KR20130016208A - 글루타미닐 사이클라제(ｑｃ, ｅｃ 2.3.2.5)의 헤테로사이클릭 억제제 - Google Patents

글루타미닐 사이클라제(ｑｃ, ｅｃ 2.3.2.5)의 헤테로사이클릭 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 글루타미닐 사이클라제(QC, EC 2.3.2.5) 억제제로서의 신규 헤테로사이클릭 유도체에 관한 것이다. QC는 암모니아 유리하에 N-말단 글루타민 잔기의 피로글루탐산(5-옥소-프롤릴, pGlu*)으로의 분자내 고리화 및 물의 유리하에 N-말단 글루타메이트 잔기의 피로글루탐산으로의 분자내 고리화를 촉매화한다.

Description

글루타미닐 사이클라제(ＱＣ, ＥＣ 2.3.2.5)의 헤테로사이클릭 억제제{HETEROCYCLIC INHIBITORS OF GLUTAMINYL CYCLASE (QC, EC 2.3.2.5)}
발명의 분야
본 발명은 글루타미닐 사이클라제(QC, EC 2.3.2.5) 억제제로서의 신규 헤테로사이클릭 유도체에 관한 것이다. QC는 암모니아의 유리하에 N-말단 글루타민 잔기의 피로글루탐산(5-옥소-프롤릴, pGlu*)으로의 분자내 고리화 및 물의 유리하에 N-말단 글루타메이트 잔기의 피로글루탐산으로의 분자내 고리화를 촉매화한다.
발명의 배경
글루타미닐 사이클라제(QC, EC 2.3.2.5)는 암모니아를 유리시키는 피로글루탐산(pGlu*)으로의 N-말단 글루타민 잔기의 분자내 고리화를 촉매화한다. QC는 1963년에 메써(Messer)에 의해서 열대식물 카리카 파파야(Carica papaya)의 라텍스로부터 최초로 분리되었다(Messer, M. 1963 Nature 4874, 1299). 24년 후, 대응하는 효소활성이 동물의 뇌하수체에서 발견되었다(Busby, W.H.J. et al. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W.H. and Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632). 포유류의 QC에 있어서, QC에 의한 pGlu로의 Gln의 전환은 TRH 및 GnRH의 전구체에 대한 것으로 나타낼 수 있었다(Busby, W.H.J. et al. 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W.H. and Spiess, J. 1987 Proc Natl Acad Sci USA 84, 3628-3632). 또한, QC의 초기 국소화 실험은 소 뇌하수체 내 촉매작용의 잠정적인 생성물과의 동시-국소화를 나타내며, 이는 펩티드 호르몬 합성에서 제안된 기능을 더욱 향상시킨다(Bockers, T.M. et al. 1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453). 이에 반해로, 식물 QC의 생리학적 기능은 불분명하다. 씨. 파파야(C. papaya)로부터의 효소의 경우 병원성 미생물에 대한 식물 방어(plant defense)에서의 역할이 제안되었다(El Moussaoui, A. et al. 2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570). 다른 식물들로부터의 잠정적인 QCs는 최근에 서열 비교로 동정되었다(Dahl, S. W. et al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). 그러나, 이들 효소의 생리학적 기능은 여전히 모호하다.
식물 및 동물로부터 알려진 QCs는 기질의 N-말단 위치에서 L-글루타민에 대한 엄밀한 특이성을 보여주며 그들의 동력학적 거동은 미카엘리스-멘텐 방정식(Michaelis-Menten equation)에 따르는 것으로 밝혀졌다(Pohl, T. et al. 1991 Proc Natl Acad Sci USA 88, 10059-10063; Consalvo, A.P. et al. 1988 Anal Biochem 175, 131-138; Gololobov, M.Y. et al. 1996 Biol Chem Hoppe Seyler 377, 395-398). 그러나, C. 파파야로부터의 QCs와 포유동물로부터의 고도로 보존된 QC의 기본적인 구조의 비교는 어떠한 서열 상동성도 나타내지 않았다(Dahl, S.W. et al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). 식물 QCs는 새로운 효소 패밀리에 속하는 것으로 밝혀진데 반해(Dahl, S.W. et al. 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36), 포유류 QCs는 세균 아미노펩티다제에 대해 현저한 서열 상동성을 가지는 것으로 밝혀졌으며(Bateman, R.C. et al. 2001 Biochemistry 40, 11246-11250), 이것은 식물 및 동물로부터의 QCs가 상이한 진화기원을 가진다는 결론을 도출한다.
최근, 뇌 추출물로부터의 QC-활성 뿐만 아니라 재조합 인간 QC도 글루타메이트 고리화 뿐만 아니라 N-말단 글루타미닐 둘 다를 촉매화하는 것으로 밝혀졌다. 가장 눈에 띌 만한 것은 사이클라제-촉매화된 Glu1-전환은 pH6.0 부근에서 선호되는데 반해, pGlu-유도체로의 Gln1-전환은 약 8.0의 pH-최적조건에서 일어난다는 발견이다. pGlu-Aβ-관련된 펩티드의 형성은 재조합 인간 QC 및 돼지 뇌하수체 추출물로부터의 QC-활성 저해로 억제될 수 있으므로, 효소 QC는 알쯔하이머병(Alzheimer's disease)의 치료를 위한 약물개발에서 표적이다.
QC의 억제제들은 국제 출원 공개 공보 WO 2004/098625호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/098591호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/039548호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/075436호, 국제 출원 공개 공보 WO 2008/055945호, 국제 출원 공개 공보 WO 2008/055947호, 국제 출원 공개 공보 WO 2008/055950호 및 국제 출원 공개 공보 WO 2008/065141호에 기재되어 있다.
EP 02 011 349.4호는 곤충 글루타미닐 사이클라제를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 뿐만 아니라 그에 의해서 코딩된 폴리펩티드, 및 글루타미닐 사이클라제 활성을 감소시키는 제제의 스크리닝 방법에서 그들의 용도를 개시하고 있다. 이러한 제제는 살충제로서 유용하다.
정의
약어 "ki" 또는 "KI" 및 "KD"는 결합상수들이며, 이들은 효소에 대한 억제제의 결합 및 효소로부터의 후속방출을 나타낸다. 또 다른 척도는 억제제 농도를 반영하며, 주어진 기질 농도에서 50% 효소활성을 생기게 하는 "IC50" 값이다.
용어 "DP IV-억제제" 또는 "디펩티딜 펩티다제 IV 억제제"는 일반적으로 당해 기술분야의 숙련가에게 알려져 있으며 또한 DP IV 또는 DP IV-유사 효소들의 촉매적 활성을 억제하는 효소 억제제를 의미한다.
"DP IV-활성"은 디펩티딜 펩티다제 IV(DP IV) 및 DP IV-유사 효소들의 촉매적 활성으로서 정의된다. 이들 효소는 신장, 간, 및 창자를 포함한 포유동물의 다양한 신체조직에서 발견되는 포스트-프롤린 (작은 정도로 포스트-알라닌, 포스트-혈청 또는 포스트-글리신) 절단 세린 프로테아제이며, 여기서 그들은 프롤린 또는 알라닌이 그들의 서열에서 N-말단 아미노산에 인접하는 잔기를 형성할 때 높은 특이성을 갖는 생물학적 활성 펩티드의 N-말단으로부터 디펩티드를 제거한다.
용어 "PEP-억제제" 또는 "프롤릴 엔도펩티다제 억제제"는 일반적으로 당해 기술분야의 숙련가에게 알려져 있으며 또한 프롤릴 엔도펩티다제(PEP, 프롤릴 올리고펩티다제, POP)의 촉매적 활성을 억제하는 효소 억제제를 의미한다.
"PEP-활성"은, 프롤린이 펩티드 또는 단백질 기질의 N-말단으로부터 계수된 3번 이상의 아미노산 위치에 있는 펩티드 또는 단백질에서 포스트 프롤린 결합들을 가수분해할 수 있는 엔도프로테아제의 촉매적 활성으로서 정의된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "QC"는 글루타미닐 사이클라제(QC) 및 QC-유사 효소를 포함한다. QC 및 QC-유사 효소는 동일하거나 또는 유사한 효소적 활성을 가지며, 상기 활성은 QC 활성으로도 정의된다. 이와 관련하여, QC-유사 효소들은 그들의 분자구조가 QC와는 근본적으로 상이하다. QC-유사 효소들의 예는 인간(GenBank NM_017659), 마우스(GenBank BC058181), 마카카 파쉬쿨라리스(Macaca fascicularis)(GenBank AB168255), 마카카 멀라타(Macaca mulatta)(GenBank XM_001110995), 카니스 파밀리아리스(Canis familiaris)(GenBank XM_541552), 라터스 노르베기쿠스(Rattus norvegicus)(GenBank XM_001066591), 머스 머스컬러스(Mus musculus)(GenBank BC058181) 및 보스 타우러스(Bos taurus)(GenBank BT026254)로부터의 글루타미닐-펩티드 사이클로트랜스퍼라제-유사 단백질(QPCTLs)이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "QC 활성"은 암모니아의 유리하에 사이클릭 피로-호모글루타민 유도체로의 N-말단 L-호모글루타민 또는 L-β-호모글루타민의 분자내 고리화 또는 피로글루탐산(pGlu*)으로의 N-말단 글루타민 잔기의 분자내 고리화로서 정의된다. 따라서 하기 반응식 1 및 2를 참조한다:
반응식 1 : QC에 의한 글루타민의 고리화
Figure pct00001
반응식 2 : QC에 의한 L-호모글루타민의 고리화
Figure pct00002
본 명세서에서 사용되는 용어 "EC"는 글루타메이트 사이클라제(EC)로서 QC 및 QC-유사 효소의 활성을 포함하며, 상기 활성은 EC 활성으로도 정의된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "EC 활성"은 QC에 의한 피로글루탐산(pGlu*)으로의 N-말단 글루타메이트 잔기의 분자내 고리화로서 정의된다. 따라서 하기 반응식 3을 참조한다:
반응식 3 : QC(EC)에 의한 하전되지 않은(uncharged) 글루타밀 펩티드의 N-말단 고리화
Figure pct00003
용어 "QC-억제제", "글루타미닐 사이클라제 억제제"는 일반적으로 당해 기술분야의 숙련가에게 알려져 있으며, 글루타미닐 사이클라제(QC)의 촉매적 활성 또는 그의 글루타밀 사이클라제(EC) 활성을 억제하는 효소 억제제를 의미한다.
QC 억제의 효능
QC 억제와의 상관관계 면에서, 바람직한 구체예들에서 본 발명의 방법 및 의학적 용도는 10μM 이하, 보다 바람직하게는 1μM 이하, 더욱 보다 적절하게는 0.1μM 이하 또는 0.01μM 이하, 또는 가장 적절하게는 0.001μM 이하의 QC 억제를 위한 IC50을 갖는 제제를 사용한다. 실제로, 보다 낮은 마이크로몰, 적절하게는 나노몰, 더욱더 적절하게는 피코몰 범위의 Ki 값을 갖는 억제제가 고려된다. 따라서, 본 명세서에서 활성 제제는 편의상 "QC 억제제"로서 기술되어 있는 한편, 그러한 명명법은 본 발명의 대상을 특정 작용기전으로 제한하는 것을 의도하지 않는 것으로 이해하여야 할 것이다.
QC 억제제의 분자량
일반적으로, 본 발명의 방법 또는 의학적 용도의 QC 억제제는 예를 들어 500g/㏖ 이하, 400g/㏖ 이하, 바람직하게는 350g/㏖ 이하, 더욱 더 적절하게는 300g/㏖ 이하, 가장 바람직하게는 250g/㏖ 이하의 분자량을 갖는 작은 분자일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 적절하게는 인간을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은, 치료되는 질병 또는 질환의 증상의 경감을 포함한, 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해서 추구되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 약학 제제의 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한"은 인간 및 수의학적 용도를 둘 다 포함한다: 예를 들어 용어 "약학적으로 허용가능한"은 수의학적으로 허용가능한 화합물 또는 인간 의학 및 건강관리에서 허용될 수 있는 화합물을 포함한다.
상세한 설명 및 특허청구범위 전반에 걸쳐서 "알킬"이라는 표현은, 특별히 한정되지 않는 한, C1-12 알킬기, 적절하게는 C1-8 알킬기, 예를 들어 C1-6 알킬기, 예를 들어 C1-4 알킬기를 나타낸다. 알킬기는 직쇄이거나 또는 분지될 수 있다. 적절한 알킬기는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필(예: n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예: n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸), 펜틸(예: n-펜틸), 헥실(예: n-헥실), 헵틸(예: n-헵틸) 및 옥틸(예: n-옥틸)을 포함한다. 예를 들어 표현 "알콕시", "할로알킬" 및 "티오알킬"에서의 표현 "알크(alk)"는 "알킬"의 정의에 따라 해석되어야 한다. 예시적인 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예: n-프로폭시), 부톡시(예: n-부톡시), 펜톡시(예: n-펜톡시), 헥속시(예: n-헥속시), 헵톡시(예: n-헵톡시) 및 옥톡시(예: n-옥톡시)를 포함한다. 예시적인 티오알킬기는 메틸티오-를 포함한다. 예시적인 할로알킬기는 플루오로알킬, 예를 들어 CF3을 포함한다.
표현 "알케닐"은, 특별히 한정되지 않는 한, C2-12 알케닐기, 적절하게는 C2-6 알케닐기, 예를 들어 C2-4 알케닐기를 나타내며, 이들은 임의의 원하는 위치에 하나 이상의 이중결합을 함유하고 또한 어떠한 삼중결합도 함유하지 않는다. 알케닐기는 직쇄이거나 또는 분지될 수 있다. 하나의 이중결합을 포함한 예시적인 알케닐기는 프로페닐 및 부테닐을 포함한다. 2개의 이중결합을 포함한 알케닐기는 펜타디에닐, 예를 들어 (1E,3E)-펜타디에닐을 포함한다.
표현 "알키닐"은, 특별히 한정되지 않는 한, C2-12 알키닐기, 적절하게는 C2-6 알키닐기, 예를 들어 C2-4 알키닐기를 나타내며, 이들은 임의의 원하는 위치에 하나 이상의 삼중결합을 함유하고 하나 이상의 이중결합을 함유하거나 또는 함유하지 않을 수도 있다. 알키닐기는 직쇄이거나 또는 분지될 수 있다. 예시적인 알키닐기는 프로피닐 및 부티닐을 포함한다.
표현 "알킬렌"은 화학식 -(CH2)n-의 쇄를 나타내며, 여기서 n은, 특별히 한정되지 않는 한, 예를 들어 2 내지 5의 정수이다.
표현 "사이클로알킬"은, 특별히 한정되지 않는 한, C3-10 사이클로알킬기(즉, 고리 탄소원자수 3 내지 10), 보다 적절하게는 C3-8 사이클로알킬기, 예를 들어 C3-6 사이클로알킬기를 나타낸다. 예시적인 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 가장 적절한 고리 탄소원자수는 3 내지 6이다.
표현 "헤테로사이클릴"은, 특별히 한정되지 않는 한, 하나 이상(예: 1개, 2개 또는 3개)의 고리 원자가 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체되는 카르보사이클릴기를 지칭한다. 헤테로사이클릴기의 구체 예는 하나 이상(예: 1개, 2개 또는 3개, 특히 1개 또는 2개, 더욱 특히 1개)의 고리 원자가 N, S 또는 O로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체되는 사이클로알킬기(예: 사이클로펜틸 또는 더욱 특히 사이클로헥실)이다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 헤테로사이클릴기는 피롤리딘, 테트라하이드로푸란 및 피페리딘을 포함하며, 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 헤테로사이클릴기는 모르폴린, 피페라진, 디옥솔란 및 디옥산을 포함한다. 헤테로사이클릴기의 추가적인 구체 예는 하나 이상(예: 1개, 2개 또는 3개, 특히 1개 또는 2개, 보다 특히 1개)의 고리 원자가 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로원자에 의해서 대체되는 사이클로알케닐기(예: 사이클로헥세닐기)이다. 이러한 기의 예는 디하이드로피라닐(예: 3,4-디하이드로-2H-피란-2-일-)이다.
표현 "아릴"은, 특별히 한정되지 않는 한, C6-12 아릴기, 적절하게는 C6-10 아릴기, 더욱 적절하게는 C6-8 아릴기를 나타낸다. 아릴기는 하나 이상(예: 1개, 2개 또는 3개)의 방향족 고리를 함유할 것이다. 하나의 방향족 고리를 갖는 전형적인 아릴기의 예는 페닐이다. 2개의 방향족 고리를 갖는 전형적인 아릴기의 예는 나프틸이다.
표현 "헤테로아릴"은, 특별히 한정되지 않는 한, 하나 이상(예: 1개, 2개, 3개, 또는 4개, 적절하게는 1개, 2개 또는 3개)의 고리 원자가 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체되는 아릴 잔기 또는 N, S 및 O로부터 선택된 하나 이상(예: 1개, 2개, 3개, 또는 4개, 적절하게는 1개, 2개 또는 3개)의 고리 원자를 함유하는 5-원 방향족 고리를 나타낸다. 하나의 헤테로원자를 갖는 예시적인 일환식 헤테로아릴기는 5원 고리(예: 피롤, 푸란, 티오펜); 및 6원 고리(예: 피리딘, 가령 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일)을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 갖는 예시적인 일환식 헤테로아릴기는 5원 고리(예: 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 가령 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일); 6원 고리(예: 피리다진, 피리미딘, 피라진)을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 갖는 예시적인 일환식 헤테로아릴기는 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 갖는 예시적인 일환식 헤테로아릴기는 테트라졸을 포함한다. 예시적인 이환식 헤테로아릴기는 인돌(예: 인돌-6-일), 벤조푸란, 벤즈티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸, 퀴나졸린 및 푸린을 포함한다.
표현 "-알킬아릴"은, 특별히 한정되지 않는 한, 알킬렌 부위, 예를 들어 C1-4 알킬렌 부위를 통해 연결되는 임의의 아릴 잔기를 나타낸다.
표현 "-알킬헤테로아릴"은, 특별히 한정되지 않는 한, 알킬렌 부위, 예를 들어 C1-4 알킬렌 부위를 통해 연결되는 헤테로아릴 잔기를 나타낸다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소(F), 염소(Cl) 및 브롬(Br)을 포함한다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
용어 "페닐로 치환된 페닐"은 비페닐을 지칭한다.
기호 "
Figure pct00004
"는 입체화학이 정의되지 않은 단일결합을 나타낸다.
벤즈이미다졸릴이
Figure pct00005
로 표시되는 벤즈이미다졸-5-일로 나타내어지는 경우 당해 기술분야의 숙련가들은
Figure pct00006
로 표시되는 벤즈이미다졸-6-일이 동등한 구조식인 것으로 인식할 것이다. 본 명세서에 사용되는 2가지 형태의 벤즈이미다졸릴은 용어 "벤즈이미다졸-5-일"로 포괄된다.
입체이성체:
청구된 화합물들의 모든 가능한 입체이성체들이 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물들이 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이들 화합물은 에난티오머로서 존재할 수 있다. 화합물들이 2 이상의 키랄 중심을 가지는 경우, 이들은 추가로 디아스테레오머로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해되어야 한다.
입체이성체의 제조 및 분리:
본 발명에 따른 화합물들의 제조방법이 입체이성체들의 혼합물을 생성하는 경우, 이들 이성체들은 분취용 크로마토그래피(preparative chromatography)와 같은 통상적인 기법에 의해서 분리될 수 있다. 상기 화합물들은 에난티오 특이적(enantiospecific) 합성 또는 분해(resolution)에 의해서 제조될 수 있다. 상기 화합물들은 예를 들면 (-)-디-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-l-타르타르산과 같은 광학 활성 산과의 염 형성, 이어서 분별결정 및 유리 염기의 재생성과 같은 표준기법에 의해서 그들의 성분인 에난티오머로 분해될 수 있다. 상기 화합물들은 또한 디아스테레오머 에스테르 또는 아미드의 형성, 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분리될 수 있다. 또는, 상기 화합물들은 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 분리할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염:
유리 화합물들과 그들의 염 또는 용매화물 형태의 화합물들 사이의 밀접한 관계에 비추어, 본원에서 화합물이 언급될 때마다 이는 상황하에서 가능하거나 적절한 대응 염, 용매화물 또는 다형체(polymorph)도 또한 의도된다.
의약에 사용하기에 적합한, 화학식 (I)의 화합물의 염 및 용매화물 및 그의 생리학적 기능성 유도체는 대이온 또는 연합된 용매가 약학적으로 허용가능한 것들이다. 그러나, 약학적으로 허용될 수 없는 대이온 또는 연합된 용매들을 갖는 염 및 용매화물은 예를 들어 다른 화합물들 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염들 및 용매화물들의 제조에서 중간체로서 사용되며, 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명에 따른 적합한 염은 유기 및 무기산 또는 염기 둘 다로 형성된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 시트르산, 타르타르산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리페닐아세트산, 설팜산, 설파닐산, 석신산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 말산, 만델산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살로아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아릴설폰산(예: p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌설폰산 또는 나프탈렌디설폰산), 살리실산, 글루타르산, 글루콘산, 트리카발릴산, 신남산, 치환된 신남산(예: 4-메틸 및 4-메톡시신남산을 포함한 페닐, 메틸, 메톡시 또는 할로 치환된 신남산), 아스코르브산, 올레산, 나프토산, 하이드록시나프토산(예: 1- 또는 3-하이드록시-2-나프토산), 나프탈렌아크릴산(예: 나프탈렌-2-아크릴산), 벤조산, 4-메톡시벤조산, 2- 또는 4-하이드록시벤조산, 4-클로로벤조산, 4-페닐벤조산, 벤젠아크릴산(예: 1,4-벤젠디아크릴산), 이세티온산, 과염소산, 프로피온산, 글리콜산, 하이드록시에탄설폰산, 파모산, 사이클로헥산설팜산, 살리실산, 사카린산 및 트리플루오로아세트산으로부터 형성된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염기 염은 암모늄염, 알칼리금속 염 예를 들어 나트륨 및 칼륨의 염, 알칼리토금속 염, 예를 들어 칼슘 및 마그네슘의 염 및 유기 염기와의 염 예를 들어 디사이클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민과의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물들의 모든 약학적으로 허용가능한 산 부가염 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
다형체 결정형:
더욱이, 상기 화합물들의 결정형들 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있고 드 자체로 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 상기 화합물들의 일부는 물과 용매화물(즉, 수화물)을 형성하거나 또는 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며, 또한 이러한 용매화물들도 또한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 염을 포함한 상기 화합물들은 또한 그들의 수화물 형태로 얻어질 수 있거나 또는 그들의 결정화에 사용되는 다른 용매들을 포함한다.
프로드럭(prodrug):
본 발명은 추가적으로 그의 범위 내에 본 발명의 화합물들의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 생체내에서 원하는 치료적 활성 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 화합물들의 기능성 유도체로 된다. 따라서, 이들 경우, 본 발명의 치료방법에 있어서 용어 "투여하는"은 청구된 화합물의 하나 이상에 대해 대상에게 투여한 후 생체내에서 상기에서 특정한 화합물로 전환되는 프로드럭 형태로 기술된 다양한 질환을 치료하는 것을 수반한다. 적절한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 과정은 예를 들어 「"Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985」에 기술되어 있다.
보호기:
본 발명의 화합물들의 제조를 위한 임의의 공정 중에, 관련된 임의의 분자 상에 있는 민감성 또는 반응성 기들을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호기, 예를 들어 본 명세서에서 전적으로 참고로 인용되는 「Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991」에 기술된 것들에 의해서 달성될 수 있다. 보호기들은 당해 기술분야에서 공지된 방법들을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "조성물"은 청구된 화합물들을 치료적 유효량으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라 청구된 화합물들의 조합들로부터 직접 또는 간접적으로 유래하는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
생약 제형을 위한 담체 및 첨가제:
요컨대, 예를 들어 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제에 있어서, 적절한 담체 및 첨가제는 유리하게는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제(flavoring agent), 보존제, 착색제 등을 포함할 수 있으며; 예를 들어 분말제, 캡슐제, 젤캡제(gelcap) 및 정제와 같은 고체 경구 제제에 있어서, 적절한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다.
