TW202321191A - Ｔｅａｄ抑制劑及其用途 - Google Patents

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路易斯 柯曼
戴爾 波特
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Abstract

本揭示案提供化合物、其醫藥學上可接受之組合物及其使用方法。

Description

TEAD抑制劑及其用途
本揭示案係關於適用於抑制轉錄增強子相關結構域(TEAD)轉錄因子之化合物及方法。本揭示案亦提供包含本揭示案之化合物之醫藥學上可接受之組合物及使用該等組合物治療如本文所述之各種疾病、病症及疾患之方法。
Yes相關蛋白(YAP)及具有PDZ結合基元之轉錄共活化因子(TAZ)為Hippo信號傳導路徑之轉錄共活化因子且調控細胞增殖、遷移及凋亡。抑制Hippo信號傳導路徑會促進YAP/TAZ易位至細胞核，其中YAP/TAZ與TEAD轉錄因子相互作用以共活化靶基因之表現且促進細胞增殖。YAP及TAZ之超活化及/或Hippo信號傳導路徑之一或多個成員之突變已牽涉於各種疾病、病症及疾患中。
在一些實施例中，本揭示案提供以下認識：仍需要發現適用作治療劑之Hippo信號傳導路徑抑制劑。現已發現本揭示案之化合物及其醫藥學上可接受之鹽及組合物作為TEAD轉錄因子(例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)之抑制劑為有效的。在一些實施例中，此類化合物具有通式 I：
Figure 02_image001
I或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R w為彈頭基(warhead group)； 各R x獨立地為鹵素、-CN、-NR 2、-SR、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-NO 2，或視情況經取代之選自以下之基團：C 1-6脂族基、3至7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8至10員雙環； 各R獨立地為氫或視情況經取代之選自由以下組成之群的基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環、3至7員飽和或部分不飽和碳環，及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環； Z 3為視情況經取代之C 1-6脂族基或
Figure 02_image003
； 環A係選自3至7員飽和或部分不飽和碳環、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8至10員雙環雜芳基環，或具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-11員螺稠合環； 各R a獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NR 2、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、NO 2，或視情況經取代之C 1-6脂族基； Z 1係選自視情況經取代之二價直鏈C 2-5烴鏈，其中Z 1之一或兩個碳原子視情況且獨立地經選自-O-、-N(R)-或-C(O)-之基團置換；或 當R x連接至與Z 1所連接之原子相鄰之原子時，R x及Z 1與其間插原子一起可形成環B，其中環B係選自視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員部分不飽和或芳基環；或 R a及Z 1與其間插原子一起可形成環C，其中環C為視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環； 各Z 2獨立地為-CR z-； 各R z係獨立地選自氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3、4或5；且 p為0、1、2或3。
在一些實施例中，本揭示案提供一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含本文所述之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
本文所述之化合物及其醫藥學上可接受之組合物適用於治療與Hippo信號傳導路徑相關之多種疾病、病症或疾患。此類疾病、病症或疾患包括本文所述之彼等。
本文所提供之化合物亦適用於例如生物學及病理學現象中之Hippo信號傳導路徑研究，及新TEAD轉錄因子抑制劑之比較性評估。
1. 本發明之某些實施例之一般描述 ：
在某些實施例中，本揭示案提供TEAD轉錄因子之抑制劑。在一些實施例中，此類化合物包括本文所述式之彼等化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如本文所定義及描述。
在一個態樣中，本揭示案提供式 I化合物：
Figure 02_image001
I或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R w為彈頭基； 各R x獨立地為鹵素、-CN、-NR 2、-SR、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-NO 2，或視情況經取代之選自以下之基團：C 1-6脂族基、3至7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8至10員雙環； 各R獨立地為氫或視情況經取代之選自由以下組成之群的基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環、3至7員飽和或部分不飽和碳環，及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環； Z 3為視情況經取代之C 1-6脂族基或
Figure 02_image003
； 環A係選自3至7員飽和或部分不飽和碳環、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8至10員雙環雜芳基環，或具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-11員螺稠合環； 各R a獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NR 2、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、NO 2，或視情況經取代之C 1-6脂族基； Z 1係選自視情況經取代之二價直鏈C 2-5烴鏈，其中Z 1之一或兩個碳原子視情況且獨立地經選自-O-、-N(R)-或-C(O)-之基團置換；或 當R x連接至與Z 1所連接之原子相鄰之原子時，R x及Z 1與其間插原子一起可形成環B，其中環B係選自視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員部分不飽和或芳基環；或 R a及Z 1與其間插原子一起可形成環C，其中環C為視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環； 各Z 2獨立地為-CR z-； 各R z係獨立地選自氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3、4或5；且 p為0、1、2或3。 2. 化合物及定義：
本揭示案之化合物包括上文一般描述之彼等化合物，且由本文所揭示之類別、亞類及物質進一步說明。如本文所用，除非另有指示，否則以下定義應適用。出於本揭示案之目的，化學元素係根據Periodic Table of the Elements, CAS版, Handbook of Chemistry and Physics, 第75版進行鑑定。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及「March's Advanced Organic Chemistry」, 第5版, Smith, M.B.及March, J.編, John Wiley & Sons, New York: 2001中，其全部內容藉此以引用之方式併入。
如本文所用，術語「脂族基」或「脂族基團」意指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(亦即，無支鏈)或支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元但不為芳族(在本文中亦稱作「碳環」、「碳環狀」、「環脂族」或「環烷基」)，且與分子之其餘部分具有單個連接點之單環烴或雙環烴。除非另有規定，否則脂族基團含有1-6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基團含有1-5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基團含有1-4個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基團含有1-3個脂族碳原子，且在其他實施例中，脂族基團含有1-2個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族」(或「碳環」或「環烷基」)係指單環C 3-C 6烴，其為完全飽和的或含有一或多個不飽和單元，但不為芳族，且與分子之其餘部分具有單個連接點。適合之脂族基團包括但不限於直鏈或支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其雜合物，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
術語「雜原子」意指氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級化形式；或雜環之可取代氮，例如，N (如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或NR +(如在N-取代之吡咯啶基中))。
如本文所用，術語「不飽和」意指一個部分具有一或多個不飽和單元。
如本文所用，如本文所用之術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或參鍵之環部分。如本文所用，術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不意欲包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。
如本文所用，術語「低級烷基」係指C 1-4直鏈或支鏈烷基。示例性低級烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及三級丁基。
術語「鹵素」意指F、Cl、Br或I。
如本文所用，術語「芳基」係指具有總共五至十四個環成員之單環及雙環系統，其中該系統中之至少一個環為芳族且其中該系統中之各環含有三至七個環成員。術語「芳基」可與術語「芳基環」互換使用。在某些實施例中，「芳基」係指芳族環系統，包括但不限於苯基、聯苯基、萘基、蒽基及類似基團，其可帶有一或多個取代基。在術語「芳基」之範疇內亦包括芳族環稠合至一或多個非芳族環之基團，諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及類似基團。
如本文所用，術語「雜芳基」與該術語在此項技術中之常用含義無顯著差異，且係指具有五至十二個環原子之環狀芳族基團，其中一個環原子係選自S、O及N；零、一、二、三、四或五個環原子為獨立地選自S、O及N之額外雜原子；且其餘環原子為碳，該基團經由環原子中之任一者連接至分子之其餘部分，諸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基及類似基團。
如本文所用，術語「雜芳基」係指如下基團：具有5至10個環原子，較佳5、6或9個環原子；在環狀陣列中共用6、10或14個π電子；及除碳原子外亦具有一至五個雜原子。如本文所用，術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式及鹼性氮之任何四級化形式。雜芳基包括但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基、喋啶基、四氫喹啉基及四氫異喹啉基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳族環稠合至一或多個芳基、環脂族或雜環基環之基團，其中連接基團或連接點在雜芳族環上。式I化合物及其亞屬上之雜芳基環之非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基基團」或「雜芳族基」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。
另外，應了解，當兩個基團環化以形成視情況經取代之具有至少一個氮原子之雜芳基環時，環中之氮原子在價數允許之情況下可為如下文所定義之N或N-R †。
如本文所用，術語「雜環」、「雜環基」及「雜環狀環」可互換使用且係指穩定之5至7員單環或7至10員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的且除碳原子外亦具有一或多個、較佳一至四個如上文所定義之雜原子。當用於指雜環之環原子時，術語「氮」包括經取代之氮。舉例而言，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子之飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或+NR (如在N-取代之吡咯啶基中)。
雜環可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其側基，且環原子中之任一者可視情況經取代。此類飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二氧雜環戊烷基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、嗎啉基及奎寧環基(quinuclidinyl)。術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基環」、「雜環基團」、「雜環部分」及「雜環狀基團」在本文中可互換使用，且亦包括其中雜環基環稠合至一或多個芳基、雜芳基或環脂族環之基團，諸如吲哚基、3H-吲哚基、色烷基、啡啶基、四氫喹啉基或四氫異喹啉基，其中連接基團或連接點在雜環基環上。雜環基可為單環或雙環。
另外，應了解，當兩個基團環化以形成視情況經取代之具有至少一個氮原子之雜環時，環中之氮原子在價數允許之情況下可為如下文所定義之N或N-R †。
如本文所述，化合物可含有「視情況經取代之」部分。一般而言，術語「經取代」，無論是否前置有術語「視情況」，均意謂化合物之指定部分之一或多個氫經適合取代基置換。「經取代」適用於結構中明確或隱含之一或多個氫(例如，
Figure 02_image005
係指至少
Figure 02_image007
；且
Figure 02_image009
係指至少
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
或
Figure 02_image017
)。除非另有指示，否則「視情況經取代之」基團可在該基團之各可取代位置處具有適合取代基，且當任何給定結構中之超過一個位置可經超過一個選自指定群之取代基取代時，該取代基在每個位置處可相同或不同。本揭示案所設想之取代基之組合較佳為形成穩定或化學上可行之化合物之彼等組合。如本文所用，術語「穩定」係指當經受允許其生產、偵測及在某些實施例中其回收、純化及用於一或多種本文所揭示之目的之條件時實質上無改變之化合物。
「視情況經取代之」基團之可取代碳原子上之適合單價取代基獨立地為鹵素；-(CH 2) 0-4R°；-(CH 2) 0-4OR°；-O(CH 2) 0-4R o；-O-(CH 2) 0-4C(O)OR°；-(CH 2) 0-4CH(OR°) 2；-(CH 2) 0-4SR°；-(CH 2) 0-4Ph，其可經R°取代；-(CH 2) 0-4O(CH 2) 0-1Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可經R°取代；-(CH 2) 0-4O(CH 2) 0-1-吡啶基，其可經R°取代；-NO 2；-CN；-N 3；-(CH 2) 0-4N(R°) 2；-(CH 2) 0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH 2) 0-4N(R°)C(O)NR° 2；-N(R°)C(S)NR° 2；-(CH 2) 0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR° 2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH 2) 0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH 2) 0-4C(O)OR°；-(CH 2) 0-4C(O)SR°；-(CH 2) 0-4C(O)OSiR° 3；-(CH 2) 0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH 2) 0-4SR°；SC(S)SR°；-(CH 2) 0-4SC(O)R°；-(CH 2) 0-4C(O)NR° 2；-C(S)NR° 2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°；-(CH 2) 0-4OC(O)NR° 2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH 2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH 2) 0-4SSR°；-(CH 2) 0-4S(O) 2R°；-(CH 2) 0-4S(O) 2OR°；-(CH 2) 0-4OS(O) 2R°；-S(O) 2NR° 2；-(CH 2) 0-4S(O)R°；-N(R°)S(O) 2NR° 2；-N(R°)S(O) 2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR° 2；-P(O) 2R°；-P(O)R° 2；-OP(O)R° 2；-OP(O)(OR°) 2；SiR° 3；-(C 1-4直鏈或支鏈伸烷基)O-N(R°) 2；或-(C 1-4直鏈或支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°) 2，其中各R°可如下文所定義經取代且獨立地為氫、C 1-6脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph、-CH 2-(5至6員雜芳環)，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管有上述定義，但兩個獨立出現之R°與其間插原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，該等雜原子可如下文所定義經取代。
R° (或由兩個獨立出現之R°與其間插原子一起形成之環)上之適合單價取代基獨立地為鹵素、-(CH 2) 0-2R ●、-(鹵基R ●)、-(CH 2) 0-2OH、-(CH 2) 0-2OR ●、-(CH 2) 0-2CH(OR ●) 2、-O(鹵基R ●)、-CN、-N 3、-(CH 2) 0-2C(O)R ●、-(CH 2) 0-2C(O)OH、-(CH 2) 0-2C(O)OR ●、-(CH 2) 0-2SR ●、-(CH 2) 0-2SH、-(CH 2) 0-2NH 2、-(CH 2) 0-2NHR ●、-(CH 2) 0-2NR ● 2、-NO 2、-SiR ● 3、-OSiR ● 3、-C(O)SR ●、-(C 1-4直鏈或支鏈伸烷基)C(O)OR ●或-SSR ●，其中各R ●未經取代或當前置有「鹵基」時僅經一或多個鹵素取代，且係獨立地選自C 1-4脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。R°之飽和碳原子上之適合二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代之」基團之飽和碳原子上之適合二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR * 2、=NNHC(O)R *、=NNHC(O)OR *、=NNHS(O) 2R *、=NR *、=NOR *、-O(C(R * 2)) 2-3O-或-S(C(R * 2)) 2-3S-，其中各獨立出現之R *係選自氫、可如下文所定義經取代之C 1-6脂族基，或未經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。結合至式I化合物及其亞屬之「視情況經取代之」基團之鄰位可取代碳之適合二價取代基包括：-O(CR * 2) 2-3O-，其中各獨立出現之R *係選自氫、可如下文所定義經取代之C 1-6脂族基，或未經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R *之脂族基團上之適合取代基包括鹵素、-R ●、-(鹵基R ●)、-OH、-OR ●、-O(鹵基R ●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ●、-NH 2、-NHR ●、-NR ● 2或-NO 2，其中各R ●未經取代或當前置有「鹵基」時僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C 1-4脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代之」基團之可取代氮上之適合取代基包括-R †、-NR † 2、-C(O)R †、-C(O)OR †、-C(O)C(O)R †、-C(O)CH 2C(O)R †、-S(O) 2R †、-S(O) 2NR † 2、-C(S)NR † 2、-C(NH)NR † 2或-N(R †)S(O) 2R †；其中各R †獨立地為氫、可如下文所定義經取代之C 1-6脂族基、未經取代之-OPh，或未經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管有上述定義，但兩個獨立出現之R †與其間插原子一起形成未經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
R †之脂族基團上之適合取代基獨立地為鹵素、-R ●、-(鹵基R ●)、-OH、-OR ●、-O(鹵基R ●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ●、-NH 2、-NHR ●、-NR ● 2或-NO 2，其中各R ●未經取代或當前置有「鹵基」時僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C 1-4脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷之範疇內適合用於與人類及低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應及類似反應，且與合理效益/風險比相稱之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽在此項技術中為熟知的。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用之方式併入本文中。醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合之無機及有機酸及鹼之彼等鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或與有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及類似鹽。
衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N +(C 1-4烷基) 4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及類似鹽。其他醫藥學上可接受之鹽在適當時包括使用相對離子形成之無毒銨、四級銨及胺陽離子，諸如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽及芳基磺酸鹽。
除非另有說明，否則本文所描繪之結構亦意在包括結構之所有異構(例如，對映異構、非對映異構及幾何(或構形))形式；例如，各不對稱中心之R及S構型、Z及E雙鍵異構體以及Z及E構形異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構及幾何(或構形)混合物在本揭示案之範疇內。除非另有說明，否則所有互變異構形式均在本揭示案之範疇內。另外，除非另有說明，否則本揭示案亦包括不同之處僅為存在一或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，具有本發明結構且包括用氘或氚置換氫或用 13C或 14C富集之碳置換碳之化合物在本揭示案之範疇內。此類化合物適用作例如分析工具、生物檢定中之探針或根據本揭示案之治療劑。在一些實施例中，本揭示案之化合物包含一或多個氘原子。
本揭示案所設想之取代基及變數之組合僅為形成穩定化合物之彼等組合。如本文所用，術語「穩定」係指具有足以允許製造之穩定性且在足以適用於本文詳述之目的(例如，向個體治療性或預防性投藥)之時間段維持化合物之完整性的化合物。
如本文所用，術語「不可逆」或「不可逆抑制劑」係指能夠以實質上不可逆方式共價鍵結至靶蛋白激酶之抑制劑(亦即，化合物)。換言之，可逆抑制劑能夠結合至(但一般不能形成共價鍵)靶蛋白激酶，且因此可變得與靶蛋白激酶解離，而不可逆抑制劑一旦已形成共價鍵，則將保持實質上結合至靶蛋白激酶。不可逆抑制劑通常展現時間依賴性，藉此抑制程度隨抑制劑與酶接觸之時間增加而增加。用於鑑定化合物是否充當不可逆抑制劑之方法為一般熟習此項技術者所知。此類方法包括但不限於使用蛋白激酶標靶對化合物之抑制型態的酶動力學分析、在抑制劑化合物存在下修飾之蛋白藥物標靶之質譜法的使用、不連續暴露(亦稱為「洗出」)實驗，及用以顯示酶之共價修飾之標記(諸如放射性標記之抑制劑)的使用，以及熟習此項技術者已知之其他方法。
應了解，某些反應性官能基可充當「彈頭」。如本文所用，術語「彈頭」或「彈頭基」係指存在於本發明之化合物上之官能基，其中彼官能基能夠共價結合至存在於靶蛋白(例如TEAD轉錄因子，諸如TEAD1、TEAD2、TEAD3或TEAD4)之結合袋中之胺基酸殘基(諸如半胱胺酸、離胺酸、組胺酸或能夠共價修飾之其他殘基)之側鏈，從而不可逆地抑制蛋白質。在一些實施例中，如本文定義及描述之R w基團提供用於共價及不可逆地抑制蛋白質之此類彈頭基。
在本文之任何變數定義中對化學基團清單之敘述包括將彼變數定義為任何單個基團或所列基團之組合。在本文中對變數之實施例之敘述包括作為任何單個實施例或與任何其他實施例或其部分組合之實施例。
如本文所用，術語「生物樣品」包括但不限於細胞培養物或其提取物；自動物(例如，哺乳動物)或其提取物獲得之活檢材料；及血液、唾液、尿液、糞便、***、淚液或其他體液或其提取物；或其純化型式。舉例而言，術語「生物樣品」係指自任何活生物體獲得、***或分泌之任何固體或流體樣品，該生物體包括單細胞微生物(諸如細菌及酵母)及多細胞生物體(諸如植物及動物，例如脊椎動物或哺乳動物，且特別為健康或表觀健康之人類個體或受待診斷或研究之疾患或疾病影響之人類患者)。生物樣品可呈任何形式，包括固體材料，諸如組織、細胞、細胞團塊、細胞提取物、細胞勻漿或細胞級分；或活檢體，或生物流體。生物流體可自任何部位獲得(例如，血液、唾液(或含有頰細胞之漱口水)、淚液、血漿、血清、尿液、膽汁、***、腦脊髓液、羊水、腹膜液及胸膜液或其細胞、房水或玻璃體液或任何身體分泌物)、滲出液、滲出物(例如，自膿腫或任何其他感染或發炎部位獲得之流體)，或自關節(例如，正常關節或受疾病，諸如類風濕性關節炎、骨關節炎、痛風或敗血性關節炎影響之關節)獲得之流體。生物樣品可自任何器官或組織(包括活檢或屍檢標本)獲得，或可包含細胞(無論為初生細胞抑或培養細胞)或由任何細胞、組織或器官調節之培養基。生物樣品亦可包括組織切片，諸如出於組織學目的而獲取之冷凍切片。生物樣品亦包括生物分子之混合物，包括藉由細胞或組織勻漿之部分或完全分級而產生之蛋白質、脂質、碳水化合物及核酸。儘管樣品較佳自人類個體獲取，但生物樣品可來自任何動物、植物、細菌、病毒、酵母等。如本文所用，術語動物係指人類以及處於任何發育階段之非人類動物，包括例如哺乳動物、鳥類、爬行動物、兩棲動物、魚類、蠕蟲及單細胞。考慮細胞培養物及活組織樣品為多種動物。在某些示例性實施例中，非人類動物為哺乳動物(例如，囓齒動物、小鼠、大鼠、兔、猴、犬、貓、綿羊、牛、靈長類動物或豬)。動物可為基因轉殖動物或人類殖株。如有需要，可對生物樣品進行初步處理，包括初步分離技術。
如本文所用，「與TEAD相關之疾病或病症」或替代地「TEAD介導之疾病或病症」意指已知或懷疑TEAD或其突變體在其中起作用之任何疾病或其他有害疾患。
如本文所用，術語「個體」意指哺乳動物且包括人類及動物個體，諸如家畜(例如，馬、犬、貓等)。術語「個體」及「患者」可互換使用。在一些實施例中，「患者」或「個體」意指動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性之無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本文所述之組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。可與載劑材料組合以產生單一劑型之組合物的本文所述之化合物之量將取決於所治療之宿主、特定投藥模式等而變化。
如本文所用，表述「單位劑型」係指所提供之化合物及/或其組合物之物理離散單元，其適於待治療之個體。然而，應了解，活性劑(亦即，本文所述之化合物及組合物)之總日用量將由主治醫師在合理醫學判斷之範疇內決定。任何特定個體(亦即，患者)或生物體之特定有效劑量水準將取決於多種因素，包括所治療之病症及病症之嚴重性；所採用之特定活性劑之活性；所採用之特定組合物；個體之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所採用之特定活性劑之投藥時間、投藥途徑及***速率；治療之持續時間；及醫學技術中熟知之類似因素。
如本文所用，術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。
如本文所用，「治療有效量」意指引發所需生物反應之物質(例如，治療劑、組合物及/或調配物)之量。在一些實施例中，物質之治療有效量為當作為給藥方案之一部分向罹患或易患疾病、病症及/或疾患之個體投與時，足以治療、診斷、預防及/或延遲疾病、病症及/或疾患之發作的量。如一般熟習此項技術者應了解，物質之有效量可取決於諸如所需生物學終點、待遞送之物質、靶細胞或組織等因素而變化。舉例而言，用以治療疾病、病症及/或疾患之調配物中所提供之化合物的有效量為減輕、改善、緩解、抑制、預防疾病、病症及/或疾患之一或多種症狀或特徵、延遲其發作、降低其嚴重性及/或降低其發生率之量。在一些實施例中，「治療有效量」為足以用於治療TEAD介導之疾病或病症之一或多種症狀的所提供之化合物或含有所提供之化合物之組合物之至少最小量。
如本文所用，術語「治療法」、「治療」及「治療中」係指部分或完全緩解、抑制、延遲發作、預防、改善及/或減輕如本文所述之病症或疾患或者疾病或疾患之一或多種症狀。在一些實施例中，可在一或多種症狀已出現之後投與治療。在一些實施例中，術語「治療」包括預防或停止疾病或病症之進展。在其他實施例中，可在無症狀之情況下投與治療。舉例而言，可在症狀發作之前向易感個體投與治療(例如，鑒於症狀史及/或鑒於遺傳或其他易感性因素)。在症狀已消退之後亦可繼續治療，例如以預防或延遲其複發。因此，在一些實施例中，術語「治療」包括預防疾病或病症之反復或複發。 3. 示例性實施例之描述：
在一些實施例中，本揭示案提供式 I化合物：
Figure 02_image001
I或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R w為彈頭基； 各R x獨立地為鹵素、-CN、-NR 2、-SR、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-NO 2，或視情況經取代之選自以下之基團：C 1-6脂族基、3至7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8至10員雙環； 各R獨立地為氫或視情況經取代之選自由以下組成之群的基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環、3至7員飽和或部分不飽和碳環，及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環； Z 3為視情況經取代之C 1-6脂族基或
Figure 02_image003
； 環A係選自3至7員飽和或部分不飽和碳環、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8至10員雙環雜芳基環，或具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-11員螺稠合環； 各R a獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NR 2、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、NO 2，或視情況經取代之C 1-6脂族基； Z 1係選自視情況經取代之二價直鏈C 2-5烴鏈，其中Z 1之一或兩個碳原子視情況且獨立地經選自-O-、-N(R)-或-C(O)-之基團置換；或 當R x連接至與Z 1所連接之原子相鄰之原子時，R x及Z 1與其間插原子一起可形成環B，其中環B係選自視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員部分不飽和或芳基環；或 R a及Z 1與其間插原子一起可形成環C，其中環C為視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環； 各Z 2獨立地為-CR z-； 各R z係獨立地選自氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3、4或5；且 p為0、1、2或3。
如上文一般定義，各R x獨立地為鹵素、-CN、-NR 2、-SR、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-NO 2，或視情況經取代之選自以下之基團：C 1-6脂族基、3至7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8至10員雙環。在一些實施例中，R x為鹵素、-CN、-NR 2、-OR，或視情況經取代之選自C 1-6脂族基或3至7員飽和或部分不飽和碳環之基團。在一些實施例中，R x為鹵素、-CN、-OR，或視情況經取代之選自C 1-6脂族基或3至7員飽和或部分不飽和碳環之基團。在一些實施例中，R x為鹵素、-CN、-NR 2，或視情況經取代之選自C 1-6脂族基或3至7員飽和或部分不飽和碳環之基團。在一些實施例中，R x為鹵素、-CN，或視情況經取代之選自C 1-6脂族基或3至7員飽和或部分不飽和碳環之基團。
在一些實施例中，R x為鹵素。在一些實施例中，R x為氟或氯。在一些實施例中，R x為氟。在一些實施例中，R x為氯。在一些實施例中，R x為-CN。在一些實施例中，R x為-OR。在一些實施例中，R x為-OCH 3。
在一些實施例中，R x為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R x為視情況經鹵素、-(CH 2) 0-4R°或-(CH 2) 0-4C(O)NR° 2取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R x為視情況經鹵素取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R x為視情況經氟取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R x為視情況經氟取代之C 1-3脂族基。在一些實施例中，R x為-CF 3。在一些實施例中，R x為視情況經-(CH 2) 0-4R°取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R x為視情況經-R°取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R x為視情況經-R°取代之C 1-6脂族基，其中-R°為具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至6員飽和、部分不飽和或芳基環。在一些實施例中，R x為視情況經-R°取代之C 1-6脂族基，其中-R°為具有0-1個氮原子之3至6員飽和、部分不飽和或芳基環。在一些實施例中，R x為視情況經環丙基或吡啶基取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R x為視情況經環丙基或吡啶基取代之C 1-3脂族基。在一些實施例中，R x為
Figure 02_image021
。在一些實施例中，R x為
Figure 02_image023
。在一些實施例中，R x為視情況經-(CH 2) 0-4C(O)NR° 2取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R x為視情況經-C(O)NR° 2取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R x為視情況經-C(O)NR° 2取代之C 1-3脂族基。在一些實施例中，R x為
Figure 02_image025
。
在一些實施例中，R x為視情況經取代之3至7員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施例中，R x為視情況經取代之3至6員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施例中，R x為視情況經取代之環丙基。在一些實施例中，R x為視情況經取代之環己基。在一些實施例中，R x為環丙基。在一些實施例中，R x為環己基。
在一些實施例中，R x係選自由以下組成之群： -CN、-F、-Cl、-CH 3、-CF 3、-OMe、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image030
及
Figure 02_image032
。
在一些實施例中，R x係選自由以下組成之群： -CN、-F、-Cl、-CH 3、-CF 3、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image030
及
Figure 02_image032
。
如上文一般定義，各R獨立地為氫或視情況經取代之選自由以下組成之群的基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環、3至7員飽和或部分不飽和碳環，及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R為氫。在一些實施例中，R為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R為甲基。在一些實施例中，R為乙基。在一些實施例中，R為丙基。在一些實施例中，R為正丙基。在一些實施例中，R為異丙基。在一些實施例中，R為丁基。在一些實施例中，R為正丁基。在一些實施例中，R為二級丁基。在一些實施例中，R為異丁基。在一些實施例中，R為三級丁基。在一些實施例中，R為戊基。在一些實施例中，R為己基。
如上文一般定義，Z 3為視情況經取代之C 1-6脂族基或
Figure 02_image003
。在一些實施例中，Z 3為
Figure 02_image003
。在一些實施例中，Z 3為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，Z 3為視情況經鹵素取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，Z 3為視情況經氟取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，Z 3為視情況經鹵素取代之C 3-6脂族基。在一些實施例中，Z 3為視情況經氟取代之C 2-6脂族基。在一些實施例中，Z 3為視情況經氟取代之C 3-6脂族基。在一些實施例中，Z 3係選自由以下組成之群：
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
及
Figure 02_image051
。
如上文一般定義，環A係選自3至7員飽和或部分不飽和碳環、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8至10員雙環雜芳基環，或具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-11員螺稠合環。在一些實施例中，環A係選自具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8至10員雙環雜芳基環，或具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-11員螺稠合環。
在一些實施例中，環A為3至7員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施例中，環A為3至6員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施例中，環A為環丙基或環己基。在一些實施例中，環A為苯基。
在一些實施例中，環A為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，環A為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，環A為具有1-2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5至6員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，環A為四氫哌喃基或間二氧雜環戊烯基。
在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環。在一些實施例中，環A為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環。在一些實施例中，環A為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員雜芳基環。環A為具有1-2個獨立地選自氮及硫之雜原子之5員雜芳基環。在一些實施例中，環A為噻吩基或噻唑基。在一些實施例中，環A為具有1-2個氮原子之6員雜芳基環。在一些實施例中，環A為吡啶基或嘧啶基。
在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8至10員雙環雜芳基環。在一些實施例中，環A為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之10員雙環雜芳基環。在一些實施例中，環A為具有1個硫雜原子之9員雙環雜芳基環。在一些實施例中，環A為苯并噻吩基。在一些實施例中，環A為具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-11員螺稠合環。
在一些實施例中，環A為環丙基、環己基、苯基、四氫哌喃基、間二氧雜環戊烯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或苯并噻吩基。
在一些實施例中，環A係選自由以下組成之群：
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
及
Figure 02_image077
。
在一些實施例中，環A係選自由以下組成之群：
Figure 02_image053
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
及
Figure 02_image077
。
如上文一般定義，各R a獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NR 2、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、NO 2，或視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R a為側氧基、鹵素、-CN、-NR、-OR、-C(O)OR，或視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，各R a獨立地為鹵素、-CN、-NR 2、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、NO 2，或視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R a為側氧基。在一些實施例中，R a為鹵素。在一些實施例中，R a為氟、氯或溴。在一些實施例中，R a為氟。在一些實施例中，R a為氯。在一些實施例中，R a為溴。在一些實施例中，R a為-CN。在一些實施例中，R a為-NR 2。在一些實施例中，R a為-NH 2。在一些實施例中，R a為-OR。在一些實施例中，R a為-OH。在一些實施例中，R a為-OCH 3。在一些實施例中，R a為-SR。在一些實施例中，R a為-C(O)OR。在一些實施例中，R a為-C(O)OCH 3。在一些實施例中，R a為-C(O)OCH 2CH 3。在一些實施例中，R a為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R a為視情況經鹵素取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R a為視情況經氟取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R a為視情況經側氧基取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R a為-CF 3。在一些實施例中，R a為視情況經取代之C 1-4脂族基。在一些實施例中，R a為C 1-6脂族基。在一些實施例中，R a為C 1-4脂族基。在一些實施例中，R a為甲基、乙基、乙炔基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基或三級丁基。在一些實施例中，R a為甲基、乙基、乙炔基或三級丁基。在一些實施例中，R a係選自由側氧基、氟、氯、溴、-CN、-OCH 3、-C(O)OCH 3及-C(O)OCH 2CH 3組成之群。
在一些實施例中，R a係選自由側氧基、氟、氯、溴、-CN、甲基、乙基、乙炔基、-CF 3、-OCH 3、-C(O)OCH 3及-C(O)OCH 2CH 3組成之群。
如上文一般定義，Z 1係選自視情況經取代之二價直鏈C 2-5烴鏈，其中Z 1之一或兩個碳原子視情況且獨立地經選自-O-、-N(R)-或-C(O)-之基團置換；或當R x連接至與Z 1所連接之原子相鄰之原子時，R x及Z 1與其間插原子一起可形成環B，其中環B係選自視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員部分不飽和或芳基環；或R a及Z 1與其間插原子一起可形成環C，其中環C為視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
在一些實施例中，Z 1係選自視情況經取代之二價直鏈C 2-5烴鏈，其中Z 1之一或兩個碳原子視情況且獨立地經選自-O-、-N(R)-或-C(O)-之基團置換。在一些實施例中，Z 1係選自視情況經取代之二價直鏈C 2-4烴鏈，其中Z 1之一或兩個碳原子視情況且獨立地經選自-O-、-N(R)-或-C(O)-之基團置換。在一些實施例中，Z 1係選自視情況經取代之二價直鏈C 2-3烴鏈，其中Z 1之一或兩個碳原子視情況且獨立地經選自-O-、-N(R)-或-C(O)-之基團置換。在一些實施例中，Z 1係選自視情況經取代之二價直鏈C 2烴鏈，其中Z 1之一或兩個碳原子視情況且獨立地經選自-O-、-N(R)-或-C(O)-之基團置換。
在一些實施例中，Z 1係選自視情況經取代之二價直鏈C 2烴鏈，其中Z 1之一或兩個碳原子視情況且獨立地經選自-N(R)-或-C(O)-之基團置換。在一些實施例中，Z 1係選自視情況經取代之二價直鏈C 2烴鏈，其中Z 1之一個碳原子經-N(R)-置換，且Z 1之另一個碳原子經-C(O)-置換。在一些實施例中，Z 1為
Figure 02_image089
，其中*表示與Z 2之連接點。在一些實施例中，Z 1為
Figure 02_image091
，其中*表示與Z 2之連接點。
在一些實施例中，Z 1係選自視情況經取代之二價直鏈C 2烴鏈，其中Z 1之一或兩個碳原子視情況且獨立地經選自-O-或-N(R)-之基團置換。在一些實施例中，Z 1係選自視情況經取代之二價直鏈C 2烴鏈，其中Z 1之一個碳原子視情況經選自-O-或-N(R)-之基團置換。在一些實施例中，Z 1係選自視情況經取代之二價直鏈C 2烴鏈，其中Z 1之一個碳原子經選自-O-或-N(R)-之基團置換。在一些實施例中，Z 1係選自視情況經取代之二價直鏈C 2烴鏈，其中Z 1之一個碳原子視情況經-O-置換。在一些實施例中，Z 1為
Figure 02_image093
，其中*表示與Z 2之連接點。在一些實施例中，Z 1為
Figure 02_image095
，其中*表示與Z 2之連接點。在一些實施例中，Z 1為
Figure 02_image097
，其中*表示與Z 2之連接點。在一些實施例中，Z 1係選自視情況經取代之二價直鏈C 2烴鏈，其中Z 1之一個碳原子視情況經-N(R)-置換。在一些實施例中，Z 1為
Figure 02_image099
，其中*表示與Z 2之連接點，且R為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，Z 1為
Figure 02_image099
，其中*表示與Z 2之連接點，且R為視情況經-(CH 2) 0-4R°取代之C 1-6脂族基；其中R°為具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至6員飽和、部分不飽和或芳基環，且R°可經鹵素取代。在一些實施例中，Z 1為
Figure 02_image099
，其中*表示與Z 2之連接點，且R為視情況經-R°取代之C 1-6脂族基；其中R°為具有0-1個氮原子之3至6員飽和、部分不飽和或芳基環，且R°可經鹵素取代。在一些實施例中，Z 1為
Figure 02_image099
，其中*表示與Z 2之連接點，且R為視情況經-R°取代之C 1-6脂族基；其中R°為環丙基、苯基或吡啶基，且R°可經氟取代。在一些實施例中，Z 1為
Figure 02_image102
，其中*表示與Z 2之連接點。在一些實施例中，Z 1為
Figure 02_image104
，其中*表示與Z 2之連接點。在一些實施例中，Z 1為
Figure 02_image106
，其中*表示與Z 2之連接點。
在一些實施例中，Z 1係選自視情況經取代之二價直鏈C 2烴鏈。在一些實施例中，Z 1為
Figure 02_image108
，其中*表示與Z 2之連接點。在一些實施例中，Z 1為
Figure 02_image110
，其中*表示與Z 2之連接點。
在一些實施例中，Z 1係選自由以下組成之群：
Figure 02_image112
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
及
Figure 02_image123
，其中*表示與Z 2之連接點。
在一些實施例中，Z 1係選自由以下組成之群：
Figure 02_image112
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image133
及
Figure 02_image134
，其中*表示與Z 2之連接點。
在一些實施例中，Z 1係選自由以下組成之群：
Figure 02_image112
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
及
Figure 02_image123
，其中*表示與Z 2之連接點。
在一些實施例中，Z 1係選自由以下組成之群：
Figure 02_image112
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image133
及
Figure 02_image134
，其中*表示與Z 2之連接點。
在一些實施例中，Z 1係選自視情況經取代之二價直鏈C 2-5烴鏈，其中Z 1之一或兩個碳原子視情況且獨立地經選自-O-、-N(R)-或-C(O)-之基團置換；或當R x連接至與Z 1所連接之原子相鄰之原子時，R x及Z 1與其間插原子一起可形成環B，其中環B係選自視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員部分不飽和或芳基環。應了解，當R x及Z 1一起形成如上文所定義及本文所述之環B時，R x及Z 1中之每一者首先獨立地如上文及本文所述而定義且接著一起形成環B。舉例而言，當R x連接至與Z 1所連接之原子相鄰之原子，R x為-OH，且Z 1為
Figure 02_image145
時，R x及Z 1可一起形成
Figure 02_image147
，其中*表示與Z 2之連接點。在一些實施例中，環B係選自視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員部分不飽和或芳基環。
在一些實施例中，環B係選自視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5至6員部分不飽和或芳基環。
在一些實施例中，環B係選自視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5員部分不飽和或芳基環。在一些實施例中，環B係選自視情況經取代之具有2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5員部分不飽和或芳基環。在一些實施例中，環B係選自
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
或
Figure 02_image156
，其中*表示與Z 2之連接點。
在一些實施例中，環B係選自視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮及氧之雜原子之6員部分不飽和或芳基環。在一些實施例中，環B係選自視情況經取代之具有2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5員部分不飽和環。在一些實施例中，環B係選自
Figure 02_image158
、
Figure 02_image160
、
Figure 02_image162
或
Figure 02_image164
，其中*表示與Z 2之連接點。
在一些實施例中，Z 1係選自視情況經取代之二價直鏈C 2-5烴鏈，其中Z 1之一或兩個碳原子視情況且獨立地經選自-O-、-N(R)-或-C(O)-之基團置換；或R a及Z 1與其間插原子一起可形成環C，其中環C係選自視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。應了解，當R a及Z 1一起形成如上文所定義及本文所述之環C時，R a及Z 1中之每一者首先獨立地如上文及本文所述而定義且接著一起形成環C。舉例而言，當R a為-OMe且Z 1為
Figure 02_image166
時，R a及Z 1可一起形成
Figure 02_image168
，其中各#表示與環A之連接點。在一些此類實施例中，環C係選自視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
在一些實施例中，環C係選自視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6員飽和、部分不飽和或芳基環。在一些實施例中，環C係選自視情況經取代之6員飽和、部分不飽和或芳基環。在一些實施例中，環C係選自視情況經取代之具有1個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6員飽和、部分不飽和或芳基環。在一些實施例中，環C係選自視情況經取代之具有1個氧雜原子之6員飽和、部分不飽和或芳基環。在一些實施例中，環C係選自視情況經取代之具有2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6員飽和、部分不飽和或芳基環。在一些實施例中，環C係選自視情況經取代之具有2個獨立地選自氮及氧之雜原子之6員飽和、部分不飽和或芳基環。
