KR102365952B1 - 선택적으로 치환된 퀴놀린 화합물 - Google Patents

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숀 쉴러
치카코 오가와
스리드하르 나라얀
피터 버티네이토
그레고리 버거
아츠시 엔도
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Abstract

본 개시내용의 실시양태는 톨-유사 수용체 7 및/또는 8에 대한 길항제 또는 억제제로서 작용하는 하기 화학식 I의 선택적으로 치환된 퀴놀린 화합물, 및 전신 홍반성 루푸스 (SLE) 및 루푸스 신염의 치료에 유효한 제약 조성물에서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

선택적으로 치환된 퀴놀린 화합물 {SELECTIVELY SUBSTITUTED QUINOLINE COMPOUNDS}
개시내용의 분야
본 개시내용의 실시양태는 선택적으로 치환된 퀴놀린 화합물 및 이들 화합물 중 1종 이상을 활성 성분(들)으로서 포함하는 제약 작용제에 관한 것이다. 보다 특히, 본 개시내용의 실시양태는 톨(Toll)-유사 수용체 (TLR) 7 및 8에 대한 길항제 또는 억제제로서 작용하는 화합물, 및 전신 홍반성 루푸스 (SLE) 및 루푸스 신염의 치료에 유효한 제약 조성물에서의 그의 용도에 관한 것이다.
관련 기술의 설명
전신 홍반성 루푸스 (SLE) 및 루푸스 신염은 염증 및 조직 손상을 특징으로 하는 자가면역 질환이다. 예를 들어, SLE는 피부, 간, 신장, 관절, 폐 및 중추 신경계에 손상을 유발할 수 있다. SLE 환자는 극도 피로, 통증성 및 종창 관절, 원인 불명의 열, 피부 발진 및 신장 기능장애와 같은 전신 증상을 경험할 수 있다. 기관 침범은 환자에 따라 다르기 때문에, 증상은 달라질 수 있다. SLE는 주로 젊은 여성의 질환으로, 15-40세에서 가장 많이 발병하고, 남성 대비 여성에서 유병률이 대략 10배 더 높다.
SLE에 대한 현행 치료는 전형적으로 면역조절 약물, 예컨대 벨리무맙, 히드록시클로로퀸, 프레드니손 및 시클로포스파미드를 포함한다. 이들 모든 약물은 용량-제한 부작용을 가질 수 있으며, 많은 환자들은 여전히 불량하게 제어된 질환을 갖는다.
본 개시내용의 실시양태는 환자에서 톨-유사 수용체 7 또는 8 활성화를 특징으로 하는 질환 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 화합물 및 사용 방법을 제공한다. 한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물을 특징으로 한다:
추가 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112016033913370-pct00001
상기 식에서,
R8은 H 또는 메틸이고;
R9는 -H, 메틸 또는 히드록실이고;
R10은 -H, 메틸, 히드록실 또는 NR11R12이고;
여기서 R11 및 R12는 독립적으로 선택되고, 여기서
R11은 -H, 메틸 또는 -CH2-C(O)CH2CH3이고;
R12는
-H, 옥소피롤리디닐, 디옥시도티오피라닐, 이소프로필술포닐, 테트라히드로피라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 히드록실, 디메틸아민에탄술포닐, 아민에탄술포닐, 디메틸아민프로판술포닐,
메톡시, -F, ≡N, 메틸 옥세타닐, 에톡시, 옥소-, 메틸 이미다졸릴, 메틸티오,
메틸 또는 -CF3으로 임의로 치환된 피페라지닐,
메틸 또는 에틸로 임의로 치환된 아세트아미딜,
메틸로 임의로 치환된 옥사졸릴,
메틸, 시아노 또는 히드록실로 임의로 치환된 피라졸릴
로 임의로 치환된, 선형, 분지형 또는 시클릭인 C1-C6 알킬,
-C(O)R13이고, 여기서
R13은
NR14R15 (여기서 R14 및 R15는 독립적으로 메틸 및 -H로부터 선택됨);
메톡시, 히드록실, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술포닐, 옥소-, 티아졸리디닐, 피리디닐, 피라졸로피리디닐, 메틸 아미노, 티아졸릴, -F, 모르폴리닐, 메틸이속사졸릴, 메틸 옥세타닐, 아미노옥세타닐,
히드록실, -C(O)NH2로 임의로 치환된 페닐;
1 또는 2개의 탄소 원자가 질소 원자에 의해 대체된 포화 또는 불포화 5원 시클로알킬 (여기서 시클로아민 또는 시클로디아민은 히드록실 또는 메틸로 임의로 치환됨)
로 임의로 치환된, 시클릭, 분지형 또는 선형인 C1 내지 C7 알킬이다.
추가 실시양태에서, 화합물은 5-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴이다.
추가 실시양태에서, 상기 단락의 화합물 또는 그의 제약상 유효한 염은 HEK-293 세포주에서 발현된 인간 TLR7 수용체에 대해 20 nM 이하의 IC50을 갖는다. 추가 실시양태에서, 본 개시내용의 상기 단락의 화합물 또는 제약상 유효한 염은 HEK-293 세포주에서 발현된 인간 TLR7 수용체에 대해 100 nM 이하의 IC50을 갖는다. 추가 실시양태에서, HEK-293 세포주에서 발현된 인간 TLR7 수용체에 대한 IC50은 (1) 10% 소 태아 혈청을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 중에 TLR7을 안정하게 발현하는 HEK-293 세포주의 세포를 2.22X105개 세포/ml의 밀도로 384-웰 플레이트 내로 플레이팅하고, 37℃, 5% CO2에서 2일 동안 인큐베이션하고; (2) 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 첨가하고, 세포를 30분 동안 인큐베이션하고; (3) CL097 (인비보젠(InvivoGen))을 3 ug/ml로 첨가하고, 세포를 대략 20시간 동안 인큐베이션하고; (4) 발광을 측정하여 NF-카파B 의존성 리포터 활성화를 정량화함으로써 측정된다.
본 개시내용의 추가 실시양태에서, 화합물은 HEK-293 세포주에서 발현된 인간 TLR7 수용체에 대해 200 nM 이하, 180 nM 이하, 160 nM 이하, 140 nM 이하, 120 nM 이하, 100 nM 이하, 80 nM 이하, 60 nM 이하, 40 nM 이하 또는 20 nM 이하의 IC50을 갖는다. 본 개시내용의 추가 실시양태에서, 화합물은 HEK-293 세포주에서 발현된 인간 TLR7 수용체에 대해 10 nM 내지 30 nM, 10 nM 내지 50 nM, 10 nM 내지 100 nM, 30 nM 내지 50 nM, 30 nM 내지 100 nM, 또는 50 nM 내지 100 nM의 IC50을 갖는다. 추가 실시양태에서, HEK-293 세포주에서 발현된 인간 TLR7 수용체에 대한 IC50은 (1) 10% 소 태아 혈청을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 중에 TLR7을 안정하게 발현하는 HEK-293 세포주의 세포를 2.22X105개 세포/ml의 밀도로 384-웰 플레이트 내로 플레이팅하고, 37℃, 5% CO2에서 2일 동안 인큐베이션하고; (2) 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 첨가하고, 세포를 30분 동안 인큐베이션하고; (3) CL097 (인비보젠)을 3 ug/ml로 첨가하고, 세포를 대략 20시간 동안 인큐베이션하고; (4) 발광을 측정하여 NF-카파B 의존성 리포터 활성화를 정량화함으로써 측정된다.
추가 실시양태는 제약 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 신경정신 루푸스, 태아 심장 차단 및 항인지질 증후군의 치료를 포함하나 이에 제한되지는 않는 루푸스의 치료 방법을 제공한다.
추가 실시양태는 제약 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, TLR7을 길항하는 방법을 제공한다.
추가 실시양태는 제약 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, TLR8을 길항하는 방법을 제공한다.
추가 실시양태는 본 개시내용의 적어도 1종의 화합물 또는 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가 실시양태는 제약 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 전신 홍반성 루푸스 또는 루푸스의 치료 방법을 제공한다.
추가 실시양태는 제약 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, TLR7을 길항하는 방법을 제공한다.
추가 실시양태는 제약 유효량의 본 개시내용의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, TLR8을 길항하는 방법을 제공한다.
추가 실시양태는 본 개시내용의 적어도 1종의 화합물 또는 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은, 대상 구조가 저급 알킬, 메톡시-, -OH, -NH2, -CH2-NH-CH2, -OCH2CH2CH3, 또는 -OCH(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 포함할 수 있지만 이를 포함하도록 요구되는 것은 아님을 의미한다. 임의로 치환된 모이어티가 시클릭인 경우에, 임의적인 치환은 고리 내의 2개의 원자 사이의 메틸 가교일 수 있다.
본원에 사용된 기호 "C(O)"는 화학식 C=O를 갖는 카르보닐 기를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 청구범위를 포함하여 본 개시내용에 사용된 단수형은 "하나 이상"을 의미한다.
본원에 사용된 "저급 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형, 또는 3- 및 4-탄소 기의 경우에 직쇄형, 분지형 또는 시클릭 포화 탄화수소를 지칭한다.
질소를 포함하는 헤테로시클릭 모이어티를 지칭하는 경우에 본원에 사용된 용어 "질소를 통해 부착된"은 또 다른 구조에 대한 모이어티의 부착 지점이 헤테로사이클의 부분인 질소를 통한다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "TLR7/8"은 "TLR7 및 TLR8" 또는 "TLR7 또는 TLR8" 또는 "TLR7 및/또는 TLR8"을 의미한다. 특정한 의미는 "TLR7/8"이 나타난 문맥을 기초로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 수 있다.
본원에 언급된 헤테로시클릭 모이어티는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 메틸아제티디닐, 피라졸릴, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 피롤로피롤릴, 이미다졸리디닐, 및 이소티아졸릴을 포함한다. 헤테로시클릭 기가 언급되는 경우에, 달리 나타내지 않는 한, 상기 기에서의 헤테로시클릭 원자(들)가 기 내의 임의의 위치에 있을 수 있다는 것이 이해될 것이다. 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴 및 피롤릴이 불포화 또는 부분 불포화일 수 있다는 것이 추가로 이해될 것이다. 본 개시내용의 한 실시양태는 본 개시내용의 1종 이상의 화합물을 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 포함할 수 있다. 이들 제약 조성물은 TLR7/8 활성화를 특징으로 하는 상태 또는 질환을 갖거나 또는 이를 가질 소인이 있는 환자, 전형적으로 인간 환자에서 이러한 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. TLR7/8 활성화를 특징으로 하는 질환 또는 상태의 예는 전신 홍반성 루푸스 (SLE) 및 루푸스 신염을 포함한다.
본원에 사용된, 본 개시내용의 실시양태의 화합물의 "유효량"은 SLE 및 루푸스 신염을 치료 또는 예방하기에 충분한 양의 상기 확인된 화합물의 유효량이다.
본원에 제시된 실시양태는 비대칭 또는 키랄 중심을 포함할 수 있다. 실시양태는 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 본 개시내용의 실시양태의 화합물의 개별 입체이성질체는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성에 의해, 또는 거울상이성질체 화합물의 혼합물을 제조한 다음 이들 화합물을 분해함으로써 제조될 수 있다. 분해의 적합한 방법은 키랄 보조제에 대한 (+/-)로 지정된 거울상이성질체의 라세미체 혼합물의 부착, 생성된 부분입체이성질체의 크로마토그래피 또는 재결정화에 의한 분리, 및 보조제로부터의 광학적으로 순수한 생성물의 분리; 또는 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서의 광학 거울상이성질체의 혼합물의 직접 분리를 포함한다.
본 개시내용의 실시양태는 또한 본 개시내용의 임의의 화합물, 뿐만 아니라 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 제약 조성물은 SLE 및 루푸스 신염을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 실시양태는 또한 루푸스 신염 또는 SLE을 갖거나 또는 이를 가질 소인이 있는 인간 환자에서 SLE 또는 루푸스 신염을 치료 또는 예방하는 방법을 특징으로 할 수 있다.
본 개시내용의 실시양태는 본원에 제시된 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 에스. 엠 베르그(S. M. Berge) 등은 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977]에서 제약상 허용되는 염을 상세히 기재한다. 염은, 계내에서 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 또는 개별적으로 유리 염기 기를 적합한 유기 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 모노말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 트리플루오로아세테이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등, 뿐만 아니라 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 무독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해하는 에스테르를 나타내고, 인체에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 그의 염을 남기는 것들을 포함한다. 적합한 에스테르 기는 예를 들어, 제약상 허용되는 지방족 카르복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산, 및 알칸디온산으로부터 유래된 것들을 포함하고, 여기서 각각의 알킬 또는 알케닐 기는 전형적으로 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정한 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트, 및 에틸 숙시네이트를 포함한다.
본 출원에서, 거울상이성질체는 기호 "R" 또는 "S"로 지정되거나, 또는 통상의 수단에 의해 도시되며, 여기서 볼드체 선은 3-차원 공간에서 페이지의 면 위의 치환기를 규정하고, 점선 또는 파선은 3-차원 공간에서 인쇄된 페이지의 면 아래의 치환기를 규정한다. 어떠한 입체화학적 지정도 없는 경우에, 구조 규정은 입체화학적 옵션 둘 다를 포함한다. 구조 또는 화학 명칭이 "REL" 또는 "rel"을 포함하는 경우에, 상기 구조는 상대 입체화학을 나타내는 것으로 이해된다.
도 1a 내지 도 1d는 DBA/1 프리스탄 모델에서 ER-888840 (5-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴)을 사용한 처리의 결과를 제시한다. 도면 범례: 10주령의 암컷 DBA/1 마우스에게 0.5ml 프리스탄 또는 PBS의 복강내 주사를 제공하였다. 18주령에, 투여전 기준선 자가-항체 역가를 위해 동물을 채혈하였다. 프리스탄 주사 8주 후인 18주령에 비히클 (Veh; 0.5 % 메틸-셀룰로스) 또는 11 mg/kg, 33 mg/kg 또는 100 mg/kg의 ER-888840을 사용한 1일 1회 경구 투여를 시작하고, 처리를 12주 동안 계속하였다. 실험의 종료 시점에, 혈장 샘플을 채취하고, 항-dsDNA 및 항-히스톤 (도 1a) 및 항-Sm/RNP 및 항-RiboP (도 1b) 역가를 ELISA에 의해 결정하였다. (도 1c) 처리 8주 후에 전혈 중 IFN-조절된 유전자의 발현을 qPCR 패널에 의해 측정하였다. 프리스탄 처리에 의해 상향조절되고 프리스탄 처리된 마우스에서 화합물 처리에 의해 조정된 유전자를 열거하였다. (도 1d) 개별 마우스의 인터페론 점수를 계산하고 (IFN 점수 계산에 관한 세부사항에 대해서는 약리학 물질 및 방법 섹션 참조), 군을 만-휘트니(Mann-Whitney) t 검정을 사용하여 비교하였다.
도 2a 내지 2e는 DBA/1 프리스탄 모델에서 ER-888840을 사용한 처리의 결과를 제시한다. 도면 범례: 10주령의 암컷 DBA/1 마우스에게 0.5 ml 프리스탄 또는 PBS의 복강내 주사를 제공하였다. 12주령에, 기준선 자가-항체 역가를 위해 동물을 채혈하였다. 프리스탄 주사 4주 후인 14주령에 비히클 (Veh; 0.5 % 메틸-셀룰로스) 또는 33 mg/kg, 100 mg/kg 또는 300 mg/kg의 ER-888840을 사용한 1일 1회 경구 투여를 시작하고, 처리를 8주 동안 계속하였다. 실험의 종료 시점에, 혈장을 채취하고, 항-dsDNA (도 2a), 항-RiboP (도 2b), 항-히스톤 (도 2c) 및 항-Sm/RNP (도 2d) 역가를 ELISA에 의해 결정하였다. (도 2e). 처리 12주 후에 전혈 중 IFN-조절된 유전자의 발현을 qPCR 패널에 의해 측정하고, IFN 유전자 서명 점수를 계산하였다 (IFN 점수 계산에 관한 세부사항에 대해서는 약리학 물질 및 방법 섹션 참조). 표는 PBS 대조군에 대비하여 프리스탄 처리에 의해 유의하게 상향조절된 18개의 유전자의 전체 목록을 제시한다. 각각의 처리군에서의 개별 동물에 대한 인터페론 점수를 플롯팅하고, 만-휘트니 검정을 사용하여 비교하였다.
여러 페이지를 포함하는 도 3a 내지 3bb는 본원에 제시된 다양한 실시양태에 따른 구조 및 상응하는 화학 명칭을 제시한다. "ER-번호"는 각각의 화합물에 배정된 참조 번호이다. 이용가능한 경우에, 인간 TLR7을 안정하게 발현하는 HEK 세포주에 대한 활성, 인간 TLR9를 안정하게 발현하는 HEK 세포주에 대한 활성, 1H NMR 데이터, 및 질량 분광측정법 데이터가 또한 포함한다.