혼합물에 첨가될 수 있는 담체는, 제한되지는 않지만 적절한 결합제, 현탁제, 윤활제, 향료, 감미제, 보존제, 코팅, 붕해제, 염료 및 착색제를 비롯한 필요한 불활성 약학 부형제를 포함한다.
표적화가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴리리신을 포함할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물들은 예를 들어 폴리악트산(polyactic acid), 폴리엡실론 카프로락톤(polyepsilon caprolactone), 폴리하이드록시 부티에르산(polyhydroxy butyeric acid), 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교결합되거나 양친매성인 블록 공중합체와 같은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 부류의 생분해성 중합체들과 커플링될 수 있다.
적절한 결합제는 제한됨이 없이 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들어 글루코스 또는 베타락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다.
붕해제는 제한됨이 없이 전분, 메틸 셀룰로스, 한천(agar), 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
발명의 요약
본 발명에 따라 모든 호변이성체(tautomer) 및 입체이성체를 포함한 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체가 제공된다:
Figure pct00007
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, -C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, -아릴, -C1-6알킬아릴, -사이클로알킬, -C1-6알킬사이클로알킬, -헤테로아릴, -C1-6알킬헤테로아릴, -헤테로사이클릴, -C1-6알킬헤테로사이클릴, 페닐로 치환된 -사이클로알킬, 페녹시로 치환된 -사이클로알킬, 사이클로알킬로 치환된 -페닐, 페녹시로 치환된 -페닐, 페닐로 치환된 -페닐, 페닐로 치환된 헤테로사이클릴, 페닐로 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로 치환된 페닐, 헤테로아릴로 치환된 페닐, -O-사이클로알킬로 치환된 페닐 또는 -사이클로알킬-헤테로사이클릴로 치환된 페닐을 나타내고;
상기 언급된 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 페닐 또는 페녹시기의 임의의 것은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C1-6티오알킬, -SOC1-4알킬, -SO2C1-4알킬, C1-6알콕시-, -O-C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, -SO2C3-8사이클로알킬, -SOC3-6사이클로알킬, C3-6알케닐옥시-, C3-6알키닐옥시-, -C(O)C1-6알킬, -C(O)OC1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬-, 니트로, 할로겐, 시아노, 하이드록실, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -C(O)N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4알킬) 및 -C(O)NH(C3-10사이클로알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R2는 -C1-6알킬, 할로겐, C1-6할로알킬, -아릴, -C1-6알킬아릴, -사이클로알킬, -C1-6알킬사이클로알킬, -헤테로아릴, -C1-6알킬헤테로아릴, -헤테로사이클릴 또는 -C1-6알킬헤테로사이클릴을 나타내고;
상기 언급된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴기의 임의의 것은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C1-6티오알킬, -SOC1-4알킬, -SO2C1-4알킬, C1-6알콕시-, -O-C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, -SO2C3-8사이클로알킬, -SOC3-6사이클로알킬, C3-6알케닐옥시-, C3-6알키닐옥시-, -C(O)C1-6알킬, -C(O)OC1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬-, 니트로, 할로겐, 시아노, 하이드록실, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -C(O)N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4알킬) 및 -C(O)NH(C3-10사이클로알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R3은 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬을 나타내고;
n은 0 내지 3의 정수를 나타내며;
Ra는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C1-6티오알킬, -SOC1-4알킬, -SO2C1-4알킬, C1-6알콕시-, -O-C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, -SO2C3-8사이클로알킬, -SOC3-6사이클로알킬, C3-6알케닐옥시-, C3-6알키닐옥시-, -C(O)C1-6알킬, -C(O)OC1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬-, 니트로, 할로겐, 시아노, 하이드록실, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -C(O)N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4알킬) 및 -C(O)NH(C3-10사이클로알킬)을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
사이클로알킬 및 헤테로사이클릴이 치환되는 경우, 전형적으로는 1개 또는 2개의 치환체(예: 1개의 치환체)로 치환된다. 전형적으로, 상기 치환체는 C1-6 (즉, 메틸) 또는 할로겐(즉, 염소 또는 불소)이다. 더욱 전형적으로 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴기는 치환되지 않는다.
아릴 및 헤테로아릴이 치환되는 경우 전형적으로는 1개, 2개 또는 3개(예: 1개 또는 2개)의 치환체로 치환된다. 아릴 및 헤테로아릴에 대한 치환체는 C1-6 알킬(예: 메틸), C2-6 알케닐(예: 부텐-3-일), C2-6 알키닐(예: 부틴-3-일), C1-6 할로알킬(예: 플루오로메틸, 트리플루오로메틸), -C1 -6 티오알킬(예: -S-메틸), -SOC1 -4 알킬(예: -SO-메틸), -SO2C1 -4 알킬(예: -SO2-메틸), C1 -6 알콕시-(예: 메톡시, 에톡시), -O-C3-8 사이클로알킬(예: -O-사이클로펜틸), C3-8 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로헥실), -SO2C3-8 사이클로알킬(예: -SO2-사이클로헥실), -SOC3-6 사이클로알킬(예: -SO-사이클로프로필), C3-6 알케닐옥시-(예: -O-부텐-2-일), C3-6 알키닐옥시-(예: -O-부텐-2-일), -C(O)C1-6 알킬(예: -C(O)-에틸), -C(O)OC1-6 알킬(예: -C(O)O-메틸), C1-6 알콕시-C1-6 알킬-(예: 메톡시-에틸-), 니트로, 할로겐(예: 플루오로, 클로로, 브로모), 시아노, 하이드록실, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-4 알킬(예: -NH-메틸), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)(예: -N(메틸)2), -C(O)N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)(예: -C(O)N(메틸)2), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4 알킬)(예: -C(O)NH-메틸), -C(O)NH(C3-10 사이클로알킬)(예: -C(O)NH-사이클로프로필)로부터 선택된다. 더욱 전형적으로, 치환체들은 C1-6 알킬(예: 메틸), C1-6 할로알킬(예: CF3등의 C1-6 플루오로알킬), C1-6 알콕시(예: OMe), 할로겐 및 하이드록시로부터 선택된다.
R1 또는 R2가 -C1-6알킬사이클로알킬, -C1-6알킬아릴, -C1-6알킬-헤테로아릴 또는 -C1-6알킬-헤테로사이클릴을 나타내는 경우, 알킬기가 분지되는 것의 예는
Figure pct00008
을 포함한다.
R1 또는 R2가 아릴 또는 -C1-6알킬아릴을 나타내는 경우, 상기 아릴은 적절하게는 임의로 치환된 페닐을 나타낸다. R1 또는 R2에 대한 예시적인 치환된 페닐기는 2-브로모페닐, 2-브로모-4-플루오로페닐-, 2-브로모-5-플루오로페닐-, 2-플루오로-5-브로모페닐, 2-클로로페닐-, 2-플루오로페닐-, 3-클로로페닐-, 3-브로모페닐-, 3-플루오로페닐-, 4-클로로페닐-, 4-플루오로페닐-, 4-브로모페닐-, 4-브로모-2-플루오로페닐, 2-클로로-3,6-디플루오로페닐), 2,3-디클로로페닐-, 2,3-디플루오로페닐-, 2,3,4-트리플루오로페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐-, 2,4-디플루오로페닐-, 2,4,6-트리플루오로페닐-, 2,5-디클로로페닐-, 2,6-디클로로페닐-, 2,6-디플루오로페닐-, 3,4-디클로로페닐-, 3,4-디플루오로페닐-, 3,5-디플루오로페닐-, 2,4,5-트리플루오로페닐-, 3,4,5-트리플루오로페닐-, 2,4-디메틸페닐-, 3-메틸페닐-, 3,4-디메틸페닐-, 4-메틸페닐-, 4-이소프로필페닐-, 4-tert-부틸페닐-, 2,4,6-트리메틸페닐-, 2-이소프로필-6-메틸페닐-, 2-(트리플루오로메틸)페닐-, 4-(트리플루오로메틸)페닐-, 2,4-비스(트리플루오로메틸)페닐-, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐-, 2-메톡시페닐-, 2,4-디메톡시페닐-, 2,6-디메톡시페닐-, 3-메톡시페닐-, 4-메톡시페닐-, 4-에톡시페닐-, 4-프로폭시페닐-, 4-부톡시페닐-, 4-펜톡시페닐-, 4-이소프로필옥시페닐-, 3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐-, 3,4,5-트리메톡시페닐-, 3,4-디메톡시페닐-, 3,5-디메톡시페닐-, 4-테트라플루오로에틸옥시페닐, 4-시아노페닐-, 4-티오메틸페닐- 및 4-디메틸아미노페닐을 포함한다. 또한, R2는 비치환된 페닐-을 나타낼 수 있다. 추가의 예시적인 치환된 페닐기의 예로서 2,3-디플루오로-4-메틸페닐, 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐-, 2-하이드록시-3-메톡시페닐-, 2-하이드록시-5-메틸페닐-, 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐-, 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐-, 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐-, 2-플루오로-3-(메틸)페닐-, 3-플루오로-4-(메톡시)페닐-, 3-하이드록시-4-메톡시페닐-, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐-, 4-클로로-3-메틸페닐, 4-브로모-4-에틸페닐, 2,3,5,6-테트라플루오로-4-(메틸)페닐-, 2,6-디플루오로-4-(메톡시)페닐- 및 2-플루오로-4,5-(디메톡시)페닐-이 포함된다.
R1 또는 R2가 아릴 또는 -C1-6알킬아릴을 나타내는 경우, 상기 아릴은 적절하게는 임의로 치환된 나프틸을 나타낸다. 그의 예로는 비치환된 나프틸 (예를 들면, 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일, 나프탈렌-3-일) 뿐 아니라 치환된 나프틸 (예를 들면, 4-메틸-나프탈렌-2-일-, 5-메틸-나프탈렌-3-일-, 7-메틸-나프탈렌-3-일- 및 4-플루오로-나프탈렌-2-일-)이 포함된다.
R1 또는 R2가 사이클로알킬 또는 -C1-6알킬사이클로알킬을 나타내는 경우, 상기 사이클로알킬은 적절하게는 임의로 치환된 사이클로알킬을 나타낸다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다. 치환된 카르보사이클릴의 예로는 2-메틸-사이클로헥실-, 3-메틸-사이클로헥실-, 4-메틸-사이클로헥실- 및 4,4-디플루오로사이클로헥실이 포함된다.
R1 또는 R2가 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내는 경우, 그의 예로는 임의로 치환될 수 있는 일환식 고리 (예를 들면, 5 또는 6 원 고리) 및 이환식 고리 (예를 들면, 9 또는 10 원 고리)가 포함된다. 5 원 고리의 예는 피롤릴 (예를 들면, 피롤-2-일) 및 이미다졸릴 (예를 들면, 1H-이미다졸-2-일 또는 1H-이미다졸-4-일), 피라졸릴 (예를 들면, 1H-피라졸-3-일), 푸라닐 (예를 들면, 푸란-2-일), 티아졸릴 (예를 들면, 티아졸-2-일), 티오페닐 (예를 들면, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일)을 포함한다. 6 원 고리의 예는 피리디닐 (예를 들면, 피리딘-2-일 및 피리딘-4-일)을 포함한다. 특정 치환체로서 할로겐, 하이드록실, 알킬 (예를 들면, 메틸) 및 알콕시- (예를 들면, 메톡시-)로부터 선택된 하나 이상 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 기가 언급될 수 있다. 치환된 5 원 고리의 예는 4,5-디메틸-푸란-2-일-, 5-하이드록시메틸-푸란-2-일-, 5-메틸-푸란-2-일- 및 6-메틸-피리딘-2-일-을 포함한다. 치환된 6-원 고리의 예는 1-옥시-피리딘-4-일-이다. 9 원 고리의 예는 1H-인돌릴 (예를 들면, 1H-인돌-3-일, 1H-인돌-5-일), 벤조티오페닐 (예를 들면, 벤조[b]티오펜-3-일, 특히 2-벤조[b]티오펜-3-일), 벤조[1,2,5]-옥사디아졸릴 (예를 들면, 벤조[1,2,5]-옥사디아졸-5-일), 벤조[1,2,5]-티아디아졸릴 (예를 들면, 벤조[1,2,5]-티아디아졸-5-일, 벤조[1,2,5]티아디아졸-6-일)을 포함한다. 10 원 고리의 예는 퀴놀리닐 (예를 들면, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-8-일)을 포함한다. 특정 치환체로서 할로겐, 하이드록실, 알킬 (예를 들면, 메틸) 및 알콕시- (예를 들면, 메톡시-)로부터 선택된 하나 이상 예를 들면, 1, 2 또는 3개의 기가 언급될 수 있다. 치환된 9-원 고리의 예는 1-메틸-1H-인돌-3-일, 2-메틸-1H-인돌-3-일, 6-메틸-1H-인돌-3-일을 포함한다. 치환된 10 원 고리의 예는 2-클로로-퀴놀린-3-일, 8-하이드록시-퀴놀린-2-일, 옥소-크로메닐 (예를 들면, 4-옥소-4H-크로멘-3-일) 및 6-메틸-4-옥소-4H-크로멘-3-일을 포함한다.
R1 또는 R2가 헤테로사이클릴 (임의로 치환될 수 있는)을 나타내는 경우, 그의 예로는 테트라하이드로푸라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 메틸테트라하이드로푸라닐- (예를 들면, 5-메틸테트라하이드로푸란-2-일-)이 포함된다.
R1이 페닐로 치환된 페닐, 헤테로아릴기로 치환된 페닐 (예컨대 일환식 헤테로아릴) 또는 헤테로사이클릴로 치환된 페닐 (예컨대 일환식 헤테로사이클릴)을 나타내고, 상기 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴기의 임의의 것이 임의로 치환될 수 있는 경우, 전형적으로 질소 원자에 직접 연결된 페닐 고리는 비치환되고 말단 페닐 고리 또는 일환식 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 고리는 1, 2 또는 3개의 치환체 (예를 들면, 1 또는 2개, 예를 들면, 1개)에 의해 임의로 치환된다. 전형적으로, 말단 페닐, 일환식 헤테로아릴 또는 일환식 헤테로사이클릴기는 비치환된다. 전형적으로, 말단 페닐, 일환식 헤테로아릴 또는 일환식 헤테로사이클릴기 치환체는 4-위치에서 아릴 고리 (즉, 페닐)에 치환된다.
R1이 페닐로 치환된 페닐을 나타내고, 상기 페닐기의 임의의 것이 임의로 치환될 수 있는 경우, 예는 -바이페닐-4-일을 포함한다.
R1이 일환식 헤테로아릴기로 치환된 페닐을 나타내고, 상기 페닐 및 헤테로아릴기의 임의의 것이 임의로 치환될 수 있는 경우, 예는 (4-티오펜-2-일)-벤질- 및 (4-(옥사졸-5-일)페닐-을 포함한다.
R1이 일환식 헤테로사이클릴기로 치환된 페닐을 나타내고, 상기 페닐 및 헤테로사이클릴기의 임의의 것이 임의로 치환될 수 있는 경우, 예는 4-모르폴리노페닐-, 4-(피페리딘-1-일)페닐-, 4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐- 및 4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐-을 포함한다.
R1이 페닐옥시로 치환된 페닐을 나타내고, 상기 페닐 및 페닐옥시기의 임의의 것이 임의로 치환될 수 있는 경우, 예는 4-벤질옥시-페닐-, 4-(3-메틸벤질옥시)페닐- 및 4-(4-메틸벤질옥시)페닐-을 포함한다.
R1이 페닐로 치환된 -사이클로알킬을 나타내고, 상기 사이클로알킬 및 페닐기의 임의의 것이 임의로 치환될 수 있는 경우, 예는 4-페닐사이클로헥실-을 포함한다.
R1이 페녹시로 치환된 -사이클로알킬을 나타내고, 상기 사이클로알킬 및 페녹시기의 임의의 것이 임의로 치환될 수 있는 경우, 예는 4-페녹시사이클로헥실-을 포함한다.
R1이 페녹시로 치환된 -페닐을 나타내고, 상기 페닐 및 페녹시기의 임의의 것이 임의로 치환될 수 있는 경우, 예는 4-페녹시페닐-을 포함한다.
R1이 페닐로 치환된 -헤테로사이클릴을 나타내고, 상기 페닐 및 헤테로사이클릴기의 임의의 것이 임의로 치환될 수 있는 경우, 예는 1-페닐피페리딘-4-일-을 포함한다.
R1이 -O-사이클로알킬로 치환된 페닐을 나타내고, 상기 페닐 및 사이클로알킬기의 임의의 것이 임의로 치환될 수 있는 경우, 예는 4-사이클로헥실옥시페닐-을 포함한다.
R1이 사이클로알킬로 치환된 -페닐을 나타내고, 상기 페닐 및 사이클로알킬기의 임의의 것이 임의로 치환될 수 있는 경우, 예는 4-사이클로헥실페닐- 또는 4,4-디플루오로사이클로헥실페닐-을 포함한다.
R1이 -사이클로알킬-헤테로사이클릴로 치환된 페닐을 나타내고, 상기 페닐, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴기의 임의의 것이 임의로 치환될 수 있는 경우, 예는 (4-모르폴리노사이클로헥실)페닐-을 포함한다.
적절하게는, R1은 -C1-6알킬, -아릴, -사이클로알킬, -헤테로아릴, -헤테로사이클릴, 페닐로 치환된 -사이클로알킬, 페녹시로 치환된 -사이클로알킬, 사이클로알킬로 치환된 -페닐, 페녹시로 치환된 -페닐, 페닐로 치환된 -페닐, 페닐로 치환된 헤테로사이클릴, 페닐로 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로 치환된 페닐, 헤테로아릴로 치환된 페닐, -O-사이클로알킬로 치환된 페닐 또는 -사이클로알킬-헤테로사이클릴로 치환된 페닐을 나타낸다. 더욱 적절하게는, R1은 -C1-6알킬, -아릴, -사이클로알킬, -헤테로아릴, 페닐로 치환된 -사이클로알킬, 페녹시로 치환된 -사이클로알킬, 사이클로알킬로 치환된 -페닐, 페닐로 치환된 -페닐, 페닐로 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴로 치환된 페닐, -O-사이클로알킬로 치환된 페닐 또는 -사이클로알킬-헤테로사이클릴로 치환된 페닐을 나타낸다. 더욱 더 적절하게는, R1은 -C1-6알킬, -아릴, -사이클로알킬, -헤테로아릴, 페닐로 치환된 -페닐, 헤테로사이클릴로 치환된 페닐 또는 -O-사이클로알킬로 치환된 페닐을 나타낸다.
일 구체예에 있어서, R1은 -C1-6알킬 (예를 들면, 이소프로필), -아릴 (예를 들면, 페닐), -사이클로알킬 (예를 들면, 사이클로헥실), -헤테로아릴 (예를 들면, 퀴놀리닐), 페닐로 치환된 -사이클로알킬 (예를 들면, -사이클로헥실-페닐), 페녹시로 치환된 -사이클로알킬 (예를 들면, -사이클로헥실-O-페닐), 사이클로알킬로 치환된 -페닐 (예를 들면, -페닐-사이클로헥실), 페닐로 치환된 -페닐 (예를 들면, -페닐-페닐), 페닐로 치환된 헤테로사이클릴 (예를 들면, -피페리디닐-페닐), 헤테로사이클릴로 치환된 페닐 (예를 들면, -페닐-모르폴리닐, -페닐-피페리디닐 또는 -페닐-테트라하이드로피라닐), -O-사이클로알킬로 치환된 페닐 (예를 들면, -페닐-O-사이클로헥실) 또는 -사이클로알킬-헤테로사이클릴로 치환된 페닐 (예를 들면, -페닐-사이클로헥실-모르폴리닐)을 나타내고; 상기 페닐기는 하나 이상의 할로겐 (예를 들면, 불소, 브롬 또는 염소) 기에 의해 임의로 치환되며; 상기 헤테로사이클릴기는 하나 이상의 C1-6 알킬기 (예를 들면, 메틸)에 의해 임의로 치환되고; 상기 사이클로알킬기는 하나 이상의 할로겐 (예를 들면, 불소) 기에 의해 임의로 치환된다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C1-6알킬 (예를 들면, 이소프로필), -아릴 (예를 들면, 페닐), -사이클로알킬 (예를 들면, 사이클로헥실), -헤테로아릴 (예를 들면, 퀴놀리닐), 페닐로 치환된 -페닐 (예를 들면, -페닐-페닐), 헤테로사이클릴로 치환된 페닐 (예를 들면, -페닐-모르폴리닐 또는 -페닐-피페리디닐) 또는 -O-사이클로알킬로 치환된 페닐 (예를 들면, -페닐-O-사이클로헥실)을 나타내고; 상기 페닐기는 하나 이상의 할로겐 (예를 들면, 불소, 브롬 또는 염소) 기에 의해 임의로 치환된다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 하나 이상의 할로겐 (예를 들면, 불소, 브롬 또는 염소) 기에 의해 임의로 치환된 -아릴 (예를 들면, 페닐)을 나타낸다. 그밖의 다른 구체예에 있어서, R1은 하나 이상의 불소 기로 치환된 페닐 (예를 들면, 2,3-디플루오로페닐)을 나타낸다.
적절하게는, R2는 -C1-6알킬, C1-6할로알킬, -아릴, -사이클로알킬, -헤테로아릴 또는 -헤테로사이클릴을 나타낸다. 더욱 적절하게는, R2는 -C1-6알킬, C1-6할로알킬 또는 -아릴을 나타낸다. 더욱 더 적절하게는, R2는 -C1-6알킬 또는 -아릴을 나타낸다.
일 구체예에 있어서, R2는 -C1-6알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필), C1-6할로알킬 (예를 들면, 트리플루오로메틸) 또는 -아릴 (예를 들면, 페닐)을 나타내고; 상기 페닐기는 하나 이상의 할로겐 (예를 들면, 불소) 기에 의해 임의로 치환된다. 다른 구체예에 있어서, R2는 하나 이상의 할로겐 (예를 들면, 불소) 기에 의해 임의로 치환된 -C1-6알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필) 또는 -아릴 (예를 들면, 페닐)을 나타낸다. 또 다른 구체예에 있어서, R2는 하나 이상의 불소 기에 의해 임의로 치환된 메틸 또는 페닐을 나타낸다. 그밖의 다른 구체예에 있어서, R2는 메틸을 나타낸다.
적절하게는, R3은 C1-6알킬을 나타낸다.
일 구체예에 있어서, R3은 C1-6알킬 (예를 들면, 메틸 또는 에틸)을 나타낸다. 다른 구체예에 있어서, R3은 C1-6알킬 (예를 들면, 메틸)을 나타낸다.
적절하게는, R3은 C1-6할로알킬을 나타낸다.
일 구체예에 있어서, R3은 C1-6할로알킬 (예를 들면, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2,2,3,3-테트라플루오로프로필)을 나타낸다.
적절하게는, n은 0 내지 2, 더욱 적절하게는 0 또는 1의 정수를 나타낸다. 일 구체예에 있어서, n은 0이다. 존재하는 경우, Ra 치환체는 벤즈이미다졸릴 기의 페닐 고리상에 위치할 것임을 알 수 있을 것이다.
일 구체예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 모든 호변이성체 및 입체이성체를 포함한 실시예 1 내지 32중 어느 한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체이다. 다른 구체예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 모든 호변이성체 및 입체이성체를 포함한 실시예 1 내지 35중 어느 한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체이다.
다른 구체예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메톡시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체이다.
방법
본 발명의 다른 측면에 따라, 하기 (a) 내지 (c)를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조방법이 제공된다:
(a) 화학식 (II)의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 것을 포함하는 단계:
Figure pct00009
상기 식에서,
Ra, n, R1 및 R2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
방법 (a)는 전형적으로 적절한 용매, 예컨대 메탄올중에 디아조메탄에서의 반응을 포함한다. 방법 (a)의 방법론에 대한 비제한적인 예가 본 원의 방법 1에 기술되었다.
(b) 화학식 (I)의 화합물을 상호전환시키는 단계; 및/또는
(c) 보호된 화학식 (I)의 화합물을 탈보호시키는 단계.
