JPS62114957A - プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジン誘導体およびその製法並びに用途 - Google Patents
プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジン誘導体およびその製法並びに用途Info
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- JPS62114957A JPS62114957A JP25418585A JP25418585A JPS62114957A JP S62114957 A JPS62114957 A JP S62114957A JP 25418585 A JP25418585 A JP 25418585A JP 25418585 A JP25418585 A JP 25418585A JP S62114957 A JPS62114957 A JP S62114957A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は一般式（１）
〔式中％ｎは１〜５の整数を表わし、Ｒは炭素数１〜８
のアルキルアミノ基または基 （ここで１ｍは１．２又は３を表わし＆Ａは水素原子ま
たは低級アルコキシ基を表わし、Ｂは水素原子または低
級アルコキシ基を表わす）か又は基（ここで、Ｑは酸素
原子；硫黄原子；メチレン基；または低級アルキル基ま
たはアルアルキル基で置換された窒素原子を表わす）を
表わす〕を有する新規ピロリジン誘導体、その製造法、
ならびにその用途に関するものである。
のアルキルアミノ基または基 （ここで１ｍは１．２又は３を表わし＆Ａは水素原子ま
たは低級アルコキシ基を表わし、Ｂは水素原子または低
級アルコキシ基を表わす）か又は基（ここで、Ｑは酸素
原子；硫黄原子；メチレン基；または低級アルキル基ま
たはアルアルキル基で置換された窒素原子を表わす）を
表わす〕を有する新規ピロリジン誘導体、その製造法、
ならびにその用途に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は前記一般式（１）を有
する。ゾロリルエンドベフチダーゼ（ＥＣ。
する。ゾロリルエンドベフチダーゼ（ＥＣ。
３．４ 、２１ 、２６ 、 Ｐｒｏｌｙｌ−ｅｎｃｌ
ｏｐｅｐｔｉｃｌａｓｅ）に対して紡素阻害活性を示す
新規な化合物、さらにその化学合成法、ならびにそれを
有効成分として含有スるプロリルエンドハフチダーゼ活
性阻害剤及び薬剤、特に抗健忘症剤としての利用に関す
るものである。
ｏｐｅｐｔｉｃｌａｓｅ）に対して紡素阻害活性を示す
新規な化合物、さらにその化学合成法、ならびにそれを
有効成分として含有スるプロリルエンドハフチダーゼ活
性阻害剤及び薬剤、特に抗健忘症剤としての利用に関す
るものである。
（従来技術）
ゾロリルエンドハフチダーゼは、神経伝達物質とされて
（・る、サブスタンスＰ、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン
）及びノイロテンシンや記憶と関係があると考えられ℃
（・る、バンプレシンに作用し。
（・る、サブスタンスＰ、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン
）及びノイロテンシンや記憶と関係があると考えられ℃
（・る、バンプレシンに作用し。
これらを不活性化することが知られＣ（・る。一方長崎
大学薬学部の鶴、芳本両氏は、プロリルエンドはブチダ
ーゼ活性を阻害する化合物がラットのスコポラミンによ
る実験的健忘症を予防することを見出し、記憶の固定に
ゾロリルエント９ペプチダーゼ インヒビターが関与す
ると推論した。またこの結果プロリルエンドにブチダー
ゼ インヒビターが健忘症の予防および治療に利用でき
る可能性を示唆して−・る。
大学薬学部の鶴、芳本両氏は、プロリルエンドはブチダ
ーゼ活性を阻害する化合物がラットのスコポラミンによ
る実験的健忘症を予防することを見出し、記憶の固定に
ゾロリルエント９ペプチダーゼ インヒビターが関与す
ると推論した。またこの結果プロリルエンドにブチダー
ゼ インヒビターが健忘症の予防および治療に利用でき
る可能性を示唆して−・る。
（発明が解決しようとする技術課題）
本発明者は、上記の知見に基づき、プロリルエンドはブ
チダーゼ阻害活性が強く、さらに、毒性の充５）低（・
新規な化合物を見出すべく、天然化合物として安全性の
高（・アミノ酸、ｋブチド系化合物の組合せにより天然
物に近似した化合物を合成することを考えた。
チダーゼ阻害活性が強く、さらに、毒性の充５）低（・
新規な化合物を見出すべく、天然化合物として安全性の
