JP2511605B2 - 芳香性ピロリジンおよびチアゾリヂンアミド類 - Google Patents
芳香性ピロリジンおよびチアゾリヂンアミド類Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、芳香性ピロリジンおよびチアゾリヂンアミ
ド類、これらの化合物からなる医薬組成物、およびこれ
らの化合物を製造する方法に関する。
ド類、これらの化合物からなる医薬組成物、およびこれ
らの化合物を製造する方法に関する。
上記化合物はピロリルエンドペプチダーゼ（PEP）阻
害剤である。プロリルエンドヌクレアーゼは、ペプチド
配列中のアミノ酸プロリンの後のポリペプチドを加水分
解する細胞質セリンプロテアーゼである。この酵素はイ
ンビトロでLHRH,バソプレッシン、ニュウトロテンシ
ン、オキシトシン、物質Ｐおよびブラジキニンを切断す
ることでも知られている。PEPはＺ−プロリル−プロリ
ナールならびに他の化合物によって阻害されることがわ
かった。その内のいくつかは抗記憶喪失作用があるもの
と信じられている。
害剤である。プロリルエンドヌクレアーゼは、ペプチド
配列中のアミノ酸プロリンの後のポリペプチドを加水分
解する細胞質セリンプロテアーゼである。この酵素はイ
ンビトロでLHRH,バソプレッシン、ニュウトロテンシ
ン、オキシトシン、物質Ｐおよびブラジキニンを切断す
ることでも知られている。PEPはＺ−プロリル−プロリ
ナールならびに他の化合物によって阻害されることがわ
かった。その内のいくつかは抗記憶喪失作用があるもの
と信じられている。
（W.Frogtl,et al.,Pharmacopsychiat.,22 54−100（Su
pplement）（1989）;S.Wilk、et al.,J.Neutrochem,4
（1983）,69−75;N.Katsube,etal.,Japan J.Phamacol.4
9（1989）．）いくつかの置換されたピロリジン化合物
もPEP阻害剤であることが確信されている。（ヨーロッ
パ特許第88−294328および294329号参照） 上述のとおり、PEPは生物活性を有するプロリン含有
ペプチドを加水分解するが、そのうちの１つはバソプレ
ッシンであって、これは脳の記憶過程に係わっていると
信じられているペプチドである。PEPを阻害する化合物
は何らかの抗記憶喪失作用を有することが分かったの
で、これらの阻害剤はPEPの活性を遮断する結果、脳中
のバソプレッシンまたはその代謝物の濃度の増加を招く
作用を有するものと信じられている。（T.Yoshimoto,et
al.,J.Phaemacobio−Dyn.,10,730−735（1987）;J.P.
H.Burbch,et al,Science,221,1310−1312（1983）） 本発明は下記式： （式中ＸはＳまたは（CH2)n（ここでｎは１または2;Yは
−CHO、−COCF3、C1−C6ヒドロキシアルキル、−COCO
2R、または水素；そしてＺは （ここでＷは または−Ｏ− （ここでＴは （ここで各破線は任意の二重結合を表し、ｐは０または
２であり、ＡはフェニルまたはC3−C6シクロアルキル、
ＧはCHまたはＮ、ＥはC2−C3アルキルまたはアルキレン
基であり、ｄは１または2;およびｒは１ないし５である
が、ただし、式（Ｉ）のＺの結合はａ位またはｂ位にあ
り、ＴとＷとの結合はｃ位にあり、ｂ位およびｂおよび
ｃ位において各々浮動結合である場合は、ｃはｂ位の置
換基に隣接した環状置換基に位置する）〕の化合物およ
びその薬学的に受容し得る塩に関する。Ｚとしては好適
な置換基は以下のとおりである。： 本発明は、アルツハイマー病、記憶喪失、痴呆症、不
安、虚血、および卒中による障害の治療に有効な量の本
発明の化合物および医薬として受容される担体からなる
医薬組成物にも関する。
pplement）（1989）;S.Wilk、et al.,J.Neutrochem,4
（1983）,69−75;N.Katsube,etal.,Japan J.Phamacol.4
9（1989）．）いくつかの置換されたピロリジン化合物
もPEP阻害剤であることが確信されている。（ヨーロッ
パ特許第88−294328および294329号参照） 上述のとおり、PEPは生物活性を有するプロリン含有
ペプチドを加水分解するが、そのうちの１つはバソプレ
ッシンであって、これは脳の記憶過程に係わっていると
信じられているペプチドである。PEPを阻害する化合物
は何らかの抗記憶喪失作用を有することが分かったの
で、これらの阻害剤はPEPの活性を遮断する結果、脳中
のバソプレッシンまたはその代謝物の濃度の増加を招く
作用を有するものと信じられている。（T.Yoshimoto,et
al.,J.Phaemacobio−Dyn.,10,730−735（1987）;J.P.
H.Burbch,et al,Science,221,1310−1312（1983）） 本発明は下記式： （式中ＸはＳまたは（CH2)n（ここでｎは１または2;Yは
−CHO、−COCF3、C1−C6ヒドロキシアルキル、−COCO
2R、または水素；そしてＺは （ここでＷは または−Ｏ− （ここでＴは （ここで各破線は任意の二重結合を表し、ｐは０または
２であり、ＡはフェニルまたはC3−C6シクロアルキル、
ＧはCHまたはＮ、ＥはC2−C3アルキルまたはアルキレン
基であり、ｄは１または2;およびｒは１ないし５である
が、ただし、式（Ｉ）のＺの結合はａ位またはｂ位にあ
り、ＴとＷとの結合はｃ位にあり、ｂ位およびｂおよび
ｃ位において各々浮動結合である場合は、ｃはｂ位の置
換基に隣接した環状置換基に位置する）〕の化合物およ
びその薬学的に受容し得る塩に関する。Ｚとしては好適
な置換基は以下のとおりである。： 本発明は、アルツハイマー病、記憶喪失、痴呆症、不
安、虚血、および卒中による障害の治療に有効な量の本
発明の化合物および医薬として受容される担体からなる
医薬組成物にも関する。
本発明の好適化合物は次のとおりである： １−［２−（フェニルスルホニル）ベンゾイル］−２−
ピロリジンカルボキサルデヒド； ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−1H−インドール−１−カルボン酸、フェニルメチ
ルエステル； １−［（９−オキソ−9H−フルオレン−１−イル）カル
ボニル］−２−ピロリジンカルボキサルデヒド； １−（２−ベンゾイルベンゾイル）−２−（トリフルオ
ルアセチル）ピロリジン； ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−１−ピペリジン−カルボン酸、フェニルメチルエ
ステル； ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−2,3−ジヒドロ−１ Ｈ−インドール−１−カル
ボン酸、フェニルメチルエステル； ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−シクロヘキサンカルボン酸、フェニルメチルエス
テル； ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−Ｎ−（フェニルメチル）−シクロペンタンカルボ
キサミド；および ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−シクロヘキサンカルボン酸、フェニルメチルエス
テル。
ピロリジンカルボキサルデヒド； ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−1H−インドール−１−カルボン酸、フェニルメチ
ルエステル； １−［（９−オキソ−9H−フルオレン−１−イル）カル
ボニル］−２−ピロリジンカルボキサルデヒド； １−（２−ベンゾイルベンゾイル）−２−（トリフルオ
ルアセチル）ピロリジン； ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−１−ピペリジン−カルボン酸、フェニルメチルエ
ステル； ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−2,3−ジヒドロ−１ Ｈ−インドール−１−カル
ボン酸、フェニルメチルエステル； ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−シクロヘキサンカルボン酸、フェニルメチルエス
テル； ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−Ｎ−（フェニルメチル）−シクロペンタンカルボ
キサミド；および ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−シクロヘキサンカルボン酸、フェニルメチルエス
テル。
本発明の他の特定の化合物は以下のとおりである。： シス−２−［（２−（ホルミル−１−ピロリジニル）カ
ルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸、フェニルメチ
ルエステル； ２−［（４−ホルミル−３−チアゾリジニル）カルボニ
ル］−2,3−ジヒドロ−Ｎ−（フェニルメチル）−1H−
インドール−１−カルボキサミド； １−［（２−（１−オキソ−３−フェニルプロリル）−
１−ピロリジニル］カルボニル］−２−（トリフルオル
アセチル）−ピロリジン； ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−2,3−ジヒドロ−１ Ｈ−インドール−１−カル
ボン酸、フェニルメチルエステル； シス−２−［（４−ホルミル−３−アチゾリジニル）カ
ルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸； （Ｓ）−２−［［２−（トリフルオルアセチル）−１−
ピロリジニル］カルボニル］−Ｎ−（フェニルメチル）
−ベンザミド； （Ｓ）−Ｎ−［２−［［２−（トリフルオルアセチル）
−１−ピロリジニル］カルボニル］フェニル］−ベンザ
ミド； ２−［［２−（トリフルオルアセチル）−１−ピロリジ
ニル］カルボニル］−1H−インドール−１−カルボン
酸、フェニルメチルエステル； １−［２−（フェニルチオ）ベンゾイル］−２−ピロリ
ジンカルボキサミド；及び （Ｓ）−１−（２−フェノキシベンゾイル）−２−ピロ
リジンカルボキサルデヒド。
ルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸、フェニルメチ
ルエステル； ２−［（４−ホルミル−３−チアゾリジニル）カルボニ
ル］−2,3−ジヒドロ−Ｎ−（フェニルメチル）−1H−
インドール−１−カルボキサミド； １−［（２−（１−オキソ−３−フェニルプロリル）−
１−ピロリジニル］カルボニル］−２−（トリフルオル
アセチル）−ピロリジン； ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−2,3−ジヒドロ−１ Ｈ−インドール−１−カル
ボン酸、フェニルメチルエステル； シス−２−［（４−ホルミル−３−アチゾリジニル）カ
ルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸； （Ｓ）−２−［［２−（トリフルオルアセチル）−１−
ピロリジニル］カルボニル］−Ｎ−（フェニルメチル）
−ベンザミド； （Ｓ）−Ｎ−［２−［［２−（トリフルオルアセチル）
−１−ピロリジニル］カルボニル］フェニル］−ベンザ
ミド； ２−［［２−（トリフルオルアセチル）−１−ピロリジ
ニル］カルボニル］−1H−インドール−１−カルボン
酸、フェニルメチルエステル； １−［２−（フェニルチオ）ベンゾイル］−２−ピロリ
ジンカルボキサミド；及び （Ｓ）−１−（２−フェノキシベンゾイル）−２−ピロ
リジンカルボキサルデヒド。
下記反応スキームは本発明の化合物の製造を詳細に示
すものである。
すものである。
上記反応スキームにおいて、Ｑは水素、ヒドロキシア
ルキル基またはアルキルエステル基であり得る。アミド
（３）は酸（１）を活性化できる試薬を使用することに
よって脱水反応によって合成される。そのような試薬と
しては、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド、好ましくは後者のような有機カルボジイミドおよ
び無水物がある。活性化された酸がピロリジン（２）の
存在下にあるときは、アミド（３）の形成が進行する。
この反応は、メチレンクロリドまたはテトラヒドロフラ
ン、好ましくはメチレンクロリドのような極性中性溶媒
中で行うことができる。上記酸の活性化を促進する他の
試薬、たとえば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物を加えて反応をさらに加速できる。この反応は25℃な
いし30℃、好ましくは室温で行われる。この反応混合物
をついで水で洗い、有機層を蒸発させてアミド（３）を
得た。
ルキル基またはアルキルエステル基であり得る。アミド
（３）は酸（１）を活性化できる試薬を使用することに
よって脱水反応によって合成される。そのような試薬と
しては、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド、好ましくは後者のような有機カルボジイミドおよ
び無水物がある。活性化された酸がピロリジン（２）の
存在下にあるときは、アミド（３）の形成が進行する。
この反応は、メチレンクロリドまたはテトラヒドロフラ
ン、好ましくはメチレンクロリドのような極性中性溶媒
中で行うことができる。上記酸の活性化を促進する他の
試薬、たとえば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物を加えて反応をさらに加速できる。この反応は25℃な
いし30℃、好ましくは室温で行われる。この反応混合物
をついで水で洗い、有機層を蒸発させてアミド（３）を
得た。
Ｑがヒドロキシアルキル基であるときは、この基を参
加して対応するアルデヒドを形成できる。酸化は極性中
性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲンを含
む極性中性溶媒中で行われる。ジメチルスルホキシド
（DMSO）のような酸化剤を使用してヒドロキシ基をカル
ボニル基に転化できる。DMSOを無水トリフルオル酢酸、
トリフルオル酢酸、またはオキザリルクロリド、好まし
くは無水トリフルオル酢酸を使用して活性化できる。こ
の反応溶液を次いで水で反応停止させ、乾燥させて生成
物を得た。
加して対応するアルデヒドを形成できる。酸化は極性中
性溶媒、好ましくは塩化メチレンのようなハロゲンを含
む極性中性溶媒中で行われる。ジメチルスルホキシド
（DMSO）のような酸化剤を使用してヒドロキシ基をカル
ボニル基に転化できる。DMSOを無水トリフルオル酢酸、
トリフルオル酢酸、またはオキザリルクロリド、好まし
くは無水トリフルオル酢酸を使用して活性化できる。こ
の反応溶液を次いで水で反応停止させ、乾燥させて生成
物を得た。
Ｑがアルキルエステル基であるときは、化合物（３）
のエステル基をさらに、無水トリフルオル酢酸およびト
リフルオル酢酸とのダキン−ウエスト（Dakin−West）
反応により相当するトリフルオルアセチル基に転換でき
る。
のエステル基をさらに、無水トリフルオル酢酸およびト
リフルオル酢酸とのダキン−ウエスト（Dakin−West）
反応により相当するトリフルオルアセチル基に転換でき
る。
ピリジン置換基を含む塩基のような塩基である式Ｉの
化合物は医薬として受容できる酸との酸付加塩を形成で
きる。これらの酸付加塩は、式Ｉの適当な化合物の塩基
の形のものを、１当量以上の、好ましくは過剰の適当な
酸と有機溶媒、たとえばジエチルエーテルまたはエタノ
ール／ジエチルエーテル混合物中で反応させることによ
って製造できる。これらの塩を形成させるのに適当な酸
は、普通の鉱酸、たとえばハロゲン水素酸、硫酸、リン
酸；有機酸、たとえばアスコルビン酸、クエン酸、乳
酸、アスパラギン酸または酒石酸あるいはそれらのpH5.
5以下に調節された水溶液；および体液にわずかしか溶
けずそれらの各々の塩がゆっくりと放出する酸、たとえ
ばパモエ酸またはタンニン酸あるいはカルボキシメチル
セルロースである。好適な塩は塩酸塩である。
化合物は医薬として受容できる酸との酸付加塩を形成で
きる。これらの酸付加塩は、式Ｉの適当な化合物の塩基
の形のものを、１当量以上の、好ましくは過剰の適当な
酸と有機溶媒、たとえばジエチルエーテルまたはエタノ
ール／ジエチルエーテル混合物中で反応させることによ
って製造できる。これらの塩を形成させるのに適当な酸
は、普通の鉱酸、たとえばハロゲン水素酸、硫酸、リン
酸；有機酸、たとえばアスコルビン酸、クエン酸、乳
酸、アスパラギン酸または酒石酸あるいはそれらのpH5.
