JPH0742309B2 - チアゾリジン誘導体 - Google Patents
チアゾリジン誘導体Info
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- JPH0742309B2 JPH0742309B2 JP62302987A JP30298787A JPH0742309B2 JP H0742309 B2 JPH0742309 B2 JP H0742309B2 JP 62302987 A JP62302987 A JP 62302987A JP 30298787 A JP30298787 A JP 30298787A JP H0742309 B2 JPH0742309 B2 JP H0742309B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬品として有用なチアゾリジン誘導体に関す
るものである。
るものである。
さらに詳しく述べれば、本発明はプロリルエンドペプチ
ダーゼ（Prolyl Endopeptidase、以下PEPという）阻害
活性を有し、健忘症治療剤として有用な、一般式 （式中のＡはグリシン、アラニン、β−アラニン及びフ
ェニルアラニンから選ばれるアミノ酸の残基であり、 はピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、モルホリン
及びチオモルホリンから選ばれる飽和異項環である）で
表されるチアゾリジン誘導体を提供するものである。
ダーゼ（Prolyl Endopeptidase、以下PEPという）阻害
活性を有し、健忘症治療剤として有用な、一般式 （式中のＡはグリシン、アラニン、β−アラニン及びフ
ェニルアラニンから選ばれるアミノ酸の残基であり、 はピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、モルホリン
及びチオモルホリンから選ばれる飽和異項環である）で
表されるチアゾリジン誘導体を提供するものである。
人口の高齢化に伴って老人医療の問題が重要視されてき
ている。なかでも老人性痴呆は社会的にも深刻な問題で
あることから効果的な治療剤の早急な開発が望まれてい
る。
ている。なかでも老人性痴呆は社会的にも深刻な問題で
あることから効果的な治療剤の早急な開発が望まれてい
る。
これまで健忘症や痴呆等の治療剤としては、脳血管拡張
作用などによる脳循環改善剤、脳細胞酸素消費量亢進作
用などによる脳代謝賦活剤等が用いられている。しかし
ながら、これらの薬剤は脳血管障害による痴呆には有効
であるが、その他の原因による痴呆には効果が確実でな
いことが難点とされていた。
作用などによる脳循環改善剤、脳細胞酸素消費量亢進作
用などによる脳代謝賦活剤等が用いられている。しかし
ながら、これらの薬剤は脳血管障害による痴呆には有効
であるが、その他の原因による痴呆には効果が確実でな
いことが難点とされていた。
PEPはプロリンを含む生理活性ペプチドや合成基質に作
用し、プロリンのカルボキシル側を特異的に切断する酵
素として知られている。この酵素は記憶と関係があると
されている。バゾプレシン（Vasopressin）やサイロト
ロピン放出ホルモン（Thyrotropin Releasing Hormone,
TRH）等を分解することから、この酵素の阻害活性と抗
健忘効果の関連性について種々検討が行われ、その結
果、PEP阻害剤は痴呆や健忘の治療剤となり得ることが
示唆されている（生化学、55巻、８号、831ペ−ジ、198
3年）。
用し、プロリンのカルボキシル側を特異的に切断する酵
素として知られている。この酵素は記憶と関係があると
されている。バゾプレシン（Vasopressin）やサイロト
ロピン放出ホルモン（Thyrotropin Releasing Hormone,
TRH）等を分解することから、この酵素の阻害活性と抗
健忘効果の関連性について種々検討が行われ、その結
果、PEP阻害剤は痴呆や健忘の治療剤となり得ることが
示唆されている（生化学、55巻、８号、831ペ−ジ、198
3年）。
これまで、PEPを阻害する化合物としては、 式 で表される化合物などが知られているが、これらの化合
物は本発明の化合物とは全く構造を異にするものである
（公開特許公報昭60-188317号）。
物は本発明の化合物とは全く構造を異にするものである
（公開特許公報昭60-188317号）。
本発明のようなチアゾリジン誘導体として、 式 で表される化合物〔ケミカルアブストラクツ（Chem.Abs
tr.）86巻、17号、117082v（1977年）〕、 式 で表される化合物〔ケミカルアブストラクツ（Chme.Abs
tr.）105巻、25号、227322s（1986年）〕、 式 式 および、式 で表される化合物〔ケミカルアブストラクツ（Chme.Abs
