CN113045582B - Parp-1/pi3k双靶点抑制剂或其药学上可接受的盐及其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了PARP‑1/PI3K双靶点抑制剂或其药学上可接受的盐及其制备方法与用途。本发明的单一活性成分即可发挥对PARP‑1和PI3K双重抑制作用，降低用药剂量，提高治疗效果，减少毒副作用；对PARP‑1和PI3K双重抑制作用显著，每个靶点的IC50值均不超过1.0μM，其作为活性成分的药物可用于治疗与PARP‑1和/或PI3K相关的多种癌症或肿瘤。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类PARP-1和PI3K双靶点抑制剂或其药学上可接受的盐、制备方法与用途。
技术背景
聚腺苷二磷酸核糖转移酶-1(Poly(ADP-ribose)polymerase-1，PARP-1)抑制剂的主要作用机制是协同致死性，因而同源重组基因缺失或突变的肿瘤细胞使用 PARP-1抑制剂时治疗效果最好，如BRCA-1/2突变的肿瘤细胞使用PARP-1抑制剂阻断单链DNA损伤修复时，就可形成协同致死性，最终导致细胞死亡。目前已有四个PARP-1抑制剂被批准上市，它们分别是奥拉帕尼(Olaparib)、鲁卡帕尼(Rucaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)和他拉唑帕尼(Talazoparib)。除此以外，还有多种PARP-1抑制剂处于临床研究阶段。但是随着研究的深入以及临床试验结果的陆续发布，发现PARP-1抑制剂单独使用只对部分BRCA基因突变的三阴性乳腺癌以及卵巢癌有好的疗效；另外，PARP-1抑制剂长期应用面临耐药性的问题。这些问题限制了PARP-1抑制剂在临床上的应用，也是PARP抑制剂研究领域有待解决的关键科学问题。
磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)是PI3K/Akt/mTOR信号通路的重要成员之一，该通路在细胞的生长、增殖、凋亡等过程中发挥着重要作用。但研究表明，该信号通路的紊乱或过度表达会引发包括肿瘤在内的一系列疾病。随着人们对PI3K结构与功能研究的深入，其在众多疾病中的作用机制也越来越清楚，已成为肿瘤治疗领域的一个热门靶点。目前已有四个PI3K抑制剂获批上市，分别为艾代拉里斯(Idelalisib)、库潘尼西(Copanlisib)、杜韦利西布(Duvelisib)和阿培利司(Alpelisib)，但是P13K抑制剂也存在单药***效果差，易出现耐药性等问题。
因此，现有技术将PARP-1抑制剂与PI3K抑制剂联合使用己进入I期临床，并取得了显著的协同抗肿瘤效果。但是这种联合用药存在的不足包括：给药剂量不好控制；药代动力学性质不均一；并且容易产生药物之间的相互作用及由此带来的毒副反应。
发明内容
发明目的：本发明公开了一类PARP-1/PI3K双靶点抑制剂，并提供了该类化合物的具体制备方法以及作为PARP-1蛋白和PI3K激酶抑制剂的制药应用。
技术方案：本发明公开了如通式(I)所示的PARP-1/PI3K双靶点抑制剂或其药学上可接受的盐：
其中：
X代表S、O、CH2或NH；
R1代表
R2代表H、F、Cl、Br、OH、NH2、C1-C6的烷基或杂烷基、C3-C6的环烷基或杂环烷基；
R3代表
其中R4代表H、F、Br、Cl、CF3、CN、 CH3或OCH3；
A代表
其中R5代表H、F、Cl、 Br、CH3、CF3、CN、NO2、NH2、OH或OCH3。
X优选代表S或O。
R1优选代表
R2优选代表H或CH3。
R3优选代表
其中R4代表H或F。
A优选代表
更优选地，本发明所述PARP-1/PI3K双靶点抑制剂选自I-1至I-17：
优选地，上述药学上可接受的盐为通式(I)化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸为：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
本发明通式(I)化合物可用下列方法制备：
其中X、R1、R2、R3和A的定义同前。
由化合物II与化合物III通过酰胺化反应制备化合物IV，所用的溶剂优选选自二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、丙酮、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺；所用缩合剂优选选自羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)，更优选PyBOP；缚酸剂选自N，N-二异丙基乙胺或三乙胺，优选N，N-二异丙基乙胺；反应温度优选选自 -10℃～80℃，更优选0℃～30℃。
由化合物IV与化合物V通过Suzuki偶联反应制备化合物I，所用溶剂优选选自甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、二甲氧基乙烷、丙酮、水或任意两者组成的混合溶剂，更优选1，4-二氧六环/水(10∶1)；所用的碱优选选自乙醇钠、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠或三乙胺，优选碳酸钾；所用的催化剂优选选自四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、[1，1′- 双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)、双(三苯基膦)二氯化钯 (Pd(PPh3)2Cl2)、醋酸钯(Pd(OAc)2)或(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍(NiCl2(dppf))，更优选Pd(PPh3)4；反应温度优选选自25℃～120℃，更优选100℃。
化合物(III)可用下列方法制备：
本发明还公开了一种药物组合物，其含有上述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂、注射剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明所述的通式(I)化合物及其水合物、溶剂合物或结晶在制备PARP-1 和PI3K双靶点抑制剂药物中的应用也在本发明的保护范围内。
优选地，PARP-1和PI3K双靶点抑制剂可用于***。
药理实验显示，本发明的化合物可以对PARP-1、PI3K产生良好的抑制作用，可用于制备治疗乳腺癌、卵巢癌等癌症的药物。研究发现，PARP-1抑制剂与PI3K 抑制剂的联合使用表现出显著的协同抗肿瘤作用。虽然联合使用PARP-1抑制剂和PI3K抑制剂也可能达到协同增效的目的，但双靶点抑制剂的使用可减少用药量、提高治疗效果、避免药物之间的相互作用及由此带来的毒副作用，并具有均一的药代动力学特性，因而开发PARP-1/PI3K双重抑制剂具有重大的现实意义和潜在的应用前景。
有益效果：
(1)单一活性成分即可发挥对PARP-1和PI3K双重抑制作用，降低用药剂量，提高治疗效果，减少耐药性，减少毒副作用；
(2)对PARP-1和PI3K双重抑制作用显著，每个靶点的IC50值均不超过1.0 μM，作用效果基本一致、差异性小；
(3)适用性广，其作为活性成分的药物可用以治疗与PARP-1和/或PI3K相关的多种癌症或肿瘤。
具体实施方式
实施例1
2-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪 -1-羰基)苯并呋喃-7-甲酰胺(I-1)的合成
2-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯并呋喃-7-甲酰胺(IV-1)的合成
取4-(2-氯-7-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉 (III-1，7.00g，17.00mmol)，7-甲酰氨基苯并呋喃-2-甲酸(II-1，3.50g，17.00mmol)， PyBOP(10.70g，0.021mol)溶于150mL DMF中，缓慢滴入DIEA(11.25mL， 0.068mol)，反应液由白色浑浊液逐渐变为黄色澄清液。25℃反应6h，TLC(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)监测原料反应完全。停止反应，0℃下缓慢加入450mL水。大量白色固体析出，抽滤，滤饼用水(50mL×3)洗涤，真空干燥，得到灰白色固体8.21g，收率87.00％，m.p.134-136℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.90(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，7.81(d， J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.78(s，1H，1/2CONH2)，7.70(s，1H，1/2CONH2)，7.50(s，1H， ArH)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H，ArH)，3.94-3.86(m，6H，CH2-O-CH2，ArCH2)，3.81-3.72 (m，8H，2CH2-N-CH2)，2.61(s，4H，CH2-N-CH2)，2.26(s，3H，ArCH3).
