JP2932693B2 - ピリミジン化合物 - Google Patents

ピリミジン化合物

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JP2932693B2 JP6508904A JP50890494A JP2932693B2 JP 2932693 B2 JP2932693 B2 JP 2932693B2 JP 6508904 A JP6508904 A JP 6508904A JP 50890494 A JP50890494 A JP 50890494A JP 2932693 B2 JP2932693 B2 JP 2932693B2
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富美夫 木村
良明 黒木
寛 藤原
重治 安平次
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、優れた選択的なアセチルコリンエステラー
ゼ阻害作用と選択的なＡ型モノアミンオキシダーゼ阻害
作用を併せ有し、抗うつ薬及び老人性痴呆症治療薬とし
て有用なピリミジン誘導体及びその塩に関する。
背景技術 老人性痴呆症では、脳内のアセチルコリンが欠乏する
ことから、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が研究さ
れ、例えば特開昭64−79151号では１−ベンジル−４−
［（5,6−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］
メチルピペリジン等が、特開平３−173867号（US 5177
087）では１−ベンジル−４−［２−（４−ピロリジノ
ベンゾイル）エチル］ピペリジン等が抗痴呆薬として開
示されている。しかし、老人性痴呆症は通常抑うつ、意
欲低下等の症状を伴うため、アセチルコリンエステラー
ゼ阻害剤のみによっては老人性痴呆症の諸症状を十分に
改善することはできない。一方抑うつにはモノアミン
（ノルアドレナリン、セロトニン）が関与しており、Ａ
型モノアミンオキシダーゼ阻害作用を有する抗うつ薬と
して、例えば特開昭57−203072号（US 4450162）に開
示された４−（４−シアノアニリン）−5,6−ジヒドロ
−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンが知られている。
本発明者は、選択的なアセチルコリンエステラーゼ阻
害作用と選択的なＡ型モノアミンオキシダーゼ阻害作用
を併せ有することによって、老人性痴呆症治療薬として
より改善された治療効果を有する医薬を開発するため、
長年に亘り研究し、特定の構造を有するピリミジン誘導
体が両酵素に選択的な阻害作用を有することを見い出
し、本発明を完成するに至った。
発明の開示 本発明は、一般式（Ｉ） ［式中、R1及びR2は、それぞれ水素原子、ハロゲン原
子、アミノ基、ニトロ基、アルキル基、低級アルコキシ
基又は低級アルコキシカルボニル基を表すか、あるいは
R1とR2が一緒になってアルキレン基を表し、該アルキル
基及びアルキレン基にはハロゲン、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、低級アルケニルオキシ、アリールオキシ、ア
ラルキルオキシ又はアシルオキシが置換されていてもよ
い。
R3は、アラルキル基又は複素芳香環式−アルキル基を
表し、該アラルキル基のアリール部分及び複素芳香環式
−アルキル基の複素芳香環部分にはハロゲン、アミノ、
アルカノイルアミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、低
級アルキル、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、アル
キレンジオキシ、ハロゲノ低級アルキル又はハロゲノ低
級アルコキシが置換されていてもよい。
R4は水素原子又はアシル基を表す。
R5は水素原子、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を
表す。
Ａは を表し、ここにR6は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基又は低級アルコキシ基を表し、Χは−CH＝、−CH
＝CH−（CH2）ｐ−、−CH2−又はCH2CH2−（CH2）ｐ−
を表し、Ｙは＝CH−（CH2）ｐ−、−CH2−（CH2）
ｐ−、単結合又は二重結合を表し、ｐは０又は１を表
す。
を表すかあるいはΧが−CH＝又はＹが二重結合を表すと
き、R5は存在しない］ で示されるピリジミン誘導体及びその塩である。
上記式（Ｉ）は、大別して次の式（II）及び式（II
I）の化合物を包含する。
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Χ、Ｙ及び 前記と同意義である） R1及びR2のハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素が挙げられ；アルキル基としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルのようなC1-10の
直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられ；低級アル
コキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブト
キシ、ｔ−ブトキシのようなC1-4の直鎖状又は分枝鎖状
の低級アルコキシ基が挙げられ；低級アルコキシカルボ
ニル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、se
