JPH02207070A - アミノ酸イミド誘導体、それを含有する医薬及び該化合物の製造中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は下記一般式（１）で表わされるアミノ酸イミド
誘導体、それを含有する脳ＷＩ環・脳代謝・記憶改善剤
及び該化合物の製造中間体に関する。

（式中、＋ｎ１ｉＯから５の整数を表わす、）のいずれ
かを示し、ｎは１または２を示し、Ｘ及びＹは同−又は
異なってそれぞれメチレン基又は硫黄原子を示す、ただ
し、Ａが式 〔式中。

Ａは式 である場合ｆ１は２であり、八が式 でありｎが１．　　Ｘが硫黄原子である場合、Ｙはメチ
レン基を示す、〕 ［従来技術及び発明が解決しようとする課１１１］高の
化社会の到来に伴い脳血管障害、Ｉ＆１ｖａ環障害、脳
障害Ｒ１￥、記憶障害等を原因又は症状とする種々の老
人性痴呆症が社会問題化しており、これら俟患に対して
有用な治療剤、予防剤の創製が望まれている。最近の臨
床報告（Ｍ、’　　Ｆ、　　Ｍ　ａ　ｚｕｒｅｋ　　ら
、　　　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、　　　３６．　１１３３
　（１９８６））によると、老人性痴呆症患者の脳にお
いて、記憶や神経伝達に関与するペプチドのＲ’ｌｆな
低下が認められている。

プロリルエンドペプチダーゼは、パップレシンなどプロ
リンを含む脳内神経ペプチドを分解し、不活化すること
から、プロリルエンドペプチダーゼを阻害する化合物は
、抗健忘作用を示すことが知られている（特開昭６２−
２０１８７７号１日薬埋誌、南里ら、ｌ旦、３２３　（
１９８７）、同誌、１１１ら、　月−９，２４３（１９
８７））。

一方、脳血管［Ｆの治療薬としては、脳循環改善剤１Ｍ
４血管拡張剤、脳代謝改善剤等が臨床上用いられている
が、これらの薬剤は自覚症状の改善は認められているも
のの、神経症状群、日常生活動作障害の改善率は低い、
従って、脳代謝改善作用とプロリルエンドペプチダーゼ
阻害による抗健忘作用を併せ持つ薬物が望まれている。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、プロリルエンドペプチダーゼ阻害作用と
脳循環・脳代謝改善作用の両件用を併せ持つ新規な脳ｍ
環・脳代謝・記憶改善剤を創製すべくａ意研究を行い１
本発明を完成するに至った。

本発明における「低級アルキル」とはメチル。

エチル、　プロピル、　イソプロピル、　ブチル、　５
ＯＣ−ブチル、イソブチル、　し−ブチルを意味する。

本発明化合物（１）は以下の通り製造することができる
。

一般式（ＩＩＩ） （式中、ｎ及びＸは前記と同、ｔｆｉであり、Ｒは水素
原子又は低級アルキル基を示す、）で表わされる環状ア
覧ノ酸化合物と、−数式（ＩＶ）Ａ−Ｂ　　　　　　　
　　　　（ｆＶ）（式中、Ａは前記と同意株であり、Ｂ
はハロゲン原子、低級アルコキシ基又は水酸基を示す、
）で表わされる酸ハロゲン化合物、エステル又はカルボ
ン酸とを反応させることにより一般式（■）（式中、Ａ
、　　ｎ、　　Ｘ及びＲは前記と同意鵡である。

）で表わされるＮ−ｆｉ換環状アミノａｔ４導体が得ら
れる。

一般式（ＩＶ）の化合物の中、Ｂがハロゲン原子又は低
級アルコキシ基の場合、塩基の存在下又は非存在下で一
般式（ＤＩ）の化合物と縮合させることができる。また
、Ｂが水酸基の場合、縮合剤としてカルボジイミド類を
使用するのが好ましい。

反応に用いられる塩基としてはアルカリ金属の水酸化物
又は炭酸塩、　トリアルキルアミン、芳香族アミン等が
挙げられ、例えば水閘化ナトリウム、水階化カリウム等
が好ましく、カルボジイミド類としては１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（Ｗ
ＳＣ）又はその塩ａｍ、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）等が好ましい０反応温度は一
２０〜２００℃であり、溶媒は反応に関与しないもので
あればいずれでもよい、Ｎ−置換環状アミノ酸誘導体（
ＩＩ）のうち、Ｒが低級アルキル基の場合、該化合物を
加水分解してＲが水素原子である遊離のカルボン酸とす
ることができる。

こうして得られる本発明化合物の製造中間体であるＮ−
置ｔｇ＆環状アミノ酸誘導体（ＩＩ）の代表的なものと
して次の化合物が挙げられる。これらの化合物はプロリ
ルエンドペプチダーゼ阻害作用及び抗低酸素作用を有す
る。