2-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基) 哌嗪-1-羰基)苯并呋喃-7-甲酰胺(I-1)的合成
取化合物2-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯并呋喃-7-甲酰胺(IV-1，1.50g，2.70mmol)，2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯(V-1，0.72g，3.24mmol)于100mL的茄形瓶中，加入50mL二氧六环溶解，再依次加入K2CO3(1.12g，8.10mmol)的水溶液(5mL)和Pd(PPh3)4(0.31g， 0.27mmol)，N2保护，100℃下回流反应6～8h。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)监测显示反应完全。将反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤饼用二氧六环(10mL×2) 洗涤，合并滤液，0℃下缓慢滴入150mL水。大量白色固体析出，抽滤，滤饼用水(5mL×3)洗涤，真空干燥，得到白色固体1.26g，收率88.10％，m.p.＞250℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.16(s，2H，ArH)，7.89(d，J＝7.7Hz， 1H，ArH)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.77(s，1H，CONH2)，7.68(s，1H，CONH2)， 7.49(s，1H，ArH)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.08(s，2H，NH2)，3.95(s，4H， CH2-O-CH2)，3.89(s，2H，CH2)，3.78(m，8H，2CH2-N-CH2)，2.61(s，4H， CH2-N-CH2)，2.36(s，3H，CH3).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：161.76，159.60，158.30，157.35，156.37，155.91，155.16，152.67，150.28，142.82，141.32，134.05，133.64，132.71，131.41，129.45，127.76，127.01，126.77，125.83，124.01，123.37，121.84，121.59，118.59，109.02，63.97，43.79，37.99，8.87.
HRMS(ESI)：m/z[M+H]+.Calcd for C30H32N9O4S：614.2220；Found：614.2305
实施例2
2-(4-((2-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6- 基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯并呋喃-7-甲酰胺(I-2)的合成
以2-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基) 苯并呋喃-7-甲酰胺(IV-1，150mg，0.27mmol)和2-氨基-4-三氟甲基-5-吡啶硼酸哪醇酯(V-2，94mg，0.32mmol)为原料，操作过程同化合物I-1的合成过程，得到白色固体80mg，收率43.50％。m.p.138-140℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.57(s，1H，ArH)，7.89(d，J＝7.7Hz， 1H，ArH)，7.85-7.75(m，2H，ArH，CONH2)，7.71(s，1H，CONH2)，7.50(s，1H，ArH)， 7.42(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，6.85(s，1H，ArH)，6.80(s，2H，NH2)，4.00-3.67(m，14H， ArCH2，CH2-O-CH2，2CH2-N-CH2)，2.62(s，4H，CH2-N-CH2)，2.33(s，3H，CH3).
HRMS(ESI)：m/z[M+H]+.Calcd fbr C32H32F3N8O4S：681.2141；Found： 681.2222.
实施例3
4-(3-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-3)的合成
4-(3-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(IV-2)的合成
以5-[(3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(II-2，6.77g，0.023mol)和 4-(2-氯-7-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉盐酸盐(III-1，10.0g，0.023mol)为原料，操作过程同化合物IV-1的合成过程，得到灰白色固体 12.00g，收率82.50％，m.p.96-98℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.64(s，1H，CONH)，8.28(d，J＝7.9 Hz，1H，ArH)，8.00(s，1H，ArH)，7.91(t，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.84(t，J＝7.3Hz， 1H，ArH)，7.50-7.42(m，1H，ArH)，7.36(dd，J＝6.3Hz，1.9，1H，ArH)，7.25(t，J＝9.0 Hz，1H，ArH)，4.36(s，2H，ArCH2)，3.96-3.84(m，6H，CH2-O-CH2，ArCH2)，3.81-3.74 (m，4H，CH2-N-CH2)，3.68(s，2H，N-CH2)，3.24(s，2H，N-CH2)，2.59(s，2H，N-CH2)， 2.46(s，2H，N-CH2)，2.27(s，3H，ArCH3).
4-(3-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-3)的合成
以4-(3-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(IV-2，6.00g，9.25mmol)和2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯(V-1，2.25g，10.20mmol)为原料，操作过程同化合物I-1的合成过程，得到红棕色固体4.25g，收率65.00％。m.p.184-186℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.60(s，1H，CONH)，9.16(s，2H， ArH)，8.26(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，8.00-7.77(m，3H，ArH)，7.49-7.38(m，1H，ArH)， 7.34(d，J＝6.1Hz，1H，ArH)，7.22(t，J＝9.0Hz，1H，ArH)，7.09(s，2H，NH2)，4.33(s， 2H，ArCH2)，3.94(s，4H，CH2-O-CH2)，3.84(s，2H，ArH)，3.78(s，4H，CH2-N-CH2)， 3.66(s，2H，N-CH2)，3.20(s，2H，N-CH2)，2.55(s，2H，N-CH2)，2.42(s，2H，N-CH2)， 2.34(s，3H，ArCH3).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：172.51，164.47，159.85，159.75，158.58，157.41，157.00，156.40，155.32，154.32，145.30，137.27，135.27，134.88，134.02，132.60，132.19，132.00，131.87，129.46，129.33，129.18，128.23，126.50，125.91，123.14，122.91，120.26，114.12，66.42，46.37，46.37，36.88，21.58，18.99，12.32.