在一些實施例中，環C係選自具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6員飽和、部分不飽和或芳基環。在一些實施例中，環C係選自6員飽和、部分不飽和或芳基環。在一些實施例中，環C係選自具有1個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6員飽和、部分不飽和或芳基環。在一些實施例中，環C係選自具有1個氧雜原子之6員飽和、部分不飽和或芳基環。在一些實施例中，環C係選自具有2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6員飽和、部分不飽和或芳基環。在一些實施例中，環C係選自具有2個獨立地選自氮及氧之雜原子之6員飽和、部分不飽和或芳基環。在一些實施例中，環C係選自
Figure 02_image170
、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
及
Figure 02_image178
，其中各#表示與環A之連接點。
如上文一般定義，各R z係獨立地選自氫或視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R z為氫。在一些實施例中，R z為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R z為甲基。在一些實施例中，R z為乙基。在一些實施例中，R z為丙基。在一些實施例中，R z為正丙基。在一些實施例中，R z為異丙基。在一些實施例中，R z為丁基。在一些實施例中，R z為正丁基。在一些實施例中，R z為二級丁基。在一些實施例中，R z為異丁基。在一些實施例中，R z為三級丁基。在一些實施例中，R z為戊基。在一些實施例中，R z為己基。
如上文一般定義，m為0、1、2、3或4。在一些實施例中，m為0、1、2或3。在一些實施例中，m為0、1或2。在一些實施例中，m為0或1。在一些實施例中，m為1、2、3或4。在一些實施例中，m為1、2或3。在一些實施例中，m為1或2。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，m為4。
如上文一般定義，n為0、1、2、3、4或5。在一些實施例中，n為0、1、2、3或4。在一些實施例中，n為0、1、2或3。在一些實施例中，n為0、1或2。在一些實施例中，n為0或1。在一些實施例中，n為1、2、3、4或5。在一些實施例中，n為1、2、3或4。在一些實施例中，n為1、2或3。在一些實施例中，n為1或2。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。在一些實施例中，n為5。
如上文一般定義，p為0、1、2或3。在一些實施例中，p為0、1或2。在一些實施例中，p為0或1。在一些實施例中，p為1或2。在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，p為2。在一些實施例中，p為3。
如上文一般定義，R w為彈頭基。在一些實施例中，R w為彈頭基-L 1-X 1-Y 1，其中： L 1係選自共價鍵或直鏈或支鏈C 1-C 6脂族基，其中L 1之一或兩個碳原子視情況且獨立地經選自-O-或-N(R)-之基團置換； X 1為：
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
或
Figure 02_image186
； **表示與L 1之連接點； T 1為氫、-CN、鹵素或視情況經取代之C 1-6脂族基； T 2為鹵素或-CN；且 Y 1為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基。
如上文一般定義，L 1係選自共價鍵或直鏈或支鏈C 1-C 6脂族基，其中L 1之一或兩個碳原子視情況且獨立地經選自-O-或-N(R)-之基團置換。在一些實施例中，L 1為共價鍵。在一些實施例中，L 1為直鏈或支鏈C 1-C 6脂族基，其中L 1之一或兩個碳原子視情況且獨立地經選自-O-或-N(R)-之基團置換。在一些實施例中，L 1為直鏈或支鏈C 1-C 3脂族基，其中L 1之一或兩個碳原子視情況且獨立地經選自-O-或-N(R)-之基團置換。在一些實施例中，L 1為直鏈或支鏈C 1-C 3脂族基，其中L 1之一個碳原子視情況且獨立地經選自-O-或-N(R)-之基團置換。在一些實施例中，L 1為C 1脂族基，其中L 1之一個碳原子視情況且獨立地經選自-O-或-N(R)-之基團置換。在一些實施例中，L 1為-N(R)-。在一些實施例中，L 1為-N(H)-。在一些實施例中，L 1為-N(Me)-。在一些實施例中，L 1為-O-。在一些實施例中，L 1為共價鍵、-N(H)-或-O-。
如上文一般定義，X 1為：
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
或
Figure 02_image186
； 其中**表示與L 1之連接點；且T 1及T 2如上文所定義及本文所述。
在一些實施例中，X 1為：
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
； 其中**表示與L 1之連接點；且 T 1及T 2如上文所定義及本文所述。
在一些實施例中，X 1為：
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
或
Figure 02_image186
； 其中**表示與L 1之連接點；且 T 1如上文所定義及本文所述。
在一些實施例中，X 1為
Figure 02_image180
，其中**表示與L 1之連接點。在一些實施例中，X 1為
Figure 02_image191
，其中**表示與L 1之連接點。在一些實施例中，X 1為
Figure 02_image182
，其中**表示與L 1之連接點。在一些實施例中，X 1為
Figure 02_image184
，其中**表示與L 1之連接點。在一些實施例中，X 1為
Figure 02_image186
，其中**表示與L 1之連接點。
如上文一般定義，T 1為氫、-CN、鹵素或視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，T 1為氫。在一些實施例中，T 1為-CN。在一些實施例中，T 1為鹵素。在一些實施例中，T 1為氟。在一些實施例中，T 1為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，T 1為視情況經取代之C 1-3脂族基。在一些實施例中，T 1為甲基。
如上文一般定義，T 2為鹵素或-CN。在一些實施例中，T 2為-CN。在一些實施例中，T 2為鹵素。在一些實施例中，T 2為氟或氯。在一些實施例中，T 2為氟。在一些實施例中，T 2為氯。
如上文一般定義，Y 1為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，Y 1為氫。在一些實施例中，Y 1為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，Y 1為視情況經取代之C 1-3脂族基。在一些實施例中，Y 1為視情況經-(CH 2) 0-4N(R°) 2取代之C 1-3脂族基，其中各R°係獨立地選自氫或C 1-6脂族基。在一些實施例中，Y 1為視情況經-N(R°) 2取代之C 1-3脂族基，其中各R°係獨立地選自氫或C 1-6脂族基。在一些實施例中，Y 1為視情況經-N(R°) 2取代之C 1脂族基，其中各R°係獨立地選自氫或C 1-6脂族基。在一些實施例中，Y 1為氫或-CH 2N(CH 3)。
在一些實施例中，R w係選自由以下組成之群：
Figure 02_image194
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
、
Figure 02_image200
及
Figure 02_image202
。
在一些實施例中，R w為
Figure 02_image194
。
在一些實施例中，R w為彈頭基-L-Y，其中： L為共價鍵或二價C 1-8飽和或不飽和直鏈或支鏈烴鏈，其中L之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO 2-、-SO 2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-或-C(=N 2)-置換； Y為氫、視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6脂族基，或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3-10員單環或雙環飽和、部分不飽和或芳基環，且其中該環經1-4個R e基團取代；且 各R e係獨立地選自-Q-Z、側氧基、NO 2、鹵素、CN、適合之離去基，或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6脂族基，其中： Q為共價鍵或二價C 1-6飽和或不飽和直鏈或支鏈烴鏈，其中Q之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-、-SO 2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO 2-或-SO 2N(R)-置換；且 Z為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6脂族基。
在一些實施例中，L為共價鍵。
在一些實施例中，L為二價C 1-8飽和或不飽和直鏈或支鏈烴鏈。在一些實施例中，L為-CH 2-。
在一些實施例中，L為共價鍵、-CH 2-、-NH-、-CH 2NH-、-NHCH 2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH 2OC(O)-、-CH 2NHC(O)-、-NHSO 2-、-NHSO 2CH 2-、-NHC(O)CH 2OC(O)-或-SO 2NH-。
在一些實施例中，L為二價C 2-8飽和或不飽和直鏈或支鏈烴鏈，其中L之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO 2-、-SO 2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-或-C(=N 2)-置換。
在一些實施例中，L為二價C 2-8不飽和直鏈或支鏈烴鏈，其中L之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO 2-、-SO 2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO 2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-或-C(=N 2)-置換。
在一些實施例中，L為二價C 2-8直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之一或兩個額外亞甲基單元視情況且獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO 2-、-SO 2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-OC(O)-、-C(O)O-、伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。
在一些實施例中，L為二價C 2-8直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO 2-、-SO 2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換，且L之一或兩個額外亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。
在一些實施例中，L為二價C 2-8直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-置換，且L之一或兩個額外亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。
如上文所述，在某些實施例中，L為二價C 2-8直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵。一般熟習此項技術者將認識到，此種雙鍵可存在於烴鏈主鏈內或在主鏈「外」且由此形成亞烷基。舉例而言，具有亞烷基支鏈之此種L基團包括-CH 2C(=CH 2)CH 2-。因此，在一些實施例中，L為二價C 2-8直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個亞烷基雙鍵。示例性L基團包括-NHC(O)C(=CH 2)CH 2-。
在一些實施例中，L為二價C 2-8直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-置換。在一些實施例中，L為-C(O)CH=CH(CH 3)-、-C(O)CH=CHCH 2N(CH 3)-、-C(O)CH=CH(CH 3)-、-C(O)CH=CH-、-CH 2C(O)CH=CH-、-CH 2C(O)CH=CH(CH 3)-、-CH 2CH 2C(O)CH=CH-、-CH 2CH 2C(O)CH=CHCH 2-、-CH 2CH 2C(O)CH=CHCH 2N(CH 3)-、-CH 2CH 2C(O)CH=CH(CH 3)-或-CH(CH 3)OC(O)CH=CH-。
在一些實施例中，L為二價C 2-8直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-OC(O)-置換。
在一些實施例中，L為二價C 2-8直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO 2-、-SO 2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換，且L之一或兩個額外亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。在一些實施例中，L為-CH 2OC(O)CH=CHCH 2-、-CH 2-OC(O)CH=CH-或-CH(CH=CH 2)OC(O)CH=CH-。
在一些實施例中，L為-NRC(O)CH=CH-、-NRC(O)CH=CHCH 2N(CH 3)-、-NRC(O)CH=CHCH 2O-、-CH 2NRC(O)CH=CH-、-NRSO 2CH=CH-、-NRSO 2CH=CHCH 2-、-NRC(O)(C=N 2)-、-NRC(O)(C=N 2)C(O)-、-NRC(O)C(=CH 2)CH 2-、-CH 2NRC(O)-、-CH 2CH 2NRC(O)-或-CH 2NRC(O)伸環丙基-；其中R為H或視情況經取代之C 1-6脂族基；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6脂族基。
在一些實施例中，L為-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH 2N(CH 3)-、-NHC(O)CH=CHCH 2O-、-CH 2NHC(O)CH=CH-、-NHSO 2CH=CH-、-NHSO 2CH=CHCH 2-、-NHC(O)(C=N 2)-、-NHC(O)(C=N 2)C(O)-、-NHC(O)C(=CH 2)CH 2-、-CH 2NHC(O)-、-CH 2CH 2NHC(O)-或-CH 2NHC(O)伸環丙基-。
在一些實施例中，L為二價C 2-8直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個參鍵。在一些實施例中，L為二價C 2-8直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個參鍵且L之一或兩個額外亞甲基單元視情況且獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。在一些實施例中，L具有至少一個參鍵且L之至少一個亞甲基單元經-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-或-OC(O)-或-O-置換。
示例性L基團包括-C≡C-、-C≡CCH 2N(異丙基)-、-NHC(O)C≡CCH 2CH 2-、-CH 2-C≡C-CH 2-、-C≡CCH 2O-、-CH 2C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-或-CH 2OC(=O)C≡C-。
在某些實施例中，L為二價C 2-8直鏈或支鏈烴鏈，其中L之一個亞甲基單元經伸環丙基置換且L之一或兩個額外亞甲基單元獨立地經-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO 2-或-SO 2N(R)-置換。示例性L基團包括-NHC(O)-伸環丙基-SO 2-及-NHC(O)-伸環丙基-。
如上文一般定義，Y為氫、視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6脂族基，或具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3-10員單環或雙環飽和、部分不飽和或芳基環，且其中該環經1-4個R e基團取代，各R e係獨立地選自-Q-Z、側氧基、NO 2、鹵素、CN、適合之離去基或C 1-6脂族基，其中Q為共價鍵或二價C 1-6飽和或不飽和直鏈或支鏈烴鏈，其中Q之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-、-SO 2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO 2-或-SO 2N(R)-置換；且Z為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6脂族基。
在一些實施例中，Y為氫。
在一些實施例中，Y為視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，Y為視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 2-6烯基。在一些實施例中，Y為視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 2-6炔基。在一些實施例中，Y為C 2-6烯基。在一些實施例中，Y為C 2-4炔基。
在一些實施例中，Y為經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6烷基。此類Y基團包括-CH 2F、-CH 2Cl、-CH 2CN及-CH 2NO 2。
在一些實施例中，Y為具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之飽和3-6員單環，其中Y經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述。
在一些實施例中，Y為具有1個選自氧或氮之雜原子之飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述。示例性此類環為環氧化物及氧雜環丁烷環，其中各環經1-2個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述。
在一些實施例中，Y為具有1-2個選自氧或氮之雜原子之飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述。此類環包括哌啶及吡咯啶，其中各環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述。在一些實施例中，Y為
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
或
Figure 02_image208
，其中各R、Q、Z及R e如上文所定義及本文所述。
在一些實施例中，Y為飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述。在一些實施例中，Y為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中各環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述。在一些實施例中，Y為
Figure 02_image210
，其中R e如上文所定義及本文所述。在一些實施例中，Y為視情況經鹵素、CN或NO 2取代之環丙基。
在一些實施例中，Y為具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述。
在一些實施例中，Y為部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述。在一些實施例中，Y為環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基或環己烯基，其中各環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述。在一些實施例中，Y為
Figure 02_image212
，其中各R e如上文所定義及本文所述。
在一些實施例中，Y為具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述。在一些實施例中，Y係選自：
Figure 02_image214
Figure 02_image216
Figure 02_image218
Figure 02_image220
其中各R及R e如上文所定義及本文所述。
在一些實施例中，Y為具有0-2個氮之6員芳族環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所述。在一些實施例中，Y為苯基、吡啶基或嘧啶基，其中各環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述。
在一些實施例中，Y係選自：
Figure 02_image222
其中各R e如上文所定義及本文所述。
在一些實施例中，Y為具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基環，其中該環經1-3個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所述。在一些實施例中，Y為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5員部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所述。示例性此類環為異噁唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、***、噻二唑及噁二唑，其中各環經1-3個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所述。在一些實施例中，Y係選自：
Figure 02_image224
Figure 02_image226
Figure 02_image228
Figure 02_image230
Figure 02_image232
Figure 02_image234
Figure 02_image236
Figure 02_image238
Figure 02_image240
Figure 02_image242
Figure 02_image244
Figure 02_image246
Figure 02_image248
Figure 02_image250
Figure 02_image252
Figure 02_image254
其中各R及R e如上文所定義及本文所述。
在一些實施例中，Y為具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中R e如上文所定義及本文所述。在一些實施例中，Y為具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之9-10員雙環部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中R e如上文所定義及本文所述。示例性此類雙環包括2,3-二氫苯并[d]異噻唑，其中該環經1-4個R e基團取代，其中R e如上文所定義及本文所述。
如上文一般定義，各R e基團係獨立地選自-Q-Z、側氧基、NO 2、鹵素、CN、適合之離去基，或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6脂族基，其中Q為共價鍵或二價C 1-6飽和或不飽和直鏈或支鏈烴鏈，其中Q之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-、-SO 2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO 2-或-SO 2N(R)-置換；且Z為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6脂族基。
在一些實施例中，R e為視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R e為側氧基、NO 2、鹵素或CN。
在一些實施例中，R e為-Q-Z，其中Q為共價鍵且Z為氫(亦即，R e為氫)。在一些實施例中，R e為-Q-Z，其中Q為二價C 1-6飽和或不飽和直鏈或支鏈烴鏈，其中Q之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO 2-置換。在一些實施例中，Q為具有至少一個雙鍵之二價C 2-6直鏈或支鏈烴鏈，其中Q之一或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-或-SO 2-置換。在一些實施例中，R e基團之Z部分為氫。在一些實施例中，-Q-Z為-NHC(O)CH=CH 2或-C(O)CH=CH 2。
在一些實施例中，各R e係獨立地選自側氧基、NO 2、CN、氟、氯、-NHC(O)CH=CH 2、-C(O)CH=CH 2、-CH 2CH=CH 2、-C≡CH、-C(O)OCH 2Cl、-C(O)OCH 2F、-C(O)OCH 2CN、-C(O)CH 2Cl、-C(O)CH 2F、-C(O)CH 2CN或-CH 2C(O)CH 3。
在一些實施例中，R e為適合之離去基，亦即，經受親核置換之基團。「適合之離去基」為易於由所需引入之化學部分，諸如所關注之半胱胺酸之硫醇部分置換之化學基團。適合之離去基在此項技術中為熟知的，例如，參見「Advanced Organic Chemistry」, Jerry March, 第5版, 第351-357頁, John Wiley and Sons, N.Y.。此類離去基包括但不限於鹵素、烷氧基、磺醯氧基、視情況經取代之烷基磺醯氧基、視情況經取代之烯基磺醯氧基、視情況經取代之芳基磺醯氧基、醯基及重氮部分。適合之離去基之實例包括氯、碘、溴、氟、乙醯氧基、甲烷磺醯氧基(甲磺醯氧基)、甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、硝基-苯基磺醯氧基(硝基苯磺醯氧基)及溴-苯基磺醯氧基(溴苯磺醯氧基)。
在一些實施例中，-L-Y之以下實施例及組合適用： (a) L為二價C 2-8直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之一或兩個額外亞甲基單元視情況且獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO 2-、-SO 2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-OC(O)-、-C(O)O-、伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6脂族基；或 (b) L為二價C 2-8直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO 2-、-SO 2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換，且L之一或兩個額外亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6脂族基；或 (c) L為二價C 2-8直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-置換，且L之一或兩個額外亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6脂族基；或 (d) L為二價C 2-8直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6脂族基；或 (e) L為二價C 2-8直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-OC(O)-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6脂族基；或 (f) L為-NRC(O)CH=CH-、-NRC(O)CH=CHCH 2N(CH 3)-、-NRC(O)CH=CHCH 2O-、-CH 2NRC(O)CH=CH-、-NRSO 2CH=CH-、-NRSO 2CH=CHCH 2-、-NRC(O)(C=N 2)-、-NRC(O)(C=N 2)C(O)-、-NRC(O)C(=CH 2)CH 2-、-CH 2NRC(O)-、-CH 2CH 2NRC(O)-或-CH 2NRC(O)伸環丙基-；其中R為H或視情況經取代之C 1-6脂族基；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6脂族基；或 (g) L為-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH 2N(CH 3)-、-NHC(O)CH=CHCH 2O-、-CH 2NHC(O)CH=CH-、-NHSO 2CH=CH-、-NHSO 2CH=CHCH 2-、-NHC(O)(C=N 2)-、-NHC(O)(C=N 2)C(O)-、-NHC(O)C(=CH 2)CH 2-、-CH 2NHC(O)-、-CH 2CH 2NHC(O)-或-CH 2NHC(O)伸環丙基-；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6脂族基；或 (h) L為二價C 2-8直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個亞烷基雙鍵且L之至少一個亞甲基單元經-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO 2-、-SO 2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換，且L之一或兩個額外亞甲基單元視情況且獨立地經伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6脂族基；或 (i) L為二價C 2-8直鏈或支鏈烴鏈，其中L具有至少一個參鍵且L之一或兩個額外亞甲基單元視情況且獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO 2-、-SO 2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換，且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6脂族基；或 (j) L為-C≡C-、-C≡CCH 2N(異丙基)-、-NHC(O)C≡CCH 2CH 2-、-CH 2-C≡C-CH 2-、-C≡CCH 2O-、-CH 2C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-或-CH 2OC(=O)C≡C-；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6脂族基；或 (k) L為二價C 2-8直鏈或支鏈烴鏈，其中L之一個亞甲基單元經伸環丙基置換且L之一或兩個額外亞甲基單元獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO 2-、-SO 2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6脂族基；或 (l) L為共價鍵且Y係選自： ( i) 經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6烷基；或 ( ii) 視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 2-6烯基；或 ( iii) 視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 2-6炔基；或 ( iv) 具有1個選自氧或氮之雜原子之飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( v) 具有1-2個選自氧或氮之雜原子之飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( vi)
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
或
Figure 02_image208
，其中各R、Q、Z及R e如上文所定義及本文所述；或 ( vii) 飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( viii) 具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( ix) 部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( x)
Figure 02_image212
，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( xi) 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( xii)
Figure 02_image214
Figure 02_image216
Figure 02_image218
或
Figure 02_image259
其中各R及R e如上文所定義及本文所述；或 ( xiii) 具有0-2個氮之6員芳族環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所述；或 ( xiv)
Figure 02_image222
其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( xv) 具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基環，其中該環經1-3個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所述；或 ( xvi)
Figure 02_image224
Figure 02_image226
Figure 02_image263
Figure 02_image230
Figure 02_image232
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Figure 02_image246
Figure 02_image248
Figure 02_image250
Figure 02_image252
Figure 02_image254
其中各R及R e如上文所定義及本文所述；或 ( xvii) 具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中R e如上文所定義及本文所述；或 (m) L為-C(O)-且Y係選自： ( i) 經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6烷基；或 ( ii) 視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 2-6烯基；或 ( iii) 視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 2-6炔基；或 ( iv) 具有1個選自氧或氮之雜原子之飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( v) 具有1-2個選自氧或氮之雜原子之飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( vi)
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
或
Figure 02_image208
，其中各R、Q、Z及R e如上文所定義及本文所述；或 ( vii) 飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( viii) 具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( ix) 部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( x)
Figure 02_image212
，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( xi) 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( xii)
Figure 02_image214
Figure 02_image216
Figure 02_image218
或
Figure 02_image259
其中各R及R e如上文所定義及本文所述；或 ( xiii) 具有0-2個氮之6員芳族環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所述；或 ( xiv)
Figure 02_image222
其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( xv) 具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基環，其中該環經1-3個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所述；或 ( xvi)
Figure 02_image224
Figure 02_image226
Figure 02_image263
Figure 02_image230
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Figure 02_image248
Figure 02_image250
Figure 02_image252
Figure 02_image254
其中各R及R e如上文所定義及本文所述；或 ( xvii) 具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中R e如上文所定義及本文所述；或 (n) L為-N(R)C(O)-且Y係選自： ( i) 經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6烷基；或 ( ii) 視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 2-6烯基；或 ( iii) 視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 2-6炔基；或 ( iv) 具有1個選自氧或氮之雜原子之飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( v) 具有1-2個選自氧或氮之雜原子之飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( vi)
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
或
Figure 02_image208
，其中各R、Q、Z及R e如上文所定義及本文所述；或 ( vii) 飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( viii) 具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( ix) 部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( x)
Figure 02_image212
，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( xi) 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( xii)
Figure 02_image214
Figure 02_image216
Figure 02_image218
或
Figure 02_image259
其中各R及R e如上文所定義及本文所述；或 ( xiii) 具有0-2個氮之6員芳族環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所述；或 ( xiv)
Figure 02_image222
其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( xv) 具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基環，其中該環經1-3個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所述；或 ( xvi)
Figure 02_image224
Figure 02_image226
Figure 02_image263
Figure 02_image230
Figure 02_image232
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Figure 02_image246
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Figure 02_image250
Figure 02_image252
Figure 02_image254
其中各R及R e如上文所定義及本文所述；或 ( xvii) 具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中R e如上文所定義及本文所述；或 (o) L為二價C 1-8飽和或不飽和直鏈或支鏈烴鏈；且Y係選自： ( i) 經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6烷基；或 ( ii) 視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 2-6烯基；或 ( iii) 視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 2-6炔基；或 ( iv) 具有1個選自氧或氮之雜原子之飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( v) 具有1-2個選自氧或氮之雜原子之飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( vi)
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
或
Figure 02_image208
，其中各R、Q、Z及R e如上文所定義及本文所述；或 ( vii) 飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( viii) 具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( ix) 部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( x)
Figure 02_image212
，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( xi) 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( xii)
Figure 02_image214
Figure 02_image216
Figure 02_image218
或
Figure 02_image259
其中各R及R e如上文所定義及本文所述；或 ( xiii) 具有0-2個氮之6員芳族環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所述；或 ( xiv)
Figure 02_image222
其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( xv) 具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基環，其中該環經1-3個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所述；或 ( xvi)
Figure 02_image224
Figure 02_image226
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其中各R及R e如上文所定義及本文所述；或 ( xvii) 具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中R e如上文所定義及本文所述；或 (p) L為共價鍵、-CH 2-、-NH-、-C(O)-、-CH 2NH-、-NHCH 2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH 2OC(O)-、-CH 2NHC(O)-、-NHSO 2-、-NHSO 2CH 2-或-SO 2NH-；且Y係選自： ( i) 經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6烷基；或 ( ii) 視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 2-6烯基；或 ( iii) 視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 2-6炔基；或 ( iv) 具有1個選自氧或氮之雜原子之飽和3-4員雜環，其中該環經1-2個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( v) 具有1-2個選自氧或氮之雜原子之飽和5-6員雜環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( vi)
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、
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或
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，其中各R、Q、Z及R e如上文所定義及本文所述；或 ( vii) 飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( viii) 具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之部分不飽和3-6員單環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( ix) 部分不飽和3-6員碳環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( x)
Figure 02_image212
，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( xi) 具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之部分不飽和4-6員雜環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( xii)
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Figure 02_image216
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或
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其中各R及R e如上文所定義及本文所述；或 ( xiii) 具有0-2個氮之6員芳族環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所述；或 ( xiv)
Figure 02_image222
其中各R e如上文所定義及本文所述；或 ( xv) 具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員雜芳基環，其中該環經1-3個R e基團取代，其中各R e基團如上文所定義及本文所述；或 ( xvi)
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Figure 02_image250
Figure 02_image252
Figure 02_image254
其中各R及R e如上文所定義及本文所述；或 ( xvii) 具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之8-10員雙環飽和、部分不飽和或芳基環，其中該環經1-4個R e基團取代，其中R e如上文所定義及本文所述；或 (q) L為二價C 2-8直鏈或支鏈烴鏈，其中L之兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO 2-、-SO 2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO 2-、-OC(O)-、-C(O)O-、伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換；且Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、NO 2或CN取代之C 1-6脂族基；或 (r) L-Y為在活體外或活體內轉化為不可逆彈頭之「前彈頭」。舉例而言，當L為-NHC(O)CH 2-，且Y為-CH 2-鹵基時，「前彈頭」根據下式轉化為不可逆彈頭：
Figure 02_image317
。
在某些實施例中，本文中之任何式之Y基團係選自表1中列出之彼等，其中各波形線指示與分子其餘部分之連接點。
在某些實施例中，R w為-L-Y，其中： L為共價鍵或二價C 1-8飽和或不飽和直鏈或支鏈烴鏈，其中L之一個、兩個或三個亞甲基單元視情況且獨立地經-N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)SO 2-、-O-、-C(O)-或-SO 2-置換；且 Y為氫或視情況經側氧基、鹵素、N(R) 2、NO 2或CN取代之C 1-6脂族基。
在某些實施例中，R w基團-L-Y之Y基團係選自下表1中列出之彼等，其中各波形線指示與分子其餘部分之連接點。 表 1. 示例性 Y 基團：
Figure 02_image319
Figure 02_image321
Figure 02_image323
其中各R e獨立地為適合之離去基、NO 2、CN或側氧基。
在一些實施例中，R w為-C(O)CH 2CH 2C(O)CH=C(CH 3) 2、-C(O)CH 2CH 2C(O)CH=CH(環丙基)、-C(O)CH 2CH 2C(O)CH=CHCH 3、-C(O)CH 2CH 2C(O)CH=CHCH 2CH 3或-C(O)CH 2CH 2C(O)C(=CH 2)CH 3。在一些實施例中，R w為-C(O)CH 2NHC(O)CH=CH 2、-C(O)CH 2NHC(O)CH 2CH 2C(O)CH=CHCH 3或-C(O)CH 2NHC(O)CH 2CH 2C(O)C(=CH 2)CH 3。在一些實施例中，R w為-S(O) 2CH 2CH 2NHC(O)CH 2CH 2C(O)CH=C(CH 3) 2、-S(O) 2CH 2CH 2NHC(O)CH 2CH 2C(O)CH=CHCH 3或-S(O) 2CH 2CH 2NHC(O)CH 2CH 2C(O)CH=CH 2。在一些實施例中，R w為-C(O)(CH 2) 3NHC(O)CH 2CH 2C(O)CH=CHCH 3或-C(O)(CH 2) 3NHC(O)CH 2CH 2C(O)CH=CH 2。
在一些實施例中，R w為-C≡CH、-C≡CCH 2NH(異丙基)、-NHC(O)C≡CCH 2CH 3、-CH 2-C≡C-CH 3、-C≡CCH 2OH、-CH 2C(O)C≡CH、-C(O)C≡CH或-CH 2OC(=O)C≡CH。在一些實施例中，R w係選自-NHC(O)CH=CH 2、-NHC(O)CH=CHCH 2N(CH 3) 2或-CH 2NHC(O)CH=CH 2。
在一些實施例中，R w係選自下表2中列出之彼等，其中各波形線指示與分子其餘部分之連接點。 表 2 ：示例性 R w 基團
Figure 02_image325
Figure 02_image327
Figure 02_image329
Figure 02_image331
Figure 02_image333
其中各R e獨立地為適合之離去基、NO 2、CN或側氧基。
在一些實施例中，Y為能夠共價結合至胺基酸(例如，半胱胺酸或絲胺酸)之側鏈的異噁唑啉基或衍生物。在一些實施例中，Y為PCT公開案WO 2010/135360中所述之異噁唑啉基或衍生物，該公開案之全部內容以引用之方式併入本文中。應了解，當Y為PCT公開案WO 2010/135360中所述之異噁唑啉基或衍生物時，異噁唑啉基在異噁唑啉基化合物或衍生物之價數所允許之任何合理位置處結合至彈頭基之L。在一些實施例中，Y為：
Figure 02_image335
或
Figure 02_image337
其中G、R a'及R c'為：
G R a' R c'
-Br -H -H
-Cl -H -H
Figure 02_image339
 -H -H
Figure 02_image341
 -H -H
Figure 02_image343
 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
Figure 02_image355
 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
Figure 02_image361
 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
Figure 02_image377
 -H -H
Figure 02_image379
 -H -H
-OMe -H -H
Figure 02_image381
 -H -H
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 -H -H
Figure 02_image385
 -H -H
Figure 02_image387
 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
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 -H -H
Figure 02_image449
 -H -H
Figure 02_image451
 -H -H
-Br -CH 3 -H
-Br -CH 3 -H
Figure 02_image453
 -CH 3 -H
-Br -H -CH 3
Figure 02_image455
 -H -CH 3
-Br -H -CF 3
Figure 02_image457
 -H -CF 3
-Br -H -CH 2H 3
不希望受任何特定理論束縛，據信此類彈頭基特別適合於共價結合至TEAD轉錄因子(例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3或TEAD4)中之關鍵胺基酸殘基(例如，半胱胺酸殘基)之側鏈。因此，在一些實施例中，如上文及本文所述之R w能夠共價結合至TEAD轉錄因子(例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3或TEAD4)之胺基酸殘基(例如，半胱胺酸)之側鏈，從而不可逆地抑制酶。
在一些實施例中，所提供之化合物不為：
Figure 02_image459
、
Figure 02_image461
、
Figure 02_image463
或
Figure 02_image465
。
在一些實施例中，本揭示案提供式 I-a、 I-b或 I-c化合物：
Figure 02_image467
Figure 02_image469
Figure 02_image471
 