高（・アミノ酸、ｋブチド系化合物の組合せにより天然
物に近似した化合物を合成することを考えた。
上記の考えに添って、前記一般式（１）で表わされる新
規ピロリジン誘導体は抗ゾロリルエンドハフチダーゼ活
性を有して（・ることを見出し本発明を完成した。
規ピロリジン誘導体は抗ゾロリルエンドハフチダーゼ活
性を有して（・ることを見出し本発明を完成した。
（問題点を解決するための手段）
本発明の前記一般式（１）を有する新規ピロリジン誘導
体はプロリン残基とそのアミド誘導体を含む点で、従来
よ（知られて（・るピラセタム誘導体系の抗健忘症剤と
は太き（異なっており、さらにアミノ酸又はペプチド９
誘導体のため、生体に対する毒性も極めて低（・もので
ある。
体はプロリン残基とそのアミド誘導体を含む点で、従来
よ（知られて（・るピラセタム誘導体系の抗健忘症剤と
は太き（異なっており、さらにアミノ酸又はペプチド９
誘導体のため、生体に対する毒性も極めて低（・もので
ある。
これら一般式（１）を有する化合物は以下に示す方法に
よｆ）Ｍ造することができる。
よｆ）Ｍ造することができる。
即ち、一般式（２）
（式中、ｎは前記と同一意義を表わし、Ｘはブロムまた
はクロル原子を表わす） を有する酸ハライドとプロリンを塩基存在下作用させる
ことにより得られる一般式（３）（式中、ｎは前記と同
一意義を表わす）を有するアシルプロリン誘導体とする
。ここで用（・る塩基はアルカリ金属の水酸化物、アル
カリ金属と弱酸の塩、トリアルキルアミン、芳香族アミ
ンなどがあげられる。
はクロル原子を表わす） を有する酸ハライドとプロリンを塩基存在下作用させる
ことにより得られる一般式（３）（式中、ｎは前記と同
一意義を表わす）を有するアシルプロリン誘導体とする
。ここで用（・る塩基はアルカリ金属の水酸化物、アル
カリ金属と弱酸の塩、トリアルキルアミン、芳香族アミ
ンなどがあげられる。
この化合物（３）を室温以下で一般式（４）％式％（４
） 〔式中％Ｒは炭素ｆｉｔ〜８のアルキルアミノ基。
） 〔式中％Ｒは炭素ｆｉｔ〜８のアルキルアミノ基。
または基
（ここで１ｍは１．２又は３を表わし、Ａ、Ｂは同−又
は異なって水素原子または低級アルコキシ基を表わす） か又は基 Ｎ Ｑ Ｊ （ここで、Ｑは酸素原子；硫黄原子；メチレン基；また
は低級アルキル基またはアルアルキル基で置換された窒
素原子を表わす）を表わす〕を有するアミン誘導体と縮
合剤の存在下、反応させることにより前述の一般式（１
）を有する本発明化合物は得られる。
は異なって水素原子または低級アルコキシ基を表わす） か又は基 Ｎ Ｑ Ｊ （ここで、Ｑは酸素原子；硫黄原子；メチレン基；また
は低級アルキル基またはアルアルキル基で置換された窒
素原子を表わす）を表わす〕を有するアミン誘導体と縮
合剤の存在下、反応させることにより前述の一般式（１
）を有する本発明化合物は得られる。
縮合剤としてはにフチド合成にお（・て一般に用−・ら
れて（・る試薬１例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミ）’、Ｎ−エチル−Ｎ、Ｎ’−ジメチルアミ
ノプロピルカルポジイミド等があげられろ。
れて（・る試薬１例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミ）’、Ｎ−エチル−Ｎ、Ｎ’−ジメチルアミ
ノプロピルカルポジイミド等があげられろ。
縮合剤を用（・る方法の外に、酸クロリド法、混合酸無
水物法、活性エステル法など一般に用（・られる方法も
本発明に用（・ることかできる。
水物法、活性エステル法など一般に用（・られる方法も
本発明に用（・ることかできる。
本発明化合物は１次の方法によっても得られる。
プロリンの窒素原子をペプチド化学にお（・−’（一般
に用（・られて（・る保護基で保護して一般式（５）（
式中、Ｙはプロリンの保護基を表わす）を有する保護さ
れたプロリンとする。
に用（・られて（・る保護基で保護して一般式（５）（
式中、Ｙはプロリンの保護基を表わす）を有する保護さ
れたプロリンとする。
この化合物（５）を前述の一般式（４）を有するアミン
誘導体と縮合剤存在下に処理し℃−一般式６）（式中、
ＹおよびＲはｒｉｉｌ記と同一意義を表わす）を有する
プロリルアミド誘導体とする。
誘導体と縮合剤存在下に処理し℃−一般式６）（式中、
ＹおよびＲはｒｉｉｌ記と同一意義を表わす）を有する
プロリルアミド誘導体とする。
このプロリルアミド誘導体の保護基Ｙを除去したのち、
得られる一般式（７） （式中、Ｒは前記と同一意義を表わす）を有する化合物
を前述の一般式（２）を有する酸ハライドと処理するこ
とによっても本発明の一般式（１）を有する化合物は得
られる。