HRMS(ESI)：m/z[M+H]+.Calcd fbr C36H36FN10O3S：707.2598；Found： 707.2669.
实施例4
4-(3-(4-((2-(6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶 -6-基)甲基基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-4)的合成
以4-(3-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(IV-2，200mg，0.31mmol)，2-氨基-4-三氟甲基-5-吡啶硼酸哪醇酯(V-2，100mg，0.43mmol)为原料，操作过程同化合物I-1的合成过程，得到白色粉末固体120mg，收率50.00％，m.p.158-160℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.61(s，1H，CONH)，8.56(s，1H， ArH)，8.26(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，7.97(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.89(t，J＝7.5Hz， 1H，ArH)，7.81(t，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.46-7.39(m，1H)，7.34(d，J＝6.7Hz，1H， ArH)，7.23(t，J＝8.9Hz，1H，ArH)，6.84(s，1H，ArH)，6.80(s，2H，NH2)，4.33(s，2H， ArCH2)，3.90(s，4H，CH2-O-CH2)，3.85(s，2H，N-CH2-Ar)，3.75(s，4H，CH2-N-CH2)， 3.66(s，2H，N-CH2)，3.21(s，2H，N-CH2)，2.56(s，2H，N-CH2)，2.42(s，2H，N-CH2)， 2.31(s，3H，Ar-CH3).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：164.27，162.12，160.82，159.86，158.88，158.43，157.68，155.19，152.80，145.33，143.83，136.58，136.16，135.27，133.92，131.97，130.28，129.53，129.29，128.34，126.53，125.89，124.36，124.11，121.10，116.49，116.21，111.53，104.80，66.48，54.77，53.25，52.77，46.96，46.30，41.77，36.89，11.38.
HRMS(ESI)：m/z[M+H]+.Calcd fbr C38H36F4N9O3S：774.2520；Found： 774.2597.
实施例5
2-(4-((2-(4-氨基苯基)-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯并呋喃-7-甲酰胺(I-5)的合成
以2-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基) 苯并呋喃-7-甲酰胺(IV-1，150mg，0.27mmol)和4-氨基苯硼酸频哪醇酯(V-3，71mg，0.32mmol)为原料，操作过程同化合物I-1的合成过程，得到棕色固体70mg，收率42.40％，m.p.160-162℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.16(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，7.90(d， J＝7.7Hz，1H，ArH)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.78(s，1H，CONH2)，7.70(s，1H， CONH2)，7.50(s，1H，ArH)，7.42(t，J＝7.7Hz，1H，ArH)6.63(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)， 5.52(s，2H，NH2)，3.96-3.92(m，4H，CH2-O-CH2)，3.89(s，2H，ArCH2)，3.83-3.77(m， 8H，2CH2-N-CH2)，2.61(s，4H，CH2-N-CH2)，2.37(s，3H，ArCH3).
HRMS(ESI)：m/z[M+H]+.Calcd for C32H34N7O4S：612.2315；Found：612.2393.
实施例6
2-(4-((2-(3-氨基-4-氟苯基)-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪 -1-羰基)苯并呋喃-7-甲酰胺(I-6)的合成
以2-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基) 苯并呋喃-7-甲酰胺(IV-1，150mg，0.27mmol)和3-氨基-4-氟苯硼酸频那醇酯(V-4，77mg，0.32mmol)为原料，操作过程同化合物I-1的合成过程，得到棕色固体90mg，收率52.90％，m.p.223-225℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.94(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，7.89(d， J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.79(s，1H，1/2CONH2)，7.70(s， 1H，1/2CONH2)，7.67-7.65(m，1H，ArH)，7.50(s，1H，ArH)，7.42(t，J＝7.7Hz， 2H，ArH)，7.07(dd，J＝11.1Hz，8.6Hz，1H，ArH)，5.26(s，2H，NH2)，3.99-3.95(m，4H， CH2-O-CH2)，3.90(s，2H，ArCH2)，3.83-3.79(m，8H，2CH2-N-CH2)，2.62(s，4H， CH2-N-CH2)，2.39(s，3H，ArCH3).
HRMS(ESI)：m/z[M+H]+.Calcd for C32H33FN7O4S：630.2221；Found： 630.2293.
实施例7
2-(4-((2-(4-氨基-3-氟苯基)-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪 -1-羰基)苯并呋喃-7-甲酰胺(I-7)的合成
以2-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基) 苯并呋喃-7-甲酰胺(IV-1，150mg，0.27mmol)和4-氨基-3-氟苯硼酸频那醇酯(V-5，77mg，0.32mmol)为原料，操作过程同化合物I-1的合成过程，得到黑色固体70mg，收率41.20％，m.p.120-122℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.11-8.01(m，2H，ArH)，7.94(d，J＝7.7 Hz，1H，ArH)，7.90-7.80(m，2H，ArH，1/2CONH2)，7.74(s，1H，1/2CONH2)，7.54(s， 1H，ArH)，7.46(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)，6.88(t，J＝9.0Hz，1H，ArH)，5.63(s，2H， NH2)，3.98(bs，4H，CH2-O-CH2)，3.93(s，2H，ArCH2)，3.84(bs，8H，2CH2-N-CH2)， 2.66(s，4H，CH2-N-CH2)，2.42(s，3H，ArCH3).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：165.60，162.33，158.94，158.81，157.91，152.18，151.32，149.06，139.07，138.89，130.25，128.14，127.04，126.65，126.58，125.85，124.91，124.09，120.44，115.78，114.62，111.28，111.00，85.59，66.53，54.82，53.09，46.33，46.28，26.43，26.32，11.54.
HRMS(ESI)：m/z[M+H]+.Calcd fbr C32H33FN7O4S：630.2221；Found： 630.2294.