I-a I-b I-c
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R w、R x、Z 1、Z 2、Z 3、m及p中之每一者如上文所定義及本文所述。
在一些實施例中，本揭示案提供式 I-d、 I-e或 I-f化合物：
Figure 02_image473
Figure 02_image475
Figure 02_image477
I-d I-e I-f
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R w、R x、Z 1、Z 2、Z 3及p中之每一者如上文所定義及本文所述。
在一些實施例中，本揭示案提供式 I-1、 I-a1、 I-b1、 I-c1、 I-d1、 I-e1或 I-f1化合物：
  
Figure 02_image479
   
   I-1   
Figure 02_image481
Figure 02_image483
Figure 02_image485
I-a1 I-b1 I-c1
Figure 02_image487
Figure 02_image489
Figure 02_image491
I-d1 I-e1 I-f1
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R w、R x、Z 1、環A、R a、m及n中之每一者如上文所定義及本文所述。
在一些實施例中，本揭示案提供式 I-2、 I-a2、 I-b2、 I-c2、 I-d2、 I-e2或 I-f2化合物：
  
Figure 02_image493
   
   I-2   
Figure 02_image495
Figure 02_image497
Figure 02_image499
I-a2 I-b2 I-c2
Figure 02_image501
Figure 02_image503
Figure 02_image505
I-d2 I-e2 I-f2
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R w、R x、環A、環C、R a、m及n中之每一者如上文所定義及本文所述。
在一些實施例中，本揭示案提供式 II、 II-a或 II-b化合物：
Figure 02_image507
Figure 02_image509
Figure 02_image511
II II-a II-b
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R w、R x、環B、Z 2、Z 3及p中之每一者如上文所定義及本文所述。
在一些實施例中，本揭示案提供式 III、 III-a、 III-b、 III-c或 III-d化合物：
Figure 02_image513
III
Figure 02_image515
Figure 02_image517
III-a III-b
Figure 02_image519
Figure 02_image521
III-c III-d
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R w、R x、m、Z 2、Z 3及p中之每一者如上文所定義及本文所述。
在一些實施例中，本揭示案提供式 IV、 IV-a或 IV-b化合物：
Figure 02_image523
Figure 02_image525
Figure 02_image527
IV IV-a IV-b
或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R°為氫或C 1-6脂族基；且 R w、R x、Z 2、Z 3及p中之每一者如上文所定義及本文所述。
在一些實施例中，本揭示案提供式 V、 V-a、 V-b、 V-c或 V-d化合物：
Figure 02_image529
V
Figure 02_image531
Figure 02_image533
V-a V-b
Figure 02_image535
Figure 02_image537
V-c V-d
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R w、R x、R、Z 2、Z 3及p中之每一者如上文所定義及本文所述。
在一些實施例中，本揭示案提供式 VI、 VI-a、 VI-b、 VI-c或 VI-d化合物：
Figure 02_image539
VI
Figure 02_image541
Figure 02_image543
VI-a VI-b
Figure 02_image545
Figure 02_image547
VI-c VI-d
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R w、R x、Z 2、Z 3及p中之每一者如上文所定義及本文所述。
在一些實施例中，本揭示案提供式 VII、 VII-a、 VII-b、 VII-c或 VII-d化合物：
Figure 02_image549
VII
Figure 02_image551
Figure 02_image553
VII-a VII-b
Figure 02_image555
Figure 02_image557
VII-c VII-d
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R w、R x、Z 2、Z 3及p中之每一者如上文所定義及本文所述。
應了解，除非式 I-a至 VII-d之前述定義另有規定或禁止，否則如上文針對式 I所定義及本文之類別及亞類中所述之變數之實施例亦適用於單獨及組合之式 I-a至 VII-d之化合物，加以必要變更。
在一些實施例中，所提供之化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image559
Figure 02_image561
1 2
Figure 02_image563
Figure 02_image565
3 4
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5 6
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7 8
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9 10
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11 12
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148 149
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150 151
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，所提供之化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image559
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1 2
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或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，所提供之化合物係選自由以下組成之群：
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或其醫藥學上可接受之鹽。 4. 用途 、 調配物及投藥： 醫藥學上可接受之組合物
根據另一個實施例，本揭示案提供一種組合物，該組合物包含本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在某些實施例中，本文所述之組合物中化合物之量使得其有效地以可量測方式抑制生物樣品或患者中之TEAD轉錄因子或其突變體活性。在某些實施例中，本文所述之組合物經調配用於向需要此種組合物之患者投與。在一些實施例中，本文所述之組合物經調配用於向患者經口投與。
根據本揭示案之方法，使用有效用於治療或減輕本文所提供之病症(亦即，TEAD介導之疾病或病症)之嚴重性的任何量及任何投藥途徑投與化合物及組合物。所需之確切量將因個體而異，此取決於個體之物種、年齡及一般狀況、感染之嚴重性、特定藥劑、其投藥模式及類似因素。為便於投藥及劑量均勻，本文所述之化合物較佳調配成單位劑型。
可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經***、腹膜內、腦池內或經由植入式儲器投與本揭示案之組合物。在一些實施例中，經口、腹膜內或靜脈內投與組合物。
本文所述之組合物之無菌可注射形式可為水性或油質懸浮液。可根據此項技術中已知之技術，使用適合之分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配此等懸浮液。無菌可注射製劑亦可為在無毒之非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如作為1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受之媒劑及溶劑有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌非揮發性油通常用作溶劑或懸浮介質。
出於此目的，可採用任何溫和非揮發性油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。脂肪酸，諸如油酸及其甘油酯衍生物適用於製備可注射劑，如同天然醫藥學上可接受之油，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化型式。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或類似分散劑，其通常用於調配醫藥學上可接受之劑型，包括乳液及懸浮液。通常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之其他常用表面活性劑，諸如吐溫(Tweens)、司盤(Spans)及其他乳化劑或生物可用度增強劑，亦可用於調配目的。
可注射調配物可例如藉由經細菌截留過濾器過濾，或藉由摻入無菌固體組合物形式之滅菌劑進行滅菌，該等滅菌劑可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
為延長本揭示案之化合物之作用，通常需要減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。化合物之吸收速率進而取決於其溶解速率，而溶解速率繼而可取決於晶體大小及結晶形式。或者，非經腸投與之化合物形式之延遲吸收係藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現。藉由在可生物降解之聚合物，諸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物之微囊基質來製得可注射積存形式。取決於化合物與聚合物之比率及所採用之特定聚合物之性質，可控制化合物之釋放速率。其他可生物降解之聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將化合物包埋於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備積存可注射調配物。
在一些實施例中，所提供之醫藥學上可接受之組合物經調配用於經口投與。此類調配物可與食物或不與食物一起投與。在一些實施例中，本文所述之醫藥學上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，本文所述之醫藥學上可接受之組合物與食物一起投與。本文所述之醫藥學上可接受之組合物可按任何口服可接受之劑型經口投與，包括但不限於膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在供經口使用之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。典型地亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與，適用之稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。當經口使用需要水性懸浮液時，活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。如有需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
供經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。在此類固體劑型中，活性化合物與至少一種惰性之醫藥學上可接受之賦形劑或載劑混合，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣；及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及***膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及/或i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩沖劑。
類似類型之固體組合物亦可用作軟及硬填充明膠膠囊中之填充劑，使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及類似物之賦形劑。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可用包衣及殼製備，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。該等劑型可視情況含有遮光劑且亦可具有如下組成：其僅或優先在腸道之某個部分中，視情況以延遲方式釋放活性成分。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。類似類型之固體組合物亦可用作軟及硬填充明膠膠囊中之填充劑，使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及類似物之賦形劑。
活性化合物亦呈具有如上文所提及之一或多種賦形劑之微囊化形式。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可用包衣及殼製備，諸如腸溶包衣、控釋包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑，諸如蔗糖、乳糖或澱粉混合。此類劑型亦可按照常規實踐包含除惰性稀釋劑以外之額外物質，例如壓錠潤滑劑及其他壓錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。該等劑型可視情況含有遮光劑且亦可具有如下組成：其僅或優先在腸道之某個部分中，視情況以延遲方式釋放活性成分。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
供經口投與之液體劑型包括但不限於醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型亦可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特別為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
或者，本文所述之醫藥學上可接受之組合物可按直腸投與之栓劑形式投與。此等組合物可藉由將藥劑與適合之非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
供直腸或***投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本文所述之化合物與適合之非刺激性賦形劑或載劑，諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來製備，該等賦形劑或載劑在周圍溫度下為固體，但在體溫下為液體且因此在直腸或***腔中熔融並釋放活性化合物。
本文所述之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其當治療標靶包括藉由局部施用容易接近之區域或器官時，包括眼睛、皮膚或下腸道之疾病。易於為此等區域或器官中之每一者製備適合之局部調配物。
可在直腸栓劑調配物(見上文)中或適合之灌腸劑調配物中實現向下腸道之局部施用。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部施用，所提供之醫藥學上可接受之組合物可調配成適合之軟膏，該軟膏含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分。用於局部投與本文所述之化合物之載劑包括但不限於礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，所提供之醫藥學上可接受之組合物可調配成適合之洗劑或乳膏，該洗劑或乳膏含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中之活性組分。適合之載劑包括但不限於礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。
對於眼部使用，所提供之醫藥學上可接受之組合物可調配成在等張、經pH調節之無菌鹽水中之微粉化懸浮液，或者較佳調配成在等張、經pH調節之無菌鹽水中之溶液，含有或不含防腐劑，諸如氯化苯二甲烴銨(benzylalkonium chloride)。或者，對於眼部使用，醫藥學上可接受之組合物可調配成軟膏，諸如礦脂。
本文所述之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由鼻用氣霧劑或吸入投與。此類組合物係根據醫藥調配技術中熟知之技術製備且可製備成鹽水溶液，採用苯甲醇或其他適合之防腐劑、吸收促進劑以增強生物可用度、碳氟化合物及/或其他常規增溶劑或分散劑。
用於局部或經皮投與本文所揭示之化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉末、溶液、氣霧劑、吸入劑或貼片。如有需要，活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及任何所需防腐劑或緩沖劑混合。眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑亦預期處於本揭示案之範疇內。另外，本揭示案預期使用經皮貼片，其具有向身體提供化合物之受控遞送的附加優點。可藉由將化合物溶解或分散於適當介質中來製得此類劑型。吸收促進劑亦可用於增加化合物穿過皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。 化合物及醫藥學上可接受之組合物之用途 Hippo 信號傳導路徑
Hippo信號傳導路徑(亦稱為Salvador/Warts/Hippo (SWH)路徑)為細胞增殖、死亡及分化之關鍵調控因子。在一個態樣中，Hippo信號傳導路徑之關鍵功能為調控轉錄共活化因子Yes相關蛋白(YAP；亦稱為YAP1或YAP65)及其同種同源物PDZ結合基元(TAZ；亦稱為WWTR1)。舉例而言，Hippo信號傳導路徑藉由促進YAP/TAZ之細胞質滯留及降解使YAP/TAZ磷酸化及抑制YAP/TAZ活性，從而抑制YAP/TAZ調控之促生長功能。在未磷酸化/去磷酸化狀態中，YAP與TAZ一起轉運至細胞核中，在細胞核中其與轉錄因子TEAD家族相互作用以上調促進增殖及遷移且抑制凋亡之基因。不希望受特定理論束縛，在一些情況下，此等參與增殖、遷移及抗凋亡之基因的不受調控之上調導致疾病、病症或疾患(例如，癌症)之發展。在一些實施例中，YAP/TAZ之過表現與疾病、病症或疾患(例如，癌症)相關。
Hippo信號傳導路徑之額外關鍵成員分別包括絲胺酸/蘇胺酸激酶MST1/2 (果蠅之Hippo/Hpo同源物)、Lats1/2 (Warts/Wts同源物)及其轉接蛋白Sav1 (Salvador/Sav同源物)及Mob (MOBKL1A及MOBKL1Bl；Mats同源物)。一般而言，MST1/2激酶與支架蛋白Sav1複合，繼而磷酸化及活化Lats1/2激酶。Lats1/2亦由支架蛋白Mob活化。經活化之Lats1/2接著磷酸化及滅活YAP或其同種同源物TAZ。YAP/TAZ之磷酸化導致其核輸出、在細胞質內滯留及由泛素蛋白酶體系統降解。
在一些情況下，Lats1/2在[HXRXXS] (SEQ ID NO: 1)共通基元處使YAP磷酸化，其中X表示任何胺基酸殘基。YAP包含五個[HXRXXS] (SEQ ID NO: 1)共通基元。在一些情況下，Lats1/2在一或多個共通基元處使YAP磷酸化。在一些情況下，Lats1/2在全部五個共通基元處使YAP磷酸化。在一些情況下，Lats1/2在S127處使YAP磷酸化。在一個態樣中，YAP S127之磷酸化促進14-3-3蛋白結合且引起YAP之細胞質隔離。YAP在S127位置處之突變從而破壞其與14-3-3之相互作用且隨後促進核易位。
額外磷酸化在YAP之S381處發生。YAP在S381處及TAZ中之相應位點上之磷酸化引發兩種蛋白質由降解基元中之CK1δ/ε進行進一步磷酸化事件，接著發出與β-TRCP E3泛素連接酶相互作用之信號，引起YAP之多泛素化及降解。
在一些情況下，Lats1/2在[HXRXXS] (SEQ ID NO: 1)共通基元處使TAZ磷酸化，其中X表示任何胺基酸殘基。TAZ包含四個[HXRXXS] (SEQ ID NO: 1)共通基元。在一些情況下，Lats1/2在一或多個共通基元處使TAZ磷酸化。在一些情況下，Lats1/2在全部四個共通基元處使TAZ磷酸化。在一些情況下，Lats1/2在S89處使TAZ磷酸化。在一個態樣中，TAZ S89之磷酸化促進14-3-3蛋白結合且引起TAZ之細胞質隔離。TAZ在S89位置處之突變從而破壞其與14-3-3之相互作用且隨後促進核易位。
在一些實施例中，磷酸化之YAP/TAZ在細胞質中積累，且經歷SCF β -TRCP介導之泛素化及後續蛋白酶體降解。在一些情況下，含Skp、Cullin、F-box之複合物(SCF複合物)為包含F-box家族成員蛋白(例如，Cdc4)、Skpl、橋聯蛋白及RBX1之多蛋白E3泛素連接酶複合物，其含有與E2泛素結合酶相互作用之小環指結構域。在一些情況下，F-box家族包含超過40個成員，其中示例性成員包括含F-box/WD重複之蛋白IA (FBXWIA、β-TrCPl、Fbxwl、hsSlimb、plκBα-E3受體次單元)及S期激酶相關蛋白2 (SKP2)。在一些實施例中，SCF複合物(例如，SCF β -TRCP)與E1泛素活化酶及E2泛素結合酶相互作用以催化泛素轉移至YAP/TAZ受質。示例性E1泛素活化酶包括由以下基因編碼之彼等酶：UBAl、UBA2、UBA3、UBA5、UBA6、UBA7、ATG7、NAEl及SAEI。示例性E2泛素結合酶包括由以下基因編碼之彼等酶：UBE2A、UBE2B、UBE2C、UBE2Dl、UBE2D2、UBE2D3、UBE2El、UBE2E2、UBE2E3、UBE2F、UBE2Gl、UBE2G2、UBE2H、UBE2I、UBE2Jl、UBE2J2、UBE2K、UBE2L3、UBE2L6、UBE2M、UBE2N、UBE2O、UBE2Ql、UBE2Q2、UBE2Rl、UBE2R2、UBE2S、UBE2T、UBE2U、UBE2Vl、UBE2V2、UBE2Z、ATG2、BIRC5及UFCI。在一些實施例中，泛素化之YAP/TAZ進一步經歷經由26S蛋白酶體之降解過程。
在一些實施例中，Hippo信號傳導路徑在上游由若干不同調控因子家族調控。舉例而言，在一些情況下，Hippo信號傳導路徑受G蛋白及其偶聯受體、Crumbs複合物、MST激酶上游之調控因子及黏著帶調控。
在一些實施例中，Hippo信號傳導路徑由G蛋白偶聯受體(GPCR)及G蛋白(亦稱為鳥嘌呤核苷酸結合蛋白)蛋白家族調控。G蛋白為經由GPCR將細胞外刺激傳遞至細胞中之分子開關。在一些情況下，存在兩類G蛋白：單體小GTP酶及異源三聚G蛋白複合物。在一個態樣中，異源三聚G蛋白複合物包含α (G α)、β (G β)及γ (G γ)次單元。在其他態樣中，存在數類G α次單元：例如，G q/11α、G 12/13α、G i/oα (G抑制性、G其他)及G sα (刺激性)。
在一些情況下，G q/11α、G 12/13α、G iα及G oα偶聯之GPCR活化YAP/TAZ且促進核易位。在其他情況下，G sα偶聯之GPCR抑制YAP/TAZ活性，引起YAP/TAZ降解。在一些情況下，G q/11α、G 12/13α、G iα及G oα偶聯之GPCR經由抑制Lats1/2活性來活化YAP/TAZ。在其他情況下，G sα偶聯之GPCR促進或誘導Lats1/2活性，從而引起YAP/TAZ降解。參見Yu等人, Cell. (2012) 150, 780-791。
在一些實施例中，Hippo信號傳導路徑受Crumbs (Crb)複合物調控。Crumbs複合物為細胞極性及細胞形狀之關鍵調控因子。在一些情況下，Crumbs複合物包含組裝在細胞極性中起作用之多蛋白複合物之跨膜CRB蛋白。在一些情況下，CRB複合物募集與Hippo信號傳導路徑相互作用之轉接蛋白血管動蛋白(AMOT)家族之成員。在一些情況下，AMOT直接結合至YAP，促進YAP磷酸化，且抑制其核定位。Zhao等人, Genes & Dev.(2011) 25, 51-63。
在一些情況下，Hippo信號傳導路徑受調節MST激酶活性之其他組分(例如，TAO激酶及細胞極性激酶PAR-1)調控。MST激酶監測肌動蛋白細胞骨架完整性。
在一些情況下，Hippo信號傳導路徑受黏著帶分子調控。在一些情況下，E-鈣黏蛋白(E-cad)經由調控MST活性來抑制YAP核定位及活性。在一些實施例中，E-cad相關蛋白a-連環蛋白經由隔離細胞質中之YAP/14-3-3複合物來調控YAP。在其他情況下，Ajuba蛋白家族成員與Lats1/2激酶活性相互作用，從而阻止YAP/TAZ失活。
在一些實施例中，直接或間接與YAP/TAZ相互作用之額外蛋白質包括但不限於Merlin、原鈣黏蛋白Fat 1、MASK1/2、HIPK2、PTPN14、RASSF、PP2A、鹽誘導激酶(SIK)、Scribble (SCRIB)、Scribble相關蛋白Discs large (Dlg)、KIBRA、PTPN14、NPHP3、LKB1、Ajuba及ZO1/2。 TEAD
在一些實施例中，未磷酸化及/或去磷酸化之YAP/TAZ在細胞核中積累。在一個態樣中，一旦在細胞核內，YAP/TAZ與轉錄因子TEAD家族(例如，人類TEAD1 (UniProt KB ID P28347-1 (SEQ IDNO: 1))；人類TEAD2 (UniProtKB ID Q15562 (SEQ IDNO: 2))；人類TEAD3 (UniProtKB ID Q99594 (SEQ ID NO: 3))；及人類TEAD4 (UniProtKB ID Ql5561 (SEQ ID NO: 4))相互作用以活化促進增殖及遷移且抑制凋亡之基因，諸如CTFG、Cyr61及FGF1。在一個態樣中，不希望受特定理論束縛，因為TEAD為Hippo路徑之下游轉錄因子，所以抑制TEAD之功能為減少異常Hippo信號傳導及基因轉錄之有吸引力之治療策略。
TEAD1-4由高度保守之TEA DNA結合結構域及YAP結合結構域組成，由富含脯胺酸之區域隔開。儘管人類TEAD1-4之間共用高度同源性，但個別TEAD蛋白以組織及發育依賴性方式差異性地表現。舉例而言，在一些情況下，TEAD1為心臟生物發生所需，TEAD2為胚胎發育所需，TEAD4為活化骨骼肌基因所需，且已顯示TERAD3在發育期間在胎盤及若干胚胎組織中特異性地表現。Holden等人 Cancers(2018) 10, 81, 1-15。
蛋白體學及生物化學研究已顯示轉錄因子TEAD家族在進化上保守之半胱胺酸殘基處被棕櫚醯化。在人類TEAD1 (C53S、C327S及C359S)中發現進化上保守且突變為絲胺酸之三個半胱胺酸殘基，以測試突變是否影響TEAD1棕櫚醯化。C359S突變體顯示出最大棕櫚醯化損失，且C327S及C53S亦顯示出降低之棕櫚醯化。此等結果表明C359在TEAD1棕櫚醯化中起關鍵作用。此外，所有三個半胱胺酸殘基C53/327/359S (3CS)之組合突變完全消除TEAD1棕櫚醯化，指示此等殘基參與TEAD1棕櫚醯化。在一個態樣中，已發現TEAD在棕櫚醯基-CoA之生理濃度下經歷PAT非依賴性自體棕櫚醯化。此外，自體棕櫚醯化在調控TEAD-YAP締合及其活體外及活體內生理功能中起關鍵作用。Chan等人, Nature Chem. Biol. (2016) 12, 282-289；Noland等人, Structure, (2016) 24, 1-8；Gibault等人, J. Med. Chem. (2018) 61, 5057-5072。因此，在一個態樣中，TEAD之棕櫚醯化在調控Hippo信號傳導路徑轉錄複合物中起重要作用。
應了解，術語「YAP/TAZ」係指YAP、TAZ或YAP及TAZ兩者。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物調節YAP/TAZ與TEAD之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD及/或阻止YAP/TAZ與TEAD之間的相互作用。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物不可逆地結合至TEAD轉錄因子(例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3或TEAD4)。在一些實施例中，本文所揭示之化合物共價結合至TEAD轉錄因子(例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3或TEAD4)。在一些實施例中，所揭示之化合物共價抑制TEAD轉錄因子(例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3或TEAD4)之活性。在一些實施例中，所揭示之化合物不可逆地抑制TEAD轉錄因子(例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3或TEAD4)之活性。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C53處結合至TEAD1。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C327處結合至TEAD1。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C359處結合至TEAD1。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C405處結合至TEAD1。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C53及C327處結合至TEAD1。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C53及C359處結合至TEAD1。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C53及C405處結合至TEAD1。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C327及C359處結合至TEAD1。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C327及C405處結合至TEAD1。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C359及C405處結合至TEAD1。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C53、C327及C359處結合至TEAD1。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C53、C327及C405處結合至TEAD1。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C53、C359及C405處結合至TEAD1。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C327、C359及C405處結合至TEAD1。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C53、C327、C359及C405處結合至TEAD1。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C368處結合至TEAD2。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C380處結合至TEAD2。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C368及C380處結合至TEAD2。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C368處結合至TEAD3。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C371處結合至TEAD3。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C368及C368處結合至TEAD3。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C367處結合至TEAD4。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD轉錄因子(例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3或TEAD4)且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD轉錄因子之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD2且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD2之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD3且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD3之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD4且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD4之間的相互作用。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C53處結合至TEAD1，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C327處結合至TEAD1，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C359處結合至TEAD1，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C405處結合至TEAD1，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C53及C327處結合至TEAD1，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C53及C359處結合至TEAD1，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C53及C405處結合至TEAD1，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C327及C359處結合至TEAD1，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C327及C405處結合至TEAD1，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C359及C405處結合至TEAD1，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C53、C327及C359處結合至TEAD1，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C53、C327及C405處結合至TEAD1，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C53、C359及C405處結合至TEAD1，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C327、C359及C405處結合至TEAD1，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C53、C327、C359及C405處結合至TEAD1，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C368處結合至TEAD2，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD2之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C380處結合至TEAD2，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD2之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C368及C380處結合至TEAD2，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD2之間的相互作用。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C368處結合至TEAD3，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD3之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C371處結合至TEAD3，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD3之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C368及C368處結合至TEAD3，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD3之間的相互作用。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物在C367處結合至TEAD4，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD4之間的相互作用。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD轉錄因子(例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3或TEAD4)且阻止TEAD轉錄棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1且阻止TEAD1棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1且在C53處阻止TEAD1棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1且在C327處阻止TEAD1棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1且在C359處阻止TEAD1棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1且在C405處阻止TEAD1棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1且在C53及C327處阻止TEAD1棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1且在C53及C359處阻止TEAD1棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1且在C53及C459處阻止TEAD1棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1且在C327及C359處阻止TEAD1棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1且在C327及C405處阻止TEAD1棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1且在C359及C405處阻止TEAD1棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1且在C53、C327及C359處阻止TEAD1棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1且在C53、C327及C405處阻止TEAD1棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1且在C327、C359及C405處阻止TEAD1棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1且在C53、C327、C359及C405處阻止TEAD1棕櫚醯化。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD2且在C368處阻止TEAD2棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD2且在C380處阻止TEAD2棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD2且在C368及C380處阻止TEAD2棕櫚醯化。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD3且在C368處阻止TEAD3棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD3且在C371處阻止TEAD3棕櫚醯化。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD3且在C368及C371處阻止TEAD3棕櫚醯化。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD4且在C367處阻止TEAD4棕櫚醯化。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD轉錄因子(例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3或TEAD4)，阻止TEAD轉錄因子棕櫚醯化，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD轉錄因子之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1，阻止TEAD1棕櫚醯化，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1，在C53處阻止TEAD1棕櫚醯化，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1，在C327處阻止TEAD1棕櫚醯化，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1，在C359處阻止TEAD1棕櫚醯化，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1，在C405處阻止TEAD1棕櫚醯化，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1，在C53及C327處阻止TEAD1棕櫚醯化，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1，在C53及C359處阻止TEAD1棕櫚醯化，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1，在C53及C459處阻止TEAD1棕櫚醯化，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1，在C327及C359處阻止TEAD1棕櫚醯化，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1，在C327及C405處阻止TEAD1棕櫚醯化，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1，在C359及C405處阻止TEAD1棕櫚醯化，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1，在C53、C327及C359處阻止TEAD1棕櫚醯化，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1，在C53、C327及C405處阻止TEAD1棕櫚醯化，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1，在C327、C359及C405處阻止TEAD1棕櫚醯化，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD1，在C53、C327、C359及C405處阻止TEAD1棕櫚醯化，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD2，在C368處阻止TEAD2棕櫚醯化，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD2，在C380處阻止TEAD2棕櫚醯化，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD2，在C368及C380處阻止TEAD2棕櫚醯化，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD3，在C368處阻止TEAD3棕櫚醯化，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD3，在C371處阻止TEAD3棕櫚醯化，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD3，在C368及C371處阻止TEAD3棕櫚醯化，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合至TEAD4，在C367處阻止TEAD4棕櫚醯化，且破壞或抑制YAP/TAZ與TEAD1之間的相互作用。
可在活體外、活體內或細胞株中檢定本文所述之化合物作為TEAD (例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)或其變異體或突變體之抑制劑的活性。活體外檢定包括確定TEAD (例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)或其變異體或突變體之抑制的檢定。替代性活體外檢定定量抑制劑結合至TEAD (例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)或其變異體或突變體之能力。用於檢定本文所述之化合物作為TEAD (例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)或其變異體或突變體之抑制劑的詳細條件在以下實例中闡述。參見例如實例2。
所提供之化合物為TEAD (例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)之抑制劑且因此適用於治療一或多種與TEAD (例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)活性相關之病症。因此，在一些態樣及實施例中，本揭示案提供一種用於治療TEAD介導之疾病、病症或疾患之方法，該方法包括向有需要之患者投與本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。
在一些實施例中，本揭示案提供一種抑制TEAD (例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)之方法，該方法包括使細胞與本文所提供之化合物接觸。
如本文所用，如本文所用之術語「TEAD介導之」病症或疾患意指已知TEAD (例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)或其突變體在其中起作用之任何疾病或其他有害疾患。因此，本揭示案之另一個實施例係關於治療已知TEAD (例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)或其突變體在其中起作用之一或多種疾病或減輕其嚴重性。
在一些實施例中，本揭示案提供治療以增加之TEAD (例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)表現及/或增加之TEAD (例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)活性為特徵或與其相關之疾病或病症或其一或多種症狀、降低其嚴重性、延遲其發作或抑制其進展的方法，該等方法包括向有需要之患者投與治療有效之本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。在一些實施例中，本揭示案提供治療其中抑制或拮抗TEAD (例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)活性有益之疾病或病症或其一或多種症狀、降低其嚴重性、延緩其發作或抑制其進展的方法，該等方法包括向有需要之患者投與本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。在一些態樣及實施例中，本文提供治療其中抑制或拮抗Hippo信號傳導路徑有益之疾病或病症或其一或多種症狀、降低其嚴重性、延緩其發作或抑制其進展的方法，該等方法包括向有需要之患者投與治療有效之本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。
在一些態樣及實施例中，本揭示案提供一種用於治療一或多種病症、疾病及/或疾患之方法，其中該病症、疾病或疾患包括但不限於細胞增殖性病症，該方法包括向有需要之患者投與如本文所述之TEAD抑制劑化合物或其醫藥鹽或組合物。在一些實施例中，細胞增殖性疾病為癌症。在一些實施例中，癌症之特徵為增加之TEAD (例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)表現及/或增加之TEAD (例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)活性。
在一些實施例中，所提供之方法包括共投與所提供之化合物及至少一種絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制劑。在一些實施例中，所提供之方法包括共投與所提供之化合物及至少一種RAS/MAPK路徑抑制劑。在一些實施例中，所提供之方法包括共投與所提供之化合物及至少一種表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑。在一些實施例中，RAS/MAPK路徑抑制劑為KRAS抑制劑、RAF抑制劑(例如，BRAF單體或RAF二聚體抑制劑)、MEK抑制劑、ERK抑制劑、EGFR抑制劑或MAPK抑制劑，或其組合。在一些實施例中，RAS/MAPK路徑抑制劑為EGFR抑制劑或MAPK抑制劑，或其組合。EGFR抑制劑、MAPK抑制劑及/或RAS/MAPK路徑抑制劑之實例揭示於Moore A.R. Rosenberg, S.C., McCormock, F.等人 Nat. Rev. Discov.(2020)中且包括例如奧希替尼(TAGRISSO®, AstraZeneca)、索托拉西布(sotorasib) (AMG 510 來自Amgen)、MRTX849 (來自Mirati Therapeutics)、JNJ-74699157/ARS-3248 (來自J&J Wellspring Biosciences)、LY3499446 (來自Eli Lilly)、GDCBI 1701963 (來自Boehringer Ingelheim)、mRNA-5671 (來自Moderna Therapeutics)、G12D抑制劑(來自Mirati Therapeutics)、RAS(ON)抑制劑(來自Revolution Medicines)、BBP-454 (來自BridgeBio Pharma)、SP600125、PLX4032、GW5074、AZD6244、PD98059、辛伐他汀(simvastatin)、阿利色替(alisertib)、特立氟胺(teriflunomide)、NSC95397、PD325901、PD98059、洛伐他汀(lovastatin)、索拉非尼(sorafenib) (NEXAVAR®, Bayer Labs)、維莫非尼(vermurafenib) (ZELBORAF®, Hoffman La Roche Inc.)、達拉非尼(dabrafenib) (TAFLINAR®, Novartis Pharmaceuticals Corporation)、司美替尼(selumetinib) (KOSELUGO TM, AstraZeneca Pharmaceuticals LP)、曲美替尼(trametinib) (MEKINIST®, Novartis Pharmaceuticals Corporation)、烏利替尼(uxliertinib)、水飛薊素(silimarin)、西羅莫司(sirolimus) (RAPAMUNE®, PV Prism CV)、拉帕替尼(lapatinib) (TYKERB®/TYVERB®, GlaxoSmithKline)、克唑替尼(crizotinib) (XALKORI®, PF Prism CV)、塔西利司(taselisib) (Roche)、PF-0491502、pF502、腸內酯(enterolactone)、PLX4720、PD0325901、PD184352、SC-514、阿利斯特(alisterib) (MLN8237)、SB415286、PLX4720、奧塔克拉(obtaoclax) (GX15-070)、匹瑪斯特(pimasterib)、維奈托克(venetoclax) (ABT-199/VENCLEXTA®/VENCLYXTO®)、普奈塔泊(eprenetapopt) (APR-246)、吉西他濱(gemcitabine) (GEMZAR®)、比瑞那帕(birinapant) (TL32711)、培美替尼(pexmetinib) (ARRY-614)、阿呋色替(afuresertib)、雷利替尼(ralimetinib) (LY2228820, Eli Lilly)、考比替尼(cobimetinib) (COTELLIC®, Exelixis/Genentech)、普瑞色替(prexasertib) (LY2606368)、埃羅替尼(erlotinib) (TARCEVA®, OSI Pharmaceuticals)、貝伐單抗(bevacizumab) (AVASTIN®, Genentech)、貝伐芬尼(belvarafenib) (Hanmi Pharm./Genentech, Inc.)及貝美替尼(binimetinib) (MEKTOVI®, Array Biopharma Inc.)。
如本文所用，關於樣品或癌症或患者中諸如TEAD之物質的術語「增加之表現」及/或「增加之活性」係指如藉由此項技術中已知之技術所確定，相對於一或多個對照樣品，諸如未罹患疾病或病症(例如，癌症)之個體或個體組或內部對照中諸如TEAD之物質的量，諸如TEAD之物質的量增加約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%、約100%、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約20倍、約25倍、約50倍、約100倍或更高。若相對於樣品對照組或樣品基線組或患者樣品之回顧性分析中TEAD之平均(均值)或中值量，TEAD之表現及/或活性增加一個標準差、兩個標準差、三個標準差、四個標準差、五個標準差或更多，則亦可將個體確定為具有TEAD之「增加之表現」及/或「增加之活性」。如此項技術中所實踐，此類對照或基線表現水準可在先前確定，或在樣品或癌症或個體中量測之前進行量測，或可自此類對照樣品之數據庫中獲得。
在一些實施例中，本揭示案提供一種用於治療癌症或減輕癌症嚴重性之方法，該癌症包括但不限於血液癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、神經癌、皮膚癌、乳癌、***癌、結腸直腸癌、肺癌、頭頸癌、胃腸癌、肝癌、胰臟癌、泌尿生殖系統癌、骨癌、腎癌及血管癌。在一些實施例中，癌症正轉移或已轉移。在一些實施例中，癌症為複發性或難治性癌症。在一些實施例中，癌症為複發性或難治性實體瘤。在一些實施例中，癌症為複發性或難治性血液惡性病。在一些實施例中，癌症表徵為或已表徵為或已確立為具有Hippo路徑中之一或多個基因變異(例如，NF2、LATS1/2、AMOTL2、SAV1、TAOK1-3等)。在一些實施例中，癌症表徵為或已表徵為或已確立為具有影響或改變Hippo路徑組分(例如，BAP1、SOCS6等)之穩定性之一或多個基因變異。在一些實施例中，癌症表徵為或已表徵為或已確立為具有YAP/TAZ基因易位(例如，WWTR1(TAZ)-CAMTA1、YAP1-TFE3等)。在一些實施例中，癌症係選自WO 2019/113236中所揭示之彼等癌症，該文獻之全部內容藉此以引用之方式併入。
在一些實施例中，癌症係由活化YAP/TAZ介導。在本文所述之方法及用途之一些實施例中，癌症係藉由調節YAP/TAZ與TEAD (例如，TEADI、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)之相互作用來介導。在一些實施例中，癌症之特徵為增加之TEAD (例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)表現及/或增加之TEAD (例如，TEAD1、TEAD2、TEAD3及/或TEAD4)活性或與其相關。在一些實施例中，所治療之癌症為YAP/TAZ位於癌細胞核中之癌症。在一些實施例中，所治療之癌症係由或已由一或多個YAP/TAZ基因擴增或突變來表徵或確立。
在一些實施例中，癌症之特徵為突變體Gα-蛋白。在一些實施例中，突變體Gα-蛋白為G 12、G 13、G q、G 11、G i、G o或G s。在一些實施例中，突變體Gα-蛋白為G 12。在一些實施例中，突變體Gα-蛋白為G 13。在一些實施例中，突變體Gα-蛋白為G q。在一些實施例中，突變體Gα-蛋白為G 11。在一些實施例中，突變體Gα-蛋白為G i。在一些實施例中，突變體Ga-蛋白為G o。在一些實施例中，突變體Gα-蛋白為G s。
在一些實施例中，癌症為肺癌、甲狀腺癌、卵巢癌、結腸直腸癌、***癌、胰臟癌、食道癌、肝癌、乳癌、皮膚癌或間皮瘤。在一些實施例中，癌症為間皮瘤，諸如惡性間皮瘤。在一些實施例中，癌症為白血病(例如，急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性骨髓細胞白血病、急性骨髓母細胞白血病、急性前骨髓細胞白血病、急性骨髓單核細胞白血病、急性單核細胞白血病、急性紅白血病、慢性白血病、慢性骨髓細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病)、真性紅細胞增多症、淋巴瘤(例如，霍奇金氏病(Hodgkin's disease)或非霍奇金氏病(non-Hodgkin's disease))、瓦登斯特隆氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤、重鏈病，及實體瘤，諸如肉瘤及癌瘤(例如，纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、***肉瘤、***內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏瘤(Ewing's tumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、***癌、涉及鱗狀細胞之癌症(包括子宮頸鱗狀細胞癌、肺鱗狀細胞癌，食管鱗狀細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、膀胱尿路上皮癌)、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽道癌(亦即，膽管癌)、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、威爾姆氏瘤(Wilm's tumor)、子宮頸癌、子宮內膜/子宮癌、睪丸癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、多形性神經膠質母細胞瘤(GBM，亦稱為神經膠質母細胞瘤)、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、上皮樣血管內皮瘤、聽神經瘤、寡樹突神經膠質瘤、神經鞘瘤、神經纖維肉瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤及視網膜母細胞瘤)。
在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤、星形細胞瘤、多形性神經膠質母細胞瘤(GBM，亦稱為神經膠質母細胞瘤)、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、寡樹突神經膠質瘤、神經鞘瘤、神經纖維肉瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤或視網膜母細胞瘤。
在一些實施例中，癌症為聽神經瘤、星形細胞瘤(例如，I級-毛細胞星形細胞瘤、II級-低級星形細胞瘤、III級-未分化星形細胞瘤或IV級-神經膠質母細胞瘤(GBM))、脊索瘤、CNS淋巴瘤、顱咽管瘤、腦幹神經膠質瘤、室管膜瘤、混合性神經膠質瘤、視神經膠質瘤、室管膜下瘤、髓母細胞瘤、腦膜瘤、轉移性腦腫瘤、寡樹突神經膠質瘤、垂體瘤、原始神經外胚層(PNET)腫瘤或神經鞘瘤。在一些實施例中，癌症為在兒童中比成人中更常發現之類型，諸如腦幹神經膠質瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、幼年毛細胞星形細胞瘤(JPA)、髓母細胞瘤、視神經膠質瘤、松果體瘤、原始神經外胚層腫瘤(PNET)或橫紋肌瘤。在一些實施例中，患者為成年人。在一些實施例中，患者為兒童或小兒患者。
在一些實施例中，癌症為間皮瘤、肝膽(肝及膽管)、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、胃腸(胃、結腸直腸及十二指腸)、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、***癌、陰門癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、***癌、睪丸癌、慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、非霍奇金氏淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊癌、多發性骨髓瘤、膽管癌、纖維肉瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤，或一或多種前述癌症之組合。
在一些實施例中，癌症係選自肝細胞癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或輸卵管癌；乳頭狀漿液性囊腺癌或子宮乳頭狀漿液性癌(UPSC)；***癌；睪丸癌；膽囊癌；肝膽管癌；軟組織及骨滑膜肉瘤；橫紋肌肉瘤；骨肉瘤；軟骨肉瘤；尤文肉瘤；未分化甲狀腺癌；腎上腺皮質腺瘤；胰臟癌；胰導管癌或胰腺癌；胃腸/胃(GIST)癌症；淋巴瘤；頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神經膠質瘤或腦癌；神經纖維瘤病-1相關惡性周圍神經鞘瘤(MPNST)；瓦登斯特隆氏巨球蛋白血症；或髓母細胞瘤。
在一些實施例中，癌症係選自肝細胞癌(HCC)、肝母細胞瘤、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、輸卵管癌、乳頭狀漿液性囊腺癌、子宮乳頭狀漿液性癌(UPSC)、肝膽管癌、軟組織及骨滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、未分化甲狀腺癌、腎上腺皮質腺瘤、胰臟癌、胰導管癌、胰腺癌、神經膠質瘤、神經纖維瘤病-1相關惡性周圍神經鞘瘤(MPNST)、瓦登斯特隆氏巨球蛋白血症或髓母細胞瘤。
在一些實施例中，癌症為實體瘤，諸如肉瘤、癌瘤或淋巴瘤。實體瘤一般包含異常組織塊，其典型地不包括囊腫或液體區域。在一些實施例中，癌症係選自腎細胞癌或腎癌；肝細胞癌(HCC)或肝母細胞瘤，或肝癌；黑色素瘤；乳癌；結腸直腸癌瘤或結腸直腸癌；結腸癌；直腸癌；肛門癌；肺癌，諸如非小細胞肺癌(NSCLC)或小細胞肺癌(SCLC)；卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌瘤或輸卵管癌；乳頭狀漿液性囊腺癌或子宮乳頭狀漿液性癌(UPSC)；***癌；睪丸癌；膽囊癌；肝膽管癌；軟組織及骨滑膜肉瘤；橫紋肌肉瘤；骨肉瘤；軟骨肉瘤；尤文肉瘤；未分化甲狀腺癌；腎上腺皮質癌；胰臟癌；胰導管癌或胰腺癌；胃腸/胃(GIST)癌症；淋巴瘤；頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神經膠質瘤或腦癌；神經纖維瘤病-1相關惡性周圍神經鞘瘤(MPNST)；瓦登斯特隆氏巨球蛋白血症；或髓母細胞瘤。
在一些實施例中，癌症係選自腎細胞癌、肝細胞癌(HCC)、肝母細胞瘤、結腸直腸癌瘤、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌瘤、輸卵管癌、乳頭狀漿液性囊腺癌、子宮乳頭狀漿液性癌(UPSC)、肝膽管癌、軟組織及骨滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、未分化甲狀腺癌、腎上腺皮質癌、胰臟癌、胰導管癌、胰腺癌、神經膠質瘤、腦癌、神經纖維瘤病-1相關惡性周圍神經鞘瘤(MPNST)、瓦登斯特隆氏巨球蛋白血症或髓母細胞瘤。
在一些實施例中，癌症係選自肝細胞癌(HCC)、肝母細胞瘤、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢癌瘤、輸卵管癌、乳頭狀漿液性囊腺癌、子宮乳頭狀漿液性癌(UPSC)、肝膽管癌、軟組織及骨滑膜肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、未分化甲狀腺癌、腎上腺皮質癌、胰臟癌、胰導管癌、胰腺癌、神經膠質瘤、神經纖維瘤病-1相關惡性周圍神經鞘瘤(MPNST)、瓦登斯特隆氏巨球蛋白血症或髓母細胞瘤。
在一些實施例中，癌症為肝細胞癌(HCC)。在一些實施例中，癌症為肝母細胞瘤。在一些實施例中，癌症為結腸癌。在一些實施例中，癌症為直腸癌。在一些實施例中，癌症為卵巢癌或卵巢癌瘤。在一些實施例中，癌症為卵巢上皮癌。在一些實施例中，癌症為輸卵管癌。在一些實施例中，癌症為乳頭狀漿液性囊腺癌。在一些實施例中，癌症為子宮乳頭狀漿液性癌(UPSC)。在一些實施例中，癌症為肝膽管癌。在一些實施例中，癌症為軟組織及骨滑膜肉瘤。在一些實施例中，癌症為橫紋肌肉瘤。在一些實施例中，癌症為骨肉瘤。在一些實施例中，癌症為未分化甲狀腺癌。在一些實施例中，癌症為正治療之腎上腺皮質癌。在一些實施例中，癌症為胰臟癌或胰導管癌。在一些實施例中，癌症為胰腺癌。在一些實施例中，癌症為神經膠質瘤。在一些實施例中，癌症為惡性周圍神經鞘瘤(MPNST)。在一些實施例中，癌症為神經纖維瘤病-1相關MPNST。在一些實施例中，癌症為瓦登斯特隆氏巨球蛋白血症。在一些實施例中，癌症為髓母細胞瘤。
在一些實施例中，癌症為病毒相關癌症，包括人類免疫缺陷病毒(HIV)相關實體瘤、人乳頭狀瘤病毒(HPV)-16陽性不可治愈性實體瘤，及成人T細胞白血病，該白血病係由人類T細胞白血病病毒I型(HTLV-I)引起且為以HTLV-I在白血病細胞中之選殖整合為特徵之CD4+ T細胞白血病之高度侵襲性形式；以及胃癌、鼻咽癌、子宮頸癌、***癌、陰門癌、頭頸部鱗狀細胞癌及默克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)中之病毒相關腫瘤。
在一些實施例中，癌症為黑色素瘤癌症。在一些實施例中，癌症為乳癌。在一些實施例中，癌症為肺癌。在一些實施例中，癌症為小細胞肺癌(SCLC)。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。 範例
如以下實例中所描繪，在某些示例性實施例中，化合物係根據以下一般程序來製備。應了解，儘管一般方法描繪本揭示案之某些化合物之合成，但以下一般方法及一般熟習此項技術者已知之其他方法可應用於如本文所述之所有化合物及此等化合物中之每一者之亞類及物質。 實例 1. 合成示例性化合物。 實例 1.1. 合成 N-(3- 氟 -4-(3- 氟苯乙基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (1 )。
Figure 02_image993
2- 氟 -1-((3- 氟苯基 ) 乙炔基 )-4- 硝基苯 ( CD-22-7-B-1)。在室溫下於氮氣氛圍下向2-氟-1-碘-4-硝基苯(0.900 g，3.37 mmol)、1-乙炔基-3-氟苯(1.21 g，10.11 mmol)及CuI (0.064 g，0.337 mmol)於三乙胺(10 mL)中之攪拌溶液中添加氯化雙(三苯基膦)鈀(II) (236.5 mg，0.337 mmol)；將混合物用氮氣脫氣三次。攪拌所得混合物5小時。將反應混合物傾倒至水(20 mL)中且用乙酸乙酯(25 mL × 2)萃取。用鹽水(25 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0.5%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈無色油狀之2-氟-1-((3-氟苯基)乙炔基)-4-硝基苯 ( CD-22-7-B-1)(0.816 g，93%)。
3- 氟 -4-(3- 氟苯乙基 ) 苯胺 ( CD-22-7-B-2)。在室溫下向2-氟-1-((3-氟苯基)乙炔基)-4-硝基苯 ( CD-22-7-B-1)(0.816 g，3.13 mmol)於甲醇(30 mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%，123 mg)，且在室溫下於H 2氛圍(H 2氣球)下攪拌所得混合物4小時。經由過濾移除催化劑且用MeOH (10 mL × 2)洗滌濾餅。在減壓下濃縮合併之濾液，得到粗產物，藉由矽膠急驟管柱層析，使用1%甲醇/二氯甲烷梯度進行純化，得到呈棕色油狀之3-氟-4-(3-氟苯乙基)苯胺 ( CD-22-7-B-2)(0.725 g，98%)。MS [MH] +234.1。
N-(3- 氟 -4-(3- 氟苯乙基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (1)。在0℃下向3-氟-4-(3-氟苯乙基)苯胺 (CD-22-7-B-2)(0.050 g，0.21 mmol)及三乙胺(0.065 g，0.64 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之攪拌溶液中添加丙烯醯氯(0.045 g，0.49 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用20%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(3-氟-4-(3-氟苯乙基)苯基)丙烯醯胺 (1)(0.016 g，26%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.45-7.40 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 7.00 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.83-6.74 (m, 2H), 6.34-6.22 (m, 2H), 5.67-5.62 (m, 1H), 2.80 (s, 4H)。MS [MH] +288.2。 實例 1.2. 合成 N-(3- 環丙基 -4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (2)。
Figure 02_image995
2- 溴 -1-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-4- 硝基苯 (CD-22-7-C-1)。在室溫下於氮氣下向2-溴-4-硝基苯酚(2.000 g，9.21 mmol)及1-(溴甲基)-3-氟苯(1.900 g，10.10 mmol)之溶液中添加含碳酸鉀(2.800 g，18.40 mmol)之DMF (20 mL)，且在室溫下攪拌所得混合物6小時。將反應混合物傾倒至水(50 mL)中且用乙酸乙酯(35 mL × 2)萃取。用鹽水(25 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用5%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之2-溴-1-((3-氟苯甲基)氧基)-4-硝基苯 (CD-22-7-C-1)(1.800 g，62%)。
2- 環丙基 -1-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-4- 硝基苯 (CD-22-7-C-2)。在室溫下於氮氣氛圍下向2-溴-1-((3-氟苯甲基)氧基)-4-硝基苯 (CD-22-7-C-1)(0.250 g，0.76 mmol)、環丙基硼酸(0.073 g，0.83 mmol)及磷酸鉀(0.325 g，1.52 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)-水(1 mL)中之混合物中添加肆(三苯基膦)鈀(0.088 g，0.07 mmol)；將混合物用氮氣脫氣三次。使所得混合物回流2小時。過濾所得混合物且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，使用2.5%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之2-環丙基-1-((3-氟苯甲基)氧基)-4-硝基苯 (CD-22-7-C-2)(0.140 g，63%)。
3- 環丙基 -4-((3- 氟 苯甲基 ) 氧基 ) 苯胺 (CD-22-7-C-3)。在室溫下於氮氣下向2-環丙基-1-((3-氟苯甲基)氧基)-4-硝基苯 (CD-22-7-C-2)(0.090 g，0.31 mmol)及氯化銨(0.083 g，1.5 mmol)於乙醇(9 mL)-水(3 mL)中之混合物中添加鐵粉(0.048 g，1.5 mmol)，且在80℃下攪拌所得混合物2小時。冷卻至室溫後，經由過濾移除鐵且用甲醇(10 mL × 2)洗滌。在真空中濃縮合併之有機濾液。藉由矽膠管柱層析，使用10%-15%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈棕色油狀之3-環丙基-4-((3-氟苯甲基)氧基)苯胺 (CD-22-7-C-3)(0.020 g，16%)。MS [MH] +258.3。
N-(3- 環丙基 -4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (2)。在0℃下向3-環丙基-4-((3-氟苯甲基)氧基)苯胺 (CD-22-7-C-3)(20 mg，0.07 mmol)及三乙胺(0.024 g，0.21 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.011 g，0.11 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(3-環丙基-4-((3-氟苯甲基)氧基)苯基)丙烯醯胺 (2)(0.025 g，83%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.92 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.28-7.12 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.37-6.33 (m, 1H), 6.24-6.20 (m, 1H), 5.73-5.70 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.21-2.14 (m, 1H), 0.96-0.91 (m, 2H), 0.60-0.55 (m, 2H)。MS [MH] +312.3。
以與上文針對N-(3-環丙基-4-((3-氟苯甲基)氧基)苯基)丙烯醯胺 (2)所述之程序類似之方式製備以下化合物：
呈白色固體狀之 N-(3- 環己基 -4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (3)(0.022 g，37%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.96 (s, 1H), 7.75-7.42 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.27-7.12 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.39-6.34 (m, 1H), 6.25-6.22 (m, 1H), 5.74-5.70 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.98-2.89 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 5H), 1.38-1.32 (m, 5H)。[MH] +354.2。
呈灰色固體狀之 N-(2- 環丙基 -4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (4)(0.070 g，89%)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.62 (br, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 6.47-6.37 (m, 1H), 6.35-6.24 (m, 1H), 5.76 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 1.85-1.75 (m, 1H), 1.03-0.95 (m, 2H), 0.71-0.62 (m, 2H)。[MH] +312.4。 實例 1.3. 合成 N-(2-(3- 氟苯基 ) 色烷 -6- 基 ) 丙烯醯胺 (5)。
Figure 02_image997
5- 溴 -2-( 甲氧基甲氧基 ) 苯甲醛 (CD-22-7-D-1)。在室溫下於氮氣下向5-溴-2-羥基苯甲醛(0.500 g，2.50 mmol)及氯甲基甲基醚(0.300 g，3.80 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加碳酸銫(1.200 g，3.80 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物4小時。將反應混合物傾倒至水(20 mL)中且用乙酸乙酯(15 mL × 2)萃取。用鹽水(25 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用5%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈無色油狀之5-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛 (CD-22-7-D-1)(0.500 g，82%)。
(5- 溴 -2-( 甲氧基甲氧基 ) 苯基 ) 甲醇 (CD-22-7-D-2)。在0℃下於氮氣下向5-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛 (CD-22-7-D-1)(0.500 g，2.00 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加氫化鋰鋁(0.150 g，4.00 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物2小時。用十水硫酸鈉(1 g)淬滅反應混合物，且在室溫下攪拌所得混合物1小時。經由過濾移除固體，用THF (10 mL × 2)洗滌濾餅，且在減壓下濃縮合併之濾液，得到粗產物，藉由矽膠急驟管柱層析，使用10%乙酸乙酯/己烷梯度進行純化，得到呈無色油狀之5-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)甲醇 (CD-22-7-D-2)(0.420 g，85%)。
乙酸 5- 溴 -2-( 甲氧基甲氧基 ) 苯甲酯 (CD-22-7-D-3)。在0℃下於氮氣下向(5-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯基)甲醇 (CD-22-7-D-2)(0.100 g，0.40 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.075 g，0.60 mmol)及三乙胺(0.061 g，1.50 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中逐滴添加乙醯氯(48 mg，1.5 mmol)，且在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。收集有機層，且用DCM (10 mL × 2)萃取水層。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用10%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈無色油狀之乙酸5-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酯 (CD-22-7-D-3)(0.100 g，78%)。
6- 溴 -2-(3- 氟苯基 ) 色烷 (CD-22-7-D-4)。在室溫下向乙酸5-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酯 (CD-22-7-D-3)(0.180 g，0.60 mmol)及1-氟-3-乙烯基苯(0.316 g，3.00 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加四氯化鉑(34 mg)且攪拌2小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用10%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈無色油狀之6-溴-2-(3-氟苯基)色烷 (CD-22-7-D-4)(0.100 g，26%)。
