이고, Y는 하기 (i) 내지 (xvii)로부터 선택되거나;
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬; 또는
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알케닐; 또는
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐; 또는
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 3원 내지 4원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 또는 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(v) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5원 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(vi)
Figure pct00241
(여기서, R, Q, Z 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(vii) 포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 3원 내지 6원의 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(ix) 부분 불포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
x)
Figure pct00242
(여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 4원 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xii)
Figure pct00243
(여기서, R 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xiii) 0개 내지 2개의 질소를 갖는 6원의 방향족 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re 그룹은 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xiv)
Figure pct00244
(여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원의 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re 그룹은 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xvi)
Figure pct00245
(여기서, R 및 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서 Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다);
(q) L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고, Y는 수소, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 Y 그룹은 하기 표 3에 도시된 것들로부터 선택되고, 여기서 각각의 파형 선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
표 3. 예시적인 Y 그룹
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
(여기서, Re는 각각 독립적으로, 적합한 이탈 그룹, NO2, CN 또는 옥소이다)
특정 양태에서, R1은 -C≡CH, -C≡CCH2NH(이소프로필), -NHC(O)C≡CCH2CH3, -CH2-C≡C-CH3, -C≡CCH2OH, -CH2C(O)C≡CH, -C(O)C≡CH 또는 -CH2OC(=O)C≡CH이다. 몇몇 양태에서, R1은 -NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2 또는 -CH2NHC(O)CH=CH2로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, R1은 6개 내지 12개의 원자의 길이이다. 특정 양태에서, R1은 6개 내지 9개의 원자의 길이이다. 특정 양태에서, R1은 10개 내지 12개의 원자의 길이이다. 특정 양태에서, R1은 적어도 8개의 원자의 길이이다.
특정 양태에서, R1은 -C(O)CH2CH2C(O)CH=C(CH3)2, -C(O)CH2CH2C(O)CH=CH(사이클로프로필), -C(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3, -C(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH2CH3 또는 -C(O)CH2CH2C(O)C(=CH2)CH3이다. 특정 양태에서, R1은 -C(O)CH2NHC(O)CH=CH2, -C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3 또는 -C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)C(=CH2)CH3이다. 특정 양태에서, R1은 -S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=C(CH3)2, -S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3 또는 -S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2이다. 특정 양태에서, R1은 -C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3 또는 -C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2이다.
특정 양태에서, R1은 하기 표 4에 도시된 것들로부터 선택되고, 여기서 파형 선은 분자의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다.
표 4: 예시적인 R 1 그룹
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
(여기서, Re는 각각 독립적으로, 적합한 이탈 그룹, NO2, CN 또는 옥소이다)
특정 양태에서, R1은 다음 그룹들로부터 선택된다:
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
특정 양태에서, R1은 다음 그룹들로부터 선택된다:
Figure pct00261
Figure pct00262
예시적인 화학식 I의 화합물이 하기 표 5에 도시되어 있다.
표 5. 예시적인 화학식 I의 화합물
Figure pct00263
Figure pct00264
특정 양태에서, 본 발명은 상기 표 5에 나타낸 것들로부터 선택되는 임의의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
예시적인 화학식 II-a의 화합물이 하기 표 6에 도시되어 있다.
표 6. 예시적인 화학식 II-a의 화합물
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
특정 양태에서, 본 발명은 상기 표 6에 나타낸 것들로부터 선택되는 임의의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
예시적인 화학식 II-c의 화합물이 하기 표 7에 도시되어 있다.
표 7. 예시적인 화학식 II-c의 화합물
Figure pct00302
Figure pct00303
특정 양태에서, 본 발명은 상기 표 7에 나타낸 것들로부터 선택되는 임의의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
예시적인 화학식 II-g의 화합물이 하기 표 8에 도시되어 있다.
표 8. 예시적인 화학식 II-g의 화합물
Figure pct00304
Figure pct00305
특정 양태에서, 본 발명은 상기 표 8에 나타낸 것들로부터 선택되는 임의의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
예시적인 화학식 III의 화합물이 하기 표 9에 도시되어 있다.
표 9. 예시적인 화학식 III의 화합물
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
특정 양태에서, 본 발명은 상기 표 9에 나타낸 것들로부터 선택되는 임의의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
예시적인 화학식 V의 화합물이 하기 표 10에 도시되어 있다.
표 10. 예시적인 화학식 V의 화합물
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
특정 양태에서, 본 발명은 상기 표 10에 나타낸 것들로부터 선택되는 임의의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
예시적인 화학식 VI의 화합물이 하기 표 11에 도시되어 있다.
표 11. 예시적인 화학식 VI의 화합물
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
특정 양태에서, 본 발명은 상기 표 11에 나타낸 것들로부터 선택되는 임의의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
예시적인 화학식 VII의 화합물이 하기 표 12에 도시되어 있다.
표 12. 예시적인 화학식 VII의 화합물
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
특정 양태에서, 본 발명은 상기 표 12에 나타낸 것들로부터 선택되는 임의의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
예시적인 화학식 VIII의 화합물이 하기 표 13에 도시되어 있다.
표 13. 예시적인 화학식 VIII의 화합물
Figure pct00325
Figure pct00326
특정 양태에서, 본 발명은 상기 표 13에 나타낸 것들로부터 선택되는 임의의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
예시적인 화학식 IX의 화합물이 하기 표 14에 도시되어 있다.
표 14. 예시적인 화학식 IX의 화합물
Figure pct00327
Figure pct00328
특정 양태에서, 본 발명은 상기 표 14에 나타낸 것들로부터 선택되는 임의의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
예시적인 화학식 X의 화합물이 하기 표 15에 도시되어 있다.
표 15. 예시적인 화학식 X의 화합물
Figure pct00329
특정 양태에서, 본 발명은 상기 표 15에 나타낸 것들로부터 선택되는 임의의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
예시적인 화학식 XI의 화합물이 하기 표 16에 도시되어 있다.
표 16. 예시적인 화학식 XI의 화합물
Figure pct00330
Figure pct00331
특정 양태에서, 본 발명은 상기 표 16에 나타낸 것들로부터 선택되는 임의의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
예시적인 화학식 XII의 화합물이 하기 표 17에 도시되어 있다.
표 17. 예시적인 화학식 XII의 화합물
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
특정 양태에서, 본 발명은 상기 표 17에 나타낸 것들로부터 선택되는 임의의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
제공된 화합물의 일반적 제조방법
특정 양태에서, 제공된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 반응식 1에 따라 제조된다.
반응식 1
Figure pct00343
(여기서, PG는 아미노 보호 그룹이고, 각각의 변수는 본 발명에서 정의되고 기술된 바와 같다)
치환된 2-아미노벤조산(sch-1a)을 승온(40 내지 100℃)에서 티오닐 클로라이드로 처리하여 이의 산 염화물로 전환시킨다. 그런 다음, 상기 중간체를 환류하에 과량의 CHCl3 중 아닐린 sch-1b과 반응시켜 화합물 sch-1c를 수득한다. 이것을 환류하에 아세트산 중 클로로아세틸 클로라이드로 처리하여 화합물 sch-1d를 수득할 수 있다. 그런 다음, 상기 중간체 sch-1d를 염기(즉, K2CO3)의 존재하에 머캅토푸린과 반응시켜 sch-1e를 형성할 수 있다. 이어서, 보호 그룹을 제거하고 탄두 그룹을 도입하여 화합물 sch-1f를 수득할 수 있다.
특정 양태에서, 제공된 화학식 II-a의 화합물은 일반적으로 반응식 2에 따라 제조된다.
반응식 2
Figure pct00344
(여기서, M은 보론산 또는 스탄닐 그룹이다)
화합물 sch-2a는 모르폴린을 실온에서 메탄올 중의 치환된 2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘와 반응시킴으로써 제조된다. 화합물 sch-2a를 저온에서 부틸 리튬으로 처리한 후 DMF를 첨가하여 포르밀 그룹을 도입할 수 있다. 화합물 sch-2b를 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트로 환원적 아민화시켜 화합물 sch-2c를 생성한다. 화합물 sch-2c를 보론산 또는 스탄닐 화합물과 팔라듐 촉매된 커플링시켜 화합물 sch-2d를 수득한다. 그런 다음, boc 그룹을 제거하고 탄두 그룹을 도입하여 화합물 sch-2e를 수득할 수 있다.
또다른 양태에서, 화학식 II-a의 화합물은 반응식 3에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00345
(여기서, M은 보론산 또는 스탄닐 그룹이고, R1P는 R1에 대한 전구체이다).
중간체 sch-3a는 치환된 4-(2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린을 저온에서 n-BuLi으로 탈양성자화한 후 요오드로 처리함으로써 제조된다. 화합물 sch-3a를 보론산 또는 스탄닐 화합물과 팔라듐 촉매된 선택적 커플링시켜 화합물 sch-3b를 수득한다. 더 높은 온도에서 또다른 보론산 또는 스탄닐 화합물과 두번째로 팔라듐 촉매된 커플링시켜 화합물 sch-3c를 수득한다. 최종 단계에서, R1P 그룹을 화합물 sch-3d에 도시된 바와 같은 탄두 그룹 R1로 전환시킨다.
특정 양태에서, 제공된 화학식 II-c의 화합물은 일반적으로 반응식 4에 따라 제조된다.
반응식 4
Figure pct00346
(여기서, M은 보론산 또는 스탄닐 그룹이고, R1P는 R1에 대한 전구체이다)
화합물 sch-4a는 반응식 2 및 반응식 3에 따라 제조된다. 화합물 sch-4a를 보론산 또는 스탄닐 화합물과 팔라듐 촉매된 커플링시켜 화합물 sch-4b를 수득한다. 그런 다음, 최종 단계에서 R1P 그룹을 탄두 그룹 R1로 전환시켜 화합물 sch-4c를 수득한다.
특정 양태에서, 제공된 화학식 III 또는 IV의 화합물은 일반적으로 반응식 5에 따라 제조된다.
반응식 5
Figure pct00347
최종 단계에서 탄두 그룹 R1로 전환되기에 적합한 R 그룹을 갖는 화합물 sch-5a를 아민과 반응시켜 화합물 sch-5b를 형성한다. 그런 다음, 니트로 그룹을 환원제에 의해 환원(즉, 수소화)시켜 화합물 sch-5c를 제공하고, 이것을 포스겐 또는 ClC(O)OCCl3으로 처리하여 사이클릭 우레아 sch-5d를 형성한다. 상기 우레아를 상 전이 조건하에 알킬요오다이드에 의해 알킬화하여 화합물 sch-5e를 형성한다. 최종 단계에서 R 그룹을 WH 그룹 R1로 전환시켜 화합물 sch-5f 또는 sch-5g를 수득한다.
특정 양태에서, 제공된 화학식 V-a 또는 V-b의 화합물은 일반적으로 반응식 6에 따라 제조된다.
반응식 6
Figure pct00348
화합물 sch-6a는 일(1)-보호된 피페라진을 메틸 4-클로로퀴놀린-6-카복실레이트에 첨가함으로써 제조된다. 화합물 sch-6a를 수소화알루미늄리튬과 같은 금속-수화물 시약으로 환원시켜 화합물 sch-6b를 제공하고, 이것을 데스-마틴 퍼요오디네이트(Dess-Martin periodinate)와 같은 산화제로 산화시켜 화합물 sch-6c를 수득할 수 있다. 화합물 sch-7c를 피페리딘과 같은 염기의 존재하에 티아졸리딘-2,4-디온 또는 2-(2,6-디클로로페닐아미노)티아졸-4(5H)-온과 축합시켜 알켄 sch-6d를 수득한다. 알켄 sch-6d를 HCl과 같은 산으로 탈보호시켜 화합물 sch-6e를 수득한다. 최종 단계에서, 아미노산 커플링을 사용하여 탄두 그룹 R을 연결시켜서 화합물 sch-6f를 수득할 수 있다.
특정 양태에서, 제공된 화학식 VI-a의 화합물은 일반적으로 반응식 7에 따라 제조된다.
반응식 7
Figure pct00349
(여기서, R1P는 R1에 대한 전구체이다)
화합물 sch-7a는 아민을 치환된 아크릴레이트에 첨가함으로써 제조된다. 화합물 sch-7a를 염기(즉, TEA)의 존재하에 에틸 말라노일 클로라이드로 처리하여 화합물 sch-7b를 수득하고, 이것을 염기로 처리하여 고리화시키고 탈카복실화시킨 후 화합물 sch-7c를 형성한다. 그런 다음, 화합물 sch-7c를 브롬으로 처리한 후 티오우레아 및 DIPEA를 첨가하여 아미노티아졸 sch-7d를 수득한다. 그런 다음, n-부틸 니트라이트 및 CuBr2와 반응시켜 아미노 그룹을 브로마이드로 전환시킨다. 수득된 브로모티아졸 sch-7e를 부흐발트(Buchwald) 조건하에 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(sch-7f)과 커플링시켜 화합물 sch-7g를 수득한다. 그런 다음, 최종 단계에서 R1P 그룹을 탄두 그룹 R1로 전환시켜 화합물 sch-7h를 수득한다.
특정 양태에서, 제공된 화학식 VII의 화합물은 일반적으로 반응식 8에 따라 제조된다.
반응식 8
Figure pct00350
(여기서, M은 보론산 또는 스탄닐 그룹이고, R1P는 R1에 대한 전구체이다)
화합물 sch-8a는 하이드라진을 2,4,6-트리클로로피리미딘-5-카브알데하이드에 첨가한 후 클로로 그룹을 모르폴린에 의해 변위시킴으로써 제조된다. 화합물 sch-8a를 아릴보로네이트 또는 스탄난으로 처리하여 화합물 sch-8b를 수득한다. 그런 다음, 최종 단계에서 R1P 그룹을 탄두 그룹 R1로 전환시켜 화합물 sch-8c를 수득한다.
특정 양태에서, 제공된 화학식 IX의 화합물은 일반적으로 반응식 9에 따라 제조된다.
반응식 9
Figure pct00351
[여기서, M은 산, 아실 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 이소시아네이트 등이고, L은 이탈 그룹(예: 할라이드, 메실레이트, 토실레이트)이고, R1P는 R1에 대한 전구체이다]
화합물 sch-9a는 아릴 그룹을 아미노 그룹에 커플링시킴으로써 제조된다. 화합물 sch-9a의 페놀을 이탈 그룹과 변위시켜 화합물 sch-9b를 수득한다. 그런 다음, 최종 단계에서 R1P 그룹을 탄두 그룹 R1로 전환시켜 화합물 sch-9c를 수득한다.
특정 양태에서, 제공된 화학식 XI의 화합물은 일반적으로 반응식 10에 따라 제조된다.
반응식 10
Figure pct00352
[여기서, M은 보론산 또는 스탄닐 그룹이고, L은 이탈 그룹(예: 메실레이트 또는 토실레이트)이고, R1P는 R1에 대한 전구체이다]
화합물 sch-10a는 B11 그룹을 피라졸로피리미딘 스캐폴드에 커플링시킴으로써 제조된다. 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 또는 스틸 커플링(Stille coupling)에 의해 화합물 sch-10b를 수득한다. 그런 다음, 최종 단계에서 R1P 그룹을 탄두 그룹 R1로 전환시켜 화합물 sch-10c를 수득한다.
특정 양태에서, 제공된 화학식 XII의 화합물은 일반적으로 반응식 11에 따라 제조된다.
반응식 11
Figure pct00353
(여기서, X 및 Y는 독립적으로 N 또는 CH이고, M은 보론산 또는 스탄닐 그룹이고, L은 보론산 또는 스탄닐 그룹이고, R1P는 R1에 대한 전구체이다)
첫번째 스즈키 커플링 또는 스틸 커플링에 의해 화합물 sch-11a를 수득하고, 두번째 스즈키 커플링 또는 스틸 커플링에 의해 화합물 sch-11b를 수득한다. 그런 다음, 최종 단계에서 R1P 그룹을 탄두 그룹 R1로 전환시켜 화합물 sch-11c를 수득한다.
4. 용도, 제형화 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 시료 또는 환자에서 PI3 키나제 또는 이의 돌연변이체(예: Glu542, Glu545 및 His1047)를 측정가능하게 억제하기에 효과적인 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 시료 또는 환자에서 PI3 키나제 또는 이의 돌연변이체를 측정가능하게 억제하기에 효과적인 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.
본 발명에서 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클"은 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 보조제 또는 비히클을 나타낸다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이온교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 성분, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)가 포함된다.
"약제학적으로 허용되는 유도체"는 수용자에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 이의 억제 활성 대사물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 비독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 기타 유도체를 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "이의 억제 활성 대사물 또는 잔류물"은 이의 대사물 또는 잔류물도 역시 PI3 키나제 또는 이의 돌연변이체(예: Glu542, Glu545 및 His1047)의 억제제임을 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 구강, 질내 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본 발명에서 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균성 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
상기 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성 고정유가 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들면 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는, 천연의 약제학적으로 허용되는 오일, 예를 들면 올리브유 또는 피마자유, 특히 이의 폴리옥시에틸화 형태와 마찬가지로 주사용 제제에서 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들면 카복시메틸 셀룰로오스, 또는 유화액 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 용량형의 제형화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 통상적으로 사용되는 다른 계면활성제, 예를 들면 트윈(Tween), 스팬(Span), 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 용량형의 제조에 통상적으로 사용되는 기타의 유화제 또는 생체이용률 증진제도 또한 제형화 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 경구적으로 허용되는 용량형으로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체로는 락토오스 및 옥수수 전분이 포함된다. 윤활제, 예를 들면 스테아르산마그네슘이 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여에 유용한 희석제로는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 요구되는 경우에는, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합한다. 필요한 경우, 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여용 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 약제를 혼합시켜 제조할 수 있다. 이러한 재료로는 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한, 특히 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 비롯하여 치료의 표적이 국소 적용에 의해 용이하게 접근될 수 있는 부위 또는 기관을 포함하는 경우 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이러한 부위 또는 기관 각각에 대해 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 실시될 수 있다. 국소-경피 패치도 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 포함된다. 대안적으로, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물이 포함된다.
안과 용도를 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 등장성의 pH 조절된 멸균 염수 중의 미분된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 벤질알코늄 클로라이드과 같은 보존제를 갖거나 갖지 않는 등장성의 pH 조절된 멸균 염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과 용도를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형화 기술 분야에 공지된 기법에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 이러한 제형은 음식물과 함께 또는 음식물 없이 투여될 수 있다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식물 없이 투여된다. 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식물과 함께 투여된다.
단일 용량형으로 조성물을 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 0.01 내지 100㎎/체중 ㎏/일 용량의 억제제가 이들 조성물을 제공받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
또한, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 및 치료 용법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 병용 및 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것임을 이해해야 한다. 당해 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 당해 조성물 중의 특정 화합물에 따라서도 달라질 것이다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
본 발명에 기술된 화합물 및 조성물은 일반적으로 하나 이상의 효소의 키나제 활성을 억제하는 데 유용하다.
본 발명에 기술된 화합물 및 조성물에 의해 억제되고 본 발명에 기술된 방법이 유용하게 사용되는 키나제의 예로는 PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ 부류 1A(PI3Kβ), PI3Kβ 부류 2(PI3KC2β), mTOR, DNA-PK, ATM 키나제 및/또는 PI4KIIIα 또는 이의 돌연변이체가 포함된다.
PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM 키나제 및/또는 PI4KIIIα 또는 이의 돌연변이체의 억제제로서 본 발명에 사용되는 화합물의 활성은 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 분석될 수 있다. 시험관내 분석법으로는 PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM 키나제 및/또는 PI4KIIIα 또는 이의 돌연변이체의 인산화 활성 및/또는 후속의 기능적 결과 또는 ATPase 활성의 억제를 측정하는 분석법이 포함된다. 또다른 시험관내 분석법은 PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM 키나제 및/또는 PI4KIIIα에 결합하는 상기 억제제의 활성을 정량화한다. 억제제 결합은, 결합 전에 억제제를 방사선표지화하고, 억제제/PI3Kα, 억제제/PI3Kγ, 억제제/PI3Kδ, 억제제/PI3Kβ, 억제제/PI3KC2β, 억제제/mTOR, 억제제/DNA-PK, 억제제/ATM 키나제 또는 억제제/PI4KIIIα 복합물을 단리하고, 결합된 방사선표지를 측정함으로써 측정될 수 있다. 달리, 억제제 결합은, 신규한 억제제를 공지된 방사선리간드에 결합된 PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM 키나제 및/또는 PI4KIIIα와 함께 배양하는 경쟁 실험을 수행함으로써 측정될 수도 있다. PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM 키나제 및/또는 PI4KIIIα 또는 이의 돌연변이체의 억제제로서 본 발명에 사용되는 화합물을 분석하기 위한 상세한 조건은 하기 실시예에서 설명된다.
어떠한 특정 이론에도 구애되지 않길 바라면서, 탄두 잔기를 포함하는 제공된 화합물은 R1 잔기가 탄두 그룹이 아니거나 완전히 존재하지 않는(즉, 수소인) 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 상응하는 화합물에 비해 PI3 키나제 또는 이의 돌연변이체를 억제하는 데 있어 더욱 효과적인 것으로 사료된다. 예를 들면, 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 화합물은 R1 잔기가 탄두 그룹이 아니거나 완전히 존재하지 않는 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 상응하는 화합물에 비해 PI3 키나제 또는 이의 돌연변이체(예: Glu542, Glu545 및 His1047)를 억제하는 데 있어 더욱 효과적이다.
상기 기재된 바와 같은 탄두 그룹을 포함하는 제공된 화합물은 R1 잔기가 탄두 그룹이 아니거나 완전히 존재하지 않는 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 상응하는 화합물에 비해 PI3 키나제 또는 이의 돌연변이체(예: Glu542, Glu545 및 His1047)에 대한 IC50에 관해 더욱 잠재적일 수 있다. 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 화합물과, R1 잔기가 탄두 그룹이 아닌 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 상응하는 화합물의 이러한 비교 효능은 아래의 실시예 항목에 상세히 기술된 것들과 같은 표준 시간-의존적 분석 방법에 의해 측정될 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 화합물은 R1 잔기가 탄두 그룹이 아니거나 완전히 존재하지 않는 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 상응하는 화합물에 비해 측정가능하게 더 잠재적이다. 몇몇 양태에서, 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 화합물은 R1 잔기가 탄두 그룹이 아니거나 완전히 존재하지 않는 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 상응하는 화합물에 비해 측정가능하게 더 잠재적이고, 이러한 효능은 약 1분, 약 2분, 약 5분, 약 10분, 약 20분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 8시간, 약 12시간, 약 16시간, 약 24시간 또는 약 48시간 후에 관찰된다. 몇몇 양태에서, 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 화합물은 R1 잔기가 탄두 그룹이 아니거나 완전히 존재하지 않는 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 상응하는 화합물보다 약 1.5배, 약 2배, 약 5배, 약 10배, 약 20배, 약 25배, 약 50배, 약 100배 또는 심지어 약 1000배 더 잠재적이다. 예를 들면, PI3Kα HTRF 분석에서 화학식 II-a-16의 화합물은 이의 가역적 대응물인 화학식 IIR-a-16의 화합물보더 약 35배 더 잠재적인 것으로 밝혀졌다.
Figure pct00354
제공된 공유적 억제제가 비-공유적 억제제보다 더 우수하다는 것을 나타내는 다른 예가 하기 표 18 및 19에 기재되어 있다. "A"는 ≤10nM을 나타내고, "B"는 10 내지 100nM을 나타내며, "C"는 100 내지 1000nM을 나타낸다.
표 18
Figure pct00355
표 19
Figure pct00356
PI3K 경로
포스파티딜이노시톨 3-키나제 경로는 세포 주기 진행, 증식, 운동, 대사 및 생존을 포함하는 각종 세포 기능에 대해 이의 효과를 발휘하는 중요한 신호전달 경로이다[참조: Marone, et al. Biochim. Biophys. Acta (2008) 1784: 159-185]. 부류 IA PI3K의 경우에는 수용체 티로신 키나제의 활성화가, 또는 부류 IB PI3Kγ의 경우에는 G-단백질의 활성화가 포스파티딜이노시톨-(4,5)-디포스페이트의 인산화를 유발하여, 막-결합된 포스파티딜이노시톨-(3,4,5)-트리포스페이트를 생성한다. 상기 막-결합된 포스파티딜이노시톨-(3,4,5)-트리포스페이트는 각종 단백질 키나제의 플렉스트린-상동(PH: pleckstrin-homology) 도메인으로의 결합에 의해서 상기 키나제가 세포질로부터 혈장 막으로 이동하는 것을 촉진시킨다.
PI3K의 하위스트림 표적 키나제로는 포스파티딜이노시타이드-의존성 키나제 1(PDK1) 및 Akt(단백질 키나제 B 또는 PKB로도 공지되어 있음)가 포함된다. 이러한 키나제들의 후속 인산화가 GSK3, mTOR, PRAS40, FKHD, NF-κB, BAD, 카스파제-9 등과 같은 매개체를 포함하는 다수의 기타 경로들의 활성화 또는 불활성화를 허용한다. 이들 경로는 세포 주기 진행, 세포 생존 및 아폽토시스, 세포 성장, 전사, 번역, 대사, 탈과립화 및 세포 운동과 같은 다수의 세포 과정에 관련된다.
PI3K 경로에 대한 중요한 네거티브 피드백 메커니즘은 포스파티딜이노시톨-(3,4,5)-트리포스페이트를 포스파티딜이노시톨-(4,5)-디포스페이트로 탈인산화시키는 것을 촉매하는 포스파타제 PTEN이다. 모든 고형 종양 중 60% 이상에서는, PTEN이 불활성 형태로 변이되어 PI3K 경로의 구조적 활성화를 허용한다. 다수의 암은 고형 종양이기 때문에, 이러한 발견은, PI3K 자체 또는 PI3K 경로의 개별적 하위스트림 키나제의 표적화가 다수의 암에서의 조절이상을 완화시키거나 심지어 무효화함으로써 정상적 세포 기능 및 거동을 회복시키는 유망한 접근법을 제공한다는 증거를 제시한다.
부류 I PI3 키나제
PI3 키나제("PI3K")는 세포 성장, 증식 및 세포 생존에 연관되어 있기 때문에, 이들은 암의 발병에 있어서의 이들의 역할에 대해 오래 전부터 연구되어 왔다. 악성 종양에서 가장 빈번하게 발견되는 PI3K 신호전달의 일탈은 PTEN 기능의 손실 또는 약화 및 PI3Kα에서의 변이이다. PTEN은 포스파티딜이노시톨-(3,4,5)-트리포스페이트를 탈인산화하며, 따라서 PI3K의 음성 조절자이다. PTEN 기능의 손실은 PI3K의 구조적 활성을 유도하며, 신경교종, 흑색종, 전립선암, 자궁내막암, 난소암, 유방암 및 대장암 뿐만 아니라 백혈병에 연관되어 있다.
PI3Kα를 암호화하는 PIK3CA 유전자의 변이가 30% 이상의 고형 종양에서 관찰된다. 또한, 다수의 암에서 PIK3CA가 증폭된다. 구조적으로 활성인 PI3Kα 형태의 발현은 최적미만의 조건하에서 세포 생존 및 이동을 허용하여, 종양 형성 및 전이를 초래한다. PI3Kα의 과발현 및/또는 PI3Kα에서의 변이는 난소암종, 자궁경부암종, 폐암종, 대장암종, 위암종, 뇌암종, 유방암종 및 간세포암종을 비제한적으로 포함하는 암의 모든 숙주에 연관되어 있다.
PI3Kβ도 암형성에 연관되어 있다. PI3Kβ의 손실은 마우스 배아 섬유아세포의 세포 성장을 지연시킨다[참조: Jia, et al., Nature (2008) 454: 776-779]. PTEN 손실에 의해 유발되는 종양형성에서의 PI3Kβ의 역할이 전립선 상피에서 연구되었다. 전립선에서의 PI3Kβ의 절제는 전측 전립선에서 PTEN 손실에 의해 유도된 종양형성을 차단시켰다. PI3Kβ는 고형 종양을 치료하기 위한 중요한 표적이다.
직접적인 영향 이외에도, PI3Kα 및 PI3Kβ와 같은 부류 IA PI3K의 활성화는, 수용체 티로신 키나제, GPCR 시스템 또는 인테그린의 리간드-의존적 또는 리간드-비의존적 활성화에 의해, 상위스트림 신호전달 경로에서 일어나는 종양형성적 사건들에 기여한다[참조: Vara, et al., Cancer Treatment Reviews (2004) 30: 193-204]. 이러한 상위스트림 신호전달 경로의 예로는, PI3K-매개된 경로의 활성화를 유도하는 각종 종양에서의 수용체 티로신 키나제 Erb2의 과발현[참조: Harari, et al., Oncogene (2000) 19: 6102-6114] 및 발암성 Ras의 과발현[참조: Kauffmann-Zeh, et al., Nature (1997) 385: 544-548]이 포함된다. 또한, 부류 IA PI3K는 각종 하위스트림 신호전달 사건들에 의해 유발되는 종양형성에도 간접적으로 기여할 수 있다. 예를 들면, 포스파티딜이노시타이드-(3,4,5)-트리포스페이트의 PI3K-매개된 생성의 탈조절화를 통해, 포스파티딜이노시타이드-(3,4,5)-트리포스페이트가 포스파티딜이노시타이드-(4,5)-디포스페이트로 다시 전환되는 것을 촉매하는 PTEN 종양-억제자 포스파타제의 효과의 손실이 매우 광범위한 종양과 연관되어 있다[참조: Simpson and Parsons, Exp. Cell Res. (2001) 264: 29-41]. 추가로, 예컨대 Akt의 활성화에 의한, 기타 PI3K-매개된 신호전달 사건들의 효과의 증가는 각종 암에 기여하는 것으로 사료된다[참조: Nicholson and Anderson, Cellular Signalling (2002) 381-395].
종양 세포의 증식 및 생존 신호전달을 매개하는 역할 이외에도, 부류 IA PI3K 효소는 또한 종양-관련 간질(stromal) 세포에서의 이의 기능을 통해 종양형성에 기여할 것이라는 양호한 증거도 존재한다. 예를 들면, PI3K 신호전달은 VEGF와 같은 혈관신생 촉진 인자에 반응하여 내피 세포에서 혈관신생 사건들을 매개함에 있어 중요한 역할을 담당하는 것으로 공지되어 있다[참조: Abid, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (2004) 24: 294-300]. 부류 I PI3K 효소는 운동 및 이동에도 관련되기 때문에[참조: Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs (2004) 1-19], PI3K 억제제는 종양 세포 침습 및 전이의 억제를 통해 치료학적 이점을 제공할 것이다.
또한, 부류 I PI3K 효소는 면역 세포의 조절에서 중요한 역할을 담당하며, PI3K 활성은 염증 세포의 종양형성 촉진 효과에 기여한다[참조: Coussens and Werb, Nature (2002) 420: 860-867]. 이러한 발견들은, 부류 I PI3K 효소의 약리학적 억제제가 고형 종양(예: 암종 및 육종) 및 백혈병 및 림프계 종양을 포함하는 각종 형태의 암 질환의 치료를 위한 치료학적 가치를 가질 것임을 제안한다. 특히, 부류 I PI3K 효소의 억제제는, 예를 들면, 유방암, 대장암, 폐암(소세포 폐암, 비-소세포 폐암 및 기관지 폐포암 포함) 및 전립선암, 및 담관암, 골암, 방광암, 두경부암, 신장암, 간암, 위장관 조직암, 식도암, 난소암, 췌장암, 피부암, 고환암, 갑상선암, 자궁암, 자궁경부암 및 외음암, 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종의 치료를 위한 치료학적 가치를 가질 것이다.
PI3K는 세포 및 기관 크기의 조절에 연관되어 있다. 마우스에서 PI3Kα의 과발현은 심장 확대를 유도한다[참조: Shioi et al., EMBO J. (2000) 19: 2537-2548]. PI3K의 하위스트림인 Akt/PKB가 과발현되는 경우에는 심장 크기가 훨씬 더 크게 증가하는 것으로 나타난다. 이 현상은 mTOR의 억제제인 라파마이신으로의 치료에 의해 역전될 수 있는데, 이는 Akt/PKB 신호전달이 mTOR을 통해 심장 크기 조절에 영향을 미친다는 것을 보여준다.
PI3Kα와 같은 부류 IA PI3K는 심장 크기를 조절하는 반면, PI3Kγ가 결핍된 마우스는 심장 크기에 대해 아무런 영향을 나타내지 않는다. 그러나, PI3Kγ는 심장의 수축성에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 수평 대동맥 수축(TAC: transverse aortic constriction) 모델에서, PI3Kγ 결핍 마우스는 급성 심부전을 초래하는 섬유증 및 심실 확장을 보였다. PI3Kγ 및 PI3Kδ는 또한 허혈/재관류 손상 후의 경색부 크기를 조절하는 것으로도 나타났다[참조: Doukas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2006) 103: 19866-19871]. 예를 들면, PI3Kγ/δ 이중 억제제인 TG100-115를 사용한 동물의 처리는 염증 반응 및 부종 형성을 감소시키는 것으로 나타났으며, 최근 급성 심근 경색을 위한 임상 시험에서 조사 중에 있다.
PI3Kγ 및 PI3Kδ는 주로 백혈구에서 발현된다. PI3Kγ 및 PI3Kδ는 넉아웃(knockout) 연구를 통해 만성 염증 및 알레르기에 연관된 것으로 나타났지만, PI3Kα 및 PI3Kβ는 넉아웃 마우스에서 연구될 수 없는데, 그 이유는 PI3Kα 및 PI3Kβ가 결여된 마우스는 배아 발생 과정에서 죽어버리기 때문이다. PI3Kγ 넉아웃 마우스는 호중구, 대식 세포, 비만 세포, 수지상 세포 및 과립구와 같은, 염증 반응을 위한 중요한 세포들의 이동 장애를 보인다. 비만 세포는 이들의 표면 상에서 IgE에 대한 높은 친화성의 수용체를 발현하기 때문에, 알레르기 반응, 천식 및 아토피 피부염에서의 주요 작용 세포이다. 또한, PI3Kγ 넉아웃 마우스는 전신성 아나필락시스로부터 보호된다. PI3Kδ 불활성 마우스는 또한 IgE-매개된 염증 반응의 장애를 보이고, 이들의 비만 세포는 이동 결함을 보인다.
PI3Kγ 및 PI3Kδ가 연관되어 있는 염증 질환으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 류머티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 죽상동맥경화증, 급성 췌장염, 건선 및 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)이 포함된다.
부류 II PI3 키나제
부류 II PI3K는 C-말단 C2 상동성 도메인을 특징으로 한다. 부류 II는 세 가지의 촉매성 이형체, 즉 C2α, C2β 및 C2γ를 포함한다. C2α 및 C2β는 체내 전체를 통해 발현되는 반면, C2γ는 간세포에 제한된다. 부류 II PI3K에 대해서는 조절성 서브유닛이 확인되지 않고 있다. 부류 II PI3K를 활성화시키기 위한, 케모킨(MCP-1), 사이토킨(렙틴 및 TNFa), LPA, 인슐린, EGF-수용체, PDGF-수용체 및 SCF-수용체를 포함하는 다양한 자극이 보고되어 있다. PI3KC2β는 난소암 세포 및 자궁경부암 세포의 LPA-유도된 이동에 관련이 있을 수 있다고 제안되었다[참조: Maffucci, et al., J. Cell. Biol. (2005) 169: 789-799].
PI4 키나제
포스파티딜이노시타이드의 4'-OH 위치를 인산화하는 포스파티딜이노시톨 4-키나제("PI4K")는 PI3K와 밀접하게 관련되어 있다. 4개의 공지된 PI4K 이형체 중, PI4KIIIα로도 공지되어 있는 PI4KA가 PI3K와 가장 밀접하게 관련되어 있다. PI4KIIIα는 주로 신경계에서 발현되고, 대부분 소포체, 핵 및 혈장막에 국소화되어 있다. 혈장막에서, PI4KIIIα는 세포골격의 재구성 및 막의 수포형성(blebbing)과 관계된 이온 채널에 관련되어 있다[참조: Kim, et al., EMBO J. (2001) 20: 6347-6358].
부류 IV PI3 키나제
라파마이신의 포유류 표적(mTOR)은 성장 인자 및 영양분 유효도(nutrient availability)에 의해 조절되는 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. mTOR은 단백질 합성, 세포 성장 및 증식을 조정하는 역할을 한다. mTOR 신호전달에 대한 대부분의 지식은 이의 리간드 라파마이신에 관한 연구에 기초를 둔다. 라파마이신이 먼저 12 kDa 이뮤노필린 FK506-결합 단백질(FKBP 12)에 결합하고, 이 복합물이 mTOR 신호전달을 억제한다[참조: Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology. 2005, 16, 29-37]. mTOR 단백질은 촉매성 키나제 도메인, FKBP12-라파마이신 결합(FRB) 도메인, C-말단 근처의 추정 억제성 도메인 및 N-말단의 20개 이하의 텐덤식(tandemly)으로 반복되는 HEAT 모티프, 뿐만 아니라 FRAP-ATM-TRRAP(FAT) 및 FAT C-말단 도메인으로 이루어진다[참조: Huang and Houghton, Curr. Opin. in Pharmacology (2003) 3: 371-377]. mTOR 키나제는 세포 성장의 핵심적인 조절자이고, 번역, 전사, mRNA 턴오버(turnover), 단백질 안정성, 액틴 세포골격 재조직화 및 오토파지(autophagy)를 포함하는 광범위한 세포 기능을 조절하는 것으로 나타났다[참조: Jacinto and Hall, Nat. Rev. Mol. Cell Bio. (2005) 4: 117-126]. mTOR 키나제는 성장 인자(예: 인슐린 또는 인슐린-유사 성장 인자) 및 영양분(예: 아미노산 및 글루코오스)으로부터의 신호들을 통합하여 세포 성장을 조절한다. mTOR 키나제는 PDK-Akt 경로를 통해 성장 인자에 의해 활성화된다. 포유동물 세포에서의 mTOR 키나제의 가장 잘 특성화된 기능은 두 가지의 경로를 통한 번역의 조절인데, 상기 두 가지의 경로는 5'-말단 올리고피리미딘 트랙(TOP)을 함유하는 mRNA의 번역을 향상시키기 위한 리보솜 S6K1의 활성화, 및 CAP-의존성 mRNA 번역을 허용하기 위한 4E-BP1의 억제이다.
암에서 mTOR의 상위스트림 경로가 빈번하게 활성화된다는 것을 나타내는 상당한 증거가 현재 존재한다[참조: Vivanco and Sawyers, Nat. Rev. Cancer (2002) 2: 489- 501; Bjornsti and Houghton, Nat. Rev. Cancer (2004) 4: 335-348; Inoki, et al., Nature Genetics (2005) 37: 19-24]. 예를 들면, 상이한 사람 종양에서 돌연변이된 PI3K 경로의 구성요소들은 성장 인자 수용체의 활성화 변이와 PI3K 및 Akt의 증폭 및/또는 과발현을 포함한다. 추가로, 내피 세포 증식이 또한 mTOR 신호전달에 의존할 수 있다는 증거도 존재한다. 내피 세포 증식은 PI3K-Akt-mTOR 신호전달 경로의 혈관 내피 세포 성장 인자(VEGF) 활성화에 의해 자극된다[참조: Dancey, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2005, 14, 313-328]. 또한, mTOR 키나제 신호전달은 저산소-유도 인자-1α(HIF: hypoxia-inducible factor-1α)의 과발현에 대한 영향을 통해 VEGF 합성을 부분적으로 조절하는 것으로 사료된다[참조: Hudson, et al., Mol. Cell. Biol. (2002) 22: 7004-7014]. 따라서, 종양 혈관신생은 종양 및 간질 세포에 의한 VEGF의 저산소-유도된 합성을 통한 방식, 및 PI3K-Akt-mTOR 신호전달을 통한 내피 세포 증식 및 생존의 VEGF 자극을 통한 방식으로 mTOR 키나제 신호전달에 의존할 수 있다.
이들 발견은 mTOR 키나제의 약리학적 억제제가 고형 종양(예: 암종 및 육종) 및 백혈병 및 림프계 종양을 포함하는 각종 형태의 암 질환의 치료를 위한 치료학적 가치를 가질 것임을 제안한다. 종양형성 이외에도, mTOR 키나제는 다수의 과오종 증후군에도 관여한다는 증거가 존재한다. 최근의 연구는 TSC1, TSC2, PTEN 및 LKB1과 같은 종양 억제 단백질이 mTOR 키나제 신호전달을 엄격하게 조절한다는 것을 밝혀내었다. 이들 종양 억제 단백질의 손실은 상승된 mTOR 키나제 신호전달의 결과로서 소정 범위의 과오종 상태를 초래한다[참조: Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 29-37]. mTOR 키나제의 조절곤란에 대한 확립된 분자적 연관을 갖는 증후군으로는 포이츠-예거스 증후군(PJS: Peutz-Jeghers syndrome), 코우덴병(Cowden disease), 바나얀-릴리-루발카바 증후군(BRRS: Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome), 프로테우스 증후군(Proteus syndrome), 레미트-두클로스병(Lhermitte-Duclos disease) 및 TSC가 포함된다[참조: Inoki, et al., Nature Genetics (2005) 37: 19-24]. 이들 증후군을 갖는 환자들은 복수개의 기관에서 양성 과오종성 종양을 특성적으로 진행시킨다.
최근의 연구는 기타 질환에서의 mTOR 키나제의 역할을 밝혀내었다[참조: Easton and Houghton, Exp. Opin. Ther. Targets (2004) 8: 551-564]. 라파마이신은 T 세포, B 세포 및 항체 생성의 항원-유도된 증식을 억제함으로써 강력한 면역억제제인 것으로 입증되었으며, 따라서 mTOR 키나제 억제제는 또한 유용한 면역억제제일 수 있다. mTOR의 키나제 활성의 억제는 혈관 질환의 치료에서의 스텐트 도입에 반응하는 혈관내 정상 세포의 원치않는 증식의 조절인, 재협착의 예방에도 유용할 수 있다[참조: Morice, et al., New Engl. J. Med. (2002) 346: 1773-1780]. 추가로, 라파마이신 동족체인 에베롤리무스는 심장 동종이식 혈관병증의 중증도 및 발생률을 감소시킬 수 있다[참조: Eisen, et al., New Engl. J. Med. (2003) 349: 847-858]. 상승된 mTOR 키나제 활성은, 심부전에 대한 주요 위험 인자로서 임상적으로 중요하고 심근세포의 증가된 세포 크기의 결과인 심장 비대와 관련되어 있다[참조: Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 29-37]. 따라서, mTOR 키나제 억제제는 암 뿐 아니라 매우 다양한 질환의 예방 및 치료에서도 가치를 가질 것으로 예상된다.
mTOR 및 PI3K의 이중 억제는 각종 암의 원인일 수 있는 세포 증식을 정지시키는 데에 특히 효과적인 것으로 나타났다. PI-103으로서 공지되어 있는 mTOR 및 PI3Kα의 이중 억제제는 신경교종 세포의 증식을 차단시키는 데 더욱 효과적인 것으로 나타났다[참조: Fan, et al., Cell Cycle (2006) 5: 2301-2305]. mTOR 억제제인 라파마이신과 순수한 PI3Kα 억제제인 PIK90의 병용 요법을 사용한 경우 이와 유사한 효과가 나타났다. 이들 결과는 교아세포종을 위한 mTOR 억제제와 PI3Kα 억제제의 병용, 및 또한 PI3Kα 및 mTOR의 이중 억제제의 사용에 대한 근거를 제시한다.
또다른 이중 mTOR-PI3K 억제제는 NVP-BEZ235로서 공지되어 있는 이미다조[4,5-c]퀴놀린이다[참조: Maira, et al., Mol. Cancer Ther. (2008) 7: 1851-1863]. NVP-BEZ235는 PC3M-종양을 가진 마우스에서의 종양 크기 감소에 효능을 나타냈으며, 교아세포종 모델에서 종양 정체를 달성하였다. 또한, 표준 치유제 테모졸로미드와 병용하여 제공된 NVP-BEZ235는 체중 증가에 대한 현저한 영향 없이 교아세포종 모델에서 종양 회귀를 유발하였는데, 이는 이중 mTOR-PI3Kα 억제제가 병용물로서 제공된 경우 기타 항암제의 효능을 향상시킬 수 있다는 것을 나타낸다. NVP-BEZ235는 현재 암 치료를 위한 임상 시험 중에 있다.
DNA-의존성 단백질 키나제(DNA-PK)는 DNA와 연관될 때 활성화되는 핵 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. 생물학적 및 유전학적 데이터는 이 키나제가 DNA-PKc라고 부르는 커다란 촉매성 서브유닛 및 Ku라고 부르는 조절성 구성요소로 구성되어 있다는 것을 입증하였다. DNA-PK는 DNA 이중 가닥 절단(DSB: DNA double-strand break) 복구 조직 및 V(D)J 재조합 기관 둘 다의 중대한 구성요소인 것으로 나타났다. 또한, 최근의 연구는 염색질 구조의 조절 및 텔로미어 유지를 포함하는 다양한 기타 과정들에 DNA-PK 구성요소가 연관되어 있음을 보여주고 있다[참조: Smith and Jackson, Genes and Dev. (1999) 13: 916-934].
DNA DSB는 세포가 직면할 수 있는 가장 치명적인 병변인 것으로 간주된다. DNA DSB에 의해 제기되는 심각한 위협을 방지하기 위해, 진핵 세포는 이들의 복구를 매개하기 위한 수개의 메커니즘을 전개시켜 왔다. 고등 진핵 생물에서, 이들 메커니즘 중 우세한 것은 변칙적 재조합(illegitimate recombination)으로도 공지되어 있는 DNA 비-상동 단부-봉합(NHEJ: non-homologous end-joining)이다. DNA-PK는 이 경로에 관여한다. 시험관내 및 생체내 둘 다에서 증가된 DNA-PK 활성이 입증되었으며, 상기 활성은 이온화 방사선(IR) 및 이관능성 알킬화제에 대한 종양 세포의 내성과 연관성이 있다[참조: Muller, et al., Blood (1998) 92: 2213-2219; Sirzen, et al., Eur. J. Cancer (1999) 35: 111-116]. 따라서, 증가된 DNA-PK 활성은 세포 및 종양 내성 메커니즘으로서 제안되어 왔다. 이런 이유로, 소분자 억제제에 의한 DNA-PK의 억제는 과발현이 내성 메커니즘인 것으로 간주되는 종양에 있어서 효율적인 것으로 증명될 수 있다.
DNA 복구 과정에 DNA-PK가 관련되어 있다는 것과, DNA-PK의 소분자 억제제가 배양물 중의 포유동물 세포를 방사선감작 및 화학감작시키는 것으로 나타났다는 것을 고려할 때, 특정 DNA-PK 억제 약물의 적용은 암의 화학요법 및 방사선요법 둘 다의 효능을 향상시킬 약제로서 작용할 것이다. DNA-PK 억제제는 또한 레트로바이러스 매개된 질환의 치료에 유용한 것으로 증명될 수 있다. 예를 들면, DNA-PK 활성의 손실은 레트로바이러스 통합 과정을 심각하게 억압하는 것으로 입증되었다[참조: Daniel, et al., Science (1999) 284: 644-7].
ATM 유전자는 지질보다는 단백질을 인산화하는 PI3K 상과에 속하는 370-kDa 단백질을 암호화한다. 상기 단백질의 C-말단의 350 아미노산 키나제 도메인은 기능이 할당된 ATM의 유일한 세그먼트이다. 세포가 이온화 방사선(IR)에 노출되면 ATM 키나제 활성이 촉발되고, 세포 주기의 G1, S 및 G2 단계에서 저지를 위해 상기 기능이 요구된다[참조: Shiloh and Kastan, Adv. Cancer Res. (2001) 83: 209-254]. 진핵 세포가 DNA 가닥 절단을 감지하는 메커니즘은 아직 알려지지 않았지만, IR 후 ATM 키나제 활성의 신속한 도입은 이것이 포유동물 세포내 신호 변환의 초기 단계에서 작용한다는 것을 나타낸다[참조: Banin, et al. Science (1998) 281: 1674-1677; Canman, et al. Science (1998) 281: 1677-1679]. 형질전환된 ATM은 세포의 IR 처리 후 더 많은 포스페이트가 혼입된 인단백질이고[참조: Lim, et al. Nature (2000) 404: 613-617], 이는 ATM 키나제 자체가 번역 후 변형에 의해 활성화된다는 것을 제안한다. 신생물의 치료, 특히 감소된 p53 기능과 관련된 암의 치료를 위한 ATM의 억제가 제안되었다[참조: Morgan, et al. Mol. Cell Biol. (1997) 17: 2020-2029; Hartwell and Kastan, Science (1994) 266: 1821-1828; Kastan, New Engl. J. Med. (1995) 333: 662-663; WO 98/56391].
둘 이상의 PI3K를 표적화하는 제제를 pan-PI3K 억제제라고 부른다. 특정 양태에서, 제공된 화합물은 PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM 키나제, PI4KIIIα 및/또는 PI3K 상과의 기타 구성원 중의 하나 이상을 억제한다. 몇몇 양태에서, 제공된 화합물은 PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM 키나제, PI4KIIIα 및/또는 PI3K 상과의 기타 구성원 또는 이의 돌연변이체(예: Glu542, Glu545 및 His1047) 중의 둘 이상을 억제하며, 따라서 pan-PI3K 억제제이다. 특정 양태에서, pan-PI3K 억제제는 PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ 및 PI3Kβ 중의 둘 이상을 억제한다. 특정 양태에서, pan-PI3K 억제제는 PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ 및 PI3Kβ 중의 셋 이상을 억제한다. 특정 양태에서, pan-PI3K 억제제는 PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ 및 PI3Kβ를 억제한다.
워트마닌(wortmannin)은 pan-PI3K 억제제인 천연 생성물이다. 전형적인 PI3K 이외에도, 워트마닌은 또한 DNA-PK, mTOR, ATR, ATM, PI4K 및 폴로-유사 키나제(PLK)를 억제한다. 워트마닌 자체는 너무 독성이 강해 치료에 사용될 수 없지만, 변형된 형태의 워트마닌은 워트마닌에 비해 감소된 독성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물 중 하나는 약 10㎎/㎏에서 마우스의 종양 이종이식의 성장을 감소시키는 PX-866이다[참조: Ihle, et al., Mol. Cancer Ther. (2004) 3: 763-772].
PI3Kγ의 선택적 억제제인 IC87114는 호중구 이동[참조: Sadhu, et al., J. Immunol. (2003) 170: 2647-2654] 및 염증 모델에서의 호중구로부터의 TNF1α-자극된 엘라스타제 엑소시토시스[참조: Sadhu, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. (2003) 308: 764-769]에 대해 효과를 나타내었다. IC87114는 또한 급성 골수성 백혈병 세포 증식 및 생존을 억제하는 것으로 나타났다[참조: Billottet, et al., Oncogene (2006) 25: 6648-6659].
TGX-221은 PI3Kβ의 선택적 억제제이고, pan-PI3K 억제제 LY294002의 동족체이다[참조: Jackson, et al., Nat. Med. (2005) 11: 507-514]. TGX-221은 스트레스-유도된 포스파티딜이노시톨-3,4-디포스페이트 생성 및 혈소판에서의 인테그린 αIIbβ3-매개된 부착을 방해하는 것으로 나타났다. 이들 결과는 TGX-221 또는 PI3Kβ의 기타 억제제가 생체내 항혈전 효과를 가질 수 있다는 것을 제안한다.
PI-103은 pan-PI3K 억제제이고, PI3K/mTOR 이중 억제를 보인다. PI-103은 마우스 이종이식 모델에서 신경교종, 유방 종양, 난소 종양 및 자궁경부 종양 세포의 증식을 약화시키는 것으로 나타났다[참조: Raynaud, et al., Cancer Res. (2007) 67: 5840-5850].
AS-252424, AS-604850 및 AS-605240은 호중구 주화성을 차단시키는 데 사용되어 온 선택적 PI3Kγ 억제제이다. 이들 화합물은 류머티스성 관절염 모델에서 관절 파손의 진행을 최소화시키는 것으로 나타났다[참조: Camps, et al., Nat. Med. (2005) 11: 936-943].
ZSTK474는 종양 성장을 차단시키는 이의 능력으로 인해 선택되었던 PI3K 억제제이다. ZSTK474는 마우스 이종이식 모델에서 강력한 항-종양 활성을 보였다[참조: Yaguchi, et al., J. Natl. Cancer Inst. (2006) 98: 545-556].
이중 PI3K/mTOR 억제제인 퀴녹살린 화합물 XL765 및 XL147은 이종이식 모델에서 단일 약제로서뿐 아니라 표준 화학요법제와의 병용물로서 효능을 나타내었다. 상기 화합물은 둘 다 고형 종양 치료를 위해 현재 임상 시험 중에 있다.
SF1126은 세포 성장, 증식 및 혈관신생을 표적화하기 위한 임상 시험에 들어간 pan-PI3K 억제제이다. SF1126은 전립선암, 유방암, 난소암, 폐암, 다발성 골수종, 뇌암 및 기타 암을 포함하는 각종 마우스 암 모델에서 유망한 생체내 활성을 갖는 것으로 입증되었다.
신경섬유종증 1형(NF1)은 2,500명 내지 3,500명 중 한 명 꼴로 발병하는 우성 유전의 인체 질환이다. 학습 장애 및 신경교종에서 나타나는 바와 같이, 뼈, 피부, 홍채 및 중추 신경계를 포함하는 수개의 기관계에 영향을 미친다. NF1의 특징은 말초 신경계의 양성 종양(신경섬유종)의 발생이고, 이는 환자마다 그 수와 크기가 크게 다르다. 신경섬유종은 슈반 세포, 뉴런, 섬유아세포 및 기타 세포로 구성된 이질 종양이고, 주요(60 내지 80%) 세포 유형은 슈반 세포이다. PI3K는 NF1에 연관된 것으로 시사되었다[참조: Yang, et al. J. Clin. Invest. 116: 2880 (2006)].
슈반종은 거의 대부분이 슈반 유사 세포로 구성된 말초 신경 종양이고, 전형적으로 신경섬유종증 2형(NF2) 종양 억제 유전자에서의 돌연변이를 갖는다. NF2 환자의 90%는 양측성 전정 슈반종 및/또는 척수 슈반종을 발생시킨다. 확대된 슈반종은 주변 구조물들을 압박하여 난청 및 기타 신경학적 문제를 초래할 수 있다. 이들 종양의 수술적 제거는 어려우며, 종종 환자 이환률의 증가를 초래한다. PI3K는 NF2에도 연관된 것으로 시사되었으며, 이는 PI3K 억제제가 NF2-관련 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다는 것을 제안한다[참조: Evans, et al., Clin. Cancer Res. 15: 5032 (2009); James, et al. Mol. Cell. Biol. 29: 4250 (2009); Lee et al. Eur. J. Cancer 45: 1709].
본 발명에서 사용된 용어 "치료", "치료한다" 및 "치료하는"은 본 발명에 기술된 바와 같은 질환 또는 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 역전시키거나 호전시키거나 개시를 지연시키거나 진행을 억제시킴을 의미한다. 몇몇 양태에서, 치료제는 하나 이상의 증상이 발병한 후 투여될 수 있다. 다른 양태에서, 치료제는 증상 없이 투여될 수 있다. 예컨대, 치료제는 (예를 들면 증상의 이력에 비추어 및/또는 유전적 또는 기타 감수성 인자에 비추어) 증상이 개시되기 전에 이에 취약한 개인에게 투여될 수 있다. 치료는 증상이 치유된 후에도 예컨대 이의 재발을 방지하거나 지연시키기 위해서 계속될 수 있다.
제공된 화합물은 PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM 키나제 및/또는 PI4KIIIα 중의 하나 이상의 억제제이고, 따라서 PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM 키나제 및/또는 PI4KIIIα 중의 하나 이상의 활성과 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는 데 유용하다. 따라서, 특정 양태에서, 본 발명은 PI3Kα-매개성, PI3Kγ-매개성, PI3Kδ-매개성, PI3Kβ-매개성, PI3KC2β-매개성, mTOR-매개성, DNA-PK-매개성, ATM 키나제-매개성 및/또는 PI4KIIIα-매개성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, PI3Kα-매개성, PI3Kγ-매개성, PI3Kδ-매개성, PI3Kβ-매개성, PI3KC2β-매개성, mTOR-매개성, DNA-PK-매개성, ATM 키나제-매개성 및/또는 PI4KIIIα-매개성 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용된 용어 "PI3Kα-매개성", "PI3Kγ-매개성", "PI3Kδ-매개성", "PI3Kβ-매개성", "PI3KC2β-매개성", "mTOR-매개성", "DNA-PK-매개성", "ATM 키나제-매개성" 및/또는 "PI4KIIIα-매개성" 장애, 질환 및/또는 상태는 PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM 키나제 및/또는 PI4KIIIα 또는 이의 돌연변이체 중의 하나 이상이 관여하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 기타의 유해한 상태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또다른 양태는 PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM 키나제 및/또는 PI4KIIIα 또는 이의 돌연변이체 중의 하나 이상이 관여하는 것으로 공지된 하나 이상의 질환을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 것에 관한 것이다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 장애, 질환 및/또는 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 장애, 질환 및/또는 상태는 암, 신경퇴행성 장애, 혈관신생성 장애, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 염증성 장애, 호르몬-관련 질환, 장기 이식과 관련된 상태, 면역결핍 장애, 골 파괴 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포사와 관련된 상태, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 간 질환, T 세포 활성화를 포함하는 병리학적 면역 상태, 심혈관 장애 또는 CNS 장애이다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 질환 및 상태로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 환자에서의, 암, 신경섬유종증, 안구 혈관신생, 뇌졸중, 당뇨병, 간 비대, 심혈관 질환, 알츠하이머병, 낭성 섬유증, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 죽상동맥경화증, 재협착, 건선, 알레르기성 장애, 염증, 신경학적 장애, 혈관신생성 장애, 호르몬-관련 질환, 장기 이식과 관련된 상태, 면역결핍 장애, 골 파괴 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포사와 관련된 상태, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 간 질환, T 세포 활성화를 포함하는 병리학적 면역 상태 및 CNS 장애가 포함된다. 하나의 양태에서는, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클로 사람 환자를 치료하며, 여기서 상기 본 발명의 화합물은 PI3 키나제 활성을 측정가능하게 억제하는 양으로 존재한다.
본 발명의 화합물은 양성 또는 악성 종양, 뇌 암종, 신장 암종(예: 신장 세포 암종(RCC)), 간 암종, 부신 암종, 방광 암종, 유방 암종, 위 암종, 위 종양, 난소 암종, 결장 암종, 직장 암종, 전립선 암종, 췌장 암종, 폐 암종, 질 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 고환 암종, 비뇨기관 암종, 식도 암종, 후두 암종, 피부 암종, 골 암종 또는 갑상선 암종, 육종, 교아세포종, 신경아세포종, 다발성 골수종 또는 위장관암, 특히 결장 암종 또는 대장 선종 또는 두경부 종양, 표피 과증식, 건선, 전립선 비대증, 신생물형성, 상피 특질의 신생물형성, 선종, 선암종, 각질가시세포종, 표피양 암종, 거대 세포 암종, 비-소세포 폐 암종, 림프종(예: 비-호지킨 림프종(NHL) 및 호지킨 림프종(호지킨 또는 호지킨병이라고도 일컬음) 포함), 유선 암종, 여포상 암종, 미분화 암종, 유두상 암종, 정상피종, 흑색종 또는 백혈병으로부터 선택되는 증식성 질환의 치료에 유용하다. 기타 질환으로는 코우덴 증후군, 레미트-두도스병(Lhermitte-Dudos disease) 및 바나얀-조나나 증후군(Bannayan-Zonana syndrome) 또는 PI3K/PKB 경로가 비정상적으로 활성화되는 질환이 포함된다.
특정 양태에서, 본 발명은 신경섬유종증 1형(NF1), 신경섬유종증 2형(NF2), 슈반 세포 신생물(예: 악성 말초 신경초 종양(MPNST: malignant peripheral nerve sheath tumor)) 또는 슈반종을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은, 예를 들면, 조직 손상, 기도 염증, 기관지 과반응, 개형 또는 질환 진행을 유도하는, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하다. 본 발명을 적용할 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는, 내인성(비-알레르기성) 천식 및 외인성(알레르기성) 천식, 경증 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동-유도성 천식, 직업성 천식 및 세균 감염 후에 유도되는 천식을 포함하는 모든 타입 또는 모든 기원의 천식이 포함된다. 천식의 치료는 또한, 예를 들면 주요 의학적 쟁점의 확립된 환자 부류이고 최근 초발 또는 초기-단계 천식으로서 종종 확인되는 천명 증상을 나타내는, 및 "천명 환아"로서 진단되었거나 진단가능성이 있는 4세 또는 5세 미만의 대상자의 포괄적 치료로서 이해되어야 한다.
천식 치료에서의 예방적 효능은 증후성 발작(예: 급성 천식의 증후성 발작) 또는 기관지수축제 발작의 빈도수 또는 중증도의 감소, 폐 기능의 개선 또는 기도 과반응의 개선에 의해 증명될 것이다. 추가로, 이는 증후성 발작이 일어나는 경우 이를 제한하거나 중지시키는 요법 또는 이를 제한하거나 중지시키도록 의도된 요법과 같은 기타 대증 요법, 예를 들면, 항염증 요법 또는 기관지확장 요법의 요구가 감소된 것에 의해서도 증명될 수 있다. 천식에서의 예방적 유익은 특히 "모닝 딥핑(morning dipping)"에 취약한 대상자에서 뚜렷할 수 있다. "모닝 딥핑"은, 실질적 비율의 천식에서 공통적이고, 예를 들면 대략 오전 4시에서 6시 사이의 천식 발작, 즉 보통은 기존에 투여된 증후성 천식 요법제와 실질적으로 동떨어진 시간의 천식 발작을 특징으로 하는, 인지된 천식성 증후군이다.
본 발명의 화합물은 본 발명을 적용할 수 있는 기타 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 상태에 사용될 수 있으며, 이에는 급성 폐 손상(ALI), 성인/급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 만성 폐쇄성 기도 질환(COAD) 또는 만성 폐쇄성 폐(lung) 질환(COLD)(만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡곤란 포함), 기종, 뿐만 아니라 기타 약물 요법제, 특히 기타 흡입성 약물 요법제에 기인한 기도 과반응의 악화가 포함된다. 본 발명은 또한, 이에 제한되는 것은 아니지만, 급성 기관지염, 아라킨산 기관지염, 카타르성 기관지염, 크루프성 기관지염, 만성 기관지염 또는 프티노이드성(phthinoid) 기관지염을 포함하는 모든 타입 또는 모든 기원의 기관지염의 치료에 적용될 수 있다. 본 발명을 적용할 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는, 예를 들면, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초폐증 및 면폐증을 포함하는, 모든 타입 또는 모든 기원의 진폐증(만성이든 급성이든 기도 폐쇄를 빈번하게 수반하고 먼지의 반복적 흡입에 의해 야기되는, 흔히 직업성인 염증성 폐 질환)이 포함된다.
본 발명의 화합물들은 또한, 이들의 항염증 활성, 특히 호산구 활성화의 억제와 관련된 항염증 활성에 관해, 호산구 관련 장애(예: 호산구증가증), 특히 기도의 호산구 관련 장애(예: 폐 조직의 병적 호산구 침윤 포함), 예를 들면, 기도 및/또는 폐에 영향을 미치는 경우의 과다호산구증가증, 뿐만 아니라, 예를 들면, 로플러 증후군(Loffler's syndrome)에 기인하거나 이에 수반되는 호산구-관련 기도 장애, 호산구성 폐렴, 기생충(특히, 후생동물) 감염(열대 호산구증가증 포함), 기관지 폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염(처그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome) 포함), 호산구성 육아종, 및 약물 반응에 의해 야기된 기도의 호산구-관련 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한, 피부의 염증성 또는 알레르기성 상태, 예를 들면 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진성 피부염, 경피증, 백반, 과민성 맥관염, 두드러기, 수포성 유사천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증 및 피부의 기타 염증성 또는 알레르기성 상태의 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한, 염증 성분을 갖는 질환 또는 상태와 같은 기타의 질환 또는 상태의 치료, 예를 들면, 결막염, 건성 각결막염 및 춘계 결막염과 같은 안 질환 및 상태, 알레르기성 비염을 포함하는 코 질환, 및 자가면역 반응이 연관되었거나 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 염증성 질환, 예를 들면, 자가면역 혈액학적 장애(예: 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신성 홍반성 루푸스, 류머티스성 관절염, 다발연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군(Steven-Johnson syndrome), 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환(예: 궤양성 대장염 및 크론병), 내분비성 안 질환, 그레이브병, 유육종증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담도 경화증, 포도막염(전부 포도막염 및 후부 포도막염), 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 (예를 들면 특발성 신증후군 또는 마이널 체인지 신증(minal change nephropathy)을 포함하는 신증후군을 갖거나 갖지 않는) 사구체신염의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 심혈관 질환으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 재협착증, 심장비대증, 죽상동맥경화증, 심근 경색증, 허혈성 뇌졸중 및 울혈성 심부전이 포함된다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 신경퇴행성 질환으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병 및 대뇌 허혈, 및 외상성 손상, 글루타메이트 신경독성 및 저산소증에 의해 유발되는 신경퇴행성 질환이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 혈관신생을 억제하는 데 유용하다. 혈관신생은 새로운 혈관의 성장을 나타내며, 다수의 병리학적 상태에 대한 중요한 원인 인자이다. 예컨대, 고형 종양의 성장 및 생존력을 촉진 및 지지하는 데 있어서의 혈관신생의 역할이 잘 보고되어 있다. 혈관신생은 또한, 건선 및 천식, 및 눈의 병리학적 상태, 예를 들면 습성 노인성 황반 변성(AMD), 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반 부종 및 미숙아 망막증과 같은 기타의 병리학적 상태의 원인이 된다. PI3K 단백질은 혈관신생 촉진 인자이고[참조: Graupera et al. Nature (2008) 453(7195):662-6], 따라서 본 주제의 화합물은, 예컨대 당해 화합물의 국소 투여 등에 의해, 혈관 신생의 억제, 예를 들면 안구 혈관신생 관련 안 질환의 치료를 위한 혈관신생 억제의 이점을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물은 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 예를 들면, 비가역적 억제제는, 천식 치료를 위해 폐에 국소 전달되도록 제형화(예를 들면, 건조 분말 또는 액체 제형과 같은 에어로졸로서)될 수 있거나, 건선 치료를 위해 피부에 국소 도포하기 위한 크림, 연고, 로션 등으로 제형화될 수 있거나, 안 질환을 치료하기 위해 눈에 국소 도포하기 위한 안과 제형으로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 본 주제의 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유할 것이다. 보존제, 및 제형의 점도를 증가시키기 위한 제제(예: 중성 또는 합성 중합체)와 같은 추가의 성분들도 존재할 수 있다. 안과 제형은 액체, 연고, 하이드로겔 또는 분말과 같은 임의의 적합한 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또다른 치료제, 예를 들면, 항-VEGF 약제(예: VEGFA를 결합시키는 항체의 Fab 단편인 라니비주맙), 또는 아래에 추가로 기술되는 바와 같은 또다른 항-혈관신생 화합물과 함께 투여될 수 있다.
추가로, 본 발명은 증식성 질환, 염증성 질환 또는 폐쇄성 호흡기 질환, 심혈관 질환, 신경학적 질환, 혈관신생 장애 또는 이식과 관련하여 흔히 발생하는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명의 정의에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 암, 자가면역 장애, 증식성 장애, 염증성 장애, 신경퇴행성 또는 신경학적 장애, 혈관신생 장애, 정신분열증, 골-관련 장애, 간질환 또는 심장 장애를 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 요구되는 정확한 양은 대상자의 종, 연령 및 전반적 상태, 감염의 중증도, 특정 약제, 이의 투여 방식 등에 따라 대상자마다 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 용량 단위 형태로 제형화된다. 본 발명에서 사용된 표현 "용량 단위 형태"는 치료되는 환자에게 적합한 물리적으로 분리된 단위의 약제를 나타낸다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 임의의 특정 환자 또는 기관을 위한 특정 유효 용량 수준은 치료하고자 하는 장애 및 그 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료의 지속 시간; 사용되는 특정 화합물과 병용 또는 동시 사용되는 약물 등 의학 분야에 널리 공지된 인자들을 포함하는 다양한 인자들에 따라 달라질 것이다. 본 발명에서 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 치료하고자 하는 감염의 중증도에 따라, 사람 및 기타 동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(산제, 연고 또는 점적제로서), 구강(경구 또는 비강 분무제로서) 등에 투여할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 수득하기 위해 대상자의 체중 1㎏당 1일 약 0.01㎎ 내지 약 50㎎, 바람직하게는 약 1㎎ 내지 약 25㎎의 용량 수준으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
몇몇 양태에서, 제공된 화합물은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 투여된다. 어떠한 특정 이론에도 구애되지 않길 바라면서, 하나 이상의 PI3 키나제의 비가역적 억제제의 지속적 작용 기간은, 하나 이상의 PI3 키나제와 관련된 장애의 치료를 위해 상기 억제제를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 투여하기에 특히 유리한 것으로 사료된다. 특정 양태에서, 제공된 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 적어도 1일 1회 투여된다. 다른 양태에서, 제공된 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 투여된다.
특정 양태에서, 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 및 XII-e의 화합물은, 예를 들면 일반적으로, R1 잔기가 탄두 그룹이 아니거나 존재하지 않는 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 상응하는 화합물에 비해, 환자에게 투여시 지속적 작용 기간을 제공한다. 예를 들면, 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 화합물은, R1 잔기가 탄두 그룹이 아니거나 존재하지 않는 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 상응하는 화합물에 비해, 환자에게 투여시 지속적 작용 기간을 제공할 수 있다.
화학식 II-a-16, II-a-33, II-a-36, II-a-27, II-a-43, II-a-49, II-a-50, II-a-53, II-a-54 및 II-a-55의 화합물은 HCT116 워시아웃(washout) 실험에서 가역적 억제제 GSK-615 및 GDC-941에 필적하였다. 상기 연구의 결과가 도 1에 도시되어 있다. 탄두 잔기를 포함하는 비가역적 억제제들은 가역적 억제제 GSK-615 및 GDC-941에 비해 실질적으로 더 오랜 시간 동안 PI3Kα를 억제하였다. 다수의 경우, PI3Kα는 제공된 비가역적 억제제에 의해 적어도 4시간 동안 억제되었다. 몇몇 경우, PI3Kα는 제공된 비가역적 억제제에 의해 적어도 8시간 동안 억제되었다. 어떠한 특정 이론에도 구애되지 않길 바라면서, 상응하는 가역적 억제제와 비교된, 제공된 비가역적 억제제의 시험관내 지속적 작용 기간은 생체내 지속적 작용 기간으로 해석될 것으로 사료된다.
Figure pct00357
본 발명의 실시예에서 참조 화합물로서 사용된 기타의 가역적 억제제로는 다음의 것들이 포함된다:
Figure pct00358
경구 투여용 액체 용량형으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용되는 유화액, 미세유화액, 용액, 현탁액, 시럽제 및 엘릭시르제가 포함된다. 활성 화합물 이외에, 액체 용량형은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 풍미제 및 향미제를 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들면 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 유화액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극성 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제에 사용된다.
주사가능한 제형은, 예를 들면 세균-보유 필터를 통해 여과시킴으로써 또는 사용 전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사가능한 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 지속시키기 위해서는, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 완화시키는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용해도가 불충분한 결정형 또는 무정형 재료의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 따라서, 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 따라 좌우되고, 이는 다시 결정 크기 및 결정 형태에 따라 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여되는 화합물 형태의 지연된 흡수는 상기 화합물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체 내에서 상기 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 중합체에 대한 화합물의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라 화합물의 방출 속도를 제어할 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)가 포함된다. 주사가능한 데포 제형은 또한 체조직과 상용성인 리포솜 또는 미세유화액에 상기 화합물을 포집시킴으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강에서 용융하여 활성 화합물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌약이다.
경구 투여용 고체 용량형으로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이러한 고체 용량형에서, 활성 화합물은 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체 및/또는 a) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제 및 i) 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 상기 용량형은 완충제도 포함할 수 있다.
유사한 타입의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당 뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전형 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 용량형은 장용 피복물 및 약제학적 제형화 분야에서 공지된 기타 피복물과 같은 피복물 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 임의로 지연 방식으로, 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우세하게 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매봉 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다. 유사한 타입의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당 뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전형 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 앞서 언급한 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 용량형은 장용 피복물, 방출 제어 피복물 및 약제학적 제형화 분야에서 공지된 기타 피복물과 같은 피복물 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 용량형에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 용량형은 또한 통상의 실시에서와 같이 불활성 희석제 이외에 추가의 물질, 예를 들면 정제화 윤활제 및 기타 정제화 보조제, 예를 들면 스테아르산마그네슘 및 미세결정성 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 상기 용량형은 완충제도 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있으며, 또한 임의로 지연 방식으로, 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 우세하게 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매봉 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 용량형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 산제, 용제, 분무제, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 또한, 안과용 제형, 점이액 및 점안액이 본 발명의 범위에 속하는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 화합물을 체내에 제어 전달하는 추가의 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 용량형은 화합물을 적합한 매질에 용해 또는 분배시킴으로써 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시키기 위해 흡수 촉진제도 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어용 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 젤에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
하나의 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 시료를 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 시료에서 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 시료를 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 시료에서 PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM 키나제 및/또는 PI4KIIIα 또는 이의 돌연변이체(예: Glu542, Glu545 및 His1047)의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 본 발명은 생물학적 시료를 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 시료에서 PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM 키나제 및/또는 PI4KIIIα 또는 이의 돌연변이체의 활성을 비가역적으로 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 사용된 용어 "생물학적 시료"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 세포 배지 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 변, 정액, 눈물 또는 기타 체액 또는 이의 추출물을 포함한다.
생물학적 시료에서의 단백질 키나제 또는 PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM 키나제 및/또는 PI4KIIIα 또는 이의 돌연변이체로부터 선택된 단백질 키나제의 활성 억제는 당업자에게 공지된 각종 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 수혈, 장기 이식, 생물학적 표본 저장 및 생물학적 분석이 포함된다.
본 발명의 또 다른 양태는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 단백질 키나제의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM 키나제 및/또는 PI4KIIIα 또는 이의 돌연변이체(예: Glu542, Glu545 및 His1047) 중의 하나 이상의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정 양태에 따르면, 본 발명은 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM 키나제 및/또는 PI4KIIIα 또는 이의 돌연변이체(예: Glu542, Glu545 및 His1047) 중의 하나 이상의 활성을 비가역적으로 억제하는 방법에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3KC2β, mTOR, DNA-PK, ATM 키나제 및/또는 PI4KIIIα 또는 이의 돌연변이체(예: Glu542, Glu545 및 His1047) 중의 하나 이상에 의해 매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 질환은 본 발명에 상세하게 기재되어 있다.
치료하고자 하는 특정 상태 또는 질환에 따라, 이러한 상태를 치료하는 데 통상적으로 투여되는 추가의 치료제가 또한 본 발명의 조성물 내에 존재할 수 있다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 특정 질환 또는 상태를 치료하는 데 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료되는 질환 또는 상태에 적합한" 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 기타 항증식성 화합물과 병용하여 유리하게 사용될 수 있다. 이러한 항증식성 화합물로는, 아로마타제 억제제; 안티에스트로겐; 토포아이소머라제 I 억제제; 토포아이소머라제 II 억제제; 미세소관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 사이클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물성 항대사물질; 백금 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물 및 추가의 항-혈관신생 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물; 고나도렐린 작용제; 안티-안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 개질제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 발암성 이형체의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아솜 억제제; 혈액 악성 종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물; Hsp90 억제제, 예를 들면, 17-AAG(17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG(17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, 콘포마 테라퓨틱스(Conforma Therapeutics)사로부터의 CNF1010; 테모졸로미드(Temodal®); 키네신 스핀들 단백질 억제제, 예를 들면, 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)사로부터의 SB715992 또는 SB743921, 또는 콤비나토Rx(CombinatoRx)사로부터의 펜타미딘/클로르프로마진; MEK 억제제, 예를 들면, 어레이 바이오파마(Array BioPharma)사로부터의 ARRY142886, 아스트라제네카(AstraZeneca)사로부터의 AZD6244, 화이자(Pfizer)사로부터의 PD181461 및 류코보린이 비제한적으로 포함된다. 본 발명에서 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐의 생성, 예를 들면 각각 기질 안드로스테네디온 및 테스토스테론의 에스트론 및 에스트라디올로의 전환을 억제시키는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어에는, 스테로이드, 구체적으로는 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄, 및 특히 비-스테로이드, 구체적으로는 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스톨락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸이 비제한적으로 포함된다. 엑세메스탄은 상품명 아로마신(Aromasin™)으로 시판되고 있다. 포르메스탄은 상품명 렌타론(Lentaron™)으로 시판되고 있다. 파드로졸은 상품명 아페마(Afema™)로 시판되고 있다. 아나스트로졸은 상품명 아리미덱스(Arimidex™)로 시판되고 있다. 레트로졸은 상품명 페마라(Femara™) 또는 페마르(Femar™)로 시판되고 있다. 아미노글루테티미드는 상품명 오리메텐(Orimeten™)으로 시판되고 있다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 병용물은 유방 종양과 같은 호르몬 수용체 양성 종양의 치료에 특히 유용하다.
본 발명에서 사용된 용어 "안티에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어에는, 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 하이드로클로라이드가 비제한적으로 포함된다. 타목시펜은 상품명 놀바덱스(Nolvadex™)로 시판되고 있다. 랄록시펜 하이드로클로라이드는 상품명 에비스타(Evista™)로 시판되고 있다. 풀베스트란트는 상품명 파슬로덱스(Faslodex™)하에 투여될 수 있다. 안티에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 병용물은 유방 종양과 같은 에스트로겐 수용체 양성 종양의 치료에 특히 유용하다.
본 발명에서 사용된 용어 "안티-안드로겐"은 안드로겐성 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이고, 이에는 비칼루타미드(Casodex™)가 비제한적으로 포함된다. 본 발명에서 사용된 용어 "고나도렐린 작용제"로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트가 포함된다. 고세렐린은 상품명 졸라덱스(Zoladex™)하에 투여될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "토포아이소머라제 I 억제제"로는, 토포테칸, 지마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 이의 동족체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합물 PNU-166148이 비제한적으로 포함된다. 이리노테칸은, 예를 들면 이의 시판 형태(예: 상품명 캄프토사르(Camptosar™))로 투여될 수 있다. 토포테칸은 상품명 하이캄프틴(Hycamptin™)으로 시판되고 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "토포아이소머라제 II 억제제"로는, 독소루비신(카엘릭스(Caelyx™)와 같은 리포솜 제형 포함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신과 같은 안트라사이클린, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드가 비제한적으로 포함된다. 에토포시드는 상품명 에토포포스(Etopophos™)로 시판되고 있다. 테니포시드는 상품명 VM 26-브리스톨(Bristol)로 시판되고 있다. 독소루비신은 상품명 아크리블라스틴(Acriblastin™) 또는 아드리아마이신(Adriamycin™)으로 시판되고 있다. 에피루비신은 상품명 파모루비신(Farmorubicin™)으로 시판되고 있다. 이다루비신은 상품명 자베도스(Zavedos™)로 시판되고 있다. 미톡산트론은 상품명 노반트론(Novantron)으로 시판되고 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "미세소관 활성 화합물"은 미세소관 안정화 화합물, 미세소관 탈안정화 화합물 및 미세소관 중합 억제제에 관한 것이고, 이에는, 파클리탁셀 및 도세탁셀과 같은 탁산; 빈블라스틴 또는 빈블라스틴 설페이트, 또는 빈크리스틴 또는 빈크리스틴 설페이트, 빈플루닌 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드; 디스코더몰라이드; 콜키신 및 에포틸론 및 이의 유도체가 비제한적으로 포함된다. 파클리탁셀은 상품명 탁솔(Taxol™) 및 아브락산(Abraxane®)으로 시판되고 있다. 도세탁셀은 상품명 탁소티어(Taxotere™)로 시판되고 있다. 빈블라스틴 설페이트는 상품명 빈블라스틴 알.피(Vinblastin R.P™)로 시판되고 있다. 빈크리스틴 설페이트는 상품명 파미스틴(Farmistin™)으로 시판되고 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "알킬화 화합물"로는, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아(BCNU 또는 Gliadel)가 비제한적으로 포함된다. 사이클로포스파미드는 상품명 사이클로스틴(Cyclostin™)으로 시판되고 있다. 이포스파미드는 상품명 홀록산(Holoxan™)으로 시판되고 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는, 히스톤 데아세틸라제를 억제하고 항증식 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이에는 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA)이 비제한적으로 포함된다.
본 발명에서 사용된 용어 "항신생물성 항대사물질"로는, 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화 화합물(예: 5-아자시티딘 및 데시타빈), 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제(예: 페메트렉세드)가 비제한적으로 포함된다. 카페시타빈은 상품명 젤로다(Xeloda™)로 시판되고 있다. 겜시타빈은 상품명 겜자(Gemzar™)로 시판되고 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "백금 화합물"로는, 카보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티늄 및 옥살리플라틴이 비제한적으로 포함된다. 카보플라틴은, 예를 들면 상품명 카보플라트(Carboplat™)로 시판되고 있는 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은, 예를 들면 상품명 엘록사틴(Eloxatin™)으로 시판되고 있는 형태로 투여될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물; 또는 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화/감소시키는 화합물; 또는 추가의 항-혈관신생 화합물"로는, 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들면, a) 혈소판-유래 성장 인자-수용체(PDGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물, 예를 들면 PDGFR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제시키는 화합물, 예를 들면 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111과 같은 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체; b) 섬유아세포 성장 인자-수용체(FGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물; c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I(IGF-IR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물, 예를 들면, IGF-IR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제시키는 화합물, 또는 IGF-I 수용체 또는 이의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적화하는 항체; d) Trk 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제; e) AxI 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물; f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물; g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물, 예를 들면 이마티닙; h) PDGFR 부류의 일부인 C-kit 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물, 예를 들면 c-Kit 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제시키는 화합물, 예를 들면 이마티닙; i) c-Abl 부류의 구성원들 및 이들의 유전자-융합 생성물(예: BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물, 예를 들면 c-Abl 부류 구성원들 및 이들의 유전자 융합 생성물의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물, 예를 들면 이마티닙 또는 닐로티닙(AMN107)과 같은 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체; PD180970; AG957; NSC 680410; 파크데이비스(ParkeDavis)사로부터의 PD173955; 또는 다사티닙(BMS-354825); j) 단백질 키나제 C(PKC)의 구성원들 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 부류, MEK의 구성원들, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, 및 Ras/MAPK 부류 구성원들, 및/또는 사이클린-의존성 키나제 부류(CDK)의 구성원들의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물, 예를 들면 미도스타우린과 같은 스타우로스포린 유도체; 추가의 화합물의 예로서 포함되는 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; lsis 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물; FTIs; PD184352 또는 QAN697(P13K 억제제) 또는 AT7519(CDK 억제제); k) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물, 예를 들면 이마티닙 메실레이트(Gleevec™) 또는 티르포스틴(Tyrphostin), 예를 들면 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 에난티오머; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴(4-{[(2,5-디하이드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴); l) 수용체 티로신 키나제의 표피 성장 인자 부류(동종이량체 또는 이종이량체로서의 EGFR1, ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 이들의 돌연변이체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물, 예를 들면 상피 성장 인자 수용체 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물, 특히 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4와 같은 EGF 수용체 티로신 키나제 부류의 구성원들을 억제시키거나 EGF 또는 EGF 관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; 트라스투주맙(Herceptin™), 세툭시맙(Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체; 및 m) c-Met 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물, 예를 들면 c-Met의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제시키는 화합물, 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적화하거나 HGF에 결합하는 항체가 비제한적으로 포함된다.