5以下に調節された水溶液；および体液にわずかしか溶
けずそれらの各々の塩がゆっくりと放出する酸、たとえ
ばパモエ酸またはタンニン酸あるいはカルボキシメチル
セルロースである。好適な塩は塩酸塩である。
式Ｉの化合物およびその医薬として受容できる塩は、
種々のアルツハイマー病のような病気に伴う学習機能障
害の中の種々の記憶を含めた中枢神経疾患の治療に有用
である。他の、記憶喪失、痴呆症、不安、虚血、および
卒中による障害のような精神状態も本発明によって治療
可能である。本発明の化合物は一般に毒性が少なく、タ
クリンおよびフィゾスチグミンのような公知の化合物よ
りも広い治療領域を有する。このことは本発明の化合物
を治療上好ましいものにする。
種々のアルツハイマー病のような病気に伴う学習機能障
害の中の種々の記憶を含めた中枢神経疾患の治療に有用
である。他の、記憶喪失、痴呆症、不安、虚血、および
卒中による障害のような精神状態も本発明によって治療
可能である。本発明の化合物は一般に毒性が少なく、タ
クリンおよびフィゾスチグミンのような公知の化合物よ
りも広い治療領域を有する。このことは本発明の化合物
を治療上好ましいものにする。
本発明の化合物の投与量は投与剤形と選択された化合
物によって変わる。さらに、患者および年齢、体重、患
者の状態ならびに症状に性質と程度によっても変わる。
しか、一般に約１−約300mg/日を一回または複数回で投
与されよう。
物によって変わる。さらに、患者および年齢、体重、患
者の状態ならびに症状に性質と程度によっても変わる。
しか、一般に約１−約300mg/日を一回または複数回で投
与されよう。
一般に、治療はその化合物の至適量よりも相当に少な
い量から開始される。その後、投与量を、当該状況下に
至適量に達するまで少しずつ増加させる。
い量から開始される。その後、投与量を、当該状況下に
至適量に達するまで少しずつ増加させる。
本発明の化合物は、単独で、あるいは医薬として受容
される担体とともに使用できる。担体の割合は化合物の
溶解度および化学的性質、選択された投与経路および標
準的医療によって決定される。たとえば、これらの化合
物はカプセル、錠剤、懸濁液または溶液の形で経口的に
投与されるか、または非経口的に注射される。カプセル
および錠剤は好適な投与方法である。非経口投与のため
には、これらの化合物は他の溶質、たとえば充分な生理
塩またはグルコースを含有して溶液を等張した滅菌溶液
の形で使用できる。
される担体とともに使用できる。担体の割合は化合物の
溶解度および化学的性質、選択された投与経路および標
準的医療によって決定される。たとえば、これらの化合
物はカプセル、錠剤、懸濁液または溶液の形で経口的に
投与されるか、または非経口的に注射される。カプセル
および錠剤は好適な投与方法である。非経口投与のため
には、これらの化合物は他の溶質、たとえば充分な生理
塩またはグルコースを含有して溶液を等張した滅菌溶液
の形で使用できる。
カプセルおよび錠剤組成物は、活性成分をカプセルお
よび錠剤製造のために適した１つ以上の医薬補助剤と混
合して含有することができる。適当な医薬補助剤はたと
えば、澱粉、乳糖、および特定のクレイである。錠剤は
被覆しなくてもよいし、あるいは公知技術によって被覆
して胃腸管での崩壊と吸収を遅らせ、それによって作用
を長時間維持することもできる。
よび錠剤製造のために適した１つ以上の医薬補助剤と混
合して含有することができる。適当な医薬補助剤はたと
えば、澱粉、乳糖、および特定のクレイである。錠剤は
被覆しなくてもよいし、あるいは公知技術によって被覆
して胃腸管での崩壊と吸収を遅らせ、それによって作用
を長時間維持することもできる。
式Ｉの化合物の水性懸濁液は活性成分を水性懸濁液を
製造するのに適した１つ以上の医薬補助剤と混合して含
有している。適当な補助剤は、例えば、メチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、レシチン等
である。水性懸濁液はまた１つ以上の防腐剤、１つ以上
の着色剤、１つ以上の付香剤、および甘味剤を含むこと
ができる。
製造するのに適した１つ以上の医薬補助剤と混合して含
有している。適当な補助剤は、例えば、メチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、レシチン等
である。水性懸濁液はまた１つ以上の防腐剤、１つ以上
の着色剤、１つ以上の付香剤、および甘味剤を含むこと
ができる。
非水性懸濁液は、活性成分を植物性油、たとえば落花
生油、オリーブ油、ゴマ油、またはここやし油中、ある
いは鉱油、たとえば液体パラフィン中に懸濁することに
よってつくることができ、濃厚化剤、たとえば蜜蝋、硬
パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。
これらの組成物はまた甘味剤、付香剤および抗酸化剤を
も含むことができる。
生油、オリーブ油、ゴマ油、またはここやし油中、ある
いは鉱油、たとえば液体パラフィン中に懸濁することに
よってつくることができ、濃厚化剤、たとえば蜜蝋、硬
パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。
これらの組成物はまた甘味剤、付香剤および抗酸化剤を
も含むことができる。
検定 下記検定を使用して本発明の化合物の効果を測定す
る。
る。
I.インビトロ酵素検定 A.材料 検定用緩衝液： 0.1Mトリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン（Tris） 1.0mMDL−ジチオスレイトール（DTT）（SIGMA D 0632） 酢酸を使用してpH7.4に調整;25℃に保持 稀釈用緩衝液： 0.01MTris 2.0mMエチレンジアミン四酢酸（EDTA） 25℃でpH8.3に調節 酵素用にグリセリンで1:1の割合で希釈する。
基質： 0.5mM（Ｎ−カルボベンジルオキシ−グリシル−プロリ
ル−（４−メチル−７−アミノ−クマリンアミド）（Ｚ
−gly−pro−AMC）（BACHEMI1145）を保存溶液とする。
ル−（４−メチル−７−アミノ−クマリンアミド）（Ｚ
−gly−pro−AMC）（BACHEMI1145）を保存溶液とする。
ジメチルスルフォキシド（DMSO）中に溶解し、検定用緩
衝液で40容量／容量％にする。
衝液で40容量／容量％にする。
酵素： マウスの脳のポリエンドペプチダーゼ（mbPEP）をオ
ーロウスキー（Orlowski）,M.,らのジェイ．ニュウロケ
ミストリー（J.Neurochemistry）,33,461−469（1979）
に記載の方法によって精製した。一旦精製したら、該mb
PEPを希釈用緩衝液：グリセリン1:1の溶液中で０ないし
４℃で保存する。
ーロウスキー（Orlowski）,M.,らのジェイ．ニュウロケ
ミストリー（J.Neurochemistry）,33,461−469（1979）
に記載の方法によって精製した。一旦精製したら、該mb
PEPを希釈用緩衝液：グリセリン1:1の溶液中で０ないし
４℃で保存する。
被験化合物溶液： 検定されるべき化合物を100％DMSOに溶解して10mMの
濃度とした。この溶液を検定用緩衝液で希釈して化合物
の酵素阻害剤活性に応じて１ナノモルから１ミクロモル
の濃度の被験化合物溶液を得た。DMSOの最終濃度は0.2
％以下であった。
濃度とした。この溶液を検定用緩衝液で希釈して化合物
の酵素阻害剤活性に応じて１ナノモルから１ミクロモル
の濃度の被験化合物溶液を得た。DMSOの最終濃度は0.2
％以下であった。
B.方法 反応キュベットに、下記の物質を記載順に加えた： 1980マイクロリットルの検定用緩衝液 10マイクロリットル（0.5mM）の基質 １マイクロリットルの被験化合物溶液 10マイクロリットルのmDPEP（希釈用緩衝液による1:5
0希釈物） 380nmで励起し460nmで発光させて蛍光データを連続的
に集めた。
0希釈物） 380nmで励起し460nmで発光させて蛍光データを連続的
に集めた。
C.データ： 各化合物を試験してどの程度上記酵素mbPEPを阻害で
きるのかを測定する。各試験化合物についての効力（K
i）の目盛りは、蛍光データによって示される酵素活性
を、対照値の50％に低下させる該化合物の濃度である。
対照の値は0.2％DMSOを使用して検定を行って決定し
た。Kiは、典型的には試験化合物１ナノモルないし１マ
イクロモルを使用して定常状態の反応速度の非線形最小
二乗法による分析によって決定される。ゆっくりした緊
密に結びついた挙動を示す化合物については、KiとKon
の両方（後者は定常状態への２次速度定数である）を決
定する。
きるのかを測定する。各試験化合物についての効力（K
i）の目盛りは、蛍光データによって示される酵素活性
を、対照値の50％に低下させる該化合物の濃度である。
対照の値は0.2％DMSOを使用して検定を行って決定し
た。Kiは、典型的には試験化合物１ナノモルないし１マ
イクロモルを使用して定常状態の反応速度の非線形最小
二乗法による分析によって決定される。ゆっくりした緊
密に結びついた挙動を示す化合物については、KiとKon
の両方（後者は定常状態への２次速度定数である）を決
定する。
II.生体外酵素検定 マサセーチューセッツ州、ケンブリッジのチャールス
リバーラボラトリーから得られた雄のCD−１マウス（20
−40g）を使用して生体外および内の実験を行った。生
体外での検定において、対照群のマウスには生理塩溶液
（5:5:90/DMSO:EMULPHOR（GAFコーポレイションの商
標）：生理塩）を0.25ml腹腔内注射する。これらの試験
化合物を生理塩溶液とともに投与する。各試験化合物を
製造してDMSOに溶解し、続いて生理塩および該生理塩溶
液のEMULPHOR成分を加えることによって生理塩溶液とし
て投与する。
リバーラボラトリーから得られた雄のCD−１マウス（20
−40g）を使用して生体外および内の実験を行った。生
体外での検定において、対照群のマウスには生理塩溶液
（5:5:90/DMSO:EMULPHOR（GAFコーポレイションの商
標）：生理塩）を0.25ml腹腔内注射する。これらの試験
化合物を生理塩溶液とともに投与する。各試験化合物を
製造してDMSOに溶解し、続いて生理塩および該生理塩溶
液のEMULPHOR成分を加えることによって生理塩溶液とし
て投与する。
マウス各群には注射されるべきマウス体重ｇ当たり32
mgの化合部を単一の腹腔内注射（0.25ml）により投与す
る。マウスの対照群は生理塩溶液のみを投与される。試
験群の特定数のマウスを次いで種々の時間間隔（10−36
0分）で首を切る。首切り後なるべく早く脳を取り出し
て、重量を計り等量の氷冷トリス緩衝液（0.1MTris,0.5
mMEDTA,pH8.3）でテフロンの乳棒付ホモジナイザー中で
ホモジナイズする。すぐに１マイクロリットルのホモジ
ネートを2.mlの第２緩衝液（0.1MTris,0.1MNaCl,1mMDT
T;pH7.4）および１。25μＭの基質（Ｚ−gly−pro−AM
C）を含む検定用キュベットに加える。PEP酵素活性は蛍
光分析的（励起380nm、発光460nm）に25℃で測定する。
対照群のマウスを一度に首切りし、上記と同じ方法を続
行してこれらのマウスの酵素活性を測定する。試験群の
マウスの各時間間隔での酵素活性を対照群のものと比較
して阻害％として記録する。
mgの化合部を単一の腹腔内注射（0.25ml）により投与す
る。マウスの対照群は生理塩溶液のみを投与される。試
験群の特定数のマウスを次いで種々の時間間隔（10−36
0分）で首を切る。首切り後なるべく早く脳を取り出し
て、重量を計り等量の氷冷トリス緩衝液（0.1MTris,0.5
mMEDTA,pH8.3）でテフロンの乳棒付ホモジナイザー中で
ホモジナイズする。すぐに１マイクロリットルのホモジ
ネートを2.mlの第２緩衝液（0.1MTris,0.1MNaCl,1mMDT
T;pH7.4）および１。25μＭの基質（Ｚ−gly−pro−AM
C）を含む検定用キュベットに加える。PEP酵素活性は蛍
光分析的（励起380nm、発光460nm）に25℃で測定する。
対照群のマウスを一度に首切りし、上記と同じ方法を続
行してこれらのマウスの酵素活性を測定する。試験群の
マウスの各時間間隔での酵素活性を対照群のものと比較
して阻害％として記録する。
III インビトロ行動検定 インビトロ試験は、シャトルボックスを使用したマウ
スの受動的回避を測定することを含む。使用できるシャ
トルボックスはペンシルバニア州、レハイバレイのコル
ボーンインスツルメンツによって製造されたモデルE13
−08である。これらの試験中に同調されるべき時間計測
は、ミシガン州、カラマズーのステイトシステム社（St
ate System INc.,）製のLAB LINER（商標）装置によっ
て調節できる。
スの受動的回避を測定することを含む。使用できるシャ
トルボックスはペンシルバニア州、レハイバレイのコル
ボーンインスツルメンツによって製造されたモデルE13
−08である。これらの試験中に同調されるべき時間計測
は、ミシガン州、カラマズーのステイトシステム社（St
ate System INc.,）製のLAB LINER（商標）装置によっ
て調節できる。
このシャトルボックスを使用して抗コリン作動性薬ス
コポラミンによってもたらされる記憶喪失の拮抗につい
て試験する。スコポラミンは、実験動物に投与すると記
憶喪失を誘導することが知られた薬物である。そのよう
な試験を使用して老齢に伴う記憶についての問題、特に
アルツハイマー病の治療における薬物の有効性を予測し
てきた。
コポラミンによってもたらされる記憶喪失の拮抗につい
て試験する。スコポラミンは、実験動物に投与すると記
憶喪失を誘導することが知られた薬物である。そのよう
な試験を使用して老齢に伴う記憶についての問題、特に
アルツハイマー病の治療における薬物の有効性を予測し
てきた。
試験されるべきマウスを４群に分ける： 群Ｉにはスコポラミンの注射を１回行い、２回目として
試験されるべき化合物の注射をし、スコポラミン記憶喪
失に対する試験化合物の拮抗作用を測定する。群IIには
スコポラミンを１回注射し２回目の注射として生理塩水
を投与する。群IIIには試験化合物を１回注射し、２回
目として生理塩水を注射する。群IVには生理塩水を２回
注射してこの実験の対照群とし、一方群IIおよびIIIを
使用して、マウスにおけるスコポラミンおよび試験化合
物の個々の作用を各々測定する。スコポラミンを投与す
る各群には、訓練の15分前に注射する。
試験されるべき化合物の注射をし、スコポラミン記憶喪
失に対する試験化合物の拮抗作用を測定する。群IIには
スコポラミンを１回注射し２回目の注射として生理塩水
を投与する。群IIIには試験化合物を１回注射し、２回
目として生理塩水を注射する。群IVには生理塩水を２回
注射してこの実験の対照群とし、一方群IIおよびIIIを
使用して、マウスにおけるスコポラミンおよび試験化合
物の個々の作用を各々測定する。スコポラミンを投与す
る各群には、訓練の15分前に注射する。
A.訓練方法 ４群すべてのマウスを動物施設で７日間飼育して該施
設に慣れさせる。次いで、マウスに適当な注射をし、シ
ャトルボックス中で訓練する。
設に慣れさせる。次いで、マウスに適当な注射をし、シ
ャトルボックス中で訓練する。
各マウスを、電気的に荷電した床を有する第２部分へ
と開くドアと対面しているシャトルボックスの第１部分
に置く。これらのマウスを、上記ドアからシャトルボッ
クスの第２部分に通して電気ショックを経験させ、この
時、該ドアを通して第１部分へ戻す。マウスを第１部分
に置く時間と第２部分にいてから第１部分へ戻る時間と
の時間間隔を訓練段階通し潜時（トレーニングSTL）
（（training atep though latency）（training ST
L））と称する。
と開くドアと対面しているシャトルボックスの第１部分
に置く。これらのマウスを、上記ドアからシャトルボッ
クスの第２部分に通して電気ショックを経験させ、この
時、該ドアを通して第１部分へ戻す。マウスを第１部分
に置く時間と第２部分にいてから第１部分へ戻る時間と
の時間間隔を訓練段階通し潜時（トレーニングSTL）
（（training atep though latency）（training ST
L））と称する。
訓練過程の間、１分間以内に第２部分に行かないかあ
るいは20秒以内に第２部分での四肢へのショックから逃
げ出さないマウスは実験から除く。訓練と試験との間
は、マウスを１ケージ当たり12匹住まわせ取り扱ったり
煩わしたりはしない。すべての行動的操作は午前７時か
ら午後３時の間に行う。
るいは20秒以内に第２部分での四肢へのショックから逃
げ出さないマウスは実験から除く。訓練と試験との間
は、マウスを１ケージ当たり12匹住まわせ取り扱ったり
煩わしたりはしない。すべての行動的操作は午前７時か
ら午後３時の間に行う。
B.試験方法 上記訓練の24時間後、４群のマウスを試験して試験段
階通し潜時（テストSTL）点数を得る。対照群の24時間
後トレーニングSTLとテストSTLは大体同じにならなけれ
ばならない。試験群に関しては、２つのSTL点数が大体
同じだと、試験化合物はスコポラミンに効果的に拮抗し
ない。しかし、テストSTL点数が低く、対照群のSTL点数
に近いときは、試験化合物はスコポラミン拮抗剤であ
り、スコポラミンによって生起した記憶喪失から回復さ
せる証拠となる。
階通し潜時（テストSTL）点数を得る。対照群の24時間
後トレーニングSTLとテストSTLは大体同じにならなけれ
ばならない。試験群に関しては、２つのSTL点数が大体
同じだと、試験化合物はスコポラミンに効果的に拮抗し
ない。しかし、テストSTL点数が低く、対照群のSTL点数
に近いときは、試験化合物はスコポラミン拮抗剤であ
り、スコポラミンによって生起した記憶喪失から回復さ
せる証拠となる。
下記に示したものは本発明の化合物のための出発化合
物の製造を示した製造例A,BおよびＣである。製造例に
続くのは本発明の化合物の製造を示す実施例である。す
べての融点は補正されていない。
物の製造を示した製造例A,BおよびＣである。製造例に
続くのは本発明の化合物の製造を示す実施例である。す
べての融点は補正されていない。
製造例Ａ ２−（フェニルチオ）−安息香酸 5.6g（0.10モル）の水酸化カリウム、7mlの水、30ml
のベンゼンおよび7.7g（0.05モル）のチオサリチリ酸を
一緒にしてディーン・スターク・トラップで加熱還流し
た。水を集めた後、50mlのジメチルフォルムアミドを加
え、この混合物をゆっくりと140−150℃に加熱してベン
ゼンを除去した。さらに10mlのジメチルフォルムアミド
と0.25g（1.75ml）の酸化第一銅を加えた。5.8ml（0.05
1モル）のヨードベンゼンを温度を140−150℃に維持し
つつ20分かけてゆっくりと加えた。この反応混合物は徐
々に溶液になり、穏やかな還流を18時間続行した。次い
で混合物を冷却し、氷上に注いだ。pHを10.0に調整し、
沈殿した固体を濾去した。濾液を酢酸エチルで２回洗い
（有機相を捨てた）、1NHClでpH2.5に調整した。形成し
た沈殿を濾取しイソプロパノール水溶液から再結晶して
表題化合物9.5g（83％）を得た。
のベンゼンおよび7.7g（0.05モル）のチオサリチリ酸を
一緒にしてディーン・スターク・トラップで加熱還流し
た。水を集めた後、50mlのジメチルフォルムアミドを加
え、この混合物をゆっくりと140−150℃に加熱してベン
ゼンを除去した。さらに10mlのジメチルフォルムアミド
と0.25g（1.75ml）の酸化第一銅を加えた。5.8ml（0.05
1モル）のヨードベンゼンを温度を140−150℃に維持し
つつ20分かけてゆっくりと加えた。この反応混合物は徐
々に溶液になり、穏やかな還流を18時間続行した。次い
で混合物を冷却し、氷上に注いだ。pHを10.0に調整し、
沈殿した固体を濾去した。濾液を酢酸エチルで２回洗い
（有機相を捨てた）、1NHClでpH2.5に調整した。形成し
た沈殿を濾取しイソプロパノール水溶液から再結晶して
表題化合物9.5g（83％）を得た。
製造例Ｂ ２−（フェニルスルホニル）−安息香酸 5.0g（0.022モル）の製造例Ａの表題化合物、13.3ml
（0.13モル）の30％過酸化水素水溶液および75mlの氷酢
酸を一緒にして、得られた溶液を80−90℃で18時間加熱
した。この溶液を500mlの水で希釈し塩化メチレンで５
回抽出した。この有機溶媒での抽出物をブラインで一緒
にし、乾燥し、蒸発して油状物を得、これをトルエンの
添加により結晶化した。得られた白色固体を濾取してヘ
キサンで洗い、乾燥して4.3（74％）の表題化合物を得
た。1H NMR（CDCl3）δ:8.22（m,1H）;7.60−7.80（m,
3H）;7.20−7.40（m,3H）． 製造例Ｃ ４−チアゾリジンメタノール 9.1gの４−エトキシカルボニルチアゾリジン塩酸塩を
500mlのクロロフォルムに加えた。1.1当量のトリエチル
アミン（７。6ml,0.055モル）を加えて、溶媒を蒸発さ
せた。残渣をエーテル（500ml）で研和して濾過した。
濾液を蒸発させてこの遊離塩基を油状物として得た（7.
2g）。
（0.13モル）の30％過酸化水素水溶液および75mlの氷酢
酸を一緒にして、得られた溶液を80−90℃で18時間加熱
した。この溶液を500mlの水で希釈し塩化メチレンで５
回抽出した。この有機溶媒での抽出物をブラインで一緒
にし、乾燥し、蒸発して油状物を得、これをトルエンの
添加により結晶化した。得られた白色固体を濾取してヘ
キサンで洗い、乾燥して4.3（74％）の表題化合物を得
た。1H NMR（CDCl3）δ:8.22（m,1H）;7.60−7.80（m,
3H）;7.20−7.40（m,3H）． 製造例Ｃ ４−チアゾリジンメタノール 9.1gの４−エトキシカルボニルチアゾリジン塩酸塩を
500mlのクロロフォルムに加えた。1.1当量のトリエチル
アミン（７。6ml,0.055モル）を加えて、溶媒を蒸発さ
せた。残渣をエーテル（500ml）で研和して濾過した。
濾液を蒸発させてこの遊離塩基を油状物として得た（7.