・１−（４−フェニルブタノイル）−ＤＬ−ピペリジン
−２−イルカルボン酸エチルエステル・１−（４−フェ
ニルブタノイル）−Ｌ−ピペリジン−２−イルカルボン
酸エチルエステル・１−（４−フェニルブタノイル）　
−〇Ｌ−ピペリジンー２−イルカルボン酸 ・１−（４−フェニルブタノイル）−Ｌ−ピペリジン−
２−イルカルボン酸 ・４−（４−フェニルブタノイル）−ＤＬ−１゜４−チ
アサン−３−イルカルボン酸エチルエステル ・４−（４−フェニルブタノイル）−ＤＬ−１゜４−チ
アイン−３−イルカルボン陵 ・４−（３−フェニルプロピオニル）−ＤＬ−１゜４−
チアサン−３−イルカルボン酸ブチルエステル ・４−（３−フェニルプロピオニル）−ＤＬ−１゜４−
チアサン−３−イルカルボ２階 ・１−（５−フェニルペンタノイル）−ＤＬ−ピペリジ
ン−２−イルカルボン酸エチルエステル・１−（５−フ
ェニルペンタノイル）−ＤＬ−ピペリジン−２−イルカ
ルボン酸 ・１−　（６−フェニルヘキサノイル）　−ＤＬ−ピペ
リジン−２−イルカルボン酸プロピルエステル・１−　
（６−フェニルヘキサノイル）−ＤＬ−ピペリジン−２
−イルカルボン酸 ・１−　［４−（２−チエニルブタノイル）］−］Ｌ−
プロリンメチルエステ ル１−　［４−（２−チエニルブタノイル）］−］Ｌ−
プロリ ン３−［４−（２−チエニルブタノイル）］−り一チオ
プロリンエチルエステル ・３−　［４−（２−チエニルブタノイル）］−り一チ
オプロリン ・１−　［４−（２−チエニルブタノイル）］−］ＤＬ
−ピペリジンー２−イルカルボン酸ブチルエステ ル１−　［４−（２−チエニルブタノイル）］−］ＤＬ
−ピペリジンー２−イルカルボン 酸４−　［４−（２−チエニルブタノイル）］−］ＤＬ
−１．４−チアザンー３−イルカルボン酸エチルエステ ル４−　Ｃ４−（２−チエニルブタノイル）］−］ＤＬ
−１．４−チアザンー３−イルカルボン酸３−　［３−
（２−チエニルプロピオニル）］−］Ｌ−チオプロリ ン１−　［３−（２−チエニルプロピオニル）］−］Ｄ
Ｌ−ピペリジンー２−イルカルボン酸メチルエステ ル１−　［３−（２−チエニルプロピオニル）］−］Ｄ
Ｌ−ピペリジンー２−イルカルボン酸１−　ＣＦ）−（
２−チエニルペンタノイル）］−］Ｌ−プロリンエチル
エステ ル１−　［５−（２−チエニルペンタノイル）］−］Ｌ
−プロリ ン３−　［６−（２−チエニルヘキサノイル）］−］Ｌ
−チオプロリンメチルエステ ル３−　（６−（２−チエニルヘキサノイル）］−］Ｌ
−チオプロリ ン４−　［６−（２−チエニルヘキサノイル）］−］〇
Ｌ−１．４−チアザンー３−イルカルボン酸メチルエス
テ ル４−　［６−（２−チエニルヘキサノイル）］−］Ｄ
Ｌ−１．４−チアザンー３−イルカルボン酸ｌ−（２−
ナフチルアセチル）−Ｌ−プロリンメチルエステル ・１−　（２−ナフチルアセチル）−Ｌ−プロリン・３
−（２−ナフチルアセチル）−Ｌ−チオプロリンエチル
エステル ・３−（２−ナフチルアセチル）−Ｌ−チオプロリン ・１−（２−ナフチルアセチル）　−〇Ｌ−ピペリジン
ー２−イルカルボン酸エチルエステル・１−（２−ナフ
チルアセチル）−ＤＬ−ピペリジン−２−イルカルボン
酸 ・４−（２−ナフチルアセチル）−ＤＬ−１，４−チア
サン−３−イルカルボン酸エチルエステル・４−（２−
ナフチルアセチル）　−ＤＬ−１，４−チアサン−３−
イルカルボン１ｌｌ）・１−（２−ナフタレンカルボニ
ル）−Ｌ−プロリン ・１−（２−ナフタレンカルボニル）−ＤＬ−ビベリジ
ン−２−イルカルボン酸 ・３−　［３−（２−ナフチルプロピオニル）］−］Ｌ
−チオプロリンエチルエステ ル３−　［３−（２−ナフチルプロピオニル）］−］Ｌ
−チオプロリ ン３−　［４−（２−ナフチルブタノイル）］−］ＤＬ
−ピペリジンー２−イルカルボン酸エチルエステ ル３−　［４−（２−ナフチルブタノイル）］−］ＤＬ
−ピペリジンー２−イルカルボン 酸１−　［５−（２−ナフチルペンタノイル）］−］Ｌ
−プロリンメチルエステ ル１−　［６−（２−ナフチルヘキサノイル）］−］Ｌ
−プロリ ン３−　（１−インダノン−２−イルアセチル）−Ｌ−
チオプロリンエチルエステル ・３−（１−インダノン−２−イルアセチル）−Ｌ−チ
オプロリン ・１−（１−インダノン−２−イルアセチル）−Ｌ−プ
ロリンメチルエステル ・１−（１−インダノン−２−イルアセチル）−Ｌ−プ
ロリン ・１−　（１−インダノン−２−イルアセチル）−ＤＬ
−ピペリジン−２−イルカルボン酸エチルエステル ・１−　（１−インダノン−２−イルアセチル）−ＤＬ
−ピペリジン−２−イルカルボン酸・４−　（１−イン
ダノン−２−イルアセチル）−〇Ｌ−１．４−チアザン
ー３−イルカルボン酸エチルエステル ・４−　（１−インダノン−２−イルアセチル）−ＤＬ
−１，４−チアイン−３−イルカルボン酸・１−（１−
インダノン−２−イルカルボニル）−ＤＬ−ピペリジン
−２−イルカルボン酸・１−　［３−（１−インダノン
−２−イルプロピオニル））−Ｌ−プロリンメチルエス
テル・１−　［３−（１−インダノン−２−イルプロピ
オニル）］−］Ｌ−プロリ ン１−　［４−（１−インダノン−２−イルブタノイル
）］−］ＤＬ−ピペリジンー２−イルカルボン酸エチル
エステ ル１−　［４−（１−インダノン−２−イルブタノイル
）］−］ＤＬ−ピペリジンー２−イルカルボン 酸１−　［５−（１−インダノン−２−イルペンタノイ
ル）］　−］ＤＬ−ピペリジンー２−イルカルボン 酸３−　［６−（１−インダノン−２−イルヘキサノイ
ル）］−］Ｌ−チオプロリ ン−置換環状アミノ酸誘導体（■）とチアゾリジン又は
ピロリジンとを縮合させることにより本発明化合物（１
）が１！１造される。

使用される縮合剤としては一般に用いられるものでよく
、好ましくはＷＳＣ，ＷＳＣ−ＨＣＩ又はＤＣＣ等のカ
ルボジイミド類である。ｒＢ媒としでは反応に関与しな
いものであればいずれでもよいが、好ましくは塩化メチ
レン、クロロホルム。

テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられ反応温度
は一２０〜８０℃、好ましくは０〜４０℃である。

また、他の方法、例えば酸クロリド法、混合酸無水物法
など一般に常用されている方法（ペプチド合成の基礎と
実験、東屋ら、Ａ善（１９８５））によってもよい、原
料化合物の環状アミノ酸化合物（ｍ）がＤＬ体、５体で
ある場合、本発明化合物（１）及びＮ−１換環状アミノ
ａｔｓ導体（■）はそれぞれ対応するＤ　Ｌ、体、５体
が製造される。