(2-(3- 氟苯基 ) 色烷 -6- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-7-D-5)。在室溫下於氮氣氛圍下向6-溴-2-(3-氟苯基)色烷 (CD-22-7-D-4)(0.090 g，0.30 mmol)、胺基甲酸三級丁酯(0.038 g，0.33 mmol)、xantphos (0.030 g，0.06 mmol)及碳酸銫(0.140 g，0.45 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0.027 g，0.03 mmol)；將混合物用氮氣脫氣三次。使所得混合物回流2小時。過濾所得混合物且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，使用10%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈無色油狀之(2-(3-氟苯基)色烷-6-基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-7-D-5)(0.018 mg，16%)。
2-(3- 氟苯基 ) 色烷 -6- 胺 (CD-22-7-D-6)。在室溫下將(2-(3-氟苯基)色烷-6-基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-7-D-5)(0.018 g，0.05 mmol)及三氟乙酸(0.5 mL)於二氯甲烷(0.5 mL)中之混合物攪拌1小時。濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之 2-(3- 氟苯基 ) 色烷 -6- 胺 (CD-22-7-D-6)(0.012 g，80%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
N-(2-(3- 氟苯基 ) 色烷 -6- 基 ) 丙烯醯胺 (5)。在0℃下向2-(3-氟苯基)色烷-6-胺 (CD-22-7-D-6)(0.012 g，0.07 mmol)及三乙胺(0.007 g，0.10 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.006 g，0.10 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。將反應混合物傾倒至水(5 mL)中且用DCM (5 mL)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈無色固體狀之N-(2-(3-氟苯基)色烷-6-基)丙烯醯胺 (5)(0.012 g，80%，2個步驟)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.51 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 3H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.46-6.42 (m, 1H), 6.25-6.22 (m, 1H), 5.74 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.05 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 2H)。MS: [MH] +298.1。 實例 1.4. 合成 N-(4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-3- 甲氧基苯基 ) 丙烯醯胺 (6)
Figure 02_image999
1-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-2- 甲氧基 -4- 硝基苯 (CD-22-7-F-1)。在室溫下於氮氣下向2-甲氧基-4-硝基苯酚(0.500 g，2.96 mmol)及1-(溴甲基)-3-氟苯(0.586 g，3.10 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.612 g，4.44 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物4小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈淺黃色固體狀之1-((3-氟苯甲基)氧基)-2-甲氧基-4-硝基苯 (CD-22-7-F-1)(0.800 g，產率97%)。
4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-3- 甲氧基苯胺 (CD-22-7-F-2)。在室溫下於氮氣下向1-((3-氟苯甲基)氧基)-2-甲氧基-4-硝基苯 (CD-22-7-F-1)(0.800 g，2.89 mmol)及氯化銨(0.772 g，14.44 mmol)於乙醇(12 mL)-水(4 mL)中之混合物中攪拌入鐵粉(0.809 g，14.44 mmol)，且在80℃下攪拌所得混合物2小時。冷卻至室溫後，經由過濾移除鐵且用甲醇(10 mL × 2)洗滌。在真空中濃縮合併之有機濾液。藉由矽膠管柱層析，使用20%-30%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯胺 (CD-22-7-F-2)(0.640 g，89%)。MS: [MH] +248.4。
N-(4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-3- 甲氧基苯基 ) 丙烯醯胺 (6)。在0℃下向4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯胺 (CD-22-7-F-2)(100 mg，0.40 mmol)及氫氧化鈉(80.8 mg，2.02 mmol)於四氫呋喃-水(6 mL-2 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加3-氯丙醯氯(77.0 mg，0.61 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用20%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈灰白色固體狀之N-(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯醯胺 (6)(0.100 g，82%)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.44 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.44-6.30 (m, 2H), 5.77-5.72 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。[MH] +302.1。
以與上文針對N-(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯醯胺 (6)所述之程序類似之方式製備以下化合物：
呈灰白色固體狀之 N-(4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-2- 甲氧基苯基 ) 丙烯醯胺 (7)(0.026 g，35%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.57-6.53 (m, 2H), 6.42-6.37 (m, 1H), 6.30-6.23 (m, 1H), 5.74-5.72 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。[MH] +302.2。 實例 1.5. 合成 N-(2-(3- 氟苯基 )-2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -6- 基 ) 丙烯醯胺 (8)。
Figure 02_image1001
1-(3- 氟苯基 )-2-(2- 碘 -5- 硝基苯氧基 ) 乙酮 (CD-22-7-G-1)。在室溫下於氮氣下向2-碘-5-硝基苯酚(0.500 g，1.89 mmol)及2-溴-1-(3-氟苯基)乙酮(0.409 g，1.89 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(522 mg，3.77 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物傾倒至水(15 mL)中且用乙酸乙酯(30 mL × 2)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機萃取物，經Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用10%-20%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之1-(3-氟苯基)-2-(2-碘-5-硝基苯氧基)乙酮 (CD-22-7-G-1)(0.652 g，86%)。
1-(3- 氟苯基 )-2-(2- 碘 -5- 硝基苯氧基 ) 乙醇 (CD-22-7-G-2)。在0-5℃下向1-(3-氟苯基)-2-(2-碘-5-硝基苯氧基)乙酮 (CD-22-7-G-1)(0.705 g，1.76 mmol)於四氫呋喃(8 ml)中之溶液中添加硼氫化鈉(100 mg，2.64 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用10%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之1-(3-氟苯基)-2-(2-碘-5-硝基苯氧基)乙醇 (CD-22-7-G-2)(0.570 mg，80%)。
2-(3- 氟苯基 )-6- 硝基 -2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 (CD-22-7-G-3)。在室溫下於氮氣氛圍下向1-(3-氟苯基)-2-(2-碘-5-硝基苯氧基)乙醇 (CD-22-7-G-2)(0.570 g，1.41 mmol)、碳酸銫(0.921 g，2.83 mmol)及N,N'-二甲基-1,2-乙二胺(0.062 g，0.71 mmol)於甲苯(7 mL)中之溶液中添加CuI (0.269 g，1.41 mmol)；將混合物用氮氣脫氣三次。使所得混合物回流2小時。過濾所得混合物且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，使用2.5%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈灰白色固體狀之2-(3-氟苯基)-6-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯 (CD-22-7-G-3)(0.212 g，52%)。
2-(3- 氟苯基 )-2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -6- 胺 (CD-22-7-G-4)。在室溫下向2-(3-氟苯基)-6-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯 (CD-22-7-G-3)(0.100 g，0.063 mmol)於甲醇(5 ml)-乙酸乙酯(3 mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%，123 mg)，且在室溫下於H 2氛圍(H 2氣球)下攪拌所得混合物4小時。經由過濾移除催化劑且用MeOH (10 mL × 2)洗滌濾餅，且在減壓下濃縮合併之濾液，得到粗產物，藉由矽膠急驟管柱層析，使用1%甲醇/二氯甲烷梯度進行純化，得到呈棕色固體狀之2-(3-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-胺 (CD-22-7-G-4)(0.089 g，99%)。MS: [MH] +246.1
N-(2-(3- 氟苯基 )-2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -6- 基 ) 丙烯醯胺 (8)。在0℃下向2-(3-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-胺 (CD-22-7-G-4)(0.050 g，0.20 mmol)及三乙胺(0.062 g，0.61 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.024 g，0.27 mmol)於二氯甲烷(0.5 ml)中之溶液，且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈淺棕色固體狀之N-(2-(3-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)丙烯醯胺 (8)(0.041 g，67%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.02 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.41 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.39-6.35 (m, 1H), 6.27-6.23 (m, 1H), 5.77-5.69 (m, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H)。MS: [MH] +300.0。 實例 1.6. 合成 N-(4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (9)。
Figure 02_image1003
4- 胺基 -2-( 三氟甲基 ) 苯酚 (CD-22-7-I-1)。在室溫下於氮氣下向4-硝基-2-(三氟甲基)苯酚(0.300 g，1.45 mmol)及氯化銨(0.931 g，17.4 mmol)於乙醇(10 ml)-水(5 ml)中之混合物中添加鐵粉(0.405 g，7.25 mmol)，且在80℃下攪拌所得混合物2小時。冷卻至室溫後，經由過濾移除鐵且用甲醇(10 mL × 2)洗滌。在真空中濃縮合併之有機濾液。藉由矽膠管柱層析，使用20%-30%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈棕色固體狀之4-胺基-2-(三氟甲基)苯酚 (CD-22-7-I-1)(0.220 g，87%)。MS: [MH] +178.2。
N-(4- 羥基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (CD-22-7-I-2)。在0℃下於氮氣下向4-胺基-2-(三氟甲基)苯酚 (CD-22-7-I-1)(0.100 g，0.94 mmol)於飽和NaHCO 3水溶液(10 mL)-DCM (2 mL)混合物中之攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯(0.039 g，0.94 mmol)，且在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。收集有機層，且用DCM (10 mL × 2)萃取水層。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(4-羥基-3-(三氟甲基)苯基)丙烯醯胺 (CD-22-7-I-2)(0.030 g，23%)。MS: [MH] +232.1。
N-(4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (9)。向N-(4-羥基-3-(三氟甲基)苯基)丙烯醯胺(0.030 g，0.13 mmol) (CD-22-7-I-2)及1-(溴甲基)-3-氟苯(0.025 g，0.13 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.054 g，0.39 mmol)。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(10 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-(三氟甲基)苯基)丙烯醯胺 (9)(0.040 g，90%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 5.16 (s, 2H), 5.85-5.80 (m, 1H), 6.23-6.20 (m, 1H), 6.45-6.41 (m, 1H), 7.05-6.93 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.83 (s, 1H)。MS: [MH] +340.1。 實例 1.7. 合成 N-(2-(3- 氟苯基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] [1,4] 噁嗪 -6- 基 ) 丙烯醯胺 (10)。
Figure 02_image1005
2-(3- 氟苯基 ) 乙酸甲酯 (CD-22-7-J-1)。在0℃下向2-(3-氟苯基)乙酸(10.000 g，64.90 mmol)及碳酸鉀(18.400 g，129.80 mmol)於N, N-二甲基甲醯胺(100 mL)中之溶液中添加碘甲烷(17.900 g，129.80 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物2.5小時。將反應混合物傾倒至水(100 mL)中且用乙酸乙酯(50 mL × 2)萃取。用鹽水(75 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用3%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈淺黃色油狀之2-(3-氟苯基)乙酸甲酯 (CD-22-7-J-1)(9.970 g，91%)。
2- 溴 -2-(3- 氟苯基 ) 乙酸甲酯 (CD-22-7-J-2)。在室溫下向2-(3-氟苯基)乙酸甲酯 (CD-22-7-J-1)(10.000 g，59.50 mmol)、NBS (12.700 g，71.40 mmol)於CCl 4(100 mL)中之溶液中添加過氧化苯甲醯(3.840 g，11.90 mmol)，且在90℃下攪拌所得混合物12小時。在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析，使用1%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈淺黃色油狀之2-溴-2-(3-氟苯基)乙酸甲酯 (CD-22-7-J-2)(13.500 g，92%)。
2-(3- 氟苯基 )-6- 硝基 -2H- 苯并 [b] [1,4] 噁嗪 -3(4H)- 酮 (CD-22-7-J-3)。向氫化鈉(60%，於礦物油中，1.040 g，26.00 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之懸浮液中添加2-胺基-4-硝基苯酚(2.000 g，13.00 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液，且在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。隨後，在0℃下將含2-溴-2-(3-氟苯基)乙酸甲酯 (CD-22-7-J-2)(3.500 g，13.00 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)添加至反應混合物中，且在0℃下攪拌所得混合物20分鐘。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用5%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈淡黃色固體狀之2-(3-氟苯基)-6-硝基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮 (CD-22-7-J-3)(0.312 g，8%)。
2-(3- 氟苯基 )-6- 硝基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] [1,4] 噁嗪 (CD-22-7-J-4)。在0℃下於氮氣氛圍下向2-(3-氟苯基)-6-硝基-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-3(4H)-酮 (CD-22-7-J-3)(0.500 g，1.73 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加硼烷-四氫呋喃複合物(17 ml，1 mol/L)，且在0℃下攪拌所得混合物3小時。用HCl (5 mL，6 N)淬滅反應混合物，且在0℃下用4 N NaOH將混合物鹼化至pH = 10。用DCM (10 mL× 2)萃取反應混合物。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用12-15%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈淺黃色固體狀之2-(3-氟苯基)-6-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪 (CD-22-7-J-4)(0.500 g，100%)。MS: [M+42] +316.1。
2-(3- 氟苯基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] [1,4] 噁嗪 -6- 胺 (CD-22-7-J-5)。在室溫下於氮氣下向2-(3-氟苯基)-6-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪 (CD-22-7-J-4)(0.051 g，0.19 mmol)及氯化銨(0.050 g，0.93 mmol)於EtOH (4 mL)-H 2O (1 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.052 g，0.93 mmol)，且在80℃下攪拌所得混合物2小時。冷卻至室溫後，經由過濾移除鐵且用甲醇(10 mL × 2)洗滌。在真空中濃縮合併之有機濾液。藉由矽膠管柱層析，使用20%-30%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈灰白色固體狀之2-(3-氟苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-6-胺 (CD-22-7-J-5)(0.031 g，69%)。MS: [MH] +245.4
N-(2-(3- 氟苯基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] [1,4] 噁嗪 -6- 基 ) 丙烯醯胺 (10)。在0℃下向2-(3-氟苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-6-胺 (CD-22-7-J-5)(0.130 g，0.53 mmol)及三乙醇胺(0.162 g，1.59 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加含丙烯醯氯(0.053 g，0.58 mmol)之二氯甲烷(1 mL)，且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈灰白色固體狀之N-(2-(3-氟苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-6-基)丙烯醯胺 (10)(0.027 g，17%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.39-7.34 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 6.40 (d, J=16.8 Hz, 1H), 6.26-6.19 (m, 1H), 5.74 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.11-5.08 (m, 1H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 1H)。MS: [MH] +299.1。 實例 1.8. 合成 N-(2-(2- 胺基 -2- 側氧基乙基 )-4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (11)。
Figure 02_image1007
2- 氟 -4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-1- 硝基苯 (CD-22-7-L-1)。在室溫下於氮氣下向3-氟-4-硝基苯酚(0.500 g，3.18 mmol)及1-(溴甲基)-3-氟苯(0.599 g，3.18 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.612 g，4.44 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物4小時。將反應混合物傾倒至水(20 mL)中且用乙酸乙酯(10 mL × 2)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之2-氟-4-((3-氟苯甲基)氧基)-1-硝基苯 (CD-22-7-L-1)(0.675 g，80%)。
2-(5-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-2- 硝基苯基 ) 丙二酸二 - 三級丁酯 (CD-22-7-L-2)。在0℃下於氮氣下向2-氟-4-((3-氟苯甲基)氧基)-1-硝基苯 (CD-22-7-L-1)(1.000 g，3.77 mmol)及丙二酸二-三級丁酯(1.220 g，5.66 mmol)於二甲亞砜(10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.966 g，7.00 mmol)，且在50℃下於氮氣下攪拌所得混合物5小時。將反應物傾倒至水(30 mL)中且用乙酸乙酯(30 mL)萃取。在真空中濃縮合併之有機濾液。藉由矽膠管柱層析，使用1-3%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈棕色油狀之2-(5-((3-氟苯甲基)氧基)-2-硝基苯基)丙二酸二-三級丁酯 (CD-22-7-L-2)(0.760 g，45%)。
2-(5-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-2- 硝基苯基 ) 乙酸 (CD-22-7-L-3)。在80℃下於氮氣下將2-(5-((3-氟苯甲基)氧基)-2-硝基苯基)丙二酸二-三級丁酯 (CD-22-7-L-2)(0.760 g，1.64 mmol)及對甲苯磺酸(0.141 g，0.82 mmol)於甲苯(10 mL)中之混合物攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析，使用33%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之2-(5-((3-氟苯甲基)氧基)-2-硝基苯基)乙酸 (CD-22-7-L-3)(0.180 g，36%)。
2-(5-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-2- 硝基苯基 ) 乙醯胺 (CD-22-7-L-4)。在0℃下向2-(5-((3-氟苯甲基)氧基)-2-硝基苯基)乙酸 (CD-22-7-L-3)(0.180 g，0.59 mmol)、氯化銨(0.063 g，1.18 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.304 g，2.36 mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (0.291 g，0.767 mmol)，在室溫下攪拌所得混合物4小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用20%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之2-(5-((3-氟苯甲基)氧基)-2-硝基苯基)乙醯胺 (CD-22-7-L-4)(0.156 g，87%)。MS: [MH] +305.0
2-(2- 胺基 -5-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 ) 乙醯胺 (CD-22-7-L-5)。在室溫下於氮氣下向2-(5-((3-氟苯甲基)氧基)-2-硝基苯基)乙醯胺 (CD-22-7-L-4)(0.140 g，0.46 mmol)及氯化銨(0.148 g，2.76 mmol)於乙醇(6mL)-水(2 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.155 g，2.76 mmol)且在80℃下攪拌所得混合物2小時。冷卻至室溫後，經由過濾移除鐵且用甲醇(10 mL × 2)洗滌。在真空中濃縮合併之有機濾液。藉由矽膠管柱層析，使用50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈棕色固體狀之2-(2-胺基-5-((3-氟苯甲基)氧基)苯基)乙醯胺 (CD-22-7-L-5)(0.124 g，98%)。MS: [MH] +275.1。
N-(2-(2- 胺基 -2- 側氧基乙基 )-4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (11)。在0℃下於氮氣氛圍下向2-(2-胺基-5-((3-氟苯甲基)氧基)苯基)乙醯胺 (CD-22-7-L-5)(0.060 g，0.22 mmol)及三乙胺(0.060 g，0.66 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯(0.030 g，0.33 mmol)。接着在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之N-(2-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4-((3-氟苯甲基)氧基)苯基)丙烯醯胺 (11)(0.020 g，28%)。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 2H), 6.45-6.31 (m, 2H), 5.78-7.74 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.51 (s, 2H)。MS: [MH] +329.1。 實例 1.9. 合成 N-(2-(3- 氟苯基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] [1,4] 噁嗪 -6- 基 ) 丙烯醯胺 (12)。
Figure 02_image1009
2-(3- 氟苯基 )-4- 甲基 -6- 硝基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] [1,4] 噁嗪 (CD-22-7-M-1)。向氫化鈉(60%，於礦物油中，0.015 g，0.36 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加2-(3-氟苯基)-6-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪 (CD-22-7-J-4)(0.050 g，0.18 mmol)及CH 3I (0.052 g，0.36 mmol)，且在0℃下攪拌所得混合物1小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈淡黃色固體狀之2-(3-氟苯基)-4-甲基-6-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪 (CD-22-7-M-1)(0.028 g，54%)。
2-(3- 氟苯基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] [1,4] 噁嗪 -6- 胺 (CD-22-7-M-2 )。在室溫下於氮氣下向2-(3-氟苯基)-4-甲基-6-硝基-3,4-二氫-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪 (CD-22-7-M-1)(0.150 g，0.52 mmol)及氯化銨(0.140 g，2.60 mmol)於EtOH (4 mL)-H 2O (1 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.146 g，2.60 mmol)，且在80℃下攪拌所得混合物2小時。冷卻至室溫後，經由過濾移除鐵且用甲醇(10 mL × 2)洗滌。在真空中濃縮合併之有機濾液。藉由矽膠管柱層析，使用10%-20%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈無色油狀之2-(3-氟苯基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-6-胺 (CD-22-7-M-2)(0.074 g，55%)。MS: [MH] +259.2。
N-(2-(3- 氟苯基 )-4- 甲基 -3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b] [1,4] 噁嗪 -6- 基 ) 丙烯醯胺 (12)。在0℃下向2-(3-氟苯基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-6-胺 (CD-22-7-M-2)(0.050 g，0.19 mmol)及TEA (0.020 g，0.58 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加含丙烯醯氯(0.019 g，0.213 mmol)之二氯甲烷(1 mL)，且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。將反應混合物傾倒至水(5 mL)中且用DCM (5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈淺黃色固體狀之N-(2-(3-氟苯基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-6-基)丙烯醯胺 (12)(0.065 g，76%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.38-7.32 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 3H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.65-6.61 (m, 1H), 6.42 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.27-6.20 (m, 1H), 5.74 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.17-5.12 (m,1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 2.93 (s, 3H)。MS: [MH] +313.1。 實例 1.10. 合成 N-(4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-2-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (13)。
Figure 02_image1011
(4-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 苯基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-7-O-1)。在室溫下向(4-羥基苯基)胺基甲酸三級丁酯(1.000 g，4.78 mmol)及咪唑(975 mg，14.34 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加三級丁基氯二甲基矽烷(1.430 g，9.56 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用5-10%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之(4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)苯基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-7-O-1)(1.500 g，97%)。
(4-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-2-( 羥基 ( 吡啶 -4- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-7-O-2)。在-68℃下向(4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)苯基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-7-O-1)(0.500 g，1.50 mmol)於無水四氫呋喃(10 mL)中之攪拌溶液中緩慢添加三級丁基鋰(2.9 mL，3.75 mmol，1.3 M，於己烷中)。在-10℃下攪拌所得混合物2小時，繼而在-68℃下添加含乙醛(0.199 g，1.85 mmol)之無水四氫呋喃(1 mL)，且在-68℃下攪拌所得混合物2小時。在-68℃下將反應混合物傾倒至氯化銨水溶液(飽和，40 ml)中且用乙酸乙酯(25 ml x 3)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之(4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(羥基(吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-7-O-2)(0.130 g，19%)。MS: [MH] +431.4。
(4-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-2- 異菸鹼醯基苯基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-7-O-3)。在室溫下向(4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(羥基(吡啶-4-基)甲基)苯基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-7-O-2)(0.200 g，0.46 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane) (0.296 g，0.7 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL× 2)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用0-5%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈淺黃色油狀之(4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-異菸鹼醯基苯基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-7-O-3)(0.180 g，90%)。MS: [MH] +429.3
4- 胺基 -3-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯酚 (CD-22-7-O-4)。在200℃下於氮氣氛圍下將(4-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-異菸鹼醯基苯基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-7-O-3)(0.180 g，0.42 mmol)及氫氧化鉀(0.071 g，1.26 mmol)於水合肼(1 ml)-乙烷-1,2-二醇(5 ml)中之混合物攪拌隔夜。將混合物溶液冷卻至室溫，用稀鹽酸(3N)酸化至pH 7-8，且用乙酸乙酯(20 ml×3)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用10% MeOH/DCM梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之4-胺基-3-(吡啶-4-基甲基)苯酚 (CD-22-7-O-4)(0.050 g，59%)。MS [MH] +201.1。
N-(4- 羥基 -2-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (CD-22-7-O-5)。在室溫下向4-胺基-3-(吡啶-4-基甲基)苯酚 (CD-22-7-O-4)(40 mg，0.2 mmol)於四氫呋喃(5 ml)中之攪拌溶液中添加丙烯醯氯(18.1 mg，0.2 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。在減壓下濃縮混合物溶液。藉由矽膠管柱層析，使用50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(4-羥基-2-(吡啶-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺 (CD-22-7-O-5)(0.022 g，43%)。MS: [MH] +255.1。
N-(4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-2-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (13)。向N-(4-羥基-2-(吡啶-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺 (CD-22-7-O-5)(0.020 g，0.08 mmol)及碳酸鉀(0.022 g，0.16 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之攪拌溶液中添加1-(溴甲基)-3-氟苯(0.015 g，0.08 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。TLC顯示反應完成。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用10% MeOH/DCM梯度純化所得粗物質，得到呈棕色固體狀之N-(4-((3-氟苯甲基)氧基)-2-(吡啶-4-基甲基)苯基)丙烯醯胺 (13)(0.007 g，25%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.50 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 3H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.32-6.27 (m, 1H), 6.14-6.07 (m, 1H), 5.73-5.71 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.94 (s, 2H)。MS: [MH] +363.4。 實例 1.11. 合成 N-(8-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 色烷 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (14)。
Figure 02_image1013
2-( 烯丙氧基 )-4- 溴 -1- 甲氧基苯 (CD-22-7-P-1)。在室溫下於氮氣下將5-溴-2-甲氧基苯酚(1.000 g，4.93 mmol)、烯丙基溴(0.596 g，4.93 mmol)及碳酸鉀(1.36 g，9.85 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)中之混合物攪拌2小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈無色油狀之2-(烯丙氧基)-4-溴-1-甲氧基苯 (CD-22-7-P-1)(1.060 g，88%)。
2- 烯丙基 -3- 溴 -6- 甲氧基苯酚 (CD-22-7-P-2)。在200℃下於氮氣下將2-(烯丙氧基)-4-溴-1-甲氧基苯 (CD-22-7-P-1)(0.925 g，3.81 mmol)於1-甲基吡咯啶-2-酮(8 mL)中之溶液攪拌5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用1%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈無色油狀之2-烯丙基-3-溴-6-甲氧基苯酚 (CD-22-7-P-2)(0.750 g，81%)。
3- 溴 -2-(3- 羥丙基 )-6- 甲氧基苯酚 (CD-22-7-P-3)。在0-5℃下向2-烯丙基-3-溴-6-甲氧基苯酚 (CD-22-7-P-2)(0.725 g，2.98 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加硼烷-甲硫醚複合物(2.0 M，3 mL，5.96 mmol)。在室溫下於氮氣下攪拌所得混合物2小時。繼而在0-5℃下添加氫氧化鈉水溶液(5 M，1.8 mL，8.95 mmol)及四水過硼酸鈉(1.38 g，8.95 mmol)，且在50℃下於氮氣下攪拌所得混合物1小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用25%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之3-溴-2-(3-羥丙基)-6-甲氧基苯酚 (CD-22-7-P-3)(0.558 g，71%)。
5- 溴 -8- 甲氧基色烷 (CD-22-7-P-4)。在0-5℃下向3-溴-2-(3-羥丙基)-6-甲氧基苯酚 (CD-22-7-P-3)(0.458 g，1.75 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三苯基膦(0.552 g，2.10 mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(0.367 g，2.10 mmol)。在室溫下於氮氣下攪拌反應混合物12小時。在減壓下濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析，使用5%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之5-溴-8-甲氧基色烷 (CD-22-7-P-4)(0.368 g，71%)。
5- 溴色烷 -8- 醇 (CD-22-7-P-5)。在0-5℃下向5-溴-8-甲氧基色烷 (CD-22-7-P-4)(0.200 g，0.82 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中逐份添加氯化鋁(0.765 g，5.74 mmol)。在室溫下於氮氣下攪拌反應混合物5小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL× 2)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用3%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色油狀之5-溴色烷-8-醇 (CD-22-7-P-5)(0.160 g，85%)。
5- 溴 -8-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 色烷 (CD-22-7-P-6)。在室溫下於氮氣下將5-溴色烷-8-醇 (CD-22-7-P-5)(0.148 g，0.65 mmol)、1-(溴甲基)-3-氟苯(0.134 g，0.71 mmol)及碳酸鉀(0.179 g，1.29 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物攪拌1小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用3-5%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈無色油狀之5-溴-8-((3-氟苯甲基)氧基)色烷 (CD-22-7-P-6)(0.150 g，68%)。
5- 疊氮基 -8-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 色烷 (CD-22-7-P-7)。在-78℃下向5-溴-8-((3-氟苯甲基)氧基)色烷 (CD-22-7-P-6)(0.562 g，1.67 mmol)於無水四氫呋喃(10 mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5M，於己烷中，2 mL，5.00 mmol)。在-78℃下於氮氣下攪拌所得混合物1小時，繼而在-78℃下添加2,4,6-三異丙基苯-磺醯疊氮(0.774 g，2.50 mmol)於無水四氫呋喃(5 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌所得混合物1小時。將反應混合物傾倒至NH 4Cl水溶液(飽和，10 mL)中且用乙酸乙酯(10 mL × 2)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色油狀之5-疊氮基-8-((3-氟苯甲基)氧基)色烷 (CD-22-7-P-7)(0.117 g，22%)。
8-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 色烷 -5- 胺 (CD-22-7-P-8)。在室溫下將5-疊氮基-8-((3-氟苯甲基)氧基)色烷 (CD-22-7-P-7)(0.102 g，0.34 mmol)及三苯基膦(0.179 g，0.68 mmol)於四氫呋喃(2 mL)-水(0.4 mL)中之混合物攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析，使用10%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之8-((3-氟苯甲基)氧基)色烷-5-胺 (CD-22-7-P-8)(0.080 g，86%)。
N-(8-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 色烷 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (14)。在0-5℃下向8-((3-氟苯甲基)氧基)色烷-5-胺 (CD-22-7-P-8)(0.077 g，0.28 mmol)及三乙胺(0.036 g，0.85 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.033 g，0.37 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液。在室溫下於氮氣下攪拌反應混合物30分鐘。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL× 2)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用25%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之N-(8-((3-氟苯甲基)氧基)色烷-5-基)丙烯醯胺( 14) (0.015 g，16%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.28 (s, 1H), 7.24-7.12 (m, 3H), 6.86-6.70 (m, 3H), 6.46-6.41 (m, 1H), 6.34-6.27 (m, 1H), 5.76 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.27 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.81 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H)。MS [MH] +328.1。 實例 1.12. 合成 N-(4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 丙烯醯胺 (15)。
Figure 02_image1015
5- 溴 -8-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-1,2,3,4- 四氫萘 (CD-22-7-S-1)。在室溫下於氮氣下向4-溴-5,6,7,8-四氫萘-1-醇(0.457 g，2.00 mmol)及1-(溴甲基)-3-氟苯(0.380 g，2.0 mmol)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(0.553 g，4.00 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物4小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用5%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色油狀之5-溴-8-((3-氟苯甲基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘 (CD-22-7-S-1)(0.435 g，64%)。
(4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-7-S-2)。在室溫下於氮氣氛圍下向5-溴-8-((3-氟苯甲基)氧基)-1,2,3,4-四氫萘 (CD-22-7-S-1)(0.335 g，1.00 mmol)、Cs 2CO 3(1.170g，3.60 mmol)、NH 2Boc (0.153 g，1.3 mmol)及XantPhos (0.138 g，0.24 mmol)於甲苯(10 mL)中之攪拌溶液中添加Pd 2(dba) 3(0.109 g，0.12 mmol)；將混合物用氮氣脫氣三次。使所得混合物回流8小時。過濾所得混合物且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之(4-((3-氟苯甲基)氧基)-5,6,7,8-四氫萘-1-基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-7-S-2)(0.235 g，63%)。
4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-5,6,7,8- 四氫萘 -1- 胺 (CD-22-7-S-3)。向(4-((3-氟苯甲基)氧基)-5,6,7,8-四氫萘-1-基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-7-S-2)(0.235 g，0.63 mmol)之攪拌溶液中添加二噁烷/HCl (4 M，8 mL)。在室溫下攪拌所得混合物3小時。濃縮反應混合物且溶於Na 2CO 3水溶液(10 mL)中並用DCM (10 mL× 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之4-((3-氟苯甲基)氧基)-5,6,7,8-四氫萘-1-胺 (CD-22-7-S-3)(0.100 g，58%)。MS: [MH] +271.1。
N-(4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 ) 丙烯醯胺 (15)。在0℃下於氮氣下向4-((3-氟苯甲基)氧基)-5,6,7,8-四氫萘-1-胺 (CD-22-7-S-3)(0.050 g，0.18 mol)於飽和NaHCO 3水溶液(1 mL)-DCM (2 mL)混合物中之攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯(0.018 g，0.20 mmol)，且在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。收集有機層且用DCM (10 mL × 2)萃取水層。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(4-((3-氟苯甲基)氧基)-5,6,7,8-四氫萘-1-基)丙烯醯胺 (15)(0.035 g，59%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 9.27 (s,1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.15-7.13 (m,2H), 6.82-6.80 (m,1H), 6.51-6.44 (m, 1H), 6.21-6.17 (m, 1H), 5.71-5.68 (m, 1H), 5.12 (s,2H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 2H), 1.69-1.66 (m,4H)。MS: [MH] +325.1。 實例 1.13. 合成 N-(2-( 環丙基甲基 )-4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (16)。
Figure 02_image1017
5-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-2- 硝基 苯甲醛 (CD-22-7-T-1)。在室溫下於氮氣下向5-羥基-2-硝基苯甲醛(1.070 g，6.40 mmol)、1-(溴甲基)-3-氟苯(1.330 g，7.04 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.770 g，12.80 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物4小時。將反應混合物傾倒至水(30 mL)中且用乙酸乙酯(15 mL × 2)萃取。用鹽水(25 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之 (CD-22-7-T-1)(1.322 g，75%)。
環丙基 (5-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-2- 硝基苯基 ) 甲醇 (CD-22-7-T-2)。在-78℃下經30分鐘向5-((3-氟苯甲基)氧基)-2-硝基苯甲醛 (CD-22-7-T-1)(0.500 g，1.81 mmol)於無水四氫呋喃(5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加溴化環丙基鎂(3.6 mL，3.62 mmol)且在-78℃下攪拌4小時。將反應混合物傾倒至NH 4Cl水溶液(飽和，10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用5%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈棕色油狀之環丙基(5-((3-氟苯甲基)氧基)-2-硝基苯基)甲醇 (CD-22-7-T-2)(0.340 g，59%)。
(2-( 環丙基 ( 羥基 ) 甲基 )-4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-7-T-3)。在室溫下於氮氣下向環丙基(5-((3-氟苯甲基)氧基)-2-硝基苯基)甲醇 (CD-22-7-T-2)(0.100 g，0.95 mmol)及氯化銨(0.202 g，11.35 mmol)於乙醇-水(5 mL-5 mL)中之攪拌溶液中添加鐵粉(0.088 g，4.73 mmol)且在80℃下攪拌所得混合物2小時。冷卻至室溫後，經由過濾移除鐵且用甲醇(10 mL × 2)洗滌。在真空中濃縮合併之有機濾液，得到殘餘物，將其溶於DCM (2 mL)中。繼而添加二碳酸二-三級丁酯(0.3 mL，1.04 mmol)及碳酸鈉(0.200 g，1.88 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL× 2)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用10%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之(2-(環丙基(羥基)甲基)-4-((3-氟苯甲基)氧基)苯基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-7-T-3)(0.080 g，65%)。
2-( 環丙基甲基 )-4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 苯胺 (CD-22-7-T-4)。向(2-(環丙基(羥基)甲基)-4-((3-氟苯甲基)氧基)苯基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-7-T-3)(0.075 g，0.19 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(1 mL)-三乙基矽烷(1 mL)，且在室溫下攪拌所得混合物2小時。用氫氧化鈉(10 mL，20%，於水中)淬滅反應混合物且用二氯甲烷(10 mL x 3)萃取。合併有機層，且在減壓下濃縮，得到粗殘餘物，藉由矽膠急驟管柱層析(用50%乙酸乙酯/己烷溶離)進行純化，得到呈無色油狀之2-(環丙基甲基)-4-((3-氟苯甲基)氧基)苯胺(0.020 g，38%產率)。MS [MH] +272.2。
N-(2-( 環丙基甲基 )-4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (16)。向2-(環丙基甲基)-4-((3-氟苯甲基)氧基)苯胺 (CD-22-7-T-4)(0.020 g，0.074 mmol)及氫氧化鈉(1 mL，20%，於水中)於DCM (1 mL)中之攪拌溶液中添加丙烯醯氯(0.045 g，0.50 mmol)且在室溫下攪拌30分鐘。收集有機層且用DCM (5 mL × 2)萃取水層。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(2-(環丙基甲基)-4-((3-氟苯甲基)氧基)苯基)丙烯醯胺 (16)(0.006 g，2%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.70-7.68 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 3H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.23-6.30 (m, 1H), 5.75 (d, J=12.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.51 (d, J=4.0 Hz, 2H), 0.95-0.92 (m, 1H), 0.60-0.58 (m, 2H), 0.19-0.18 (m, 1H)。MS [MH] +326.2。 實例 1.14. 合成 N-(4-(( 環丙基甲基 )(3- 氟苯甲基 ) 胺基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (17)。
Figure 02_image1019
N-( 環丙基甲基 )-2- 氟 -N-(3- 氟苯甲基 )-4- 硝基苯胺 (CD-22-7-U-1)。在室溫下於氮氣下向2-氟-N-(3-氟苯甲基)-4-硝基苯胺 (CD-22-E-1)(0.400 g，1.50 mmol)及Cs 2CO 3(0.977 g，3.0 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加(溴甲基)环丙烷(0.223 g，1.65 mmol)，且在50℃下攪拌所得混合物4小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色油狀之N-(環丙基甲基)-2-氟-N-(3-氟苯甲基)-4-硝基苯胺 (CD-22-7-U-1)(0.264 g，55%)。
N 1-( 環丙基 甲基 )-2- 氟 -N 1-(3- 氟 苯甲基 ) 苯 -1,4- 二胺 (CD-22-7-U-2)。在室溫下於氮氣下向N-(環丙基甲基)-2-氟-N-(3-氟苯甲基)-4-硝基苯胺 (CD-22-7-U-2)(0.250 g，0.78 mmol)及NH 4Cl (0.209 g，3.9 mmol)於EtOH (6 mL)-H 2O (2 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.218 g，3.9 mmol)，且在80℃下攪拌所得混合物2小時。冷卻至室溫後，經由過濾移除鐵且用甲醇(10 mL × 2)洗滌。在真空中濃縮合併之有機濾液。藉由矽膠管柱層析，使用30%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色油狀之N 1-(環丙基甲基)-2-氟-N 1-(3-氟苯甲基)苯-1,4-二胺 (CD-22-7-U-2)(0.248 g，95%)。MS: [MH] +288.9。
N-(4-(( 環丙基甲基 )(3- 氟苯甲基 ) 胺基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (17)。在0℃下於氮氣下向N 1-(環丙基甲基)-2-氟-N 1-(3-氟苯甲基)苯-1,4-二胺 (CD-22-7-U-2)(0.235 g，0.80 mmol)及TEA (0.162 g，1.60 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.080 g，0.88 mmol)，且在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。收集有機層且用DCM (10 mL × 2)萃取水層。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用50-60%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之N-(4-((環丙基甲基)(3-氟苯甲基)胺基)-3-氟苯基)丙烯醯胺 (17)(0.199 g，73%)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.48 (d, J=14.0 Hz, 1H), 7.29 (br, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 3H), 6.95-6.87 (m, 2H), 6.45-6.40 (m, 1H), 6.24-6.17 (m, 1H), 5.74-5.70 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.98 (d, J=6.4 Hz, 2H), 0.97-0.86 (m, 1H), 0.43-0.39 (m, 2H) MS: [MH] +343.5。
以與上文針對N-(4-((環丙基甲基)(3-氟苯甲基)胺基)-3-氟苯基)丙烯醯胺 (17)所述之程序類似之方式製備以下化合物：
呈黃色固體狀之N-(3-氟-4-((3-氟苯甲基)(吡啶-4-基甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺 (18)(0.171 g，40%)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.67 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.31-7.20 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 4H), 6.83-6.78 (m, 2H), 6.44-6.40 (m, 1H), 6.25-6.17 (m, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.30 (s, 2H) MS: [MH] +380.5。 實例 1.15. 合成 N-(5-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 ) 异喹啉 -8- 基 ) 丙烯醯胺 (19)。
Figure 02_image1021
8- 亞硝基异喹啉 -5- 醇 (CD-22-8-B-1)。在0℃下攪拌异喹啉-5-醇(3.000 g，20.60 mmol)於鹽酸(30 mL，2 N)中之混合物，且將含亞硝酸鈉(1.500 g，22.60 mmol)之水逐滴添加至混合物中且在室溫下攪拌隔夜。TLC顯示反應完成。過濾混合物，且用水(30 mL)洗滌濾餅並乾燥，得到呈黃色固體狀之8-亞硝基异喹啉-5-醇 (CD-22-8-B-1)(2.400 g，66%)。MS: [MH] +175.0。
8- 胺基异喹啉 -5- 醇 (CD-22-8-B-2)。在室溫下於氫氣下將8-亞硝基异喹啉-5-醇 (CD-22-8-B-1)(0.200 g，1.10 mmol)及Pd/C (0.060 g)於甲醇(5 mL)中之混合物攪拌2小時。過濾混合物，且濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之8-胺基异喹啉-5-醇 (CD-22-8-B-2)(0.150 g，產率71%)。MS: [MH] +161.0。
N-(5- 羥基异喹啉 -8- 基 ) 丙烯醯胺 (CD-22-8-B-3)。在0℃下向8-胺基异喹啉-5-醇 (CD-22-8-B-2)(0.420 g，2.60 mmol)及三乙胺(0.410 g，3.10 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.310 g，2.60 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL× 2)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈淺黃色油狀之N-(5-羥基异喹啉-8-基)丙烯醯胺 (CD-22-8-B-3)(0.430 g，77%)。
N-(5-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 ) 异喹啉 -8- 基 ) 丙烯醯胺 (19)。在室溫下於氮氣下向N-(5-羥基异喹啉-8-基)丙烯醯胺 (CD-22-8-B-3)(0.730 g，2.00 mmol)及1,1-二氟-4-(碘甲基)環己烷(0.700 g，粗物質)之溶液中添加含碳酸鉀(0.560 g，4.10 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)，且在室溫下攪拌所得混合物4小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用10%二氯甲烷及10%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(5-((4,4-二氟環己基)甲氧基)异喹啉-8-基)丙烯醯胺 (19)(0.001 g，1%，2個步驟)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 9.22 (s, 1H), 8.73 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.53-8.51 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J=16.8 Hz, 1H), 6.35-6.30 (m, 1H), 5.89 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.28-2.19 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 3H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.64-1.61 (m, 2H)。MS: [MH] +347.4。 實例 1.16. 合成 N-(2- 氰基 -4-((4,4- 二氟 環己基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (20)。
Figure 02_image1023
5-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 )-2- 硝基苯甲腈 (CD-22-8-D-1)。在室溫下於氮氣下向2-溴-4-硝基苯酚(2.000 g，9.20 mmol)及1-(溴甲基)-3-氟苯(1.900 g，10.10 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(2.800 g，18.40 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物4小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用40-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之2-溴-1-((3-氟苯甲基)氧基)-4-硝基苯 (CD-22-8-D-1)(1.800 g，62%)。
2- 胺基 -5-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 ) 苯甲腈 (CD-22-8-D-2)。在室溫下向5-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-2-硝基苯甲腈 (CD-22-8-D-1)(0.185 g，0.62 mmol)於甲醇(30 mL)中之混合物中添加鈀/碳(10%，123 mg)，且在室溫下於H 2氛圍(H 2氣球)下攪拌所得混合物4小時。經由過濾移除催化劑，用MeOH (10 mL × 2)洗滌濾餅，且在減壓下濃縮合併之濾液，得到粗產物，藉由矽膠急驟管柱層析，使用1%甲醇/二氯甲烷梯度進行純化，得到呈白色固體狀之2-胺基-5-((4,4-二氟環己基)甲氧基)苯甲腈 (CD-22-8-D-2)(0.106 g，63%)。
N-(2- 氰基 -4-((4,4- 二氟 環己基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (20)。在0℃下向2-胺基-5-((4,4-二氟環己基)甲氧基)苯甲腈 (CD-22-8-D-2)(0.092 g，0.35 mmol)及吡啶(0.109 g，1.38 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之混合物中添加丙烯醯氯(0.045 g，0.50 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL× 2)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用20%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(2-氰基-4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)苯基)丙烯醯胺 (20)(0.018 g，16%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.55 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.54-6.40 (m, 2H), 5.88-5.85 (m, 1H), 3.94 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.99-1.79 (m, 5H), 1.47 (d, J=12.4 Hz, 2H)。MS: [MH] +321.3。 實例 1.17. 合成 N-(7-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 ) 苯并 [d] 噁唑 -4- 基 ) 丙烯醯胺 (21)。
Figure 02_image1025
2- 胺基 -6- 甲氧基苯酚 (CD-22-8-E-1)。在室溫下向2-甲氧基-6-硝基苯酚(0.450g，2.66 mmol)於甲醇(30 mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%，123 mg)，且在室溫下於H 2氛圍(H 2氣球)下攪拌所得混合物4小時。經由過濾移除催化劑，用MeOH (10 mL × 2)洗滌濾餅，且在減壓下濃縮合併之濾液，得到粗產物，藉由矽膠急驟管柱層析，使用1%甲醇/二氯甲烷梯度進行純化，得到呈紅色固體狀之2-胺基-6-甲氧基苯酚 (CD-22-8-E-1)(0.380 g，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
7- 甲氧基苯并 [d] 噁唑 (CD-22-8-E-2)。在室溫下向2-胺基-6-甲氧基苯酚 (CD-22-8-E-1)(0.500 g，3.60 mmol)於三乙氧基甲烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加對甲苯磺酸(0.060 g)，且在130℃下攪拌反應混合物12小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用10%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈無色油狀之7-甲氧基苯并[d]噁唑 (CD-22-8-E-2)(0.500 g，93%)。
4- 溴 -7- 甲氧基苯并 [d] 噁唑 (CD-22-8-E-3)。在室溫下向7-甲氧基苯并[d]噁唑 (CD-22-8-E-2)(0.100 g，0.67 mmol)於乙腈(10 mL)中之攪拌溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(0.119 g，0.67 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物12小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用5%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之4-溴-7-甲氧基苯并[d]噁唑 (CD-22-8-E-3)(0.100 g，65%)。MS: [MH] +228.0, 229.9。
4- 溴苯并 [d] 噁唑 -7- 醇 (CD-22-8-E-4)。在室溫下向4-溴-7-甲氧基苯并[d]噁唑 (CD-22-8-E-3)(0.500 g，2.20 mmol)於甲苯(20 mL)中之攪拌溶液中添加氯化鋁(0.880 g，6.60 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(15 mL × 2)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之4-溴苯并[d]噁唑-7-醇 (CD-22-8-E-4)(0.400 g，85%)。MS: [MH] +213.8, 215.8。
4- 溴 -7-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 ) 苯并 [d] 噁唑 (CD-22-8-E-5)。在室溫下向4-溴苯并[d]噁唑-7-醇 (CD-22-8-E-4)(0.200 g，1.00 mmol) 1,1-二氟-4-(碘甲基)環己烷(0.260 g，1.00 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.400 g，3.00 mmol)。在50℃下攪拌反應混合物12小時。將反應混合物傾倒至水(20 mL)中且用乙酸乙酯(15 mL × 2)萃取。用鹽水(25 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用5%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之4-溴-7-((4,4-二氟環己基)甲氧基)苯并[d]噁唑 (CD-22-8-E-5)(0.280 g，81%)。
(7-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 ) 苯并 [d] 噁唑 -4- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-8-E-6)。在室溫下於氮氣氛圍下向4-溴-7-((4,4-二氟環己基)甲氧基)苯并[d]噁唑 (CD-22-8-E-5)(0.250 g，0.72 mmol)、胺基甲酸三級丁酯(0.169 g，1.45 mmol)及碳酸銫(0.702 g，2.16 mmol)於甲苯(10 mL)中之攪拌溶液中添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (0.064 g，0.07 mmol)及9,9-二甲基-4,5-雙二苯基膦基二苯并哌喃(0.081 g，0.14 mmol)；將混合物用氮氣脫氣三次。使所得混合物回流2小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(15 mL × 2)萃取。用鹽水(40 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之(7-((4,4-二氟環己基)甲氧基)苯并[d]噁唑-4-基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-8-E-6)(0.200 g，72%)。
7-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 ) 苯并 [d] 噁唑 -4- 胺 (CD-22-8-E-7)。在室溫下將(7-((4,4-二氟環己基)甲氧基)苯并[d]噁唑-4-基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-8-E-6)(0.090 g，0.27 mmol)於含4 M氯化氫之二噁烷(10 mL)中之溶液攪拌1小時。在真空中濃縮所得混合物。將所得粗物質溶於碳酸鈉水溶液(10 mL)中且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用20%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之7-((4,4-二氟環己基)甲氧基)苯并[d]噁唑-4-胺 (CD-22-8-E-7)(0.050 g，66%)。MS: [MH] +283.2。