2g）。
3.4g（0.0−23モル）の塩化カルシウム二水和物を120
mlのエタノールに溶解し、溶液を−30℃に冷却した。次
いで、温度を−20℃に維持しつつ200mlのエタノール中
水素化ホウ素ナトリウムの溶液をゆっくりと加えた。こ
の混合物を20分間−20℃以下で撹拌した。次いで、30ml
のエタノール中上記遊離塩基のエステルの溶液を加え
た。この反応物を５時間−20℃で撹拌し、次いでゆっく
りと室温まで加温し、18時間撹拌した。この混合物を15
℃に冷却し、HClガスで飽和したエタノールで酸性化し
た。溶媒を減圧下に除去し、残渣を水：塩化メチレンの
1:1混合物に溶解した。pHを水酸化アンモニウムで2.5に
調節し、塩化メチレン層を水層から分離した。水層のpH
を水酸化アンモニウムで9.5に調節した。水性層を塩化
メチレンで数回抽出し、有機溶媒による抽出物を一緒に
して蒸発させて白色粘稠固体を得た。この固体を塩化メ
チレンに溶解させ、再結晶を生ぜしめるに充分なヘキサ
ンを加える小とによって再結晶させて1.6g（27％）の表
題化合物を得た。
mlのエタノールに溶解し、溶液を−30℃に冷却した。次
いで、温度を−20℃に維持しつつ200mlのエタノール中
水素化ホウ素ナトリウムの溶液をゆっくりと加えた。こ
の混合物を20分間−20℃以下で撹拌した。次いで、30ml
のエタノール中上記遊離塩基のエステルの溶液を加え
た。この反応物を５時間−20℃で撹拌し、次いでゆっく
りと室温まで加温し、18時間撹拌した。この混合物を15
℃に冷却し、HClガスで飽和したエタノールで酸性化し
た。溶媒を減圧下に除去し、残渣を水：塩化メチレンの
1:1混合物に溶解した。pHを水酸化アンモニウムで2.5に
調節し、塩化メチレン層を水層から分離した。水層のpH
を水酸化アンモニウムで9.5に調節した。水性層を塩化
メチレンで数回抽出し、有機溶媒による抽出物を一緒に
して蒸発させて白色粘稠固体を得た。この固体を塩化メ
チレンに溶解させ、再結晶を生ぜしめるに充分なヘキサ
ンを加える小とによって再結晶させて1.6g（27％）の表
題化合物を得た。
実施例１ ３−（２−ベンゾイルベンゾイル）−４−チアゾリジン
メタノール 1.9g（8.4ミリモル）のｏ−ベンゾイル安息香酸およ
び1.13g（8.4ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物を50mlの塩化メチレン中で一緒にし、室温
で20分間撹拌した。1.0g（8.4ミリモル）の４−チアゾ
リジンメタノールを加え、続いて1.6g（8.4ミリモル）
のエチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミドを加えた。この反応混合物を18時間室温で撹拌
し、まずpH2.5で、ついでpH9.5において水で洗った。こ
の有機相を乾燥させ、蒸発させて泡状物を得、これをシ
リカゲル上クロロフォルム：酢酸エチルの1:1混合物を
溶出剤として使用して表題化合物1.1g（40％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ:7.4−7.85（m,9H）;4.65（m,2H）;
4.20−4.40（m,2H）;3.96（m,1H）;3.60−3.70（m,2
H）;3.0−3.30（m,2H）．高分解能マススペクトル:m/e
＝328.1015±0.8ppm（C18H18NO3S）． 実施例２ １−［２−（フェニルスルホニル）ベンゾイル］−２−
ピロリジンカルボキサルデヒド 0.73ml（10ミリモル）のジメチルスルホキシドおよび
20mlの塩化メチレン中0.6g（1.7ミリモル）の１−［２
−（フェニルスルホニル）ベンゾイル］−２−ピロリジ
ンメタノールを−70℃に冷却した。1.0ml（6.8ミリモ
ル）の無水トリフルオル酢酸を温度を−50℃に維持しつ
つ加えた。この反応混合物を２時間−50ないし−70℃で
撹拌した。1.9ml（14ミリモル）のトリエチルアミンを
加え、混合物を０℃に加温した。この反応物を水で反応
停止させ、混合物を乾燥させ、蒸発させて油状物とし、
これをシリカゲル上でクロロホルムを使用してクロマト
グラフィーにかけて0.2g（34％）の表題化合物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ:9.70（m,1H）;8.10−8.20（m,3
H）;7.20−7.70（m,6H）;4.70（m,1H）;3.30−3.50（m,
2H）;1.70−2.30（m,4H）．高分解能マススペクトル:m/
e＝344.0951±0.6ppm（C18H18NO4S）． 実施例３ ３−（２−ベンゾイルベンゾイル）−チアゾリジンカル
ボキサルデヒド 0.35g（1.1ミリモル）の実施例１の表題化合物を実施
例２におけるようにして酸化した。上記油状物を５％重
炭酸ナトリウム溶液、1N水酸化ナトリウム溶液、1N塩酸
およびブラインで洗うことによって標準的に処理した。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させ
て残渣を得た。この残渣をシリカゲル上塩化メチレンと
メタノールの40:1の混合物でフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけて精製して第２の油状物を得た。
メタノール 1.9g（8.4ミリモル）のｏ−ベンゾイル安息香酸およ
び1.13g（8.4ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物を50mlの塩化メチレン中で一緒にし、室温
で20分間撹拌した。1.0g（8.4ミリモル）の４−チアゾ
リジンメタノールを加え、続いて1.6g（8.4ミリモル）
のエチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミドを加えた。この反応混合物を18時間室温で撹拌
し、まずpH2.5で、ついでpH9.5において水で洗った。こ
の有機相を乾燥させ、蒸発させて泡状物を得、これをシ
リカゲル上クロロフォルム：酢酸エチルの1:1混合物を
溶出剤として使用して表題化合物1.1g（40％）を得た。
1H NMR（CDCl3）δ:7.4−7.85（m,9H）;4.65（m,2H）;
4.20−4.40（m,2H）;3.96（m,1H）;3.60−3.70（m,2
H）;3.0−3.30（m,2H）．高分解能マススペクトル:m/e
＝328.1015±0.8ppm（C18H18NO3S）． 実施例２ １−［２−（フェニルスルホニル）ベンゾイル］−２−
ピロリジンカルボキサルデヒド 0.73ml（10ミリモル）のジメチルスルホキシドおよび
20mlの塩化メチレン中0.6g（1.7ミリモル）の１−［２
−（フェニルスルホニル）ベンゾイル］−２−ピロリジ
ンメタノールを−70℃に冷却した。1.0ml（6.8ミリモ
ル）の無水トリフルオル酢酸を温度を−50℃に維持しつ
つ加えた。この反応混合物を２時間−50ないし−70℃で
撹拌した。1.9ml（14ミリモル）のトリエチルアミンを
加え、混合物を０℃に加温した。この反応物を水で反応
停止させ、混合物を乾燥させ、蒸発させて油状物とし、
これをシリカゲル上でクロロホルムを使用してクロマト
グラフィーにかけて0.2g（34％）の表題化合物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ:9.70（m,1H）;8.10−8.20（m,3
H）;7.20−7.70（m,6H）;4.70（m,1H）;3.30−3.50（m,
2H）;1.70−2.30（m,4H）．高分解能マススペクトル:m/
e＝344.0951±0.6ppm（C18H18NO4S）． 実施例３ ３−（２−ベンゾイルベンゾイル）−チアゾリジンカル
ボキサルデヒド 0.35g（1.1ミリモル）の実施例１の表題化合物を実施
例２におけるようにして酸化した。上記油状物を５％重
炭酸ナトリウム溶液、1N水酸化ナトリウム溶液、1N塩酸
およびブラインで洗うことによって標準的に処理した。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させ
て残渣を得た。この残渣をシリカゲル上塩化メチレンと
メタノールの40:1の混合物でフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけて精製して第２の油状物を得た。
この第２の油状物をエーテルで研和し、上記表題化合
物をゆっくりと結晶化した。これらの結晶を濾取して70
mg（19％）の表題化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ:9.50（s,1H）;7.0−8.0（m,9H）;5.
10（m,1H）;4.3−4.6（m,2H）;3.10−3.30（m,2H）．低
分解能マススペクトル:m/e＝325（ｐ）． 実施例４ ２−［（４−（ヒドロキシメチル）−３−チアゾリジニ
ル）カルボニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−ベンズア
ミド 0.5g（3.9ミリモル）の製造例Ｃの表題化合物を1.0g
（3.9ミリモル）の２−カルボキシ−Ｎ−フェニルメチ
ルベンズアミド、0.75g（3.9ミリモル）の１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドお
よび50mlの塩化メチレン中１モル％触媒性１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールと一緒にし、18時間室温で撹拌し
た。得られた溶液を水で洗い、塩化メチレンを留去し
た。これにより反応生成物が得られ、シリカゲル上で酢
酸エチル：クロロホルム3:1の混合物を溶出剤として使
用してクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を0.3g
（22％）得た。1H NMR（CDCl3）δ:7.0−7.7（m,9H）;
3.8−4.7（m,6H）;2.9−3.6（m,3H）．低分解能マスス
ペクトル:m/e＝339（ｐ−17）． 実施例５ ２−［（４−ホルミル−３−チアゾリジニル）カルボニ
ル］−Ｎ−（フェニルメチル）−ベンズアミド 1.1g（3.1ミリモル）の実施例４の表題化合物を、実
施例２におけるようにして25mlの塩化メチレン中1.1ml
（15ミリモル）のDMSO、1.9ml（12.4ミリモル）のTFAA,
2.2ml（16ミリモル）のトリエチレルアミンを使用して
酸化した。この粗生成物をクロロホルムを溶出剤として
使用してシリカゲル上クロマトグラフィーにかけて0.3g
の生成物を得、これをジイソプロピルエーテルで研和し
て10mg（１％）の結晶性表題化合物を得た。。1H NMR
（CDCl3）δ:9.60（ｓ）;9.30（s,1H）;7.15−7.60（m,
10H）;4.10−5.20（m,8H）．高分解能マススペクトル:m
/e＝326.1147±5.8ppm（C18H18N2O2S）． 実施例６ ３−（２−ベンゾイルベンゾイル）−４−チアゾリジン
メタノール 製造例Ａの0.75g（3.3ミリモル）の表題化合物、0.39
g（3.3ミリモル）の２−フェニルチオ安息香酸、0.64g
（3.3ミリモル）の１−エチル−３−（３−ジメチル−
アミノプロピル）−カルボジイミド、１モル％の１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物を一緒にして18時間
室温で撹拌した。この反応混合物を水で洗い、乾燥し、
蒸発させて油状物とし、これをシリカゲル上、クロロフ
ォルムを溶出剤として使用してフラッシュクロマトグラ
フィーにかけて、表題化合物を0.66g（61％）得た。1H
NMR（CDCl3）δ:7.2−7.6（m,9H）;4.75（m,1H）;4.24
（s,2H）;3.80（m,2H）;3.20（m,2H）．低分解能マスス
ペクトル:m/e＝331（ｐ）。
物をゆっくりと結晶化した。これらの結晶を濾取して70
mg（19％）の表題化合物を得た。1 H NMR（CDCl3）δ:9.50（s,1H）;7.0−8.0（m,9H）;5.
10（m,1H）;4.3−4.6（m,2H）;3.10−3.30（m,2H）．低
分解能マススペクトル:m/e＝325（ｐ）． 実施例４ ２−［（４−（ヒドロキシメチル）−３−チアゾリジニ
ル）カルボニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−ベンズア
ミド 0.5g（3.9ミリモル）の製造例Ｃの表題化合物を1.0g
（3.9ミリモル）の２−カルボキシ−Ｎ−フェニルメチ
ルベンズアミド、0.75g（3.9ミリモル）の１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドお
よび50mlの塩化メチレン中１モル％触媒性１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールと一緒にし、18時間室温で撹拌し
た。得られた溶液を水で洗い、塩化メチレンを留去し
た。これにより反応生成物が得られ、シリカゲル上で酢
酸エチル：クロロホルム3:1の混合物を溶出剤として使
用してクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を0.3g
（22％）得た。1H NMR（CDCl3）δ:7.0−7.7（m,9H）;
3.8−4.7（m,6H）;2.9−3.6（m,3H）．低分解能マスス
ペクトル:m/e＝339（ｐ−17）． 実施例５ ２−［（４−ホルミル−３−チアゾリジニル）カルボニ
ル］−Ｎ−（フェニルメチル）−ベンズアミド 1.1g（3.1ミリモル）の実施例４の表題化合物を、実
施例２におけるようにして25mlの塩化メチレン中1.1ml
（15ミリモル）のDMSO、1.9ml（12.4ミリモル）のTFAA,
2.2ml（16ミリモル）のトリエチレルアミンを使用して
酸化した。この粗生成物をクロロホルムを溶出剤として
使用してシリカゲル上クロマトグラフィーにかけて0.3g
の生成物を得、これをジイソプロピルエーテルで研和し
て10mg（１％）の結晶性表題化合物を得た。。1H NMR
（CDCl3）δ:9.60（ｓ）;9.30（s,1H）;7.15−7.60（m,
10H）;4.10−5.20（m,8H）．高分解能マススペクトル:m
/e＝326.1147±5.8ppm（C18H18N2O2S）． 実施例６ ３−（２−ベンゾイルベンゾイル）−４−チアゾリジン
メタノール 製造例Ａの0.75g（3.3ミリモル）の表題化合物、0.39
g（3.3ミリモル）の２−フェニルチオ安息香酸、0.64g
（3.3ミリモル）の１−エチル−３−（３−ジメチル−
アミノプロピル）−カルボジイミド、１モル％の１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物を一緒にして18時間
室温で撹拌した。この反応混合物を水で洗い、乾燥し、
蒸発させて油状物とし、これをシリカゲル上、クロロフ
ォルムを溶出剤として使用してフラッシュクロマトグラ
フィーにかけて、表題化合物を0.66g（61％）得た。1H
NMR（CDCl3）δ:7.2−7.6（m,9H）;4.75（m,1H）;4.24
（s,2H）;3.80（m,2H）;3.20（m,2H）．低分解能マスス
ペクトル:m/e＝331（ｐ）。
実施例７ １−［２−（フェニルチオ）ベンゾイル］−２−ピロリ
ジンメタノール 製造例Ａの表題化合物と0.33g（2.3ミリモル）のＳ
（＋）−２−ピリジンメタノールを実施例６におけるよ
うにして反応させ、シリカゲル上でクロロフォルムでク
ロマトグラフィーにかけて0.90g（87％）の表題化合物
を得た。1H NMR（CDCl3）δ:7.0−7.3（m,9H）;4.48
（m,1H）;4.10（m,1H）;3.40−3.65（m,2H）;3.06（m,2
H）;1.90（m,1H）;1.35−1.70（m,3H）．低分解能マス
スペクトル:m/e＝313.1（ｐ）。
ジンメタノール 製造例Ａの表題化合物と0.33g（2.3ミリモル）のＳ
（＋）−２−ピリジンメタノールを実施例６におけるよ
うにして反応させ、シリカゲル上でクロロフォルムでク
ロマトグラフィーにかけて0.90g（87％）の表題化合物
を得た。1H NMR（CDCl3）δ:7.0−7.3（m,9H）;4.48
（m,1H）;4.10（m,1H）;3.40−3.65（m,2H）;3.06（m,2
H）;1.90（m,1H）;1.35−1.70（m,3H）．低分解能マス
スペクトル:m/e＝313.1（ｐ）。
実施例８ １−［２−（フェニルスルホニル）ベンゾイル］−２−
ヒドロキシメチルピロリジン 製造例Ｂの表題化合物とＳ（＋）−２−ピリジンメタ
ノールを実施例６におけるようにして反応させた。単離
された粗生成物をシリカゲル上で酢酸エチルとクロロフ
ォルムの1:1混合物を溶出剤として使用してフラッシュ
クロマトグラフィーにかけて0.6g（53％）の表題化合物
を得た。1H NMR（CDCl3）δ:8.0（m,3H）;7.40−7.60
（m,5H）;7.18−7.38（m,1H）;4.24（m,1H）;3.66（m,1
H）;3.0−3.4（m,4H）;1.6−2.2（m,6H）．低分解能マ
ススペクトル:m/e＝346（ｐ＋１）。
ヒドロキシメチルピロリジン 製造例Ｂの表題化合物とＳ（＋）−２−ピリジンメタ
ノールを実施例６におけるようにして反応させた。単離
された粗生成物をシリカゲル上で酢酸エチルとクロロフ
ォルムの1:1混合物を溶出剤として使用してフラッシュ
クロマトグラフィーにかけて0.6g（53％）の表題化合物
を得た。1H NMR（CDCl3）δ:8.0（m,3H）;7.40−7.60
（m,5H）;7.18−7.38（m,1H）;4.24（m,1H）;3.66（m,1
H）;3.0−3.4（m,4H）;1.6−2.2（m,6H）．低分解能マ
ススペクトル:m/e＝346（ｐ＋１）。
実施例９ １−［２−（フェニルスルホニル）ベンゾイル］−２−
チアゾリジンメタノール 製造例Ｂの表題化合物と製造例Ｃの表題化合物とを反
応させた。シリカゲル上で酢酸エチルとクロロフォルム
の1:1混合物を使用してクロマトグラフィーにかけ、得
られた溶液を減圧下に蒸発させて0.6g（50％）の表題化
合物を得た。1H NMR（CDCl3）δ:7.9−8.1（m,3H）;7.2
8−7.60（m,6H）;4.76（m,1H）;4.0−4.4（m,4H）;3.24
（d,J＝2Hz,2H）．低分解能マススペクトル:m/e＝363.1
（ｐ）。
チアゾリジンメタノール 製造例Ｂの表題化合物と製造例Ｃの表題化合物とを反
応させた。シリカゲル上で酢酸エチルとクロロフォルム
の1:1混合物を使用してクロマトグラフィーにかけ、得
られた溶液を減圧下に蒸発させて0.6g（50％）の表題化
合物を得た。1H NMR（CDCl3）δ:7.9−8.1（m,3H）;7.2
8−7.60（m,6H）;4.76（m,1H）;4.0−4.4（m,4H）;3.24
（d,J＝2Hz,2H）．低分解能マススペクトル:m/e＝363.1
（ｐ）。
実施例10 実施例９の化合物を実施例２におけるようにして酸化
した。このようにして得られた油状物をシリカゲル上ク
ロロフォルムでクロマトグラフィーにかけ、溶液を得、
これを減圧下に蒸発させて0.2g（33％）の表題化合物を
泡状物として得た。1H NMR（CDCl3）δ:9.38（s,1H）;
8.0（m,3H）;7.30−7.80（m,6H）;5.10（m,1H）;4.30−
4.62（m,2H）;3.10−3.30（m,2H）．高分解能マススペ
クトル:m/e＝362.0543±2.2ppm（C17H16NO4S2として計
算） 実施例11 ２−［［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニ
ル］カルボニル］−1H−インドール−１−カルボン酸フ
ェニルメチルエステル A.1H−インドール−1,2−ジカルボン酸１−（フェノル
−メチル）エステル 0.5g（3.1ミリモル）のインドール−２−ジカルボン
酸を−70℃に冷却した20mlの1mTHFに溶解して第１の溶
液をつくり、6.2ml（6.2ミリモル）のリチウムヘキサメ
チルジシランザンを温度を−60℃以下に維持しつつ添加
した。この反応混合物を30分間−70℃で撹拌し、この間
に沈殿が形成した。0.5ml（3.3ミリモル）のクロル蟻酸
ベンジルを5mlのTHFに添加すると第２の溶液ができ、こ
の溶液を第１の溶液に滴下して反応混合物を形成した。
この反応混合物を−60℃未満の温度で２時間撹拌して０
℃に加温し、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。
この抽出物を乾燥し、蒸発させて油状物（0.9g）を得
た。この油状物から単離された物質は出発化合物および
さらに精製しなくても次の段階で使用できる生成物から
なっていた。
した。このようにして得られた油状物をシリカゲル上ク
ロロフォルムでクロマトグラフィーにかけ、溶液を得、
これを減圧下に蒸発させて0.2g（33％）の表題化合物を
泡状物として得た。1H NMR（CDCl3）δ:9.38（s,1H）;
8.0（m,3H）;7.30−7.80（m,6H）;5.10（m,1H）;4.30−
4.62（m,2H）;3.10−3.30（m,2H）．高分解能マススペ
クトル:m/e＝362.0543±2.2ppm（C17H16NO4S2として計
算） 実施例11 ２−［［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニ
ル］カルボニル］−1H−インドール−１−カルボン酸フ
ェニルメチルエステル A.1H−インドール−1,2−ジカルボン酸１−（フェノル
−メチル）エステル 0.5g（3.1ミリモル）のインドール−２−ジカルボン
酸を−70℃に冷却した20mlの1mTHFに溶解して第１の溶
液をつくり、6.2ml（6.2ミリモル）のリチウムヘキサメ
チルジシランザンを温度を−60℃以下に維持しつつ添加
した。この反応混合物を30分間−70℃で撹拌し、この間
に沈殿が形成した。0.5ml（3.3ミリモル）のクロル蟻酸
ベンジルを5mlのTHFに添加すると第２の溶液ができ、こ
の溶液を第１の溶液に滴下して反応混合物を形成した。
この反応混合物を−60℃未満の温度で２時間撹拌して０
℃に加温し、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。
この抽出物を乾燥し、蒸発させて油状物（0.9g）を得
た。この油状物から単離された物質は出発化合物および
さらに精製しなくても次の段階で使用できる生成物から
なっていた。
B.2−［［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニ
ル］カルボニル］−1H−インドール−１−カルボン酸フ
ェニルメチルエステル 10.8g（2.7ミリモル）の段階Ａでの表題化合物および
Ｓ（＋）−２−ピロリジンメタノールを実施例６におけ
るようにして反応させた。シリカゲル上クロロフォルム
によるクロマトグラフィー後、0.26g（22％）の表題化
合物を得られた。1H NMR（CDCl3）δ:8.06（d,J＝3Hz,1
H）;7.20−7.60（m,8H）;6.66（s,1H）;5.38（s,1H）;
4.44（bs,1H）;4.0（m,1H）;3.84（m,1H）;3.55（m,1
H）;3.10−3.40（m,2H）;1.40−1.95（m,4H）．低分解
能マススペクトル:m/e＝378.2（Ｐ）． 実施例12 ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−1H−インドール−１−カルボン酸フェニルメチル
エステル 0.26g（0.7ミリモル）の実施例11の段階Ｂでの表題化
合物を実施例２におけるようにして酸化してシリカゲル
上クロロフォルムによるクロマトグラフィー後0.17g（6
5％）の本実施例表題化合物を得た。1H NMR（CDCl3）
δ:9.26−9.50（s,s,1H）;8.10（d,J＝3Hz,1H）;7.16−
7.65（m,8H）;4.36（s,2H）;4.24（m,1H）;3.2−3.50
（m,2H）;1.5−1.9（m,4H）．低分解能マススペクトル:
m/e＝376.2（Ｐ）． 実施例13 １−［２−（２−ピリジニルチオ）ベンゾイル］−２−
ピロリジンメタノール A.2−（２−ピリジニルチオ）−安息香酸 3g（0.019ミリモル）のチオサリチリ酸、1.8ml（0.01
9ミリモル）の２−クロルピリジンおよび25mlのジオキ
セタンを一緒にして18時間加熱還流して溶液から沈殿し
た褐色固体を得た。この反応混合物を室温に冷却し、沈
殿した生成物を濾取し、エーテルで洗い、乾燥した。こ
の表題化合物の収量は3.7g（73％）であった。1H NMR
（DMSOCl6）δ:8.50（m,1H）;8.28（s,1H）;7.85（m,2
H）;7.20−7.50（m,5H）． B.1−［２−（２−ピリジニルチオ）ベンゾイル］−２
−ピロリジンメタノール 1.0g（3.7ミリモル）の段階Ａで得られた化合物およ
びＳ（＋）−２−ピロリジンメタノールを実施例６にお
けるようにして反応させて、シリカゲル上酢酸エチルに
よるクロマトグラフィー後0.61g（53％）の生成物を得
た。1H NMR（CDCl3）δ:8.40（m,1H）;8.24（m,1H）;7.