추가의 항-혈관신생 화합물로는 이들의 작용에 대해 또다른 메커니즘, 예를 들면 단백질 또는 지질 키나제 억제와 관련되지 않은 메커니즘을 갖는 화합물, 예를 들면 탈리도미드(Thalomid™) 및 TNP-470이 포함된다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물은, 예를 들면 포스파타제 1, 포스파타제 2A 또는 CDC25의 억제제, 예를 들면 오카다산 또는 이의 유도체이다.
세포 분화 과정을 유도하는 화합물로는, 레티노산, α-, γ- 또는 δ-토코페롤 또는 α-, γ- 또는 δ-토코트리에놀이 비제한적으로 포함된다.
본 발명에서 사용된 용어 사이클로옥시게나제 억제제로는, Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예를 들면 셀레콕시브(Celebrex™), 로페콕시브(Vioxx™), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들면 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브가 비제한적으로 포함된다.
본 발명에서 사용된 용어 "비스포스포네이트"로는, 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산이 비제한적으로 포함된다. 에트리돈산은 상품명 디드로넬(Didronel™)로 시판되고 있다. 클로드론산은 상품명 보네포스(Bonefos™)로 시판되고 있다. 틸루드론산은 상품명 스켈리드(Skelid™)로 시판되고 있다. 파미드론산은 상품명 아레디아(Aredia™)로 시판되고 있다. 알렌드론산은 상품명 포사맥스(Fosamax™)로 시판되고 있다. 이반드론산은 상품명 본드라나트(Bondranat™)로 시판되고 있다. 리세드론산은 상품명 악토넬(Actonel™)로 시판되고 있다. 졸레드론산은 상품명 조메타(Zometa™)로 시판되고 있다. 용어 "mTOR 억제제"는 라파마이신의 포유동물 표적(mTOR)을 억제시키고 항증식 활성을 갖는 화합물에 관한 것이고, 이의 예로는 시롤리무스(Rapamune®), 에베롤리무스(Certican™), CCI-779 및 ABT578이 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 설페이트 변성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물을 나타낸다. 상기 용어에는 PI-88이 비제한적으로 포함된다. 본 발명에서 사용된 용어 "생물학적 반응 개질제"는 림포킨 또는 인터페론을 나타낸다.
본 발명에서 사용된 용어 H-Ras, K-Ras 또는 N-Ras와 같은 "Ras 발암성 이형체의 억제제"는 Ras의 발암성 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물을 나타내며, 이의 예로는, L-744832, DK8G557 또는 R115777(Zarnestra™)과 같은 "파르네실 트랜스퍼라제 억제제"가 있다. 본 발명에서 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물을 나타낸다. 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제시키는 화합물, 예를 들면 텔로메스타틴이다.
본 발명에서 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물을 나타낸다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물로는 벤그아미드 또는 이의 유도체가 비제한적으로 포함된다.
본 발명에서 사용된 용어 "프로테아솜 억제제"는 프로테아솜의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물을 나타낸다. 프로테아솜의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물로는 보르테조밉(Velcade™) 및 MLN 341이 비제한적으로 포함된다.
본 발명에서 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP" 억제제)로는 콜라겐 펩티도미메틱 및 비-펩티도미메틱 억제제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들면, 하이드록사메이트 펩티도미메틱 억제제 바티마스타트 및 이의 경구적으로 생체이용가능한 동족체 마리마스타트(BB-2516), 프리노마스타트(AG3340), 메타스타트(NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996이 비제한적으로 포함된다.
본 발명에서 사용된 용어 "혈액 악성 종양의 치료에 사용되는 화합물"로는, FMS-유사 티로신 키나제 수용체(Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물인 FMS-유사 티로신 키나제 억제제; 인터페론, 1-β-D-아라비노푸란실사이토신(ara-c) 및 비설판; 및 역형성 림프종 키나제를 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물인 ALK 억제제가 비제한적으로 포함된다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체(Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 부류의 구성원들을 억제시키는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면 PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본 발명에서 사용된 용어 "HSP90 억제제"로는, HSP90의 고유 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물; 유비퀴틴 프로테오솜 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 변성, 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물이 비제한적으로 포함된다. HSP90의 고유 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제시키는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신(17AAG), 겔다나마이신 유도체; 기타 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.
본 발명에서 사용된 용어 "항증식성 항체"로는, 트라스투주맙(Herceptin™), 트라스투주맙-DM1, 에르비툭스, 베바시주맙(Avastin™), 리툭시맙(Rituxan®), PRO64553(항-CD40) 및 2C4 항체가 비제한적으로 포함된다. 항체는, 이들이 목적하는 생물학적 활성을 나타내기만 한다면, 무손상 단일클론 항체, 다클론 항체, 적어도 2개의 무손상 항체로부터 형성된 다특이적 항체, 및 항체 단편들을 의미한다.
급성 골수성 백혈병(AML)의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 표준 백혈병 치료제와 병용되어, 특히 AML의 치료에 사용되는 치료제와 병용되어 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은, 예를 들면 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 기타 약물들, 예를 들면 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카보플라티늄 및 PKC412와 병용되어 투여될 수 있다.
기타 항-백혈병 화합물로는, 예를 들면 데옥시사이티딘의 2-알파-하이드록시 리보스(아라비노시드) 유도체인 피리미딘 동족체 Ara-C가 포함된다. 또한, 하이폭산틴의 푸린 동족체, 6-머캅토푸린(6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트도 포함된다. 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제시키는 화합물, 예를 들면 나트륨 부티레이트 및 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA)은 히스톤 데아세틸라제로서 공지되어 있는 효소의 활성을 억제한다. 특정 HDAC 억제제로는 MS275, SAHA, FK228(종래의 FR901228), 트리코스타틴 A, 및 US 제6,552,065호에 기재된 화합물들, 예를 들면 N-하이드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 N-하이드록시-3-[4-[(2-하이드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2- 프로펜아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 특히 락테이트 염이 비제한적으로 포함된다. 본 발명에서 사용된 소마토스타틴 수용체 길항제는 소마토스타틴 수용체를 표적화, 처리 또는 억제시키는 화합물을 나타내며, 예를 들면 옥트레오티드 및 SOM230이 있다. 종양 세포 손상 접근법은 이온화 방사선과 같은 접근법을 나타낸다. 상기 및 하기에 기재된 용어 "이온화 방사선"은 전자기선(예: X-선 및 감마선) 또는 입자(예: 알파 및 베타 입자)로서 발생하는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은 비제한적으로 방사선 요법에 제공되고 당업계에 공지되어 있다[참조: Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)].
또한, EDG 결합제 및 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제가 포함된다. 본 발명에서 사용된 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조절하는 면역억제제 부류를 나타내며, 예를 들면 FTY720이 있다. 용어 "리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제"는 피리미딘 또는 푸린 뉴클레오시드 동족체를 나타내며, 이에는 플루다라빈 및/또는 사이토신 아라비노시드(ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-머캅토푸린(특히, ALL에 대한 ara-C와의 병용물) 및/또는 펜토스타틴이 비제한적으로 포함된다. 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제는 특히 하이드록시우레아 또는 2-하이드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체이다.
또한, 특히 VEGF의 화합물, 단백질 또는 단일클론 항체, 예를 들면 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 석시네이트; 안지오스타틴(Angiostatin™); 엔도스타틴(Endostatin™); 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들면 rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 압타머, 예를 들면 마큐젠(Macugon); FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgGI 항체, 엔지오자임(RPI 4610) 및 베바시주맙(Avastin™)이 포함된다.
본 발명에서 사용된 광역학 요법(Photodynamic therapy)은 암의 치료 또는 예방을 위해 감광성 화합물로서 공지되어 있는 특정 화합물을 사용하는 요법을 나타낸다. 광역학 요법의 예로는 비수다인(Visudyne™) 및 포르피머 나트륨과 같은 화합물에 의한 치료가 포함된다.
본 발명에서 사용된 혈관억제성 스테로이드(angiostatic steroid)는 혈관신생을 차단하거나 억제시키는 화합물을 나타내며, 예를 들면 아네코르타브, 트리암시놀론, 하이드로코르티손, 11-α-에피하이드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-하이드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데속시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손이 있다.
코르티코스테로이드 함유 이식물은 플루오시놀론 및 덱사메타손과 같은 화합물을 나타낸다.
기타의 화학요법제 화합물로는, 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 개질제, 바람직하게는 림포킨 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 기타 화합물들, 또는 기타 작용 메커니즘 또는 공지되지 않은 작용 메커니즘을 갖는 화합물들이 비제한적으로 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한, 특히 상기 언급된 것들과 같은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에 있어서, 항염증성, 기관지확장성 또는 항히스타민 약물 물질과 같은 기타 약물 물질들과 병용하기 위한 공동-치료 화합물로서도 유용한데, 예를 들면 상기 약물들의 치료학적 활성의 증강제로서, 또는 상기 약물들의 필수 용량 또는 잠재적 부작용을 감소시키기 위한 수단으로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 고정된 약제학적 조성물 중에서 기타 약물 물질과 혼합될 수 있거나, 기타 약물 물질과 별개로 투여되거나 기타 약물 물질을 투여하기 전 또는 투여한 후에 또는 동시에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물과 항염증성, 기관지확장성, 항히스타민 또는 진해성 약물 물질과의 병용물을 포함하며, 상기 본 발명의 화합물과 상기 약물 물질은 동일하거나 상이한 약제학적 조성물 중에 존재한다.
적합한 항-염증 약물로는, 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예를 들면 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 작용제; LTB4 길항제, 예를 들면 LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247; LTD4 길항제, 예를 들면 몬텔루카스트 및 자피를루카스트; PDE4 억제제, 예를 들면 실로밀라스트(Ariflo®, GlaxoSmithKline), 로플루밀라스트(Byk Gulden), V-11294A(Napp), BAY19-8004(Bayer), SCH-351591(Schering-Plough), 아로필린(Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787(Parke-Davis), AWD-12-281(Asta Medica), CDC-801(Celgene), SeICID(TM) CC-10004(Celgene), VM554/UM565(Vernalis), T-440(Tanabe), KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo); A2a 작용제; A2b 길항제; 및 베타-2 아드레노셉터 작용제, 예를 들면 알부테롤(살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다. 적합한 기관지확장성 약물로는, 항콜린성 화합물 또는 항무스카린성 화합물, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸염 및 CHF 4226(Chiesi) 및 글리코피롤레이트가 포함된다.
적합한 항히스타민 약물 물질로는, 세티리진 하이드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜하이드라민 및 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘이 포함된다.
본 발명의 화합물과 항염증성 약물과의 기타 유용한 병용물은, 케모킨 수용체 길항제, 예를 들면 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, 특히 CCR-5 길항제, 예를 들면 쉐링-플라우(Schering-Plough)사의 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D 및 다케다(Takeda)사의 길항제 N-[[4-[[[6,7-디하이드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-사이클로헵텐-8-일]카보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드(TAK-770)와의 병용물이다.
코드 번호, 일반명 또는 상품명에 의해 확인된 활성 화합물들의 구조는 표준 개요서 "The Merck Index"의 실제판으로부터, 또는 데이터베이스, 예를 들면 Patents International(예: IMS World Publications)로부터 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 공지된 치료학적 절차, 예를 들면 호르몬 또는 방사선 투여와 함께 병용하여 사용될 수도 있다. 특정 양태에서, 제공된 화합물은 특히 방사선요법에 대해 불량한 민감도를 나타내는 종양을 치료하기 위한 방사선감작제로서 사용된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 기타 치료학적 화합물과 병용되어 투여될 수 있으며, 가능한 병용 요법은, 고정된 병용물의 형태를 취하거나, 본 발명의 화합물과 하나 이상의 기타 치료학적 화합물을 시차를 두고 또는 서로 독립적으로 투여하는 형태를 취하거나, 고정된 병용물과 하나 이상의 기타 치료학적 화합물을 병용하여 투여하는 형태를 취한다. 이외에도 또는 이에 추가하여, 본 발명의 화합물은 특히 종양 치료를 위해 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 광선요법, 수술적 중재 또는 이들의 조합과 병용하여 투여될 수 있다. 상기 기술된 바와 같은 기타 치료 전략의 맥락에서 보조 요법으로서 장기적 치료가 동등하게 가능하다. 기타 가능한 치료는 종양 회귀 후 환자의 상태를 유지시키기 위한 요법, 또는 심지어 예를 들면 위험 환자에서의 화학예방 요법이다.
이러한 추가의 약제들은 다중 용량 용법의 일부로서 본 발명의 화합물-함유 조성물과 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이러한 약제는 단일 조성물로 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 용량형의 일부일 수 있다. 다중 용량 용법의 일부로서 투여되는 경우, 두 개의 활성제는 동시에 제공되거나 순차적으로 제공되거나 서로 일정 시간(통상적으로는 5시간) 내에 제공될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "병용", "병용되는" 및 관련 용어들은 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차 투여를 나타낸다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 또다른 치료제와 별개의 단위 용량형으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있거나 단일 단위 용량형으로 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 추가의 치료제 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 용량형을 제공한다.
담체 재료와 배합되어 단일 용량형을 제공할 수 있는 (상술된 바와 같은 추가의 치료제를 포함하는 조성물 중의) 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제의 양은 둘 다 치료되는 숙주 및 특정 치료 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 0.01 내지 100㎎/체중 ㎏/일 용량의 본 발명의 화합물이 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
추가의 치료제를 포함하는 이러한 조성물에서, 추가의 치료제 및 본 발명의 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 당해 치료제만을 사용하는 단일요법에서 요구되는 것보다 적을 것이다. 이러한 조성물에서, 0.01 내지 100㎎/체중 kg/일 용량의 추가의 치료제가 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 당해 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물에서 통상적으로 투여되는 양 이하일 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 기재된 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 당해 치료제를 유일한 치료학적 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물은 또한 이식형 의료 장치, 예를 들면 보철, 인공 밸브, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터의 피복용 조성물에 혼입될 수 있다. 예컨대, 혈관 스텐트는 재협착증(손상 후 혈관벽이 다시 좁아짐)을 극복하기 위해 사용되어 왔다. 그러나, 스텐트 또는 다른 이식 장치를 사용하는 환자는 응괴 형성 또는 혈소판 활성화의 위험이 있다. 이러한 원치 않는 효과는 키나제 억제제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 상기 장치를 미리 피복시킴으로써 방지되거나 완화될 수 있다. 본 발명의 화합물로 피복된 이식형 장치는 본 발명의 또 다른 양태이다.
5. 프로브 화합물
특정 측면에서, 본 발명의 화합물은 검측가능한 잔기에 테터링(tethering)되어 프로브 화합물을 형성할 수 있다. 하나의 측면에서, 본 발명의 프로브 화합물은 본 발명에 기술된 바와 같은 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 비가역적 키나제 억제제, 검측가능한 잔기 및 상기 검측가능한 잔기에 상기 억제제를 부착시키는 테터링 잔기를 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 이러한 프로브 화합물은 2가 테터링 잔기 -Tp-에 의해 검측가능한 잔기 Rp에 테터링된 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 제공된 화합물을 포함한다. 상기 테터링 잔기는 상기 분자의 임의의 치환가능한 탄소 또는 질소를 통해 또는 R1을 통해 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 화합물에 부착될 수 있다. 당업자는 테터링 잔기가 R1에 부착되었을 때, R1은 R1'로서 표시된 2가 탄두 그룹임을 이해할 것이다.
특정 양태에서, 제공된 프로브 화합물은 화학식 XIII, XIV, XIV-a, XIV-b, XIV-c, XIV-d, XIV-e, XIV-f, XIV-g, XIV-h, XV, XVI, XVII-a, XVII-b, XVIII-a, XVIII-b, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXIV-a, XXIV-b, XXIV-c, XXIV-d 및 XXIV-e 중의 어느 하나로부터 선택된다:
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
Figure pct00362
Figure pct00363
상기 화학식들에서, 각각의 변수는 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 및 XII-e에 대해 상기에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같고, R1'는 2가 탄두 그룹이고, Tp는 2가 테터링 잔기이고, Rp는 검측가능한 잔기이다.
몇몇 양태에서, Rp는 제1 표지 또는 제2 표지로부터 선택되는 검측가능한 잔기이다. 특정 양태에서, Rp는 형광 표지(예: 형광 염료 또는 형광단), 질량-태그, 화학발광 그룹, 발색단, 전자 치밀 그룹 또는 에너지 전이제로부터 선택되는 검측가능한 잔기이다.
본 발명에서 사용된 용어 "검측가능한 잔기"는 용어 "표지" 및 "리포터(reporter)"와 상호교환하여 사용되고, 검측될 수 있는 임의의 잔기, 예를 들면 제1 표지 및 제2 표지와 관련된다. 검측가능한 잔기의 존재는, 연구 중인 시스템에서 검측가능한 잔기를 (절대적, 대략적 또는 상대적 측면에서) 정량화하는 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 몇몇 양태에서, 이러한 방법은 당업자에게 주지되어 있으며, 리포터 잔기[예를 들면, 표지, 염료, 광가교결합제, 세포독성 화합물, 약물, 친화성 표지, 광친화성 표지, 반응성 화합물, 항체 또는 항체 단편, 생체재료, 나노입자, 스핀 표지, 형광단, 금속-함유 잔기, 방사성 잔기, 양자점(들), 신규한 관능 그룹, 다른 분자와 공유적으로 또는 비공유적으로 상호작용하는 그룹, 포토케이지된(photocaged) 잔기, 화학조사선 여기 잔기, 리간드, 광이성질체화 잔기, 비오틴, 비오틴 동족체(예: 비오틴 설폭사이드), 중원자 혼입 잔기, 화학개열성 그룹, 광분해성 그룹, 산화환원 활성제, 동위원소 표지된 잔기, 생물리학적 프로브, 인형광 그룹, 화학발광 그룹, 전자 치밀 그룹, 자기성 그룹, 삽입(intercalating) 그룹, 발색단, 에너지 전이제, 생물학적 활성제, 검측가능한 표지 또는 이들의 조합]를 정량화하는 임의의 방법을 포함한다.
제1 표지, 예를 들면 방사선동위원소(예: 삼중수소, 32P, 33P, 35S, 14C, 123I, 124I, 125I 또는 131I), 안정한 동위원소(예: 13C, 2H, 17O, 18O, 15N, 19F 및 127I)를 비제한적으로 포함하는 질량-태그, 양전자 방출 동위원소(예: 11C, 18F, 13N, 124I 및 15O) 및 형광 표지는 추가의 변형없이 검측될 수 있는 신호 발생 리포터 그룹이다. 검측가능한 잔기는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 형광, 양전자 방출 단층촬영, SPECT 의학 영상, 화학발광, 전자-스핀 공명, 자외선/가시선 흡광 분석, 질량 분석, 핵자기 공명, 자기 공명, 유세포 분석, 방사능사진촬영, 섬광 계수, 광영상화 및 전기화학 방법을 포함하는 방법에 의해 분석될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "제2 표지"는 검측가능한 신호의 발생을 위해 2차 중간체의 존재를 필요로 하는, 비오틴 및 각종 단백질 항원과 같은 잔기를 의미한다. 비오틴의 경우, 2차 중간체로는 스트렙타비딘-효소 접합체가 포함될 수 있다. 항원 표지의 경우, 2차 중간체로는 항체-효소 접합체가 포함될 수 있다. 몇몇 형광 그룹들은 제2 표지로서 작용할 수 있는데, 그 이유는 이들이 비방사성 형광 공명 에너지 전이(FRET) 과정에서 에너지를 다른 그룹으로 전달하고, 이러한 이차 그룹이 검측 신호를 발생시키기 때문이다.
본 발명에서 사용된 용어 "형광 표지", "형광 염료" 및 "형광단"은 한정된 여기 파장에서 광 에너지를 흡수하고 상이한 파장에서 광 에너지를 방출하는 잔기를 의미한다. 형광 표지의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 염료(알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 532, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 660 및 알렉사 플루오르 680), AMCA, AMCA-S, BODIPY 염료(BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), 카복시로다민 6G, 카복시-X-로다민(ROX), 케스케이드(Cascade) 블루, 케스케이드 옐로우, 쿠마린 343, 시아닌 염료(Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), 단실(Dansyl), 다폭실(Dapoxyl), 디알킬아미노쿠마린, 4',5'-디클로로-2',7'-디메톡시-플루오레세인, DM-NERF, 에오신(Eosin), 에리트로신, 플루오레세인, FAM, 하이드록시쿠마린, IRDye(IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, 리싸민(Lissamine) 로다민 B, 마리나 블루(Marina Blue), 메톡시쿠마린, 나프토플루오레세인, 오레곤 그린(Oregon Green) 488, 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514, 파시픽 블루(Pacific Blue), PyMPO, 피렌, 로다민 B, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 로돌 그린, 2',4',5',7'-테트라-브로모설폰-플루오레세인, 테트라메틸-로다민(TMR), 카복시테트라메틸로다민(TAMRA), 텍사스 레드(Texas Red), 텍사스 레드-X, 5(6)-카복시플루오레세인, 2,7-디클로로플루오레세인, N,N-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-3,4:9,10-페릴렌비스(디카복시미드, HPTS, 에틸 에오신, DY-490XL 메가스톡스(MegaStokes), DY-485XL 메가스톡스, 아디론닥크 그린(Adirondack Green) 520, ATTO 465, ATTO 488, ATTO 495, YOYO-1,5-FAM, BCECF, 디클로로플루오레세인, 로다민 110, 로다민 123, YO-PRO-1, SYTOX 그린, 소듐 그린, SYBR 그린 I, 알렉사 플루오르 500, FITC, Fluo-3, Fluo-4, 플루오로-에메랄드, YoYo-1 ssDNA, YoYo-1 dsDNA, YoYo-1, SYTO RNASelect, 디베르사 그린(Diversa Green)-FP, 드래곤 그린(Dragon Green), 에바그린(EvaGreen), 설프 그린(Surf Green) EX, 스펙트럼 그린(Spectrum Green), 뉴로트레이스(NeuroTrace) 500525, NBD-X, 미토트랙커 그린(MitoTracker Green) FM, 라이소트랙커 그린(LysoTracker Green) DND-26, CBQCA, PA-GFP(후-활성화), WEGFP(후-활성화), FIASH-CCXXCC, 아자미 그린 모노머릭(Azami Green monomeric), 아자미 그린(Azami Green), 그린 형광 단백질(GTP), EGFP(Campbell Tsien 2003), EGFP(Patterson 2001), 캐데 그린(Kaede Green), 7-벤질아미노-4-니트로벤즈-2-옥사-1,3-디아졸, 벡슬(Bexl), 독소루비신(Doxorubicin), 루미오 그린(Lumio Green) 및 수퍼글로(SuperGlo) GFP가 포함된다.
본 발명에서 사용된 용어 "질량-태그"는 질량 분석(MS) 검출 기법을 사용하여 자신의 질량에 의해 고유하게 검출될 수 있는 임의의 잔기를 나타낸다. 질량-태그의 예로는 N-[3-[4'-[(p-메톡시테트라플루오로벤질)옥시]페닐]-3-메틸글리세로닐]이소니페코트산, 4'-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(펜타플루오로페녹시)]메틸 아세토페논 및 이들의 유도체와 같은 전기영동 방출 태그가 포함된다. 이러한 질량-태그의 합성 및 유용성은 미국 특허 제4,650,750호, 제4,709,016호, 제5,360,8191호, 제5,516,931호, 제5,602,273호, 제5,604,104호, 제5,610,020호 및 제5,650,270호에 기재되어 있다. 질량-태그의 다른 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 뉴클레오티드, 디데옥시뉴클레오티드, 다양한 길이 및 염기 조성의 올리고뉴클레오티드, 올리고펩티드, 올리고사카라이드 및 다양한 길이 및 단량체 조성의 기타 합성 중합체들이 포함된다. 적절한 질량 범위(100 내지 2,000 달톤)의 중성 및 하전된 각종 유기 분자(생체분자 또는 합성 화합물)도 질량-태그로서 사용될 수 있다. 안정한 동위원소(예: 13C, 2H, 17O, 18O 및 15N)가 질량-태그로서 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "화학발광 그룹"은 열을 가하지 않고도 화학 반응의 결과로서 광을 방출하는 그룹을 의미한다. 예로서, 루미놀(5-아미노-2,3-디하이드로-1,4-프탈라진디온)은 염기 및 금속 촉매의 존재하에 과산화수소(H2O2)와 같은 산화제와 반응하여 여기 상태 생성물(3-아미노프탈레이트, 3-APA)을 생성한다.
본 발명에서 사용된 용어 "발색단"은 가시광 파장, UV 파장 또는 IR 파장의 빛을 흡수하는 분자를 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "염료"는 발색단을 함유하는 가용성 착색 물질을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "전자 치밀 그룹"은 전자빔으로 조사되었을 때 전자를 산란시키는 그룹을 의미한다. 이러한 그룹으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 암모늄 몰리브데이트, 비스무트 서브니트레이트, 요오드화카드뮴, 카보하이드라지드, 염화철 육수화물, 헥사메틸렌 테트라민, 삼염화인듐 무수물, 질산란탄, 아세트산납 삼수화물, 시트르산납 삼수화물, 질산납, 과요오드산, 포스포몰리브덴산, 포스포텅스텐산, 칼륨 페리시아나이드, 칼륨 페로시아나이드, 루테늄 레드, 질산은, 실버 프로테인에이트(Ag 분석: 8.0 내지 8.5%) "스트롱(Strong)", 실버 테트라페닐포르핀(S-TPPS), 나트륨 클로로아우레이트, 나트륨 텅스테이트, 질산탈륨, 티오세미카바지드(TSC), 우라닐 아세테이트, 우라닐 니트레이트 및 바나딜 설페이트이 포함된다.
본 발명에서 사용된 용어 "에너지 전이제"는 다른 분자로부터 에너지를 제공하거나 수용하는 분자를 의미한다. 예로서, 형광 공명 에너지 전이(FRET)는 형광 공여체 분자의 여기-상태 에너지가 여기되지 않은 수용체 분자에 비방사적으로 전달되고, 이어서 더 긴 파장에서 제공된 에너지를 형광적으로 방출하게 하는 쌍극자-쌍극자 결합 과정이다.
본 발명에서 사용된 용어 "중원자 혼입 잔기"는 통상적으로 탄소보다 무거운 원자의 이온을 혼입시키는 그룹을 의미한다. 몇몇 양태에서, 이러한 이온 또는 원자로는 규소, 텅스텐, 금, 납 및 우라늄이 포함된다.
본 발명에서 사용된 용어 "광친화성 표지"는 광에 노출되었을 때 표지에 대해 친화성인 분자와 결합을 형성하는 그룹을 가진 표지를 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "포토케이지된 잔기"는 특정 파장에서 조사되었을 때 다른 이온 또는 분자와 공유적으로 또는 비공유적으로 결합하는 그룹을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "광이성질체화 잔기"는 광에 조사되었을 때 하나의 이성질체 형태로부터 다른 이성질체 형태로 변화하는 그룹을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어 "방사성 잔기"는 그의 핵이 알파, 베타 또는 감마 입자와 같은 핵 방사선을 자발적으로 방출하는 그룹을 의미하며; 여기서 알파 입자는 헬륨 핵이고, 베타 입자는 전자이고, 감마 입자는 고에너지 광자이다.
본 발명에서 사용된 용어 "스핀 표지"는, 몇몇 양태에서는 전자 스핀 공명 분광법에 의해 검출되고, 다른 양태에서는 또 다른 분자에 부착되는, 홀 전자 스핀을 나타내는 원자 또는 원자의 그룹(즉, 안정한 상자성 그룹)을 함유하는 분자를 의미한다. 이러한 스핀 표지 분자로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 니트릴 라디칼 및 니트록사이드가 포함되고, 몇몇 양태에서는 단일 스핀 표지 또는 이중 스핀 표지이다.
본 발명에서 사용된 용어 "양자점"은 몇몇 양태에서는 근적외선에서 검출되고 극히 높은 양자 수율(즉, 온화한 조사시에서도 매우 밝음)을 갖는 콜로이드성 반도체 나노결정을 의미한다.
당업자는 검측가능한 잔기가 적합한 치환체를 통해 제공된 화합물에 부착될 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명에서 사용된 용어 "적합한 치환체"는 검측가능한 잔기에 공유적으로 부착될 수 있는 잔기를 의미한다. 이러한 잔기는 당업자에게 주지되어 있으며, 몇 가지만 예로 들자면 카복실레이트 잔기, 아미노 잔기, 티올 잔기 또는 하이드록실 잔기를 함유하는 그룹을 포함한다. 이러한 잔기는 제공된 화합물에 또는 테터링 잔기, 예를 들면 2가의 포화 또는 불포화된 탄화수소 쇄를 통해 직접 부착될 수 있음을 이해할 것이다.
몇몇 양태에서, 검측가능한 잔기는 제공된 화합물에 클릭 화학(click chemistry)을 통해 부착된다. 몇몇 양태에서, 이러한 잔기는 임의로 구리 촉매의 존재하에 아지드와 알킨의 1,3-사이클로 첨가반응을 통해 부착된다. 클릭 화학을 사용하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 문헌[참조: Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99 및 Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57]에 기술된 것들을 포함한다. 몇몇 양태에서, 클릭 준비성(click ready) 억제제 잔기가 제공되고, 이는 클릭 준비성 -Tp-Rp 잔기와 반응한다. 본 발명에서 사용된 "클릭 준비성"이란 클릭 화학 반응에 사용하기 위한 아지드 또는 알킨을 함유하는 잔기를 의미한다. 몇몇 양태에서, 클릭 준비성 억제제 잔기는 아지드를 포함한다. 특정 양태에서, 클릭 준비성 -Tp-Rp 잔기는 (예를 들면, 문헌[참조: Baskin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 16793-16797]에 기술된 방법을 사용하는) 구리-무함유 클릭 화학 반응에 사용하기 위한 인장된 사이클로옥틴을 포함한다.
특정 양태에서, 클릭 준비성 억제제 잔기는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00364
Figure pct00365
상기 화학식들에서, 상기 변수들은 화학식 II-a, V-a 및 V-b에 대해 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같고, XT는 -O-, -NH- 또는 -NMe-이고, f는 각각의 경우, 독립적으로, 1, 2 또는 3이다.
클릭 준비성 억제제의 예로는 다음의 것들이 포함된다:
Figure pct00366
몇몇 양태에서, 클릭 준비성 -Tp-Rp 잔기는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00367
사이클로옥틴의 사용을 포함하는, 클릭 준비성 억제제 잔기와 클릭 준비성 -Tp-Rp 잔기가 [3+2]-사이클로 첨가반응을 통해 결합하는 예시적인 반응[참조: Sletten and Bertozzi, Org . Lett . 10: 3097-3099 (2008)]은 다음과 같다:
Figure pct00368
몇몇 양태에서, 검측가능한 잔기 Rp는 표지, 염료, 광가교결합제, 세포독성 화합물, 약물, 친화성 표지, 광친화성 표지, 반응성 화합물, 항체 또는 항체 단편, 생체재료, 나노입자, 스핀 표지, 형광단, 금속-함유 잔기, 방사성 잔기, 양자점(들), 신규한 관능 그룹, 다른 분자와 공유적으로 또는 비공유적으로 상호작용하는 그룹, 포토케이지된 잔기, 화학조사선 여기 잔기, 리간드, 광이성질체화 잔기, 비오틴, 비오틴 동족체(비오틴 설폭사이드), 중원자 혼입 잔기, 화학개열성 그룹, 광분해성 그룹, 산화환원-활성제, 동위원소 표지된 잔기, 생물학적 프로브, 인형광 그룹, 화학발광 그룹, 전자 치밀 그룹, 자기성 그룹, 삽입 그룹, 발색단, 에너지 전이제, 생물학적 활성제, 검측가능한 표지 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
몇몇 양태에서, Rp는 비오틴 또는 이의 동족체이다. 특정 양태에서, Rp는 비오틴이다. 다른 특정 양태에서, Rp는 비오틴 설폭사이드이다.
또 다른 양태에서, Rp는 형광단이다. 추가의 양태에서, 상기 형광단은 알렉사 플루오르 염료(알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 532, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 660 및 알렉사 플루오르 680), AMCA, AMCA-S, BODIPY 염료(BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 493/503, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), 카복시로다민 6G, 카복시-X-로다민(ROX), 케스케이드 블루, 케스케이드 옐로우, 쿠마린 343, 시아닌 염료(Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), 단실, 다폭실, 디알킬아미노쿠마린, 4',5'-디클로로-2',7'-디메톡시-플루오레세인, DM-NERF, 에오신, 에리트로신, 플루오레세인, FAM, 하이드록시쿠마린, IRDye(IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, 리싸민 로다민 B, 마리나 블루, 메톡시쿠마린, 나프토플루오레세인, 오레곤 그린 488, 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514, 파시픽 블루, PyMPO, 피렌, 로다민 B, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 로돌 그린, 2',4',5',7'-테트라-브로모설폰-플루오레세인, 테트라메틸-로다민(TMR), 카복시테트라메틸로다민(TAMRA), 텍사스 레드, 텍사스 레드-X, 5(6)-카복시플루오레세인, 2,7-디클로로플루오레세인, N,N-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-3,4:9,10-페릴렌비스(디카복시미드, HPTS, 에틸 에오신, DY-490XL 메가스톡스, DY-485XL 메가스톡스, 아디론닥크 그린 520, ATTO 465, ATTO 488, ATTO 495, YOYO-1,5-FAM, BCECF, 디클로로플루오레세인, 로다민 110, 로다민 123, YO-PRO-1, SYTOX 그린, 나트륨 그린, SYBR 그린 I, 알렉사 플루오르 500, FITC, Fluo-3, Fluo-4, 플루오로-에메랄드, YoYo-1 ssDNA, YoYo-1 dsDNA, YoYo-1, SYTO RNASelect, 디베르사 그린-FP, 드래곤 그린, 에바그린, 설프 그린 EX, 스펙트럼 그린, 뉴로트레이스 500525, NBD-X, 미토트랙커 그린 FM, 라이소트랙커 그린 DND-26, CBQCA, PA-GFP(후-활성화), WEGFP(후-활성화), FIASH-CCXXCC, 아자미 그린 모노머릭, 아자미 그린, 그린 형광 단백질, EGFP(Campbell Tsien 2003), EGFP(Patterson 2001), 캐데 그린, 7-벤질아미노-4-니트로벤즈-2-옥사-1,3-디아졸, 벡슬, 독소루비신, 루미오 그린 또는 수퍼글로 GFP로부터 선택된다.
앞서 일반적으로 기술된 바와 같이, 제공된 프로브 화합물은 검측가능한 잔기에 비가역적인 억제제를 부착시키는 테터링 잔기 -Tp-를 포함한다. 본 발명에서 사용된 용어 "테터" 또는 "테터링 잔기"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 공유 결합, 중합체, 수용성 중합체, 임의로 치환되는 알킬, 임의로 치환되는 헤테로알킬, 임의로 치환되는 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환되는 사이클로알킬, 임의로 치환되는 헤테로사이클릴, 임의로 치환되는 헤테로사이클로알킬알킬, 임의로 치환되는 헤테로사이클로알킬알케닐, 임의로 치환되는 아릴, 임의로 치환되는 헤테로아릴, 임의로 치환되는 헤테로사이클로알킬알케닐알킬, 임의로 치환되는 아미드 잔기, 에테르 잔기, 케톤 잔기, 에스테르 잔기, 임의로 치환되는 카르바메이트 잔기, 임의로 치환되는 하이드라존 잔기, 임의로 치환되는 하이드라진 잔기, 임의로 치환되는 옥심 잔기, 디설피드 잔기, 임의로 치환되는 이민 잔기, 임의로 치환되는 설폰아미드 잔기, 설폰 잔기, 설폭사이드 잔기, 티오에테르 잔기 또는 이의 조합을 포함하는 임의의 2가 화학 스페이서를 의미한다.
몇몇 양태에서, 테터링 잔기 -Tp-는 공유 결합, 중합체, 수용성 중합체, 임의로 치환되는 알킬, 임의로 치환되는 헤테로알킬, 임의로 치환되는 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환되는 사이클로알킬, 임의로 치환되는 헤테로사이클로알킬알킬, 임의로 치환되는 헤테로사이클로알킬알케닐, 임의로 치환되는 아릴, 임의로 치환되는 헤테로아릴 및 임의로 치환되는 헤테로사이클로알킬알케닐알킬로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, 상기 테터링 잔기는 임의로 치환되는 헤테로사이클이다. 다른 양태에서, 상기 헤테로사이클은 아지리딘, 옥시란, 에피설피드, 아제티딘, 옥세탄, 피롤린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피롤리딘, 피라졸, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥시렌, 티아졸, 이소티아졸, 디티올란, 푸란, 티오펜, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 티안, 피리딘, 피란, 티아피란, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 옥사진, 티아진, 디티안 및 디옥산으로부터 선택된다. 몇몇 양태에서, 상기 헤테로사이클은 피페라진이다. 추가의 양태에서, 상기 테터링 잔기는 임의로 치환된다. 다른 양태에서, 상기 수용성 중합체는 PEG 그룹이다.
다른 양태에서, 상기 테터링 잔기는 검측가능한 잔기와 키나제 억제제 잔기 사이에 충분한 공간적 분리를 제공한다. 추가의 양태에서, 상기 테터링 잔기는 안정하다. 또 다른 양태에서, 상기 테터링 잔기는 검측가능한 잔기의 반응에 실질적으로 영향을 주지 않는다. 다른 양태에서, 상기 테터링 잔기는 프로브 화합물에 화학적 안정성을 제공한다. 추가의 양태에서, 상기 테터링 잔기는 프로브 화합물에 충분한 용해도를 제공한다.
몇몇 양태에서, 수용성 중합체와 같은 테터링 잔기 -Tp-는 한쪽 말단부에서는 제공된 비가역적 억제제 부분에 커플링되고 다른쪽 말단부에서는 검측가능한 잔기 Rp에 커플링된다. 다른 양태에서, 수용성 중합체는 상기 제공된 비가역적 억제제의 관능 그룹 또는 치환체를 통해 커플링된다. 추가의 양태에서, 수용성 중합체는 리포터 잔기의 관능 그룹 또는 치환체를 통해 커플링된다.
몇몇 양태에서, 테터링 잔기 -Tp-에 사용하기 위한 친수성 중합체의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 폴리알킬 에테르 및 이의 알콕시-캡핑(capped)된 동족체[예: 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌/프로필렌 글리콜 및 이의 메톡시 또는 에톡시-캡핑된 동족체, 폴리옥시에틸렌 글리콜(후자는 폴리에틸렌 글리콜 또는 PEG로도 공지됨]; 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐알킬 에테르; 폴리옥사졸린, 폴리알킬 옥사졸린 및 폴리하이드록시알킬 옥사졸린; 폴리아크릴아미드, 폴리알킬 아크릴아미드 및 폴리하이드록시알킬 아크릴아미드(예: 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드 및 이의 유도체); 폴리하이드록시알킬 아크릴레이트; 폴리시알산 및 이의 동족체; 친수성 펩티드 서열; 덱스트란 및 덱스트란 유도체, 예를 들면 카복시메틸덱스트란, 덱스트란 설페이트, 아미노덱스트란을 포함하는 폴리사카라이드 및 이의 유도체; 셀룰로오스 및 이의 유도체, 예를 들면 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시알킬 셀룰로오스; 키틴 및 이의 유도체, 예를 들면 키토산, 석시닐 키토산, 카복시메틸키틴, 카복시메틸키토산; 히알우론산 및 이의 유도체; 전분; 알기네이트; 콘드로이틴 설페이트; 알부민; 풀루란 및 카복시메틸 풀루란; 폴리아미노산 및 이의 유도체, 예를 들면 폴리글루탐산, 폴리리신, 폴리아스파르트산, 폴리아스파르타미드; 말레산 무수물 공중합체, 예를 들면 스티렌 말레산 무수물 공중합체, 디비닐에틸 에테르 말레산 무수물 공중합체; 폴리비닐 알콜; 이의 공중합체, 이의 삼원중합체, 이의 혼합물, 및 상기된 것들의 유도체가 포함된다. 다른 양태에서, 수용성 중합체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 선형, 포크형(forked) 또는 분지형을 포함하는 임의의 구조 형태이다. 추가의 양태에서, 다관능성 중합체 유도체로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 2개의 말단을 가지며 각각의 말단은 동일하거나 상이한 관능 그룹에 결합된 직쇄 중합체가 포함된다.
몇몇 양태에서, 수용성 중합체는 폴리(에틸렌 글리콜) 잔기를 포함한다. 추가의 양태에서, 상기 중합체의 분자량은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 약 100 Da 내지 약 100,000 Da 또는 그 이상을 포함하는 광범위한 범위를 갖는다. 추가의 양태에서, 상기 중합체의 분자량은 약 100 Da 내지 약 100,000 Da이고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 약 100,000 Da, 약 95,000 Da, 약 90,000 Da, 약 85,000 Da, 약 80,000 Da, 약 75,000 Da, 약 70,000 Da, 약 65,000 Da, 약 60,000 Da, 약 55,000 Da, 약 50,000 Da, 약 45,000 Da, 약 40,000 Da, 약 35,000 Da, 30,000 Da, 약 25,000 Da, 약 20,000 Da, 약 15,000 Da, 약 10,000 Da, 약 9,000 Da, 약 8,000 Da, 약 7,000 Da, 약 6,000 Da, 약 5,000 Da, 약 4,000 Da, 약 3,000 Da, 약 2,000 Da, 약 1,000 Da, 약 900 Da, 약 800 Da, 약 700 Da, 약 600 Da, 약 500 Da, 약 400 Da, 약 300 Da, 약 200 Da 및 약 100 Da이 포함된다. 몇몇 양태에서, 상기 중합체의 분자량은 약 100 Da 내지 50,000 Da이다. 몇몇 양태에서, 상기 중합체의 분자량은 약 100 Da 내지 40,000 Da이다. 몇몇 양태에서, 상기 중합체의 분자량은 약 1,000 Da 내지 40,000 Da이다. 몇몇 양태에서, 상기 중합체의 분자량은 약 5,000 Da 내지 40,000 Da이다. 몇몇 양태에서, 상기 중합체의 분자량은 약 10,000 Da 내지 40,000 Da이다. 몇몇 양태에서, 폴리(에틸렌 글리콜) 분자는 분지형 중합체이다. 추가의 양태에서, 상기 분지형 PEG의 분자량은 약 1,000 Da 내지 약 100,000 Da이고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 약 100,000 Da, 약 95,000 Da, 약 90,000 Da, 약 85,000 Da, 약 80,000 Da, 약 75,000 Da, 약 70,000 Da, 약 65,000 Da, 약 60,000 Da, 약 55,000 Da, 약 50,000 Da, 약 45,000 Da, 약 40,000 Da, 약 35,000 Da, 약 30,000 Da, 약 25,000 Da, 약 20,000 Da, 약 15,000 Da, 약 10,000 Da, 약 9,000 Da, 약 8,000 Da, 약 7,000 Da, 약 6,000 Da, 약 5,000 Da, 약 4,000 Da, 약 3,000 Da, 약 2,000 Da 및 약 1,000 Da이 포함된다. 몇몇 양태에서, 상기 분지형 PEG의 분자량은 약 1,000 Da 내지 약 50,000 Da이다. 몇몇 양태에서, 상기 분지형 PEG의 분자량은 약 1,000 Da 내지 약 40,000 Da이다. 몇몇 양태에서, 상기 분지형 PEG의 분자량은 약 5,000 Da 내지 약 40,000 Da이다. 몇몇 양태에서, 상기 분지형 PEG의 분자량은 약 5,000 Da 내지 약 20,000 Da이다. 실질적으로 수용성 골격에 대해 앞서 열거된 것들은 총망라한 것이 아니고 단지 예에 지나지 않으며, 몇몇 양태에서 상술된 특성을 갖는 중합체성 재료는 본 발명에 기술된 방법 및 조성물에 사용하기에 적합하다.
당업자는 -Tp-Rp가 R1 탄두 그룹을 통해 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 화합물에 부착되는 경우, 형성된 테터링 잔기는 R1 탄두 그룹을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 본 발명에서 사용된 어구 "탄두 그룹을 포함한다"는 화학식 XIII, XIV, XIV-a, XIV-b, XIV-c, XIV-d, XIV-e, XIV-f, XIV-g, XIV-h, XV, XVI, XVII-a, XVII-b, XVIII-a, XVIII-b, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXIV-a, XXIV-b, XXIV-c, XXIV-d 또는 XXIV-e의 -R1'-Tp-에 의해 형성된 테터링 잔기가 탄두 그룹으로 치환되거나 또는 테터링 잔기 내에 도입된 탄두 그룹을 갖는다는 것을 의미한다. 예를 들면, -R1'-Tp-에 의해 형성된 테터링 잔기는 -L-Y 탄두 그룹으로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 그룹은 본 발명에 기술된 바와 같다. 대안적으로, -R1'-Tp-에 의해 형성된 테터링 잔기는 테터링 잔기 내에 도입된 탄두 그룹의 적절한 특징을 갖는다. 예를 들면, -R1'-Tp-에 의해 형성된 테터링 잔기는 하나 이상의 불포화 단위 및 임의의 치환체 및/또는 헤테로원자를 포함하며, 이들은 조합하여 본 발명에 따른 키나제를 공유적으로 개질시킬 수 있는 잔기를 형성한다. 이러한 -R1-Tp- 테터링 잔기는 아래에 도시된다.
몇몇 양태에서, -R1'-Tp- 테터링 잔기의 메틸렌 단위는 2가의 -L-Y'- 잔기에 의해 대체되어 화학식 XIII-i, XIV-i, XIV-a-i, XIV-b-i, XIV-c-i, XIV-d-i, XIV-e-i, XIV-f-i, XIV-g-i, XIV-h-i, XV-i, XVI-i, XVII-a-i, XVII-b-i, XVIII-a-i, XVIII-b-i, XIX-i, XX-i, XXI-i, XXII-i, XXIII-i, XXIV-i, XXIV-a-i, XXIV-b-i, XXIV-c-i, XXIV-d-i 또는 XXIV-e-i의 화합물을 제공한다:
Figure pct00369
Figure pct00370
Figure pct00371
Figure pct00372
Figure pct00373
상기 화학식들에서, 각각의 변수는 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 및 XII-e에 대해 상기에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같고, Y'는 상기에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 2가 형태의 Y 그룹이다.
몇몇 양태에서, -R1'-Tp- 테터링 잔기의 메틸렌 단위는 -L(Y)- 잔기에 의해 대체되어 화학식 XIII-ii, XIV-ii, XIV-a-ii, XIV-b-ii, XIV-c-ii, XIV-d-ii, XIV-e-ii, XIV-f-ii, XIV-g-ii, XIV-h-ii, XV-ii, XVI-ii, XVII-a-ii, XVII-b-ii, XVIII-a-ii, XVIII-b-ii, XIX-ii, XX-ii, XXI-ii, XXII-ii, XXIII-ii, XXIV-ii, XXIV-a-ii, XXIV-b-ii, XXIV-c-ii, XXIV-d-ii 또는 XXIV-e-ii의 화합물을 제공한다:
Figure pct00374
Figure pct00375
Figure pct00376
Figure pct00377
Figure pct00378
상기 화학식들에서, 각각의 변수는 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 및 XII-e에 대해 상기에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
몇몇 양태에서, 테터링 잔기는 L-Y 잔기로 치환되어 화학식 XIII-iii, XIV-iii, XIV-a-iii, XIV-b-iii, XIV-c-iii, XIV-d-iii, XIV-e-iii, XIV-f-iii, XIV-g-iii, XIV-h-iii, XV-iii, XVI-iii, XVII-a-iii, XVII-b-iii, XVIII-a-iii, XVIII-b-iii, XIX-iii, XX-iii, XXI-iii, XXII-iii, XXIII-iii, XXIV-iii, XXIV-a-iii, XXIV-b-iii, XXIV-c-iii, XXIV-d-iii 또는 XXIV-e-iii의 화합물을 제공한다:
Figure pct00379
Figure pct00380
Figure pct00381
Figure pct00382
Figure pct00383
상기 화학식들에서, 각각의 변수는 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 및 XII-e에 대해 상기에서 정의되고 본 발명의 부류 및 하위부류에서 기술된 바와 같다.
특정 양태에서, 테터링 잔기 -Tp-는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00384
몇몇 양태에서, 테터링 잔기 -Tp-는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00385
다른 양태에서, 테터링 잔기 -Tp-는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00386
또다른 양태에서, 테터링 잔기 -Tp-는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00387
또다른 양태에서, 테터링 잔기 -Tp-는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00388
몇몇 양태에서, 테터링 잔기 -Tp-는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00389
몇몇 양태에서, -Tp-Rp는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00390
다른 양태에서, -Tp-Rp는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00391
특정 양태에서, -Tp-Rp는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00392
몇몇 양태에서, 화학식 XIII, XIV, XIV-a, XIV-b, XIV-c, XIV-d, XIV-e, XIV-f, XIV-g, XIV-h, XV, XVI, XVII-a, XVII-b, XVIII-a, XVIII-b, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXIV-a, XXIV-b, XXIV-c, XXIV-d 또는 XXIV-e의 프로브 화합물은 표 5 내지 17의 화합물 중의 임의의 것으로부터 유도된다.
특정 양태에서, 상기 프로브 화합물은 하기 구조 중의 하나를 갖는다:
Figure pct00393
Figure pct00394
XIV-a-4
다수의 -Tp-Rp 시약이 시판 중이라는 것을 인지할 것이다. 예를 들면, 테터의 길이가 다른 다수의 비오티닐화제가 예컨대 써모 사이언티픽(Thermo Scientific)사로부터 입수될 수 있다. 이러한 시약으로는 NHS-PEG4-Biotin 및 NHS-PEG12-Biotin이 포함된다.
몇몇 양태에서, 앞서 예시된 것과 유사한 프로브 구조물들은 본 발명에 기술된 바와 같은 클릭 준비성 억제제 잔기 및 클릭 준비성 -Tp-Rp 잔기를 사용하여 제조된다.
몇몇 양태에서, 제공된 프로브 화합물은 인산화된 구조의 키나제를 공유적으로 개질시킨다. 하나의 측면에서, 인산화된 구조의 키나제는 활성 또는 불활성 형태의 키나제이다. 특정 양태에서, 인산화된 구조의 키나제는 활성 형태의 키나제이다. 특정 양태에서, 프로브 화합물은 세포 투과성이다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 환자에서 제공된 비가역적 억제제(즉, 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 화합물)에 의한 키나제의 점유율을 결정하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은, 상기 비가역적 억제제 화합물의 하나 이상의 용량이 투여된 환자로부터 수득된 하나 이상의 조직, 세포 유형 또는 이의 용해물을 제공하고, 상기 조직, 세포 유형 또는 이의 용해물을 프로브 화합물(즉, 화학식 XIII, XIV, XIV-a, XIV-b, XIV-c, XIV-d, XIV-e, XIV-f, XIV-g, XIV-h, XV, XVI, XVII-a, XVII-b, XVIII-a, XVIII-b, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXIV-a, XXIV-b, XXIV-c, XXIV-d 또는 XXIV-e의 화합물)과 접촉시켜 상기 용해물 내에 존재하는 하나 이상의 키나제를 공유적으로 개질시키고, 상기 프로브 화합물에 의해 공유적으로 개질된 상기 키나제의 양을 측정하여 상기 화학식 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 화합물에 의한 키나제의 점유율을 상기 프로브 화합물에 의한 상기 키나제의 점유율과 비교하여 결정함을 포함한다. 특정 양태에서, 상기 방법은 추가적으로 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 화합물의 용량을 조절하여 키나제의 점유율을 증가시키는 단계를 포함한다. 다른 특정 양태에서, 상기 방법은 추가적으로 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 화합물의 용량을 조절하여 키나제의 점유율을 감소시키는 단계를 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "점유율" 또는 "점유한다"는, 키나제가, 제공된 공유결합 억제제 화합물에 의해 개질되는 정도를 의미한다. 당업자는 키나제의 목적하는 유효 점유율을 달성할 수 있는 가장 낮은 용량을 투여하는 것이 바람직하다는 것을 인지할 것이다.
몇몇 양태에서, 개질되는 키나제는 PI3K이다. 다른 양태에서, 개질되는 키나제는 PI3K-α이다. 특정 양태에서, 개질되는 키나제는 PI3K-γ이다. 몇몇 양태에서, 개질되는 키나제는 PI3K-β 또는 PI3K-δ이다. 다른 양태에서, 개질되는 키나제는 mTOR, DNA-PK, ATM 키나제 또는 PI4KA이다.
몇몇 양태에서, 상기 프로브 화합물은 점유율이 결정되는 비가역적 억제제를 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 제공된 비가역적 억제제의 효능을 평가하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은, 제공된 비가역적 억제제를 포유동물에게 투여하고, 상기 포유동물로부터 단리된 조직 또는 세포 또는 이의 용해물에 제공된 프로브 화합물을 투여하고, 상기 프로브 화합물의 검측가능한 잔기의 활성을 측정하고, 상기 검측가능한 잔기의 활성을 표준물과 비교함을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 제공된 비가역적 억제제의 약력학을 평가하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은, 제공된 비가역적 억제제를 포유동물에게 투여하고, 상기 포유동물로부터 단리된 하나 이상의 세포 또는 이의 용해물에 본 발명에 제시된 프로브 화합물을 투여하고, 상기 프로브 화합물의 검측가능한 잔기의 활성을 상기 억제제 투여 후 상이한 시점들에서 측정함을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 단백질 키나제를 시험관 내에서 표지시키는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 상기 단백질 키나제를 본 발명에 기술된 프로브 화합물과 접촉시킴을 포함한다. 하나의 양태에서, 상기 접촉 단계는 상기 단백질 키나제를 본 발명에 제시된 프로브 화합물과 함께 항온처리함을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 단백질 키나제를 시험관 내에서 표지시키는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 상기 단백질 키나제를 발현시키는 하나 이상의 세포 또는 조직 또는 이의 용해물을 본 발명에 기술된 프로브 화합물과 접촉시킴을 포함한다.
다른 특정 양태에서, 본 발명은 표지된 단백질 키나제를 검출하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은, 본 발명에 기술된 프로브 화합물에 의해 표지된 단백질 키나제를 포함하는 단백질을 전기영동에 의해 분리시키고, 상기 프로브 화합물을 형광에 의해 검출함을 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 시험관 내에서 제공된 비가역적 억제제의 약력학을 평가하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은, 상기 제공된 비가역적 억제제를 표적 단백질 키나제와 함께 항온처리하고, 상기 표적 단백질 키나제에 본 발명에 제시된 프로브 화합물을 첨가하고, 상기 프로브 화합물에 의해 개질된 표적의 양을 측정함을 포함한다.
특정 양태에서, 상기 프로브 화합물은 아비딘, 스트렙타비딘, 뉴트라비딘 또는 캅타비딘에 결합함으로써 검출된다.
몇몇 양태에서, 상기 프로브는 웨스턴 블롯(Western blot)에 의해 검출된다. 다른 양태에서, 상기 프로브는 ELISA에 의해 검출된다. 특정 양태에서, 상기 프로브는 유세포 분석에 의해 검출된다.
다른 양태에서, 본 발명은 비가역적 억제제로 키놈(kinome)을 프로빙(probing)하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은, 하나 이상의 세포 유형 또는 이의 용해물을 비오티닐화된 프로브 화합물과 함께 항온처리하여 비오틴 잔기로 개질된 단백질을 생성하고, 상기 단백질을 분해시키고, 아비딘 또는 이의 동족체로 포집하고, 다차원 LC-MS-MS를 수행하여 상기 프로브 화합물에 의해 개질된 단백질 키나제 및 상기 키나제의 내전(adduction) 부위를 동정함을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명은 세포에서의 단백질 합성을 측정하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은, 세포를 표적 단백질의 비가역적 억제제와 함께 항온처리하고, 상기 세포의 용해물을 특정 시점에서 형성하고, 상기 세포 용해물을 본 발명의 프로브 화합물과 함께 항온처리하여 연장된 시간에 걸쳐 유리 단백질의 출현을 측정함을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 표적 단백질 키나제의 점유율을 최대화하기 위한 투약 계획을 결정하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 제공된 화학식 I, II, II-a, II-b, II-c, II-d, II-e, II-f, II-g, II-h, III, IV, V-a, V-b, VI-a, VI-b, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XII-a, XII-b, XII-c, XII-d 또는 XII-e의 비가역적 억제제가 투여된 포유동물로부터 단리된 하나 이상의 세포 유형 또는 이의 용해물(예를 들면, 비장세포, 말초 B 세포, 전혈, 림프절, 장 조직 또는 기타 조직으로부터 유래됨)을 분석함을 포함하고, 상기 분석 단계는 상기 하나 이상의 조직, 세포 유형 또는 이의 용해물을 제공된 프로브 화합물과 접촉시키고, 상기 프로브 화합물에 의해 공유적으로 개질된 단백질 키나제의 양을 측정함을 포함한다.
실시예
하기 실시예에서 기술된 바와 같이, 특정 예시 양태에서, 화합물들은 하기 일반적 절차에 따라 제조된다. 일반적 방법은 본 발명의 특정 화합물의 합성을 기술하고 있지만, 하기 일반적 방법 및 당업자에게 공지된 기타 방법들은 본 발명에 기술된 바와 같은 모든 화합물 및 이들 화합물들의 각각의 하위부류 및 화학종에 적용될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
하기 실시예에서 사용된 화합물 번호는 상기 표 5 내지 17에 기술된 화합물 번호와 일치한다.
실시예 1
Figure pct00395
1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 II-a-2의 화합물): 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조되었다.
Figure pct00396
단계 1a: 4-(2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (중간체 1a)
Figure pct00397
MeOH 30㎖ 중의 2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘(2.0g, 9.7mmol)의 용액에 모르폴린 1.9㎖를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 상기 고체를 물과 메탄올로 세척하여 상기 표제 화합물 2.0g을 수득하였다. MS m/z: 256.0, 258.1 (M+1).
Figure pct00398
단계 1b: 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카브알데하이드 (중간체 1b)
Figure pct00399
THF 30㎖ 중의 중간체 1a(1.02g, 4.0mmol)의 현탁액에 -78℃에서 LiHMDS(1.0N, 6.0㎖, 6.0mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, DMF(0.5㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 승온시켰다. 상기 반응물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, THF를 진공하에 제거하였다. 여기서 EtOAc 50㎖ 분획을 첨가하고, 상기 혼합물을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)로 처리하였다. 상기 표제 화합물 총 0.6g이 수득되었다(60%). MS m/z: 284.2 (ES+, M+1).
단계 1c: 3급-부틸 4-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 1c)
Figure pct00400
중간체 1b(0.40g, 1.5mmol), 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 및 아세트산 0.2㎖를 디클로로에탄 12㎖에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3(0.54g, 2.5mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액 20㎖ 및 DCM 10㎖를 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산 3:7)로 처리하였다. 상기 표제 화합물 총 0.30g이 수득되었다. MS m/z: 454.2 (ES+, M+1).
단계 1d: 3급-부틸 4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 1d)
Figure pct00401
중간체 1c(0.14g, 0.31mmol), 4-(트리메틸스탄닐)-1H-인다졸(0.10g, 0.37mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(35㎎, 0.03mmol)을 톨루엔 5㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 탈기시키고, N2로 플러싱하였다. 상기 반응 혼합물을 밀폐된 바이알에서 40시간 동안 135℃로 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산 5:5)에 의해 정제하였다. 상기 표제 화합물 총 0.10g이 수득되었다. MS m/z: 536.1 (M+1).
달리, 중간체 1d는 표준 스즈키 커플링 조건하에 4-(트리메틸스탄닐)-1H-인다졸 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸을 사용하여 제조될 수도 있다.
단계 1e: 4-(2-(1H-인다졸-4-일)-6-(피페라진-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (중간체 1e)
Figure pct00402
중간체 1d(100㎎, 0.18mmol)를 디옥산 중의 4N HCl 3㎖에 용해시키고, 상기 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, DCM 3㎖ 분획을 부은 후, 증발 건조시켰다. DCM 첨가 후 증발시키는 상기 과정을 3회 반복하여 백색 고체를 수득하였고, 이것을 후속 단계에 직접 사용하였다. MS m/z: 436.2 (M+H+).
단계 1f: 1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 II-a-2의 화합물)
Figure pct00403
무수 아세토니트릴 1.0㎖ 중의 중간체 1e(10㎎, 0.02mmol) 및 아크릴산(2.0㎎, 0.025mmol)의 용액에 HATU(9.1㎎, 0.024mmol) 및 DIEA(15㎎, 0.1mmol)를 -40℃에서 교반하면서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 약 -10℃에서 10분간 교반하였다. EtOAc 10㎖ 분획 및 NaHCO3 수용액 5㎖를 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산 9:1)로 처리하였다. 상기 표제 화합물 총 6㎎이 수득되었다. MS m/z: 490.2 (M+H+)
Figure pct00404
유사한 방식으로, 중간체 1e를 사용하고 아크릴로일 클로라이드(2.5당량)와 커플링시켜, 1-(4-((2-(1-아크릴로일-1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 II-a-14의 화합물)을 제조하였다:
Figure pct00405
MS m/z: 544.1 (M+H+).
유사한 방식으로, 중간체 1e를 사용하고 CDI와 커플링시켜, (4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)(1H-이미다졸-1-일)메탄온(화학식 II-a-15의 화합물)을 제조하였다:
Figure pct00406
MS m/z: 530.2 (M+H+).
유사한 방식으로, 중간체 1e를 사용하고 TEA의 존재하에 2-클로로에탄설포닐 클로라이드와 커플링시켜, 4-(2-(1H-인다졸-4-일)-6-((4-(비닐설포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린(화학식 II-a-1의 화합물)을 제조하였다:
Figure pct00407
MS m/z: 526.2 (M+H+).
유사한 방식으로, 하기 화합물은 중간체 1e 및 적절한 산을 커플링시킴으로써 제조되었다:
Figure pct00408
N-(4-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카보닐)페닐)아크릴아미드(화학식 II-a-117의 화합물): MS: m/z 609.2 (ES+).
유사한 방식으로, 하기 화합물은 중간체 1e 및 적절한 설포닐 클로라이드를 커플링시킴으로써 제조되었다:
Figure pct00409
N-(4-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일설포닐)페닐)아크릴아미드(화학식 II-a-118의 화합물): MS: m/z 645.2 (ES+).
실시예 2
Figure pct00410
(E)-1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-36의 화합물): 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조되었다.
단계 2a: (E)-4-옥소헵트-5-엔산 (중간체 2a)
Figure pct00411
무수 THF 20.0㎖ 중의 석신산 무수물(0.50g, 5.0mmol)의 용액에 -78℃에서 1-프로페닐 마그네슘 브로마이드(THF 중 0.5M, 18.0㎖, 9.0mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1N HCl(9.0㎖) 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 서서히 실온으로 승온시켰다. 1N HCl에 의해 pH를 약 3으로 조정하였다. 그런 다음, THF를 진공하에 제거하고, 남은 수성 물질을 DCM(3×20㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 제거하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산 1:1)에 의해 정제하여 산을 제공하였다.
Figure pct00412
단계 2b: (E)-1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-36의 화합물)
Figure pct00413
상기 수득된 (E)-4-옥소헵트-5-엔산을 단계 1f에 기술된 공정에 따라 HATU를 사용하여 중간체 1e와 커플링시킴으로써 상기 표제 화합물을 제조하였다. MS m/z: 560.2 (M+H+).
Figure pct00414
유사한 방식으로, 하기 화합물들은 중간체 1e를 단계 2a 후에 생성된 적합한 산과 커플링시킴으로써 제조되었다:
Figure pct00415
1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-5-메틸헥스-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-43의 화합물): MS m/z: 560.3 (M+H+);
Figure pct00416
Figure pct00417
(S)-3급-부틸 1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-8,8-디메틸-1,5-디옥소논-6-인-2-일카바메이트(화학식 II-a-51의 화합물): MS m/z: 729.3 (M+H+).
Figure pct00418
(S)-3급-부틸 1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-8,8-디메틸-1,5-디옥소논-6-엔-2-일카바메이트(화학식 II-a-52의 화합물): MS m/z: 731.3 (M+H+).
Figure pct00419
1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메틸헵트-6-엔-1,5-디온(화학식 II-a-14의 화합물): MS m/z: 574.2 (M+H+);
Figure pct00420
Figure pct00421
(E)-1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)옥트-6-엔-1,5-디온(화학식 II-a-22의 화합물): MS m/z: 574.2 (M+H+);
Figure pct00422
1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-클로로에탄온(화학식 II-a-145의 화합물): MS: m/z 514.3 (ES+)
Figure pct00423
(E)-2-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸 부트-2-에노에이트(화학식 II-a-146의 화합물): MS: m/z 562.3 (ES+).
Figure pct00424
N-(2-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)아크릴아미드(화학식 II-a-147의 화합물): MS: m/z 563.3 (ES+)
Figure pct00425
1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-5-메틸렌헵탄-1,4-디온(화학식 II-a-86의 화합물). MS: m/z 574.9 (ES+).
Figure pct00426
(E)-1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-5-메틸헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-149의 화합물). MS: m/z 574.8 (ES+).
Figure pct00427
(E)-4-(디메틸아미노)-N-(1-(4-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)피페리딘-4-일)부트-2-엔아미드(화학식 II-a-150의 화합물). MS: m/z 599.3 (ES+).
Figure pct00428
1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)헵탄-1,4-디온(화학식 IIR-a-36의 화합물): 상기 표제 화합물은 MeOH 중의 5% Pd/C를 사용하여 수소하에 화학식 II-a-36의 화합물을 수소화함으로써 제조되었다. MS: m/z 562.3 (ES+).
실시예 1 및 2에 기재된 것과 유사한 방식으로, 2-아미노피리미딘-5-보론산을 사용하여 중간체 1c와 커플링시켜 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00429
(E)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-112의 화합물): MS: m/z 537.3 (ES+).
실시예 1 및 2에 기재된 것과 유사한 방식으로, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일보론산을 사용하여 중간체 1c와 커플링시켜 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00430
(E)-1-(4-((4-모르폴리노-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-114의 화합물): MS: m/z 560.3 (ES+).
Figure pct00431
1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2,2,3,3-테트라플루오로-6-메틸헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-157의 화합물). MS: m/z 646.1 (ES+).
Figure pct00432
(E)-1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-7-메톡시-5-메틸헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-161의 화합물). MS: m/z 604.8 (ES+).
Figure pct00433
1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메틸헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-3의 화합물). MS: m/z 574.2 (ES+)
실시예 3
Figure pct00434
N-(2-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)아크릴아미드(화학식 II-a-6의 화합물): 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조되었다.
단계 3a: 3급-부틸 2-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸카바메이트 (중간체 3a)
Figure pct00435
상기 표제 화합물은 단계 1f에 기술된 공정에 따라 HATU를 사용하여 BOC-Gly-OH를 중간체 1e와 커플링시킴으로써 제조되었다. MS m/z: 593.2 (M+H+).
단계 3b: 1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-아미노에탄온 하이드로클로라이드 (중간체 3b)
Figure pct00436
상기 표제 화합물은 단계 1e에 기술된 탈-BOC 공정에 의해 제조되었다. MS m/z: 493.2 (M+H+).
단계 3c: N-(2-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)아크릴아미드(화학식 II-a-6의 화합물)
Figure pct00437
상기 표제 화합물은 단계 1f에 기술된 공정에 따라 HATU를 사용하여 아크릴산을 중간체 3b와 커플링시킴으로써 제조되었다. MS m/z: 547.3 (M+H+).
Figure pct00438
유사한 방식으로, 중간체 3b를 사용하고 (단계 2a로부터의) 4-옥소-헵트-5-엔산과 커플링시켜, (E)-N-(2-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-4-옥소헵트-5-엔아미드(화학식 II-a-16의 화합물)을 제조하였다:
Figure pct00439
MS m/z: 617.2 (M+H+).
유사한 방식으로, 하기 화합물들은 중간체 3b를 단계 2a 후에 생성된 적합한 산과 커플링시킴으로써 제조되었다:
Figure pct00440
N-(2-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-5-메틸-4-옥소헥스-5-엔아미드(화학식 II-a-33의 화합물): MS m/z: 617.2 (M+H+).
Figure pct00441
N-(2-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-6-메틸-4-옥소헵트-5-엔아미드(화학식 II-a-41의 화합물): MS m/z: 631.2 (M+H+).
하기 화합물들은 중간체 1e로 출발하여 상기 실시예들에 기술된 공정 또는 공정 조합에 따라 제조되었다:
Figure pct00442
N-(2-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일설포닐)에틸)아크릴아미드(화학식 II-a-13의 화합물): MS m/z: 597.2 (M+H+).
Figure pct00443
(E)-N-(4-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-4-옥소부틸)-4-옥소헵트-5-엔아미드(화학식 II-a-19의 화합물): MS m/z: 645.3 (M+H+).
Figure pct00444
N-(4-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-4-옥소부틸)아크릴아미드(화학식 II-a-20의 화합물): MS m/z: 575.2 (M+H+).
Figure pct00445
N-(4-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카보닐)벤질)아크릴아미드(화학식 II-a-21의 화합물): MS m/z: 623.2 (M+H+).
Figure pct00446
(E)-N-(2-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일설포닐)에틸)-4-옥소헵트-5-엔아미드(화학식 II-a-23의 화합물): MS m/z: 667.1 (M+H+).
Figure pct00447
N-(2-(2-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸아미노)-2-옥소에틸)아크릴아미드(화학식 II-a-32의 화합물): MS m/z: 604.3 (M+H+);
Figure pct00448
Figure pct00449
N-(2-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-N-메틸아크릴아미드(화학식 II-a-44의 화합물): MS m/z: 561.2 (M+H+).
Figure pct00450
(E)-N-(2-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드(화학식 II-a-56의 화합물): MS m/z: 604.2 (M+H+);
Figure pct00451
Figure pct00452
(±)-시스-N-(2-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카보닐)사이클로헥실)아크릴아미드: MS m/z: 615.2 (M+H+).
Figure pct00453
(±)-트랜스-N-(2-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카보닐)사이클로헥실)아크릴아미드: MS m/z: 615.3 (M+H+).
Figure pct00454
(±)-시스-N-(3-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카보닐)사이클로헥실)아크릴아미드: MS m/z: 615.3 (M+H+).
Figure pct00455
(±)-시스-N-(4-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카보닐)사이클로헥실)아크릴아미드: MS m/z: 615.3 (M+H+).
Figure pct00456
(±)-트랜스-N-(4-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카보닐)사이클로헥실)아크릴아미드: MS m/z: 615.3 (M+H+);
Figure pct00457
실시예 4
Figure pct00458
(E)-1-(4-((2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-50의 화합물): 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조되었다.
Figure pct00459
단계 4a: 3급-부틸 4-((2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 4a)
Figure pct00460
중간체 1c(305㎎, 0.67mmol), 3-하이드록시페닐보론산(139㎎, 1.0mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(51㎎, 0.067mmol) 및 탄산나트륨(214㎎, 2mmol)을 톨루엔/에탄올/물(6㎖/3.6㎖/1.8㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 탈기시키고, N2로 플러싱하였다. 상기 반응 혼합물을 밀폐된 바이알에서 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산 5:5)에 의해 정제하였다. 상기 표제 화합물 총 360㎎이 황색 발포체로서 수득되었다. MS m/z: 512.3 (M+1).
단계 4b: 3-(4-모르폴리노-6-(피페라진-1-일메틸)티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페놀 하이드로클로라이드 (중간체 4b)
Figure pct00461
중간체 4a(360㎎, 0.7mmol)를 4N HCl 500㎕ 및 DCM(5㎖)에 용해시키고, 상기 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 백색 고체(350㎎)가 수득되었고, 이것을 후속 단계에 직접 사용하였다. MS m/z: 412.1 (M+H+).
단계 4c: (E)-1-(4-((2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-50의 화합물)
Figure pct00462
상기 표제 화합물은 단계 1f에 기술된 공정에 따라 HATU를 사용하여 단계 2a로부터의 (E)-4-옥소헵트-5-엔산을 중간체 4b와 커플링시킴으로써 제조되었다. MS m/z: 536.3 (M+H+).
Figure pct00463
유사한 방식으로, 1-(4-((2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-5-메틸헥스-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-49의 화합물)은 중간체 4b를 단계 2a 후에 생성된 5-메틸-4-옥소헥스-5-엔산과 커플링시킴으로써 제조되었다.
Figure pct00464
Figure pct00465
하기 화합물들은 중간체 4b로 출발하여 상기 실시예들에 기술된 공정 또는 공정 조합에 따라 제조되었다:
Figure pct00466
N-(2-(4-((2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일설포닐)에틸)아크릴아미드(화학식 II-a-25의 화합물): MS m/z: 573.2 (M+H+).
Figure pct00467
(E)-N-(2-(4-((2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일설포닐)에틸)-4-옥소헵트-5-엔아미드(화학식 II-a-26의 화합물): MS m/z: 643.2 (M+H+).
Figure pct00468
N-(2-(4-((2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일설포닐)에틸)-6-메틸-4-옥소헵트-5-엔아미드(화학식 II-a-28의 화합물): MS m/z: 657.2 (M+H+).
Figure pct00469
(E)-N-(2-(4-((2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-4-옥소헵트-5-엔아미드(화학식 II-a-37의 화합물): MS m/z: 593.3 (M+H+).
Figure pct00470
N-(2-(4-((2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)아크릴아미드(화학식 II-a-38)의 화합물: MS m/z: 523.2 (M+H+).
하기 화합물들은 3-하이드록시페닐보론산 대신 페닐보론산을 사용하여 상기 공정에 따라 제조되었다:
Figure pct00471
1-(4-((4-모르폴리노-2-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 II-a-17의 화합물): MS m/z: 450.2 (M+H+).
Figure pct00472
(1H-이미다졸-1-일)(4-((4-모르폴리노-2-페닐티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)메탄온(화학식 II-a-18의 화합물): MS m/z: 490.2 (M+H+).
실시예 5
Figure pct00473
N-(2-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)에틸)아크릴아미드(화학식 II-a-8의 화합물): 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 바와 같은 반응식에 따라 제조되었다.
Figure pct00474
디클로로메탄 중의 2,2-디메톡시에탄아민(1.0당량)의 용액에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드(1.2당량)를 서서히 첨가하였다. 트리에틸아민(2.5당량)을 상기 반응 혼합물에 서서히 도입하였다. 상기 반응물을 1시간 동안 실온으로 승온시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 상기 잔류물을 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 1e로부터의 생성물(20㎎, 0.04mmol) 및 상기 수득된 N-(2,2-디메톡시에틸)아크릴아미드(13.5㎎, 0.08mmol)의, 아세트산 0.2㎖ 및 아세토니트릴 1.0㎖ 중의 용액에 실온에서 NaBH3CN(5.5㎎, 0.085mmol)을 첨가하였다 상기 반응물을 10시간 동안 교반하에 두고, 에틸 아세테이트(10㎖)를 첨가한 후 수성 NaHCO3로 세척함으로써 후처리하였다. 조 잔류물을 분취용 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 수성 CH3CN 25%→90%)에 의해 정제하여 상기 표제 화합물 8.0㎎을 TFA 염으로서 수득하였다. MS m/z: 533.2 (M+1).
실시예 6
Figure pct00475
N-((2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸아크릴아미드(화학식 II-a-39의 화합물): 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조되었다.
Figure pct00476
단계 6a: (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메탄올 (중간체 6a)
Figure pct00477
MeOH(50㎖) 중의 화합물 1b(5g, 17.6mmol)의 용액에 NaBH4(0.98g, 26.4mmol)를 0℃에서 분획으로 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링됨), 휘발성 물질들을 감압하에 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고, DCM(3×75㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상들을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축하여, 중간체 6a(3g, 60%)를 담황색 고체로서 수득하였다. TLC: 80% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3);
Figure pct00478
단계 6b: (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸 메탄설포네이트 (중간체 6b)
Figure pct00479
DCM(10㎖) 중의 중간체 6a(1g, 3.5mmol)의 용액에 10분에 걸쳐 TEA(1.06g, 10.5mmol)를 첨가한 후, 0℃에서 메실 클로라이드(0.48g, 4.2mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링됨), 물(25㎖)을 첨가하고, DCM(2×50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 상들을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. 조 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 중간체 6b(0.8g, 62%)를 황색 고체로서 수득하였다. TLC: 80% EtOAc/헥산 (Rf: 0.6);
Figure pct00480
단계 6c: 1-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-N-메틸메탄아민 (중간체 6c)
Figure pct00481
THF(5㎖) 중의 중간체 6b(0.24g, 0.67mmol), THF 중 2M 메틸아민(2.0㎖, 4.0mmol) 및 DIEA(0.35㎖, 2.0mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 생성물의 완전한 전환을 나타내었다. 용매를 진공 제거하고, 조물질을 후속 단계에 직접 사용하였다. MS m/z: 299.1 (M+1).
단계 6d: 3급-부틸 (2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸(메틸)카바메이트 (중간체 6d)
Figure pct00482
조대한 중간체 6c, Boc2O(0.22g, 1.0mmol) 및 TEA(0.2㎖)를 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 상기 용액을 10시간 동안 교반하였다. LC-MS는 생성물의 완전한 전환을 나타내었다. 용매를 진공 제거하고, 조물질을 후속 단계에 직접 사용하였다. MS m/z: 399.1 (M+1).
단계 6e: 3급-부틸 (2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸(메틸)카바메이트 (중간체 6e)
Figure pct00483
상기 표제 화합물은 실시예 4, 단계 4a에 기술된 공정에 따라 3-하이드록시페닐보론산을 중간체 6d와 커플링시킴으로써 제조되었다. 상기 표제 화합물 0.19g이 수득되었다. MS m/z: 457.1 (M+1).
단계 6f: 3-(6-((메틸아미노)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페놀 (중간체 6f)
Figure pct00484
상기 표제 화합물은 중간체 6e를 실시예 1, 단계 1e에 기술된 공정에 따라 4N HCl로 처리하여 수득되었다. MS m/z: 357.1 (M+1).
단계 6g: N-((2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸아크릴아미드(화학식 II-a-39의 화합물)
Figure pct00485
상기 표제 화합물은 단계 1f에 기술된 공정에 따라 HATU를 사용하여 아크릴산을 중간체 6f와 커플링시킴으로써 제조되었다. MS m/z: 411.1 (M+H+).
유사한 방식으로, 중간체 6f를 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00486
N-((2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸에텐설폰아미드(화학식 II-a-29의 화합물): MS m/z: 447.1 (M+H+).
Figure pct00487
(±)-4-아크릴아미도-N-((2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸사이클로헥산카복스아미드(화학식 II-a-35의 화합물): MS m/z: 536.2 (M+H+).
Figure pct00488
(E)-N-((2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸-4-옥소헵트-5-엔아미드(화학식 II-a-40의 화합물): MS m/z: 481.2 (M+H+).
유사한 방식으로, 스즈키 커플링 단계(단계 6e)에서 2-아미노피리미딘-5-보론산을 사용하고, 아미드 형성(단계 6g)에서 적절한 카복실산을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00489
N-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N,7-디메틸-5-옥소옥트-6-엔아미드(화학식 II-a-174의 화합물). MS: m/z 510.2 (ES+).
Figure pct00490
4-아크릴아미도-N-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)-N-메틸벤즈아미드(화학식 II-a-175의 화합물). MS: m/z 531.2 (ES+).
Figure pct00491
N-(4-((((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)페닐)아크릴아미드(화학식 II-a-176의 화합물). 유사한 방식으로, 산 대신 N-(4-(클로로메틸)페닐)아크릴아미드를 사용하여, 상기 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z 517.1 (ES+).
Figure pct00492
N-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메톡시)페닐)아크릴아미드(화학식 II-a-172의 화합물). 상기 표제 화합물은 미쓰노부 반응(Mitsunobu reaction)을 통해 중간체 6a를 N-(4-하이드록시페닐)아크릴아미드과 반응시킨 후, 2-아미노피리미딘-5-보론산과의 스즈키 반응에 의해 제조되었다. MS: m/z 490.1 (ES+).
Figure pct00493
N-(4-(((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메톡시)메틸)페닐)아크릴아미드(화학식 II-a-173의 화합물). 상기 표제 화합물은 알킬화 반응을 통해 중간체 6a를 N-(4-(클로로메틸)페닐)아크릴아미드와 반응시킨 후, 2-아미노피리미딘-5-보론산과의 스즈키 반응에 의해 제조되었다. MS: m/z 502.1 (ES+).
실시예 7
Figure pct00494
1-(4-(1-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-카보닐)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 II-a-31의 화합물): 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조되었다.
Figure pct00495
단계 7a: 3급-부틸 4-(1-((2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 7a)
Figure pct00496
DCE(20㎖) 중의 중간체 1b(0.2g, 0.7mmol) 및 3급-부틸 4-(피페리딘-4-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(0.25g, 0.8mmol)의 현탁액에 실온에서 불활성 분위기하에 트리메틸 오르토포르메이트(0.22g, 2.1mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, NaBH(OAc)3(0.22g, 1.06mmol)을 첨가하였다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링됨), 물을 첨가하고, DCM(2×10㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 물과 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여, 중간체 7a(0.25g, 64%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00497
단계 7b: 3급-부틸 4-(1-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-카보닐)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 7b)
Figure pct00498
톨루엔(12.5㎖), EtOH(7.5㎖) 및 H2O(3.5㎖) 중의 중간체 7a(0.5g, 0.8mmol)의 교반 용액에 실온에서 인다졸 보론산(0.43g, 1.7mmol), Na2CO3(0.31 g) 및 Pd(PPh)3Cl2(0.06g, 0.09mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 아르곤으로 탈기시키고, 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링됨), 상기 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 중간체 7b(0.3g, 52%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00499
단계 7c: 1-(4-(1-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-카보닐)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 II-a-31의 화합물)
Figure pct00500
중간체 7b를 실시예 1, 단계 1e에 기술된 공정에 따라 4N HCl로 처리하여 탈-boc 아민 HCl 염을 수득하였다.
DCM(10㎖) 중의 상기 HCl 염(0.05g, 0.09mmol)의 교반 용액에 -10℃에서 DIPEA(0.03g, 0.27mmol)에 이어 아크릴로일 클로라이드(0.007g, 0.08mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링됨), 상기 반응물을 물로 켄칭시키고, DCM(2×5㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 상기 표제 화합물(0.02g, 50%)을 회색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00501
유사한 방식으로, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 대신 단계 7b의 3-하이드록시페닐보론산을 사용하여, (1-((2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페리딘-4-일)(4-아크릴로일-피페라진-1-일)메탄온(화학식 II-a-34의 화합물)을 제조하였다:
Figure pct00502
Figure pct00503

