KR20040033048A - 티아졸리딘 유도체 및 이의 약학적 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 티아졸리딘 유도체 및 이의 약학적 허용염은 강력한 DPP-IV 억제 활성을 나타내기 때문에 당뇨병의 예방, 치료제 또는 비만의 예방, 치료제 등으로서 제공할 수 있다.

화학식 I

상기 화학식에서, X는 하기 화학식 I-a 또는 화학식 I-b로부터 선택되는 치환체이고, Y는 메틸렌, 황 원자 등을 나타내고, Z는 수소 원자 또는 시아노를 나타낸다.

화학식 I-a

화학식 I-b

여기서 m은 1 또는 2의 정수를 나타내고, n은 1∼5까지의 정수를 나타내며, X'는 수소 원자 등을 나타내고, Y'는 아릴 치환 아미노기, 복소환 등을 나타내고, A는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, Q는 아릴 등을 나타낸다.

Description

티아졸리딘 유도체 및 이의 약학적 용도{THIAZOLIDINE DERIVATIVE AND MEDICINAL USE THEREOF}

기술 분야

본 발명은 디펩티틸펩티다아제 IV (DPP-IV) 억제 작용을 나타내고, DPP-IV가 관여하는 질환, 특히 당뇨병 또는 비만 등의 치료 또는 예방에 유용한 티아졸리딘 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다.

배경 기술

DPP-IV는 N 말단에서 2번째에 프롤린 (알라닌, 히드록시프롤린이라도 좋다)을 갖는 아미노산 배열을 인식하고, 디펩티드 Xaa-Pro를 생산하는 세린프로테아제이다. (Xaa는 임의의 아미노산, Pro는 L-프롤린을 나타낸다). DPP-IV는 포유동물 조직 중에 널리 분포되고, 특히 혈액, 신장, 장관 상피 및 태반에 존재하는 것이 알려져 있다.

포유 동물에서의 DPP-IV의 생리학적 역할은 완전히 해명되어 있지 않지만, 신경 펩티드의 분해 [문헌: Heymann 등,FEBS Letters, 제91권, 360-364 페이지 (1978)], T 세포의 활성화 [문헌: Schon 등,Biomedica Biochimica Acta, 제44권, K9-K15페이지 (1985)], 전이성 종양 세포의 내피로의 접착 [문헌: Johnson 등,Journal of Cell Biology, 제121권, 1423-1432페이지 (1993)], HIV 바이러스의 림프구로의 침입 [문헌: Callebaut 등,Science, 제262권, 2045-2050페이지 (1993)] 등의 광범위한 생체 기능에 관여하는 것이 분명해지고 있다. 그 중에서도, 강력한 인슐린 분비능을 지니고, 식후의 혈당치 조절을 담당하는 생체내 물질 글루카곤양 펩티드 (GLP-1)를 불활성화하는 효소로서의 DPP-IV의 역할이 주목받고 있다 [문헌: Deacon 등,Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 제80권, 952-957페이지 (1995)].

GLP-1은 생체내에서는 수 분 이내에 대사되는 것으로 알려져 있다. 그 중에서도 특히 DPP-IV에 의한 대사는 중요하고, GLP-1을 조속히 절단하여 불활성형 GLP-1을 생산한다 [문헌: Deacon 등,American Journal of Physiology, 제271권, E458-E464페이지 (1996)]. 이에 더하여, 이 불활성형 GLP-1이 GLP-1 리셉터에 대하여 길항 작용하기 때문에 GLP-1의 생리적 작용이 더욱 감약화된다고 생각되고 있다 [문헌: Knudsen 등,European Journal of Pharmacology, 제318권, 429-435페이지 (1996)]. 따라서, DPP-IV 억제에 의해 GLP-1의 분해를 억제하는 방법은 GLP-1 작용 증강의 어프로치로서 최량이라고 생각된다. 즉, DPP-IV 억제약은 인슐린 비의존형 당뇨병 (2형 당뇨병) 환자에게 있어서 천연성 (遷延性) 저혈당 등의 부작용을 수반하지 않고서 식후 고혈당을 시정하기 위한 우수한 치료 방법이 될 수 있을 것이라 기대되고 있다.

DPP-IV 억제약에 관한 특허 출원에는 이하와 같은 것이 있다.

특허 공표 평9-509921호 공보에는 1-[N-ε-(히드록시숙시닐)-L-리실]피롤리딘이 개시되어 있다. 이 L-리신 부분은 아실 치환체로 한정되어 있다.

특허 공표 평9-509921호 공보에는 (S)-2-시아노-1-L-프롤린피롤리딘 유도체가 개시되어 있다. 이 문헌에서 개시된 화합물의 L-프롤린 부분에 해당하는 L-α-아미노산은 소수성 측쇄를 갖는 것을 특징으로 한다.

또한, WO99/61431 공보에는 천연 아미노산과 티아졸리딘 또는 피롤리딘으로 이루어지는 화합물이 DPP-IV 억제 작용을 나타내는 것이 기재되어 있다.

현재까지 많은 DPP-IV 억제약이 보고되어 있지만 [문헌: Augustyns 등,Current Medicinal Chemistry, 제6권, 311-327페이지 (1999)], 어느 화합물도 억제 활성, 생체내에서의 안정성 및 안전성이 충분하다고는 말할 수 없고, 의약품으로서 만족할 수 있는 것이 아니다. 따라서, DPP-IV 억제 작용에 의한 치료 효과를 지니고, 의약품으로서 만족할 수 있는 화합물의 개발이 요구되고 있다.

발명의 개시

본 발명자들은 상기한 점을 감안하여 신규 DPP-IV 억제약의 개발을 목적으로 하여 예의 검토하였다. 그 결과, 본 발명자들은 측쇄에 친수성의 아미노기를 도입한 티아졸리딘 유도체 및 프롤린의 γ위치에 치환기를 도입한 유도체가 강력한 DPP-IV 억제 작용을 갖는 것을 발견하고, 더욱 안정성을 높여 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은 하기 화합물에 관한 것이다.

[1] 하기 화학식 I의 티아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염.

상기 화학식에서, X는 하기 화학식 I-a 또는 화학식 I-b로부터 선택된 치환체이며;

Y는 메틸렌, 히드록시메틸렌, 황 원자, 설피닐 또는 설포닐이고;

Z는 수소 원자 또는 시아노이며;

단, X가 화학식 I-a의 치환체인 경우, Z는 수소 원자이며;

여기서, m은 1 또는 2의 정수이고,

n은 1∼5의 정수이고,

X'은 수소 원자 또는 치환체(들)를 임의로 갖는 알킬이며,

Y'은 -NR¹R²이며, 여기서 R¹은 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴 또는 치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴이고, R²는 수소 원자, 치환체(들)를 임의로 갖는 알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴, 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴 또는 치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴알킬이거나 또는 R¹및 R²는 서로 결합하여 탄소 및 1 이상의 질소를 갖고, 임의로 기타 이종 원자(들) 및 치환체(들)를 임의로 갖는 복소환을 형성할 수 있으며, 이러한 복소환에 치환체(들)를 임의로 갖는 방향족 고리가 임의로 치환되거나 또는 융합될 수 있으며,

는 단일 결합 또는 이중 결합이며,

A는 탄소 원자 또는 질소 원자이고,

여기서 i) A가 탄소 원자인 경우, A는 히드록실기, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로 임의로 치환되며, ii) A가 질소 원자일 경우,는 단일 결합이고,

Q는 하기 화학식 II 내지 화학식 XII의 화합물로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이며,

단,

(i) 화학식 II에서, a, b, c 및 d는 1∼3 개가 질소 원자(들)이고, 나머지는 탄소 원자(들)이거나 또는 이들 모두는 질소 원자이고,

R^1a는 알킬, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴 또는 옥사졸릴이고, 여기서 이들 기는 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노로부터의 1 이상으로 임의로 치환되며,

R^2a는 수소 원자, 알킬 또는 할로알킬이고, 단,

(i-1) b가 질소 원자일 경우, R^2a는 존재하지 않으며,

(i-2) c 및 d가 모두 질소 원자이고, a 및 b는 모두 탄소 원자이고, R^1a는 페닐이고, R^2a는 알킬인 경우, R^1a는 전술한 치환체 1 이상을 포함하며,

(i-3) a 및 d가 모두 질소 원자이고, b 및 c가 모두 탄소 원자이고, R^1a는 치환되지 않은 페닐인 경우, R^2a는 알킬 또는 할로알킬이고,

(i-4) a, b, c 및 d 모두가 질소 원자이고, R^1a는 페닐인 경우, (1) 화학식 I-b의 A는 탄소 원자이고, R^1a는 전술한 치환체를 갖지 않거나, 또는 (2) R^1a는 알킬 및 할로겐 중 1 이상으로 치환되며,

(ii) 화학식 III에서, e 및 f 중 하나는 질소 원자이고, 다른 것은 탄소 원자이거나, 또는 모두는 탄소 원자이고 ["e 및 f 중 0∼1 개는 질소 원자이고, 나머지는 탄소 원자(들)임"과 동일함],

R³및 R⁴는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 수소 원자, 알킬, 페닐 또는 피리딜이고,

(iii) 화학식 IV에서, j는 황 원자, 산소 원자 또는 질소 원자이며, h 및 i는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 질소 원자 또는 탄소 원자이고 ["h 및 i 중 0∼2 개는 질소 원자(들)이고, 나머지는 탄소 원자(들)임"과 동일함],

R⁵및 R⁷은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 수소 원자, 페닐 또는 피리딜이며 [단, h가 질소 원자인 경우, R⁷은 존재하지 않음],

R⁶은 수소 원자 또는 알킬이고 [단, i가 질소 원자인 경우, R⁶는 존재하지 않음],

(iv) 화학식 V에서, k, l 및 n'은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 탄소 원자 또는 질소 원자이며, 여기서 1 이상은 탄소 원자이고 ["k, l 및 n' 중 0∼2 개는 질소 원자(들)이고, 나머지는 탄소 원자(들)임"과 동일함],

R⁸은 수소 원자, 페닐, 피리딜 또는 니트로이고 [단, n'이 질소 원자인 경우, R⁸은 존재하지 않음],

R^8a는 수소 원자 또는 페닐이고,

R⁹는 수소 원자, 할로알킬 또는 시아노이고,

R¹⁰은 수소 원자 또는 시아노이고 [단, l이 질소 원자인 경우, R¹⁰은 존재하지 않음], 단,

(iv-1) k 및 n'이 모두 질소 원자인 경우, (1) 화학식 I-b의 A는 질소 원자이며, R^8a, R⁹및 R¹⁰은 모두 수소 원자이거나, 또는 (2) R^8a는 페닐이고, R⁹은 할로알킬이고,

(iv-2) k, l 및 n'이 모두 탄소 원자인 경우, R⁸은 페닐 또는 피리딜이고,

(iv-3) k가 질소 원자이고, l 및 n'이 모두 탄소 원자인 경우, (1) R⁸은 페닐 또는 니트로이거나, 또는 (2) R⁹은 시아노이고,

(iv-4) l이 질소 원자인 경우, k 및 n' 중 하나는 질소 원자이고,

(v) 화학식 VI에서, p는 질소 원자 또는 탄소 원자이며,

R¹¹은 수소 원자, 페닐 또는 피리딜이고 [단, p가 질소 원자인 경우, R¹¹은 페닐 또는 피리딜임],

R¹²는 수소 원자 또는 알킬이며 [단, p가 질소 원자인 경우, R¹²는 존재하지 않음],

R¹³및 R¹⁴가 모두 수소 원자이거나, 또는 이들 중 하나는 수소 원자인 경우, 다른 하나는 시아노, 알콕시 또는 할로겐이고,

(vi) 화학식 VII에서, r 및 s 중 하나는 질소 원자이고, 다른 하나는 탄소 원자이며,

R¹⁵는 수소 원자, 알킬 또는 페닐이고 [단, r이 질소 원자인 경우, R¹⁵는 존재하지 않음],

R¹⁶은 수소 원자 또는 알킬이며 [단, s가 질소 원자인 경우, R¹⁶는 존재하지 않음],

R¹⁷은 수소 원자, 할로알킬 또는 시아노이며,

(vii) 화학식 VIII에서, r' 및 s'는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 탄소 원자 또는 질소 원자이지만, 단, 이들 중 1 이상은 질소 원자이며 ["r'및 s' 중 1∼2 개는 질소 원자(들)이고, 나머지는 탄소 원자(들)임"과 동일함],

R^15a는 수소 원자, 알킬 또는 페닐이며 [단, r'이 질소 원자인 경우, R^15a는 존재하지 않음],

R^16a는 수소 원자 또는 알킬이고 [단, r' 및 s'이 모두 질소 원자인 경우, R^16a는 수소 원자임],

R^17a는 수소 원자, 할로알킬 또는 시아노이고,

(viii) 화학식 IX에서, t는 황 원자 또는 산소 원자이며,

u는 탄소 원자 또는 질소 원자이고,

R¹⁸및 R¹⁹는 모두 수소 원자이거나, 또는 이들 중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 시아노, 알콕시 또는 할로겐이며, 단,

(viii-1) u가 탄소 원자인 경우, R¹⁸및 R¹⁹중 하나는 시아노, 알콕시 또는 할로겐이고 ["R¹⁸및 R¹⁹는 동시에 수소 원자가 아님"과 동일함],

(viii-2) t가 황 원자인 경우, 화학식 I-b의 A는 탄소 원자이고, R¹⁹는 수소 원자이며, R¹⁸은 메톡시 또는 시아노이고,

(viii-3) 화학식 I-b에서의 A가 질소 원자이고, t는 산소 원자이며, R¹⁹는 수소 원자이고, u가 탄소 원자인 경우, R¹⁸은 알콕시 또는 할로겐이고,

(viii-4) 화학식 I-b에서의 A는 탄소 원자이고, R¹⁹는 수소 원자이며, u는 탄소 원자이고, t는 산소 원자인 경우, R¹⁸는 할로겐이며,

(ix) 화학식 X에서, v, w, x 및 y는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 탄소 원자 또는 질소 원자이고, 단, 2 이상은 탄소 원자이고 ["v, w, x 및 Y 중 0∼2 개는 질소 원자(들)이고, 나머지는 탄소 원자(들)임"과 동일함],

R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵및 R²⁶은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 1∼3 개는 할로알킬, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 히드록시, 시아노 또는 할로겐이고, 나머지는 수소 원자(들)이고 [단, v가 질소 원자인 경우, R²⁰은 존재하지 않으며, w가 질소 원자인 경우, R²²는 존재하지 않고, x가 질소 원자인 경우, R²³은 존재하지 않고, y가 질소 원자인 경우, R²⁵는 존재하지 않음], 단,

(ix-1) v가 질소 원자이고, w, x 및 y가 모두 탄소 원자인 경우, R²²는 할로알킬이고,

(ix-2) v 및 w가 모두 질소 원자이며, x 및 y가 모두 탄소 원자인 경우, R²¹은 시아노이고,

(ix-3) w가 질소 원자이고 v, x 및 y가 모두 탄소 원자인 경우, (1)R²¹은 수소 원자이며, R²⁰은 시아노이거나, (2) R²¹은 할로알킬이고, R²³은 히드록시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이거나, (3) R²¹은 할로알킬이고, R²³및 R²⁵는 모두 메톡시이거나, (4) R²¹은 할로알킬이고, R²⁴는 히드록시, 클로로 또는 트리플루오로메틸이거나, (5) R²¹은 할로알킬이고, R²⁵는 히드록시 또는 트리플루오로메톡시이거나, (6) R²¹은 할로알킬이고, R²⁶은 메톡시이거나, 또는 (7) R²¹은 시아노이고, R²³은 메톡시이고,

(x) 화학식 XI에서, R²⁷및 R²⁸은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 할로알킬 또는 알콕시이다.

[2] 상기 [1]에서, 화학식 I-a에서의 Y'는 -NR¹R²이고, 여기서 R¹은 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴 또는 치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴이며, R²는 수소 원자, 치환체(들)를 임의로 갖는 알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴, 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴 또는 치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴알킬이거나, R¹및 R²는 서로 결합하여 1 또는 2 개의 질소 원자(들) 또는 산소 원자(들)를 갖고 치환체(들)를 임의로 갖는 복소환을 형성할 수 있으며, 이러한 복소환에 치환체(들)를 임의로 갖는 방향족 고리가 임의로 치환되거나 또는 융합될 수 있는 것인 티아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염.

[3] 상기 [1] 또는 [2]에서, 화학식 I의 X는 화학식 I-a의 치환체이며, Z는 수소 원자인 것인 티아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염.

[4] 상기 [1]에서, 화학식 I의 X는 화학식 I-b의 치환체인 것인 티아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염.

[5] 상기 [3]에서, 화학식 I-a의 Y'는 하기 화학식 II-a 내지 화학식 II-d로부터 선택된 치환체인 것인 티아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염.

상기 화학식에서,는 단일 결합 또는 이중 결합이고, R²는 제1항에서 정의된 바와 같고, R^3a및 R^4a는 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 독립적으로 수소 원자, 치환체(들)를 임의로 갖는 알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴, 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴, 치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 니트로, -NR^5aR^6a, -NHSO₂R^7a, -OR^8b, -COOR^9a, -CONHSO₂R^10a, -SO₂OR^11a, -SO₂R^12a또는 -CONR^13aR^14a이며, 여기서 R^5a, R^6a, R^7a, R^8b, R^9a, R^10a, R^11a, R^12a, R^13a및 R^14a는 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 독립적으로 수소 원자, 치환체(들)를 임의로 갖는 알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 시클로알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 시클로알킬알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴, 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴, 치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴알킬 또는 할로알킬이고, R^5a및 R^6a, 및 R^13a및 R^14a는 서로 결합되어 탄소 및 1 이상의 질소를 갖고, 기타의 이종 원자(들)를 임의로 갖고, 치환체(들)를 임의로 갖는 복소환을 형성할 수 있으며, 이러한 복소환에 치환체(들)를 임의로 갖는 방향족 고리가 임의로 치환되거나 또는 융합될 수 있으며, a', b', c', d', e', f' 및 g'는 모두 탄소 원자이거나 또는, 이들 중 임의의 1개 또는 2 개는 질소 원자(들)이고, 나머지는 탄소 원자(들)이고, m'는 0, 1, 2 또는 3이고, A'은 탄소 원자 또는 질소 원자이며, 단, i) A'이 탄소원자인 경우, A'은 히드록실기, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로 치환될 수 있고, ii) A'이 질소 원자인 경우,은 단일 결합이다.

[6] 상기 [5]에서, 상기 화학식 II-a, 화학식 II-b, 화학식 II-c 및 화학식 II-d의 R^3a및 R^4a는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 독립적으로 수소 원자, 치환체(들)를 임의로 갖는 알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴, 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴, 치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 니트로, -NR^5aR^6a, -NHSO₂R^7a, -OR^8b, -COOR^9a, -CONHSO₂R^10a, -SO₂OR^11a, -SO₂R^12a또는 -CONR^13aR^14a이며, 여기서 R^5a, R^6a, R^7a, R^8b, R^9a, R^10a, R^11a, R^12a, R^13a및 R^14a는 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 독립적으로 수소 원자, 치환체(들)를 임의로 갖는 알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 시클로알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 시클로알킬알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴, 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴, 치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴알킬 또는 할로알킬이고, R^5a와 R^6a및 R^13a와 R^14a는 서로 결합하여 1 또는 2 개의 질소 원자(들) 또는 산소 원자(들)를 임의로 갖고, 치환체(들)를 임의로 갖는 복소환을 형성할 수 있으며, 이러한 복소환에 치환체(들)를 임의로 갖는 방향족 고리가 임의로 치환되거나 또는 융합될 수 있는 것인 티아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염.

[7] 상기 [3]에서, Y는 황 원자이고, X'은 수소 원자인 것인 티아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염.

[8] 상기 [3]에서, Y는 황 원자이고, X'는 수소 원자이며, Y'는 치환체(들)를 임의로 갖는 페닐아미노, 2-피리딜아미노 또는 4-(1-이소퀴놀릴)-1-피페라지닐인 것인 티아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염.

[9] 상기 [1]∼[8] 중 어느 하나에 의한 티아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염 및 이의 약학적 허용 담체를 포함하는 약학적 조성물.

[10] 상기 [1]∼[8] 중 어느 하나에 의한 티아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 DPP-IV 억제제.

[11] 상기 [1]∼[8] 중 어느 하나에 의한 티아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염을 활성 성분으로 하는 DPP-IV가 관여된 질환의 치료제.

[12] 상기 [11]에서, DPP-IV가 관여된 질환은 당뇨병 또는 비만인 것인 치료제.

본 명세서에서 사용한 각각의 부호는 하기에서 설명한다.

X', R^1a, R², R^2a, R³, R^3a, R⁴, R^4a, R^5a, R⁶, R^6a, R^7a, R^8b, R^9a, R^10a, R^11a, R¹², R^12a, R^13a, R^14a, R¹⁵, R¹⁶, R^15a또는 R^16a로 나타낸 알킬은 바람직하게는 1∼8 개의 탄소 원자(들)을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸 등이다. 이들 중에서, 메틸이 바람직하다.

R^1a로 나타낸 기에서 치환될 수 있는 알킬 (단, R^1a가 알킬인 경우, 이는 치환체가 되지 않음)은 상기 예시된 것과 유사한 것으로 예시될 수 있다.

시클로알킬은 바람직하게는 3∼7 개의 탄소 원자를 갖고, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이 있다. 이들 중에서, 시클로헥실이 바람직하다.

시클로알킬알킬은 시클로알킬 부분은 전술한 바와 같고, 알킬 부분이 바람직하게는 1∼3 개의 탄소 원자(들)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 시클로알킬알킬, 예컨대 시클로프로필메틸, 2-시클로부틸에틸, 3-시클로펜틸프로필, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥실에틸, 시클로헵틸메틸 등인 것이다. 이들 중에서, 시클로헥실메틸이 바람직하다.

아릴은 바람직하게는 6∼14 개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 의미하며, 바람직하게는 페닐, 나프틸, 오르토-융합된 이환식기에서 8∼10 개의 고리 원자를 포함하고 1 이상의 고리는 방향족 고리 등인 것 (예, 인데닐기) 등이 있다. 이들 중에서, 페닐이 바람직하다.