80（m,1H）;7.50（m,2H）;7.08−7.40（m,2H）;7.0（m,
1H）;4.30−4.50（m,3H）;3.90（bs,1H）;3.18（m,2
H）;1.8−2.0（m,4H）．低分解能マススペクトル:m/e＝
313.1（Ｐ）． 実施例14 2,3−ジヒドロ−２−［［２−（ヒドロキシメチル）−
１−ピロリジニル］カルボニル］−1H−インドール−１
−カルボン酸フェニルメチルエステル A.2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸
フェニルメチルエステル 10.0g（0.0612モル）のインドリン−２−カルボン酸
を100mlの水に加え、この溶液に1N NaOHをpHが8.0にな
るまで加えた。得られた溶液に9.10ml（0.0637モル）の
カルボベンジルオキシクロリドを滴下した。この反応混
合物を１時間室温でpHを1N NaOHを添加することによっ
て7.5−8.5に維持しつつ撹拌した。この混合物をついで
エーテルで抽出し、このエーテル抽出物を傾瀉した。こ
の反応混合物のpHを6.3に調節し、酢酸エチルで抽出し
た。これらの酢酸エチル抽出物を一緒にし、乾燥し、蒸
発させた。この残渣をシリカゲル上酢酸エチル：ヘキサ
ン3:7の混合物を溶出剤としてクロマトグラフィーにか
けた。所望の物質を含有する分画を一緒にして蒸発させ
て9.3g（51％）の表題化合物を白色無定形固体として得
た。TLC＝（クロロフォルムとメタノール10:1の混合
物）Rf＝0.251H NMR（CDCl3）δ:6.8−7.9（m,9H）;4.8
−5.4（m,3H）;3.50（m,1H）;3.20（m,1H）． B.2,3−ジヒドロ−２−［［２−（ヒドロキシメチル）
−１−ピロリジニル］カルボニル］−1H−インドール−
１−カルボン酸フェニルメチルエステル 9.3g（0.0313モル）の段階Ａの表題化合物を3.1ml
（0.0312ミリモル）のＳ−ピロリジン−２−メタノー
ル、5.0g（0.0312ミリモル）の１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩およ
び4.2g（0.0312ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールと、100mlの塩化メチレン中で混合した。得ら
れた溶液を室温で16時間撹拌した。塩化メチレン溶液を
100mlの水で抽出した。この塩化メチレン溶液にさらに1
00mlの水を加え、この混合物のpHを9.5に調節した。こ
の塩化メチレン層を再び水層から分離し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させて5.8g（49％）の表題化合物を白
色固体として得た。
ル］カルボニル］−1H−インドール−１−カルボン酸フ
ェニルメチルエステル 10.8g（2.7ミリモル）の段階Ａでの表題化合物および
Ｓ（＋）−２−ピロリジンメタノールを実施例６におけ
るようにして反応させた。シリカゲル上クロロフォルム
によるクロマトグラフィー後、0.26g（22％）の表題化
合物を得られた。1H NMR（CDCl3）δ:8.06（d,J＝3Hz,1
H）;7.20−7.60（m,8H）;6.66（s,1H）;5.38（s,1H）;
4.44（bs,1H）;4.0（m,1H）;3.84（m,1H）;3.55（m,1
H）;3.10−3.40（m,2H）;1.40−1.95（m,4H）．低分解
能マススペクトル:m/e＝378.2（Ｐ）． 実施例12 ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−1H−インドール−１−カルボン酸フェニルメチル
エステル 0.26g（0.7ミリモル）の実施例11の段階Ｂでの表題化
合物を実施例２におけるようにして酸化してシリカゲル
上クロロフォルムによるクロマトグラフィー後0.17g（6
5％）の本実施例表題化合物を得た。1H NMR（CDCl3）
δ:9.26−9.50（s,s,1H）;8.10（d,J＝3Hz,1H）;7.16−
7.65（m,8H）;4.36（s,2H）;4.24（m,1H）;3.2−3.50
（m,2H）;1.5−1.9（m,4H）．低分解能マススペクトル:
m/e＝376.2（Ｐ）． 実施例13 １−［２−（２−ピリジニルチオ）ベンゾイル］−２−
ピロリジンメタノール A.2−（２−ピリジニルチオ）−安息香酸 3g（0.019ミリモル）のチオサリチリ酸、1.8ml（0.01
9ミリモル）の２−クロルピリジンおよび25mlのジオキ
セタンを一緒にして18時間加熱還流して溶液から沈殿し
た褐色固体を得た。この反応混合物を室温に冷却し、沈
殿した生成物を濾取し、エーテルで洗い、乾燥した。こ
の表題化合物の収量は3.7g（73％）であった。1H NMR
（DMSOCl6）δ:8.50（m,1H）;8.28（s,1H）;7.85（m,2
H）;7.20−7.50（m,5H）． B.1−［２−（２−ピリジニルチオ）ベンゾイル］−２
−ピロリジンメタノール 1.0g（3.7ミリモル）の段階Ａで得られた化合物およ
びＳ（＋）−２−ピロリジンメタノールを実施例６にお
けるようにして反応させて、シリカゲル上酢酸エチルに
よるクロマトグラフィー後0.61g（53％）の生成物を得
た。1H NMR（CDCl3）δ:8.40（m,1H）;8.24（m,1H）;7.
80（m,1H）;7.50（m,2H）;7.08−7.40（m,2H）;7.0（m,
1H）;4.30−4.50（m,3H）;3.90（bs,1H）;3.18（m,2
H）;1.8−2.0（m,4H）．低分解能マススペクトル:m/e＝
313.1（Ｐ）． 実施例14 2,3−ジヒドロ−２−［［２−（ヒドロキシメチル）−
１−ピロリジニル］カルボニル］−1H−インドール−１
−カルボン酸フェニルメチルエステル A.2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1,2−ジカルボン酸
フェニルメチルエステル 10.0g（0.0612モル）のインドリン−２−カルボン酸
を100mlの水に加え、この溶液に1N NaOHをpHが8.0にな
るまで加えた。得られた溶液に9.10ml（0.0637モル）の
カルボベンジルオキシクロリドを滴下した。この反応混
合物を１時間室温でpHを1N NaOHを添加することによっ
て7.5−8.5に維持しつつ撹拌した。この混合物をついで
エーテルで抽出し、このエーテル抽出物を傾瀉した。こ
の反応混合物のpHを6.3に調節し、酢酸エチルで抽出し
た。これらの酢酸エチル抽出物を一緒にし、乾燥し、蒸
発させた。この残渣をシリカゲル上酢酸エチル：ヘキサ
ン3:7の混合物を溶出剤としてクロマトグラフィーにか
けた。所望の物質を含有する分画を一緒にして蒸発させ
て9.3g（51％）の表題化合物を白色無定形固体として得
た。TLC＝（クロロフォルムとメタノール10:1の混合
物）Rf＝0.251H NMR（CDCl3）δ:6.8−7.9（m,9H）;4.8
−5.4（m,3H）;3.50（m,1H）;3.20（m,1H）． B.2,3−ジヒドロ−２−［［２−（ヒドロキシメチル）
−１−ピロリジニル］カルボニル］−1H−インドール−
１−カルボン酸フェニルメチルエステル 9.3g（0.0313モル）の段階Ａの表題化合物を3.1ml
（0.0312ミリモル）のＳ−ピロリジン−２−メタノー
ル、5.0g（0.0312ミリモル）の１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩およ
び4.2g（0.0312ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールと、100mlの塩化メチレン中で混合した。得ら
れた溶液を室温で16時間撹拌した。塩化メチレン溶液を
100mlの水で抽出した。この塩化メチレン溶液にさらに1
00mlの水を加え、この混合物のpHを9.5に調節した。こ
の塩化メチレン層を再び水層から分離し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させて5.8g（49％）の表題化合物を白
色固体として得た。
TLC（酢酸エチルとクロロフォルム1:1の混合物）Rf＝0.
31H NMR（CDCl3）δ:6.8−7.9（m,9H）;4.8−5.4（m,3
H）;2.8−3.6（m,7H）;1.40−2.0（m,4H）．高分解能マ
ススペクトル:m/e＝380.1742±0.66ppm（C22H24N2O4と
して計算）． 実施例15 ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−１−カルボン
酸フェニルメチルエステル 3.0ml（0.0345ミリモル）の240mlの塩化オキザリル中
溶液を窒素雰囲気中−70℃に冷却した。この溶液に、温
度を−60℃未満に維持しつつ5.2ml（0.0732モル）のDMS
Oを加えた。得られた溶液を10分間撹拌した。これに、
温度−60℃以下に維持しつつ5.8g（0.0153モル）の実施
例14の表題化合物を5mlの塩化メチレンに溶解したもの
を加えた。この反応物を１時間−70℃において撹拌し
た。この反応混合物に10.7ml（0.0763モル）のトリエチ
ルアミンを加え、得られた混合物を０℃に加温した。次
いで約25mlの水を反応混合物に加えた。
31H NMR（CDCl3）δ:6.8−7.9（m,9H）;4.8−5.4（m,3
H）;2.8−3.6（m,7H）;1.40−2.0（m,4H）．高分解能マ
ススペクトル:m/e＝380.1742±0.66ppm（C22H24N2O4と
して計算）． 実施例15 ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−１−カルボン
酸フェニルメチルエステル 3.0ml（0.0345ミリモル）の240mlの塩化オキザリル中
溶液を窒素雰囲気中−70℃に冷却した。この溶液に、温
度を−60℃未満に維持しつつ5.2ml（0.0732モル）のDMS
Oを加えた。得られた溶液を10分間撹拌した。これに、
温度−60℃以下に維持しつつ5.8g（0.0153モル）の実施
例14の表題化合物を5mlの塩化メチレンに溶解したもの
を加えた。この反応物を１時間−70℃において撹拌し
た。この反応混合物に10.7ml（0.0763モル）のトリエチ
ルアミンを加え、得られた混合物を０℃に加温した。次
いで約25mlの水を反応混合物に加えた。
反応混合物を以下のように標準的処理した。塩化メチ
エン層を水層から分離し、水層をさらに塩化メチレンで
２回抽出した。塩化メチレンで３回抽出したものを集
め、乾燥し、蒸発させて油状物を得た。TLC（酢酸エチ
ルとクロロフォルム1:1の混合物）Rf＝0.35.1H NMR（CD
Cl3）δ:9.0−9.4（m,1H）;6.8−7.85（m,9H）;4.8−5.
4（m,3H）;3.0−3.6（m,5H）;1.50−2.1（m,4H）．低分
解能マススペクトル:m/e＝378.1（ｐ＋１）． 実施例16 １−［２−（２−ピリジニルチオ）ベンゾイル］−２−
ピロリジンカルボキサルデヒド 1.2g（3.8ミリモル）の１−［２−（２−ピリジニル
チオ）ベンゾイル］−２−ピロリジンメタノールを0.37
ml（4.2ミリモル）のシュウ酸クロリド、0.64ml（9.0ミ
リモル）のDMSO、30mlの塩化メチレンおよび2.8ml（20
ミリモル）のトリエチルアミンと一緒にし、実施例15で
使用した方法によって酸化した。これらの塩化メチレン
抽出物を一緒にして、乾燥し、蒸発させて油状物を得
た。この油状物をエーテルに溶解し、この溶液にHClガ
スを飽和させてエーテルを加えた。得られた沈殿を濾過
して乾燥して0.8gのアルデヒド（61％）を塩酸塩として
得た。TCL（10:1/酢酸エチル：メタノール）：Rf＝0.65
1H NMR（遊離塩基）（CDCl3）δ:9.50,9.22（s,s,1H）;
8.40（m,1H）;7.25−9.80（m,6H）;7.04（d,J＝4Hz,1
H）;4.50（m,1H）;3.60,3.30（m,2H）;2.18（m.1H）;1.
60−2.0（m,3H）．低分解能マススペクトル:m/e＝312. 実施例17 ２−［［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニ
ル］カルボニル］−１−ピペロドンカルボン酸フェニル
メチルエステル A.1,2−ピペリジンジカルボン酸１−（フェニルメチ
ル）エステル 2.6g（0.02モル）のピペコリン酸、2.9ml（0.02モ
ル）のカルボベンジルオキシクロリドおよび50mlの水を
実施例14におけるようにして溶液の1NNaOHでpHを8.0と
8.5の間に維持しつつ反応させた。この反応時間は３時
間であった。実施例３に記載したような標準的な処理方
法で残渣を処理し3.5g（67％）の酸を無色油状物として
得た。TCL（3:1/クロロホルム：メタノール）：Rf＝0.8
01H NMR（CDCl3）δ:9.84（s,1H）;7.2−7.04（m,5H）;
5.14（s,2H）;4.80−5.0（m,1H）;3.04（m,1H）;2.24
（m.1H）;1.70（m,3H）;1.30（m,2H）． B.2−［［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニ
ル］カルボニル］−１−ピペロドンカルボン酸フェニル
メチルエステル 1.0g（3.8ミリモル）の上記Ａ段階の表題化合物を0.3
7ml（3.8ミリモル）のＳ（＋）−２−ピロリジンメタノ
ール、0.73g（3.8ミリモル）の１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩および
20mlの塩化メチレン中１モル％の１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールを一緒にし、室温で18時間撹拌した。得ら
れた溶液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発さ
せ、残渣を、クロロフォルム：酢酸エチルの5:1混合物
を溶出剤として使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーにかけて表題化合物を含有するいくつかの生成物分
画を得た。これらあの生成物分画を一緒にし蒸発させて
0.75g（57％）の所望アルコール化合物を油状物として
得た。TCL（2:1/酢酸エチル：クロロフォルム）：Rf＝
0.30.1H NMR（CDCl3）δ:7.26（m,5H）;4.6−5.2（m,4
H）;3.8−4.25（m,2H）;3.20−3.60（m,6H）;1.4−2.1
（m,8H）． 実施例18 ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチルエステ
ル 0.75g（2.2ミリモル）の実施例17の段階Ｂの表題化合
物と0.62ml（8.8ミリモル）のジメチルスルフォキシド
を20mlの乾燥THF中で一緒にして得られた溶液を窒素下
に−70℃に冷却した。1.5ml（1.1ミリモル）の無水トリ
フルオル酢酸（TFAA）をこの溶液に反応温度を−65℃未
満に維持しつつ滴下した。この混合物をついで２時間−
70℃で撹拌した。ついでこの溶液に3.0ml（22ミリモ
ル）のトリエチルアミン（TEA）を加え、この混合物を
室温に加温した。この反応混合物に25mlの水を加え、得
られた混合物を酢酸エチルで数回抽出した。これらの酢
酸エチル抽出物を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発させて油状物を得た。この油状物をシリカゲル上ク
ロロフォルムによるクロマトグラフィーにかけて得られ
た混合物を酢酸エチルで数回抽出した。これらの酢酸エ
チル抽出物を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
させて油状物を得た。この油状物をシリカゲル上クロロ
フィルムによるクロマトグラフィーにかけて、表題化合
物を含むいくつかのフラクションを得た。これらのフラ
クションを一緒にし蒸発させて0.11g（14％）の所望の
アルデヒドを油状物として得た。TCL（1:1/酢酸エチ
ル：クロロフォルム）：Rf＝0.451H NMR（CDCl3）δ:9.
42（m,1H）;8.32（m,5H）;4.6−5.2（m,4H）;3.2−4.6
（m,4H）;1.8−2.2（m,10H）．低分解能マススペクト
ル:m/e＝345.2（ｐ＋１）． 実施例19 ２−［［（２−ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニ
ル］カルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸フェニル
メチルエステル A.トランス1,2−シクロヘキサンジカルボン酸モノ（フ
ェニルメチル）エステル 5.0g（0.032モル）の無水トランス−1,2−シクロヘキ
サンジカルボン酸を20mlのベンジルアルコールに溶解
し、得られた溶液を1.5時間80℃に加熱した。この溶液
をついで室温に冷却し、50mlの水に注加した。pHを9.5
に調節し、混合物酢酸エチルで抽出した。これらの抽出
物を捨て、水槽のpHを2.5に調節し、溶液を再び酢酸エ
チルで数回抽出した。これらの第２回目の抽出物をいっ
しょにして硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させて残渣を
得、これをシリカゲル上ヘキサン対酢酸エチルの2:1混
合物を溶出剤としてクロマトグラフィーにかけた。表題
化合物を含むフラクションを一緒にし蒸発させ、所望の
化合物を油状物として2.8g（33％）得た。TCL（2:1/ヘ
キサン：酢酸エチル）：Rf＝0.401H NMR（CDCl3）δ:7.