화학식 (I)의 화합물 및 중간체 화합물은 또한 본 원에 기술되었거나, 당업자들에게 공지된 기술과 유사하게 제조될 수 있다. 특히 화학식 (II)의 화합물은 국제 출원 공개 공보 WO 2008/055945호에 개시되었거나, 또는 국제 출원 공개 공보 WO 2008/055945호에 기술된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
신규 중간체가 본 발명의 일 측면으로서 청구된다.
치료상 용도
포유동물에서 QC(EC)의 생리학적 기질은 예를 들어 아밀로이드 베타-펩티드 (3-40), (3-42), (11-40) 및 (11-42), ABri, ADan, 가스트린, 뉴로텐신, FPP, CCL 2, CCL 7, CCL 8, CCL 16, CCL 18, 프락탈킨(Fractalkine), 오렉신(Orexin) A, [Gln3]-글루카곤(3-29), [Gln5]-기질 P(5-11) 및 펩티드 QYNAD이다. 더욱 상세한 것은 표 1을 참조한다. 본 발명에 따른 화합물 및/또는 배합물 및 QC(EC)의 하나 이상의 억제제를 포함하는 약학 조성물은 QC 활성의 조정으로 치료될 수 있는 상태를 치료하는데 유용하다.
표 1
최종 pGlu로 고리화되기 쉬운 N-말단 글루타민 잔기를 갖는 생리학적 활성 펩티드의 아미노산 서열
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
글루타메이트는 아밀로이드 β-펩티드의 3번, 11번 및 22번 위치에서 발견된다. 그들 중에서, 22번 위치에서 글루탐산(E)로부터 글루타민(Q)로의 변이(아밀로이드 전구체 단백질 APP 693, 스위스프롯(Swissprot) P05067에 대응)은 이른바 네델란드형 대뇌동맥 아밀로이드증 변이로서 기술되었다.
3번, 11번 및/또는 22번 위치에 피로글루탐산 잔기를 갖는 β-아밀로이드 펩티드는 아밀로이드 β-펩티드 1-40(42/43) 보다 더 세포독성이고 소수성인 것으로 기술되었다(Saido T.C. 2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429).
다수의 N-말단 변이들, 예를 들어 아베타(3-40), 아베타(3-42), 아베타(11-40) 및 아베타(11-42)가 상이한 부위에서 β-세크레타제 효소 β-부위 아밀로이드 전구체 단백질-절단 효소(BACE)에 의해(Huse J.T. et al. 2002 J. Biol. Chem. 277 (18): 16278-16284) 및/또는 전장 펩티드 아베타(1-40) 및 아베타(1-42)로부터의 아미노펩티다제 또는 디펩티딜아미노펩티다제 처리에 의해 생성될 수 있다. 모든 경우에 있어서, 그 다음의 N-말단 발생 글루탐산 잔기의 고리화는 QC에 의해 촉매화된다.
상피통과 형질도입 세포(transepithelial transducing cell), 특히 가스트린 (G) 세포는 위에 음식물의 도착으로 위산 분비를 조정한다. 최근의 연구는, 다수의 활성 산물이 가스트린 전구체로부터 생성되고 가스트린 생합성에서 다수의 조절점이 존재함을 밝혀냈다. 생합성 전구체 및 중간체(프로가스트린 및 Gly-가스트린)은 잠정적인 성장인자들이며; 그들의 산물인 아미드화된 가스트린은 상피세포증식, 산 생성 벽세포 및 히스타민-분비 창자 크롬친화-유사(ECL) 세포의 분화, 및 ECL 세포에서 히스타민 합성 및 저장과 관련된 유전자의 발현, 및 산 분비를 격렬하게 자극하는 것을 조절한다. 가스트린은 또한 상피성장인자(EGF) 패밀리 멤버들의 생성을 자극하고, 이는 번갈아서 벽세포의 기능을 억제하지만 표면상피세포의 성장을 자극한다. 혈장 가스트린 농도는 십이지장 궤양 질병 및 위암의 리스크를 증대시키는 것으로 알려진 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori) 보유 대상에게서 상승한다(Dockray, G.J. 1999 J Physiol 15 315-324).
전정 G 세포로부터 방출된 펩티드 호르몬 가스트린은 CCK-2 수용체를 통한 산분비 점막에서의 ECL 세포로부터 히스타민의 합성 및 방출을 자극하는 것으로 알려져 있다. 동원된 히스타민은 벽세포에 위치된 H(2) 수용체에 결합함으로써 산 분비를 유도한다. 최근 연구는 충분히 아미드화되고 덜 처리된 형태(프로가스트린 및 글리신-연장된 가스트린) 둘 다에서 가스트린이 위장관에 대한 성장인자임을 제안하고 있다. 위의 산분비 점막을 위한 아미드화된 가스트린의 주요한 영양효과는 그것이 위줄기세포 및 ECL 세포의 증가된 증식을 일으켜서 증가된 벽 및 ECL 세포 질량을 초래하는 것임이 입증되었다. 한편, 덜 처리된 가스트린(예: 글리신-연장된 가스트린)의 주요한 영양표적은 대장점막임을 나타낸다(Koh, T.J. and Chen, D. 2000 Regul Pept 9337-44).
뉴로텐신(NT)은 종래 이러한 질환에서 잘못 조절되는 것으로 입증된 신경전달물질 시스템을 특이적으로 조정하는 정신분열병의 병태생리학에 연루되어 있는 뉴로펩티드이다. 대뇌척수유체(CSF) NT 농도가 측정된 임상적 연구는 효과적인 정신분열병 약물 치료에 의해 복원되는 감소된 CSF NT 농도를 갖는 정신분열병 환자의 일부분인 것을 밝혀냈다. 정신병약의 작용기전에서 NT 시스템의 병발(involvement)과 일치하는 상당한 증거도 또한 존재한다. 중추에 투여된 NT의 행동적 및 생화학적 효과는 전신 투여된 정신병약의 것과 상당히 유사하며 또한 정신병약은 NT 신경전달을 증가시킨다. 이러한 발견들의 연관성은 NT가 내인성 정신병치료제로서 기능한다는 가설을 유도한다. 게다가, 전형적인 정신병약 및 비정형 정신병약은 흑질선조체 및 메소변연(mesolimbic) 도파민 말단 영역에서 NT 신경전달을 차동적으로 변경시키며, 이러한 효과는 각각 부작용 장애 및 효능의 전조가 된다(Binder, E.B. et al. 2001 Biol Psychiatry 50 856-872).
수정촉진 펩티드(FPP), 티로트로핀 방출 호르몬(TRH)과 관련된 트리펩티드는 정장에서 발견된다. 시험관내 및 생체내에서 얻어진 최근의 증거는 FPP가 정액생식능력을 조절하는데 중요한 역할을 함을 보여주었다. 구체적으로, FPP는 초기에 생식능력이 없는 (수정능력이 없는) 정자를 "스위치 온(switch on)"하도록 자극하고 보다 신속한 수정능력이 있지만, 정자가 자발적 첨단체 손실을 겪지 않도록 수정능력을 정지시키며 따라서 수정능력 잠재성을 상실하지 않는다. 이들 반응은 모방(mimicking)되며, 실제로 아데닐릴 사이클라제 (AC)/cAMP 신호 형질도입 경로를 조절하는 것으로 알려진 아데노신에 의해 증가된다. FPP 및 아데노신은 둘 다 수정능력이 없는 세포에서 cAMP 생산을 자극하지만 수정능력이 있는 세포에서는 그것을 억제하는 것으로 밝혀졌으며, FPP 수용체는 AC의 조절을 달성하도록 아데노신 수용체 및 G 단백질과 종종 상호작용한다. 이러한 이벤트들은 다양한 단백질의 티로신 인산화 상태에 영향을 주며, 일부는 초기 "스위칭 온"에 중요하고, 다른 것들은 가능하게는 첨단체 반응 자체와 관련된다. 또한 정장에서 발견된 칼시토닌 및 안지오텐신 II는 수정능력이 없는 정자에 관해 시험관내에서 유사한 효과를 가지며 또한 FPP에 대한 반응을 증가시킬 수 있다. 이들 분자는 생식능력 잠재성을 자극한 다음 유지시킴으로써 생체내에서 생식능력에 영향을 미치는 유사한 효과를 가진다. FPP, 아데노신, 칼시토신 및 안지오텐신 II의 이용성 감소 또는 그의 수용체에서의 결함은 웅성 불임증에 기여한다(Fraser, L.R. and Adeoya-Osiguwa, S.A. 2001 Vitam Horm 63, 1-28).
CCL2 (MCP-1), CCL7, CCL8, CCL16, CCL18 및 프락탈킨은 병태생리학적 상태, 예를 들어 골수원종세포 증식의 억제, 신생물, 염증성 숙주반응, 암, 건선, 류마티스성 관절염, 죽상경화증, 혈관염, 체액 및 세포-매개 면역반응, 내피에서의 백혈구 부착 및 이동과정, 염증성 장질환, 재협착, 폐섬유증, 폐고혈압, 간섬유증, 간경화증, 신장경화증, 심실 재형성, 심부전, 장기이식후의 동맥병증 및 정맥이식의 실패에서 중요한 역할을 한다.
다수의 연구들은 특히 죽상경화증(Gu, L., et al., (1998) Mol. Cell 2, 275-281; Gosling, J., et al., (1999) J Clin. Invest 103, 773-778); 류마티스성 관절염(Gong, J.H., et al., (1997) J Exp. Med 186, 131-137; Ogata, H., et al., (1997) J Pathol. 182, 106-114); 췌장염(Bhatia, M., et al., (2005) Am. J Physiol Gastrointest. Liver Physiol 288, G1259-G1265); 알쯔하이머병(Yamamoto, M., et al., (2005) Am. J Pathol. 166, 1475-1485); 폐섬유증(Inoshima, I., et al., (2004) Am. J Physiol Lung Cell Mol. Physiol 286, L1038-L1044); 신장 섬유증(Wada, T., et al., (2004) J Am. Soc. Nephrol. 15, 940-948), 및 이식거부(Saiura, A., et al., (2004) Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 24, 1886-1890)의 전개에 대한 MCP-1의 결정적인 역할을 강조하였다. 더욱이, MCP-1은 또한 임신중독증(Katabuchi, H., et al., (2003) Med. Electron Microsc. 36, 253-262), 종양 발달에서 주변분비인자로서(Ohta, M., et al., (2003) Int.J Oncol. 22, 773-778; Li, S., et al., (2005) J Exp.Med 202, 617-624), 신경병통(White, F.A., et al., (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A) 및 AIDS(Park, I.W., Wang, J.F., and Groopman, J.E. (2001) Blood 97, 352-358; Coll, B., et al., (2006) Cytokine 34, 51-55)에서 역할을 할 수도 있다.
MCP-1 수준은 AD 환자 및, 경도 인지장애(MCI)를 보여주는 환자에서 CSF가 증가된다(Galimberti, D., et al., (2006) Arch. Neurol. 63, 538-543). 더욱이, MCP-1은 MCI 및 초기 AD 환자의 혈청에서 증가된 수준을 나타낸다(Clerici, F., et al., (2006) Neurobiol. Aging 27, 1763-1768).
B형 간염, 인간 면역결핍 바이러스 및 흑색종에 대한 몇몇 세포독성 T 림프구 펩티드계 백신이 최근에 임상시험에서 조사되었다. 단독 또는 다른 종양 항원과의 조합으로 된 하나의 흥미로운 흑색종 백신 후보는 데카펩티드 ELA이다. 이러한 펩티드는 N-말단 글루탐산을 갖는 멜란-에이(Melan-A)/MART-1 항원 면역우세 펩티드 유사체이다. 글루탐산의 아미노기 및 감마-카복실기, 및 글루타민의 아미노기 및 감마-카복사미드기는 용이하게 축합하여 피로글루탐산 유도체를 형성한다. 이러한 안정성 문제를 극복하기 위해서 N-말단 글루타민 또는 글루탐산 대신에 피로글루탐산을 갖는 약학적으로 유익한 몇몇 펩티드가 약리학적 특성들의 손실 없이 개발되었다. 불행하게도, ELA와 비교할 때 피로글루탐산 유도체(PyrELA) 및 또한 N-말단 아세틸-캡핑된 유도체(AcELA)는 세포독성 T 림프구(CTL) 활성을 도출하지 못하였다. PyrELA 및 AcELA에 도입된 명백한 미소 변형에도 불구하고 이들 2개의 유도체들은 경우에 따라 특정 부류 I 주요 조직적합성 복합물에 대해 ELA 보다 낮은 친화도를 가진다. 따라서, ELA의 충분한 활성을 보존하기 위해서 PyrELA의 형성이 피해져야 한다(Beck A. et al. 2001, J Pept Res 57(6):528-38.).
오렉신 A는 경우에 따라 이들 상보적 항상성 기능의 복합 거동 및 생리학적 반응을 조정함으로써 섭식 및 수면-각성의 조절에서 중요한 역할을 하는 뉴로펩티드이다. 또한, 에너지 대사의 항상성 조절, 자율신경기능, 호르몬 균형 및 체액의 조절에서 역할을 한다.
최근, 증가된 수준의 펜타펩티드 QYNAD가 건강한 개인들과 비교하여 다발경화증 또는 귈랭-바레증후군(Guillain-Barre syndrome)을 앓는 환자의 대뇌척수유체(CSF)에서 확인되었다(Brinkmeier H. et al. 2000, Nature Medicine 6, 808-811). 펜타펩티드 Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp(QYNAD)의 작용기전, 특히 중추신경계의 염증성 자가면역 질병에 관련되는, 축삭기능장애의 촉진을 초래하는 나트륨 통로와 상호작용하고 그것을 차단하는 그의 효능에 관해서 문헌에서 커다란 논란이 있다. 그러나, 최근에, QYNAD가 아니고 그의 고리화된 피로글루탐산염화된 형태, 즉 pEYNAD는 축삭기능장애의 촉진을 초래하는 나트륨 통로를 차단하는 활성 형태임이 입증되었다. 나트륨 통로는 유수축삭(myelinated axon)에서 고밀도로 발현되고 포유류의 뇌 및 척수 내부에서 축삭을 따라 작용 포텐셜을 수행하는데 있어서 필수적인 역할을 한다. 따라서, 그것들은 염증성 자가면역 질병, 특히 다발경화증, 귈랭-바레증후군 및 만성 염증성 탈수초화 다발신경근병증(demyelinizing polyradiculoneuropathy)의 병태생리학의 몇몇 양상과 관련되는 것으로 추측된다.
더욱이, QYNAD는 포유동물의 뇌, 특히 인간의 뇌에도 존재하는 효소 글루타미닐 사이클라제(QC, EC 2.3.2.5)의 기질이다. 글루타미닐 사이클라제는 그의 전구체 QYNAD로부터 pEYNAD의 형성을 효율적으로 촉매화한다.
따라서, 본 발명은 경도 인지장애, 알쯔하이머병, 가족성 영국 치매(Familial British Dementia), 가족성 덴마크 치매, 다운증후군에서의 신경변성, 헌팅턴병(Huntington's disease), 케네디병(Kennedy's disease), 궤양질병, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염 유무에 상관없는 십이지장암, 결장직장암, 졸리거-엘리슨 증후군(Zolliger-Ellison syndrome), 헬리코박터 파일로리 감염 유무에 상관없는 위암, 병원성 정신병 상태, 정신분열병, 불임증, 신생물, 염증성 숙주반응, 암, 악성 전이, 흑색종, 건선, 류마티스성 관절염, 죽상경화증, 췌장염, 재협착, 손상된 체액 및 세포-매개 면역반응, 내피에서의 백혈구 부착 및 이동과정, 섭식장애, 수면-각성장애, 에너지 대사의 항상성 조절 손상, 자율신경기능 손상, 호르몬 균형 손상 또는 체액 조절 손상, 다발경화증, 귈랭-바레증후군, 및 만성 염증성 탈수초화 다발신경근병증으로 구성된 군으로부터 선택된 질병의 예방 또는 경감 또는 치료용 약물의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물을 포유동물에 투여함으로써 골수원종세포의 증식을 자극할 수 있다.
그외에, 본 발명에 따른 QC 억제제의 투여는 웅성 생식능력의 억제를 유도할 수 있다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명은 특히 신경질환(neuronal disease), 아테롬성 동맥경화증 및 다발경화증의 치료를 위한, 다른 제제와 배합된 QC(EC) 활성 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 하나 이상 투여하는 것을 포함하는 상기 질병들의 치료방법을 제공한다.
가장 바람직하게, 상기 방법 및 대응 용도는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 하나 이상 투여하는 것을 포함하는, 경도 인지장애, 알쯔하이머병, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 다운증후군에서의 신경변성, 파킨슨병 및 초레아 헌팅턴(Chorea Huntington)으로 구성된 군으로부터 선택된 질병의 치료를 위한 것이다.
더욱 보다 바람직하게, 본 발명은 류마티스성 관절염, 죽상경화증, 췌장염 및 재협착의 치료 방법 및 대응 용도를 제공한다.
약학적 배합
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명은 임의로 항정신제, 신경보호제, 항파킨슨병 약, 아밀로이드 단백질 침착 억제제, 베타 아밀로이드 합성 억제제, 항우울제, 항불안약, 정신병약 및 항다발경화증 약으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 다른 제제와 배합하여 하나 이상의 QC 억제제를 포함하는 조성물, 바람직하게는 약학 조성물을 제공한다.
가장 바람직하게, 상기 QC 억제제는 본 발명의 화학식 (I)의 화합물이다.
더욱 구체적으로, 상술한 다른 제제는 베타-아밀로이드 항체, 시스테인 프로테아제 억제제, PEP-억제제, LiCl, 아세틸콜린에스테라제(AChE) 억제제, PIMT 증강제, 베타 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 억제제, 아미노펩티다제 억제제, 특히 디펩티딜 펩티다제 억제제, 가장 바람직하게는 DP IV 억제제; 중성 엔도펩티다제 억제제, 포스포디에스테라제-4(PDE-4) 억제제, TNF알파 억제제, 무스카린 M1 수용체 길항제, NMDA 수용체 길항제, 시그마-1 수용체 억제제, 히스타민 H3 길항제, 면역조절제, 면역억제제, MCP-1 길항제, 또는 안테그렌(antegren)(나탈리주맵(natalizumab)), 네우렐란(Neurelan)(팜프리딘-에스알(fampridine-SR)), 캄파쓰(campath)(알렘투주맵(alemtuzumab)), IR 208, NBI 5788/MSP 771(티플리모티드(tiplimotide)), 파클리탁셀(paclitaxel), 아너긱스.엠에스(Anergix.MS)(AG 284), SH636, 디페린(Differin)(CD 271, 아다팔렌(adapalene)), BAY 361677(인터류킨-4), 매트릭스-메탈로프로테이나제-억제제(예: BB 76163), 인터페론-타우(tau)(트로포블라스틴) 및 SAIK-MS로 구성된 군으로부터 선택된다.
더욱이, 상기 다른 약제는 예를 들어 하기 (a) 내지 (i)로 구성된 군으로부터 선택된 항불안약 또는 항우울제일 수 있다:
(a) 벤조디아제핀, 예를 들어 알프라조람, 클로르디아제폭시드, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루디아제팜, 로프라제페이트, 로라제팜, 메타쿠알론, 옥사제팜, 프라제팜, 트란젠,
(b) 선택적인 세크로토닌 재흡수 억제제(SSRI's), 예를 들어 시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 파록세틴,
(c) 삼환식 항우울제, 예를 들어 아미트립틸린, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 이미프라민,
(d) 모노아민 옥시다제(MAO) 억제제,
(e) 아자피론, 예를 들어 부스피론, 탄도프시론,
(f) 세로토닌-에피네프린 재흡수 억제제(SNRI's), 예를 들어 벤라팍신, 덜록세틴,
(g) 미르타자핀,
(h) 에피네프린 재흡수 억제제(NRI's), 예를 들어 레복세틴,
(i) 부프로피온,
(j) 네파조돈,
(k) 베타-차단제,
(l) NPY-수용체 리간드: NPY 작용제 또는 길항제.
추가의 구체예에 있어서, 상기 다른 약제는 예를 들어 하기 a) 내지 xx)로 구성된 군으로부터 선택된 항다발경화증 약물일 수 있다:
a) 디하이드로오로테이트 탈수소효소 억제제, 예를 들어 SC-12267, 테리플루노미드, MNA-715, HMR-1279(HMR-1715, MNA-279에 상응함),
b) 자가면역 억제제, 예를 들어 라퀴니모드,
c) 파클리탁셀,
d) 항체, 예를 들어 AGT-1, 항-과립구-대식세포 집락-자극 인자(GM-CSF) 단클론 항체, 나고 수용체 조절제(Nogo receptor modulator), ABT-874, 알렘투주맵(CAMPATH), 항-OX40 항체, CNTO-1275, DN-1921, 나탈리주맵(AN-100226, 안테그렌(Antegren), VLA-4 Mab에 상응함), 다클리주맵(daclizumab)(Zenepax, Ro-34-7375, SMART 항-Tac에 상응함), J-695, 프릴릭시맵(priliximab)(Centara, CEN-000029, cM-T412에 상응함), MRA, 단테스(Dantes), 항-IL-12-항체,
e) 펩티드 핵산(PNA) 제제, 예를 들어 레티쿨로즈(reticulose),
f) 인터페론 알파, 예를 들어 알파페론, 인간 알파 인터페론(옴니페론(Omniferon), 알파 류코페론(Alpha Leukoferon)에 상응함),
g) 인터페론 베타, 예를 들어 프론(Frone), 인터페론 베타-1a 유사 아보넥스(interferon beta-1a like Avonex), 베트론(Betron)(리비프(Rebif)), 인터페론 베타 유사체, 인터페론 베타-트랜스페린 융합 단백질, 재조합 인터페론 베타-1b 유사 베타세론(Betaseron),
h) 인터페론 타우(interferon tau),
i) 펩티드, 예를 들어 AT-008, 아너긱스.엠에스(AnergiX.MS), 이뮤노킨(immunokine)(알파-이뮤노킨-NNSO3(alpha-immunokine-NNSO3)), 환식 펩티드 유사 ZD-7349,
j) 치료적 효소, 예를 들어 가용성 CD8(sCD8),
k) 다발경화증-특이적 자가항원-코딩 플라스미드 및 사이토카인-코딩 플라스미드, 예를 들어 BHT-3009;
l) TNF-알파 억제제, 예를 들어 BLX-1002, 탈리도미드(thalidomide), SH-636,
m) TNF 길항제, 예를 들어 솔리마스타트(solimastat), 레너셉(lenercept)(RO-45-2081, 테네푸스(Tenefuse)에 상응함), 오너셉(onercept)(STNFR1), CC-1069,
n) TNF 알파, 예를 들어 에타너셉(etanercept)(Enbrel, TNR-001에 상응함)
o) CD28 길항제, 예를 들어 아바타셉(abatacept),
p) Lck 티로신 키나제 억제제,
q) 카텝신 K 억제제,
r) 뉴런-표적화 막 전달체 단백질 타우린의 유사체 및 식물-유래 칼페인 억제제 류펩틴, 예를 들어 뉴로더(Neurodur),
s) 케모카인 수용체-1(CCR1) 길항제, 예를 들어 BX-471,
t) CCR2 길항제,
u) AMPA 수용체 길항제, 예를 들어 ER-167288-01 및 ER-099487, E-2007, 탈람파넬(talampanel),
v) 칼륨 통로 차단제, 예를 들어 팜프리딘(fampridine),
w) VLA-4/VCAM 상호작용의 토실-프롤린-페닐알라닌 소분자 길항제, 예를 들어 TBC-3342,
x) 세포 부착 분자 억제제, 예를 들어 TBC-772,
y) 안티센스 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotides), 예를 들어 EN-101,
z) 비만세포 수용체에 결합하는 자유 면역글로불린 경쇄(IgLC) 길항제, 예를 들어 F-991,
aa) 세포자멸사 유도 항원, 예를 들어 아포겐(Apogen) MS,
bb) 알파-2 아드레날린 수용체 작용제, 예를 들어 티자니딘(tizanidine)(자나플렉스(Zanaflex), 테르넬린(Ternelin), 시르달보(Sirdalvo), 시르달루드(Sirdalud), 미오니딘(Mionidine)에 상응함),
cc) L-티로신, L-리신, L-글루탐산 및 L-알라닌의 공중합체, 예를 들어 글라티라머 아세테이트(glatiramer acetate)(코팍손(Copaxone), COP-1, 공중합체-1에 상응함),
dd) 국소이성화효소 II 조정자, 예를 들어 미톡산트론 하이드로클로라이드(mitoxantrone hydrochloride),
ee) 아데노신 탈아미노효소 억제제, 예를 들어 클라드리빈(cladribine)(류스타틴(Leustatin), 밀리낙스(Mylinax), RWJ-26251에 상응함),
ff) 인터류킨-10, 예를 들어 일로데카킨(ilodecakin)(테노빌(Tenovil), Sch-52000, CSIF에 상응함),
gg) 인터류킨-12 길항제, 예를 들어 리소필린(lisofylline)(CT-1501 R, LSF, 리소필린에 상응함),
hh) 에타나미늄(Ethanaminum), 예를 들어 SRI-62-834(CRC-8605, NSC-614383에 상응함),
ii) 면역조정자, 예를 들어 SAIK-MS, PNU-156804, 알파-페토프로테인 펩티드(AFP), IPDS,
jj) 레티노이드 수용체 길항제, 예를 들어 아다팔렌(adapalene)(디페린(Differin), CD-271에 상응함),
kk) TGF-베타, 예를 들어 GDF-1(성장 및 분화 인자 1),
ll) TGF-베타-2, 예를 들어 베타카인(BetaKine),
mm) MMP 억제제, 예를 들어 글리코메드(glycomed),
nn) 포스포디에스테라제 4(PDE4) 억제제, 예를 들어 RPR-122818,
oo) 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라제 억제제, 예를 들어 9-(3-피리딜메틸)-9-데자구아닌, 펠데신(peldesine)(BCX-34, TO-200에 상응함),
pp) 알파-4/베타-1 인테그린 길항제, 예를 들어 ISIS-104278,
qq) 안티센스 알파4 인테그린(CD49d), 예를 들어 ISIS-17044, ISIS-27104,
rr) 사이토카인-유도제, 예를 들어 뉴클레오시드, ICN-17261,
ss) 사이토카인 억제제,
tt) 열충격 단백질 백신, 예를 들어 HSPPC-96,
uu) 뉴레굴린 성장 인자(neuregulin growth factor), 예를 들어 GGF-2(뉴레굴린 성장 인자 2에 상응함),
vv) 카텝신 S-억제제,
ww) 브로피리민 유사체(bropirimine analog), 예를 들어 PNU-56169, PNU-63693,
xx) 단핵구 화학쏠림 단백질-1 억제제, 예를 들어 벤즈이미다졸 유사 MCP-1 억제제, LKS-1456, PD-064036, PD-064126, PD-084486, PD-172084, PD-172386.