I. TLR 및 루푸스
외인성 ("비-자기") 병원체-연관 분자 패턴 (PAMP - 즉, TLR4에 의한 박테리아 LPS 검출)을 검출할 수 있는 선천성 면역 수용체로서의 역할 이외에도, 포유동물 톨-유사 수용체 (TLR)는 또한 숙주 조직 손상 또는 스트레스 후 방출된 내인성 자극 (DAMP)을 인식할 수 있다. 문헌 [Kono, H. and K.L. Rock, How dying cells alert the immune system to danger. Nat Rev Immunol, 2008. 8(4): p. 279-89]. 지난 십년간, 내인성 ("자기") 위험-연관 분자 패턴 (DAMP)에 의한 TLR 활성화와 자가면역 장애의 병인 사이의 연관성에 대한 인식이 생겨났다. 구체적으로, TLR7은 포유동물 및 바이러스 공급원 둘 다로부터 유래된 단일 가닥 RNA (ssRNA)에 의해 활성화될 수 있는 반면, TLR9는 포유동물, 바이러스 및 박테리아 공급원으로부터 유래된 DNA에 의해 활성화될 수 있다.
루푸스는 이중-가닥 DNA (dsDNA) 자체 및 연관 단백질 (히스톤)에 대해, 뿐만 아니라 광범위한 RNA-연관 단백질, 예컨대 Ro, La, Smith (Sm), 및 U1 snRNP에 대해 반응성인 자가-항체를 특징으로 한다. 문헌 [Kirou, K.A., et al., Activation of the interferon-alpha pathway identifies a subgroup of systemic lupus erythematosus patients with distinct serologic features and active disease. Arthritis Rheum, 2005. 52(5): p. 1491-503]. 질환 중증도와 직접적으로 상호관련된 것으로 밝혀진 루푸스의 제2의 통상의 특징은 유형-1 인터페론 (IFN), 특히 IFNα의 조절이상 발현, 및 루푸스 환자의 PBMC에서 IFN알파-조절된 유전자의 대규모 패널의 상응하는 상승 (소위 "유형-1 IFN 유전자 서명")이다. 상기 문헌 [Kirou, K.A., et al.]. 혈액 중 IFN의 주요 공급원은 TLR7 및 TLR9 둘 다를 구성적으로 발현하는, 형질세포양 수지상 세포 (pDC)로 불리는 특수화된 면역 세포이다.
건강한 공여자로부터가 아닌 루푸스 환자로부터 단리된 항체 복합체가 TLR7/9- 및 RNA/DNA-의존성 방식으로 pDC에 의한 IFN 생산을 유도할 수 있다는 것이 다수의 연구 군에서 총괄적으로 입증된 경우에, 이들 두 질환 특징, 자가-항체 및 IFN 수준 사이의 인과 관계가 상정되었다. 문헌 [Means, T.K., et al., Human lupus autoantibody-DNA complexes activate DCs through cooperation of CD32 and TLR9. J Clin Invest, 2005. 115(2): p. 407-17; Vollmer, J., et al., Immune stimulation mediated by autoantigen binding sites within small nuclear RNAs involves Toll-like receptors 7 and 8. J Exp Med, 2005. 202(11): p. 1575-85; Savarese, E., et al., U1 small nuclear ribonucleoprotein immune complexes induce type I interferon in plasmacytoid dendritic cells through TLR7. Blood, 2006. 107(8): p. 3229-34]. 더욱이, IFN은 B-세포 상에서 증가된 TLR7/9 발현을 자극하고, 이로써 자가-반응성 B-세포의 TLR/BCR (B-세포 수용체) 활성화를 증진시켜 항체-생산 혈장 세포를 분화시킨다. 문헌 [Banchereau, J. and V. Pascual, Type I interferon in systemic lupus erythematosus and other autoimmune diseases. Immunity, 2006. 25(3): p. 383-92]; 이러한 방식으로, 핵산 TLR7/9 리간드를 함유하는 자가-항체 복합체의 수준은 염증유발 사이클 및 루푸스 질환 진행을 유도한다. 본 발명자들은 TLR7/8의 약리학적 길항작용이, 이러한 염증유발 사이클을 교란시키고 IFN 수준을 감소시키고 pDC 및 B-세포에 의해 매개된 자가면역 질환 과정을 악화시킴으로써 루푸스 환자에게 치료 이익을 제공할 가능성이 있는 것으로 여긴다.
몇몇 다른 계열의 증거는 인간 루푸스 병인에서의 TLR7의 역할을 제안하며, TLR 수용체가 질환 개입을 위한 유효한 표적이라는 개념을 뒷받침한다. TLR7의 3' UTR에서 특정 다형성이 확인되었으며, 상승된 TLR7 발현 및 증진된 IFN 유전자 서명 둘 다와 상호관련되는 것으로 밝혀졌다. 문헌 [Shen, N., et al., Sex-specific association of X-linked Toll-like receptor 7 (TLR7) with male systemic lupus erythematosus. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010. 107(36): p. 15838-43. Deng, Y. et al., MicroRNA-3148 modulates allelic expression of toll-like receptor 7 variant associated with systemic lupus erythematosus. PLOS Genetics, 2013. e1003336]. 추가로, 루푸스 표준 치료 (SOC) 항말라리아 약물, 예컨대 클로로퀸은 엔도솜 TLR7/9 신호전달을 교란시키고, ssRNA-리보뉴클레오단백질 복합체 또는 루푸스 환자 혈청에 의해 유도된 PBMC 및/또는 pDC IFN알파 생산을 억제한다. 더욱이, 골수 DC 및 단핵구는 자기-RNA/TLR8 신호전달 후에 IL-12p40, TNF 알파 및 IL-6을 생산하며, 이는 TLR8-의존성 염증유발 시토카인이 pDC에 의한 TLR7-유도된 IFN 이외에도 인간 루푸스 병인에 추가의 원인이 됨을 시사한다. 상기 문헌 [Vollmer]; 문헌 [Gorden, K.B., et al., Synthetic TLR agonists reveal functional differences between human TLR7 and TLR8. J Immunol, 2005. 174(3): p. 1259-68].
루푸스에서의 TLR의 역할에 대한 마우스 모델 증거가 또한 존재한다. 공개된 연구에서 단일 TLR7 또는 이중 TLR7/9 유전자 결실 또는 이중 TLR7/9 약리학적 억제 둘 다가 4가지의 구별되는 루푸스 모델에서 질환 중증도를 감소시킨다는 것이 총괄적으로 입증된 바 있다. 문헌 [Nickerson, K.M., et al., TLR9 regulates TLR7- and MyD88-dependent autoantibody production and disease in a murine model of lupus. J Immunol, 2010. 184(4): p. 1840-8; Fairhurst, A.M., et al., Yaa autoimmune phenotypes are conferred by overexpression of TLR7. Eur J Immunol, 2008. 38(7): p. 1971-8; Deane, J.A., et al., Control of toll-like receptor 7 expression is essential to restrict autoimmunity and dendritic cell proliferation. Immunity, 2007. 27(5): p. 801-10; Savarese, E., et al., Requirement of Toll-like receptor 7 for pristane-induced production of autoantibodies and development of murine lupus nephritis. Arthritis Rheum, 2008. 58(4): p. 1107-15]. 자가면역의 주요한 결정인자로서 TLR7의 역할을 강조하여, TLR7 단독의 트랜스제닉 과다발현은 정상적 질환-저항성 C57BL/6 균주에서 자발적 항-RNA 항-반응성 및 신염을 유발한다. 상기 문헌 [Deane].
안전성의 관점에서, TLR7, 8, 또는 9-단독 또는 7/8- 및 7/9-이중 유전자 결핍 마우스가 기회 병원체에 의한 감염이 관찰되는 정도로 면역-손상된다는 보고는 없다. 마찬가지로, SOC 항-말라리아제는 TLR7/9 신호전달을 적어도 부분적으로 억제하는 것으로 예측된 용량에서, 루푸스 질환 발적을 제어하기 위한 인간에서의 장기간 사용에 대체로 안전하고 유효한 것으로 여겨진다. 문헌 [Lafyatis, R., M. York, and A. Marshak-Rothstein, Antimalarial agents: closing the gate on Toll-like receptors? Arthritis Rheum, 2006. 54(10): p. 3068-70; Costedoat-Chalumeau, N., et al., Low blood concentration of hydroxychloroquine is a marker for and predictor of disease exacerbations in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 2006. 54(10): p. 3284-90]. 실제로, 소아기에서의 그람-양성 박테리아 감염에 대한 증가된 감수성 및 성인기에서의 보다 덜 한 정도의 감수성을 제외하고는, 고도로 손상된 TLR 및 IL-1R 신호전달 경로 (MyD88- 또는 IRAK-4-결핍)를 갖는 인간은 그럼에도 불구하고 건강하며 충분한 숙주 방어 메카니즘을 유지한다. 문헌 [Casanova, J.L., L. Abel, and L. Quintana-Murci, Human TLRs and IL-1Rs in Host Defense: Natural Insights from Evolutionary, Epidemiological, and Clinical Genetics. Annu Rev Immunol, 2010].
이러한 정보 및 다른 정보를 기초로, 본 발명자들은 TLR7이 특히 마우스 전임상 SLE 모델의 맥락에서 잘 검증된 표적인 것으로 여긴다. 유전적 및 기능적 인간 연구 둘 다는 TLR7 및/또는 TLR8 경로의 길항작용이 루푸스 환자에게 치료 이익을 제공할 것이라는 가설을 뒷받침한다. 더욱이, 마우스 TLR 유전자 결실 연구 및 인간에서 항말라리아제의 장기간 사용 둘 다는 약리학적 TLR7, 8 및/또는 9 억제가 숙주 방어를 유의하게 손상시키지 않으면서 일어날 수 있음을 시사한다.
따라서, TLR7, TLR8, 또는 TLR7 및 TLR8 둘 다를 억제하는 화합물은 SLE 또는 루푸스 신염에 대한 치료제 또는 예방제로서 작용할 것으로 기대될 수 있다.
본 발명자들은 TLR 7 및/또는 8을 억제하며 따라서 SLE 또는 루푸스 신염에 대한 예방적 또는 치료적 효과를 가질 것으로 기대되는 화합물을 발견하였다. 본 개시내용의 화합물 및 방법은 본원에 기재된다.
II. 치료 용도
본 개시내용의 제약 조성물 내의 활성 성분의 투여량 수준은 특정한 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는 활성 화합물(들)의 양을 수득하기 위해 달라질 수 있다. 선택된 투여량 수준은 특정한 화합물의 활성, 투여 경로, 치료될 상태의 중증도, 및 치료될 환자의 상태 및 과거 병력에 따라 달라진다. 연령, 체중, 전반적 건강 상태, 및 본 개시내용의 화합물(들)의 효능에 영향을 미칠 수 있는 다른 인자를 비롯한 환자 고유의 인자에 따라, 표준 방법을 사용하여 각각의 특정한 경우에 대한 용량이 결정된다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 본 개시내용에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일에 성인당 대략 30 μg 내지 100 μg의 용량, 30 μg 내지 500 μg의 용량, 30 μg 내지 10 g의 용량, 100 μg 내지 5 g의 용량, 또는 100 μg 내지 1 g의 용량으로 투여된다. 주사를 통한 투여의 경우, 1일에 성인당 대략 30 μg 내지 1 g의 용량, 100 μg 내지 500 mg의 용량, 또는 100 μg 내지 300 mg의 용량으로 투여된다. 두 경우 모두에서, 용량은 1회, 또는 다중 투여에 걸쳐 분할되어 투여된다. 투여량은 예를 들어 심시프(Simcyp)® 프로그램을 사용하여 시뮬레이션될 수 있다.
인간을 비롯한 포유동물에 대한 본 개시내용의 화합물의 투여는 특정한 투여 방식, 투여량, 또는 투여 빈도에 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 본 개시내용은 경구, 복강내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 병변내, 피하, 또는 SLE 또는 루푸스 신염의 예방 또는 치료에 적당한 용량을 제공하기에 충분한 임의의 다른 경로를 비롯한 모든 투여 방식을 고려한다. 본 개시내용의 1종 이상의 화합물은 단일 용량 또는 다중 용량으로 포유동물에게 투여될 수 있다. 다중 용량이 투여되는 경우에, 용량은 예를 들어 수시간, 1일, 1주, 1개월 또는 1년만큼 서로로부터 분리될 수 있다. 임의의 특정한 대상체에 대해, 특정 투여 요법이 개별 필요, 및 본 개시내용의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하거나 상기 투여를 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 한다는 것을 이해해야 한다.
임상 적용을 위해, 본 개시내용의 화합물은 일반적으로 정맥내로, 피하로, 근육내로, 결장으로, 비강으로, 복강내로, 직장으로, 협측으로 또는 경구로 투여될 수 있다. 인간 또는 수의학적 의약에서 사용하기에 적합한 본 개시내용의 적어도 1종의 화합물을 함유하는 조성물은 적합한 경로에 의한 투여를 허용하는 형태로 제공될 수 있다. 이들 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 아주반트 또는 부형제를 사용하여 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다. 아주반트는 특히 희석제, 멸균 수성 매질, 및 다양한 비-독성 유기 용매를 포함한다. 치료 용도를 위한 허용되는 담체 또는 희석제는 제약 분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, Philadelphia, 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988, 1999, Marcel Dekker, New York]에 기재되어 있다. 조성물은 정제, 환제, 과립, 분말, 수용액 또는 현탁액, 주사액, 엘릭시르 또는 시럽의 형태로 제공될 수 있고, 조성물은 제약상 허용되는 제제를 수득하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 안정화제를 포함하는 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 임의로 함유할 수 있다.
비히클의 선택 및 비히클 중 활성 물질의 함량은 일반적으로 생성물의 용해도 및 화학적 특성, 특정한 투여 방식, 및 제약 실시에서 관찰되는 규정에 따라 결정된다. 예를 들어, 부형제, 예컨대 락토스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘, 및 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산, 및 윤활제와 조합된 특정 복합 실리케이트 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 활석)가 정제를 제조하는데 사용될 수 있다. 캡슐을 제조하기 위해, 락토스 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하는 것이 유리하다. 수성 현탁액을 사용하는 경우에, 이들은 현탁을 용이하게 하는 유화제를 함유할 수 있다. 희석제, 예컨대 수크로스, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 클로로포름, 또는 그의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 식물성 오일 (예를 들어, 참깨 오일, 땅콩 오일 또는 올리브 오일), 수성-유기 용액 (예를 들어, 물 및 프로필렌 글리콜), 주사가능한 유기 에스테르 (예를 들어, 에틸 올레에이트) 중 본 개시내용의 조성물의 에멀젼, 현탁액 또는 용액, 또는 제약상 허용되는 염의 멸균 수용액이 사용된다. 본 개시내용의 조성물의 염의 용액은 근육내 또는 피하 주사에 의한 투여에 특히 유용하다. 순수 증류수 중 염의 용액을 포함하는 수용액이 정맥내 투여에 사용될 수 있으며, 단 (i) 그의 pH를 적합하게 조정하고, (ii) 이들을 적절하게 완충시키고 충분한 양의 글루코스 또는 염화나트륨을 사용하여 등장성으로 만들고, (iii) 이들을 가열, 조사, 또는 마이크로여과에 의해 멸균시켜야 한다. 본 개시내용의 화합물을 함유하는 적합한 조성물은 네뷸라이저 또는 현탁액 또는 용액 에어로졸에 사용하기에 적합한 담체 중에 용해 또는 현탁될 수 있거나, 또는 건조 분말 흡입기에 사용하기에 적합한 고체 담체 상에 흡수 또는 흡착될 수 있다. 직장 투여를 위한 고체 조성물은, 공지된 방법에 따라 제제화되고 본 개시내용의 1종 이상의 화합물을 함유하는 좌제를 포함한다.
치료적 투여를 위해 사용되는 본 개시내용의 화합물의 투여 제제는 멸균되어야 한다. 멸균은 멸균 막 (예를 들어, 0.2 마이크로미터 막)을 통한 여과에 의해 또는 다른 통상의 방법에 의해 용이하게 달성된다. 제제는 전형적으로 동결건조 형태로 또는 수용액으로서 보관된다. 본 개시내용의 조성물의 pH는 일부 실시양태에서, 예를 들어, 3 내지 11일 수 있거나, 5 내지 9일 수 있거나, 또는 7 내지 8일 수 있다.
투여의 한 경로가 경구 투여량 투여에 의한 것이면서, 투여의 다른 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 다양한 투여 형태, 예컨대 좌제, 이식된 펠릿 또는 소형 실린더, 에어로졸, 경구 투여 제제, 및 국소 제제, 예컨대 연고, 점적제, 및 피부 패치로 피하로, 정맥내로, 근육내로, 결장으로, 직장으로, 비강으로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 실시양태의 화합물은 불활성 물질, 예컨대 합성 중합체 또는 실리콘 (예를 들어, 실라스틱(Silastic)® 조성물, 실리콘 고무, 또는 다른 상업적으로 입수가능한 중합체)을 이용할 수 있는, 밸브, 스텐트, 튜빙, 및 인공삽입물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 이식물과 같은 성형품 내로 혼입될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸-아스파르타미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신을 포함할 수 있다. 게다가, 본 개시내용의 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체의 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프롤락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포, 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 또한, 본 개시내용의 실시양태의 화합물의 혈액 성분에 대한 생체내 접합을 포함하여, 항체, 항체 단편, 성장 인자, 호르몬, 또는 화합물 분자가 커플링되는 다른 표적화 모이어티 (예를 들어, 상기 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy] 참조)를 사용하여 전달될 수 있다.