こうして得られる本発明化合物（１）の代表的なものと
して次の化合物が挙げられる。

・１−　［１−（４−フェニルブタノイル）　−ＤＬ−
ピペリジン−２−イルカルボニル］ピロリジン・３−　
［１−（４−フェニルブタノイル）　−ＤＬ−ピペリジ
ン−２−イルカルボニル］チアゾリジン ・１−　［１−（４−フェニルブタノイル）−Ｌ−ピベ
リジン−２−イルカルボニル］ピロリジン・３−　［１
−（４−フェニルブタノイル）−Ｌ−ビペリジン−２−
イルカルボニル］チアゾリジン・１−　［４−（４−フ
ェニルブタノイル）　−ＤＬ−１，４−チアザン−３−
イルカルボニル］ビロリジン ・３−　［４−（４−フェニルブタノイル）−〇Ｌ−１
，４−チアザンー３−イルカルボニル］チアゾリジン ・１−　［４−（３−フェニルプロピオニル）−ＤＬ−
１，４−チアサン−３−イルカルボニル］ピロリジン ・３−　［４−（３−フェニルプロピオニル）−ＤＬ−
１，４−チアサン−３−イルカルボニル］チアゾリジン ・１−　Ｃ１−（５−フェニルペンタノイル）−ＤＬ−
ピペリジン−２−イルカルボニル］ピロリジン ・３−　［１−（５−フェニルペンタノイル）−ＤＬ−
ピペリジン−２−イルカルボニル］チアゾリジン ・１−　［、ｔ−（６−フェニルヘキサノイル）−ＤＬ
−ピペリジン−２−イルカルボニル］ピロリジン ・３−　［１−（６−フェニルヘキサノイル）−ＤＬ−
ピペリジン−２−イルカルボニル］チアゾリジン ・１−（１−［４−（２−チエニルブタノイル）］−］
Ｌ−プロリルピロリジン ・３−　（１−［４−（２−チエニルブタノイル）］−
］Ｌ−プロリルチアゾリジン ・１−　（３−［４−（２−チエニルブタノイル）］−
］Ｌ−チオプロリルピロリジン ・３−　（３−［４−（２−チエニルブタノイル）］−
］Ｌ−チオプロリルチアゾリジン ・１−　（１−［４−（２−チエニルブタノイル）］−
］ＤＬ−ピペリジンー２−イルカルボニルピロリジン ・３−　（１−［４−（２−チエニルブタノイル）］−
］ＤＬ−ピペリジンー２−イルカルボニルチアゾリジン ・１−　＜４−　［４−（２−チエニルブタノイル）】
−ＤＬ−１，４−チアサン−３−イルカルボニル）ピロ
リジン ・３−　（４−［４−（２−チエニルブタノイル）］−
］ＤＬ−１．４−チアザンー３−イルカルボニルチアゾ
リジン ・１−　（３−［３−（２−チエニルプロピオニル）］
−］Ｌ−チオプロリルピロリジン ・３−　（３−［３−（２−チエニルプロピオニル）］
−］Ｌ−チオプロリルチアゾリジン ・１−　＜１−［３−（２−チエニルプロピオニル）］
　−］ＤＬ−ピペリジンー２−イルカルボニルピロリジ
ン ・３−　（１−［３−（２−チエニルプロピオニル）］
−］ＤＬ−ピペリジンー２−イルカルボニルチアゾリジ
ン ・１−　（１−［５−（２−チエニルペンタノイル）］
−］Ｌ−プロリルピロリジン ・３−　（１−［５−（２−チエニルペンタノイル）］
−］Ｌ−プロリルチアゾリジン ・１−　（３−［６−（２−チエニルヘキサノイル）］
−］Ｌ−チオプロリルピロリジン ・３−　（３−［６−（２−チエニルヘキサノイル）］
−］Ｌ−チオプロリルチアゾリジン ・１−　（４−［６−（２−チエニルヘキサノイル）］
−］ＤＬ−１．４−チアザンー２−イルカルボニルピロ
リジン ・３−　（４−［Ｑ−（２−チエニルヘキサノイル）］
−］ＤＬ−１．４−チアザンー２−イルカルボニルチア
ゾリジン ・１−　［１−（２−ナフチルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］ピロリジン ・３−　［１−（２−ナフチルアセチル）−Ｌ−プロリ
ル］チアゾリジン ・ｌ−［３−（２−ナフチルアセチル）−Ｌ−チオプロ
リル］ピロリジン ・１−　［（２−ナフチルアセチル）−ＤＬ−ピペリジ
ン−２−イルカルボニル］ピロリジン・３−　［１−（
２−ナフチルアセチル）−ＤＬ−ピペリジン−２−イル
カルボニル］チアゾリジン・１−　［４−（２−ナフチ
ルアセチル）−ＤＬ−１，４−チアサン−３−イルカル
ボニル］ピロリジン ・３−　［４−（２−ナフチルアセチル）−ＤＬ−１．
４−チアサン−３−イルカルボニル］チアゾリジン ・１−　［１−（２−ナフタレンカルボニル）−Ｌ−プ
ロリル］ピロリジン ・３−　［１−（２−ナフタレンカルボニル）−Ｌ−プ
ロリル］チアゾリジン ・１−　［１−（２−ナフタレンカルボニル）−ＤＬ−
ピペリジン−２−イルカルボニル］ピロリジン ・３−　［１−（２−ナフタレンカルボニル）−ＤＬ−
ピペリジン−２−イルカルボニル］チアゾリジン ・１−　（３−［３−（２−ナフチルプロピオニル）］
−］Ｌ−チオプロリルピロリジン ・３−　（３−［３−（２−ナフチルプロピオニル）］
−］Ｌ−チオプロリルチアゾリジン ・１−　（３−［４−（２−ナフチルブタノイル）〕−
〕ＤＬ−ピペリジンー２−イルカルボニルピロリジン ・３−　（３−［４−（２−ナフチルブタノイル）］−
］ＤＬ−ピペリジンー２−イルカルボニルチアゾリジン ・１−　（１−［６−（２−ナフチルヘキサノイル）］
−］Ｌ−プロリルピロリジン ・３−　＜１−　［６−（２−ナフチルヘキサノイル）
］−］Ｌ−プロリルチアゾリジン ・１−　Ｃ３−（１−インダノン−２−イルアセチル）
−Ｌ−チオプロリル］ピロリジン ・３−　［３−（１−インダノン−２−イルアセチル）
−Ｌ−チオプロリル］チアゾリジン・１−　［１−（１
−インダノン−２−イルアセチル）−Ｌ−プロリル］ピ
ロリジン ・３−　［１−（１−インダノン−２−イルアセチル）
−Ｌ−プロリル］チアゾリジン ・１−　［１−（１−インダノン−２−イルアセチル）
−ＤＬ−ピペリジン−２−イルカルボニル］ピロリジン ・３−　［１−（１−インダノン−２−イルアセチル）
−ＤＬ−ピペリジン−２−イルカルボニル］チアゾリジ
ン ・１−　［４−（１−インダノン−２−イルアセチル）
−ＤＬ−１，４−チアサン−３−イルカルボニル］ピロ
リジン ・３−　［４−（１−インダノン−２−イルアセチル）
−ＤＬ−１，４−チアサン−３−イルカルボニル］チア
ゾリジン ・１−　［１−（１−インダノン−２−イルカルボニル
）−ＤＬ−ピペリジン−２−イルカルボニル］ピロリジ
ン ・３−　［１−（１−インダノン−２−イルカルボニル
）−ＤＬ−ピペリジン−２−イルカルボニル］チアゾリ
ジン ・１−（１−［３−（１−インダノン−２−イルプロピ
オニル）］−］Ｌ−プロリルピロリジン・３−　（１−
［３−（１−インダノン−２−イルプロピオニル）］−
］Ｌ−プロリルチアゾリジン・１−（１−［４−（１−
インダノン−２−イルブタノイル））−ＤＬ−ピペリジ
ン−２−イルカルボニル）ピロリジン ・３−　（１−［４−（１−インダノン−２−イルブタ
ノイル）］−Ｄ［、−ピペリジン−２−イルカルボニル
）チアゾリジン ・１−　（１−［：５−　（１−インダノン−２−イル
ペンタノイル）］−］ＤＬ−ピペリジンー２−イルカル
ボニルピロリジン ・３−　（１−［５−（１−インダノン−２−イルペン
タノイル）］　−］ＤＬ−ピペリジンー２−イルカルボ
ニルチアゾリジン ・１−　（３−Ｃ６−（１−インダノン−２−イルヘキ
サノイル）］−］Ｌ−チオプロリルピロリジン ・３−　（３−［６−（１−インダノン−２−イルヘキ
サノイル）］−］Ｌ−チオプロリルチアゾリジン かくして得られた本発明化合物（１）は後記に示す如く
優れたプロリルエンドペプチダーゼ阻害作用及び抗低酸
素作用を併せ持ち、かつ安全性も高いので、脳循環・脳
代謝・記憶改善剤として有用である。