得られる一般式（７） （式中、Ｒは前記と同一意義を表わす）を有する化合物
を前述の一般式（２）を有する酸ハライドと処理するこ
とによっても本発明の一般式（１）を有する化合物は得
られる。
このようにして得ることができる本発明の化合物のうち
１代表的な化合物の製造例を実施例とし℃挙げる。なお
、以下これらの化合物をかっこ内の番号で呼ぶことがあ
る。
１代表的な化合物の製造例を実施例とし℃挙げる。なお
、以下これらの化合物をかっこ内の番号で呼ぶことがあ
る。
Ｈ３
実施例Ｉ
Ｎ −（１−７ｘニル）フタノイル−Ｌ−−ｊ’ロリル
インプロピルアミド（ＳＵＡＭ １２１８）Ｌ−プロ
リン（１０ｍモル）を１規定水酸化ナトリウム溶液２０
−に溶解し、これを水で３０ｄに希釈した。この水溶液
を水冷上攪拌しなからγ−フェニルプタノイルクロリド
（ｘｏｍモル）ヲ。
インプロピルアミド（ＳＵＡＭ １２１８）Ｌ−プロ
リン（１０ｍモル）を１規定水酸化ナトリウム溶液２０
−に溶解し、これを水で３０ｄに希釈した。この水溶液
を水冷上攪拌しなからγ−フェニルプタノイルクロリド
（ｘｏｍモル）ヲ。
あらかじめ１０ＷＬｔのはンゼンに溶かした溶液をゆり
くシと滴下した。その直後にさらに１規定水酸化ナトリ
ウム溶液を１０１／加えた。室温にもどした後、混合物
を一昼夜攪拌した。
くシと滴下した。その直後にさらに１規定水酸化ナトリ
ウム溶液を１０１／加えた。室温にもどした後、混合物
を一昼夜攪拌した。
反応終了後、混合物を２回エチルエーテルで抽出し、未
反応の酸クロリドヲ除去した。水層を塩酸酸性にして沈
澱する化合物を酢酸エチルで３回抽出し、溶媒を減圧留
去することによりＮ−（γ−フェニル）ブタノイル−Ｌ
−プロリンを得た。
反応の酸クロリドヲ除去した。水層を塩酸酸性にして沈
澱する化合物を酢酸エチルで３回抽出し、溶媒を減圧留
去することによりＮ−（γ−フェニル）ブタノイル−Ｌ
−プロリンを得た。
次にこのＮ−（ｒ−フェニル）ブタノイル−Ｌ−プロリ
ン（１当量）とイソプロピルアミノ（１当量）を約１０
０！！Ｌｅの乾燥塩化メチレンに溶解し、ここに１当量
のＮ−エチル−Ｎ、Ｎ’−ジメチルアミンプロピルカル
ボジイミドを加え、−昼夜攪拌した。反応終了後、■規
定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素す） ＩＪウム溶液
、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧濃縮したのち残液をシリカゲルを用いた中
圧カラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を
得た。
ン（１当量）とイソプロピルアミノ（１当量）を約１０
０！！Ｌｅの乾燥塩化メチレンに溶解し、ここに１当量
のＮ−エチル−Ｎ、Ｎ’−ジメチルアミンプロピルカル
ボジイミドを加え、−昼夜攪拌した。反応終了後、■規
定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素す） ＩＪウム溶液
、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧濃縮したのち残液をシリカゲルを用いた中
圧カラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を
得た。
性状：無色油状物質
ＩＲスＲクトル（フィルム、信−１）：３３００．３０
６０．３０３０．２９７０゜２８７０．１６３０，１５
４０，１４５０゜７３０．７０Ｏ ＮＭＲスにクトル（ＣＤＣ１３，δ）：１．１１．１．
１３（各３Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝６．６Ｈｚ）１．７１〜２
．４５（８Ｈ，ｍ）、２．６７（２Ｈ。
６０．３０３０．２９７０゜２８７０．１６３０，１５
４０，１４５０゜７３０．７０Ｏ ＮＭＲスにクトル（ＣＤＣ１３，δ）：１．１１．１．
１３（各３Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝６．６Ｈｚ）１．７１〜２
．４５（８Ｈ，ｍ）、２．６７（２Ｈ。
ｍ）、３．３８（２Ｈ，ｍ）、３．９５（ＩＨ，ｍ）。
４．４８（ＩＨ，ｍ）、７．１６（５Ｈ，ｓ）実施例１
と同様にして、実施例２〜６の化合物を合成した。
と同様にして、実施例２〜６の化合物を合成した。
実施例２
Ｎ−（ｒ−フェニル）ブタノイル−Ｌ−プロリルイソブ
チルアミド”（ＳＵＡＭ １２１９）性状二油状物質 ＩＲスペクトル（フィルム、ｃｍ） ３３００．１６２０．１５４０．１４３０゜７４０．７
０Ｏ ＮＭＲスイクトル（ＣＤ（Ｊ３．δ） ０．８７ （６Ｌ ６． Ｊ ＝６．０Ｈｚ） 、 １
゜４２〜２．９０（９Ｈ，ｍ）、Ｚ６７（２Ｌ ｍ）。