III. 합성
본 개시내용의 실시양태의 제조에 유용한 것으로 확인된 일반적 및 구체적 합성 경로가 제공된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이들 절차의 특정 변경 또는 변형이 또한 본 개시내용에 따른 화합물의 합성을 유도할 수 있음을 인지할 수 있다. 일부 상황에서, 어구 "예컨대"는 보다 포괄적인 화합물 또는 구조에 대한 다양한 대안을 열거하기 위해 사용된다. "예컨대"는 제한되는 것으로 해석되어서는 안 되며, 그의 의미가 "예를 들어, ~을 포함하나 이에 제한되지는 않는"과 일치한다는 것이 이해될 것이다.
특정 조건은 하기 제시된 구체적 실시예에 대해 공통적이었다. 마이크로웨이브 가열은 바이오타지(Biotage)® 엠리스 리버레이터(Emrys Liberator) 또는 이니시에이터(Initiator) 마이크로웨이브 반응기를 사용하여 수행하였다. 칼럼 크로마토그래피는 바이오타지® SP4 플래시 크로마토그래피 시스템을 사용하여 수행하였다. 용매 제거는 뵈치이(Buechii) 회전 증발기 또는 진백(Genevac)® 원심 증발기를 사용하여 수행하였다. NMR 스펙트럼은 중수소화 용매를 사용하여 배리안 유니티(Varian Unity)® 분광계 상에서 400 MHz에서 기록하였다. 화학적 이동은 잔류 양성자화 용매에 관하여 보고하였다.
박층 크로마토그래피는 하기 용매: EtOAc, 헵탄, 디클로로메탄 또는 MeOH 중 1종 이상의 다양한 비를 사용하여 실리카 겔의 0.25 mm 층으로 예비코팅된 와트만(Whatman)® 유리 플레이트 상에서 수행하였다.
많은 실시예의 경우에 분석용 LC/MS는 엑스브리지(XBridge)™ C18 1.7μm 2.1 × 50mm 칼럼을 사용하여 워터스 액퀴티(Waters Acquity)™ 시스템 상에서 수행하였다. 용매 A 및 B는 각각 0.1% 포름산을 함유하는 물 및 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴이다. 0.3 ml/분의 유량으로 4분에 걸쳐 5% B → 99% B를 사용하는 5분의 총 방법 시간. 질량 스펙트럼 데이터는 전기분무 양성 방식으로 100-2000 amu에서 워터스 SQD 상에서 획득하였다.
대안적으로, 순도 및 질량 확인은 엑스브리지™ C8 3.5μm 4.6 × 50mm 칼럼을 사용하여 워터스 자동정제 시스템 상에서 수행하였다. 용매 A 및 B는 각각 0.1% 포름산을 함유하는 물 및 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴이다. 2.5 ml/분의 유량으로 5분에 걸쳐 10% B → 95% B를 사용하는 6분의 총 방법 시간. 질량 스펙트럼 데이터는 전기분무 양성 방식으로 130-1000 amu에서 마이크로매스(Micromass) ZQ™ 상에서 획득하였다.
많은 실시예의 경우에 정제용 역상 LC/MS는 엑스브리지™ C8 5μm, 19 × 100mm 칼럼을 사용하여 워터스 자동정제 시스템 상에서 수행하였다. 용매 A 및 B는 각각 0.1% 포름산을 함유하는 물 및 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴이다. 20 ml/분의 유량으로 10분에 걸쳐 30% B → 95% B를 사용하는 12분의 총 방법 시간. 질량 스펙트럼 데이터는 전기분무 양성 방식으로 130-1000 amu에서 마이크로매스 ZQ™ 상에서 획득하였다.
많은 실시예의 경우에 라세미 화합물의 정제용 HPLC 분해는 하기 키랄 칼럼 중 하나를 사용하여 수행하였다: 키랄팩(Chiralpak)® IA (5 cm × 50 cm 또는 2 cm × 25 cm), 키랄팩® AD (2 cm × 25 cm) 또는 키랄셀(Chiralcel)® OD (2 cm × 25 cm). 정제된 화합물의 거울상이성질체 비는 동일한 고정상 (IA, AD 또는 OD)으로 구성된 0.45 cm × 25 cm 칼럼 상에서 HPLC 분석에 의해 결정하였다.
본 개시내용의 화합물을 제조하기 위한 일반적 방법 및 실험이 하기 제시된다. 특정 경우에, 특정한 화합물이 예로서 기재된다. 그러나, 각각의 경우에 본 개시내용의 일련의 화합물은 하기 기재된 반응식 및 실험에 따라 제조되었음을 인지할 것이다. NMR 및/또는 질량 분광측정법 데이터가 이용가능한 화합물에 대한 데이터가 도 3에 제시된다.
하기 약어가 본원에 사용된다:
정의: 하기 약어는 나타낸 의미를 갖는다:
AcOH: 아세트산
anhyd: 무수
aq.: 수성
Bn: 벤질
Boc: tert-부톡시카르보닐
CSA: 캄포르 술폰산
d: 일
DAMP: 위험-연관 분자 패턴
DBU: 1,8-디아조비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCE: 1,2-디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 술폭시드
dsDNA: 이중-가닥 DNA
EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
ee: 거울상이성질체 과잉률
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
h: 시간
HATU: N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl: 염산
HCQ: 히드록시클로로퀸
hep: n-헵탄
HEPES: 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
IFN: 인터페론
IPA: 이소프로필 알콜 또는 이소프로판올
K2CO3: 탄산칼륨
MeOH: 메탄올
MgSO4 : 황산마그네슘 (무수)
min: 분
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르
Na2CO3: 탄산나트륨
Na2SO4: 황산나트륨 (무수)
NaBH4: 수소화붕소나트륨
NaCl: 염화나트륨
NaH: 오일 중에 분산된 60% 수소화나트륨
NaHCO3: 중탄산나트륨
NaOH: 수산화나트륨
NBS: N-브로모숙신이미드
NH4Cl: 염화암모늄
NH4Cl: 염화암모늄
NH4OH: 수산화암모늄
NMP: N-메틸피롤리돈
Ns: 노실 또는 o-니트로벤젠술포닐
℃: 섭씨 온도
PAMP: 병원체-연관 분자 패턴
PBMC: 말초 혈액 단핵 세포
PBS: 포스페이트 완충 염수
pDC: 형질세포양 수지상 세포
PhNTf2: N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드
qPCR: 정량적 폴리머라제 연쇄 반응
R848: 레시퀴모드
rt: 실온
sat: 포화
SNAP: 바이오타지® 브랜드 플래쉬 크로마토그래피 카트리지
SOC: 표준 치료
ssRNA: 단일-가닥 RNA
T3P: 프로필포스폰산 무수물
tBuOK: 포타슘 tert-부틸옥시드
TEA: 트리에틸아민
TEMPO: 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실
Tf: 트리플루오로메탄술포네이트
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
TLDA: 택맨(Taqman)® 저밀도 어레이
TLR: 톨-유사 수용체
TSA: p-톨루엔술폰산
일반적 합성 방법:
본 발명의 화합물을 하기 반응식에 제시된 일반적 합성 방법에 따라 제조하였다:
<반응식 1>
Figure 112016033913370-pct00002
적어도 하나의 실시예의 제조는 반응식 1에 도시된 경로에 따라 제조될 수 있는 중간체 3을 사용한다. 상업적으로 입수가능한 5-브로모퀴놀린-8-카르브알데히드 1 (Frederieric de Montigny, Gilles Argouarch, Claude Lapinte, "New Route to Unsymmetrical 9,10-Disubstituted Ethynylanthracene Derivatives," Synthesis, 2006 , 293-298.)을 히드록실아민 히드로클로라이드로 처리하여 옥심 2를 제공한다. 후속적으로, 2를 촉매량의 아세트산구리의 존재 하에 상응하는 니트릴 3으로 전환시켜 본 발명에 대한 주요 중간체 중 하나를 제공한다. 중간체 3은, 하기 상세히 기재된 적절한 조건을 사용하여 5-브로모퀴놀린-8-카르브알데히드의 5-위치를 적절한 방향족, 헤테로방향족 및 포화 헤테로시클릭 화합물 예컨대 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린으로 대체하여 본 발명의 화합물의 생성하는데 사용된다.
주요 중간체 3의 생성을 위한 대안적 방법이, 합성의 제1 단계를 위한 트리에틸아민이 아세트산나트륨으로 대체된 반응식 2에 제시된다.
<반응식 2>
Figure 112016033913370-pct00003
본 발명을 위한 실시예 화합물의 또 다른 세트에 대한 방법론이 반응식 3에 제시된다. 적절하게 치환된, 상업적으로 입수가능한 피리딘 48로부터 출발하여, 유리 아민을 보호하여 49를 제공한 후, 피리딘 질소를 활성화시켜 50을 형성한다. 보로히드라이드 또는 다른 환원제를 사용한 피리디늄 염의 환원으로 불포화 피페리딘 51을 제공한 다음, 팔라듐 촉매의 존재 하에 수소를 사용한 추가의 환원 조건으로 라세미 혼합물 또는 52 및 53으로서의 이치환된 피페리딘을 수득한다. 목적 거울상이성질체의 분해를 1 당량 키랄 산 예컨대 (2R,3R)-2,3-비스((4-메톡시벤조일)옥시)숙신산을 사용한 부분입체이성질체 염의 혼합물의 형성을 통해 수행할 수 있고, 여기서 목적 부분입체이성질체 염이 용액으로부터 결정화된다. 생성된 결정의 수집, 재결정화 및 탈염으로 목적 거울상이성질체 53을 높은 ee로 수득할 수 있게 된다. 이어서, 53을 적절한 커플링 시약을 사용하여 5-브로모퀴놀린 3과 커플링하여 Boc-보호된 54를 제공하고, 이를 실시예 55 또는 ER-888840으로 용이하게 탈보호한다. 아민 55를 아질산나트륨에 적용함으로써 알콜 유사체 56을 용이하게 생성할 수 있다.
<반응식 3>
Figure 112016033913370-pct00004
추가의 실시예 화합물을 반응식 4 및 반응식 5에 제시된 바와 같이 54 또는 55를 주요 중간체로 사용하여 제조할 수 있다. 54의 알킬화는 강염기를 사용한 아미드 양성자의 탈양성자화에 이어서 적절하게 활성화된 알킬화제의 첨가에 의해 가능하다. 55의 알킬화는 일반 구조 57로 도시된 실시예를 제공하기 위한 환원성 아미노화 방법론에 의해 가능하다. 55의 알킬화는 또한 적절한 치환된 알킬, 아릴, 적절한 이탈기 (LG)를 함유하는 기의 존재 하에 적절한 염기 사용에 의해 가능하며, 반응식 4에 도시된 바와 같은 일반 구조 57 및 58을 갖는 일치환 및 이치환된 실시예의 혼합물을 제공한다.
<반응식 4>
Figure 112016033913370-pct00005
활성화된 산을 사용한, 또는 다양한 아미드 또는 펩티드 커플링 시약을 사용한 55의 아실화로 반응식 5에 도시된 바와 같은 일반 구조 59의 아미드를 제공한다. 염기성 조건 하에서의 59의 알킬화로 일반 구조 60으로 도시된 실시예를 제공한다. 마찬가지로, 활성화된 알킬 또는 아릴 술포닐 시약을 시용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 조건을 사용함으로써 55의 술폰아미드를 수득하여 일반 구조 61로 도시된 실시예를 형성할 수 있다.
<반응식 5>
Figure 112016033913370-pct00006
실시예의 제조
화합물 3 - 반응식 1
아세토니트릴 (110 mL) 중 5-브로모퀴놀린-8-카르브알데히드 1 (1.00 g, 4.24 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.177 g, 16.94 mmol)의 현탁액에 TEA (2.362 mL, 16.94 mmol)를 첨가하고, 이어서 환류 하에 3시간 동안 가열하여 황색 현탁액을 수득하였다. 완결된 반응 완결물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴 (50 mL)로 헹구었다. 조 고체를 실리카 겔 (10 g)의 짧은 패드 상에서 EtOAc (300 mL)로 용리시키면서 정제하여 알독심 2를 황색 고체로서 수득하였다.
무수 아세토니트릴 (180 mL) 중 알독심 2 (1.001g, 4.0 mmol) 및 아세트산구리 (II) 1수화물 (84.6 mg, 0.424 mmol)을 환류 하에 12시간 동안 교반하였다. 완결된 반응물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 패드를 H2O로 세척하여 갈색 고체를 수득하였다. 조 고체를 실리카 겔 (약 10 g)의 짧은 패드 상에서 (DCM 100 mL)로 용리시키면서 정제하여, 용리된 생성물을 농축시키고 진공 하에 건조시킨 후에 5-브로모퀴놀린-8-카르보니트릴, 3 (0.783 g, 3.4 mmol, 2 단계에 걸쳐 79.3% 수율)을 백색-베이지색 고체로서 수득하였다. 참조: Frederieric de Montigny, Gilles Argouarch, Claude Lapinte, Synthesis, 2006, 293.
화합물 3- 반응식 2
15℃에서 EtOH (0.498 L) 중 아세트산나트륨 3수화물 (31.6 g, 0.232 mol)의 교반 용액에 5-브로모퀴놀린-8-카르브알데히드 (49.84 g, 0.211 mol)에 이어서 히드록실아민 히드로클로라이드 (15.55 g, 0.223 mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃로 3시간 동안 가열한 후, 반응물을 35℃로 냉각시킨 다음, 물 (250 mL)로 희석하였다. 혼합물을 대략 250 mL로 부분적으로 농축시킨 후, 물 (250 mL), 2-메톡시-2-메틸프로판 (120 mL), 및 헵탄 (120 mL)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 대략 250 mL로 재농축시켰다. 생성된 슬러리를 물 (250 mL)로 희석하고, 0℃로 냉각시킨 후, 물 중 1 M NaOH (211mL)를 첨가하고, 최종 혼합물을 10분 동안 격렬히 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 물 (498 mL)로 헹구고, 필터 케이크를 30℃에서 18시간 동안 건조시켜 알독심 2 (49.75 g, 0.198 mol, 93.9% 수율)를 황갈색 분말로서 수득하였다.
15℃에서 아세토니트릴 (386 mL) 중 2 (48.21 g, 0.192 mol)의 교반 현탁액에 아세트산구리 (II) (0.523 g, 2.9 mmol)에 이어서 아세트산 (13.1 mL, 0.229 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 21시간 동안 가열한 후, 완결된 반응물을 50℃로 냉각시켰다. 물 (0.39 L)을 첨가하고, 혼합물을 부분적으로 농축시키고, 이어서 물 (290 mL)로 희석하고, 5℃로 냉각시켰다. 물 중 1 M NaOH (230 mL)를 첨가하고, 격렬한 교반을 10분 동안 계속하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 물 (500 mL)로 헹구고, 건조시켜 화합물 3 (42.80 g, 0.183 mol, 95.6% 수율)을 암회색 분말로서 수득하였다.
반응식 3을 사용한 ER-888840의 합성
화합물 50: 17℃에서 EtOAc (52.6 mL) 중 상업적으로 입수가능한 5-메틸피리딘-3-아민 48 (17.52 g, 162.01 mmol)의 교반 용액에 DMAP (0.990 g, 8.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30℃로 가온한 후, EtOAc (35.0 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (39.5 mL, 170.11 mmol)의 용액을, CO2 발생 및 < 40℃의 온도를 제어하면서 1시간의 기간에 걸쳐 초기 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 35-40℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 최종 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 (175 mL)으로 희석하고, 이어서 실리카 겔 (17.52 g)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 20-23℃에서 30시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (88 mL) 및 톨루엔 (88 mL)의 혼합물로 헹구었다. 여과물을 부분적으로 농축 건조시켜 조 tert-부틸 (5-메틸피리딘-3-일)카르바메이트, 49를 오렌지색/갈색 고체로서 수득하였다.
아세토니트릴 (175 mL) 중 조 49의 교반 용액에 벤질 브로마이드 (19.85 mL, 167 mmol)를 20℃에서 첨가하고, 이어서 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 완결된 반응물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 (315 mL)으로 희석하고, 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 여과하고, 톨루엔 (175 mL)으로 헹구고, 생성된 고체를 진공 하에 45℃에서 17시간 동안 건조시켜 1-벤질-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-메틸피리딘-1-윰 브로마이드, 50 (35.59 g, 93.8 mmol)을 회백색 분말로서 수득하였다. 여과물을 농축시키고, EtOAc (150 mL) 및 에탄올 (15 mL)의 혼합물 중에 현탁시키고, 생성된 고체를 여과하고, EtOAc (50 mL)로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 추가의 50 (5.20 g, 13.7 mmol, 또는 2 단계에 대해 66.4% 전체 수율)을 수득하였다.