本発明化合物（１）は、ｆＩ栗上許容される補助剤を配
合して、経口投与あるいは非経口投与用製剤とすること
ができる。経口投与用の製剤としては、上記化合物を適
当な添加剤、たとえば乳糖、マンニット、　トウモロコ
シデンプン、結晶セルロース等の賦形剤、セルロース誘
導体、アラビアゴム、ゼラチン等の結合剤、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等の滑沢剤等々と適当に組み合わ
せることにより錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤とする
ことができる。また、これらの固形製剤をヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースアセテートサクシナート、セルロー
スアセテートフタレート、メタアクリレートコーポリマ
ーなどの被覆用基剤を用いて部用性製剤とすることがで
きる。

さらに、中鎖脂肪酸トリグリセライド、サフラワー油、
大豆油あるいはポリエチレングリコール４００等に溶解
し、軟カプセル剤とすることもできる。非経口投与用の
製剤としては、例えば水、エタノール、グリセリン、慣
用な界面活性剤等を組み合わせることにより注封用液剤
、また、串刺用基剤を用いて串刺とすることができる。

投与量は年…１体重、症状、治療効果、投与方法、投与
期間により異なるが、通常、経口投与の場合には１〜２
０００ｍｇ／日、好ましくは１０〜２００ｍｇ／日の投
与範囲で１日１〜３回の範囲で投与する。

［作用］ 〈脳由来プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性〉脳由来
のプロリルエンドペプチダーゼはＹｏｓｈ　ｉｍｏ　ｔ
　ｏらの方法（Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ。

９４．３２５　（１９８３））に準じ、イヌ脳より調製
した。

本１！ｌ定には以下に記載の緩衝液を用いた。

ｒ１債液Ａ：２０ｍＭ）リス＠酸緩衝液（ｐ　Ｈ７，０
） 緩衝液Ｂ：　　０．１％ゼラチン、１ｍＭ　　ＥＤＴＡ
。

１ｍＭメルカプトエタノールを含む 緩衝液Ａ プロリルエンドペプチダーゼが０．４単位／ｍｌになる
ように緩衝液Ｂに希釈溶解し、この溶液５０μｌを＆１
ｇ１ｌ液Ａ（９４０μｍ）に加え、　３７℃にて１０分
間放置した（以下、酵素溶液とする）。

また、＆１Ｉｌｌ液Ｂ　（５０ｕｌ）　と緩１１ｍＡ　
（９４０μｌ）の混合液を補正溶液とする。

酵素溶液に被験化合物のジメチルスルホキシド溶液１０
μｌを加え攪拌混合した後、３７℃にて１０分間放置し
た。一方、酵素溶液にジメチルスルホキシド１０μｌを
加え同様に操作したものを対照とした。補正溶液には同
様の操作を行った。

４０％ジオキサンに２．５ｍＭとなるように溶解したカ
ルボベンゾキシグリシルプロリルバラニトロアニリド１
００μｌを各酵素溶液及び補正溶液に加え３７℃にて１
０分間反応を行った。

反応停止液（１０％トリトンＸ−１００を含む５０％酢
Ｆｉｌ）を１００μｍ加えた後１分光光度計により４１
０ｎｍにおける吸光度を測定した。

補正溶液の測定値を盲検値として、各々の被験化合物と
対照のＪｌ’ｌ定４ＴＩから差し引いた値を真の酵素活
性とした。

各被験化合物のプロリルエンドペプチダーゼ阻古強度（
ＩＣｓｅ値）は、対照の酵素活性を５０％阻害する濃度
（Ｍ）として求めた。結果を以下の表１に示した。

（以下余白） 表１ いた、容器中の空気をｒ１換できるように上下２つのコ
ックを有する透明な合成樹脂製円筒容ｎ（直径１９ｃｍ
、ｉ１′＆さ３０ｃｍ）にマウスを入れ、上部コックよ
り４％Ｑ２＋９６％Ｎｔａ台ガスを１０１／分の流速に
て流入させた。混合ガスの流入開始より、それぞれのマ
ウスが呼吸停止に至るまでの時ｎｏを測定し、生存時間
とした。

被験化合物を溶媒に懸濁し、混合ガス流入開始３０分前
に腹腔的投与した。また、溶媒のみを腹腔的投与したマ
ウスをコントロールとした。

抗低酸素作用は、下式より算出し、結果を表２に示した
。

抗低酸素作用（％） ａ）特開昭６２−２０１８７７号公報記載の化合物 〈抗低酸素作用〉 ４〜５週齢のＩＣＲ系雄性マウス（チャールス・リバー
社）１＃１０匹を、２４時間絶食後に用（以下余白） 表２ 表１及び２から明らかなように、 本発明化合物 は、イヌ脳山東のプロリルエンドペプチダーゼ阻害活性
及び抗低酸素作用において、アニラセタム。