실시예 8
Figure pct00504
(E)-1-(4-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)헵트-5-엔-1,4-디온: 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조되었다.
Figure pct00505
단계 8a: 4-(2-클로로-6-요오도티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (중간체 8a)
THF(100㎖) 중의 중간체 1a (5g, 0.019 mol)의 교반 용액에 -78℃에서 30분에 걸쳐 n-BuLi(2.5g, 0.03mol)을 첨가하고, -40℃에서 2시간 동안 교반한 후, -78℃에서 THF(5㎖) 중의 요오드(9.9g, 0.03 mol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링됨), 상기 반응물을 포화 염화암모늄(100㎖)으로 켄칭시키고, EtOAc(4×200㎖)로 추출하였다. 유기 층을 티오황산나트륨 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. 조 생성물을 디에틸 에테르로 세척하여 중간체 8b(7g, 94%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00506
단계 8b: 3급-부틸 4-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 8b)
Figure pct00507
톨루엔(10㎖), EtOH(6.0㎖) 및 H2O(3.0㎖) 중의 4-(2-클로로-6-요오도티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린(중간체 8a)(0.57g, 1.5mmol)의 교반 용액에 실온에서 3급-부틸 4-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.5g, 1.6mmol), Na2CO3(0.7g) 및 Pd(PPh)3Cl2(56㎎, 0.08mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. LC-MS는 전환의 완결을 나타내었다: MS m/z: 437.1 (M+1). 상기 반응 혼합물을 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 8c: 3급-부틸 4-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (중간체 8c)
Figure pct00508
단계 8b로부터의 반응 혼합물에 실온에서 3-하이드록시페닐보론산(0.35g, 2.5mmol), Na2CO3(1.0g) 및 Pd(PPh)3Cl2(30㎎, 0.04mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응물을 에틸 아세테이트 50㎖를 첨가하고 물과 염수로 세척함으로써 후처리하였다. 유기 층을 분리시키고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산 1:1→4:1)로 처리하여 상기 표제 화합물을 수득하였다. MS m/z: 495.1 (M+1).
단계 8d: (E)-1-(4-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-45의 화합물)
Figure pct00509
상기 표제 화합물은 실시예 4, 단계 4b 및 4c에 기술된 공정에 따라 제조되었다. MS m/z: 519.1 (M+H+).
상기 반응에서, Boc 탈보호화에 TFA를 사용한 경우, (E)-4-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1-(4-옥소헵트-5-에노일)피페리딘-3-일 2,2,2-트리플루오로아세테이트(화학식 II-a-46의 화합물)가 부산물로서 수득되었다:
Figure pct00510
MS m/z: 632.3 (M+H+).
하기 화합물들은 중간체 8b로 출발하여 상기 실시예들에 기술된 공정 또는 공정 조합에 따라 제조되었다:
Figure pct00511
(E)-1-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)옥트-6-엔-1,5-디온(화학식 II-a-60의 화합물):
Figure pct00512
Figure pct00513
(E)-N-(2-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)-5-옥소옥트-6-엔아미드(화학식 II-a-61의 화합물): MS m/z: 614.2 (M+H+).
유사한 방식으로, 단계 8b에서 적합한 보론산을 사용하여 중간체 8a와 커플링시켜 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00514
1-(4-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤조일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 II-a-57의 화합물): MS m/z: 580.2 (M+H+).
Figure pct00515
1-(5-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)이소인돌린-2-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 II-a-27의 화합물): 질량: 485 [M++1].
Figure pct00516
1-(4-(4-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 II-a-58의 화합물): 질량: 528 [M++1].
Figure pct00517
1-(4-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 II-a-78의 화합물): 질량: 552 [M++1].
Figure pct00518
N-(3-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤질)아크릴아미드(화학식 II-a-64의 화합물): 질량: 473 [M++1].
Figure pct00519
(E)-N-(3-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤질)-4-옥소헵트-5-엔아미드(화학식 II-a-79의 화합물): 질량: 543 [M++1].
Figure pct00520
N-(4-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤질)아크릴아미드(화학식 II-a-65의 화합물): 질량: 473 [M++1].
Figure pct00521
(E)-N-(4-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤질)-4-옥소헵트-5-엔아미드(화학식 II-a-80의 화합물): 질량: 543 [M++1].
Figure pct00522
1-(6-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 II-a-66의 화합물): 질량: 499 [M++1].
Figure pct00523
(E)-1-(7-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-67의 화합물): 질량: 569 [M++1].
Figure pct00524
(E)-1-(5-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)이소인돌린-2-일)헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-68의 화합물): 질량: 555 [M++1].
Figure pct00525
N-(1-(4-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)피페리딘-4-일)아크릴아미드(화학식 II-a-81의 화합물): 질량: 542 [M++1].
유사한 방식으로, 단계 8b에서 적합한 보론산/에스테르를, 단계 8c에서 적합한 보론산/에스테르를, 및 아미드 형성(단계 8d)에서 적합한 카복실산을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00526
(E)-1-(4-(4-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-일)헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-102의 화합물): MS: m/z 598.8 (ES+).
Figure pct00527
1-(7-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 II-a-106의 화합물): MS: m/z 499.0 (ES+).
Figure pct00528
(E)-1-(6-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-108의 화합물): MS: m/z 569.0 (ES+).
Figure pct00529
N-(2-(6-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-2-옥소에틸)아크릴아미드(화학식 II-a-121의 화합물): MS: m/z 556.8 (ES+).
Figure pct00530
N-(4-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤질)-6-메틸-4-옥소헵트-5-엔아미드(화학식 II-a-122의 화합물): MS: m/z 539.2 (ES+).
Figure pct00531
(E)-N-(1-(4-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)피페리딘-4-일)-4-옥소헵트-5-엔아미드(화학식 II-a-109의 화합물): MS: m/z 612.8 (ES+).
Figure pct00532
1-(4-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 II-a-78의 화합물): MS: m/z 552.7 (ES+).
Figure pct00533
N-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤질)아크릴아미드(화학식 II-a-107의 화합물): MS: m/z 497.7 (ES+).
Figure pct00534
N-(3-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤질)프로피온아미드(화학식 IIR-a-64의 화합물): MS: m/z 475.1 (ES+).
Figure pct00535
(E)-N-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤질)-4-옥소헵트-5-엔아미드(화학식 II-a-115의 화합물): MS: m/z 567.7 (ES+).
Figure pct00536
N-(1-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)피페리딘-4-일)아크릴아미드(화학식 II-a-110의 화합물): MS: m/z 566.8 (ES+).
Figure pct00537
N-(3-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-3-옥소프로필)아크릴아미드(화학식 II-a-95의 화합물): MS: m/z 544.2 (ES+).
Figure pct00538
(E)-1-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-6-페닐헥스-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-135의 화합물): MS: m/z 605.3 (ES+).
Figure pct00539
N-(4-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카보닐)페닐)아크릴아미드(화학식 II-a-144의 화합물): MS: m/z 592.1 (ES+).
Figure pct00540
N-(2-(8-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)-2-옥소에틸)아크릴아미드(화학식 II-a-124의 화합물): MS: m/z 556.1 (ES+).
Figure pct00541
N-(2-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)벤질아미노)-2-옥소에틸)아크릴아미드(화학식 II-a-128의 화합물): MS: m/z.
Figure pct00542
N-(1-(4-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)페닐)피페리딘-4-일)프로피온아미드(화학식 IIR-a-81의 화합물): 상기 표제 화합물은 화학식 II-a-81의 화합물을 수소하에 MeOH 중의 5% Pd/C로 수소화함으로써 제조되었다. MS: m/z 544.2 (ES+).
유사한 방식으로, 스즈키 커플링 단계(단계 6e)에서 인다졸-4-보론산 대신 2-아미노-피리미딘-4-보론산을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00543
N-(4-(4-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카보닐)페닐)아크릴아미드(화학식 II-a-156의 화합물). MS: m/z 569.2 (ES+).
Figure pct00544
N-(5-(4-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카보닐)-2-클로로페닐)아크릴아미드(화학식 II-a-159의 화합물). MS: m/z 603.0 (ES+).
Figure pct00545
N-(3-(4-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카보닐)페닐)아크릴아미드(화학식 II-a-171의 화합물). MS: m/z 569.2 (ES+).
Figure pct00546
1-(4-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-6-메틸헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-165의 화합물). MS: m/z 534.2 (ES+).
Figure pct00547
1-(4-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-7-메틸옥트-6-엔-1,5-디온(화학식 II-a-166의 화합물). MS: m/z 548.2 (ES+).
Figure pct00548
N-(4-(4-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카보닐)페닐)아크릴아미드(화학식 II-a-169의 화합물). 상기 표제 화합물은 스즈키 커플링에서 처음에 모르폴린과의 Cl-변위 반응물 대신 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용함으로써, 화학식 II-a-165의 화합물과 유사한 방식으로 제조되었다. MS: m/z 545.2 (ES+).
Figure pct00549
N-(4-(4-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카보닐)페닐)아크릴아미드(화학식 II-a-164의 화합물). 상기 표제 화합물은 스즈키 커플링에서 처음에 모르폴린과의 Cl-변위 반응물 대신 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용함으로써, 화학식 II-a-156의 화합물과 유사한 방식으로 제조되었다. MS: m/z 566.2 (ES+).
실시예 9
Figure pct00550
(E)-1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-6-사이클로프로필헥스-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-55의 화합물): 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조되었다.
Figure pct00551
단계 9a: 5-(디에톡시포스포릴)-4-옥소펜탄산 (중간체 9a)
THF 20㎖ 중의 디에틸 메틸포스포네이트(0.76g, 5.0mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi(2.5N, 5.0mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 무수 THF 5.0㎖ 중의 석신산 무수물(0.50g, 5.0mmol)을 -78℃에서 상기 반응물에 서서히 도입하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1N HCl(5.0㎖) 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 그런 다음, THF를 진공하에 제거하고, 남은 수성 물질을 DCM(3×10㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(용리액: EtOAc/MeOH 20:1)에 의해 정제하여 산 9a를 제공하였다.
Figure pct00552
단계 9b: 디에틸 5-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2,5-디옥소펜틸포스포네이트 (중간체 9b)
Figure pct00553
상기 표제 화합물은 단계 1f에 기술된 공정에 따라 HATU를 사용하여 산 9a와 (실시예 1로부터의) 중간체 1e를 커플링시킴으로써 수득되었다. MS m/z: 670.3 (M+1).
단계 9c: (E)-1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-6-사이클로프로필헥스-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-55의 화합물)
Figure pct00554
THF/H2O(1.5㎖/1.0㎖) 중의 중간체 9b(25㎎, 0.04mmol) 및 사이클로프로판카브알데하이드(28㎎, 0.4mmol)의 용액에 실온에서 Na2CO3(25㎎, 0.25mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 10시간 동안 교반하고, 1N HCl에 의해 pH 약 5로 켄칭시켰다. 조 잔류물을 분취용 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 수성 CH3CN 25%→90%)에 의해 정제하여 상기 표제 화합물 10.0㎎을 TFA 염으로서 수득하였다.
Figure pct00555
유사한 방식으로, 중간체 9b를 적절한 알데하이드로 처리하여 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00556
(E)-1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)옥트-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-53의 화합물):
Figure pct00557
Figure pct00558
(E)-1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-7-메틸옥트-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-54의 화합물): MS m/z: 588.1 (M+1).
Figure pct00559
(E)-3급-부틸 7-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-4,7-디옥소헵트-2-에닐(메틸)카바메이트(화학식 II-a-24의 화합물): MS m/z: 689.3 (M+1).
N1-((E)-7-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-4,7-디옥소헵트-2-에닐)-N5-(15-옥소-19-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)-4,7,10-트리옥사-14-아자노나데실)글루타르아미드(화학식 VIII-a-2의 화합물): MS m/z: 1117.5 (M+1).
Figure pct00561
(E)-1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-7-이소프로폭시헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-62의 화합물):
Figure pct00562
Figure pct00563
(E)-1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)논-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-63의 화합물):
Figure pct00564
유사한 방식으로, 중간체 9b를 40 내지 60℃에서 적절한 케톤으로 처리하여, 1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-5-사이클로부틸리덴펜탄-1,4-디온(화학식 II-a-82의 화합물)을 제조하였다:
Figure pct00565
MS m/z: 586.1 (M+1)
유사한 방식으로, 적절한 알데하이드 또는 케톤을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00566
1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-5-(옥세탄-3-일리덴)펜탄-1,4-디온(화학식 II-a-113의 화합물): MS: m/z 588.1 (ES+).
Figure pct00567
(E)-1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-6-페닐헥스-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-116의 화합물): MS: m/z 622.2 (ES+).
(E)-1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-6-(1H-이미다졸-2-일)헥스-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-125의 화합물): MS: m/z 612.2 (ES+)
Figure pct00569
(E)-1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-6-(티오펜-2-일)헥스-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-126의 화합물): MS: m/z 628.3 (ES+).
Figure pct00570
(E)-1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)헥스-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-129의 화합물): MS: m/z 626.3 (ES+).
Figure pct00571
(E)-1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)헥스-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-130의 화합물): MS: m/z 626.3 (ES+).
Figure pct00572
(E)-1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-7,7-디메틸옥트-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-131의 화합물): MS: m/z 602.3 (ES+).
Figure pct00573
(E)-1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-6-(피리딘-3-일)헥스-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-132의 화합물): MS: m/z 623.3 (ES+).
Figure pct00574
(E)-1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-6-(피리딘-2-일)헥스-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-133의 화합물): MS: m/z 623.3 (ES+).
Figure pct00575
(E)-1-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-7-페닐헵트-6-엔-1,5-디온(화학식 II-a-137의 화합물): MS: m/z 619.2 (ES+)
Figure pct00576
(E)-1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-6-o-톨릴헥스-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-138의 화합물): MS: m/z 636.3 (ES+)
Figure pct00577
(E)-1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-6-p-톨릴헥스-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-139의 화합물): MS: m/z 636.3 (ES+)
Figure pct00578
(E)-1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-6-(2-플루오로페닐)헥스-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-140의 화합물): MS: m/z 640.3 (ES+).
Figure pct00579
(E)-1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-6-(피리딘-4-일)헥스-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-141의 화합물): MS: m/z 623.3 (ES+)
Figure pct00580
(Z)-1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-7,7,7-트리플루오로-6-페닐헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-158의 화합물). MS: m/z 690.2 (ES+).
유사한 방식으로, 단계 9a에서 디에틸 에틸포스포네이트를 사용하고 최종 축합 단계에서 적절한 알데하이드를 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00581
(E)-1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-5-메틸-6-(피리딘-2-일)헥스-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-167의 화합물). MS: m/z 637.0 (ES+).
Figure pct00582
(E)-1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-5-메틸-6-페닐헥스-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-168의 화합물). MS: m/z 636.0 (ES+).
Figure pct00583
(E)-1-4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-6-(1H-이미다졸-2-일)-5-메틸헥스-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-170의 화합물). MS: m/z 626.0 (ES+).
실시예 10
Figure pct00584
1-(4-(3-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 II-a-47의 화합물): 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조되었다.
Figure pct00585
단계 10a: 3급-부틸 4-(3-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 10a)
Figure pct00586
THF(40㎖) 중의 중간체 8a(1.0g, 2.6mmol) 및 3급-부틸 4-(프로프-2-이닐)피페라진-1-카복실레이트(880㎎, 3.8mmol)의 교반 용액에 실온에서 TEA(16㎖)에 이어 Pd(PPh3)2Cl2(184㎎, 0.26mmol)를 첨가하고, 아르곤으로 30분간 탈기시키고, 상기 반응 혼합물에 CuI(496㎎, 2.6mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 30분간 탈기시켰다. 수득된 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링됨), 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 조 재료를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 중간체 10a(0.60g)를 수득하였다. 질량: 478 [M++1].
단계 10b: 3급-부틸 4-(3-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 10b)
Figure pct00587
상기 표제 화합물은 실시예 8, 단계 8c에 기술된 공정에 따라 제조되었다. MS m/z: 536.2 (M+H+).
단계 10c: 1-(4-(3-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 II-a-47의 화합물)
상기 표제 화합물은 실시예 1, 단계 1e 및 1f에 기술된 공정에 따라 제조되었다. MS m/z: 490.1 (M+H+).
유사한 방식으로, 단계 10a에서 적합한 알킨을 사용하여 중간체 8a와 커플링시켜 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00588
(E)-1-(4-(3-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)프로프-2-이닐)피페라진-1-일)헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-48의 화합물): MS m/z: 560.2 (M+H+).
Figure pct00589
1-(4-((2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)에티닐)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 II-a-70의 화합물): 질량: 475 [M++1]; TLC: 50% 에틸 아세테이트/헥산 (Rf: 0.6);
Figure pct00590
Figure pct00591
1-(4-하이드록시-4-((2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)에티닐)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 II-a-69의 화합물):
Figure pct00592
Figure pct00593
(E)-1-(4-((2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)에티닐)피페리딘-1-일)헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-89의 화합물): MS: m/z 545.7 (ES+).
Figure pct00594
1-(4-((2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)에티닐)피페리딘-1-일)-5-메틸헥스-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-103의 화합물): MS: m/z 545.7 (ES+).
Figure pct00595
(E)-1-(4-하이드록시-4-((2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)에티닐)피페리딘-1-일)헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-104의 화합물): MS: m/z 561.7 (ES+).
Figure pct00596
1-(4-하이드록시-4-((2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)에티닐)피페리딘-1-일)-5-메틸헥스-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-105의 화합물): MS: m/z 561.8 (ES+).
화학식 II-a-69의 화합물과 유사한 방식으로, 스즈키 커플링 단계에서 인다졸-4-보론산을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00597
1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)에티닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 II-a-101의 화합물): MS: m/z 515.0 (ES+).
유사한 방식으로, 적절한 전구체 중의 알킨의 수소화 및 적절한 카복실산에 의한 아미드 형성을 통해 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00598
1-(4-하이드록시-4-(2-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)에틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 II-a-111의 화합물): MS: m/z 495.1 (ES+).
Figure pct00599
(E)-1-(4-하이드록시-4-(2-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)에틸)피페리딘-1-일)헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-123의 화합물): MS: m/z 565.8 (ES+).
실시예 11
Figure pct00600
2-(6-(1-아크릴로일-1H-피라졸-4-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-6,6-디메틸-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온(화학식 VI-1의 화합물): 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조되었다.
중간체 11-I의 합성:
Figure pct00601
단계 II-I-a: 에틸 3-아미노-3-메틸부타노에이트 하이드로클로라이드 염(화학식 11-I-a의 화합물):
EtOH(40㎖) 중의 에틸 3-메틸부트-2-에노에이트(15g, 117mmol)의 용액에 -70℃에서 액체 암모니아(80㎖)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 45℃의 오토클래이브(200Psi)에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링됨), 과량의 암모니아를 N2로 플래싱하여 제거하고, 0℃로 냉각시키고, 디옥산 중의 HCl(pH-2)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 휘발성 물질들을 감압하에 제거하고, 수득된 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 화학식 11-I-a의 화합물의 HCl 염(10g, 58.8%)을 백색 고체로서 수득하였다;
TLC: 10% MeOH/DCM (Rf: 0.1); 1H-NMR (DMSO d6, 200 MHz): δ8.33 (bs, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 2H), 1.33 (s, 6H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 질량: 146 [M++1]
단계 11-I-b: 에틸 3-(에틸 2-카바모일아세틸)-3-메틸부타노에이트(화학식 11-I-b의 화합물):
DCM(150㎖) 중의 화학식 11-I-a의 화합물(11g, 68.9mmol)의 용액에 0℃에서 TEA(38.1㎖, 275mmol) 및 에틸 말라노일 클로라이드(8.8㎖, 68.9mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링됨), 상기 반응물을 물로 켄칭시키고, DCM(2×200㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl(100㎖) 및 포화 NaHCO3(100㎖)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축하여, 화학식 11-I-b의 화합물(11g, 62%)을 갈색 시럽으로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3);
Figure pct00602
단계 11-I-c 및 11-I-d: 6,6-디메틸피페리딘-2,4-디온(화학식 11-I-d의 화합물):
톨루엔(120㎖) 중의 화학식 11-I-b의 화합물(11g, 42.6mmol)의 교반 용액에 톨루엔(30㎖) 중의 NaOEt(4.34g, 63.9mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링됨), 상기 반응물을 물로 켄칭시키고, 수성 층을 디에틸 에테르(100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 1N HCl로 산성화하고, DCM(2×200㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. 수득된 조대한 화학식 11-I-c의 화합물을 1% H2O/ACN(80㎖)에 용해시키고, 3시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링됨), 휘발성 물질들을 감압하에 제거하고, 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 화학식 11-I-d의 화합물(3.2g, 53.3%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% MeOH/DCM(Rf: 0.3); 1H-NMR (CDCl3 + DMSO-d6, 200 MHz): δ 7.28 (bs, NH), 3.21 (s, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.34 (s, 6H); 질량: 142 [M++1].
단계 11-I-e: 2-아미노-6,7-디하이드로-6,6-디메틸티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온(화학식 11-I-e의 화합물):
THF(100㎖) 중의 화학식 11-I-d의 화합물(3.2g, 22.7mmol)의 교반 용액에 Br2(1.13㎖, 22.7mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후, 티오우레아(1.72g, 22.7mmol) 및 DIPEA(12㎖, 68.0mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링됨), 상기 반응물을 물로 켄칭시키고, EtOAc(2×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축하고, 조 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 화학식 11-I-e의 화합물(2.5g, 56%)을 황색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% MeOH/DCM(Rf: 0.2); 1H-NMR (DMSO d6, 200 MHz): δ 7.63 (bs, 2H), 7.17 (bs, 1H), 2.61 (s, 2H), 1.22 (s, 6H); 질량: 198 [M++1].
중간체 11-I: 2-브로모-6,7-디하이드로-6,6-디메틸티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온
아세토니트릴(70㎖) 중의 화학식 11-I-e의 화합물(2.5g, 12.7mmol)의 용액에 실온에서 CuBr2(2.26g, 10.15mmol) 및 3급-부틸 니트라이트(1.3g, 12.8mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링됨), 상기 반응물을 1N HCl로 켄칭시키고, DCM(2×150㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축하고, 조 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 화학식 11-I의 화합물(2g, 60%)을 갈색 고체로서 수득하였다; TLC: 10% MeOH/DCM(Rf: 0.5); 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 5.48 (bs, NH), 3.02 (s, 2H), 1.4 (s, 6H); 질량: 283 [M++Na].
중간체 11-II의 합성:
Figure pct00603
4-브로모-1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸(화학식 11-II-a의 화합물):
DCM(30㎖) 중의 4-브로모-1H-피라졸(3g, 20.4mmol) 및 에틸 비닐 에테르(1.76g, 24.5mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4M, 0.16㎖)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링됨), 상기 반응물을 NaHCO3 포화 용액으로 중성화하고, DCM(3×100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축하여 화학식 11-II-a의 화합물(4.46g, 89%)을 무색의 액체로서 수득하였다; TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.7);
Figure pct00604
1-(1-에톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(화학식 11-II의 화합물):
디옥산(15㎖) 중의 화학식 11-II-a의 화합물(600㎎, 2.73mmol)의 용액에 실온에서 KOAc(800㎎, 8.2mmol), 비스(피나콜라토)디보란(1.39g, 5.4mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(0.06g, 0.08mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤으로 30분간 퍼징시킴으로써 탈기시키고, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링됨), 상기 반응물을 H2O로 켄칭시키고, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 화학식 11-II의 화합물(500㎎, 68.5%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 30% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4);
Figure pct00605
2-(6-(1-아크릴로일-1H-피라졸-4-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-6,6-디메틸-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온 (VI-1): 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조되었다:
Figure pct00606
2-(6-브로모-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-6,7-디하이드로-6,6-디메틸티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온(화학식 11-III의 화합물):
아세토니트릴(100㎖) 중의 화학식 11-I의 화합물(2.7g, 10.3mmol)의 용액에 실온에서 Cs2CO3(6.71g, 20.6mmol), 크산토포스(Xanthophos)(476㎎, 0.82mmol) 및 Pd(OAc)2(139㎎, 0.61mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징함으로써 탈기시키고, 아세토니트릴 중의 6-브로모-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(2.31g, 10.3mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 45분 및 85℃에서 16시간 동안 탈기시켰다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링됨), 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 5% MeOH/DCM으로 세척하고, 여액을 진공 농축하였다. 조 화합물을 디에틸 에테르로 세척함으로써 정제하여 화학식 11-III의 화합물(3.24g, 80%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00607
2-(6-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-6,6-디메틸-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온(화학식 11-IV의 화합물):
THF(70㎖) 중의 화학식 11-III의 화합물(2.0g, 5.0mmol)의 용액에 실온에서 화학식 11-II의 보로네이트 에스테르(3.37g, 12.7mmol), Na2CO3(1.6g, 15.2mmol), TBAB(653㎎, 20.3mmol) 및 Pd(PPh3)4(470㎎, 0.4mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 45분간 아르곤으로 퍼징함으로써 탈기시키고, 100℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링됨), 휘발성 물질들을 감압하에 제거하고, 물을 첨가하였다. 수성 층을 DCM(3×100㎖)으로 추출하고, 합한 유기 층들을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피(3% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 화학식 11-IV의 화합물(850㎎, 37%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00608
2-(6-(1H-피라졸-4-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-6,6-디메틸-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온(화학식 11-V의 화합물):
DCM(10㎖) 중의 화학식 11-IV의 화합물(0.85g, 1.87mmol)의 용액에 0℃에서 HCl/디옥산(2㎖)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링됨), 휘발성 물질들을 감압하에 제거하고, 상기 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척한 후 20% EtOAc/헥산으로 세척하여 화학식 11-V의 화합물(600㎎, 84%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00609
2-(6-(1-아크릴로일-1H-피라졸-4-일)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-6,6-디메틸-6,7-디하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온(화학식 VI-1의 화합물):
DCM(1.0㎖) 중의 상기 화학식 11-V의 화합물(0.01g, 0.024mmol)의 교반 용액에 실온에서 TEA(0.008g, 0.08mmol)에 이어 아크릴로일 클로라이드(0.0025g, 0.029mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 조 화합물을 분취용 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 수성 CH3CN 25%→90%)에 의해 정제하여 상기 표제 화합물 7.0㎎을 수득하였다. MS m/z: 436.0 (M+1).
실시예 12
Figure pct00610
N-(3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)아크릴아미드(화학식 II-c-1의 화합물): 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조되었다.
Figure pct00611
단계 12a: 3급-부틸 3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐카바메이트 (중간체 12a)
Figure pct00612
중간체 12a는 실시예 4, 단계 4a에 기술된 공정에 따라 중간체 1a를 3급-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐카바메이트에 커플링시킴으로써 제조되었다. MS m/z: 413.3 (M+1).
단계 12b: N-(3-(4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)아크릴아미드(화학식 II-c-1의 화합물)
상기 표제 화합물은 실시예 1, 단계 1e 및 1f에 기술된 공정에 따라 제조되었다. MS m/z: 367.2 (M+H+).
실시예 13
Figure pct00613
N-(3-하이드록시-5-(6-((4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)메틸)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-2-일)페닐)아크릴아미드(화학식 II-c-2의 화합물): 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 단계 및 중간체에 따라 제조되었다.
Figure pct00614
중간체 1c를 4H HCl에 의해 탈보호화시킨 후, 메틸설포닐 클로라이드로 처리하여 화학식 13a의 화합물을 제공하였다. 스즈키 커플링에 의해 화학식 13a의 화합물을 화학식 13b의 화합물로 전환시켰다. 화학식 13b의 화합물을 환원시켜 화학식 14c의 아민을 수득하였다. 그런 다음, 화학식 14c의 아민을 아크릴산/HATU와 반응시켜 화학식 II-c-2의 화합물을 제조하였다.
실시예 14
(Z)-5-((4-(4-((E)-4-옥소헵트-5-에노일)피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온(화학식 V-2의 화합물): 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조되었다.
단계 14a: 메틸 4-(4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-1-일)퀴놀린-6-카복실레이트
이소프로판올(30㎖) 중의 메틸 4-클로로퀴놀린-6-카복실레이트(WO 제2007099326호에 따라 합성됨)(1.5g, 6.8mmol)에 n-Boc-피페라진(1.3g, 7.0mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 3일간 90℃로 가열하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하였다. 상기 생성물을 실리카 크로마토그래피(DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 상기 표제 화합물(0.51g, 1.4mmol)을 수득하였다.
Figure pct00616
단계 14b: 3급-부틸 4-(6-(하이드록시메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-카복실레이트
0℃로 냉각된 THF(10㎖) 중의 메틸 4-(4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-1-일)퀴놀린-6-카복실레이트(0.51g, 1.4mmol)에 수소화알루미늄리튬(0.10g, 2.7mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 30분간 교반하였다. 상기 반응물을 과량의 물을 첨가함으로써 켄칭시키고, 상기 생성물을 EtOAc(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기물들을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 상기 표제 화합물(0.45g, 1.3mmol)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00617
단계 14c: 3급-부틸 4-(6-포르밀퀴놀린-4-일)피페라진-1-카복실레이트
DCM(10㎖) 중의 3급-부틸 4-(6-(하이드록시메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(0.45g, 1.3mmol)에 데스-마틴 퍼요오디네이트(0.62g, 1.5mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 여과하고, 회전 증발에 의해 휘발성 물질들을 제거하였다. 상기 생성물을 실리카 크로마토그래피(DCM/EtOAc)에 의해 정제하여 상기 표제 화합물(0.31g, 0.91mmol)을 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00618
단계 14d: (Z)-3급-부틸 4-(6-((2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-카복실레이트
3급-부틸 4-(6-포르밀퀴놀린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(0.11g, 0.31mmol), 티아졸리딘-2,4-디온(37㎎, 0.31mmol), 피페리딘(25㎎, 0.31mmol) 및 아세트산(19㎎, 0.31mmol)을 마이크로웨이브 바이알에서 배합하고, 에탄올(2㎖)을 첨가하였다. 상기 용액을 마이크로웨이브에서 30분간 150℃로 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 진공 여과하고 에탄올로 세정함으로써, 상기 표제 화합물(55㎎, 0.12mmol)을 황색 고체로서 회수하였다.
Figure pct00619
단계 14e: (Z)-5-((4-(4-((E)-4-옥소헵트-5-에노일)피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온(화학식 V-2의 화합물)
(Z)-3급-부틸 4-(6-((2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(55㎎, 0.13mmol)를 메탄올(1㎖)에 용해시키고, 디옥산 중의 4N HCl(2㎖)을 첨가하였다. LC-MS에 의해 완전한 전환을 확인한 후, 회전 증발에 의해 휘발성 물질들을 제거하였다. 상기 잔류물을 DCM(3㎖) 및 디이소프로필에틸아민(0.3㎖)에 흡수시키고, 3개의 분획으로 분할하였다. 하나의 분획에 (E)-4-옥소헵트-5-엔산(5.0㎎, 0.035mmol) 및 HATU(15㎎, 0.039mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 20분간 교반하였다. 상기 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 물 층을 회전 증발기에서 농축하고, 잔류물을 HPLC(MeCN/H2O)에 의해 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00620
유사한 방식으로, 3급-부틸 4-(6-포르밀퀴놀린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(단계 15c의 생성물)로부터 (Z)-1-(4-(6-((2-(2,6-디클로로페닐아미노)-4-옥소티아졸-5(4H)-일리덴)메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일)-6-메틸헵트-6-엔-1,5-디온(화학식 V-3의 화합물)을 제조하였다:
Figure pct00621
3급-부틸 4-(6-포르밀퀴놀린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(0.17g, 0.50mmol), 2-(2,6-디클로로페닐아미노)티아졸-4(5H)-온(WO 제2006132739호)(0.13g, 0.50mmol) 및 피페리딘(0.040g, 0.50mmol)을 마이크로웨이브 바이알에서 배합하고, 에탄올(2㎖)을 첨가하였다. 상기 용액을 마이크로웨이브에서 30분간 150℃로 가열하였다. 회전 증발기에서 휘발성 물질들을 제거하고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피(EtOAc/MeOH)에 의해 정제하였다. 정제된 재료를 MeOH에 용해시키고, 디옥산 중의 4N HCl로 처리하였다. 1시간 동안 교반한 후, 회전 증발에 의해 휘발성 물질들을 제거하였다. 상기 잔류물을 EtOAc에 흡수시키고, NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다. 상기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 회전 증발에 의해 용매를 제거하였다. 상기 잔류물을 DCM/디이소프로필에틸아민에 흡수시키고, 3개의 분획으로 분할하였다. 하나의 분획에 6-메틸-5-옥소헵트-6-엔산(23㎎, 0.15mmol) 및 EDC(29㎎, 0.15mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 밤새 교반한 후, 실리카 크로마토그래피(EtOAc/MeOH)에 의해 정제하여 상기 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00622
실시예 15
Figure pct00623
(E)-N-(4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-옥소옥트-6-엔아미드(화학식 VI-24의 화합물): 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조되었다.
Figure pct00624
단계 15a: 6-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (중간체 15a)
DMF(25㎖) 중의 2-아미노-4-니트로페놀(3g, 19.4mmol)의 교반 용액에 0℃에서 피리딘(1.6㎖, 19.4mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드(1.53㎖, 19.4mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 60% NaH(780㎎, 19.4mmol)를 첨가하고, 실온에서 추가로 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링됨), 상기 반응물을 빙냉수(150㎖)로 켄칭시키고, 침전된 고체를 여과하고 건조시켜 화학식 15a의 화합물(2g, 54%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 60% 에틸 아세테이트/헥산 (Rf: 0.4);
Figure pct00625
단계 15b: 3,4-디하이드로-6-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진 (중간체 15b)
THF(30㎖) 중의 화학식 15a의 화합물(1.7g, 8.85mmol)의 교반 용액에 0℃에서 BF3 에타레이트(2.8㎖, 22.13mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃에서 불활성 분위기하에 NaHB4(836㎎, 22.13mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링됨), 상기 반응 혼합물을 EtOAc/H2O로 희석시키고, 수성 층을 EtOAc(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. 수득된 고체를 에테르 세척에 의해 정제하여 화학식 15b의 화합물(1g, 63%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 50% 에틸 아세테이트/헥산 (Rf: 0.3);
Figure pct00626
단계 15c: 6,7-디하이드로-2-(2,3-디하이드로-6-니트로벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-6,6-디메틸티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온 (중간체 15c)
아세토니트릴(25㎖) 중의 화학식 11-I의 화합물(1g, 3.8mmol)의 교반 용액에 실온에서 화학식 15b의 화합물(680㎎, 3.8mmol), 크산토포스(176㎎, 0.3mmol), Pd(OAc)2(52㎎, 0.2mmol) 및 Cs2CO3(2.5g, 7.6mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 45분간 아르곤으로 탈기시키고, 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링됨), 휘발성 물질들을 진공 제거하고, 물로 희석시키고, DCM(2×100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. 상기 조 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 화학식 15c의 화합물(1g, 73%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. TLC: 에틸 아세테이트(Rf: 0.3);
Figure pct00627
단계 15d: 2-(6-아미노-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사진-4-일)-6,7-디하이드로-6,6-디메틸티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온 (중간체 15d)
EtOAc/MeOH(1:1, 40㎖) 중의 화학식 15c의 화합물(1g, 2.7mmol)의 교반 용액에 Pd/C(100㎎)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 수소 분위기(60Psi)하에 36시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링됨), 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공 농축하였다. 조 잔류물을 DCM/헥산으로부터 재결정화시켜 화학식 15d의 화합물(520㎎, 57%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00628
단계 15e: (E)-N-(4-(6,6-디메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-5-옥소옥트-6-엔아미드(화학식 VI-24의 화합물)
상기 표제 화합물은 실시예 1, 단계 1f에 기술된 HATU 공정에 따라 중간체 15d 및 (E)-5-옥소옥트-6-엔산으로부터 제조되었다.
Figure pct00629
하기 화합물은 중간체 15d로 출발하여 상기 실시예들에 기술된 공정 또는 공정 조합에 따라 제조되었다.
Figure pct00630
MS m/z: 524.2 (ES-).
실시예 16
Figure pct00631
N-(4-아크릴아미도페네틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드(화학식 II-a-148의 화합물): 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조되었다.
Figure pct00632
단계 16a: 2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복실산 (중간체 16a)
Figure pct00633
아르곤하에, 무수 테트라하이드로푸란 40㎖ 중의 중간체 1a(2.0g, 7.8mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 n-BuLi(헵탄 중 2.5N, 5㎖, 12.5mmol)을 적가하였다. -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 에틸 클로로포르메이트(15.6mmol)를 서서히 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온으로 서서히 승온시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 반응물을 1N HCl로 켄칭시키고, 조 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 농축한 후, 상기 잔류물을 실온에서 4시간 동안 THF 25㎖ 및 물 25㎖ 중의 LiOH(900㎎, 37.5mmol)를 사용하여 염기성 가수분해 처리하였다. 상기 반응물을 1N HCl로 산성화하고, 회백색 고체 1.5g을 목적 생성물로서 회수하였다. LC-MS: m/z 299.9 (ES+)
단계 16b: 2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복실산 (중간체 16b)
Figure pct00634
DMA 1㎖ 및 1M 수성 Na2CO3 0.5㎖ 중의 중간체 16a(90㎎, 0.3mmol), 1H-인다졸-4-일보론산(64㎎, 0.39mmol) 및 Pd(PPh3)4(17㎎)의 혼합물을 마이크로웨이브 조건하에 30분간 120℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 MeOH 2㎖ 및 물 1㎖로 희석시키고, 여과하였다. 1N 수성 HCl 및 아세토니트릴 4㎖를 상기 여액에 첨가한 후, 갈색을 띠는 고체를 여과하고 건조시켜, 목적하는 산 91㎎(80%)을 수득하였다. LC-MS: m/z 382.1 (ES+).
중간체 16c: N-(4-(2-아미노에틸)페닐)아크릴아미드 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00635
-10℃에서, 디클로로메탄 100㎖ 중의 3급-부틸 4-아미노페네틸카바메이트(3.54g, 15mmol) 및 DIPEA(3㎖)의 교반 용액에 아크릴로일 클로라이드(1.35㎖, 16.5mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 상기 반응물을 1N 수성 HCl 5㎖를 첨가함으로써 켄칭시켰다. 상기 반응 혼합물을 회전증발기(rotavapor)에서 농축하고, 에틸 아세테이트 100㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 묽은 HCl, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 및 농축한 후, 상기 잔류물을 디클로로메탄 20㎖에 다시 용해시키고, 트리플루오로아세트산 10㎖를 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 회전증발기에서 최소 용적으로 농축하였다. 에틸 에테르를 서서히 첨가하고, 고체를 여과하여, 목적하는 TFA 염을 거의 정량적 수율로 수득하였다. MS: m/z 191.1 (ES+).
N-(4-아크릴아미도페네틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드(화학식 II-a-148의 화합물):
Figure pct00636
DMA 2㎖ 및 디클로로메탄 4㎖ 중의 중간체 16b(175㎎, 0.46mmol), 중간체 16c(140㎎, 0.46mmol) 및 DIPEA(400㎕)의 교반 용액에 디클로로메탄 1㎖ 중의 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리디늄 클로라이드(100㎎, 0.60mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 상기 반응 혼합물을 1% NaHCO3 수용액 50㎖에 부었다. 상기 고체를 회수하고, DCM-MeOH(v/v 3/1) 20㎖에 다시 용해시켰다. 불용성 재료들을 제거한 후, 상기 용액을 농축하여 담황색 고체 129㎎을 수득하였다. MS: m/z 554.1 (ES+).
Figure pct00637
2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노-N-(4-프로피온아미도페네틸)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드(화학식 IIR-a-148의 화합물): 이 화합물은 5% 팔라듐/C의 존재하에 화학식 II-a-148의 화합물을 수소화함으로써 제조되었다. MS: m/z 556.1 (ES+).
Figure pct00638
N-(4-아크릴아미도페네틸)-2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드(화학식 II-a-162의 화합물): 이 화합물은 중간체 16b를 중간체 16c와 직접 반응시킴으로써 제조되었다. MS: m/z 472.1 (ES+).
Figure pct00639
N-(4-아크릴아미도페네틸)-2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드(화학식 II-a-154의 화합물). 화학식 II-a-148의 화합물의 제조와 유사한 방식으로, 단계 16b에서 2-아미노피리미딘-5-보론산을 사용하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. MS: m/z 531.0 (ES+).
유사한 방식으로, 중간체 16c 대신 적절한 아민 대응물을 사용하여 하기 화합물들을 합성하였다:
Figure pct00640
(E)-1-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카보닐)피페라진-1-일)-6-페닐헥스-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-142의 화합물): MS: m/z 636.2 (ES+).
Figure pct00641
N-(4-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카보닐)피페라진-1-카보닐)페닐)아크릴아미드(화학식 II-a-143의 화합물). MS: m/z 623.3 (ES+).
Figure pct00642
1-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카보닐)피페라진-1-일)-6-메틸헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-160의 화합물). MS: m/z 588.2 (ES+).
유사한 방식으로, 단계 16b에서 3-하이드록시페닐보론산을 사용하고, 단계 16c에서 적절한 아민을 사용하여 하기 화합물들을 합성하였다:
Figure pct00643
1-(9-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카보닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 II-a-119의 화합물). MS: m/z 548.3 (ES+).
Figure pct00644
1-(4-(4-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카보닐)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 II-a-120의 화합물). MS: m/z 617.3 (ES+).
Figure pct00645
N-(4-(4-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-카보닐)피페라진-1-일)페닐)아크릴아미드(화학식 II-a-127의 화합물). MS: m/z 571.3 (ES+).
Figure pct00646
N-(4-아크릴아미도페네틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)티에노[3,2-d]피리미딘-6-카복스아미드(화학식 II-a-151의 화합물): 상기 표제 화합물은 화학식 II-a-148의 화합물에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로, 처음에 모르폴린 대신 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 사용함으로써 제조되었다. MS: m/z 566.2 (ES+).
실시예 17
Figure pct00647
N1-(3-(2-아크릴아미도-5-(4-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카보닐)페녹시)프로필)-N5-(15-옥소-19-((3aR,4R,6aS)-2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)-4,7,10-트리옥사-14-아자노나데실)글루타르아미드(화학식 II-a-177의 화합물): 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조되었다.
Figure pct00648
단계 17a: 메틸 3-(3-(3급-부톡시카보닐아미노)프로폭시)-4-니트로벤조에이트 (중간체 17a)
Figure pct00649
질소하에, 무수 테트라하이드로푸란 6㎖ 중의 메틸 3-하이드록시-4-니트로벤조에이트(400㎎, 2.0mmol), 3급-부틸 3-하이드록시프로필카바메이트(350㎎, 2.0mmol) 및 트리페닐포스핀(530㎎, 2.0mmol)의 혼합물에 디이소프로필 아조디카복실레이트(0.4㎖)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축한 후, 상기 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트(v/v 2/1)로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색을 띠는 오일 약 1.0g을 수득하였다. MS: m/z 255.2 (M-Boc, ES+). 상기 생성물은 다음 단계에 직접 사용되었다.
단계 17b: 4-아크릴아미도-3-(3-(3급-부톡시카보닐아미노)프로폭시)벤조산 (중간체 17b)
Figure pct00650
상기 수득된 조 중간체 17a를 MeOH 20㎖ 중에서 10% Pd/C 100㎎과 함께 수소하에 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 농축하여, 목적하는 아닐린으로서 발포성 고체를 수득하였다(MS: m/z 225.2 M-Boc, ES+).
디클로로메탄 4㎖ 및 DIPEA 200㎕ 중의 상기 수득된 아닐린(140㎎)의 용액에 -20℃에서 아크릴로일 클로라이드(40㎕)를 첨가하였다. 15분 후, 상기 반응 혼합물을 수성 후처리하고, 실리카 겔 상에서 헵탄/에틸 아세테이트(v/v 3/1)로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 120㎎을 수득하였다. (MS: 279.0 M-Boc, ES+).
상기 수득된 아크릴아미드(38㎎, 0.1mol)를 디옥산 0.4㎖ 및 1N NaOH 0.4㎖와 함께 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 목적하는 산(18㎎)을 1N HCl로 중성화한 후 여과하였다. MS: m/z 265.1 (M-Boc, ES+).
단계 17c: 3급-부틸 3-(2-아크릴아미도-5-(4-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카보닐)페녹시)프로필카바메이트 (중간체 17c)
Figure pct00651
디클로로메탄 1㎖ 중의 중간체 8c(34㎎, 67μmol)를 1시간 동안 디옥산 중의 4.0N HCl 1㎖로 처리하였다. 1시간 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 DMA 1㎖에 다시 용해시킨 후, 중간체 17b(23㎎, 63μmol) 및 DIPEA 200㎕를 첨가하고, 이어서 HATU(68μmol) 26㎎을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 30㎖로 추출하고, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축한 후, 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 중의 5% MeOH로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 중간체 17c 27㎎을 수득하였다. MS: m/z 741.2 (ES+).
Figure pct00652
N-(2-(3-아미노프로폭시)-4-(4-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카보닐)페닐)아크릴아미드(화학식 II-a-155의 화합물). 상기 표제 화합물은 중간체 17c의 Boc-그룹을 디클로로메탄 중의 TFA로 제거함으로써 제조되었다. MS: m/z 641.2 (ES+).
Figure pct00653
N1-(3-(2-아크릴아미도-5-(4-(2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카보닐)페녹시)프로필)-N5-(15-옥소-19-((3aR,4R,6aS)-2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)-4,7,10-트리옥사-14-아자노나데실)글루타르아미드(화학식 XIV-a-3의 화합물): 상기 표제 화합물은 DMA 0.5㎖ 중의 화학식 II-a-155의 화합물 8.8㎎, DIPEA 200㎕의 존재하에 비오티닐화된 산 8.0㎎ 및 HATU 8㎎에 의해 제조되었다. 최종 생성물을 분취용-HPLC에 의해 정제하였다. MS: m/z 1183.3 (ES+).
실시예 18
Figure pct00654
N 1 -(4-((E)-6-(4-((2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-3,6-디옥소헥스-1-에닐)벤질)-N 5 -(15-옥소-19-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)-4,7,10-트리옥사-14-아자노나데실)글루타르아미드(화학식 XIV-a-4의 화합물). 상기 표제 화합물은 하기 기술된 바와 같은 중간체를 통해 제조되었다.
Figure pct00655
디에틸 5-(4-((2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2,5-디옥소펜틸포스포네이트: 표제의 포스포네이트 중간체는 중간체 9b의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로, 4-인다졸보론산 대신 3-하이드록시페닐보론산을 사용하여 제조되었다. MS: m/z 646.3 (ES+).
Figure pct00656
(E)-3급-부틸 4-(6-(4-((2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-3,6-디옥소헥스-1-에닐)벤질카바메이트: DMA 1㎖ 및 물 100㎕ 중의 상기 포스포네이트(13㎎, 20μmol), 3급-부틸 4-포르밀벤질카바메이트(10㎎, 40μmol) 및 탄산칼륨(40㎎)의 혼합물을 4시간 동안 70℃로 가열하였다. 여과한 후, 상기 반응 혼합물을 분취용-HPLC에 의해 정제하여, 목적하는 엔온 10㎎을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 727.3 (ES+).
Figure pct00657
N 1 -(4-((E)-6-(4-((2-(3-하이드록시페닐)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-3,6-디옥소헥스-1-에닐)벤질)-N 5 -(15-옥소-19-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)-4,7,10-트리옥사-14-아자노나데실)글루타르아미드(화학식 II-a-178의 화합물). 상기 엔온 중간체(7.5㎎, 약 10μmol)를 실온에서 30분간 디클로로메탄 1㎖ 중의 TFA 1㎖로 처리하였다. 용매를 제거하고, 상기 잔류물을 DMA 1㎖에 용해시킨 후, DIPEA 100㎕, 비오티닐화 산 9㎎ 및 HATU 9㎎을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분간 교반한 후, 분취용-HPLC 정제 처리하여 목적 화합물 6㎎을 수득하였다. MS: m/z 1169.4 (ES+).
실시예 19
Figure pct00658
N-(2-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아크릴아미드(화학식 II-a-134의 화합물). 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조되었다.
Figure pct00659
단계 19a: 3급-부틸 4-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-4-하이드록시 피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 19a)
Figure pct00660
THF(50㎖) 중의 중간체 1a(2.0g, 7.84mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 n-BuLi(1.0g, 15.62mmol)을 첨가하고, -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF(50㎖) 중의 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(4.6g, 23.52mmol)의 용액을 -78℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 추가로 3시간 동안 계속 교반하였다. 출발 재료가 소진된 후(TLC에 의해), 상기 반응 혼합물을 물(20㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(3×75㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 물(100㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 수득된 조 화합물을 50% EtOAc/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 19a(2g, 57%)를 수득하였다. TLC: 50% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3)
단계 19b: 3급-부틸 4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 19b)
Figure pct00661
톨루엔:EtOH:H2O(23.5㎖) 중의 중간체 19a(0.5g, 1.09mmol), 인다졸-4-보론산 에스테르(0.53g, 2.18mmol) 및 Na2CO3(0.38g, 3.59mmol)의 교반된 혼합물에 Pd(PPh3)2Cl2(0.07g, 0.10mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 아르곤으로 퍼징시키고, 밀폐된 관에서 48시간 동안 140℃에서 교반하였다. 출발 재료가 소진된 후(TLC에 의해), 상기 반응 물질을 실온으로 냉각시키고, 물(20㎖)로 켄칭시키고, CH2Cl2(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 물(100㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 수득된 조 화합물을 50% EtOAc/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 19b(0.3g, 50%)를 수득하였다. TLC: 75% EtOAc/헥산 (Rf: 0.7).
Figure pct00662
단계 19c: 4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)피페리딘-4-올 (중간체 19c)
Figure pct00663
CH2Cl2(5㎖) 중의 중간체 19b(0.15g, 0.27mmol)의 교반 용액에 0℃에서 디옥산 중의 4M HCl(2㎖)을 첨가하고, 실온이 되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 출발 재료가 소진된 후(TLC에 의해), 휘발성 물질들을 감압하에 제거하였다. 수득된 잔류물을 EtOAc/헥산으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축시켜 조 중간체 19c(0.1g, 83%)를 수득하였다. 이것은 후속 반응에 직접 사용되었다. TLC: 100% EtOAc(Rf: 0.2).
단계 19d: N-(2-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)아크릴아미드
Figure pct00664
CH2Cl2(5㎖) 중의 중간체 19c(0.1g, 0.22mmol) 및 2-아크릴아미도아세트산(0.029g, 0.22mmol)의 교반된 혼합물에 HATU(0.13g, 0.33mmol) 및 DIPEA(0.085g, 0.66mmol)를 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 그런 다음, 실온에서 추가로 5시간 동안 계속 교반하였다. 출발 재료가 소진된 후(TLC에 의해), 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2(40㎖)로 희석시키고, NaHCO3 용액(20㎖)으로 세척한 후, 물(2×20㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 수득된 조 화합물을 5% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 II-a-134의 화합물(0.025g, 20%)을 수득하였다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.4).
Figure pct00665
유사한 방식으로, 아미드화 단계에서 적절한 산을 사용하고/하거나 단계 19b에서 상이한 케톤을 사용하여 하기 화합물들을 합성하였다:
Figure pct00666
(E)-1-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-페닐헥스-5-엔-1,4-디온(화학식 II-a-136의 화합물). MS: m/z 623.3 (ES+).
Figure pct00667