화합물 52 및 53: -3℃에서 에탄올 (89 ml) 중 50 (9.85 g, 26.0 mmol)의 교반 용액에 온도를 < 3℃에서 유지하면서 0.10 M NaOH (20 ml, 2.0 mmol) 중 NaBH4 (3.013 g, 79.6 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액을 첨가한 후, 반응물을 0-3℃에서 3시간 동안 교반하였다. 온도를 < 10℃에서 유지하면서 완결된 반응물을 MTBE (0.10 L) 및 물 (0.05 L)로 희석하고, 이어서 H2 발생 및 < 10℃의 온도를 제어하면서 20 중량% 시트르산 (50 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5-10℃에서 10분 동안 격렬히 교반하고, 이어서 대략 50 ml로 부분적으로 농축시켰다. MTBE (100 mL)를 격렬한 교반 하에 첨가하고, 혼합물을 대략 50 ml로 재농축시켰다. 생성된 혼합물을 MTBE (0.10 L x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (20 ml), 9 중량% NaHCO3 (3 g)으로 세척하고, 농축시키고, 에탄올과 함께 2회 (각각 50 ml) 공비혼합하였다. 생성된 혼합물을 MTBE (50 ml)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 에탄올로 희석하여 총 중량 50.0 g의 조 51을 조정하고, 이를 후속 단계에 추가의 농축 또는 정제 없이 사용하였다.
H2 기체를 사용한 수소화를 통한 52 & 53 의 형성: 5.0 g 분취량의 51 (상기 총 중량의 10%)을 에탄올 (10 ml)로 희석하고, 1.04 bar H2 기체 하에 10 중량% Pd-C (0.272 g)를 사용하여 수소화에 적용하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite) (2 g)의 패드를 통해 여과하였다. 반응기 및 필터 케이크를 에탄올 (10 ml)로 헹구고, 여과물을 농축 건조시켜 tert-부틸 ((3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트, 52 & tert-부틸 ((3R,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트, 53 (0.472 g, 2.21 mmol, 85% 수율, 1H NMR을 통해 1:5-6 비의 52:53)을 백색 고체로서 수득하였다.
전달 수소화를 통한 52 & 53의 형성: 10 g 분취량의 51 (상기 총 중량의 20%)을 농축시키고, 물 (10 ml)과 혼합하고, 이어서 포름산암모늄 (3.28 g, 52 mmol) 및 에탄올 (20 ml)을 첨가하였다. 5 중량% Pd-C (0.548 g)을 N2 분위기 하에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 25-30℃에서 20시간 동안 교반하였다. 완결된 반응물을 셀라이트 545 (4 g)의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에탄올 (20 ml)로 헹구고, 여과물을 농축 건조시켰다. 1.0 M NaOH (6 ml)를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 2회 (각각 40 ml) 추출하였다. 합한 유기 층을 25 중량% NaCl (6 ml)로 세척하고, Na2SO4 (4 g) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 52 & 53을 황색-백색 고체 (0.844 g, 3.94 mmol, 75% 수율, 시스/트랜스 3:1)로서 수득하였다.
화합물 52를 또한 보고된 방법 (WO2010/009014, 본원에 참조로 포함됨)에 따라 제조할 수 있다.
53의 분해: 52 & 53의 라세미 혼합물 (84 g, 0.392 mol)을 아세톤/IPA 95:5 (1596 ml & 84 ml) 중에 현탁시켰다. (2R,3R)-2,3-비스((4-메톡시벤졸릴)옥시)숙신산 (L-DATA; 164 g, 0.392 mol)을 주위 온도에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다 (20시간). 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 예냉시킨 아세톤 (1600 ml)으로 헹구고, 진공 하에 건조시켰다. 회수된 부분입체이성질체 염 (dr= 94.9:5.1)을 아세톤 (1000 ml) 중에 재-슬러리화시켰다. 여과에 이어서 건조시켜 53 ½ L-DATA 염 (dr= 98.5:1.5, 0.15 mol, 39% 수율) 65 g을 수득하였다. 키랄 HPLC 조건: 룩스(Lux) 3u 셀룰로스-4 칼럼 (00G-4490-E0), 90% A (MeCN+0.1% DEA) 및 10% B (MeOH+0.1% DEA)의 등용매 혼합물을 사용하는 이동상.
DCM (1248 ml) 중 53 ½ L-DATA 염 (156 g, 0.368 mol)의 교반 현탁액에 1.0 M NaOH (624 ml, 0.624 mol)를 주위 온도에서 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 층을 분배하였다. 수성 층을 DCM (1200 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (1500 ml)로 세척하고, 농축시켜 53을 백색 고체 (75 g, 0.350 mol, 95% 수율)로서 수득하였다.
화합물 55 (ER-888840): DMA (6.84 ml) 중 53 (2.52 g, 11.74 mmol) 및 3 (2.28 g, 9.78 mmol)의 교반 현탁액에 DIPEA (3.42 ml)를 첨가하고, 이어서 가열하고, 3시간 동안 환류하였다. 완결된 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc/n-헵탄 2:1 (180 ml) 및 5 중량% NaCl (60 ml) 사이에 분배하고, 셀라이트 545 (5 g)의 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 5 중량% NaCl (60 ml)로 세척하고, 플로리실(Florisil) (7.7 g)로 처리하고, 여과하고, EtOAc (30 ml)로 헹구고, 농축시켰다. 이에 따라 수득한 조 생성물을 실리카 겔 (40 g, DCM/MeOH 19:1, 9:1 & 4:1로 단계적 용리) 상에서 정제하여 tert-부틸 ((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트, 54를 오렌지색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 사용하였다.
DCM (20 ml) 중 54의 교반 용액에 TFA (20 ml)를 천천히 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 완결된 반응물을 농축시키고, DCM (500 ml) 및 포화 NaHCO3 (220 g) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (220 g)으로 세척하고, 농축시켜 조 생성물을 오렌지색 고체/오일로서 수득하였으며, 이를 실리카 겔 (40 g, EtOAc 100%에 이어서 단계적 DCM/MeOH 4:1 & 7:3으로 용리) 상에서 정제하여 55 (ER-888840, 1.401 g, 5.26 mmol, 47을 기초로 53% 수율)를 오렌지색 발포체로서 수득하였다.
ER-888840-HCl: 55 (33.3 mg, 0.125 mmol)를 IPA (9.63 mL) 중에 현탁시키고 45℃로 가열하고, 이어서 온도 40-45℃를 유지하면서 0.1M HCl (1.13 mL, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, IPA (2.0 mL)로 헹구고, 2시간 동안 N2/진공 하에 건조시키고, 진공 오븐에서 45℃에서 20시간 동안 추가로 건조시켜 ER-888840-HCl을 황색 고체 (14.5 mg, 0.048 mmol, 38% 수율)로서 수득하였다.
ER-878921 (5.2 mg, 0.021 mmol, 32.8% 수율)을, 화합물 3 (15 mg, 0.064 mmol) 및 (R)-피페리딘-3-아민 디히드로클로라이드 (13.4 mg, 0.077 mmol)로 출발하여 ER-888840과 유사한 방식으로 제조하였다. 반응물을 180℃에서 3시간 동안 마이크로웨이브로 처리하고, 이 시리즈의 실시예에 대해 기재된 방법에 의해 정제하였다.
ER-896464 또는 화합물 56의 제조, 반응식 14: 아세트산 (1 mL, 17.468 mmol) 중 ER-888840 (175 mg, .657 mmol)의 교반 현탁액에 150 uL 물 중 아질산나트륨 (91 mg, 1.314 mmol)을 3분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 40분간 교반하였고, 상기 시점에 TLC를 통해 ER-888840이 남아있는 것으로 나타났다. 추가의 100 uL 물 중 1 당량의 아질산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 완결된 반응물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (5 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 에탄올 (1 mL) 중에 용해시키고, 10% 수성 수산화나트륨 (100 uL)으로 처리하였다. 실온에서 90분간 교반한 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (바이오타지, 0 → 70% EtOAc/헵탄으로 용리) 상에서 정제하여, O-아세테이트의 시스- 및 트랜스-이성질체로 잠정적으로 확인된 2종의 용리된 화합물을 수득하였다. 70% EtOAc/헵탄으로 용리시킨 주요 피크는 시스- 대 트랜스-이성질체의 4:1-5:1 혼합물로서의 히드록시 에피머로 확인되었다. 시스- 56 또는 ER-896464 (95 mg, 0.355 mmol, 54.1% 수율)가 주요 부분입체이성질체로서 확인되었다.
ER-897184.HCl의 제조: DMF (1.00 ml, 12.915 mmol) 중 54 (100 mg, .273 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (60% 오일 분산액, 12.01 mg, .30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 메틸 아이오다이드 (0.020 ml, .327 mmol)를 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 완결된 반응물을 수성 염화암모늄 (5 mL)으로 천천히 켄칭하였다. 혼합물을 1:1 EtOAc/헵탄으로 3회 (각각 3 mL) 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (3 mL), 염수 (3 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 40% EtOAc/헵탄으로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 ((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)(메틸)카르바메이트 (96 mg, 0.252 mmol, 92% 수율)를 수득하였다.
DCM (1.0 ml) 중 tert-부틸 ((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)(메틸)카르바메이트 (96 mg, 0.252 mmol)의 교반 용액에 TFA (1.00 ml, 12.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 완결 반응물을 농축 건조시키고, 잔류물을 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, MP-카르보네이트 염기성 수지 (~ 250 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 아민을 디옥산 중 4.0 M HCl (0.037 mL)로 실온에서 30분 동안 처리한 후, 혼합물을 톨루엔과 함께 2회 (각각 2 mL) 공비혼합하여 건조시키고, 진공 하에 건조시켜 ER-897184-HCl (79.8 mg, 0.252 mmol, 100.0% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
ER-897275 (49 mg, 0.151 mmol, 55.3% 수율)를, 54-2HCl (100 mg, 0.273 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (37.9 mg, .273 mmol)으로 출발하여 ER-897184와 유사한 방식으로 제조하였다. 2급 아민을 HCl 염의 형성 없이 단리하였다.
화합물 55의 환원성 아미노화를 통한 ER-899369.HCl의 제조, 반응식 4:
DCE (5 ml) 중 tert-부틸 (3-포르밀옥세탄-3-일)카르바메이트 (47 mg, .234 mmol) 및 55 (81 mg, .304 mmol)의 교반 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (99 mg, .467 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 완결된 반응물을 1N NaOH (5 mL)로 켄칭하였다. 10분간 교반한 후, 혼합물을 물 (5 mL) 및 EtOAc (10 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 (각각 5 mL) 추출하고, 합한 유기 층을 물 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (20 g, 10 - 100% EtOAc/DCM으로 용리) 상에서 정제하여 Boc-보호된 중간체를 수득하였으며, 이를 ER-897184-HCl에 대해 기재된 바와 같이 탈보호하고 ER-899369.HCl (60.1 mg, 0.155 mmol, 66.4% 수율)로 전환시켰다.
ER-899075 (48.8 mg, 0.135 mmol, 91% 수율)를, 55-2HCl (50.3 mg, 0.148 mmol) 및 3-메틸옥세탄-3-카르브알데히드 (22.5 mg, .225 mmol)로 출발하여 ER-899369와 유사한 방식으로 제조하였다. 본 실시예의 경우에 탈보호는 필요하지 않았다. HCl 염은 형성되지 않았다.
ER-899506 (107 mg, 0.305 mmol, 92% 수율)을, 55-2HCl (50.3 mg, 0.148 mmol) 및 테트라히드로-4H-피란-4-온 (0.092 ml, .999 mmol)으로 출발하여 ER-99075와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-899541 (11 mg, 0.034 mmol, 17.8% 수율)을, 55-2HCl (65 mg, 0.192 mmol) 및 옥세탄-3-온 (0.025 mL, 0.384 mmol)과 함께 DIPEA (0.05 mL, 0.288 mmol)로 출발하여 ER-99075와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-899543 (11 mg, 0.034 mmol, 17.8% 수율)을, 55-2HCl (57 mg, 0.168 mmol) 및 5-(트리플루오로메틸)피콜린알데히드 (58.8 mg, 0.336 mmol)로 출발하여 ER-99541과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-899544 (37 mg, 0.110 mmol, 65.5% 수율)를, 55-2HCl (57 mg, 0.168 mmol) 및 디히드로푸란-3(2H)-온 (28.9 mg, 0.336 mmol)으로 출발하여 ER-99541과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-899551 (23 mg, 0.066 mmol, 32.6% 수율)을, 55-2HCl (69 mg, 0.203 mmol) 및 옥사졸-2-카르브알데히드 (39.4 mg, 0.406 mmol)로 출발하여 ER-99541과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-899552 (24 mg, 0.067 mmol, 32.6% 수율)를, 55-2HCl (69 mg, 0.203 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르브알데히드 (44.7 mg, 0.406 mmol)로 출발하여 ER-99541과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-899563 (8.8 mg, 0.021 mmol, 12.3% 수율)을, 55-2HCl (57 mg, 0.168 mmol) 및 6-(트리플루오로메틸)니코틴알데히드 (58.8 mg, 0.336 mmol)로 출발하여 ER-99541과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-899564 (17 mg, 0.049 mmol, 12.3% 수율)를, 55-2HCl (58 mg, 0.171 mmol) 및 1H-피라졸-5-카르브알데히드 (33 mg, 0.342 mmol)로 출발하여 ER-99541과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-899565 (27 mg, 0.072 mmol, 38.1% 수율)를, 55-2HCl (64 mg, 0.189 mmol) 및 1,4-디메틸-1H-피라졸-3-카르브알데히드 (46.9 mg, 0.378 mmol)로 출발하여 ER-99541과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-899566 (25 mg, 0.067 mmol, 36.0% 수율)을, 55-2HCl (63 mg, 0.186 mmol) 및 3,5-디메틸이속사졸-4-카르브알데히드 (46.5 mg, 0.372 mmol)로 출발하여 ER-99541과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-899577 (18 mg, 0.052 mmol, 31.8% 수율)을, 55-2HCl (55 mg, 0.162 mmol) 및 피롤리딘-2,4-디온 (32.1 mg, .324 mmol)으로 출발하여 ER-99541과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-899602 (11 mg, 0.028 mmol, 4.8% 수율)를, 55-2HCl (201 mg, 0.592 mmol) 및 3-(메틸티오)프로판알 (123 mg, 1.185 mmol)로 출발하여 ER-99541과 유사한 방식으로, 이어서 DCM (3 ml) 중에 중간체 티올을 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 3-클로로퍼옥시벤조산 (255 mg, 1.48 mmol)을 첨가함으로써 제조하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, 3-클로로퍼옥시벤조산 (100 mg, 0.580 mmol)을 첨가하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 반응물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 DCM으로 2회 (각각 5 mL) 추출한 후, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 (바이오타지 울트라, 10g, DCM 중 0 → 20% MeOH의 구배로 용리) 상에서 정제하고, 이어서 목적 분획을 농축시키고, 역상 HPLC 칼럼 (엑스-브리지(X-Bridge) C18 19 x 100 mm 칼럼; 0.1% NH4OH를 함유하는 물 중 증가하는 아세토니트릴의 구배로 용리) 상에서 재정제하였다. 목적 분획을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 ER-899602를 수득하였다.
ER-899604 (18 mg, 0.050 mmol, 25.0% 수율)를, 55-2HCl (68 mg, 0.200 mmol) 및 2-옥소시클로펜탄카르보니트릴 (43.7 mg, .401 mmol)로 출발하여 ER-99541과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-899607 (15 mg, 0.040 mmol, 22.1% 수율)을, 55-2HCl (62 mg, 0.183 mmol) 및 1-(피리딘-2-일)에타논 (0.041 mL, .365 mmol)으로 출발하여 ER-99541과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-899621 (25 mg, 0.071 mmol, 42.5% 수율)을, 55-2HCl (57 mg, 0.168 mmol) 및 디히드로-2H-피란-3(4H)-온 (33.6 mg, .336 mmol)으로 출발하여 ER-99541과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-899633 (41.2 mg, 0.103 mmol, 52.3% 수율)을, 55-2HCl (67 mg, 0.197 mmol) 및 디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온 1,1-디옥시드 (58.5 mg, .395 mmol)로 출발하여 ER-99541과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-899634 (20 mg, 0.052 mmol, 30.9% 수율)를, 55-2HCl (57 mg, 0.168 mmol) 및 1-(6-메틸피리딘-2-일)에타논 (45.4 mg, .336 mmol)으로 출발하여 ER-99541과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-899630 (12 mg, 0.033 mmol, 8.7% 수율) 및 ER-899631 (19 mg, 0.052 mmol, 13.7% 수율)을, 55-2HCl (129 mg, 0.380 mmol) 및 4-히드록시시클로헥사논 (87 mg, .76 mmol)으로 출발하여 ER-899541과 유사한 방식으로 제조하였으며, 여기서 두 부분입체이성질체 모두를 실리카 겔 크로마토그래피로 단리시켰다. 주: 화합물 둘 다에 대한 입체화학을 임의적으로 배정하였으며, 확인되지 않았다.