N-(7-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 ) 苯并 [d] 噁唑 -4- 基 ) 丙烯醯胺 (21)。在0℃下向7-((4,4-二氟環己基)甲氧基)苯并[d]噁唑-4-胺(0.050 g，0.18 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之攪拌溶液中添加丙烯醯氯(0.016 g，0.18 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL× 2)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(7-((4,4-二氟環己基)甲氧基)苯并[d]噁唑-4-基)丙烯醯胺 (21)(0.008 g，13%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.31 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.88 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.51-6.46 (m, 1H), 6.39-6.32 (m, 1H), 5.83-5.80 (m, 1H), 4.05 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 3H), 1.87-1.70 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 2H)。MS: [MH] +337.3。 實例 1.18. 合成 N-(7-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 丙烯醯胺 (22)。
Figure 02_image1027
3-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 ) 苯 -1,2- 二胺 (CD-22-8-F-1)。在0℃下向氫化鈉(0.485 g，12.00 mmol)於DMF (10 mL)中之懸浮液中添加2,3-二胺基苯酚(0.752 g，6.10 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液，且在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，繼而在0℃下添加4-(溴甲基)-1,1-二氟環己烷(1.550 g，7.30 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液。在0℃下攪拌所得混合物1小時。TLC顯示反應完成。將反應混合物傾倒至水(30 mL)中且用乙酸乙酯(15 mL × 2)萃取。用鹽水(35 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈淺黃色油狀之3-((4,4-二氟環己基)甲氧基)苯-1,2-二胺 (CD-22-8-F-1)(0.308 g，20%)。MS: [MH] +257.3。
7-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 (CD-22-8-F-2)。在氮氣下3-((4,4-二氟環己基)甲氧基)苯-1,2-二胺 (CD-22-8-F-1)(0.308 g，1.20 mmol)及對甲苯磺酸(0.010 g，0.06 mmol)於原甲酸三乙酯(10 mL)中之攪拌溶液。在回流下攪拌所得混合物4小時。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析，使用50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色油狀之7-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑 (CD-22-8-F-2)(0.277 g，87%)。MS: [MH] +267.3。
7-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 )-4- 硝基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 (CD-22-8-F-3)。在70℃下於氮氣下將7-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑 (CD-22-8-F-2)(0.277 g，1.04 mmol)及硝酸鈉(0.133 g，1.56 mmol)於三氟乙酸(8 mL)中之溶液攪拌4小時。用水(10 mL)淬滅反應混合物且用10%氫氧化鈉將pH調節至8。用乙酸乙酯(15 mL× 2)萃取所得混合物。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之7-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑 (CD-22-8-F-3)(0.136 g，42%)。MS: [MH] +312.1。
7-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 )-4- 硝基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 甲酸三級丁酯 (CD-22-8-F-4)。向7-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑 (CD-22-8-F-3)(0.136 g，0.44 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.011 g，0.09 mmol)及三乙胺(0.088 g，0.87 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之攪拌混合物中添加二碳酸二-三級丁酯(0.143 g，0.66 mmol)，且在0℃下攪拌所得混合物2小時。TLC顯示反應完成。將反應混合物分配於二氯甲烷(100 mL)與水(50 mL)之間；收集有機層，且用二氯甲烷(50 mL x 2)萃取水層。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗殘餘物，藉由矽膠急驟層析(用50%乙酸乙酯/石油醚溶離)進行純化，得到呈淺黃色固體狀之7-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯 (CD-22-8-F-4)(0.150 g，83%)。MS: [MH] +412.0。
7-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 胺 (CD-22-8-F-5)。向7-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-4-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸酯 (CD-22-8-F-4)(0.127 g，0.31 mmol)及氯化銨(0.083 g，1.54 mmol)於EtOH (4 mL)-H 2O (1 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.086 g，1.54 mmol)。在90℃下攪拌所得混合物隔夜。TLC顯示反應完成。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗殘餘物，藉由矽膠急驟層析(用5%甲醇/無水二氯甲烷溶離)進行純化，得到呈淺棕色固體狀之7-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺 (CD-22-8-F-5)(0.053 g，61%)。MS: [MH] +282.1。
N-(7-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 基 ) 丙烯醯胺 (22)。在0℃下向7-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-4-胺(0.040 g，0.14 mmol)及三乙胺(0.029 g，0.28 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.014 g，0.16 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL× 2)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用20%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈灰白色固體狀之N-(7-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙烯醯胺 (22)(0.010 g，21%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 12.83 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.70 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.25 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.73 (d, J =8.8Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.08-1.78 (m, 7H), 1.42-1.33 (m, 2H)。MS: [MH] +336.3。 實例 1.19. 合成 N-(4-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 基 ) 丙烯醯胺 (23)。
Figure 02_image1029
-( 三甲基苯磺醯基 ) 羥胺 (CD-22-8-G-1)。在0℃下於N 2下攪拌((三甲基苯磺醯基)氧基)胺基甲酸三級丁酯(15.000 g，47.60 mmol)於TFA (20 mL)中之混合物，且攪拌反應混合物30分鐘。緩慢添加水(60 mL)，且再攪拌所得混合物15分鐘。過濾沈澱物且用水洗滌數次直至濾液之pH為中性。白色固體O-(三甲基苯磺醯基)羥胺 (CD-22-8-G-1)(8.700 g，86%)立即用於下一反應。
胺基 -2- 溴 -5- 甲氧基吡啶 -1- 鎓 2,4,6- 三甲基苯磺酸鹽 (CD-22-8-G-2)。在10℃下於N 2下將2-溴-5-甲氧基吡啶(5.100 g，27.10 mmol)及O-(三甲基苯磺醯基)羥胺 (CD-22-8-G-1)(8.700 g，40.60 mmol)於DCM (100 mL)中之混合物攪拌18小時。濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之粗物質1-胺基-2-溴-5-甲氧基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸鹽 (CD-22-8-G-2)(13.000 g，粗物質)，其立即用於下一反應。MS: [MH] +202.8, 204.8。
7- 溴 -4- 甲氧基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 甲酸甲酯 (CD-22-8-G-3)。在0℃下向1-胺基-2-溴-5-甲氧基吡啶-1-鎓2,4,6-三甲基苯磺酸鹽 (CD-22-8-G-2)(13.000 g，粗物質)及丙炔酸甲酯(2.300 g，27.20 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中之攪拌混合物中添加碳酸鉀(7.500 g，54.40 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物18小時。將反應混合物傾倒至水(50 mL)中且用乙酸乙酯(50 mL × 2)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之7-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯 (CD-22-8-G-3)(2.700 g，34%，兩個步驟)。MS: [MH] +284.9, 286.8。
7- 溴 -4- 甲氧基吡唑并 [1,5-a] 吡啶 (CD-22-8-G-4)。在0℃下向7-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯 (CD-22-8-G-3)(13.000 g，粗物質)於乙酸(10 mL)-水(10 mL)中之攪拌混合物中添加鹽酸(12 N，7 mL)，且在100℃下攪拌所得混合物18小時。用6 M NaOH將反應混合物鹼化至pH 10，接着用乙酸乙酯(50 mL × 2)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用20%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之7-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶 (CD-22-8-G-4)(1.100 g，65%)。MS: [MH] +226.8, 228.7。
7- 溴吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -4- 醇 (CD-22-8-G-5)。在0℃下向7-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶 (CD-22-8-G-4)(1.100 g，4.90 mmol)於1,2-二氯乙烷(10 mL)中之攪拌混合物中添加三氯化鋁(1.900 g，14.60 mmol)，且在85℃下攪拌所得混合物5小時。用飽和NaHCO 3將反應混合物鹼化至pH 8-9，接著用乙酸乙酯(30 mL × 2)及水(30 mL)萃取；收集有機層，且用乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取水層。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用20%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之7-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇 (CD-22-8-G-5)(0.720 g，70%)。
7- 溴 -4-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 (CD-22-8-G-6)。在0℃下向氫化鈉(60%，於礦物油中，0.112 g，4.70 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加7-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇 (CD-22-8-G-5)(0.300 g，1.40 mmol)，且在0℃下攪拌所得混合物30分鐘，繼而在室溫下添加4-(溴甲基)-1,1-二氟環己烷(0.448 g，2.10 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液。在40℃下攪拌所得混合物4小時。將反應混合物傾倒至水(30 mL)中且用乙酸乙酯(15 mL × 2)萃取。用鹽水(25 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之7-溴-4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶 (CD-22-8-G-6)(0.160 g，34%)。MS: [MH] +344.9, 346.8。
(4-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-8-G-7)。在室溫下於氮氣下向7-溴-4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶 (CD-22-8-G-6)(0.160 g，0.46 mmol)、胺基甲酸三級丁酯(0.060 g，0.51 mmol)及碳酸銫(0.448 g，1.38 mmol)於無水甲苯(15 mL)中之攪拌溶液中添加Pd 2(dba) 3(0.046 g，0.05 mmol)及XantPhos (0.052 g，0.09 mmol)；將混合物用氮氣脫氣三次。在110℃下攪拌所得混合物3小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之(4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-8-G-7)(0.100 g，56%)。MS: [MH] +382.2。
4-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 胺 (CD-22-8-G-8)。在室溫下將(4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-8-G-7)(0.050 g，0.13 mmol)及2,2,2-三氟乙酸(2 mL)於無水二氯甲烷(4 mL)中之混合物攪拌30分鐘。在減壓下蒸發揮發物，得到呈黃色固體狀之4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-胺 (CD-22-8-G-8)(0.043 g，粗物質)。MS: [MH] +282.3。
N-(4-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -7- 基 ) 丙烯醯胺 (23)。在0℃下向4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-胺(0.040 g，粗物質)及三乙胺(0.029 g，0.28 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之攪拌混合物中添加丙烯醯氯(0.019 g，0.21 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL× 2)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)丙烯醯胺 (23)(0.018 g，兩個步驟之產率41%)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.54 (s, 1H), 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91-6.84 (m, 1H), 6.74-6.70 (m, 2H), 6.35-6.30 (m, 1H), 5.82 (d, J=10 Hz, 1H), 4.03 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.07-1.79 (m, 7H), 1.42-1.32 (m, 2H)。MS: [MH] +336.3。 實例 1.20. 合成 N-(4-((3,3- 二氟環己基 ) 甲氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (24)。
Figure 02_image1031
3,3- 二氟環己烷 -1- 甲酸甲酯 (CD-22-8-M-1)。向3-側氧基環己烷-1-甲酸甲酯(1.000 g，6.40 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(2.100 g，12.80 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物傾倒至水(50 mL)中且用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用5-10%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈無色油狀之3,3-二氟環己烷-1-甲酸甲酯 (CD-22-8-M-1)(0.600 g，53%)。
(3,3- 二氟環己基 ) 甲醇 (CD-22-8-M-2)。在室溫下於5分鐘內向氫化鋰鋁(0.427 g，11.20 mmol)於無水四氫呋喃(20 mL)中之攪拌溶液中添加3,3-二氟環己烷-1-甲酸甲酯 (CD-22-8-M-1)(0.500 g，2.80 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物8小時。在0℃下用水(0.42 mL)淬滅混合物且在此溫度下攪拌10分鐘。向所得混合物中添加氫氧化鈉(0.42 mL，15%，於水中)，繼而添加水(1.28 mL)且在室溫下攪拌0.5小時。向所得混合物中添加無水硫酸鈉且在室溫下攪拌0.2小時。經由過濾移除固體粉末，且用四氫呋喃(30 mL ×2)洗滌濾餅。在真空中濃縮合併之有機濾液。藉由矽膠管柱層析，使用20%-30%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈無色油狀之(3,3-二氟環己基)甲醇 (CD-22-8-M-2)(0.250 g，59%)。
1,1- 二氟 -3-( 碘甲基 ) 環己烷 (CD-22-8-M-3)。在室溫下向三苯基膦(0.565 g，2.16 mmol)及咪唑(0.191 g，2.80 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加碘(0.546 g，2.16 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物10分鐘，繼而在0℃下添加(3,3-二氟環己基)甲醇 (CD-22-8-M-2)(0.250 g，1.66 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL× 2)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈無色油狀之1,1-二氟-3-(碘甲基)環己烷 (CD-22-8-M-3)(0.300 g，70%)。
N-(4-((3,3- 二氟環己基 ) 甲氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (24)。向1,1-二氟-3-(碘甲基)環己烷 (CD-22-8-M-3)(0.086 g，0.33 mmol)及N-(3-氟-4-羥基苯基)丙烯醯胺(0.050 g，0.28 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(0.116 g，0.84 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。TLC顯示反應完成。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用5% MeOH/DCM梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(4-((3,3-二氟環己基)甲氧基)-3-氟苯基)丙烯醯胺 (24)(0.018 g，21%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 7.50-7.46 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.94 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.33-6.21 (m, 2H), 5.67-5.64 (m, 1H), 3.87-3.78 (m, 2H), 2.20-1.91 (m, 3H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.69-1.43 (m, 3H), 1.19-1.09 (m, 1H)。MS: [MH] +314.1。 實例 1.21. 合成 N-(4-((3- 乙炔基苯甲基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (25)。
Figure 02_image1033
(3-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 ) 苯基 ) 甲醇 (CD-22-8-P-1)。在氮氣下向(3-碘苯基)甲醇(0.200 g，0.85 mmol)及乙炔基三甲基矽烷(2 mL)於三乙胺(2 mL)中之混合物中添加氯化雙(三苯基膦)鈀(II) (0.060 g，0.09 mmol)及碘化亞銅(0.016g，0.09 mmol)，且在室溫下於氮氣下攪拌反應混合物3小時。經由過濾移除催化劑，用MeOH (10 mL × 2)洗滌濾餅，且在減壓下濃縮合併之濾液，得到粗產物，藉由矽膠急驟管柱層析，使用10%乙酸乙酯/己烷梯度進行純化，得到呈棕色油狀之(3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)甲醇 (CD-22-8-P-1)(0.172 g，98%)。
((3-( 溴甲基 ) 苯基 ) 乙炔基 ) 三甲基矽烷 ( CD-22-8-P-2 )。在0-5℃下向(3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)甲醇 (CD-22-8-P-1)(0.100 g，0.49 mmol)及四溴化碳(0.195 g，0.59 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三苯基膦(0.141 g，0.54 mmol)。在室溫下於氮氣氛圍下攪拌混合物隔夜。在減壓下濃縮混合物，且藉由矽膠急驟管柱層析，使用己烷梯度純化所得粗物質，得到呈無色油狀之((3-(溴甲基)苯基)乙炔基)三甲基矽烷 ( CD-22-8-P-2 )(0.106 g，81%)。
N-(4-((3- 乙炔基苯甲基 ) 氧基 )-3- 氟 苯基 ) 丙烯醯胺 (25)。在室溫下於氮氣下向N-(3-氟-4-羥基苯基)丙烯醯胺 (CD-22-8-P-2)(0.064 g，0.35 mmol)及((3-(溴甲基)苯基)乙炔基)三甲基矽烷(0.104 g，0.39 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.193 g，1.40 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物4小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用33%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈灰白色固體狀之N-(4-((3-乙炔基苯甲基)氧基)-3-氟苯基)丙烯醯胺 (25)(0.071 g，70%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.57-7.53 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.92 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 6.43 (dd, J= 16.8, 1.2 Hz, 1H), 6.21 (dd, J= 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J= 10.4, 1.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.08 (s, 1H)。MS: [MH] +296.1。 實例 1.22. 合成 N-(4-((3- 乙基苯甲基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (26)。
Figure 02_image1035
(3- 乙基苯基 ) 甲醇 (CD-22-8-R-1)。在0-5℃下向3-乙基苯甲酸(0.100 g，0.67 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液中添加氫化鋰鋁(0.049 g，1.33 mmol)。在室溫下於氮氣下攪拌反應混合物3小時。用水(0.05 mL)淬滅混合物，繼而添加氫氧化鈉(15%，0.05 mL)於水(0.15 mL)中之水溶液。經由過濾移除催化劑，用DCM (5 mL × 3)洗滌濾餅，且在減壓下濃縮合併之濾液，得到粗產物，藉由矽膠急驟管柱層析，使用30%乙酸乙酯/己烷梯度進行純化，得到呈黃色油狀之(3-乙基苯基)甲醇 (CD-22-8-R-1)(0.077 g，85%)。
1-( 溴甲基 )-3- 乙基苯 (CD-22-8-R-2)。在0-5℃下向(3-乙基苯基)甲醇 (CD-22-8-R-1)(0.077 g，0.56 mmol)及四溴化碳(0.281 g，0.85 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三苯基膦(0.222 g，0.85 mmol)。在室溫下於氮氣下攪拌混合物2小時。在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析，使用己烷梯度純化所得粗物質，得到呈無色油狀之1-(溴甲基)-3-乙基苯 (CD-22-8-R-2)(0.044 g，39%)。
N-(4-((3- 乙基苯甲基 ) 氧基 )-3- 氟 苯基 ) 丙烯醯胺 (26)。在室溫下於氮氣下向N-(3-氟-4-羥基苯基)丙烯醯胺 (CD-22-8-R-2)(0.044 g，0.22 mmol)及1-(溴甲基)-3-乙基苯(0.044 g，0.24 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.061 g，0.44 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物4小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用33%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈灰白色固體狀之N-(4-((3-乙基苯甲基)氧基)-3-氟苯基)丙烯醯胺 (26)(0.040 g，61%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.55-7.52 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 4H), 6.95 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.45-6.40 (m, 1H), 6.24-6.17 (m, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.66 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.24 (t, J= 7.6 Hz, 3H)。MS: [MH] +300.1。 實例 1.23. 合成 (E)-N-(3- 氟 -4-(3- 氟苯乙烯基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (27)。
Figure 02_image1037
3- 氟苯甲基膦酸二乙酯 (CD-22-8-U-1)。在50℃下於氮氣下將1-(溴甲基)-3-氟苯(2.000 g，10.64 mmol)於亞磷酸三乙酯(9.300 mL，53.20 mmol)中之溶液攪拌12小時。在減壓下濃縮反應物，得到呈無色油狀之粗物質3-氟苯甲基膦酸二乙酯 (CD-22-8-U-1)，其未經進一步操作即用於下一步驟中。
(E)-2- 氟 -1-(3- 氟苯乙烯基 )-4- 硝基苯 (CD-22-8-U-2)。在0℃下於氮氣下向3-氟苯甲基膦酸二乙酯(11.470 g，43.80 mmol)於無水四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，於礦物油中) (11.120 g，43.80 mmol)，且攪拌所得混合物30分鐘，繼而逐滴添加2-氟-4-硝基苯甲醛(1.380 g，8.18 mmol)於無水四氫呋喃(10 mL)中之溶液。接着在室溫下攪拌所得混合物3小時。TLC顯示反應完成。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(15 mL × 2)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用2%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之(E)-2-氟-1-(3-氟苯乙烯基)-4-硝基苯 (CD-22-8-U-2)(0.290 g，10%，經兩個步驟)。
(E)-3- 氟 -4-(3- 氟苯乙烯基 ) 苯胺 (CD-22-8-U-3)。在室溫下於氮氣下向(E)-2-氟-1-(3-氟苯乙烯基)-4-硝基苯 (CD-22-8-U-2)(0.100 g，0.38 mmol)及氯化銨(0.142 g，2.68 mmol)於乙醇-水(2 mL-0.5 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.150 g，2.68 mmol)，且在80℃下攪拌所得混合物2小時。冷卻至室溫後，經由過濾移除鐵且用甲醇(10 mL × 2)洗滌。在真空中濃縮合併之有機濾液。藉由矽膠管柱層析，使用20%-30%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之(E)-3-氟-4-(3-氟苯乙烯基)苯胺 (CD-22-8-U-3)(0.080 g，91%)。MS: [MH] +232.0。
(E)-N-(3- 氟 -4-(3- 氟苯乙烯基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (27)。在0℃下於氮氣下向(E)-3-氟-4-(3-氟苯乙烯基)苯胺 (CD-22-8-U-3)(0.080 g，0.35 mmol)及三乙胺(0.140 g，1.38 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯(0.034 g，0.38 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL× 2)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之(E)-N-(3-氟-4-(3-氟苯乙烯基)苯基)丙烯醯胺 (27)(0.075 g，40%)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.72-7.69 (m, 2H), 7.41-7.19 (m, 6H), 7.03-6.69 (m, 1H), 5.85-5.81 (m, 1H), 6.50-6.34 (m, 2H)。MS: [MH] +286.0。 實例 1.24. 合成 N-(3- 氟 -4-((3- 氟苯氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (28)。
Figure 02_image1039
(2- 氟 -4- 硝基苯基 ) 甲醇 (CD-22-8-W-1)。在0℃下於氮氣下向2-氟-4-硝基苯甲醛(1.000 g，5.91 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中緩慢添加硼氫化鈉(1.120 g，29.60 mmol)。接着在室溫下攪拌混合物1.5小時。將反應混合物傾倒至水(20 mL)中且用DCM (20 mL× 2)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用20%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之(2-氟-4-硝基苯基)甲醇 (CD-22-8-W-1)(0.810 g，80%)。
1-( 溴甲基 )-2- 氟 -4- 硝基苯 (CD-22-8-W-2)。在0℃下於氮氣下向(2-氟-4-硝基苯基)甲醇(0.800 g，4.67 mmol)及四溴化碳(2.010 g，6.07 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之混合物中添加三苯基膦(1.590 g，6.07 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。TLC顯示反應完成。在減壓下濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析，使用2%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之1-(溴甲基)-2-氟-4-硝基苯 (CD-22-8-W-2)(0.840 g，88%)。
2- 氟 -1-((3- 氟苯氧基 ) 甲基 )-4- 硝基苯 (CD-22-8-W-3)。在室溫下於氮氣下向3-氟苯酚(0.404 g，3.60 mmol)及碳酸鉀(0.004 g，7.20 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物中添加1-(溴甲基)-2-氟-4-硝基苯 (CD-22-8-W-2)(0.840 g，3.60 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物4小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色油狀之2-氟-1-((3-氟苯氧基)甲基)-4-硝基苯 (CD-22-8-W-3)(0.464 g，55%)。
3- 氟 -4-((3- 氟苯氧基 ) 甲基 ) 苯胺 (CD-22-8-W-4)。在室溫下向2-氟-1-((3-氟苯氧基)甲基)-4-硝基苯 (CD-22-8-W-3)(0.464 g，1.75 mmol)於甲醇(30 mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%，123 mg)，且在室溫下於H 2氛圍(H 2氣球)下攪拌所得混合物4小時。經由過濾移除催化劑，用MeOH (10 mL × 2)洗滌濾餅，且在減壓下濃縮合併之濾液，得到粗產物，藉由矽膠急驟管柱層析，使用12%乙酸乙酯/己烷梯度進行純化，得到呈黃色油狀之3-氟-4-((3-氟苯氧基)甲基)苯胺 (CD-22-8-W-4)(0.070 g，17%)。MS: [MH] +236.0。
N-(3- 氟 -4-((3- 氟苯氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (28)。在0℃下於氮氣下向3-氟-4-((3-氟苯氧基)甲基)苯胺 (CD-22-8-W-4)(0.035 g，0.15 mmol)及三乙胺(0.089 g，0.60 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯(0.014 g，0.15 mmol)。接着在室溫下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL× 2)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色油狀之N-(3-氟-4-((3-氟苯氧基)甲基)苯基)丙烯醯胺 (28)(0.006 g，14%)。 1HNMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 6.81-6.77 (m, 1H), 6.57-6.53 (t, J=6.4 Hz, 1H), 6.45-6.34 (m, 2H), 5.93-5.76 (m, 3H), 5.56-5.45 (m, 2H), 4.91-4.88 (m, 1H), 4.18 (s, 2H)。MS: [MH] +290.0。 實例 1.25. 合成 5-(4-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 )-3- 氟苯基 )-1H- 四唑 (29)。
Figure 02_image1041
4-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 )-3- 氟苯甲腈 (CD-22-9-D-1)。在室溫下於氮氣下向3-氟-4-羥基苯甲腈(0.100 g，0.73 mmol)及碳酸鉀(0.302 g，2.19 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加1,1-二氟-4-(碘甲基)環己烷(0.474 g，1.82 mmol)，且在50℃下攪拌所得混合物12小時。將反應混合物傾倒至水(15 mL)中且用乙酸乙酯(10 mL × 2)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用20%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-3-氟苯甲腈 (CD-22-9-D-1)(0.107 g，55%)。
5-(4-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 )-3- 氟苯基 )-1H- 四唑 (29)。在室溫下於氮氣下向4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-3-氟苯甲腈 (CD-22-9-D-1)(0.107 g，0.40 mmol)及氯化鋅(0.027 g，0.20 mmol)於三級丁醇(5 mL)中之溶液中添加NaN 3(0.078 g，1.20 mmol)，且在80℃下攪拌所得混合物72小時。將反應混合物傾倒至Na 2SO 3水溶液(20 mL)中且用乙酸乙酯(10 mL × 2)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用50-75%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之5-(4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-3-氟苯基)-1H-四唑 (29)(0.050 g，40%)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): 7.79-7.74 (m, 2H), 7.25 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.01-3.99 (d, J=4.0 Hz, 2H), 2.11-2.09 (m, 2H), 2.00-1.97 (m, 3H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 2H)。MS: [MH] +313.0。 實例 1.26. 合成 N-(4-(1-(4,4- 二氟環己基 ) 乙氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (30)。
Figure 02_image1043
4,4- 二氟環己烷 羰基氯 (CD-22-9-E-1)。向4,4-二氟環己烷甲酸(1.000 g，6.10 mmol)及草醯氯(1.160 g，9.10 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺(1滴)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗物質4,4-二氟環己烷羰基氯 (CD-22-9-E-1)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
4,4- 二氟 -N- 甲氧基 -N- 甲基環己烷 甲醯胺 (CD-22-9-E-2)。在5-10℃下向N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.595 g，6.10 mmol)及三乙胺(2.5 mL，6.10 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加含4,4-二氟環己烷羰基氯 (CD-22-9-E-1)(粗物質)之二氯甲烷(10 mL)，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在減壓下濃縮此混合物，且將殘餘物溶於二氯甲烷(10 mL)中，用鹽水(10 mL)洗滌，且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用20%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈無色油狀之4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基環己烷甲醯胺 (CD-22-9-E-2)(0.900 g，71%，兩個步驟)。
1-(4,4- 二氟環己基 ) 乙酮 (CD-22-9-E-3)。在0℃下向4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基環己烷甲醯胺 (CD-22-9-E-2)(0.746 g，4.34 mmol)於無水四氫呋喃(10 mL)中之攪拌溶液中添加溴化甲基鎂(3 M，4 mL)，且在室溫下攪拌所得混合物36小時。將反應混合物傾倒至氯化銨水溶液(15 mL)中且用乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。在真空中濃縮合併之有機濾液。藉由矽膠管柱層析，使用20%-30%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈淺黃色油狀之1-(4,4-二氟環己基)乙酮 (CD-22-9-E-3)(0.502 g，72%)。
1-(4,4- 二氟環己基 ) 乙醇 (CD-22-9-E-4)。在0℃下向1-(4,4-二氟環己基)乙酮 (CD-22-9-E-3)(0.100 g，0.62 mmol)於乙醇(2 mL)中之攪拌溶液中添加硼氫化鈉(0.047 g，1.23 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL× 2)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用2%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈無色油狀之1-(4,4-二氟環己基)乙醇 (CD-22-9-E-4)(0.120 g，98%)。
1-(1-(4,4- 二氟環己基 ) 乙氧基 )-2- 氟 -4- 硝基 苯 (CD-22-9-E-5)。向1-(4,4-二氟環己基)乙醇 (CD-22-9-E-4)(0.100 g，0.63 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (0.050 g，1.26 mmol)且在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下添加1,2-二氟-4-硝基苯(0.100 g，0.63 mmol)，且在室溫下攪拌此混合物隔夜。將反應混合物傾倒至氯化銨水溶液(15 mL)中且用乙酸乙酯(20 mL x 3)萃取。在真空中濃縮合併之有機濾液。藉由矽膠管柱層析，使用25%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到1-(1-(4,4-二氟環己基)乙氧基)-2-氟-4-硝基苯 (CD-22-9-E-5)(0.160 g，83%)。
4-(1-(4,4- 二氟環己基 ) 乙氧基 )-3- 氟 苯胺 (CD-22-9-E-6)。向1-(1-(4,4-二氟環己基)乙氧基)-2-氟-4-硝基苯 (CD-22-9-E-5)(0.160 g，0.53 mmol)及氯化銨(0.336 g，6.33 mmol)於乙醇-水(9 mL-3 mL)中之攪拌溶液中添加鐵粉(0.145 g，2.64 mmol)。在80℃下攪拌此混合物15分鐘。冷卻至室溫後，經由過濾移除鐵且用甲醇(10 mL × 2)洗滌。在真空中濃縮合併之有機濾液。藉由矽膠管柱層析，使用40%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到4-(1-(4,4-二氟環己基)乙氧基)-3-氟苯胺 (CD-22-9-E-6)(0.050 g，34%)。MS: [MH] +274.0。
N-(4-(1-(4,4- 二氟環己基 ) 乙氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (30)。在0℃下向4-(1-(4,4-二氟環己基)乙氧基)-3-氟苯胺 (CD-22-9-E-6)(0.050 g，0.18 mmol)及三乙胺(0.051 g，0.54 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之攪拌溶液中添加丙烯醯氯(0.018 g，0.20 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL× 2)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用25%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(4-(1-(4,4-二氟環己基)乙氧基)-3-氟苯基)丙烯醯胺 (30)(0.023 g，39%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.52 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.24-7.08 (m, 2H), 6.91 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.43-6.40 (m, 1H), 6.25-6.21 (m, 1H), 5.78-5.72 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 2.16-2.13 (m, 2H), 2.01-2.05 (m, 1H), 1.90-1.64 (m, 4H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.26 (d, J =4.0 Hz, 3H)。MS: [MH] +328.1 實例 1.27. 合成 N-(3- 氟 -4-((3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (31)。
Figure 02_image1045
1-( 溴甲基 )-2- 氟 -4- 硝基苯 (CD-22-9-N-1)。在室溫下於N 2下向2-氟-1-甲基-4-硝基苯(1.000 g，6.45 mmol)於四氯化碳(20 mL)中之攪拌混合物中添加N-溴丁二醯亞胺(1.49 g，8.39 mmol)及過氧化苯甲醯(0.416 g，1.29 mmol)，且在90℃下攪拌所得混合物16小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠急驟層析(用2%乙酸乙酯/己烷溶離)進行純化，得到呈淺黃色固體狀之1-(溴甲基)-2-氟-4-硝基苯 (CD-22-9-N-1)(0.978 g，65%)。
2- 氟 -4- 硝基 -1-((3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苯 (CD-22-9-N-2)。在室溫下向1-(溴甲基)-2-氟-4-硝基苯 (CD-22-9-N-1)(0.300 g，1.28 mmol)、3-(三氟甲基)苯酚(0.207 g，1.28 mmol)及TBAI (0.284 g，0.77 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之攪拌混合物中添加K 2CO 3(0.354 g，2.56 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物傾倒至水(30 mL)中且用乙酸乙酯(25 mL × 2)萃取。用鹽水(25 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用2%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之2-氟-4-硝基-1-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯 (CD-22-9-N-2)(0.360 g，89%)。
3- 氟 -4-((3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苯胺 (CD-22-9-N-3)。在室溫下向2-氟-4-硝基-1-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯 (CD-22-9-N-2)(0.100 g，0.32 mmol)於乙酸乙酯(15 mL)中之攪拌混合物中添加Pd/C (10 mg)，在室溫下於H 2氛圍(H 2氣球)下攪拌所得混合物4小時。經由過濾移除催化劑，用乙酸乙酯(10 mL × 2)洗滌濾餅，且在減壓下濃縮合併之濾液，得到粗產物，藉由矽膠急驟管柱層析，使用1%甲醇/二氯甲烷梯度進行純化，得到呈黃色油狀之3-氟-4-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯胺 (CD-22-9-N-3)(0.103 g，99%)。MS: [MH] +286.0。
N-(3- 氟 -4-((3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (31)。在0℃下向3-氟-4-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯胺 (CD-22-9-N-3)(103.4 mg，0.16 mmol)及三乙胺(49 mg，0.48 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之攪拌混合物中添加丙烯醯氯(22 mg，0.24 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。TLC顯示反應完成。將反應混合物分配於二氯甲烷(30 mL)與水(20 mL)之間；收集有機層，且用二氯甲烷(10 mL x 2)萃取水層。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗殘餘物，藉由製備型TLC (用17%乙酸乙酯/己烷溶離)進行純化，得到呈白色固體狀之N-(3-氟-4-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)苯基)丙烯醯胺 (31)(0.023 g，42%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.42 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 4H), 6.46-6.40 (m, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 5.83-5.80 (m, 1H), 5.17 (s, 2H)。MS: [MH] +340.0。 實例 1.28. 合成 N-(4- 丙烯醯胺基 -2- 氟苯基 )-4,4- 二氟環己烷甲醯胺 (32)
Figure 02_image1047
4,4- 二氟 -N-(2- 氟 -4- 硝基苯基 ) 環己烷甲醯胺 (CD-22-8-P-2)。在室溫下向4,4-二氟環己烷甲酸(1.000 g，6.09 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加草醯氯(2.300 g，18.27 mmol)及DMF (1滴)，且在室溫下於氮氣下攪拌混合物2小時。在真空中濃縮混合物，且將殘餘物溶於二氯甲烷(10 mL)中，繼而在0℃下添加2-氟-4-硝基苯胺(0.300 g，1.92 mmol)及吡啶(1.5 mL)。在室溫下於氮氣下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物傾倒至水(20 mL)中且用乙酸乙酯(10 mL × 2)萃取。用HCl (2M) (10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用10%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之4,4-二氟-N-(2-氟-4-硝基苯基)環己烷甲醯胺 (CD-22-8-P-2)(0.388 g，67%)。
N-(4- 胺基 -2- 氟苯基 )-4,4- 二氟環己烷甲醯胺 (CD-22-9-P-3)。在室溫下向4,4-二氟-N-(2-氟-4-硝基苯基)環己烷甲醯胺 (CD-22-8-P-2)(0.285 g，0.94 mmol)於甲醇(30 mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%，123 mg)，且在室溫下於H 2氛圍(H 2氣球)下攪拌所得混合物4小時。經由過濾移除催化劑，用MeOH (10 mL × 2)洗滌濾餅，且在減壓下濃縮合併之濾液，得到粗產物，藉由矽膠急驟管柱層析，使用1%甲醇/二氯甲烷梯度進行純化，得到呈黃色固體狀之N-(4-胺基-2-氟苯基)-4,4-二氟環己烷甲醯胺 (CD-22-9-P-3)(0.213 g，81%)。
N-(4- 丙烯醯胺基 -2- 氟苯基 )-4,4- 二氟環己烷甲醯胺 (32)。在0℃下向N-(4-胺基-2-氟苯基)-4,4-二氟環己烷甲醯胺 (CD-22-9-P-3)(0.100 g，0.37 mmol)於四氫呋喃(2.5 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.040 g，0.44 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL× 2)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(4-丙烯醯胺基-2-氟苯基)-4,4-二氟環己烷甲醯胺 (32)(0.067 g，57%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.78-7.73 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 6.46-6.36 (m, 2H), 5.82-5.79 (m, 1H), 2.59 (t, J=5.2 Hz, 1H), 2.16 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.01-1.82 (m, 6H)。MS: [MH] +327.0。 實例 1.29. 合成 N-(4-((4,4- 二氟 環己基 ) 甲氧基 )-3- 氟 苯基 ) 甲烷磺醯胺 (33)。
Figure 02_image1049
[1-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 )-2- 氟 -4- 硝基苯 (CD-22-9-Y-1)。在室溫下於氮氣下向2-氟-4-硝基苯酚(0.050 g，0.32 mmol)及1,1-二氟-4-(碘甲基)環己烷(0.091 g，0.35 mmol)於N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(0.088 g，0.64 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物4小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用5%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈淺黃色油狀之1-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-2-氟-4-硝基苯 (CD-22-9-Y-1)(0.025 g，27%)。
4-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 )-3- 氟苯胺 (CD-22-9-Y-2)。在室溫下於氮氣下向1-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-2-氟-4-硝基苯 (CD-22-9-Y-1)(0.126 g，0.44 mmol)及氯化銨(0.118 g，2.18 mmol)於EtOH (8 mL)-H 2O (2 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.122 g，2.18 mmol)，且在80℃下攪拌所得混合物2小時。冷卻至室溫後，經由過濾移除鐵且用甲醇(10 mL × 2)洗滌。在真空中濃縮合併之有機濾液。藉由矽膠管柱層析，使用10%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈棕色固體狀之4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-3-氟苯胺 (CD-22-9-Y-2)(0.095 g，84%)。MS: [MH] +301.3。
N-(4-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 )-3- 氟苯基 ) 甲烷磺醯胺 (33)。在0℃下向4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-3-氟苯胺 (CD-22-9-Y-2)(0.040 g，0.15 mmol)及吡啶(0.022 g，0.28 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加含甲烷磺醯氯(0.019 g，0.17 mmol)之二氯甲烷(1 mL)，且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL× 2)萃取。用10% HCl溶液(10 mL)，接着用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈灰白色固體狀之N-(4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-3-氟苯基)甲烷磺醯胺 (33)(0.031 g，60%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.08-7.05 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.86 (d, J =8 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.11-2.19 (m, 2H), 1.90-2.01(m, 3H), 1.72-1.86 (m, 2H), 1.38-1.48 (m, 2H)。MS: [MH] +338.1。
以與上文針對N-(4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-3-氟苯基)甲烷磺醯胺 (33)所述之程序類似之方式製備以下化合物： 呈灰白色固體狀之 N-(4-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 )-3- 氟苯基 ) 乙烯磺醯胺 (34)(0.021 g，54%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.03-6.99 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 2H), 6.50-6.54 (m,1H), 6.23-6.20 (m, 2H), 5.97 (d, J =10.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J =6.4 Hz, 2H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 3H), 1.68-1.84 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H)。MS: [M-H] +348.1 實例 1.30. 合成 4-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 )-3- 氟苯甲酸 (35)
Figure 02_image1051
4-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 )-3- 氟苯甲酸甲酯 (CD-22-9-Z-1)。在室溫下於氮氣下向3-氟-4-羥基苯甲酸甲酯(0.100 g，0.58 mmol)及1,1-二氟-4-(碘甲基)環己烷(0.300 g，1.16 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(122 mg，0.87 mmol)，且在50℃下攪拌所得混合物5小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用5%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-3-氟苯甲酸甲酯 (CD-22-9-Z-1)(0.110 g，64%)。
4-((4,4- 二氟 環己基 ) 甲氧基 )-3- 氟 苯甲酸 (35)。在室溫下將2-((4-環戊基苯甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯 (CD-22-9-Z-1)(0.110 g，0.36 mmol)及氫氧化鋰(0.025 g，1.09 mmol)於四氫呋喃(2 mL)-水(1 mL)-甲醇(1 mL)中之混合物攪拌12小時。用稀鹽酸(2 N)將反應混合物酸化至pH 5-6且用乙酸乙酯(10 mL × 2)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用5%甲醇/二氯甲烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-3-氟苯甲酸 (35)(0.060 g，57%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 12.90 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H),7.28 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 4H), 1.80-1.77 (m, 1H), 1.40-1.30 (m, 2H)。MS: [MH] +286.9。
以與上文針對4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-3-氟苯甲酸 (35)所述之程序類似之方式製備以下化合物： 呈白色固體狀之 3-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 )-4- 氟 苯甲酸 (36)(0.048 g，80%)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 13.00 (s, 1H), 7.67-7.61- (m, 1H), 7.59-7.53- (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 4.00 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.98-1.77 (m, 5H), 1.42-1.30 (m, 2H)。MS: [MH] +289.1 實例 1.31. 合成 N-( 環丙基磺醯基 )-4-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 )-3- 氟苯甲醯胺 (37)。
Figure 02_image1053
在0℃下向4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-3-氟苯甲酸 (35)(0.030 g，0.10 mmol)、環丙烷磺醯胺(0.026 g，0.20 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.006 g，0.05 mol)及三乙胺(0.032 g，0.30 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(0.032 g，0.12 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL× 2)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用1%甲醇/二氯甲烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(環丙基磺醯基)-4-((4,4-二氟環己基)甲氧基)-3-氟苯甲醯胺 (37)(0.032 g，72%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 11.99 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.31 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.97-1.78 (m, 4H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.39-1.29 (m, 2H), 1.14-1.07 (m, 4H)。MS: [MH] +392.1。 實例 1.32. 合成 N-(3- 氰基 -4-((3-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (38)
Figure 02_image1055
5- 硝基 -2-((3-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 苯甲腈 (CD-22-10-B-1)在0℃下向NaH (0.080 g，2.00 mmol，60%)於DMF (5 mL)中之懸浮液中添加含(3-(三氟甲基)苯基)甲醇(0.176 g，1.00 mmol)之DMF (2 mL)；且攪拌所得混合物30分鐘。在0℃下向反應混合物中添加2-氟-5-硝基苯甲腈(0.200 g，1.20 mmol)，且在0℃下攪拌所得混合物1小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用20%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之5-硝基-2-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲腈 (CD-22-10-B-1)(0.258 g，80%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.53 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.44-8.40 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 3H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.13 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H)。
5- 胺基 -2-((3-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 苯甲腈 (CD-22-10-B-2)。向5-硝基-2-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲腈 (CD-22-10-B-1)(0.100 g，0.31 mmol)及氯化銨(166 mg，3.10 mmol)於乙醇(8 mL)-水(2 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.173 g，3.10 mmol)；在85℃下攪拌所得混合物2小時。冷卻至室溫後，經由過濾移除鐵且用甲醇(10 mL × 2)洗滌。在真空中濃縮合併之有機濾液。藉由矽膠管柱層析，使用30%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈粉色固體狀之5-胺基-2-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲腈 (CD-22-10-B-2)(0.085 g，94%)。MS: [MH] +292.9。
N-(3- 氰基 -4-((3-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (38)。在0℃下向5-胺基-2-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯甲腈 (CD-22-10-B-2)(0.080 g，0.27 mmol)及三乙胺(0.083 g，0.82 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加含丙烯醯氯(0.037 g，0.41 mmol)之二氯甲烷(2 mL)。在0℃下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL× 2)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(3-氰基-4-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯基)丙烯醯胺 (38)(0.055 g，58%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.32 (s, 1H), 8.07 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.86-7.77 (m, 3H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.36 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.43-6.36 (m, 1H), 6.30-6.25 (m, 1H), 5.79-5.73 (m, 1H), 5.37 (s, 2H)。MS: [MH] +320.9。
以與上文針對N-(3-氰基-4-((3-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯基)丙烯醯胺 (38)所述之程序類似之方式製備以下化合物：
呈灰白色固體狀之 N-(4-((2- 氯 -3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-3- 氰基苯基 ) 丙烯醯胺 (39)(0.055 g，58%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.33 (s, 1H), 8.08 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.40 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.43-6.36 (m, 1H), 6.30-6.25 (m, 1H), 5.79-5.73 (m, 1H), 5.35 (s, 1H)。MS: [MH] +330.9。
呈白色固體狀之 N-(3- 氰基 -4-((3,4- 二氟苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (40)(0.040 g，40%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.31 (s, 1H), 8.06 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 6.42-6.25 (m, 2H), 5.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H)。MS: [MH] +314.9。
呈灰白色固體狀之 N-(3- 氰基 -4-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (41)(0.062 g，63%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.34 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.07 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.40 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.43-6.36 (m, 1H), 6.30-6.25 (m, 1H), 5.81-5.78 (m, 1H), 5.42 (s, 2H)。MS: [MH] +348.1。
呈白色固體狀之 N-(2- 氰基 -4-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (42)(0.022 g，63%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.23 (s, 1H), 9.00-8.99 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.59 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 6.51-6.45 (m, 1H), 6.31-6.26 (m, 1H), 5.85-5.82 (m, 1H), 5.33 (s, 2H)。MS: [MH] +348.2。
呈白色固體狀之 N-(3- 氟 -4-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (43)(0.033 g，產率32%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.22 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 6.51-6.44 (m, 1H), 6.28-6.24 (m, 1H), 5.85-5.82 (m, 1H), 5.28 (s, 2H)。MS: [MH] +347.1。 實例 1.33. 合成 N-(4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (44)。
Figure 02_image1057
N-(4- 羥基苯基 ) 丙烯醯胺 (CD-22-A-1)。在室溫下於氮氣下向4-胺基苯酚(0.300 g，2.75mmol)於飽和NaHCO 3水溶液(4 mL)-DCM (4 mL)混合物中之攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯(0.500 g，5.50 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物10分鐘。收集有機層且用DCM (5 mL × 2)萃取水層。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(4-羥基苯基)丙烯醯胺 (CD-22-A-1)(0.18 g，40%)。MS [MH] +164.1。
N-(4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (44)。在室溫下於氮氣下向N-(4-羥基苯基)丙烯醯胺 (CD-22-A-1)(0.047 g，0.292 mmol)及1-(溴甲基)-3-氟苯(0.050 g，0.27 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(0.072 g，0.53 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物4小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(4-((3-氟苯甲基)氧基)苯基)丙烯醯胺 (44)(0.040 g，55%)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.75 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H)。MS: [MH] +272.3。
以與上文針對N-(4-((3-氟苯甲基)氧基)苯基)丙烯醯胺 (44)所述之程序類似之方式製備以下化合物：
呈白色固體狀之 N-(2- 氟 -4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (45)(0.065 g，81%)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.26 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.78-6.73 (m, 2H), 6.44 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 6.26 (dd, J= 16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.79 (d, J=10.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H)。MS: [MH] +290.3。
呈白色固體狀之 N-(3- 氯 -4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (46)(0.056 g，73%)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.67 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.20 (t, J=9.6 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J=16.8 Hz, 1H), 6.21 (dd, J=16.8, 10.2 Hz, 1H), 5.79 (dd, J=10.2, 1.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H)。MS: [MH] +306.0。
呈黃色固體狀之 N-(4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-2- 甲基苯基 ) 丙烯醯胺 (47)(0.040 g，64%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 9.38 (s,1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 3H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.84-6.81 (m,1H), 6.51-6.45 (m,1H), 6.23-6.18 (m,1H), 5.72-5.69 (m,1H), 5.11 (s,2H), 2.16 (s,3H)。MS: [MH] +286.1。
呈白色固體狀之 N-(4-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 )-3- 甲基苯基 ) 丙烯醯胺 (48)(0.030 g，19%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.42-1.33 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 5H), 2.04-2.03 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 3.83-3.81 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.75-5.70 (m, 1H), 6.25-6.17 (m, 1H), 6.37-6.33 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 9.90 (s, 1H)。MS: [MH] +310.2。