tr.）95巻、19号、169173f（1981年）、同、96巻、15
号、123303r（1982年）〕などが知られている。
tr.）86巻、17号、117082v（1977年）〕、 式 で表される化合物〔ケミカルアブストラクツ（Chme.Abs
tr.）105巻、25号、227322s（1986年）〕、 式 式 および、式 で表される化合物〔ケミカルアブストラクツ（Chme.Abs
tr.）95巻、19号、169173f（1981年）、同、96巻、15
号、123303r（1982年）〕などが知られている。
これらの化合物で一番目の化合物はマススペクトルにお
けるフラグメントの研究のために合成されたものであ
り、それ自体の薬理作用については全く記載されていな
い。また、二番目の化合物は肝疾患治療作用を示す一連
の化合物の製造中間体の一つとして用いられており、そ
れ自体の薬理作用については何も記載されていない。３
番目の化合物群は、血圧降下作用を示し、高血圧症治療
剤として有用な一連の化合物の一部として合成されたも
のであるが、本発明のようなPEP阻害活性に関しては全
く記載されていない。
けるフラグメントの研究のために合成されたものであ
り、それ自体の薬理作用については全く記載されていな
い。また、二番目の化合物は肝疾患治療作用を示す一連
の化合物の製造中間体の一つとして用いられており、そ
れ自体の薬理作用については何も記載されていない。３
番目の化合物群は、血圧降下作用を示し、高血圧症治療
剤として有用な一連の化合物の一部として合成されたも
のであるが、本発明のようなPEP阻害活性に関しては全
く記載されていない。
従来より健忘症や痴呆治療剤として用いられている脳循
環改善剤や脳代謝賦活剤はあまり効果が確実でないこと
から、新しい作用による抗健忘症治療剤の開発が望まれ
ていた。
環改善剤や脳代謝賦活剤はあまり効果が確実でないこと
から、新しい作用による抗健忘症治療剤の開発が望まれ
ていた。
本発明者らは従来の治療剤とは別の作用による健忘症治
療剤を見出すべく検討した結果、ある種のチアゾリジン
誘導体が強いPEP阻害活性を示し、目的が達成できるこ
とを見出した。
療剤を見出すべく検討した結果、ある種のチアゾリジン
誘導体が強いPEP阻害活性を示し、目的が達成できるこ
とを見出した。
本発明はこれらの知見に基づくものである。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジン誘導
体は強いPEP阻害活性を示し、毒性も低く、健忘症治療
剤として有用である。
体は強いPEP阻害活性を示し、毒性も低く、健忘症治療
剤として有用である。
本発明の前記一般式（Ｉ）において、Ａのアミノ酸の残
基としてはグリシン、アラニン、β−アラニン、フェニ
ルアラニンなどのアミノ酸の残基をあげることができ
る。また、 の飽和異項環としてはピロリジン、チアゾリジン、ピペ
リジン、モルホリン、チオモルホリンなどのような結合
窒素原子以外の異項原子を含むこともある５〜６員環の
飽和異項環をあげることができる。
基としてはグリシン、アラニン、β−アラニン、フェニ
ルアラニンなどのアミノ酸の残基をあげることができ
る。また、 の飽和異項環としてはピロリジン、チアゾリジン、ピペ
リジン、モルホリン、チオモルホリンなどのような結合
窒素原子以外の異項原子を含むこともある５〜６員環の
飽和異項環をあげることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物は新規な化合物であ
り、以下のようにして製造することができる。
り、以下のようにして製造することができる。
例えば、一般式 （式中のＡは前記と同じ意味をもつ）で表されるカルボ
ン酸またはその反応性官能的誘導体と、一般式 （式中の は前記と同じ意味をもつ）で表される環状アミンとを反
応させることにより製造することができる。
ン酸またはその反応性官能的誘導体と、一般式 （式中の は前記と同じ意味をもつ）で表される環状アミンとを反
応させることにより製造することができる。
本発明の製造方法において、出発原料として用いられる
式（II）および一般式（III）の化合物は公知化合物で
あり、市販品として入手できるか、あるいは文献記載の
方法により容易に製造することができる。
式（II）および一般式（III）の化合物は公知化合物で
あり、市販品として入手できるか、あるいは文献記載の
方法により容易に製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を一般式（II）のカルボ
ン酸と一般式（III）の化合物を用いて製造する場合は
縮合剤の存在下に反応を行うが、このような縮合剤とし
てはペプチド合成において一般に用いられる縮合剤、例