아릴알킬의 경우, 전술한 바와 같은 아릴 부분과 동일하며, 알킬 부분은 바람직하게는 1∼3 개의 탄소 원자(들)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄이며, 예를 들면 벤질, 벤즈히드릴, 펜에틸, 3-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-(1-나프틸)에틸, 2-(2-나프틸)에틸, 3-(2-나프틸)프로필 등이 있다. 이들 중에서, 벤질이 바람직하다.

헤테로아릴의 경우, 예를 들면 탄소 및 1∼4 개의 이종 원자(들) (산소, 황 또는 질소)를 갖는 5- 또는 6-원 고리기, 또는 이로부터 유도된 8∼10 개의 고리원자를 갖는 오르토-융합된 이환식 헤테로아릴, 특히 벤즈 유도체 및 프로페닐렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌기를 이에 융합시켜 유도된 것 그리고, 이의 안정한 N-옥시드 등을 들 수 있다. 예를 들면, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜 (2-, 3-, 4-피리딜), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸로피리딜, 이미다조피리다지닐, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 크로메닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 2,1,3-벤족사디아졸릴, 벤족사지닐 등을 들 수 있다. 이들 중에서, 피리딜 및 피리미디닐이 바람직하다.

헤테로아릴알킬의 경우, 헤테로아릴 부분은 전술한 바와 같고, 알킬 부분은 1∼3 개의 탄소 원자(들)를 갖는 직쇄 또는 분재쇄이다. 이의 예로는 2-피롤릴메틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-티에닐메틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(3-피리딜)에틸, 2-(4-피리딜)에틸, 3-(2-피롤릴)프로필, 4-이미다졸릴메틸 등이 있다. 이들 중에서, 2-피리딜메틸이 바람직하다.

복소환은 탄소 및 1 이상의 질소를 포함하며, 다른 이종 원자(들) (산소 또는 황)를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 1-2 개의 질소 원자(들) 또는 산소 원자(들)을 포함하며, 포화 또는 불포화된다. 이는 단일환 뿐 아니라, 스피로 고리도 포함하며, 바람직하게는 4원 내지 7원 고리기 또는 스피로 고리로서 10-원 또는 11-원 고리기이다. 복소환으로서, 예를 들면, 아제티닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 1,4-디아제파닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 티오모르폴리노, 옥소티오모르폴리노, 디옥소티오모르폴리노, 3-아자스피로[5,5]운데실, 1,3,8-트리아자스피로[4,5]데실 등을 들 수 있다. 이들 중에서, 피페리디노 및 피페라지닐이 바람직하다.

또한, 전술한 복소환의 경우, 임의로 치환체를 갖는 방향족 고리가 치환 또는 융합될 수 있다. 임의로 치환체를 포함하는 방향족 고리에서 방향족 고리의 예로는 벤젠 고리, 피리딘 고리 등이 있으며, 벤젠 고리가 바람직하다. 방향족 고리는 하기의 치환기를 1 이상을 지닐 수 있으며, 치환체는 시아노 또는 트리플루오로메틸이 바람직하다. 융합된 고리의 구체적인 예로는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 프탈이미드, 인돌릴 등이 있다. 이들 중에서, 인돌리닐 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴이 바람직하다.

R¹³, R¹⁴, R¹⁸, R¹⁹, R²⁷및 R²⁸로 나타낸 알콕시는 바람직하게는 1∼8 개의 탄소 원자(들)를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄가 될 수 있다. 이의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 옥틸옥시 등이 있다. 이들 중에서, 메톡시 및 이소프로폭시가 바람직하다.

A 및 A'이 탄소 원자인 경우, 탄소 원자를 치환시킬 수 있는 알콕시카르보닐의 예로는 알콕시 부분이 전술한 바와 같은 알콕시카르보닐을 들 수 있다.

R^1a로 나타낸 기에서 치환될 수 있는 알콕시의 예는 전술한 바와 같다.

R^3a, R^4a, R¹³, R¹⁴, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵및 R²⁶으로 나타낸 할로겐의 예로는 염소, 브롬, 불소 및 요오드 등이 있다. 이들 중에서, 염소 및 불소가 바람직하다.

R^1a로 나타낸 기에 치환될 수 있는 할로겐의 예로는 전술할 것을 들 수 있다.

R^2a, R^3a, R^4a, R^5a, R^6a, R^7a, R^8b, R⁹, R^9a, R^10a, R^11a, R^12a, R^13a, R^14a, R¹⁷, R^17a, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷또는 R²⁸로 나타낸 할로알킬로는 1 이상의 할로겐(들)으로 치환된 알킬이고, 여기서 할로겐 및 알킬은 전술한 바와 같다. 이의 예로는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 등이 있다. 이들 중에서, 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이 바람직하다.

전술한 치환체 중에서, X', R², R^3a, R^4a, R^5a, R^6a, R^7a, R^8b, R^9a, R^10a, R^11a, R^12a, R^13a및 R^14a로 나타낸 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 복소환은 각각 하기에 제시한 1 이상의 치환체(들)로 각각 치환될 수 있다.

이들 치환체로서, 예를 들면, 할로겐 (단, R^3a, R^4a, R^5a, R^6a, R^7a, R^8b, R^9a,R^10a, R^11a, R^12a, R^13a및 R^14a에서의 알킬의 치환체로서 할로겐은 제외함), 히드록실기, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 알킬 (단, 전술한 알킬의 치환체로서의 알킬은 제외함), 알콕시, 알킬티오, 포르밀, 아실옥시, 옥소, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜 (단, 알킬의 치환체로서의 페닐, 2-, 3-, 4-피리딜은 제외함), 4-피페리디닐, 2-모르폴리노에틸, 3-피콜릴, 아릴알킬, -COOR_a, -CH₂COOR_a, -OCH₂COOR_a, -CONR_bR_c, -CH₂CQ'NR_bR_c(Q'는 =O 또는 =S임), -OCH₂CONR_bR_c, -COO(CH₂)₂NR_eR_f, -SO₂T₁, -CONR_dSO₂T₁, -NR_eR_f, -NR_gCHO, -NR_gCOT₂, -NR_gCOOT₂, -NR_gCONR_iR_j, -NR_kSO₂T₃, -SO₂NR_lR_m, -SO₂NR_nCOT₄, 메틸렌디옥시, 에틸렌옥시 등을 들 수 있으며, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, -SO₂T₁등이 바람직하다.

이들 치환체는 치환체(들)를 더 포함할 수 있다. 치환체(들)를 갖는 페닐, 2-피리딜 및 4-피페리디닐로는 예컨대 4-시아노페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 5-시아노-2-피리딜, 1-에톡시카르보닐-4-피페리디닐 등을 들 수 있다.

여기서, 전술한 치환체 중에서, 할로겐, 알킬 및 아릴알킬은 전술한 것을 들 수 있다.

알콕시는 바람직하게는 1∼8 개의 탄소 원자(들)를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 이의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 옥틸옥시 등이 있다. 알킬티오는 바람직하게는 1∼8 개의 탄소 원자(들)를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 이의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오, 옥틸티오 등이 있다. 아실옥시는 바람직하게는 1∼8 개의 탄소 원자(들)를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 이의 예로는 포르밀옥시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시, 헥사노일옥시, 벤조일옥시 등이 있다.

R_a∼R_n는 수소, 알킬 (전술한 바와 같음) 또는 아릴알킬 (전술한 바와 같음)을 나타낸다. -NR_bR_c, -NR_eR_f, -NR_iR_j및 -NR_lR_m의 R_b및 R_c, R_e및 R_f, R_i및 R_j및 R_l및 R_m은 서로 결합하여 탄소 및 1 이상의 질소를 포함하며, 다른 이종 원자(들) (산소 또는 황)를 임의로 포함하는 복소환, 바람직하게는 1 또는 2 개의 질소 원자(들) 또는 산소 원자(들)를 포함하는 복소환을 형성할 수 있으며, 여기서 이러한 복소환에 치환체(들)를 임의로 갖는 방향족 고리로 임의로 융합되며 (전술한 바와 같으며, 전술한 복소환의 치환체로서 언급된 치환체로 치환될 수 있음), 또한 -NR_eR_f는 =O를 갖는 헤테로아릴 (예, 2-피롤리디논-1-일, 숙신이미드, 옥사졸리딘-2-온-3-일, 2-벤족사졸리논-3-일, 프탈이미드, cis-헥사히드로프탈이미드 등)를 나타낼 수 있다. T₁-T₄는 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 할로알킬을 나타내며, 이들은 전술한 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 및 아릴알킬의 치환체로서 언급된 치환체로 치환될 수 있다.

R^1a, R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸및 R¹¹로 나타낸 피리딜로서는 1-피리딜, 2-피리딜,3-피리딜 및 4-피리딜을 들 수 있다.

R^1a로 나타낸 피리미디닐로서 1-피리미디닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐 및 5-피리미디닐을 들 수 있다.

R^1a로 나타낸 이미다졸릴로서 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴 및 4-이미다졸릴을 들 수 있다.

R^1a로 나타낸 옥사졸릴로서 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 및 5-옥사졸릴을 들 수 있다.

화학식 II에서, "c 및 d가 모두 질소 원자이고, a 및 b는 모두 탄소 원자이고, R^1a는 페닐이고, R^2a는 알킬인 경우, R^1a는 전술한 1 이상의 치환체를 포함함"이라는 것은 "c 및 d가 모두 질소 원자이고, a 및 b는 모두 탄소 원자이고, R^2a는 알킬인 경우, R^1a는 비치환 페닐이 아님"과 동일한 의미를 갖는다.

화학식 II에서, "a, b, c 및 d 모두가 질소 원자이고, R^1a는 페닐인 경우, (1) 화학식 I-b의 A는 탄소 원자이고, R^1a는 전술한 치환체를 갖지 않거나, 또는 (2) R^1a는 알킬 및 할로겐 중 1 이상으로 치환됨"은 "a, b, c 및 d 모두가 질소 원자인 경우, (1) 화학식 I-b의 A는 탄소 원자이고, R^1a는 치환체(들)를 갖는 페닐이아니거나, 또는 (2) R^1a는 알콕시 및 시아노로부터의 1 이상으로 치환된 페닐이 아니고, 비치환 페닐이 아니다"와 동일한 의미를 갖는다.

본 발명의 화합물 I에서 X가 화학식 I-a의 치환체이고, Z는 수소 원자인 화합물에서, Y'는 바람직하게는 전술한 화학식 II-a, 화학식 II-b, 화학식 II-c 또는 화학식 II-d의 치환체이며, 더욱 바람직하게는 치환체(들)를 임의로 갖는 페닐아미노, 2-피리딜아미노 또는 4-(1-이소퀴놀릴)-1-피페라지닐인 화합물이다. Y는 바람직하게는 황 원자이고, X'는 바람직하게는 수소 원자이다.

X가 화학식 I-b인 화합물 I에서, 화학식(여기서 각각의 기호는 전술한 바와 같음)가 결합되어 있는 부재 탄소로 인하여 화합물 I은 부분입체 이성체 혼합물로서 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부분입체이성체 혼합물은 공지의 방법에 의하여 각각 광학 활성 형태로 분리될 수 있다.

화합물 I는 다형을 나타낼 수 있으며, 1 이상의 호변이성체로서 존재할 수 있다.

그러므로, 본 발명은 임의의 입체이성체, 광학이성체, 다형체, 호변이성체, 전술한 것의 임의의 혼합물 등을 포함한다.

화합물 I의 약학적 허용염으로서, 무기산 부가염 (예, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산과의 염 등), 유기산 부가염 (예, 메탄설폰산,벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 구연산, 말론산, 푸마르산, 글루타르산, 아디프산, 말레산, 주석산, 숙신산, 만델산, 말산, 판토텐산, 메틸황산과의 염 등), 아미노산과의 염 (예, 글루탐산, 아스파르트산과의 염 등) 등을 들 수 있다.

본 발명의 티아졸리딘 유도체는 하기와 같은 방법에 의하여 생성될 수 있다. X가 화학식 I-a이고, Z가 수소 원자인 화합물 I에서, R¹이 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 1에 기재하였다.

상기 반응식에서, P¹및 P²는 아미노산-보호기 [예, t-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), (9H-플루오레인-9-일)메틸옥시카르보닐 (Fmoc) 등] 또는 고형상 담체 (예, 카르보닐기를 통한 Wang 수지)이고, Hal은 할로겐 (바람직하게는 불소)이며, 기타의 기호는 전술한 바와 같다.

단계 a:

화합물 III-a를 화합물 IV-a와 반응시켜 아미드 화합물 V-a를 생성하는 단계

화합물 III-a의 카르복실산을 활성화시키기 위한 축합제로서, 예를 들면 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (EDC) 또는 이의 염산염, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드록시퀴놀린 (EEDQ), 카르보디이미다졸 (CDI), 시안화디에틸포스포릴, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스폰늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA), 이소부틸 클로로포르메이트, 염화디에틸아세틸, 염화트리메틸아세틸 등을 들 수 있으며, EDC가 바람직하다. 이러한 축합제는 단독으로 사용하거나 또는, 첨가제, 예컨대 N-히드록시숙신이미드 (HONSu), 히드록시벤조트리아졸 (HOBT), 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진 (HOOBT), 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP) 등, 바람직하게는 HOBT와 혼합하여 사용한다.

화합물 IV-a의 사용량은 화합물 III-a를 기준으로 하여 일반적으로 90∼300 몰%, 바람직하게는 100∼150 몰%이다.

축합제의 사용량은 화합물 III-a를 기준으로 하여 일반적으로 100∼300 몰%, 바람직하게는 100∼200 몰%이다.

첨가제의 사용량은 화합물 III-a를 기준으로 하여 일반적으로 100∼200 몰%, 바람직하게는 100∼150 몰%이다.

이러한 반응은 일반적으로 반응에 불활성인 용매중에서 수행하며, 사용하고자 하는 불활성 용매는 비양성자성이면 어느 것이라도 사용할 수 있다. 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 등이 바람직하다. 이러한 축합 반응은 일반적으로 -30℃∼80℃, 바람직하게는 -10℃∼25℃의 온도에서 수행한다.

단계 b:

화합물 V-a를 탈보호 처리하여 화합물 VI-a를 생성하는 단계

이러한 반응에서, 보호기 P²가 Boc기인 경우, 예를 들면 탈보호 반응은 탈보호 반응에 불활성인 용매, 예컨대 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름 중에서 산, 예컨대 염화수소, 트리플루오로아세트산 등을 사용하여 일반적으로 -30℃∼60℃에서 10 분∼24 시간 동안 수행할 수 있다.

산의 사용량은 화합물 V-a를 기준으로 하여 일반적으로 100∼3,000 몰%, 바람직하게는 100∼1,000 몰%이다.

또한, 보호기 P²가 Cbz기인 경우는, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산에틸 등의 상기 탈보호 반응에 불활성인 용매 중에서 팔라듐 등의 촉매의 존재하에 접촉 수소 환원 반응으로 처리하거나, 브롬화수소산-아세트산과 반응시키거나, 또는, 예컨대 필요에 따라서 디클로로메탄, 클로로포름 등의 상기 탈보호 반응에 불활성인 용매 중에서 티오아니솔 또는 아니솔의 존재하에 트리플루오로아세트산 또는 트리플루오로메탄설폰산, 바람직하게는 트리플루오로메탄설폰산과 반응시킴으로써 탈보호할 수 있다.

티오아니솔 또는 아니솔의 사용량은 화합물 V-a을 기준으로 하여 일반적으로 100∼2,000 몰%, 바람직하게는 100∼1,000 몰%이다.

트리플루오로아세트산 또는 트리플루오로메탄설폰산의 사용량은 화합물 V-a을 기준으로 하여 일반적으로 100∼20,000 몰%, 바람직하게는 100∼10,000 몰%이다.

또한, 보호기 P²가 Fmoc기인 경우는, 예컨대, 필요에 따라서 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등의 상기 탈보호 반응에 불활성인 용매 중에서 암모니아, 피페리딘, 모르폴린 등의 염기, 바람직하게는 피페리딘을 사용하여 통상 130℃∼60℃에서 5 분∼1 시간 반응시켜 탈보호할 수 있다.

염기의 사용량은 화합물 V-a을 기준으로 하여 일반적으로 100∼2,000 몰%, 바람직하게는 100∼500 몰%이다.

단계 c:

화합물 VI-a과 화합물 VII-a를 반응시켜 화합물 VIII-a를 생성하는 단계

반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 염기, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민 존재하에서 N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등의 상기 반응에 불활성인 용매 중에서 0℃∼용매의 비점 부근의 온도에서 바람직하게는 0℃∼80℃에서 수행한다.

화합물 VII-a의 사용량은 화합물 VI-a을 기준으로 하여 일반적으로 100∼500 몰%, 바람직하게는 100∼200 몰%이다.

염기의 사용량은 화합물 VI-a을 기준으로 하여 일반적으로 100∼500 몰%, 바람직하게는 120∼300 몰%이다.

단계 d:

화합물 VIII-a를 탈보호시켜 화합물 I-a1을 생성하는 단계

이 경우, 단계 b와 동일한 반응 조건으로 수행한다.

또한, 고상 담체 P¹이 카르보닐기를 통한 Wang 수지인 경우는, 예컨대 필요에 따라서 디클로로메탄 등의 상기 반응에 불활성인 용매 중에서, 필요에 따라서 티오아니솔, 아니솔, 페놀 또는 에틸렌디티올 등의 첨가제를 첨가하고, 트리플루오로아세트산을 용매로서 사용하여 통상 실온 부근에서 1∼24 시간 반응시켜 고상 담체를 분리할 수 있다.

또한, X가 화학식 I-a, Z가 수소 원자로 나타내는 화합물 I에서, 치환체 Y'가 화학식 II-b 또는 화학식 II-d인 화합물은 하기 반응식 2에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.

상기 반응식에서 L은 이탈기, 예컨대, 할로겐, 토실레이트 (OTs), 메실레이트 (OMs), 트리플레이트 (OTf) 등을 나타내고, 다른 각 기호는 상기와 동일하다.

단계 e:

화합물 X-a 또는 화합물 X-b과 화합물 IX-a를 반응시켜 화합물 XI-a 또는 화합물 XI-b를 생성하는 단계

반응은 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 염기, 바람직하게는 탄산칼륨 존재하에서 N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등의 상기 반응에 불활성인 용매 중에서 0℃∼용매의 비점 부근의 온도, 바람직하게는 0℃∼80℃에서 수행한다.

화합물 X-a 또는 화합물 X-b의 사용량은 화합물 IX-a을 기준으로 하여 일반적으로 100∼500 몰%, 바람직하게는 100∼200 몰%이다.

염기의 사용량은 화합물 IX-a을 기준으로 하여 일반적으로 100∼500 몰%, 바람직하게는 100∼300 몰%이다.

단계 f:

화합물 XI-a 또는 화합물 XI-b를 탈보호시켜 화합물 I-a2 또는 화합물 I-a3을 생성하는 단계

단계 b와 동일한 방법으로 수행한다.

또한, X가 화학식 I-a, Z가 수소 원자인 화합물 I는 반응식 3 및 반응식 4에 나타내는 방법으로 제조할 수도 있다.

상기 반응식에서, 각 기호는 상기와 동일하다.

단계 g:

화합물 XII-a와 화합물 XIII을 반응시켜 화합물 XIV을 생성하는 단계

반응은 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 염기, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민 존재하에서 N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등의 상기 반응에 불활성인 용매 중에서 0℃∼용매의 비점 부근의 온도, 바람직하게는 0℃∼80℃에서 수행된다.

화합물 XIII의 사용량은 화합물 XII-a을 기준으로 하여 일반적으로 100∼500 몰%, 바람직하게는 100∼200 몰%이다.

염기의 사용량은 화합물 XII-a을 기준으로 하여 일반적으로 100∼500 몰%, 바람직하게는 100∼300 몰%이다.

단계 h:

화합물 XIV을 탈보호시켜 화합물 I-a1을 생성하는 단계

단계 b와 동일한 방법으로 수행된다.

상기 반응식에서, 각 기호는 상기와 동일하다.

단계 i:

화합물 XV을 산화시켜 화합물 XVI을 생성하는 단계

이 반응은 예컨대, 실온에서 피리딘삼산화황 착체 및 디메틸설폭시드를 사용하는 방법이 바람직하지만, 유용한 다른 방법으로서는, 예컨대, 알칼리성 과망간산칼륨 용액을 사용하는 방법; 염화옥살릴, 디메틸설폭시드 및 3급아민을 사용하는 방법; 무수 아세트산 및 디메틸설폭시드를 사용하는 방법; 디클로로아세트산을 촉매로 하여, DCC 또는 EDC와 디메틸설폭시드를 사용하는 방법; 디클로로메탄 중, 산화크롬 (VI) 피리딘 착체를 사용하는 방법; TEMPO 자유 라디칼을 촉매로 하여, 브롬화나트륨의 존재하에서 차아염소산나트륨 수용액을 아세트산에틸이나 톨루엔 중에서 사용하는 방법 등이 있다.

단계 j:

화합물 XVI과 화합물 XIII을 반응시킨 후에 환원시켜 화합물 XIV을 생성하는 단계

이 반응은 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등의 환원제, 바람직하게는 트리아세톡시수소화붕소나트륨의 존재하에서 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 등의 상기 반응에 불활성인 용매 중에서 필요에 따라서 예컨대 아세트산, p-톨루엔설폰산, 3불화붕소·디에틸에테르 착체 등의 산성 촉매, 바람직하게는 아세트산을 사용하여 수행하여도 좋고, 통상 0℃∼100℃에서 10 분∼10 시간 수행한다.

화합물 XIII의 사용량은 화합물 XVI를 기준으로 하여 통상 100∼300 몰%, 바람직하게는 100∼200 몰%이다.

환원제의 사용량은 화합물 XVI를 기준으로 하여 통상 100∼500 몰%, 바람직하게는 100∼300 몰%이다.

단계 k:

화합물 XIV을 탈보호시켜 화합물 I-a1을 생성하는 단계

단계 b와 같은 방법으로 수행한다.