实施例8
2-(4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪 -1-羰基)苯并呋喃-7-甲酰胺(I-8)的合成
以2-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基) 苯并呋喃-7-甲酰胺(IV-1，150mg，0.27mmol)，2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(V-6，66mg，0.30mmol)为原料，操作过程同化合物I-1的合成过程，得到黄色固体40mg，收率24.10％，m.p.150-152℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.98(s，1H，ArH)，8.37(d，J＝8.5Hz， 1H，ArH)，7.89(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.80(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，7.76(s，1H， 1/2CONH2)，7.68(s，1H，1/2CONH2)，7.49(s，1H，ArH)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)， 6.56(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，6.48(s，2H，NH2)，3.95-3.92(m，4H，CH2-O-CH2)，3.89 (s，2H，ArCH2)，3.81-3.76(m，8H，2CH2-N-CH2)，2.61(s，4H，CH2-N-CH2)，2.36(s， 3H，ArCH3).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：165.62，162.20，161.24，158.93，158.50，157.83，151.34，149.17，148.94，144.54，143.34，136.92，135.21，130.23，128.14，127.10，125.89，124.07，122.57，120.35，111.31，111.02，108.67，107.70，66.52，54.81，53.16，49.09，46.30，27.27，11.52.
HRMS(ESI)：m/z[M+H]+.Calcd for C31H33N8O4S：613.2267；Found：613.2340.
实施例9
2-(4-((2-(4-氨基-2-氟苯基)-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪 -1-羰基)苯并呋喃-7-甲酰胺的(I-9)合成
以2-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基) 苯并呋喃-7-甲酰胺(IV-1，100mg，0.18mmol)和4-氨基-2-氟苯硼酸频那醇酯(V-7，47mg，0.20mmol)为原料，操作过程同化合物I-1的合成过程，得到棕红色固体 53mg，收率46.70％，m.p.136-139℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.01-7.88(m，2H，ArH)，7.87-7.78(m， 2H，ArH，1/2CONH2)，7.73(s，1H，1/2CONH2)，7.52(s，1H，ArH)，7.44(t，J＝7.6Hz， 1H，ArH)，6.49(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.44-6.32(m，1H，ArH)5.80(s，2H，NH2)， 3.98-3.90(bs，6H，CH2-O-CH2，ArCH2)，3.79(bs，8H，2CH2-N-CH2)，2.64(s，4H， CH2-N-CH2)，2.36(s，3H，ArCH3).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：165.61，164.42，162.22，161.07，158.95，158.47，157.68，152.70，152.56，151.33，149.16，143.20，132.73，130.40，128.14，127.08，125.89，124.08，120.37，113.95，113.83，111.32，110.62，109.98，101.13， 66.51，54.74，53.22，46.30，29.47，26.42，11.56.
HRMS(ESI)：m/z[M+H]+.Calcd fbr C32H33FN7O4S：630.2221；Found： 630.2290.
实施例10
2-(4-((2-(1H-吲唑-4-基)-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1- 羰基)苯并呋喃-7-甲酰胺(I-10)的合成
以2-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基) 苯并呋喃-7-甲酰胺(IV-1，150mg，0.27mmol)和1H-吲唑-4-硼酸频哪醇酯酯(V-8，73mg，0.30mmol)为原料，操作过程同化合物I-1的合成过程，得到白色固体100mg，收率58.20％，m.p.＞250℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：13.22(s，1H，NH)，8.97(s，1H，ArH)， 8.29(s，1H，ArH)，7.97-7.64(m，5H，3ArH，CONH2)，7.58-7.35(m，3H，ArH)，4.00(s， 4H，CH2-O-CH2)，3.90(s，2H，ArCH2)，3.87-3.76(m，8H，2CH2-N-CH2)，2.63(s，4H，CH2-N-CH2)，2.47(s，3H，ArCH3).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：165.63，163.14，162.40，159.62，158.97，158.01，151.34，149.16，143.79，141.28，135.72，131.61，130.44，130.18，128.14，127.06，126.15，125.90，124.11，121.74，121.57，121.42，120.36，112.58，112.19，111.44，111.31，66.51，54.77，53.01，46.74，46.51，11.76.
HRMS(ESI)：m/z[M+H]+.Calcd for C33H33N8O4S：637.2267；Found：637.2363.
实施例11
2-(4-((2-(1H-吲唑-6-基)-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1- 羰基)苯并呋喃-7-甲酰胺(I-11)的合成
以2-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基) 苯并呋喃-7-甲酰胺(IV-1，150mg，0.27mmol)和1H-吲唑-6-硼酸频哪醇酯酯(V-9，73mg，0.30mmol)为原料，操作过程同化合物I-1的合成过程，得到黄色固体50mg，收率29.10％，m.p.142-144℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：13.19(s，1H，CONH)，8.65(s，1H， ArH)，8.29(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，8.13(s，1H，ArH)，7.91-7.85(m，2H，ArH)， 7.84-7.76(m，3H，ArH，1/2CONH2)，7.70(s，1H，1/2CONH2)，7.50(s，1H，ArH)，7.41 (t，J＝7.6Hz，1H，ArH)，4.04-3.98(m，4H，CH2-O-CH2)，3.93(s，2H，ArCH2)， 3.90-3.80(m，8H，CH2-N-CH2)，2.63(s，4H，CH2-N-CH2)，2.44(s，3H，ArCH3).
HRMS(ESI)：m/z[M+H]+.Calcd for C33H33N8O4S：637.2267；Found：637.2338.
实施例12
2-(4-((2-(1H-吲哚-4-基)-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1- 羰基)苯并呋喃-7-甲酰胺的(I-12)合成
以2-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基) 苯并呋喃-7-甲酰胺(IV-1，150mg，0.27mmol)和4-吲哚硼酸频那醇酯(V-10，73mg，0.30mmol)为原料，操作过程同化合物I-1的合成过程，得到黄色固体115mg，收率67.00％，m.p.174-176℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.30(s，1H，NH)，8.24(d，J＝7.5Hz， 1H，ArH)，7.92(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，7.87-7.80(m，2H，ArH，1/2CONH2)，7.74(s， 1H，1/2CONH2)，7.64-7.40(m，5H，5ArH)，7.24(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，4.02(bs，4H， CH2-O-CH2)，3.94(s，2H，ArCH2)，3.86(bs，8H，2CH2-N-CH2)，2.65(s，4H， CH2-N-CH2)，2.49(s，3H，ArCH3).
HRMS(ESI)：m/z[M+H]+.Calcd for C34H34N7O4S：636.2315；Found：636.2384.