1-(4-(4-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-4-하이드록시사이클로헥실)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 II-a-152의 화합물). TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.4).
Figure pct00668
(주: NMR 데이터는 화합물이 수직방향 이성질체 & 수평방향 이성질체의 혼합물이라는 것을 제안한다) MS: 574 [M+H] UPLC 순도: 54.35 + 54.30 (부분입체이성질체들의 혼합물).
실시예 20
Figure pct00669
N-((1-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸)아크릴아미드(화학식 II-a-153). 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조되었다.
Figure pct00670
단계 20a: (4-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-4-하이드록시사이클로헥산-1,1-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠설포네이트) (중간체 20a)
Figure pct00671
상기 표제 화합물은 중간체 1a 및 (4-옥소사이클로헥산-1,1-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠설포네이트)를 사용하여 중간체 19a와 유사한 방식으로 제조되었다. TLC: 40% EtOAc/헥산 (Rf: 0.2).
단계 20b: (1-(2-클로로-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 20b)
Figure pct00672
THF(6㎖) 중의 중간체 20a(0.6g, 0.83mmol)의 교반 용액에 0℃에서 3급-부톡시화칼륨(0.18g, 1.66mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 출발 재료가 소진된 후(TLC에 의해), 상기 반응 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 물(50㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하여, 중간체 20b(0.4g, 88%)를 수득하였다. TLC: 50% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.6)
Figure pct00673
단계 20c: (1-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 20c)
Figure pct00674
상기 표제 화합물은 중간체 19b와 유사한 방식으로 제조되었다. TLC: 70% EtOAc/헥산 (Rf: 0.3)
Figure pct00675
단계 20d: 4-(6-(4-(아지도메틸)-2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린 (중간체 20d)
Figure pct00676
DMF(1㎖) 중의 중간체 20c(20㎎, 0.03mmol)의 교반 용액에 실온에서 NaN3(8.2㎎, 0.12mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 출발 재료가 소진된 후(TLC에 의해), 상기 반응 혼합물을 H2O(2㎖)로 켄칭시키고, EtOAc(2×10㎖)로 추출하고, 염수(5㎖)로 세척하였다. 합한 유기 추출물들을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하여, 조 중간체 20d(13㎎, 86%)를 수득하였다. TLC: 70% EtOAc/헥산 (Rf: 0.4)
Figure pct00677
단계 20e: (1-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)메탄아민 (중간체 20e)
Figure pct00678
MeOH(3㎖) 중의 중간체 20d(0.3g, 0.59mmol)의 교반 용액에 Pd/C(30㎎) 및 에틸렌 디아민(0.01㎖)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 H2 벌룬 압력하에 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀레이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 상기 여액을 분리시키고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하여 중간체 20e(0.25g, 89%)를 수득하였다. TLC: 70% EtOAc/헥산 (Rf: 0.1)
Figure pct00679
단계 20f: N-((1-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸)아크릴아미드(화학식 II-a-153의 화합물)
Figure pct00680
CH2Cl2(2㎖) 중의 중간체 20e(0.07g, 0.14mmol)의 교반 용액에 실온에서 DIPEA(37㎎, 0.28mmol)를 첨가하였다. 수득된 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시킨 후, 아크릴로일 클로라이드(13㎎, 0.14mmol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 5분간 교반하였다. 출발 재료가 소진된 후(TLC에 의해), 상기 반응 혼합물을 H2O(2×10㎖)로 연화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 농축하였다. 수득된 조 화합물을 5% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 II-a-153의 화합물(10㎎)을 수득하였다. TLC: 10% MeOH/CH2Cl2 (Rf: 0.2).
Figure pct00681
유사한 방식으로, 아미드 형성 단계에서 적절한 산을 사용하여 하기 화합물들을 합성하였다:
Figure pct00682
(E)-N-((1-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸)-4-옥소-6-(피리딘-2-일)헥스-5-엔아미드(화학식 II-a-163의 화합물).
Figure pct00683
Figure pct00684
(E)-N-((1-(2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)-2-옥사바이사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)메틸)-3-(1H-이미다졸-5-일)아크릴아미드(화학식 II-a-177의 화합물). MS: m/z 597.0 (ES+).
실시예 21
Figure pct00685
N-(4-아크릴아미도페네틸)-2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-이소니코틴아미드(화학식 XII-2의 화합물): 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조되었다.
Figure pct00686
단계 21a: 2-클로로-6-모르폴리노이소니코틴산 (중간체 21a)
Figure pct00687
DMA(N,N-디메틸아세트아미드) 10㎖ 중의 2,6-디클로로이소니코틴산(1.92g, 10mmol), 모르폴린(1㎖, 11.5mmol) 및 DIPEA(3.5㎖, 21.2mmol)를 마이크로웨이브 조건하에 60분간 150℃로 가열하였다. 그런 다음, 과량의 용매를 감압 증발시키고, 상기 잔류물을 아세토니트릴 10㎖에 현탁시켰다. 중성화하기 위해 1.0N 수성 HCl 10㎖를 첨가하고, 엷은 백색 고체를 여과 회수하였다. 또한, 모액으로부터 추가 분획의 생성물이 수득되어, 총 1.59g의 엷은 백색 고체가 목적 생성물로서 수득되었다(수율: 65%). LC-MS: m/z 243.2 (ES+).
단계 21b: N-(4-아크릴아미도페네틸)-2-클로로-6-모르폴리노이소니코틴아미드 (중간체 21b)
Figure pct00688
상기 표제의 중간체는 실시예 16에 기술된 것과 동일한 방법으로 제조되었다. MS: m/z 415.1 (ES+).
단계 21c: N-(4-아크릴아미도페네틸)-2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-이소니코틴아미드(화학식 XII-2의 화합물)
Figure pct00689
아르곤하에, DMA 600㎕ 및 1M 수성 Na2CO3 100㎕ 중의 중간체 21b(11㎎, 26μmol), 2-아미노피리미딘 5-보론산(5㎎, 36μmol) 및 PdCl2(dppf)2(1㎎, 5몰%)의 혼합물을 CEM 마이크로웨이브에서 60분간 135℃로 가열하였다. 수득된 흑색 혼합물을 여과하고, 분취용-HPLC에 의해 정제하여, 목적 생성물 8㎎을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 474.0 (ES+).
유사한 방식으로, 적절한 보론산 및/또는 아민을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00690
N-(4-아크릴아미도페네틸)-6'-아미노-6-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-4-카복스아미드(화학식 XII-11의 화합물). MS: m/z 541.1 (ES+).
Figure pct00691
N-(4-아크릴아미도페네틸)-2-(1H-인다졸-4-일)-6-모르폴리노이소니코틴아미드(화학식 XII-13의 화합물). MS: m/z 497.1 (ES+).
Figure pct00692
N-(4-아크릴아미도벤질)-2-(1H-인다졸-4-일)-6-모르폴리노이소니코틴아미드(화학식 XII-14의 화합물). MS: m/z 483.2 (ES+).
Figure pct00693
N-(4-아크릴아미도페네틸)-2-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)-6-모르폴리노이소니코틴아미드(화학식 XII-16의 화합물). MS: m/z 488.3 (ES+).
Figure pct00694
N-(4-아크릴아미도벤질)-2-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)-6-모르폴리노이소니코틴아미드(화학식 XII-17의 화합물). MS: m/z 474.1 (ES+).
Figure pct00695
6'-아미노-N-(4-(3-메틸부트-2-에노일)페네틸)-6-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-4-카복스아미드(화학식 XII-9의 화합물). MS: m/z 554.2 (ES+).
Figure pct00696
2-(2-아미노피리미딘-5-일)-N-(4-(3-메틸부트-2-에노일)페네틸)-6-모르폴리노이소니코틴아미드(화학식 XII-10의 화합물). MS: m/z 487.1 (ES+).
Figure pct00697
2-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)-N-(4-(3-메틸부트-2-에노일)페네틸)-6-모르폴리노이소니코틴아미드(화학식 XII-15의 화합물). MS: m/z 501.2 (ES+).
실시예 22
Figure pct00698
N-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)에티닐)페닐)아크릴아미드(화학식 XII-4의 화합물): 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 바와 같은 중간체 및 단계에 따라 합성되었다.
Figure pct00699
단계 22a: 4-(6-클로로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린 (중간체 22a)
Figure pct00700
무수 디옥산 1.5㎖ 중의 2,6-디클로로-4-요오도피리딘(2.0g, 7.3mmol), 모르폴린(700㎕, 8.0mmol) 및 DIPEA(1.5㎖)를 24시간 동안 120℃로 가열하였다. 농축하고, 에틸 아세테이트-물로 통상의 수성 후처리를 한 후, 상기 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 헵탄/에틸 아세테이트(v/v 6/1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 목적 생성물 1.74g을 백색 결정으로서 수득하였다. MS: m/z 325.0 (ES+).
단계 22b: N-(4-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-4-일)에티닐)페닐)아크릴아미드 (중간체 22b)
Figure pct00701
아르곤하에, DMA 1㎖ 중의 중간체 22a(36㎎, 110μmol), N-(4-에티닐페닐)아크릴아미드(20㎎, 120μmol, 4-에티닐아닐린 및 아크릴로일 클로라이드로부터 용이하게 입수될 수 있음), PdCl2(PPh3)2(4mg, 5몰%), CuI(2㎎, 10몰%) 및 DIPEA(40㎕)를 밤새 80℃로 가열하였다. 에틸 아세테이트와 물로 후처리한 후, 상기 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 헵탄/에틸 아세테이트(v/v 3/2)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 목적 생성물 32㎎을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 368.1 (ES+).
단계 22c: N-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)에티닐)페닐)아크릴아미드(화학식 XII-4의 화합물)
Figure pct00702
상기 표제 화합물은 중간체 22b를 사용하여 실시예 21에 기술된 바와 같이 스즈키 커플링을 통해 제조되었다. MS: m/z 427.1 (ES+).
유사한 방식으로, 적절한 보론산 및/또는 적절한 알킨을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00703
10-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-2-메틸데크-2-엔-9-인-4-온(화학식 XII-6의 화합물). MS: m/z 420.2 (ES+).
Figure pct00704
10-(2-(1H-인다졸-4-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-2-메틸데크-2-엔-9-인-4-온(화학식 XII-7의 화합물). MS: m/z 443.1 (ES+).
Figure pct00705
10-(6'-아미노-6-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-4-일)-2-메틸데크-2-엔-9-인-4-온(화학식 XII-8의 화합물). MS: m/z 487.1 (ES+).
Figure pct00706
1-(4-((2-(2-아미노-4-메틸피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)에티닐)페닐)-5-메틸헥스-4-엔-3-온(화학식 XII-18의 화합물). MS: m/z 482.1(ES+).
Figure pct00707
1-(4-((2-(1H-인다졸-4-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)에티닐)페닐)-5-메틸헥스-4-엔-3-온(화학식 XII-19의 화합물). MS: m/z 491.1 (ES+).
Figure pct00708
N-(3-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)프로프-2-이닐)-7-메틸-5-옥소옥트-6-엔아미드(화학식 XII-20의 화합물). MS: m/z 463.2 (ES+).
Figure pct00709
1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)에티닐)페닐)-5-메틸헥스-4-엔-3-온(화학식 XII-21의 화합물). MS: m/z 468.1 (ES+).
Figure pct00710
N-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)에티닐)페닐)-4-메틸-2-옥소펜트-3-엔아미드(화학식 XII-22의 화합물). MS: m/z 483.1 (ES+).
Figure pct00711
1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)에티닐)피페리딘-1-일)-6-메틸헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 XII-31의 화합물). MS: m/z 503.3 (ES+).
Figure pct00712
1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)에티닐)피페리딘-1-일)-4-메틸펜트-3-엔-1,2-디온(화학식 XII-32의 화합물). MS: m/z 475.2 (ES+).
Figure pct00713
1-(1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)에티닐)피페리딘-1-카보닐)사이클로프로필)-3-메틸부트-2-엔-1-온(화학식 XII-33의 화합물). MS: m/z 515.2 (ES+).
Figure pct00714
1-(1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)에티닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카보닐)사이클로프로필)-3-메틸부트-2-엔-1-온(화학식 XII-37의 화합물). MS: m/z 513.2 (ES+).
실시예 23
Figure pct00715
1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메틸헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 XII-1의 화합물). 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 바와 같은 중간체 및 단계에 따라 합성되었다.
Figure pct00716
단계 23a: 3급-부틸 4-((2,6-디클로로피리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 23a)
Figure pct00717
2,6-디클로로이소니코틴알데하이드(106㎎, 0.6mmol), N-Boc-피페라진(112㎎, 0.6mmol) 및 NaBH(OAc)3 분말(320㎎)을 실온에서 디클로로메탄 5㎖ 중에서 1시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액 3㎖를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 추가로 30분간 교반하였다. 디클로로메탄-물로 통상의 수성 후처리를 한 후, 상기 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 헵탄/에틸 아세테이트(v/v 3/1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 목적 생성물 150㎎을 무색 오일로서 수득하였다. MS: m/z 346.0 (ES+); 290.0 (M-Bu-t, ES+).
단계 23b: 3급-부틸 4-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 23b)
Figure pct00718
디옥산 3㎖ 중의 중간체 23a(75㎎, 0.22mmol) 및 모르폴린(60㎕, 약 3당량)의 혼합물을 밤새 115℃로 가열하였다. 용매를 완전히 제거한 후, 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헵탄/에틸 아세테이트(v/v 1/1)로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적하는 중간체 23b(62㎎, 71%)를 수득하였다. MS: m/z 397.1 (ES+).
단계 23c: 1-(4-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메틸헵트-5-엔-1,4-디온 (중간체 23c)
Figure pct00719
혼합 용매(CH2Cl2/MeOH, v/v 2/1) 1.5㎖ 중에서 디옥산 중의 4N HCl 2㎖를 사용하여 실온에서 1시간 동안 중간체 23b의 Boc 그룹의 탈보호화를 수행하였다. 용매를 제거한 후, 상기 잔류물을 완전히 건조시키고, 후속 단계에 직접 사용하였다. MS: m/z 297.0 (ES+)
6-메틸-4-옥소헵트-5-엔산(10㎎, 64μmol) 및 카보닐 디이미다졸(10.5㎎, 64μmol)을 DMA 1㎖ 중에서 1시간 동안 교반한 후, 여기에 상기 수득된 탈-boc 중간체 18㎎ 및 DIPEA 100㎕를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 분취용-HPLC에 의해 정제하여 중간체 23c 15㎎을 수득하였다. MS: m/z 435.2 (ES+).
단계 23d: 1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메틸헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 XII-1의 화합물)
Figure pct00720
상기 표제 화합물은 실시예 21에 기술된 것과 동일한 방법으로 중간체 23c와의 스즈키 커플링을 통해 제조되었다. MS: m/z 494.1 (ES+).
유사한 방식으로, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00721
1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-7-메틸옥트-6-엔-1,5-디온(화학식 XII-23의 화합물). MS: m/z 508.2 (ES+).
실시예 24
Figure pct00722
N-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)메톡시)페닐)아크릴아미드(화학식 XII-5의 화합물). 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 바와 같은 단계 및 중간체를 통해 합성되었다.
Figure pct00723
(2-클로로-6-모르폴리노피리딘-4-일)메탄올. 상기 표제의 중간체는 중간체 21a에 대해 기술된 것과 유사한 방법으로 모르폴린을 디옥산 중에서 (2,6-디클로로-피리딘-4-일)메탄올과 반응시킴으로써 제조되었다. MS: m/z 229.1 (ES+).
Figure pct00724
N-(4-((2-클로로-6-모르폴리노피리딘-4-일)메톡시)페닐)아크릴아미드. 상기 표제의 중간체는 상기 수득된 알코올 중간체 및 N-(4-하이드록시페닐)아크릴아미드에 의해 표준 미쓰노부 반응을 통해 제조되었다. MS: m/z 374.1 (ES+).
Figure pct00725
N-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)메톡시)페닐)아크릴아미드(화학식 XII-5의 화합물). 상기 표제 화합물은 실시예 21에 기술된 것과 동일한 방법으로, 상기 수득된 중간체와의 스즈키 커플링을 통해 제조되었다. MS: m/z 433.1 (ES+).
실시예 25
Figure pct00726
1-(4-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-7-메틸옥트-6-엔-1,5-디온(화학식 XII-3의 화합물). 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 바와 같은 단계 및 중간체를 통해 합성되었다.
Figure pct00727
3급-부틸 4-(2-클로로-6-모르폴리노피리딘-4-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트. 상기 표제의 중간체는 중간체 21a 및 N-Boc-테트라하이드로피리딘-4-보론산 에스테르를 사용하여 스즈키 커플링을 통해 제조되었다. MS: m/z 380.1 (ES+).
Figure pct00728
1-(4-(2-클로로-6-모르폴리노피리딘-4-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-7-메틸옥트-6-엔-1,5-디온. 상기 표제의 중간체는 이전 단계로부터 제조된 중간체를 사용하여 실시예 23에 기술된 바와 같은 아미드화를 통해 제조되었다. MS: m/z 432.1 (ES+).
Figure pct00729
1-(4-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-7-메틸옥트-6-엔-1,5-디온(화학식 XII-3의 화합물). 상기 표제 화합물은 상기 수득된 중간체와의 스즈키 커플링을 통해 실시예 21에 기술된 것과 동일한 방법으로 제조되었다. MS: m/z 491.1 (ES+).
유사한 방식으로, 최종 HATU 커플링에서 상이한 보론산 및/또는 다양한 산을 사용하여 하기 화합물들을 합성하였다:
Figure pct00730
1-(4-(4-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)페닐)피페라진-1-일)-4-메틸펜트-3-엔-1,2-디온(화학식 XII-24의 화합물). MS: m/z 528.2 (ES+).
Figure pct00731
1-(4-(2'-(2-아미노피리미딘-5-일)-6'-모르폴리노-3,4'-바이피리딘-6-일)피페라진-1-일)-4-메틸펜트-3-엔-1,2-디온(화학식 XII-24의 화합물). MS: m/z 529.2 (ES+).
Figure pct00732
1-(4-(2'-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-메틸-6'-모르폴리노-3,4'-바이피리딘-6-일)피페라진-1-일)-4-메틸펜트-3-엔-1,2-디온(화학식 XII-26의 화합물). MS: m/z 543.2 (ES+).
Figure pct00733
1-(4-(2'-(2-아미노피리미딘-5-일)-6'-모르폴리노-3,4'-바이피리딘-6-일)피페라진-1-일)-4-메틸펜트-3-엔-2-온(화학식 XII-27의 화합물). MS: m/z 515.2 (ES+).
Figure pct00734
1-(4-(2'-(2-아미노피리미딘-5-일)-6'-모르폴리노-3,4'-바이피리딘-6-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온(화학식 XII-28의 화합물). LC-MS: m/z 473.1 (ES+).
Figure pct00735
1-(4-(2'-(2-아미노피리미딘-5-일)-6'-모르폴리노-3,4'-바이피리딘-6-일)피페라진-1-일)-4-메틸펜탄-1,2-디온(화학식 XII-29의 화합물). MS: m/z 531.2 (ES+).
Figure pct00736
N-(4-(4-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카보닐)페닐)아크릴아미드(화학식 XII-46의 화합물). MS: m/z 512.3 (ES+).
Figure pct00737
N-(3-(4-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카보닐)페닐)아크릴아미드(화학식 XII-47의 화합물). MS: m/z 512.3 (ES+).
Figure pct00738
N-(3-(4-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)페닐)아크릴아미드(화학식 XII-48의 화합물). MS: m/z 484.2 (ES+).
Figure pct00739
1-(4-(4-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카보닐)페닐)-2-메틸프로프-2-엔-1-온(화학식 XII-49의 화합물). MS: m/z 511.2 (ES+).
Figure pct00740
1-(4-(4-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카보닐)페닐)-3-메틸부트-2-엔-1-온(화학식 XII-50의 화합물). MS: m/z 525.2 (ES+).
Figure pct00741
N-(4-(2-(4-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-2-옥소에틸)페닐)아크릴아미드(화학식 XII-51의 화합물). MS: m/z 526.2 (ES+).
실시예 26
Figure pct00742
N-(4-아크릴아미도페네틸)-5-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-모르폴리노티에노[3,2-b]피리딘-2-카복스아미드(화학식 II-g-1의 화합물). 상기 표제 화합물은 2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘 대신 5,7-디클로로티에노[3,2-b]피리딘으로부터 출발하여, 화학식 II-a-154의 화합물과 동일한 방법으로 합성되었다. MS: m/z 531.0 (ES+).
유사하게, 출발 재료로서 2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘 대신 5,7-디클로로티에노[3,2-b]피리딘을 사용하여 하기 화합물들을 합성하였다.
Figure pct00743
N-(4-(4-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-모르폴리노티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카보닐)페닐)아크릴아미드(화학식 II-g-2의 화합물). 상기 표제 화합물은 실시예 8에 기술된 바와 같은 화학식 II-a-156의 화합물과 유사한 방법으로 합성되었다. MS: m/z 568.1 (ES+).
Figure pct00744
1-(4-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-모르폴리노티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-7-메틸옥트-6-엔-1,5-디온(화학식 II-g-3의 화합물). MS: m/z 547.1 (ES+).
Figure pct00745
1-(4-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-모르폴리노티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-7-메틸옥트-6-엔-1,5-디온(화학식 II-g-6의 화합물). MS: m/z 549.2 (ES+).
Figure pct00746
1-(4-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-7-메틸옥트-6-엔-1,5-디온(화학식 II-g-4의 화합물). 상기 표제 화합물은 실시예 8에 기술된 바와 같은 화학식 II-a-169의 화합물과 유사한 방법으로 합성되었다. MS: m/z 544.1 (ES+).
Figure pct00747
N-(4-(4-(5-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카보닐)페닐)아크릴아미드(화학식 II-g-5의 화합물). 상기 표제 화합물은 실시예 8에 기술된 바와 같은 화학식 II-a-4의 화합물과 유사한 방법으로 합성되었다. MS: m/z 544.1 (ES+).
Figure pct00748
1-(4-((5-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-모르폴리노티에노[3,2-b]피리딘-2-일)메틸)피페라진-1-일)-6-메틸헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 II-g-7의 화합물). 상기 표제 화합물은 실시예 2에 기술된 바와 같은 화학식 II-a-3의 화합물과 유사한 방법으로 제조되었다. MS: m/z 550.1 (ES+).
Figure pct00749
N-(4-((5-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-모르폴리노티에노[3,2-b]피리딘-2-일)메톡시)페닐)아크릴아미드(화학식 II-g-8의 화합물). 상기 표제 화합물은 실시예 6에 기술된 바와 같은 화학식 II-a-172의 화합물과 유사한 방법으로 제조되었다. MS: m/z 489.0 (ES+).
실시예 27
Figure pct00750
(Z)-5-((4-(6-(4-아크릴로일피페라진-1-일)피리딘-3-일)퀴놀린-6-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온(화학식 V-4의 화합물). 상기 표제 화합물은 (Z)-5-((4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)퀴놀린-6-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온(WO 제2007136940A2호에 따라 합성됨)을 아크릴산과 반응시킴으로써, 상기 실시예들에 기술된 바와 같은 HATU 커플링을 통해 제조되었다. MS: m/z 472.0 (ES+).
유사한 방식으로, 상기 중간체의 제조에서 상이한 보론산을 사용하고/하거나 HATU 커플링 단계에서 다양한 산을 사용하여 하기 화합물들을 합성하였다.
Figure pct00751
(Z)-5-((4-(6-(4-((E)-4-옥소헵트-5-에노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)퀴놀린-6-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온(화학식 V-13의 화합물). MS: m/z 542.7 (ES+).
Figure pct00752
(Z)-5-((4-(6-(4-((E)-5-옥소옥트-6-에노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)퀴놀린-6-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온(화학식 V-14의 화합물). MS: m/z 556.2 (ES+).
Figure pct00753
(Z)-5-((4-(6-(4-(6-메틸-4-옥소헵트-5-에노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)퀴놀린-6-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온(화학식 V-18의 화합물). MS: m/z 556.1 (ES+).
Figure pct00754
(Z)-5-((4-(6-(4-(5-메틸렌-4-옥소헵타노일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)퀴놀린-6-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온(화학식 V-20의 화합물). MS: m/z 556.8 (ES+).
Figure pct00755
(Z)-5-((4-(4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)페닐)퀴놀린-6-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온(화학식 V-11의 화합물). MS: m/z 471.7 (ES+).
Figure pct00756
(Z)-5-((4-(4-(4-((E)-4-옥소헵트-5-에노일)피페라진-1-일)페닐)퀴놀린-6-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온(화학식 V-15의 화합물). MS: m/z 541.4 (ES+).
Figure pct00757
(Z)-5-((4-(4-(4-((E)-5-옥소옥트-6-에노일)피페라진-1-일)페닐)퀴놀린-6-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온(화학식 V-16의 화합물). Ms: m/z 555.3 (ES+).
Figure pct00758
(Z)-5-((4-(2-((E)-5-옥소옥트-6-에노일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)퀴놀린-6-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온(화학식 V-17의 화합물). MS: m/z 526.6 (ES+).
Figure pct00759
(Z)-5-((4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)퀴놀린-6-일)메틸렌)티아졸리딘-2,4-디온(화학식 V-19의 화합물). MS: m/z 442.1 (ES+).
실시예 28
Figure pct00760
(E)-1-(4-(4-아미노-3-(5-하이드록시-1H-인돌-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 XI-7의 화합물). 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 단계 및 중간체에 따라 제조되었다.
Figure pct00761
단계 28a: (R)-3급-부틸 3-(4-아미노-3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 28a)
Figure pct00762
DMF(10㎖) 중의 3-요오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(500㎎, 1.9mmol)의 교반 용액에 실온에서 N2 분위기하에 탄산세슘(1.56g, 4.7mmol)에 이어 (S)-3급-부틸 3-(메틸설포닐옥시)피페리딘-1-카복실레이트(535㎎, 1.9mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 반응이 완결된 후(TLC에 의해 모니터링됨), 용매를 감압하에 제거하고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(2×25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피[메탄올/DCM: 2/98]에 의해 정제하여 중간체 28a(240㎎, 30%)를 갈색 고체로서 수득하였다. TLC: 5% MeOH/DCM:에틸 아세테이트(1:1) (Rf: 0.3).
Figure pct00763
키랄 HPLC 순도 (SAV-MA8002-56): 9.73 RT에서 98.19% (헥산:에탄올/70:30 중의 0.1% TFA, 유속: 1㎖/분, Chiralpak, ADH, 250×4.6㎜, 5㎛ [SHCL06I002].
단계 28b: (R)-3급-부틸 3-(4-아미노-3-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 28b)
Figure pct00764
THF/H2O(8㎖) 중의 중간체 28a(100㎎, 0.33mmol)의 교반 용액에 1-(3급-부톡시카보닐)-5-메톡시-1H-인돌-2-일보론산(150㎎, 515mmol), Na2CO3(106㎎) 수용액(최소량의 물에 용해됨) 및 Pd(TPP)4(10㎎)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 아르곤으로 퍼징시키고, 추가로 6시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 상기 반응 물질을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공 농축하였다. 조 화합물을 50% EtOAc/헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3(60㎎, 38.7%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. TLC: EtOAc/DCM(1:1) 중의 5% MeOH (Rf: 0.5).
Figure pct00765
단계 28c: (R)-2-(4-아미노-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-1H-인돌-5-올 (중간체 28c)
Figure pct00766
DCM(15㎖) 중의 중간체 28b(1.3g, 2.8mmol)의 용액에 실온에서 15분에 걸쳐 BBr3(4㎖)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 휘발성 물질들을 감압하에 제거하고, 잔류물을 물로 희석시키고(pH-7), DCM(2×20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축하여 화합물 4(800㎎, 80%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. TLC: EtOAc(Rf: 0.1). MS: m/z = 350 [M++1]
단계 28d: (E)-1-(4-(4-아미노-3-(5-하이드록시-1H-인돌-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 XI-7의 화합물)
Figure pct00767
DCM(10㎖) 중의 중간체 28c(300㎎, 0.86mmol)의 교반 용액에 0℃에서 (E)-4-옥소헵트-5-엔산(122㎎, 0.86mmol), HATU(393㎎, 1.03mmol) 및 DIPEA(333㎎, 2.5mmol)를 첨가하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 즉시 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭시키고, DCM(3×20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 XI-7의 화합물(25㎎, 10%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC: 10% MeOH/DCM(Rf: 0.3).
Figure pct00768
유사한 방식으로, 최종 단계에서 상이한 산을 사용하여 하기 화합물들을 합성하였다.
Figure pct00769
(R)-N-(3-(3-(4-아미노-3-(5-하이드록시-1H-인돌-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)아크릴아미드(화학식 XI-4의 화합물). MS: m/z 475 (M+1).
Figure pct00770
N-(2-(4-(4-아미노-3-(5-하이드록시-1H-인돌-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-N-메틸아크릴아미드(화학식 XI-8의 화합물). MS: m/z 475 (M+1).
유사한 방식으로, 단계 28a에서 3급-부틸 4-(메틸설포닐옥시)피페리딘-1-카복실레이트를, 단계 28b에서 4-아미노-3-메톡시페닐보론산을, 및 단계 28c에서 적절한 산을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00771
(E)-1-(4-(4-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 XI-1의 화합물). MS: m/z 479.2 (ES+).
Figure pct00772
1-(4-(4-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)헵탄-1,4-디온(화학식 XIR-1의 화합물). 이 화합물은 화학식 XI-1의 화합물의 수소화에 의해 제조되었다. MS: m/z 481.2 (ES+).
Figure pct00773
N-(2-(4-(4-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-N-메틸아크릴아미드(화학식 XI-2의 화합물). MS: m/z 480.2 (ES+).
Figure pct00774
N-(2-(4-(4-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)-N-메틸프로피온아미드(화학식 XIR-2의 화합물). 이 화합물은 화학식 XI-2의 수소화에 의해 제조되었다. MS: m/z 482.3 (ES+).
Figure pct00775
(E)-1-(4-(4-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-6-페닐헥스-5-엔-1,4-디온(화학식 XI-3의 화합물). MS: m/z 541 (ES+).
Figure pct00776
N-(4-(4-(4-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)페닐)아크릴아미드(화학식 XI-6의 화합물). MS: m/z 527 (ES+).
실시예 29
Figure pct00777
(E)-N-(7-메톡시-8-(2-(4-옥소헵트-5-엔아미도)에톡시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드(화학식 IX-2의 화합물). 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 중간체를 사용하여 제조되었다.
Figure pct00778
N-(8-(2-아미노에톡시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드. 상기 표제의 중간체는 특허 WO 제2009091550A2호에 따라 제조되었다.
Figure pct00779
(E)-N-(7-메톡시-8-(2-(4-옥소헵트-5-엔아미도)에톡시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드(화학식 IX-2의 화합물). 상기 표제 화합물은 상기 실시예들에 기술된 바와 같은 아미드 형성 화학을 사용하여 상기 중간체를 통해 제조되었다. MS: m/z 505 (ES+).
유사한 방식으로, 적절한 산을 사용하여 상기 중간체와 반응시켜 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure pct00780
(E)-N-(7-메톡시-8-(2-(4-옥소-6-페닐헥스-5-엔아미도)에톡시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드(화학식 IX-3의 화합물). MS: m/z 567 (ES+).
Figure pct00781
(E)-N-(7-메톡시-8-(2-(5-옥소-7-페닐헵트-6-엔아미도)에톡시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드(화학식 IX-4의 화합물). MS: m/z 581 (ES+).
Figure pct00782
N-(8-(2-(4-아크릴아미도벤즈아미도)에톡시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드(화학식 IX-5의 화합물). MS: m/z 554 (ES+).
Figure pct00783
(E)-N-(8-(2-(4-(3-(1H-이미다졸-2-일)아크릴아미도)벤즈아미도)에톡시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드(화학식 IX-6의 화합물). MS: m/z 620.3 (ES+).
Figure pct00784
N-(8-(2-(2-아크릴아미도에톡시)에톡시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드(화학식 IX-1의 화합물). 상기 표제 화합물은 아크릴산을 사용하여 이를 N-(8-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)-7-메톡시-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)니코틴아미드(이의 합성은 특허 WO 제2009091550A2호 99쪽에 기술되어 있다)와 반응시켜 제조되었다. MS: m/z 479 (ES+).
실시예 30
Figure pct00785
(E)-1-메틸-3-(4-(4-모르폴리노-1-(1-(4-옥소헵트-5-에노일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아(화학식 VII-7의 화합물). 상기 표제 화합물은 (E)-4-옥소헵트-5-엔산 및 1-메틸-3-(4-(4-모르폴리노-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아[이는 문헌(참조: J. Med. Chem. 2009, 52 (16), 5013-5016)에 따라 합성됨]를 사용하여, 상기 실시예들에 기술된 바와 같은 HATU 커플링을 통해 제조되었다. MS: m/z 560.8 (ES+).
유사한 방식으로, 하기 화합물들은 적절한 산 또는 알킬 할라이드를 사용하여 이를 화학식 VII-7의 화합물에 대한 것과 동일한 중간체와 반응시켜 제조되었다.
Figure pct00786
N-(4-(4-(6-(4-(3-메틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)페닐)아크릴아미드(화학식 VII-8의 화합물). MS: m/z 609.7 (ES+).
Figure pct00787
N-(4-(2-(4-(6-(4-(3-메틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)페닐)아크릴아미드(화학식 VII-9의 화합물). MS: m/z 623.7 (ES+).
Figure pct00788
N-(4-((4-(6-(4-(3-메틸우레이도)페닐)-4-모르폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)메틸)페닐)아크릴아미드(화학식 VII-5의 화합물). MS: m/z 595.8 (ES+).
Figure pct00789
(E)-1-메틸-3-(4-(4-모르폴리노-1-(1-(4-옥소-6-페닐헥스-5-에노일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아(화학식 VII-10의 화합물). MS: m/z 622.7 (ES+).
Figure pct00790
(E)-1-메틸-3-(4-(4-모르폴리노-1-(1-(5-옥소-7-페닐헵트-6-에노일)피페리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)페닐)우레아(화학식 VII-11의 화합물). MS: m/z 636.7 (ES+).
문헌[참조: J. Med. Chem. 2009, 52 (16), 5013-5016]에 기술된 것과 유사한 화학에 따라 2-아미노피리미딘 5-보론산을 사용하여 다음의 두 가지 화합물을 합성하였다.
Figure pct00791
N-(4-(4-(6-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카보닐)페닐)아크릴아미드(화학식 VII-12의 화합물). MS: m/z 555.2 (ES+).
Figure pct00792
N-(4-(2-(4-(6-(2-아미노피리미딘-5-일)-4-모르폴리노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)페닐)아크릴아미드(화학식 VII-13의 화합물). MS: m/z 569.3 (ES+).
실시예 31
Figure pct00793
(E)-N-(4-(N-(2-메톡시-5-(4-(피리딘-4-일)퀴놀린-6-일)피리딘-3-일)설파모일)페닐)-5-옥소옥트-6-엔아미드(화학식 X-1의 화합물). 상기 표제 화합물은 (E)-5-옥소옥트-6-엔산을 적절한 아닐린 중간체(이는 발행된 논문[참조: ACS Medicinal Chemistry Letters 2010, 1(1), 39-43]에 따라 합성됨)와 반응시킴으로써 HATU 커플링 반응을 통해 제조되었다. MS: m/z 622.2 (ES+).
실시예 32
Figure pct00794
N-(3-(2-((9H-푸린-6-일티오)메틸)-5-클로로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메톡시벤질)아크릴아미드(화학식 I-5의 화합물). 상기 표제 화합물은 아크릴산을 2-((9H-푸린-6-일티오)메틸)-3-(5-(아미노메틸)-2-메톡시페닐)-5-클로로퀴나졸린-4(3H)-온(이는 WO 제01/81346호에 따라 합성됨)과 반응시킴으로써 HATU 커플링을 통해 제조되었다.
Figure pct00795
Figure pct00796
(E)-N-(3-(2-((9H-푸린-6-일티오)메틸)-5-클로로-4-옥소퀴나졸린-3(4H)-일)-4-메톡시벤질)-4-옥소헵트-5-엔아미드(화학식 I-6의 화합물). 유사한 방식으로, 아크릴산 대신 (E)-4-옥소헵트-5-엔산을 사용하여, 화학식 I-6의 화합물을 제조하였다.
Figure pct00797
실시예 33
Figure pct00798
1-(4-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)피페라진-1-일)-7-메틸옥트-6-엔-1,5-디온(화학식 XII-30의 화합물). 상기 표제 화합물은 아래에 기술된 바와 같은 중간체 및 단계를 통해 합성되었다.
3급-부틸 4-(2-클로로-6-모르폴리노피리딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 33a).
Figure pct00799
방법 A
DMA 1㎖ 중의 4-(6-클로로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(중간체 22a, 97㎎, 0.3mmol), N-Boc-피페라진(60㎎, 0.32mmol) 및 DIPEA(200㎕)의 반응 혼합물을 CEM-마이크로웨이브에서 30분간 150℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc에 현탁시키고, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축한 후, 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헵탄/EtOAc(v/v 3/2)로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 15㎎을 수득하였다. 출발 재료의 대부분이 회수되었다. MS: m/z 383.2 (ES+).
방법 B
디옥산 10㎖ 중의 4-(6-클로로-4-요오도피리딘-2-일)모르폴린(중간체 22a, 324㎎, 1.0mmol), N-Boc-피페라진(192㎎, 1.05mmol), 3급-부톡시화나트륨(150㎎, 1.5당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(27.2㎎, 3몰%)의 혼합물을 15분간 질소로 퍼징시킨 후, 톨루엔 중의 0.5M 트리부틸포스핀 용액 120㎕를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 그런 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 상기 잔류물을 EtOAc-물을 사용하는 통상의 후처리로 처리하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 및 농축한 후, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 용리액으로서 헵탄/EtOAc(v/v 3/2)로 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 275㎎을 담황색 고체로서 수득하였다. MS: m/z 383.2 (ES+).
1-(4-(2-클로로-6-모르폴리노피리딘-4-일)피페라진-1-일)-7-메틸옥트-6-엔-1,5-디온 (중간체 33b)
Figure pct00800
중간체 33a(15㎎)를 디클로로메탄 1㎖ 중에서 트리플루오로아세트산 0.6㎖로 처리하였다. 30분 후, 과량의 TFA 및 DCM을 증발시키고, 상기 잔류물을 진공 건조시켰다. 그런 다음, 상기 실시예들에 기술된 바와 같은 HATU 커플링을 사용하여 탈-Boc 중간체를 7-메틸-5-옥소옥트-6-엔산과 반응시켜 중간체 33b 9㎎을 황색의 반고체로서 수득하였다. MS: m/z 435.1 (ES+).
Figure pct00801
1-(4-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)피페라진-1-일)-7-메틸옥트-6-엔-1,5-디온(화학식 XII-30의 화합물). 중간체 33b를 상기 실시예들에 기술된 바와 같은 조건하에 2-아미노-5-보론산과 스즈키 커플링시켜 화학식 XII-30의 화합물을 수득하였다. MS: m/z 494.2 (ES+).
유사한 방식으로, 최종 HATU 커플링에서 상이한 사이클릭 아민 및/또는 다양한 산을 사용하거나, 최종 단계에서 아민과의 반응에 알킬화제를 사용하여 하기 화합물들을 합성하였다.
Figure pct00802
1-(4-(1-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-메틸펜트-3-엔-2-온(화학식 XII-34의 화합물). MS: m/z 521.3 (ES+).
Figure pct00803
1-(4-(1-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-메틸펜트-3-엔-1,2-디온(화학식 XII-35의 화합물). MS: m/z 535.2 (ES+).
Figure pct00804
1-(1-(9-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카보닐)사이클로프로필)-3-메틸부트-2-엔-1-온(화학식 XII-36의 화합물). MS: m/z 560.2 (ES+).
Figure pct00805
1-(1-(2-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카보닐)사이클로프로필)-3-메틸부트-2-엔-1-온(화학식 XII-38의 화합물). MS: m/z 532.2 (ES+).
Figure pct00806
1-(2-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)-6-메틸헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 XII-39의 화합물). MS: m/z 520.2 (ES+).
Figure pct00807
(E)-1-(2-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 XII-40의 화합물). MS: m/z 506.2 (ES+).
Figure pct00808
1-(2-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)-7-메틸옥트-6-엔-1,5-디온(화학식 XII-41의 화합물). MS: m/z 534.3 (ES+).
유사한 방식으로, 최종 HATU 커플링에서 상이한 사이클릭 아민 및/또는 다양한 산을 사용하거나, 최종 단계에서 아민과의 반응에 알킬화제를 사용하여 하기 화합물들을 합성하였다(중간체 33a의 합성에서 (상기 기술된) 방법 B를 사용하였다).
Figure pct00809
1-(7-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-6-메틸헵트-5-엔-1,4-디온(화학식 XII-42의 화합물). MS: m/z 520.2 (ES+).
Figure pct00810
1-(7-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-7-메틸옥트-6-엔-1,5-디온(화학식 XII-44의 화합물). MS: m/z 534.2 (ES+).
Figure pct00811
N-(4-(2-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카보닐)페닐)아크릴아미드(화학식 XII-52의 화합물). MS: m/z 555.2 (ES+).
Figure pct00812
N-(4-(4-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)피페라진-1-카보닐)페닐)아크릴아미드(화학식 XII-53의 화합물). MS: m/z 515.2 (ES+).
Figure pct00813
N-(4-(2-(4-(2-(2-아미노피리미딘-5-일)-6-모르폴리노피리딘-4-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)페닐)아크릴아미드(화학식 XII-57의 화합물). MS: m/z 529.2 (ES+).
생물학적 실시예
제공된 화합물들의 PI3 키나제 억제제로서의 생물학적 활성을 측정하는 데 사용되는 검정이 후술된다.
실시예 34
본 발명의 화합물들은 하기 일반적 프로토콜을 사용하여 PI3 키나제 억제제로서 검정된다.
활성 형태의 PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3K에 대한 역가 평가를 위한 동질적 시간 분해 형광(HTRF: homogeneous time resolved fluorescence) 검정 프로토콜
하기된 프로토콜은 활성 PI3Kα(p110α/p85α), PI3Kβ(p110β/p85α) 및 PI3Kγ(p120γ) 효소에 대한 시험 화합물들의 고유 역가를 측정하는 데 사용되는 종말점 경쟁-결합 HTRF 검정을 설명한다. 검정 플랫폼의 역학은 해당 판매 회사(Millipore, Billerica, MA)에 의해 이들의 웹사이트 URL: www.millipore.com/coa/tech1/74jt4z 상에 가장 잘 기술되어 있다.
간략하게, 정지 용액(Stop A, #33-007 및 Stop B, #33-009; 3:1 비) 및 검출 혼합물(DMC #33-015, DMA #33-011 및 DMB #33-013; 18:1:1 비)을 사용하기 약 2시간 전에 제조업자에 의해 권고된 바와 같이 제조하였다. 추가로, 1X 반응 완충액(4X 완충 저장액# 33-003), 디-C8-PIP2 지질 기질(#33-005)을 갖는 PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kγ 효소의 1.4X 스톡(제조원: BPS Bioscience, San Diego, CA 또는 Millipore, Billerica, MA), 및 4X ATP 용액(#A7699 Sigma/Aldrich; St. Louis, MO)을 1X 반응 완충액 중에서 제조하였다. PI3K 효소 및 지질 기질 혼합물 15㎕를 코닝(Corning)(#3573) 384-웰 흑색 미처리 마이크로티터 플래이트(Corning, NY)에서, 50% DMSO 0.5㎕ 용적 및 50% DMSO 중에 제조된 일련의 희석된 화합물들과 함께, 25℃에서 30분간 예비 배양하였다. ATP 용액 5㎕를 첨가하여 지질 키나제 반응을 개시하고, 회전판 진탕기에서 15초간 혼합하고, 25℃에서 30 내지 60분간 배양하였다. 다음으로, 정지 용액 5㎕를 첨가한 직후 5㎕ 용적의 검출 혼합물을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 정지된 반응물을 실온에서 1시간 및 18시간 동안 평형화하고, 시너지(Synergy4) 플레이트 판독기(제조원: BioTek, Winooski, VT)로 λex330-80/λem620-35 및 λem665-7.5에서 판독하였다. 각각의 검정의 마지막에, 각각의 웰에 대한 형광 발광값으로부터 HTRF 비를 산출하고, 평균낸 대조 웰들로부터 억제율(%)을 측정하였다(+/- PI3K 효소). 그런 다음, 각각의 화합물에 대한 억제율(%) 값을 억제제 농도에 대해 플로팅하여 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)(제조원: GraphPad Software, San Diego, CA)에서 log[억제제] 대 반응, 가변성 기울기 모델로부터 IC50을 추정하였다.
최적화된 프로토콜에서 사용된 [시약]:
[p110α/p85α] = 0.5 - 1.5nM, [ATP] = 50μM, [디-C8-PIP2] = 10μM
[p110β/p85α] = 0.75nM, [ATP] = 50μM, [디-C8-PIP2] = 10μM
[p120γ] = 2 - 2.5nM, [ATP] = 50μM, [디-C8-PIP2] = 10μM
(두 효소에 대한 ATP KMapp는 40 내지 70μM인 것으로 추정되었다)
p110α/p85α-p120γ 효소에 대해 추정된 참조 억제제 IC50:
LY294002 = 2 - 5μM (n=6; 공개된 IC50 = 0.7 내지 3μM)
워트마닌 = 3 - 13nM (n=5; 공개된 IC50 = 2 내지 9nM)
p110β/p85α 효소에 대해 추정된 참조 억제제 IC50:
LY294002 = >1μM (n=6; 공개된 IC50 = >1μM)
PIK-75 = 248nM (n=10; 공개된 IC50 = 343nM)
실시예 35
표 20은 PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kγ HTRF 검정에서 본 발명의 소정 화합물들의 활성을 나타낸다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 ≤10nM의 IC50을 제공하고; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 10 내지 100nM의 IC50을 제공하며; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 100 내지 1,000nM의 IC50을 제공하고; "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 ≥1,000nM의 IC50을 제공한다. "-"는 값을 측정하지 않았음을 나타낸다.
표 20. PI3K 억제 데이터
Figure pct00814
Figure pct00815
Figure pct00816
Figure pct00817
Figure pct00818
Figure pct00820
실시예 36
PI3K HCT116 세포 검정
HCT116 결장암 세포에서 소정 화합물들을 검정하였다. HCT116 세포를 밤새 평판배양한 후, 억제제의 농도를 변화시키면서(5, 2, 0.5, 0.1 및 0.02μM) 1시간 동안 배양하였다. 그런 다음, 세포를 PBS로 세척하고, 용해시킨 후, 단백질 용해물을 회수하고 웨스턴 블롯에 의해 분석하였다.
표 21은 PI3K HCT116 세포 억제 검정에서의 본 발명의 소정 화합물들의 용량 반응을 나타낸다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 ≤20nM의 EC50을 제공하고; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 20 내지 100nM의 EC50을 제공하며; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 100 내지 500nM의 EC50을 제공하고; "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 500 내지 2,000nM의 EC50을 제공하며; "E"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 2,000 내지 5,000nM의 EC50을 제공하고; "F"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 ≥5,000nM의 EC50을 제공한다.
표 21. PI3K HCT116 세포 억제 데이터
Figure pct00821
Figure pct00822
실시예 37
웨스턴 블롯에 의해 측정된 바와 같은 SKOV3 세포에서의 용량 반응
SKOV3 세포를 SKOV3 성장 배지(10% FBS 및 pen/strep로 보강된 DMEM)에서 웰당 4×105개 세포의 밀도로 12웰 플레이트에 평판배양하였다. 24시간 후, 배지를 제거하고, 시험 화합물 및 0.1% DMSO를 함유하는 배지 1㎖로 대체시키고, 세포를 1시간 동안 배양기에 반환시켰다. 상기 시간이 끝났을 때, 배지를 제거하고, 세포를 PBS로 세척한 후, 용해시키고, 세포 추출 완충액(Biosource, Camarillo, CA) + 컴플리트 프로테아제 인히비터(Complete Protease Inhibitor) 및 포스스탑 포스파타제 인히비터(PhosStop Phosphatase Inhibitor)(Roche, Indianapolis, IN) 30㎕ 중에서 스크래핑(scraped)하였다.
세포 파편을 13,000×g에서 1분간 스핀 다운(spin down)시키고, 상등액을 세포 용해물로서 취하였다. 상기 용해물의 단백질 농도를 BCA 검정(Pierce Biotechnology, Rockford, IL)에 의해 측정하고, NuPAGE 노벡스(Novex) 4 내지 12% 비스-트리스 겔(Invitrogen, Carlsbad, CA) 상에 웰당 50㎍의 단백질을 로딩시킨 후, 이것을 이모빌론(Immobilon) PVDF-FL(Millipore, Billerica, MA)로 이동시켰다.
상기 블롯을 오디세이 블로킹 완충액(Odyssey Blocking Buffer)(Li-Cor Biosciences, Lincoln, NE) 중에서 1시간 동안 블로킹시킨 후, 마우스 항-Akt( #2920) 및 토끼 항-Phospho-Akt(Ser473)(#9271)(Cell Signaling Technology, Boston, MA) 항체[이들 둘 다 PBS/오디세이 완충액(1:1) + 0.1% 트윈-20 중에서 1:1,000으로 희석됨]와 함께 4℃에서 밤새 배양하였다. 상기 블롯을 PBS + 0.2% 트윈-20 중에서 5분간 3회 세척한 후, PBS/오디세이 완충액(1:1) + 0.1% 트윈-20 중에 1:10,000으로 희석된 형광 표지된 2차 항체(Li-Cor)와 함께 실온에서 1시간 동안 배양하였다.
상기 블롯을 PBS + 0.2% 트윈-20 중에서 5분간 2회, 증류수 중에서 1회 세척한 후, 오디세이 장치(Li-Cor) 상에서 스캐닝하였다. 오디세이 소프트웨어를 사용하여 밴드 강도를 측정하고, Phopho-Akt 신호를 시료 내에서 총 Akt로 정규화한 후, 처리되지 않은 Phospho-Akt 신호의 백분율로서 표시하였다.
표 22는 웨스턴 블롯에 의해 측정된 바와 같은 SKOV3 용량 반응 검정에서의 본 발명의 소정 화합물들의 용량 반응을 나타낸다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 ≤10nM의 EC50을 제공하고; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 10 내지 100nM의 EC50을 제공하며; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 100 내지 1,000nM의 EC50을 제공하고; "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 ≥1,000nM의 EC50을 제공한다.
표 22. 웨스턴 블롯에 의해 측정된 바와 같은 SKOV3 용량 반응
Figure pct00823
실시예 38
인-셀 웨스턴(In-Cell Western)에 의해 측정된 바와 같은 SKOV3 세포에서의 용량 반응
SKOV3 세포를 SKOV3 성장 배지(10% FBS 및 pen/strep로 보강된 DMEM)에서 웰당 3×104개 세포의 밀도로 코스타(Costar) #3603 블랙 96웰 투명 평면 바닥 플레이트에 평판배양하였다. 24시간 후, 배지를 제거하고, 시험 화합물 또는 대조 화합물을 함유하는 배지 100㎕로 대체시키고, 세포를 1시간 동안 배양기에 반환시켰다. 상기 시간이 끝났을 때, 배지를 제거하고, 세포를 PBS로 1회 세척한 후, PBS 중의 4% 포름알데하이드 중에 실온에서 20분간 고정시켰다. 상기 포름알데하이드를 제거하고, 세포를 실온에서 부드럽게 진탕하면서 투과 완충액(Permeabilization Buffer)(PBS + 0.1% Triton X-100)으로 5분간 5회 세척하였다. 최종 세척액을 제거하고, 오디세이 블로킹 완충액(Li-Cor, Lincoln, NE) 150㎕로 대체시키고, 부드럽게 진탕하면서 실온에서 90분간 배양하였다.
그런 다음, 상기 블로킹 완충액을 1차 항체 혼합물[오디세이 블로킹 완충액 중에 희석된, 1:100의 토끼 항-Phospho-Akt(Ser473)(Cell Signaling Technology, Boston, MA) 및 1:5,000의 마우스 항-튜불린(Sigma Aldrich, St.Louis, MO)] 50㎕로 대체시키고, 부드럽게 진탕하면서 실온에서 밤새 배양하였다.
다음날 오전, 상기 항체 혼합물을 제거하고, 웰을 PBS + 0.1% 트윈-20으로 5분간 5회 세척하였다. 최종 세척액을 2차 항체 혼합물[염소 항-토끼-IRDye-680 및 염소 항-마우스-IRDye-800(Li-Cor)(이들 둘 다 오디세이 블로킹 완충액 + 0.2% Tween-20 중에 1:1,000으로 희석됨)] 50㎕로 대체시키고, 부드럽게 진탕하면서 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 상기 항체 혼합물을 제거하고, 웰을 PBS + 0.1% 트윈-20으로 5분간 5회 세척한 후, ddH2O로 1회 세척하였다.
상기 플레이트를 3㎜ 포커스 오프셋을 갖는 오디세이 장치(Li-Cor) 상에서 두 채널 모두에서 8의 강도로 스캐닝하고, 오디세이 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다.
표 23은 SKOV3 인 셀 웨스턴 검정에서의 본 발명의 소정 화합물들의 용량 반응을 나타낸다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 ≤10nM의 EC50을 제공하고; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 10 내지 100nM의 EC50을 제공하며; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 100 내지 1,000nM의 EC50을 제공하고; "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 ≥1,000nM의 EC50을 제공한다.
표 23. SKOV3 인 셀 웨스턴 데이터
Figure pct00824
Figure pct00825
Figure pct00826
실시예 39
HCT116 세포에 대한 워시아웃 실험
HCT116 세포를 밤새 평판배양한 후, 5μM (GDC-941), 1μM (GSK-615, 화학식 II-a-16, II-a-33, II-a-36 및 II-a-37) 또는 0.5μM (화학식 II-a-43, II-a-49, II-a-50, II-a-53, II-a-54 및 II-a-55)와 함께 1시간 동안 배양하였다. 그런 다음, 세포를 PBS로 2시간 마다 세척하였다. 각각의 시점(t=0, 2, 4, 8 및 18시간)에서, 세포를 용해시키고 단백질 용해물을 회수하거나, 다음 시점을 위해 세포를 세포 배지에서 배양하였다. 그런 다음, 매 시점으로부터의 단백질 시료들을 웨스턴 블롯에 의해 분석하였다. 상기 열거된 화합물들에 대한 본 실험의 결과가 도 1에 도시되어 있다.
실시예 40
PC3 세포에 대한 워시아웃 실험
PC3 세포를 밤새 평판배양한 후, 5μM 억제제와 함께 1시간 동안 배양하였다. 그런 다음, 세포를 PBS로 2시간 마다 세척하였다. 각각의 시점(t=0, 2, 4, 8 및 18시간)에서, 세포를 용해시키고 단백질 용해물을 회수하거나, 다음 시점을 위해 세포를 세포 배지에서 배양하였다. 그런 다음, 매 시점으로부터의 단백질 시료들을 웨스턴 블롯에 의해 분석하였다. GDC-941 및 화학식 II-a-16의 화합물에 대한 본 실험의 결과가 도 2에 도시되어 있다.
실시예 41
인-셀 웨스턴에 의해 측정된 바와 같은 SKOV3 세포에 대한 워시아웃 실험
SKOV3 세포를 SKOV3 성장 배지(10% FBS 및 pen/strep로 보강된 DMEM)에서 웰당 2.5×104개 세포의 밀도로 코스타 #3603 블랙 96웰 투명 평면 바닥 플레이트에 평판배양하였다. 플레이트는 0, 1, 6 및 24시간의 시점에서 각각 하나의 플레이트에 대해 4회씩 설정되었다.
24시간 후, 배지를 제거하고, 시험 화합물 또는 대조물로서 DMSO를 함유하는 배지 100㎕로 대체시키고, 세포를 1시간 동안 배양기에 반환시켰다. 상기 시간이 끝났을 때, 배지를 제거하고, 세포를 PBS로 2회 세척하였다. 상기 플레이트들 중 세 개로부터 PBS를 제거하고, 성장 배지 100㎕로 대체시키고, 상기 플레이트를 배양기로 반환시켰다. 0시간의 시점에서 네 번째 플레이트를 취하고, 인-셀 웨스턴 용량 반응에 대해 기술된 바와 같이 진행시켰다.
처음 세척 후 30분 후에, 나머지 플레이트들로부터 배지를 제거하고, 새로운 성장 배지 100㎕로 대체시킨 후, 상기 플레이트들을 배양기로 반환시켰다. 처음 세척 후 1시간 후에, 하나의 플레이트를 1시간 시점으로서 취하고 인-셀 웨스턴으로서 진행시켰다. 나머지 2개의 플레이트를 1시간 간격으로 2회 더 세척하고, 처음 세척 후 6시간 및 24시간 후에 인-셀 웨스턴으로서 진행시켰다. 화학식 II-a-144의 화합물 및 화학식 II-a-148의 화합물에 대한 본 실험의 결과가 도 3에 도시되어 있다. 상기 결과는 화학식 II-a-144의 화합물 및 화학식 II-a-148의 화합물이 SKOV3 세포로부터 제거된 후 6시간 이상 동안 p-AKT를 억제한다는 것을 나타낸다. 세 가지의 가역적 참조 화합물은 활성의 즉각적 복귀를 나타낸다.
실시예 42
PI3K에 대한 질량 분석법
무손상 PI3Kα(Johns Hopkins)를 단백질에 대해 10X배 과량의 화학식 II-a-45의 화합물 또는 화학식 II-a-49의 화합물에서 3시간 동안 배양하였다. 상기 시료의 분취량(3㎕)을 0.1% TFA 10㎕로 희석시킨 다음, 탈착 매트릭스(0.1% TFA:아세토니트릴 50:50 중 10㎎/㎖)로서 시냅핀산을 사용하여 MALDI 표적 상에 직접 마이크로 C4 집팁핑(ZipTipping)하였다. 질량 분석 트레이스가 도 4 및 도 5에 도시되어 있다. 도 4 및 5의 상부 패널은 무손상 PI3Kα 단백질(m/z 127,627 Da)의 질량 분석 트레이스를 나타낸다. 도 3 및 4의 하부 패널은 PI3Kα를 화학식 II-a-45의 화합물(mw=518.64) 또는 화학식 II-a-49의 화합물(mw=535.67)과 함께 배양하였을 때의 질량 분석 트레이스를 나타낸다. 도 4의 하부 패널에서의 중심 질량(m/z= 128,190 Da)은 563 Da의 양의 질량 이동을 보여주며, 이는 화학식 II-a-45의 화합물에 의한 PI3Kα의 완전한 개질을 나타낸다. 도 5의 하부 패널에서의 중심 질량(m/z= 128,243 Da)은 616 Da의 양의 질량 이동을 보여주며, 이는 화학식 II-a-49의 화합물에 의한 PI3Kα의 완전한 개질을 나타낸다. PI3Kα를 완전히 개질시키는 기타 화합물로는 화학식 II-a-16, II-a-33, II-a-36, II-a-37, II-a-43, II-a-50, II-a-53, II-a-54 및 II-a-55의 화합물이 포함된다.
실시예 43
PI3K에 대한 질량 분석법
무손상 PI3Kα(Millipore, 14-602)를 단백질에 대해 10X배 과량의 화학식 II-a-3, II-a-144 또는 II-a-148의 화합물에서 1시간 동안 배양하였다. 상기 시료의 분취량(5㎕)을 0.2% TFA 15㎕로 희석시킨 다음, 탈착 매트릭스(0.1% TFA:아세토니트릴 50:50 중 10㎎/㎖)로서 시냅핀산을 사용하여 MALDI 표적 상에 직접 마이크로 C4 집팁핑하였다. 질량 분석 트레이스가 도 6, 7 및 8에 도시되어 있다. 도 6, 7 및 8의 패널 A는 무손상 PI3Kα 단백질(m/z 124,951 Da)의 질량 분석 트레이스를 나타낸다. 도 6, 7 및 8의 패널 B는 PI3Kα를 화학식 II-a-3의 화합물(mw=573.72), 화학식 II-a-144의 화합물(mw=591.69) 또는 화학식 II-a-148의 화합물(mw=553.64)과 함께 1시간 동안 배양하였을 때의 질량 분석 트레이스를 나타낸다. 도 6의 패널 B에서의 중심 질량(m/z= 125,036 Da)은 445 Da(78%)의 질량 이동을 보여주며, 이는 화학식 II-a-3의 화합물에 의한 PI3Kα의 완전한 개질을 나타낸다. 도 7의 패널 B에서의 중심 질량(m/z= 125,092 Da)은 575 Da(97%)의 질량 이동을 보여주며, 이는 화학식 II-a-144의 화합물에 의한 PI3Kα의 완전한 개질을 나타낸다. 도 8의 패널 B에서의 중심 질량(m/z= 125,063 Da)은 472 Da(85%)의 질량 이동을 보여주며, 이는 화학식 II-a-148의 화합물에 의한 PI3Kα의 완전한 개질을 나타낸다.
실시예 44
실시예 43에 기술된 프로토콜을 사용하여, 화학식 XII의 특정 화합물들을 시험하였다. 화학식 XII-54의 화합물에 대한 질량 분석 트레이스가 도 16에 도시되어 있다. 상부 패널은 무손상 PI3K알파 단백질의 질량 분석 트레이스(m/z = 125,291 Da)를 나타낸다. 하부 패널은 화학식 XII-54의 화합물(mw = 528.62)과 함께 1시간 동안 배양된 PI3K알파의 질량 분석 트레이스를 나타낸다. 중심 질량(m/z = 125,833 Da)은 542 Da(103%)의 질량 이동을 보여주며, 이는 화학식 XII-54의 화합물에 의한 PI3K알파의 개질을 나타낸다. PI3Kα를 유사하게 개질시키는 기타 화합물로는 화학식 XII-15, XII-18, XII-42, XII-51 및 XII-52의 화합물이 포함된다.
실시예 45
화학식 II-a-3의 화합물에 대한 트립신 분해 및 MS-MS 분석
무손상 PI3Kα(Millipore, 14-602)를 단백질에 대해 10X배 과량의 화학식 II-a-3의 화합물에서 1시간 동안 배양하였다. 반응 후, 대조물 및 화학식 II-a-3의 화합물로 처리된 PI3Kα 4㎍을 4 내지 12% BT 겔 상에서 전기영동적으로 분리시킨 후, 쿠마씨 블루(coomassie blue) 단백질 염색제로 염색하였다. 그런 다음, PI3Kα 단백질 밴드를 절단하고, 상기 단백질을 DTT로 환원시키고, 티올을 요오도아세트아미드로 알킬화시킨 후 단백질 겔 밴드를 트립신과 함께 37℃의 수조에서 밤새 배양함으로써 인-겔 트립신 분해(in-gel trypsin digest) 처리하였다. 그런 다음, 트리플루오로아세트산을 첨가하여 분해를 정지시키고, 증가하는 양의 아세토니트릴(0%, 30% 및 60%)로 초음파 처리함으로써 겔 밴드로부터 펩티드를 제거하였다. 이후, 펩티드를 C18 집팁(ziptip)을 사용하여 정제하고, 탈착 매트릭스(0.1% TFA:아세토니트릴 50:50 중 10㎎/㎖)로서 α-시아노-4-하이드록시신남산을 사용하여 MALDI 표적 플레이트 상에 스포팅(spotted)하고, 리플렉트론 모드(reflectron mode)에서 분석하였다. 도 9의 패널 A는 PI3Kα 대조물에 대한 트립신 분해 프로파일을 나타내며, 화살표는 요오도아세트아미드로 알킬화된 Cys를 갖는 펩티드 853NSHTIMQIQCK863에 대한 올바른 질량을 가리킨다. 도 9의 패널 B는 분해 전에 화학식 II-a-3의 화합물로 처리된 PI3Kα에 대한 트립신 분해 프로파일을 나타내며, 화살표는 단일의 화학식 II-a-3의 화합물로 개질된 Cys를 갖는 펩티드 853NSHTIMQIQCK863에 대한 올바른 질량을 가리킨다. 개질되는 정확한 아미노산을 확인하기 위한 MSMS 분석을 위해 상기 펩티드가 둘 다 선택되었다.
대조물 및 화학식 II-a-3으로 처리된 PI3Kα 둘 다로부터 MSMS 분석을 위해 관심 펩티드를 선택하였다. 도 10의 패널 A는 대조물 분해로부터의 펩티드 853NSHTIMQIQCK863의 MSMS 스펙트럼을 나타내며, 이 경우 분해 동안 Cys가 요오도아세트아미드에 의해 알킬화된다. 도 10의 패널 B는 화학식 II-a-3으로 처리된 PI3Kα로부터의 펩티드 853NSHTIMQIQCK863의 MSMS 스펙트럼을 나타내며, 이 경우 Cys는 하나의 화학식 II-a-3의 화합물에 의해 개질된다. b 및 y 이온의 정렬은 Cys-862가 화학식 II-a-3의 화합물에 의해 개질된 아미노산이라는 것을 입증한다.
실시예 46
화학식 II-a-144의 화합물에 대한 트립신 분해 및 MS-MS 분석
무손상 PI3Kα(Millipore, 14-602)를 단백질에 대해 10X배 과량의 화학식 II-a-144의 화합물에서 1시간 동안 배양하였다. 반응 후, 대조물 및 화학식 II-a-144의 화합물로 처리된 PI3Kα 4㎍을 4 내지 12% BT 겔 상에서 전기영동적으로 분리시킨 후, 쿠마씨 블루 단백질 염색제로 염색하였다. 그런 다음, PI3Kα 단백질 밴드를 절단하고, 상기 단백질을 DTT로 환원시키고, 티올을 요오도아세트아미드로 알킬화시킨 후 단백질 겔 밴드를 트립신과 함께 37℃의 수조에서 밤새 배양함으로써 인-겔 트립신 분해 처리하였다. 그런 다음, 트리플루오로아세트산을 첨가하여 분해를 정지시키고, 증가하는 양의 아세토니트릴(0%, 30% 및 60%)로 초음파 처리함으로써 겔 밴드로부터 펩티드를 제거하였다. 이후, 펩티드를 C18 집팁을 사용하여 정제하고, 탈착 매트릭스(0.1% TFA:아세토니트릴 50:50 중 10㎎/㎖)로서 α-시아노-4-하이드록시신남산을 사용하여 MALDI 표적 플레이트 상에 스포팅하고, 리플렉트론 모드에서 분석하였다. 도 11의 패널 A는 PI3Kα 대조물에 대한 트립신 분해 프로파일을 나타내며, 화살표는 요오도아세트아미드로 알킬화된 Cys를 갖는 펩티드 853NSHTIMQIQCK863에 대한 올바른 질량을 가리킨다. 도 11의 패널 B는 분해 전에 화학식 II-a-144의 화합물로 처리된 PI3Kα에 대한 트립신 분해 프로파일을 나타내며, 화살표는 단일의 화학식 II-a-144의 화합물로 개질된 Cys를 갖는 펩티드 853NSHTIMQIQCK863에 대한 올바른 질량을 가리킨다. 개질되는 정확한 아미노산을 확인하기 위한 MSMS 분석을 위해 상기 펩티드가 둘 다 선택되었다.
대조물 및 화학식 II-a-144로 처리된 PI3Kα 둘 다로부터 MSMS 분석을 위해 관심 펩티드를 선택하였다. 도 12의 패널 A는 대조물 분해로부터의 펩티드 853NSHTIMQIQCK863의 MSMS 스펙트럼을 나타내며, 이 경우 분해 동안 Cys가 요오도아세트아미드에 의해 알킬화된다. 도 12의 패널 B는 화학식 II-a-144로 처리된 PI3Kα로부터의 펩티드 853NSHTIMQIQCK863의 MSMS 스펙트럼을 나타내며, 이 경우 Cys는 하나의 화학식 II-a-144의 화합물에 의해 개질된다. b 및 y 이온의 정렬은 Cys-862가 화학식 II-a-144의 화합물에 의해 개질된 아미노산이라는 것을 입증한다.
실시예 47
HCT-116 세포 증식 검정
HCT116 증식 검정을 위해, 96웰 플레이트에서 웰당 3,000개의 세포를 성장 배지(DMEM, 10% FBS, 1% 1-글루타민, 1% 페니실린/스트렙토마이신) 중에 평판배양하였다. 다음 날, 화합물들을 10μM의 농도에서 40nM까지 3배 희석으로 이중으로 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 72시간 동안 배양기에 반환시킨 후, 셀 티터 글로(Cell Titer Glo)(Promega, Madison, WI)를 사용하여 제조업자의 지시에 따라 검정을 진행하였다.
표 24
Figure pct00827
Figure pct00828