c−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルのよ
うなC2-5のアルコキシカルボニル基が挙げられ;R1とR2
が一緒になって形成するアルキレン基としては、トリメ
チレン、１−、２−もしくは３−メチルトリメチレン、
1,2−ジメチルトリメチレン、2,2−ジメチルトリメチレ
ン、1,3−ジメチルトリメチレン、テトラメチレン、１
−もしくは２−メチルテトラメチレン、1,2−ジメチル
テトラメチレンのようなC3-6の直鎖状又は分枝鎖状のア
ルキレン基が挙げられる。
上記アルキル基及びアルキレン基は置換基を有してい
てもよく、該置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素のようなハロゲン原子；ヒドロキシ基；メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシのようなC
1-4の直鎖状又は分枝鎖状の低級アルコキシ基；アリル
オキシ、２−ブテニルオキシのようなC3-4の低級アルケ
ニルオキシ基；フェノキシ、ナフトキシのようなアリー
ルオキシ基；ベンジルオキシ、フェネチルオキシのよう
なアラルキルオキシ基；ホルミルオキシ、アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリ
ルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバ
ロイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキ
シ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキシ、デカノイ
ルオキシのようなC1-10の脂肪族アシルオキシ基；フェ
ニルアセトキシ、シンナモイルオキシのような芳香脂肪
族アシルオキシ基；ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキ
シのような芳香族アシルオキシ基が挙げられる。
R1及びR2の好ましい基は、水素原子、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、C1-7の直鎖状又は分枝鎖状のアルキ
ル基及びトリメチレン基、テトラメチレン基、2,2−ジ
メチルトリメチレン基であり、置換基を有する基として
は、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、クロロメ
チル基、ブロモメチル基、メトキシメチル基、フェノキ
シメチル基、ベンジルオキシイメチル基、アセトキシメ
チル基、プロピオニルオキシメチル基、ベンゾイルオキ
シメチル基、１−もしくは２−ヒドロキシエチル基、１
−もしくは２−フルオロエチル基、１−もしくは３−ヒ
ドロキシトリメチレン基、１−もしくは３フルオロトリ
メチレン基、１−もしくは３−クロロトリメチレン基、
１−もしくは３−ブロモトリメチレン基、１−もしくは
３−メトキシトリメチレン基、１−もしくは−３−フェ
ノキシトリメチレン基、１−もしくは３−アセトキシト
リメチレン基、1,3−ジヒドロキシトリメチレン基及び
1,3−ジフルオロトリメチレン基である。特にR1及びR2
の好ましい基は、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、トリメチレン基、テトラメチレン基、
2,2−ジメチルトリメチレン基であり、置換基を有する
基としては、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基、
メトキシメチル基、アセトキシメチル基、１−もしくは
３−ヒドロキシトリメチレン基、１−もしくは３−フル
オロトリメチレン基、１−もしくは３−メトキシトリメ
チレン基、１−もしくは３−アセトキシトリメチレン基
及び1,3−ジフルオロトリメチレン基である。特にR1及
びR2は、一緒になってトリメチレン基もしくはテトラメ
チレン基を形成しているか、あるいは一方がC1-4のアル
キル基であり、他方が水素原子、塩素原子又はC1-4アル
キル基であるものが好ましく、最も好ましくは、R1とR2
が一緒になってトリメチレン基を形成しているか、ある
いはR1がC1-4アルキル基であって、R2が水素原子又はC
1-4アルキル基であるものである。
R3のアラルキル基としては、ベンジル、フェネチル、
sec−フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチ
ル、ナフチルメチル、ジフェニルメチルのようなアリー
ルC1-4アルキル基が挙げられ；複素芳香環式−アルキル
基としては、チエニルメチル、チエニルメチル、チエチ
ルプロピル、チエチルブチル、フリルメチル、ピリジル
メチル、ピリミジニルエチル、チアゾリルメチル、オキ
サゾリルメチル、イミダゾリルメチル、２−ベンゾチア
ゾリルメチル、２−ベンゾオキサゾリルメチル、２−ベ
ンゾイミダゾリルメチルのような複素芳香環式−C1-4ア
ルキル基が挙げられる。上記アラルキル基のアリール部
分及び複素芳香環式−アルキル基の複素芳香環部分には
置換基を有していてもよく、該置換基としては、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子；メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、ｔ−ブチルのようなC1-4の直鎖状
又は分枝鎖状の低級アルキル基；メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシのようなC1-4の直鎖
状又は分枝鎖状の低級アルコキシ基；ベンジルオキシ、