实施例13
2-(4-((2-(1H-吲哚-5-基)-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1- 羰基)苯并呋喃-7-甲酰胺(I-13)的合成
以2-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基) 苯并呋喃-7-甲酰胺(IV-1，150mg，0.27mmol)和6-吲哚硼酸频那醇酯(V-11，73mg，0.30mmol)为原料，操作过程同化合物I-1的合成过程，得到黄色固体50mg，收率29.10％，m.p.122-124℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.25(s，1H，NH)，8.74(s，1H，ArH)， 8.32(d，J＝9.1Hz，1H，ArH)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87-7.69(m，3H，ArH，CONH2)， 7.53(s，1H，ArH)，7.51-7.40(m，3H，ArH)，6.59(s，1H，ArH)，4.02(bs，4H， CH2-O-CH2)，3.94(s，2H，ArCH2)，3.85(s，8H，2CH2-N-CH2)，2.66(s，4H， 2CH2-N-CH2)，2.45(s，3H，ArCH3).
HRMS(ESI)：m/z[M+H]+.Calcd for C34H34N7O4S：636.2315；Found：636.2389.
实施例14
4-(2-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)酞嗪-1(2H)-酮(I-14)的合成
4-(2-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)酞嗪-1(2H)-酮(IV-3)的合成
以2-(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)乙酸(II-3，1.00g，4.89mmol)和4-(2-氯-7-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(III-1，2.00g，4.89mmol)为原料，操作过程同化合物IV-1的合成过程，得到白色固体1.20g，收率44.30％，m.p. 102-104℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)J(ppm)：12.58(s，1H，CONH)，8.25(d，J＝7.6 Hz，1H，ArH)，7.96-7.88(m，1H，ArH)，7.84(t，J＝7.8Hz，2H，ArH)，4.09(s，2H， ArCH2)，3.96-3.84(m，6H，CH2-O-CH2，ArCH2)，3.80-3.71(m，4H，CH2-N-CH2)， 3.63(s，2H，N-CH2)，3.50(s，2H，N-CH2)2.58(s，4H，CH2-N-CH2)，2.26(s，3H， ArCH3).
4-(2-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)酞嗪-1(2H)-酮(I-14)的合成
以4-(3-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(IV-3，0.40g，0.72mmol)和2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯(V-1，0.20g，0.87mmol)为原料，操作过程同化合物I-1的合成过程，得到亮黄色固体0.33g，收率74.50％，m.p.242-244℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.62(s，1H，CONH)，9.21(s，2H，ArH)，8.30(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.98-7.83(m，3H，ArH)，7.15(s，2H，NH2)，4.13 (s，2H，ArCH2)，4.04-3.92(m，6H，CH2-O-CH2，ArCH2)，3.88-3.78(m，4H， CH2-N-CH2)，3.69(bs，2H，N-CH2)，3.56(bs，2H，N-CH2)，2.65(s，4H，CH2-N-CH2)， 2.41(s，3H，ArCH3).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：161.76，159.60，158.30，157.35，156.37，155.91，155.16，152.67，150.28，142.82，141.32，134.05，133.64，132.75，131.41，129.45，127.76，127.01，125.83，124.01，123.37，121.84，121.59，118.59，113.69，109.02，63.97，43.79，34.38，8.87.
HRMS(ESI)：m/z[M+H]+.Calcd for C30H33N10O3S：613.2380；Found：613.2445.
实施例15
2-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉取代呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基) 苯并呋喃-7-甲酰胺(I-15)的合成
2-(4-((2-氯-4-(吗啉-4-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯并呋喃-7- 甲酰胺(IV-4)的合成
以2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(哌嗪-1-基甲基)呋喃并[3，2-d]嘧啶(III-2，67mg，0.33mmmol)和7-甲酰氨基苯并呋喃-2-甲酸(II-1，0.10g，0.30mmol)为原料，操作过程同化合物IV-1的合成过程，得到灰白色固体0.12g，收率70.2％，m.p. 110-112℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.91(d，J＝6.8Hz，1H，ArH)，7.82(d， J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.79(s，1H，1/2CONH2)，7.72(s，1H，1/2CONH2)，7.50(s，1H， ArH)，7.44(t，J＝7.7Hz，1H，ArH)，6.88(s，1H，ArH)，3.96-3.90(m，4H，CH2-O-CH2)， 3.84(s，2H，ArCH2)，3.80-3.73(m，8H，2CH2-N-CH2)，2.63-2.57(m，4H， CH2-N-CH2).
2-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉取代呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基) 苯并呋喃-7-甲酰胺(I-15)的合成
以2-(4-((2-氯-4-吗啉取代呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯并呋喃-7-甲酰胺(IV-4，50mg，0.095mmol)和2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯(V-1，25mg，0.15mmol)为原料，操作过程同化合物I-1的合成过程，得到白色固体40mg，收率71.20％，m.p.234-237℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.09(s，2H，ArH)，7.91(d，J＝8.0Hz， 1H，ArH)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.78(s，1H，1/2CONH2)，7.72(s，1H， 1/2CONH2)，7.50(s，1H，ArH)，7.44(t，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.05(s，2H，NH2)，6.91 (s，1H，ArH)，4.01(s，4H，CH2-O-CH2)，3.85(s，2H，ArCH2)，3.80(s，8H，2CH2-N-CH2)，2.63(s，4H，CH2-N-CH2).
HRMS(ESI)：m/z[M+H]+.Calcd for C29H30N9O5：584.2292；Found：584.2374.
实施例16
2-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基) 苯并呋喃-7-甲酰胺的(I-16)合成
2-(4-((2-氯-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯并呋喃-7- 甲酰胺(IV-5)的合成
以4-(2-氯-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-二盐酸盐(III-3，82 g，2.31mmol)和7-甲酰氨基苯并呋喃-2-甲酸(II-1，0.47g，2.31mmol)为原料，操作过程同化合物IV-1的合成过程，得黄色固体447mg，收率35.80％。
2-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基) 苯并呋喃-7-甲酰胺的(I-16)合成
以2-(4-((2-氯-4-吗啉取代呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-基))哌嗪-1-羰基)苯并呋喃-7- 甲酰胺(IV-5，100mg，0.185mmol)和2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯(V-1，50mg，0.222 mmol)为原料，操作过程同化合I-1的合成过程，得到黄色固体20mg，收率 18.20％，m.p.76-78℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.14(s，2H，ArH)，7.92(d，J＝6.9Hz， 1H)，7.85-7.78(m，2H，ArH，1/2CONH2)，7.74(s，1H，1/2CONH2)，7.52(s，1H，ArH)， 7.48-7.37(m，2H，ArH)，7.13(s，2H，NH2)4.01-3.94(m，6H，CH2-O-CH2，ArCH2)， 3.85-3.78(m，8H，2CH2-N-CH2)，2.63(s，4H，CH2-N-CH2).