ER-899632 (12 mg, 0.033 mmol, 18.9% 수율)를, DMP (373 mg, .879 mmol)를 실온에서 DCM (3 mL) 중에서 부분당 1시간에 걸쳐 4 부분으로 첨가함으로써 ER-899630 & ER-899631의 부분입체이성질체 혼합물 (64 mg, 0.176 mmol)을 산화시켜 제조하였다. 완결된 반응물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (5 mL)에 이어서 염수 (5 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 DCM으로 2회 (각각 5 mL) 추출한 후, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 (바이오타지 울트라, 10g, DCM 중 0 → 20% MeOH로 용리) 상에서 정제하고, 이어서 목적 분획을 농축시키고, 역상 HPLC 칼럼 (엑스-브리지 C18 19 x 100 mm 칼럼; 0.1% NH4OH를 함유하는 물 중 증가하는 아세토니트릴의 구배로 용리) 상에서 재정제하였다. 목적 분획을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 ER-899632를 수득하였다.
ER-899508: DMF (1 mL, 12.92 mmol) 중 55 (85 mg, .251 mmol) 및 탄산칼륨 (34.6 mg, .251 mmol)의 교반 현탁액에 3,3,3-트리플루오로프로필 메탄술포네이트 (0.052 mL, .376 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 반응물을 EtOAc-헵탄 (~ 4:1) (10 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc-헵탄 (~ 4:1)으로 2회 (각각 5 mL) 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 (12 g 칼럼, 헵탄 중 25 - 100% EtOAc로 용리) 상에서 정제하여, 목적 분획을 합하고, 농축시키고 진공 하에 건조시킨 후, ER-899508 (3.7 mg, 0.013 mmol, 5.0% 수율)을 부산물로서 수득하였다.
ER-899823: -78℃에서 DCM (2 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.108 ml, 1.234 mmol)의 교반 용액에 DMSO (0.175 ml, 2.469 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 후, DCM (2 mL) 중 ER-896464 (220 mg, .823 mmol)의 용액을 적가하고, 이어서 실온으로 가온하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. DIPEA (0.719 ml, 4.115 mmol)를 적가하고, 1시간 동안 교반한 다음, 수성 염화암모늄 (2 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 (각각 5 mL) 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 (S)-5-(3-메틸-5-옥소피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
DCE (2 mL, 25.384 mmol) 중 (S)-5-(3-메틸-5-옥소피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 (50 mg, .188 mmol) 및 2-아미노프로판-1-올 (28.3 mg, .377 mmol)의 교반 용액에 아세트산 (10.79 μL, .188 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (160 mg, .754 mmol)를 첨가하고, 이어서 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 완결된 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1N NaOH (2 mL) 및 물 (5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 3회 (각각 5 mL) 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (10 g, DCM 중 0 → 10% MeOH로 용리) 상에서 정제하여, 목적 분획을 합하고, 농축시키고 진공 하에 건조시킨 후, ER-899823 (29 mg, 0.089 mmol, 47.4% 수율)을 수득하였다.
ER-899504 & ER-899505: DMF (3.00 mL) 중 ER-888840 (688 mg, 2.028 mmol) 및 탄산칼륨 (423 mg, 3.061 mmol)의 교반 현탁액에 에틸 브로모아세테이트 (368 μl, 3.305 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 완결된 반응물을 포화 NaHCO3 (5 mL) 및 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 (각각 5 mL) 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (10 g, 헵탄 중 0 → 100% EtOAc로 용리) 상에서 정제하여, 각각의 목적 분획을 개별적으로 합하고, 농축시키고 진공 하에 건조시킨 후, ER-899505 (382 mg, 0.871 mmol, 43.0% 수율) 및 ER-899504 (207 mg, 0.587 mmol, 29.0% 수율)의 2종의 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
ER-899715: 37% 수성 포름알데히드 (1 ml, .124 mmol) 중 ER-899541 (40 mg, .124 mmol)의 교반 용액에 포름산 (70 μl, 1.825 mmol)을 첨가하고, 이어서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 완결된 반응물을 수성 NaHCO3 (5 mL)으로 희석하고, EtOAc로 3회 (각각 3 mL) 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (0.5 mL)에 이어서 아세트산 (0.008 mL, 0.124 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 30분간 교반한 후, 이를 진공 하에 농축 건조시켜 ER-899715-HOAc (32 mg, 0.081 mmol, 65.1% 수율)를 수득하였으며, 추가 정제를 필요로 하지 않았다.
ER-896310: DCM (1.0 ml, 15.542 mmol) 중 ER-888840 (100 mg, .375 mmol)의 교반 용액에 피리딘 (0.091 ml, 1.126 mmol)에 이어서 아세트산 무수물 (0.043 ml, .451 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 완결된 반응물을 DCM (5 mL)으로 희석하고, 수성 NaHCO3 (2 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (바이오타지) 상에서 정제하여, 각각의 목적 분획을 개별적으로 합하고, 농축시키고 진공 하에 건조시킨 후, ER-896310 (97 mg, 0.315 mmol, 84% 수율)을 수득하였다.
ER-898758 (17 mg, 0.047 mmol, 15.9% 수율)을, ER-888840-2HCl (100 mg, 0.295 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (0.052 mL, 0.368 mmol)로 출발하여 ER-896310과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898912: DCM (2 mL) 중 ER-888840 (50 mg, 0.188 mmol) 및 피리딘 (0.046 mL, .563 mmol)의 혼합물에 5-메틸이속사졸-3-카르보닐 클로라이드 (27.3 mg, .188 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 DMAP (23 mg, 0.188 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물 실온에서 6시간 동안 교반되도록 하였다. HATU (85.8 mg, 0.226 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 완결된 반응물을 DCM (10 mL)으로 희석한 다음, 0.5 M 시트르산 (3 mL), 물 (3 mL) 및 포화 NaHCO3 (3 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고, 이어서 실리카 겔 (10 g, DCM 중 0 - 10% MeOH로 용리) 상에서 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 ER-898912 (51 mg, 0.136 mmol, 72.4% 수율)를 수득하였다.
ER-897272: DCM (2 mL) 중 ER-888840 (50 mg, .188 mmol), 2-(디메틸아미노)아세트산 히드로클로라이드 (31.4 mg, .225 mmol), 및 HBTU (85 mg, .225 mmol)의 교반 용액에 TEA (78 μl, .563 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 완결된 반응물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, 수성 NH4Cl (2 mL), 물 (2 mL), 및 염수 (2 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (바이오타지, 10 g, 헵탄 중 0 - 30% EtOAc로 용리) 상에서 정제하여, 목적 분획을 농축시키고 진공 하에 건조시킨 후, ER-897272 (40 mg, 0.114 mmol, 60.5% 수율)를 수득하였다.
ER-897273 (43 mg, 0.127 mmol, 67.6% 수율)을, ER-888840 (50 mg, 0.188 mmol) 및 2-메톡시아세트산 (20.29 mg, .225 mmol)으로 출발하여 ER-897272와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-897274 (53 mg, 0.163 mmol, 87.2% 수율)를, ER-888840 (50 mg, 0.188 mmol) 및 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트산 (39.5 mg, .225 mmol)으로 출발하여 ER-897272와 유사한 방식으로, 이어서 TFA 및 상기 실시예에 기재된 중화 방법론을 사용하여 Boc-기를 탈보호함으로써 제조하였다.
ER-897607.HCL (47 mg, 0.121 mmol, 64.9% 수율)을, ER-888840 (50 mg, 0.188 mmol) 및 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산 (45.8 mg, .225 mmol)과 함께 EDC (54.0 mg, .282 mmol)의 첨가로 출발하여 ER-897272와 유사한 방식으로, 이어서 상기 실시예에 기재된 방법론에 따라 디옥산 중 HCl을 사용하여 Boc-기를 탈보호함으로써 제조하였다.
ER-897608.HCl (40 mg, 0.107 mmol, 71.2% 수율)을, ER-888840 (40 mg, 0.150 mmol) 및 2-((tert-부톡시카르보닐)-(메틸)아미노)아세트산 (34.1 mg, .18 mmol)으로 출발하여 ER-897607과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-897971: NMP (500.0 μl) 중 ER-888840-HCl (35.0 mg, 0.103 mmol)의 교반 용액에 2-히드록시아세트산 (11.0 mg, 0.145 mmol), HBTU (43.0 mg, 0.113 mmol), 및 DIPEA (45.0 μl, 0.258 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한 다음, 역상 HPLC 칼럼 (엑스-브리지 C18 19 x 100 mm 칼럼; 0.1% NH4OH를 함유하는 물 중 증가하는 아세토니트릴의 구배로 용리) 상에서 직접 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 ER-897971 (16.9 mg, 0.052 mmol, 50.5% 수율)을 수득하였다.
ER-897972 (15.2 mg, 0.014 mmol, 13.8% 수율)를, ER-888840-HCl (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (S)-2-히드록시-3-메틸부탄산 (18.0 mg, 0.152 mmol)으로 출발하여 ER-897971과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-897973 (5.2 mg, 0.039 mmol, 38.1% 수율)을, ER-888840-HCl (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 3-히드록시벤조산 (21.0 mg, 0.152 mmol)으로 출발하여 ER-897971과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-897975 (4.7 mg, 0.012 mmol, 11.8% 수율)를, ER-888840-HCl (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 4-히드록시벤조산 (21.0 mg, 0.152 mmol)으로 출발하여 ER-897971과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-897976 (15.9 mg, 0.045 mmol, 43.5% 수율)을, ER-888840-HCl (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 2-(메틸티오)아세트산 (16.0 mg, 0.151 mmol)으로 출발하여 ER-897971과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-897977 (16.7 mg, 0.045 mmol, 43.9% 수율)을, ER-888840-HCl (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 2-(에틸티오)아세트산 (18.0 mg, 0.150 mmol)으로 출발하여 ER-897971과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-897978 (12.6 mg, 0.033 mmol, 31.6% 수율)을, ER-888840-HCl (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 2-(메틸술포닐)아세트산 (21.0 mg, 0.152 mmol)으로 출발하여 ER-897971과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-897979 (9.2 mg, 0.027 mmol, 26.2% 수율)를, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (29.4 mg, 0.155 mmol)으로 출발하여 ER-897971과 유사한 방식으로, 이어서 TFA 및 상기 실시예에 기재된 중화 방법론을 사용하여 Boc-기를 탈보호함으로써 제조하였다.
ER-897980 (12.6 mg, 0.033 mmol, 32.0% 수율)을, 54b (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (28.4 mg, 0.150 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-897981 (12.8 mg, 0.037 mmol, 35.9% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-시클로프로판카르복실산 (30.7 mg, 0.153 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-897982 (1.9 mg, 0.005 mmol, 4.9% 수율)를, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시프로판산 (30.9 mg, 0.151 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-897983 (5.6 mg, 0.015 mmol, 14.6% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-카르복실산 (33.2 mg, 0.154 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-897984 (0.3 mg, 0.001 mmol, 1.0% 수율)를, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아세트산 (33.0 mg, 0.153 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-897985 (8.7 mg, 0.024 mmol, 23.3% 수율)를, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산 (32.3 mg, 0.150 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-897986 (12.5 mg, 0.034 mmol, 33.0% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부탄산 (34.0 mg, 0.156 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-897987 (2.8 mg, 0.008 mmol, 7.8% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부탄산 (33.5 mg, 0.154 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-897988 (9.9 mg, 0.027 mmol, 26.2% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)펜탄산 (33.1 mg, 0.152 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-897989 (9.0 mg, 0.025 mmol, 24.3% 수율)를, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)펜탄산 (32.7 mg, 0.151 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-897990 (3.5 mg, 0.010 mmol, 9.2% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메톡시프로판산 (33.0 mg, 0.151 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-897991 (7.1 mg, 0.019 mmol, 18.4% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (2R,3S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시부탄산 (33.9 mg, 0.155 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-897992 (12.2 mg, 0.032 mmol, 31.1% 수율)를, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (34.8 mg, 0.152 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-897993 (9.7 mg, 0.026 mmol, 25.2% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 (34.4 mg, 0.150 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-897994 (9.8 mg, 0.026 mmol, 25.2% 수율)를, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)아세트산 (34.4 mg, 0.150 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-897995 (10.8 mg, 0.030 mmol, 27.2% 수율)를, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-2-카르복실산 (34.5 mg, 0.150 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-897996 (11.2 mg, 0.028 mmol, 29.1% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 (35.0 mg, 0.151 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-897997 (4.9 mg, 0.013 mmol, 12.6% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (2S,3S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸펜탄산 (35.6 mg, 0.154 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-897998 (9.3 mg, 0.025 mmol, 24.3% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸펜탄산 (35.7 mg, 0.154 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-897999 (7.7 mg, 0.020 mmol, 29.5% 수율)를, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸펜탄산 (34.8 mg, 0.150 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898000 (9.5 mg, 0.025 mmol, 24.3% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부탄산 (34.9 mg, 0.151 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898001 (3.3 mg, 0.009 mmol, 8.7% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부탄산 (34.9 mg, 0.151 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898334 (4.5 mg, 0.012 mmol, 11.7% 수율)를, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3-메틸부탄산 (35.0 mg, 0.151 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898335 (5.1 mg, 0.013 mmol, 12.6% 수율)를, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (S)-4-아미노-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소부탄산 (35.3 mg, 0.152 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898336 (2.6 mg, 0.007 mmol, 6.6% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (S)-4-아미노-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소부탄산 (35.3 mg, 0.152 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898337 (2.8 mg, 0.007 mmol, 7.1% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (R)-4-아미노-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-옥소부탄산 (35.4 mg, 0.152 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898338 (4.5 mg, 0.012 mmol, 11.7% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (S)-3-(tert-부톡시카르보닐)티아졸리딘-4-카르복실산 (35.8 mg, 0.153 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898339 (2.7 mg, 0.007 mmol, 6.8% 수율)를, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)벤조산 (36.1 mg, 0.152 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898341 (7.5 mg, 0.019 mmol, 18.4% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아세트산 (36.0 mg, 0.148 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898342 (8.8 mg, 0.022 mmol, 21.3% 수율)를, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피페리딘-4-카르복실산 (36.0 mg, 0.148 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898343 (2.2 mg, 0.006 mmol, 5.4% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-히드록시시클로펜탄카르복실산 (37.0 mg, 0.151 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898344 (9.4 mg, 0.024 mmol, 23.3% 수율)를, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-4-메틸펜탄산 (37.0 mg, 0.151 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898345 (8.0 mg, 0.020 mmol, 19.4% 수율)를, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4,4-디메틸펜탄산 (37.0 mg, 0.151 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898346 (6.5 mg, 0.017 mmol, 16.5% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)-(메틸)아미노)헥산산 (37.0 mg, 0.151 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898347 (0.9 mg, 0.002 mmol, 2.2% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (S)-5-아미노-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜탄산 (37.0 mg, 0.150 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898348 (6.3 mg, 0.016 mmol, 15.5% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(에틸티오)프로판산 (37.0 mg, 0.148 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898349 (6.0 mg, 0.015 mmol, 14.6% 수율)를, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(메틸티오)부탄산 (37.0 mg, 0.148 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898350 (5.6 mg, 0.014 mmol, 13.6% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-페닐아세트산 (38.0 mg, 0.151 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898351 (8.6 mg, 0.022 mmol, 21.3% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-페닐아세트산 (38.0 mg, 0.151 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898352 (5.1 mg, 0.013 mmol, 12.6% 수율)를, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판산 (38.0 mg, 0.149 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898353 (6.8 mg, 0.017 mmol, 16.5% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일)프로판산 (39.0 mg, 0.152 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898354 (4.9 mg, 0.012 mmol, 11.7% 수율)를, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)프로판산 (39.0 mg, 0.152 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898355 (3.2 mg, 0.008 mmol, 7.7% 수율)를, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-히드록시시클로헥산카르복실산 (39.0 mg, 0.150 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898356 (3.3 mg, 0.008 mmol, 7.8% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-페닐프로판산 (40.0 mg, 0.151 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898357 (9.1 mg, 0.022 mmol, 21.3% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (2S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(메틸술피닐)부탄산 (40.1 mg, 0.151 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898358 (12.6 mg, 0.030 mmol, 29.1% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(피리딘-2-일)프로판산 (40.0 mg, 0.150 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898359 (16.3 mg, 0.039 mmol, 37.9% 수율)를, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(피리딘-4-일)프로판산 (40.0 mg, 0.150 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898360 (17.1 mg, 0.041 mmol, 39.8% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(피리딘-3-일)프로판산 (40.0 mg, 0.150 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898361 (19.6 mg, 0.047 mmol, 45.6% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(피리딘-3-일)프로판산 (40.0 mg, 0.150 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898362 (9.1 mg, 0.022 mmol, 21.4% 수율)를, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 5-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복실산 (40.0 mg, 0.150 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898364 (9.1 mg, 0.022 mmol, 21.4% 수율)를, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 2-(1-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-시클로헥실)아세트산 (41.7 mg, 0.154 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898365 (11.7 mg, 0.028 mmol, 27.2% 수율)를, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(티아졸-4-일)프로판산 (41.0 mg, 0.151 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898366 (13.7 mg, 0.032 mmol, 31.1% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3-페닐프로판산 (42.0 mg, 0.150 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898367 (14.5 mg, 0.034 mmol, 33.0% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (R)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3-페닐프로판산 (43.0 mg, 0.154 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898368 (6.8 mg, 0.016 mmol, 15.5% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-히드록시페닐)프로판산 (42.2 mg, 0.150 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898369 (9.5 mg, 0.022 mmol, 21.4% 수율)를, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(메틸술포닐)부탄산 (43.0 mg, 0.153 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898758 (9.5 mg, 0.022 mmol, 21.4% 수율)을, ER-888840 (35.0 mg, 0.103 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(메틸술포닐)부탄산 (43.0 mg, 0.153 mmol)으로 출발하여 ER-897979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898761:
ER-888840-2HCl (50 mg, .147 mmol) 및 DCM (1.0 ml, 15.542 mmol) 및 TEA (0.041 ml, .295 mmol)의 교반 용액에 3,3,3-트리플루오로프로판산 (56.6 mg, .442 mmol) 및 HOBT (29.9 mg, .221 mmol)를 첨가하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. EDC (85 mg, .442 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결된 반응물을 DCM (2 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl (1 mL), 포화 수성 NaHCO3 (1 mL), 및 염수 (1 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고, 이어서 실리카 겔 (바이오타지 SP4. 칼럼 인터킴(Interchim) 25g) 상에서 정제하여, 목적 분획을 농축시키고, 진공 하에 건조시킨 후, ER-898761 (36 mg, 0.096 mmol, 64.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
ER-898991 (3.6 mg, 0.009 mmol, 5.1% 수율) 및 ER-898992 (1.6 mg, 0.004 mmol, 2.3% 수율)를, ER-888840-2HCl (60 mg, 0.177 mmol) 및 2-아미노-3,3,3-트리플루오로프로판산 (25.3 mg, .177 mmol)으로 출발하여 ER-898761과 유사한 방식의 제조를 사용하여 분리하였다. 부분입체이성질체 둘 다의 입체화학을 임의적으로 배정하였으며, 확인되지 않았다.