えばN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどが用
いられる。
ン酸と一般式（III）の化合物を用いて製造する場合は
縮合剤の存在下に反応を行うが、このような縮合剤とし
てはペプチド合成において一般に用いられる縮合剤、例
えばN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどが用
いられる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法において用い
られる一般式（II）の化合物の反応性官能的誘導体とし
ては、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性
エステルなどをあげることができる。
られる一般式（II）の化合物の反応性官能的誘導体とし
ては、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性
エステルなどをあげることができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物はＡのアミノ酸残基部分
およびチアゾリジン−４−カルボン酸部分において１〜
２個の不斉炭素を有するが、本発明においては、それぞ
れの不斉炭素上の置換基の配置がＲ、Ｓのいずれでも、
またそれらの混合物であってもよい。それぞれの光学活
性化合物は光学活性な化合物を出発原料として用い、立
体保持的に縮合することによって得ることができる。
およびチアゾリジン−４−カルボン酸部分において１〜
２個の不斉炭素を有するが、本発明においては、それぞ
れの不斉炭素上の置換基の配置がＲ、Ｓのいずれでも、
またそれらの混合物であってもよい。それぞれの光学活
性化合物は光学活性な化合物を出発原料として用い、立
体保持的に縮合することによって得ることができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は常法に従い、種々の医
薬品製剤とすることができる。すなわち、必要に応じて
賦形剤、崩壊剤、縮合剤、滑沢剤等の医薬品添加物を加
え、常法に従って調剤することにより種々の製剤、例え
ば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等とすることがで
きる。
薬品製剤とすることができる。すなわち、必要に応じて
賦形剤、崩壊剤、縮合剤、滑沢剤等の医薬品添加物を加
え、常法に従って調剤することにより種々の製剤、例え
ば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等とすることがで
きる。
本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物を健忘症治療剤とし
て使用する場合、その投与量は患者の年令、体重、性
別、症状の度合等により適宜決定されるが、概ね成人１
日当たり経口投与の場合50〜1000mg、非経口投与の場合
１〜500mgの範囲内で使用される。
て使用する場合、その投与量は患者の年令、体重、性
別、症状の度合等により適宜決定されるが、概ね成人１
日当たり経口投与の場合50〜1000mg、非経口投与の場合
１〜500mgの範囲内で使用される。
本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物はＮ−カルボベンゾ
キシ−Ｌ−グリシル−Ｌ−プロリルβ−ナフチルアミド
（以下Z-Gly-Pro-β‐NAという）を基質とした牛脳由来
プロリルエンドペプチダーゼに対する阻害活性測定試験
において、概ね、７×10-4〜２×10-6モル濃度で50％阻
害活性を示す。
キシ−Ｌ−グリシル−Ｌ−プロリルβ−ナフチルアミド
（以下Z-Gly-Pro-β‐NAという）を基質とした牛脳由来
プロリルエンドペプチダーゼに対する阻害活性測定試験
において、概ね、７×10-4〜２×10-6モル濃度で50％阻
害活性を示す。
特に１−｛（Ｒ）−（−）−３−（Ｎ−カルボベンゾキ
シ−β−アラニル）チアゾリジン−４−カルボニル｝ピ
ロリジンのIC50値は2.3×10-6モルである。このよう
に、本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物はPEP阻害活性
を示し、しかも毒性も低いので、安全で優れた健忘症治
療剤として有用な化合物である。
シ−β−アラニル）チアゾリジン−４−カルボニル｝ピ
ロリジンのIC50値は2.3×10-6モルである。このよう
に、本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物はPEP阻害活性
を示し、しかも毒性も低いので、安全で優れた健忘症治