チルアミド”（ＳＵＡＭ １２１９）性状二油状物質 ＩＲスペクトル（フィルム、ｃｍ） ３３００．１６２０．１５４０．１４３０゜７４０．７
０Ｏ ＮＭＲスイクトル（ＣＤ（Ｊ３．δ） ０．８７ （６Ｌ ６． Ｊ ＝６．０Ｈｚ） 、 １
゜４２〜２．９０（９Ｈ，ｍ）、Ｚ６７（２Ｌ ｍ）。
３．０１ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６．０Ｈｚ） 、 ３．
２０〜３．６５（２Ｈ，ｍ）、４．５４（ＩＨ，ｍ）ｔ
７．１６（５Ｈ，８） 実施例３ Ｎ−（γ−フェニル）ブタノイル−Ｉ、−、Ｐロリルイ
ソアミルアミド（ＳＵＡＭ １２２０）性状：油状物
質 工Ｒスペクトル（フィルムｇ （：１１ｇ−１） ａ３
３１０．１６４０．１６３０．１５４０゜１４４０．７
６０，６９Ｏ ＮＭＲスはクトル（ＣＤＣ１３，δ）：０．８５ （６
Ｈ，ｄ、 Ｊ＝５．４Ｈｚ） 、 １．１５〜１．４９
（３Ｈ，１７＋）、１．７０〜２．３８ （８Ｈ，ｍ
）。
２０〜３．６５（２Ｈ，ｍ）、４．５４（ＩＨ，ｍ）ｔ
７．１６（５Ｈ，８） 実施例３ Ｎ−（γ−フェニル）ブタノイル−Ｉ、−、Ｐロリルイ
ソアミルアミド（ＳＵＡＭ １２２０）性状：油状物
質 工Ｒスペクトル（フィルムｇ （：１１ｇ−１） ａ３
３１０．１６４０．１６３０．１５４０゜１４４０．７
６０，６９Ｏ ＮＭＲスはクトル（ＣＤＣ１３，δ）：０．８５ （６
Ｈ，ｄ、 Ｊ＝５．４Ｈｚ） 、 １．１５〜１．４９
（３Ｈ，１７＋）、１．７０〜２．３８ （８Ｈ，ｍ
）。
２．６４ （２Ｈ，ｍ）、３．０１〜３．７４ （４Ｈ
，ｍ）。
，ｍ）。
４．４８（ＩＨ，ｍ）、７．１４（５Ｌ ８）実施例４
Ｎ−（ｒ−フェニル）ブタノイル−Ｌ−プロリルーメタ
メトキシインジルアミド”（ＳＵＡＭ性状二油状物質 工Ｒスペクトル（フィルム、ｃｔｎ−１）：３２８０．
１６４０．１５４０，１４３０゜１２６０．１０５０，
７５０．６９Ｏ Ｎ ＭＲスヘク） ／ｌ／ （ＣＤＣ１３，ａ ） ：
１．８９〜２．４０ （８）１． ｍ）、 ２．６１
（２Ｍ。
メトキシインジルアミド”（ＳＵＡＭ性状二油状物質 工Ｒスペクトル（フィルム、ｃｔｎ−１）：３２８０．
１６４０．１５４０，１４３０゜１２６０．１０５０，
７５０．６９Ｏ Ｎ ＭＲスヘク） ／ｌ／ （ＣＤＣ１３，ａ ） ：
１．８９〜２．４０ （８）１． ｍ）、 ２．６１
（２Ｍ。
ｍ）＋ ３．３４（２Ｈ１ｍ）ｔ ３．６７（３Ｍ、
８）＋４．３２ （２Ｊ ｄ、 Ｊ＝５．４Ｈｚ） 、
４．４７（ＩＨ，ｍ）、６．７５（３Ｈ，ｍ）、７．
０Ｃ１−７，１４（６Ｈ，ｍ）、７．５６（ＩＨ，ｔ、
Ｊ＝５、４ Ｈｚ ） 実施例５ Ｎ−（γ−フェニル）ブタノイル−Ｌ−プロリルメチル
アミド”（ＳＵＡＭ １２２３）性状二油状物質 工Ｒスペクトル（フィルム、ｃＷＬ−１） ；３３２０
．２９２０．２９００．２８７０゜１６４０．１５４０
，１４４０．１４２０゜７５０．７０Ｏ ＮＭＲス−！ り） Ａ／ （ＣＤＣｌ２． ａ） ：
１．８３〜２．４４（８Ｈ，ｍ）、２．７３（３Ｍ。
８）＋４．３２ （２Ｊ ｄ、 Ｊ＝５．４Ｈｚ） 、
４．４７（ＩＨ，ｍ）、６．７５（３Ｈ，ｍ）、７．
０Ｃ１−７，１４（６Ｈ，ｍ）、７．５６（ＩＨ，ｔ、
Ｊ＝５、４ Ｈｚ ） 実施例５ Ｎ−（γ−フェニル）ブタノイル−Ｌ−プロリルメチル
アミド”（ＳＵＡＭ １２２３）性状二油状物質 工Ｒスペクトル（フィルム、ｃＷＬ−１） ；３３２０
．２９２０．２９００．２８７０゜１６４０．１５４０
，１４４０．１４２０゜７５０．７０Ｏ ＮＭＲス−！ り） Ａ／ （ＣＤＣｌ２． ａ） ：
１．８３〜２．４４（８Ｈ，ｍ）、２．７３（３Ｍ。
ａ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、 ２．６７ （２Ｈ，ｍ）。
３．３８（２Ｈ，ｍ）、４．４４（ＩＬ ｍ）。
７．１７（５Ｈ，ｓ）
実施例６
Ｎ−（γ−フェニル）ブタノイル−Ｌ−プロリルエチル
アミド”（ＳＵＡＭ １２２４）性状：無色油状物質 工Ｒス４クトル（フィルム＋ ｅＷｌ−１） ：３３０
０．２９７０．２９３０，２８７０゜１６３０，１５４
０，１４４０，７５０，７０ＯＮＭＲスはクトル（ＣＤ
Ｃ１３，δ）：１．０Ｂ（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）
、１．８３〜２．４３（８Ｈ，ｍ）、２．６６（２Ｈ，
ｍ）。
アミド”（ＳＵＡＭ １２２４）性状：無色油状物質 工Ｒス４クトル（フィルム＋ ｅＷｌ−１） ：３３０
０．２９７０．２９３０，２８７０゜１６３０，１５４
０，１４４０，７５０，７０ＯＮＭＲスはクトル（ＣＤ
Ｃ１３，δ）：１．０Ｂ（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）