呈白色固體狀之 N-(4-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 ) 萘 -1- 基 ) 丙烯醯胺 (49)(0.015 g，14%)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.23-8.17 (m, 1H),7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 3H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.55-6.48 (m, 1H), 6.35-6.30 (m, 1H), 5.77-5.73 (m, 1H), 3.98 (d, J =6.0 Hz, 2H), 2.09-1.92 (m, 5H), 1.85-1.68 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 2H) MS: [MH] +346.1。
呈白色固體狀之 N-(3- 氰基 -4-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (50)(0.025 g，14.7%)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.83-7.72 (m, 2H), 7.22 (br, 1H), 6.92 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.49-6.41 (m, 1H), 6.26-6.17 (m, 1H), 5.84-5.78 (m, 1H), 3.90 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.21-2.10 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 3H), 1.86-1.69 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 2H)。MS: [MH] +321.1。 實例 1.34. 合成 N-(4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-3- 甲基 苯基 ) 丙烯醯胺 (51)
Figure 02_image1059
N-(4- 羥基 -3- 甲基苯基 ) 丙烯醯胺 (CD-22-C-1)。在0℃下於氮氣下向4-胺基-2-甲基苯酚(5.000 g，40.40 mmol)於飽和NaHCO 3水溶液(20 mL)-DCM (20 mL)混合物中之攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯(4.94 g，55.10 mmol)，且在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。收集有機層且用DCM (10 mL × 2)萃取水層。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(4-羥基-3-甲基苯基)丙烯醯胺 (CD-22-C-1)(5.705 g，80%)。MS: [MH] +182.1。
N-(4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-3- 甲基苯基 ) 丙烯醯胺 (51)。在室溫下於氮氣下向N-(4-羥基-3-甲基苯基)丙烯醯胺 (CD-22-C-1)(100 mg，0.56 mmol)及碳酸鉀(154.56 mg，1.12 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 ml)中之攪拌溶液中添加1-(溴甲基)-3-氟苯(107 mg，0.56 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物4小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之N-(4-((3-氟苯甲基)氧基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺 (51)(0.145 g，88%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.39-7.32 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 3H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.44-6.40 (m, 1H), 6.25-6.19 (m, 1H), 5.76-5.74 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.29 (s, 3H)。MS: [MH] +286.3。
以與上文針對N-(3-氟-4-((3-氟苯甲基)氧基)苯基)丙烯醯胺 (51)所述之程序類似之方式製備以下化合物：
呈白色固體狀之 N-(4-( 苯甲氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (52)(0.040 g，33%)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.54 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.38 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.45-6.40 (m, 1H), 6.24-6.17(m, 1H), 5.77 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H)。MS: [MH] +272.4。
呈白色固體狀之 N-(4-((2- 氯苯甲基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (53)(0.060 g，44%)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.62-7.57 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.96 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.46-6.41 (m, 1H), 6.25-6.18 (m, 1H), 5.78 (d, J=10.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H)。MS: [MH] +306.2。
呈白色固體狀之 N-(3- 氟 -4-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (54)(0.025 g，20%)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.51 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 6.91 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.45-6.41 (m, 1H), 6.25-6.18 (m, 1H), 5.78 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=3.6 Hz, 11.2 Hz, 2H), 3.85 (d, J=6.4Hz, 2H), 3.44 (t, J=11.6 Hz, 2H), 2.18-2.03 (m, 1H), 1.78 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H)。MS: [MH] +280.3。
呈白色固體狀之 N-(4-( 環己基甲氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (55)(0.040 g，32%)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.49 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.90 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.45-6.41 (m, 1H), 6.25-6.18 (m, 1H), 5.77 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.35-4.11 (m, 1H), 3.80 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 3H), 1.32-1.24 (m, 3H), 1.09-1.02 (m, 2H)。MS: [MH] +278.1。
呈白色固體狀之 N-(3- 氟 -4-( 吡啶 -3- 基甲氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (56)(0.059 g，46%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.22 (s, 1H), 8.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.56 (dd, J=4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.93-7.83 (m, 1H), 7.70 (dd, J=13.6, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.37-7.21 (m, 2H), 6.39 (m, 1H), 6.27-6.23 (m, 1H), 5.76 (dd, J=10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H)。MS: [MH] +273.4
呈白色固體狀之 N-(4-((4- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (57)(0.123 g，92%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.23 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.57 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.65 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 6.42-6.37 (m, 1H), 6.28-6.24 (m, 1H), 5.77 (dd, J=10.0, 2.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H)。MS: [MH] +308.1。
呈白色固體狀之 N-(4-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (58)(0.022 g，23%)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.52 (d, J=12.6 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.90 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J=16.7 Hz, 1H), 6.21-6.17 (m, 1H), 5.78 (d, J=10.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 3H), 1.85-1.68 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 2H)。MS: [MH] +314.3。
呈粉色固體狀之 N-(3- 氟 -4-((4-( 三氟甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (59)(0.022 g，12%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.15 (s, 1H), 7.66 (d, J=14.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.42-6.35 (m, 1H), 6.24 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.75 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.84 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.91 (d, J=10.4 Hz, 4H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.34-1.25 (m, 2H), 1.17-1.08 (m, 2H)。MS: [MH] +346.4。
呈白色固體狀之 N-(4-( 苯并 [b] 噻吩 -3- 基甲氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (60)(0.045 g，83%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.20 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70-7.67- (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 6.43-6.36 (m, 1H), 6.28-6.23 (m, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 5.41 (s, 2H)。MS: [MH] +328.3。
呈白色固體狀之 N-(4-((2- 氯噻吩 -3- 基 ) 甲氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (61)(0.095 g，75%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.20 (s, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.50 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.23 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.41-6.36 (m, 1H), 6.27 -6.23 (m, 1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 5.06 (s, 2H)。MS: [MH] +312.2。
呈灰白色固體狀之 5-((4- 丙烯醯胺基 -2- 氟苯氧基 ) 甲基 ) 噻吩 -2- 甲酸甲酯 (62)(0.040 g，81%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.21 (s, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 3H), 6.42-6.35 (m, 1H), 6.27-6.23 (m, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)。MS: [MH] +336.0。
呈黃色固體狀之 N-(4-((5- 氰基噻吩 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (63)(0.045 g，90%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.23 (s, 1H), 7.91 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 6.42-6.36 (m, 1H), 6.28-6.23 (m, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 5.44 (s, 2H)。MS: [MH] +303.0。
呈灰白色固體狀之 N-(3- 氟 -4-((2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (64)(0.091 g，57%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.20 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 2H), 6.41-6.35 (m, 1H), 6.25-6.20 (m, 1H), 5.76 -5.71(m, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.63 (s, 3H)。MS: [MH] +293.4。
呈白色固體狀之 N-(3- 氟 -4-((5- 甲基 -2- 側氧基 -1,3- 二氧雜環戊烯 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (65)(0.009 g，5%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.66 (d, J=12.8 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.48-6.42 (m, 1H), 6.27-6.22 (m, 1H), 5.86-5.81 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.11 (s, 3H)。MS: [MH] +294.3。
呈白色固體狀之 N-(3- 氟 -4-( 吡啶 -3- 基甲氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (66)(0.068 g，65%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.20 (s, 1H), 8.60 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.44 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.18 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.42-6.35 (m, 1H), 6.28-6.23 (m, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 5.23 (s, 2H)。MS: [MH] +273.5。
呈白色固體狀之 N-(4-((2- 氰基吡啶 -4- 基 ) 甲氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (67)(0.110 g，91%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.23 (s, 1H), 8.78 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83-7.69 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.39-6.34 (m, 1H), 6.26-6.22 (m, 1H), 5.77-5.71 (m, 1H), 5.30 (s, 2H)。MS: [MH] +298.2。
呈棕色固體狀之 N-(4-((6- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (68 )(0.099 g，85%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.21 (s, 1H), 8.48 (d, J=2.4 Hz,1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.32-7.21 (m, 2H), 6.35-6.42(m, 1H), 6.23-6.27 (m, 1H), 5.74-5.77 (m, 1H), 5.18 (s, 2H)。MS: [MH] +352.9。
呈棕色固體狀之 N-(3- 氟 -4-((6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (69)(0.064 g，63%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.18 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 3H), 6.42-6.35 (m, 1H), 6.27-6.22 (m, 1H), 5.77-5.74 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.47 (s, 3H)。MS: [MH] +287.5。
呈灰白色固體狀之 5-((4- 丙烯醯胺基 -2- 氟苯氧基 ) 甲基 ) 吡啶甲酸甲酯 (70)(0.161 g，89%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.20 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 6.42-6.35 (m, 1H), 6.25-6.21 (m, 1H), 5.76-5.70 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)。MS: [MH] +331.4。
呈棕色固體狀之 N-(3- 氟 -4-((5- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (71)(0.073 mg，44%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.19 (s, 1H), 8.46 (d, J=2.00 Hz, 1H), 8.40 (d, J=2.00 Hz, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 2H), 6.42- 6.38 (m, 1H), 6.34-6.31 (m, 1H), 5.74-5.70 (m, 1H), 5.15 (s, 2H)。MS: [MH] +287.2。
呈棕色固體狀之 N-(4-((6- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (72 )(0.068 g，67%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.21 (s, 1H), 8.51 (d, J=2.4 Hz,1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 6.42-6.35 (m, 1H), 6.27-6.23 (m, 1H), 5.78-5.75- (m, 1H), 5.20 (s, 2H)。MS: [MH] +307.1
呈棕色固體狀之 N-(3- 氟 -4-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (73)(0.077 g，68%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.22 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 6.42-6.35 (m, 1H), 6.28-6.23 (m, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 5.33 (s, 2H)。MS: [MH] +341.3。
呈白色固體狀之 N-(4-((2- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (74)(0.070 g，72%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.35-8.33 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.27 (br, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.47-6.42 (m, 1H), 6.26-6.19 (m, 1H), 5.81-5.78 (m, 1H), 5.15 (s, 2H) MS: [MH] +350.9。
呈棕色固體狀之 N-(3- 氟 -4-((2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (75)(0.020 g，70%)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.46-8.41 (m, 1H), 7.72 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.96 (t, J=9. 2Hz, 1H), 6.49-6.43 (m, 1H), 6.25-6.18 (m, 1H), 5.78-5.73 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.60 (s, 3H)。MS: [MH] +287.4。
呈白色固體狀之 N-(4-((2- 氯吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (76)(0.025 g，15%)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.36 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.98 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.46-6.42 (m, 1H), 6.25-6.19 (m, 1H), 5.79 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H)。MS: [MH] +308.2。
呈灰色固體狀之 N-(4-((2- 氯 -4- 氰基苯甲基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (77 )(0.040 g，55%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.23 (s, 1H), 8.14 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 2H), 6.38 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.76 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H)。MS: [MH] +331.0。
呈白色固體狀之 N-(4-((2- 氯 -5- 氟 苯甲基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (78)(0.073 g，53%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.23 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 3H), 6.39-6.36 (m, 1H), 6.26-6.20 (m, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 5.19 (s, 2H)。MS: [MH] +323.9。
呈白色固體狀之 N-(4-((2,5- 二氯苯甲基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (79)(0.023 g，30%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.22 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.32-7.21 (m, 2H), 6.39-6.34 (m, 1H), 6.28-6.25 (m, 1H), 5.80-5.76 (m, 1H), 5.19 (s, 2H)。MS: [MH] +339.9。
呈灰色固體狀之 N-(4-((2,3- 二氯苯甲基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (80)(0.100 g，89%)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.65-7.56 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.20 (br, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.47-6.40 (m, 1H), 6.26-6.17 (m, 1H), 5.81-5.76 (m, 1H), 5.22 (s, 2H)。MS: [MH] +339.9。
呈灰色固體狀之 N-(4-((2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (81)(0.102 g，81%)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.23 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 6.43-6.35 (m, 1H), 6.28-6.22 (m, 1H), 5.78-5.74 (m, 1H), 5.28 (s, 2H)。MS: [MH] +374.0。
呈灰色固體狀之 2-((4- 丙烯醯胺基 -2- 氟苯氧基 ) 甲基 )-3- 氯苯甲酸酯 (82)(0.093 g，77%)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.21 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.23 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.43-6.35 (m, 1H), 6.28-6.22 (m, 1H), 5.78-5.73 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.77 (s, 3H)。MS: [MH] +364.0。
呈淺粉色固體狀之 N-(4-((2- 氯 -3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (83)(0.155 g，87%)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.61 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.25-7.11 (m, 3H), 6.95 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.48-6.44 (m, 1H), 6.26-6.21 (m, 1H), 5.79-5.74 (m, 1H), 5.22 (s, 2H)。MS: [MH] +324.0。
呈灰色固體狀之 N-(4-((2- 氯 -4- 氟苯甲基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (84)(0.156 g，87%)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.21 (s, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.33-7.22 (m, 3H), 6.46-6.42 (m, 1H), 6.28-6.23 (m, 1H), 5.79-5.74 (m, 1H), 5.17 (s, 2H)。MS: [MH] +324.0。
呈黃色固體狀之 N-(4-((2- 氯 -6- 氟苯甲基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (85)(0.066 g，74%)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.23 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 6.43-6.37 (m, 1H), 6.29-6.24 (m, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 5.19 (d, J=1.2 Hz, 2H)。MS: [MH] +323.9。
呈粉色固體狀之 N-(4-((2,6- 二氯苯甲基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (86)(0.051 g，55%)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.23 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 6.43-6.36 (m, 1H), 6.28-6.24 (m, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 5.28 (s, 2H)。MS: [MH] +339.9。
呈黃色固體狀之 3-((4- 丙烯醯胺基 -2- 氟苯氧基 ) 甲基 )-4- 氯苯甲酸甲酯 (87)(0.037 g，37%)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.23 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 2H), 6.43-6.36 (m, 1H), 6.28-6.24 (m, 1H), 5.78-5.75 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。MS: [MH] +364.0。
呈白色固體狀之 N-(4-((2- 氯 -5- 甲氧基苯甲基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (88)(0.086 g，93%)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.59 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.96 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.45-6.41 (m, 1H), 6.25-6.18 (m, 1H), 5.77 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.79 (s, 3H)。MS: [MH] +336.1。
呈白色固體狀之 2-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-5- 硝基苯甲腈 (89)(0.077 g，83%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.19 (s, 1H), 7.81-7.63 (m, 5H), 7.32-7.21 (m, 2H), 6.42-6.35 (m, 1H), 6.27-6.23 (m, 1H), 5.76-5.71 (m, 1H), 5.25 (s, 2H)。MS: [MH] +340.0。
呈灰色固體狀之 N-(4-((3- 氯苯甲基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (90)(0.120 g，71%)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.18 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.20 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.42-6.34 (m, 1H), 6.29-6.21 (m, 1H), 5.78-5.72 (m, 1H), 5.26 (s, 2H)。MS: [MH] +306.0。
呈白色固體狀之 N-(3- 氟 -4-((3-( 三氟甲基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (91)(0.010 g，22%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.51-7.49 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.45-6.40 (m, 1H), 6.24-6.17 (m, 1H), 5.76-5.79 (d, J =12 Hz, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H),  2.32-2.12 (s, 2H), 1.95-1.64 (m, 5H), 1.37-1.25 (m, 2H), 1.07-1.13 (m, 1H)。MS: [MH] +346.20。
呈白色固體狀之 N-(4-((3- 氰基苯甲基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (92)(0.117 g，72%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.19 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H),7.63 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.42-6.35 (m, 1H), 6.27-6.23 (m, 1H), 5.77-5.74 (m, 1H), 5.21 (s, 2H)。MS: [MH] +297.1。
呈白色固體狀之 N-(3- 氟 -4-((3- 甲基苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (93)(0.078 g，51%)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.16 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 1H), 7.29-7.14 (m, 6H), 6.41-6.35 (m, 1H), 6.24-6.21 (m, 1H), 5.75-5.72 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)。MS: [MH] +286.1。
呈灰白色固體狀之 N-(3- 氟 -4-(4,4,4- 三氟丁氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (94)(0.040 g，24%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.17 (s, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.14 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.42-6.35- (m, 1H), 6.27-6.22 (m, 1H), 5.77-5.74 (m, 1H), 4.08 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.44-2.39 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H)。MS: [MH] +292.1。
呈白色固體狀之 N-(4-((2,3- 二氟苯甲基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (95)(0.063 g，37%)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.19 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 6.42-6.35 (m, 1H), 6.27-6.23 (m, 1H), 5.77-5.74 (m, 1H), 5.23 (s, 2H)。MS: [MH] +308.1。
呈白色固體狀之 N-(4-((3,4- 二氟苯甲基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (96)(0.103 g，61%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.18 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.55-7.43 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.20 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.42-6.35 (m, 1H), 6.27-6.22 (m, 1H), 5.77-5.74 (m, 1H), 5.13 (s, 2H)。MS: [MH] +308.1。
呈灰色固體狀之 N-(4-((3,5- 二氟苯甲基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (97)(0.078 g，57%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.20 (s, 1H), 7.71 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 7.31-7.28 (s, 1H), 7.24-7.16 (m, 4H), 6.36-6.31 (m, 1H), 6.25 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 5.75-5.70 (m, 1H), 5.18 (s, 2H)。MS: [MH] +308.1。
呈灰白色固體狀之 N-(3- 氟 -4-((2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (98)(0.019 g，75%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 8.99 (s, 1H), 7.61 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 2H), 7.00 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.26-6.19 (m,1H), 5.80 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.35 (s. 1H), 5.32 (s, 2H)。MS: [MH] +342.0。
呈黃色固體狀之 N-(4-((3- 氯 -2- 氟苯甲基 ) 氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (99)(0.094 g，53%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 10.2 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 3H), 6.42-6.35 (m, 1H), 6.25 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.76 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H)。MS: [MH] +324.1。
呈灰白色固體狀之 N-(3- 氟 -4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (100)(0.180 g，29%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.20 (s, 1H), 7.72-7.68 (dd, J= 13.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 3H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.39-6.35 (m, 1H), 6.27-6.22 (dd, J =17.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.77-5.74 (dd, J =9.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H)。MS [MH] +290.4。 實例 1.35. 合成 N-(3- 氟 -4-((3- 氟苯甲基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (101)。
Figure 02_image1061
2- 氟 -N-(3- 氟苯甲基 )-4- 硝基苯胺 (CD-22-E-1)。在室溫下向1,2-二氟-4-硝基苯(1.000 g，6.29 mmol)及(3-氟苯基)甲胺(0.786 g，6.29 mmol)於乙腈(20 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(2.604 g，18.87 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物3小時。將反應混合物傾倒至水(50 mL)中且用乙酸乙酯(35 mL × 2)萃取。用鹽水(25 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用20%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之2-氟-N-(3-氟苯甲基)-4-硝基苯胺 (CD-22-E-1)(0.878 g，53%)。
2- 氟 -N 1-(3- 氟苯甲基 ) 苯 -1,4- 二胺 (CD-22-E-2)。在室溫下向2-氟-N-(3-氟苯甲基)-4-硝基苯胺 (CD-22-E-1)(878 mg，3.3 mmol)於MeOH (20 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (10%) (50 mg)，且在室溫下於H 2氛圍(H 2氣球)下攪拌所得混合物4小時。經由過濾移除催化劑且用MeOH (10 mL × 2)洗滌濾餅，且在減壓下濃縮合併之濾液，得到粗產物，藉由矽膠急驟管柱層析，使用2.5%甲醇/二氯甲烷梯度進行純化，得到呈黃色固體狀之2-氟-N 1-(3-氟苯甲基)苯-1,4-二胺 (CD-22-E-2)(0.490 g，63%)。MS [MH] +235.1。
N-(3- 氟 -4-((3- 氟苯甲基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (101)。在室溫下於氮氣下向2-氟-N 1-(3-氟苯甲基)苯-1,4-二胺 (CD-22-E-2)(0.100 g，0.43 mmol)於飽和NaHCO 3水溶液(4 mL)-DCM (4 mL)混合物中之攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯(0.038 g，0.43 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物10分鐘。在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析，使用50%乙酸乙酯/己烷梯度純化粗殘餘物，得到呈灰白色固體狀之N-(3-氟-4-((3-氟苯甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺 (101)(0.018 mg，15%)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.01 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.59 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.41-6.33 (m, 1H), 6.33-6.10 (m, 2H), 5.76-5.71 (m, 1H), 4.40 (d, J =6.2 Hz, 2H)。MS [MH] +289.2。
以與上文針對N-(3-氟-4-((3-氟苯甲基)胺基)苯基)丙烯醯胺 (101)所述之程序類似之方式製備以下化合物：
呈白色固體狀之 N-(4-(4- 環己基苯氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (102)(0.030 g，30%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.36 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 3H), 6.86-6.84 (m, 2H), 6.45-6.38 (m, 1H), 6.31-6.26 (m, 1H), 5.81-5.78 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 5H), 1.43-1.25 (m, 5H)。MS [MH] +340.2。
呈黃色固體狀之 N-(3- 氟 -4-(3,3,3- 三氟丙氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (103)(0.050 g，54%)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6): 10.19 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.32-7.30 (m,1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.42-6.35 (m, 1 H), 6.27-6.23 (m, 1H), 5.77-5.74 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H) MS: [MH] +278.0。
呈白色固體狀之 N-(3- 氟 -4-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (104)(0.020 g，33%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.87 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.46-6.42 (m, 1H), 6.25-6.18 (m, 1H), 5.99-5.96 (m, 1H), 5.19 (s, 2H)。MS: [MH] +341.2。
呈淺黃色固體狀之 N-(3- 氟 -4-(1-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (105)(0.070 g，57%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.64 (s, 1H), 7.61-7.42 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.77 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.44-6.40 (m, 1H), 6.18-6.14 (m, 1H), 5.77-5.74 (m, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 1.67 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。MS: [MH] +354.2。
呈黃色固體狀之 N-(3- 氟 -4-(3- 氟苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (106)(81 mg，65%)。 1HNMR (400 MHz, CD 3OD): 7.84-7.80 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 6.48-6.38 (m, 2H), 5.83-5.80 (m, 1H)。MS: [MH] +276.0。
呈白色固體狀之 N-(3- 氟 -4-(4- 氟苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (107)(0.072 g，77%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.80-7.77 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 3H), 6.98-6.95 (m, 2H), 6.47-6.37 (m, 2H), 5.82-5.79 (m, 1H)。MS: [MH] +276
呈灰色固體狀之 N-(3- 氟 -4-((4- 氟苯基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (108)(0.014 g，39%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.66-7.62 (m, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.92-7.04 (m, 4H), 6.44-6.31 (m, 2H), 5.75-5.70 (m, 1H)。MS: [MH] +275.1。
呈白色固體狀之 N-(4-(((4,4- 二氟 環己基 ) 甲基 ) 胺基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (109)(0.020 mg，33%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.48-7.44 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.72 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.43-6.30 (m, 2H), 5.76-5.73 (m, 1H), 3.08 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.86-1.68 (m, 3H), 1.37-1.27 (m, 2H)。MS: [MH] +313.0。
呈灰白色固體狀之 N-(4-(3-( 三級丁基 ) 苯氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (110)(0.050 g，60%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.69 (d, J=12.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.07 (t, J=2.0Hz, 1H), 7.02 (t, J=8.8Hz, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H), 6.49- 6.43 (m, 1H), 6.28 -6.19 (m, 1H), 5.83-5.79 (m, 1H), 1.30 (s, 9H)。MS: [MH] +314.1
呈白色固體狀之 N-(4-(4-( 三級丁基 ) 苯氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (111)(0.042 g，35%) 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.67 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.90-6.87 (m, 2H), 6.47-6.43 (m, 1H), 6.28-6.21 (m, 1H), 5.81-5.78 (m, 1H), 1.30 (s, 9H)。MS: [MH] +314.1。
呈白色固體狀之 N-(3- 氟 -4- 苯氧基苯基 ) 丙烯醯胺 (112)(0.143 g，95%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.37 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.20 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.46-6.39 (m, 1H), 6.29-6.24 (m, 1H), 5.82-5.80 (m, 1H)。MS: [MH] +258.1。
呈白色固體狀之 N-(3- 氟 -4-( 間甲苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (113)(0.104 g，83%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.37 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.91 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.76-6.71 (m, 2H), 6.45-6.39 (m, 1H), 6.29-6.24 (m, 1H), 5.82-5.80 (m, 1H), 2.27 (s, 3H)。MS: [MH] +272.0。
呈白色固體狀之 N-(3- 氟 -4-( 對甲苯氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (114)(0.108 g，87%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.35 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 3H), 6.86-6.83 (m, 2H), 6.45-6.38 (m, 1H), 6.28-6.26 (m, 1H), 5.79-5.75 (m, 1H), 2.27 (s, 3H)。MS: [MH] +272.1。
呈灰白色固體狀之 N-(3- 氟 -4-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (115)(0.080 g，69%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.20 (s, 1H), 8.18 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 6.39-6.34 (m, 1H), 6.25-6.20 (m, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 5.32 (s, 2H)。MS: [MH] +341.2。
呈灰白色固體狀之 N-(3- 氟 -4-((2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (116)(0.020 g，38%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.75 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.20 (t, J=12.8 Hz, 2H), 6.94 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.44-6.40 (m, 1H), 6.26-6.22 (m, 1H), 5.85-5.80 (m, 1H), 5.20 (s, 2H)。MS: [MH] +341.2。
呈白色固體狀之 N-(3- 氟 -4-((4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (117)(0.032 g，36%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.21 (s, 1H), 8.89 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 2H), 6.42-6.36 (m, 1H), 6.25-6.20 (m, 1H), 5.76-5.71 (m, 1H), 5.34 (s, 2H)。MS: [MH] +341.2。 實例 1.36. 合成 4- 丙烯醯胺基 -2- 氟 -N-(3- 氟苯基 ) 苯甲醯胺 (118)。
Figure 02_image1063
2- 氟 -N-(3- 氟苯基 )-4- 硝基苯甲醯胺 (CD-22-I-1)。向2-氟-4-硝基苯甲酸(0.183 g，0.99 mmol)、3-氟苯胺(0.100 g，0.90 mmol)及DIPEA (0.349 g，2.70 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加HATU (0.513 g，1.35 mmol)，且在室溫下於氮氣下攪拌所得混合物隔夜。將反應混合物傾倒至水(6 mL)中且用乙酸乙酯(8 mL × 2)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機萃取物，經Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用20-50%己烷/乙酸乙酯梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之2-氟-N-(3-氟苯基)-4-硝基苯甲醯胺 (CD-22-I-1)(0.130 g，52%)。
4- 胺基 -2- 氟 -N-(3- 氟苯基 ) 苯甲醯胺 (CD-22-I-2)。在室溫下向2-氟-N-(3-氟苯基)-4-硝基苯甲醯胺 (CD-22-I-1)(0.130 g，0.467 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%) (5 mg)，且在室溫下於H 2氛圍(H 2氣球)下攪拌所得混合物4小時。經由過濾移除催化劑，用MeOH (10 mL × 2)洗滌濾餅，且在減壓下濃縮合併之濾液，得到呈白色固體狀之4-胺基-2-氟-N-(3-氟苯基)苯甲醯胺 (CD-22-I-2)(0.120 g，100%)。MS [MH] +249.3。
4- 丙烯醯胺基 -2- 氟 -N-(3- 氟苯基 ) 苯甲醯胺 (118)。在室溫下於氮氣下向4-胺基-2-氟-N-(3-氟苯基)苯甲醯胺 (CD-22-I-2)(0.070 g，0.28mmol)於飽和NaHCO 3水溶液(2 mL)-THF (2 mL)混合物中之溶液中逐滴添加丙烯醯氯(0.025 g，0.28 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物10分鐘。將反應混合物傾倒至水(5 mL)中且用DCM (5 mL × 2)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之4-丙烯醯胺基-2-氟-N-(3-氟苯基)苯甲醯胺 (118) (0.050 g，58%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.49 (d, J=16.8 Hz, 1H), 8.13 (t, J=8.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.0 Hz, 15.2 Hz, 1H), 7.68-7.65(m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.16 (dd, J=2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.52-6.23 (m, 1H)。MS [MH] +303.4 實例 1.37. 合成 N-(3- 氟 -4-(1,2,3,4- 四氫萘 -2- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (119)。
Figure 02_image1065
三氟甲烷磺酸 3,4- 二氫萘 -2- 基酯 (CD-22-N-1)。在0℃下向3,4-二氫萘-2(1H)-酮(2.000 g，13.6 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中逐滴添加KOtBu (1.993 g，17.8 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液，且在0℃下攪拌所得混合物1小時。接著，在-20℃下添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(6.4 g，17.8 mmol)，且在0℃下攪拌所得混合物4小時。將反應混合物傾倒至水(50 mL)中且用乙酸乙酯(50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用己烷梯度純化所得粗物質，得到呈無色油狀之三氟甲烷磺酸3,4-二氫萘-2-基酯 (CD-22-N-1)(4.050 g，92%)。MS [MH] +279.0。
4-(3,4- 二氫萘 -2- 基 )-3- 氟苯胺 ( CD-22-N-2)。在室溫下於氮氣氛圍下向三氟甲烷磺酸3,4-二氫萘-2-基酯 (CD-22-N-1)(0.093 g，0.39 mmol)、3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯胺(0.100 g，0.36 mmol)及碳酸鉀(100 mg，0.72 mmol)於甲苯(4 mL)-乙醇(1 mL)-水(1 mL)中之混合物中添加肆(三苯基膦)鈀(0.041 mg，0.03 mmol)；將混合物用氮氣脫氣三次。使所得混合物回流2小時。過濾所得混合物，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，使用10%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈棕色油狀之4-(3,4-二氫萘-2-基)-3-氟苯胺 ( CD-22-N-2)(0.066 g，78%)。MS [MH] +240.0。
3- 氟 -4-(1,2,3,4- 四氫萘 -2- 基 ) 苯胺 (CD-22-N-3)。在室溫下向4-(3,4-二氫萘-2-基)-3-氟苯胺 (CD-22-N-2)(66 mg，0.28 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%) (5 mg)，且在室溫下於H 2氛圍(H 2氣球)下攪拌所得混合物4小時。經由過濾移除催化劑，用MeOH (10 mL × 2)洗滌濾餅，且在減壓下濃縮合併之濾液，得到粗產物，藉由矽膠急驟管柱層析，使用2.5%甲醇/二氯甲烷梯度進行純化，得到呈黃色油狀之3-氟-4-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)苯胺 (CD-22-N-3)(0.047 g，71%)。MS [MH] +242.0
N-(3- 氟 -4-(1,2,3,4- 四氫萘 -2- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (119)。在室溫下於氮氣下向3-氟-4-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)苯胺 (CD-22-N-3)(0.047 mg，0.20 mmol)於飽和NaHCO 3水溶液(4mL)-DCM (4 mL)混合物中之混合物中逐滴添加丙烯醯氯(0.026 g，0.30 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物10分鐘。收集有機層，且用DCM (5 mL × 2)萃取水層。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(3-氟-4-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)苯基)丙烯醯胺 (119)(0.020 g，31%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 7.67 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 4H), 6.41 (d, J=16.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.78 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.96-2.82 (m, 4H), 2.02-1.87 (m, 2H)。MS [MH] +296.0。 實例 1.38. 合成 N-(4-( 色烷 -3- 基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (120)。
Figure 02_image1067
3-(4- 胺基 -2- 氟苯基 ) 色烷 -4- 醇 (CD-22-O-1)。在0℃下於氮氣下向3-(4-胺基-2-氟苯基)色烷-4-酮 (CD-22-Z-4)(0.060 g，0.23 mmol)於甲醇(4 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(0.035 g，0.93 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮，得到 3-(4- 胺基 -2- 氟苯基 ) 色烷 -4- 醇 (CD-22-O-1)(0.060 g，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟。MS [MH] +260.3。
4-( 色烷 -3- 基 )-3- 氟苯胺 (CD-22-O-2)。在室溫下於氮氣下將3-(4-胺基-2-氟苯基)色烷-4-醇 (CD-22-O-1)(0.060 g，粗物質)於TFA (1 mL)-三乙基矽烷(1 mL)中之混合物攪拌2小時。在真空下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析，使用2-10%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈淺黃色固體狀之4-(色烷-3-基)-3-氟苯胺 (CD-22-O-2)(0.049 g，兩個步驟87%)。MS [MH] +244.0。
N-(4-( 色烷 -3- 基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (120)。在室溫下於氮氣下向4-(色烷-3-基)-3-氟苯胺 (CD-22-O-2)(0.049 g，0.201 mmol)於飽和NaHCO 3水溶液(2 mL)-DCM (2 mL)混合物中之攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯(0.027 g，0.30 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物10分鐘。收集有機層，且用DCM (5 mL × 2)萃取水層。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用25-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(4-(色烷-3-基)-3-氟苯基)丙烯醯胺 (120)(0.024 g，57%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.57-7.51 (m, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 7.00 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.78-6.70 (m, 2H), 6.37-6.25 (m, 2H), 5.75-5.70 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 4.02 (t, J=10.0 Hz, 1H), 3.04-2.89 (m, 2H), 3.04-2.89 (m, 1H)。MS [MH] +298.1。 實例 1.39. 合成 N-(4-(3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -3- 基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (121)。
Figure 02_image1069
2- 溴 -1-(4- 溴 -2- 氟苯基 ) 乙酮 (CD-22-P-1)。在0℃下於N 2下向1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮(3 g，13.8 mmol)於DCM (70 mL)中之溶液中逐滴添加含Br 2(2.2 g，13.8 mmol)之AcOH (6 mL)，且在室溫下攪拌所得混合物12小時。將反應混合物傾倒至冰-水(100 mL)中且用乙酸乙酯(80 ml × 3)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用10-15% DCM/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之2-溴-1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮 (CD-22-P-1)(3.58 g，87%)。
3-(4- 溴 -2- 氟苯基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -3- 醇 (CD-22-P-2)。在室溫下於氮氣下向2-溴-1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮 (CD-22-P-1)(1.5 g，5.1 mmol)及2-胺基苯酚(0.553 g，5.1 mmol)於丙酮(25 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(1.1 g，7.6 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物12小時。過濾所得混合物，且在真空中濃縮濾液。藉由鹼性Al 2O 3管柱層析，使用2-3%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之3-(4-溴-2-氟苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-醇 (CD-22-P-2)(0.250 g，15%)。MS [MH-16] +308.0。
3-(4- 溴 -2- 氟苯基 )-3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 (CD-22-P-3)。在0℃下於N 2下向3-(4-溴-2-氟苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-醇 (CD-22-P-2)(0.270 g，0.80 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (0.946 g，8.30 mmol)-Et 3SiH (0.963 g，8.30 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。將反應混合物傾倒至NaHCO 3水溶液(飽和，100 mL)中且用DCM (25 ml × 2)萃取。用鹽水(25 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之3-(4-溴-2-氟苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪 (CD-22-P-3)(0.250 g，95%)。MS [MH] +310.0。
(4-(3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -3- 基 )-3- 氟苯基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-P-4)。在室溫下於氮氣氛圍下向3-(4-溴-2-氟苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪 (CD-22-P-3)(0.200 g，0.65 mmol)、胺基甲酸三級丁酯(0.113 g，0.97 mmol)、XantPhos (0.075 g，0.13 mmol)及Cs 2CO 3(0.619 g，1.9 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(0.059 g，0.065 mmol)；將混合物用氮氣脫氣三次。使所得混合物回流12小時。過濾所得混合物，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，使用20-30%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之(4-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)-3-氟苯基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-P-4)(0.100 g，44%)。MS [MH] +345.1。
4-(3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -3- 基 )-3- 氟苯胺鹽酸鹽 (CD-22-P-5)。在室溫下將(4-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)-3-氟苯基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-P-4)(0.095 g，0.27 mmol)於4 N HCl/1,4-二噁烷(1 mL)中之混合物攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之4-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)-3-氟苯胺鹽酸鹽 (CD-22-P-5)(0.060 g，80%)。
N-(4-(3,4- 二氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -3- 基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (121)。在0℃下向4-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)-3-氟苯胺鹽酸鹽 (CD-22-P-5)(0.065 g，0.27 mmol)及TEA (0.067 g，0.67 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.024 mg，0.27 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之N-(4-(3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3-基)-3-氟苯基)丙烯醯胺 (121)(0.035 g，43%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.66 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.14 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.88-6.85 (m, 2H), 6.70 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.45 (d, J=16.8 Hz, 1H), 6.26-6.19 (m, 1H), 5.80 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.86-4.82 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.94 (br, 1H)。MS [MH] +299.3。 實例 1.40. 合成 N-(4-(2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -2- 基 )-3- 氟 苯基 ) 丙烯醯胺 (122)。
Figure 02_image1071
1-(2- 氟 -4- 硝基苯基 )-2-(2- 羥基苯氧基 ) 乙酮 (CD-22-Q-1)。在室溫下向兒茶酚(0.210 g，1.90 mmol)及碳酸鉀(0.524 g，3.81 mmol)於乙腈(5 mL)中之攪拌溶液中添加2-溴-1-(2-氟-4-硝基苯基)乙酮(0.500 g，1.90 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物2分鐘。將反應混合物傾倒至水(20 mL)中且用乙酸乙酯(15 mL × 2)萃取。用鹽水(25 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用10%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色油狀之1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-(2-羥基苯氧基)乙酮 (CD-22-Q-1)(0.120 g，21%)。
2-(2-(2- 氟 -4- 硝基苯基 )-2- 羥基乙氧基 ) 苯酚 (CD-22-Q-2)。在室溫下向1-(2-氟-4-硝基苯基)-2-(2-羥基苯氧基)乙酮 (CD-22-Q-1)(0.120 g，0.44 mmol)於甲醇(5 ml)中之攪拌溶液中添加四氟硼酸鈉(0.017 g，0.44 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用20%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之2-(2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-羥基乙氧基)苯酚 (CD-22-Q-2)(0.910 g，75%)。
2-(2- 氟 -4- 硝基苯基 )-2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 (CD-22-Q-3)。在0℃下向2-(2-(2-氟-4-硝基苯基)-2-羥基乙氧基)苯酚 (CD-22-Q-2)(0.090 g，0.30 mmol)及三苯基膦(157 mg，0.6 mmol)於無水四氫呋喃(5 mL)中之攪拌溶液中添加DIAD (0.124 g，0.60 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物1小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(10 mL × 2)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用10%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之2-(2-氟-4-硝基苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯 (CD-22-Q-3)(0.030 g，35%)。