ホバンテン酸カルシウムなどの公知化合物及び特開昭６
２−２０１８７７号公報記載の化合物ＳＵＡＭ１２２１
より優れていた。

く毒性試験〉 ４〜５週ｌのＩＣＲ系マウス（チャールス・リバー社）
を１＃１０匹として用いた。実施例４．８及び１１の化
合物を５％アラビアゴムにｍｒＩ４＋、。

た後、それぞれ３００　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの用量にて
腹腔的投与し、７日間にわたりａ察を行った。その結果
上記条件において死亡例は認められなかった。

以下、実施例及び参考例により本発明をさらに具体的に
説明するが１本発明はこれらにより限定されるものでは
ない、参考例は１１１ｍ中間体であるＮ−ｒＩＬ換環状
アミノａ誘導体（■）の製造例である。

参考例１ ｌ−（４−フェニルブタノイル）−ＤＬ−ピペリジン−
２−イルカルボン酸 ＤＬ−ピペリジン−２−イルカルボンＦ１１１．１ｇを
１規定の水酸化ナトリウム１２０ｍ１に溶解し、さらに
６０　ｒｎ　ｌの水を加え氷冷した。攪拌下、この溶液
に４−フェニルブタノイルクロライド７．７ｇのベンゼ
ン溶液３０ｍ１ｔ−滴下した０滴下終了後１反応液に１
規定水酸化ナトリウム６０ｍ１を加え室温で、−昼夜Ｉ
ｆ！　？＋！　シた０反応液をエーテルで２１１ｉＩ洗
浄し、水冷下、水層を１１１に＋１で酸性とした。析出
した油状物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水ＷＩｉ酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧下に留去し、得られた油状物残液をヘキサンで処理
することにより１−（４−フェニルブタノイル）−ＤＬ
−ピペリジン−２−イルカルボン酸を無色結晶として１
３．０ｇ（７８，８％）得た。

ｍｐ　　　９２〜９４．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）　　ｃｍ”：　　２３５０−３１２０゜
１７１０、　１５７０．　１４４０．　７３０．　６９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　））　　δ：１．３７〜２．４１（
１０Ｈ，ｍ）、　　２．６７　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝
７Ｈｚ）。

３．１３−３．６９（２夏ＩＩｍ）１５．３７〜５．３
９　　（ＩＨ，ｍ）、　　７．１７〜７．３０　　（５
Ｈ，ｍ）参考例２ ＤＬ−ピペリジン−２−イルカルボン酸の代わりにＬ−
ピペリジン−２−イルカルボン酸を用いた以外は参考例
１と間挿に操作して１−（４−フェニルブタノイル）−
Ｌ−ピペリジン−２−イルカルボン酸を無色結晶として
得た。取率７７．９％ｍｐ　　１３４〜１３６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ”：　　２４２０−３２２０゜１７
２０．１５９０，１４４０，７６０，７０５ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ　ｊ）δ：１．３６〜２．４２（１０Ｈ，ｍ）、
２．６７　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ１）。

３．１４〜３．６８　（２Ｈ，ｍ）、５．３９〜５．４
０　　（ＩＨ，ｍ）、　　７．１５＝７．３０　　（５
Ｈ，ｍ）参考例３ ４−（４−フェニルブタノイル）−ＤＬ−１゜４−チア
サン−３−イルカルボン酸エチルエステル ４−フェニル酪ＦＩｌｊ３．２８ｇ及びＤＩ、−１，４
−チアサン−３−イルカルボン酸エチルエステル３５　
ｇを狐化メチレンに溶解し、氷冷した。この溶液にＷＳ
Ｃ＠酸塩４．５８ｇを加え、水冷下にて１時間、更に室
温で５時間撹拌した。この反応液を１規定塩酸、飽和食
塩水、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄後
、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下で
溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製して淡黄色油状物の４−（４−フェニルブタ
ノイル）−ＤＬ−１，４−チアサン−３−イルカルボン
酸エチルエステルを４．９ｇ（７６％）　１また。

ＩＲ（ｎｅａｔ）　　　ｃ　ｍ　−言：　　　２８５０
　〜３１００゜１７３５、　１６４５．　１４１５．　
１１８０．　７４０．７０Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　　１．２８　（３Ｈ，ｔ。

Ｊ　＝　７　Ｈｚ　）　、　　１　、９５〜３　、１４
　（１０Ｉ−１，ｍ　）　。

３．４９−４．８０　（４Ｈ，ｍ）、４．２３　（２Ｈ
。

ｑ、Ｊ＝７１１ｚ）、５．７１〜５．７４　（ＩＨ，ｍ
）、７．１６−７．３１　（５８，ｍ） 参考例４ 参考例３で得た４−（４−フェニルブタノイル）−ＤＬ
−１，４−チアサン−３−イルカルボン酸エチルエステ
ル１．７ｇをメタノール２４ｍ１に溶解した後、室温で
１規定の水酸化ナトリウム６ｍｌを加え、４時間ｎ温で
攪拌した１反応後、メタノールを減圧下で留去し、水２
０ｍ１を加え、エーテルで洗浄した。水層な１規定塩酸
で酸性とした後、酢酸エチルで油出し、さらに有機層を
飽和食塩水で洗浄した。右ａ層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧下で溶媒を留去することにより４−（
４−フェニルブタノイル）−ＤＬ−１゜４−チアサン−
３−イルカルボン酸を無色油状物として得た。収率９５
％ ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃ＋ｎ−Ｉ：　　２４５０−３４００
゜１７２０．１４２０，１１７０．７４ＯＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ　２）δ：１．９４〜３．１５（１０Ｈ，ｍ）、３
．４７〜４．９０　（２Ｈ，ｍ）、５．７９−５．８２
　（ＩＨ，ｍ）、７．１６〜７．３０（５Ｈ，ｍ）、９
．６１　（ＩＨ，ｂｒｓ）参考例５ １−　［：４−　（２−チエニルブタノイル）］−］Ｌ
−プロリ ンライドの代わりに４−（２−チエニルブタノイル）ク
ロライドを用いた以外は参考例１と同様に操作して１−
［４−（２−チエニルブタノイル）］−］Ｌ−プロリを
無色結晶として得た。

収率３０％ ｍｐ９２〜９４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ−’：　　２４００〜３１２０゜１
７０５、　１５８０．　１４６０．　１２６５．　１２
３５．１１７５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：１．５９〜２．５６（８Ｈ
，ｍ）、２．８８　（２Ｈ，ｔ、、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．
２２−３．７４　（２Ｈ，ｍ）、４．３９−４．６９（
ＩＨ，ｍ）、６．６５−７．１５　（３Ｈ，ｍ）参考例
６ １−　（２−ナフチルアセチル）−Ｌ−プロリンメチル
エステル ＤＬ−ピペリジン−２−イルカルボン酸の代わりにＬ−
プロリンを、４−フェニルブタノイルク０ＯＣＨ３ ４−フェニル酪酸及びＤＬ−１，４−チアサン−３−イ
ルカルボン酸エチルエステルの代わりに２−ナフチル酢
酸及びＬ−プロリンメチルエステルを用いた以外は参考
例３と同様に操作して１−（２−ナフチルアセチル）−
Ｌ−プロリンメチルエステルを無色油状物として得た。