반응식 3에서의 원료 화합물 XII-a는 반응식 5에 나타낸 바와 같이 화학식 XVII로 표시되는 카르복실산 화합물과 화합물 IV-a를 단계 a와 동일한 방법으로 축합시키거나, 화학식 XV의 히드록시체를 할로겐화 또는, 메탄설포닐클로라이드, p-톨루엔설포닐클로라이드, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 등을 사용하여 설포닐화함으로써 합성할 수 있다. 또한, 원료 화합물 XII-a의 L이 할로겐인 화합물은 화학식 IX-a로 표시되는 화합물에 대응하는 할로겐화 알칼리 금속염의 존재하에 아질산나트륨 또는 아질산에스테르를 작용시키는 것에 의해서도 제조할 수 있다.

화학식 XV로 표시되는 히드록시체는 대응하는 N-보호 히드록시아미노산 XVIII과 화합물 IV-a를 단계 a와 동일한 방법으로 축합시키거나, N-보호 아스파라긴산, N-보호 글루타민산, 2-보호 아미노아디프산 또는 2-보호 아미노피멜리트산과 화합물 IV-a로 이루어지는 디펩티드 화합물 XIX을 붕수소화리튬 등을 이용한 환원 반응으로 처리하여 제조할 수 있다.

상기 반응식에서, R¹⁵는 알킬 (상기와 동일) 또는 아릴알킬 (상기와 동일)을 나타내고, 다른 것은 상기와 동일하다.

반응식 6은 X가 화학식 I-b인 화합물 I의 제조 방법을 나타낸다.

상기 반응식에서, R³⁵는 아미노산의 보호기 [예컨대, t-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz)]를 나타내고, -OSO₂R³⁷은 이탈기 [예컨대, 토실레이트 (OTs), 메실레이트 (OMs), 트리플레이트 (OTf)]를 나타내고, Hal은 할로겐을 나타낸다. 기타의 각 기호는 상기와 동일하다.

단계 f':

화합물 XIII-a의 히드록실기를 설포닐화 반응시켜 화합물 XIV-a를 생성하는단계

이 반응은 피리딘, 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에서 p-톨루엔설포닐클로라이드, 메탄설포닐클로라이드, 트리플루오로메탄설포닐클로라이드 등의 설포닐클로라이드, 바람직하게는 메탄설포닐클로라이드를 사용하여 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 상기 반응에 불활성인 용매 중에서 통상 -30∼60℃의 온도하에서 10 분∼24 시간 수행된다.

설포닐클로라이드의 사용량은 화합물 XIII-a을 기준으로 하여 일반적으로 100∼300 몰%, 바람직하게는 100∼200 몰%이다.

단계 g':

화합물 XIV-a를 아지드화시켜 화합물 XV-a를 생성하는 단계

반응은 금속 아지드, 예컨대 나트륨 아지드를 사용하여 N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 통상 0℃∼120℃의 온도에서 30 분∼24 시간 수행한다.

금속 아지드의 사용량은 화합물 XIV-a을 기준으로 하여 일반적으로 100∼300 몰%, 바람직하게는 100∼150 몰%이다.

단계 h':

화합물 XIII-a로부터 직접 화합물 XV-a를 생성하는 단계

반응은 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀 등의 포스핀류 및 아조디카르복실산 디에스테르의 존재하에서 수소 아지드, DPPA, 아지드 아연비스피리딘 착염 등의 아지드화 시약, 바람직하게는 DPPA를 사용하여 톨루엔, 테트라히드로푸란 등의 상기 반응에 불활성인 용매 중에서 통상 -30℃∼100℃의 반응 온도에서 수행한다.

포스핀류의 사용량은 화합물 XIII-a를 기준으로 하여 통상 100∼300 몰%, 바람직하게는 100∼200 몰%이다.

아조디카르복실산 디에스테르의 사용량은 화합물 XIII-a를 기준으로 하여 통상 100∼300 몰%, 바람직하게는 100∼200 몰%이다.

아지드화 시약의 사용량은 화합물 XIII-a를 기준으로 하여 통상 100∼300 몰%, 바람직하게는 100∼200 몰%이다.

단계 i':

화합물 XV-a를 환원시켜 화합물 XVI-a를 생성하는 단계

이 반응으로서 팔라듐, 백금, 니켈 등의 존재하에서의 접촉적 수소 첨가, 금속 수소화물에 의한 환원, 트리페닐포스핀, 티올, 설피드, 디보란, 또는 전이 금속을 사용한 환원 등을 들 수 있고, 바람직하게는 팔라듐을 사용한 접촉 수소 첨가를 들 수 있다.

단계 j':

화합물 XVI-a와 화합물 XVII-a를 반응시켜 화합물 XIX-a를 생성하는 단계

반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 염기, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민 존재하에서 N-메틸-2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등의 상기 반응에 불활성인 용매 중에서 0℃∼용매의 비점 부근의 온도, 바람직하게는 0℃∼80℃에서 수행된다.

화합물 XVII-a의 사용량은 화합물 XVI-a를 기준으로 하여 통상 100∼500 몰%, 바람직하게는 100∼200 몰%이다.

염기의 사용량은 화합물 XVI-a를 기준으로 하여 통상 200∼1000 몰%, 바람직하게는 200∼500 몰%이다.

단계 k':

화합물 XVI-a과 화합물 XVIII-a를 반응시킨 후 환원시켜 화합물 XIX-a를 생성하는 단계

이 반응은 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 등의 환원제, 바람직하게는 트리아세톡시 수소화붕소나트륨의 존재하에서 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 등의 상기 반응에 불활성인 용매중에서 필요에 따라서 산성 촉매, 예컨대 아세트산, p-톨루엔설폰산, 3불화붕소·디에틸에테르 착체 등을 사용하여 수행하여도 좋고, 통상 0℃∼100℃의 온도하에서 10 분∼20 시간 수행된다.

화합물 XVIII-a의 사용량은 화합물 XVI-a를 기준으로 하여 통상 100∼300 몰%, 바람직하게는 100∼200 몰%이다.

환원제의 사용량은 화합물 XVI-a를 기준으로 하여 통상 200∼1,000 몰%, 바람직하게는 200∼500 몰%이다.

단계 m:

화합물 XIII-a를 산화시켜 화합물 XX을 생성하는 단계

이 반응은 예컨대, 실온에서 피리딘삼산화황 착체 및 디메틸설폭시드를 사용하는 방법이 바람직하지만, 기타의 유용한 방법으로서는, 예컨대, 알칼리성 과망간산칼륨 용액을 사용하는 방법; 염화옥살릴, 디메틸설폭시드 및 3급 아민을 사용하는 방법; 무수 아세트산 및 디메틸설폭시드를 사용하는 방법; 디클로로아세트산을 촉매로 하여, DCC 또는 EDC와 디메틸설폭시드를 사용하는 방법; 디클로로메탄 중, 산화크롬(VI) 피리딘 착체를 사용하는 방법; TEMPO 자유 라디칼을 촉매로 하여, 브롬화나트륨의 존재하에서 차아염소산나트륨 수용액을 아세트산에틸이나 톨루엔 중에서 사용하는 방법 등이 있다.

단계 n:

화합물 XX과 화합물 XXI을 반응시킨 후 환원시켜 화합물 XIX-a를 생성하는 단계

이 반응은 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등의 환원제, 바람직하게는 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 존재하에서 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 등의 상기 반응에 불활성인 용매 중에서 필요에 따라서 예컨대 아세트산, p-톨루엔설폰산, 삼불화붕소·디에틸에테르 착체 등의 산성 촉매, 바람직하게는 아세트산을 사용하여 수행하여도 좋고, 통상 0℃∼100℃ 온도하에서 10 분∼20 시간 수행된다.

화합물 XXI의 사용량은 화합물 XX을 기준으로 하여 일반적으로 100∼300 몰%, 바람직하게는 100∼200 몰%이다.

환원제의 사용량은 화합물 XX을 기준으로 하여 일반적으로 100∼500 몰%, 바람직하게는 100∼300 몰%이다.

화합물 XXI은 공지의 방법으로 합성할 수 있다.

단계 o:

화합물 XIX-a를 탈보호시켜 화합물 I-b1을 생성하는 단계

이 반응에 있어서 보호기 R³⁵가 Boc기인 경우는 예컨대, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산에틸, 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 용매 중에서 염화수소 또는, 트리플루오로아세트산 등의 산을 사용하여 통상 -30℃∼60℃에서 10 분∼24 시간 반응시켜 탈보호할 수 있다.

산의 사용량은 화합물 XIX-a를 기준으로 하여 통상 100∼3,000 몰%, 바람직하게는 100∼1,000 몰%이다.

또한, 보호기 R³⁵가 Cbz기인 경우는 예컨대, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산에틸 등의 상기 탈보호 반응에 불활성인 용매 중에서 팔라듐 등의 촉매의 존재하에 접촉 수소 환원 반응으로 처리하거나, 브롬화수소산-아세트산과 반응시키거나, 또는, 예컨대 필요에 따라서 디클로로메탄, 클로로포름 등의 상기 탈보호 반응에 불활성인 용매 중에서 티오아니솔 또는 아니솔의 존재하에 트리플루오로아세트산 또는 트리플루오로메탄설폰산, 바람직하게는 트리플루오로메탄설폰산과 반응시킴으로써 탈보호할 수 있다.

티오아니솔 또는 아니솔의 사용량은 화합물 XIX-a를 기준으로 하여 통상 100∼2,000 몰%, 바람직하게는 100∼1,000 몰%이다.

트리플루오로아세트산 또는 트리플루오로메탄설폰산의 사용량은 화합물 XIX-a를 기준으로 하여 통상 100∼20,000 몰%, 바람직하게는 100∼10,000 몰%이다.

하기 반응식 7에 본 발명의 X가 화학식 I-b인 화합물 I의 별도의 제조 방법을 나타낸다.

상기 반응식에서, R⁴⁰은 메틸, 에틸 등의 알킬, 벤질 등을 나타내고, 다른 각 기호는 상기와 동일하다.

단계 v는 반응식 6에서의 화합물 XIII-a로부터 화합물 XIX-a의 변환 방법과 동일하다.

단계 w:

화합물 XXXIII의 에스테르 보호된 카르복실기를 탈보호시켜 화합물 XXXIV를생성하는 단계

반응은 통상의 탈보호 반응을 사용할 수 있지만, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등, 바람직하게는 수산화나트륨의 알칼리 조건하에서 가수분해하거나, 또는 R⁴⁰이 벤질인 경우는 백금, 팔라듐 등의 존재하에서 메탄올, 에탄올 등의 상기 반응에 불활성인 용매 중에서 접촉 수소 첨가 등을 수행하여 탈보호할 수 있다.

공정 x:

화합물 XXXV와 화합물 XXXIV를 반응시켜 화합물 XIX-a를 생성하는 단계

반응은 단계 a에서 나타낸 축합제, 바람직하게는 EDC을 사용할 수 있다. 축합제를 단독으로, 또는 단계 a에서 나타낸 첨가제, 바람직하게는 HOBT과 조합하여 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 등의 상기 반응에 불활성인 용매 중에서 통상 -30℃∼80℃의 온도에서 수행되고, 바람직하게는 -10℃∼25℃에서 수행된다.

화합물 XXXV의 사용량은 화합물 XXXIV를 기준으로 하여 통상 90∼300 몰%, 바람직하게는 100∼150 몰%이다.

축합제의 사용량은 화합물 XXXIV를 기준으로 하여 통상 100∼300 몰%, 바람직하게는 100∼200 몰%이다.

첨가제의 사용량은 화합물 XXXIV를 기준으로 하여 통상 100∼200 몰%, 바람직하게는 100∼150 몰%이다.

또한, 반응식 6에서는 화학식 XIII-a로 표시되는 화합물, 또는 반응식 7에서는 화학식 XXXII로 표시되는 화합물을 원료로 하여 화학식(여기서, 각 기호는 상기와 동일함)이 결합되어 있는 부재 탄소가 S 배치로 표시되는 X가 화학식 I-b인 화합물 I의 제조 방법을 나타낸다.

상기한 것 이외에, 하기 화학식 XIII'-a의 화합물 또는 화학식 XXXII'의 화합물을 원료로 하여 상기와 같은 방법으로 화학식이 결합되어 있는 부재 탄소가 R 배치로 표시되는 하기 화학식 I'-b1의 화합물도 제조할 수 있다.

상기 화학식에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.

또한, 각 화학식에서 Z가 시아노를 나타내는 경우 각 중간체까지의 화학식의 Z를 카르바모일기로서 제조하고, 공지의 방법에 의해 탈수시켜 시아노기로 변환시킬 수 있다.

이 반응은 탈수제로서 오산화이인, 옥시염화인-이미다졸, 트리플루오로아세트산 무수물, p-톨루엔설포닐 클로라이드-피리딘 등을 사용하여 디클로로메탄, 피리딘 등의 불활성 용매 중에서 수행된다.

이와 같이 하여 제조되는 본 발명의 화학식 I의 티아졸리딘 유도체는 공지의 분리 정제 수단, 예컨대, 농축, 추출, 크로마토그래피, 재침전, 재결정 등의 수단을 적절하게 실시함으로써 임의의 순도의 것으로서 채취할 수 있다.

또한, 상기 화학식 I의 티아졸리딘 유도체는 필요에 따라 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산 및 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 시트르산, 말론산, 푸마르산, 글루타르산, 아디프산, 말레산, 타르타르산, 호박산, 만델산, 사과산, 판토텐산, 메틸황산 등의 유기산과의 산 부가염으로 할 수 있다. 또한, 수화물 등의 용매화물로서도 존재한다.

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약리학적 허용염 (약학적허용염)은 포유 동물 (예컨대, 사람, 개, 고양이, 래트 등)에 대하여 우수한 DPP-IV의 억제 작용을 갖는다.

본 발명 화합물 I 또는 이의 약리학적 허용염 (약학적 허용염)은 하기 실험으로 나타낸 바와 같이 강력한 DPP-IV 억제 활성을 나타내기 때문에 DPP-IV의 억제약으로서 유용하며, GLP-1이 관여하고 있다고 생각되는 질환 (예컨대, 당뇨병, 비만 등) 등의 예방, 치료를 비롯한 DPP-IV가 관여하는 각종 질환 등의 예방·치료에 유용하다. DPP-IV가 관여하는 질환으로서는 예컨대 당뇨병 또는 비만 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명 화합물 I은 다른 당뇨병 치료약, 당뇨병성 합병증 치료약, 항고지혈증제 또는 강압제 등과 동시에 동일 대상에 투여할 수 있고, 또한, 시간차를 두어 동일 대상에 투여할 수 있다. 본 발명 화합물을 기타의 제제와 조합하여 사용하는 경우 그 배합비는 투여 대상, 투여 대상의 연령 및 체중, 증상, 투여 시간, 제형, 투여 방법, 조합 등에 의해 적절하게 선택할 수 있다.

본 발명의 화합물 I 및 이의 약리학적 허용염 (약학적 허용염)을 전술한 의약으로서 사용하는 경우 그 자체 또는 적절한 약리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 등과 혼합하고, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 주사제 등의 형태로, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 상기 제제 중에는 화합물 I 또는 이의 약리학적 허용염 (약학적 허용염)을 유효량 배합한다.

상기 화합물 I 또는 이의 약리학적 허용염 (약학적 허용염)의 투여량은 투여 경로, 대상 질환, 환자의 증상, 체중 또는 연령, 사용하는 화합물에 의해서도 다르고, 투여 목적에 따라서 적절하게 설정할 수 있다. 통상 성인에게 경구 투여하는 경우, 0.01∼1,000 ㎎/㎏ 체중/일, 바람직하게는 0.05∼500 ㎎/㎏ 체중/일을 1일 1∼수 회에 나누어 투여하는 것이 바람직하다.

실시예

본 발명은 하기의 참고예 및 실시예를 참조하여 상세하게 설명될 것이나, 이로써 한정되는 것으로 간주하여서는 아니된다.

¹H-NMR은 특별한 언급이 없는 한, 300 ㎒에서 측정하였다.¹H-NMR의 화학 이동은 내부 표준 물질로서 테트라메틸실란 (TMS)을 사용하여 측정하였으며, 백만분의 부 (ppm)의 단위로 상대적 델타 (δ)로서 나타냈다. 커플링 상수의 경우, s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), quint (오중선), m (다중선), dd (이중선의 이중선), td (이중선의 삼중선), brs (넓은 단일선) 등을 사용하여 헤르츠 (㎐) 단위로 명백한 다중도를 나타냈다. 박층 크로마토그래피는 머크에서 제조한 실리카 겔을 사용하여 수행하였으며, 컬럼 크로마토그래피는 후지 실리시아 케미칼 리미티드에서 제조하는 실리카 겔을 사용하여 수행하였다. HPLC에 의한 정제는 Develosil Combi-RP를 사용하여 수행하였다. 추출중의 유기 용액의 건조를 위하여, 특별한 언급이 없는 한, 황산나트륨 또는 무수 황산마그네슘을 사용하였다.

참고예 1

3-[(S)-6-아미노-2-(벤질옥시카르보닐)아미노헥사노일]-1,3-티아졸리딘의 합성

(1) N-(α-벤질옥시카르보닐-N-ε-t-부톡시카르보닐-L-리신 (19 g)을 디클로로메탄 (200 ㎖)에 용해시키고, 티아졸리딘 (3.91 ㎖), HOBT 일수화물 (11.5 g) 및 EDC 염산염 (14.4 g)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 10% 구연산 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 10% 구연산 수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 3-[(S)-6-(t-부톡시카르보닐)아미노-2-(벤질옥시카르보닐)아미노헥사노일]-1,3-티아졸리딘을 얻었다.

(2) 트리플루오로아세트산 (100 ㎖)을 전술한 화합물에 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용액을 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (17 g)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 352 [MH]⁺

참고예 2

3-{(S)-2-아미노-6-[(9H-플루오렌-9-일)메틸옥시카르보닐]아미노헥사노일}-1,3-티아졸리딘의 합성

(1) N-α-t-부톡시카르보닐-N-ε-(9H-플루오렌-9-일)메틸옥시카르보닐-L-리신 (3.7 g)을 디클로로메탄 (200 ㎖)에 용해시키고, 티아졸리딘 (740 ㎕), HOBT 일수화물 (1.8 g) 및 EDC 염산염 (2.3 g)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 10% 구연산 수용액, 탄산수소나트륨포화 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 3-{(S)-2-(t-부톡시카르보닐)아미노-6-[(9H-플루오렌-9-일)메틸옥시카르보닐]아미노헥사노일}-1,3-티아졸리딘을 얻었다.

(2) 트리플루오로아세트산 (10 ㎖)을 전술한 화합물에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (1.68 g)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 440 [MH]⁺

참고예 3

3-((S)-1-t-부톡시카르보닐-4-옥소-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘의 합성

(1) N-t-부톡시카르보닐-L-trans-4-히드록시프롤린 (69.4 g) 및 티아졸리딘 (29.4 g)을 DMF (300 ㎖)에 용해시키고, HOBT (50.5 g) 및 EDC 염산염 (63.3 g)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 포화 염수 및 탄산수소나트륨 포화 수용액을 농축액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 무색 투명 오일인 3-((2S,4R)-1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 (56.3 g)을 얻었다.

(2) 전술한 화합물 (55.4 g) 및 트리에틸아민 (46 ㎖)을 디클로로메탄 (350㎖)에 용해시키고, 디메틸 설폭시드 (150 ㎖) 중의 피리딘 삼산화황 착체 (52.4 g) 용액을 얼음 냉각하에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 반응 용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다.잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물인 표제 화합물 (30.3 g)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 1.47 (9H, s), 2.45-2.57 (1H, m), 2.70-2.93 (1H, m), 2.97-3.22 (2H, m), 3.66-3.78 (0.6H, m), 3.80-4.10 (3H, m), 4.28-4.38 (0.4H, m), 4.45-5.08 (3H, m).

실시예 1

3-[(S)-2-아미노-6-(2-니트로페닐아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘·트리플루오로아세트산염의 합성

(1) 참고예 1의 표제 화합물 (351 ㎎)을 DMF (5 ㎖)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (0.258 ㎖) 및 1-플루오로-2-니트로벤젠 (141 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 상기에서 얻은 잔류물에 첨가하였다. 10 분간 교반후, 반응 혼합물을 Chem Elut (Valian)에 가하고, 에틸 아세테이트로 10 분간 추출하였다. 용리액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 3-[(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-6-(2-니트로페닐아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘 (140 ㎎)을 얻었다.

(2) 전술한 화합물 (140 ㎎)을 트리플루오로아세트산 (7 ㎖)에 용해시키고, 티오아니솔 (0.35 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 정치시켰다. 트리플루오로아세트산을 증발시키고, 물을 첨가하였다. 디에틸 에테르로 세정한 후, 5% 수성 암모니아를 첨가하여 pH를 8로 조절하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 황색 고형물인 표제 화합물 (55.2 ㎎)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 339 [MH]⁺

실시예 2

3-[(S)-2-아미노-6-(3-니트로피리딘-2-일아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘·트리플루오로아세트산염의 합성

(1) 실시예 1(1)와 동일한 방법으로 참고예 1의 표제 화합물 (351 ㎎) 및 2-클로로-3-니트로피리딘 (158 ㎎)을 사용하여 3-[(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-6-(3-니트로피리딘-2-일아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘 (284 ㎎)을 얻었다.

(2) 실시예 1(2)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (284 ㎎)을 사용하여 표제 화합물 (108 ㎎)을 황색 고형물로서 얻었다.

MS (ESI) m/z: 340 [MH]⁺

실시예 3

3-[(S)-2-아미노-6-(2-시아노-3-플루오로페닐아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘·트리플루오로아세트산염의 합성

(1) 실시예 1(1)와 동일한 방법으로, 참고예 1의 표제 화합물 (351 ㎎) 및2,6-디플루오로벤조니트릴 (139 ㎎)을 사용하여 3-[(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-6-(2-시아노-3-플루오로페닐아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘 (250 ㎎)을 얻었다.