또한 본 발명은, 임의로 하나 이상의 상기 다른 제제와 배합하여 하나 이상의 QC 억제제를 포함하는 비경구, 장내 또는 경구 투여를 위한 약학 조성물을 제공한다.
이들 배합은 특히 유익한 효과를 제공한다. 따라서 이러한 배합들은 상기 질병의 치료에 효과적이고 유용한 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명은 이들 상태의 치료방법을 제공한다.
상기 방법은 하나 이상의 QC 억제제 및 하나 이상의 다른 약제의 동시 투여 또는 그들의 순차적 투여를 포함한다.
동시 투여는 하나 이상의 QC 억제제 및 하나 이상의 다른 약제를 포함하는 제형의 투여 또는 각 약제의 별도 제형의 거의 동시 투여를 포함한다.
베타-아밀로이드 항체 및 이를 포함하는 조성물은 예를 들어 국제 출원 공개 공보 WO 2006/137354호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/118959호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/103116호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/095041호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/081171호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/066233호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/066171호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/066089호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/066049호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/055178호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/046644호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/039470호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/036291호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/026408호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/016644호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/014638호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/014478호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/008661호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/123775호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/120571호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/105998호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/081872호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/080435호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/028511호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/025616호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/025516호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/023858호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/018424호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/011599호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/000193호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/108895호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/098631호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/080419호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/071408호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/069182호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/067561호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/044204호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/032868호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/031400호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/029630호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/029629호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/024770호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/024090호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/104437호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/089460호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/086310호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/077858호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/074081호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/070760호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/063760호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/055514호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/051374호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/048204호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/045128호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/040183호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/039467호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/016466호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/015691호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/014162호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/012141호, 국제 출원 공개 공보 WO 2002/088307호, 국제 출원 공개 공보 WO 2002/088306호, 국제 출원 공개 공보 WO 2002/074240호, 국제 출원 공개 공보 WO 2002/046237호, 국제 출원 공개 공보 WO 2002/046222호, 국제 출원 공개 공보 WO 2002/041842호, 국제 출원 공개 공보 WO 2001/062801호, 국제 출원 공개 공보 WO 2001/012598호, 국제 출원 공개 공보 WO 2000/077178호, 국제 출원 공개 공보 WO 2000/072880호, 국제 출원 공개 공보 WO 2000/063250호, WO 1999/060024호, WO 1999/027944호, WO 1998/044955호, WO 1996/025435호, WO 1994/017197호, WO 1990/014840호, WO 1990/012871호, WO 1990/012870호, WO 1989/006242호에 기술되어 있다.
베타-아밀로이드 항체는 예를 들어 다클론, 단클론, 키메닉(chimenic) 또는 인간화 항체로부터 선택될 수 있다. 더욱이, 상기 항체는 활성 및 수동 면역 요법, 즉 백신 및 단클론 항체를 개발하는데 유용할 수 있다. 베타-아밀로이드 항체의 적절한 예는 ACU-5A5, huC091(Acumen/Merck); PF-4360365, RI-1014, RI-1219, RI-409, RN-1219(Rinat Neuroscience Corp (Pfizer Inc)); 아블링스(Ablynx)/베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)의 나노바디 요법; 인텔렉트 뉴로사이언스(Intellect Neurosciences)/IBL의 배타-아밀로이드-특이적 인간화 단클론 항체; m266, m266.2(Eli Lilly & Co.); AAB-02(Elan); 바피네우주맵(bapineuzumab)(Elan); BAN-2401(Bioarctic Neuroscience AB); ABP-102(Abiogen Pharma SpA); BA-27, BC-05(Takeda); R-1450(Roche); ESBA-212(ESBATech AG); AZD- 3102(AstraZeneca) 및 민드셋 바이오파마슈티컬즈 인코포레이티드(Mindset BioPharmaceuticals Inc.)의 베타-아밀로이드 항체이다.
Aβ-펩티드의 N-말단을 인식하는 항체가 특히 적절하다. Aβ-N-말단을 인식하는 적절한 항체는 예를 들어 Acl-24(AC Immune SA)이다.
베타-아밀로이드 펩티드에 대한 단클론 항체는 국제 출원 공개 공보 WO 2007/068412호에 개시되어 있다. 각각의 키메릭 및 인간화 항체들은 국제 출원 공개 공보 WO 2008/011348호에 개시되어 있다. 아밀로이드-관련 질병을 치료하기 위한 백신 조성물은 국제 출원 공개 공보 WO 2007/068411호에 개시되어 있다.
적절한 시스테인 프로테아제 억제제는 카텝신 B의 억제제이다. 카텝신 B의 억제제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예를 들어 국제 출원 공개 공보 WO 2006/060473호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/042103호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/039807호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/021413호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/021409호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/097103호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/007199호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/084830호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/078908호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/026851호, 국제 출원 공개 공보 WO 2002/094881호, 국제 출원 공개 공보 WO 2002/027418호, 국제 출원 공개 공보 WO 2002/021509호, WO 1998/046559호, WO 1996/021655호에 기술되어 있다.
적절한 PIMT 증강제의 예는 WO 98/15647호 및 WO 03/057204호 각각에 기재된 10-아미노알리파틸-디벤즈[b,f]옥제핀이다. 국제 출원 공개 공보 WO 2004/039773호에 기재된 PIMT 활성의 조정자가 본 발명에 따라 추가로 유용하다.
베타 세크레타제의 억제제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예를 들어 국제 출원 공개 공보 WO 2003/059346호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/099352호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/078576호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/060109호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/057983호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/057945호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/055434호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/044497호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/034296호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/034277호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/029850호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/026204호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/014944호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/014762호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/002004호, US 7,109,217호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/113484호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/103043호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/103020호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/065195호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/051914호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/044830호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/032471호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/018545호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/004803호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/004802호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/062625호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/043916호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/013098호, WO 03/099202호, WO 03/043987호, WO 03/039454호, US 6,562,783호, 국제 출원 공개 공보 WO 2002/098849호 및 국제 출원 공개 공보 WO 2002/096897호에 기술되어 있다.
본 발명에 있어서 베타 세크레타제 억제제의 적절한 예는 WY-25105 (Wyeth); 포시펜(Posiphen), (+)-펜세린(phenserine)(TorreyPines/NIH); LSN-2434074, LY- 2070275, LY-2070273, LY-2070102(Eli Lilly & Co.); PNU-159775A, PNU-178025A, PNU-17820A, PNU-33312, PNU-38773, PNU-90530(Elan/Pfizer); KMI-370, KMI-358, kmi-008(Kyoto University); OM-99-2, OM-003(Athenagen Inc.); AZ-12304146(AstraZeneca/Astex); GW-840736X(GlaxoSmithKline plc), DNP-004089(De Novo Pharmaceuticals Ltd.) 및 CT-21166 (CoMentis Inc.)이다.
감마 세크레타제의 억제제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예를 들어 국제 출원 공개 공보 WO 2005/008250호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/004880호, US 7,122,675호, 7,030,239호, 6,992,081호, 6,982,264호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/097768호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/028440호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/101562호, US 6 6,756,511호, 6,683,091호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/066592호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/014075호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/013527호, 국제 출원 공개 공보 WO 2002/36555호, 국제 출원 공개 공보 WO 2001/53255호, US 7,109,217호, 7,101,895호, 7,049,296호, 7,034,182호, 6,984,626호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/040126호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/030731호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/014553호, US 6 6,890,956호, EP 1334085호, 1263774호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/101538호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/00958호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/089911호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/073630호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/069826호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/039370호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/031139호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/031137호, US 6 6,713,276호, 6,686,449호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/091278호, US 6 6,649,196호, 6,448,229호, 국제 출원 공개 공보 WO 2001/77144호 및 국제 출원 공개 공보 WO 2001/66564호에 기재되어 있다.
본 발명에 있어서 적절한 감마 세크레타제 억제제는 GSI-953, WAY-GSI-A, WAY-GSI-B(Wyeth); MK-0752, MRK-560, L-852505, L-685-458, L-852631, L- 852646(Merck & Co. Inc.); LY-450139, LY-411575, AN-37124(Eli Lilly & Co.); BMS-299897, BMS-433796(Bristol-Myers Squibb Co.); E-2012(Eisai Co. Ltd.); EHT-0206, EHT-206(ExonHit Therapeutics SA); 및 NGX-555(TorreyPines Therapeutics Inc.)이다.
DP IV-억제제 및 이러한 억제제를 포함하는 조성물은 예를 들어 US 6 6,011,155호; US 6 6,107,317호; US 6 6,110,949호; US 6 6,124,305호; US 6 6,172,081호; WO 1999/61431호, WO 1999/67278호, WO 1999/67279, DE19834591호, WO 1997/40832호, WO 1995/15309호, WO 1998/19998호, 국제 출원 공개 공보 WO 2000/07617호, WO 1999/38501호, WO 1999/46272호, WO 1999/38501호, 국제 출원 공개 공보 WO 2001/68603호, 국제 출원 공개 공보 WO 2001/40180호, 국제 출원 공개 공보 WO 2001/81337호, 국제 출원 공개 공보 WO 2001/81304호, 국제 출원 공개 공보 WO 2001/55105호, 국제 출원 공개 공보 WO 2002/02560호, 국제 출원 공개 공보 WO 2001/34594호, 국제 출원 공개 공보 WO 2002/38541호, 국제 출원 공개 공보 WO 2002/083128호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/072556호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/002593호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/000250호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/000180호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/000181, EP1258476호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/002553호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/002531호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/002530호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/004496호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/004498호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/024942호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/024965호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/033524호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/035057호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/035067호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/037327호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/040174호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/045977호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/055881호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/057144호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/057666호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/068748호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/068757호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/082817호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/101449호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/101958호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/104229호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/74500호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/007446호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/007468호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/018467호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/018468호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/018469호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/026822호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/032836호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/033455호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/037169호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/041795호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/043940호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/048352호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/050022호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/052850호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/058266호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/064778호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/069162호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/071454호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/076433호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/076434호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/087053호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/089362호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/099185호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/103276호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/103993호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/108730호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/110436호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/111041호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/112701호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/000846호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/000848호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/011581호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/016911호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/023762호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/025554호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/026148호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/030751호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/033106호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/037828호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/040095호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/044195호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/047297호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/051950호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/056003호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/056013호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/058849호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/075426호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/082348호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/085246호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/087235호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/095339호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/095343호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/095381호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/108382호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/113510호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/116014호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/116029호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/118555호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/120494호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/121089호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/121131호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/123685호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/995613호; 국제 출원 공개 공보 WO 2006/009886호; 국제 출원 공개 공보 WO 2006/013104호; 국제 출원 공개 공보 WO 2006/017292호; 국제 출원 공개 공보 WO 2006/019965호; 국제 출원 공개 공보 WO 2006/020017호; 국제 출원 공개 공보 WO 2006/023750호; 국제 출원 공개 공보 WO 2006/039325호; 국제 출원 공개 공보 WO 2006/041976호; 국제 출원 공개 공보 WO 2006/047248호; 국제 출원 공개 공보 WO 2006/058064호; 국제 출원 공개 공보 WO 2006/058628호; 국제 출원 공개 공보 WO 2006/066747호; 국제 출원 공개 공보 WO 2006/066770호 및 국제 출원 공개 공보 WO 2006/068978호에 기술되어 있다.
본 발명에 있어서 적절한 DP IV-억제제는 예를 들어 시타글립틴(Sitagliptin), 데스-플루오로-시카글립틴(des-fluoro-sitagliptin)(Merck & Co. Inc.); 빌다글립틴(vildagliptin), DPP-728, SDZ-272-070(Novartis); ABT-279, ABT-341(Abbott Laboratories); 데나글립틴(denagliptin), TA-6666(GlaxoSmithKline plc); SYR-322(Takeda San Diego Inc.); 탈라보스타트(talabostat)(Point Therapeutics Inc.); Ro-0730699, R-1499, R-1438(Roche Holding AG); FE-999011(Ferring Pharmaceuticals); TS-021(Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.); GRC-8200(Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); ALS-2-0426(Alantos Pharmaceuticals Holding Inc.); ARI-2243(Arisaph Pharmaceuticals Inc.); SSR-162369(Sanofi-Synthelabo); MP-513(Mitsubishi Pharma Corp.); DP-893, CP-867534-01(Pfizer Inc.); TSL-225, TMC-2A(Tanabe Seiyaku Co. Ltd.); PHX-1149(Phenomenix Corp.); 삭사글립틴(saxagliptin)(Bristol-Myers Squibb Co.); PSN-9301((OSI) Prosidion), S-40755(Servier); KRP-104(ActivX Biosciences Inc.); 설포스틴(sulphostin)(Zaidan Hojin); KR-62436(Korea Research Institute of Chemical Technology); P32/98(Probiodrug AG); Bl-A, Bl-B(Boehringer lngelheim Corp.); SK-0403(Sanwa Kagaku Kenkyusho Co. Ltd.); 및 NNC-72-2138(Novo Nordisk A/S)이다.
다른 적절한 DP IV-억제제는, (i) WO 1999/61431호에 개시된 디펩티드-유사 화합물, 예를 들어 N-발릴 프롤릴, O-벤조일 하이드록실아민, 알라닐 피롤리딘, 이소류실 티아졸리딘 유사 L-알로-이소류실 티아졸리딘, L-트레오-이소류실 피롤리딘 및 그의 염, 특히 푸마르산 염, 및 L-알로-이소류실 피롤리딘 및 그의 염; (ii) 국제 출원 공개 공보 WO 2003/002593호에 개시된 펩티드 구조, 예를 들어 트리펩티드; (iii) 국제 출원 공개 공보 WO 2003/033524호에 개시된 펩티딜케톤; (vi) 국제 출원 공개 공보 WO 2003/040174호에 개시된 치환된 아미노케톤; (v) 국제 출원 공개 공보 WO 2001/14318호에 개시된 국소 활성 DP IV-억제제; (vi) WO 1999/67278 및 WO 1999/67279호에 개시된 DP IV-억제제의 프로드럭; 및 (v) 국제 출원 공개 공보 WO 2003/072556 및 국제 출원 공개 공보 WO 2004/099134호에 개시된 글루타미닐계 DP IV-계 억제제이다.
본 발명의 목적을 위해 적합한 베타 아밀로이드 합성 억제제는 예를 들어 비스노르심세린(Bisnorcymserine)(Axonyx Inc.); (R)-플루비프로펜(MCP-7869; 플루리잔(Flurizan))(Myriad Genetics); 니트로플루비프로펜(NicOx); BGC-20-0406(Sankyo Co. Ltd.) 및 BGC-20-0466(BTG plc)이다.
본 발명의 목적을 위해 적합한 아밀로이드 단백질 침착 억제제는 예를 들어 SP-233(Samaritan Pharmaceuticals); AZD-103(Ellipsis Neurotherapeutics Inc.); AAB-001(Bapineuzumab), AAB-002, ACC-001(Elan Corp plc); 콜로스트리닌(Colostrinin)(ReGen Therapeutics plc); 트라미프로세이트(Tramiprosate) (Neurochem); AdPEDI-(아밀로이드-베타-6)11)(Vaxin Inc.); MPI-127585, MPI-423948(Mayo Foundation); SP-08(Georgetown University); ACU-5A5(Acumen/Merck); 트랜스시레틴(Transthyretin)(State University of New York); PTI-777, DP-74, DP 68, 엑세브릴(Exebryl)(ProteoTech Inc.); m266(Eli Lilly & Co.); EGb-761(Dr. Willmar Schwabe GmbH); SPI-014(Satori Pharmaceuticals Inc.); ALS-633, ALS-499(Advanced Life Sciences Inc.); AGT-160(ArmaGen Technologies Inc.); TAK-070(Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.); CHF-5022, CHF-5074, CHF-5096 및 CHF-5105(Chiesi Farmaceutici SpA.)이다.
본 발명의 목적을 위해 적합한 PDE-4 억제제는 예를 들어 독소필라인(Doxofylline)(Instituto Biologico Chemioterapica ABC SpA.); 이두디라스트 점안약(idudilast eye drops), 티펠루카스트(tipelukast), 이두디라스트(Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.); 테오필라인(theophylline)(Elan Corp.); 실로미라스트(cilomilast)(GlaxoSmithKline plc); 아토피크(Atopik)(Barrier Therapeutics Inc.); 토피미라스트(tofimilast), CI-1044, PD-189659, CP-220629, PDE 4d 억제제 BHN(Pfizer Inc.); 아로필라인(arofylline), LAS-37779(Almirall Prodesfarma SA.); 로플루미라스트(roflumilast), 하이드록시푸마펜트린(hydroxypumafentrine) (Altana AG), 테토밀라스트(tetomilast)(Otska Pharmaceutical Co. Ltd.); 티펠루카스트, 이부디라스트(ibudilast)(Kyorin Pharmaceutical), CC-10004(Celgene Corp.); HT-0712, IPL-4088(Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.); MEM-1414, MEM-1917(Memory Pharmaceuticals Corp.); 오그레미라스트(oglemilast), GRC-4039(Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); AWD-12-281, ELB-353, ELB-526(Elbion AG); EHT-0202(ExonHit Therapeutics SA.); ND-1251(Neuro3d SA.); 4AZA-PDE4(4 AZA Bioscience NV.); AVE-8112(Sanofi-Aventis); CR-3465(Rottapharm SpA.); GP-0203, NCS-613(Centre National de Ia Recherche Scientifique); KF-19514(Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.); ONO-6126(Ono Pharmaceutical Co. Ltd.); OS-0217(Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd.); IBFB-130011, IBFB-150007, IBFB-130020, IBFB-140301(IBFB Pharma GmbH); IC-485(ICOS Corp.); RBx-14016 및 RBx-11082(Ranbaxy Laboratories Ltd.)이다. 특히 바람직한 PDE-4-억제제는 롤리프람이다.
MAO 억제제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예를 들어 국제 출원 공개 공보 WO 2006/091988호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/007614호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/089351호, 국제 출원 공개 공보 WO 2001/26656호, 국제 출원 공개 공보 WO 2001/12176호, WO 1999/57120호, WO 1999/57119호, WO 1999/13878호, WO 1998/40102호, WO 1998/01157호, WO 1996/20946호, WO 1994/07890호 및 WO 1992/21333호에 기술되어 있다.
본 발명의 목적을 위해 적합한 MAO-억제제는 라인졸리드(Linezolid)(Pharmacia Corp.); RWJ-416457(RW Johnson Pharmaceutical Research Institute); 부디핀(budipine)(Altana AG); GPX-325(BioResearch Ireland); 이소카복사지드; 페넬진(phenelzine); 트래닐사이프로민(tranylcypromine); 인단타돌(indantadol)(Chiesi Farmaceutici SpA.); 모클로베미드(moclobemide)(Roche Holding AG); SL-25.1131(Sanofi-Synthelabo); CX-1370(Burroughs Wellcome Co.); CX-157(Krenitsky Pharmaceuticals Inc.); 데속시페가닌(desoxypeganine)(HF Arzneimittelforschung GmbH & Co. KG); 비페멜란(bifemelane)(Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc.); RS-1636(Sankyo Co. Ltd.); 에수프론(esuprone)(BASF AG); 라사기라인(rasagiline)(Teva Pharmaceutical Industries Ltd.); 라도스티길(ladostigil)(Hebrew University of Jerusalem); 사피나미드(safinamide) (Pfizer) 및 NW-1048(Newron Pharmaceuticals SpA.)이다.
본 발명의 목적을 위해 적합한 히스타민 H3 길항제는 예를 들어 ABT-239, ABT-834(Abbott Laboratories); 3874-H1(Aventis Pharma); UCL-2173(Berlin Free University), UCL-1470(BioProjet, Societe Civile de Recherche); DWP-302(Daewoong Pharmaceutical Co Ltd); GSK-189254A, GSK-207040A(GlaxoSmithKline Inc.); 시프랄리산트(cipralisant), GT-2203(Gliatech Inc.); 시프록시판(Ciproxifan)(INSERM), 1S,2S-2-(2-아미노에틸)-1-(1H-이미다졸-4-일)사이클로프로판(Hokkaido University); JNJ-17216498, JNJ-5207852(Johnson & Johnson); NNC-0038-0000-1049(Novo Nordisk A/S); 및 Sch-79687(Schering-Plough)이다.
PEP 억제제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예를 들어 JP 01042465호, JP 03031298호, JP 04208299호, WO 00/71144호, US 5,847,155호; JP 09040693호, JP 10077300호, JP 05331072호, JP 05015314호, WO 95/15310호, WO 93/00361호, EP 0556482호, JP 06234693호, JP 01068396호, EP 0709373호, US 5,965,556호, US 5,756,763호, US 6 6,121,311호, JP 63264454호, JP 64000069호, JP 63162672호, EP 0268190호, EP 0277588호, EP 0275482호, US 4,977,180호, US 5,091,406호, US 4,983,624호, US 5,112,847호, US 5,100,904호, US 5,254,550호, US 5,262,431호, US 5,340,832호, US 4,956,380호, EP 0303434호, JP 03056486호, JP 01143897호, JP 1226880호, EP 0280956호, US 4,857,537호, EP 0461677호, EP 0345428호, JP 02275858호, US 5,506,256호, JP 06192298호, EP 0618193호, JP 03255080호, EP 0468469호, US 5,118,811호, JP 05025125호, WO 9313065호, JP 05201970호, WO 9412474호, EP 0670309호, EP 0451547호, JP 06339390호, US 5,073,549호, US 4,999,349호, EP 0268281호, US 4,743,616호, EP 0232849호, EP 0224272호, JP 62114978호, JP 62114957호, US 4,757,083호, US 4,810,721호, US 5,198,458호, US 4,826,870호, EP 0201742호, EP 0201741호, US 4,873,342호, EP 0172458호, JP 61037764호, EP 0201743호, US 4,772,587호, EP 0372484호, US 5,028,604호, WO 91/18877호, JP 04009367호, JP 04235162호, US 5,407,950호, WO 95/01352호, JP 01250370호, JP 02207070호, US 5,221,752호, EP 0468339호, JP 04211648호, WO 99/46272호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/058720호 및 PCT/EP2006/061428호에 기재되어 있다.