ER-899072 (51.4 mg, 0.137 mmol, 89% 수율)를, ER-888840-2HCl (52.3 mg, 0.154 mmol) 및 3-메틸옥세탄-3-카르복실산 (50.2 mg, 0.432 mmol)으로 출발하여 ER-898761과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898763 (19 mg, 0.050 mmol, 34.0% 수율)을, ER-888840-2HCl (50 mg, 0.147 mmol) 및 (S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸펜탄산 (102 mg, .442 mmol)으로 출발하여 ER-898761과 유사한 방식으로, 이어서 TFA 및 상기 실시예에 기재된 중화 방법론을 사용하여 Boc-기를 탈보호함으로써 제조하였다.
ER-898765 (19 mg, 0.054 mmol, 36.7% 수율)를, ER-888840-2HCl (50 mg, 0.147 mmol) 및 (S)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 (90 mg, .442 mmol)으로 출발하여 ER-898763과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898901 (42 mg, 0.120 mmol, 81.6% 수율)을, ER-888840-2HCl (50 mg, 0.147 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판산 (90 mg, .442 mmol)으로 출발하여 ER-898763과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898902 (13 mg, 0.034 mmol, 23.1% 수율)를, ER-888840-2HCl (50 mg, 0.147 mmol) 및 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸펜탄산 (102 mg, .442 mmol)으로 출발하여 ER-898763과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898976 (19 mg, 0.054 mmol, 36.7% 수율)을, ER-888840-2HCl (50 mg, 0.147 mmol) 및 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄산 (90 mg, .442 mmol)으로 출발하여 ER-898763과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898977 (50 mg, 0.132 mmol, 89.8% 수율)을, ER-888840-2HCl (50 mg, 0.147 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3-메틸부탄산 (102 mg, .442 mmol)으로 출발하여 ER-898763과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-899127: 실온에서 THF (2.0 ml) 중 (R)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-카르복실산 (87 mg, .375 mmol)의 교반 용액에 4-메틸모르폴린 (0.041 ml, .375 mmol)에 이어서 이소부틸 클로로포르메이트 (0.049 ml, .375 mmol)를 적가하였다. 개별적으로, ER-888840-2HCl (51.2 mg, 0.150 mmol) 및 DIPEA (0.052 ml, .30 mmol)의 용액을 실온에서 교반하고, 15분 후, 이 용액을 상기 제조된 혼합 무수물에 첨가하였다. 총 반응 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반한 후, 완결된 반응물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (5 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 실리카 겔 (12 g, 헵탄 중 0 - 75% EtOAc로 용리) 상에서 정제하여 Boc-보호된 중간체를 황색 고체로서 수득하였다.
중간체를 DCM (1.0 ml) 중에 용해시키고, TFA (1.00 ml, 12.98 mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 완결 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, MP-카르보네이트 염기성 수지 (~ 250 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였고, 상기 시점에 오렌지색이 연황색으로 바뀌었다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 ER-899127 (21.7 mg, 0.057 mmol, 37.9% 수율)을 수득하였다.
ER-899128 (29.9 mg, 0.078 mmol, 52.2% 수율)을, ER-888840-2HCl (51.2 mg, 0.150 mmol) 및 (S)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-카르복실산 (87 mg, .375 mmol)으로 출발하여 ER-899127과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898881 (101 mg, 0.266 mmol, 31.6% 수율)을, ER-888840-2HCl (250 mg, 0.841 mmol) 및 (S)-tert-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (364 mg, 1.682 mmol)로 출발하여 ER-899127과 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898979: DMF (0.5 mL) 중 2-(1H-이미다졸-4-일)아세트산 히드로클로라이드 (33 mg, 0.200 mmol)의 교반 용액에 HATU (76 mg, 0.200 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, DMF (0.5 mL) 중 ER-888840-2HCl (68 mg, 0.200 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (0.14 mL, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 이것을 수성 NaHCO3 (2 mL) 및 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시키고, 실리카 겔 (10 g, DCM 중 0 - 10% MeOH) 상에서 정제하여, 목적 분획을 수집하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시킨 후, ER-898979 (23 mg, 0.061 mmol, 30.7% 수율)를 수득하였다.
ER-898980 (30 mg, 0.078 mmol, 36.7% 수율)을, ER-888840-2HCl (68 mg, 0.200 mmol) 및 2-(피리딘-2-일)아세트산 히드로클로라이드 (34.7 mg, .200 mmol)로 출발하여 ER-898979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898981 (25 mg, 0.067 mmol, 33.4% 수율)을, ER-888840-2HCl (68 mg, 0.200 mmol) 및 2-(1H-피라졸-1-일)아세트산 (25.2 mg, .200 mmol)으로 출발하여 ER-898979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898982 (10 mg, 0.028 mmol, 13.9% 수율)를, ER-888840-2HCl (68 mg, 0.200 mmol) 및 1H-피라졸-4-카르복실산 (22.4 mg, .200 mmol)으로 출발하여 ER-898979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898984 (18 mg, 0.048 mmol, 24.4% 수율)를, ER-888840-2HCl (68 mg, 0.200 mmol) 및 니코틴산 (25 mg, .200 mmol)으로 출발하여 ER-898979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898985 (27 mg, 0.072 mmol, 36.1% 수율)를, ER-888840-2HCl (68 mg, 0.200 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복실산 (25.2 mg, .200 mmol)으로 출발하여 ER-898979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-898986 (45 mg, 0.120 mmol, 60.1% 수율)을, ER-888840-2HCl (68 mg, 0.200 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (25.2 mg, .200 mmol)으로 출발하여 ER-898979와 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-899350.HCl (36 mg, 0.090 mmol, 30.5% 수율)을, ER-888840-2HCl (100 mg, 0.295 mmol) 및 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)옥세탄-3-카르복실산 (70.4 mg, .324 mmol)으로 출발하여 ER-898979와 유사한 방식으로, 이어서 TFA 사용하여 Boc-기를 탈보호하고 상기 실시예에 기재된 바와 같이 HCl 염을 형성함으로써 제조하였다.
ER-896760: DCM (1.0 ml) 중 ER-888840-2HCl (100 mg, .295 mmol)의 교반 용액에 TEA (0.205 ml, 1.474 mmol)에 이어서 이소프로필술포닐 클로라이드 (0.050 ml, .442 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 완결된 반응물을 DCM (10 mL)으로 희석하고, 이어서 포화 NaHCO3 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이어서 실리카 겔 (바이오타지 SP4. 칼럼 인터킴 25g, 30μM. 헵탄 중 6-50% EtOAc) 상에서 정제하여, 목적 생성물 분획을 농축시키고, 농축 및 진공 하에 건조시킨 후, ER-898760 (3.7 mg, 9.93 μmol, 3.37% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
ER-899672.HCL (25 mg, 0.055 mmol, 37.6% 수율)을, ER-888840-2HCl (50 mg, 0.147 mmol) 및 3-(디메틸아미노)프로판-1-술포닐 클로라이드 히드로클로라이드 (65.5 mg, .295 mmol)로 출발하여 ER-898760과 유사한 방식으로 제조하였다. 히드로클로라이드 염을 다른 실시예에 기재된 유사한 방식으로 제조하였다.
ER-899669-HCl: DCM (2.0 ml, 31.083 mmol) 중 ER-888840-2HCl (200 mg, .59 mmol)의 교반 용액에 TEA (0.411 ml, 2.948 mmol)에 이어서 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에탄술포닐 클로라이드 (323 mg, 1.179 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 완결된 반응물을 DCM (5 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (2 mL) 및 염수 (2 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 이어서 실리카 겔 (바이오타지 SP4. 칼럼 바이오타지 스냅 울트라(Biotage SNAP Ultra) 50g, 30μM. 12-100% EtOAc / 헵탄) 상에서 정제하였다. 목적 분획을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에탄술폰아미드 (266 mg, 0.528 mmol, 90% 수율)를 수득하였다.
N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-2-(1,3-디옥소이소-인돌린-2-일)에탄술폰아미드 (100 mg, .199 mmol)를 THF (2.00 mL) 중 히드라진 1수화물 (0.096 mL, 1.986 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 완결된 반응물을 셀라이트 545의 패드를 통해 여과하고, THF (5 mL)로 헹구었다. 조 생성물을 실리카 겔 (바이오타지 SP4. 칼럼 바이오타지 스냅 울트라 25g, 30μM. 1-40% MeOH / DCM) 상에서 정제하고, 목적 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 ER-899669 (52 mg, 0.139 mmol, 70.1% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
ER-899669 (52 mg, 0.139 mmol)를 1,4-디옥산 (2.0 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 디옥산 중 4.00M HCl (0.037 mL)로 30분 동안 처리하였다. 혼합물을 톨루엔 (2 mL)으로 희석하고, 농축시켰다. 생성물을 톨루엔 (2 mL)과 공비혼합하였다. 생성물을 진공 펌프 하에 건조시켜 ER-899669-HCl (57 mg, 0.139 mmol, 100.0% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
ER-899671-HCl: 포름산 (0.1 ml, 2.607 mmol) 중 ER-899669 (50 mg, .134 mmol) 및 물 중 37% 포름알데히드 (109 mg, 1.339 mmol)의 용액을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 완결된 반응물을 톨루엔과 함께 2회 (각각 2mL) 공비혼합하였다. 잔류물을 MeOH (5mL) 중에 용해시키고, 이어서 중성 pH가 얻어질 때까지 10분의 기간에 걸쳐 교반하면서 앰버라이트(Amberlite) IRA400 수산화물 형태를 첨가하였다. 앰버라이트를 여과하고, MeOH로 헹구고, 여과물을 농축시키고, 이어서 톨루엔 (2 mL)과 함께 2회 공비혼합하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (바이오타지 SP4. 칼럼 바이오타지 스냅 울트라 25g, 30μM. 1-40% MeOH / DCM) 상에서 정제하고, 목적 분획을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 ER-899671 (28 mg, 0.070 mmol, 52.1% 수율)을 수득하였다.
ER-899671 (28 mg, 0.070 mmol)을 1,4-디옥산 (2.0 ml) 중에 용해시키고, 실온에서 디옥산 중 4.0 M HCl (0.017 ml, .066 mmol)로 30분 동안 처리하였다. 혼합물을 톨루엔과 함께 3회 (각각 2 mL) 공비혼합하였다. 생성물을 진공 하에 건조시켜 ER-899671-HCl (30 mg, 0.068 mmol, 100% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
다른 실시예:
ER-889591: ER-888840 (15 mg, 0.056 mmol), 포름산 (0.0.64 mL, mmol) 및 37% 수성 포름알데히드 (0.042 mL, mmol)를 합하고, 80℃에서 8시간 동안 마이크로웨이브로 처리한 후, 냉각된 반응물을 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH (2 mL)로 희석하고, C-18 역상 HPLC 상에서 0.1% TFA를 함유하는 물 중 10 - 100% 아세토니트릴로 용리시키면서 정제하였다. 목적 분획을 농축시키고, MeOH (1 ml) 중에 용해시키고, 염기성 실리카 겔 칼럼 (바이오타지 이솔루트 SPE(Biotage Isolute SPE), 1 g SiCO3, MeOH로 용리) 상에 통과시키고, 이어서 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 ER-889591 (2.1 mg, 0.007 mmol, 12.7% 수율)을 수득하였다.
ER-895386: 0℃에서 EtOAc(10 mL) 중 (R)-tert-부틸 (1,5-디히드록시-4,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (636 mg, 2.571 mmol) 및 TEA (1.434 mL, 10.286 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.421 mL, 5.40 mmol)를 적가한 후, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 NaHCO3 (5 mL)으로 켄칭하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 3회 (각각 5 mL) 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 물 (5 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물, (R)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,2-디메틸펜탄-1,5-디일 디메탄술포네이트 (1.01 g, 2.503 mmol, 97% 수율)를 정제 없이 사용하였다.
벤질아민 (0.819 ml, 7.50 mmol)을 50℃로 가온하고, 이어서 DME (1.50 ml, 14.431 mmol) 중 (R)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,2-디메틸펜탄-1,5-디일 디메탄술포네이트 (1.009 g, 2.50 mmol)의 용액을 15분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 완결된 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (10 mL) 및 EtOAc (10mL)로 희석하고, 이어서 10분 동안 격렬히 교반하였다. 생성된 혼합물로부터의 유기 분획을 염수 (5 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (바이오타지, 헵탄 중 0 → 10% EtOAc로 용리) 상에서 정제하여, 목적 분획을 합하고, 농축시키고 진공 하에 건조시킨 후, (R)-tert-부틸 (1-벤질-5,5-디메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (500 mg, 1.570 mmol, 62.8% 수율)를 수득하였다.
tert-부틸 ((3R,5S)-1-벤질-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (500 mg, 1.642 mmol)를 에탄올 (50 ml, 856.335 mmol) 중에 용해시키고, H-큐브(H-Cube) 상에서 5% Pd/C 매질 캣카트(catcart)를 사용하여 45℃ 및 50 bar의 H2 기체, 1 mL/분의 용액 유량으로 7시간 동안 수소화시켰다. 용액을 농축시켜 tert-부틸 ((3R,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (350 mg, 1.633 mmol, 99.5% 수율)를 백색 분말로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
DMAC (14 mL) 중 tert-부틸 ((3R,5S)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (890 mg, 4.153 mmol) 및 5-브로모퀴놀린-8-카르보니트릴 (1452 mg, 6.229 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (2.176 mL, 12.459 mmol)를 첨가하고, 이어서 밀봉하고, 110℃로 가열하고, 48시간 동안 교반하였다. 완결된 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하고, 이어서 EtOAc로 3회 (각각 10 mL) 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (바이오타지, SP4, 헵탄 중 0 → 100% EtOAc로 용리) 상에서 정제하여, 목적 분획을 합하고, 농축시키고 진공 하에 건조시킨 후, tert-부틸 ((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (817 mg, 2.229 mmol, 53.7% 수율)를 수득하였다.
(R)-tert-부틸 (1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5,5-디메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (70 mg, .184 mmol)를 4 M HCl 디옥산 (2 ml, 8.00 mmol)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 반응물을 농축시키고, 추가 정제 없이 진공 하에 건조시켜 ER-895386 (51.6 mg, 0.184 mmol, 100% 수율)을 디히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
ER-897810: 에탄올 (4.5 ml) 중 tert-부틸 ((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트, 54 (75 mg, 0.205 mmol)의 교반 용액에 0.5 M 수산화나트륨 (4.503 mL, 2.251 mmol)에 이어서 물 중 60% 과산화수소 (0.233 mL, 2.281 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가온한 다음, 4시간 동안 교반하였다. 완결된 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 5% 수성 티오황산나트륨 (1 mL)을 첨가하고, 5분 동안 교반하고, pH7-8까지 1N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 50% 부피로 농축시키고, 이어서 DCM으로 3회 (각각 5 mL) 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (10 g, 헵탄 중 0 - 60% EtOAc로 용리) 상에서 정제하여, 목적 분획을 수집하고, 농축시키고 진공 하에 건조시킨 후, tert-부틸 ((3R,5S)-1-(8-카르바모일퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (57 mg, 0.148 mmol, 72.4% 수율)를 수득하였다.