4-(2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -2- 基 )-3- 氟苯胺 (CD-22-Q-4)。在室溫下向2-(2-氟-4-硝基苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯 (CD-22-Q-3)(0.030 g，0.11 mmol)於甲醇(10 ml)中之溶液中添加Pd/C (10%) (5 mg)，且在室溫下於H 2氛圍(H 2氣球)下攪拌所得混合物4小時。經由過濾移除催化劑，用MeOH (5 mL × 2)洗滌濾餅，且在減壓下濃縮合併之濾液，得到粗產物，藉由矽膠急驟管柱層析，使用2.5%甲醇/二氯甲烷梯度進行純化，得到呈無色油狀之4-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-3-氟苯胺 (CD-22-Q-4)(0.025 g，粗物質)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS [MH] +246.3。
N-(4-(2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -2- 基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (122)。在室溫下於氮氣下向4-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-3-氟苯胺 (CD-22-Q-4)(0.020 g，0.080 mmol)於飽和NaHCO 3水溶液(1 mL)-DCM (1 mL)混合物中之攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯(0.0073 g，0.080 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物10分鐘。收集有機層，且用DCM (3 mL × 2)萃取水層。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用5%甲醇/二氯甲烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(4-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-3-氟苯基)丙烯醯胺 (122)(0.018 g，59%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.45 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.46-6.39 (m, 1H), 6.32-6.27 (m, 1H), 5.83-5.80 (m, 1H), 5.40-5.37 (m, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H)。MS [MH] +300.3。 實例 1.41. 合成 N-(4-(1-(2- 氯苯基 ) 乙氧基 )-3- 氟苯基 ) 丙烯醯胺 (123)。
Figure 02_image1073
在0℃下向PPh 3(0.433 g，1.65 mmol)於THF (6 mL)中之攪拌混合物中添加DIAD (0.333 mg，1.65 mmol)，且在5℃下攪拌所得混合物20分鐘直至出現白色固體。接著，在室溫下添加1-(2-氯苯基)乙醇(0.172 g，1.10 mmol)且攪拌5分鐘。將反應混合物添加至N-(3-氟-4-羥基苯基)丙烯醯胺 (CD-22-C-1)(0.100 g，0.55 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由矽膠管柱層析，使用25%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(4-(1-(2-氯苯基)乙氧基)-3-氟苯基)丙烯醯胺 (123)(0.078 mg，45%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.15 (s, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.87 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.39-6.32 (m, 1H), 6.28-6.23 (m, 1H), 5.75-5.70 (m, 2H), 1.58 (d, J=6.4 Hz, 3H)。MS [MH] +320.4。
以與上文針對N-(4-(1-(2-氯苯基)乙氧基)-3-氟苯基)丙烯醯胺 (123)所述之程序類似之方式製備以下化合物：
呈白色固體狀之 N-(3- 氟 -4-(1-(3- 氟苯基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (124)(0.084 g，50%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.15 (s, 1H), 7.66-7.61 (m,1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.18-7.01 (m, 3H), 6.39-6.32 (m, 1H), 6.25-6.20 (m, 1H), 5.71-5.74 (m, 1H), 5.54-5.49 (m, 1H), 1.56 (d, J =6.4 Hz, 3H)。MS [MH] +304.0。 實例 1.42. 合成 (E)-4-( 二甲基胺基 )-N-(3- 氟 -4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丁 -2- 烯醯胺 (125)。
Figure 02_image1075
2- 氟 -1-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-4- 硝基苯 (CD-22-U-1)。在室溫下於氮氣下向2-氟-4-硝基苯酚(1.000 g，6.37 mmol)及1-(溴甲基)-3-氟苯(1.260 g，6.69 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.320 g，9.56 mmol)，且在50℃下攪拌所得混合物2小時。冷卻至室溫後，將反應混合物傾倒至水(15 mL)中且用乙酸乙酯(30 mL × 2)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機萃取物，經Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用10%-20%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈灰白色固體狀之2-氟-1-((3-氟苯甲基)氧基)-4-硝基苯 (CD-22-U-1)(1.580 g，94%)。
3- 氟 -4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 苯胺 (CD-22-U-2)。在室溫下於氮氣下向2-氟-1-((3-氟苯甲基)氧基)-4-硝基苯 (CD-22-U-1)(0.500 g，1.89 mmol)及氯化銨(0.504 g，9.43 mmol)於乙醇-水(9 mL-3 mL)中之混合物中添加鐵粉(0.528 g，9.43 mmol)，且在80℃下攪拌所得混合物2小時。冷卻至室溫後，經由過濾移除鐵且用甲醇(10 mL × 2)洗滌。在真空中濃縮合併之有機濾液。藉由矽膠管柱層析，使用20%-30%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之3-氟-4-((3-氟苯甲基)氧基)苯胺 (CD-22-U-2)(0.414 g，93%)。MS: [MH] +236.2。
(E)-4-( 二甲基胺基 )-N-(3- 氟 -4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丁 -2- 烯醯胺 (125)。向(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽(0.060 g，0.36 mmol)、3-氟-4-((3-氟苯甲基)氧基)苯胺 (CD-22-U-2)(0.085 g，0.36 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.140 g，1.09 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (2-(7-氮雜-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽) (0.165 mg，0.43 mmol)，且在室溫下於氮氣下攪拌所得混合物隔夜。將反應混合物傾倒至水(6 mL)中且用乙酸乙酯(8 mL × 2)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機萃取物，經Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由製備型TLC，使用含有1%氫氧化銨之50%乙酸乙酯/二氯甲烷梯度純化所得粗物質，得到呈灰白色固體狀之(E)-4-(二甲基胺基)-N-(3-氟-4-((3-氟苯甲基)氧基)苯基)丁-2-烯醯胺 (125)(0.035 g，28%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.15 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.76-6.68 (m, 1H), 6.27-6.20 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.14 (d, J=5.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H)。MS: [MH] +347.5。
以與上文針對(E)-4-(二甲基胺基)-N-(3-氟-4-((3-氟苯甲基)氧基)苯基)丁-2-烯醯胺 (125)所述之程序類似之方式製備以下化合物：
N-(3- 氟 -4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丁 -3- 炔醯胺 (126)(45 mg，8.8%)： 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.52-7.45 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.91 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.74 (t, J=5.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H)。MS: [MH] +302.0。 實例 1.43. 合成 N-(6- 氟 -5-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙烯醯胺 (127)。
Figure 02_image1077
(5- 溴 -6- 氟吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-V-1)。在0℃下於氮氣下向5-溴-6-氟吡啶-2-胺(0.500 g，2.62 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.032 g，0.26 mmol)及三乙胺(0.530 g，5.24 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加草酸二-三級丁酯(628 mg，2.88 mmol)，且在0℃下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物傾倒至水(30 mL)中且用DCM (15 mL × 2)萃取。用鹽水(25 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用2.5%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈無色油狀之(5-溴-6-氟吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-V-1)(0.374 g，49%)。MS [MH-56] +234.8。
(6- 氟 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二噁硼烷 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-V-2)。在室溫下於氮氣氛圍下向(5-溴-6-氟吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-V-1)(0.374 g，1.29 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二噁硼烷) (0.653 g，2.57 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.094 g，0.13 mmol)之溶液中添加含乙酸鉀(0.211 g，2.57 mmol)之1,4-二噁烷(10 mL)；將混合物用氮氣脫氣三次。使所得混合物回流2小時。過濾所得混合物，且在真空中濃縮濾液，得到呈黃色油狀之(6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-V-2)(0.405 g，91%)。
(6- 氟 -5- 羥基吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-V-3)。在室溫下向(6-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-V-2)(0.400 g，1.18 mmol)於THF (10 ml)-H 2O (5 mL)中之溶液中添加過硼酸鈉(0.364 g，2.36 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物1小時。在真空中濃縮反應物。藉由矽膠管柱層析，使用10%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈無色油狀之(6-氟-5-羥基吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-V-3)(0.103 g，40%)。MS [MH-56] +173.0
(6- 氟 -5-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-V-4)。在室溫下向(6-氟-5-羥基吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-V-3)(0.100 g，0.44 mmol)及1-(溴甲基)-3-氟苯(0.091 g，0.48 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.121 g，0.88 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物傾倒至水(20 mL)中且用乙酸乙酯(10 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用2%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈無色油狀之(6-氟-5-((3-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-V-4)(0.078 g，53%)。[MH] +337.1。
6- 氟 -5-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 胺 (CD-22-V-5)。在室溫下向(6-氟-5-((3-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-V-4)(0.075 g，0.22 mmol)於DCM (2 mL)中之攪拌混合物中添加TFA (1 mL)，且在室溫下攪拌所得混合物1小時。在真空中濃縮反應混合物，得到呈灰白色固體狀之6-氟-5-((3-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-胺 (CD-22-V-5)(0.071 g，100%)。[MH] +237.2。
N-(6- 氟 -5-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙烯醯胺 (127)。在0℃下向6-氟-5-((3-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-胺 (CD-22-V-5)(0.071 g，0.30 mmol)及TEA (0.091 g，0.90 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.045 g，0.50 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之N-(6-氟-5-((3-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)丙烯醯胺 (127)(0.068 g，78%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.78 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (t, J=9.6 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.62-6.55 (m, 1H), 6.37-6.33 (m, 1H), 5.85-5.82 (m, 1H), 5.28 (s, 2H)。[MH] +291.3。
以與上文針對N-(6-氟-5-((3-氟苯甲基)氧基)吡啶-2-基)丙烯醯胺 (127)所述之程序類似之方式製備以下化合物：
呈白色固體狀之 N-(4- 氟 -5-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙烯醯胺 (128)(0.025 g，50%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.87 (s, 1H), 8.32 (d, J=10.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J=13.2 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.56-6.51 (m, 1H), 6.35-6.30 (m, 1H), 5.79-5.72 (m 1H), 5.28 (s, 2H)。MS [MH] +291.6。 實例 1.44. 合成 N-(5- 氟 -6-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 丙烯醯胺 (129)。
Figure 02_image1079
5- 溴 -3- 氟 -2-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 (CD-22-X-1)。在0℃下向5-溴-2,3-二氟吡啶(0.200 g，1.04 mmol)及(3-氟苯基)甲醇(0.131 g，1.04 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，於礦物油中) (0.050 g，1.25 mmol)，且在氮氣下攪拌所得混合物1小時。將反應混合物傾倒至冰-水(5 mL)中且用乙酸乙酯(10 mL × 2)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用80%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之5-溴-3-氟-2-((3-氟苯甲基)氧基)吡啶 (CD-22-X-1)(0.240 g，77%)。MS [MH] +301.8。
(5- 氟 -6-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-X-2)。在室溫下於氮氣氛圍下向5-溴-3-氟-2-((3-氟苯甲基)氧基)吡啶 (CD-22-X-1)(0.240 g，0.8 mmol)、胺基甲酸三級丁酯(0.103 g，0.88 mmol)、XantPhos (0.093 g，0.16 mmol)及Cs 2CO 3(0.780 g，2.4 mmol)於甲苯(2 mL)中之混合物中添加Pd 2(dba) 3(0.073 g，0.08 mmol)且在110℃下攪拌；將混合物用氮氣脫氣三次。使所得混合物回流2小時。過濾所得混合物且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，使用5%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之(5-氟-6-((3-氟苯甲基)氧基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-X-2)(0.105 g，39%)。MS [MH] +337.4。
5- 氟 -6-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -3- 胺 (CD-22-X-3)。在室溫下將(5-氟-6-((3-氟苯甲基)氧基)吡啶-3-基)胺基甲酸三級丁酯 (CD-22-X-2)(0.105 g，0.31 mmol)於HCl/二噁烷(4 M，2 mL)中之混合物攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈棕色固體狀之5-氟-6-((3-氟苯甲基)氧基)吡啶-3-胺 (CD-22-X-3)(0.075 g，粗物質)，其未經純化即進入下一步驟。
N-(5- 氟 -6-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 丙烯醯胺 (129)。在0℃下向5-氟-6-((3-氟苯甲基)氧基)吡啶-3-胺 (CD-22-X-3)(0.075 g，粗物質)及TEA (0.094 g，0.93 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.031 g，0.34 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(5-氟-6-((3-氟苯甲基)氧基)吡啶-3-基)丙烯醯胺 (129)(0.030 g，兩個步驟：33%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.41 (s, 1H), 8.20 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.45-6.40 (m, 1H), 6.28-6.23 (m, 1H), 5.86-5.81 (m, 1H), 5.43 (s, 2H)。MS [MH] +291.3。 實例 1.45. 合成 N-(3- 氰基 -4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (130)。
Figure 02_image1081
2-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 )-5- 硝基苯甲腈 (CD-22-Y-1)。在室溫下向2-氟-5-硝基苯甲腈(0.500 g，3.01 mmol)及(3-氟苯基)甲醇(0.455 g，3.61 mmol)於DMSO (4 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(0.830 g，6.02 mmol)，且在80℃下於氮氣下攪拌所得混合物10小時。冷卻至室溫後，將反應混合物傾倒至水(15 mL)中且在室溫下攪拌10分鐘。經由過濾收集固體，用己烷(10 mL x 2)洗滌濾餅，且在真空中乾燥，得到呈黃色固體狀之2-((3-氟苯甲基)氧基)-5-硝基苯甲腈 (CD-22-Y-1)(0.759 g，93%)。
5- 胺基 -2-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 苯甲腈 (CD-22-Y-2)。在室溫下向2-((3-氟苯甲基)氧基)-5-硝基苯甲腈 (CD-22-Y-1)(0.200 g，0.73 mmol)及氯化銨(0.275 g，5.14 mmol)於EtOH (5 mL)-H 2O (2 mL)中之溶液中添加鐵粉(288 mg，5.14 mmol)，且使所得混合物回流2小時。冷卻至室溫後，經由過濾移除鐵且用甲醇(10 mL × 2)洗滌。在真空中濃縮合併之有機濾液。藉由矽膠管柱層析，使用20%-30%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之5-胺基-2-((3-氟苯甲基)氧基)苯甲腈 (CD-22-Y-2)(0.165 g，93%)。MS [MH] +243.0。
N-(3- 氰基 -4-((3- 氟苯甲基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (130)。在室溫下於氮氣下向5-胺基-2-((3-氟苯甲基)氧基)苯甲腈 (CD-22-Y-2)(0.080 g，0.33 mmol)於飽和NaHCO 3水溶液(2 mL)-DCM (2 mL)混合物中之攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯(0.045 g，0.49 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物10分鐘。收集有機層，且用DCM (5 mL × 2)萃取水層。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之N-(3-氰基-4-((3-氟苯甲基)氧基)苯基)丙烯醯胺 (130)(0.056 g，57%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.43 (s, 1H), 8.08 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.32 (t, J=8.4 Hz, 3H), 7.20 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.41 (dd, J=16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.82-5.75 (m, 1H), 5.29 (s, 2H)。MS [MH] +297.0。 實例 1.46. 合成 N-(3- 氟 -4-(4- 側氧基色烷 -3- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (131)。
Figure 02_image1083
(E)-3-( 二甲基胺基 )-1-(2- 羥基苯基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 (CD-22-Z-1)。在103℃下於氮氣下將1-(2-羥基苯基)乙酮(1.000 g，7.34 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(0.963 g，8.08 mmol)中之混合物攪拌10小時。冷卻至室溫後，經由過濾收集固體，且用己烷(10 mL x 2)洗滌濾餅，在真空中乾燥，得到呈棕色固體狀之(E)-3-(二甲基胺基)-1-(2-羥基苯基)丙-2-烯-1-酮 (CD-22-Z-1)(1.270 g，91%)。MS [MH] +192.3。
2- 溴 -4H- 色烯 -4- 酮 (CD-22-Z-2)。在0℃下向(E)-3-(二甲基胺基)-1-(2-羥基苯基)丙-2-烯-1-酮 (CD-22-Z-1)(1.270 g，6.64 mmol)於氯仿(10 mL)中之溶液中逐滴添加含溴(1.060 g，9.96 mmol)之氯仿(2 mL)，且在室溫下於氮氣下攪拌所得混合物2小時。將反應混合物傾倒至水(20 mL)中且用乙酸乙酯(20 mL)萃取。收集有機層，且用乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取水層。用鹽水(25 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用10-20%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之2-溴-4H-色烯-4-酮 (CD-22-Z-2)(0.538 g，36%)。MS [MH] +224.9, 226.8
3-(4- 胺基 -2- 氟苯基 )-4H- 色烯 -4- 酮 (CD-22-Z-3)。在室溫下於氮氣氛圍下向2-溴-4H-色烯-4-酮 (CD-22-Z-2)(0.455 g，2.02 mmol)、3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯胺(0.479 g，2.02 mmol)及碳酸鉀(0.100 g，0.72 mmol)於甲苯(4 mL)-水(1 mL)中之攪拌混合物中添加氯化雙(三苯基膦)鈀(II) (0.043 mg，0.06 mmol)；將混合物用氮氣脫氣三次。使所得混合物回流2小時。過濾所得混合物，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析，使用10-33%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之3-(4-胺基-2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮 (CD-22-Z-3)(0.240 g，46%)。MS [MH] +226.2。
3-(4- 胺基 -2- 氟苯基 ) 色烷 -4- 酮 (CD-22-Z-4)。在-78℃下於氮氣下向3-(4-胺基-2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮 (CD-22-Z-3)(0.240 g，0.941 mmol)於無水四氫呋喃(4 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加L-selectride (1.0M，於THF中) (2 mL，2.06 mmol)，且在-78℃下攪拌所得混合物10分鐘。將反應混合物傾倒至氯化銨水溶液(10 mL)中且用乙酸乙酯(10 mL × 2)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用10-20%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之3-(4-胺基-2-氟苯基)色烷-4-酮 (CD-22-Z-4)(0.210 g，87%)。MS [MH] +228.1。
N-(3- 氟 -4-(4- 側氧基色烷 -3- 基 ) 苯基 ) 丙烯醯胺 (131)。在0℃下向3-(4-胺基-2-氟苯基)色烷-4-酮 (CD-22-Z-4)(0.050 g，0.19 mmol)及三乙胺(0.039 mg，0.39 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之攪拌溶液中添加丙烯醯氯(0.023 mg，0.25 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物2小時。將反應物傾倒至水(5 mL)中且用DCM (5 mL × 2)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(3-氟-4-(4-側氧基色烷-3-基)苯基)丙烯醯胺 (131)(0.021 g，35%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.81-7.76 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.50-7.46 (m 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.13 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.36-6.24 (m, 2H), 5.73-5.69 (m, 1H), 4.49-4.58 (m, 2H), 4.27-4.24 (m, 1H)。MS [MH] +312.1。 實例 1.47. 合成 N-(6- 氟 -2- 異戊基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (132)。
Figure 02_image1085
N-(4- 氟 -2- 羥基苯基 )-4- 甲基戊醯胺 (CD-31-B-1)。在0℃下向N-(4-氟-2-羥基苯基)-4-甲基戊醯胺(1.500 g，11.80 mmol)、4-甲基戊酸(1.400 g，11.80 mmol)及DIPEA (4.600 g，35.4 mmol)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (5.4 g，14.2 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30-50%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之N-(4-氟-2-羥基苯基)-4-甲基戊醯胺 (CD-31-B-1)(1.94 g，3%)。MS: [MH] +271.3。
N-(4- 氟 -2- 羥基 -5- 硝基苯基 )-4- 甲基戊醯胺 (CD-31-B-2)。在室溫下將N-(4-氟-2-羥基苯基)-4-甲基戊醯胺 (CD-31-B-1)(1.94 g，8.6 mmol)及硝酸(250 mg，2.58 mmol)於硫酸(6.6 ml)中之混合物攪拌2小時。用冰水(20 mL)淬滅混合物且用氫氧化鈉調節至pH 6-7。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用20%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黑色固體狀之N-(4-氟-2-羥基-5-硝基苯基)-4-甲基戊醯胺 (CD-31-B-2)(0.410 g，18%)。MS: [MH] +271.1。
6- 氟 -2- 異戊基 -5- 硝基苯并 [d] 噁唑 (CD-31-B-3)。在室溫下向N-(4-氟-2-羥基-5-硝基苯基)-4-甲基戊醯胺 (CD-31-B-2)(0.410 mg，1.52 mmol)於甲苯(3 ml)中之混合物中添加對甲苯磺酸(0.056 g，0.30 mmol)，且在105℃下攪拌所得混合物隔夜。4小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用20%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之6-氟-2-異戊基-5-硝基苯并[d]噁唑 (CD-31-B-3)(0.220 g，54%)。MS: [MH] +252.9。
6- 氟 -2- 異戊基苯并 [d] 噁唑 -5- 胺 (CD-31-B-4)。在室溫下於氮氣下向6-氟-2-異戊基-5-硝基苯并[d]噁唑 (CD-31-B-3)(0.100 g，0.40 mmol)及氯化銨(0.212 g，3.96 mmol)於乙醇(2mL)-水(0.5 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.077 g，1.39 mmol)，且在80℃下攪拌所得混合物2小時。冷卻至室溫後，經由過濾移除鐵且用甲醇(10 mL × 2)洗滌。在真空中濃縮合併之有機濾液，得到呈黃色固體狀之6-氟-2-異戊基苯并[d]噁唑-5-胺 (CD-31-B-4)(0.060 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS: [MH] +223.1
N-(6- 氟 -2- 異戊基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (132)。在0℃下向6-氟-2-異戊基苯并[d]噁唑-5-胺 (CD-31-B-4)(0.060 g，0.27 mmol)及三乙胺(0.161 g，1.08 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之攪拌溶液中添加丙烯醯氯(0.024 g，0.27 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL× 2)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用20%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(6-氟-2-異戊基苯并[d]噁唑-5-基)丙烯醯胺 (132)(0.075 g，40%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.24 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 6.61-6.54 (m, 1H), 6.45-6.40 (dd, J= 6.4 Hz, 1H), 5.85-5.82 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.01 (d, J=1.0 Hz, 6H)。MS: [MH] +277.2。
以與上文針對N-(6-氟-2-異戊基苯并[d]噁唑-5-基)丙烯醯胺 (132)所述之程序類似之方式製備以下化合物：
呈棕色固體狀之 N-(6- 氟 -2-(4,4,4- 三氟丁基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (133)(0.030 g，54%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): 10.01 (s, 1H), 8.24-8.21 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.30 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.81-5.78 (m, 1H), 3.06 (t, J=3.2 Hz, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 2H)。MS: [MH] +317.1。
呈白色固體狀之 N-(2-( 環丙基甲基 )-6- 氟苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (134)(0.410 g，47%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.00 (s, 1H), 8.21 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.32-6.27 (m, 1H), 5.61-5.78 (m, 1H), 2.86 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.22-1.14 (m, 1H), 0.59-0.54 (m, 2H), 0.32-0.28 (m, 2H)。MS: [MH] +261.2。
呈黃色固體狀之 N-(2-(4,4- 二氟環己基 )-6- 氟苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (135)(0.028 g，53%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.74-8.72 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29 (d, J= 10.0Hz, 1H), 6.48-6.42 (m, 1H), 6.29-6.23 (m, 1H), 5.83 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 6H), 2.01-1.87 (m, 2H)。MS: [MH] +271.1。
呈黃色固體狀之 N-(2-((4,4- 二氟環己基 ) 甲基 )-6- 氟苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (136)(0.032 g，78%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.71 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.48-6.44 (m, 1H), 6.29-6.24 (m, 1H), 5.83-5.80 (m, 1H), 2.86 (d, J=6.8 Hz, 1H), 2.12-2.01 (s, 3H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H)。MS: [MH] +339.3。
呈黃色固體狀之 N-(2- 苯甲基 -6- 氟苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (137)(0.015 g，82%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): 8.74-8.73 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 4H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.50-6.45 (m, 1H), 6.32-6.25 (m, 1H), 5.84-5.81 (m, 1H), 4.26 (s, 2H)。MS: [MH] +297.2。
呈黃色固體狀之 N-(2-(4,4- 二氟環己基 )-6- 氟苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (138)(0.028 g，53%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.74-8.72 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 6.48-6.44 (m, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 5.84-5.80 (m, 1H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.25-2.10 (m, 6H), 2.01-1.87 (m, 2H)。MS: [MH] +271.1。
呈黃色固體狀之 N-(6- 氟 -2-(3- 氟苯乙基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (139)(0.017，35%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.73-8.72 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.50-6.46 (m, 1H), 6.29-6.26 (m, 1H), 5.84-5.82 (m, 1H), 3.35-3.17 (m, 4H)。MS: [MH] +329.1。
呈白色固體狀之 N-(6- 氟 -2-(3,3,4,4,4- 五氟丁基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (140)(0.056 g，84%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.03 (s, 1H), 8.25 (t, J=6.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.32-6.27 (m, 1H), 5.81-5.78 (m, 1H), 3.28 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.91-2.78 (m, 2H)。MS: [MH] +353.1。
呈白色固體狀之 N-(4- 氟 -2-(4- 甲基戊基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (141)(0.023 g，18%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.31 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J=16.8 Hz, 1H), 6.32-6.29 (m, 1H), 5.83 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.92 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 1H), 1.33-1.28 (m, 2H), 0.91 (d, J=6.8 Hz, 6H)。[MH] +291.1。
N-(6- 氟 -2-(4- 氟苯甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (142)(0.008 g，66%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.02 (s, 1 H), 8.22 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.29 (t, J= 17.2Hz, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 1H), 5.79 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H)。[MH] +315.2。
呈白色固體狀之 N-(6- 氟 -2- 新戊基苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (143)(0.039 g，20%)。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 9.99 (s, 1H), 8.20 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=10.2 Hz, 1H), 6.61-6.58 (m, 1H), 6.29-6.27 (m, 1H), 5.77-5.74 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 1.02 (s, 9H)。[MH] +277.1。
呈白色固體狀之 N-(6- 氟 -2-(3,3,3- 三氟丙基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (144)(0.048 g，98%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.24 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.32-6.27 (m, 1H), 5.81-5.78 (m, 1H), 3.23 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.92-2.84 (m, 2H)。[MH] +303.1。
呈灰白色固體狀之 N-(6- 氟 -2-((2- 甲基環丙基 ) 甲基 ) 苯并 [d] 噁唑 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (145)(0.020 g，43%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.71 (d, J =6.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (d, J =10.0 Hz, 1H), 6.48-6.46 (m, 1H), 6.30-6.27 (m, 1H), 5.83-5.81 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 1.07 (d, J =6.2 Hz, 3H), 0.97-0.86 (m, 1H), 0.76-0.68 (m, 1H), 0.50-0.46 (m, 1H), 0.39-0.35 (m, 1H)。[MH] +275.2。 實例 1.48. 合成 N-(2-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (146)。
Figure 02_image1087
1-( 二甲氧基甲基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯 (CD-32-A-1)。向3-(三氟甲基)苯甲醛(10.000 g，57.40 mmol)及1,1-二乙氧基-2-甲氧基乙烷(9.360 g，63.20 mmol)於甲醇(150 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(2.060 g，12.00 mmol)，且在室溫下於氮氣下攪拌反應混合物12小時。在真空中濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析，使用2%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈無色油狀之1-(二甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)苯 (CD-32-A-1)(8.800 g，69%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.33 (s, 1H)。
5- 硝基 -2-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 (CD-32-A-2)。在110℃下於氮氣下將1-(二甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)苯 (CD-32-A-1)(0.160 g，0.72 mmol)、4-硝基苯-1,2-二醇(0.086 g，0.55 mmol)及對甲苯磺酸(0.011 g，0.05 mmol)於甲苯(2 mL)中之混合物攪拌2小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用2%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色油狀之5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯 (CD-32-A-2)(0.066 g，產率38%)。
2-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -5- 胺 (CD-32-A-3)。在室溫下於氮氣下向5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯 (CD-32-A-2)(0.060 g，0.19 mmol)及氯化銨(0.051 g，0.96 mmol)於乙醇(4mL)-水(1 mL)中之溶液中添加鐵粉(0.054 g，0.96 mmol)，且在80℃下攪拌所得混合物2小時。冷卻至室溫後，經由過濾移除鐵且用甲醇(10 mL × 2)洗滌。在真空中濃縮合併之有機濾液。藉由矽膠管柱層析，使用30% DCM/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色油狀之2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-胺 (CD-32-A-3)(0.034 g，62%)。MS: [MH] +282.0。
N-(2-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (146)。在0℃下向2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-胺 (CD-32-A-3)(0.034 g，0.12 mmol)及三乙胺(0.019 g，0.18 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加含丙烯醯氯(0.012 g，0.13 mmol)之二氯甲烷(1 mL)，且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用DCM (10 mL× 2)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用30% DCM/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯胺 (146)(0.030 g，75%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.42-6.38 (m, 1H), 6.25-6.21 (m,1H), 5.77-5.72 (m, 1H)。MS: [MH] +336.0。 實例 1.49. 合成 N-(2- 甲基 -2-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (147)。
Figure 02_image1089
1-(1,1- 二甲氧基乙基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯 (CD-32-B-1)。在室溫下於氮氣下將1-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(10.000 g，53.00 mmol)、三甲氧基甲烷(8.600 g，58.00 mmol)及對甲苯磺酸(1.000 g，5.00 mmol)於甲醇(100 mL)中之混合物攪拌12小時。在真空中濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析，使用2%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈無色油狀之1-(1,1-二甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)苯 (CD-32-B-1)(10.10 g，80%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.78 (s,1H), 7.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.6Hz, 1H), 3.19 (s, 6H), 1.54 (s, 3H)。
2- 甲基 -5- 硝基 -2-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 (CD-32-B-2)。在110℃下於氮氣下將1-(1,1-二甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)苯 (CD-32-B-1)(10.000 g，17.00 mmol)、4-硝基苯-1,2-二醇(2.020 g，13.00 mmol)及對甲苯磺酸(0.378 g，2.20 mmol)於甲苯(100 mL)中之混合物攪拌2小時。將反應混合物傾倒至水(100 mL)中且用乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用2%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈無色油狀之2-甲基-5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯 (CD-32-B-2)(2.210 g，48%)。
2- 甲基 -2-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -5- 胺 ( CD-32-B-3)。在室溫下於氮氣下向2-甲基-5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯 (CD-32-B-2)(2.210 g，6.80 mmol)及氯化銨(1.320 g，23.80 mmol)於乙醇(40 mL)-水(10 mL)中之溶液中添加鐵粉(1.400 g，25.00 mmol)，且在80℃下攪拌所得混合物2小時。冷卻至室溫後，經由過濾移除鐵且用甲醇(50 mL × 2)洗滌。在真空中濃縮合併之有機濾液。藉由矽膠管柱層析，使用DCM梯度純化所得粗物質，得到呈無色油狀之2-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-胺 ( CD-32-B-3)(1.610 g，80%)。MS: [MH] +295.9。
N-(2- 甲基 -2-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (147)。在0℃下向2-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-胺 (CD-32-B-3)(1.610 g，5.44 mmol)及三乙胺(0.555 g，5.50 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.495 g，5.50 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。將反應混合物傾倒至水(30 mL)中且用DCM (30 mL× 2)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用DCM梯度純化所得粗物質，得到呈白色固體狀之N-(2-甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯胺 (147)(1.447 g，76%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.84 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.40-6.35 (m, 1H), 6.19-6.13 (m, 1H), 5.74-5.70 (m, 1H), 1.99 (s, 3H)。MS: [MH] +350.0。
藉由SFC (管柱CHIRAL Cellulose-SB；管柱尺寸3cm × 25cm，5um移動相A CO2，移動相B IPA；流動速率100g/min；波長UV 220 nm；溫度25℃)分離非掌性 147(2.500 g，7.14 mmol)，得到呈白色固體狀之第一溶離異構體(1.043 g，42%) (峰-1：ee=99.72%，化學純度=97.91%)及呈白色固體狀之第二溶離異構體(1.054 g，42%) (峰-2：ee=98.54%，化學純度=98.79%)。
147 第一溶離異構體 - 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.84 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.82-6.81 (m, 1H), 6.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.40-6.35 (m, 1H), 6.19-6.13 (m, 1H), 5.74-5.70 (m, 1H), 1.99 (s, 3H)。MS: [MH] +350.0。
147 第二溶離異構體 - 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.84 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.40-6.34 (m, 1H), 6.19-6.13 (m, 1H), 5.74-5.70 (m, 1H), 1.99 (s, 3H)。MS: [MH] +350.0。 實例 1.50. 合成 2- 氟 -N-(2-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (148) ：
Figure 02_image1091
在室溫下於氮氣下向2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-胺 (CD-32-A-2)(0.100 g，0.35 mmol)、2-氟丙烯酸(0.032 g，0.35 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.090 g，0.70 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液中添加HATU (0.159 g，0.42 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物4小時。將反應混合物傾倒至水(10 mL)中且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用20%乙酸乙酯/己烷梯度純化所得粗物質，得到呈黃色固體狀之2-氟-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯胺 (148)(0.124 g，99%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 10.26 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.6 Hz, 3H), 7.75 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.75-5.62 (m, 1H), 5.43-5.38 (m, 1H)。MS: [MH] +354.0。
以與上文針對2-氟-N-(2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)丙烯醯胺 (148)所述之程序類似之方式製備以下化合物：
呈白色固體狀之 N-(4-((4,4- 二氟環己基 ) 甲氧基 )-3- 氟苯基 )-2- 氟丙烯醯胺 (149)(0.030 g，40%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.34 (s, 1 H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 1 H), 5.76-5.63 (m, 1 H), 5.45-5.40 (m, 1 H), 3.92-3.91 (m, 2 H), 2.05-2.02 (m, 2 H), 1.89-1.86 (m, 5 H), 1.23-1.33 (m, 2 H)。MS: [MH] +331.9。 實例 1.51. 合成 N-(8-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 喹啉 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (150)。
Figure 02_image1093
5- 硝基 -8-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 喹啉 (X-1307A1)。在室溫下於氮氣下向8-溴-5-硝基喹啉(0.350 g，1.38 mmol)於DME-水混合物(0.25:1；2.5 mL)中之攪拌溶液中添加(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.394 g，2.07 mmol)及Na 2CO 3(0.439 g，4.14 mmol)。將反應混合物脫氣(用氮氣吹掃) 20分鐘，繼而添加Pd 2(PPh 3) 4(0.079 g，0.06mmol)，且在100℃下加熱所得混合物1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(150 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(150 mL × 3)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，且在真空中濃縮。用***及戊烷濕磨粗產物，得到呈灰白色固體狀之5-硝基-8-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉(X-1307A1) (0.410 g，定量；粗物質)。MS: [MH] +319.0。
8-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 喹啉 -5- 胺 (X-1307A2)。在室溫下向5-硝基-8-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉(X-1307A1) (0.410 g，1.28 mmol)於EtOH-H 2O混合物(8:2；1 mL)中之攪拌溶液中添加Zn粉(0.420 g，6.44 mmol)及氯化銨(0.344 g，6.44 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。經矽藻土床過濾反應混合物且用乙酸乙酯(200 mL)洗滌殘餘物。用水(150 mL)洗滌合併之濾液，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈橙色固體狀之8-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-5-胺(X-1307A2) (0.290 g，83%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS: [MH] +289.0。
N-(8-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 喹啉 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (X-1307)。在0℃下於氮氣下向8-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-5-胺(X-1307A2) (0.250 g，0.86 mmol)於DCM (3.0 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.300 g，2.17 mmol)及丙烯醯氯(0.078 g，0.86 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物15分鐘。用水(100 mL)稀釋反應混合物且用DCM (150 mL × 3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機萃取物且在減壓下濃縮，得到粗物質，藉由逆相(C-18)矽膠管柱層析，使用乙腈-水 = 0:1 → 7:3作為梯度進行純化，得到呈白色固體狀之N-(8-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-5-基)丙烯醯胺( 150) (0.055 g，18%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.39 (s, 1H), 8.94-8.93 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.60-8.58 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.04-8.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m, 5H), 7.66-7.63 (m, 1H), 6.75-6.69 (m, 1H), 6.37-6.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.88-5.85 (d, J=11.2 Hz, 1H)。MS: [MH] +343.0。
以與上文針對N-(8-(4-(三氟甲基)苯基)喹啉-5-基)丙烯醯胺 (150)所述之程序類似之方式製備以下化合物：
呈灰白色固體狀之 N-(8-(4-( 三級丁基 ) 苯基 ) 喹啉 -5- 基 ) 丙烯醯胺 (151)(0.055 g，14%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.32 (s, 1H), 8.92-8.90 (dd, J=4.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.54-8.51 (dd, J=8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.94-7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76-7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 3H), 7.49-7.47 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.70-6.67 (m, 1H), 6.36-6.31 (dd, J=16.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.86-5.83 (dd, J=10.4 Hz, J=1.6 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H)。MS: [MH] +331.1。 實例 2. TEAD 化合物置換及增殖檢定。
化合物置換檢定。
根據以下方案進行TEAD1脂質袋置換檢定。將純化之帶His標籤之TEAD1蛋白(YAP結合結構域)與Cy5探針(接合至TEAD1脂質袋中所結合之小分子的Cy5)及铽標記之抗His抗體(Cisbio目錄號61HI2TLB)預混合。Cy5探針與抗His-Tb/His標籤TEAD1複合物之結合產生TR-FRET信號。添加作為TEAD1脂質袋結合劑之化合物使得Cy5探針自TEAD1中置換出且降低TR-FRET信號。化合物與His-TEAD1/抗His-Tb/Cy5探針複合物在室溫下培育60分鐘後，在665nm/620nm波長下使用TR-FRET模式在讀板器(BMG ClarioStar Cat 430-1300)上讀取板。由使用非線性4參數曲線擬合產生之IC50值來確定化合物作為TEAD1脂質袋結合劑之效力。
72H TEAD增殖檢定。
使用Cell Titer Glo (CTG) 2.0檢定TEAD抑制對細胞增殖之影響，以量測間皮瘤細胞株NCI-H226 (ATCC，編號CRL-5826)及NCI-H28 (ATCC，編號CRL-5820)中之反應。 描述
72H TEAD增殖檢定利用Cell Titer-Glo 2.0 (Promega，編號G9243)來量測在存在或不存在化合物之情況下細胞之增殖。Cell Titer-Glo 2.0藉由定量ATP (代謝活性細胞之指標)來確定活細胞之量。其利用螢光素向氧化螢光素之轉化及使用ATP之發光信號來報告培養物中活細胞之數量。在不斷生長之細胞內，正合成ATP以滿足其代謝需求，而分別對於正死亡或增殖減緩且不再使用ATP或使用較少之細胞，情況恰相反。NF2缺陷型NCI-H226已經基因驗證為對TEAD抑制敏感之細胞株。NF2野生型NCI-H28已經基因驗證為對TEAD抑制不敏感且獨立於TEAD活性而生長之細胞株。 應用
監測化合物處理對增殖之任何影響。
針對反應性NCI-H226細胞株篩選化合物以評估化合物抑制TEAD及細胞生長之能力。亦針對非反應性NCI-H28細胞株篩選化合物，以確定細胞生長之抑制是否歸因於靶TEAD之抑制或抑制是否歸因於脫靶細胞毒性。 一般培養條件
解凍培養基1/生長培養基1：含10% FBS (Gibco，編號A3160402)之RPMI 1640與GlutaMAX補充培養基(Gibco，編號61870036)
檢定培養基1：含L-麩醯胺、不含酚紅(Gibco，編號11835030)且含10% FBS (Gibco，編號A3160402)之RPMI 1640培養基
在37℃及5% CO 2下使用生長培養基1使NCI-H226及NCI-H28細胞生長。
為回收細胞，冷凍儲備液自液氮中取出後在37℃水浴中快速解凍，轉移至含有1ml預熱解凍培養基1之管中，旋轉向下，用1ml預熱生長培養基1再懸浮且添加至具有9ml生長培養基1之T75中。在37℃及5% CO 2之培育箱中使細胞培養物生長。在第一次傳代時，將細胞轉移至具有15mL生長培養基1之T150中，以使細胞繼續生長。細胞在達到完全匯合之前***且在第20代之後不使用。
藉由首先用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)沖洗細胞，接著用TrypLE Express (1X) (Gibco，編號12604013)使細胞自燒瓶中脫離來對細胞進行傳代。添加生長培養基1且將細胞懸浮液轉移至管中。對細胞進行計數且縮減體積以將1M細胞添加至另一個管中。將細胞旋轉向下且再懸浮於2mL新鮮生長培養基1中。將1ml細胞懸浮液添加至具有14mL生長培養基1之新T150中。傳代培養率：每週在T150中500,000個細胞。
藉由用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)沖洗細胞，且用TrypLE Express (1X) (Gibco，編號12604013)使細胞自燒瓶中脫離來冷凍細胞。添加生長培養基1且將細胞懸浮液轉移至管中。將細胞旋轉向下且再懸浮於冷凍培養基(95% FBS + 5% DMSO)中。接著將細胞添加至冷凍小瓶中且在-80℃下儲存隔夜，接著在第二天轉移至液氮中。 功能驗證及檢定性能
以下檢定為384孔格局所設計。以不同組織培養格局進行檢定將需要適當按比例擴大細胞數目及試劑體積。 材料 解凍培養基1/生長培養基1 (Gibco，編號61870036) + 10% FBS (Gibco，編號A3160402) • 含10% FBS (Gibco，編號A3160402)之檢定培養基1 (Gibco，編號11835030) • 磷酸鹽緩衝鹽水(Gibco，編號10010023) • TrypLE Express (Gibco，編號12604013) • 台盼藍0.4% (Invitrogen，編號T10282) • Countess II FL自動細胞計數器(ThermoFisher Scientific，編號AMQAF1000) • Multidrop Combi試劑分配器(ThermoFisher Scientific，編號5840300) • 384孔低法蘭黑色平底聚苯乙烯TC處理微孔板(Corning 3571) • Echo (Beckman) • CTG 2.0 (Promega，編號G9243) • Bravo液體處理器(Agilent) • EnVision多標記讀板器(PerkinElmer) NCI-H226及NCI-H28細胞株之黴漿菌測試
藉由IDEXX BioAnalytics，使用基於PCR之黴漿菌偵測對2種細胞株進行黴漿菌測試且確認為陰性。 藉由CTG量測抑制TEAD活性之化合物之抗增殖作用 1) 由Echo聲學液體處理器製備檢定備用板(ARP)。對於各化合物，將一式兩份之10點半對數稀釋系列分配於384孔微孔板(Corning 3571)中。 2) 各孔具有50nl化合物且在細胞鋪板之後具有0.1%之最終DMSO。 3) 使用前，使ARP升溫至室溫持續30分鐘。 4) 將ARP以1500RPM旋轉5分鐘，隨後移除板密封件。 5) 自檢定培養基1中之培養物收穫NCI-H226或NCI-H28細胞，且使用multidrop Combi試劑分配器在ARP之各孔中以每50ul 500個細胞接種細胞，且一個不含化合物之Corning 3571板用於時間0 (T0)讀出。 6) 在37℃及5% CO 2下將T0板培育2小時以使細胞沈降，接著進行CTG檢定。 7) 在37℃及5% CO 2下將所有ARP培育72小時，接著進行CTG檢定用於時間72H (T72)讀出。 8) CTG檢定：使用Bravo液體處理器(Agilent)將25ul CTG 2.0添加至板之所有行中，用於減去背景之第24行除外。添加CTG之後，在室溫下將板置於800RPM之振盪器上15分鐘且保持避光。使用具有超靈敏偵測模組之EnVision多標記讀板器量測發光。 9) 數據分析：首先自所有孔之發光讀數中減去背景發光(無CTG孔)，接著自T72發光中減去T0發光。為比較化合物之抗增殖作用，藉由用非線性回歸曲線擬合擬合劑量反應曲線來獲得GI 50。
結果呈現於表1中。IC 50小於或等於250 nM之化合物表示為「A」；IC 50大於250 nM但小於或等於500 nM之化合物表示為「B」；IC 50大於500 nM但小於或等於2 μM之化合物表示為「C」；且IC 50大於2 μM之化合物表示為「D」。
GI 50小於或等於250 nM之化合物表示為「A」；GI 50大於250 nM但小於或等於1 µM之化合物表示為「B」；GI 50大於1 µM但小於或等於3 µM之化合物表示為「C」；且GI 50大於3 µM之化合物表示為「D」。 表 1.
化合物 CDA IC 50 GI 50 化合物 CDA IC 50 GI 50
1 A C 10 D   
2 B    11 D   
3 C D 12 D   
4 B    13 D   
5 D    14 D   
6 B    15 B   
7 A    16 D   
8 B    17 A   
9 A D 18 D   
19 D D 60 C D
20 A B 61 C   
21 A A 62 C   
22 C B 63 C C
23 A C 64 D   
24 A A 65 D   
25 B    66 D   
26 A B 67 D   
27 C C 68 C   
28 B B 69 D   
29 C    70 D   
30 B    71 D D
31 A A 72 C D
32 A    73 C B
33 C    74 D D
34 A    75 D   
35 B    76 D D
36 B    77 D   
37 C    78 C D
38 C C 79 C   
39 B A 80 A B
40 C C 81 D   
41 D D 82      
42 D B 83 A B
43 A C 84 C C
44 D    85 D   
45    D 86 D   
46 A    87 C   
47 C    88 B   
48 A    89 A A
49 A A 90 A   
50 A A 91 A B
51 B D 92 C   
52 B    93 A   
53 C C 94 C   
54 D C 95 B   
55 A B 96 A B
56 D    97 B   
57 D    98 D C
58 A B 99 A D
59 A D 100 B D
101 C C 126 A C
102 A    127 A   
103 D C 128 A   
104 B B 129 B D
105 A B 130 C   
106 A D 131 C   
107 A B 132 B A
108 D B 133    A
109 B B 134 D C
110 B C 135 C A
111 A B 136 B B
112 B D 137 B D
113 A C 138 B C
114 A D 139 B   
115 B A 140 A A
116 B B 141 B B
117 B B 142 C C
118 D    143 C B
119 C    144 D B
120 B D 145 B A
121 C D 146 A A
122 A D 147* A B
123 C    148 C B
124 B D 149 B A
125 D D 150 A A
   151 B A
* 外消旋體 實例 3. TEAD 質量修飾檢定。
用DMSO將化合物儲備液(10 mM)稀釋至2.5 mM且用反應緩衝液(50 mM Tris pH 8.0、150 mM NaCl及1 mM TCEP)將His-Tev-Avi-TEAD1稀釋至5 µM。在室溫下將化合物(1 µL)與49 µL蛋白質一起培育1小時(最終化合物濃度為50 µM)。將樣品(20 µL)在乾冰上運送至MSBioworks以供iMS分析。
此檢定確認TEAD是否共價結合至測試化合物(亦即，蛋白質之質量是否經修飾)。舉例而言，為評估化合物 58對TEAD1之質量修飾，將未處理蛋白質之質量(m/z 30,030.70；示於圖1之圖A中)與用化合物 58處理之蛋白質之質量(m/z 30,344.29；示於圖1之圖B中)進行比較。質量偏移指示化合物 58對TEAD1之修飾。以此種方式亦測試化合物 80(見圖2)、 89(見圖3)、 73(見圖4)、 53(見圖5)及 59(見圖6)。 列舉之示例性實施例
1.    一種式 I化合物：
Figure 02_image001
I或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R w為彈頭基； 各R x獨立地為鹵素、-CN、-NR 2、-SR、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-NO 2，或視情況經取代之選自以下之基團：C 1-6脂族基、3至7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8至10員雙環； 各R獨立地為氫或視情況經取代之選自由以下組成之群的基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環、3至7員飽和或部分不飽和碳環，及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環； Z 3為視情況經取代之C 1-6脂族基或
Figure 02_image003
； 環A係選自3至7員飽和或部分不飽和碳環、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8至10員雙環雜芳基環，或具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-11員螺稠合環； 各R a獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NR 2、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、NO 2，或視情況經取代之C 1-6脂族基； Z 1係選自視情況經取代之二價直鏈C 2-5烴鏈，其中Z 1之一或兩個碳原子視情況且獨立地經選自-O-、-N(R)-或-C(O)-之基團置換；或 當R x連接至與Z 1所連接之原子相鄰之原子時，R x及Z 1與其間插原子一起可形成環B，其中環B係選自視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員部分不飽和或芳基環；或 R a及Z 1與其間插原子一起可形成環C，其中環C為視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環； 各Z 2獨立地為-CR z-； 各R z係獨立地選自氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3、4或5；且 p為0、1、2或3。
2.    根據實施例1之化合物，其中該化合物具有式 I-a、 I-b或 I-c：
Figure 02_image467
Figure 02_image469
Figure 02_image471
 