(2) 실시예 1(2)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (250 ㎎)을 사용하여 백색 고형물인 표제 화합물 (110 ㎎)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 337 [MH]⁺

실시예 4

3-[(S)-2-아미노-6-(4-니트로페닐아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘의 합성

(1) 실시예 1(1)와 동일한 방법으로, 참고예 1의 표제 화합물 (351 ㎎) 및 4-플루오로니트로벤젠 (141 ㎎)을 사용하여 3-[(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-6-(4-니트로페닐아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘 (298 ㎎)을 얻었다.

(2) 실시예 1(2)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (298 ㎎)을 사용하여 표제 화합물의 트리플루오로아세트산염 수용액을 얻었다. 여기에 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용액을 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (66 ㎎)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 337 [MH]⁺

실시예 5

3-[(S)-2-아미노-6-(4-시아노-2-니트로페닐아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘의 합성

(1) 실시예 1(1)와 동일한 방법으로, 참고예 1의 표제 화합물 (351 ㎎) 및4-클로로-3-니트로벤조니트릴 (183 ㎎)을 사용하여 3-[(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-6-(4-시아노-2-니트로페닐아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘 (404 ㎎)을 얻었다.

(2) 실시예 1(2)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (404 ㎎)을 사용하여 표제 화합물의 트리플루오로아세트산염 수용액을 얻었다. 여기에 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용액을 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (124 ㎎)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 364 [MH]⁺

실시예 6

3-[(S)-2-아미노-6-(5-시아노피리딘-2-일아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘·이염산염의 합성

(1) 실시예 1(1)과 동일한 방법으로, 참고예 1의 표제 화합물 (2.00 g) 및 2-클로로-5-시아노피리딘 (1.38 g)을 사용하여 3-[(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-6-(5-시아노피리딘-2-일아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘 (1.65 g)을 얻었다.

(2) 전술한 화합물 (1.64 g)을 트리플루오로아세트산 (15 ㎖)에 용해시키고, 티오아니솔 (2.1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 증발시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻은 유성 물질을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 염산/에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전된 고형물을 여과로 수집하여 백색 고형물인 표제 화합물 (0.443 g)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 319 [MH]⁺

실시예 7

3-[(S)-2-아미노-6-(4-메탄설포닐페닐아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘의 합성

(1) 참고예 2의 표제 화합물 (1.68 g)을 디클로로메탄 (25 ㎖)에 용해시키고, p-니트로페닐 카보네이트 Wang 수지 (2.15 g)를 첨가하였다. 혼합물을 3 일간 교반하였다. 용매를 제거하고, 수지를 DMF 1 회, 메탄올 및 디클로로메탄 3 회 번갈아 및 메탄올 3 회로 연속적으로 세정하고, 감압하에서 건조시켰다. 20% 피페리딘/DMF를 얻은 수지에 첨가하고, 혼합물을 5 분간 교반한 후, 생성된 수지를 여과로 수집하고, 이 작업을 3 회 반복하였다. 수지를 DMF 3 회, 디클로로메탄 3 회 및 메탄올 3 회 연속적으로 세정하고, 감압하에서 건조시켰다.

(2) N-메틸피롤리돈 (7 ㎖)을 상기 작업에서 얻은 수지 (700 ㎎)에 첨가하고, 4-플루오로페닐메틸설폰 (543 ㎎) 및 디이소프로필에틸아민 (0.544 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 수지를 여과로 수집하고, DMF 3 회, 메탄올 및 디클로로메탄 3 회 번갈아 그리고 메탄올 3 회 연속적으로 세정하였다. 50% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (7 ㎖)을 얻은 수지에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과로 제거하고, 잔류물을 감압하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 HPLC로 정제하고, 탄산칼륨을 용리액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용액을 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (26.9 ㎎)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 372 [MH]⁺

실시예 8

3-[(S)-2-아미노-6-(2-시아노페닐아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘의 합성

실시예 7(2)와 동일한 방법으로 실시예 7(1)의 수지 (700 ㎎) 및 2-플루오로벤조니트릴 (0.277 ㎖)을 사용하여 표제 화합물 (3 ㎎)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 319 [MH]⁺

실시예 9

3-[(S)-2-아미노-6-(4-시아노페닐아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘의 합성

실시예 7(2)와 동일한 방법으로 실시예 7(1)의 수지 (700 ㎎) 및 4-플루오로벤조니트릴 (0.277 ㎖)을 사용하여 표제 화합물 (6.8 ㎎)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 319 [MH]⁺

실시예 10

3-[(S)-2-아미노-6-(4-브로모-2-시아노페닐아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘의 합성

실시예 7(2)와 동일한 방법으로 실시예 7(1)의 수지 (700 ㎎) 및 2-플루오로-5-브로모벤조니트릴 (480 ㎎)을 사용하여 표제 화합물 (24.8 ㎎)를 얻었다.

MS (ESI) m/z: 397, 399 [MH]⁺

실시예 11

3-{(S)-2-아미노-6-[4-시아노-2-(트리플루오로메틸)페닐아미노]헥사노일}-1,3-티아졸리딘의 합성

실시예 7(2)와 동일한 방법으로 실시예 7(1)의 수지 (700 ㎎) 및 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (453 ㎎)을 사용하여 표제 화합물 (18.8 ㎎)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 387 [MH]⁺

실시예 12

3-{(S)-2-아미노-6-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노]헥사노일}-1,3-티아졸리딘의 합성

실시예 7(2)와 동일한 방법으로 실시예 7(1)의 수지 (700 ㎎) 및 2,3-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (516 ㎎)을 사용하여 표제 화합물 (16.1 ㎎)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 397, 399 [MH]⁺

실시예 13

3-{(S)-2-아미노-6-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐아미노]헥사노일}-1,3-티아졸리딘의 합성

실시예 7(2)와 동일한 방법으로 실시예 7(1)의 수지 (700 ㎎) 및 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (453 ㎎)을 사용하여 표제 화합물(80.7 ㎎)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 387 [MH]⁺

실시예 14

3-[(S)-2-아미노-6-(5-니트로피리딘-2-일아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘의 합성

실시예 7(2)와 동일한 방법으로 실시예 7(1)의 수지 (700 ㎎) 및 5-니트로-2-클로로피리딘 (379 ㎎)을 사용하여 표제 화합물 (20 ㎎)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 340 [MH]⁺

실시예 15

3-[(S)-2-아미노-6-(2-시아노-4-플루오로페닐아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘의 합성

실시예 7(2)와 동일한 방법으로 실시예 7(1)의 수지 (700 ㎎) 및 2,5-디플루오로벤조니트릴 (334 ㎎)을 사용하여 표제 화합물 (7.9 ㎎)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 337 [MH]⁺

실시예 16

3-[(S)-2-아미노-6-(4-시아노-2-플루오로페닐아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘의 합성

실시예 7(2)와 동일한 방법으로 실시예 7(1)의 수지 (700 ㎎) 및 3,4-디플루오로벤조니트릴 (334 ㎎)을 사용하여 표제 화합물 (24 ㎎)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 337 [MH]⁺

실시예 17

3-[(S)-2-아미노-6-(3-클로로-2-시아노페닐아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘의 합성

실시예 7(2)와 동일한 방법으로 실시예 7(1)의 수지 (700 ㎎) 및 2-클로로-6-플루오로벤조니트릴 (372 ㎎)을 사용하여 표제 화합물 (18.7 ㎎)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 353, 355 [MH]⁺

실시예 18

3-[(S)-2-아미노-6-(3-클로로-4-시아노페닐아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘의 합성

실시예 7(2)와 동일한 방법으로 실시예 7(1)의 수지 (700 ㎎) 및 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴 (372 ㎎)을 사용하여 표제 화합물 (52.7 ㎎)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 353, 355 [MH]⁺

실시예 19

3-[(S)-2-아미노-6-(4-클로로-2-시아노페닐아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘의 합성

실시예 7(2)와 동일한 방법으로 실시예 7(1)의 수지 (700 ㎎) 및 5-클로로-2-플루오로벤조니트릴 (372 ㎎)을 사용하여 표제 화합물 (77.3 ㎎)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 353, 355 [MH]⁺

실시예 20

3-[(S)-2-아미노-6-(2-브로모-4-시아노페닐아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘의 합성

실시예 7(2)와 동일한 방법으로 실시예 7(1)의 수지 (700 ㎎) 및 3-브로모-4-플루오로벤조니트릴 (477 ㎎)을 사용하여 표제 화합물 (80.3 ㎎)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 397, 399 [MH]⁺

실시예 21

3-[(S)-2-아미노-6-(2-시아노-5-브로모페닐아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘의 합성

실시예 7(2)와 동일한 방법으로 실시예 7(1)의 수지 (700 ㎎) 및 2-플루오로-4-브로모벤조니트릴 (477 ㎎)을 사용하여 표제 화합물 (54.9 ㎎)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 397, 399 [MH]⁺

실시예 22

3-[(S)-2-아미노-6-(2-시아노-4-트리플루오로메틸페닐아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘의 합성

실시예 7(2)와 동일한 방법으로 실시예 7(1)의 수지 (700 ㎎) 및 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (454 ㎎)을 사용하여 표제 화합물(73.9 ㎎)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 397 [MH]⁺

실시예 23

3-[(S)-2-아미노-6-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘의 합성

실시예 7(2)와 동일한 방법으로 실시예 7(1)의 수지 (700 ㎎) 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘 (434 ㎎)을 사용하여 표제 화합물 (10 ㎎)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 363 [MH]⁺

실시예 24

3-[(S)-2-아미노-6-(피리미딘-2-일아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘의 합성

실시예 7(2)와 동일한 방법으로 실시예 7(1)의 수지 (700 ㎎) 및 2-클로로피리미딘 (274 ㎎)을 사용하여 표제 화합물 (13.2 ㎎)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 296 [MH]⁺

실시예 25

3-[(S)-2-아미노-6-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘의 합성

실시예 7(2)와 동일한 방법으로 실시예 7(1)의 수지 (700 ㎎) 및 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리미딘 (437 ㎎)을 사용하여 표제 화합물 (54.6 ㎎)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 364 [MH]⁺

실시예 26

3-[(S)-2-아미노-6-(3-시아노피리딘-2-일아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘의 합성

실시예 7(2)와 동일한 방법으로 실시예 7(1)의 수지 (700 ㎎) 및 2-클로로-3-시아노피리딘 (331 ㎎)을 사용하여 표제 화합물 (30.8 ㎎)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 320 [MH]⁺

실시예 27

3-[(S)-2-아미노-6-(2-시아노-4-니트로페닐아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘의 합성

실시예 7(2)와 동일한 방법으로 실시예 7(1)의 수지 (700 ㎎) 및 2-플루오로-5-니트로벤조니트릴 (398 ㎎)을 사용하여 표제 화합물 (59.4 ㎎)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 364 [MH]⁺

실시예 28

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘·이염산염의 합성

(1) N-α-벤질옥시카르보닐-N-ε-t-부톡시카르보닐-L-리신 (8.60 g)을 포름산 (50 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 아세트산 (100 ㎖)에 용해시키고, 아세트산나트륨 (1.85 g) 및 아질산나트륨 (4.68 g)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 40℃에서 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 용액을 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 (S)-6-아세톡시-2-(벤질옥시카르보닐)아미노헥산산 (3.52 g)을 얻었다.

(2) 전술한 화합물 (3.23 g)을 DMF (60 ㎖)에 용해시키고, 티아졸리딘 (0.79 ㎖), HOBT 일수화물 (1.68 g) 및 EDC 염산염 (2.1 g)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 염수로 연속적으로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 3-[(S)-6-아세톡시-2-(벤질옥시카르보닐)아미노헥사노일]-1,3-티아졸리딘 (1.5 g)을 얻었다.

(3) 전술한 화합물 (1.5 g)을 메탄올 (15 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.69 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 3-[(S)-2-(벤질옥시카르보닐)아미노-6-히드록시헥사노일]-1,3-티아졸리딘 (0.64 g)을 얻었다.

(4) 전술한 화합물 (590 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.26 ㎖)을 디클로로메탄 (10 ㎖)에 용해시키고, 염화메탄설포닐 (0.14 ㎖)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 DMF (10 ㎖)에 용해시키고, 1-(2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)피페라진 (469 ㎎) 및 탄산칼륨 (461 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출 용액을 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-{(S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-6-[4-(2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘 (270 ㎎)을 얻었다.

(5) 전술한 화합물 (260 ㎎)을 트리플루오로아세트산 (5 ㎖)에 용해시키고, 티오아니솔 (0.5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 증발시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출 용액을 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻은 오일을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 염산/에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전된 고형물을 여과로 수집하여 백색 고형물인 표제 화합물 (22.9 ㎎)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 481 [MH]⁺

실시예 29

3-{(2S,4S)-4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·삼염산염의 합성

(1) 참고예 3의 표제 화합물 （1.50 g） 및 2-(1-피페라지닐)피리미딘 (0.903 g)을 1,2-디클로로에탄 (25 ㎖)에 용해시키고, 아세트산 (0.29 ㎖) 및 트리아세톡시 붕수소화나트륨 (2.12 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물인 3-{(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 (2.12 g)을 얻었다.

(2) 전술한 화합물 (2.12 g)을 5.6 몰/ℓ의 염산-에탄올 용액 (10 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 백색 고형물인 표제 화합물 (2.05 g)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.33 (1H, m), 2.92-4.33 (15H, m), 4.47-4.77 (5H, m), 6.79 (1H, t, J=4.8 ㎐), 8.46 (2H, d, J=4.8 ㎐), 9.14 (1H, brs), 11.01 (1H, brs).

실시예 30

3-{(2S,4S)-4-[4-(4-트리플루오로메틸-6-페닐-2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·이염산염의 합성

(1) 4,4,4-트리플루오로-1-페닐-1,3-부탄디온 (10.8 g) 및 우레아 (6.01 g)를 에탄올 (25 ㎖)에 용해시키고, 진한 염산 (5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 세정하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 수성층에 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하여 옅은 분홍색 결정질 분말인 2-히드록시-4-페닐-6-트리플루오로메틸피리미딘 (5.03 g)을 얻었다.

(2) 옥시염화인 (7.8 ㎖)을 전술한 화합물 (5.03 g)에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 9 시간 동안 교반하였다. 얼음을 반응 용액에 첨가하고, 5 몰/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 용액을 염기성으로 만들었다. 침전물을 여과로 수집하여 백색 고형물인 2-클로로-4-페닐-6-트리플루오로메틸피리미딘 (5.71 g)을 얻었다.

(3) 피페라진 (25.8 g)을 130℃에서 용융시키고, 전술한 화합물 (13.1 g)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 헥산을 잔류물에 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하여 백색 고형물인 1-(4-트리플루오로메틸-6-페닐-2-피리미디닐)피페라진 (2.92 g)을 얻었다.

(4) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 참고예 3의 표제 화합물 (0.601 g) 및 전술한 화합물 (0.678 g)을 사용하여 백색 고형물인 3-{(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-[4-(4-트리플루오로메틸-6-페닐-2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 (1.18 g)을 얻었다.

(5) 실시예 29(2)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (1.18 g)을 사용하여 백색 분말인 표제 화합물 (1.02 g)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.29 (1H, m), 2.90-4.05 (15H, m), 4.37-4.86 (5H,m), 7.54-7.65 (3H, m), 7.76 (1H, s), 8.27-8.30 (2H, m), 9.15 (1H, brs), 10.76 (1H, brs).

실시예 31

3-{(2S,4S)-4-[4-(2-트리플루오로메틸-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·이염산염의 합성

(1) 옥시염화인 (15 ㎖)을 2-트리플루오로메틸-4-히드록시피리미딘 (2.50 g)에 첨가하고, 혼합물을 60℃ 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 갈색 오일인 2-트리플루오로메틸-4-히드록시피리미딘 (0.600 g)을 얻었다.

(2) 피페라진 (845 ㎎)을 DMF (6 ㎖)에 가열하면서 용해시키고, 전술한 화합물 (597 ㎎)의 DMF 용액 (1 ㎖)을 40℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 갈색 고형물인 1-(2-트리플루오로메틸-4-피리미디닐)피페라진 (680 ㎎)을 얻었다.

(3) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 참고예 3의 표제 화합물 (0.832 g) 및 전술한 화합물 (0.676 g)을 사용하여 담갈색 고형물인 3-{(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-[4-(2-트리플루오로메틸-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 (1.28 g)을 얻었다.

(4) 전술한 화합물 (1.27 g)을 에탄올 (3 ㎖)에 용해시키고, 4.1 몰/ℓ의 염산-에탄올 용액 (3 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다.침전물을 여과로 수집하여 백색 고형물인 표제 화합물 (1.02 g)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.15-2.33 (1H, m), 2.90-4.05 (16H, m), 4.45-4.78 (3H, m), 7.24 (1H, d, J=6.3 ㎐), 8.45 (1H, d, J=6.3 ㎐), 9.12 (1H, brs), 10.83 (1H, brs), 12.7 (1H, brs).

실시예 32

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(4-메톡시페닐)-2-이미다졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·삼염산염의 합성

(1) 1-벤질옥시카르보닐피페라진 (6.35 g)을 아세톤 (40 ㎖)에 용해시키고, 4-메톡시페닐 이소티오시아네이트 (5.19 g)를 얼음 냉각하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (80 ㎖)에 용해시켰다. 요오드화메틸 (2.7 ㎖)을 얼음 냉각하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 갈색 오일인 1-벤질옥시카르보닐-4-[(메틸티오)(4-메톡시페닐)이미노메틸]피페라진 (12.8 g)을 얻었다.

(2) 전술한 화합물 (12.8 g) 및 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈 (6.1 ㎖)을 피리딘 (60 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 110℃에서 25 시간 동안 가열 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 2 몰/ℓ의 염산 (120 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일인 1-벤질옥시카르보닐-4-[1-(4-메톡시페닐)-2-이미다졸릴]피페라진 (7.91 g)을 얻었다.

(3) 전술한 화합물 (7.91 g) 및 티오아니솔 (6 ㎖)을 트리플루오로아세트산 (60 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 무색 투명 오일인 1-[1-(4-메톡시페닐)-2-이미다졸릴]피페라진 (0.628 g)을 얻었다.

(4) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (624 ㎎) 및 참고예 3의 표제 화합물 (601 ㎎)을 사용하여 백색 고형물인 3-((2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-{4-[1-(4-메톡시페닐)-2-이미다졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 (416 ㎎)을 얻었다.

(5) 전술한 화합물 (411 ㎎)을 에틸 아세테이트 (1 ㎖)에 용해시키고, 4 몰/ℓ의 염산-에틸 아세테이트 (1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하여 백색 분말인 표제 화합물 (413 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.04-2.20 (1H, m), 2.82-4.00 (16H, m), 4.42-4.75 (3H, m), 7.15 (1H, d, J=8.9 ㎐), 7.42-7.47 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=8.9 ㎐), 9.04 (1H, brs), 10.88 (1H, brs), 14.1 (1H, brs).

실시예 33

3-{(2S,4S)-4-[4-(1-페닐-5-피라졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·삼염산염의 합성

(1) 에틸 3,3-디에톡시프로피오네이트 (5.34 g)를 테트라히드로푸란 (60 ㎖)에 용해시키고, 1 몰/ℓ의 수산화나트륨 수용액 (29 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 DMF (60 ㎖)에 현탁시켰다. HOBT (5.16 g), EDC 염산염 (6.46 g) 및 1-벤질옥시카르보닐피페라진 (6.20 g)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 오일인 1-벤질옥시카르보닐-4-(3,3-디에톡시프로피오닐)피페라진 (10.0 g)을 얻었다.

(2) 전술한 화합물 (3.28 g)을 클로로포름 (30 ㎖)에 용해시키고, 50%의 트리플루오로아세트산 수용액 (20 ㎖)을 얼음 냉각하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 추출 용액을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에탄올 (60 ㎖)에 용해시켰다. 페닐히드라진 (0.886 ㎖) 및 메탄설폰산 (0.060 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 피리딘 (1 ㎖)을 반응 용액에 첨가하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 피리딘 (50 ㎖)에 용해시키고, 옥시염화인 (1.68 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 오일인 1-벤질옥시카르보닐-4-(1-페닐-5-피라졸릴)피페라진 (0.218 g)을 얻었다.

(3) 전술한 화합물 (218 ㎎)을 메탄올 (10 ㎖)에 용해시키고, 10% 탄소상 팔라듐 (200 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에서 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 백색 분말인 1-(1-페닐-5-피라졸릴)피페라진 (137 ㎎)을 얻었다.

(4) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (137 ㎎) 및 참고예 3의 표제 화합물 (180 ㎎)을 사용하여 백색 분말인 3-{(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-[4-(1-페닐-5-피라졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 (204 ㎎)을 얻었다.

(5) 전술한 화합물 (204 ㎎)을 메탄올 (10 ㎖)에 용해시키고, 4 몰/ℓ 염산/에틸 아세테이트(3 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 64 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하여 백색 고형물인 표제 화합물 (170 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR (500 ㎒, DMSO-d₆) δ 2.10-2.30 (1H, m), 2.80-4.10 (16H, m), 4.46-4.74 (3H, m), 6.10 (1H, d, J=1.7 ㎐), 7.34-7.37 (1H, m), 7.49-7.52 (2H, m), 7.56 (1H, d, J=1.7 ㎐), 7.79-7.81 (2H, m), 9.07 (1H, brs), 10.65 (1H, brs).

실시예 34

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(4-플루오로페닐)-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·삼염산염의 합성

(1) 실시예 33(2)와 동일한 방법으로 실시예 33(1)의 생성물 (5.70 g) 및 4-플루오로페닐히드라진 (1.05 g), 오일인 1-벤질옥시카르보닐-4-[1-(4-플루오로페닐)-5-피라졸릴]피페라진 (0.075 g)을 얻었다.

(2) 실시예 33(3)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (62 ㎎) 및 10% 팔라듐/탄소 (10 ㎎)을 사용하여 백색 분말인 1-[1-(4-플루오로페닐)-5-피라졸릴]피페라진(40 ㎎)을 얻었다.

(3) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (40 ㎎) 및 참고예 3의 표제 화합물 (48 ㎎)을 사용하여 백색 분말인 3-((2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-{4-[1-(4-플루오로페닐)-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 (76 ㎎)을 얻었다.