25（m,5H）;5.06（m,2H）;2.60（m,2H）;2.08（m,2H）;
1.75（m,2H）;1.70（m,4H）． B.2−［［（２−ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニ
ル］カルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸フェニル
メチルエステル 2.8g（0.0106モル）の上記段階Ａの表題化合物を1.05
ml（0.0106モル）のＳ（＋）−２−ピロリジンメタノー
ル、2.0g（0.0106モル）の１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩および1.4g
（0.0106モル）の１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
と25mlの塩化メチレン中で混合し室温で48時間撹拌し
た。この反応混合物を40mlの５％HClおよび40mlの５％N
aOHで洗い、得られた塩化メチレン溶液を乾燥し蒸発さ
せて得られた残渣をシリカゲル上アセトンとヘキサン1:
1混合物を溶出剤としてクロマトグラフィーにかけ本表
題化合物1.2g（33％）を油状物として得た。TLC（アセ
トンとヘキサン3:7の混合物）Rf＝0.51H NMR（CDCl3）
δ:8.25（m,5H）;5.02（m,2H）;4.01（m,1H）;3.25（m,
4H）;2.85（m,1H）;2.60（m,1H）;2.10（1H）;1.60−2.
0（m,7H）1.2−1.6（m,4H）．低分解能マススペクトル:
m/e＝346.2（ｐ＋１）． 実施例20 ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステ
ル 15mlの塩化メチレン中1.24ml（2.75ミリモル）の塩化
オキザリルの溶液を窒素雰囲気下に−70℃に冷却した。
この溶液に0.41ml（5.83ミリモル）のジメチルスルホキ
シドを温度を−60℃に維持しつつ加えた。得られた溶液
を10分間撹拌した。これに0.42g（1.21ミリモル）の実
施例19の表題化合物を5mlの塩化メチレンに溶かした溶
液を温度を−60℃に維持しつつ加えた。この反応物を１
時間−70℃において撹拌した。この反応混合物を0.84ml
（6.07ミリモル）のトリエチルアミンを加え、得られた
混合物を０℃に加温した。約25mlの水をこの反応混合物
に加えた。塩化メチレン層を水層から分離し、水層をさ
らに塩化メチレンで２回抽出した。３回塩化メチレンで
抽出した抽出物を一緒にし、乾燥し、蒸発させて表題化
合物を320mg（76％）の油状物として得た。TLC（アセト
ン：ヘキサン3:7の混合物）Rf＝0.6.1H NMR（CDCl3）
δ:9.06;9.32（m,1H）;8.25（m,5H）;4.8−5.1（m,2
H）;4.1−4.3（m,1H）;3.2−3.7（m,2H）;2.75（m,1
H）;2.60（m,1H）;2.10（m,1H）;1.60−2.10（m,7H）;
1.10−1.50（m,4H）．低分解能マススペクトル:m/e＝34
4.2（ｐ＋１）． 実施例21 ２−［［（２−ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニ
ル］カルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸フェニル
メチルエステル A.シス1,2−シクロヘキサンカルボン酸、モノ（フェニ
ルメチル）エステル 5.0g（0.032モル）の無水シス1,2−シクロヘキサン酸
を20mlの実施例19の段階Ａに記載のベンジルアルコール
と反応させて5.8g（68％）の表題化合物を得た。TLC
（アセトン：ヘキサン3:7の混合物）Rf＝0.15.1H NMR
（CDCl3）δ:8.24（m,5H）;5.06（m,2H）;2.80（m,2
H）;2.0（m,2H）;1.75（m,2H）;1.40（m,4H）． B.2−［［（２−ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニ
ル］カルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸フェニル
メチルエステル 2.0g（0.015モル）の上記段階Ａの表題化合物を25ml
の塩化メチレン中で1.5ml（0.015モル）のＳ（＋）−２
−ピロリジンメタノール、2.9g（0.015モル）の１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩および2.1g（0.015モル）の１−ヒドロキシ
ベンソトリアゾールと実施例19の段階Ｂにおけるように
して反応させて1.2g（23％）の表題化合物を油状物とし
て得た。TLC（アセトン：ヘキサン3:7の混合物）Rf＝0.
41H NMR（CDCl3）δ:8.25（m,5H）;4.8−5.15（m,2H）;
4.50（m,1H）;4.0（m,1H）;3.2−3.7（m,4H）;2.95−3.
10（m,1H）;2.4−2.6（m,1H）;2.2−2.4（m,1H）;1.20
−2.0（m,11H）． 実施例22 シス−２−［［（２−ヒドロキシメチル）−１−ピロリ
ジニル］カルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸フェ
ニルメチルエステル 実施例21の段階Ｂの表題化合物500mg（1.44ミリモ
ル）を10mlの塩化メチレン中で実施例15におけるように
して0.285ml（3.27ミリモル）の塩化オキザリル、0.493
ml（6.94リモル）のDMSO、および1.0ml（7.3ミリモル）
のトリエチルアミンと反応させて250mg（50％）の表題
化合物を油状物として得た。TLC（アセトン：ヘキサン
3:7の混合物）Rf＝0.35.1H NMR（CDCl3）δ:9.10;9.32
（m,1H）;8.25（m,5H）;4.86−5.20（m,2H）;4.10−4.3
0（m,1H）;2.20−2.60（m,2H）;1.10−2.20（m,11H）．
低分解能マススペクトル:m/e＝344.1（ｐ＋１）． 実施例23 ３−［（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）カ
ルボニル］−７−オキザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−
２−カルボン酸フェニルメチルエステル A.7−オキザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−2,3−カルボ
ン酸モノフェニルメチルエステル 4.7g（0.03モル）の無水７−オキザビシクロ［2.2.
1］ヘプタン−2,3−ジカルボン酸を25mlのベンジルアル
コールと実施例19の段階Ａにおけるようにして反応させ
て2.7g（33％）の表題化合物を油状物として得た。TLC
（酢酸エチル）Rf＝0.33.1H NMR（CDCl3）δ:8.26（s,5
H）;4.8−5.2（m,4H）;3.0（s,2H）;1.80（m,2H）;1.50
（m,2H）． B.3−［（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）
カルボニル］−７−オキザビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−カルボン酸フェニルメチルエステル 段階Ａの表題化合物500g（1.81ミリモル）を30mlの塩
化メチレン中183mg（1.81ミリモル）のＳ（＋）−２−
ピロリジンメタノール、2.44mg（1.81ミリモル）の１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび346mg（1.81ミリ
モル）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩と実施例19の段階Ｂのように
して反応させて429mg（67％）の表題化合物を油状物と
して得た。TLC（酢酸エチル：ヘキサン1:1の混合物）Rf
＝0.25.1H NMR（CDCl3）δ:8.25（s,5H）;4.8−5.2（m,
4H）;3.75（m,1H）;3.30−3.60（m,4H）;3.0（s,2H）;
1.6−2.0（m,4H）．低分解能マススペクトル:m/e＝360.
1（ｐ＋１）． 実施例24 ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステ
ル 実施例23の表題化合物320mg（0.89ミリモル）を10ml
の塩化メチレン中0.085ml（0.97ミリモル）の塩化オキ
ザリル、0.139ml（1.96ミリモル）のDMSOおよび0.62ml
（4.45ミリモル）のトリエチルアミンと実施例16におけ
るようにして反応させて所望のアルデヒド100mgを油状
物として得た。TLC（クロロフォルムと酢酸エチル10:1
の混合物）Rf＝0.251H NMR（CDCl3）δ:9.26−9.35（m,
1H）;8.35（m,5H）;4.6−5.0（m,4H）;3.40（m,2H）;1.
6−2.0（m,7H）;1.40（m,2H）．低分解能マススペクト
ル:m/e＝358.1（ピーク＋１）． 実施例25 １−（２−ベンゾイルベンゾイル）−Ｌ−プロリンメチ
ルエステル 6.20g（27.5ミリモル）のｏ−ベンゾイル安息香酸を1
50mlの塩化メチレンに25℃で窒素下に溶解した。この溶
液を10℃に冷却し、4.08g（30.2ミリモル９の１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物を加え、5.0g（30.2ミ
リモル）のＬ−プロリンメチルエステルHC1、6.22g（3
0.2ミリモル）のN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（DCC）を加えて、わずかに発熱反応を生ぜしめ、次
いでこの混合物を12時間撹拌した。この後、薄層クロマ
トグラフィで分析した結果、出発化合物が完全に消費さ
れていることが分かった。沈殿した尿素を濾過して除
き、濾液を５％重炭酸ナトリウム溶液、1N水酸化ナトリ
ウム溶液、1N塩酸溶液およびブラインで洗うことからな
る標準的処理を行った。有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し青空下に蒸発させて黄色の残渣を得た。塩化メチレ
ンとメタノールの40:1の混合物を使用してシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって
6.4g（69％）の表題化合物を曇ったガム状物として得、
これを静置して結晶とした。TLC（二塩化メチレンとメ
タノール90:10の混合物）Rf＝0.801H NMR（CDCl3）δ:
7.40−7.85（m,9H）;4.25−4.55（m,1H）;3.40−3.75
（m,5H）;1.85−2.40（m,4H）.I.R.（KBr）:1622,1739,
1745cm-1．標準燃焼分析理論値:C,71.20;H,5.68;N,4.1
5.実測値:C,70.63;H,5.53;N,4.36.高分解能マススペク
トル:m/e＝338.1384±0.8ppm（C20H20NOとして計算）． 実施例26 １−（２−ベンゾイルベンゾイル）−Ｌ−プロリン1,1
−ジメチルエステル 6.78g（30ミリモル）のｏ−ベンゾイル安息香酸、5.1
3g（30ミリモル）のＬ−プロリンｔ−ブチルエステル、
4.05g（30ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物および6.18g（30ミリモル）のDCCを100mlの
塩化メチレン中で、ｏ−ベンゾイル安息香酸とＬ−プロ
リンｔ−ブチルエステルとの結合のために実施例25に記
載されているようにして反応させた。実施例25に記載さ
れたような標準的処理によって粘稠なガム状物を塩化メ
チレンとメタノール40:1の混合物を溶出剤として使用し
てシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ
ることによって無定形の固体を得た。表題化合物を単離
したところ8.6g（76％）を得た。TLC（二塩化メチレン
とメタノール90:10の混合物）Rf＝0.80.1H NMR（CDC
l3）δ:7.30−7.80（m,9H）;4.06−4.38（m,1H）;3.36
−3.65（m,2H）;1.78−2.32（m,4H）;1.32（ｓ）;1.43
（s,9H）.I.R.（KBr）:1595,1627,1661,1733cm-1．低分
解能マススペクトル:m/e＝380（ｐ＋１）標準燃焼分析
理論値:C,72.80;H,6.64;N,3.69.実測値:C,72.37;H,6.5
9;N,3.76. 実施例27 １−（２−ベンゾイルベンゾイル）−２−（トリフルオ
ロアセチル）−ピロリジン 4.0g（10.6ミリモル）の実施例25の表題化合物を50ml
の塩化メチレンに室温で窒素雰囲気下に溶解した。20ml
（260ミリモル）のトリフルオル酢酸（TFA）を加え、溶
液を２時間還流してエステルを加水分解した。溶媒およ
び過剰のTFAを減圧下に除去し、残渣を22.5ml（159ミリ
モル）の無水トリフルオル酢酸（TFAA）に再度溶解し、
溶液を12時間還流した。そのTFAAを高圧下に80℃で蒸発
させて不純物を含む黄色いガム状物を得た。100％エー
テルを溶出剤としてシリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィーにかけて80mg（２％）の表題化合物を黄色い
泡状物として得た。TLC（エーテル）Rf＝0.50.1H NMR
（CDCl3）δ:7.32−7.84（m,9H）;4.30−4.96（m,1H）;
3.20−3.54（m,2H）;1.68−2.48（m,4H）．高分解能マ
ススペクトル:376.1170±0.9ppm（C20H17NO3F3として計
算）.2,4−DNP試験：陽性 実施例28 １−（２−ベンゾイルベンゾイル）−（Ｓ）−２−ピロ
リジンメタノール 6.78g（30ミリモル）のｏ−ベンゾイル安息香酸およ
び2.96ml（30ミリモル）のＳ（＋）−２−ピロリジンメ
タノールを、4.05g（30ミリモル）の１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物および6.18g（30ミリモル）のD
CCと、150mlの塩化メチレン中で、ｏ−ベンゾイル安息
香酸とＬ−プロリンメチルエステルとの結合について実
施例25に記載したように反応させた。この粗反応混合物
を５％重炭酸ナトリウム溶液で洗い、無水の硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去して黄色い残渣を得
た。塩化メチレン：メタノール20:1の混合物を溶出剤と
して使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけて表題化合物を得、これに結晶が生じるまで
エーテルを添加することにより酢酸エチルから結晶化と
して白色固体を得た。TLC（二塩化メチレンとメタノー
ル90:10の混合物）Rf＝0.50.融点113−114℃．1H NMR
（CDCl3）δ:7.35−7.80（m,9H）;4.40−4.50（m,1H）;
3.15−4.20（m,5H）;1.55−2.15（m,4H）.I.R.（KBr）:
1589,1603,1660cm-1．標準燃焼分析理論値:C,73.77;H,
6.19;N,4.53.実測値:C,73.40;H,6.16;N,4.41.高分解能
マススペクトル:309.1378±1.3ppm（C19H19NO3として計
算）． 実施例29 １−（２−ベンゾイルベンゾイル）−２−ピロリジンカ
ルボキサルデヒド 1.03g（3.3ミリモル）の実施例28の表題化合物を室温
で窒素雰囲気下に50mlの塩化メチレンに溶解した。3.76
g（10.0ミリモル）の二クロム酸ピリヂニウムおよび4g
の粉末にした4A分子篩を加え、室温で３時間撹拌した。
分子篩および沈殿した塩を濾去し、濾液を水で、５％重
炭酸ナトリウム溶液で、および1NHCl溶液で洗った。こ
の有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し、蒸発
させて濃茶色の油状物を得た。これは静置しておくと結
晶化した。粗生成物を酢酸エチル：塩化メチレン1:1の
混合物中で十分なメタノールを加えつつ加熱して該粗生
成物を溶液とし、活性炭を脱色した。この表題化合物を
酢酸エチル：エーテル1:1の混合物から再結晶して0.24g
（24％）の結晶を得た。TLC（二塩化メチレンとメタノ
ール90:10の混合物）Rf＝0.80.1融点158−160℃.H NMR
（CDCl3）δ:9.42（ｓ）;9.32（s,1H）;7.32−7.85（m,
9H）;4.20−4.50（m,1H）;3.32−3.70（m,2H）;1.70−
2.30（m,4H）.I.R.（KBr）:1578,1590,1613,1725cm-1．
標準燃焼分析理論値:C,73.66;H,5.64;N,4.65.実測値:C,
73.66;H,5.64;N,4.56.高分解能マススペクトル:m/e＝30
8.1291±0.4ppm（C19H18NO3として計算）.2,4−DNP試
験：陽性． 実施例30 １−［２−（１−ナフタレニルカルボニル）−ベンゾイ
ル］−（Ｓ）−２−ピロリジンメタノール 8.28g（30ミリモル）の２−（１−ナフトイル）安息
香酸を2.96ml（30ミリモル）のＳ（＋）−２−ピロリジ
ンメタノール、4.05g（30ミリモル）の１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物および6.18g（30ミリモル）
のDCCとを、150mlの塩化メチレン中で、Ｓ（＋）−２−
ピロリジンメタノール安息香酸との結合について実施例
25に記述したようにして反応させた。粗反応混合物を塩
化メチレンとメタノール15:1の混合物を溶出剤として使
用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに
かけることによって表題化合物を粘稠なガム状物として
得た。これは結晶化できなかった。この表題化合物は7.
80g（72％）単離された。TLC（二塩化メチレンとメタノ
ール90:10の混合物）Rf＝0.35.1H NMR（CDCl3）δ:7.32
−8.40（m,11H）;4.02−4.17（m,1H）;3.24−3.84（m,4
H）;1.54−2.16（m,4H）．高分解能マススペクトル:m/e
＝359.1530±0.9ppm（C23H21NO3として計算）． 実施例31 １−［２−（１−ナフタレニルカルボニル）−ベンゾイ
ル］−２−ピロリジンカルボキサルデヒド 1.40g（3.9ミリモル）の実施例30の表題化合物を、実
施例29において記載されたように50mlの塩化メチレン中
で6.01g（16ミリモル）の二クロム酸ピリジウムおよび6
gの粉末化4A分子篩を使用して酸化した。この反応混合
物を濾過し、水、1NHCl、飽和重炭酸ナトリウム溶液で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、暗色の溶
液を活性炭で脱色した。真空下に溶媒を除去し、明るい
褐色の固体を得、これをエーテル中で温浸して濾取し
た。この粗固体をさらに酢酸エチルと塩化メチレン1:1
の混合物を溶出剤として使用してシリカゲル上でフラッ
シュクロマトグラフィーにかけて無色ガム状物を得た。
このガム状物にイソプロパノールを加えることによって
エーテルに溶解させてエーテルから結晶化した。これを
次いで酢酸エチルから再結晶して純粋な白色固体を210m
g（15％）得た。TLC（二塩化メチレンとメタノール90:1
0の混合物）Rf＝0.70.融点158−160℃．1H NMR（CDC
l3）δ:9.47（ｓ）;9.32（s,1H）;7.35−8.45（m,11
H）;4.25−4.40（m,1H）;;3.30−3.70（m,2H）;1.70−
2.35（m,4H）.I.R.（KBr）:1590,1607,1645,1726cm-1．
低分解能マススペクトル:m/e＝358.2（ｐ＋１）．標準
燃焼分析理論値:C,77.29;H,5.36;N,3.92.実測値:C,76.2
7;H,5.33;N,3.83.2,4−DNP試験：陽性． 実施例32 １−［（９−オキソ−9H−フルオレン−１−イル）カル
ボニル］−（Ｓ）−２−ピロリジンメタノール 2.24g（10ミリモル）の９−フルオレン−１−カルボ
ン酸、1.0ml（10ミリモル）のＳ（＋）−２−ピロリジ
ンメタノール、1.35g（10ミリモル）の１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物、および2.06g（10ミリモ
ル）のDCCを50mlの塩化メチレン中で、カルボン酸とＳ
（＋）−２−ピロリジンメタノールとの結合について実
施例25に記載したように反応させた。この生成物を塩化
メチレンとメタノール15:1の混合物を溶出剤として使用
してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにか
けて黄色ガム状物を得た。こにガム状物をイソプロパノ
ール濃度が５％未満の酢酸エチル溶液に溶解し、エーテ
ルを加えて結晶化した。このようにして得られた黄色固
体を濾取してエーテルで洗い、乾燥した。表題化合物は
2.40g（78％）単離された。TLC（二塩化メチレンとメタ
ノール90:10の混合物）Rf＝0.50.融点138−140℃．1H N
MR（CDCl3）δ:7.10−7.60（m,7H）;3.05−4.60（m,6
H）;1.50−2.30（m,4H）.I.R.（KBr）:1597,1606,1709c
m-1．低分解能マススペクトル:m/e＝308.2（ｐ＋１）．
標準燃焼分析理論値:C,74.25;H,5.58;N,4.56.実測値:C,
73.73;H,5.72;N,5.03. 実施例33 １−［（９−オキソ−9H−フルオレン−１−イル）カル
ボニル］−２−ピロリジンカルボキサルデヒド 25mlの塩化メチレン中0.50ml（5.5ミリモル）の塩化
オキザリルを窒素雰囲気下、−60℃に冷却した。5mlの
塩化メチレン中0.85ml（11ミリモル）のDMSOの溶液を、
温度−50℃以下に維持するようにして滴下して加えた。
この混合物を２時間撹拌して、10mlの塩化メチレンに溶
解させた実施例32の表題化合物1.54g（５ミリモル）を
５分かけて加えた。さらに15分間−50℃で撹拌を続け、
トリエチルアミンを加えた。５分後、反応物を室温に加
温し、水、1NHCl、５％重炭酸ナトリウム溶液およびブ
ラインで反応停止させた。この溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、蒸発させて黄色ガム状物を得、これ
を100％酢酸エチルを溶出剤として使用してシリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて純粋な生成
物を得た。ガム状物として単離されたこのアルデヒド化
合物をイソプロパノールと酢酸エチルから結晶化した。
結晶化した物質の収量は0.260g（17％）であった。TLC
（酢酸エチル）Rf＝0.35.融点134−136℃．1H NMR（CDC
l3）δ:9.30（s,1H）;7.08−7.70（m,7H）;4.38−4.90
（m,1H）;3.25−4.13（m,2H）;1.76−2.35（m,4H）.I.