収率９４％Ｉ　Ｒ（ｎ　ｅ　ａ　ｔ）　ｃｒｎ−’：　
　２８８０〜３０５０゜１７４０．１６４５，１４１５
＊　　１１９５，１１７０．７４５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：１．８４〜２．２０　（４
Ｈ，ｍ）、３．４２−３．８８　（２Ｈ，ｍ）、３．７
２　（３Ｈ，ｓ）、３．８５　（２Ｈ，ｓ）、４．４９
〜４．５６　（ＩＨ，ｍ）、７．４０〜７．８３　（７
Ｈ。

ｍ） 参考例７ 参考例６で得られた１−（２−ナフチルアセチル）−Ｌ
−プロリンメチルエステルを参考例４と同様に加水分解
して、　１−（２−ナフチルアセチル）−Ｌ−プロリン
を無色結晶として得た。収率７６％ ｍｐ１４６〜１４８℃ ＩＲ（ＫＩ３ｒ）ｃｍ−’：　　２３４０〜３２００゜
１７２０、　１５９０．　１４７０．　１３２０．　１
１８０、　８１５．　７４Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　　δ：１．６５〜２．３２（
４Ｈ，ｍ）、　　３．３５〜３．９２　　（２Ｈ，ｍ）
、　　２．８９　　（２Ｈ，ｓ）、　　４．５６〜４．
６４　　（ＬＨ，ｍ）。

７．１９　　（ＩＨ，ｂｒｓ）、　　７．２５〜７．８
４　　（７Ｈ，ｍ） 参考例８ ３−　（１−インダノン−２−イルアセチル）−Ｌ−チ
オプロリンエチルエステル ４−フェニル酪酸及びＤＬ−１，４−チアザン＝３−イ
ルカルボン酸エチルエステルの代わりに１−インダノン
−２−イル酢酸及びＬ−チオプロリンエチルエステルを
用い参考例３と同様に操作し、３−（１−インダノン−
２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリンエチルエステル
を無色油状物として得た。収率６９％ ＩＲ（ｎａａｔ）ａｍ−’：　　２９７５，２９２５゜
１７４０、　１７０５，１６５０，１４１０，１２９０
．１２００，１１８０，１０２０，７４５ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ　３）　　δ：１．１７〜１．４４（３Ｈ，ｍ）、
２．３７〜３．６０　（７Ｈ，ｍ）、４．０８−４．３
６　（２１（、ｍ、）、　　４．４０−４．９６　（２
Ｈ，ｍ）、５．０２−５．１５　（ＩＨｔ　　ｍＬ　　
７．３０〜７．９０　（４）Ｉ、ｍ） 参考例９ 参考例８で得られた３−（１−インダノン−２−イルア
セチル）−Ｌ−チオプロリンエチルエステルを参考例４
と同様に加水分解して３−（１−インダノン−２−イル
アセチル）−Ｌチオプロリンを無色結晶として得た。収
率４６％ ｍｐ　　１０８〜１１１℃（ｄｅｃ） ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ−’：　　３４５０，２９４５゜１
７１０、　１６５０．　１８１０．　１４１５．　１３
００、　１２１０．　７４５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　　δ：２．４７〜３．５５（
７Ｈ，ｍ）、　　４．３２−４．８５　　（２Ｈ，ｍ）
、　　５．０２　　（ＩＨ，ｓ）、　　６．４４　　（
ＬＨ，ｂｒｓ）、　　７゜２０〜７．７７　　（４Ｈ，
ｍ） 実施例１ １−　［：１−　（４−フェニルブタノイル）−ＤＬ−
ピペリジン−２−イルカルボニル］ピロリジン１−（４
−フェニルブタノイル）−ＤＬ−ピペリジン−２−イル
カルボンａ１．３ｇ及びピロリジン０．３５ｇを塩化メ
チレン２０ｍ１に溶解し、氷冷した。攪拌下、この溶液
にＷＳＣ塩酸塩１．１５ｇを加え１時間、さらに室温で
一昼夜反応させた。

この反応液を１規定塩酸、飽和塩化ナトリウム。

飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ムナトリウムで洗
浄した。有ｒＩＡ／ｗを無水ａＦ１ｍナトリウムで乾燥
した後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して無色油状物の
１−　［１−（４−フェニルブタノイル）−ＤＬ−ピペ
リジン−２−イルカルボニル］ピロリジンを０．４７ｇ
　（２８，８％＞　１５だ。

ＩＲ（ｒ＋Ｃｎ　Ｌ、）ａｍ−’：　　２８４０−３０
５０゜１６２０、　１４１０，７３０，６８ＯＮＭＲ（
ＣＤＣｌ　３）　δ：１．５８〜２．０１（１２Ｈ，ｍ
）、２．３５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

２．６６　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ　＝７１（ｚ）、　　３
．３３−３．７４　（６）−１，ｍ）、５．２９〜５．
３１　（ＩＨ，ｍ）、７．１７−７．３０　（５Ｉ−１
，ｍ）実施例２ ３−［１−（４−フェニルブタノイル）−ＤＬ−ピペリ
ジン−２−イルカルボニル］チアゾリジン （以下余白） ピロリジンの代わりにチアゾリジンを用いた以外は実施
例１と同様に操作して３−　［１−（４−フェニルブタ
ノイル）　−ＤＬ−ピペリジン−２−イルカルボニル］
チアゾリジンを無色油状物として得た。収率４８％ ＩＲ（ｎｅａ　ｔ）ａｍ−’：　　２８５０−３０５Ｃ
Ｌ１６３０、　１４１０，７４０．６９ＯＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３）δ：１．６２〜２．０２（８Ｈ，ｍ）、　　　
２．３６　　（２Ｈ，ｔ、　　　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　　
２．６７　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．９６−３．
８７　（６）−Ｉ、ｍ）、４．４９−４．ＱＯ（２Ｈ，
ｍ）。