(4) 실시예 33(5)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (76 ㎎)을 사용하여 백색 고형물인 표제 화합물 (56 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.00-2.33 (1H, m), 2.80-4.10 (16H, m), 4.45-4.74 (3H, m), 6.11 (1H, d, J=1.8 ㎐), 7.29-7.36 (2H, m), 7.56 (1H, d, J=1.8 ㎐), 7.78-7.85 (2H, m), 9.04 (1H, brs), 10.51 (1H, brs).

실시예 35

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·삼염산염의 합성

(1) 1-t-부톡시카르보닐피페라진 (103 g)을 DMF (600 ㎖)에 용해시키고, 디케텐 (56 ㎖)을 20 분에 걸쳐 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 담갈색 분말인 1-아세토아세틸-4-t-부톡시카르보닐 피페라진 (129 g)을 얻었다.

(2) 전술한 화합물 (3.92 g)을 에탄올 (200 ㎖)에 용해시키고, 4-플루오로페닐히드라진 염산염 (2.36 g) 및 분자체 3A (10 g)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 분자체를 여과로 제거하고, 피리딘 (4 ㎖)을 여과액에 첨가하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 피리딘 (200 ㎖)에 용해시키고, 옥시염화인 (3.0 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일인 1-t-부톡시카르보닐-4-[1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-피라졸릴]피페라진 (2.03 g)을 얻었다.

(3) 전술한 화합물 (2.03 g)을 디클로로메탄 (20 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (4 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용액을 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 갈색 오일인 1-[1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-피라졸릴]피페라진 (1.42 g)을 얻었다.

(4) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (1.42 g) 및 참고예 3의 표제 화합물 (1.36 g)을 사용하여 백색 분말인 3-((2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-{4-[1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 (1.85 g)을 얻었다.

(5) 전술한 화합물 (1.85 g)을 메탄올 (10 ㎖) 및 클로로포름 (5 ㎖)에 용해시키고, 4 몰/ℓ 염산-에틸 아세테이트 용액 (5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 백색 고형물인 표제 화합물 (1.37 g)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.17 (3H, s), 2.20-2.40 (1H, m), 2.90-4.35 (16H, m), 4.43-4.82 (3H, m), 5.95 (1H, s), 7.21-7.37 (2H, m), 7.74-7.89 (2H, m), 9.13 (1H, brs), 11.10 (1H, brs).

실시예 36

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(2-플루오로페닐)-3-메틸-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·삼염산염의 합성

(1) 실시예 35(1)의 생성물 (1.92 g)을 에탄올 (50 ㎖)에 용해시키고, 2-플루오로페닐히드라진 염산염 (1.16 g)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 피리딘 (1 ㎖)을 반응 용액에 첨가하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 피리딘 (30 ㎖)에 용해시키고, 옥시염화인 (1.33 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 19 시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 오일인 1-t-부톡시카르보닐-4-[1-(2-플루오로페닐)-3-메틸-5-피라졸릴]피페라진 (0.640 g)을 얻었다.

(2) 전술한 화합물 (640 ㎎)을 디클로로메탄 (10 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (3 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출 용액을 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, 오일인 1-[1-(2-플루오로페닐)-3-메틸-5-피라졸릴]피페라진 (430 ㎎)을 얻었다.

(3) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (430 ㎎) 및 참고예 3의 표제 화합물 (472 ㎎)을 사용하여 담황색 분말인 3-((2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-{4-[1-(2-플루오로페닐)-3-메틸-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 (778 ㎎)을 얻었다.

(4) 전술한 화합물 (778 ㎎)을 디클로로메탄 (5 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (5 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 4 몰/ℓ의 염산/에틸 아세테이트 (1.5 ㎖)을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하여 백색 고형물인 표제 화합물 (608 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR (500 ㎒, DMSO-d₆) δ 2.03-2.25 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.72-4.00 (16H, m), 4.45-4.71 (3H, m), 5.91 (1H, s), 7.32-7.35 (1H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 7.51-7.57 (2H, m), 9.02 (1H, brs), 10.41 (1H, brs).

실시예 37

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·삼염산염의 합성

(1) 실시예 36(1)과 동일한 방법으로 실시예 35(1)의 생성물 (5.10 g) 및 3-플루오로페닐히드라진 염산염 (3.22 g)을 사용하여 황색 고형물인 1-t-부톡시카르보닐-4-[1-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5-피라졸릴]피페라진 (1.55 g)을 얻었다.

(2) 실시예 36(2)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (1.55 g)을 사용하여 오일인 1-[1-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5-피라졸릴]피페라진 (1.12 g)을 얻었다.

(3) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (1.12 g) 및 참고예 3의 표제 화합물 (1.17 g)을 사용하여 백색 분말인 3-((2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-{4-[1-(3-플루오로페닐)-3-메틸-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 (1.97 g)을 얻었다.

(4) 실시예 36(4)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (1.97 g)을 사용하여 백색 고형물인 표제 화합물 (1.60 g)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.10-2.35 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.90-4.15 (16H, m), 4.46-4.76 (3H, m), 5.98 (1H, s), 7.11-7.19 (1H, m), 7.47-7.55 (1H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.70-7.73 (1H, m), 9.09 (1H, brs), 10.79 (1H, brs).

실시예 38

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(4-클로로페닐)-3-메틸-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·삼염산염의 합성

(1) 실시예 35(2)와 동일한 방법으로 실시예 35(1)의 화합물 (5.0 g) 및 4-클로로페닐히드라진 염산염 (3.5 g)을 사용하여 갈색 고형물인 1-t-부톡시카르보닐-4-[1-(4-클로로페닐)-3-메틸-5-피라졸릴]피페라진 (2.2 g)을 얻었다.

(2) 실시예 36(2)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (2.2 g)을 사용하여 갈색 오일인 1-[1-(4-클로로페닐)-3-메틸-5-피라졸릴]피페라진 (1.7 g)을 얻었다.

(3) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (1.7 g) 및 참고예 3의 표제 화합물 (1.5 g)을 사용하여 백색 고형물인 3-((2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-{4-[1-(4-클로로페닐)-3-메틸-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 (2.8 g)을 얻었다.

(4) 전술한 화합물 (2.8 g)을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)에 용해시키고, 4 몰/ℓ의 염산-에틸 아세테이트(40 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하여 백색 분말인 표제 화합물 (2.2 g)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.17 (3H, s), 2.25-2.40 (1H, m), 2.95-4.15 (17H, m), 4.46-4.77 (3H, m), 5.97 (1H, s), 7.48-7.53 (2H, m), 9.13 (1H, brs), 11.01 (1H, brs).

실시예 39

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(4-시아노페닐)-3-메틸-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·이염산염의 합성

(1) 실시예 35(2)와 동일한 방법으로 실시예 35(1)의 생성물 (5.0 g) 및 4-시아노페닐히드라진 염산염 (3.3 g)을 사용하여 담황색 고형물인 1-t-부톡시카르보닐-4-[1-(4-시아노페닐)-3-메틸-5-피라졸릴]피페라진 (2.7 g)을 얻었다.

(2) 실시예 36(2)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (2.7 g)을 사용하여 담황색 고형물인 1-[1-(4-시아노페닐)-3-메틸-5-피라졸릴]피페라진 (2.1 g)을 얻었다.

(3) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (2.1 g) 및 참고예 3의 표제 화합물 (1.8 g)을 사용하여 백색 고형물인 3-((2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-{4-[1-(4-시아노페닐)-3-메틸-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 (3.2 g)을 얻었다.

(4) 실시예 38(4)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (3.2 g)을 사용하여 백색 분말인 표제 화합물 (2.3 g)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.19 (3H, s), 2.20-2.40 (1H, m), 2.95-4.15 (17H, m), 4.46-4.77 (3H, m), 6.05 (1H, s), 7.91 (2H, d, J=9.0 ㎐), 8.08 (2H, d, J=9.0 ㎐), 9.13 (1H, brs), 10.09 (1H, brs).

실시예 40

3-((2S,4S)-4-{4-[3-메틸-1-(2-피리딜)-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·이염산염의 합성

(1) 실시예 35(1)의 생성물(3.92 g)을 에탄올 (200 ㎖)에 용해시키고, 2-히드라지노피리딘 (1.58 g), 메탄설폰산 (0.094 ㎖) 및 분자체 3A (10 g)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 분자체를 여과하여 제거하고, 및 피리딘 (4 ㎖)을 여과액에 첨가하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 피리딘 (200 ㎖)에 용해시키고, 옥시염화인 (3.0 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-t-부톡시카르보닐-4-[3-메틸-1-(2-피리딜)-5-피라졸릴]피페라진 (230 ㎎)을 얻었다.

(2) 전술한 화합물 (230 ㎎)을 디클로로에탄 (10 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 용액을 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 1-[3-메틸-1-(2-피리딜)-5-피라졸릴]피페라진 (180 ㎎)을 얻었다.

(3) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (180 ㎎) 및 참고예 3의 표제 화합물 (222 ㎎)을 사용하여 담황색 오일인 3-((2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-{4-[3-메틸-1-(2-피리딜)-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 (284 ㎎)을 얻었다.

(4) 전술한 화합물 (284 ㎎)을 메탄올 (4 ㎖) 및 클로로포름 (2 ㎖)에 용해시키고, 4 몰/ℓ의 염산-에틸 아세테이트 용액 (6 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 백색 고형물인 표제 화합물 (176 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.19 (3H, s), 2.24-2.44 (1H, m), 2.88-4.20 (16H, m), 4.42-4.80 (3H, m), 5.99 (1H, s), 7.30-7.40 (1H, m), 7.77 (1H, d, J=8.3 ㎐), 7.92-8.01 (1H, m), 8.46-8.54 (1H, m), 9.14 (1H, brs), 11.05 (1H, brs).

실시예 41

3-((2S,4S)-4-{4-[3-메틸-1-(3-피리딜)-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·삼말레산염의 합성

(1) 3-아미노피리딘 (20 g)을 진한 염산 (125 ㎖)에 용해시키고, 아질산나트륨 (15 g)의 수용액 (40 ㎖)를 -10℃에서 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진한 염산 중의 염화주석 (II) (80 g)의 용액 (200 ㎖)에 -2℃에서 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 14 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고, 얼음을 첨가하였다. 50%의 수산화칼륨 수용액을 사용하여 혼합물을 강염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출 용액을 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(400 ㎖)에 용해시키고, 4 몰/ℓ의 염산-에틸 아세테이트(55 ㎖)을 얼음 냉각하에 첨가하였다. 침전물을 여과로 수집하여 담황색 고형물인 3-히드라지노피리딘·이염산염 (18 g)을 얻었다.

(2) 전술한 화합물 (3.5 g)을 에탄올 (100 ㎖)에 현탁시키고, 실시예 35(1)의 생성물(5.0 g), 분자체 3A (10 g) 및 피리딘 (20 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 피리딘 (100 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 피리딘 (100 ㎖)에 현탁시키고, 옥시염화인 (3.8 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 13 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출 용액을 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고형물인 1-t-부톡시카르보닐-4-[3-메틸-1-(3-피리딜)-5-피라졸릴]피페라진 (1.3 g)을 얻었다.

(3) 실시예 36(2)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (1.3 g)을 사용하여 갈색 오일인 1-[3-메틸-1-(3-피리딜)-5-피라졸릴]피페라진 (876 ㎎)을 얻었다.

(4) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (0.876 g) 및 참고예 3의 표제 화합물 (0.900 g)을 사용하여 갈색 오일인 3-((2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-{4-[3-메틸-1-(3-피리딜)-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 (1.5 g)을 얻었다.

(5) 전술한 화합물 (1.5 g)을 에틸 아세테이트 (20 ㎖)에 용해시키고, 4 몰/ℓ의 염산-에틸 아세테이트(40 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 14 시간 동안 교반하였다. 반응후, 물 및 1 몰/ℓ의 염산을 첨가하였다. 수성층을 분리하고, 10몰/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 사용하여 강염기성으로 만들었다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출 용액을 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (100 ㎖)에 용해시키고, 에탄올 (20 ㎖) 중의 말레산 (950 ㎎) 용액을 얼음 냉각하에 첨가하였다. 침전물을 여과로 수집하여 백색 분말인 표제 화합물 (1.0 g)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.60-1.78 (1H, s), 2.17 (3H, s), 2.50-3.90 (20H, m), 4.42-4.71 (4H, m), 5.91 (1H, s), 6.19 (6H, s), 7.49-7.53 (1H, m), 8.12-8.16 (1H, m), 8.18-8.50 (1H, m), 8.98-8.99 (1H, m).

실시예 42

3-((2S,4S)-4-{4-[3-메틸-1-(4-피리딜)-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·삼말레산염의 합성

(1) 4-클로로피리딘 염산염 (14 g)을 히드라진 일수화물 (50 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 1 몰/ℓ의 수산화나트륨 수용액 (100 ㎖) 및 염화나트륨을 반응 용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출 용액을 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)에 용해시키고, 4 몰/ℓ의 염산-에틸 아세테이트 (50 ㎖)를 얼음 냉각하에 첨가하였다. 침전물을 여과로 수집하여 담황색 고형물인 4-히드라지노피리딘·이염산염 (16 g)을 얻었다.

(2) 실시예 41(2)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (3.5 g) 및 실시예35(1)의 생성물 (5.0 g)을 사용하여 담황색 고형물인 1-t-부톡시카르보닐-4-[3-메틸-1-(4-피리딜)-5-피라졸릴]피페라진 (3.4 g)을 얻었다.

(3) 실시예 36(2)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (3.4 g)을 사용하여 담황색 고형물인 1-[3-메틸-1-(4-피리딜)-5-피라졸릴]피페라진 (2.4 g)을 얻었다.

(4) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (2.4 g) 및 참고예 3의 표제 화합물 (2.5 g)을 사용하여 백색 고형물인 3-((2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-{4-[3-메틸-1-(4-피리딜)-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 (4.1 g)을 얻었다.

(5) 실시예 41(5)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (4.1 g)을 사용하여 백색 분말인 표제 화합물 (4.3 g)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.60-1.80 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.55-3.90 (20H, m), 4.43-4.72 (4H, m), 5.98 (1H, s), 6.18 (6H, s), 7.92-7.94 (2H, m), 8.61-8.63 (2H, m).

실시예 43

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(5-시아노-2-피리딜)-3-메틸-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·이염산염의 합성

(1) 2-클로로-5-시아노피리딘 (5.0 g)을 THF (100 ㎖)에 용해시키고, 히드라진 일수화물 (9.0 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨을 잔류물에첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용액을 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 담갈색 고형물인 2-시아노-5-히드라지노피리딘 (4.3 g)을 얻었다.

(2) 전술한 화합물 (2.6 g)을 에탄올 (200 ㎖)에 현탁시키고, 실시예 35(1)의 생성물 (5.0 g), 분자체 3A (10 g) 및 메탄설폰산 (2.6 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 피리딘 (10 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 분자체 3A를 여과로 제거하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 피리딘 (200 ㎖)에 용해시키고, 옥시염화인 (3.8 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고형물인 1-t-부톡시카르보닐-4-[1-(5-시아노-2-피리딜)-3-메틸-5-피라졸릴]피페라진 (1.3 g)을 얻었다.

(3) 실시예 36(2)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (1.3 g)을 사용하여 갈색 고형물인 1-[1-(5-시아노-2-피리딜)-3-메틸-5-피라졸릴]피페라진 (1.1 g)을 얻었다.

(4) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (1.1 g) 및 참고예 3의 표제 화합물 (0.900 g)을 사용하여 백색 고형물인 3-((2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-{4-[1-(5-시아노-2-피리딜)-3-메틸-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 (1.6 g)을 얻었다.

(5) 실시예 38(4)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (1.6 g)을 사용하여 백색 분말인 표제 화합물 (1.3 g)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.21 (3H, s), 2.25-2.45 (1H, m), 2.95-4.19 (17H, m), 4.47-4.77 (3H, m), 6.05 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=8.7 ㎐), 8.37 (1H, dd, J=8.7,2.3 ㎐), 8.93 (1H, d, J=2.3 ㎐), 9.15 (1H, brs), 10.80 (1H, brs).

실시예 44

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-트리플루오로메틸-1-페닐-5-피라졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·삼염산염의 합성

(1) 1-벤질옥시카르보닐피페라진 (19.0 g)을 피리딘 (150 ㎖)에 용해시키고, 아세트산 무수물 (9.0 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 10% 구연산 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 오일인 4-아세틸-1-벤질옥시카르보닐피페라진 (22.6 g)을 얻었다.

(2) 전술한 화합물 (7.12 g)을 테트라히드로푸란 (150 ㎖)에 용해시키고, 1 몰/ℓ의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드-테트라히드로푸란 용액 (41 ㎖)을 -78℃에서 40 분에 걸쳐 적가하였다. 이 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중의 에틸 트리플루오로아세트산염 (4.85 ㎖) 용액을 반응 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 점진적으로 가온시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 수용액을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고형물인 1-벤질옥시카르보닐-4-트리플루오로아세토아세틸피페라진 (7.35 g)을 얻었다.

(3) 실시예 36(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (1.96 g) 및 페닐히드라진 (0.540 ㎖)을 사용하여 오일인 1-벤질옥시카르보닐-4-(3-트리플루오로메틸-1-페닐-5-피라졸릴)피페라진 (0.416 g)을 얻었다.

(4) 실시예 33(3)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (416 ㎎)을 사용하여 백색 고형물인 1-(3-트리플루오로메틸-1-페닐-5-피라졸릴)피페라진 (286 ㎎)을 얻었다.

(5) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (286 ㎎) 및 참고예 3의 표제 화합물 (280 ㎎)을 사용하여 담갈색 분말인 3-{(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-[4-(3-트리플루오로메틸-1-페닐-5-피라졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 (322 ㎎)을 얻었다.

(6) 실시예 33(5)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (322 ㎎)을 사용하여 백색 고형물인 표제 화합물 (294 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.00-2.28 (1H, m), 2.80-4.00 (16H, m), 4.44-4.74 (3H, m), 6.64 (1H, s), 7.44-7.49 (1H, m), 7.54-7.59 (2H, m), 7.77-7.79 (2H, m), 9.03 (1H, brs), 10.55 (1H, brs).

실시예 45

3-{(2S,4S)-4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·삼염산염의 합성

(1) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 1-(1H-인다졸-3-일)피페라진 (178 ㎎) 및 참고예 3의 표제 화합물 (264 ㎎)을 사용하여 무색 투명 오일인 3-{(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 (442 ㎎)을 얻었다.

(2) 전술한 화합물 (442 ㎎)을 메탄올 (10 ㎖) 및 클로로포름 (5 ㎖)에 용해시키고, 4 몰/ℓ의 염산-에틸 아세테이트 용액 (5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 백색 고형물인 표제 화합물 (210 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.20-2.48 (1H, m), 2.90-4.30 (16H, m), 4.41-4.80 (3H, m), 7.02 (1H, t, J=6.9 ㎐), 7.25-7.46 (2H, m), 7.79 (1H, d, J=8.4 ㎐), 9.20 (1H, brs), 10.78 (1H, brs), 12.26 (1H, s), 12.34 (1H, brs).

실시예 46

3-{(2S,4S)-4-[4-(4-트리플루오로메틸-6-메톡시-2-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·이염산염의 합성

(1) p-아니시딘 (10 g)을 톨루엔 (100 ㎖)에 용해시키고, 에틸 트리플루오로아세토아세트산염 (12 ㎖) 및 분자체 4A (5.0 g)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간동안 환류시켰다. 분자체 4A를 여과로 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 75% 폴리인산 (40 ㎖)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음에 붓고, 침전물을 여과로 수집하고, 건조시키고, 클로로포름-에테르 (1:2)의 용액으로 세정하여 백색 고형물인 4-트리플루오로메틸-2-히드록시-6-메톡시퀴놀린 (4.9 g)을 얻었다.

(2) 전술한 화합물 (4.9 g)을 옥시염화인 (8.0 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 얼음을 반응 용액에 첨가한 후, 4 몰/ℓ의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 혼합물을 강염기성으로 만들었다. 침전물을 여과로 수집하여 백색 고형물인 2-클로로-4-트리플루오로메틸-6-메톡시퀴놀린 (4.9 g)을 얻었다.

(3) 피페라진 (10 g)을 130℃에서 용융시키고, 전술한 화합물 (4.9 g)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 클로로포름. 추출 용액을 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고형물인 1-(4-트리플루오로메틸-6-메톡시-2-퀴놀릴)피페라진 (5.7 g)을 얻었다.

(4) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (1.1 g) 및 참고예 3의 표제 화합물 (0.900 g)을 사용하여 백색 고형물인 3-{(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-[4-(4-트리플루오로메틸-6-메톡시-2-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 (1.7 g)을 얻었다.

(5) 실시예 38(4)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (1.7 g)을 사용하여 황색 분말인 표제 화합물 (1.6 g)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.30-2.45 (1H, m), 2.95-3.17 (3H, m), 3.25-4.25 (15H, m), 4.48-4.78 (5H, m), 7.16 (1H, brs), 7.45 (1H, dd, J=9.0, 2.4 ㎐), 7.74 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=9.0 ㎐), 9.16 (1H, brs), 11.06 (1H, brs).

실시예 47

3-{(2S,4S)-4-[4-(4-트리플루오로메틸-8-메톡시-2-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·삼염산염의 합성

(1) 오르토아니시딘 (50 g) 및 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세트산염 (71.3 ㎖)를 벤젠 (800 ㎖)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 일수화물 (7.72 g)을 첨가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 75% 폴리인산 (300 ㎖)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 6 시간 동안 교반하고, 반응 용액을 빙수 (3 ℓ)에 붓고, 침전된 고형물을 여과로 수집하였다. 고형물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 담갈색 고형물인 4-트리플루오로메틸-2-히드록시-8-메톡시퀴놀린을 포함하는 혼합물 (31.7 g)을 얻었다.

(2) 옥시염화인 (48.6 ㎖)을 전술한 혼합물 (31.7 g)에 첨가하고, 혼합물을100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 얼음을 반응 용액에 첨가하고, 5 몰/ℓ의 수산화나트륨을 첨가하여 혼합물을 염기성으로 만들었다. 침전물을 여과로 수집하여 담갈색 고형물인 2-클로로-4-트리플루오로메틸-8-메톡시퀴놀린을 포함하는 혼합물 (34.2 g)을 얻었다.