R.（KBr）:1584,1608,1629,1704,1731cm-1．高分解能マ
ススペクトル:m/e＝276.1004±2ppm（C18H14NO2として
計算）．標準燃焼分析理論値:C,74.74;H,4.95;N,4.59.
実測値:C,73.78;H,5.03;N,4.80.2,4−DNP試験：陽性。
エン層を水層から分離し、水層をさらに塩化メチレンで
２回抽出した。塩化メチレンで３回抽出したものを集
め、乾燥し、蒸発させて油状物を得た。TLC（酢酸エチ
ルとクロロフォルム1:1の混合物）Rf＝0.35.1H NMR（CD
Cl3）δ:9.0−9.4（m,1H）;6.8−7.85（m,9H）;4.8−5.
4（m,3H）;3.0−3.6（m,5H）;1.50−2.1（m,4H）．低分
解能マススペクトル:m/e＝378.1（ｐ＋１）． 実施例16 １−［２−（２−ピリジニルチオ）ベンゾイル］−２−
ピロリジンカルボキサルデヒド 1.2g（3.8ミリモル）の１−［２−（２−ピリジニル
チオ）ベンゾイル］−２−ピロリジンメタノールを0.37
ml（4.2ミリモル）のシュウ酸クロリド、0.64ml（9.0ミ
リモル）のDMSO、30mlの塩化メチレンおよび2.8ml（20
ミリモル）のトリエチルアミンと一緒にし、実施例15で
使用した方法によって酸化した。これらの塩化メチレン
抽出物を一緒にして、乾燥し、蒸発させて油状物を得
た。この油状物をエーテルに溶解し、この溶液にHClガ
スを飽和させてエーテルを加えた。得られた沈殿を濾過
して乾燥して0.8gのアルデヒド（61％）を塩酸塩として
得た。TCL（10:1/酢酸エチル：メタノール）：Rf＝0.65
1H NMR（遊離塩基）（CDCl3）δ:9.50,9.22（s,s,1H）;
8.40（m,1H）;7.25−9.80（m,6H）;7.04（d,J＝4Hz,1
H）;4.50（m,1H）;3.60,3.30（m,2H）;2.18（m.1H）;1.
60−2.0（m,3H）．低分解能マススペクトル:m/e＝312. 実施例17 ２−［［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニ
ル］カルボニル］−１−ピペロドンカルボン酸フェニル
メチルエステル A.1,2−ピペリジンジカルボン酸１−（フェニルメチ
ル）エステル 2.6g（0.02モル）のピペコリン酸、2.9ml（0.02モ
ル）のカルボベンジルオキシクロリドおよび50mlの水を
実施例14におけるようにして溶液の1NNaOHでpHを8.0と
8.5の間に維持しつつ反応させた。この反応時間は３時
間であった。実施例３に記載したような標準的な処理方
法で残渣を処理し3.5g（67％）の酸を無色油状物として
得た。TCL（3:1/クロロホルム：メタノール）：Rf＝0.8
01H NMR（CDCl3）δ:9.84（s,1H）;7.2−7.04（m,5H）;
5.14（s,2H）;4.80−5.0（m,1H）;3.04（m,1H）;2.24
（m.1H）;1.70（m,3H）;1.30（m,2H）． B.2−［［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニ
ル］カルボニル］−１−ピペロドンカルボン酸フェニル
メチルエステル 1.0g（3.8ミリモル）の上記Ａ段階の表題化合物を0.3
7ml（3.8ミリモル）のＳ（＋）−２−ピロリジンメタノ
ール、0.73g（3.8ミリモル）の１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩および
20mlの塩化メチレン中１モル％の１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールを一緒にし、室温で18時間撹拌した。得ら
れた溶液を水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発さ
せ、残渣を、クロロフォルム：酢酸エチルの5:1混合物
を溶出剤として使用してシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーにかけて表題化合物を含有するいくつかの生成物分
画を得た。これらあの生成物分画を一緒にし蒸発させて
0.75g（57％）の所望アルコール化合物を油状物として
得た。TCL（2:1/酢酸エチル：クロロフォルム）：Rf＝
0.30.1H NMR（CDCl3）δ:7.26（m,5H）;4.6−5.2（m,4
H）;3.8−4.25（m,2H）;3.20−3.60（m,6H）;1.4−2.1
（m,8H）． 実施例18 ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチルエステ
ル 0.75g（2.2ミリモル）の実施例17の段階Ｂの表題化合
物と0.62ml（8.8ミリモル）のジメチルスルフォキシド
を20mlの乾燥THF中で一緒にして得られた溶液を窒素下
に−70℃に冷却した。1.5ml（1.1ミリモル）の無水トリ
フルオル酢酸（TFAA）をこの溶液に反応温度を−65℃未
満に維持しつつ滴下した。この混合物をついで２時間−
70℃で撹拌した。ついでこの溶液に3.0ml（22ミリモ
ル）のトリエチルアミン（TEA）を加え、この混合物を
室温に加温した。この反応混合物に25mlの水を加え、得
られた混合物を酢酸エチルで数回抽出した。これらの酢
酸エチル抽出物を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発させて油状物を得た。この油状物をシリカゲル上ク
ロロフォルムによるクロマトグラフィーにかけて得られ
た混合物を酢酸エチルで数回抽出した。これらの酢酸エ
チル抽出物を一緒にして硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
させて油状物を得た。この油状物をシリカゲル上クロロ
フィルムによるクロマトグラフィーにかけて、表題化合
物を含むいくつかのフラクションを得た。これらのフラ
クションを一緒にし蒸発させて0.11g（14％）の所望の
アルデヒドを油状物として得た。TCL（1:1/酢酸エチ
ル：クロロフォルム）：Rf＝0.451H NMR（CDCl3）δ:9.
42（m,1H）;8.32（m,5H）;4.6−5.2（m,4H）;3.2−4.6
（m,4H）;1.8−2.2（m,10H）．低分解能マススペクト
ル:m/e＝345.2（ｐ＋１）． 実施例19 ２−［［（２−ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニ
ル］カルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸フェニル
メチルエステル A.トランス1,2−シクロヘキサンジカルボン酸モノ（フ
ェニルメチル）エステル 5.0g（0.032モル）の無水トランス−1,2−シクロヘキ
サンジカルボン酸を20mlのベンジルアルコールに溶解
し、得られた溶液を1.5時間80℃に加熱した。この溶液
をついで室温に冷却し、50mlの水に注加した。pHを9.5
に調節し、混合物酢酸エチルで抽出した。これらの抽出
物を捨て、水槽のpHを2.5に調節し、溶液を再び酢酸エ
チルで数回抽出した。これらの第２回目の抽出物をいっ
しょにして硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させて残渣を
得、これをシリカゲル上ヘキサン対酢酸エチルの2:1混
合物を溶出剤としてクロマトグラフィーにかけた。表題
化合物を含むフラクションを一緒にし蒸発させ、所望の
化合物を油状物として2.8g（33％）得た。TCL（2:1/ヘ
キサン：酢酸エチル）：Rf＝0.401H NMR（CDCl3）δ:7.
25（m,5H）;5.06（m,2H）;2.60（m,2H）;2.08（m,2H）;
1.75（m,2H）;1.70（m,4H）． B.2−［［（２−ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニ
ル］カルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸フェニル
メチルエステル 2.8g（0.0106モル）の上記段階Ａの表題化合物を1.05
ml（0.0106モル）のＳ（＋）−２−ピロリジンメタノー
ル、2.0g（0.0106モル）の１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩および1.4g
（0.0106モル）の１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
と25mlの塩化メチレン中で混合し室温で48時間撹拌し
た。この反応混合物を40mlの５％HClおよび40mlの５％N
aOHで洗い、得られた塩化メチレン溶液を乾燥し蒸発さ
せて得られた残渣をシリカゲル上アセトンとヘキサン1:
1混合物を溶出剤としてクロマトグラフィーにかけ本表
題化合物1.2g（33％）を油状物として得た。TLC（アセ
トンとヘキサン3:7の混合物）Rf＝0.51H NMR（CDCl3）
δ:8.25（m,5H）;5.02（m,2H）;4.01（m,1H）;3.25（m,
4H）;2.85（m,1H）;2.60（m,1H）;2.10（1H）;1.60−2.
0（m,7H）1.2−1.6（m,4H）．低分解能マススペクトル:
m/e＝346.2（ｐ＋１）． 実施例20 ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステ
ル 15mlの塩化メチレン中1.24ml（2.75ミリモル）の塩化
オキザリルの溶液を窒素雰囲気下に−70℃に冷却した。
この溶液に0.41ml（5.83ミリモル）のジメチルスルホキ
シドを温度を−60℃に維持しつつ加えた。得られた溶液
を10分間撹拌した。これに0.42g（1.21ミリモル）の実
施例19の表題化合物を5mlの塩化メチレンに溶かした溶
液を温度を−60℃に維持しつつ加えた。この反応物を１
時間−70℃において撹拌した。この反応混合物を0.84ml
（6.07ミリモル）のトリエチルアミンを加え、得られた
混合物を０℃に加温した。約25mlの水をこの反応混合物
に加えた。塩化メチレン層を水層から分離し、水層をさ
らに塩化メチレンで２回抽出した。３回塩化メチレンで
抽出した抽出物を一緒にし、乾燥し、蒸発させて表題化
合物を320mg（76％）の油状物として得た。TLC（アセト
ン：ヘキサン3:7の混合物）Rf＝0.6.1H NMR（CDCl3）
δ:9.06;9.32（m,1H）;8.25（m,5H）;4.8−5.1（m,2
H）;4.1−4.3（m,1H）;3.2−3.7（m,2H）;2.75（m,1
H）;2.60（m,1H）;2.10（m,1H）;1.60−2.10（m,7H）;
1.10−1.50（m,4H）．低分解能マススペクトル:m/e＝34
4.2（ｐ＋１）． 実施例21 ２−［［（２−ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニ
ル］カルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸フェニル
メチルエステル A.シス1,2−シクロヘキサンカルボン酸、モノ（フェニ
ルメチル）エステル 5.0g（0.032モル）の無水シス1,2−シクロヘキサン酸
を20mlの実施例19の段階Ａに記載のベンジルアルコール
と反応させて5.8g（68％）の表題化合物を得た。TLC
（アセトン：ヘキサン3:7の混合物）Rf＝0.15.1H NMR
（CDCl3）δ:8.24（m,5H）;5.06（m,2H）;2.80（m,2
H）;2.0（m,2H）;1.75（m,2H）;1.40（m,4H）． B.2−［［（２−ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニ
ル］カルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸フェニル
メチルエステル 2.0g（0.015モル）の上記段階Ａの表題化合物を25ml
の塩化メチレン中で1.5ml（0.015モル）のＳ（＋）−２
−ピロリジンメタノール、2.9g（0.015モル）の１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩および2.1g（0.015モル）の１−ヒドロキシ
ベンソトリアゾールと実施例19の段階Ｂにおけるように
して反応させて1.2g（23％）の表題化合物を油状物とし
て得た。TLC（アセトン：ヘキサン3:7の混合物）Rf＝0.
41H NMR（CDCl3）δ:8.25（m,5H）;4.8−5.15（m,2H）;
4.50（m,1H）;4.0（m,1H）;3.2−3.7（m,4H）;2.95−3.
10（m,1H）;2.4−2.6（m,1H）;2.2−2.4（m,1H）;1.20
−2.0（m,11H）． 実施例22 シス−２−［［（２−ヒドロキシメチル）−１−ピロリ
ジニル］カルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸フェ
ニルメチルエステル 実施例21の段階Ｂの表題化合物500mg（1.44ミリモ
ル）を10mlの塩化メチレン中で実施例15におけるように
して0.285ml（3.27ミリモル）の塩化オキザリル、0.493
ml（6.94リモル）のDMSO、および1.0ml（7.3ミリモル）
のトリエチルアミンと反応させて250mg（50％）の表題
化合物を油状物として得た。TLC（アセトン：ヘキサン
3:7の混合物）Rf＝0.35.1H NMR（CDCl3）δ:9.10;9.32
（m,1H）;8.25（m,5H）;4.86−5.20（m,2H）;4.10−4.3
0（m,1H）;2.20−2.60（m,2H）;1.10−2.20（m,11H）．
低分解能マススペクトル:m/e＝344.1（ｐ＋１）． 実施例23 ３−［（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）カ
ルボニル］−７−オキザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−
２−カルボン酸フェニルメチルエステル A.7−オキザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−2,3−カルボ
ン酸モノフェニルメチルエステル 4.7g（0.03モル）の無水７−オキザビシクロ［2.2.
1］ヘプタン−2,3−ジカルボン酸を25mlのベンジルアル
コールと実施例19の段階Ａにおけるようにして反応させ
て2.7g（33％）の表題化合物を油状物として得た。TLC
（酢酸エチル）Rf＝0.33.1H NMR（CDCl3）δ:8.26（s,5
H）;4.8−5.2（m,4H）;3.0（s,2H）;1.80（m,2H）;1.50
（m,2H）． B.3−［（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）
カルボニル］−７−オキザビシクロ［2.2.1］ヘプタン
−２−カルボン酸フェニルメチルエステル 段階Ａの表題化合物500g（1.81ミリモル）を30mlの塩
化メチレン中183mg（1.81ミリモル）のＳ（＋）−２−
ピロリジンメタノール、2.44mg（1.81ミリモル）の１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび346mg（1.81ミリ
モル）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩と実施例19の段階Ｂのように
して反応させて429mg（67％）の表題化合物を油状物と
して得た。TLC（酢酸エチル：ヘキサン1:1の混合物）Rf
＝0.25.1H NMR（CDCl3）δ:8.25（s,5H）;4.8−5.2（m,
4H）;3.75（m,1H）;3.30−3.60（m,4H）;3.0（s,2H）;
1.6−2.0（m,4H）．低分解能マススペクトル:m/e＝360.
1（ｐ＋１）． 実施例24 ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステ
ル 実施例23の表題化合物320mg（0.89ミリモル）を10ml
の塩化メチレン中0.085ml（0.97ミリモル）の塩化オキ
ザリル、0.139ml（1.96ミリモル）のDMSOおよび0.62ml
（4.45ミリモル）のトリエチルアミンと実施例16におけ
るようにして反応させて所望のアルデヒド100mgを油状
物として得た。TLC（クロロフォルムと酢酸エチル10:1
の混合物）Rf＝0.251H NMR（CDCl3）δ:9.26−9.35（m,
1H）;8.35（m,5H）;4.6−5.0（m,4H）;3.40（m,2H）;1.