본 발명의 목적에 적합한 프롤릴 엔도펩티다제 억제제는 예를 들어 Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-Phe-Pro-벤조티아졸(Probiodrug), Z-321(Zeria Pharmaceutical Co Ltd.); ONO-1603(Ono Pharmaceutical Co Ltd); JTP-4819(Japan Tobacco Inc.) 및 S-17092(Servier)이다.
QC-억제제와 배합하여 본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 적절한 화합물은 NPY, NPY 모방체(mimetic) 또는 NPY 작용제 또는 길항제 또는 NPY 수용체의 리간드이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 NPY 수용체의 길항제이다.
NPY 수용체의 적절한 리간드 또는 길항제는 국제 출원 공개 공보 WO 2000/68197호에 개시된 바와 같은 3a,4,5,9b-테트라하이드로-1h-벤즈[e]인돌-2-일 아민-유도된 화합물이다.
언급될 수 있는 NPY 수용체 길항제는 유럽특허출원 EP 0 614 911호, EP 0 747 357호, EP 0 747 356호 및 EP 0 747 378호; WO 1994/17035호, WO 1997/19911호, WO 1997/19913호, WO 1996/12489호, WO 1997/19914호, WO 1996/22305호, WO 1996/40660호, WO 1996/12490호, WO 1997/09308호, WO 1997/20820호, WO 1997/20821호, WO 1997/20822호, WO 1997/20823호, WO 1997/19682호, WO 1997/25041호, WO 1997/34843호, WO 1997/46250호, WO 1998/03492호, WO 1998/03493호, WO 1998/03494호 및 WO 1998/07420호; 국제 출원 공개 공보 WO 20000/30674호, 미국특허5,552,411호, 5,663,192호 및 5,567,714호; 6,114,336호, 일본특허출원 09157253호; WO 1994/00486호, WO 1993/12139호, WO 1995/00161호 및 WO 1999/15498호; US 5,328,899호; 독일특허출원 DE 393 97 97호; 유럽특허출원 EP 355 794 및 355 793호; 및 일본특허출원 JP 06116284 및 07267988호에 개시된 것을 포함한다. 바람직한 NPY 길항제는 이들 특허문헌에서 구체적으로 개시된 화합물들을 포함한다. 보다 바람직한 화합물은 아미노산 및 비-펩티드-계 NPY 길항제를 포함한다. 언급될 수 있는 아미노산 및 비-펩티드-계 NPY 길항제는 유럽특허출원 EP 0 614 911호, 0 747 357호, 0 747 356호 및 0 747 378호; WO 1994/17035호, WO 1997/19911호, WO 1997/19913호, WO 1996/12489호, WO 1997/19914호, WO 1996/22305호, WO 1996/40660호, WO 1996/12490호, WO 1997/09308호, WO 1997/20820호, WO 1997/20821호, WO 1997/20822호, WO 1997/20823호, WO 1997/19682호, WO 1997/25041호, WO 1997/34843호, WO 1997/46250호, WO 1998/03492호, WO 1998/03493호, WO 1998/03494호, WO 1998/07420호 및 WO 1999/15498호; US 5,552,411호, 5,663,192호 및 5,567,714호; 및 일본특허출원 JP 09157253호에 개시된 것을 포함한다. 바람직한 아미노산 및 비-펩티드-계 길항제는 이들 특허문헌에서 구체적으로 개시된 화합물들을 포함한다.
특히 바람직한 화합물들은 아미노산-계 NPY 길항제를 포함한다. 언급될 수 있는 아미노산-계 화합물은 WO 1994/17035호, WO 1997/19911호, WO 1997/19913호, WO 1997/19914호 또는, 바람직하게는, WO 1999/15498호에 개시된 것을 포함한다. 바람직한 아미노산-계 NPY 길항제는 예를 들어 BIBP3226 및, 특히, (R)-N2-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-하이드록시-페닐)에틸]아르기닌 아미드(WO 1999/15498호의 실시예 4)와 같이 이들 특허문헌에서 특정하여 개시한 것들을 포함한다.
M1 수용체 작용제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예를 들어 국제 출원 공개 공보 WO 2004/087158호, WO 1991/10664호에 기재되어 있다.
본 발명의 목적에 적절한 M1 수용체 길항제는 예를 들어 CDD-0102(Cognitive Pharmaceuticals); 세비멜린(Cevimeline)(Evoxac)(Snow Brand Milk Products Co. Ltd.); NGX-267(TorreyPines Therapeutics); 사브코멜린(sabcomeline) (GlaxoSmithKline); 알바멜렌(alvameline)(H Lundbeck A/S); LY-593093(Eli Lilly & Co.); VRTX-3(Vertex Pharmaceuticals Inc.); WAY-132983(Wyeth) 및 CI-101 7/(PD-151832)(Pfizer Inc.)이다.
아세틸콜린에스테라제 억제제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예를 들어 국제 출원 공개 공보 WO 2006/071274호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/070394호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/040688호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/092009호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/079789호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/039580호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/027975호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/084884호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/037234호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/032929호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/101458호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/091220호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/082820호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/020289호, 국제 출원 공개 공보 WO 2002/32412호, 국제 출원 공개 공보 WO 2001/85145호, 국제 출원 공개 공보 WO 2001/78728호, 국제 출원 공개 공보 WO 2001/66096호, 국제 출원 공개 공보 WO 2000/02549호, 국제 출원 공개 공보 WO 2001/00215호, 국제 출원 공개 공보 WO 2000/15205호, 국제 출원 공개 공보 WO 2000/23057호, 국제 출원 공개 공보 WO 2000/33840호, 국제 출원 공개 공보 WO 2000/30446호, 국제 출원 공개 공보 WO 2000/23057호, 국제 출원 공개 공보 WO 2000/15205호, 국제 출원 공개 공보 WO 2000/09483호, 국제 출원 공개 공보 WO 2000/07600호, 국제 출원 공개 공보 WO 2000/02549호, WO 1999/47131호, WO 1999/07359호, WO 1998/30243호, WO 1997/38993호, WO 1997/13754호, WO 1994/29255호, WO 1994/20476호, WO 1994/19356호, WO 1993/03034호 및 WO 1992/19238호에 기재되어 있다.
본 발명의 목적에 적절한 아세틸콜린에스테라제 억제제는 예를 들어 도네페질(Donepezil)(Eisai Co. Ltd.); 리바스티그민(rivastigmine)(Novartis AG); (-)-펜세린(phenserine)(TorreyPines Therapeutics); 라도스티길(ladostigil)(Hebrew University of Jerusalem); 후페르진(huperzine) A(Mayo Foundation); 갈란타민(galantamine)(Johnson & Johnson); 메모퀸(Memoquin)(Universita di Bologna); SP-004(Samaritan Pharmaceuticals Inc.); BGC-20-1259(Sankyo Co. Ltd.); 피소스티그민(physostigmine)(Forest Laboratories Inc.); NP-0361(Neuropharma SA); ZT-1(Debiopharm); 타크린(tacrine)(Warner-Lambert Co.); 메트리포네이트(metrifonate)(Bayer Corp.) 및 INM-176(Whanln)이다.
NMDA 수용체 길항제 및 이러한 억제제를 포함하는 조성물은 예를 들어 국제 출원 공개 공보 WO 2006/094674호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/058236호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/058059호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/010965호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/000216호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/102390호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/079779호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/079756호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/072705호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/070429호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/055996호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/035522호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/009421호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/000216호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/092189호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/039371호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/028522호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/009062호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/010159호, 국제 출원 공개 공보 WO 2002/072542호, 국제 출원 공개 공보 WO 2002/34718호, 국제 출원 공개 공보 WO 2001/98262호, 국제 출원 공개 공보 WO 2001/94321호, 국제 출원 공개 공보 WO 2001/92204호, 국제 출원 공개 공보 WO 2001/81295호, 국제 출원 공개 공보 WO 2001/32640호, 국제 출원 공개 공보 WO 2001/10833호, 국제 출원 공개 공보 WO 2001/10831호, 국제 출원 공개 공보 WO 2000/56711호, 국제 출원 공개 공보 WO 2000/29023호, 국제 출원 공개 공보 WO 2000/00197호, WO 1999/53922호, WO 1999/48891호, WO 1999/45963호, WO 1999/01416호, WO 1999/07413호, WO 1999/01416호, WO 1998/50075호, WO 1998/50044호, WO 1998/10757호, WO 1998/05337호, WO 1997/32873호, WO 1997/23216호, WO 1997/23215호, WO 1997/23214호, WO 1996/14318호, WO 1996/08485호, WO 1995/31986호, WO 1995/26352호, WO 1995/26350호, WO 1995/26349호, WO 1995/26342호, WO 1995/12594호, WO 1995/02602호, WO 1995/02601호, WO 1994/20109호, WO 1994/13641호, WO 1994/09016호 및 WO 1993/25534호에 기술되어 있다.
본 발명의 목적에 적합한 NMDA 수용체 길항제는 예를 들어 메만틴(Memantine)(Merz & Co. GmbH); 토피라메이트(topiramate)(Johnson & Johnson); AVP-923(Neurodex)(Center for Neurologic Study); EN-3231(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.); 네라멕산(neramexane)(MRZ-2/579)(Merz and Forest); CNS-5161(CeNeS Pharmaceuticals Inc.); 덱사나비놀(dexanabinol)(HU-211; 신나비돌(Sinnabidol); PA-50211)(Pharmos); 에피셉(EpiCept) NP-1(Dalhousie University); 인단타돌(indantadol)(V-3381; CNP-3381)(Vernalis); 페르진포텔(perzinfotel)(EAA-090, WAY-126090, EAA-129)(Wyeth); RGH-896(Gedeon Richter Ltd.); 트락소프로딜(traxoprodil)(CP-101606), 베손프로딜(besonprodil)(PD-196860, CI-1041)(Pfizer Inc.); CGX-1007(Cognetix Inc.); 델루세민(delucemine)(NPS-1506)(NPS Pharmaceuticals Inc.); EVT-101(Roche Holding AG); 아캄프로세이트(acamprosate)(Synchroneuron LLC); CR-3991, CR-2249, CR-3394(Rottapharm SpA.); AV-101(4-CI-키누레닌(kynurenine)(4-CI-KYN)), 7-클로로- 키누레닌산(7-CI-KYNA)(VistaGen); NPS-1407(NPS Pharmaceuticals Inc.); YT-1006(Yaupon Therapeutics Inc.); ED-1812(Sosei R&D Ltd.); 히스타민(하이드로클로라이드 N-2-(아다만틸)-헥사메틸렌-이민)(RAMS); 란시세민(Lancicemine)(AR-R-15896)(AstraZeneca); EVT-102, Ro-25-6981 및 Ro-63-1908(Hoffmann-La Roche AG/Evotec)이다.
또한, 본 발명은 각각의 단일요법 성분 단독에 비해 유익하거나 상승적인 효과를 제공하는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제; 안지오텐신 II 수용체 차단제; 이뇨제; 칼슘 통로 차단제(CCB); 베타-차단제; 혈소판 응집 억제제; 콜레스테롤 흡수 조정자; HMG-Co-A 환원효소 억제제; 고밀도 지질단백질(HDL) 증가 화합물; 레닌 억제제; IL-6 억제제; 항염증성 코르티코스테로이드; 항증식제; 산화질소 공여체; 세포외기질합성 억제제; 성장인자 또는 사이토카인 신호전달 억제제; MCP-1 길항제 및 티로신 키나제 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 또 다른 치료제와 배합하여 QC 억제제를 투여하는, 죽상경화증, 재협착 또는 관절염의 치료에 유용한 배합 치료방법에 관한 것이다.
안지오텐신 II 수용체 차단제는 안지오텐신 II 수용체의 AT1-수용체 서브타입에 결합하지만 상기 수용체를 활성화시키지 않는 활성제(active agent)인 것으로 이해된다. AT1 수용체의 차단 결과, 이들 길항제는 예를 들어 항고혈압제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 배합에 사용될 수 있는 적절한 안지오텐신 II 수용체 차단제는 상이한 구조적 특징을 갖는 AT1 수용체 길항제를 포함하며, 비-펩티드성 구조를 갖는 것이 바람직하다. 예를 들어 발사르탄(valsartan)(EP 443983호), 로사르탄(losartan)(EP 253310호), 칸데사르탄(candesartan)(EP 459136호), 에프로사르탄(eprosartan)(EP 403159호), 이르베사르탄(irbesartan)(EP 454511호), 올메사르탄(olmesartan)(EP 503785호), 타소사르탄(tasosartan)(EP 539086호), 텔미사르탄(telmisartan)(EP 522314호), 화학식
Figure pct00017
의 명칭 E-41 77을 갖는 화합물, 화학식
Figure pct00018
의 명칭 SC-52458을 갖는 화합물, 화학식
Figure pct00019
의 명칭 ZD-8731을 갖는 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물들, 또는 각 경우 그들의 약학적으로 허용가능한 염이 언급될 수 있다.
바람직한 AT1-수용체 길항제는 승인되어 시판되고 있는 제제이며, 발사르탄 또는 그의 약학적으로 허용가능 염이 가장 바람직하다.
AChE 억제제를 사용하여 안지오텐신이 안지오텐신 II로 효소적으로 분해되는 것을 방해하는 것은 혈압 조절을 위한 성공적인 방법이며, 따라서 또한 고혈압의 치료를 위한 치료방법에 이용될 수 있다.
본 발명의 배합에 사용될 수 있는 적절한 AChE 억제제는 예를 들어 알라세프릴(alacepril), 베나제프릴(benazepril), 베나제프릴라트(benazeprilat); 캅토프릴(captopril), 세로나프릴(ceronapril), 실라자프릴(cilazapril), 델라프릴(delapril), 에날라프릴(enalapril), 에나프릴라트(enaprilat), 포시노프릴(fosinopril), 이미다프릴(imidapril), 리시노프릴(lisinopril), 모벨토프릴(moveltopril), 페린도프릴(perindopril), 퀴나프릴(quinapril), 라미프릴(ramipril), 스피라프릴(spirapril), 테모카프릴(temocapril) 및 트란돌라프릴(trandolapril)로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 각 경우 그들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
바람직한 AChE 억제제는 시판되고 있는 제제이며, 베나제프릴 및 에날라프릴이 가장 바람직하다.
이뇨제는 예를 들어 클로로티아지드, 하이드로클로로티아지드, 메틸클로로티아지드 및 클로로탈리돈으로 구성된 군으로부터 선택된 티아지드 유도체이다. 가장 바람직한 이뇨제는 하이드로클로로티아지드이다. 이뇨제는 또한 칼륨 보존 이뇨제 예를 들어 아밀로라이드 또는 트리아메테린, 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
CCB의 부류는 필수적으로 디하이드로피리딘(DHP) 및 비-DHP, 예를 들어 디티아젬-형 및 베라파밀-형 CCB를 포함한다.
상기 배합에서 유용한 CCB는 바람직하게는 암로디핀(amlodipine), 펠로디핀(felodipine), 리오시딘(ryosidine), 이스라디핀(isradipine), 라시디핀(lacidipine), 니카디핀(nicardipine), 니페디핀(nifedipine), 니굴디핀(niguldipine), 닐루디핀(niludipine), 니모디핀(nimodipine), 니솔디핀(nisoldipine), 니트렌디핀(nitrendipine) 및 니발디핀(nivaldipine)으로 구성된 군으로부터 선택되는 대표적인 DHP이며, 바람직하게는 플루나리진(flunarizine), 프레닐아민(prenylamine), 딜티아젬(diltiazem), 펜딜린(fendiline), 갈로파밀(gallopamil), 미베프라딜(mibefradil), 아니파밀(anipamil), 티아파밀(tiapamil) 및 베라파밀(verapamil)로 구성된 군으로부터 선택되는 대표적인 비-DHP, 및 각 경우 그들의 약학적으로 허용가능한 염이다. 모든 이들 CCB는 치료적으로, 예를 들어 항-고혈압, 항-협심증 또는 항-부정맥 약으로서 사용된다.
바람직한 CCB는 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀 및 니발디핀 또는, 예를 들어 특이적 CCB에 따라, 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 암로디핀 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 베실레이트(besylate)가 DHP로서 특히 바람직하다. 비-DHP의 특히 바람직한 대표적인 예는 베르파밀 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 하이드로클로라이드이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 베타-차단제는, 베타-아드레날린 수용체에 대해 에피네프린과 경쟁하고 에피네프린의 작용에 간섭하는 베타-아드레날린 차단제(베타-차단제)를 포함한다. 바람직하게, 베타-차단제는 알파-아드레날린 수용체와 비교하여 베타-아드레날린 수용체에 대해 선택적이고 따라서 현저한 알파-차단효과를 갖지 않는다. 적절한 베타-차단제는 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 카테올롤, 카베딜롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤로부터 선택된 화합물을 포함한다. 베타-차단제가 산 또는 염기이거나 또는 기타 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭을 형성할 수 있는 경우, 이들 형태는 본원에 포함되는 것으로 고려되며, 또한 화합물들은 유리 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭의 형태, 예를 들어 생리학적으로 가수분해가능하고 허용될 수 있는 에스테르의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 메토프롤롤은 적절하게는 타르트레이트 염으로서 투여되며, 프로프라놀롤은 적절하게는 하이드로클로라이드 염 등으로 투여된다.
혈소판 응집 억제제는 PLAVIX?(크로피도그렐 비설페이트), PLETAL?(실로스타졸) 및 아스피린을 포함한다.
콜레스테롤 흡수 조정자는 ZETIA?(에제티미베(ezetimibe)) 및 KT6-971 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Japan)를 포함한다.
HMG-Co-A 환원효소 억제제('베타-하이드록시-베타-메틸글루타릴-조효소-A 환원효소 억제제 또는 억제인자'라고도 함)는 혈액 중에서 콜레스테롤을 포함하는 지질 수준을 낮추는데 사용될 수 있는 활성제인 것으로 이해된다.
HMG-Co-A 환원효소 억제제의 부류는 상이한 구조적 특징을 갖는 화합물들을 포함한다. 예를 들어 아토바스타틴(atorvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin) 및 심바스타틴(simvastatin)으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 각 경우 그들의 약학적으로 허용가능한 염이 언급될 수 있다.
바람직한 HMG-Co-A 환원효소 억제제는 시판되는 제제들이며, 가장 바람직한 것은 아토바스타틴, 피타바스타틴 또는 심바스타틴, 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
HDL-증가 화합물은 제한되지는 않지만, 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질(CETP) 억제제를 포함한다. CETP 억제제의 예는 2002.07.30.자로 허여된 US 제 6,426,365호의 실시예 26에 개시된 JTT7O5, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
인터류킨 6 매개된 염증의 억제는 내인성 콜레스테롤 합성의 조절을 통해서 간접적으로, 또는 인터류킨-6 억제제/항체, 인터류킨-6 수용체 억제제/항체, 인터류킨-6 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASON), gp130 단백질 억제제/항체, 티로신 키나제 억제제/항체, 세린/트레오닌 키나제 억제제/항체, 미토겐-활성화된 단백질(MAP) 키나제 억제제/항체, 포스파티딜리노시톨 3-키나제(PI3K) 억제제/항체, 핵인자 카파B((NF-κB)) 억제제/항체, IκB 키나제(IKK) 억제제/항체, 활성제 단백질-1(AP-1) 억제제/항체, STAT 전사인자 억제제/항체, 변경된 IL-6, IL-6 또는 IL-6 수용체의 부분 펩티드, 또는 SOCS(사이토카인 신호 억제인자) 단백질, PPAR 감마 및/또는 PPAR 베타/델타 활성제/리간드 또는 그의 기능성 단편(functional fragment)의 직접적인 억제에 의해 달성될 수 있다.
적절한 항염증성 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다.
적절한 항증식제는 클라드리빈(cladribine), 라파마이신(rapamycin), 빈크리스틴(vincristine) 및 탁솔(taxol)이다.
세포외기질합성의 적절한 억제제는 할로푸지논(halofuginone)이다.
적절한 성장인자 또는 사이토카인 신호 전달 억제제는 예를 들어 라스(ras) 억제제 R115777이다.
적절한 티로신 키나제 억제제는 티르포스틴(tyrphostin)이다.
적절한 레닌 억제제는 예를 들어 국제 출원 공개 공보 WO 2006/116435호에 기술되어 있다. 바람직한 레닌 억제제는 알리스키렌(aliskiren)이며, 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 염 형태이다.
MCP-1 길항제는 예를 들어 항-MCP-1 항체, 바람직하게는 단클론 또는 인간화 단클론 항체, MCP-1 발현 억제제, CCR2-길항제, TNF-알파 억제제, VCAM-1 유전자 발현 억제제 및 항-C5a 단클론 항체로부터 선택될 수 있다.
MCP-1 길항제 및 이러한 억제제를 함유하는 조성물은 예를 들어 국제 출원 공개 공보 WO 2002/070509호, 국제 출원 공개 공보 WO 2002/081463호, 국제 출원 공개 공보 WO 2002/060900호, US 2006/670364호, 2006/677365호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/097624호, US 2006/316449호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/056727호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/053368호, 국제 출원 공개 공보 WO 2000/198289호, 국제 출원 공개 공보 WO 2000/157226호, 국제 출원 공개 공보 WO 2000/046195호, 국제 출원 공개 공보 WO 2000/046196호, 국제 출원 공개 공보 WO 2000/046199호, 국제 출원 공개 공보 WO 2000/046198호, 국제 출원 공개 공보 WO 2000/046197호, WO 1999/046991호, WO 1999/007351호, WO 1998/006703호, WO 1997/012615호, 국제 출원 공개 공보 WO 2005/105133호, 국제 출원 공개 공보 WO 2003/037376호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/125202호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/085961호, 국제 출원 공개 공보 WO 2004/024921호, 국제 출원 공개 공보 WO 2006/074265에 기술되어 있다.
적절한 MCP-1 길항제는 예를 들어 C-243(Telik Inc.); NOX-E36(Noxxon Pharma AG); AP-761(Actimis Pharmaceuticals Inc.); ABN-912, NIBR-177(Novartis AG); CC-11006(Celgene Corp.); SSR-150106(Sanofi-Aventis); MLN-1202(Millenium Pharmaceuticals Inc.); AGI-1067, AGIX-4207, AGI-1096(AtherioGenics Inc.); PRS-211095, PRS-211092(Pharmos Corp.); 항-C5a 단클론 항체, 예를 들어 네우트라주맵(neutrazumab)(G2 Therapies Ltd.); AZD-6942(AstraZeneca plc); 2-머캅토이미다졸(Johnson & Johnson); TEI-E00526, TEI-6122(Deltagen); RS-504393(Roche Holding AG); SB-282241, SB-380732, ADR-7(GlaxoSmithKline); 항-MCP-1 단클론 항체(Johnson & Johnson)이다.
MCP-1 길항제와 QC-억제제의 배합은 일반적으로 신경변성 질병을 포함한 염증성 질병의 치료에 유용할 수 있다.
MCP-1 길항제와 QC-억제제의 배합은 알쯔하이머병의 치료에 바람직하다.