、１．８３〜２．４３（８Ｈ，ｍ）、２．６６（２Ｈ，
ｍ）。
２．９８〜３．６５（４Ｈ，ｍ）、４．４３（ＩＨ。
ｍ）、７．１６（５Ｈ，８）
実施例７
Ｎ−（ｒ−フェニル）ブタノイル−Ｌ−プロワ、ルビは
リジンイミド（ＳＵＡＭ １２６５）Ｌ−プロリン（
１０ｍモル）を１規定水酸化ナトリウム溶液２０ｄに溶
解し、これを水で３０ｄに希釈した。この水溶液を水冷
上攪拌しながら（ｒ−フェニル）ブタノイルクロリド（
１０ミリモル）を、あらかじめ１０ｄのベンゼンに溶か
した溶液をゆつくシと滴下した。その直後にさらにｌ規
定水酸化す） ＩＪウム溶液を１０ｍ１加えた。室温に
もどした後、混合物を一昼夜攪拌した。
リジンイミド（ＳＵＡＭ １２６５）Ｌ−プロリン（
１０ｍモル）を１規定水酸化ナトリウム溶液２０ｄに溶
解し、これを水で３０ｄに希釈した。この水溶液を水冷
上攪拌しながら（ｒ−フェニル）ブタノイルクロリド（
１０ミリモル）を、あらかじめ１０ｄのベンゼンに溶か
した溶液をゆつくシと滴下した。その直後にさらにｌ規
定水酸化す） ＩＪウム溶液を１０ｍ１加えた。室温に
もどした後、混合物を一昼夜攪拌した。
反応終了後、混合物を２回エチルエーテルで抽出し、未
反応の酸クロリドを除去した。水層を塩酸酸性にして沈
澱する化合物を酢酸エチルで３回抽出し、溶媒を減圧留
去することによりＮ−（γ−フェニルプタメイル）−Ｌ
−プロリンを得る。
反応の酸クロリドを除去した。水層を塩酸酸性にして沈
澱する化合物を酢酸エチルで３回抽出し、溶媒を減圧留
去することによりＮ−（γ−フェニルプタメイル）−Ｌ
−プロリンを得る。
次にこのＮ−（γ−フェニル）ブタノイル−Ｌ−プロリ
ン（１当量）とピペリジン（１当量）を１００１１Ｉｌ
の乾燥塩化メチレンにとかし、１当量のＮ−エチル−Ｎ
、Ｎ／−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドを加え
一昼夜攪拌した。反応終了後。
ン（１当量）とピペリジン（１当量）を１００１１Ｉｌ
の乾燥塩化メチレンにとかし、１当量のＮ−エチル−Ｎ
、Ｎ／−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドを加え
一昼夜攪拌した。反応終了後。
１規定塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧濃縮したのち残渣をシリカゲルを用（・た
中圧カラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物を得
た。
、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧濃縮したのち残渣をシリカゲルを用（・た
中圧カラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物を得
た。
性状：無色油状
工Ｒスイクトル（フィルム、儂−１）：３０３０．２９
３０．２８５０．１６３０゜１４３０．１２４０，１２
２０，７４０゜９Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ／３．δ）：１．５６（６Ｈ
，ｂｒ）、１．８３〜２．３９（８Ｈ。
３０．２８５０．１６３０゜１４３０．１２４０，１２
２０，７４０゜９Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ／３．δ）：１．５６（６Ｈ
，ｂｒ）、１．８３〜２．３９（８Ｈ。
ｍ）、２．６５（２Ｈ，ｍ）、３．４４（６Ｈ，’ｂｒ
）。
）。
４．８６（ＩＨ，ｍ）、７．１’６（５ｆ（，８）実施
例７と同様にして実施例８の化合物を合成した。
例７と同様にして実施例８の化合物を合成した。
実施例ｇ
Ｎ−（ｒ−フェニル）ブタノイル−Ｌ−７’ロリルモル
フオリンイミド（ＳＵＡＭ １２２５）性状：油状物
質 工Ｒスイクトル（フィルム、ｃｍ）： ２９６０．２８５０，１６３０，１４３０゜１１１０．
７５０，７０Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３，δ）：１．８８〜Ｚ３
０（８Ｍ、ｍ）、２．６６（２）ｆ。
フオリンイミド（ＳＵＡＭ １２２５）性状：油状物
質 工Ｒスイクトル（フィルム、ｃｍ）： ２９６０．２８５０，１６３０，１４３０゜１１１０．
７５０，７０Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３，δ）：１．８８〜Ｚ３
０（８Ｍ、ｍ）、２．６６（２）ｆ。
ｍ）、３．６０（１０１，ｂｒ）ｓ ４．８１（Ｉｆｔ
。
。
ｍ）、７．１６（５Ｈ，ｓ）