실시예 48
SK-OV-3 세포 증식 검정
SK-OV-3 증식 검정을 위해, 96웰 플레이트에서 웰당 5,000개의 세포를 성장 배지(DMEM, 10% FBS, 1% 1-글루타민, 1% 페니실린/스트렙토마이신) 중에 평판배양하였다. 다음 날, 화합물들을 10μM의 농도에서 40nM까지 3배 희석으로 이중으로 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 72시간 동안 배양기에 반환시킨 후, 셀 티터 글로(Promega, Madison, WI)를 사용하여 제조업자의 지시에 따라 검정을 진행하였다.
표 25
Figure pct00829
실시예 49
SKOV3 세포에서의 GI 50 측정
SKOV3 세포를 SKOV3 증식 검정 배지(5 내지 10% FBS 및 pen/strep로 보강된 DMEM) 중에서 코스타 #3610 백색 96웰 투명 평면 바닥 플레이트에 웰당 180㎕ 용적에서 5,000개 세포의 밀도로 평판배양하고, 습윤된 37℃ 배양기에서 밤새 배양하였다. 별개의 플레이트에 10,000 내지 50,000개 세포 범위의 표준 곡선을 설정하고, 상기 플레이트에 4 내지 6시간 동안 부착되도록 하였으며, 이때 셀 티터 글로(Promega, Madison, WI)를 사용하여 제조업자의 지시에 따라 상기 플레이트를 진행시켰다.
다음 날 오전, 1% DMSO를 함유하는 증식 배지에서 10,000nM 내지 40nM 범위의 3배 화합물 희석물을 제조하였다. 각각의 희석물 20㎕를 전날에 평판배양된 SKOV3 세포에 첨가하여, 1,000nM 내지 4nM의 용량 반응 곡선을 유도하였다. 세포를 96시간 동안 배양한 후, 셀 티터 글로에 의해 진행시켰다.
검정 종료시, 검정 시작시에 생성된 표준 곡선을 사용하여 세포수를 측정하였다. 하기 식을 사용하여 성장 억제를 산출하고, 그래프패드에서 성장 억제율(%) 대 로그 화합물 농도를 플로팅함으로써 GI50을 측정하였다.
성장율(%) = 100 x (T-T0)/(C-T0)
T= 검정 종료시의 세포수
T0 = 검정 시작시의 세포수 (5000)
C = 검정 종료시 DMSO 대조물 중의 세포수
성장 억제율(%) = 100 - 성장율(%)
표 26은 SKOV3 GI50 검정에서의 본 발명의 소정 화합물들의 용량 반응을 나타낸다. "A"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 ≤10nM의 GI50을 제공하고; "B"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 10 내지 100nM의 GI50을 제공하며; "C"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 100 내지 1,000nM의 GI50을 제공하고; "D"로서 지정된 활성을 갖는 화합물은 ≥1,000nM의 GI50을 제공한다.
표 26. GI 50 데이터
Figure pct00830
실시예 50
PI3Kα 공유적 억제제의 생체내 약력학적 평가
상기 생체내 실험은 비비소스(Vivisource)(Waltham, MA)에서 수행되었다. 누드 마우스(n=3/그룹)에게 화합물(참조 화합물 GDC-0941 또는 화학식 II-a-3의 화합물)을 100㎎/㎏으로 연속해서 5일간 1일 1회 복강내(I.P.)로 전달하였다. 최종 용량을 전달한 후, 1시간, 4시간, 8시간 및 24시간의 시점에서 처리된 동물로부터 비장을 수확하였다. 비장을 액체 질소에서 즉시 동결시켰다. 시료를 균질화액을 위한 가공시까지 -80℃에서 저장하였다. 균질화액은 실시예 52에 기술된 바와 같이 제조되었다. 실시예 37에 기술된 바와 같은 P-Akt 발현에 대해 균질화액을 조사하였다. 결과가 도 13에 도시되어 있다.
실시예 51
생체내 종양 성장 억제
상기 생체내 실험은 피드몬트 연구 센터(Piedmont Research Center)(Research Triangle Park, NC)에서 수행되었다. 누드 마우스에게 SKOV-3 종양을 피하로 이식시켰다. 종양 크기가 대략 100㎣에 도달하면, 동물에게 참조 화합물 GDC-941을 경구로 전달하거나 화학식 II-a-3의 화합물(50 내지 100㎎/㎏/QD) I.P.로 전달하였다. 투여를 21일간 계속하였다. 종양 용적을 주 2회 측정하였다. 도 14는 화학식 II-a-3의 화합물 및 화학식 II-a-148의 화합물에 의한 종양 성장 억제 검정으로부터의 결과를 GDC-941 및 파클리탁셀과 비교하여 나타낸 것이다. 화학식 II-a-3의 화합물 또는 GDC-941로 처리된 마우스에서의 종양 성장의 억제가 도 14에 도시되어 있다.
실시예 52
시험관내 점유율
SKOV-3 세포를 실시예 37에 기술된 바와 같이 GDC-941 또는 화학식 II-a-148의 화합물로 처리하였다. 단백질 시료 150㎍을 0.2㎖ 관에 첨가하고, 단백질 A/G 플레이트 IP 키트(Pierce Biotechnology, Rockford, IL)로부터의 IP 완충액으로 용적이 100㎕가 되도록 하였다. 화학식 XIV-a-3의 화합물을 1μM의 농도로 첨가하거나 화학식 XIV-a-4의 화합물을 50nM로 첨가하고, 상기 관을 실온에서 1시간 동안 흔들면서 배양하였다.
단백질 A/G 플레이트 IP 키트로부터의 단백질 A/G 피복된 웰을 IP 완충액 200㎕로 3회 세척하였다. 그런 다음, 상기 웰을 웰당 4㎕의 토끼 항-p110 알파 항체 #4249(Cell Signaling Technology, Danvers, MA) + 36㎕의 IP 완충액으로 피복하였다. 실온에서 1시간 동안 진탕시키면서 배양한 후, 상기 웰을 IP 완충액 200㎕로 5회 세척하고, 화학식 XIV-a-3의 화합물과 함께 예비-배양된 단백질 시료를 상기 웰에 첨가하였다. 상기 웰을 4℃에서 밤새 진탕시키면서 배양하였다.
다음 날 오전, 상기 웰을 IP 완충액 200㎕로 5회 세척하였다. 최종 세척액은 제거하기 전 5분간 방치시켰다. 피어스(Pierce) 용리 완충액 40㎕로 30초간 플레이트로부터 면역침전물을 용리시킨 후, 상기 용리물을 피어스 중성화 완충액 4㎕를 함유하는 1.5㎖ 관으로 옮겼다. NuPAGE LDS 시료 완충액 15㎕ 및 NuPAGE 시료 환원제(Invitrogen, Carlsbad, CA) 6㎕를 각각의 관에 첨가하고, 상기 시료를 70℃에서 5분간 배양하였다.
IP 용리물을 웰당 20㎕로 NuPAGE 노벡스(Novex) 4 내지 12% 비스-트리스 겔(Invitrogen)에 로딩시키고, 35분간 150볼트에서 주행시킨 후, 니트로셀룰로오스 막으로 이송시켰다. 블롯을 물로 1회 세정한 후, 켄틱스(Qentix) 용액 1(Pierce Biotechnology) 중에서 2분간 배양한 후, 물로 5회 세정하였다. 그런 다음, 상기 블롯을 켄틱스 용액 2 중에서 10분간 배양하고, 물로 5회 세정한 후, 오디세이 블로킹 완충액(Li-Cor) 중에서 1시간 동안 블로킹시켰다.
이후, 상기 블롯을 PBS/오디세이 완충액(1:1) + 0.1% 트윈-20 중에서 1:2,500으로 희석된 토끼 항-p110 알파 항체(Epitomics, Burlingame, CA)와 함께 4℃에서 밤새 배양하였다. 상기 블롯을 PBS + 0.2% 트윈-20 중에서 5분간 3회 세척한 후, PBS/오디세이 완충액(1:1) + 0.1% 트윈-20 중에서 1:1,000으로 희석된 스트렙타비딘-알렉사플루오르(AlexaFluor)-680(Invitrogen) 및 1:10,000으로 희석된 형광 표지된 염소 항-토끼-IRDye800(Li-Cor)과 함께 실온에서 1시간 동안 배양하였다.
상기 블롯을 PBS + 0.2% 트윈-20으로 5분간 2회, 증류수에서 1회 세척한 후, 오디세이 장치(Li-Cor, Lincoln, NE) 상에서 스캐닝하였다. 오디세이 소프트웨어를 사용하여 밴드 강도를 측정하고, 스트렙타비딘(Tool) 신호를 시료 내에서 총 p110 알파 신호로 정규화한 후, 처리되지 않은 신호의 백분율로 표시하였다. 결과가 도 15에 도시되어 있다. 화학식 II-a-148의 비가역적 화합물에 대하여 용량-의존적 표적 점유율이 관찰된다. p110알파를 점유한 화학식 II-a-148의 화합물에 대한 EC50은 약 40nM으로서, 이는 P-AKTSer473 EC50에 잘 부합된다. GDC-941은 공유적 프로브와 경쟁하지 않는 가역적 화합물이다.
본 발명자들은 본 발명의 다수의 양태들을 기술하였지만, 본 발명자들의 기본 실시예는 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 기타 양태들을 제공하도록 변경될 수 있음이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 예로서 나타낸 특정 양태들에 의해서가 아니라 첨부된 특허청구 범위에 의해 한정된다는 것을 이해할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> AVILA THERAPEUTICS, INC. <120> PI3 kinase inhibitors and uses thereof <130> 2007878-0124 <150> US 61/240,947 <151> 2009-09-09 <150> US 61/371,396 <151> 2010-08-06 <160> 14 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Gln Cys Lys Gly Gly Leu Lys Gly Ala Leu Gln Phe Asn Ser His Thr 1 5 10 15 Leu His Gln Trp 20 <210> 2 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Pro His Cys Asp Thr Leu His Ala Leu Ile Arg Asp Tyr Arg Glu Lys 1 5 10 15 Lys Lys Ile Leu 20 <210> 3 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Leu Pro Tyr Gly Cys Leu Ser 1 5 <210> 4 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Leu Pro Tyr Gly Cys Ile Ser 1 5 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Thr Pro Tyr Gly Cys Leu Pro 1 5 <210> 6 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Leu Pro Tyr Gly Cys Leu Ala 1 5 <210> 7 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Val Ile Phe Arg Cys Phe Ser 1 5 <210> 8 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Asn Lys Asp Ser Lys Pro Pro Gly Asn Leu Lys Glu Cys Ser Pro Trp 1 5 10 15 Met Ser Asp Phe 20 <210> 9 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Ser Gln Arg Ser Gly Val Leu Glu Trp Cys Thr Gly Thr Val Pro Ile 1 5 10 15 Gly Glu Phe Leu 20 <210> 10 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Arg Asn Thr Glu Thr Arg Lys Arg Lys Leu Thr Ile Cys Thr Tyr Lys 1 5 10 15 Val Val Pro Leu 20 <210> 11 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Thr Ala Pro Gly Cys Gly Val Ile Glu Cys Ile Pro Asp Cys Thr Ser 1 5 10 15 Arg Asp Gln Leu 20 <210> 12 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Thr Ala Pro Gly Cys Gly Val Ile Glu Cys Ile Pro Asp Cys Thr Ser 1 5 10 15 Arg Asp Gln Leu 20 <210> 13 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13 Gly Gln Lys Ile Ser Trp Gln Ala Ala Ile Phe Lys Val Gly Asp Asp 1 5 10 15 Cys Arg Gln Asp 20 <210> 14 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14 Asn Ser His Thr Ile Met Gln Ile Gln Cys Lys 1 5 10