HRMS(ESI)：m/z[M+Na]+.Calcd for C29H29N9NaO4S：622.2063；Found： 622.1955.
实施例17
4-(3-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-17)的合成
4-(3-(4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基) 酞嗪-1(2H)-酮(IV-6)的合成
以4-(2-氯-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-二盐酸盐(III-3， 0.50g，1.17mmol)和5-[(3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(II-2，0.39g，1.28mmol)为原料，操作过程同化合IV-1的合成过程，得到白色固体0.45g，收率 60.60％，m.p.96-98℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.64(s，1H，CONH)，8.29(d，J＝7.8 Hz，1H，ArH)，8.04-7.80(m，3H，ArH)，7.46(s，1H，ArH)，7.40-7.32(m，2H，ArH)，7.26(t，J＝9.0Hz，1H，ArH)，4.36(s，2H，ArCH2)，3.91(s，6H，CH2-O-CH2，ArCH2)， 3.78(bs，4H，CH2-N-CH2)，3.68(bs，2H，N-CH2)，3.23(bs，2H，N-CH2)，2.54(s，2H， N-CH2)，2.43(s，2H，N-CH2).
4-(3-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(I-17)的合成
以4-(3-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉取代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基))哌嗪-1-羰基)-4-氟苄基)酞嗪-1(2H)-酮(IV-6，0.20g，0.32mmol)和2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪酯 (V-1，84mg，0.78mmol)为原料，操作过程同化合I-1的合成过程，得到黄色固体 120mg，收率54.90％，m.p.183-185℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.59(s，1H，CONH)，9.09(s，2H， ArH)，8.24(d，1H，ArH)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.89-7.74(m，2H，ArH)，7.40 (m，1H，ArH)，7.34-7.28(m，2H，ArH)，7.20(t，J＝9.0Hz，1H，ArH)，7.09(s，1H，ArH)， 4.31(s，2H，ArCH2)，3.92(m，4H，CH2-O-CH2)，3.86(s，2H，ArCH2)，3.77(bs，4H， CH2-N-CH2)，3.65(bs，2H，N-CH2)，3.19(bs，2H，N-CH2)，2.53(bs，2H，N-CH2)，2.39 (bs，2H，N-CH2).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：161.76，159.60，158.30，157.35，156.37，155.91，155.16，152.67，150.28，142.82，141.32，134.05，133.64，132.71，131.41，129.45，127.76，127.01，126.80，125.83，124.01，123.37，121.84，121.59，118.59， 113.97，113.69，109.02，63.97，50.74，50.25，44.45，43.79，34.38，8.87.
HRMS(ESI)：m/z[M+H]+.Calcd for C35H34FN10O3S：693.2442；Found： 693.2526.
实施例18
4-(2-氯-7-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(III-1)的合成
7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(VII-1)的合成
将3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(VI-1，20.00g，0.12mol)取于500mL的三颈瓶中，加入150mL醋酸溶解，0℃搅拌下缓慢加入氰酸钾(22.00g，0.35mol) 的水溶液(75mL)。保持0℃反应2h，大量白色固体析出，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)监测原料反应完全。加入100mL水稀释后抽滤，滤饼用冰水(100mL ×2)洗涤后真空干燥。取干燥后的白色固体溶于250mL 6％的NaOH溶液中， 130℃回流反应4h(溶液逐渐变澄清)，TLC监测(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)显示反应完全，反应液冷却至0℃后用浓盐酸调节至pH＝6，大量白色固体析出，抽滤，真空干燥后得到白色固体17.00g，收率79.70％。m.p.＞250℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.30(s，2H，NHCO)，7.68(s，1H，ArH)，2.20(s，3H，CH3).
2，4-二氯-7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶(VIII-1)的合成
将化合物VII-1(10.00g，0.06mol)取于250mL的三颈瓶中，加入100mL POCl3搅拌溶解，滴入DMF(1mL)，110℃下回流反应5h，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)监测显示VII-1反应完全，将反应液冷却至室温后，缓慢滴入冰水混合物中，大量淡黄色固体析出，抽滤，滤饼用水(100mL×2)洗涤后真空干燥得11.50g固体产物，收率95.40％。m.p.186-188℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.74(s，1H，ArH)，2.50(s，3H，CH3).
4-(吗啉-4-基)-2-氯-7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶(IX-1)的合成
取化合物VIII-1(8.00g，0.036mol)于250mL的三颈瓶中，加入80mL甲醇溶解，0℃下滴加吗啉(8.00mL，0.091mol)，加毕，移至室温下反应2h，大量白色固体析出，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)监测原料反应完全，抽滤，滤饼用水(50mL×2)洗涤后真空干燥，得到白色固体8.60g，收率88.00％。m.p. 132-134℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.40(s，1H，ArH)，4.00(t，4H，J＝4.8Hz， CH2-O-CH2)，3.82(t，4H，J＝4.8Hz，CH2-N-CH2)，2.42(s，1H，CH3).
2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(X-1)的合成
取化合物IX-1(10.00g，0.037mol)于250mL装有温度计的三颈瓶中，加入 120mL无水THF溶解，N2保护，-10℃下缓慢注入i-PrMgCl(2mol/L，9.25mL， 0.018mol)，搅拌30min后，缓慢注入n-BuLi(2.5mol/L，17.76mL，0.045mol)，加毕，溶液由白色悬浊液变为浅红色澄清溶液。-10℃下继续反应2.5h后，向反应液中缓慢注入无水DMF(5.72mL，0.074mol)。反应2.5h后，将反应液倒入装有25.00g乙酸，10.00g浓盐酸，100mL异丙醇，100mL水的茄形瓶中，大量黄色固体析出，并于50℃下回流反应1.5h，旋去THF后抽滤，滤饼用水(50mL ×2)洗涤，真空干燥，得到黄色固体9.50g，收率86.30％。m.p.190-193℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：10.38(s，1H，CHO)，4.06-4.02(m，4H， CH2-O-CH2)，3.86-3.83(m，4H，CH2-N-CH2)，2.76(s，3H，CH3).