フェネチルオキシ、ナフチルメトキシのようなアラルキ
ルオキシ基；メチレンジオキシ、エチレンジオキシのよ
うなアルキレンジオキシ基；アミノ基、ホルミルアミ
ノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルア
ミノ、イソブチリルアミノのようなC1-4アルカノイルア
ミノ基；ニトロ基；シアノ基；ヒドロキシ基；フルオロ
メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオ
ロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２
−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、３−フ
ルオロプロピル、４−フルオロブチルのようなC1-4のハ
ロゲノ低級アルキル基；フルオロメトキシ、ジフルオロ
メトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキ
シ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、2,2,2
−トリフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４
−フルオロブトキシのようなC1-4のハロゲン低級アルコ
キシ基が挙げられる。
R3の好ましい基は、ベンジル基、sec−フェネチル
基、フルオロベンジル基、メトキシベンジル基、エチレ
ンジオキシベンジル基、ヒドロキシベンジル基、クロロ
ベンジル基、メチルベンジル基、トリフルオロメチルベ
ンジル基、アミノベンジル基、アセチルアミノベンジル
基、ニトロベンジル基、シアノベンジル基、ジフェニル
メチル基、ジ（４−フルオロフェニル）メチル基、チエ
ニルメチル基、フリルメチル基、ピリジルメチル基、メ
チルピリジルメチル基及びピリミジニルメチル基であ
る。R3の特に物ましい基は、ベンジル基、sec−フェネ
チル基、２−、３−もしくは４−フルオロベンジル基、
２−,3−もしくは４−クロロベンジル基、２−、３−も
しくは４−メトキシベンジル基、２−,3−もしくは４−
シアノベンジル基、２−,3−もしくは４−ニトロベンジ
ル基、２−チエニルメチル基、２−フリルメチル基、２
−ピリジルメチル基及び６−メチル−２−ピリジルメチ
ル基である。
R4のアシル基としては、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ
リル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オク
タノイル、ノナノイル、デカノイルのようなC1-10の脂
肪族アシル基；フェニルアセチル、シンナモイルのよう
な芳香脂肪酸アシル基；ベンゾイル、ナフトイルのよう
な芳香族アシル基が挙げられる。
R4の好ましい基は水素原子、ホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基、ブチリル基及びピバロイル基であ
り、特に水素原子及びアセチル基が好ましい。
R5の低級アルコキシ基としては、R1及びR2について上
記したと同じ低級アルコキシ基が挙げられる。
R5の好ましい基は水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ
基及びエトキシ基であり、特に水素原子が好ましい。
R6のハロゲン原子及び低級アルコキシ基としては、R1
及びR2について前記したと同じハロゲン原子及び低級ア
ルコキシ基が挙げられ；低級アルキル基としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチルのようなC1-4の直鎖状又は分枝鎖状
のアルキル基が挙げられる。
R6の好ましい基は水素原子、フッ素原子、塩素原子、
メチル基及びメトキシ基であり、特に水素原子、フッ素
原子、塩素原子及びメトキシ基が好ましい。
式（II）におけるΧは、特に、−CH＝、−CH2−、−C
H2CH2−及び−CH＝CH−が好ましい。式（III）における
Ｙは、特に−CH2−及び＝CH−が好ましい。式（II）の
化合物は本発明の目的のために好ましい。
単結合であるものが好ましい。
式（Ｉ）、式（II）及び式（III）の化合物は、必要
に応じて塩にすることができ、薬理上許容される塩とし
ては、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、
リン酸塩のような鉱産塩；メタンスルホン酸塩、エタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩のようなスルホン酸塩；シュウ酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩；クエン酸塩のような有
機酸の酸付加塩を挙げることができる。また式（Ｉ）、
式（II）及び式（III）の化合物又はその塩は、水和物
としても存在することができる。
式（II）の化合物を第１表（化合物II）に、式（II
I）の化合物を第２表（化合物III）にそれぞれ例示す
る。
式（II）においてR4が水素原子である化合物（II a〜
ｅ）は以下に示す［製法１−１］、［製法２−１］、
［製法３−１］又は［製法４−１］の方法により、また
式（III）においてR4が水素原子である化合物（III a〜
ｅ）は［製法１−２］、［製法２−２］、［製法３−
２］又は［製法４−２］の方法により製造される。
一方、式（II）においてR4がアシル基である化合物
（II f）は［製法５−１］の方法により、また式（II
I）においてR4がアシル基である化合物（III f）は［製
法５−２］の方法により製造される。