I-a I-b I-c
或其醫藥學上可接受之鹽。
3.    根據實施例1或2之化合物，其中該化合物具有式 I-d、 I-e或 I-f：
Figure 02_image473
Figure 02_image475
  
Figure 02_image477
I-d I-e I-f
或其醫藥學上可接受之鹽。
4.    根據實施例1之化合物，其中該化合物具有式 I-1、 I-a1、 I-b1、 I-c1、 I-d1、 I-e1或 I-f1：
  
Figure 02_image479
   
   I-1   
Figure 02_image481
Figure 02_image483
Figure 02_image485
I-a1 I-b1 I-c1
Figure 02_image487
Figure 02_image489
Figure 02_image491
I-d1 I-e1 I-f1
或其醫藥學上可接受之鹽。
5.    根據實施例1或4之化合物，其中該化合物具有式 I-2、 I-a2、 I-b2、 I-c2、 I-d2、 I-e2或 I-f2：
  
Figure 02_image493
   
   I-2   
Figure 02_image495
Figure 02_image497
Figure 02_image499
I-a2 I-b2 I-c2
Figure 02_image501
Figure 02_image503
Figure 02_image505
I-d2 I-e2 I-f2
或其醫藥學上可接受之鹽。
6.    根據實施例1或2之化合物，其中該化合物具有式 II、 II-a或 II-b：
Figure 02_image507
Figure 02_image509
Figure 02_image511
II II-a II-b
或其醫藥學上可接受之鹽。
7.    根據實施例1、2或6中任一項之化合物，其中該化合物具有式 III、 III-a、 III-b、 III-c或 III-d：
Figure 02_image513
III
Figure 02_image515
Figure 02_image517
III-a III-b
Figure 02_image519
Figure 02_image521
III-c III-d
或其醫藥學上可接受之鹽。
8.    根據實施例1、2或6中任一項之化合物，其中該化合物具有式 IV、 IV-a或 IV-b：
Figure 02_image523
Figure 02_image525
  
Figure 02_image527
IV IV-a IV-b
或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R°為氫或C 1-6脂族基。
9.    根據實施例1、2或6中任一項之化合物，其中該化合物具有式 V、 V-a、 V-b、 V-c或 V-d：
Figure 02_image529
V
Figure 02_image531
Figure 02_image533
V-a V-b
Figure 02_image535
Figure 02_image537
V-c V-d
或其醫藥學上可接受之鹽。
10.  根據實施例1、2或6中任一項之化合物，其中該化合物具有式 VI、 VI-a、 VI-b、 VI-c或 VI-d：
Figure 02_image539
VI
Figure 02_image541
Figure 02_image543
VI-a VI-b
Figure 02_image545
Figure 02_image547
VI-c VI-d
或其醫藥學上可接受之鹽。
11.  根據實施例1、2或6中任一項之化合物，其中該化合物具有式 VII、 VII-a、 VII-b、 VII-c或 VII-d：
Figure 02_image549
VII
Figure 02_image551
Figure 02_image553
VII-a VII-b
Figure 02_image555
Figure 02_image557
VII-c VII-d
或其醫藥學上可接受之鹽。
12.  根據實施例1-11中任一項之化合物，其中R x為鹵素、-CN、-NR 2、-OR，或視情況經取代之選自C 1-6脂族基或3至7員飽和或部分不飽和碳環之基團。
13.  根據實施例1-12中任一項之化合物，其中R x係選自由-CN、-F、-Cl、-CH 3、-CF 3、-OMe、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image030
及
Figure 02_image032
組成之群。
14.  根據實施例1-3或6-13中任一項之化合物，其中Z 3為視情況經取代之C 1-6脂族基。
15.  根據實施例1-3或6-14中任一項之化合物，其中Z 3為視情況經氟取代之C 2-6脂族基。
16.  根據實施例1-3或6-14中任一項之化合物，其中Z 3係選自由以下組成之群：
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
及
Figure 02_image051
。
17.  根據實施例1-3或6-16中任一項之化合物，其中Z 3為
Figure 02_image003
。
18.  根據實施例1-13或17中任一項之化合物，其中環A為環丙基、環己基、苯基、四氫哌喃基、間二氧雜環戊烯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或苯并噻吩基。
19.  根據實施例1-13或17-18中任一項之化合物，其中環A係選自由以下組成之群：
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image1161
、
Figure 02_image1163
、
Figure 02_image1165
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
及
Figure 02_image077
。
20.  根據實施例1-13或17-19中任一項之化合物，其中R a為側氧基、鹵素、-CN、-NR、-OR、-C(O)OR，或視情況經取代之C 1-6脂族基。
21.  根據實施例1-13或17-20中任一項之化合物，其中R a係選自由側氧基、氟、氯、溴、-CN、甲基、乙基、乙炔基、-CF 3、-OCH 3、-C(O)OCH 3及-C(O)OCH 2CH 3組成之群。
22.  根據實施例1-4或12-21中任一項之化合物，其中Z 1係選自視情況經取代之二價直鏈C 2-5烴鏈，其中Z 1之一或兩個碳原子視情況且獨立地經選自-O-、-N(R)-或-C(O)-之基團置換。
23.  根據實施例1-4或12-22中任一項之化合物，其中Z 1係選自視情況經取代之二價直鏈C 2烴鏈，其中Z 1之一個碳原子視情況經選自-O-或-N(R)-之基團置換。
24.  根據實施例1-4或12-23中任一項之化合物，其中Z 1係選自由以下組成之群：
Figure 02_image112
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image133
及
Figure 02_image134
，其中*表示與Z 2之連接點。
25.  根據實施例1-4或12-24中任一項之化合物，其中環B係選自視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員部分不飽和或芳基環。
26.  根據實施例1-4、6、12-21或25中任一項之化合物，其中環B係選自視情況經取代之具有1-2個獨立地選自氮及氧之雜原子之5至6員部分不飽和或芳基環。
27.  根據實施例1-4、6、12-21或25中任一項之化合物，其中環B係選自：
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
、
Figure 02_image158
、
Figure 02_image160
、
Figure 02_image162
或
Figure 02_image164
， 其中*表示與Z 2之連接點。
28.  根據實施例1-5、12-13或17-24中任一項之化合物，其中環C為視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
29.  根據實施例1-5、12-13、17-24或28中任一項之化合物，其中環C為視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮或氧之雜原子之6員飽和、部分不飽和或芳基環。
30.  根據實施例1-5、12-13、17-24或28-29中任一項之化合物，其中環C係選自：
Figure 02_image170
、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
及
Figure 02_image178
，其中各#表示與環A之連接點。
31.  根據實施例1-2、4-5或7-30中任一項之化合物，其中m為0、1或2。
32.  根據實施例1-13或17-31中任一項之化合物，其中n為0、1或2。
33.  根據實施例1-3、6-27或31-32中任一項之化合物，其中p為0、1或2。
34.  根據實施例1-33中任一項之化合物，其中R w為彈頭基-L 1-X 1-Y 1，其中： L 1係選自共價鍵或直鏈或支鏈C 1-C 6脂族基，其中L 1之一或兩個碳原子視情況且獨立地經選自-O-或-N(R)-之基團置換； X 1為：
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
或
Figure 02_image186
； **表示與L 1之連接點； T 1為氫、-CN、鹵素或視情況經取代之C 1-6脂族基； T 2為鹵素或-CN；且 Y 1為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基。
35.  根據實施例34之化合物，其中L 1為共價鍵或直鏈或支鏈C 1-C 3脂族基，其中L 1之一個碳原子視情況且獨立地經選自-O-或-N(R)-之基團置換。
36.  根據實施例34或35之化合物，其中L 1為共價鍵、-N(H)-或-O-。
37.  根據實施例34-36中任一項之化合物，其中X 1為
Figure 02_image180
，其中**表示與L 1之連接點。
38.  根據實施例34-37中任一項之化合物，其中T 1為氫、甲基或氟。
39.  根據實施例34-38中任一項之化合物，其中Y 1為氫。
40.  根據實施例1-39中任一項之化合物，其中R w係選自由以下組成之群：
Figure 02_image194
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
、
Figure 02_image200
及
Figure 02_image202
。
41.  根據實施例1-40中任一項之化合物，其中R w為
Figure 02_image194
。
42.  根據實施例1之化合物，其中該化合物為選自由以下組成之群的化合物：
Figure 02_image559
Figure 02_image561
1 2
Figure 02_image563
Figure 02_image565
3 4
Figure 02_image567
Figure 02_image569
5 6
Figure 02_image571
Figure 02_image573
7 8
Figure 02_image575
Figure 02_image577
9 10
Figure 02_image579
Figure 02_image581
11 12
Figure 02_image583
Figure 02_image589
13 16
Figure 02_image591
Figure 02_image593
17 18
Figure 02_image597
Figure 02_image605
20 24
Figure 02_image607
Figure 02_image609
25 26
Figure 02_image611
Figure 02_image613
27 28
Figure 02_image617
Figure 02_image619
30 31
Figure 02_image621
Figure 02_image625
32 34
Figure 02_image633
Figure 02_image635
38 39
Figure 02_image637
Figure 02_image639
40 41
Figure 02_image641
Figure 02_image643
42 43
Figure 02_image645
Figure 02_image647
44 45
Figure 02_image649
Figure 02_image651
46 47
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Figure 02_image657
48 50
Figure 02_image659
Figure 02_image661
51 52
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53 54
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55 56
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57 58
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Figure 02_image677
59 60
Figure 02_image679
Figure 02_image681
61 62
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Figure 02_image685
63 64
Figure 02_image687
Figure 02_image689
65 66
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Figure 02_image693
67 68
Figure 02_image695
Figure 02_image697
69 70
Figure 02_image699
Figure 02_image701
71 72
Figure 02_image703
Figure 02_image705
73 74
Figure 02_image707
Figure 02_image709
75 76
Figure 02_image711
Figure 02_image713
77 78
Figure 02_image715
Figure 02_image717
79 80
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Figure 02_image721
81 82
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Figure 02_image725
83 84
Figure 02_image727
Figure 02_image729
85 86
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Figure 02_image733
87 88
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89 90
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Figure 02_image741
91 92
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93 94
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95 96
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97 98
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99 100
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101 103
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104 105
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109 115
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Figure 02_image791
116 117
Figure 02_image793
Figure 02_image795
118 119
Figure 02_image797
Figure 02_image799
120 121
Figure 02_image801
Figure 02_image803
122 123
Figure 02_image807
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125 126
Figure 02_image817
Figure 02_image819
130 131
Figure 02_image821
Figure 02_image823
132 133
Figure 02_image825
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134 135
Figure 02_image829
Figure 02_image831
136 137
Figure 02_image833
Figure 02_image835
138 139
Figure 02_image837
Figure 02_image839
140 141
Figure 02_image841
Figure 02_image843
142 143
Figure 02_image845
Figure 02_image847
144 145
Figure 02_image849
Figure 02_image851
146 147
Figure 02_image853
Figure 02_image855
147a 147b
Figure 02_image857
Figure 02_image859
148 149
或其醫藥學上可接受之鹽。
43.  一種化合物，該化合物係選自由以下組成之群：
Figure 02_image585
Figure 02_image587
14 15
Figure 02_image595
Figure 02_image599
19 21
Figure 02_image601
Figure 02_image603
22 23
Figure 02_image615
Figure 02_image623
29 33
Figure 02_image627
Figure 02_image629
35 36
Figure 02_image631
Figure 02_image655
37 49
Figure 02_image761
Figure 02_image769
102 106
Figure 02_image771
Figure 02_image773
107 108
Figure 02_image777
Figure 02_image779
110 111
Figure 02_image781
Figure 02_image783
112 113
Figure 02_image785
Figure 02_image805
114 124
Figure 02_image811
Figure 02_image813
127 128
Figure 02_image815
   
129   
或其醫藥學上可接受之鹽。
44.  一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含根據實施例1-43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
45.  一種抑制生物樣品中或患者中之TEAD轉錄因子或其突變體活性之方法，該方法包括使該生物樣品接觸或向患者投與根據實施例1-43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
46.  根據實施例45之方法，其中不可逆地抑制該TEAD轉錄因子或其突變體活性。
47.  一種治療與TEAD相關之疾病或病症之方法，該方法包括向有需要之患者投與根據實施例1-43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
48.  根據實施例47之方法，其中該與TEAD相關之疾病或病症為增殖性疾病。
49.  根據實施例48之方法，其中該增殖性疾病為癌症。
50.  根據實施例49之方法，其中該癌症係選自血液癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、神經癌、皮膚癌、乳癌、***癌、結腸直腸癌、肺癌、頭頸癌、胃腸癌、肝癌、胰臟癌、泌尿生殖系統癌、骨癌、腎癌及血管癌。
圖1描繪化合物 58對TEAD1之質量修飾。 圖2描繪化合物 80對TEAD1之質量修飾。 圖3描繪化合物 89對TEAD1之質量修飾。 圖4描繪化合物 73對TEAD1之質量修飾。 圖5描繪化合物 53對TEAD1之質量修飾。 圖6描繪化合物 59對TEAD1之質量修飾。
Figure 111128613-A0101-11-0001-1

Claims (32)

  1. 一種式 I化合物：
    Figure 03_image001
    I或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R w為彈頭基； 各R x獨立地為鹵素、-CN、-NR 2、-SR、-OR、-C(O)R、-C(O)OR、-NO 2，或視情況經取代之選自以下之基團：C 1-6脂族基、3至7員飽和或部分不飽和碳環、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、苯基、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環，或具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8至10員雙環； 各R獨立地為氫或視情況經取代之選自由以下組成之群的基團：C 1-6脂族基、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環、3至7員飽和或部分不飽和碳環，及具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之3至7員飽和或部分不飽和雜環； Z 3為視情況經取代之C 1-6脂族基或
    Figure 03_image003
    ； 環A係選自3至7員飽和或部分不飽和碳環、苯基、具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之4至7員飽和或部分不飽和雜環、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員雜芳基環、具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之8至10員雙環雜芳基環，或具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之7-11員螺稠合環； 各R a獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NR 2、-OR、-SR、-C(O)R、-C(O)OR、NO 2，或視情況經取代之C 1-6脂族基； Z 1係選自視情況經取代之二價直鏈C 2-5烴鏈，其中Z 1之一或兩個碳原子視情況且獨立地經選自-O-、-N(R)-或-C(O)-之基團置換；或 當R x連接至與Z 1所連接之原子相鄰之原子時，R x及Z 1與其間插原子一起可形成環B，其中環B係選自視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員部分不飽和或芳基環；或 R a及Z 1與其間插原子一起可形成環C，其中環C為視情況經取代之具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環； 各Z 2獨立地為-CR z-； 各R z係獨立地選自氫或視情況經取代之C 1-6脂族基； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3、4或5；且 p為0、1、2或3。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式 I-a、 I-b、 I-c、 I-d、 I-e或 I-f：
    Figure 03_image467
    Figure 03_image469
    Figure 03_image471
          I-a I-b I-c
    Figure 03_image473
    Figure 03_image475
      
    Figure 03_image477
         I-d I-e I-f
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式 I-1、 I-a1、 I-b1、 I-c1、 I-d1、 I-e1、 I-f1、 I-2、 I-a2、 I-b2、 I-c2、 I-d2、 I-e2或 I-f2：   
    Figure 03_image479
               I-1   
    Figure 03_image481
    Figure 03_image483
    Figure 03_image485
         I-a1 I-b1 I-c1
    Figure 03_image487
    Figure 03_image489
    Figure 03_image491
         I-d1 I-e1 I-f1   
    Figure 03_image493
               I-2   
    Figure 03_image495
    Figure 03_image497
    Figure 03_image499
         I-a2 I-b2 I-c2
    Figure 03_image501
    Figure 03_image503
    Figure 03_image505
         I-d2 I-e2 I-f2
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式 II、 II-a或 II-b：
    Figure 03_image507
    Figure 03_image509
    Figure 03_image511
         II II-a II-b
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項4之化合物，其中該化合物具有式 III、 III-a、 III-b、 III-c、 III-d、 IV、 IV-a、 IV-b、 V、 V-a、 V-b、 V-c、 V-d、 VI、 VI-a、 VI-b、 VI-c、 VI-d、 VII、 VII-a、 VII-b、 VII-c或 VII-d：
    Figure 03_image513
         III
    Figure 03_image515
    Figure 03_image517
         III-a III-b
    Figure 03_image519
    Figure 03_image521
         III-c III-d
    Figure 03_image523
    Figure 03_image525
      
    Figure 03_image527
         IV IV-a IV-b
    Figure 03_image529
         V
    Figure 03_image531
    Figure 03_image533
         V-a V-b
    Figure 03_image535
    Figure 03_image537
         V-c V-d
    Figure 03_image539
         VI
    Figure 03_image541
    Figure 03_image543
         VI-a VI-b
    Figure 03_image545
    Figure 03_image547
         VI-c VI-d
    Figure 03_image549
         VII
    Figure 03_image551
    Figure 03_image553
         VII-a VII-b
    Figure 03_image555
    Figure 03_image557
         VII-c VII-d
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R x為鹵素、-CN、-NR 2、-OR，或視情況經取代之選自C 1-6脂族基或3至7員飽和或部分不飽和碳環之基團。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中R x係選自由-CN、-F、-Cl、-CH 3、-CF 3、-OMe、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image030
    及
    Figure 03_image032
    組成之群。
  8. 如請求項1至2或4至5中任一項之化合物，其中Z 3為視情況經氟取代之C 2-6脂族基。
  9. 如請求項1至2或4至5中任一項之化合物，其中Z 3係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    及
    Figure 03_image051
    。
  10. 如請求項1至2或4至5中任一項之化合物，其中Z 3為
    Figure 03_image003
    。
  11. 如請求項1至2、4至5或10中任一項之化合物，其中環A係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image1161
    、
    Figure 03_image1163
    、
    Figure 03_image1165
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    及
    Figure 03_image077
    。
  12. 如請求項1至7或10至11中任一項之化合物，其中R a係選自由側氧基、氟、氯、溴、-CN、甲基、乙基、乙炔基、-CF 3、-OCH 3、-C(O)OCH 3及-C(O)OCH 2CH 3組成之群。
  13. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Z 1係選自視情況經取代之二價直鏈C 2-5烴鏈，其中Z 1之一或兩個碳原子視情況且獨立地經選自-O-、-N(R)-或-C(O)-之基團置換。
  14. 如請求項1至3或13中任一項之化合物，其中Z 1係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image112
    、
    Figure 03_image114
    、
    Figure 03_image126
    、
    Figure 03_image128
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image130
    、
    Figure 03_image102
    、
    Figure 03_image104
    、
    Figure 03_image106
    、
    Figure 03_image133
    及
    Figure 03_image134
    ，其中*表示與Z 2之連接點。
  15. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中環B係選自：
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image152
    、
    Figure 03_image154
    、
    Figure 03_image156
    、
    Figure 03_image158
    、
    Figure 03_image160
    、
    Figure 03_image162
    或
    Figure 03_image164
    ， 其中*表示與Z 2之連接點。
  16. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中環C係選自：
    Figure 03_image170
    、
    Figure 03_image172
    、
    Figure 03_image174
    、
    Figure 03_image176
    及
    Figure 03_image178
    ，其中各#表示與環A之連接點。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R w為彈頭基-L 1-X 1-Y 1，其中： L 1係選自共價鍵或直鏈或支鏈C 1-C 6脂族基，其中L 1之一或兩個碳原子視情況且獨立地經選自-O-或-N(R)-之基團置換； X 1為：
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    、
    Figure 03_image184
    或
    Figure 03_image186
    ； **表示與L 1之連接點； T 1為氫、-CN、鹵素或視情況經取代之C 1-6脂族基； T 2為鹵素或-CN；且 Y 1為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基。
  18. 如請求項17之化合物，其中L 1為共價鍵、-N(H)-或-O-。
  19. 如請求項17或18之化合物，其中X 1為
    Figure 03_image180
    ，其中**表示與L 1之連接點。
  20. 如請求項17至19中任一項之化合物，其中T 1為氫、甲基或氟。
  21. 如請求項17至20中任一項之化合物，其中Y 1為氫。
  22. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中R w係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image194
    、
    Figure 03_image196
    、
    Figure 03_image198
    、
    Figure 03_image200
    及
    Figure 03_image202
    。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中R w為
    Figure 03_image194
    。
  24. 如請求項1之化合物，其中該化合物為選自由以下組成之群的化合物：
    Figure 03_image559
    Figure 03_image561
         1 2
    Figure 03_image563
    Figure 03_image565
         3 4
    Figure 03_image567
    Figure 03_image569
         5 6
    Figure 03_image571
    Figure 03_image573
         7 8
    Figure 03_image575
    Figure 03_image577
         9 10
    Figure 03_image579
    Figure 03_image581
         11 12
    Figure 03_image583
    Figure 03_image589
         13 16
    Figure 03_image591
    Figure 03_image593
         17 18
    Figure 03_image597
    Figure 03_image605
         20 24
    Figure 03_image607
    Figure 03_image609
         25 26
    Figure 03_image611
    Figure 03_image613
         27 28
    Figure 03_image617
    Figure 03_image619
         30 31
    Figure 03_image621
    Figure 03_image625
         32 34
    Figure 03_image633
    Figure 03_image635
         38 39
    Figure 03_image637
    Figure 03_image639
         40 41
    Figure 03_image641
    Figure 03_image643
         42 43
    Figure 03_image645
    Figure 03_image647
         44 45
    Figure 03_image649
    Figure 03_image651
         46 47
    Figure 03_image653
    Figure 03_image657
         48 50
    Figure 03_image659
    Figure 03_image661
         51 52
    Figure 03_image663
    Figure 03_image665
         53 54
    Figure 03_image667
    Figure 03_image669
         55 56
    Figure 03_image671
    Figure 03_image673
         57 58
    Figure 03_image675
    Figure 03_image677
         59 60
    Figure 03_image679
    Figure 03_image681
         61 62
    Figure 03_image683
    Figure 03_image685
         63 64
    Figure 03_image687
    Figure 03_image689
         65 66
    Figure 03_image691
    Figure 03_image693
         67 68
    Figure 03_image695
    Figure 03_image697
         69 70
    Figure 03_image699
    Figure 03_image701
         71 72
    Figure 03_image703
    Figure 03_image705
         73 74
    Figure 03_image707
    Figure 03_image709
         75 76
    Figure 03_image711
    Figure 03_image713
         77 78
    Figure 03_image715
    Figure 03_image717
         79 80
    Figure 03_image719
    Figure 03_image721
         81 82
    Figure 03_image723
    Figure 03_image725
         83 84
    Figure 03_image727
    Figure 03_image729
         85 86
    Figure 03_image731
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         87 88
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    或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 一種化合物，該化合物係選自由以下組成之群：
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         150 151
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  27. 一種抑制生物樣品中或患者中之TEAD轉錄因子或其突變體活性之方法，該方法包括使該生物樣品接觸或向患者投與如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
  28. 如請求項27之方法，其中不可逆地抑制該TEAD轉錄因子或其突變體活性。
  29. 一種治療與TEAD相關之疾病或病症之方法，該方法包括向有需要之患者投與如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的步驟。
  30. 如請求項29之方法，其中該與TEAD相關之疾病或病症為增殖性疾病。
  31. 如請求項30之方法，其中該增殖性疾病為癌症。
  32. 如請求項31之方法，其中該癌症係選自血液癌、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、神經癌、皮膚癌、乳癌、***癌、結腸直腸癌、肺癌、頭頸癌、胃腸癌、肝癌、胰臟癌、泌尿生殖系統癌、骨癌、腎癌及血管癌。
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