6−2.0（m,7H）;1.40（m,2H）．低分解能マススペクト
ル:m/e＝358.1（ピーク＋１）． 実施例25 １−（２−ベンゾイルベンゾイル）−Ｌ−プロリンメチ
ルエステル 6.20g（27.5ミリモル）のｏ−ベンゾイル安息香酸を1
50mlの塩化メチレンに25℃で窒素下に溶解した。この溶
液を10℃に冷却し、4.08g（30.2ミリモル９の１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物を加え、5.0g（30.2ミ
リモル）のＬ−プロリンメチルエステルHC1、6.22g（3
0.2ミリモル）のN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（DCC）を加えて、わずかに発熱反応を生ぜしめ、次
いでこの混合物を12時間撹拌した。この後、薄層クロマ
トグラフィで分析した結果、出発化合物が完全に消費さ
れていることが分かった。沈殿した尿素を濾過して除
き、濾液を５％重炭酸ナトリウム溶液、1N水酸化ナトリ
ウム溶液、1N塩酸溶液およびブラインで洗うことからな
る標準的処理を行った。有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し青空下に蒸発させて黄色の残渣を得た。塩化メチレ
ンとメタノールの40:1の混合物を使用してシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって
6.4g（69％）の表題化合物を曇ったガム状物として得、
これを静置して結晶とした。TLC（二塩化メチレンとメ
タノール90:10の混合物）Rf＝0.801H NMR（CDCl3）δ:
7.40−7.85（m,9H）;4.25−4.55（m,1H）;3.40−3.75
（m,5H）;1.85−2.40（m,4H）.I.R.（KBr）:1622,1739,
1745cm-1．標準燃焼分析理論値:C,71.20;H,5.68;N,4.1
5.実測値:C,70.63;H,5.53;N,4.36.高分解能マススペク
トル:m/e＝338.1384±0.8ppm（C20H20NOとして計算）． 実施例26 １−（２−ベンゾイルベンゾイル）−Ｌ−プロリン1,1
−ジメチルエステル 6.78g（30ミリモル）のｏ−ベンゾイル安息香酸、5.1
3g（30ミリモル）のＬ−プロリンｔ−ブチルエステル、
4.05g（30ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物および6.18g（30ミリモル）のDCCを100mlの
塩化メチレン中で、ｏ−ベンゾイル安息香酸とＬ−プロ
リンｔ−ブチルエステルとの結合のために実施例25に記
載されているようにして反応させた。実施例25に記載さ
れたような標準的処理によって粘稠なガム状物を塩化メ
チレンとメタノール40:1の混合物を溶出剤として使用し
てシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけ
ることによって無定形の固体を得た。表題化合物を単離
したところ8.6g（76％）を得た。TLC（二塩化メチレン
とメタノール90:10の混合物）Rf＝0.80.1H NMR（CDC
l3）δ:7.30−7.80（m,9H）;4.06−4.38（m,1H）;3.36
−3.65（m,2H）;1.78−2.32（m,4H）;1.32（ｓ）;1.43
（s,9H）.I.R.（KBr）:1595,1627,1661,1733cm-1．低分
解能マススペクトル:m/e＝380（ｐ＋１）標準燃焼分析
理論値:C,72.80;H,6.64;N,3.69.実測値:C,72.37;H,6.5
9;N,3.76. 実施例27 １−（２−ベンゾイルベンゾイル）−２−（トリフルオ
ロアセチル）−ピロリジン 4.0g（10.6ミリモル）の実施例25の表題化合物を50ml
の塩化メチレンに室温で窒素雰囲気下に溶解した。20ml
（260ミリモル）のトリフルオル酢酸（TFA）を加え、溶
液を２時間還流してエステルを加水分解した。溶媒およ
び過剰のTFAを減圧下に除去し、残渣を22.5ml（159ミリ
モル）の無水トリフルオル酢酸（TFAA）に再度溶解し、
溶液を12時間還流した。そのTFAAを高圧下に80℃で蒸発
させて不純物を含む黄色いガム状物を得た。100％エー
テルを溶出剤としてシリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィーにかけて80mg（２％）の表題化合物を黄色い
泡状物として得た。TLC（エーテル）Rf＝0.50.1H NMR
（CDCl3）δ:7.32−7.84（m,9H）;4.30−4.96（m,1H）;
3.20−3.54（m,2H）;1.68−2.48（m,4H）．高分解能マ
ススペクトル:376.1170±0.9ppm（C20H17NO3F3として計
算）.2,4−DNP試験：陽性 実施例28 １−（２−ベンゾイルベンゾイル）−（Ｓ）−２−ピロ
リジンメタノール 6.78g（30ミリモル）のｏ−ベンゾイル安息香酸およ
び2.96ml（30ミリモル）のＳ（＋）−２−ピロリジンメ
タノールを、4.05g（30ミリモル）の１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物および6.18g（30ミリモル）のD
CCと、150mlの塩化メチレン中で、ｏ−ベンゾイル安息
香酸とＬ−プロリンメチルエステルとの結合について実
施例25に記載したように反応させた。この粗反応混合物
を５％重炭酸ナトリウム溶液で洗い、無水の硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を真空下に除去して黄色い残渣を得
た。塩化メチレン：メタノール20:1の混合物を溶出剤と
して使用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけて表題化合物を得、これに結晶が生じるまで
エーテルを添加することにより酢酸エチルから結晶化と
して白色固体を得た。TLC（二塩化メチレンとメタノー
ル90:10の混合物）Rf＝0.50.融点113−114℃．1H NMR
（CDCl3）δ:7.35−7.80（m,9H）;4.40−4.50（m,1H）;
3.15−4.20（m,5H）;1.55−2.15（m,4H）.I.R.（KBr）:
1589,1603,1660cm-1．標準燃焼分析理論値:C,73.77;H,
6.19;N,4.53.実測値:C,73.40;H,6.16;N,4.41.高分解能
マススペクトル:309.1378±1.3ppm（C19H19NO3として計
算）． 実施例29 １−（２−ベンゾイルベンゾイル）−２−ピロリジンカ
ルボキサルデヒド 1.03g（3.3ミリモル）の実施例28の表題化合物を室温
で窒素雰囲気下に50mlの塩化メチレンに溶解した。3.76
g（10.0ミリモル）の二クロム酸ピリヂニウムおよび4g
の粉末にした4A分子篩を加え、室温で３時間撹拌した。
分子篩および沈殿した塩を濾去し、濾液を水で、５％重
炭酸ナトリウム溶液で、および1NHCl溶液で洗った。こ
の有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過し、蒸発
させて濃茶色の油状物を得た。これは静置しておくと結
晶化した。粗生成物を酢酸エチル：塩化メチレン1:1の
混合物中で十分なメタノールを加えつつ加熱して該粗生
成物を溶液とし、活性炭を脱色した。この表題化合物を
酢酸エチル：エーテル1:1の混合物から再結晶して0.24g
（24％）の結晶を得た。TLC（二塩化メチレンとメタノ
ール90:10の混合物）Rf＝0.80.1融点158−160℃.H NMR
（CDCl3）δ:9.42（ｓ）;9.32（s,1H）;7.32−7.85（m,
9H）;4.20−4.50（m,1H）;3.32−3.70（m,2H）;1.70−
2.30（m,4H）.I.R.（KBr）:1578,1590,1613,1725cm-1．
標準燃焼分析理論値:C,73.66;H,5.64;N,4.65.実測値:C,
73.66;H,5.64;N,4.56.高分解能マススペクトル:m/e＝30
8.1291±0.4ppm（C19H18NO3として計算）.2,4−DNP試
験：陽性． 実施例30 １−［２−（１−ナフタレニルカルボニル）−ベンゾイ
ル］−（Ｓ）−２−ピロリジンメタノール 8.28g（30ミリモル）の２−（１−ナフトイル）安息
香酸を2.96ml（30ミリモル）のＳ（＋）−２−ピロリジ
ンメタノール、4.05g（30ミリモル）の１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物および6.18g（30ミリモル）
のDCCとを、150mlの塩化メチレン中で、Ｓ（＋）−２−
ピロリジンメタノール安息香酸との結合について実施例
25に記述したようにして反応させた。粗反応混合物を塩
化メチレンとメタノール15:1の混合物を溶出剤として使
用してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーに
かけることによって表題化合物を粘稠なガム状物として
得た。これは結晶化できなかった。この表題化合物は7.
80g（72％）単離された。TLC（二塩化メチレンとメタノ
ール90:10の混合物）Rf＝0.35.1H NMR（CDCl3）δ:7.32
−8.40（m,11H）;4.02−4.17（m,1H）;3.24−3.84（m,4
H）;1.54−2.16（m,4H）．高分解能マススペクトル:m/e
＝359.1530±0.9ppm（C23H21NO3として計算）． 実施例31 １−［２−（１−ナフタレニルカルボニル）−ベンゾイ
ル］−２−ピロリジンカルボキサルデヒド 1.40g（3.9ミリモル）の実施例30の表題化合物を、実
施例29において記載されたように50mlの塩化メチレン中
で6.01g（16ミリモル）の二クロム酸ピリジウムおよび6
gの粉末化4A分子篩を使用して酸化した。この反応混合
物を濾過し、水、1NHCl、飽和重炭酸ナトリウム溶液で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、暗色の溶
液を活性炭で脱色した。真空下に溶媒を除去し、明るい
褐色の固体を得、これをエーテル中で温浸して濾取し
た。この粗固体をさらに酢酸エチルと塩化メチレン1:1
の混合物を溶出剤として使用してシリカゲル上でフラッ
シュクロマトグラフィーにかけて無色ガム状物を得た。
このガム状物にイソプロパノールを加えることによって
エーテルに溶解させてエーテルから結晶化した。これを
次いで酢酸エチルから再結晶して純粋な白色固体を210m
g（15％）得た。TLC（二塩化メチレンとメタノール90:1
0の混合物）Rf＝0.70.融点158−160℃．1H NMR（CDC
l3）δ:9.47（ｓ）;9.32（s,1H）;7.35−8.45（m,11
H）;4.25−4.40（m,1H）;;3.30−3.70（m,2H）;1.70−
2.35（m,4H）.I.R.（KBr）:1590,1607,1645,1726cm-1．
低分解能マススペクトル:m/e＝358.2（ｐ＋１）．標準
燃焼分析理論値:C,77.29;H,5.36;N,3.92.実測値:C,76.2
7;H,5.33;N,3.83.2,4−DNP試験：陽性． 実施例32 １−［（９−オキソ−9H−フルオレン−１−イル）カル
ボニル］−（Ｓ）−２−ピロリジンメタノール 2.24g（10ミリモル）の９−フルオレン−１−カルボ
ン酸、1.0ml（10ミリモル）のＳ（＋）−２−ピロリジ
ンメタノール、1.35g（10ミリモル）の１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物、および2.06g（10ミリモ
ル）のDCCを50mlの塩化メチレン中で、カルボン酸とＳ
（＋）−２−ピロリジンメタノールとの結合について実
施例25に記載したように反応させた。この生成物を塩化
メチレンとメタノール15:1の混合物を溶出剤として使用
してシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにか
けて黄色ガム状物を得た。こにガム状物をイソプロパノ
ール濃度が５％未満の酢酸エチル溶液に溶解し、エーテ
ルを加えて結晶化した。このようにして得られた黄色固
体を濾取してエーテルで洗い、乾燥した。表題化合物は
2.40g（78％）単離された。TLC（二塩化メチレンとメタ
ノール90:10の混合物）Rf＝0.50.融点138−140℃．1H N
MR（CDCl3）δ:7.10−7.60（m,7H）;3.05−4.60（m,6
H）;1.50−2.30（m,4H）.I.R.（KBr）:1597,1606,1709c
m-1．低分解能マススペクトル:m/e＝308.2（ｐ＋１）．
標準燃焼分析理論値:C,74.25;H,5.58;N,4.56.実測値:C,
73.73;H,5.72;N,5.03. 実施例33 １−［（９−オキソ−9H−フルオレン−１−イル）カル
ボニル］−２−ピロリジンカルボキサルデヒド 25mlの塩化メチレン中0.50ml（5.5ミリモル）の塩化
オキザリルを窒素雰囲気下、−60℃に冷却した。5mlの
塩化メチレン中0.85ml（11ミリモル）のDMSOの溶液を、
温度−50℃以下に維持するようにして滴下して加えた。
この混合物を２時間撹拌して、10mlの塩化メチレンに溶
解させた実施例32の表題化合物1.54g（５ミリモル）を
５分かけて加えた。さらに15分間−50℃で撹拌を続け、
トリエチルアミンを加えた。５分後、反応物を室温に加
温し、水、1NHCl、５％重炭酸ナトリウム溶液およびブ
ラインで反応停止させた。この溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、蒸発させて黄色ガム状物を得、これ
を100％酢酸エチルを溶出剤として使用してシリカゲル
上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて純粋な生成
物を得た。ガム状物として単離されたこのアルデヒド化
合物をイソプロパノールと酢酸エチルから結晶化した。
結晶化した物質の収量は0.260g（17％）であった。TLC
（酢酸エチル）Rf＝0.35.融点134−136℃．1H NMR（CDC
l3）δ:9.30（s,1H）;7.08−7.70（m,7H）;4.38−4.90
（m,1H）;3.25−4.13（m,2H）;1.76−2.35（m,4H）.I.
R.（KBr）:1584,1608,1629,1704,1731cm-1．高分解能マ
ススペクトル:m/e＝276.1004±2ppm（C18H14NO2として
計算）．標準燃焼分析理論値:C,74.74;H,4.95;N,4.59.
実測値:C,73.78;H,5.03;N,4.80.2,4−DNP試験：陽性。
実施例34 （Ｓ）−１−（フェノキシベンゾイル）−２−ピロリジ
ンメタノール 2.14g（10ミリモル）の２−ふぇのきし安息香酸、、
1.35g（10ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物、2.0ml（20ミリモル）のＡおよび1.92g（10
ミリモル）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミドHClをDCCの代わりに水溶性カル
ボジイミドを使用した以外は実施例25におけるようにし
て反応させた。この表題化合物は、クロマトグラフィー
によって精製することなく無色ガム状物として純粋な形
でえられた。収量は2.90g（98％）。TLC（二塩化メチレ
ンとメタノール90:10の混合物）Rf＝0.80.1H NMR（CDCl
3）δ:6.80−7.45（m,9H）;4.60−4.95（m,1H）;3.30−
3.80（m,4H）;1.50−2.20（m,4H）． 実施例35 １−（２−フェノキシベンゾイル）−２−ピロリジンカ
ルボキサルデヒド 1.20g（４ミリモル）の実施例34の表題化合物を15ml
のDMSOに室温で窒素雰囲気下に溶解させた。9.10ml（66
ミリモル）のトリエチルアミンを加えて２相混合物を得
た。ついで、15mlのDMSO中2.10g（13.2ミリモル）の三
酸化硫黄−ピリジン複合体を滴加し、得られた茶色の混
合物を12時間撹拌し、０℃に冷却し、冷水で反応停止し
た。この反応混合物をついで塩化メチレンで２回抽出
し、これを一緒にして1NHCl、５％重炭酸ナトリウムで
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濾過し、蒸
発させて表題化合物を黄色ガム状物として得、これは定
量的にえられ、薄層クロマトグラフィーにより純粋であ
ることが分かった（シリカゲル:100％酢酸エチル）。TL
C（酢酸エチル）：Rf＝0.60。2,4−DPN試験：陽性。
ンメタノール 2.14g（10ミリモル）の２−ふぇのきし安息香酸、、
1.35g（10ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物、2.0ml（20ミリモル）のＡおよび1.92g（10
ミリモル）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミドHClをDCCの代わりに水溶性カル
ボジイミドを使用した以外は実施例25におけるようにし
て反応させた。この表題化合物は、クロマトグラフィー
によって精製することなく無色ガム状物として純粋な形
でえられた。収量は2.90g（98％）。TLC（二塩化メチレ
ンとメタノール90:10の混合物）Rf＝0.80.1H NMR（CDCl
3）δ:6.80−7.45（m,9H）;4.60−4.95（m,1H）;3.30−
3.80（m,4H）;1.50−2.20（m,4H）． 実施例35 １−（２−フェノキシベンゾイル）−２−ピロリジンカ
ルボキサルデヒド 1.20g（４ミリモル）の実施例34の表題化合物を15ml
のDMSOに室温で窒素雰囲気下に溶解させた。9.10ml（66
ミリモル）のトリエチルアミンを加えて２相混合物を得
た。ついで、15mlのDMSO中2.10g（13.2ミリモル）の三
酸化硫黄−ピリジン複合体を滴加し、得られた茶色の混
合物を12時間撹拌し、０℃に冷却し、冷水で反応停止し
た。この反応混合物をついで塩化メチレンで２回抽出
し、これを一緒にして1NHCl、５％重炭酸ナトリウムで
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濾過し、蒸
発させて表題化合物を黄色ガム状物として得、これは定
量的にえられ、薄層クロマトグラフィーにより純粋であ
ることが分かった（シリカゲル:100％酢酸エチル）。TL
C（酢酸エチル）：Rf＝0.60。2,4−DPN試験：陽性。
実施例36 （Ｓ）−２−［（２−ヒドロキシメチル）−１−ピロリ
ジニル）カルボニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−ベン
ズアミド A.2−［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］安息
香酸 5.45ml（50ミリモル）のベンジルアミンを室温で窒素
雰囲気下に100mlのベンゼン中7.40g（50ミリモル）の無
水フタール酸の溶液に加えた。この混合物を加熱して12
時間還流し、冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残渣を
エーテル中で粉砕し、表題化合物を白色固体として濾取
した（8.90g,70％）。TLC（二塩化メチレンとメタノー
ル90:10の混合物）Rf＝0.20.1H NMR（DMSO D6）δ:8.80
−8.92（m,1H）;7.16−7.80（m,9H）;4.38−4.52（m,2
H）． B.（Ｓ）−２−［（２−ヒドロキシメチル）−１−ピロ
リジニル）カルボニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−ベ
ンズアミド 7.65g（30ミリモル）の上記Ａの表題化合物を、4.05g
（30ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物、3.0ml（30ミリモル）のＳ（＋）−２−ピロリジ
ンメタノールおよび6.18g（30ミリモル）のDCCと100ml
の塩化メチレン中で実施例25におけるようにして反応さ
せて上記酸とＳ（＋）−２−ピロリジンメタノールとを
結合させた。不純物を含む生成物を白色固体として得
た。イソプロピルアルコールを加え、不溶性固体を濾去
した。濾液を蒸発させて表題化合物を無定形泡状物とし
て得、これを薄層クロマトグラフィーで分析（シリカゲ
ル：塩化オキザリル対メタノール9:1）したところ純粋
であって、収量は5.8g（57％）であった。TLC（二塩化
メチレンとメタノール90:10の混合物）Rf＝0.40.1H NMR
（CDCl3）δ:7.16−7.64（m,9H）;4.00−4.83（m,4H）;
3.02−3.85（m,3H）;1.60−2.12（m,4H）.I.R.（KBr）:
1428,1452,1494,1535,1573,1617,1636,1642,1717cm-1．
高分解能マススペクトル:339.170±0.6ppm（C20H23N2O3
として計算）． 実施例37 ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド 1.35g（4.0ミリモル）の実施例36の表題化合物を2.10
g（13.2ミリモル）の三酸化硫黄ピリジン、9.2ml（66ミ
リモル）のトリエチルアミンおよび20mlのDMSOと実施例
35におけるようにして反応させた。実施例３に記載され
たようにして標準的処理をしてガム状物を得、おれをエ
ーテルとペンテン1:1の混合物から結晶化して1.0g（75
％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。TL
C（二塩化メチレンとメタノール90:10の混合物）Rf＝0.
35.融点140−142℃．1H NMR（CDCl3）δ:9.56（ｓ）;
9.25（s,1H）;7.08−7.70（m,9H）;4.10−4.70（m,3
H）;2.85−3.60（m,2H）;1.50−2.20（m,4H）.I.R.（KB
r）:1422,1451,1530,1573,1598,1632,1728cm-1．低分解
能マススペクトル:m/e＝337.2（ｐ＋１）標準燃焼分析
理論値:C,69.54;H,6.13;N,8.11.実測値:C,69.99;H,6.1
2;N,8.23.2,4−DPN試験：陽性。
ジニル）カルボニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−ベン
ズアミド A.2−［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］安息
香酸 5.45ml（50ミリモル）のベンジルアミンを室温で窒素
雰囲気下に100mlのベンゼン中7.40g（50ミリモル）の無
水フタール酸の溶液に加えた。この混合物を加熱して12
時間還流し、冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残渣を
エーテル中で粉砕し、表題化合物を白色固体として濾取
した（8.90g,70％）。TLC（二塩化メチレンとメタノー
ル90:10の混合物）Rf＝0.20.1H NMR（DMSO D6）δ:8.80
−8.92（m,1H）;7.16−7.80（m,9H）;4.38−4.52（m,2
H）． B.（Ｓ）−２−［（２−ヒドロキシメチル）−１−ピロ
リジニル）カルボニル］−Ｎ−（フェニルメチル）−ベ
ンズアミド 7.65g（30ミリモル）の上記Ａの表題化合物を、4.05g
（30ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物、3.0ml（30ミリモル）のＳ（＋）−２−ピロリジ
ンメタノールおよび6.18g（30ミリモル）のDCCと100ml
の塩化メチレン中で実施例25におけるようにして反応さ
せて上記酸とＳ（＋）−２−ピロリジンメタノールとを
結合させた。不純物を含む生成物を白色固体として得
た。イソプロピルアルコールを加え、不溶性固体を濾去
した。濾液を蒸発させて表題化合物を無定形泡状物とし
て得、これを薄層クロマトグラフィーで分析（シリカゲ
ル：塩化オキザリル対メタノール9:1）したところ純粋
であって、収量は5.8g（57％）であった。TLC（二塩化
メチレンとメタノール90:10の混合物）Rf＝0.40.1H NMR
（CDCl3）δ:7.16−7.64（m,9H）;4.00−4.83（m,4H）;
3.02−3.85（m,3H）;1.60−2.12（m,4H）.I.R.（KBr）:
1428,1452,1494,1535,1573,1617,1636,1642,1717cm-1．
高分解能マススペクトル:339.170±0.6ppm（C20H23N2O3
として計算）． 実施例37 ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド 1.35g（4.0ミリモル）の実施例36の表題化合物を2.10
g（13.2ミリモル）の三酸化硫黄ピリジン、9.2ml（66ミ
リモル）のトリエチルアミンおよび20mlのDMSOと実施例
35におけるようにして反応させた。実施例３に記載され
たようにして標準的処理をしてガム状物を得、おれをエ
ーテルとペンテン1:1の混合物から結晶化して1.0g（75
％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。TL
C（二塩化メチレンとメタノール90:10の混合物）Rf＝0.