（上記式中、R1、R2、R3、R5、R6、Χ、Ｙ及び 前述と同じであり、Ｚはハロゲン原子を表す） ［製法１−１］又は［製法１−２］において、化合物
（IV）又は（VI）と１乃至５倍モル量、好ましくは１乃
至２倍モル量の化合物（Ｖ）とを、溶媒中で、酸の存在
下又は不存在下に反応させることにより、化合物（II
a）または（III a）が製造される。
使用される溶媒は、本反応に不活性なものであれば特
に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのア
ルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミドなどの非プロトン性極性溶媒；クロロホルム、四
塩化炭素、ジクロルエタンなどのハロゲン化炭化水素
類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリルなど
のニトリル類が挙げられる。好ましくは前記アルコール
類、ハロゲン化炭化水素類及び非プロトン性極性溶媒で
ある。
使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン
酸、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのブレンステ
ッド酸；塩化第一スズ、塩化第二スズ、塩化亜鉛、塩化
アルミニウム、四塩化チタンなどのルイス酸が挙げら
れ、好ましくは塩酸、塩化第一スズ、塩化第二スズ、塩
化亜鉛である。その使用量は、通常化合物（Ｖ）に対し
て0.01乃至10倍モル量、好ましくは0.1乃至５倍モル量
である。
反応温度は、０乃至200℃、好ましくは０乃至150℃の
範囲で行われる。反応時間は、前記の他の条件によって
異なるが、通常５分乃至24時間、好ましくは10分乃至12
時間で行われる。
なお、化合物（IV）は、通常フリー体として用いられ
るが、上記のブレンステッド酸との塩やルイス酸とのコ
ンプレックスを用いてもよい。その場合、新たに反応系
に上記ブレンドステッド酸やルイス酸を加えなくとも反
応は円滑に進行する。
また、R5がヒドロキシ基である化合物（IV）又は（V
I）を、上記アルコール中で酸の存在下で反応させた場
合には、生成物である（II a）又は（III a）としてR5
がヒドロキシ基である化合物の他にヒドロキシ基が溶媒
のアルコールと置換してできるR5がアルコキシ基である
化合物（例えばエタノール中の反応では、R5がエトキシ
基である化合物）と脱水生成物である二重結合を有する
化合物とを得ることができる。
［製法２−１］又は［製法２−２］において、化合物
（VII）又は（Χ）と１乃至５倍モル量、好ましくは１
乃至２倍モル量の化合物（VIII）又は（ＩΧ）とを、溶
媒中で塩基の存在下に縮合反応させることにより化合物
（II b）、（II c）、（III b）又は（III c）が製造さ
れる。
使用される溶媒としては、本反応に不活性なものであ
れば特に限定されないが例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなど
のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ジメチルアセトアミドなどの非プロトン性極性溶媒；ア
セトニトリルなどのニトリル類；酢酸エチルなどのエス
テル類が挙げられる。好ましくは前記アルコール類、エ
ーテル類、ニトリル類である。
使用される塩基としては、例えば、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド
などのアルキル金属アルコキシド類；ブチルリチウム、
ｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム類；水素化
ナトリウム、水素化リチウムなどのアルカリ金属水素化
物；ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド類；ト
リエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジンなどのアミ
ン類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカ
リ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの
アルカリ金属炭酸塩が挙げられる。好ましくは前記アル
カリ金属アルコキシド類、アルキルリチウム類、アルカ
リ金属水素化物、アミン類である。その使用量は、通常
化合物（VII）又は（Χ）に対して１乃至10倍モル量、
好ましくは１乃至５倍モル量である。
反応温度は、−70乃至150℃、好ましくは−50乃至100
℃の範囲で行われる。反応時間は、前記他の条件によっ
て異なるが、通常15分乃至100時間、好ましくは30分乃
至72時間かけて行われる。
［製法３−１］又は［製法３−２］において、化合物
（II b）、（II c）、（III b）又は（III c）を、溶媒
中で触媒の存在下、水素ガスによって接触還元するか又
は、還元剤によって還元して化合物（II d）、（II
e）、（III d）又は（III e）が製造される。
水素ガスによって接触還元する場合に使用される溶媒
としては、本反応に不活性なものであれば特に限定され
ないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール
類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類；水；酢酸が挙げられる。好ましく
は前記アルコール類である。化合物（II b）、（II
c）、（III b）又は（III c）が前記の溶媒に溶けにく