Claims (415)

  1. 시스테인 잔기 CysX를 갖는 하나 이상의 PI3 키나제를 포함하는 접합물(conjugate)로서, 상기 CysX는 억제제에 공유적으로 및 비가역적으로 결합되어, 상기 PI3 키나제의 억제가 유지되도록 하고, 상기 CysX는 PI3K-알파의 Cys862, MTOR의 Cys2243, PI3K-알파의 Cys838, PI3K-감마의 Cys869, PI3K-델타의 Cys815, PI3K-베타 부류 1A의 Cys841, PI3K-베타 부류 2의 Cys1119, DNA-PK의 Cys3683, ATM-키나제의 Cys2770, ATM-키나제의 Cys2753, PI4KA의 Cys1840, PI4KA의 Cys1844 또는 PI4KA의 Cys1797로부터 선택되는, 접합물(conjugate).
  2. 제1항에 있어서,
    (a) PI3K-알파의 Cys862; 또는
    (b) PI3K 감마의 Cys869, PI3K 알파의 Cys838, PI3K 델타의 Cys815, PI3K 베타 부류 1의 Cys841 또는 PI3K 베타 부류 2의 Cys1119 중 어느 하나 이상으로부터 선택되는 시스테인 잔기를 갖는 하나 이상의 PI3 키나제를 포함하는, 접합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 접합물이 화학식 C의 접합물인, 접합물.
    화학식 C
    CysX-개질제-억제제 잔기
    상기 화학식 C에서,
    CysX는 PI3K-알파의 Cys862, MTOR의 Cys2243, PI3K-알파의 Cys838, PI3K-감마의 Cys869, PI3K-델타의 Cys815, PI3K-베타 부류 1A의 Cys841, PI3K-베타 부류 2의 Cys1119, DNA-PK의 Cys3683, ATM-키나제의 Cys2770, ATM-키나제의 Cys2753, PI4KA의 Cys1840, PI4KA의 Cys1844 또는 PI4KA의 Cys1797로부터 선택되고;
    상기 개질제는 탄두 그룹(warhead group)과 상기 PI3 키나제의 CysX가 공유 결합하여 생성된 2가 그룹이고;
    상기 탄두 그룹은 CysX에 공유 결합될 수 있는 관능 그룹이고;
    상기 억제제 잔기는 상기 PI3 키나제의 활성 부위에 결합하는 잔기이다.
  4. 제1항에 있어서, 상기 접합물이 화학식 C-1의 접합물인, 접합물.
    화학식 C-1
    Cys862-개질제-억제제 잔기
    상기 화학식 C-1에서,
    Cys862는 PI3K 키나제의 Cys862이고;
    상기 개질제는 탄두 그룹과 상기 PI3K 키나제의 Cys862가 공유 결합하여 생성된 2가 그룹이고, 상기 탄두 그룹은 Cys862에 공유 결합될 수 있는 관능 그룹이고;
    상기 억제제 잔기는 상기 PI3K 키나제의 활성 부위에 결합하는 잔기이다.
  5. 제1항에 있어서, 상기 접합물이 화학식 C-2의 접합물인, 접합물.
    화학식 C-2
    CysX-개질제-억제제 잔기
    상기 화학식 C-2에서,
    CysX은 PI3K 감마의 Cys869, PI3K 알파의 Cys838, PI3K 델타의 Cys815, PI3K 베타 부류 1의 Cys841 또는 PI3K 베타 부류 2의 Cys1119 중 어느 하나 이상이고;
    상기 개질제는 탄두 그룹과 상기 PI3 키나제의 CysX가 공유 결합하여 생성된 2가 그룹이고, 상기 탄두 그룹은 CysX에 공유 결합될 수 있는 관능 그룹이고;
    상기 억제제 잔기는 상기 PI3 키나제의 활성 부위에 결합하는 잔기이다.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 억제제 잔기가 화학식 I-i의 잔기인, 접합물.
    화학식 I-i
    Figure pct00831