(3) 피페라진 (25.8 g)을 130℃에서 용융시키고, 전술한 화합물 (13.1 g)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고형물인 1-(4-트리플루오로메틸-8-메톡시-2-퀴놀릴)피페라진 (5.21 g)을 얻었다.

(4) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (0.933 g) 및 참고예 3의 표제 화합물 (0.891 g)을 사용하여 황색 고형물인 3-{(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-[4-(4-트리플루오로메틸-8-메톡시-2-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 (1.82 g)을 얻었다.

(5) 전술한 화합물 (1.82 g)을 4.1 몰/ℓ의 염산-에탄올 용액 (1 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 4.1 몰/ℓ의 염산-에탄올 용액 (1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축시켜 백색 분말인 표제 화합물 (0.310 g)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.11 (1H, m), 2.67-3.92 (20H, m), 4.29-4.78 (3H, m), 7.04 (1H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.55 (1H, s), 8.98 (1H, brs), 10.46 (1H, brs).

실시예 48

3-{(2S,4S)-4-[4-(2-트리플루오로메틸-6-히드록시-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·이염산염의 합성

(1) p-아니시딘 (10 g)을 톨루엔 (100 ㎖)에 용해시키고, 에틸 트리플루오로아세토아세트산염 (12 ㎖) 및 분자체 4A (5.0 g)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 분자체 4A를 여과로 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 75% 폴리인산 (40 ㎖)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음에 붓고, 침전물을 여과로 수집하였다. 침전물을 건조시키고, 클로로포름-에테르 (1:2)의 혼합 용액을 첨가하고, 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 오일인 2-트리플루오로메틸-4-히드록시-6-메톡시퀴놀린을 포함하는 혼합물 (8.1 g)을 얻었다.

(2) 실시예 46(2)와 동일한 방법으로, 전술한 혼합물 (8.1 g) 및 옥시염화인 (12 ㎖)을 사용하여 백색 고형물인 4-클로로-2-트리플루오로메틸-6-메톡시퀴놀린 (4.2 g)을 얻었다.

(3) 실시예 46(3)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (4.2 g) 및 피페라진 (10 g)을 사용하여 담황색 고형물인 1-(2-트리플루오로메틸-6-메톡시-4-퀴놀릴)피페라진 (3.6 g)을 얻었다.

(4) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (2.2 g) 및 참고예 3의 표제 화합물 (1.7 g)을 사용하여 백색 고형물인 3-{(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-[4-(2-트리플루오로메틸-6-메톡시-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 (3.6 g)을 얻었다.

(5) 전술한 화합물 (3.6 g)을 에틸 아세테이트(20 ㎖)에 용해시키고, 4 몰/ℓ의 염산-에틸 아세테이트 (100 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 10 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 이를 물에 용해시켰다. 혼합물을 클로로포름으로 세정하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 사용하여 이의 수용액을 염기성으로 만들었다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 용액을 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 백색 고형물인 3-{(2S,4S)-4-[4-(2-트리플루오로메틸-6-메톡시-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 (2.8 g)을 얻었다.

(6) 전술한 화합물 (1.1 g)을 디클로로메탄 (40 ㎖)에 용해시키고, 삼브롬화붕소 (0.96 ㎖)를 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 반응 용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 정제한 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 4 몰/ℓ의 염산-에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전물을 여과로 수집하여 담황색 분말인 표제 화합물 (236 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.10-2.39 (1H, m), 2.89-3.99 (17H, m), 4.48-4.77 (3H, m), 7.25 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=2.4 ㎐), 7.43 (1H, dd, J=9.0, 2.4 ㎐), 7.98 (1H, d, J=9.0 ㎐), 9.09 (1H, brs), 10.42 (1H, brs), 10.53 (1H, brs).

실시예 49

3-{(2S,4S)-4-[4-(6-트리플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·이염산염의 합성

(1) 4-트리플루오로메틸아닐린 (25.0 g) 및 에틸 트리플루오로아세토아세트산염 (22.7 ㎖)를 아세트산 (140 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 23 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에 디페닐 에테르 (140 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 250℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 헥산 (140 ㎖)을 반응 용액에 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하여 백색 결정질 분말인 6-트리플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸-4-히드록시퀴놀린 (12.0 g)을 얻었다.

(2) 실시예 46(2)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (12.0 g)을 사용하여 백색 고형물인 4-클로로-6-트리플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린 (12.1 g)을 얻었다.

(3) 실시예 46(3)와 동일한 방법으로, 전술한 화합물 (12.1 g)을 사용하여 담황색 고형물인 1-(6-트리플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)피페라진(14.3 g)을 얻었다.

(4) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (402 ㎎) 및 참고예 3의 표제 화합물 (300 ㎎)을 사용하여 백색 고형물인 3-{(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-[4-(6-트리플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 (601 ㎎)을 얻었다.

(5) 실시예 29(2)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (601 ㎎)을 사용하여 황색 미분인 표제 화합물 (521 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.46 (1H, m), 3.03-3.25 (3H, m), 3.31-4.05 (13H, m), 4.24 (1H, m), 4.52-4.85 (3H, m), 7.52 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=9.2 ㎐), 8.02 (1H, s), 8.31 (1H, d, J=9.2 ㎐), 9.25 (1H, brs), 10.19 (1H, brs).

실시예 50

3-{(2S,4S)-4-[4-(2-트리플루오로메틸-8-히드록시-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·삼염산염의 합성

(1) 오르토아니시딘 (50 g) 및 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세트산염 (71.3 ㎖)을 벤젠 (800 ㎖)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 일수화물 (7.72 g)을 첨가하였다. 혼합물을 20 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 75% 폴리인산 (300 ㎖)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 6 시간 동안교반하고, 반응 용액을 빙수 (3 ℓ)에 붓고, 침전된 고형물을 여과로 수집하였다. 고형물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이를 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 담갈색 고형물인 2-트리플루오로메틸-4-히드록시-8-메톡시퀴놀린을 포함하는 혼합물 (31.7 g)을 얻었다.

(2) 옥시염화인 (48.6 ㎖)을 전술한 화합물 (31.7 g)에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 얼음을 반응 용액에 첨가하고, 5 몰/ℓ의 수산화나트륨을 첨가하여 용액을 염기성으로 만들었다. 침전물을 여과로 수집하여 담갈색 고형물인 4-클로로-2-트리플루오로메틸-8-메톡시퀴놀린을 포함하는 혼합물 (34.2 g)을 얻었다.

(3) 피페라진 (25.8 g)을 130℃에서 용융시키고, 전술한 혼합물 (13.1 g)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고형물인 1-(2-트리플루오로메틸-8-메톡시-4-퀴놀릴)피페라진 (8.48 g)을 얻었다.

(4) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (0.933 g) 및 참고예 3의 표제 화합물 (0.891 g)을 사용하여 백색 고형물인 3-{(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-[4-(2-트리플루오로메틸-8-메톡시-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 (1.54 g)을 얻었다.

(5) 실시예 48(6)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (394 ㎎)을 사용하여 황색 분말인 표제 화합물 (109 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.34 (1H, m), 2.90-4.23 (17H, m), 4.48-4.81 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J=1.5, 7.2 ㎐), 7.36 (1H, s), 7.49-7.59 (2H, m), 9.15 (1H, brs), 10.16 (1H, brs), 10.77 (1H, brs).

실시예 51

3-{(2S,4S)-4-[4-(8-에톡시-2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·삼염산염의 합성

(1) 실시예 50(3)의 생성물(4.86 g)을 디클로로메탄에 용해시키고, 삼브롬화붕소 (7.39 ㎖)를 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고, 탄산수소나트륨을 첨가하여 pH를 8로 조절하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 담황색 고형물인 1-(2-트리플루오로메틸-8-히드록시-4-퀴놀릴)피페라진 (1.52 g)을 얻었다.

(2) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (0.648 g) 및 참고예 3의 표제 화합물 (0.595 g)을 사용하여 미황색 고형물인 3-{(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-[4-(2-트리플루오로메틸-8-히드록시-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 (1.30 g)을 얻었다.

(3) 수소화나트륨 (40 ㎎)을 DMF (1 ㎖)에 현탁시키고, 전술한 화합물 (291 ㎎)을 얼음 냉각하에 첨가하였다. 혼합물을 10 분간 교반하였다. 에틸 p-톨루엔설포네이트 (200 ㎎)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미황색 고형물인 3-{(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-[4-(8-에톡시-2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 (280 ㎎)을 얻었다.

(4) 실시예 47(5)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (280 ㎎)을 사용하여 황색 분말인 표제 화합물 (141 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.57 (3H, t, J=6.9 ㎐), 2.54 (1H, m), 3.02-4.17 (16H, m), 4.19-4.46 (3H, m), 4.51-5.18 (3H, m), 7.42 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.73-7.77 (2H, m), 9.33 (1H, brs), 10.94 (1H, brs).

실시예 52

3-{(2S,4S)-4-[4-(2-트리플루오로메틸-8-이소프로폭시-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·삼염산염의 합성

(1) 실시예 51(3)과 동일한 방법으로 실시예 51(2)의 생성물 (291 ㎎) 및 p-톨루엔설폰산 이소프로폭시 에스테르 (161 ㎎)를 사용하여 무색 오일인 3-{(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-[4-(2-트리플루오로메틸-8-이소프로폭시-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 (28 ㎎)을 얻었다.

(2) 실시예 29(2)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (28 ㎎)을 사용하여 황색 분말인 표제 화합물 (10 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.43 (3H, s), 1.45 (3H, s), 2.45 (1H, m), 3.04-3.26 (6H, m), 3.61-4.03 (10H, m), 4.22 (1H, m), 4.50-4.97 (4H, m), 7.40 (1H, m), 7.44 (1H, s), 7.67-7.69 (2H, m), 9.24 (1H, brs), 10.99 (1H, brs).

실시예 53

3-{(2S,4S)-4-[4-(8-트리플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·이염산염의 합성

(1) 실시예 47(1)과 동일한 방법으로 2-트리플루오로메틸아닐린 (5.10 g)을 사용하여 백색 분말인 8-트리플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸-4-히드록시퀴놀린 (0.345 g)을 얻었다.

(2) 실시예 47(2)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (345 ㎎)을 사용하여 오렌지색 오일인 4-클로로-8-트리플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린 (316 ㎎)을 얻었다.

(3) 실시예 47(3)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (316 ㎎)을 사용하여 황색 오일인 1-(8-트리플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)피페라진 (349 ㎎)을 얻었다.

(4) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (349 ㎎) 및 참고예 3의 표제 화합물 (261 ㎎)을 사용하여 백색 고형물인 3-{(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-[4-(8-트리플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 (513 ㎎)을 얻었다.

(5) 실시예 47(5)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (513 ㎎)을 사용하여 백색 분말인 표제 화합물 (365 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.26 (1H, m), 2.80-4.19 (17H, m), 4.30-4.72 (3H, m), 7.38 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J=7.9, 7.9 ㎐), 7.82 (1H, d, J=7.9 ㎐), 8.06 (1H, d, J=7.9 ㎐), 9.06 (1H, brs), 10.84 (1H, brs).

실시예 54

3-((2S,4S)-4-{4-[8-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·이염산염의 합성

(1) 실시예 51(2)의 생성물(345 ㎎)을 DMF (3 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨 (164 ㎎) 및 메탄설폰산 2,2,2-트리플루오로에틸 에스테르 (212 ㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일인 3-((2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-{4-[8-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 (283 ㎎)을 얻었다.

(2) 실시예 47(5)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (283 ㎎)을 사용하여 백색 분말인 표제 화합물 (19 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.34 (1H, m), 2.92-4.21 (17H, m), 4.49-4.79 (3H, m), 5.03 (2H, q, J=9.0 ㎐), 7.44 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=7.5 ㎐), 7.68 (1H, dd, J=7.5, 8.4 ㎐), 7.78 (1H, d, J=8.4 ㎐), 9.16 (1H, brs), 10.84 (1H, brs).

실시예 55

3-{(2S,4S)-4-[4-(2-트리플루오로메틸-6,8-디메톡시-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·이염산염의 합성

(1) 2,4-디메톡시아닐린 (30 g)을 벤젠 (400 ㎖)에 용해시키고, 에틸 트리플루오로아세토아세트산염 (34 ㎖) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 (3.7 g)을 첨가하였다. 혼합물을 21 시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 75% 폴리인산 (150 ㎖)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 1 몰/ℓ의 염산 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 에탄올을 잔류물에 첨가하고, 침전물을 여과로 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 오일인 2-트리플루오로메틸-4-히드록시-6,8-디메톡시퀴놀린 (12 g)을 얻었다.

(2) 실시예 46(2)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (12 g) 및 옥시염화인 (17 ㎖)을 사용하여 백색 고형물인 4-클로로-2-트리플루오로메틸-6,8-디메톡시퀴놀린 (13 g)을 얻었다.

(3) 실시예 46(3)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (13 g) 및 피페라진 (23 g)을 사용하여 담갈색 고형물인 1-(2-트리플루오로메틸-6,8-디메톡시-4-퀴놀릴)피페라진 (13 g)을 얻었다.

(4) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (1.2 g) 및 참고예 3의 표제 화합물 (0.900 g)을 사용하여 백색 분말인 3-{(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-[4-(2-트리플루오로메틸-6,8-디메톡시-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 (2.1 g)을 얻었다.

(5) 실시예 38(4)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (1.8 g)을 사용하여 담황색 분말인 표제 화합물 (1.4 g)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.25-2.43 (1H, m), 2.97-3.18 (3H, m), 3.25-4.20 (20H, m), 4.48-4.70 (3H, m), 6.84 (1H, d, J=2.4 ㎐), 6.95 (1H, d, J=2.4 ㎐), 7.38 (1H, s), 9.14 (1H, brs), 10.70 (1H, brs).

실시예 56

3-{(2S,4S)-4-[4-(3,5-디메틸-1-피라졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·삼염산염의 합성

(1) t-부틸 카르바자이트 (26.4 g)를 에탄올 (100 ㎖)에 용해시키고, 에탄올 (80 ㎖) 중의 1-에톡시카르보닐-4-피페리돈 (34.2 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 하루동안 교반하고, 5%의 탄소상 팔라듐 (2 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서1 atm의 수소하에 교반하였다. 탄소상 팔라듐을 여과로 제거하고, 4 몰/ℓ의 염산-디옥산 용액 (200 ㎖)을 여과액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가온하였다. 용액을 얼음으로 냉각시키고, 침전물을 여과로 수집하여 백색 결정인 1-에톡시카르보닐-4-히드라지노피페리딘·이염산염 (44.4 g)을 얻었다.

(2) 전술한 화합물 (2.9 g)을 메탄올 (10 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민 (3.1 ㎖) 및 아세틸아세톤 (1.1 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 포화 염수를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 10% 구연산 수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 오일인 1-에톡시카르보닐-4-(3,5-디메틸-1-피라졸릴)피페리딘 (2.69 g)을 얻었다.

(3) 전술한 화합물 (2.6 g)을 30% 브롬화수소 - 아세트산 (25 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 탄산칼륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출 용액을 탄산칼륨상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 오일인 4-(3,5-디메틸-1-피라졸릴)피페리딘 (1.12 g)을 얻었다.

(4) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (592 ㎎) 및 참고예 3의 표제 화합물 (901 ㎎)을 사용하여 백색 고형물인 3-{(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-[4-(3,5-디메틸-1-피라졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 (834 ㎎)을 얻었다.

(5) 전술한 화합물 (834 ㎎)을 메탄올 (20 ㎖) 및 클로로포름 (10 ㎖)에 용해시키고, 4 몰/ℓ의 염산-에틸 아세테이트 용액 (10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 백색 고형물인 표제 화합물 (415 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.90-2.55 (11H, m), 2.90-4.00 (10H, m), 4.24-4.80 (4H, m), 5.81 (1H, m), 9.12 (1H, brs), 10.89 (1H, brs).

실시예 57

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-5-페닐-1-피라졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·삼염산염의 합성

(1) 실시예 56(1)의 생성물(5.2 g)을 메탄올 (25 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민 (5.6 ㎖) 및 디벤조일아세톤 (3.2 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 및 포화 염수를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 10% 구연산 수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-에톡시카르보닐-4-(3-메틸-5-페닐-1-피라졸릴)피페리딘 (3.74 g)을 얻었다.

(2) 실시예 56(3)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (3.1 g)을 사용하여 결정인 4-(3-메틸-5-페닐-1-피라졸릴)피페리딘을 얻었다.

(3) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (0.796 g) 및 참고예 3의 표제 화합물 (0.901 g)을 사용하여 백색 고형물인 3-{(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-[4-(3-메틸-5-페닐-1-피라졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 (1.43 g)을 얻었다.

(4) 실시예 31(4)와 동일한 방법으로, 전술한 화합물 (1.42 g)을 사용하여 담황색 분말인 표제 화합물 (1.17 g)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.95-2.12 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.22-2.37 (1H, m), 2.87-3.27 (5H, m), 3.38-4.05 (9H, m), 4.33-4.76 (4H, m), 6.13 (1H, s), 7.42-7.57 (5H, m), 9.09 (1H, brs), 10.79 (1H, brs), 11.79 (1H, brs).

실시예 58

3-{(2S,4S)-4-[4-(3,5-디페닐-1-피라졸릴)피페리딘-1-일]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·이염산염의 합성

(1) 실시예 56(1)의 생성물(2.6 g)을 메탄올 (10 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민 (2.8 ㎖) 및 디벤조일메탄 (2.2 g)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 하루 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 및 물을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과로 수집하여 결정인 1-에톡시카르보닐-4-(3,5-디페닐-1-피라졸릴)피페리딘 (2.71 g)을 얻었다.

(2) 실시예 56(3)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (2.7 g)을 사용하여 결정인 4-(3,5-디페닐-1-피라졸릴)피페리딘 (2.14 g)을 얻었다.

(3) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (1.00 g) 및 참고예 3의 표제 화합물 (0.901 g)을 사용하여 무색 투명 오일인 3-{(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-[4-(3,5-디페닐-1-피라졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 (1.12 g)을 얻었다.

(4) 전술한 화합물 (1.12 g)을 메탄올 (20 ㎖) 및 클로로포름 (10 ㎖)에 용해시키고, 4 몰/ℓ의 염산-에틸 아세테이트 용액 (10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 백색 고형물인 표제 화합물 (0.804 g)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.00-2.70 (5H, m), 2.82-4.10 (12H, m), 4.37-4.80 (4H, m), 6.85 (1H, s), 7.25-7.63 (8H, m), 7.74-7.95 (2H, m)

실시예 59

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-트리플루오로메틸-1-페닐-5-피라졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·이염산염의 합성

(1) 에틸 트리플루오로아세트산염 (6.32 g)를 t-부틸 메틸 에테르 (10 ㎖)에 용해시키고, 28%의 나트륨 메톡시드-메탄올 용액 (9.40 g) 및 t-부틸 메틸 에테르 (20 ㎖) 중의 4-아세틸피리딘 (4.90 g) 용액을 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 22 시간 동안 교반하였다. 반응 용액의 pH가 약 4가 될 때까지 10% 구연산 수용액을 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 건조시키고, 황색 고형물인 4-트리플루오로아세토아세틸피리딘 (5.46 g)을 얻었다.

(2) 전술한 화합물 (760 ㎎)울 에탄올 (20 ㎖)에 현탁시키고, 페닐히드라진 (0.380 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 23 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 오일인 4-(3-트리플루오로메틸-1-페닐-5-피라졸릴)피리딘 (470 ㎎)을 얻었다.

(3) 전술한 화합물 (470 ㎎)을 아세토니트릴 (50 ㎖)에 용해시키고, 염화벤질 (0.380 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 디에틸 에테르를 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 여과로 수집하였다. 이를 에탄올 (30 ㎖)에 용해시키고, 붕수소화나트륨 (130 ㎎)을 얼음 냉각하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 오일인 1-벤질-4-(3-트리플루오로메틸-1-페닐-5-피라졸릴)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (142 ㎎)을 얻었다.

(4) 전술한 화합물 (142 ㎎) 및 포름산암모늄 (240 ㎎)을 메탄올 (20 ㎖)에 용해시키고, 10% 탄소상 팔라듐 (150 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기하에서 2 시간 동안 환류 가열하였다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 용액을 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 오일인 4-(3-트리플루오로메틸-1-페닐-5-피라졸릴)피페리딘 (90 ㎎)을 얻었다.

(5) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (90 ㎎) 및 참고예 3의표제 화합물 (90 ㎎)을 사용하여 백색 분말인 3-{(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-[4-(3-트리플루오로메틸-1-페닐-5-피라졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 (134 ㎎)을 얻었다.

(6) 실시예 33(5)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (134 ㎎)을 사용하여 백색 고형물인 표제 화합물 (96 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR (500 ㎒, DMSO-d₅) δ 1.90-2.30 (5H, m), 2.83-4.00 (13H, m), 4.46-4.71 (3H, m), 6.78 (1H, s), 7.57-7.62 (5H, m), 9.07 (1H, brs), 10.45 (1H, brs), 11.82 (1H, brs).

실시예 60

3-{(2S,4S)-4-[4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·이염산염의 합성

(1) 1-벤질옥시카르보닐이소니페코트산 (13.1 g), HOBT (11.4 g) 및 EDC 염산염 (11.4 g)을 테트라히드로푸란 (200 ㎖)에 용해시키고, 아닐린 (5.0 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 0.5 몰/ℓ의 염산을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 백색 고형물인 1-벤질옥시카르보닐이소니페코트산 아닐리드 (17.0 g)를 얻었다.

(2) 전술한 화합물 (2.00 g), 트리페닐포스핀 (3.10 g) 및 40% 디이소프로필아조디카르복실레이트 - 톨루엔 용액 (6.00 g)을 테트라히드로푸란 (50 ㎖)에 용해시키고, 트리메틸실릴아지드 (1.57 ㎖)를 얼음 냉각하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 일간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 및 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일인 1-벤질옥시카르보닐-4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페리딘 (4.09 g)을 얻었다.