い場合には、これらの溶媒を混合したり、少量の酢酸を
添加するなどの方法で溶媒を促進し、反応を速めること
もできる。
使用される触媒としては、例えば、酸化白金、パラジ
ウム−炭素、白金−炭素などの貴金属系触媒が挙げられ
る。好ましくは酸化白金、パラジウム−炭素である。触
媒の使用量は、通常化合物（II b）、（II c）、（III
b）又は（III c）に対して0.01乃至50wt％、好ましくは
0.1乃至50wt％である。
水素ガスは、常圧で反応液に通じてもよいし、100kg/
cm2までの加圧下オートクレーブ中で反応させてもよ
い。好ましくは常圧乃至50kg/cm2である。
反応温度は、０乃至200℃、好ましくは０乃至150℃の
範囲で行われ、反応時間は、前記他の条件によって異な
るが、通常10分乃至24時間、好ましくは15分乃至12時間
かけて行われる。
一方、還元剤を用いて還元する場合、還元剤としては
金属リチウム−アンモニア、トリエチルシラン−トリフ
ルオロ酢酸、水素化トリフェニルスズ、水素化リチウム
アルミニウム−ヨウ化第一銅などのαβ−不飽和ケトン
の還元に用いられる還元剤が好ましい。これらの反応
は、例えば、日本化学会編「新実験化学講座」14巻
（Ｉ）５ページ記載の条件下で行うことができる。
（上記式中、R1、R2、R3、R5、R6、Χ、Ｙ、Ｚ及び 前述と同じであり、R7はｔブトキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル基、アセチル基、トリフルオロア
セチル基、ベンゾイル基、トリフェニメチル基、メトキ
シメチル基のような保護基を示す） ［製法４−１］又は［製法４−２］において、保護基
R7を有する化合物（IV′）又は（VI′）と化合物（Ｖ）
とを反応させて、化合物（II′ a）又は（III′ a）と
し、次いで保護基を除去した後、アルキル化することに
よっても化合物（II a）又は（III a）が製造される。
保護基R7としては、通常アミノ基の保護基とし用いら
れるものであればよく、例えばｔ−ブトキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、トリフ
ルオロアセチル基、ベンゾイル基、トリフェニルメチル
基、メトキシメチル基のような保護基が挙げられる。
化合物（IV′）と（Ｖ）から化合物（II′ a）、及び
化合物（VI′）と（Ｖ）から化合物（III′ a）を得る
反応は、［製法１−１］及び［製法１−２］について前
記したのと同じ方法によって行われる。
化合物（II′ a）から化合物（ΧＩ）、あるいは化合
物（III′ a）から化合物（ΧIII）を得る脱保護反応
は、文献（例えばT.W.Greene著“Protective Groups in
Organic Synthesis"John Wiley＆Sons）に記載の方
法、例えば酸、アルカリあるいは水素還元による方法な
どを適宜選択して行われる。
また化合物（ΧＩ）から化合物（II a）、及び化合物
（ΧIII）から化合物（III a）を得るアルキル化反応に
おいて、使用される溶媒としては、本反応に不活性なも
のであれば特に限定されないが、例えばアセトン、メチ
ルエチルケトンなどのケトン類；ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノールなどのアルコール類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性
溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。
本反応は、通常塩基の存在下で行うのが望ましく、塩
基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカ
リ金属炭酸塩；トリエチルアミン、トリブチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリンなど
のアミン類が挙げられる。
反応温度は０〜150℃、好ましくは０〜100℃の範囲で
行われる。反応時間は通常15分〜72時間、好ましくは30
分〜24時間かけて行われる。
（上記式中、R1、R2、R3、R5、R6、Χ、Ｙ、Ｚ及び 前述と同じであり、Ｒ４′はR4について述べたと同じア
シル基を示す） ［製法５−１］又は［製法５−２］において、化合物
（II a）又は（III a）と１乃至５倍モル量、好ましく
は１乃至２倍モル量のアシルハライド（ΧIV）とを塩基
の存在下に反応させることにより化合物（II f）又は
（III f）が製造される。
使用される溶媒は、本反応に不活性なものであれば特
に限定されないが、塩化メチレン、クロロホルム、ジク
ロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性
極性溶媒；酢酸エチルなどのエステル類、アセトニトリ
ルなどのニトリル類が挙げられる。好ましくは、ハロゲ
ン化炭化水素類、非プロトン性極性溶媒である。
使用される塩基としては、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、
ピコリン、ルチジンなどのアミン類；炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げら
れ、好ましくはアミン類である。その使用量は通常アシ
ルハライドに対して１乃至10倍モル量、好ましくは１乃
至５倍モル量である。
反応温度は−70乃至150℃、好ましくは−50乃至100℃
の範囲で行われる。反応時間は条件によって異なるが、
通常15分乃至100時間、好ましくは30分乃至72時間かけ
て行われる。
なお、化合物（II）または（III）において、R1、R2
及びR3の少なくとも１つがヒドロキシ基あるいはアミノ