療剤として有用な化合物である。
本発明をさらに詳細に説明するために以下に参考例およ
び実施例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化
合物の融点はすべて未補正である。
び実施例をあげる。なお、各参考例および実施例中の化
合物の融点はすべて未補正である。
参考例１ （Ｒ）−（−）−３−（Ｎ−カルボベンゾキシ−β−ア
ラニル）チアゾリジン−４−カルボン酸 β−アラニン1.78gを2N−水酸化ナトリウム水溶液10ml
に溶解し、氷冷下に撹拌しつつ、塩化カルボベンゾキシ
4.1gと2N−水酸化ナトリウム水溶液15mlとを同時に滴下
した。滴下後さらに室温で２時間撹拌したのち、ジエチ
ルエーテルで洗い、氷冷下に濃塩酸を加えて酸性とし
た。30分間放置したのち酢酸エチルで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去し、Ｎ−カルボベンゾキシ−β−アラ
ニン3.45g（77.4％）を得た。この無色透明粘稠な液体
を冷却放置して固化させ、ジエチルエーテル−石油エー
テルより再結晶して、無色針状結晶を得た。
ラニル）チアゾリジン−４−カルボン酸 β−アラニン1.78gを2N−水酸化ナトリウム水溶液10ml
に溶解し、氷冷下に撹拌しつつ、塩化カルボベンゾキシ
4.1gと2N−水酸化ナトリウム水溶液15mlとを同時に滴下
した。滴下後さらに室温で２時間撹拌したのち、ジエチ
ルエーテルで洗い、氷冷下に濃塩酸を加えて酸性とし
た。30分間放置したのち酢酸エチルで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去し、Ｎ−カルボベンゾキシ−β−アラ
ニン3.45g（77.4％）を得た。この無色透明粘稠な液体
を冷却放置して固化させ、ジエチルエーテル−石油エー
テルより再結晶して、無色針状結晶を得た。
得られたＮ−カルボキシ−β−アラニン2.23gとＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミド1.15gとをジオキサン20mlに溶
解し、冷却下に撹拌しつつ、N,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド2.06gとジオキサン5mlの溶液を滴下し
た。冷所に一夜放置した後、析出した結晶をろ去し、ろ
液を減圧下に濃縮した。残留油状物をジメトキシエタン
15mlに溶解し、氷冷下に撹拌しつつ（Ｒ）−（−）−チ
アゾリジン−４−カルボン酸1.33gを加えた。一夜放置
した後、減圧下に溶媒を留去し、残留物に水5mlを加
え、30分間かきまぜた後、酢酸エチルで抽出した。有機
層を1N−塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧
下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ベンゼン＝6/
4）で精製して無色針状晶の、（Ｒ）−（−）−３−
（Ｎ−カルボベンゾキシ−β−アラニル）チアゾリジン
−４−カルボン酸を得た。
ドロキシコハク酸イミド1.15gとをジオキサン20mlに溶
解し、冷却下に撹拌しつつ、N,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド2.06gとジオキサン5mlの溶液を滴下し
た。冷所に一夜放置した後、析出した結晶をろ去し、ろ
液を減圧下に濃縮した。残留油状物をジメトキシエタン
15mlに溶解し、氷冷下に撹拌しつつ（Ｒ）−（−）−チ
アゾリジン−４−カルボン酸1.33gを加えた。一夜放置
した後、減圧下に溶媒を留去し、残留物に水5mlを加
え、30分間かきまぜた後、酢酸エチルで抽出した。有機
層を1N−塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧
下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ベンゼン＝6/
4）で精製して無色針状晶の、（Ｒ）−（−）−３−
（Ｎ−カルボベンゾキシ−β−アラニル）チアゾリジン
−４−カルボン酸を得た。
参考例２ β−アラニンの代わりにＬ−フェニルアラニンを用いた
以外は参考例１と同様にして（Ｒ）−（−）−３−（Ｎ
−カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラニル）チアゾリ
ジン−４−カルボン酸を得た。
以外は参考例１と同様にして（Ｒ）−（−）−３−（Ｎ
−カルボベンゾキシ−Ｌ−フェニルアラニル）チアゾリ
ジン−４−カルボン酸を得た。
実施例１ １−｛（Ｒ）−（−）−３−（Ｎ−カルボベンゾキシ−
β−アラニル）チアゾリジン−４−カルボニル｝ピロリ