가장 바람직하게, QC 억제제는 하기 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 배합된다:
PF-4360365, m266, 바피네우주맵(bapineuzumab), R-1450, 포시펜(Posiphen), (+)-펜세린, MK-0752, LY-450139, E-2012, (R)-플루르비프로펜, AZD-103, AAB-001(Bapineuzumab), 트라미프로세이트(Tramiprosate), EGb-761, TAK-070, 독소필라인(Doxofylline), 테오필라인(theophylline), 실로밀라스트(cilomilast), 토피밀라스트(tofimilast), 로플루밀라스트(roflumilast), 테토밀라스트(tetomilast), 티펠루카스트(tipelukast), 이부딜라스트(ibudilast), HT-0712, MEM-1414, 올레밀라스트(oglemilast), 리네졸리드(Linezolid), 부디핀(budipine), 이소카복사지드, 페넬진, 트라닐시프로민, 인단타돌, 모클로베미드, 라사길라인, 라도스티길, 사피나미드, ABT-239, ABT-834, GSK-189254A, 시프록시판(Ciproxifan), JNJ-17216498, Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-Phe-Pro-벤조티아졸, Z-321, ONO-1603, JTP-4819, S-17092, BIBP3226; (R)-N2-(디페닐아세틸)-(R)-N-[1-(4-하이드록시페닐)에틸]아르기닌 아미드, 세비멜라인(Cevimeline), 사브코멜라인(sabcomeline), (PD-151832), 도네페질(Donepezil), 리바스티그민(rivastigmine), (-)-펜세린, 라도스티길(ladostigil), 갈란타민(galantamine), 타크린(tacrine), 메트리포네이트(metrifonate), 메만틴(Memantine), 토피라메이트(topiramate), AVP-923, EN-3231, 네라멕산(neramexane), 발사르탄(valsartan), 베나제프릴(benazepril), 에날라프릴(enalapril), 하이드로클로로티아지드, 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 베라파밀, 암로디핀, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 카르텔올롤, 카베딜롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로파놀롤, 소탈롤, 티몰롤, PLAVIX?(클로피도그렐 비설페이트), PLETAL?(실로스타졸), 아스피린, ZETIA?(에제티미베) 및 KT6-971, 스타틴(statin), 아토바스타틴, 피타바스타틴 또는 시바스타틴; 덱사메타손, 클라드리빈, 라파마이신, 빈크리스틴, 탁솔, 알리스키렌, C-243, ABN-912, SSR-150106, MLN-1202 및 베타페론.
특히 하기 배합이 고려된다:
- 죽상경화증의 치료 및/또는 예방용으로, 아트로바스타틴과 배합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 35의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 재협착의 예방 및/또는 치료용으로, 면역억제제, 바람직하게는 라파미신과 배합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 35의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 재협착의 예방 및/또는 치료용으로, 면역억제제, 바람직하게는 파클리탁셀과 배합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 35의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 알쯔하이머병의 예방 및/또는 치료용으로, AChE 억제제, 바람직하게는 도네페질(Donepezil)과 배합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 35의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 다발경화증의 예방 및/또는 치료용으로, 인터페론, 바람직하게는 아로넥스(Aronex)와 배합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 35의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 다발경화증의 예방 및/또는 치료용으로, 인터페론, 바람직하게는 베타페론과 배합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 35의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 다발경화증의 예방 및/또는 치료용으로, 인터페론, 바람직하게는 레비프(Rebif)와 배합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 35의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 다발경화증의 예방 및/또는 치료용으로, 코팍손(Copaxone)과 배합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 35의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 재협착의 예방 및/또는 치료용으로, 덱사메타손(dexamethasone)과 배합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 35의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 죽상경화증의 예방 및/또는 치료용으로, 덱사메타손과 배합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 35의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 류마티스성 관절염의 예방 및/또는 치료용으로, 덱사메타손과 배합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 35의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 재협착의 예방 및/또는 치료용으로, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로부터 선택되는 HMG-Co-A-환원효소 억제제와 배합된, QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 35의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 죽상경화증의 예방 및/또는 치료용으로, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로부터 선택되는 HMG-Co-A-환원효소 억제제와 배합된, QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 35의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 류마티스성 관절염의 예방 및/또는 치료용으로, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴으로부터 선택되는 HMG-Co-A-환원효소 억제제와 배합된, QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 35의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 경도 인지장애의 예방 및/또는 치료용으로, Acl-24인 아밀로이드-베타 항체와 배합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 35의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 알쯔하이머병의 예방 및/또는 치료용으로, Acl-24인 아밀로이드-베타 항체와 배합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 35의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 다운증후군에서 신경변성의 예방 및/또는 치료용으로, Acl-24인 아밀로이드-베타 항체와 배합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 35의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 경도 인지장애의 예방 및/또는 치료용으로, WY-25105, GW-840736X 및 CTS-21166로부터 선택되는 베타-세크레타제 억제제와 배합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 35의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 알쯔하이머병의 예방 및/또는 치료용으로, WY-25105, GW-840736X 및 CTS-21166로부터 선택되는 베타-세크레타제 억제제와 배합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 35의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 다운증후군에서 신경변성의 예방 및/또는 치료용으로, WY-25105, GW-840736X 및 CTS-21166로부터 선택되는 베타-세크레타제 억제제와 배합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 35의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 경도 인지장애의 예방 및/또는 치료용으로, LY-450139, LY-411575 및 AN-37124로부터 선택되는 감마-세크레타제 억제제와 배합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 35의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 알쯔하이머병의 예방 및/또는 치료용으로, LY-450139, LY-411575 및 AN-37124로부터 선택되는 감마-세크레타제 억제제와 배합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 35의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제,
- 다운증후군에서 신경변성의 예방 및/또는 치료용으로, LY-450139, LY-411575 및 AN-37124로부터 선택되는 감마-세크레타제 억제제와 배합된 QC 억제제, 바람직하게는 화학식 (I)의 QC 억제제, 보다 바람직하게는 실시예 1 내지 35의 어느 하나로부터 선택된 QC 억제제.
이러한 배합 요법은 특히 AD, FAD, FDD 및 다운증후군에서 신경변성 뿐만 아니라 죽상경화증, 류마티스성 관절염, 재협착 및 췌장염에 유용하다.
이러한 배합 요법들은 약제 단독으로 산출되는 것 보다 우수한 치료 효과(증식이 덜할 뿐만 아니라 염증 및 증식에 대한 자극이 덜함)를 생기게 한다.
QC의 억제제와 추가의 화합물의 특정 배합에 대해서는 특히 국제 출원 공개 공보 WO 2004/098625호에 언급되어 있으며, 이는 본 명세서에서 참조로 인용된다.
약학 조성물
본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위해서 활성성분(들)으로서 화학식 (I)의 화합물 하나 이상이, 임의로 전술한 다른 약제 하나 이상과 배합하여 사용될 수 있다. 활성성분(들)은 통상적인 약학 배합기법에 따라 약학적 담체와 친밀하게 혼합되며, 상기 담체는 예를 들어 경구 또는 비경구 가령 점막내와 같은 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 폭넓은 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 복용 형태로 조성물을 제조함에 있어서, 통상적인 약학적 매질의 임의의 것이 사용될 수 있다. 따라서, 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제에 있어서, 적절한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제 등을 포함하며; 분말제, 캡슐제, 젤캡제 및 정제와 같은 고체 경구 제제에 있어서, 적절한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 투여의 용이성으로 인하여, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 복용 단위 형태를 나타내며, 그 경우에 있어서 고체 약학적 담체가 명백하게 사용된다. 원하는 경우 정제는 표준기법에 의해서 당 코팅 또는 장용 코팅(enteric coating)될 수 있다. 비경구에 있어서, 담체는, 예를 들어 용해를 돕거나, 보존을 위한 다른 성분들이 포함될 수 있지만 일반적으로는 무균수를 포함한다.
또한 주사가능한 현탁액이 제조될 수 있으며, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있다. 본 명세서에서 약학 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐제, 분말제, 주사제, 좌제, 티스푼풀(teaspoonful) 등의 복용 단위당 위에서 기술한 바와 같은 유효량을 전달하는데 필요한 양의 활성성분(들)을 함유한다. 본 명세서에서 약학 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐제, 분말제, 주사제, 좌제, 티스푼풀 등의 용량단위당 약 0.03㎎ 내지 100㎎/㎏(바람직하게는 0.1 내지 30㎎/㎏)의 각 활성성분 또는 그의 배합물을 함유할 수 있으며, 1일 약 0.1 내지 300㎎/㎏(바람직하게는 1 내지 50㎎/㎏)의 용량으로 제공될 수 있다. 그러나, 용량은 환자의 요건, 치료될 상태의 심각성 및 사용되는 화합물에 따라 변할 수 있다. 매일 투여 또는 포스트-주기 복용(post-periodic dosing)이 이용될 수 있다.
바람직하게, 이들 조성물은 예를 들어 정제, 알약, 캡슐제, 분말제, 과립제, 무균 비경구 용액 또는 현탁액, 계량 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적약제(drop), 앰풀(ampoule), 자가주사기 장치 또는 좌제와 같은 복용 단위 형태; 경구, 비내, 설하 또는 직장 투여용, 또는 흡입법 또는 통기법에 의한 투여용으로 존재한다. 다르게는, 상기 조성물은 1주 또는 1개월 투여에 적합한 형태; 예를 들어 활성 화합물의 불용성 염, 가령 데카노에이트 염이며, 근육내 주사를 위한 저장 제제(depot preparation)를 제공하는데 적합할 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조함에 있어서, 주요 활성성분을 약학적 담체 예를 들어 통상적인 타정 성분, 예를 들어 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테라레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 검, 및 기타 약학적 희석제, 예를 들어 물과 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 균질한 이들 예비제형 조성물을 언급하는 경우 그것은 활성성분이 정제, 알약 및 캡슐제와 같은 동등하게 유효한 복용 형태로 용이하게 나누어질 수 있도록 조성물 전체에 걸쳐서 균일하게 분산되어 있는 것을 의미한다. 이어서 이러한 고체 예비제형 조성물은 0.1 내지 약 500㎎의 본 발명의 각 활성성분 또는 그의 배합물을 함유하는 위에서 기술한 형태의 단위 복용 형태로 나누어진다.
본 발명의 조성물의 정제 또는 알약은 코팅되거나 또는 그렇지 않은 경우 장기 작용의 이점을 제공하는 복용 형태를 제공하도록 배합된다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 용량 및 외부 용량 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자를 에워싸는 형태로 존재한다. 상기 2가지 성분들은 위에서의 분해에 저항하는 기능을 하며 내부 성분을 십이지장에서 무손상으로 통과시키거나 또는 방출을 지연시키도록 장용층으로 분리된다. 장용층 또는 코팅을 위해 각종 물질이 사용될 수 있으며, 상기 물질은 셸락(shellac), 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과 함께 다수의 중합체 산을 포함한다.
경구 또는 주사에 의한 투여를 위해서 본 발명의 조성물이 도입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적절히 풍미된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 식용유 예를 들어 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유로 풍미된 에멀젼, 및 엘릭시르 및 유사한 약학적 비히클을 포함한다. 수성 현탁액을 위한 적절한 분산 또는 현탁제는 합성 및 천연 검 예를 들어 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.
약학 조성물은 각 화합물을 약 0.01 내지 100㎎, 바람직하게는 약 5 내지 50㎎ 함유할 수 있으며, 선택된 투여방식에 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 담체는, 제한되지는 않지만 결합제, 현탁제, 윤활제, 향미제, 감미제, 보존제, 염료 및 코팅을 포함한, 필요한 불활성 약학적 부형제를 포함한다. 경구 투여에 적합한 조성물은 고체 형태, 예를 들어 알약, 정제, 카플렛, 캡슐제 (각각 즉방출, 적시 방출, 지속 방출 제형을 포함함), 과립제, 및 분말제, 및 액체 형태, 예를 들어 용액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼, 및 현탁액을 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 무균 용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함한다.
유리하게, 본 발명의 화합물은 단일 일일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 전체 일일 용량이 하루에 2회, 3회 또는 4회의 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 더욱이, 본 발명에 대한 화합물은 적절한 비강내 비히클의 국소 사용을 통한 비강내 형태 또는 당해 기술분야의 숙련가에게 익히 알려진 경피 피부 패치(patch)로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해서 용량 투여는 물론 용량 요법(dosage regimen) 전반에 걸쳐서 간헐적인 것 보다는 지속적일 것이다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 경구 투여를 위해서 활성 약물 성분은 약학적으로 허용가능한 경구형 무독성 불활성 담체, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 혼합될 수 있다. 게다가, 원하는 경우 또는 필요한 경우에, 적절한 결합제; 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 상기 혼합물에 혼입될 수 있다. 적절한 결합제는, 제한되지는 않지만 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들어 글루코스 또는 베타락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는, 제한되지는 않지만 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
액체는 적절히 풍미된 현탁제 또는 분산제, 예를 들어 합성 및 천연 검, 예를 들어 트라가칸트, 아카시아, 메틸-셀룰로스 등으로 형성한다. 경구 투여를 위해서, 무균 현탁액 및 용액이 바람직하다. 일반적으로 적절한 보존제를 함유하는 등장성 제제는 정맥내 투여가 요구되는 경우 사용된다.
본 발명의 화합물 또는 배합물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예를 들어 소형 단층 소포(unilamellar vesicle), 대형 단층 소포, 및 다층 소포 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예를 들어 콜로스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 배합물은 또한 화합물 분자들이 커플링되는 개별 담체로서 단클론 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 본 발명의 화합물은 표적화가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수도 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시에틸아스파르타미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드폴릴리신을 포함할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 폴리아세트산, 폴리입실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티에르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교된되거나 양친매성인 블록 공중합체와 같은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류에 커플링될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 배합물은 또한 전술한 조성물 중의 임의의 것으로 다루어진 질환의 치료가 요구되는 경우 당해 분야에서 확립된 용량 요법에 따라 투여될 수 있다.
제품의 일일 용량은 포유동물 당 1일 0.01 내지 1.000㎎의 넓은 범위에 걸쳐서 변할 수 있다. 경구 투여에 있어서, 조성물은 바람직하게는 치료 환자에게 용량의 증상관련 조정을 위해 0.01㎎, 0.05㎎, 0.1㎎, 0.5㎎, 1.0㎎, 2.5㎎, 5.0㎎, 10.0㎎, 15.0㎎, 25.0㎎, 50.0㎎, 100㎎, 150㎎, 200㎎, 250㎎ 및 500㎎의 각 활성성분 및 그의 배합물을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 유효량의 약물은 통상적으로 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 300㎎/㎏(체중)/일의 용량수준으로 공급된다. 적절하게, 상기 범위는 약 1 내지 약 50㎎/㎏(체중)/일이다. 화합물 또는 배합물은 1 내지 4회/일의 요법으로 투여될 수 있다.
최적의 투여 용량은 당업자들에 의해서 용이하게 결정될 수 있으며, 사용된 특정 화합물, 투여방식, 제제의 강도, 및 질병 상태의 진척에 따라 변할 수 있다. 또한, 환자 연령, 체중, 섭식 및 투여시간을 비롯하여 치료받는 특정 환자와 관련된 인자들이 용량 조정에 필요할 것이다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 하나 이상을, 임의로는 위에서 언급한 다른 약제 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 염과 배합하여 포함하는 약학 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 조성물은 바람직하게는 관련 1일 용량에 적합한 양의 단위 복용 형태이다.
특히 단위 용량을 포함하여 본 발명의 화합물의 적절한 용량은 참조문헌 「the British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (예를 들어 31판 341쪽 및 그안에 인용된 쪽 참조)」 또는 위에서 언급된 공보들에 기술되거나 또는 언급된 것과 같은 이들 화합물의 단위용량을 포함한 공의 용량을 포함한다.
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026

합성 개요
방법 1
Figure pct00027
실온에서 에틸렌 글리콜 및 디에틸 에테르 혼합물중의 디아잘드(diazald) (5-9 eq)의 용액에 수산화칼륨 용액 (수중 10-15 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 디에틸 에테르와 함께 유리된 디아조메탄을 수성 MeOH (90/10 v/v) 또는 순수한 MeOH중의 상응하는 3-하이드록시-1H-피롤-2(5H)-온 (1 eq)의 교반 현탁액에서 직접 수집하고, -5℃에서 유지하였다. 짙은 황색 혼합물이 형성되었다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 매스를 실온으로 가온하고, 질소 가스를 퍼징하여 과량의 디아조메탄을 제거하였다. 상기 단계 후, 용매를 증발시키고, CHCl3에 유지하였다. 생성물을 중성 알루미나에서 클로로포름중 2% 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
방법 2
Figure pct00028
tert-부틸 5-(2-(2,3-디플루오로페닐)-4-하이드록시-3-메틸-5-옥소-2H-피롤-1(5H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카복실레이트
1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-(2,3-디플루오로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-1H-피롤-2-(5H)-온 하이드로클로라이드 (4.77 g, 12.6 mmol, 1 eq.)를 THF (150 ml)에 현탁시켰다. 트리에틸아민 (1.94 ml, 13.9 mmol, 1.1 eq.) 및 Boc2O (2.97 ml, 13.9 mmol, 1.1 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카겔상에서 CHCl3/MeOH 구배를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 2.74 g (49.2%).
알킬화 및 탈보호
tert-부틸 5-(2-(2,3-디플루오로페닐)-4-하이드록시-3-메틸-5-옥소-2H-피롤-1(5H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카복실레이트 (1 eq.)를 MeCN (1 mmol의 경우 10 ml)에 용해시켰다. P1-tBu (1.5 eq.) 및 각 알킬할라이드 (1 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 70℃로 가열하면서 TLC로 모니터링하였다 (3-6 시간). 주변 온도로 냉각시킨 후, 반응을 물로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다 (3×25 ml). 모아진 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔사를 TFA/CH2Cl2 6:4 (10 ml)에 용해시키고, 실온에서 2-4 시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 염기화하고, EtOAc추출하였다 (3×25 ml). 모아진 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 CHCl3/MeOH 구배를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 합성
실시예 1: 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-사이클로헥실-3-메톡시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온
KOH (수중 15 eq), 디아잘드 (8 eq), 에틸렌 글리콜/Et2O (1/2 v/v, 30 ml), 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-사이클로헥실-3-하이드록시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온 (1.00 g, 3.22 mmol, 1 eq) 및 MeOH (10 ml)로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다; 수율: 0.250 g (25%); MS m/z: 326.1 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.05 (d, 3H), 1.40 (d, 2H), 1.65-1.60 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.40 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.82 (s, 1H); HPLC (방법 [A]): rt 11.25 min (98.78%)
실시예 2: 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-이소프로필-3-메톡시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온
KOH (수중 15 eq), 디아잘드 (8 eq), 에틸렌 글리콜/Et2O (1/2 v/v, 30 ml), 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-이소프로필-3-하이드록시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온 (0.500 g, 1.83 mmol, 1 eq) 및 MeOH (10 ml)로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다; 수율: 0.040 g (7.6%); MS m/z: 286.1 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 0.54 (d, 3H), 0.94-0.92 (q, 3H), 1.95 (t, 3H), 3.86 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 7.26-7.15 (m, 1H), 7.65-7.51 (m, 2H), 8.22 (d, 1H), 12.46 (d, 1H); HPLC (방법 [A]): rt 8.32 min (96.64%)
실시예 3: 1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-(2,6-디플루오로페닐)-3-메톡시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온
KOH (수중 10 eq), 디아잘드 (5 eq), 에틸렌 글리콜/ Et2O (3/1 v/v), 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(2,6-디플루오로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온 (0.189 g, 0.5 mmol, 1 eq) 및 MeOH/H2O (90/10 v/v)로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다; 수율: 0.058 g (32.6%); MS m/z: 356.3 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.65-1.81 (s, 3H), 3.83-3.93 (s, 3H), 6.14 (s, 1H), 6.83 - 7.78 (m, 6H), 8.15 (s, 1H), 12.07 - 12.07 (bs, 1H); HPLC (방법 [A]): rt 11.24 min (99%)
실시예 4: 1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-메톡시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온
KOH (15 g, 수중 267.8 mmol), 디아잘드 (20 g, 93.37 mmol 5 eq), 에틸렌 글리콜/ Et2O (2/1 v/v, 140 mL), 1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-(2,4,5-트리플루오로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온 (2 g, 5.57 mmol, 1 eq) 및 MeOH (50 mL)로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다; 수율: 1.05 g (50.55%); MS m/z: 374.0 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12.44 (s, 1H); 8.17 (s, 1H); 7.66 (s, 1H), 7.52-7.10 (m, 4H); 6.00 (s, 1H); 3.96 (s, 3H); 1.78 (s, 3H); HPLC (방법 [A]): rt 12.37 min (98.7%)
실시예 5: 1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-(2,3,5-트리플루오로페닐)-3-메톡시-4-페닐-1H-피롤-2(5H)-온
KOH (수중 10 eq), 디아잘드 (5 eq), 에틸렌 글리콜/Et2O (3/1 v/v), 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(2,3,5-트리플루오로페닐)-3-하이드록시-4-페닐-1H-피롤-2(5H)-온 (0.230 g, 0.5 mmol, 1 eq) 및 MeOH/H2O (90/10 v/v)로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다; 수율: 0.015 g (6.9%); MS m/z: 436.4 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 4.11 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.22-7.42 (m, 6H), 7.58-7.68 (m, 3H), 7.73-7.76 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.07 (s, 1H); HPLC (방법 [A]): rt 15.38 min (82%)
실시예 6: 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-메톡시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온
KOH (15 g, 수중 267.8 mmol), 디아잘드 (20 g, 93.37 mmol, 5 eq), 에틸렌 글리콜/ Et2O (2/1 v/v, 140 mL) 1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온 (2 g, 5.57 mmol, 1 eq) 및 MeOH (50 mL)로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다; 수율: 1.3 g (57.2%); MS m/z: 416.3 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.76 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 7.13 (m, 1.3 H), 7.25-7.27 (m, 1.6 H), 7.47-7.49 (m, 1.6H), 7.47-7.52 (m, 1.5 H), 7.65 (m, 1.5H ), 8.15 (s, 1H); HPLC (방법 [A]): rt 12.55 min (98.5%)
실시예 7: 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)-3-메톡시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온
KOH (수중 10 eq), 디아잘드 (5 eq), 에틸렌 글리콜/ Et2O (3/1 v/v), 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(2-클로로-3,6-디플루오로페닐)-3-하이드록시-4-페닐-1H-피롤-2(5H)-온 (0.103 g, 0.25 mmol, 1 eq) 및 MeOH/H2O (90/10 v/v)로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다; 수율: 0.013 g (13.3%); MS m/z: 390.2 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.78, 1.81 (2s, 3H), 3.94, 3.95 (2s, 3H), 6.34-6.35 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); HPLC (방법 [A]): rt 12.59 min (95%)
실시예 8: 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메톡시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온
KOH (11 g, 수중 196.4 mmol), 디아잘드 (15 g, 10.00 mmol), 에틸렌 글리콜/Et2O (2/1 v/v, 140 mL), 1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온 (1.46 g, 4.28 mmol, 1 eq) 및 MeOH (50 mL)로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다; 수율: 0.700 g (46%); MS m/z: 356.3 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12.40 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.66 (s,1H), 7.54-7.41 (dd, 1H), 7.33-7.21 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.78 (s, 3H); HPLC (방법 [A]): rt 11.60 min (100%)
실시예 9: (R)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메톡시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온
20 mg/5 ml의 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메톡시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온 (실시예 8에 따라 제조될 수 있다)을 250/21 Chirobiotic Tag (공급처: Supelco) 상에 반분취용 키랄 크로마토그래피 (5 μ, 검출: 214 nm에서 UV, 이동상: 40% 아세트산암모늄 완충제 (pH 4.0, 40 mM)/60% MeOH, 등용매, 10 ml/min, r.t.)에 적용하여 제2 용출 에난티오머로서 8 mg을 수득하였다 (선광도 c= 0.5 g/100 ml (MeOH)αD 20=214.1o).
실시예 10: (S)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메톡시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온
20 mg/5 ml의 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메톡시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온 (실시예 8에 따라 제조될 수 있다)을 250/21 Chirobiotic Tag (공급처: Supelco) 상에 반분취용 키랄 크로마토그래피 (5 μ, 검출: 214 nm에서 UV, 이동상: 40% 아세트산암모늄 완충제 (pH 4.0, 40 mM)/60% MeOH, 등용매, 10 ml/min, r.t.)에 적용하여 제1 용출 에난티오머로서 8 mg을 수득하였다 (선광도 c= 0.5 g/100 ml (MeOH)αD 20=215o).