基などの官能基を有する場合には、これらを公知の方法
により、例えばアシル化反応に付すことにより、それぞ
れアシルオキシ基あるいはアシルアミノ基などに変換す
ることができる。またニトロ基を有する場合には、還元
反応により、アミノ基に変換することもできる。
上記の［製法２−１］及び［製法２−２］で使用され
る化合物（VIII）及び（ＩΧ）は、公知化合物である
が、公知化合物から常法によって容易に製造される化合
物である。
［製法１−１］、［製法１−２］、［製法２−１］、
［製法２−２］、［製法４−１］及び［製法４−２］に
おいて出発物質として使用される化合物（Ｖ）、（VI
I）及び（Χ）は、公知の方法に準じて容易に製造され
る（特開昭57−203072号公報、特開昭62−70号公報参
照）。
［製法１−１］、［製法１−２］、［製法４−１］及
び［製法４−２］において出発物質として使用される化
合物（IV）、（VI）、（IV′）及び（VI′）は、以下に
示す［製法６−１］、［製法６−２］、［製法８−
１］、［製法８−２］、［製法９−１］及び［製法９−
２］によって製造される。
（上記式中、R3、R6及びｐは前述と同じであり、R8はメ
チル基、エチル基又はフェニル基を表す） ［製法６−１］及び［製法６−２］の縮合反応は、
［製法２−１］及び［製法２−２］について前述したと
同じ方法によって行われ、またHorner−Wadsworth−Enm
ons反応として知られる公知の方法（例えばM.A.Blanche
tteら、Tetrahedron Letters vol 25,2183参照）によっ
ても行われる。
［製法６−１］及び［製法６−２］の還元反応におい
て、反応物（ΧVI a）から化合物（IV a）、化合物（Χ
VI b）から化合物（IV c）、化合物（ΧVIII a）から化
合物（VI a）及び化合物（ΧVIII b）から化合物（VI
c）を得る部分的還元反応は、酸性条件下で、塩化第一
スズ、スズ、亜鉛又は鉄、好ましくは塩化第一スズ又は
スズを用いるか、中性あるいはアルカリ性条件下で、亜
鉛を用いる方法によって行われる。その際使用される溶
媒としては、メタノール、エタノール、プロパノールな
どのアルコール類のほかに、アセトニトリル、酢酸、水
などが挙げられ、好ましくはアルコール類、酢酸、水で
ある。これらを混合して用いてもよい。また使用される
酸としては、酢酸、硫酸、リン酸のような鉱酸類あるい
は酢酸、プロピオン酸のような有機酸類が挙げられ、好
ましくは塩酸、硫酸、酢酸である。アルカリとしては、
水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのようなアルカリ金
属水酸化物が挙げられる。反応温度は、通常０乃至200
℃、好ましくは０乃至150℃の範囲で、30分乃至72時
間、好ましくは１時間乃至24時間かけて行われる。
一方［製法６−１］及び［製法６−２］の還元反応に
おいて、化合物（ΧVI a）から化合物（IV b）、化合物
（ΧVI b）から化合物（IV d）、化合物（ΧVIII a）か
ら化合物（VI b）及び化合物（ΧVIII b）から化合物
（VI d）を得る、ニトロ基と二重結合の同時還元反応
は、［製法３−１］及び［製法３−２］について前記し
たのと同じ方法によって行われる。
［製法６−１］及び［製法６−２］における、中間体
であるニトロ化合物（ΧVI a）、（ΧVI b）、（ΧVIII
a）及び（ΧVIII b）、また［製法４−１］及び製法
［４−２］における原料物質である化合物（IV′）（即
ちIV′ a、IV′ b、IV′ c、IV′ d）及び化合物（V
I′）（即ちVI′ a、VI′ b、VI′ c、VI′ d）は、以
下に示す［製法７−１］及び［製法７−２］によっても
製造される。
［製法７−１］及び［製法７−２］の縮合反応は、
［製法６−１］及び［製法６−２］について前記したの
と同じ方法によって行われ、脱保護反応は、［製法４−
１］及び［製法４−２］と同様に酸、アルカリあるいは
水素還元によるなど、公知の方法を適宜選択して行われ
る。同様に化合物（ΧII）によるＮ−アルキル化反応も
［製法４−１］及び［製法４−２］で前記したのと同じ
方法によって行われ、化合物（ΧVI′ a）、（ΧVI′
b）、（ΧVIII′ a）及び（ΧVIII′ b）の還元反応
も、［製法６−１］及び［製法６−２］で前記したのと
同じ方法によって行われる。
（上記式中、R3、R6及びｐは前述と同じ。R9はｔ−ブト
キシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセ
チル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基のよう
な保護基を示す） ［製法８−１］及び［製法８−２］において、化合物
（ΧΧＩ）又は（ΧΧIII）と１乃至５倍モル量、好ま
しくは１乃至２倍モル量の化合物（VIII）又は（ＩΧ）
とを、溶媒中で強塩基の存在下に縮合反応させることに
より、化合物（ΧΧII a）、（ΧΧII d）、（ΧΧIV
a）又は（ΧΧIV d）が製造される。
保護基としてのR9は、この反応条件下で安定なもので
あれば特に限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、トリフ
ルオロアセチル基、ベンゾイル基などが好ましい。
使用される溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのエーテル類；ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、ベンゼン、トルエンなどの脂肪族及び芳香族炭化水
素類；ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスルホ
キシドなどの非プロトン性極性溶媒が挙げられ、またこ
れらの溶媒を混合して用いてもよい。
使用される強塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｔ
−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム類；リチウム
ジイソプロピルアミド、リチウムジトリメチルシリルア
ミド、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド類；
水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属
水素化物が好ましい。その使用量は通常化合物（ΧΧ
Ｉ）又は（ΧΧIII）に対して１乃至５倍モル量、好ま
しくは２乃至３倍モル量である。
反応温度は−70乃至100℃、好ましくは−70乃至50℃
の範囲で行われる。
［製法８−１］及び［製法８−２］の脱水反応は、一
般的に、アルコールからオレフィンを合成する際に用い
られる種々の公知の方法を適宜選択して行われる。例え
ば塩酸、硫酸、リン酸などの無機塩;p−トルエンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸を用いる酸性条
件下での脱水方法、あるいは塩化チオニル、オキシ塩化
リン、メタンスルホン酸クロリド、メタンスルホン酸無
水物、無水酢酸などの脱水剤と、ピリジン、ピコリン、
ルチジン、1,8−ジアザビシクロ［5.4.0.］−７−ウン
デセン、トリエチルアミンなどの有機塩基との共存下で
の脱水方法などが挙げられる。特に保護基R9が酸性条件
下で不安定な場合には後者の方法が好ましい。
なお、本脱水反応においては、化合物（ΧΧII e）、
（ΧΧII f）及び（ΧΧIV e）、（ΧΧIV f）の例のよ
うに、二重結合の位置異性体が生成する場合がある。こ
れらは分離して使用してもよいし、また、還元反応に使
用する場合には、混合物のまま使用してもよい。
［製法８−１］及び［製法８−２］の還元反応は、
［製法３−１］及び［製法３−２］について前記したの
と同じ方法によって行われる。
上記の化合物（ΧΧII a）、（ΧΧII b）、（ΧΧII
c）、（ΧΧII d）、（ΧΧII e）、（ΧΧII f）、
（ΧΧII g）、（ΧΧIV a）、（ΧΧIV b）、（ΧΧIV
c）、（ΧΧIV d）、（ΧΧIV e）、（ΧΧIV f）及び
（ΧΧIV g）を脱保護することにより、それぞれ化合物
（IV e）、（IV a）、（IV b）、（IV f）、（IV c）、
（IV g）、（IV d）、（VI e）、（VI a）、（VI b）、
（VI f）、（VI c）、（VI g）及び（VI d）が製造され
る。脱保護反応は［製法４−１］及び［製法４−２］に
ついて前記したのと同じ方法によって行われる。
［製法９−１］及び［製法９−２］において、縮合反
応、脱水反応及び還元反応は、［製法８−１］及び［製
法８−２］に述べたと同じ方法によって行われる。
保護基としてのR7及びR9は、異なっていてもよいし、
同じであってもよい。［製法９−１］及び［製法９−
２］の各反応で得られる各化合物は、それぞれ脱保護反
応に供せられる。この場合、R7とR9の２つの保護基の種
類を適当に選択するか、もしくは脱保護条件を適当に選
択することにより、R7とR9のいずれか一方を選択的に除
去することができる。また両方を同時に除去することも
できる。これらR7、R9及び脱保護条件の選択は、文献、
例えばT.W.Greene著“Protective Groups in Organic S
ynthesis"John Wiley＆Sonsを参考にして行うことがで
きる。
こうして得られた化合物（ΧΧV a）、（ΧΧVI
a）、（ΧΧV b）、（ΧΧVI b），（ΧΧV c）、（Χ
ΧVI c）（ΧΧV d）、（ΧΧVI d）、（ΧΧV e）、
（ΧΧVI e）、（ΧΧV f）、（ΧΧVI f）、（ΧΧV
g）、（ΧΧVI g）、（ΧΧVII a）、（ΧΧVIII a）、
（ΧΧVII b）、（ΧΧVIII b）、（ΧΧVII c）、（Χ
ΧVIII c）、（ΧΧVII d）、（ΧΧVIII d）、（ΧΧV
II e）、（ΧΧVIII e）、（ΧΧVII f）、（ΧΧVIII
f）、（ΧΧVII g）及び（ΧΧVIII g）は、それぞれ
［製法４−１］及び［製法４−２］で前記したのと同様
の方法で、化合物（ΧII）（R3−Ｚ）を用いてアルキル
化することにより、それぞれ、（ΧΧII a）、（IV
e）、（ΧΧII b）、（IV a）、（ΧΧII c）、（IV
b）、（ΧΧII d）、（IV f）、（ΧΧII e）、（IV
c）、（ΧΧII f）、（IV g）、（ΧΧII g）、（IV
d）、（ΧΧIV a）、（VI e）、（ΧΧIV b）、（VI
a）、（ΧΧIV c）、（VI b）、（ΧΧIV d）、（VI
f）、（ΧΧIV e）、（VI c）、（ΧΧIV f）、（VI
g）、（ΧΧIV g）及び（VI d）に導くことができる。
反応終了後、各反応の目的化合物は、常法に従って反
応混合物を処理することによて得られ、更に必要に応じ
て再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精
製手段を用いて精製することができる。また本発明の式
（Ｉ）、式（II）及び式（III）の化合物は、必要に応
じて常法に従って所望の塩に変換される。
このようにして製造される式（Ｉ）、式（II）及び式
（III）の化合物には、光学異性体又は幾何（シス、ト
ランス又はＥ、Ｚ）異性体が存在する場合がある。その
ような場合には、所望により光学分割又は分離された原