ジン（化合物Ａ） （Ｒ）−（−）−３−（Ｎ−カルボベンゾキシ−β−ア
ラニル）チアゾリジン−４−カルボン酸3.38gとＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミド1.15gとをジオキサン20mlに溶
解し、冷却下に撹拌しつつ、N,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド2.06gとジオキサン5mlの溶液を滴下し
た。冷所に一夜放置したのち、析出した結晶をろ去し、
ろ液を減圧下に濃縮した。残留油状物をジメトキシエタ
ン15mlに溶解し、氷冷下に撹拌しつつ、ピロリジン0.71
gを滴下した。１夜放置したのち減圧下に溶媒を留去
し、残留物に水5mlを加え、30分間かきまぜたのち、酢
酸エチルで抽出した。有機層を1N−塩酸、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢
酸エチル／ベンゼン＝6/4）で精製して無色針状結晶の
１−（（Ｒ）−（−）−３−（Ｎ−カルボベンゾキシ−
β−アラニル）チアゾリジン−４−カルボニル）ピロリ
ジンを得た。
β−アラニル）チアゾリジン−４−カルボニル｝ピロリ
ジン（化合物Ａ） （Ｒ）−（−）−３−（Ｎ−カルボベンゾキシ−β−ア
ラニル）チアゾリジン−４−カルボン酸3.38gとＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミド1.15gとをジオキサン20mlに溶
解し、冷却下に撹拌しつつ、N,N′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド2.06gとジオキサン5mlの溶液を滴下し
た。冷所に一夜放置したのち、析出した結晶をろ去し、
ろ液を減圧下に濃縮した。残留油状物をジメトキシエタ
ン15mlに溶解し、氷冷下に撹拌しつつ、ピロリジン0.71
gを滴下した。１夜放置したのち減圧下に溶媒を留去
し、残留物に水5mlを加え、30分間かきまぜたのち、酢
酸エチルで抽出した。有機層を1N−塩酸、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢
酸エチル／ベンゼン＝6/4）で精製して無色針状結晶の
１−（（Ｒ）−（−）−３−（Ｎ−カルボベンゾキシ−
β−アラニル）チアゾリジン−４−カルボニル）ピロリ
ジンを得た。
融点:103〜106℃ IR（KBr）:1720,1640,1630 cm-1 ▲〔α〕21 D▼＝−83.7°（ｃ＝1,MeOH） MS（EI）：C19H25O4N3S＝391.47 m/z 391(M+),266,206,168,91,70 実施例２ 対応する原料を用い、実施例１と同様に反応を行って下
記の化合物を合成した。
記の化合物を合成した。
１−｛（Ｒ）−（−）−３−（Ｎ−カルボベンゾキシ−
Ｌ−フェニルアラニル）チアゾリジン−４−カルボニ
ル｝ピロリジン（化合物Ｂ） MS（FAB）：C25H29O4N3S＝467.56 m/z 468(M+1)+,397,210,120 ３−｛（Ｒ）−（−）−３−（Ｎ−カルボベンゾキシ−
Ｌ−フェニルアラニル）チアゾリジン−４−カルボニ
ル｝チアゾリジン（化合物Ｃ） MS（FAB）：C24H27O4N3S2＝485.60 m/z 486(M+1)+,397,210,120 ４−｛（Ｒ）−（−）−３−（Ｎ−カルボベンゾキシ−
Ｌ−フェニルアラニル）チアゾリジン−４−カルボニ
ル｝チオモルホリン（化合物Ｄ） MS（FAB）：C25H29O4N3S2＝499.62 m/z 500(M+1)+,210,120 実施例３ PEP阻害活性測定実験 Z-Gly-Pro-β‐NAを基質として用い、牛脳由来PEPに対
する阻害活性を測定した。
Ｌ−フェニルアラニル）チアゾリジン−４−カルボニ
ル｝ピロリジン（化合物Ｂ） MS（FAB）：C25H29O4N3S＝467.56 m/z 468(M+1)+,397,210,120 ３−｛（Ｒ）−（−）−３−（Ｎ−カルボベンゾキシ−
Ｌ−フェニルアラニル）チアゾリジン−４−カルボニ
ル｝チアゾリジン（化合物Ｃ） MS（FAB）：C24H27O4N3S2＝485.60 m/z 486(M+1)+,397,210,120 ４−｛（Ｒ）−（−）−３−（Ｎ−カルボベンゾキシ−
Ｌ−フェニルアラニル）チアゾリジン−４−カルボニ
ル｝チオモルホリン（化合物Ｄ） MS（FAB）：C25H29O4N3S2＝499.62 m/z 500(M+1)+,210,120 実施例３ PEP阻害活性測定実験 Z-Gly-Pro-β‐NAを基質として用い、牛脳由来PEPに対
する阻害活性を測定した。
（測定方法） 10mMのEDTAと10mMの２−メルカプトエタノールを含む20