抗プロＩＪルエンドはブチダーゼ活性の測定は。
芳本（Ｔ、 Ｙｏｓｈｉｍｏｔｏおよびり、 Ｔｓｕｒ
ｕ、 Ａｇｒ。
ｕ、 Ａｇｒ。
Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ、 ４２．２４１７，１９７８）
等の方法で行った。即ち、０．００２５Ｍ Ｚ−グリ
シル−プロリン−β−ナフチルアミド”０．２５ｍ／、
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，０） ０．９９！Ｉｔ
ｌ！および本発明（Ｄ抗プロリルエンド＃イブチダーゼ
化合物の溶液０．０１ｄを含む混合液を試験管中で３７
℃、３分間加温した後、ゾロリルエンドはブチダーゼ溶
液（０，２単位／ＷＬｅ）を０．１ ｍ７加え、３５℃
でｌ（１間反応させた。その後、１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ
４、Ｏ）中のトリトンＸ −１００（Ｔｒｔｔｏｎ Ｘ
−１００）溶液２．０−を界面活性剤の最終濃度が１０
％となるように加え、室温に１５５＋間放置したのち。
等の方法で行った。即ち、０．００２５Ｍ Ｚ−グリ
シル−プロリン−β−ナフチルアミド”０．２５ｍ／、
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，０） ０．９９！Ｉｔ
ｌ！および本発明（Ｄ抗プロリルエンド＃イブチダーゼ
化合物の溶液０．０１ｄを含む混合液を試験管中で３７
℃、３分間加温した後、ゾロリルエンドはブチダーゼ溶
液（０，２単位／ＷＬｅ）を０．１ ｍ７加え、３５℃
でｌ（１間反応させた。その後、１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ
４、Ｏ）中のトリトンＸ −１００（Ｔｒｔｔｏｎ Ｘ
−１００）溶液２．０−を界面活性剤の最終濃度が１０
％となるように加え、室温に１５５＋間放置したのち。
４１０ ｎｍにおける吸光度（ａ）を測定した。
同時に抗プロリルエンドにブチダーゼ化合物の溶液の代
シに緩衝液のみを用（・た盲検の吸光度（ｂ）を測定し
、プロリルエンドペプチダーゼ阻害率を。
シに緩衝液のみを用（・た盲検の吸光度（ｂ）を測定し
、プロリルエンドペプチダーゼ阻害率を。
次式：
％式％
により計算し、５０％阻害に必要な量（工Ｃ３ｏ）を求
めた。試験結果を表１に示す。
めた。試験結果を表１に示す。
表１
（外５名）
Claims (6)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは１〜５の整数を表わし、Ｒは炭素数１〜８
のアルキルアミノ基または次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｍは１、２又は３を表わし、Ａは水素原子ま
たは低級アルコキシ基を表わし、Ｂは水素原子または低
級アルコキシ基を表わす）の基または次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｑは酸素原子；硫黄原子；メチレン基；また
は低級アルキル基またはアルアルキル基で置換された窒
素原子を表わす）の基を表わす〕を有する新規ピロリジ
ン誘導体。 - （２）Ｒがメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピル
アミノ基、イソプロピルアミノ基、イソブチルアミノ基
、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ブチルアミノ基、３−メチ
ルブチルアミノ基、２−メチルブチルアミノ基、ペンチ
ルアミノ基、ヘキシルアミノ基である特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 - （３）Ｒがベンジルアミノ基、フェネチル基、フェニル
プロピル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、ｍ−メト
キシフェニルメチル基、ｍ−メトキシフェニルエチル基
、ｐ−メトキシフェニルエチル基、ジメトキシフェニル
メチル基、ジメトキシフェニルエチル基、エトキシフェ
ニルエチル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物
。 - （４）Ｒがモルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペ
リジル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、Ｎ−ベンジルピ