５．３４　（ＬＨ，ｂｒｓ）、７．１７〜７．３１　（
５Ｈ，ｍ） 実施例３ ｌ−（４−フェニルブタノイル）−Ｌ−ビペリジン−２
−イルカルボン酸とピロリジンを用いた以外は実施例１
と同様に操作して１−　［１−（４−フェニルブタノイ
ル）−Ｌ−ピペリジン−２−イルカルボニル］ピロリジ
ンを無色油状物として得た。収率５９％ Ｉ　Ｒ（ｎ　ｅ　ｎ　ｔ）　ｃｍ−’：　　２８５０〜
３０５０ｒ１６３０．１４２０，７４０，６９Ｏ ＮＭ　Ｒ（ＣＤＣｌ　３）δ：１．５９〜２．０２（１
２Ｈ＊　　ｒｎ）、　　２−３５　（２Ｈ＊　　ｔｐ　
　Ｊ　〜７　Ｈｚ　Ｌ２．６６　　（２１４，ｔ、　　
　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　　３．２９〜３．７４　（６Ｈ，
ｍ）、５．３０〜５．３１　（ＩＨ，ｍ）、７．１４〜
７４９　（５Ｈ，ｍ＞ 実施例４ ｌ−（４−フェニルブタノイル）−Ｌ−ピペリジン−２
−イルカルボン酸とチアゾリジンを用いた以外は５！施
例１と同様に操作して３−　［１−（４−フェニルブタ
ノイル）−Ｌ−ピペリジン−２＝イルカルボニル］チア
ゾリジンを無色油状物として得た。収率７５％ ＩＲ（ｎｅａｔ）ａｍ−’　：　　２８７５〜３１００
゜１６３５、　１４１０．　７４０．　７０ＯＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）　　δ：１．５８〜２．０２（８１１、ｍ
）、　　２．３６　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）、
　　２．６７　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　
２．９６−３．８７　　（６１１，ｍ）、　　４．４９
〜４．６０　　（２Ｈ，ｍ）。

５．３４　　（ＩＬ　　ｂ　ｒ　ｓ）、　７．１６〜７
−３１　　（５Ｈ，ｍ） 実施例５ １−　［４−（４−フェニルブタノイル）　−ＤＬ−１
，４−チアサン−３−イルカルボニル］ピロリジン ４−（４−フェニルブタノイル）−ＤＬ−１゜４−チア
サン−３−イルカルボン酸とピロリジンを用いた以外は
実施例１と同様に操作して１−［４−（４−フェニルブ
タノイル）−ＤＬ−１，４−チアサン−３−イルカルボ
ニル］ピロリジンを無色油状物として得た。収率５７％ ＩＲ（ｎｅａ　ｔ）ａｍ−’：　　２８６０〜３０５０
゜１６３０、　１４２０．　７４０．　６９　ＯＮＭＲ
（ＣＤＣｌ　３）δ：１．８１〜３．０７（１４Ｈ，ｍ
）、３．４０〜３．９５　（６Ｈ，ｍ）、５．４１〜５
．４３　（ＩＨ，ｍ）、７．１６〜７．３２（５１■、
　　ｍ） 実施例６ ４−（４−フェニルブタノイル）−１）Ｌ−１゜４−チ
アサン−３−イルカルボン酸とチアゾリジンを用いた以
外は実施例１と同様に繰作して３−［４−（４−フェニ
ルブタノイル）−ＤＬ−１゜４−チアサン−３−イルカ
ルボニル］チアゾリジンを無色油状物として得た。収＄
５５％ＩＲ（ｎｏｎ　ｔ）ｃｍ−’：　　２８８０〜３
０５０゜１６３０．１４１０．７４５，７０Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：１．９３〜３．１１（１２
１１、ｍ）、　　　３．６５　〜３．９６（４夏Ｌ　　
　ｍ）、　　　４．４６−４．５９　（２１１，ｍ）、
５．４６〜５．５１（ＩＨ，ｍ）、　　７．１６〜７．
３４　　（５Ｈ，ｍ）実施例７ ｌ−（１−［４−（２−チエニルブタノイル）］−］Ｌ
−プロリルピロリジン １−　［４−（２−チエニルブタノイル）］−り一プロ
リンとピロリジンを用いた以外は実施例１と同様に操作
して１−　（１−［４−（２−チエニルブタノイル）］
−］Ｌ−プロリルピロリジンを無色油状物として得た。

収率４６％ ＩＲ（ｎｅｏ　Ｌ）ｃｍ−’：　　２８７０−３０７０
゜１６３５、　１４３０．　１３２０．　７２０．　６
９　ＯＮＭＲ＜ＣＤＣｌ　ｚ）δ：１．３６〜２．８０
　（１２Ｈ，ｍ）、２．９３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ
）。

：１．２０−４．１０　（ＯＨ，ｍ）、４．４４〜４．
８９　（ＬＨ，ｍ）、６．８１〜７．３３　（３Ｈ，ｍ
）実施例８ １−［４−（２−チエニルブタノイル）］−り一プロリ
ンとチアゾリジンを用いた以外は実施例１と同様に操作
して３−　（１−［４−（２−チエニル）ブタノイル］
−Ｌ−プロリル）チアゾリジンを無色油状物として得た
。収率６２％ＩＲ（ｎｅｏ　ｔ）ａｍ−’：　　２８６
０−３０７０゜１６５０．１０３０，１４２０，１３２
０．６９ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｓ）　　δ：１．４９〜２
．５８（８Ｈ１ｍ）、　　２−７３〜Ｊ　−２８（２１
１，ｒｎ）、　　２−９２　　（２１１，ｔ、　　Ｊ　
＝７１１ｚ）、　　３．３６−４．０６（４Ｈ，ｍ）、
　　４．４２〜４．９１　　（１８，ｍ）。

４、ｆ３０　　（２Ｈ，ｓ）、　　６．７２〜７．２４
（３Ｈ。

ｍ） 実施例９ １−　［１−（２−ナフチルアセチル）−Ｌ−プロリル
］ピロリジン （以下余白） １−（２−ナフチルアセチル）−Ｌ−プロリンとピロリ
ジンを用いた以外は実施例１と同様に操作して１−　［
１−（２−ナフチルアセチル）−Ｌ−プロリル］ピロリ
ジンを無色結晶として得た。

収率３９％ ｍｐ　　１４０〜１４２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ−１：　　２８６０〜２９７０゜１
６４０．１４２５，１３２０，１２９０．７９ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ　３）　　δ：１．７９〜２．３１（８Ｈ，ｍ
）、　　３．３３−３．８８　　（６Ｈ，ｍ）、　　３
．８７　　（２Ｈ，ｓ）、　　４．６５−４．７３　　
（ＩＨ，ｍ）。