mMトリス塩酸緩衝液（20mM-Tris HCl Buffer,pH＝7.0）
0.7mlにPEP（約0.14u/ml）100μｌおよび各濃度（０、1
0-9〜10-4Ｍに調整した被験化合物の溶液100μｌを加
え、37℃で５分間プレインキュベーション（Preincubat
ion）した。次いでこれに100μｌの40％ジオキサンに溶
かした各々の濃度（5.0、2.5、1.25、0.625、0.3125m
M）の基質を加え、再び37℃で15分間インキュベーショ
ンを行い、酵素反応を進行させた。25％トリクロル酢酸
で反応を停止させ、3000r.p.mで10分間遠心分離を行
い、上清0.5mlを分取し、これに0.5mlの0.1％亜硝酸を
加え、さらに、３分後、0.05％のＮ−（１−ナフチル）
エチレンジアミンジヒドロクロリドエタノール溶液を加
えた。混合液を37℃で25分間放置した後、570nmでの吸
光度を測定し、次式によって各濃度での酸素活性を試算
し、それぞれの活性値から50％阻害濃度（IC50値）を求
めた。
mMトリス塩酸緩衝液（20mM-Tris HCl Buffer,pH＝7.0）
0.7mlにPEP（約0.14u/ml）100μｌおよび各濃度（０、1
0-9〜10-4Ｍに調整した被験化合物の溶液100μｌを加
え、37℃で５分間プレインキュベーション（Preincubat
ion）した。次いでこれに100μｌの40％ジオキサンに溶
かした各々の濃度（5.0、2.5、1.25、0.625、0.3125m
M）の基質を加え、再び37℃で15分間インキュベーショ
ンを行い、酵素反応を進行させた。25％トリクロル酢酸
で反応を停止させ、3000r.p.mで10分間遠心分離を行
い、上清0.5mlを分取し、これに0.5mlの0.1％亜硝酸を
加え、さらに、３分後、0.05％のＮ−（１−ナフチル）
エチレンジアミンジヒドロクロリドエタノール溶液を加
えた。混合液を37℃で25分間放置した後、570nmでの吸
光度を測定し、次式によって各濃度での酸素活性を試算
し、それぞれの活性値から50％阻害濃度（IC50値）を求
めた。
酵素活性単位（μmol/min/ml）＝ ΔOD×0.42×希釈率 （結果） 化合物 IC50 値 化合物 Ａ 2.3μＭ 化合物 Ｂ 24.5 μＭ 化合物 Ｃ 0.35mM 化合物 Ｄ 0.72mM
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＡＭ 31/54 ＡＥＤ 38/00 Ｃ１２Ｎ 9/99 9152−4Ｂ
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中のＡはグリシン、アラニン、β−アラニン及びフ
ェニルアラニンから選ばれるアミノ酸の残基であり、 はピロリジン、チアゾリジン、ピペリジン、モルホリン
及びチオモルホリンから選ばれる飽和異項環である）で
表されるチアゾリジン誘導体。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP62302987A JPH0742309B2 (ja) | 1987-11-30 | 1987-11-30 | チアゾリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62302987A JPH0742309B2 (ja) | 1987-11-30 | 1987-11-30 | チアゾリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01143897A JPH01143897A (ja) | 1989-06-06 |
| JPH0742309B2 true JPH0742309B2 (ja) | 1995-05-10 |
Family
ID=17915569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62302987A Expired - Lifetime JPH0742309B2 (ja) | 1987-11-30 | 1987-11-30 | チアゾリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0742309B2 (ja) |
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-
1987
- 1987-11-30 JP JP62302987A patent/JPH0742309B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| JPH01143897A (ja) | 1989-06-06 |
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