    상기 화학식 I-i에서,
    파형 결합은 상기 개질제를 통한 상기 시스테인에 대한 부착점을 나타내고,
    환 A1은 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    환 B1은 페닐, 3원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되고;
    T1은 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T1의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    q 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 4이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로, R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이다.
  7. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 억제제 잔기가 화학식 II-i의 잔기인, 접합물.
    화학식 II-i
    Figure pct00832

    상기 화학식 II-i에서,
    파형 결합은 상기 개질제를 통한 상기 시스테인에 대한 부착점을 나타내고,
    X2는 CH 또는 N이고;
    Y2 및 Z2는, 원자가가 허용하는 경우, 독립적으로, CR4, C, NR5, N, O 또는 S이고;
    Figure pct00833
    는, 원자가가 허용하는 경우, 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    R1은 탄두 그룹이고;
    환 A2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지(bridged) 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R4는 -R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
    R5는 -R, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R 또는 -C(O)N(R)2이고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    환 B2는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    T2는 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C1은 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    T3은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T3의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 D2는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
  8. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 억제제 잔기가 화학식 II-i-a 또는 II-i-b의 잔기인, 접합물.
    화학식 II-i-a
    Figure pct00834

    화학식 II-i-b
    Figure pct00835

    상기 화학식들에서,
    파형 결합은 상기 개질제를 통한 상기 시스테인에 대한 부착점을 나타내고;
    환 A2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R4는 -R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    환 B2는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    T2는 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C1은 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    T3은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T3의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 D2는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
  9. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 억제제 잔기가 화학식 II-i-c 또는 II-i-d의 잔기인, 접합물.
    화학식 II-i-c
    Figure pct00836

    화학식 II-i-d
    Figure pct00837

    상기 화학식들에서,
    파형 결합은 상기 개질제를 통한 상기 시스테인에 대한 부착점을 나타내고;
    환 A2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R4는 R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    환 B2는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    T2는 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C2는 수소, 또는 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
  10. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 억제제 잔기가 화학식 II-i-e 또는 II-i-f의 잔기인, 접합물.
    화학식 II-i-e
    Figure pct00838

    화학식 II-i-f
    Figure pct00839

    상기 화학식들에서,
    파형 결합은 상기 개질제를 통한 상기 시스테인에 대한 부착점을 나타내고;
    환 A2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R5는 R, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R 또는 -C(O)N(R)2이고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    환 B2는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    T2는 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C1은 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    T3은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T3의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 D2는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
  11. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 억제제 잔기가 화학식 II-i-g 또는 II-i-h의 잔기인, 접합물.
    Figure pct00840
    Figure pct00841

    상기 화학식들에서,
    파형 결합은 상기 개질제를 통한 상기 시스테인에 대한 부착점을 나타내고;
    환 A2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R4는 -R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    환 B2는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    T2는 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C1은 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    T3은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T3의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 D2는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
  12. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 억제제 잔기가 화학식 III-i의 잔기인, 접합물.
    화학식 III-i
    Figure pct00842

    상기 화학식 III-i에서,
    파형 결합은 상기 개질제를 통한 상기 시스테인에 대한 부착점을 나타내고;
    X는 O 또는 S이고;
    R6은 페닐, 나프틸, 1개 또는 2개의 질소를 갖는 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    R7은 임의로 치환되는 C1-6 지방족 그룹이고;
    R8은 수소 또는 -NHR'이고;
    R'는 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환되는 C1-6 지방족 그룹이고;
    환 A3은 페닐, 나프틸, 1개 또는 2개의 질소를 갖는 6원의 헤테로아릴 환, 또는 1개 내지 3개의 질소를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이다.
  13. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 억제제 잔기가 화학식 IV-i의 잔기인, 접합물.
    화학식 IV-i
    Figure pct00843

    상기 화학식 IV-i에서,
    파형 결합은 상기 개질제를 통한 상기 시스테인에 대한 부착점을 나타내고;
    X는 O 또는 S이고;
    R9는 페닐, 나프틸, 1개 또는 2개의 질소를 갖는 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    R10은 임의로 치환되는 C1-6 지방족 그룹이고;
    R11은 수소 또는 -NHR'이고;
    R'는 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환되는 C1-6 지방족 그룹이다.
  14. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 억제제 잔기가 화학식 V-i-a 또는 V-i-b의 잔기인, 접합물.
    Figure pct00844
    Figure pct00845

    상기 화학식들에서,
    파형 결합은 상기 개질제를 통한 상기 시스테인에 대한 부착점을 나타내고;
    R12는 수소, 또는 C1-6 지방족, -(CH2)m-(3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환), -(CH2)m-(7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환), -(CH2)m-(질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환),　-(CH2)m-(질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환), -(CH2)m-페닐, -(CH2)m-(8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환), -(CH2)m-(질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환), 또는 -(CH2)m-(질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환)으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로, -R", 할로겐, -NO2, -CN, -OR", -SR", -N(R")2, -C(O)R", -CO2R", -C(O)C(O)R", -C(O)CH2C(O)R", -S(O)R", -S(O)2R", -C(O)N(R")2, -SO2N(R")2, -OC(O)R", -N(R")C(O)R", -N(R")N(R")2, -N(R")C(=NR")N(R")2, -C(=NR")N(R")2, -C=NOR", -N(R")C(O)N(R")2, -N(R")SO2N(R")2, -N(R")SO2R" 또는 -OC(O)N(R")2이고;
    R"는 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R" 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환을 형성하고;
    m은 0 내지 6의 정수이고;
    n은 각각 독립적으로, 0, 1 또는 2이고;
    환 A5는 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    환 B5는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
  15. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 억제제 잔기가 화학식 VI-i-a 또는 VI-i-b의 잔기인, 접합물.
    Figure pct00846
    Figure pct00847

    상기 화학식들에서,
    파형 결합은 상기 개질제를 통한 상기 시스테인에 대한 부착점을 나타내고;
    R15는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R16은 수소, 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 (C1-6 알킬렌)-R18로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나;
    R15 및 R16은, 이들 사이에 개재된 탄소와 함께 결합하여, 3원 내지 7원의 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환을 형성하고;
    R17은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R18은 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고;
    환 A6은 존재하지 않거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이다.
  16. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 억제제 잔기가 화학식 VII-i의 잔기인, 접합물.
    화학식 VII-i
    Figure pct00848

    상기 화학식 VII-i에서,
    파형 결합은 상기 개질제를 통한 상기 시스테인에 대한 부착점을 나타내고;
    환 A7은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R18은 R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    환 B7은 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    T7은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T7의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C7은 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    환 D7은 존재하지 않거나, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
  17. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 억제제 잔기가 화학식 VIII-i의 잔기인, 접합물.
    화학식 VIII-i
    Figure pct00849

    상기 화학식 VIII-i에서,
    파형 결합은 상기 개질제를 통한 상기 시스테인에 대한 부착점을 나타내고;
    환 A8은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R19 및 R20은 독립적으로, R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    환 B8은 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    T8은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T8의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C8은 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    환 D8은 존재하지 않거나, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
  18. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 억제제 잔기가 화학식 IX-i의 잔기인, 접합물.
    화학식 IX-i
    Figure pct00850

    상기 화학식 IX-i에서,
    파형 결합은 상기 개질제를 통한 상기 시스테인에 대한 부착점을 나타내고;
    T9는 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T9의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 A9는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R24 및 R25는 독립적으로, R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    z는 0, 1 또는 2이다.
  19. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 억제제 잔기가 화학식 X-i의 잔기인, 접합물.
    화학식 X-i
    Figure pct00851

    상기 화학식 X-i에서,
    파형 결합은 상기 개질제를 통한 상기 시스테인에 대한 부착점을 나타내고;
    R21 및 R22는 각각 독립적으로, -R", 할로겐, -NO2, -CN, -OR", -SR", -N(R")2, -C(O)R", -CO2R", -C(O)C(O)R", -C(O)CH2C(O)R", -S(O)R", -S(O)2R", -C(O)N(R")2, -SO2N(R")2, -OC(O)R", -N(R")C(O)R", -N(R")N(R")2, -N(R")C(=NR")N(R")2, -C(=NR")N(R")2, -C=NOR", -N(R")C(O)N(R")2, -N(R")SO2N(R")2, -N(R")SO2R" 또는 -OC(O)N(R")2이고;
    R"는 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R" 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환을 형성하고;
    k는 각각 독립적으로, 0, 1 또는 2이고;
    환 A10은 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    환 B10은 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    T10은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T10의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C10은 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
  20. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 억제제 잔기가 화학식 XI-i의 잔기인, 접합물.
    화학식 XI-i
    Figure pct00852

    상기 화학식 XI-i에서,
    파형 결합은 상기 개질제를 통한 상기 시스테인에 대한 부착점을 나타내고;
    X11은 CH 또는 N이고;
    환 A11은 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R23은 각각 독립적으로, -Ra, 할로겐, -NO2, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)C(O)Ra, -C(O)CH2C(O)Ra, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -C(O)N(Ra)2, -SO2N(Ra)2, -OC(O)Ra, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)N(Ra)2, -N(Ra)C(=NRa)N(Ra)2, -C(=NRa)N(Ra)2, -C=NORa, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -N(Ra)SO2Ra 또는 -OC(O)N(Ra)2이고;
    Ra는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 지방족, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이거나; 동일한 질소 상의 2개의 Ra 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환을 형성하고;
    Rb는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 지방족, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이거나; 동일한 질소 상의 2개의 Rb 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환을 형성하고;
    w는 0, 1 또는 2이고;
    환 B11은 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    T11은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T11의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C11은 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
  21. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 억제제 잔기가 화학식 XII-i의 잔기인, 접합물.
    화학식 XII-i
    Figure pct00853

    상기 화학식 XII-i에서,
    파형 결합은 상기 개질제를 통한 상기 시스테인에 대한 부착점을 나타내고;
    R1은 탄두 그룹이고;
    X12는 CR26 또는 N이고;
    Y12는 CR27 또는 N이고;
    Z12는 CR28 또는 N이고;
    여기서, X12, Y12 및 Z12 중의 적어도 하나는 N이고;
    환 A12는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R26, R27 및 R28은 독립적으로, R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    환 B12는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    T12는 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T12의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C12는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    T13은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T13의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 D12는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
  22. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, CysX의 설프하이드릴에 접합된 상기 개질제가 다음의 것들로부터 선택되는, 접합물:
    Figure pct00854

    Figure pct00855

    Figure pct00856
  23. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄두 그룹이 화학식 -L-Y의 그룹이고, 여기서,
    L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고;
    Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고;
    Re는 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    여기서, Q는 공유 결합, 또는 2가 C1-6 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고;
    Z는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족인, 접합물.
  24. 제23항에 있어서,
    L이 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고;
    Y가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족인, 접합물.
  25. 제24항에 있어서, L이 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되는, 접합물.
  26. 제24항에 있어서, L이 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -OC(O)-에 의해 대체된, 접합물.
  27. 제23항에 있어서, L이 -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)- 또는 -CH2NRC(O)사이클로프로필렌-(여기서, R은 H 또는 임의로 치환되는 C1-6 지방족이다)이고, Y가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족인, 접합물.
  28. 제27항에 있어서, L이 -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)- 또는 -CH2NHC(O)사이클로프로필렌-인, 접합물.
  29. 제23항에 있어서, L이 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 알킬리데닐 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되는, 접합물.
  30. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -L-Y이고, 여기서,
    L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고,
    Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고;
    Re는 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    여기서, Q는 공유 결합, 또는 2가 C1-6 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고;
    Z는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족인, 접합물.
  31. 제30항에 있어서, Y가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족인, 접합물.
  32. 제31항에 있어서, L이 -C≡C-, -C≡CCH2N(이소프로필)-, -NHC(O)C≡CCH2CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡CCH2O-, -CH2C(O)C≡C-, -C(O)C≡C- 또는 -CH2OC(=O)C≡C-인, 접합물.
  33. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -L-Y이고, 여기서,
    L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 하나의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 독립적으로 대체되고;
    Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고;
    Re는 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    여기서, Q는 공유 결합, 또는 2가 C1-6 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고;
    Z는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족인, 접합물.
  34. 제33항에 있어서, Y가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족인, 접합물.
  35. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -L-Y이고, 여기서,
    L은 공유 결합, -C(O)-, -N(R)C(O)-, 또는 2가 C1-8 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고;
    Y는 하기 (i) 내지 (xvii)로부터 선택되는, 접합물:
    (i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬; 또는
    (ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알케닐; 또는
    (iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐; 또는
    (iv) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 3원 내지 4원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 또는 2개의 Re 그룹으로 치환된다); 또는
    (v) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5원 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다); 또는
    (vi)
    Figure pct00857
    (여기서, 각각의 R,Q,Z); 또는
    (vii) 포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다); 또는
    (viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 3원 내지 6원의 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다); 또는
    (ix) 부분 불포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다); 또는
    (x)
    Figure pct00858
    ; 또는
    (xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 4원 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다); 또는
    (xii)
    Figure pct00859
    ; 또는
    (xiii) 0개 내지 2개의 질소를 갖는 6원의 방향족 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다); 또는
    (xiv)
    Figure pct00860

    (여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
    (xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원의 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 3개의 Re 그룹으로 치환된다); 또는
    (xvi)
    Figure pct00861
    ; 또는
    (xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다)
  36. 제35항에 있어서, L이 공유 결합, -CH2-, -NH-, -C(O)-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)- 또는 -SO2NH-인, 접합물.
  37. 제36항에 있어서, L이 공유 결합인, 접합물.
  38. 제35항에 있어서, Y가 다음의 것들로부터 선택되는, 접합물:
    Figure pct00862

    Figure pct00863

    Figure pct00864

    Figure pct00865

    (여기서, Re는 적합한 이탈 그룹, 옥소, CN 또는 NO2로부터 각각 독립적으로 선택된다)
  39. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -L-Y이고, 여기서,
    L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고;
    Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족인, 접합물.
  40. 제39항에 있어서, R1이 -C(O)CH2CH2C(O)CH=C(CH3)2, -C(O)CH2CH2C(O)CH=CH(사이클로프로필), -C(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3, -C(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH2CH3, -C(O)CH2CH2C(O)C(=CH2)CH3, -C(O)CH2NHC(O)CH=CH2, -C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3, -C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)C(=CH2)CH3, -S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=C(CH3)2, -S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3, -S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2, -C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3 또는 -C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2인, 접합물.
  41. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 6개 내지 12개의 원자의 길이인, 접합물.
  42. 제41항에 있어서, R1이 적어도 8개의 원자의 길이인, 접합물.
  43. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 다음의 것들로부터 선택되는, 접합물:
    Figure pct00866

    Figure pct00867

    Figure pct00868

    Figure pct00869

    Figure pct00870

    Figure pct00871

    Figure pct00872

    (여기서, Re는 적합한 이탈 그룹, NO2, CN 또는 옥소로부터 각각 독립적으로 선택된다)
  44. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 다음의 것들로부터 선택되는, 접합물:
    Figure pct00873

    Figure pct00874

    Figure pct00875
  45. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 다음의 것들로부터 선택되는, 접합물:
    Figure pct00876

    Figure pct00877
  46. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure pct00878

    상기 화학식 I에서,
    환 A1은 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    환 B1은 페닐, 3원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되고;
    R1은 탄두 그룹이고;
    T1은 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T1의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    q 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 4이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로, R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이다.
  47. 제46항에 있어서, 환 A1이 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹인, 화합물.
  48. 제47항에 있어서, 환 A1이 2개 내지 4개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환인, 화합물.
  49. 제48항에 있어서, 환 A1이 9H-푸리닐인, 화합물.
  50. 제46항에 있어서, 환 B1이 페닐, 3원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹인, 화합물.
  51. 제50항에 있어서, 환 B1이 임의로 치환되는 페닐인, 화합물.
  52. 제46항에 있어서, T1이 2가의 분지형 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T1의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S- 또는 -N(R)-에 의해 대체된, 화합물.
  53. 제46항에 있어서, T1이 2가의 선형 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T1의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S- 또는 -N(R)에 의해 대체된, 화합물.
  54. 제46항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들 중 하나인, 화합물:
    Figure pct00879
  55. 화학식 II-a 또는 II-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure pct00880
    Figure pct00881

    상기 화학식들에서,
    R1은 탄두 그룹이고;
    환 A2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R4는 -R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    환 B2는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    T2는 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C1은 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    T3은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T3의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 D2는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
  56. 제55항에 있어서, 환 B2가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환인, 화합물.
  57. 제56항에 있어서, 환 B2가 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환인, 화합물.
  58. 제57항에 있어서, 환 B2가 1H-인다졸릴인, 화합물.
  59. 제55항에 있어서, 환 B2가 임의로 치환되는 페닐인, 화합물.
  60. 제59항에 있어서, 환 B2가 페놀인, 화합물.
  61. 제55항에 있어서, 환 B2가 임의로 치환되는 피리딜 또는 피리미디닐인, 화합물.
  62. 제55항에 있어서, 환 A2가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
  63. 제62항에 있어서, 환 A2가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
  64. 제63항에 있어서, 환 A2가 임의로 치환되는 모르폴리닐인, 화합물.
  65. 제64항에 있어서, 환 A2가 치환되지 않은 모르폴리닐인, 화합물.
  66. 제64항에 있어서, 환 A2가 다음의 것들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00882
  67. 제55항에 있어서, 환 A2가 브릿지 바이사이클릭 모르폴리노 그룹인, 화합물.
  68. 제65항에 있어서, 환 A2가 다음의 것들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00883
  69. 제55항에 있어서, 환 A2가 다음의 것들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00884
  70. 제55항에 있어서, T2가 2가 선형 포화 C1-6 탄화수소 쇄인, 화합물.
  71. 제70항에 있어서, T2가 2가 선형 포화 C1-3 탄화수소 쇄인, 화합물.
  72. 제71항에 있어서, T2가 -CH2-인, 화합물.
  73. 제55항에 있어서, T2가 공유 결합인, 화합물.
  74. 제55항에 있어서, T2가 2가 선형 불포화 C1-6 탄화수소 쇄인, 화합물.
  75. 제74항에 있어서, T2가 2가 선형 불포화 C1-3 탄화수소 쇄인, 화합물.
  76. 제75항에 있어서, T2가 -C≡C- 또는 -CH2C≡C-인, 화합물.
  77. 제55항에 있어서, T2가 -C(O)-인, 화합물.
  78. 제55항에 있어서, T2가 공유 결합, 메틸렌 또는 C2-4 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체된, 화합물.
  79. 제78항에 있어서, T2가 C3 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체된, 화합물.
  80. 제55항에 있어서, 환 C1이 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
  81. 제80항에 있어서, 환 C1이 피페라지닐 환인, 화합물.
  82. 제80항에 있어서, 환 C1이 피페리디닐 환인, 화합물.
  83. 제55항에 있어서, 환 C1이 테트라하이드로피리딜 환인, 화합물.
  84. 제55항에 있어서, 환 C1이 페닐 환인, 화합물.
  85. 제55항에 있어서, 환 C1이 사이클로헥실 환인, 화합물.
  86. 제55항에 있어서, T3이 2가 선형 포화 C1-6 탄화수소 쇄인, 화합물.
  87. 제86항에 있어서, T3이 2가 선형 포화 C1-3 탄화수소 쇄인, 화합물.
  88. 제87항에 있어서, T3이 -CH2- 또는 -CH2CH2-인, 화합물.
  89. 제55항에 있어서, T3이 -C(O)-인, 화합물.
  90. 제55항에 있어서, T3이 공유 결합인, 화합물.
  91. 제55항에 있어서, 환 D2가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
  92. 제91항에 있어서, 환 D2가 피페리디닐 또는 피페라지닐인, 화합물.
  93. 제91항에 있어서, 환 D2가 테트라하이드로피리딜인, 화합물.
  94. 제55항에 있어서, 환 D2가 페닐인, 화합물.
  95. 제55항에 있어서, 환 D2가 존재하지 않는, 화합물.
  96. 제55항에 있어서,
    Figure pct00885
    가
    Figure pct00886
    또는
    Figure pct00887
    로부터 선택되는, 화합물.
  97. 제96항에 있어서,
    Figure pct00888
    가 약 9개 내지 약 11개의 원자를 갖는 스페이서 그룹(spacer group)을 포함하는, 화합물.
  98. 제55항에 있어서, 상기 화합물이 하기 a) 내지 d)로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는, 화합물:
    a) 환 A2는 임의로 치환되는 모르폴리닐이고;
    b) 환 B2는 인다졸릴, 아미노피리미디닐 또는 페놀로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    c)
    Figure pct00889
    는
    Figure pct00890
    또는
    Figure pct00891
    이고;
    d)
    Figure pct00892
    는 약 9개 내지 약 11개의 원자를 갖는 스페이서 그룹을 포함한다.
  99. 제55항에 있어서, 상기 화합물이 하기 a) 내지 f)로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는, 화합물:
    a) 환 A2는 임의로 치환되는 모르폴리닐이고;
    b) 환 B2는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환, 임의로 치환되는 페닐, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이고;
    c) T2는 공유 결합, 메틸렌 또는 C2-4 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체되고;
    d) 환 C1은 페닐, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 환이고;
    e) T3은 공유 결합 또는 -C(O)-이고;
    f) 환 D2는 존재하지 않거나, 페닐이다.
  100. 제55항에 있어서, 상기 화합물이 하기 a) 내지 f)로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는, 화합물:
    a) 환 A2는 임의로 치환되는 모르폴리닐이고;
    b) 환 B2는 인다졸릴, 페놀 또는 아미노피리미딘으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    c) T2는 공유 결합, 메틸렌 또는 C3 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체되고;
    d) 환 C1은 페닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라하이드로피리딜이고;
    e) T3은 공유 결합 또는 -C(O)-이고;
    f) 환 D2는 존재하지 않거나, 페닐이다.
  101. 제55항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00893

    Figure pct00894

    Figure pct00895

    Figure pct00896

    Figure pct00897

    Figure pct00898

    Figure pct00899

    Figure pct00900

    Figure pct00901

    Figure pct00902

    Figure pct00903

    Figure pct00904

    Figure pct00905

    Figure pct00906

    Figure pct00907

    Figure pct00908

    Figure pct00909

    Figure pct00910

    Figure pct00911

    Figure pct00912

    Figure pct00913

    Figure pct00914

    Figure pct00915

    Figure pct00916

    Figure pct00917

    Figure pct00918

    Figure pct00919

    Figure pct00920

    Figure pct00921

    Figure pct00922

    Figure pct00923

    Figure pct00924

    Figure pct00925

    Figure pct00926

    Figure pct00927

    Figure pct00928

    Figure pct00929
  102. 제101항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00930

    Figure pct00931

    Figure pct00932

    Figure pct00933
  103. 화학식 II-c 또는 II-d의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure pct00934
    Figure pct00935

    상기 화학식들에서,
    R1은 탄두 그룹이고;
    환 A2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R4는 R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    환 B2는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    T2는 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C2는 수소이거나, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
  104. 제103항에 있어서, 환 B2가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환인, 화합물.
  105. 제104항에 있어서, 환 B2가 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환인, 화합물.
  106. 제105항에 있어서, 환 B2가 1H-인다졸릴인, 화합물.
  107. 제103항에 있어서, 환 B2가 임의로 치환되는 페닐인, 화합물.
  108. 제107항에 있어서, 환 B2가 페놀인, 화합물.
  109. 제103항에 있어서, 환 B2가 임의로 치환되는 피리딜 또는 피리미디닐인, 화합물.
  110. 제103항에 있어서, 환 A2가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
  111. 제110항에 있어서, 환 A2가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환인, 화합물
  112. 제111항에 있어서, 환 A2가 임의로 치환되는 모르폴리닐인, 화합물.
  113. 제112항에 있어서, 환 A2가 치환되지 않은 모르폴리닐인, 화합물.
  114. 제112항에 있어서, 환 A2가 다음의 것들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00936
  115. 제103항에 있어서, 환 A2가 브릿지 바이사이클릭 모르폴리노 그룹인, 화합물.
  116. 제115항에 있어서, 환 A2가 다음의 것들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00937
  117. 제103항에 있어서, 환 A2가 다음의 것들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00938
  118. 제103항에 있어서, T2가 2가 선형 포화 C1-6 탄화수소 쇄인, 화합물.
  119. 제118항에 있어서, T2가 2가 선형 포화 C1-3 탄화수소 쇄인, 화합물.
  120. 제119항에 있어서, T2가 -CH2-인, 화합물.
  121. 제103항에 있어서, T2가 공유 결합인, 화합물.
  122. 제103항에 있어서, T2가 2가 선형 불포화 C1-6 탄화수소 쇄인, 화합물.
  123. 제122항에 있어서, T2가 2가 선형 불포화 C1-3 탄화수소 쇄인, 화합물.
  124. 제123항에 있어서, T2가 -C≡C-인, 화합물.
  125. 제103항에 있어서, 환 C2가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
  126. 제125항에 있어서, 환 C2가 피페라지닐 환인, 화합물.
  127. 제125항에 있어서, 환 C2가 피페리디닐 환인, 화합물.
  128. 제103항에 있어서, 환 C2가 테트라하이드로피리딜 환인, 화합물.
  129. 제103항에 있어서, 환 C2가 페닐 환인, 화합물.
  130. 제103항에 있어서, 환 C2가 사이클로헥실 환인, 화합물.
  131. 제103항에 있어서, 환 C2가 수소인, 화합물.
  132. 제103항에 있어서, T2가 공유 결합이고, 환 C2가 수소인, 화합물.
  133. 제103항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00939

    Figure pct00940
  134. 화학식 II-e 또는 II-f의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure pct00941
    Figure pct00942

    상기 화학식들에서,
    R1은 탄두 그룹이고;
    환 A2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R5는 R, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R 또는 -C(O)N(R)2이고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    환 B2는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    T2는 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C1은 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    T3은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T3의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 D2는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
  135. 제134항에 있어서, 환 B2가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환인, 화합물.
  136. 제135항에 있어서, 환 B2가 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환인, 화합물.
  137. 제136항에 있어서, 환 B2가 1H-인다졸릴인, 화합물.
  138. 제134항에 있어서, 환 B2가 임의로 치환되는 페닐인, 화합물.
  139. 제138항에 있어서, 환 B2가 페놀인, 화합물.
  140. 제134항에 있어서, 환 B2가 피리딜인, 화합물.
  141. 제134항에 있어서, 환 A2가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
  142. 제141항에 있어서, 환 A2가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
  143. 제142항에 있어서, 환 A2가 임의로 치환되는 모르폴리닐인, 화합물.
  144. 제143항에 있어서, 환 A2가 치환되지 않은 모르폴리닐인, 화합물.
  145. 제143항에 있어서, 환 A2가 다음의 것들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00943

    Figure pct00944
  146. 제134항에 있어서, 환 A2가 브릿지 바이사이클릭 모르폴리노 그룹인, 화합물.
  147. 제146항에 있어서, 환 A2가 다음의 것들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00945
  148. 제134항에 있어서, 환 A2가 다음의 것들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00946
  149. 제134항에 있어서, T2가 2가 선형 포화 C1-6 탄화수소 쇄인, 화합물.
  150. 제149항에 있어서, T2가 2가 선형 포화 C1-3 탄화수소 쇄인, 화합물.
  151. 제150항에 있어서, T2가 -CH2-인, 화합물.
  152. 제134항에 있어서, T2가 공유 결합인, 화합물.
  153. 제134항에 있어서, T2가 2가 선형 불포화 C1-6 탄화수소 쇄인, 화합물.
  154. 제153항에 있어서, T2가 2가 선형 불포화 C1-3 탄화수소 쇄인, 화합물.
  155. 제154항에 있어서, T2가 -C≡C- 또는 -CH2C≡C-인, 화합물.
  156. 제134항에 있어서, T2가 -C(O)-인, 화합물.
  157. 제134항에 있어서, T2가 공유 결합, 메틸렌 또는 C2-4 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체된, 화합물.
  158. 제157항에 있어서, T2가 C3 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체된, 화합물.
  159. 제134항에 있어서, 환 C1이 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
  160. 제159항에 있어서, 환 C1이 피페라지닐 환인, 화합물.
  161. 제159항에 있어서, 환 C1이 피페리디닐 환인, 화합물.
  162. 제134항에 있어서, 환 C1이 테트라하이드로피리딜 환인, 화합물.
  163. 제134항에 있어서, 환 C1이 페닐 환인, 화합물.
  164. 제134항에 있어서, 환 C1이 사이클로헥실 환인, 화합물.
  165. 제134항에 있어서, T3이 2가 선형 포화 C1-6 탄화수소 쇄인, 화합물.
  166. 제165항에 있어서, T3이 2가 선형 포화 C1-3 탄화수소 쇄인, 화합물.
  167. 제6항에 있어서, T3이 -CH2- 또는 -CH2CH2-인, 화합물.
  168. 제134항에 있어서, T3이 -C(O)-인, 화합물.
  169. 제134항에 있어서, T3이 공유 결합인, 화합물.
  170. 제134항에 있어서, 환 D2가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환인, 화합물
  171. 제170항에 있어서, 환 D2가 피페리디닐 또는 피페라지닐인, 화합물.
  172. 제170항에 있어서, 환 D2가 테트라하이드로피리딜인, 화합물.
  173. 제134항에 있어서, 환 D2가 페닐인, 화합물.
  174. 제134항에 있어서, 환 D2가 존재하지 않는, 화합물.
  175. 제134항에 있어서,
    Figure pct00947
    가
    Figure pct00948
    또는
    Figure pct00949
    로부터 선택되는, 화합물.
  176. 제175항에 있어서,
    Figure pct00950
    가 약 9개 내지 약 11개의 원자를 갖는 스페이서 그룹을 포함하는, 화합물.
  177. 화학식 II-g 또는 II-h의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure pct00951
    Figure pct00952