７．４０〜７．８３　　（７Ｈ，ｍ） 実施例１０ １−　（２−ナフチルアセチル）−Ｌ−プロリンとチア
プリジンを用いた以外は実施例１と同様に操作して３−
　［１−（２−ナフチルアセチル）−Ｌ−プロリル］チ
アゾリジンを無色油状物として得た。　収Ｉ！１６８％ ＩＲ（ｎｅａｔ）　ｃｍ−’：　　２８７０〜３０５０
゜１６４０．１４２０．７４Ｏ ＮＭＲＣＣＤＣ１３）δ：１．８８〜２．２９　（４Ｈ
，ｍ）、２．９３−３．２０　（２Ｈ，ｍ）、３．５１
〜４．２１　（４Ｈ，ｍ）、３．８６　（２Ｈ，ｓ）。

４．４８−４．８７　（３Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．８
２　（７Ｈ，ｒｎ） 実施例１１ ３−　［３−（１−インダノン−２−イルアセチル）−
Ｌ−チオプロリル］チアゾリジン３−（１−インダノン
−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロリンとチアゾリジ
ンを用いた以外は実施例１と同様に操作して３−［３−
（１−インダノン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオプロ
リル］チアゾリジンを無色結晶として得た。収率４２％
ｍｐ　　８０〜８８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　　２９３０，１７０５゜１
６５０．１４２０，１３５０，１２９０，１１８０．７
７０，７５Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）δ：２．６９〜４．００（ＩＩＨ
，ｍ）、４．４０−４．８７　（４Ｈ，ｍ）、５．０４
〜５．２２　（ＩＨ，ｍ）、７．３０−７．８６（４Ｈ
，ｍ） 実施例１２ ３−（１−インダノン−２−イルアセチル）−Ｌ−チオ
プロリンとピロリジンを用いた以外は実施例１とｊ？１
様に操作して１−　［３−（１−インダノン−２−イル
アセチル）−Ｌ−チオプロリル］ピロリジンを無色結晶
として得た。収率４９％ｍｐ１３１〜１３９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ−’：　　２９８０，２８９０゜１
７１０、　１６４０．　１４２５．　１２９０．　１１
７０．　７５０．　７３５ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｊ）８：　　１．７０〜２．１１（４
Ｈ，ｍ）、　　２．６７〜３．８７　　（ＩＩＨ，ｍ）
、　　４．６０〜４．８０　　（２Ｈ，ｍ）、　　５．
ＯＯ〜５．１５（ＩＮ、　　ｍ）、　　７．３０〜７．
８２　　（４Ｈ，ｍ）製剤例１ 実施例９の化合物　　　　　　　　　５０ｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　３１５ｇトウモロコシデンプン
　　　　　　１２５ｇ結晶セルロース　　　　　　　　
　　　２５ｇ上記成分を均一に混合し、７．５％ヒドロ
キシプロピルセルロース水溶液２００ｍ１を加え、押出
し造粒機により、直径０．５ｍｍスクリーンを用いて顆
粒とし、直ちにマルメライザーにより丸めた後、乾燥し
顆粒剤とした。

この乾燥類粒剤に下記組成のフィルムコーティング液１
．９ｋｇを流動層造粒機を用いてコーティングし、腸溶
性顆粒剤とした。

コーティング液組成： ヒドロキシプロビルメチルセルロース フタレ−）　　　　　　５．０　　　　　（Ｗ／Ｗ）％
ステアリンＩＩＩ　　　　　０　、２５　　　　（Ｗ　
／　Ｗ　）％塩化メチレン　　　５０．０　　　　（Ｗ
／Ｗ）％エタノール　　　　４４．７５　　　（Ｗ／Ｗ
）％製剤例２ 実施例１１の化合物　　　　　　　　　２０゜乳＠　　
　　　　　　　　　　　　　　１００ｇトウモロコシデ
ンプン　　　　　　　　３６ｇ結晶セルロース　　　　
　　　　　　　　３０ｇカルボキシメチルセルロースカ
ルシウムｏｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　４ｇ上記組成
の成分を均一に混合し、単発打錠機にて直径７．５ｍｍ
の杵で１錠２００ｍｇの錠剤とした。

次いで、この錠剤に下記組成のコーテイング液をスプレ
ーコーティングし、１錠当り１０ｍｇの被覆を施し、腸
溶性フィルムコーティング錠剤とした。

コーティング液組成： ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート　　　　　　　　　８．０　（Ｗ／Ｗ）％グ
リセリン脂肪酸エステル　０．４　（Ｗ／Ｗ）％塩化メ
チレン　　　　　　５０．０　（Ｗ／Ｗ）％サラシミツ
ロウ　　　　　　０．１　（Ｗ／Ｗ）％イソプロパツー
ル　　　　４１．５　（Ｗ／Ｗ）％製剤例３ 実施例８の化合物　　　　　　　　　２００ｇポリソル
ベート８０　　　　　　　　　　２０ｇバナセート８１
０　　　　　　　　　１７８０ｇ上記組成の成分を混合
し、完全に溶解させた後。

ゼラチン１００部、濃グリセリン３０部、エチルパラベ
ン０．４％及びプロピルパラベンＯ，ｌＪ１．１１゜り
なる款カプセル用皮膜液を用いてロータリー法にて１力
プセル２００ｍｇの薬液を含有する軟カプセル剤を製し
た。

［発明の効果］ 上記のごとく、本発明の化合物はプロリルエンドペプチ
ダーゼ阻害作用及び抗低酸素作用を有することから、記
憶改善作用と脳循環・脳代謝改善作用の前作用を併せ持
ち、かつ史全性も高く脳出血後遺症、脳梗塞後遺症、脳
動脈硬化症、くも膜下出血後遺症、頭部外傷後遺症、脳
手術後遺症、脳血管性痴呆症、パーキンソン病、アルツ
ハイマー病、ビック病、低酸素中毒後遺症、アルコール
脳症等の治療薬として有用である。

出願人　ゼリア新薬工業株式会社

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは０から５の整数を表わす。）のいずれかを
   示し、ｎは１または２を示し、Ｘ及びＹは同一又は異な
   ってそれぞれメチレン基又は硫黄原子を示す。ただし、
   Ａが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ である場合ｎは２であり、Ａが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ｎが１、Ｘが硫黄原子である場合、Ｙはメチレ
   ン基を示す。〕で表わされるアミノ酸イミド誘導体。
2. （２）Ｌ体である請求項（１）記載のアミノ酸イミド誘
   導体。
3. （３）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ａは式 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは０から５の整数を表わす。）のいずれかを
   示し、ｎは１または２を示し、Ｘはメチレン基又は硫黄
   原子を示し、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を示す。 ただし、Ａが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ である場合ｎは２である。〕で表わされるＮ−置換環状
   アミノ酸誘導体。
4. （４）Ｌ体である請求項（３）記載のＮ−置換環状アミ
   ノ酸誘導体。
5. （５）請求項（１）又は（２）に記載のアミノ酸イミド
   誘導体を有効成分とする脳循環・脳代謝・記憶改善剤。