실시예 11: 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-4-에틸-5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메톡시-1H-피롤-2(5H)-온
KOH (수중 15 eq), 디아잘드 (9 eq), 에틸렌 글리콜/Et2O (1/5 v/v, 30 ml), 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-4-에틸-5-(2,3-디플루오로페닐)-3-하이드록시-1H-피롤-2(5H)-온 (1.2 g, 2.81 mmol, 1 eq) 및 MeOH (10 ml)로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하고, 생성물을 분취용 HPLC로 추가 정제하였다; 수율: 0.085 g (8.2%); MS m/z: 370.1 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 1.01 (t, 3H), 1.94 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 6.24 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.55-7.26 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 12.43 (s, 1H); HPLC (방법 [A]): rt 13.32 min (100%)
실시예 12: 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메톡시-4-프로필-1H-피롤-2(5H)-온
KOH (수중 15 eq), 디아잘드 (9 eq), 에틸렌 글리콜/Et2O (1/3 v/v, 40 ml), 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(2,3-디플루오로페닐)-3-하이드록시-4-프로필-1H-피롤-2(5H)-온 (1.0 g, 2.71 mmol, 1 eq) 및 MeOH (10 ml)로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하고, 생성물을 분취용 HPLC로 추가 정제하였다; 수율: 0.120 g (11.6%); MS m/z: 384.1 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 0.96 (t, 3H), 1.6-1.4 (m, 6H), 1.94-1.87 (m, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 5.90 (bs, 1H), 6.92(bs, 1H), 7.03-6.94 (m,2H), 7.54 (bs, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.94 (s, 1H); HPLC (방법 [A]): rt 14.38 min (100%)
실시예 13: 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(2,3-디플루오로페닐)-4-이소프로필-3-메톡시-1H-피롤-2(5H)-온
KOH (수중 15 eq), 디아잘드 (9 eq), 에틸렌 글리콜/Et2O (1/7.5 v/v, 17 ml), 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(2,3-디플루오로페닐)-4-이소프로필-3-하이드록시-1H-피롤-2(5H)-온 (0.15 g, 0.34 mmol, 1 eq) 및 MeOH (10 ml)로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하고, 생성물을 분취용 TLC로 추가 정제하였다; 수율: 0.040 g (10.4 %); MS m/z: 384.1 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.88 (s, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7.52 (bs, 1H), 7.2-6.88 (m, 4H), 6.0 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.61 (bs, 1H), 1.1-1.04 (m, 6H); HPLC (방법 [A]): rt 14.51 min (96.9%)
실시예 15: 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메톡시-4-페닐-1H-피롤-2(5H)-온
KOH (수중 15 eq), 디아잘드 (9 eq), 에틸렌 글리콜/Et2O (1/2.8 v/v, 34 ml), 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(2,3-디플루오로페닐)-3-하이드록시-4-페닐-1H-피롤-2(5H)-온 (1 g, 2.48 mmol, 1 eq) 및 MeOH (10 ml)로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다; 수율: 0.160 g (60%); MS m/z: 418.1 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.87 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.36-7.2 (m, 5H), 4.18 (s, 3H); HPLC (방법 [A]): rt 14.70 min (99.68%)
실시예 16: 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(2,3-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메톡시-1H-피롤-2(5H)-온
KOH (수중 15 eq), 디아잘드 (8 eq), 에틸렌 글리콜/Et2O (1/4.2 v/v, 31 ml), 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(2,3-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시-1H-피롤-2(5H)-온 (0.5 g, 1.2 mmol, 1 eq) 및 MeOH (10 ml)로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다; 수율: 0.160 g (60%); MS m/z: 436.1 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 10.5 (b, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72 (s,1H),7.59-7.56 (m, 1H), 7.26-7.00 (m, 4H), 6.91-6.86 (m,3H),6.38 (bs, 1H), 4.20 (s, 3H); HPLC (방법 [A]): rt 15.20 min (97.35%)
실시예 17: 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(2,3-디클로로페닐)-3-메톡시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온
KOH (9.0 g, 수중 160.71 mmol), 디아잘드 (24 g, 112.02 mmol), 에틸렌 글리콜/Et2O (2/1 v/v, 140 mL), 1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-(2,3-디클로로페닐)-3-하이드록시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온 (3 g, 8.04 mmol, 1 eq) 및 MeOH (50 mL)로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다; 수율: 1.2 g (38.46%); MS m/z: 388.1 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12.44 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54-7.40 (m, 2H), 7.32-7.18 (m, 3H), 7.08 (t, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.73 (s, 3H); HPLC (방법 [A]): rt 13.75 min (99.4%)
실시예 18: (R)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-(2,3-디클로로페닐)-3-메톡시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온
1.2 g의 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(2,3-디클로로페닐)-3-메톡시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온 (실시예 17에 따라 제조될 수 있다)을 키랄 반분취용 HPLC 조건[칼럼: CHIRAL PAK IC (30×250 mm) 5 μ, 이동상 n-헥산: IPA: DEA: TFA (50:50:0.1:0.05)]에 적용하여 제1 용출 에난티오머로서 이성체 267 mg을 수득하였다.
실시예 19: (S)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-(2,3-디클로로페닐)-3-메톡시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온
1.2 g의 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(2,3-디클로로페닐)-3-메톡시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온 (실시예 17에 따라 제조될 수 있다)을 키랄 반분취용 HPLC 조건[칼럼: CHIRAL PAK IC (30×250 mm) 5 μ, 이동상 n-헥산: IPA: DEA: TFA (50:50:0.1:0.05)]에 적용하여 제1 용출 에난티오머로서 이성체 127 mg을 수득하였다.
실시예 20: 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-메톡시-4-메틸-5-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤-2(5H)-온
KOH (수중 15 eq), 디아잘드 (8 eq), 에틸렌 글리콜/Et2O (1/2 v/v, 30 ml), 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-하이드록시-4-메틸-5-(4-모르폴리노페닐)-1H-피롤-2(5H)-온 (0.500 g, 1.28 mmol, 1 eq) 및 MeOH (10 ml)로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하고, 생성물을 클로로포름중의 4% 메탄올을 용리제로 사용하여 분취용 TLC에 의해 정제하였다; 수율: 0.100 g (19.34%); MS m/z: 405.1 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12.37 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.82-6.80 (m, 2H), 5.68 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.66-3.63 (m, 4H), 3.17-3.01 (m, 4H), 1.66 (s, 3H); HPLC (방법 [A]): rt 9.33 min (96.37%)
실시예 21: 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-메톡시-4-메틸-5-(바이펜-4-일)-1H-피롤-2(5H)-온
KOH (수중 15 eq), 디아잘드 (8 eq), 에틸렌 글리콜/Et2O (1/2 v/v, 60 ml), 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-하이드록시-4-메틸-5-(바이펜-4-일)-1H-피롤-2(5H)-온 (1 g, 2.63 mmol, 1 eq) 및 MeOH (20 ml)로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다; 수율 0.070 g (17.7%); MS m/z: 396.1 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12.39 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.59-7.28 (m, 11H), 5.88 (s, 1H), 3.96 (s, 3H),1.75 (s, 3H); HPLC (방법 [A]): rt 14.00 min (98.38%)
실시예 22: 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-메톡시-4-메틸-5-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피롤-2(5H)-온
KOH (수중 15 eq), 디아잘드 (8 eq), 에틸렌 글리콜/Et2O (1/2 v/v, 60 ml), 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-하이드록시-4-메틸-5-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피롤-2(5H)-온 (0.700 g, 1.88 mmol, 1 eq) 및 MeOH (20 ml)로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다; 수율: 0.050 g (7%); MS m/z: 403.1 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 8.59 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.05-3.02 (m, 4H), 1.70 (s, 3H),1.53-1.46 (m, 6H); HPLC (방법 [A]): rt 6.03 min (99.04%)
실시예 23: 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(4-(사이클로헥실옥시)페닐)-3-메톡시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온
KOH (수중 15 eq), 디아잘드 (8 eq), 에틸렌 글리콜/Et2O (1/2 v/v, 30 ml), 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(4-(사이클로헥실옥시)페닐)-3-하이드록시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온 (0.500 g, 1.24 mmol, 1 eq) 및 MeOH (10 ml)로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다; 수율: 0.050 g (10%); MS m/z: 418.2 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.90 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 5.24 (s,1H), 4.07 (d, 4H), 1.80 (d, 2H), 1.76 (d,5H), 1.45 (d, 3H), 1.30 (d, 4H); HPLC (방법 [A]): rt 15.23 min (100%)
실시예 24: 1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3-메톡시-4-페닐-5-(퀴놀린-3-일)-1H-피롤-2(5H)-온
KOH (수중 10 eq), 디아잘드 (5 eq), 에틸렌 글리콜/ Et2O (3/1 v/v), 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(퀴놀린-3-일)-3-하이드록시-4-페닐-1H-피롤-2(5H)-온 (0.230 g, 0.5 mmol, 1 eq) 및 MeOH/H2O (90/10 v/v)로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다; 수율: 0.003 g (1.4%); MS m/z: 433.4 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 4.17 (s, 3H), 6.85, 6.87 (2s, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.78-7.80 (m, 1H), 7.84-7.86 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.84 (s, 1H); HPLC (방법 [A]): rt 12.26 min (100%)
실시예 25: 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(4-사이클로헥실페닐)-3-메톡시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온
KOH (수중 15 eq), 디아잘드 (9 eq), 에틸렌 글리콜/Et2O (1/2 v/v, 30 ml), 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(4-사이클로헥실페닐)-3-하이드록시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온 (0.900 g, 2.32 mmol, 1 eq) 및 MeOH (10 ml)로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다; 수율: 0.200 g (21.4%); MS m/z: 402.1 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12.4 (b, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 4H), 5.77 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 1.79-1.60 (m, 8H), 1.40-1.20 (m, 6H); HPLC (방법 [A]): rt 15.68 min (96.92%)
실시예 26: 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(4-(4,4-디플루오로사이클로헥실)페닐)-3-메톡시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온
KOH (수중 15 eq), 디아잘드 (8 eq), 에틸렌 글리콜/Et2O (1/2.5 v/v, 28 ml), 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(4-(4,4-디플루오로사이클로헥실)-페닐)-3-하이드록시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온 (0.800 g, 1.88 mmol, 1 eq) 및 MeOH (10 ml)로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다; 수율: 0.060 g (7.3%); MS m/z: 438.3 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12.39 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.26-7.15 (m, 4H), 5.79 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.67-2.54 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 3H), 1.83-1.76 (m, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.59-1.50 (m, 2H); HPLC (방법 [A]): rt 14.64 min (95.14%)
실시예 29: 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-메톡시-4-메틸-5-(4-(4-모르폴리노사이클로헥실)페닐)-1H-피롤-2(5H)-온
KOH (수중 15 eq), 디아잘드 (8 eq), 에틸렌 글리콜/Et2O (1/2 v/v, 30 ml), 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-하이드록시-4-메틸-5-(4-(4-모르폴리노사이클로헥실)페닐)-1H-피롤-2(5H)-온 (0.350 g, 0.74 mmol, 1 eq) 및 MeOH (10 ml)로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다; 수율: 0.040 g (11%); MS m/z: 487.2 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 12.34 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.17 (d, 5H), 5.75 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.56 (d, 4H), 2.35 (d, 4H), 2.1 (d, 1H), 1.90 (d, 2H), 1.69 (d, 5H), 1.4 (d, 4H); HPLC (방법 [A]): rt 7.84 min (98.72%)
실시예 30: 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-메톡시-4-메틸-5-(4-페녹시사이클로헥실)-1H-피롤-2(5H)-온
KOH (수중 15 eq), 디아잘드 (9 eq), 에틸렌 글리콜/Et2O (1/3 v/v, 40 ml), 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-하이드록시-4-메틸-5-(4-페녹시사이클로헥실)-1H-피롤-2(5H)-온 (0.900 g, 2.23mmol, 1 eq) 및 MeOH (10 ml)로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하고, 분취용 HPLC로 정제하였다; 수율: 0.051 g (12.2%); MS m/z: 418.2 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12.52 (b, 1H), 8.26-8.25 (d, 1H), 7.67-7.53 (m, 2H), 7.27-7.15 (m, 3H), 4.80-4.72 (m, 1H), 4.50 (s, 0.5H), 4.20 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.03-1.90 (m, 4H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H), 1.21-0.99 (m, 2H); HPLC (방법 [A]): rt 13.30 min (97.08%)
실시예 31: 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-메톡시-4-메틸-5-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피롤-2(5H)-온
KOH (수중 15 eq), 디아잘드 (9 eq), 에틸렌 글리콜/Et2O (1/5 v/v, 18 ml), 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-하이드록시-4-메틸-5-(1-페닐피페리딘-4-일)-1H-피롤-2(5H)-온 (0.280 g, 0.72 mmol, 1 eq) 및 MeOH (15 ml)로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하고, 분취용 TLC로 추가 정제하였다; 수율: 0.021 g (5.2%); MS m/z: 403.1 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.69-3.66 (m, 3H), 2.54-2.41 (m, 3H), 2.05 (s, 4H), 1.88 (m, 5H), 1.41-1.25 (m, 2H); HPLC (방법 [A]): rt 6.05 min (88.89%)
실시예 32: 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-메톡시-4-메틸-5-(4-페닐사이클로헥실)-1H-피롤-2(5H)-온
KOH (수중 15 eq), 디아잘드 (9 eq), 에틸렌 글리콜/Et2O (1/2 v/v, 60 ml), 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-하이드록시-4-메틸-5-(4-페닐사이클로헥실)-1H-피롤-2(5H)-온 (1.0 g, 2.58 mmol, 1 eq) 및 MeOH (20 ml)로부터 출발하여 표제 화합물을 합성하였다; 수율: 0.100 g (10%); MS m/z: 402.2 [M+H]+; 1H-NMR: (400 MHz, DMSO-D6) δ: 12.53 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.25-7.08 (m, 7H), 4.81 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.20-2.20 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.78-1.4 (m, 5H), 1.37-1.14 (m, 7H); HPLC (방법 [A]): rt 14.80 min (96.02%)
실시예 33: 1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3-에톡시-5-(2,3-디플루오로페닐)-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온
tert-부틸 5-(2-(2,3-디플루오로페닐)-4-하이드록시-3-메틸-5-옥소-2H-피롤-1(5H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카복실레이트 (0.22 g, 0.5 mmol), 브로모에탄 (0.056 ml, 0.75 mmol) 및 P1-tBu (0.191 ml, 0.75 mmol)로부터 출발하여 상술된 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
수율: 0.044 g (23.8%); MS m/z 370.2 [M+H]+ ; HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 14.22 min (95.3%); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.22-1.26 (m, 3H); 1.72 (s, 3H); 4.21-4.30 (m, 2H); 6.09 (s, 1H); 7.08-7.22 (m, 2H); 7.24-7.30 (m, 2H); 7.49 (d, 1H, 3J=8.7 Hz); 7.69 (s, 1H); 8.32 (s, 1H)
실시예 34: 3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-(2,3-디플루오로-페닐)-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온
tert-부틸 5-(2-(2,3-디플루오로페닐)-4-하이드록시-3-메틸-5-옥소-2H-피롤-1(5H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카복실레이트 (0.441 g, 1 mmol), 1,1,2,2-테트라플루오로-3-요오도프로판 (0.17 ml, 1.5 mmol) 및 P1-tBu (0.38 ml, 1.5 mmol)로부터 출발하여 상술된 방법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
수율: 0.138 g (30.3%); MS m/z 456.3 [M+H]+ ; HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 16.02 min (100%); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.74 (s, 3H); 4.76-4.92 (m, 2H); 6.17 (s, 1H); 6.49-6.78 (m, 1H); 7.04-7.17 (m, 2H); 7.23-7.31 (m, 2H); 7.51 (d, 1H, 3J=8.7 Hz); 7.69 (s, 1H); 8.33 (s, 1H)
실시예 35: 3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-(2,3-디플루오로페닐)-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온
tert-부틸 5-(2-(2,3-디플루오로페닐)-4-하이드록시-3-메틸-5-옥소-2H-피롤-1(5H)-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-카복실레이트 (0.441 g, 1 mmol), 트리플루오로요오도에탄 (0.15 ml, 1.5 mmol) 및 P1-tBu (1.38 ml, 1.5 mmol)로부터 출발하여 상술된 방법에 따라 표제 화합물을 합성하고, 반취용 HPLC로 추가 정제하였다.
수율: 0.007 g (1.6%); MS m/z 424.1 [M+H]+ ; HPLC (λ = 214 nm, [A]): rt 15.29 min (98.6%); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.73 (s, 3H); 4.88-5.00 (m, 2H); 6.16 (s, 1H); 7.09-7.29 (m, 4H); 7.39-7.52 (m, 1H); 7.63 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 12.38 (s, 1H)
본 발명에 따라 또한 제조될 수 있는 화합물의 예로는 본 원에 기재되어 있는 실시예 14, 27 및 28이 포함된다.
분석 방법
분석 HPLC-시스템은 Li-Chrospher? 100 RP 18 (5 ㎛)[분석 칼럼(길이: 125 ㎜, 직경: 4 ㎜) 및 보고 파장으로서 λ = 214 ㎚을 갖는 다이오드 어레이 검출기(DAD)]를 이용하는 Merck-Hitachi 장치 (모델 LaChrom?)로 구성되었다. 화합물을 1 ㎖/분의 유속에서 구배를 이용하여 분석하였으며, 용리제 (A)는 아세토니트릴이었고, 용리제 (B)는 물이었으며, 둘 다 하기 구배를 적용하는 0.1%(v/v) 트리플루오로아세트산을 함유하였다: 방법 [A]: 0분 - 5분. 5% (A); 5분 - 17분, 5 - 15% (A); 17분 - 29분, 15 - 95% (A); 29분 - 32분, 95% (A); 32분 - 33분, 95 - 5% (A); 33분 - 38분, 5% (A); 방법 [B]: 0분 - 25분. 20 -80% (A); 25분 - 30분. 80 -95% (A); 30분 - 31분. 95 - 20% (A); 31분 - 40분 20% (A). 보고된 모든 화합물의 순도는 214 nm에서 피크 면적 퍼센트로 결정되었다.
양이온화 방식을 이용하는 SCIEX API 365 분광계 (Perkin Elmer)로 ESI-Mass 스펙트럼을 얻었다.
활성 스크리닝
형광 분석
모든 측정은 30℃에서 마이크로플레이트(microplate)(Perkin Elmer)에 대해 바이오어세이 리더(BioAssay Reader) HTS-7000Plus를 사용하여 수행되었다. QC 활성은 H-Gln-βNA를 사용하여 형광분석적으로 평가되었다. 샘플은 0.2mM 형광 기질, 20 mM EDTA를 함유하는 pH8의 0.2M 트리스/HCl 중의 0.25U 피로글루타밀 아미노펩티다제(Unizyme, Hørsholm, Denmark) 및 적절히 희석된 QC의 분취액(aliquot) 250㎕의 최종 용적으로 구성되었다. 여기/방출 파장은 320/410㎚이었다. 분석 반응은 글루타미닐 사이클라제 첨가로 개시되었다. QC 활성은 평가 조건하에서 β-나프틸아민의 표준곡선으로부터 결정되었다. 1 단위는 기술된 조건하에서 분당 H-Gln-βNA로부터 1μ㏖ pGlu-βNA의 형성을 촉매화하는 QC의 양으로서 정의된다.
제2 형광 분석법에 있어서, QC는 기질로서 H-GIn-AMC을 사용하여 측정된 활성이었다. 반응은 마이크로플레이트(BMG labtechnologies)에 대한 NOVOStar 판독기(reader)를 사용하여 30℃에서 수행되었다. 샘플은 가변 농도의 형광 기질, 5mM EDTA를 함유하는 pH 8.0인 0.05M 트리스/HCl 중의 0.1U 피로글루타밀 아미노펩티드(Qiagen) 및 적절히 희석된 QC의 분취액 250㎕의 최종 용적으로 구성되었다. 자극/방출 파장은 380/460㎚이었다. 분석 반응은 글루타미닐 사이클라제의 첨가로 개시되었다. QC 활성은 평가조건하에서 7-아미노-4-메틸쿠마린의 표준곡선으로부터 결정되었다. 동력학적 데이터는 GraFit 소프트웨어를 사용하여 평가되었다.
QC의 분광분석 평가
본 신규 분석법을 사용하여 QC 기질 대부분에 대한 동력학적 매개변수를 측정하였다. QC 활성은, 보조 효소(auxiliary enzyme)로서 글루타메이트 탈수소효소를 사용하여 기존의 불연속 분석법(Bateman, R. C. J. 1989 J Neurosci Methods 30, 23-28)을 적용함으로써 유도된 연속적인 방법을 사용하여 형광분석적으로 분석되었다. 샘플은 각각의 QC 기질, 0.3mM NADH, 14mM α-케토글루타르산 및 30U/㎖ 글루타메이트 탈수소효소 250㎕의 최종 용적으로 구성되었다. 반응은 QC 첨가로 개시되었으며 8-15분동안 340㎚에서 흡광 감소를 모니터링함으로써 추적하였다.
초기 속도를 평가하고 평가 조건하의 암모니아의 표준곡선으로부터 효소 활성을 결정하였다. 모든 샘플은 마이크로플레이트에 대해 PECTRAFluor Plus 또는 Sunrise (둘 다 TECAN사 제품임) 판독기를 사용하여 30℃에서 측정되었다. 동력학적 데이터는 GraFit 소프트웨어를 사용하여 평가되었다.
억제제 평가
억제제 시험에 있어서 샘플 조성은 추정 억제제 화합물이 첨가되는 것을 제외하고 위에서 기술한 것과 동일하였다. QC-억제의 신속한 시험을 위해서, 샘플은 4mM의 각각의 억제제 및 1KM 농도의 기질을 함유하였다. Ki-값의 억제 및 측정의 상세한 조사를 위해서, 먼저 보조효소에 대한 억제제의 영향을 조사하였다. 모든 경우에 있어서, 검출된 효소에 대한 영향은 없었으며, 따라서 QC 억제의 신뢰할만한 측정으로 간주될 수 있다. GraFit 소프트웨어를 사용하여 경쟁적 억제에 대한 일반식에 진행 곡선의 세트를 피팅하여 억제 상수를 평가하였다.
결과:
실시예 1 내지 13, 15 내지 24 및 33 내지 35가 시험되었고, 10μM 미만의 hQC IC50 값을 가졌다. 일부 특정 값을 하기 표에 나타내었다:
Figure pct00029

분석 방법
HPLC:
방법 [A]: 분석 HPLC-시스템은 LUNA? RP 18(5㎛)[분석 칼럼(길이: 125㎜, 직경: 4㎜), 및 보고 파장으로서 λ = 214㎚을 갖는 다이오드 어레이 검출기(DAD)]를 이용하는 Merck-Hitachi 장치(모델 LaChrom?)로 구성되었다. 화합물을 1 ㎖/분의 유속에서 구배를 이용하여 분석하였으며, 용리제 (A)는 아세토니트릴이었고, 용리제 (B)는 물이었으며, 둘 다 하기 구배를 적용하는 0.1%(v/v) 트리플루오로아세트산을 함유하였다: 0분 - 5분 → 5% (A), 5분 - 17분 → 5 내지 15%(A), 15분 - 27분 → 15 내지 95% (A) 27분 - 30분 → 95%(A), 방법 [B]: 0분 - 15분 → 5 내지 60%(A), 15분 - 20분 → 60 내지 95%(A), 20분 - 23분 → 95%(A), 방법 [C]: 0분 - 20분 → 5 내지 60%(A), 20분 - 25분 → 60 내지 95%(A). 25분 - 30분 → 95%(A)
방법 [B]: 분석 HPLC-시스템은 Waters SunFire RP 18(2.5㎛)를 이용하는 Agilent MSD 1100, 분석 칼럼(길이: 50㎜, 직경: 2.1㎜), 및 보고 파장으로서 λ = 254㎚을 갖는 다이오드 어레이 검출기(DAD)로 구성되었다. 화합물을 0.6㎖/분의 유속에서 구배를 이용하여 분석하였고, 용리제(A)는 아세토니트릴, 용리제(B)는 물, 용리제(C)는 아세토니트릴 중의 2% 포름산이었으며, 하기 구배가 적용된다:
Figure pct00030
고된 모든 보화합물의 순도는 214㎚에서 피크 면적 퍼센트로 결정되었다.