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 ((3R,5S)-1-(8-카르바모일퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (57 mg, .148 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.5 ml, 6.49 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 완결된 반응물을 농축시킨 다음, MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, 0.5 g 중탄산염 수지로 처리하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 현탁액을 여과하고, MeOH (1 mL)로 2회 세척하고, 합한 여과물을 연황색 고체로 농축시켰다. 고체를 EtOAc (1 mL) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4 M HCl (0.029 mL, 0.115 mmol)로 처리하고, 15분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 ER-897810-HCl (37 mg, 0.115 mmol, 78% 수율)을 수득하였다.
일반적 스크리닝 검정 및 약리학 전략.
강력하고 선택적인 TLR7/8 화합물을 확인하기 위해, 유사체를 인간 TLR4, TLR7, 및 TLR9 리포터 계열의 세포-기반 패널에 걸쳐 초기에 스크리닝하였다 (추가의 세부사항에 대해서는 물질 및 방법 참조). TLR7에 대해 강력하고 선택적인 1종 이상의 화합물을 또한 TLR8 활성에 대해 (하기 표 2 참조) 및 1차 인간 PBMC 검정 (추가의 세부사항에 대해서는 물질 및 방법 참조)에서 TLR7/8 효력에 대해 시험하였다. 특정 화합물을 단기 생체내 (STIV) 검정으로 진행시켜 마우스 TLR7에 대한 용량-의존성 활성 및 작용-지속기간을 결정하였다 (추가의 세부사항에 대해서는 물질 및 방법 참조). 이어서, 하기 마우스 루푸스 질환 모델: BXSB-Yaa, NZBxNZW, 및 프리스탄:DBA/1 중 하나 이상에서의 영향에 대해 선택 화합물을 평가하였다.
본원에서 실시양태로서 보고된 많은 화합물은 세포주 또는 1차 세포 상에서 발현된 이들 수용체가 합성, 소분자 (CL097, R848) 또는 핵산 (RNA) 리간드에 의해 자극되는 경우에 인간 및 마우스 TLR7 및 인간 TLR8 둘 다에 대해 나노몰 효력을 나타낸다. 반대로, 본원에서 실시양태로서 보고된 대부분의 화합물은 TLR9 경로에 대해 불활성이다.
현행 루푸스 SOC 약물은 항말라리아제, 예컨대 시험관내에서 TLR7/9 활성화를 억제하는 것으로 밝혀진 바 있는 클로로퀸 및 히드록시클로로퀸 (HCQ)을 포함한다. 이는 루푸스 발적을 제어하는데 있어서의 그의 유효성을 적어도 부분적으로 설명할 수 있다. 그러나, 본 개시내용의 실시양태는 유의하게 보다 강력한 억제를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 이는 하기 표 1에 제시된 결과에 의해 입증된다.
<표 1> 히드록시클로로퀸 (플라퀘닐)과 비교한 화합물 ER-888840의 효력 및 선택성.
Figure 112016033913370-pct00007
<표 2> HEK-293 검정 포맷 (추가의 세부사항에 대해서는 물질 및 방법 참조)에서의 인간 TLR8에 대한 선택 화합물의 효력.
Figure 112016033913370-pct00008
단기 생체내 (STIV) 검정: 마우스 TLR7에 대한 생체내 화합물 효력을 평가하기 위해, 단기 생체내 (STIV) 검정을 이용하였다. 간략하게, 마우스에게 화합물을 경구로 투여한 후, 다양한 시점에서 효능제 R848을 피하로 주사하여 TLR7을 자극하였다. 이어서, R848 자극 후의 혈장 IL-6 수준을 ELISA에 의해 측정하여 화합물 효력 및 작용-지속기간을 평가하였다. 중요하게는, R848로의 시험관내 또는 생체내 자극 후의 시토카인 생산은 TLR7-결핍 마우스를 이용한 경우에 완전히 TLR7-의존성인 것으로 밝혀졌다. 따라서, STIV 검정에서 화합물의 활성은 확실히 TLR7 경로의 그의 조정에 기인한 것일 수 있다. 화합물의 패널에 대한 STIV 검정 효력의 개요를 하기 표 3에 나타냈다.
<표 3> 선택 화합물에 대한 단기 생체내 (STIV) 검정 데이터 개요.
Figure 112016033913370-pct00009
마우스 루푸스 질환 모델. (1) NZB/W 균주가 인간 루푸스, 예컨대 DNA-연관 자가반응성, 단백뇨 및 면역-복합체 매개 신염의 많은 특징을 나타내는, 다유전자 병인을 갖는 자발성 질환을 발생시키고, (2) 양성 TLR7 및/또는 TLR9 표적 검증 결과가 두 질환 모델 모두에 대해 보고되었기 때문에, 2가지의 구별되는 루푸스 질환 모델 (NZB/W 및 프리스탄)을 화합물 POC 평가를 위해 선택하였다.
SLE 질환 모델에서 ER-888840에 대한 주요 발견은 다음과 같다 (도 6 및 7 참조):
1) ER-888840은 프리스탄 모델에서 다중 자가-항체 특이성을 억제하였다. ER-888840은 또한 인터페론 점수에 반영된 바와 같이 프리스탄-유도된 질환 동물에서 인터페론-조절된 유전자 발현을 용량-의존적으로 유의하게 감소시켰다.
발견의 개요: 이들 데이터는 인간 루푸스의 중요한 측면에 관여하는 과정에 대한 기재된 화합물의 완화 효과를 제시한다. 핵산을 함유하는 면역 복합체는 수지상 세포에 의해 유형 1 인터페론 생산을 유도할 수 있고, 인터페론의 존재 및 인터페론 조절된 유전자의 후속 발현을 반영하는 "인터페론 서명"은 질환 중증도와 연관된다. ER-888840은 프리스탄 모델에서 인터페론-유도된 유전자의 상향조절을 억제하였다. ER-888840은 여러 자가항체 특이성의 생산을 제한하였다. 결과는 이들 화합물이 인간 환자에서 루푸스 증상 및 진행을 제어하는 잠재력을 갖는다는 것을 나타낸다.
약리학 물질 & 방법:
시험관내 약리학:
HEK-293 세포 (ATCC)를 조작하여 인간 E-셀렉틴 유전자 (수탁 번호 NM_000450)의 프로모터로부터의 염기쌍 -2241bp 내지 -254bp를 함유하는 플라스미드 pGL3 (프로메가(Promega))로부터 유래된 NF-카파B 전사 인자 유도성 E-셀렉틴 (ELAM-1) 루시페라제 리포터를 안정하게 발현시켰다. 이어서, 이들 세포를 후속적으로 조작하여 인간 TLR4, TLR7 또는 TLR9 전장 ORF cDNA를 안정하게 및 개별적으로 발현시켰다. 인간 TLR4 cDNA (수탁 번호 NM_138554)를 pcDNA 3.0 발현 벡터 (인비트로젠(Invitrogen)) 내로 클로닝하였다. TLR4 형질감염 세포를 또한 조작하여 인간 MD-2 보조-수용체를 발현시키고 [MD-2 cDNA (수탁 번호 NM_015364)를 pEF-BOS 벡터 내로 클로닝함], 배지 중에 10nM 가용성 CD14 (알앤디 시스템즈(R&D Systems))로 보충하여 LPS 반응성을 최적화하였다. 인간 TLR9 cDNA (수탁 번호 NM_017442)를 p블루스크립트(pBluescript) II KS 벡터 (애질런트(Agilent)) 내로 클로닝하였다. 인간 TLR7 cDNA (수탁 번호 NM_016562)를 오리진(OriGene)으로부터 입수하였다. 인간 TLR8 (수탁 번호 NM_138636) 또는 마우스 TLR7 (수탁 번호 NM_133211)을 안정하게 발현하는 HEK-293 세포를 인비보젠으로부터 구매하고, 이어서 pNiFty2(NF-카파B)-루시페라제 리포터 플라스미드 (인비보젠)로 안정하게 형질감염시켰다. 각각의 세포 유형을 384-웰 플레이트 내로 2.22X105개 세포/ml의 밀도로 10% 소 태아 혈청 (FBS)을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) 중에 플레이팅하고, 37℃, 5% CO2에서 2일 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 다양한 농도의 길항제 화합물을 첨가하였다. 이어서, 세포를 추가로 30분 동안 인큐베이션한 후, 적절한 TLR 효능제를 다음과 같이 첨가하였다 (최종 농도를 나타냄): TLR4에 대해 10 ng/ml의 리포폴리사카라이드 (LPS; 시그마(Sigma)), 인간 TLR7 및 TLR8 및 마우스 TLR7에 대해 3 ug/ml의 CL097 (인비보젠), 및 TLR9에 대해 0.6 uM의 CpG-2006-2A [시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)에 의해 합성된, 포스포로티오에이트 백본을 갖는 서열: TCGTCGTTAAGTCGTTAAGTCGTT (서열 1)]. 이어서, 세포를 밤새 인큐베이션하고, NF-카파B 의존성 루시페라제 리포터 활성화를, 제조업체의 제안된 프로토콜에 따라 스테디글로(SteadyGlo)® (프로메가) 또는 스테디라이트(Steadylite)™ (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 시약을 사용하여 발광을 측정함으로써 정량화하였다.
인간 PBMC 세포-기반 검정. 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 새로-채취한 헤파린첨가된 (10 USP 단위/ml, 호스피라(Hospira), 일리노이주 레이크포레스트) 건강한 공여자 전혈로부터 밀도 구배 (히스토파크(Histopaque)® 1077, 시그마, 인크., 미주리주 세인트 루이스)에 의해 단리하였다. 간략하게, 25 ml 혈액을 50 ml 원추형 튜브에서 15 ml PBS (Ca2 +, Mg2 + 없이)로 희석하고, 12 ml 히스토파크를 척추 천자침을 사용하여 바닥에 깔았다. 튜브를 1200rpm (350xg)으로 45분 동안 원심분리하고, PBMC를 백혈구 연층으로부터 수집하였다. 이어서, 세포를 PBS 중에서 2회 세척하고, 적혈구를 실온에서 5분 동안 5 ml 염화암모늄 용액 중 현탁액 (1X 적혈구 용해 완충제, 이바이오사이언스(eBioscience))에 의해 용해시켰다. PBS에서 최종 세척 후, PBMC를 L-글루타민 (인비트로젠)을 함유하는 RPMI-1640 배지 중에 2X106개/ml의 최종 농도로 재현탁시키고, 25 mM HEPES (미디어테크, 인크.(Mediatech, Inc.), 버지니아주 마나사스), 10% 소 태아 혈청 (하이클론(HyClone), 유타주 로간), 및 페니실린-스트렙토마이신-글루타민 (미디어테크)으로 보충하고, 조직 배양물 처리된 96-웰 플레이트 (팔콘(Falcon))에 100 ul/웰 (2X105개 세포/웰)로 플레이팅하였다.
100% DMSO 중에 가용화되고 연속 희석된 길항제 화합물을 세포에 3중으로 첨가하여 0.1% DMSO (v/v)의 최종 농도를 수득하였다. PBS 중에 가용화되고 연속 희석된 히드록시클로로퀸 (아크로스 오르가닉스(Acros Organics))을 세포에 3중으로 첨가하였다. PBMC를 37℃, 5% CO2에서 30분 동안 길항제 화합물 또는 HCQ와 함께 인큐베이션한 후, 웰당 100 ul 완전 배지 중 다양한 TLR 효능제 시약을 다음과 같이 첨가하였다 (최종 농도를 나타냄): TLR7 및 TLR8에 대해 1 uM의 R848 (레시퀴모드; GL신테시스(GLSynthesis), 매사추세츠주 우스터), TLR1/2에 대해 50 ng/ml의 Pam3CSK4 (인비보젠), TLR4에 대해 10 ng/ml의 LPS (시그마), 및 TLR9에 대해 5ug/ml의 CpG-2216 (인비보젠). 루푸스 환자에서 RNA-함유 자가-항체 면역 복합체를 모방하는 TLR7/8 효능제를 제조하기 위해, 인간 U1 snRNA 스템 루프 IV로부터 유래된 서열 [포스포로티오에이트 백본을 갖는 서열: GGGGGACUGCGU-UCGCGCUUUCCC (서열 2)]을 갖는 26-량체 RNA를 합성하였고 (디마콘 인크.(Dharmacon, Inc.), 콜로라도주 라파예트), 이는 이전에 강력한 TLR7 및 TLR8 효능제인 것으로 밝혀진 바 있다. 이러한 RNA 분자를 혈청-무함유 RPMI 중에 2.5 μM로 희석하고, RNA와 또한 교차-반응하는 마우스 항-인간 단일 가닥 DNA 모노클로날 항체 (MAB3034, 밀리포어 인크.(Millipore, Inc.), 매사추세츠주 빌러리카)를 1:25 희석으로 또는 1 ug/ml로 첨가하였다. 생성된 "RNA-Ig" 자극을 15-30분 동안 실온에서 인큐베이션한 후에 세포에 첨가하였다. PBMC를 37℃, 5% CO2에서 20시간 동안 다양한 TLR 효능제와 함께 인큐베이션하였다. 세포 배양 상청액을 수집하고, 다양한 인간 시토카인의 수준을 제조업체의 권장된 프로토콜 (BD 바이오사이언시스 인크.(BD Biosciences, Inc.), 캘리포니아주 샌디에고)에 따라 표준 ELISA 절차에 의해 지시된 바와 같이 평가하였다. 결과를 표 4에 제시하였다.
<표 4> 선택된 화합물에 대한 PBMC 검정 데이터 개요
Figure 112016033913370-pct00010
마우스 비장 세포-기반 검정. 비장을 CO2에 의해 안락사시킨 암컷 BALB/c 마우스 (잭슨 랩스(Jackson Labs), 메인주 바 하버)로부터 수확하였다. 비장을 40μm 나일론 세포 스트레이너를 통해 통과시킴으로써 단세포 현탁액을 수득하였다. 세포를 50 ml PBS (미디어테크, 인크., 버지니아주 마나사스)로 2회 세척하고, 적혈구를 실온에서 5분 동안 5 ml RBC 용해 완충제 (이바이오사이언스, 인크., 캘리포니아주 샌디에고) 중에서 용해시켰다. 세포를 PBS 중에서 2회 더 세척하고, 보충된 RPMI-1640 중에 2.5X106개 세포/ml로 최종적으로 재현탁시켰다. 세포를 96-웰 조직 배양물 처리된 플레이트 (팔콘)에 100 μl/웰 (2.5X105개 세포/웰)로 플레이팅하였다. 100% DMSO 중에 가용화된 화합물의 연속 희석물을 세포에 3중으로 첨가하여 0.1% DMSO의 최종 농도를 수득하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 30분 동안 화합물과 함께 인큐베이션한 후, 370nM R848의 최종 농도를 위해 완전 배지 중 740 nM R848 (레시퀴모드; GL신테시스, 매사추세츠주 우스터) 100 μl/웰을 첨가하였다. 세포를 37℃, 5 % CO2에서 20시간 동안 인큐베이션하였다. 배양물 상청액을 수집하고, IL-6의 수준을 제조업체의 권장된 프로토콜 (BD 바이오사이언시스 인크., 캘리포니아주 샌디에고)에 따라 표준 ELISA 절차에 의해 평가하였다.
생체내 약리학:
단기 생체내 (STIV) 검정. 6 내지 8주령 암컷 BALB/c 마우스 (잭슨 랩스, 메인주 바 하버)에게 0.5% 수성 메틸-셀룰로스 (시그마, 미주리주 세인트 루이스) 중에 제제화된 길항제 화합물을 200 ul 부피로 경구 위관영양에 의해 투여하였다. 그 후의 다양한 시점에, 마우스에게 15 ug R848 (레시퀴모드; GL신테시스, 매사추세츠주 우스터)을 100 ul 부피로 피하로 (s.c.) 주사하여 TLR7을 자극하였다. 혈장을 심장 천자에 의해 수집한 다음, TLR7 자극 1.5시간 후에 IL-6의 수준을 제조업체의 권장된 프로토콜 (알앤디 시스템즈)에 따라 표준 ELISA 절차에 의해 평가하였다.
마우스 루푸스 질환 모델 균주. 수컷 BXSB-Yaa 및 암컷 NZBWF1/J 마우스를 잭슨 랩스 (메인주 바 하버)로부터 구매하였고, 이들은 둘 다 자발성 루푸스 질환을 나타낸다. 암컷 DBA/1 마우스를 하를란 래보러토리즈(Harlan Laboratories) (인디애나주 인디애나폴리스)로부터 구매하고, 나타낸 연령에서 0.5 ml 프리스탄 (2,6,10,14-테트라메틸펜타데칸; 시그마, 미주리주 세인트 루이스)의 복강내 주사를 제공하여 루푸스 질환을 화학적으로 유도하거나, 또는 0.5 ml PBS의 복강내 주사를 제공하여 연령-매치된, 비-질환 대조군 마우스를 생성하였다.