4-(2-氯-7-甲基-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉盐酸盐(III-1)的合成
取化合物X-1(7.00g，0.024mol)，N-Boc哌嗪(10.95g，0.059mol)于250mL 的三颈瓶中，加入100mL 1，2-二氯乙烷溶解，再缓慢滴入9.5mL乙酸，25℃下搅拌2h，溶液由澄清变略微混浊，分三批间隔30min加入三乙酰基硼氢化钠(7.54g，0.035mol)，搅拌2h后TLC监测(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)显示反应完全。旋干反应液，加入150mL二氯甲烷溶解，用NaHCO3饱和溶液调节pH＝7～8，再依次用水(80mL×2)和饱和氯化钠溶液(80mL×2)淬洗，有机层用无水 Na2SO4干燥后抽滤，旋干，得到白色絮状固体10.50g，收率95.10％。m.p.64-66℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.99-3.96(m，4H，CH2-O-CH2)，3.84-3.81 (m，4H，CH2-N-CH2)，3.77(s，2H，ArCH2)，3.47(s，4H，CH2-N-CH2)，2.50(s，4H， CH2-N-CH2)，2.33(s，3H，CH3)，1.46(s，9H，OC(CH3)3).
将上述白色固体(10.50g，0.0224mol)取于250mL三颈瓶中，加入80mL 乙酸乙酯溶解，0℃下缓慢滴加EA·HCl溶液40mL，加毕，移至25℃反应2h，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(30mL×2)洗涤，真空干燥，得到8.00g白色粉末状固体，收率97.00％。m.p.＞250℃。
实施例19
2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(哌嗪-1-基甲基)呋喃并[3，2-d]嘧啶(III-2)的合成
呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(VII-2)的合成
取3-氨基呋喃-2-甲酸甲酯(VI-2，1.00g，7.10mmol)于25mL三颈瓶中，加入15mL二氯甲烷溶解，N2保护，-78℃下缓慢注射入氯磺酰异氰酸酯(0.93mL， 10.65mmol)。加毕，移至0℃搅拌30min，TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)监测显示反应完全。向反应液中依次加入3mL乙酸和3mL水，搅拌1h，用饱和 NaHCO3溶液调节pH至6～7，大量棕色固体析出，抽滤，滤饼用水(5mL×2)洗涤，真空干燥，得1.10g灰棕色固体，收率84.10％，m.p.218-220℃。
取上述灰棕色固体(1.10g，6.00mmol)于25mL三颈瓶中，加入15mL四氢呋喃，25℃下加入叔丁醇钾(1.00g，9.0mmol)，70℃下回流反应3.5h，TLC (石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)监测显示反应完全，冷却至室温，旋去四氢呋喃，加入25mL水溶解，用6mol/L的盐酸调节PH至5～6，有大量固体析出，抽滤，滤饼用水(5mL×2)洗涤，真空干燥，得到0.85g淡黄色固体，收率93.10％， m.p.＞250℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.05(s，2H，CONH2)，8.07(s，1H， ArH)，6.58(s，1H，ArH).
2，4-二氯呋喃并[3，2-d]嘧啶(VIII-2)的合成
以呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(VII-2，0.80g，5.30mmol)为原料，操作过程同化合物VIII-1的合成过程，得到黄色固体0.85g，收率85.5％，m.p. 102-104℃。
2-氯-4-(吗啉-4-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶(IX-2)的合成
以2，4-二氯呋喃并[3，2-d]嘧啶(VIII-2，0.20g，1mmol)和吗啉(0.23mL，2.6 mol)为原料，操作过程同化合物IX-1的合成过程，得到白色固体0.24g，收率 98.30％，m.p.144-146℃。
2-氯-4-(吗啉-4-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(X-2)的合成
以2-氯-4-(吗啉-4-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶(IX-2，1.40g，5.84mmol)为原料，操作过程同化合物X-1的合成过程，得到黄色固体1.20g，收率76.60％，m.p. 190-192℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.95(s，1H，CHO)，7.52(s，1H，ArH)， 4.14(bs，4H，CH2-O-CH2)，3.91(s，4H，CH2-N-CH2).
2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(哌嗪-1-基甲基)呋喃并[3，2-d]嘧啶(III-2)的合成
以2-氯-4-(吗啉-4-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(IX-2，0.40g，1.5mmol)和 N-Boc哌嗪(0.70g，3.74mmol)为原料，操作过程同化合物III-1的合成过程，得到白色固体0.25g，收率14.12％。m.p.＞250℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：6.66(s，1H，ArH)，4.05(bs，4H， CH2-O-CH2)，3.88(s，4H，CH2-N-CH2)，3.72(s，2H，ArCH2)，2.98(bs，4H， CH2-N-CH2)，2.59(bs，4H，CH2-N-CH2).
实施例20
4-(2-氯-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-二盐酸盐(III-3)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(VII-3)的合成
以3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(VI-3，10.00g，0.064mol)为原料，操作过程同化合物VII-1的合成过程，得到白色固体7.12g，收率66.5％，m.p.＞250℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)J(ppm)：11.30(s，2H，NHCO)，8.05(d，1H，J＝ 5.2Hz，ArH)，6.91(d，1H，J＝5.2Hz，ArH).
2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(VIII-3)的合成
以噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(VII-3，7.00g，0.042mol)为原料，操作过程同化合物VIII-1的合成过程，得到白色固体5.50g，收率64.70％，m.p. 137-139℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.13(d，1H，J＝5.5Hz，ArH)，7.56(d，1H， J＝5.5Hz，ArH).
4-(吗啉-4-基)-2-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(IX-3)的合成
以2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(VIII-3)和吗啉(6mL，0.0662mol)为原料，操作过程同化合IX-1的合成过程，得到白色固体6.40g，收率94.80％，m.p.193-195℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.79(d，1H，J＝5.6Hz，ArH)，7.40(d，1H，J＝5.6Hz，ArH)，4.03(t，4H，J＝4.8Hz，CH2-O-CH2)，3.96(t，4H，J＝4.8Hz， CH2-N-CH2).
2-氯-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(X-3)的合成
以4-(吗啉-4-基)-2-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(IX-3，6.30g，0.0247mol)为原料，操作过程同化合X-1的合成过程，得亮黄色固体5.60g，收率80.10％，m.p. 228-230℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.21(s，1H，CHO)，8.29(s，1H，ArH)， 3.98-3.93(m，4H，CH2-O-CH2)，3.80-3.74(m，4H，CH2-N-CH2).