ペラジニル基、Ｎ−エチルピペラジニル基である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 - （５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１〜５の整数を表わし、Ｘはブロムまたは
クロル原子を表わす）を有する酸ハライドとプロリンを
反応させ、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは前記と同一意義を表わす）を有するアシル
プロリン誘導体とし、次いで 一般式 Ｒ−Ｈ 〔式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキルアミノ基または次
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｍは１、２又は３を表わし、Ａ、Ｂは同一又
は異なつて水素原子または低級アルコキシ基を表わす）
の基または次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｑは酸素原子；硫黄原子；メチレン基；また
は低級アルキル基またはアルアルキル基で置換された窒
素原子を表わす）の基を表わす〕 を有するアミン誘導体を縮合剤の存在下で反応させるこ
とを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎおよびＲは前記と同一意義を表わす）を有す
る新規ピロリジン誘導体の製造法。 - （６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは１〜５の整数を表わし、Ｒは炭素数１〜８
のアルキルアミノ基または次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｍは１、２又は３を表わし、Ａは水素原子ま
たは低級アルコキシ基を表わし、Ｂは水素原子または低
級アルコキシ基を表わす）の基または次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｑは酸素原子；硫黄原子；メチレン基；また
は低級アルキル基またはアルアルキル基で置換された窒
素原子を表わす）の基を表わす〕を有する新規ピロリジ
ン誘導体を有効成分として含有するプロリルエンドペプ
チダーゼ活性阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25418585A JPS62114957A (ja) | 1985-11-13 | 1985-11-13 | プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジン誘導体およびその製法並びに用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25418585A JPS62114957A (ja) | 1985-11-13 | 1985-11-13 | プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジン誘導体およびその製法並びに用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62114957A true JPS62114957A (ja) | 1987-05-26 |
Family
ID=17261411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25418585A Pending JPS62114957A (ja) | 1985-11-13 | 1985-11-13 | プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジン誘導体およびその製法並びに用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62114957A (ja) |
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01230578A (ja) * | 1987-11-30 | 1989-09-14 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 |
| EP0468469A2 (en) * | 1990-07-27 | 1992-01-29 | Japan Tobacco Inc. | Proline derivatives |
| EP0820453A1 (en) * | 1995-04-04 | 1998-01-28 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| WO2004098591A2 (en) | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases |
| WO2005049027A2 (en) | 2003-11-03 | 2005-06-02 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
| WO2005075436A2 (en) | 2004-02-05 | 2005-08-18 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors of glutaminyl cyclase |
| WO2008055945A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Probiodrug Ag | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
| WO2008065141A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors of glutaminyl cyclase |
| WO2011029920A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Probiodrug Ag | Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| WO2011107530A2 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
| WO2011110613A1 (en) | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Probiodrug Ag | Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5) |
| WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
| EP2481408A2 (en) | 2007-03-01 | 2012-08-01 | Probiodrug AG | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
| WO2012123563A1 (en) | 2011-03-16 | 2012-09-20 | Probiodrug Ag | Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| EP2865670A1 (en) | 2007-04-18 | 2015-04-29 | Probiodrug AG | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
| EP3461819A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-03 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| JPS5874649A (ja) * | 1981-09-09 | 1983-05-06 | スミスクライン・ベツクマン・コ−ポレイシヨン | ジペプチド |
| US4386075A (en) * | 1982-02-17 | 1983-05-31 | Smithkline Beckman Corporation | Renally active tetrapeptides |
| JPS60115578A (ja) * | 1983-11-25 | 1985-06-22 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ２−アゼチジノン−４−置換化合物 |
-
1985
- 1985-11-13 JP JP25418585A patent/JPS62114957A/ja active Pending
Patent Citations (3)
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| WO2005075436A2 (en) | 2004-02-05 | 2005-08-18 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors of glutaminyl cyclase |
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