(3) 전술한 화합물 (4.09 g)을 메탄올 (50 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 10% 탄소상 팔라듐 (420 ㎎)의 존재하에 1 atm의 수소하에 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 회색 고형물인 4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페리딘 (1.42 g)을 얻었다.

(4) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (0.757 g) 및 참고예 3의 표제 화합물 (0.901 g)을 사용하여 백색 고형물인 3-{(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-[4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 (1.07 g)을 얻었다.

(5) 전술한 화합물 (1.06 g)을 에탄올 (4 ㎖)에 용해시키고, 7.4 몰/ℓ 염산-에탄올 용액 (3 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 11 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하여 백색 분말인 표제 화합물 (0.688 g)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.93-2.34 (5H, m), 2.85-3.95 (13H, m), 4.43-4.77 (3H, m), 7.69 (5H, s), 9.12 (1H, brs), 10.74 (1H, brs), 12.04 (1H, brs).

실시예 61

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일]피페리디노}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·이염산염의 합성

(1) 이소니페코트산 (19.0 g)을 물 (150 ㎖) 및 1,4-디옥산 (300 ㎖)에 용해시키고, 1 몰/ℓ의 수산화나트륨 수용액 (150 ㎖) 및 디-t-부틸 디카보네이트 (35.3 g)를 얼음 냉각하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 1,4-디옥산을 감압하에 증발시키고, 5% 황산수소나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 침전된 고형물을 여과로 수집하여 백색 고형물인 1-t-부톡시카르보닐이소니페코트산 (33.0 g)을 얻었다.

(2) 전술한 화합물 (2.43 g), HOBT (1.95 g) 및 EDC 염산염 (2.44 g)을 DMF (50 ㎖)에 용해시키고, 4-플루오로아닐린 (1.00 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하여 백색 고형물인 4-플루오로페닐아미드 1-t-부톡시카르보닐이소니페코테이트 (2.82 g)를 얻었다.

(3) 실시예 60(2)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (2.82 g)을 사용하여 백색 고형물인 1-t-부톡시카르보닐-4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일]피페리딘 (0.916 g)을 얻었다.

(4) 실시예 36(2)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (916 ㎎)을 사용하여 담갈색 고형물인 4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일]피페리딘 (342 ㎎)을 얻었다.

(5) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (338 ㎎) 및 참고예 3의표제 화합물 (373 ㎎)을 사용하여 백색 분말인 3-((2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-{4-[1-(4-플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일]피페리디노}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 (514 ㎎)을 얻었다.

(6) 전술한 화합물 (512 ㎎)을 메탄올 (10 ㎖) 및 클로로포름 (5 ㎖)에 용해시켰다. 4 몰/ℓ 염산-디옥산 (3 ㎖)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 17 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하여 백색 고형물인 표제 화합물 (318 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR (500 ㎒, DMSO-d₆) δ 1.90-2.40 (5H, m), 2.70-3.95 (13H, m), 4.46-4.72 (3H, m), 7.52-7.55 (2H, m), 7.77-7.79 (2H, m), 9.09 (1H, brs), 10.57 (1H, brs), 11.92 (1H, brs).

실시예 62

3-{(2S,4S)-4-[4-(1H-인다졸-1-일)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·이염산염의 합성

(1) 2-플루오로벤즈알데히드 (2.48 g)를 메탄올 (20 ㎖)에 용해시키고, 실시예 56(1)의 생성물(8.2 g) 및 트리에틸아민 (7.5 ㎖)의 메탄올 (20 ㎖) 중의 용액을 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 포화 염수를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 10% 구연산 수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 요오드화구리 (I) (0.38 g) 및 테트라히드로푸란 (40 ㎖)을 잔류물에 첨가하였다. 또한, 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중의 칼륨 t-부톡시드 (3.8 g) 용액을 얼음 냉각하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 일간 교반하였다. 반응 용액을 10% 구연산 수용액 (20 ㎖)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 오일인 1-에톡시카르보닐-4-(1H-인다졸-1-일)피페리딘 (1.04 g)을 얻었다.

(2) 전술한 화합물 (0.90 g)을 30%의 브롬화 수소 - 아세트산 (10 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 4 일간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 수성 탄산칼륨으로 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출 용액을 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 오일인 4-(1H-인다졸-1-일)피페리딘 (0.42 g)을 얻었다.

(3) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (420 ㎎) 및 참고예 3의 표제 화합물 (570 ㎎)을 사용하여 무색 투명 오일인 3-{(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-[4-(1H-인다졸-1-일)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 (468 ㎎)을 얻었다.

(4) 전술한 화합물 (468 ㎎)을 메탄올 (10 ㎖) 및 클로로포름 (5 ㎖)에 용해시키고, 4 몰/ℓ의 염산-에틸 아세테이트 용액 (5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 백색 고형물인 표제 화합물 (283 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.00-2.70 (5H, m), 2.90-4.15 (12H, m), 4.42-4.80 (3H, m), 4.90-5.20 (1H, m), 7.17 (1H, t, J=7.4 ㎐), 7.42 (1H, t, J=7.3 ㎐), 7.67-7.85 (2H, m), 8.12 (1H, s).

실시예 63

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·이염산염의 합성

(1) 실시예 56(1)의 생성물(8.4 g)을 메탄올 (35 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민 (9.5 ㎖) 및 2'-플루오로아세토페논 (4.05 g)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 포화 염수를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 10%의 구연산 수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 요오드화구리 (I) (0.6 g) 및 테트라히드로푸란 (80 ㎖)을 잔류물에 첨가하고, 칼륨 t-부톡시드 (6 g)를 얼음 냉각하에 더 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 일 동안 교반하였다. 반응 용액을 10% 구연산 수용액 (40 ㎖)으로 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수, 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 오일인 1-에톡시카르보닐-4-(3-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘을 얻었다.

(2) 실시예 56(3)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (2.3 g)을 사용하여 오일인 4-(3-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘 (1.1 g)을 얻었다.

(3) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (710 ㎎) 및 참고예 3의 표제 화합물 (901 ㎎)을 사용하여 백색 고형물인 3-{(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-[4-(3-메틸-1H-인다졸-1-일)피페리딘-1-일]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 (793 ㎎)을 얻었다.

(4) 실시예 62(4)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (793 ㎎)을 사용하여 백색 고형물인 표제 화합물 (580 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.00-2.70 (8H, m), 2.92-4.27 (12H, m), 4.38-4.80 (3H, m), 4.80-5.12 (1H, m), 7.13 (1H, t, J=7.2 ㎐), 7.40 (1H, t, J=7.5 ㎐), 7.56-7.81 (2H, m), 9.15 (1H, brs), 10.80 (1H, brs), 12.14 (1H, brs).

실시예 64

3-{(2S,4S)-4-[4-(5-트리플루오로메틸-1-벤즈이미다졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·삼염산염의 합성

(1) 1-플루오로-4-트리플루오로메틸-2-니트로벤젠 (5.1 g)을 테트라히드로푸란 (100 ㎖)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (5.5 ㎖) 및 4-아미노-1-t-부톡시카르보닐피페리딘 (5.37 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용액을 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 1-t-부톡시카르보닐-4-(4-트리플루오로메틸-2-니트로페닐)아미노피페리딘을 얻었다.

(2) 전술한 화합물을 에탄올 (350 ㎖)에 용해시키고, 무수 염화주석 (II) (61 g)을 첨가하였다. 혼합물을 3 일간 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 반응 용액에 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-아미노-4-트리플루오로메틸페닐)아미노-1-t-부톡시카르보닐피페리딘 (3.58 g)을 얻었다.

(3) 트리메틸 오르토포르메이트 (12 ㎖) 및 p-톨루엔설폰산 (0.010 g)을 전술한 화합물 (1.5 g)에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 90 분간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 1-t-부톡시카르보닐-4-(5-트리플루오로메틸-1-벤즈이미다졸릴)피페리딘을 얻었다.

(4) 전술한 화합물을 트리플루오로아세트산 (10 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출 용액을 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 4-(5-트리플루오로메틸-1-벤즈이미다졸릴)피페리딘 (960 ㎎)을 얻었다.

(5) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (646 ㎎) 및 참고예 3의 표제 화합물 (601 ㎎)을 사용하여 백색 고형물인 3-{(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-[4-(5-트리플루오로메틸-1-벤즈이미다졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 (795 ㎎)을 얻었다.

(6) 실시예 60(5)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (791 ㎎)을 사용하여 백색 분말인 표제 화합물 (558 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.25-2.43 (3H, m), 2.60-2.78 (2H, m), 2.98-3.21 (3H, m), 3.27-4.15 (9H, m), 4.47-4.80 (3H, m), 4.91-5.07 (1H, m), 7.75 (1H, d, J=8.6 ㎐), 8.14 (1H, s), 8.28 (1H, d, J=8.6 ㎐), 8.96 (1H, s), 9.21 (1H, brs), 10.87 (1H, brs), 12.51 (1H, brs).

실시예 65

3-{(2S,4S)-4-[4-(5-트리플루오로메틸-2-메틸-1-벤즈이미다졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·삼염산염의 합성

(1) 실시예 64(2)의 생성물 (1.9 g)을 디클로로메탄 (15 ㎖)에 용해시키고, 아세트산 무수물 (0.500 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 4-(2-아세틸아미노-4-트리플루오로메틸페닐)아미노-1-t-부톡시카르보닐피페리딘을 얻었다.

(2) 전술한 화합물을 아세트산 (15 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출 용액을 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 ISOLUTE FLUSH SIL로 정제하여 1-t-부톡시카르보닐-4-(5-트리플루오로메틸-2-메틸-1-벤즈이미다졸릴)피페리딘을 얻었다.

(3) 전술한 화합물을 트리플루오로아세트산 (20 ㎖)에 용해시키고, 4 시간 동안 정치시켰다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출 용액을 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜 4-(5-트리플루오로메틸-2-메틸-1-벤즈이미다졸릴)피페리딘 (730 ㎎)을 얻었다.

(4) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (614 ㎎) 및 참고예 3의 표제 화합물 (601 ㎎)을 사용하여 백색 고형물인 3-{(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-[4-(5-트리플루오로메틸-2-메틸-1-벤즈이미다졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 (902 ㎎)을 얻었다.

(5) 실시예 31(4)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (898 ㎎)을 사용하여 백색 분말인 표제 화합물 (818 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.20-2.40 (3H, m), 2.87 (3H, s), 2.91-3.20 (5H, m), 3.25-4.20 (9H, m), 4.48-4.79 (3H, m), 4.95-5.09 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=8.6 ㎐), 8.11 (1H, s), 8.62 (1H, d, J=8.6 ㎐), 9.23 (1H, brs), 10.90 (1H, brs), 12.75 (1H, brs).

실시예 66

3-{(2S,4S)-4-[4-(6-플루오로-2-벤족사졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘의 합성

(1) 에탄올 (76 g) 및 클로로포름 (110 ㎖)의 혼합 용액에 염화아세틸 (107 ㎖)을 얼음 냉각하에 적가하였다. 30 분간 교반한 후, 클로로포름 (110 ㎖) 중의 1-벤질옥시카르보닐-4-시아노피페리딘 (12.2 g) 용액에 얼음 냉각하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시켜 백색 고형물인 1-벤질옥시카르보닐-4-(에톡시카르보이미도일)피페리딘 염산염 (15.4 g)을 얻었다.

(2) 전술한 화합물 (3.07 g) 및 2-아미노-5-플루오로페놀 (1.64 g)을 에탄올 (60 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 10 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 1.0 몰/ℓ의 염산을 잔류물에 첨가하였다.혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 연속적으로 세정하고, 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고형물인 1-벤질옥시카르보닐-4-(6-플루오로-2-벤족사졸릴)피페리딘 (2.51 g)을 얻었다.

(3) 실시예 33(3)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (2.50 g)을 사용하여 갈색 고형물인 4-(6-플루오로-2-벤족사졸릴)피페리딘 (1.46 g)을 얻었다.

(4) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (529 ㎎) 및 참고예 3의 표제 화합물 (601 ㎎)을 사용하여 백색 고형물인 3-{(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-[4-(6-플루오로-2-벤족사졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘 (879 ㎎)을 얻었다.

(5) 전술한 화합물 (874 ㎎)을 에탄올 (3 ㎖)에 용해시키고, 7.4 몰/ℓ의 염산 - 에탄올 용액 (1.5 ㎖)에서 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출 용액을 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 백색 분말인 표제 화합물 (213 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 1.52-1.63 (1H, m), 1.70-1.87 (2H, m), 2.02-2.23 (4H, m), 2.25-2.36 (1H, m), 2.68-3.12 (8H, m), 3.57-3.98 (3H, m), 4.40-4.71 (2H, m), 7.71-7.27 (1H, m), 7.66-7.76 (2H, m).

실시예 67

3-{(2S,4S)-4-[4-(6-메톡시-2-벤족사졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘·삼염산염의 합성

(1) 실시예 66(2)와 동일한 방법으로 실시예 66(1)의 생성물 (1.54 g) 및 2-아미노-5-메톡시페놀 (1.01 g)을 사용하여 갈색 오일인 1-벤질옥시카르보닐-4-(6-메톡시-2-벤족사졸릴)피페리딘 (1.61 g)을 얻었다.

(2) 실시예 33(3)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (1.60 g)을 사용하여 적갈색 고형물인 4-(6-메톡시-2-벤족사졸릴)피페리딘 (0.951 g)을 얻었다.

(3) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (557 ㎎) 및 참고예 3의 표제 화합물 (601 ㎎)을 사용하여 백색 고형물인 3-{(2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-[4-(6-메톡시-2-벤족사졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘(885 ㎎)을 얻었다.

(4) 전술한 화합물 (881 ㎎)을 에틸 아세테이트 (2 ㎖)에 용해시키고, 4 몰/ℓ의 염산-에틸 아세테이트용액 (4.3 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하여 백색 고형물인 표제 화합물 (780 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ 2.10-2.45 (6H, m), 2.91-4.08 (15H, m), 4.45-4.78 (3H, m), 6.96 (1H, dd, J=8.7, 2.3 ㎐), 7.34 (1H, d, J=2.3 ㎐), 7.59 (1H, d, J=8.7 ㎐), 9.13 (1H, brs), 10.72 (1H, brs), 12.08 (1H, brs).

실시예 68

3-((2S,4S)-4-{4-[3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-5-피라졸릴]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘·이염산염의 합성

(1) 실시예 59(2)와 동일한 방법으로 실시예 59(1)의 화합물 (1.54 g) 및 4-메톡시페닐히드라진 염산염 (1.36 g) 및 피리딘 (630 ㎖)을 사용하여 오일인 4-[3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-5-피라졸릴]피리딘 (2.26 g)을 얻었다.

(2) 실시예 59(3)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (2.26 g) 및 염화벤질 (1.63 ㎖)을 사용하여 피리디늄염을 얻고, 이를 붕수소화나트륨 (0.540 g)으로 환원시켜 오일인 1-벤질-4-[3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-5-피라졸릴]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (1.79 g)을 얻었다.

(3) 전술한 화합물 (1.65 g)을 디클로로메탄 (40 ㎖)에 용해시키고, 1-클로로에틸 카보네이트 (0.520 ㎖)를 얼음 냉각하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 메탄올 (30 ㎖)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 오일인 4-[3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-5-피라졸릴]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (1.10 g)을 얻었다.

(4) 실시예 29(1)과 동일한 방법으로 전술한 화합물 (1.05 g) 및 참고예 3의 표제 화합물 (0.890 g)을 사용하여 담황색 분말인 3-((2S,4S)-1-t-부톡시카르보닐-4-{4-[3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-5-피라졸릴]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘 (1.70 g)을 얻었다.

(5) 실시예 36(4)와 동일한 방법으로 전술한 화합물 (762 ㎎)을 사용하여 담황색 고형물인 표제 화합물 (648 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR (500 ㎒, DMSO-d₆) δ2.00-2.65 (2H, m), 2.78-4.10 (13H, m), 3.83 (3H, s), 4.46-4.72 (3H, m), 5.72 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.52-7.55 (2H, m), 7.07 (2H, d, J=8.9 ㎐), 7.45 (2H, d, J=8.9 ㎐), 9.04 (1H, brs), 10.35 (1H, brs).

전술한 실시예에서 얻은 화합물의 구조는 하기 표 1∼표 9에 기재하였다.

[표 5]

[표 6]

전술한 실시예의 방법과 유사한 방법에 의하여 하기 화합물을 합성할 수 있다.

3-[(S)-2-아미노-6-(4-벤젠설포닐페닐아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[N-(4-메탄설포닐페닐)-N-메틸아미노]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-메틸아미노]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[N-(5-시아노피리딘-2-일)-N-벤질아미노]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

1-[(S)-2-아미노-6-(4-메탄설포닐페닐아미노)헥사노일]피롤리딘,

1-[(S)-2-아미노-6-(5-시아노피리딘-2-일아미노)헥사노일]피롤리딘,

3-[(S)-2-아미노-6-(5,6-디시아노피리딘-2-일아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘,

3-[(S)-2-아미노-6-(3,4-디시아노페닐아미노)헥사노일]-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(4-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(5-시아노피리딘-2-일)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(5-니트로피리딘-2-일)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(5-카르복시피리딘-2-일)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-((S)-2-아미노-6-{4-[5-(에톡시카르보닐)피리딘-2-일]피페라진-1-일}헥사노일)-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(5-카르바모일피리딘-2-일)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(1-페닐-2-이미다졸릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(1-페닐-5-피라졸릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(3-메틸-1-페닐-5-피라졸릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-((S)-2-아미노-6-{4-[1-(피리딘-2-일)-5-피라졸릴]피페라진-1-일}헥사노일)-1,3-티아졸리딘,

3-((S)-2-아미노-6-{4-[4-(4-시아노페닐)-2-티아졸릴]피페라진-1-일}헥사노일)-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(1-이소퀴놀릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(4-시아노-1-이소퀴놀릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(4-퀴놀릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(2-메틸-4-퀴놀릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(2-트리플루오로메틸-6-메톡시-4-퀴놀릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(2-트리플루오로메틸-8-메톡시-4-퀴놀릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(6-클로로-2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(2-트리플루오로메틸-6,8-디메톡시-4-퀴놀릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(2-시아노-4-퀴놀릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(4-퀴나졸리닐)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(2-트리플루오로메틸-4-퀴나졸리닐)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(2-벤즈이미다졸릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(5-시아노-2-벤즈이미다졸릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(1-메틸-2-벤즈이미다졸릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(1-페닐-2-벤즈이미다졸릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(2-벤족사졸릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(5-시아노-2-벤족사졸릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(5-메톡시-2-벤족사졸릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(5-시아노-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(5-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(5-클로로-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(6-시아노-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(6-클로로-2-벤조티아졸릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(3-벤즈[d]이속사졸릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(5-시아노-3-벤즈[d]이속사졸릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(3-벤즈[d]이소티아졸릴)피페라진-1-일]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(1-페닐-5-피라졸릴)피페리디노]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(3-메틸-1-페닐-5-피라졸릴)피페리디노]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-((S)-2-아미노-6-{4-[1-(피리딘-2-일)-5-피라졸릴]피페리디노}헥사노일)-1,3-티아졸리딘,