4-(2-氯-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉-二盐酸盐(III-3)的合成
以2-氯-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(X-3，1.10g，2.43mmol)为原料，操作过程同化合物III-1的合成过程，得到1.00g白色粉末固体，收率66.10％， m.p.＞250℃。
实施例21
本发明部分化合物的药理学实验及结果如下：
1.PARP-1蛋白和PI3Kα激酶抑制活性测试
1.1 PARP-1抑制活性测试
实验试剂：
PARP-1酶活分析试剂盒购自BPS Bioscience公司。
实验方法：
将化合物样品用DMSO溶解，配制10mM母液，然后把化合物加到筛选体系中，化合物检测浓度范围是0.1nM-10μM，3倍梯度进行稀释，每个浓度做两个复孔。实验结果换算成活性百分率，描绘量效曲线，用GRAPHPAD PRISM 5非线性回归计算得到抑制IC50值。
取出已经预包被组蛋白的96孔板，每孔加入以下酶反应体系及不同浓度的抑制剂，包括：50μL的反应缓冲液(Tris*HCl，pH 8.0)，NAD+，生物素标记的活化DNA，PARP-1酶及抑制剂；在室温下反应1小时以后，每孔中加入50μL 亲和素标记的HRP，反应30分钟；再加入100μL的HRP底物，在SpectraMax M仪器上检测化学发光值。
1.2 PI3Kα抑制活性测试
化合物配置
将受试化合物溶解在100％DMSO中，配制成10mM储存液。
激酶反应过程
(1)配制1×Kinase buffer。
(2)化合物浓度梯度的配制：受试化合物的测试浓度为10μM起始，3倍稀释，10个浓度。在384 source板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液，用 Precision 3倍稀释化合物，10个浓度。使用分液器Echo 550向384反应板中转移50nL 100倍终浓度的化合物。阴性对照孔和阳性对照孔中分别加50nL的 DMSO。
(3)用1×Kinase buffer配制2倍终浓度的激酶溶液。
(4)在化合物孔和阳性对照孔分别加2.5μL的2倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加2.5μL的1×Kinase buffer。
(5)1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育10分钟。
(6)用1×Kinase buffer配制2倍终浓度的ATP和底物PIP2的混合溶液。
(7)加入2.5μL的2倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。
(8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育60分钟。
(9)加入5μL ADP-Glo Reagent，1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育 120分钟。
(10)加入10μL Kinase Detection Reagent，1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育30分钟。
(11)用Enspire酶标仪读数。
数据分析
计算公式
(1)Inhibition％＝(Mean(PC)-RLU)/(Mean(PC)-Mean(NC))
其中：RLU：样品的化学发光值；Mean(NC)：阴性对照孔比值均值；Mean (PC)：阳性对照孔比值均值。
拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
计算公式是Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
1.3测试结果
对本发明部分化合物进行体外PARP-1、PI3Kα抑制活性筛选，结果见表1。
IC50：0-0.05μM(记为：A)；IC50：0.05-0.5μM(记为：B)；IC50：＞0.5μM(记为C)。
表1.部分化合物对PARP-1、PI3Kα的抑制活性
表1结果显示，本发明化合物对PARP-1、PI3Kα均有较好的抑制活性，其中化合物I-1～I-3、I-8、I-15～I-17对PARP-1和PI3Kα的抑制活性均在50 nM以内。
2.对肿瘤细胞的抗增殖活性测试
化合物的准备
将测试化合物溶解在100％DMSO中制备20mM溶液。
操作步骤
(1)第0天：细胞种植
使用自动细胞计数器进行细胞悬浮并计数细胞密度。根据接种密度将细胞悬浮液稀释至所需密度。根据平板图，将生长培养基中的细胞100μL接种到96孔板中。用作背景控制(Min)。在37±5％CO2下孵育过夜。
(2)第1天：化合物处理
制备化合物终浓度的200倍的DMSO溶液，通过向197uL生长培养基中加入3uL化合物终浓度的200倍的DMSO溶液，将生长培养基稀释至3倍终浓度，向细胞中加入50μL稀释的化合物，37℃，5％CO2孵育72小时。
(3)第4天：测定
在测量前将测定板平衡至室温，在每个孔中加入4μL 
试剂，在轨道振荡器上混合内容物2分钟以诱导细胞裂解。在室温下孵育10分钟，以稳定发光信号。在Envision上记录发光。
数据分析
(1)使用软件Graph Pad Prism 5；
(2)抑制率＝(最大信号复合信号)/(最大信号最小信号)×100；
(3)从DMSO的作用获得最大信号；
(4)最小信号仅从培养基的作用中获得。
测试结果
对本发明部分化合物进行体外肿瘤细胞抗增殖活性筛选，结果见表2。
IC50：0-0.5μM(记为：A)；IC50：0.5-5μM(记为：B)；IC50：5-10μM(记为：C)； IC50：＞10μM(记为：D)。
表2.部分化合物体外肿瘤细胞抗增殖活性
表2结果显示，受试化合物对所选细胞株均有较强的抑制活性，其中化合物 I-1～I-3和I-14活性最强，优于阳性药Olaparib和GDC-0980。
Claims (8)
1.一种通式(I)所示的PARP-1/PI3K双靶点抑制剂或其药学上可接受的盐：
其中：
X代表S或O；
R1代表
R2代表H、F、Cl、Br、OH、NH2、C1-C6的烷基或杂烷基、C3-C6的环烷基或杂环烷基；
R3代表
其中Y代表CH或N，R4代表H、F、Br、Cl、CF3、CN、CH3或OCH3；
所述A代表
2.根据权利要求1通式(I)所示的PARP-1/PI3K双靶点抑制剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1代表
R2代表H或CH3。
3.根据权利要求1通式(I)所示的PARP-1/PI3K双靶点抑制剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R3代表
其中R4代表H或F。
4.根据权利要求1～3任一项通式(I)所示的PARP-1/PI3K双靶点抑制剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为权利要求1的通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
5.一种权利要求1～3任一项通式(I)所示的PARP-1/PI3K双靶点抑制剂或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，以化合物II和化合物III为起始原料，经酰胺化反应和Suzuki反应制备化合物I：
其中X、R1、R2、R3和A的定义同权利要求1。
6.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1的通式(I)所示的PARP-1/PI3K双靶点抑制剂或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或辅料。
7.一种权利要求1～3任一项所述通式(I)所示的PARP-1/PI3K双靶点抑制剂或其药学上可接受的盐在制备PARP-1和PI3K双靶点抑制剂药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述PARP-1和PI3K双靶点抑制剂药物用于***。
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