    상기 화학식들에서,
    R1은 탄두 그룹이고;
    환 A2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R4는 -R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    환 B2는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    T2는 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C1은 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    T3은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T3의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 D2는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
  178. 제177항에 있어서, 환 B2가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환인, 화합물.
  179. 제178항에 있어서, 환 B2가 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환인, 화합물.
  180. 제179항에 있어서, 환 B2가 1H-인다졸릴인, 화합물.
  181. 제177항에 있어서, 환 B2가 임의로 치환되는 페닐인, 화합물.
  182. 제181항에 있어서, 환 B2가 페놀인, 화합물.
  183. 제177항에 있어서, 환 B2가 임의로 치환되는 피리딜 또는 피리미디닐인, 화합물.
  184. 제177항에 있어서, 환 A2가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
  185. 제184항에 있어서, 환 A2가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
  186. 제185항에 있어서, 환 A2가 임의로 치환되는 모르폴리닐인, 화합물.
  187. 제186항에 있어서, 환 A2가 치환되지 않은 모르폴리닐인, 화합물.
  188. 제186항에 있어서, 환 A2가 다음의 것들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00953
  189. 제177항에 있어서, 환 A2가 브릿지 바이사이클릭 모르폴리노 그룹인, 화합물.
  190. 제189항에 있어서, 환 A2가 다음의 것들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00954
  191. 제177항에 있어서, 환 A2가 다음의 것들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00955
  192. 제177항에 있어서, T2가 2가 선형 포화 C1-6 탄화수소 쇄인, 화합물.
  193. 제192항에 있어서, T2가 2가 선형 포화 C1-3 탄화수소 쇄인, 화합물.
  194. 제193항에 있어서, T2가 -CH2-인, 화합물.
  195. 제177항에 있어서, T2가 공유 결합인, 화합물.
  196. 제177항에 있어서, T2가 2가 선형 불포화 C1-6 탄화수소 쇄인, 화합물.
  197. 제196항에 있어서, T2가 2가 선형 불포화 C1-3 탄화수소 쇄인, 화합물.
  198. 제197항에 있어서, T2가 -C≡C- 또는 -CH2C≡C-인, 화합물.
  199. 제177항에 있어서, T2가 -C(O)-인, 화합물.
  200. 제177항에 있어서, T2가 공유 결합, 메틸렌 또는 C2-4 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체된, 화합물.
  201. 제200항에 있어서, T2가 C3 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체된, 화합물.
  202. 제177항에 있어서, 환 C1이 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
  203. 제202항에 있어서, 환 C1이 피페라지닐 환인, 화합물.
  204. 제202항에 있어서, 환 C1이 피페리디닐 환인, 화합물.
  205. 제177항에 있어서, 환 C1이 테트라하이드로피리딜 환인, 화합물.
  206. 제177항에 있어서, 환 C1이 페닐 환인, 화합물.
  207. 제177항에 있어서, 환 C1이 사이클로헥실 환인, 화합물.
  208. 제177항에 있어서, T3이 2가 선형 포화 C1-6 탄화수소 쇄인, 화합물.
  209. 제208항에 있어서, T3이 2가 선형 포화 C1-3 탄화수소 쇄인, 화합물.
  210. 제209항에 있어서, T3이 -CH2- 또는 -CH2CH2-인, 화합물.
  211. 제177항에 있어서, T3이 -C(O)-인, 화합물.
  212. 제177항에 있어서, T3이 공유 결합인, 화합물.
  213. 제177항에 있어서, 환 D2가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
  214. 제212항에 있어서, 환 D2가 피페리디닐 또는 피페라지닐인, 화합물.
  215. 제212항에 있어서, 환 D2가 테트라하이드로피리딜인, 화합물.
  216. 제177항에 있어서, 환 D2가 페닐인, 화합물.
  217. 제177항에 있어서, 환 D2가 존재하지 않는, 화합물.
  218. 제177항에 있어서,
    Figure pct00956
    가
    Figure pct00957
    또는
    Figure pct00958
    로부터 선택되는, 화합물.
  219. 제218항에 있어서,
    Figure pct00959
    가 약 9개 내지 약 11개의 원자를 갖는 스페이서 그룹을 포함하는, 화합물.
  220. 제177항에 있어서, 상기 화합물이 하기 a) 내지 d)로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는, 화합물:
    a) 환 A2는 임의로 치환되는 모르폴리닐이고;
    b) 환 B2는 인다졸릴, 아미노피리미디닐 또는 페놀로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    c)
    Figure pct00960
    는
    Figure pct00961
    또는
    Figure pct00962
    이고;
    d)
    Figure pct00963
    는 약 9개 내지 약 11개의 원자를 갖는 스페이서 그룹을 포함한다.
  221. 제177항에 있어서, 상기 화합물이 하기 a) 내지 f)로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는, 화합물:
    a) 환 A2는 임의로 치환되는 모르폴리닐이고;
    b) 환 B2는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환, 임의로 치환되는 페닐, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이고;
    c) T2는 공유 결합, 메틸렌 또는 C2-4 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체되고;
    d) 환 C1은 페닐, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 환이고;
    e) T3은 공유 결합 또는 -C(O)-이고;
    f) 환 D2는 존재하지 않거나, 페닐이다.
  222. 제177항에 있어서, 상기 화합물이 하기 a) 내지 f)로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는, 화합물:
    a) 환 A2는 임의로 치환되는 모르폴리닐이고;
    b) 환 B2는 인다졸릴, 페놀 또는 아미노피리미딘으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    c) T2는 공유 결합, 메틸렌 또는 C3 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체되고;
    d) 환 C1은 페닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라하이드로피리딜이고;
    e) T3은 공유 결합 또는 -C(O)-이고;
    f) 환 D2는 존재하지 않거나, 페닐이다.
  223. 제55항에 있어서, 상기 스페이서 그룹이 약 7개의 원자 내지 약 13개의 원자의 길이인, 화합물.
  224. 제223항에 있어서, 상기 스페이서 그룹이 약 8개의 원자 내지 약 12개의 원자의 길이인, 화합물.
  225. 제224항에 있어서, 상기 스페이서 그룹이 약 9개의 원자 내지 약 11개의 원자의 길이인, 화합물.
  226. 제177항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00964

    Figure pct00965
  227. 화학식 III의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 III
    Figure pct00966

    상기 화학식 III에서,
    R1은 탄두 그룹이고;
    X는 O 또는 S이고;
    R6은 페닐, 나프틸, 1개 또는 2개의 질소를 갖는 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    R7은 임의로 치환되는 C1-6 지방족 그룹이고;
    R8은 수소 또는 -NHR'이고;
    R'는 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환되는 C1-6 지방족 그룹이고;
    환 A3은 페닐, 나프틸, 1개 또는 2개의 질소를 갖는 6원의 헤테로아릴 환, 또는 1개 내지 3개의 질소를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이다.
  228. 제227항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 III-a, III-b 또는 III-c의 화합물인, 화합물.
    Figure pct00967
  229. 제227항에 있어서, X가 O인, 화합물.
  230. 제229항에 있어서, R6이 임의로 치환되는 페닐인, 화합물.
  231. 제230항에 있어서, R7이 C1-3 알킬 그룹인, 화합물.
  232. 제231항에 있어서, R8이 수소인, 화합물.
  233. 제227항에 있어서, 환 A3이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 나프틸 또는 퀴놀리닐인, 화합물.
  234. 제227항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로부터 이루어진 그룹으로 선택되는, 화합물:
    Figure pct00968

    Figure pct00969

    Figure pct00970

    Figure pct00971
  235. 화학식 IV의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IV
    Figure pct00972

    상기 화학식 IV에서,
    R1은 탄두 그룹이고;
    X는 O 또는 S이고;
    R9는 페닐, 나프틸, 1개 또는 2개의 질소를 갖는 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    R10은 임의로 치환되는 C1-6 지방족 그룹이고;
    R11은 수소 또는 -NHR'이고;
    R'는 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환되는 C1-6 지방족 그룹이다.
  236. 제235항에 있어서, X가 O인, 화합물.
  237. 제236항에 있어서, R2가 임의로 치환되는 페닐인, 화합물.
  238. 제237항에 있어서, R3이 C1-3 알킬 그룹인, 화합물.
  239. 제238항에 있어서, R4가 수소인, 화합물.
  240. 화학식 V-a 또는 V-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure pct00973
    Figure pct00974

    상기 화학식들에서,
    R1은 탄두 그룹이고;
    R12는 수소이거나, C1-6 지방족, -(CH2)m-(3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환), -(CH2)m-(7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환), -(CH2)m-(질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환),　-(CH2)m-(질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환), -(CH2)m-페닐, -(CH2)m-(8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환), -(CH2)m-(질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환), 또는 -(CH2)m-(질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환)으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로, -R", 할로겐, -NO2, -CN, -OR", -SR", -N(R")2, -C(O)R", -CO2R", -C(O)C(O)R", -C(O)CH2C(O)R", -S(O)R", -S(O)2R", -C(O)N(R")2, -SO2N(R")2, -OC(O)R", -N(R")C(O)R", -N(R")N(R")2, -N(R")C(=NR")N(R")2, -C(=NR")N(R")2, -C=NOR", -N(R")C(O)N(R")2, -N(R")SO2N(R")2, -N(R")SO2R" 또는 -OC(O)N(R")2이고;
    R"는 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R" 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환을 형성하고;
    m은 0 내지 6의 정수이고;
    n은 각각 독립적으로, 0, 1 또는 2이고;
    환 A5는 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    환 B5는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
  241. 제240항에 있어서, R12가 수소인, 화합물.
  242. 제240항에 있어서, R12가 임의로 치환되는 페닐인, 화합물.
  243. 제240항에 있어서, R12가 할로페닐인, 화합물.
  244. 제240항에 있어서, R12가 디클로로페닐인, 화합물.
  245. 제240항에 있어서, n이 0인, 화합물.
  246. 제240항에 있어서, 환 A5가 피페리딘인, 화합물.
  247. 제240항에 있어서, 환 A5가 피페라진인, 화합물.
  248. 제240항에 있어서, 환 A5가 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 또는 피리다지닐인, 화합물.
  249. 제240항에 있어서, 환 B5가 피페라지닐인, 화합물.
  250. 제240항에 있어서, 환 B5가 사이클로헥실인, 화합물.
  251. 제240항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00975

    Figure pct00976

    Figure pct00977

    Figure pct00978

    Figure pct00979
  252. 화학식 VI-a 또는 VI-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 VI-a
    Figure pct00980

    화학식 VI-b
    Figure pct00981

    상기 화학식들에서,
    R1은 탄두 그룹이고;
    R15는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R16은 수소, 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 (C1-6 알킬렌)-R18로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나;
    R15 및 R16은, 이들 사이에 개재된 탄소와 함께 결합하여, 3원 내지 7원의 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환을 형성하고;
    R17은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R18은 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고;
    환 A6은 존재하지 않거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이다.
  253. 제252항에 있어서, R15가 메틸인, 화합물.
  254. 제252항에 있어서, R16이 메틸인, 화합물.
  255. 제252항에 있어서, R17이 수소인, 화합물.
  256. 제252항에 있어서, 환 A6이 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원의 헤테로아릴 환인, 화합물
  257. 제256항에 있어서, 환 A6이 피라졸릴인, 화합물.
  258. 제252항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00982

    Figure pct00983

    Figure pct00984

    Figure pct00985
  259. 화학식 VII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 VII
    Figure pct00986

    상기 화학식 VII에서,
    R1은 탄두 그룹이고;
    환 A7은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R18은 R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    환 B7은 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    T7은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T7의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C7은 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    환 D7은 존재하지 않거나, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
  260. 제259항에 있어서, 환 A7이 모르폴리닐인, 화합물.
  261. 제259항에 있어서, 환 B7이 임의로 치환되는 페닐인, 화합물.
  262. 제261항에 있어서, 환 B7이 -NHCO2CH3, -NHCONHCH2CH3, -NHCONHCH2CH2F, -NHCONHCH(CH3)2, -NHCONH(3-피리딜) 또는 -NHCONH(4-피리딜)로 치환된 페닐인, 화합물.
  263. 제261항에 있어서, 환 B7이
    Figure pct00987
    인, 화합물.
  264. 제259항에 있어서, 환 C7이 피페리디닐인, 화합물.
  265. 제259항에 있어서, T7이 공유 결합, -CH2-, -C(O)- 또는 -CH2C(O)-로부터 선택되는, 화합물.
  266. 제259항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00988

    Figure pct00989

    Figure pct00990

    Figure pct00991
  267. 제259항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물인, 화합물:
    Figure pct00992
  268. 화학식 VIII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 VIII
    Figure pct00993

    상기 화학식 VIII에서,
    R1은 탄두 그룹이고;
    환 A8은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R19 및 R20은 독립적으로, R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    환 B8은 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    T8은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T8의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C8은 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    환 D8은 존재하지 않거나, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
  269. 제268항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00994
  270. 화학식 IX의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 IX
    Figure pct00995

    상기 화학식 IX에서,
    R1은 탄두 그룹이고;
    T9는 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T9의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 A9는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R24 및 R25는 독립적으로, R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    z는 0, 1 또는 2이다.
  271. 제270항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 IX-a의 화합물인, 화합물.
    Figure pct00996
  272. 제271항에 있어서, R이 피리딜인, 화합물.
  273. 제270항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00997

    Figure pct00998
  274. 화학식 X의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 X
    Figure pct00999

    상기 화학식 X에서,
    R1은 탄두 그룹이고;
    R21 및 R22는 각각 독립적으로, -R", 할로겐, -NO2, -CN, -OR", -SR", -N(R")2, -C(O)R", -CO2R", -C(O)C(O)R", -C(O)CH2C(O)R", -S(O)R", -S(O)2R", -C(O)N(R")2, -SO2N(R")2, -OC(O)R", -N(R")C(O)R", -N(R")N(R")2, -N(R")C(=NR")N(R")2, -C(=NR")N(R")2, -C=NOR", -N(R")C(O)N(R")2, -N(R")SO2N(R")2, -N(R")SO2R" 또는 -OC(O)N(R")2이고;
    R"는 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R" 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환을 형성하고;
    k는 각각 독립적으로, 0, 1 또는 2이고;
    환 A10은 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    환 B10은 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    T10은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T10의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C10은 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
  275. 제274항에 있어서, 환 A10이 1개 또는 2개의 질소를 갖는 임의로 치환되는 6원의 헤테로아릴 환인, 화합물.
  276. 제275항에 있어서, 환 A10이 피리딜인, 화합물.
  277. 제274항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물인, 화합물:
    Figure pct01000
  278. 화학식 XI의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 XI
    Figure pct01001

    상기 화학식 XI에서,
    R1은 탄두 그룹이고;
    X11은 CH 또는 N이고;
    환 A11은 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R23은 각각 독립적으로, -Ra, 할로겐, -NO2, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)C(O)Ra, -C(O)CH2C(O)Ra, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -C(O)N(Ra)2, -SO2N(Ra)2, -OC(O)Ra, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)N(Ra)2, -N(Ra)C(=NRa)N(Ra)2, -C(=NRa)N(Ra)2, -C=NORa, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -N(Ra)SO2Ra 또는 -OC(O)N(Ra)2이고;
    Ra는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 지방족, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이거나; 동일한 질소 상의 2개의 Ra 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환을 형성하고;
    Rb는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 지방족, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이거나; 동일한 질소 상의 2개의 Rb 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환을 형성하고;
    w는 0, 1 또는 2이고;
    환 B11은 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    T11은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T11의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C11은 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
  279. 제278항에 있어서, 환 A11이 1개 또는 2개의 R23 그룹으로 치환된 페닐인, 화합물.
  280. 제279항에 있어서, 환 A11이 디메톡시페닐인, 화합물.
  281. 제278항에 있어서, X11이 N인, 화합물.
  282. 제278항에 있어서, 환 B11이 피페리디닐인, 화합물.
  283. 제278항에 있어서, 환 C11이 존재하지 않거나, 페닐인, 화합물.
  284. 제278항에 있어서, T11이 공유 결합 또는 -C(O)-인, 화합물.
  285. 제278항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct01002

    Figure pct01003
  286. 화학식 XII의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 XII
    Figure pct01004

    상기 화학식 XII에서,
    R1은 탄두 그룹이고;
    X12는 CR26 또는 N이고;
    Y12는 CR27 또는 N이고;
    Z12는 CR28 또는 N이고;
    여기서, X12, Y12 및 Z12 중의 적어도 하나는 N이고;
    환 A12는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R26, R27 및 R28은 독립적으로, R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    환 B12는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    T12는 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T12의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C12는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    T13은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T13의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 D12는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이다.
  287. 제286항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 XII-a의 화합물인, 화합물.
    화학식 XII-a
    Figure pct01005
  288. 제287항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 XII-a-i의 화합물인, 화합물.
    화학식 XII-a-i
    Figure pct01006
  289. 제287항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 XII-a-ii의 화합물인, 화합물.
    화학식 XII-a-ii
    Figure pct01007
  290. 제287항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 XII-a-iii의 화합물인, 화합물.
    화학식 XII-a-iii
    Figure pct01008
  291. 제286항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 XII-b의 화합물인, 화합물.
    화학식 XII-b
    Figure pct01009
  292. 제291항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 XII-b-i의 화합물인, 화합물.
    화학식 XII-b-i
    Figure pct01010
  293. 제286항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 XII-c 또는 XII-d의 화합물인, 화합물.
    화학식 XII-c
    Figure pct01011

    화학식 XII-d
    Figure pct01012
  294. 제293항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 XII-c-i 또는 XII-d-i의 화합물인, 화합물.
    화학식 XII-c-i
    Figure pct01013

    화학식 XII-d-i
    Figure pct01014
  295. 제286항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 XII-e의 화합물인, 화합물.
    화학식 XII-e
    Figure pct01015
  296. 제295항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 XII-e-i의 화합물인, 화합물.
    화학식 XII-e-i
    Figure pct01016
  297. 제286항에 있어서, 환 B12가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환인, 화합물.
  298. 제297항에 있어서, 환 B12가 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환인, 화합물.
  299. 제298항에 있어서, 환 B12가 1H-인다졸릴인, 화합물.
  300. 제286항에 있어서, 환 B12가 임의로 치환되는 페닐인, 화합물.
  301. 제300항에 있어서, 환 B12가 페놀인, 화합물.
  302. 제286항에 있어서, 환 B12가 임의로 치환되는 피리딜 또는 피리미디닐인, 화합물.
  303. 제286항에 있어서, 환 A12가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
  304. 제303항에 있어서, 환 A12가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
  305. 제304항에 있어서, 환 A12가 임의로 치환되는 모르폴리닐인, 화합물.
  306. 제305항에 있어서, 환 A12가 치환되지 않은 모르폴리닐인, 화합물.
  307. 제305항에 있어서, 환 A12가 다음의 것들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct01017
  308. 제286항에 있어서, 환 A12가 브릿지 바이사이클릭 모르폴리노 그룹인, 화합물.
  309. 제308항에 있어서, 환 A12가 다음의 것들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct01018
  310. 제286항에 있어서, 환 A12가 다음의 것들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct01019
  311. 제286항에 있어서, T12가 2가 선형 포화 C1-6 탄화수소 쇄인, 화합물.
  312. 제311항에 있어서, T12가 2가 선형 포화 C1-3 탄화수소 쇄인, 화합물.
  313. 제312항에 있어서, T12가 -CH2-인, 화합물.
  314. 제286항에 있어서, T12가 공유 결합인, 화합물.
  315. 제286항에 있어서, T12가 2가 선형 불포화 C1-6 탄화수소 쇄인, 화합물.
  316. 제315항에 있어서, T12가 2가 선형 불포화 C1-3 탄화수소 쇄인, 화합물.
  317. 제316항에 있어서, T12가 -C≡C- 또는 -CH2C≡C-인, 화합물.
  318. 제286항에 있어서, T12가 -C(O)-인, 화합물.
  319. 제286항에 있어서, T12가 공유 결합, 메틸렌 또는 C2-4 탄화수소 쇄이고, 여기서 T12의 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체된, 화합물.
  320. 제319항에 있어서, T12가 C3 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체된, 화합물.
  321. 제286항에 있어서, 환 C12가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
  322. 제321항에 있어서, 환 C12가 피페라지닐 환인, 화합물.
  323. 제321항에 있어서, 환 C12가 피페리디닐 환인, 화합물.
  324. 제286항에 있어서, 환 C12가 테트라하이드로피리딜 환인, 화합물.
  325. 제286항에 있어서, 환 C12가 페닐 환인, 화합물.
  326. 제286항에 있어서, 환 C12가 사이클로헥실 환인, 화합물.
  327. 제286항에 있어서, T13이 2가 선형 포화 C1-6 탄화수소 쇄인, 화합물.
  328. 제327항에 있어서, T13이 2가 선형 포화 C1-3 탄화수소 쇄인, 화합물.
  329. 제328항에 있어서, T13이 -CH2- 또는 -CH2CH2-인, 화합물.
  330. 제286항에 있어서, T13이 -C(O)-인, 화합물.
  331. 제286항에 있어서, T13이 공유 결합인, 화합물.
  332. 제286항에 있어서, 환 D12가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
  333. 제332항에 있어서, 환 D12가 피페리디닐 또는 피페라지닐인, 화합물.
  334. 제332항에 있어서, 환 D12가 테트라하이드로피리딜인, 화합물.
  335. 제286항에 있어서, 환 D12가 페닐인, 화합물.
  336. 제286항에 있어서, 환 D2가 존재하지 않는, 화합물.
  337. 제286항에 있어서,
    Figure pct01020
    가
    Figure pct01021
    또는
    Figure pct01022
    로부터 선택되는, 화합물.
  338. 제337항에 있어서,
    Figure pct01023
    가 약 9개 내지 약 11개의 원자를 갖는 스페이서 그룹을 포함하는, 화합물.
  339. 제286항에 있어서, 상기 화합물이 하기 a) 내지 d)로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는, 화합물:
    a) 환 A2는 임의로 치환되는 모르폴리닐이고;
    b) 환 B2는 인다졸릴, 아미노피리미디닐 또는 페놀로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    c)
    Figure pct01024
    는
    Figure pct01025
    ,
    Figure pct01026
    또는
    Figure pct01027
    이고;
    d)
    Figure pct01028
    는 약 9개 내지 약 11개의 원자를 갖는 스페이서 그룹을 포함한다.
  340. 제286항에 있어서, 상기 화합물이 하기 a) 내지 f)로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는, 화합물:
    a) 환 A12는 임의로 치환되는 모르폴리닐이고;
    b) 환 B12는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환, 임의로 치환되는 페닐, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환이고;
    c) T12는 공유 결합, 메틸렌 또는 C2-4 탄화수소 쇄이고, 여기서 T12의 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체되고;
    d) 환 C12는 페닐, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자를 갖는 임의로 치환되는 6원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 환이고;
    e) T13은 공유 결합 또는 -C(O)-이고;
    f) 환 D12는 존재하지 않거나, 페닐이다.
  341. 제286항에 있어서, 상기 화합물이 하기 a5) 내지 f5)로부터 선택되는 특징들을 하나 이상 또는 하나 초과 또는 모두 갖는, 화합물:
    a5) 환 A12는 임의로 치환되는 모르폴리닐이고;
    b5) 환 B12는 인다졸릴, 페놀 또는 아미노피리미딘으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    c5) T12는 공유 결합, 메틸렌 또는 C3 탄화수소 쇄이고, 여기서 T12의 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)NH-에 의해 대체되고;
    d5) 환 C12는 페닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라하이드로피리딜이고;
    e5) T13은 공유 결합 또는 -C(O)-이고;
    f5) 환 D12는 존재하지 않거나, 페닐이다.
  342. 제286항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct01029

    Figure pct01030

    Figure pct01031

    Figure pct01032

    Figure pct01033

    Figure pct01034

    Figure pct01035

    Figure pct01036

    Figure pct01037

    Figure pct01038

  343. 제286항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct01040

    Figure pct01041
  344. 제46항 내지 제343항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -L-Y이고, 여기서,
    L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고;
    Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고;
    Re는 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    여기서, Q는 공유 결합, 또는 2가 C1-6 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고;
    Z는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족인, 화합물.
  345. 제344항에 있어서,
    L이 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고;
    Y가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족인, 화합물.
  346. 제345항에 있어서, L이 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되는, 화합물.
  347. 제345항에 있어서, L이 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -OC(O)-에 의해 대체된, 화합물.
  348. 제344항에 있어서, L이 -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)- 또는 -CH2NRC(O)사이클로프로필렌-(여기서, R은 H 또는 임의로 치환되는 C1-6 지방족이다)이고, Y가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족인, 화합물.
  349. 제348항에 있어서, L이 -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)- 또는 -CH2NHC(O)사이클로프로필렌-인, 화합물.
  350. 제344항에 있어서, L이 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 알킬리데닐 이중 결합을 갖고, L의 적어도 하나의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되는, 화합물.
  351. 제46항 내지 제343항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -L-Y이고, 여기서,
    L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고,
    Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고;
    Re는 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    여기서, Q는 공유 결합, 또는 2가 C1-6 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고;
    Z는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족인, 화합물.
  352. 제351항에 있어서, Y가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족인, 화합물.
  353. 제352항에 있어서, L이 -C≡C-, -C≡CCH2N(이소프로필)-, -NHC(O)C≡CCH2CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡CCH2O-, -CH2C(O)C≡C-, -C(O)C≡C- 또는 -CH2OC(=O)C≡C-인, 화합물.
  354. 제46항 내지 제343항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -L-Y이고, 여기서,
    L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 하나의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌에 의해 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-에 의해 독립적으로 대체되고;
    Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족이거나, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고;
    Re는 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    여기서, Q는 공유 결합, 또는 2가 C1-6 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고;
    Z는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족인, 화합물.
  355. 제354항에 있어서, Y가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족인, 화합물.
  356. 제46항 내지 제343항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -L-Y이고, 여기서,
    L은 공유 결합, -C(O)-, -N(R)C(O)-, 또는 2가 C1-8 포화 또는 불포화된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고;
    Y는 하기 (i) 내지 (xvii)로부터 선택되는, 화합물:
    (i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬; 또는
    (ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알케닐; 또는
    (iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C2-6 알키닐; 또는
    (iv) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 포화된 3원 내지 4원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 또는 2개의 Re 그룹으로 치환된다); 또는
    (v) 산소 또는 질소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화된 5원 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다); 또는
    (vi)
    Figure pct01042
    (여기서, 각각의 R,Q,Z); 또는
    (vii) 포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다); 또는
    (viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 3원 내지 6원의 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다); 또는
    (ix) 부분 불포화된 3원 내지 6원의 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다); 또는
    x)
    Figure pct01043
    ; 또는
    (xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 4원 내지 6원의 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다); 또는
    (xii)
    Figure pct01044
    ; 또는
    (xiii) 0개 내지 2개의 질소를 갖는 6원의 방향족 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다); 또는
    (xiv)
    Figure pct01045

    (여기서, Re는 각각 상기에서 정의되고 본 발명에서 기술된 바와 같다); 또는
    (xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원의 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 3개의 Re 그룹으로 치환된다); 또는
    (xvi)
    Figure pct01046
    ; 또는
    (xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭, 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1개 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다)
  357. 제356항에 있어서, L이 공유 결합, -CH2-, -NH-, -C(O)-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)- 또는 -SO2NH-인, 화합물.
  358. 제357항에 있어서, L이 공유 결합인, 화합물.
  359. 제356항에 있어서, Y가 다음의 것들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct01047

    Figure pct01048

    Figure pct01049

    Figure pct01050

    (여기서, Re는 적합한 이탈 그룹, CN, NO2 또는 옥소로부터 각각 독립적으로 선택된다)
  360. 제46항 내지 제343항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -L-Y이고, 여기서,
    L은 2가 C2-8 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서 L의 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-에 의해 임의로 및 독립적으로 대체되고;
    Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환되는 C1-6 지방족인, 화합물.
  361. 제360항에 있어서, R1이 -C(O)CH2CH2C(O)CH=C(CH3)2, -C(O)CH2CH2C(O)CH=CH(사이클로프로필), -C(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3, -C(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH2CH3, -C(O)CH2CH2C(O)C(=CH2)CH3, -C(O)CH2NHC(O)CH=CH2, -C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3, -C(O)CH2NHC(O)CH2CH2C(O)C(=CH2)CH3, -S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=C(CH3)2, -S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3, -S(O)2CH2CH2NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2, -C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CHCH3 또는 -C(O)(CH2)3NHC(O)CH2CH2C(O)CH=CH2인, 화합물.
  362. 제46항 내지 제343항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 6개 내지 12개의 원자의 길이인, 화합물.
  363. 제361항에 있어서, R1이 적어도 8개의 원자의 길이인, 화합물.
  364. 제46항 내지 제343항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 다음의 것들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct01051

    Figure pct01052

    Figure pct01053

    Figure pct01054

    Figure pct01055

    Figure pct01056

    Figure pct01057

    (여기서, Re는 적합한 이탈 그룹, NO2, CN 또는 옥소로부터 각각 독립적으로 선택된다)
  365. 제46항 내지 제343항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 다음의 것들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct01058

    Figure pct01059

    Figure pct01060
  366. 제46항 내지 제343항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 다음의 것들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct01061
  367. 제46항 내지 제343항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 보조제, 담체 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물.
  368. 제367항에 있어서, 추가의 치료제와 병용되는, 조성물.
  369. 제368항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 화학요법제인, 조성물.
  370. 생물학적 시료를 제46항 내지 제343항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제367항에 따른 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 시료에서 하나 이상의 PI3 키나제 또는 이의 돌연변이체 활성을 억제하는 방법.
  371. 환자를 제46항 내지 제343항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제367항에 따른 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 환자에서 하나 이상의 PI3 키나제 또는 이의 돌연변이체 활성을 억제하는 방법.
  372. 제371항에 있어서, 상기 하나 이상의 PI3 키나제 또는 이의 돌연변이체 활성이 비가역적으로 억제되는, 방법.
  373. 제372항에 있어서, 상기 하나 이상의 PI3 키나제 또는 이의 돌연변이체 활성이, PI3K-알파의 Cys862, MTOR의 Cys2243, PI3K-알파의 Cys838, PI3K-감마의 Cys869, PI3K-델타의 Cys815, PI3K-베타 부류 1A의 Cys841, PI3K-베타 부류 2의 Cys1119, DNA-PK의 Cys3683, ATM-키나제의 Cys2770, ATM-키나제의 Cys2753, PI4KA의 Cys1840, PI4KA의 Cys1844 또는 PI4KA의 Cys1797을 공유적으로 개질시킴으로써 비가역적으로 억제되는, 방법.
  374. PI3Kα-매개성, PI3Kγ-매개성, PI3Kδ-매개성, PI3Kβ-매개성, PI3KC2β-매개성, mTOR-매개성, DNA-PK-매개성, ATM-매개성 및/또는 PI4KIIIα-매개성 장애, 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 제46항 내지 제343항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제367항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 PI3Kα-매개성, PI3Kγ-매개성, PI3Kδ-매개성, PI3Kβ-매개성, PI3KC2β-매개성, mTOR-매개성, DNA-PK-매개성, ATM-매개성 및/또는 PI4KIIIα-매개성 장애, 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  375. 제374항에 있어서, 상기 장애, 질환 또는 상태가 암, 신경퇴행성 장애, 혈관신생성 장애, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 염증성 장애, 호르몬-관련 질환, 장기 이식과 관련된 상태, 면역결핍 장애, 골 파괴 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포사와 관련된 상태, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 간 질환, T 세포 활성화를 포함하는 병리학적 면역 상태, 심혈관 장애 또는 CNS 장애인, 방법.
  376. 제375항에 있어서, 상기 증식성 장애가 양성 또는 악성 종양, 뇌 암종, 신장 암종, 간 암종, 부신 암종, 방광 암종, 유방 암종, 위 암종, 위 종양, 난소 암종, 결장 암종, 직장 암종, 전립선 암종, 췌장 암종, 폐 암종, 질 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 고환 암종, 비뇨기관 암종, 식도 암종, 후두 암종, 피부 암종, 골 암종 또는 갑상선 암종, 육종, 교아세포종, 신경아세포종, 다발성 골수종, 위장관암(결장 암종 또는 대장 선종으로부터 선택됨), 두경부 종양, 표피 과증식, 건선, 전립선 비대증, 신생물형성, 상피 특질의 신생물형성, 선종, 선암종, 각질가시세포종, 표피양 암종, 거대 세포 암종, 비-소세포 폐 암종, 림프종, 비-호지킨 림프종, 호지킨, 유선 암종, 여포상 암종, 미분화 암종, 유두상 암종, 정상피종, 흑색종 또는 백혈병으로부터 선택되는, 방법.
  377. 제376항에 있어서, 상기 장애가 신경섬유종증 I형, 신경섬유종증 II형, 슈반 세포 신생물(Schwann cell neoplasm) 또는 슈반종(Schwannoma)으로부터 선택되는, 방법.
  378. 제375항에 있어서, 상기 염증성 장애가 천식, 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반, 포진성 피부염, 경피증, 백반, 과민성 맥관염, 두드러기, 수포성 유사천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 결막염, 건성 각결막염, 춘계 결막염, 알레르기성 비염, 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순적혈구 빈혈, 특발성 혈소판감소증, 전신성 홍반성 루푸스, 류머티스성 관절염, 다발연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군(Steven-Johnson syndrome), 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환, 내분비성 안 질환, 그레이브병, 유육종증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담도 경화증, 포도막염(전부 포도막염 및 후부 포도막염), 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 또는 사구체신염인, 방법.
  379. 제375항에 있어서, 상기 심혈관 장애가 재협착, 심장비대, 죽상동맥경화증, 심근 경색증, 허혈성 뇌졸중 또는 울혈성 심부전인, 방법.
  380. 제375항에 있어서, 상기 신경퇴행성 장애가 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병 및 대뇌 허혈, 및 외상성 손상, 글루타메이트 신경독성 및 저산소증에 의해 유발되는 신경퇴행성 질환인, 방법.
  381. 제375항에 있어서, 상기 혈관신생성 장애가 안구 혈관신생인, 방법.
  382. 제381항에 있어서, 상기 안구 혈관신생이 노인성 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반 부종 또는 미숙아 망막증인, 방법.
  383. 화학식 XIII의 화합물.
    화학식 XIII
    Figure pct01062

    상기 화학식 XIII에서,
    환 A1은 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    환 B1은 페닐, 3원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되고;
    R1'는 2가 탄두 그룹이고;
    T1은 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T1의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    q 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 4이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로, R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2;이고;
    TP는 2가 테터링 잔기(tethering moiety)이고;
    RP는 검측가능한 잔기이다.
  384. 화학식 XIV의 화합물.
    화학식 XIV
    Figure pct01063

    상기 화학식 XIV에서,
    R1'는 2가 탄두 그룹이고;
    X2는 CH 또는 N이고;
    Y2 및 Z2는, 원자가가 허용하는 경우, 독립적으로, CR4, C, NR5, N, O 또는 S이고;
    Figure pct01064
    는, 원자가가 허용하는 경우, 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    R1은 탄두 그룹이고;
    환 A2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R4는 -R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
    R5는 -R, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R 또는 -C(O)N(R)2이고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    환 B2는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    T2는 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C1은 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    T3은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T3의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 D2는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    TP는 2가 테터링 잔기이고;
    RP는 검측가능한 잔기이다.
  385. 화학식 XIV-a 또는 XIV-b의 화합물.
    화학식 XIV-a
    Figure pct01065

    화학식 XIV-b
    Figure pct01066

    상기 화학식들에서,
    R1'는 2가 탄두 그룹이고;
    환 A2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R4는 -R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    환 B2는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    T2는 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C1은 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    T3은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T3의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 D2는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    TP는 2가 테터링 잔기이고;
    RP는 검측가능한 잔기이다.
  386. 화학식 XIV-c 또는 XIV-d의 화합물.
    화학식 XIV-c
    Figure pct01067

    화학식 XIV-d
    Figure pct01068

    상기 화학식들에서,
    R1'는 2가 탄두 그룹이고;
    환 A2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R4는 R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    환 B2는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    T2는 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C2는 수소이거나, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    TP는 2가 테터링 잔기이고;
    RP는 검측가능한 잔기이다.
  387. 화학식 XIV-e 또는 XIV-f의 화합물.
    화학식 XIV-e
    Figure pct01069

    화학식 XIV-f
    Figure pct01070

    상기 화학식들에서,
    R1'는 2가 탄두 그룹이고;
    환 A2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R4는 -R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    환 B2는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    T2는 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C1은 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    T3은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T3의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 D2는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    TP는 2가 테터링 잔기이고;
    RP는 검측가능한 잔기이다.
  388. 화학식 XIV-g 또는 XIV-h의 화합물.
    화학식 XIV-g
    Figure pct01071

    화학식 XIV-h
    Figure pct01072

    상기 화학식들에서,
    R1'는 2가 탄두 그룹이고;
    환 A2는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R4는 -R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    환 B2는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    T2는 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T2의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C1은 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    T3은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T3의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 D2는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    TP는 2가 테터링 잔기이고;
    RP는 검측가능한 잔기이다.
  389. 화학식 XV의 화합물.
    화학식 XV
    Figure pct01073

    상기 화학식 XV에서,
    R1'는 2가 탄두 그룹이고;
    X는 O 또는 S이고;
    R6은 페닐, 나프틸, 1개 또는 2개의 질소를 갖는 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    R7은 임의로 치환되는 C1-6 지방족 그룹이고;
    R8은 수소 또는 -NHR'이고;
    R'는 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환되는 C1-6 지방족 그룹이고;
    환 A3은 페닐, 나프틸, 1개 또는 2개의 질소를 갖는 6원의 헤테로아릴 환, 또는 1개 내지 3개의 질소를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    TP는 2가 테터링 잔기이고;
    RP는 검측가능한 잔기이다.
  390. 화학식 XVI의 화합물.
    화학식 XVI
    Figure pct01074

    상기 화학식 XVI에서,
    R1'는 2가 탄두 그룹이고;
    X는 O 또는 S이고;
    R9는 페닐, 나프틸, 1개 또는 2개의 질소를 갖는 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    R10은 임의로 치환되는 C1-6 지방족 그룹이고;
    R11은 수소 또는 -NHR'이고;
    R'는 독립적으로, 수소 또는 임의로 치환되는 C1-6 지방족 그룹이고;
    TP는 2가 테터링 잔기이고;
    RP는 검측가능한 잔기이다.
  391. 화학식 XVII-a 또는 XVII-b의 화합물.
    화학식 XVII-a
    Figure pct01075

    화학식 XVII-b
    Figure pct01076

    상기 화학식들에서,
    R1'는 탄두 그룹이고;
    R12는 수소이거나, C1-6 지방족, -(CH2)m-(3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환), -(CH2)m-(7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환), -(CH2)m-(질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환),　-(CH2)m-(질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환), -(CH2)m-페닐, -(CH2)m-(8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환), -(CH2)m-(질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환), 또는 -(CH2)m-(질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환)으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로, -R", 할로겐, -NO2, -CN, -OR", -SR", -N(R")2, -C(O)R", -CO2R", -C(O)C(O)R", -C(O)CH2C(O)R", -S(O)R", -S(O)2R", -C(O)N(R")2, -SO2N(R")2, -OC(O)R", -N(R")C(O)R", -N(R")N(R")2, -N(R")C(=NR")N(R")2, -C(=NR")N(R")2, -C=NOR", -N(R")C(O)N(R")2, -N(R")SO2N(R")2, -N(R")SO2R" 또는 -OC(O)N(R")2이고;
    R"는 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R" 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환을 형성하고;
    m은 0 내지 6의 정수이고;
    n은 각각 독립적으로, 0, 1 또는 2이고;
    환 A5는 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    환 B5는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    TP는 2가 테터링 잔기이고;
    RP는 검측가능한 잔기이다.
  392. 화학식 XVIII-a 또는 XVIII-b의 화합물.
    화학식 XVIII-a
    Figure pct01077

    화학식 XVIII-b
    Figure pct01078

    상기 화학식들에서,
    R1'는 2가 탄두 그룹이고;
    R15는 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R16은 수소, 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 (C1-6 알킬렌)-R18로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나;
    R15 및 R16은, 이들 사이에 개재된 탄소와 함께 결합하여, 3원 내지 7원의 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환을 형성하고;
    R17은 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R18은 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이고;
    환 A6은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    TP는 2가 테터링 잔기이고;
    RP는 검측가능한 잔기이다.
  393. 화학식 XIX의 화합물.
    화학식 XIX
    Figure pct01079

    상기 화학식 XIX에서,
    R1'는 2가 탄두 그룹이고;
    환 A7은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R18은 R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    환 B7은 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    T7은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T7의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C7은 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    환 D7은 존재하지 않거나, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    TP는 2가 테터링 잔기이고;
    RP는 검측가능한 잔기이다.
  394. 화학식 XX의 화합물.
    화학식 XX
    Figure pct01080

    상기 화학식 XX에서,
    R1'는 2가 탄두 그룹이고;
    환 A8은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R19 및 R20은 독립적으로, R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    환 B8은 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    T8은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T8의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C8은 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    환 D8은 존재하지 않거나, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    TP는 2가 테터링 잔기이고;
    RP는 검측가능한 잔기이다.
  395. 화학식 XXI의 화합물.
    화학식 XXI
    Figure pct01081

    상기 화학식 XXI에서,
    R1'는 2가 탄두 그룹이고;
    T9는 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T9의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 A9는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R24 및 R25는 독립적으로, R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    z는 0, 1 또는 2이고;
    TP는 2가 테터링 잔기이고;
    RP는 검측가능한 잔기이다.
  396. 화학식 XXII의 화합물.
    화학식 XXII
    Figure pct01082

    상기 화학식 XXII에서,
    R1'는 2가 탄두 그룹이고;
    R21 및 R22는 각각 독립적으로, -R", 할로겐, -NO2, -CN, -OR", -SR", -N(R")2, -C(O)R", -CO2R", -C(O)C(O)R", -C(O)CH2C(O)R", -S(O)R", -S(O)2R", -C(O)N(R")2, -SO2N(R")2, -OC(O)R", -N(R")C(O)R", -N(R")N(R")2, -N(R")C(=NR")N(R")2, -C(=NR")N(R")2, -C=NOR", -N(R")C(O)N(R")2, -N(R")SO2N(R")2, -N(R")SO2R" 또는 -OC(O)N(R")2이고;
    R"는 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R" 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환을 형성하고;
    k는 각각 독립적으로, 0, 1 또는 2이고;
    환 A10은 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    환 B10은 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    T10은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T10의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C10은 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    TP는 2가 테터링 잔기이고;
    RP는 검측가능한 잔기이다.
  397. 화학식 XXIII의 화합물.
    화학식 XXIII
    Figure pct01083

    상기 화학식 XXIII에서,
    R1'는 2가 탄두 그룹이고;
    X11은 CH 또는 N이고;
    환 A11은 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R23은 각각 독립적으로, -Ra, 할로겐, -NO2, -CN, -ORb, -SRb, -N(Rb)2, -C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)C(O)Ra, -C(O)CH2C(O)Ra, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -C(O)N(Ra)2, -SO2N(Ra)2, -OC(O)Ra, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)N(Ra)2, -N(Ra)C(=NRa)N(Ra)2, -C(=NRa)N(Ra)2, -C=NORa, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)SO2N(Ra)2, -N(Ra)SO2Ra 또는 -OC(O)N(Ra)2이고;
    Ra는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 지방족, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환이거나; 동일한 질소 상의 2개의 Ra 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환을 형성하고;
    Rb는 각각 독립적으로, 수소, C1-6 지방족, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이거나; 동일한 질소 상의 2개의 Rb 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환되는 5원 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 방향족 환을 형성하고;
    w는 0, 1 또는 2이고;
    환 B11은 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    T11은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T11의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C11은 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    TP는 2가 테터링 잔기이고;
    RP는 검측가능한 잔기이다.
  398. 화학식 XXIV의 화합물.
    화학식 XXIV
    Figure pct01084

    상기 화학식 XXIV에서,
    R1'는 2가 탄두 그룹이고;
    X12는 CR26 또는 N이고;
    Y12는 CR27 또는 N이고;
    Z12는 CR28 또는 N이고;
    여기서, X12, Y12 및 Z12 중의 적어도 하나는 N이고;
    환 A12는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원의 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 또는 적어도 하나의 질소, 적어도 하나의 산소, 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 15원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    R26, R27 및 R28은 독립적으로, R, 할로겐, -OR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2이고;
    R은 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이거나; 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    환 B12는 페닐, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 그룹이고;
    T12는 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T12의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 C12는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 또는 스피로 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    T13은 공유 결합이거나, 2가 선형 또는 분지형 포화 또는 불포화 C1-6 탄화수소 쇄이고, 여기서 T13의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R)-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)N(R)-, -SO2-, -SO2N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -N(R)SO2N(R)-에 의해 임의로 대체되고;
    환 D12는 존재하지 않거나, 페닐, 3원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환, 7원 내지 10원의 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 브릿지 바이사이클릭 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 헤테로사이클릭 환,　질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 7원 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환, 8원 내지 10원의 바이사이클릭 아릴 환, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원의 바이사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택되는 임의로 치환되는 환이고;
    TP는 2가 테터링 잔기이고;
    RP는 검측가능한 잔기이다.
  399. 제392항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 XXIV-a의 화합물인, 화합물.
    화학식 XXIV-a
    Figure pct01085
  400. 제398항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 XXIV-b의 화합물인, 화합물.
    화학식 XXIV-b
    Figure pct01086
  401. 제398항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 XXIV-c의 화합물인, 화합물.
    화학식 XXIV-c
    Figure pct01087
  402. 제398항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 XXIV-d의 화합물인, 화합물.
    화학식 XXIV-d
    Figure pct01088
  403. 제398항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 XXIV-e의 화합물인, 화합물.
    화학식 XXIV-e
    Figure pct01089
  404. 제383항 내지 제403항 중 어느 한 항에 있어서, TP가 다음의 것들로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct01090
  405. 제383항 내지 제403항 중 어느 한 항에 있어서, RP가 비오틴인, 화합물.
  406. 제383항 내지 제403항 중 어느 한 항에 있어서, RP가 비오틴 설폭사이드인, 화합물.
  407. 제383항 내지 제403항 중 어느 한 항에 있어서, RP가 방사선동위원소인, 화합물.
  408. 제383항 내지 제403항 중 어느 한 항에 있어서, RP가 혈광 표지인, 화합물.
  409. 제385항에 있어서, 하기 구조들 중의 하나를 갖는, 화합물:
    Figure pct01091

    Figure pct01092

    Figure pct01093
  410. (a) 제383항 내지 제403항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 적어도 하나의 용량이 투여된 환자로부터 수득된 하나 이상의 조직, 세포 유형 또는 이의 용해물을 제공하는 단계,
    (b) 상기 조직, 세포 유형 또는 이의 용해물을, 프로브 화합물을 형성하도록 검측가능한 잔기에 테터링된 제46항 내지 제366항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 접촉시켜 상기 조직, 세포 유형 또는 이의 용해물 내에 존재하는 적어도 하나의 단백질 키나제를 공유적으로 개질시키는 단계 및
    (c) 상기 프로브 화합물에 의해 공유적으로 개질된 상기 단백질 키나제의 양을 측정하여 상기 제46항 내지 제343항 중 어느 한 항에 따른 화합물에 의한 상기 단백질 키나제의 점유율을 상기 프로브 화합물에 의한 상기 단백질 키나제의 점유율과 비교하여 결정하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  411. 제410항에 있어서, 상기 화합물의 용량을 조절하여 상기 단백질 키나제의 점유율을 증가시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  412. 제410항에 있어서, 상기 화합물의 용량을 조절하여 상기 단백질 키나제의 점유율을 감소시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  413. 제410항에 있어서, 상기 측정 단계가 유세포분석, 웨스턴 블롯 또는 ELISA 중의 하나에 의해 수행되는, 방법.
  414. 제134항에 있어서, 상기 스페이서 그룹이 약 7개의 원자 내지 약 13개의 원자의 길이인, 화합물.
  415. 제177항에 있어서, 상기 스페이서 그룹이 약 7개의 원자 내지 약 13개의 원자의 길이인, 화합물.
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