3-((S)-2-아미노-6-{4-[4-(4-시아노페닐)-2-티아졸릴]피페리디노}헥사노일)-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(1-페닐-1H-테트라졸-5-일)피페리디노]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(2-벤즈이미다졸릴)피페리디노]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(2-벤즈이미다졸릴)피페리디노]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(5-시아노-2-벤즈이미다졸릴)피페리디노]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(1-메틸-2-벤즈이미다졸릴)피페리디노]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(1-페닐-2-벤즈이미다졸릴)피페리디노]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(2-벤족사졸릴)피페리디노]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(5-시아노-2-벤족사졸릴)피페리디노]헥사노일}-1,3-티아졸딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(5-메톡시-2-벤족사졸릴)피페리디노]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(5-클로로-2-벤족사졸릴)피페리디노]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(2-벤조티아졸릴)피페리디노]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(5-시아노-2-벤조티아졸릴)피페리디노]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(5-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페리디노]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(5-클로로-2-벤조티아졸릴)피페리디노]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(6-시아노-2-벤조티아졸릴)피페리디노]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(6-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페리디노]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(6-클로로-2-벤조티아졸릴)피페리디노]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(3-벤즈[d]이속사졸릴)피페리디노]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(5-시아노-3-벤즈[d]이속사졸릴)피페리디노]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(S)-2-아미노-6-[4-(3-벤즈[d]이소티아졸릴)피페리디노]헥사노일}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(5,6-디시아노-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-니트로-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(2-시아노-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(4-시아노-2-페닐페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(4-시아노-2-피리딜페닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(5-시아노-3-페닐-2-피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(1-페닐-2-피롤릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(4-메틸-1-페닐-2-피롤릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(2-피리딜)-2-피롤릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[4-메틸-1-(2-피리딜)-2-피롤릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(1,3-디메틸-5-피라졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(2-피리딜)-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[3-메틸-1-(2-메틸페닐)-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[3-메틸-1-(3-메틸페닐)-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[3-메틸-1-(4-메틸페닐)-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(2-메톡시페닐)-3-메틸-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(3-메톡시페닐)-3-메틸-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(2-클로로페닐)-3-메틸-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(3-클로로페닐)-3-메틸-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(2-시아노페닐)-3-메틸-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(3-시아노페닐)-3-메틸-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[3-메틸-1-(2-피리미디닐)-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[3-메틸-1-(4-피리미디닐)-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(2-이미다졸릴)-3-메틸-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[3-메틸-1-(2-옥사졸릴)-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[3-트리플루오로메틸-1-(2-피리딜)-5-피라졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(4-메틸-1-페닐-2-이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(2-피리딜)-2-이미다졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(3-피리딜)-2-이미다졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(4-피리딜)-2-이미다졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[4-메틸-1-(2-피리딜)-2-이미다졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[4-메틸-1-(3-피리딜)-2-이미다졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[4-메틸-1-(4-피리딜)-2-이미다졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(2-페닐-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[5-메틸-2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(5-페닐-4-옥사졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(2-메틸-5-페닐-4-옥사졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[5-(2-피리딜)-4-옥사졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[2-메틸-5-(2-피리딜)-4-옥사졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(2-메틸-5-페닐-4-티아졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[2-메틸-5-(2-피리딜)-4-티아졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(2-메틸-5-페닐-1H-이미다졸-4-일)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[2-메틸-5-(2-피리딜)-1H-이미다졸-4-일]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(4-시아노-1-나프틸)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(4-클로로-1-나프틸)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(4-트리플루오로메틸-1-나프틸)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(4-트리플루오로메틸-1-이소퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-시아노-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(2-시아노-8-메톡시-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(7-클로로-2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(2-트리플루오로메틸-7-히드록시-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[2,7-비스(트리플루오로메틸)-4-퀴놀릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(2-시아노-4-퀴나졸리닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(2-트리플루오로메틸-1,8-나프티리딘-4-일)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(2-트리플루오로메틸-1,6-나프티리딘-4-일)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(1H-인돌-2-일)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(1-페닐-1H-인돌-2-일)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(2-피리딜)-1H-인돌-2-일]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-인돌-2-일)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(1-페닐-2-벤즈이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(2-피리딜)-2-벤즈이미다졸릴]-1-피페라지닐}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(5-시아노-1-페닐-2-벤즈이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(5-메톡시-1-페닐-2-벤즈이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(5-클로로-1-페닐-2-벤즈이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(6-시아노-1-페닐-2-벤즈이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(6-메톡시-1-페닐-2-벤즈이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(6-클로로-1-페닐-2-벤즈이미다졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(5-메톡시-2-벤족사졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(5-클로로-2-벤족사졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(6-시아노-2-벤족사졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(6-메톡시-2-벤족사졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(6-클로로-2-벤족사졸릴)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(6-메톡시-2-옥사졸로[4,5-b]피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(6-시아노-2-옥사졸로[4,5-b]피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(5-시아노-2-옥사졸로[4,5-b]피리딜)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(1-메틸-2-페닐-1H-인돌-3-일)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(9-아크리디닐)-1-피페라지닐]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(2-페닐-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(5-메틸-2-페닐-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리디노}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[5-메틸-2-(2-피리딜)-1,2,4-트리아졸-3-일]피페리디노}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(5-페닐-4-옥사졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(2-메틸-5-페닐-4-옥사졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[5-(2-피리딜)-4-옥사졸릴]피페리디노}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[2-메틸-5-(2-피리딜)-4-옥사졸릴]피페리디노}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(5-페닐-4-이소옥사졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[5-(2-피리딜)-4-이소옥사졸릴]피페리디노}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(5-페닐-4-티아졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(2-메틸-5-페닐-4-티아졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[5-(2-피리딜)-4-티아졸릴]피페리디노}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[2-메틸-5-(2-피리딜)-4-티아졸릴]피페리디노}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(2-페닐-1-피롤릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[2-(2-피리딜)-1-피롤릴]피페리디노}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(2-페닐-1-이미다졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[2-(2-피리딜)-1-이미다졸릴]피페리디노}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(4-메틸-2-페닐-1-이미다졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[4-메틸-2-(2-피리딜)-1-이미다졸릴]피페리디노}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(4-메틸페닐)-1H-테트라졸-5-일]피페리디노}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(2-플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일]피페리디노}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(3-플루오로페닐)-1H-테트라졸-5-일]피페리디노}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-((2S,4S)-4-{4-[1-(2-피리딜)-1H-테트라졸-5-일]피페리디노}-2-피롤리지닐카르보닐)-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(1-페닐-2-벤즈이미다졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(5-시아노-1-페닐-2-벤즈이미다졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(5-클로로-1-페닐-2-벤즈이미다졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(5-메톡시-1-페닐-2-벤즈이미다졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(5-클로로-2-벤족사졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(5-시아노-2-벤조티아졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(5-메톡시-2-벤조티아졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(2-옥사졸로[4,5-b]피리딜)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(6-시아노-2-옥사졸로[4,5-b]피리딜)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(2-페닐-1-벤즈이미다졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(5-트리플루오로메틸-2-페닐-1-벤즈이미다졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘,

3-{(2S,4S)-4-[4-(5-시아노-2-페닐-1-벤즈이미다졸릴)피페리디노]-2-피롤리지닐카르보닐}-1,3-티아졸리딘.

비교 화합물 1로서 3-L-리실-1,3-티아졸리딘·이트리플루오로아세트산염은 하기와 같은 방법에 의하여 합성하였다.

50% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (8 ㎖)을 실시예 7(1)의 수지 (1209 ㎎)에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과로 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 얻은 잔류물을 ISOLUTE FLUSH C18로 정제하여 표제 화합물 (280 ㎎)을 얻었다.

MS (ESI) m/z: 218 [MH]⁺

본 발명의 화합물은 하기 실험예 1에 예시된 바와 같은 강력한 DPP-IV 억제 활성을 갖는다.

실험예 1(혈장 DPP-IV 억제 활성)

사람 및 래트의 혈장 DPP-IV 억제 활성을 형광 분석법 및 하기 표 10의 조건하에서 측정하였다. DPP-IV 특이성 형광 기질로서 Gly-Pro-MCA (펩티드 인스티튜트, 인코포레이티드)를 사용하고, 여러가지 농도의 테스트 물질을 포함하는 하기 조성의 반응 용액을 실온에서 60 분간 항온 처리하고, 계측 (SPECTRA FLUOR, 테칸 그룹, 리미티드)하여 형광 강도 (여기 360 ㎚ / 방출 465 ㎚)를 DPP-IV 활성으로 하였다.

래트 또는 사람 혈장 (10 배 희석액)	20 ㎕/웰
형광 기질 (100 μmol/ℓ)	20 ㎕/웰
테스트 물질	20 ㎕/웰
완충액 (0.003% Brij-35를 포함하는 PBS)	140 ㎕/웰
총량	200 ㎕/웰

용매 첨가군에 대한 억제율을 계산하고, IC₅₀값을 로지스틱 분석에 의하여 구하였다.

상기 방법에 의하여 구한 본 발명의 혈장 DPP-IV 억제 활성의 IC₅₀값을 하기 표 11 및 표 12에 기재하였다.

실시예 화합물 번호	사람 혈장 DPP-IV억제 활성 IC50(nM)	래트 혈장 DPP-IV억제 활성 IC50(nM)
5	28	19
6	34	29
7	15	13
13	66	40
14	29	18
28	35	49
비교 화합물 1	856	719

실시예 화합물 번호	사람 혈장 DPP-IV억제 활성 IC50(nM)	래트 혈장 DPP-IV억제 활성 IC50(nM)
40	0.63	0.72
48	0.25	0.37
55	0.24	0.30
56	0.91	1.17

비교 화합물 1은 WO99/61431에 포함된 화합물이다. 표 11에 기재한 바와 같이, 혈장 DPP-IV 억제 활성은 충분치 않다.

또한, 표 13에 기재한 바와 같이, JP-T-9-509921의 화합물 및 WO99/61431의 화합물의 혈장 DPP-IV 억제 활성은 충분치 않다.

공지 화합물	사람 혈장 DPP-IV 억제 활성 IC50(nM)
(S)-2-시아노-1-L-프롤릴피롤리딘·염산염	2.9
3-L-프롤릴-1,3-티아졸리딘	538

산업상 이용 가능성

상기의 실험예 및 약리 실험으로부터 본 발명은 강력한 DPP-IV 억제 활성을 나타내며, 당뇨병의 예방, 치료 또는 비만의 예방, 치료에 유용하다.

본 출원은 일본에서 출원된 특원 제2001-279084호 및 특원 제2001-304650호를 기초로 한 것이며, 이의 내용은 본 명세서에서 참고로 인용한다.

Claims (12)

1. 하기 화학식 I의 티아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염.

   화학식 I

   상기 화학식에서, X는 하기 화학식 I-a 또는 화학식 I-b로부터 선택된 치환체이며;

   Y는 메틸렌, 히드록시메틸렌, 황 원자, 설피닐 또는 설포닐이고;

   Z는 수소 원자 또는 시아노이며;

   단, X가 화학식 I-a의 치환체인 경우, Z는 수소 원자이며;

   화학식 I-a

   화학식 I-b

   여기서, m은 1 또는 2의 정수이고,

   n은 1∼5의 정수이고,

   X'은 수소 원자 또는 치환체(들)를 임의로 갖는 알킬이며,

   Y'은 -NR¹R²이며, 여기서 R¹은 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴 또는 치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴이고, R²는 수소 원자, 치환체(들)를 임의로 갖는 알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴, 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴 또는 치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴알킬이거나 또는 R¹및 R²는 서로 결합하여 탄소 및 1 이상의 질소를 갖고, 임의로 기타 이종 원자(들) 및 치환체(들)를 임의로 갖는 복소환을 형성할 수 있으며, 이러한 복소환에 치환체(들)를 임의로 갖는 방향족 고리가 임의로 치환되거나 또는 융합될 수 있으며,

   는 단일 결합 또는 이중 결합이며,

   A는 탄소 원자 또는 질소 원자이고,

   여기서 i) A가 탄소 원자인 경우, A는 히드록실기, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로 임의로 치환되며, ii) A가 질소 원자일 경우,는 단일 결합이고,

   Q는 하기 화학식 II 내지 화학식 XII의 화합물로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴이며,

   화학식 II

   화학식 III

   화학식 IV

   화학식 V

   화학식 VI

   화학식 VII

   화학식 VIII

   화학식 IX

   화학식 X

   화학식 XI

   화학식 XII

   단,

   (i) 화학식 II에서, a, b, c 및 d는 1∼3 개가 질소 원자(들)이고, 나머지는 탄소 원자(들)이거나 또는 이들 모두는 질소 원자이고,

   R^1a는 알킬, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴 또는 옥사졸릴이고, 여기서 이들 기는 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노로부터의 1 이상으로 임의로 치환되며,

   R^2a는 수소 원자, 알킬 또는 할로알킬이고, 단,

   (i-1) b가 질소 원자일 경우, R^2a는 존재하지 않으며,

   (i-2) c 및 d가 모두 질소 원자이고, a 및 b는 모두 탄소 원자이고, R^1a는 페닐이고, R^2a는 알킬인 경우, R^1a는 전술한 치환체 1 이상을 포함하며,

   (i-3) a 및 d가 모두 질소 원자이고, b 및 c가 모두 탄소 원자이고, R^1a는 치환되지 않은 페닐인 경우, R^2a는 알킬 또는 할로알킬이고,

   (i-4) a, b, c 및 d 모두가 질소 원자이고, R^1a는 페닐인 경우, (1) 화학식 I-b의 A는 탄소 원자이고, R^1a는 전술한 치환체를 갖지 않거나, 또는 (2) R^1a는 알킬 및 할로겐 중 1 이상으로 치환되며,

   (ii) 화학식 III에서, e 및 f 중 하나는 질소 원자이고, 다른 것은 탄소 원자이거나, 또는 모두는 탄소 원자이고,

   R³및 R⁴는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 수소 원자, 알킬, 페닐 또는 피리딜이고,

   (iii) 화학식 IV에서, j는 황 원자, 산소 원자 또는 질소 원자이며, h 및 i는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 질소 원자 또는 탄소 원자이고,

   R⁵및 R⁷은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 수소 원자, 페닐 또는 피리딜이며 [단, h가 질소 원자인 경우, R⁷은 존재하지 않음],

   R⁶은 수소 원자 또는 알킬이고 [단, i가 질소 원자인 경우, R⁶는 존재하지 않음],

   (iv) 화학식 V에서, k, l 및 n'은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 탄소 원자 또는 질소 원자이며, 여기서 1 이상은 탄소 원자이고,

   R⁸은 수소 원자, 페닐, 피리딜 또는 니트로이고 [단, n'이 질소 원자인 경우, R⁸은 존재하지 않음],

   R^8a는 수소 원자 또는 페닐이고,

   R⁹는 수소 원자, 할로알킬 또는 시아노이고,

   R¹⁰은 수소 원자 또는 시아노이고 [단, l이 질소 원자인 경우, R¹⁰은 존재하지 않음], 단,

   (iv-1) k 및 n'이 모두 질소 원자인 경우, (1) 화학식 I-b의 A는 질소 원자이며, R^8a, R⁹및 R¹⁰은 모두 수소 원자이거나, 또는 (2) R^8a는 페닐이고, R⁹은 할로알킬이고,

   (iv-2) k, l 및 n'이 모두 탄소 원자인 경우, R⁸은 페닐 또는 피리딜이고,

   (iv-3) k가 질소 원자이고, l 및 n'이 모두 탄소 원자인 경우, (1) R⁸은 페닐 또는 니트로이거나, 또는 (2) R⁹은 시아노이고,

   (iv-4) l이 질소 원자인 경우, k 및 n' 중 하나는 질소 원자이고,

   (v) 화학식 VI에서, p는 질소 원자 또는 탄소 원자이며,

   R¹¹은 수소 원자, 페닐 또는 피리딜이고 [단, p가 질소 원자인 경우, R¹¹은 페닐 또는 피리딜임],

   R¹²는 수소 원자 또는 알킬이며 [단, p가 질소 원자인 경우, R¹²는 존재하지 않음],

   R¹³및 R¹⁴가 모두 수소 원자이거나, 또는 이들 중 하나는 수소 원자인 경우, 다른 하나는 시아노, 알콕시 또는 할로겐이고,

   (vi) 화학식 VII에서, r 및 s 중 하나는 질소 원자이고, 다른 하나는 탄소 원자이며,

   R¹⁵는 수소 원자, 알킬 또는 페닐이고 [단, r이 질소 원자인 경우, R¹⁵는 존재하지 않음],

   R¹⁶은 수소 원자 또는 알킬이며 [단, s가 질소 원자인 경우, R¹⁶는 존재하지 않음],

   R¹⁷은 수소 원자, 할로알킬 또는 시아노이며,

   (vii) 화학식 VIII에서, r' 및 s'는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 탄소 원자 또는 질소 원자이지만, 단, 이들 중 1 이상은 질소 원자이며,

   R^15a는 수소 원자, 알킬 또는 페닐이며 [단, r'이 질소 원자인 경우, R^15a는 존재하지 않음],

   R^16a는 수소 원자 또는 알킬이고 [단, r' 및 s'이 모두 질소 원자인 경우, R^16a는 수소 원자임],

   R^17a는 수소 원자, 할로알킬 또는 시아노이고,

   (viii) 화학식 IX에서, t는 황 원자 또는 산소 원자이며,

   u는 탄소 원자 또는 질소 원자이고,

   R¹⁸및 R¹⁹는 모두 수소 원자이거나, 또는 이들 중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 시아노, 알콕시 또는 할로겐이며, 단,

   (viii-1) u가 탄소 원자인 경우, R¹⁸및 R¹⁹중 하나는 시아노, 알콕시 또는 할로겐이고,

   (viii-2) t가 황 원자인 경우, 화학식 I-b의 A는 탄소 원자이고, R¹⁹는 수소 원자이며, R¹⁸은 메톡시 또는 시아노이고,

   (viii-3) 화학식 I-b에서의 A가 질소 원자이고, t는 산소 원자이며,R¹⁹는 수소 원자이고, u가 탄소 원자인 경우, R¹⁸은 알콕시 또는 할로겐이고,

   (viii-4) 화학식 I-b에서의 A는 탄소 원자이고, R¹⁹는 수소 원자이며, u는 탄소 원자이고, t는 산소 원자인 경우, R¹⁸는 할로겐이며,

   (ix) 화학식 X에서, v, w, x 및 y는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 탄소 원자 또는 질소 원자이고, 단, 2 이상은 탄소 원자이고,

   R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵및 R²⁶은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 1∼3 개는 할로알킬, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 히드록시, 시아노 또는 할로겐이고, 나머지는 수소 원자(들)이고 [단, v가 질소 원자인 경우, R²⁰은 존재하지 않으며, w가 질소 원자인 경우, R²²는 존재하지 않고, x가 질소 원자인 경우, R²³은 존재하지 않고, y가 질소 원자인 경우, R²⁵는 존재하지 않음], 단,

   (ix-1) v가 질소 원자이고, w, x 및 y가 모두 탄소 원자인 경우, R²²는 할로알킬이고,

   (ix-2) v 및 w가 모두 질소 원자이며, x 및 y가 모두 탄소 원자인 경우, R²¹은 시아노이고,

   (ix-3) w가 질소 원자이고 v, x 및 y가 모두 탄소 원자인 경우, (1)R²¹은 수소 원자이며, R²⁰은 시아노이거나, (2) R²¹은 할로알킬이고, R²³은 히드록시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시 또는 2,2,2-트리플루오로에톡시이거나, (3) R²¹은 할로알킬이고, R²³및 R²⁵는 모두 메톡시이거나, (4) R²¹은 할로알킬이고, R²⁴는 히드록시, 클로로 또는 트리플루오로메틸이거나, (5) R²¹은 할로알킬이고, R²⁵는 히드록시 또는 트리플루오로메톡시이거나, (6) R²¹은 할로알킬이고, R²⁶은 메톡시이거나, 또는 (7) R²¹은 시아노이고, R²³은 메톡시이고,

   (x) 화학식 XI에서, R²⁷및 R²⁸은 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 할로알킬 또는 알콕시이다.
2. 제1항에 있어서, 화학식 I-a에서의 Y'는 -NR¹R²이고, 여기서 R¹은 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴 또는 치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴이며, R²는 수소 원자, 치환체(들)를 임의로 갖는 알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴, 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴 또는 치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴알킬이거나, R¹및 R²는 서로 결합하여 1 또는 2 개의 질소 원자(들) 또는 산소 원자(들)를 갖고 치환체(들)를 임의로 갖는 복소환을 형성할 수 있으며, 이러한 복소환에 치환체(들)를 임의로 갖는 방향족 고리가 임의로치환되거나 또는 융합될 수 있는 것인 티아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 X는 화학식 I-a의 치환체이며, Z는 수소 원자인 것인 티아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염.
4. 제1항에 있어서, 화학식 I의 X는 화학식 I-b의 치환체인 것인 티아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염.
5. 제3항에 있어서, 화학식 I-a의 Y'는 하기 화학식 II-a 내지 화학식 II-d로부터 선택된 치환체인 것인 티아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염.

   화학식 II-a

   화학식 II-b

   화학식 II-c

   화학식 II-d

   상기 화학식에서,는 단일 결합 또는 이중 결합이고, R²는 제1항에서 정의된 바와 같고, R^3a및 R^4a는 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 독립적으로 수소 원자, 치환체(들)를 임의로 갖는 알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴, 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴, 치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 니트로, -NR^5aR^6a, -NHSO₂R^7a, -OR^8b, -COOR^9a, -CONHSO₂R^10a, -SO₂OR^11a, -SO₂R^12a또는 -CONR^13aR^14a이며, 여기서 R^5a, R^6a, R^7a, R^8b, R^9a, R^10a, R^11a, R^12a, R^13a및 R^14a는 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 독립적으로 수소 원자, 치환체(들)를 임의로 갖는 알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 시클로알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 시클로알킬알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴, 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴, 치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴알킬 또는 할로알킬이고, R^5a및 R^6a, 및 R^13a및 R^14a는 서로 결합되어 탄소 및 1 이상의 질소를 갖고, 기타의 이종 원자(들)를 임의로 갖고, 치환체(들)를 임의로 갖는 복소환을 형성할 수 있으며,이러한 복소환에 치환체(들)를 임의로 갖는 방향족 고리가 임의로 치환되거나 또는 융합될 수 있으며, a', b', c', d', e', f' 및 g'는 모두 탄소 원자이거나 또는, 이들 중 임의의 1개 또는 2 개는 질소 원자(들)이고, 나머지는 탄소 원자(들)이고, m'는 0, 1, 2 또는 3이고, A'은 탄소 원자 또는 질소 원자이며, 단, i) A'이 탄소 원자인 경우, A'은 히드록실기, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로 치환될 수 있고, ii) A'이 질소 원자인 경우,은 단일 결합이다.
6. 제5항에 있어서, 상기 화학식 II-a, 화학식 II-b, 화학식 II-c 및 화학식 II-d의 R^3a및 R^4a는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각은 독립적으로 수소 원자, 치환체(들)를 임의로 갖는 알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴, 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴, 치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 니트로, -NR^5aR^6a, -NHSO₂R^7a, -OR^8b, -COOR^9a, -CONHSO₂R^10a, -SO₂OR^11a, -SO₂R^12a또는 -CONR^13aR^14a이며, 여기서 R^5a, R^6a, R^7a, R^8b, R^9a, R^10a, R^11a, R^12a, R^13a및 R^14a는 동일하거나 또는 상이하며, 각각은 독립적으로 수소 원자, 치환체(들)를 임의로 갖는 알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 시클로알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 시클로알킬알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴, 치환체(들)를 임의로 갖는 아릴알킬, 치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴,치환체(들)를 임의로 갖는 헤테로아릴알킬 또는 할로알킬이고, R^5a와 R^6a및 R^13a와 R^14a는 서로 결합하여 1 또는 2 개의 질소 원자(들) 또는 산소 원자(들)를 임의로 갖고, 치환체(들)를 임의로 갖는 복소환을 형성할 수 있으며, 이러한 복소환에 치환체(들)를 임의로 갖는 방향족 고리가 임의로 치환되거나 또는 융합될 수 있는 것인 티아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염.
7. 제3항에 있어서, Y는 황 원자이고, X'은 수소 원자인 것인 티아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염.
8. 제3항에 있어서, Y는 황 원자이고, X'는 수소 원자이며, Y'는 치환체(들)를 임의로 갖는 페닐아미노, 2-피리딜아미노 또는 4-(1-이소퀴놀릴)-1-피페라지닐인 것인 티아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나에 의한 티아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염 및 이의 약학적 허용 담체를 포함하는 약학적 조성물.
10. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나에 의한 티아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 DPP-IV 억제제.
11. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나에 의한 티아졸리딘 유도체 또는 이의 약학적 허용염을 활성 성분으로 하는 DPP-IV가 관여된 질환의 치료제.
12. 제11항에 있어서, DPP-IV가 관여된 질환은 당뇨병 또는 비만인 것인 치료제.