35.融点140−142℃．1H NMR（CDCl3）δ:9.56（ｓ）;
9.25（s,1H）;7.08−7.70（m,9H）;4.10−4.70（m,3
H）;2.85−3.60（m,2H）;1.50−2.20（m,4H）.I.R.（KB
r）:1422,1451,1530,1573,1598,1632,1728cm-1．低分解
能マススペクトル:m/e＝337.2（ｐ＋１）標準燃焼分析
理論値:C,69.54;H,6.13;N,8.11.実測値:C,69.99;H,6.1
2;N,8.23.2,4−DPN試験：陽性。
実施例38 （Ｓ）−２−［［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロ
リジニル）カルボニル］フェニル］−ベンズアミド A.N−［２−カルボニルフェニル］−ベンズアミド 1.40ml（12ミリモル）の塩化ベンゾイルおよび20mgの
N,N′−ジメチルアミノピリジン（DMAP）を、水浴中で2
0mlのピリジン中の1.51g（10ミリモル）のメチルアント
ラニレートと窒素雰囲気下に反応させた。この反応混合
物を２日の間室温で撹拌し、水で反応停止させ、4N塩酸
溶液でpH1−２に酸性化した。この混合物を塩化メチレ
ンで２回抽出し、この抽出物を4NHClで、1N水酸化ナト
リウムおよびブラインで洗った。この洗った溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて黄
色褐色の残渣を得た。この粗生成物を水酸化カリウムの
エタノール含有水溶液（５−10％エタノール水溶液に３
−５当量のKOHを加えて溶液を飽和させたもの）中で２
時間還流させることによって鹸化した。この反応混合物
を冷却し、エタノールを真空除去し、水を加えた。4NHC
lでpH1に調整し、沈殿した表題化合物を濾取し、乾燥し
てオフホワイトの固体を得た（2.10g、87％）。TLC（酢
酸エチル）Rf＝0.15.1H NMR（DMSO D6）δ:12.28（s,1
H）;7.15−8.75（m,9H）． B.（Ｓ）−２−［［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピ
ロリジニル］カルボニル］フェニル］−ベンズアミド 上記段階Ａの表題化合物2.10g（8.71ミリモル）を、
1.18g（8.71ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物、0.86ml（8.71ミリモル）のＳ（＋）−２
−ピロリジンメタノールおよび1.80g（8.71ミリモル）
のDCCと塩化メチレンとTHF1:1の混合物50ml中で実施例2
5に記載のようにして反応させた。実施例25に記載され
た標準的処理後、淡黄色の粘稠なガム状物を得、これを
100％酢酸エチルを溶出剤として使用してシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって
精製した。表題化合物を泡状物として得、これをエーテ
ルに溶かし、濾過し、乾燥して白色固体を得た（0.500
g、18％）。TLC（二塩化メチレンとメタノール90:10の
混合物）Rf＝0.40.融点142−144℃1H NMR（DMSO D6）
δ:7.20−8.702（m,9H）;4.70−4.88（m,1H）;4.03−4.
20（m,1H）;3.20−3.68（m,5H）;1.45−2.03（m,4H）．
高分解能マススペクトル:m/e＝307ppm（C19H19N2O2とし
て計算）． 実施例39 １−［（２−カルボキシ−１−シクロペンテン−１−イ
ル）カルボニル］−Ｌ−プロリン、２−メチルエステル 2.76g（20ミリモル）の無水１−シクロペンテン−1,2
−ジカルボン酸を25℃の50mlのTHFに窒素雰囲気下で溶
解し、得られた溶液を10℃に冷却し、3.31g（20ミリモ
ル）のＬ−プロリンメチルエステル塩酸塩を，次いで2.
78ml（20ミリモル）のトリエチルアミンを加えた。これ
により、わずかに発熱反応が生じた。この混合物を12時
間加熱還流して、冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残
渣を塩化メチレンに溶解し、溶液を1N塩酸およびブライ
ンで洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し真空下
に蒸発させて表題化合物を得、これを塩化メチレンとエ
ーテルの混合物から結晶化してオフホワイトの固体を得
た（4.20g、79％）。TLC（二塩化メチレンとメタノール
90:10の混合物）：Rf＝0.35.1H NMRδ:8.15−8.42（bs,
1H）;4.35−4.60（m,1H）;3.38−3.76（m,5H）;2.48−
2.98（m,4H）;1.70−2.32（m,6H）。
リジニル）カルボニル］フェニル］−ベンズアミド A.N−［２−カルボニルフェニル］−ベンズアミド 1.40ml（12ミリモル）の塩化ベンゾイルおよび20mgの
N,N′−ジメチルアミノピリジン（DMAP）を、水浴中で2
0mlのピリジン中の1.51g（10ミリモル）のメチルアント
ラニレートと窒素雰囲気下に反応させた。この反応混合
物を２日の間室温で撹拌し、水で反応停止させ、4N塩酸
溶液でpH1−２に酸性化した。この混合物を塩化メチレ
ンで２回抽出し、この抽出物を4NHClで、1N水酸化ナト
リウムおよびブラインで洗った。この洗った溶液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させて黄
色褐色の残渣を得た。この粗生成物を水酸化カリウムの
エタノール含有水溶液（５−10％エタノール水溶液に３
−５当量のKOHを加えて溶液を飽和させたもの）中で２
時間還流させることによって鹸化した。この反応混合物
を冷却し、エタノールを真空除去し、水を加えた。4NHC
lでpH1に調整し、沈殿した表題化合物を濾取し、乾燥し
てオフホワイトの固体を得た（2.10g、87％）。TLC（酢
酸エチル）Rf＝0.15.1H NMR（DMSO D6）δ:12.28（s,1
H）;7.15−8.75（m,9H）． B.（Ｓ）−２−［［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピ
ロリジニル］カルボニル］フェニル］−ベンズアミド 上記段階Ａの表題化合物2.10g（8.71ミリモル）を、
1.18g（8.71ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール水和物、0.86ml（8.71ミリモル）のＳ（＋）−２
−ピロリジンメタノールおよび1.80g（8.71ミリモル）
のDCCと塩化メチレンとTHF1:1の混合物50ml中で実施例2
5に記載のようにして反応させた。実施例25に記載され
た標準的処理後、淡黄色の粘稠なガム状物を得、これを
100％酢酸エチルを溶出剤として使用してシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって
精製した。表題化合物を泡状物として得、これをエーテ
ルに溶かし、濾過し、乾燥して白色固体を得た（0.500
g、18％）。TLC（二塩化メチレンとメタノール90:10の
混合物）Rf＝0.40.融点142−144℃1H NMR（DMSO D6）
δ:7.20−8.702（m,9H）;4.70−4.88（m,1H）;4.03−4.
20（m,1H）;3.20−3.68（m,5H）;1.45−2.03（m,4H）．
高分解能マススペクトル:m/e＝307ppm（C19H19N2O2とし
て計算）． 実施例39 １−［（２−カルボキシ−１−シクロペンテン−１−イ
ル）カルボニル］−Ｌ−プロリン、２−メチルエステル 2.76g（20ミリモル）の無水１−シクロペンテン−1,2
−ジカルボン酸を25℃の50mlのTHFに窒素雰囲気下で溶
解し、得られた溶液を10℃に冷却し、3.31g（20ミリモ
ル）のＬ−プロリンメチルエステル塩酸塩を，次いで2.
78ml（20ミリモル）のトリエチルアミンを加えた。これ
により、わずかに発熱反応が生じた。この混合物を12時
間加熱還流して、冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残
渣を塩化メチレンに溶解し、溶液を1N塩酸およびブライ
ンで洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し真空下
に蒸発させて表題化合物を得、これを塩化メチレンとエ
ーテルの混合物から結晶化してオフホワイトの固体を得
た（4.20g、79％）。TLC（二塩化メチレンとメタノール
90:10の混合物）：Rf＝0.35.1H NMRδ:8.15−8.42（bs,
1H）;4.35−4.60（m,1H）;3.38−3.76（m,5H）;2.48−
2.98（m,4H）;1.70−2.32（m,6H）。
実施例40 １−［［２−（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］
−１−シクロペンテン−１−イル）カルボニル］−Ｌ−
プロリンメチルエステル 4.20g（15.7ミリモル）の実施例39の表題化合物を1.7
2ml（15.7ミリモル）のベンジルアミンおよび3.02g（1
5.7ミリモル）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩と50mlの塩化メチレ
ン中で実施例34におけるようにして反応させた。実施例
15におけるようにして処理して所望の生成物をクロマタ
グラフィーで精製する事なく純粋な形で黄色のガム状物
として得た。収量3.40g（61％）。
−１−シクロペンテン−１−イル）カルボニル］−Ｌ−
プロリンメチルエステル 4.20g（15.7ミリモル）の実施例39の表題化合物を1.7
2ml（15.7ミリモル）のベンジルアミンおよび3.02g（1
5.7ミリモル）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩と50mlの塩化メチレ
ン中で実施例34におけるようにして反応させた。実施例
15におけるようにして処理して所望の生成物をクロマタ
グラフィーで精製する事なく純粋な形で黄色のガム状物
として得た。収量3.40g（61％）。
TRC（二塩化メチレンとメタノール90:10の混合物）Rf＝
0.75.1H NMR（CDCl3）δ7.15−7.36（m,6H）;4.26−4.6
3（m,3H）;3.32−3.73（m,5H）;2.58−2.84（m,4H）;1.
72−2.22（m,6H）． 実施例41 ２−［［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニ
ル］−Ｎ−フェニルメチル）−１−シクロペンテン−１
−カルボキサミド 3.40g（9.6ミリモル）の実施例40の表題化合物を50ml
のエタノールに溶解した。この溶液を10℃に冷却し、3.
63g（96.0ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムを加え
た。この混合物を２時間加熱還流し、その後、薄層クロ
マトグラフィーにかけて分析した結果、出発化合物はす
べて消費されていることが分かった。この反応混合物を
冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン
に溶解し、溶液を水、次いでブラインで洗った。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させて純粋
な形で淡黄色のガム状物として得た。収量2.80g（89
％）。TLC（二塩化メチレンとメタノール90:10の混合
物）Rf＝0.40.1H NMR（CDCl3）δ:7.15−7.45（m,6H）;
3.98−4.60（m,5H）;3.22−3.48（m,2H）;2.50−2.91
（m,4H）;1.60−2.18（m,6H）． 実施例42 ２−［［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニ
ル］カルボニル］−Ｎ−フェニルメチル）−シクロペン
タンカルボキサミド 2.80g（8.5ミリモル）の実施例41の表題化合物を25℃
で150mlのエタノールに溶解し、0.5g（10％）の炭担持
パラジウムを触媒として加えた。この混合物をパル装置
で25℃で水素圧50psiで12時間水素添加した。この後、
薄層クロマトグラフィーにかけたところ、出発化合物は
すべて生成物に転化していることが分かった。触媒を濾
去し濾液を真空除去して表題化合物を純粋な形で無色ガ
ム状物として得た。2.50g（89％）。TLC（二塩化メチレ
ンとメタノール90:10の混合物）Rf＝0.55. 実施例43 ２−［［２−（ホルミル）−１−ピロリジニル］カルボ
ニル］−Ｎ−フェニルメチル）−シクロペンタンカルボ
キサミド 2.50g（7.6ミリモル）の実施例42の表題化合物を、1.
00ml（11ミリモル）の塩化オキザリル、1.70ml（22ミリ
モル）のジメチルスルホキシドおよび7.00ml（50ミリモ
ル）のトリエチルアミンと40mlの塩化メチレン中で実施
例33におけるようにして反応させた。実施例15における
ようにして処理して、クロマトグラフィーによる精製な
しに表題化合物を純粋な形でガム状物として得た。収量
2.30g（93％）。TLC（酢酸エチル）：Rf＝0.35.1H NMR
（CDCl3）δ:9.15−9.71（m,1H）;7.14−7.43（m,6H）;
4.15−4.48（m,3H）;2.68−3.85（m,6H）;1.52−2.30
（m,8H）．低分解能マススペクトル:m/e＝329.2（ｐ＋
１）。2,4−DPN試験：陽性。
0.75.1H NMR（CDCl3）δ7.15−7.36（m,6H）;4.26−4.6
3（m,3H）;3.32−3.73（m,5H）;2.58−2.84（m,4H）;1.
72−2.22（m,6H）． 実施例41 ２−［［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニ
ル］−Ｎ−フェニルメチル）−１−シクロペンテン−１
−カルボキサミド 3.40g（9.6ミリモル）の実施例40の表題化合物を50ml
のエタノールに溶解した。この溶液を10℃に冷却し、3.
63g（96.0ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムを加え
た。この混合物を２時間加熱還流し、その後、薄層クロ
マトグラフィーにかけて分析した結果、出発化合物はす
べて消費されていることが分かった。この反応混合物を
冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレン
に溶解し、溶液を水、次いでブラインで洗った。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させて純粋
な形で淡黄色のガム状物として得た。収量2.80g（89
％）。TLC（二塩化メチレンとメタノール90:10の混合
物）Rf＝0.40.1H NMR（CDCl3）δ:7.15−7.45（m,6H）;
3.98−4.60（m,5H）;3.22−3.48（m,2H）;2.50−2.91
（m,4H）;1.60−2.18（m,6H）． 実施例42 ２−［［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニ
ル］カルボニル］−Ｎ−フェニルメチル）−シクロペン
タンカルボキサミド 2.80g（8.5ミリモル）の実施例41の表題化合物を25℃
で150mlのエタノールに溶解し、0.5g（10％）の炭担持
パラジウムを触媒として加えた。この混合物をパル装置
で25℃で水素圧50psiで12時間水素添加した。この後、
薄層クロマトグラフィーにかけたところ、出発化合物は
すべて生成物に転化していることが分かった。触媒を濾
去し濾液を真空除去して表題化合物を純粋な形で無色ガ
ム状物として得た。2.50g（89％）。TLC（二塩化メチレ
ンとメタノール90:10の混合物）Rf＝0.55. 実施例43 ２−［［２−（ホルミル）−１−ピロリジニル］カルボ
ニル］−Ｎ−フェニルメチル）−シクロペンタンカルボ
キサミド 2.50g（7.6ミリモル）の実施例42の表題化合物を、1.
00ml（11ミリモル）の塩化オキザリル、1.70ml（22ミリ
モル）のジメチルスルホキシドおよび7.00ml（50ミリモ
ル）のトリエチルアミンと40mlの塩化メチレン中で実施
例33におけるようにして反応させた。実施例15における
ようにして処理して、クロマトグラフィーによる精製な
しに表題化合物を純粋な形でガム状物として得た。収量
2.30g（93％）。TLC（酢酸エチル）：Rf＝0.35.1H NMR
（CDCl3）δ:9.15−9.71（m,1H）;7.14−7.43（m,6H）;
4.15−4.48（m,3H）;2.68−3.85（m,6H）;1.52−2.30
（m,8H）．低分解能マススペクトル:m/e＝329.2（ｐ＋
１）。2,4−DPN試験：陽性。
実施例44 ２−（Ｓ）−１−［２−（フェニルアミノ）ベンゾイ
ル］−２−ピロリジンメタノール 2.13g（10ミリモル）のＮ−フェニルアントラニル
酸、1.35g（10ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物、1.0ml（10ミリモル）のＬ−プロリノ
ールおよび2.06g（10ミリモル）のDCCを50mlの塩化メチ
レンとDMFの1:1混合物中で反応させた。この結合は実施
例25に核酸とＳ（＋）−２−ピロリジンメタノールとの
結合について記載したと同様に行った。クロマトグラフ
ィーによる精製なしに、表題化合物の透明な生成物が定
量的に茶色がかったガム状物として得られた。TLC（二
塩化メチレンとメタノール90:10の混合物）Rf＝0.75.1H
NMR（CDCl3）δ:7.50（bs,1H）;6.75−7.36（m,9H）;
4.65−4.80（m,1H）;4.25−4.40（m,1H）;3.38−3.85
（m,4H）＋1.55−2.15（m,4H）．
ル］−２−ピロリジンメタノール 2.13g（10ミリモル）のＮ−フェニルアントラニル
酸、1.35g（10ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物、1.0ml（10ミリモル）のＬ−プロリノ
ールおよび2.06g（10ミリモル）のDCCを50mlの塩化メチ
レンとDMFの1:1混合物中で反応させた。この結合は実施
例25に核酸とＳ（＋）−２−ピロリジンメタノールとの
結合について記載したと同様に行った。クロマトグラフ
ィーによる精製なしに、表題化合物の透明な生成物が定
量的に茶色がかったガム状物として得られた。TLC（二
塩化メチレンとメタノール90:10の混合物）Rf＝0.75.1H
NMR（CDCl3）δ:7.50（bs,1H）;6.75−7.36（m,9H）;
4.65−4.80（m,1H）;4.25−4.40（m,1H）;3.38−3.85
（m,4H）＋1.55−2.15（m,4H）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/06 Ｃ０７Ｄ 417/06 // Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＭ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＭ 31/425 ＡＡＥ 31/425 ＡＡＥ 31/445 31/445 (72)発明者 スペンサー，ロビン・ダブリュー アメリカ合衆国コネチカット州06333, イースト・ライム，ウェブスター・ロー ド 84 (72)発明者 ヴィニック，フレディック・ジェイ アメリカ合衆国コネチカット州06385, ウォーターフォード，トランブル・ロー ド 55 (56)参考文献 特開 平２−28149（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−156957（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−6263（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−120375（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−51264（ＪＰ，Ａ)
Claims (7)
- 【請求項１】次式の化合物またはその医薬として許容さ
れる塩。 ［式中、ＸはＳまたは（CH2)nでありｎは１または２で
あり;Yは−CHO、−COCF3、C1−C6ヒドロキシアルキル、
カルボキサルデヒドまたは水素であり；そしてＺは または （式中Ｗは または−Ｏ−であり、 Ｔは であり、式中の破線はｐの数によって二重結合の存在ま
たは不存在を表し、ｐはｏまたは２であり、ＧはCHまた
はＮであり、Ｅは、C2−C3アルケニレンまたはアルキレ
ン基であり、ｄは１ないし２であり、ｒは１ないし５で
あるが、ただしＺの結合手はａまたはｃのいずれかにお
いてであり、ＴとＷとの結合はｂにおいてであり、そし
てＺの結合手がｃにおいてである場合には、ｂとｃは隣
接する環構成原子に接続し且つａは存在せず、Ｚの結合
手がａにおいてである場合には、ｃは存在しない。）で
ある。］ - 【請求項２】ＸがCH2である請求項１の化合物。
- 【請求項３】Ｙが−CHOである請求項１の化合物。
- 【請求項４】Ｙが−COCF3である請求項１の化合物。
- 【請求項５】ｒが１である請求項１の化合物。
- 【請求項６】Ｚが以下の基からなる群から選択される請
求項１の化合物： - 【請求項７】以下の化合物からなる群から選択される請
求項１の化合物： １−［２−（フェニルスルホニル）ベンゾイル］−２−
ピロリジンカルボキサルデヒド； ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−1H−インドール−１−カルボン酸フェニルメチル
エステル； １−［（９−オキソ−9H−フルオレン−１−イル）カル
ボニル］−２−ピロリジンカルボキサルデヒド； ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチルエステ
ル； ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−１−カルボン
酸フェニルメチルエステル； ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−Ｎ−（フェニルメチル）−シクロペンタンカルボ
キサミド；および ２−［（２−ホルミル−１−ピロリジニル）カルボニ
ル］−シクロヘキサンカルボン酸フェニルメチルエステ
ル。
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