ELISA에 의한 자가-항체 역가의 평가. 항-dsDNA, -Sm/nRNP, -RiboP, 및 -히스톤 역가를 표준 ELISA 접근법에 의해 평가하였다. 간략하게, 96-웰 EIA/RIA ELISA 플레이트 (코닝(Corning))를 실온에서 90분 동안 PBS 중 희석된 항원 100 ul로 다음과 같이 코팅하였다 (최종 농도를 나타냄): 10 U/ml Sm/nRNP 복합체 (이뮤노비전(Immunovision)), 10 ug/ml 송아지 흉선 dsDNA (시그마), 5 U/ml RiboP (이뮤노비전), 및 5 ug/ml 히스톤 (이뮤노비전). 플레이트를 PBS/0.05% 트윈20(Tween20) (세척 완충제)으로 세척하고, 4℃에서 PBS/1% BSA (차단 완충제)로 밤새 차단하였다. 플레이트를 세척하고, 차단 완충제 중에 희석된 마우스 혈장 샘플 (모델 및 항원에 따라 1:25 - 1:10,000 범위)을 웰당 100 ul 부피로 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 세척하고, PBS/1% BSA/0.05% 트윈 중에 1:50,000 희석된 100 ul 항-마우스-IgG-HRPO (서던 바이오테크(Southern Biotech))를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 90분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 세척하고, OptEIA TMB 기질 키트 (BD 바이오사이언시스)로부터의 기질 성분의 1:1 믹스 100 ul를 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 인큐베이션하고, 충분한 색상 발색 후에 0.18M 황산 용액 100 ul를 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 플레이트를 450nm에서 분광광도측정법에 의해 판독하였다.
단백뇨의 평가. 소변을 개별 마우스로부터 수동으로 또는 18시간 동안 대사 케이지당 1-2 마우스를 수용함으로써 수집하고, 뇨 알부민 크레아티닌 비 (UACR)를 각각의 동물에 대해 신장 기능의 간접적 척도로서 결정하였다 (소변 dL당 알부민 mg/ 크레아티닌 g의 비로서 계산된 UACR). 코팅 항체, 및 검출을 위해 HRP 접합체로 태그부착된 2차 항체를 포함하는 항-마우스 알부민 항체 세트 (베틸 랩스(Bethyl Labs))를 사용한 맞춤 샌드위치 ELISA 프로토콜을 사용하여 소변 샘플 중 알부민 수준을 결정하였다. 상업적 크레아티닌 검정 키트 (케이만(Cayman))를 사용하여 크레아티닌 수준을 결정하였다.
신염의 조직학적 평가. 신장을 개별 마우스로부터 수집하고, 24시간 동안 10% 포르말린 중에 고정하고, 파라핀에 포매하고, H&E 염색 절편을 맹검 방식으로 조직병리학 평가를 위해 생성하였다. 신염 질환 점수의 특색은 다음과 같다: 등급 0 - 정상 한계; 등급 1 - 리본-유사 모세혈관벽 비후; 등급 2 - 과다세포충실성, 분할, 반월체 형성; 등급 3 - 등급 2 참조, 사구체 병변의 증가된 중증도 및 정도 (% 이환된 사구체); 등급 4 - 경화; 중증 사구체 질환 (비기능적 기관).
전혈 중 인터페론 유전자 발현의 평가. 전혈 중 IFN-조절된 유전자의 발현을 qPCR에 의해 측정하였다. 간략하게, 마우스를 안락사시키고, 대정맥을 통해 혈액을 수집하고, 100 ul를 RNA레이터(RANlater) (암비온(Ambion), 텍사스주 오스틴)를 함유하는 튜브에 보존하였다. 총 RNA를 마우스 리보퓨어(RiboPure) 혈액 RNA 단리 키트 (암비온)를 사용하여 단리하였다. RNA 농도를 나노드롭(NanoDrop) ND-1000분광광도계 (써모 사이언티픽(Thermo Scientific), 매사추세츠주 월섬)를 사용하여 결정하였다. 제1 가닥 cDNA를 수퍼스크립트(SuperScript)® VILO™ 마스터 믹스 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies), 뉴욕주 그랜드 아일랜드)를 사용하여 100 ng 총 RNA로부터 합성하였다. 역전사 후, cDNA를 뉴클레아제-무함유 물로 희석하고, 택맨® 패스트 어드밴스드 마스터 믹스(Fast Advanced Master Mix) (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems))와 혼합하였다. 이어서, 혼합물을 어플라이드 바이오시스템즈에 의해 제조된 맞춤 택맨® 저밀도 어레이 (TLDA)에 적용하고, qPCR을 ABI 7900HT 고속 실시간 PCR 시스템 (어플라이드 바이오시스템즈) 상에서 수행하였다. 미가공 데이터를 RQ 매니저(Manager) 1.2.1 (어플라이드 바이오시스템즈)을 사용하여 수집하고, 진데이터 어낼리스트(GeneData Analyst) 2.2 소프트웨어 (진데이터)를 사용하여 분석하였다.
TLDA 패널은 하기 표 7로부터 선택된 45개의 표적 유전자 및 정규화를 위한 3개의 하우스키핑 유전자를 함유하였다. 하우스키핑 유전자 Hprt1을 변동 계수를 기초로 정규화를 위해 선택하였다. 상대적 양을 표적 유전자에 대해 결정하고, 복강내 PBS 주사만이 공급된 비-질환 대조군과 비교한 각각의 질환 마우스에 대한 배수 변화를 계산하기 위해 사용하였다. 표준 스튜던트 t-검정을 수행하여 비-질환군 (PBS 처리)과 비히클-처리된 질환군 (프리스탄 처리) 사이에 어떤 표적 유전자가 유의하게 증가하였는지를 결정하였고, 이로써 질환-조절된 유전자 세트를 나타내었다. 후속적으로 "IFN 점수"를 t-검정에서 확인된 모든 질환-조절된 유전자의 중앙 배수 변화로서 각각의 마우스에 대해 계산하였다.
<표 7>
Figure 112016033913370-pct00011
Figure 112016033913370-pct00012
Figure 112016033913370-pct00013
SEQUENCE LISTING <110> Eisai R&D Management Co., Ltd. Hawkins, Lynn <120> Selectively Substituted Quinoline Compounds <130> 0080171-000082 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct <400> 1 tcgtcgttaa gtcgttaagt cgtt 24 <210> 2 <211> 24 <212> RNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic construct <400> 2 gggggacugc guucgcgcuu uccc 24

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112021074746308-pct00014

    상기 식에서,
    R8은 H 또는 메틸이고;
    R9는 -H, 메틸 또는 히드록실이고;
    R10은 메틸, 히드록실 또는 NR11R12이고;
    여기서 R11 및 R12는 독립적으로 선택되고, 여기서
    R11은 -H, 메틸 또는 -CH2-C(O)CH2CH3이고;
    R12는
    -H, 옥소피롤리디닐, 디옥시도티오피라닐, 이소프로필술포닐, 테트라히드로피라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 히드록실, 디메틸아민에탄술포닐, 아민에탄술포닐, 디메틸아민프로판술포닐,
    메톡시, -F, ≡N, 메틸 옥세타닐, 에톡시, 옥소-, 메틸 이미다졸릴, 메틸티오,
    메틸 또는 -CF3으로 임의로 치환된 피페라지닐,
    메틸 또는 에틸로 임의로 치환된 아세트아미딜,
    메틸로 임의로 치환된 옥사졸릴,
    메틸, 시아노 또는 히드록실로 임의로 치환된 피라졸릴
    로 임의로 치환된, 선형, 분지형 또는 시클릭인 C1-C6 알킬,
    -C(O)R13이고, 여기서
    R13은
    NR14R15 (여기서 R14 및 R15는 독립적으로 메틸 및 -H로부터 선택됨);
    메톡시, 히드록실, 메틸티오, 에틸티오, 메틸술포닐, 옥소-, 티아졸리디닐, 피리디닐, 피라졸로피리디닐, 메틸 아미노, 티아졸릴, -F, 모르폴리닐, 메틸이속사졸릴, 메틸 옥세타닐, 아미노옥세타닐,
    히드록실, -C(O)NH2로 임의로 치환된 페닐;
    1 또는 2개의 탄소 원자가 질소 원자에 의해 대체된 포화 또는 불포화 5원 시클로알킬 (여기서 시클로아민 또는 시클로디아민은 히드록실 또는 메틸로 임의로 치환됨)
    로 임의로 치환된, 시클릭, 분지형 또는 선형인 C1 내지 C7 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    (R)-5-(3-아미노피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    5-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    5-((3R,5S)-3-(디메틸아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    (R)-5-(5-아미노-3,3-디메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
    5-((3R,5S)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    5-((3S,5R)-3-메틸-5-(메틸아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드;
    2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
    5-((3R,5S)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    5-((3R,5S)-3-((2-메톡시에틸)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 2-히드록시프로판-1,2,3-트리카르복실레이트;
    2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-2-메틸프로판아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-2-(메틸아미노)아세트아미드;
    5-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르복스아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-2-히드록시아세트아미드;
    (S)-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-2-히드록시-3-메틸부탄아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3-히드록시벤즈아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-4-히드록시벤즈아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-2-(메틸티오)아세트아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-2-(에틸티오)아세트아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-2-(메틸술포닐)아세트아미드;
    (S)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)프로판아미드;
    (R)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)프로판아미드;
    1-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)시클로프로판카르복스아미드;
    (R)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3-히드록시프로판아미드;
    (R)-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)피롤리딘-2-카르복스아미드;
    2-(아제티딘-3-일)-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)피롤리딘-3-카르복스아미드;
    2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드;
    (S)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3-메틸부탄아미드;
    5-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)펜탄아미드;
    (S)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)펜탄아미드;
    (S)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3-메톡시프로판아미드;
    (2R,3S)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3-히드록시부탄아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)피페리딘-4-카르복스아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)피페리딘-3-카르복스아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-2-(피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)피페라진-2-카르복스아미드;
    (2S,4R)-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미드;
    (2S,3S)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3-메틸펜탄아미드;
    (R)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-4-메틸펜탄아미드;
    (S)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-4-메틸펜탄아미드;
    (S)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3,3-디메틸부탄아미드;
    2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3,3-디메틸부탄아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드;
    (S)-3-아미노-N1-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)숙신아미드;
    (S)-2-아미노-N1-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)숙신아미드;
    (R)-2-아미노-N1-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)숙신아미드;
    (S)-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)티아졸리딘-4-카르복스아미드;
    4-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)벤즈아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-2-(피페리딘-4-일)아세트아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-카르복스아미드;
    1-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3-히드록시시클로펜탄카르복스아미드;
    (S)-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드;
    (S)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-4,4-디메틸펜탄아미드;
    (S)-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-2-(메틸아미노)헥산아미드;
    (S)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)펜탄디아미드;
    (R)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3-(에틸티오)프로판아미드;
    2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-4-(메틸티오)부탄아미드;
    (R)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-2-페닐아세트아미드;
    (S)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-2-페닐아세트아미드;
    (S)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3-(1H-이미다졸-5-일)프로판아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3-(피페리딘-2-일)프로판아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3-(피페리딘-3-일)프로판아미드;
    1-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-4-히드록시시클로헥산카르복스아미드;
    (R)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3-페닐프로판아미드;
    (2S)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-4-(메틸술피닐)부탄아미드;
    (S)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3-(피리딘-2-일)프로판아미드;
    (S)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3-(피리딘-4-일)프로판아미드;
    (S)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3-(피리딘-3-일)프로판아미드;
    (R)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3-(피리딘-4-일)프로판아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라히드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
    2-(1-(아미노메틸)시클로헥실)-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)아세트아미드;
    (S)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3-(티아졸-4-일)프로판아미드;
    (S)-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로판아미드;
    (R)-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로판아미드;
    (S)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3-(4-히드록시페닐)프로판아미드;
    (S)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-4-(메틸술포닐)부탄아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)프로판-2-술폰아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드;
    (S)-3-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-4-메틸펜탄아미드;
    (S)-3-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)부탄아미드;
    5-((3S,5R)-3-메틸-5-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    5-((3R,5S)-3-((2,2-디플루오로에틸)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)모르폴린-2-카르복스아미드;
    (S)-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-2-(메틸아미노)프로판아미드;
    (R)-3-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-4-메틸펜탄아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-5-메틸이속사졸-3-카르복스아미드;
    (R)-3-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)부탄아미드;
    (S)-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3-메틸-2-(메틸아미노)부탄아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-2-(1H-이미다졸-5-일)아세트아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-2-(피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-2-(1H-피라졸-1-일)아세트아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)니코틴아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복스아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    (S)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드;
    (R)-2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드;
    5-((3S,5R)-3-메틸-5-((3,3,3-트리플루오로프로필)아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    5-((3R,5S)-3-((시아노메틸)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3-메틸옥세탄-3-카르복스아미드;
    5-((3S,5R)-3-메틸-5-(((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    (R)-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)모르폴린-3-카르복스아미드;
    (S)-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)모르폴린-3-카르복스아미드;
    3-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)옥세탄-3-카르복스아미드;
    5-((3R,5S)-3-(((3-아미노옥세탄-3-일)메틸)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    에틸 2-(((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)아미노)아세테이트;
    디에틸 2,2'-(((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)아잔디일)디아세테이트;
    5-((3S,5R)-3-메틸-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    5-((3R,5S)-3-(에틸아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    5-((3S,5R)-3-메틸-5-(옥세탄-3-일아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    5-((3S,5R)-3-메틸-5-(((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    5-((3S,5R)-3-메틸-5-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    2-(((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)아미노)아세트아미드;
    2-(((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)아미노)-N-메틸아세트아미드;
    2-(((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)아미노)-N-에틸아세트아미드;
    2-(((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)아미노)-N,N-디메틸아세트아미드;
    5-((3S,5R)-3-메틸-5-((옥사졸-2-일메틸)아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    5-((3S,5R)-3-메틸-5-(((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    5-((3S,5R)-3-메틸-5-(((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    5-((3R,5S)-3-(((1H-피라졸-5-일)메틸)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    5-((3R,5S)-3-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    5-((3R,5S)-3-(((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    5-((3S,5R)-3-메틸-5-((2-옥소피롤리딘-3-일)아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    5-((3S,5R)-3-메틸-5-((3-(메틸술포닐)프로필)아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    5-((3R,5S)-3-((2-시아노시클로펜틸)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    5-((3S,5R)-3-메틸-5-((1-(피리딘-2-일)에틸)아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    5-((3S,5R)-3-메틸-5-((테트라히드로-2H-피란-3-일)아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    5-((3R,5S)-3-(((1S,4S)-4-히드록시시클로헥실)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    5-((3R,5S)-3-(((1R,4R)-4-히드록시시클로헥실)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    5-((3S,5R)-3-메틸-5-((4-옥소시클로헥실)아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    5-((3R,5S)-3-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    5-((3S,5R)-3-메틸-5-((1-(6-메틸피리딘-2-일)에틸)아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴;
    2-아미노-N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)에탄술폰아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-2-(디메틸아미노)에탄술폰아미드;
    N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3-(디메틸아미노)프로판-1-술폰아미드;
    5-((3S,5R)-3-메틸-5-(메틸(옥세탄-3-일)아미노)피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 아세테이트;
    5-((5S)-3-((1-히드록시프로판-2-일)아미노)-5-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴; 및 그의 제약상 허용되는 염
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, 5-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-8-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 피부 루푸스 또는 신경정신 루푸스를 치료하기 위한, 제약 유효량의 제3항의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 제약 조성물이 제3항의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 적어도 1종의 화합물 또는 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 루푸스 치료용 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 HEK-293 세포주에서 인간 TLR7 수용체에 대해 100 nM 이하의 IC50을 갖는 것인 제약 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 HEK-293 세포주에서 발현된 인간 TLR7 수용체에 대해 20 nM 이하의 IC50을 갖는 것인 제약 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 HEK-293 세포주에서 발현된 인간 TLR7 수용체에 대해 5 nM 이하의 IC50을 갖는 것인 제약 조성물.
  10. 제7항에 있어서, HEK-293 세포주에서 발현된 인간 TLR7 수용체에 대한 IC50이 (1) 10% 소 태아 혈청을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 중에 TLR7을 안정하게 발현하는 HEK-293 세포주의 세포를 2.22X105개 세포/ml의 밀도로 384-웰 플레이트 내로 플레이팅하고, 37℃, 5% CO2에서 2일 동안 인큐베이션하고; (2) 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 첨가하고, 세포를 30분 동안 인큐베이션하고; (3) CL097 (인비보젠(InvivoGen))을 3 ug/ml로 첨가하고, 세포를 20시간 동안 인큐베이션하고; (4) 발광을 측정하여 NF-카파B 의존성 리포터 활성화를 정량화함으로써 측정되는 것인 제약 조성물.
  11. 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 신경정신 루푸스 또는 루푸스 신염을 치료하기 위한, 제약 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 제약 조성물이 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물.
  15. 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 신경정신 루푸스 또는 루푸스 신염을 치료하기 위한, 제약 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
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