질량-분광분석, NMR-분광법:
ESI-질량 스펙트럼은 양이온화 방식을 이용하는 SCIEX API 365 분석기(Perkin Elmer)로 얻었다. 1H NMR-스펙트럼(500 MHz)은 BRUKER AC 500에서 기록되었다. 용매는 달리 특정되지 않는 한 DMSO-D6이었다. 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터 다운파일링(downfiling)된 ppm으로서 표시되었다. 분열 패턴(splitting pattern)은 다음과 같이 지정된다: s(단일선), d(이중선), dd(이중선의 이중선), t(삼중선), m(다중선) 및 br(브로드 신호).
MALDI-TOF 질량 분광분석
선형 시간의 비행 분석기(flight analyzer)를 갖춘 Hewlett-Packard G2025 LD-TOF 시스템을 사용하여 매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화 질량 분광분석을 수행하였다. 상기 장비는 337㎚ 질소 레이저, 잠재적인 가속원(5kV) 및 1.0m 비행관을 구비하였다. 검출기 조작은 양이온 방식으로 이뤄졌으며 신호는 개인용 컴퓨터와 연결된 LeCroy 9350M 디지털 저장 오실로스코프를 사용하여 필터링(filtering)되었다. 샘플(5㎕)을 등용적의 매트릭스 용액과 혼합하였다. 매트릭스 용액으로서, 1㎖ 아세토니트릴/물 중의 0.1% TFA(1/1, v/v) 중에 2',6'-디하이드록시아세토페논(Aldrich) 30㎎ 및 디암모늄 하이드로겐 시트레이트(Fluka) 44㎎을 용해시켜서 제조한 DHAP/DAHC를 사용하였다. 소용적(약 1㎕)의 매트릭스-분석물-혼합물을 탐침 선단(probe tip)으로 옮기고 신속하고 균질한 샘플 결정화를 보장하도록 진공 챔버(Hewlett-Packard G2024A 샘플 프렙 액세서리(sample prep accessory))에서 즉시 증발시켰다.
Glu1-폐환의 장기간 시험을 위해서 Aβ-유도된 펩티드를 30℃에서, pH5.2의 0.1M 아세트산나트륨 완충액 또는 pH6.5의 0.1M 비스-트리스 완충액 100㎕에서 인큐베이션하였다. 펩티드는 0.5mM [Aβ(3-11)a] 또는 0.15mM [Aβ(3-21)a] 농도에서 적용되었으며, 0.2 U QC가 총 24시간동안 부가된다. Aβ(3-21)a의 경우 분석물은 1% DMSO를 함유하였다. 상이한 시간에 샘플을 분석 튜브로부터 제거하고, 펩티드를 제조업자의 권고에 따라 집팁스(ZipTips)(Millipore)를 사용하여 추출하였으며, 매트릭스 용액과 혼합하였고(1:1 v/v), 이후 질량 스펙트럼을 기록하였다. 네가티브 대조의 어느 것도 QC 또는 가열 탈활성화된 효소를 함유하지 않는다. 억제제 연구에 있어서, 샘플 조성은 억제 화합물(본 발명의 시험 화합물 5mM 또는 2mM)이 첨가되는 것을 제외하고 위에서 기술한 바와 동일하였다.
본 발명의 화합물 및 배합물은 예를 들어 더욱 효능이 있고, 보다 선택적이며, 부작용이 더 적고, 배합 및 안정성이 더 뛰어나고, 더 나은 약동학적 특성을 가지며, 보다 생체적합성이고, 혈뇌장벽을 교차할 수 있으며, 포유동물의 뇌에서 보다 효과적이고, 다른 약물과 배합시 보다 상용성이 있거나 효과적이며, 종래기술의 다른 화합물 보다 용이하게 합성될 수 있다는 이점을 가질 수 있다.
본 원 명세서 및 하기 청구범위 전반에 걸쳐서 문맥상 달리 지시되지 않는 한, 용어 '포함한다', 및 그의 변형어구 '포함하는'은 언급된 구성요소 또는 단계 또는 구성요소 또는 단계의 군을 포괄하는 것을 의미하는 것으로 이해하여야 하며, 상기 용어 및 그들의 변형어구는 다른 구성요소 또는 단계 또는 구성요소 또는 단계의 군들을 배제하는 것으로 해석하여서는 안된다.
본 발명의 명세서 전반에 걸쳐서 언급된 모든 특허 및 특허출원은 그 전체가 참고로 본 원에 인용된다.
본 발명은 바람직한 군 및 보다 바람직한 군과 위에서 언급된 군들의 구체예들의 모든 조합을 포함한다.
약어
(DHQ)2PHAL 하이드로퀴닌 1,4-프탈라진디일 디에테르
AcOH 아세트산
DAD 다이오드 어레이 검출기
DCC 디사이클로헥실 카르보디이미드
DEA 디에틸아민
DHAP/DAHC 디하이드록시아세톤 포스페이트/디하이드로-5-아자사이티딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
EDTA 에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
FPLC 고속 성능 액체 크로마토그래피
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IPA 이소프로판올
LD-TOF 레이저 탈착 비행시간 질량 분석법
ML 마더 라이(mother lye)
MS 질량 분석법
NMR 핵자기공명
Pd2dba3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
TEA 트리에틸 아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMSCN 트리메틸실릴 시아나이드
<110> Probiodrug AG <120> Heterocyclic Inhibitors of Glutaminyl Cyclase <130> IPA120752 <150> US 61/312,339 <151> 2010-03-10 <160> 20 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 42 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys 1 5 10 15 Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile 20 25 30 Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala 35 40 <210> 2 <211> 40 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys 1 5 10 15 Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile 20 25 30 Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val 35 40 <210> 3 <211> 40 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys Leu Val 1 5 10 15 Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu 20 25 30 Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala 35 40 <210> 4 <211> 38 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys Leu Val 1 5 10 15 Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu 20 25 30 Met Val Gly Gly Val Val 35 <210> 5 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (17) <223> AMIDATION, <400> 5 Gln Gly Pro Trp Leu Glu Glu Glu Glu Glu Ala Tyr Gly Trp Met Asp 1 5 10 15 Phe <210> 6 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Gln Leu Tyr Glu Asn Lys Pro Arg Arg Pro Tyr Ile Leu 1 5 10 <210> 7 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MOD_RES <222> (10) <223> AMIDATION, <400> 7 Gln His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly 1 5 10 <210> 8 <211> 97 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Gln Pro Lys Val Pro Glu Trp Val Asn Thr Pro Ser Thr Cys Cys Leu 1 5 10 15 Lys Tyr Tyr Glu Lys Val Leu Pro Arg Arg Leu Val Val Gly Tyr Arg 20 25 30 Lys Ala Leu Asn Cys His Leu Pro Ala Ile Ile Phe Val Thr Lys Arg 35 40 45 Asn Arg Glu Val Cys Thr Asn Pro Asn Asp Asp Trp Val Gln Glu Tyr 50 55 60 Ile Lys Asp Pro Asn Leu Pro Leu Leu Pro Thr Arg Asn Leu Ser Thr 65 70 75 80 Val Lys Ile Ile Thr Ala Lys Asn Gly Gln Pro Gln Leu Leu Asn Ser 85 90 95 Gln <210> 9 <211> 76 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Gln Pro Asp Ser Val Ser Ile Pro Ile Thr Cys Cys Phe Asn Val Ile 1 5 10 15 Asn Arg Lys Ile Pro Ile Gln Arg Leu Glu Ser Tyr Thr Arg Ile Thr 20 25 30 Asn Ile Gln Cys Pro Lys Glu Ala Val Ile Phe Lys Thr Lys Arg Gly 35 40 45 Lys Glu Val Cys Ala Asp Pro Lys Glu Arg Trp Val Arg Asp Ser Met 50 55 60 Lys His Leu Asp Gln Ile Phe Gln Asn Leu Lys Pro 65 70 75 <210> 10 <211> 76 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Gln Pro Asp Ala Ile Asn Ala Pro Val Thr Cys Cys Tyr Asn Phe Thr 1 5 10 15 Asn Arg Lys Ile Ser Val Gln Arg Leu Ala Ser Tyr Arg Arg Ile Thr 20 25 30 Ser Ser Lys Cys Pro Lys Glu Ala Val Ile Phe Lys Thr Ile Val Ala 35 40 45 Lys Glu Ile Cys Ala Asp Pro Lys Gln Lys Trp Val Gln Asp Ser Met 50 55 60 Asp His Leu Asp Lys Gln Thr Gln Thr Pro Lys Thr 65 70 75 <210> 11 <211> 68 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Gln Val Gly Thr Asn Lys Glu Leu Cys Cys Leu Val Tyr Thr Ser Trp 1 5 10 15 Gln Ile Pro Gln Lys Phe Ile Val Asp Tyr Ser Glu Thr Ser Pro Gln 20 25 30 Cys Pro Lys Pro Gly Val Ile Leu Leu Thr Lys Arg Gly Arg Gln Ile 35 40 45 Cys Ala Asp Pro Asn Lys Lys Trp Val Gln Lys Tyr Ile Ser Asp Leu 50 55 60 Lys Leu Asn Ala 65 <210> 12 <211> 373 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Gln His His Gly Val Thr Lys Cys Asn Ile Thr Cys Ser Lys Met Thr 1 5 10 15 Ser Lys Ile Pro Val Ala Leu Leu Ile His Tyr Gln Gln Asn Gln Ala 20 25 30 Ser Cys Gly Lys Arg Ala Ile Ile Leu Glu Thr Arg Gln His Arg Leu 35 40 45 Phe Cys Ala Asp Pro Lys Glu Gln Trp Val Lys Asp Ala Met Gln His 50 55 60 Leu Asp Arg Gln Ala Ala Ala Leu Thr Arg Asn Gly Gly Thr Phe Glu 65 70 75 80 Lys Gln Ile Gly Glu Val Lys Pro Arg Thr Thr Pro Ala Ala Gly Gly 85 90 95 Met Asp Glu Ser Val Val Leu Glu Pro Glu Ala Thr Gly Glu Ser Ser 100 105 110 Ser Leu Glu Pro Thr Pro Ser Ser Gln Glu Ala Gln Arg Ala Leu Gly 115 120 125 Thr Ser Pro Glu Leu Pro Thr Gly Val Thr Gly Ser Ser Gly Thr Arg 130 135 140 Leu Pro Pro Thr Pro Lys Ala Gln Asp Gly Gly Pro Val Gly Thr Glu 145 150 155 160 Leu Phe Arg Val Pro Pro Val Ser Thr Ala Ala Thr Trp Gln Ser Ser 165 170 175 Ala Pro His Gln Pro Gly Pro Ser Leu Trp Ala Glu Ala Lys Thr Ser 180 185 190 Glu Ala Pro Ser Thr Gln Asp Pro Ser Thr Gln Ala Ser Thr Ala Ser 195 200 205 Ser Pro Ala Pro Glu Glu Asn Ala Pro Ser Glu Gly Gln Arg Val Trp 210 215 220 Gly Gln Gly Gln Ser Pro Arg Pro Glu Asn Ser Leu Glu Arg Glu Glu 225 230 235 240 Met Gly Pro Val Pro Ala His Thr Asp Ala Phe Gln Asp Trp Gly Pro 245 250 255 Gly Ser Met Ala His Val Ser Val Val Pro Val Ser Ser Glu Gly Thr 260 265 270 Pro Ser Arg Glu Pro Val Ala Ser Gly Ser Trp Thr Pro Lys Ala Glu 275 280 285 Glu Pro Ile His Ala Thr Met Asp Pro Gln Arg Leu Gly Val Leu Ile 290 295 300 Thr Pro Val Pro Asp Ala Gln Ala Ala Thr Arg Arg Gln Ala Val Gly 305 310 315 320 Leu Leu Ala Phe Leu Gly Leu Leu Phe Cys Leu Gly Val Ala Met Phe 325 330 335 Thr Tyr Gln Ser Leu Gln Gly Cys Pro Arg Lys Met Ala Gly Glu Met 340 345 350 Ala Glu Gly Leu Arg Tyr Ile Pro Arg Ser Cys Gly Ser Asn Ser Tyr 355 360 365 Val Leu Val Pro Val 370 <210> 13 <211> 76 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13 Gln Pro Val Gly Ile Asn Thr Ser Thr Thr Cys Cys Tyr Arg Phe Ile 1 5 10 15 Asn Lys Lys Ile Pro Lys Gln Arg Leu Glu Ser Tyr Arg Arg Thr Thr 20 25 30 Ser Ser His Cys Pro Arg Glu Ala Val Ile Phe Lys Thr Lys Leu Asp 35 40 45 Lys Glu Ile Cys Ala Asp Pro Thr Gln Lys Trp Val Gln Asp Phe Met 50 55 60 Lys His Leu Asp Lys Lys Thr Gln Thr Pro Lys Leu 65 70 75 <210> 14 <211> 33 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14 Gln Pro Leu Pro Asp Cys Cys Arg Gln Lys Thr Cys Ser Cys Arg Leu 1 5 10 15 Tyr Glu Leu Leu His Gly Ala Gly Asn His Ala Ala Gly Ile Leu Thr 20 25 30 Leu <210> 15 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15 Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met 1 5 10 <210> 16 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 16 Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser 1 5 10 15 Asn Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala 20 25 30 <210> 17 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 17 Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser 1 5 10 15 Asn Lys Gly Ala Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val 20 25 30 <210> 18 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 18 Glu Ala Ser Asn Cys Phe Ala Ile Arg His Phe Glu Asn Lys Phe Ala 1 5 10 15 Val Glu Thr Leu Ile Cys Ser Arg Thr Val Lys Lys Asn Ile Ile Glu 20 25 30 Glu Asn <210> 19 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 19 Glu Ala Ser Asn Cys Phe Ala Ile Arg His Phe Glu Asn Lys Phe Ala 1 5 10 15 Val Glu Thr Leu Ile Cys Phe Asn Leu Phe Leu Asn Ser Gln Glu Lys 20 25 30 His Tyr <210> 20 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 20 Gln Tyr Asn Ala Asp 1 5

Claims (26)

  1. 모든 호변이성체(tautomer) 및 입체이성체를 포함한 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체:
    Figure pct00031

    상기 식에서,
    R1은 -C1-6알킬, -아릴, -C1-6알킬아릴, -사이클로알킬, -C1-6알킬사이클로알킬, -헤테로아릴, -C1-6알킬헤테로아릴, -헤테로사이클릴, -C1-6알킬헤테로사이클릴, 페닐로 치환된 -사이클로알킬, 페녹시로 치환된 -사이클로알킬, 사이클로알킬로 치환된 -페닐, 페녹시로 치환된 -페닐, 페닐로 치환된 -페닐, 페닐로 치환된 헤테로사이클릴, 페닐로 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로 치환된 페닐, 헤테로아릴로 치환된 페닐, -O-사이클로알킬로 치환된 페닐 또는 -사이클로알킬-헤테로사이클릴로 치환된 페닐을 나타내고;
    상기 언급된 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 페닐 또는 페녹시기의 임의의 것은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C1-6티오알킬, -SOC1-4알킬, -SO2C1-4알킬, C1-6알콕시-, -O-C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, -SO2C3-8사이클로알킬, -SOC3-6사이클로알킬, C3-6알케닐옥시-, C3-6알키닐옥시-, -C(O)C1-6알킬, -C(O)OC1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬-, 니트로, 할로겐, 시아노, 하이드록실, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -C(O)N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4알킬) 및 -C(O)NH(C3-10사이클로알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    R2는 -C1-6알킬, C1-6할로알킬, -아릴, -C1-6알킬아릴, -사이클로알킬, -C1-6알킬사이클로알킬, -헤테로아릴, -C1-6알킬헤테로아릴, -헤테로사이클릴 또는 -C1-6알킬헤테로사이클릴을 나타내고;
    상기 언급된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴기의 임의의 것은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C1-6티오알킬, -SOC1-4알킬, -SO2C1-4알킬, C1-6알콕시-, -O-C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, -SO2C3-8사이클로알킬, -SOC3-6사이클로알킬, C3-6알케닐옥시-, C3-6알키닐옥시-, -C(O)C1-6알킬, -C(O)OC1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬-, 니트로, 할로겐, 시아노, 하이드록실, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -C(O)N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4알킬) 및 -C(O)NH(C3-10사이클로알킬)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    R3은 C1-6알킬 또는 C1-6할로알킬을 나타내고;
    n은 0 내지 3의 정수를 나타내며;
    Ra는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, -C1-6티오알킬, -SOC1-4알킬, -SO2C1-4알킬, C1-6알콕시-, -O-C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬, -SO2C3-8사이클로알킬, -SOC3-6사이클로알킬, C3-6알케닐옥시-, C3-6알키닐옥시-, -C(O)C1-6알킬, -C(O)OC1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬-, 니트로, 할로겐, 시아노, 하이드록실, -C(O)OH, -NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -C(O)N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-4알킬) 및 -C(O)NH(C3-10사이클로알킬)을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 -C1-6알킬, -아릴, -사이클로알킬, -헤테로아릴, -헤테로사이클릴, 페닐로 치환된 -사이클로알킬, 페녹시로 치환된 -사이클로알킬, 사이클로알킬로 치환된 -페닐, 페녹시로 치환된 -페닐, 페닐로 치환된 -페닐, 페닐로 치환된 헤테로사이클릴, 페닐로 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴로 치환된 페닐, 헤테로아릴로 치환된 페닐, -O-사이클로알킬로 치환된 페닐 또는 -사이클로알킬-헤테로사이클릴로 치환된 페닐을 나타내는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 -C1-6알킬, -아릴, -사이클로알킬, -헤테로아릴, 페닐로 치환된 -사이클로알킬, 페녹시로 치환된 -사이클로알킬, 사이클로알킬로 치환된 -페닐, 페닐로 치환된 -페닐, 페닐로 치환된 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴로 치환된 페닐, -O-사이클로알킬로 치환된 페닐 또는 -사이클로알킬-헤테로사이클릴로 치환된 페닐을 나타내는 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 -C1-6알킬, -아릴, -사이클로알킬, -헤테로아릴, 페닐로 치환된 -페닐, 헤테로사이클릴로 치환된 페닐 또는 -O-사이클로알킬로 치환된 페닐을 나타내고, 상기 페닐기는 하나 이상의 할로겐기에 의해 임의로 치환되며, 상기 헤테로사이클릴기는 하나 이상의 C1-6 알킬기에 의해 임의로 치환되고, 상기 사이클로알킬기는 하나 이상의 할로겐기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 하나 이상의 할로겐기에 의해 임의로 치환된 페닐, 예컨대 2,3-디플루오로페닐을 나타내는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -C1-6알킬, C1-6할로알킬, -아릴, -사이클로알킬, -헤테로아릴 또는 -헤테로사이클릴을 나타내는 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2가 -C1-6알킬, C1-6할로알킬 또는 -아릴을 나타내는 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R2가 -C1-6알킬 또는 -아릴을 나타내는 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 또는 하나 이상의 할로겐기에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내는 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R2가 메틸 또는 비치환된 페닐, 예컨대 메틸을 나타내는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1-6알킬, 예컨대 메틸을 나타내는 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R3이 C1-6할로알킬, 예컨대 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 2,2,3,3-테트라플루오로프로필을 나타내는 것인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0을 나타내는 것인 화합물.
  14. 모든 호변이성체 및 입체이성체를 포함한 실시예 1 내지 35 중 어느 하나의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체.
  15. 제1항에 있어서, 1-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5-(2,3-디플루오로페닐)-3-메톡시-4-메틸-1H-피롤-2(5H)-온인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체.
  16. 약제로 사용하기 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  17. 임의로 하나 이상의 치료적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 배합하여 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 신경보호제, 항파킨슨병 약, 아밀로이드 단백질 침착 억제제, 베타 아밀로이드 합성 억제제, 항우울제, 항불안약, 정신병약 및 항다발경화증 약으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, PEP-억제제, LiCl, DP IV 또는 DP IV-유사 효소 억제제, 아세틸콜린에스테라제(AChE) 억제제, PIMT 증강제, 베타 세크레타제 억제제, 감마 세크레타제 억제제, 중성 엔도펩티다제 억제제, 포스포디에스테라제-4(PDE-4) 억제제, TNF알파 억제제, 무스카린 M1 수용체 길항제, NMDA 수용체 길항제, 시그마-1 수용체 억제제, 히스타민 H3 길항제, 면역조절제, 면역억제제, 또는 안테그렌(antegren)(나탈리주맵(natalizumab)), 네우렐란(Neurelan)(팜프리딘-에스알(fampridine-SR)), 캄파쓰(campath)(알렘투주맵(alemtuzumab)), IR 208, NBI 5788/MSP 771(티플리모티드(tiplimotide)), 파클리탁셀(paclitaxel), 아너긱스.엠에스(Anergix.MS)(AG 284), SH636, 디페린(Differin)(CD 271, 아다팔렌(adapalene)), BAY 361677(인터류킨-4), 매트릭스-메탈로프로테이나제-억제제, 인터페론-타우(tau)(트로포블라스틴) 및 SAIK-MS로 구성된 군으로부터 선택된 제제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  20. 케네디병(Kennedy's disease), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 감염 유무에 상관없는 십이지장암, 결장직장암, 졸리거-엘리슨 증후군(Zolliger-Ellison syndrome), 헬리코박터 파일로리 감염 유무에 상관없는 위암, 병원성 정신병 상태, 정신분열병, 불임증, 신생물, 염증성 숙주반응, 암, 악성 전이, 흑색종, 건선, 손상된 체액 및 세포-매개 면역반응, 내피에서의 백혈구 부착 및 이동과정, 섭식장애, 수면-각성장애, 에너지 대사의 항상성 조절 손상, 자율신경기능 손상, 호르몬 균형 손상 또는 체액 조절 손상, 다발경화증, 귈랭-바레증후군, 및 만성 염증성 탈수초화 다발신경근병증으로 구성된 군으로부터 선택된 질병의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물.
  21. 경도 인지장애, 알쯔하이머병, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 다운증후군에서의 신경변성 및 헌팅턴병(Huntington's disease)으로 구성된 군으로부터 선택된 질병의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물.
  22. 류마티스성 관절염, 죽상경화증, 췌장염 및 재협착으로 구성된 군으로부터 선택된 질병의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물.
  23. 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 케네디병, 궤양성 질환, 헬리코박터 파일로리 감염 유무에 상관없는 십이지장암, 결장직장암, 졸리거-엘리슨 증후군, 헬리코박터 파일로리 감염 유무에 상관없는 위암, 병원성 정신병 상태, 정신분열병, 불임증, 신생물, 염증성 숙주반응, 암, 악성 전이, 흑색종, 건선, 손상된 체액 및 세포-매개 면역반응, 내피에서의 백혈구 부착 및 이동과정, 섭식장애, 수면-각성장애, 에너지 대사의 항상성 조절 손상, 자율신경기능 손상, 호르몬 균형 손상 또는 체액 조절 손상, 다발경화증, 귈랭-바레증후군 및 만성 염증성 탈수초화 다발신경근병증으로 구성된 군으로부터 선택된 질병의 치료 또는 예방 방법.
  24. 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 경도 인지장애, 알쯔하이머병, 가족성 영국 치매, 가족성 덴마크 치매, 다운증후군에서의 신경변성 및 헌팅턴병으로 구성된 군으로부터 선택된 질병의 치료 또는 예방 방법.
  25. 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 류마티스성 관절염, 죽상경화증, 췌장염 및 재협착으로 구성된 군으로부터 선택된 질병의 치료 또는 예방 방법.
  26. (a) 화학식 (II)의 화합물로부터 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계;
    Figure pct00032

    상기 식에서,
    Ra, n, R1 및 R2는 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    (b) 화학식 (I)의 화합물을 상호전환시키는 단계; 및/또는
    (c) 보호된 화학식 (I)의 화합물을 탈보호시키는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조방법.
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