料化合物を用いて上記の反応を行うことによって、対応
する目的化合物の光学異性体又は幾何異性体を得ること
ができる。また光学異性体又は幾何異性体混合物を、通
常の光学分割法又は分離法に従って処理し、それぞれの
異性体を得ることも可能である。
式（Ｉ）、式（II）及び式（III）においては、光学
異性体、幾何異性体のそれぞれ及び混合物が全て単一の
式で示されているが、本発明がそれらの各異性体及びそ
の混合物を含むものであることは言うまでもない。
発明を実施するための最良の形態 以下に実施例を示して本発明を更に詳細に説明する
が、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例１ （Ｅ）−Ｎ−（5,6−ジメチルピリミジン−４−イル）
−４−［３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プ
ロペノイル］アニリン（第１表の化合物II−199） ４−［３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プ
ロペノイル］ニトロベンゼン1.27gを酢酸10mlと塩酸2ml
の混合溶液に加え、次いで氷冷下で塩化第一スズ1.38g
を加えた。さらに反応途中に塩化第一スズ0.69gを２回
追加しながら24時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去して
（Ｅ）−４−［３−（１−ベンジルピペリジン−４−イ
ル）プロペノイル］アニリン粗製物を得た。次いでこれ
をエタノール15mlに溶解し、４−クロロ−5,6−ジメチ
ルピリミジン0.67gを加えた後、60℃で30分加熱反応さ
せた。冷却下で28％のナトリウムメチラート・メタノー
ル溶液を加えて中和し、固形物を濾別した後、減圧下で
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、標題化合物1.02gを淡黄色粉末として
得た。
m.p.188−190℃（分解） Mass;m/z＝426（M+） NMR（δ,CDCl3）;1.45−1.87（4H,m）、1.96−2.13
（2H,m）、2.13−2.40（1H,m）、2.22（3H,s）、2.49
（3H,s）、2.86−3.02（2H,m）、3.52（2H,s）、6.62
（1H,s,br）、6.87（1H,d,J＝15.6Hz）、7.03（1H,dd,J
＝15.6Hz,J＝6.5Hz）、7.18−7.43（5H,m）、7.74（2H,
d,J＝8.8Hz）、7.96（2H,d,J＝8.8Hz）、8.58（1H,s） 実施例２ Ｎ−（5,6−ジメチルピリミジン−４−イル）−４−
［３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロパノ
イル］アニリン（第１表の化合物II−150） 実施例１で得られた（Ｅ）−Ｎ−（5,6−ジメチルピ
リミジン−４−イル）−４−［３−（１−ベンジルピペ
リジン−４−イル）プロペノイル〕アニリン0.82gをエ
タノール30mlとジオキサン40mlの混合溶媒に加え、次い
で酸化白金0.05gを加えた後、水素気流中、室温で3.5時
間撹拌した。触媒を濾別し、減圧濃縮して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化
合物0.39gを淡黄色粉末として得た。
m.p.168−170℃ Mass;m/z＝428（M+） NMR（δ,CDCl3）;1.20−1.46（3H,m）、1.60−1.85
（4H,m）、1.85−2.07（2H,m）、2.22（3H,s）、2.49
（3H,s）、2.82−3.04（4H,m）、3.50（2H,s）、6.60
（1H,s,br）、7.20−7.40（5H,m）、7.72（2H,d,J＝8.8
Hz）、7.96（2H,d,J＝8.8Hz）、8.58（1H,s） 実施例３ Ｎ−（５−クロロ−６−メチルピリミジン−４−イル）
−４−［３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プ
ロパノイル］アニリン・2HCl（第１表の化合物III−160
の2HCl塩） 実施例１と同様にして得たＮ−（５−クロロ−６−メ
チルピリミジン−４−イル）−４−［３−（１−ベンジ
ルピペリジン−４−イル）プロパノイル］アニリン0.29
gを酢酸エチル10mlとエタノール5mlの混合溶媒に溶か
し、塩化水素ガスの飽和酢酸エチル溶液をpH＝３となる
まで添加した。析出した結晶を濾取、乾燥して標題化合
物0.21gを白色粉末として得た。
（1/2H2O付加物として） m.p.217−220℃ Mass;m/z＝448（M+） NMR（δ,CDCl3−DMSO−d6）;1.70−1.90（7H,m）、2.
71（3H,s）、2.82−3.23（4H,m）、3.34−3.42（2H,
m）、4.28（3H,d,J＝4.9Hz）、7.43−7.46（3H,m）、7.
67−7.69（2H,m）、7.83（2H,d,J＝8.8Hz）、8.00（2H,
d,J＝8.8Hz）、8.71（1H,s）、10.24（1H,s）、11.15
（1H,s,br） 実施例１、実施例２又は実施例３と同様にして、以下
の化合物を合成した。
実施例４ （Ｅ）−Ｎ−（５−クロロ−６−メチルピリミジン−４
−イル）−４−［３−（１−ベンジルピペリジン−４−
イル）プロペノイル］アニリン（第１表の化合物II−16
2） 白色粉末 m.p.164−166℃ Mass;m/z＝446（M+） NMR（δ,CDCl3）;1.49−1.70（2H,m）、1.73−1.88
（2H,m）、1.98−2.10（2H,m）、2.18−2.36（1H,m）、
2.59（3H,s）、2.90−2.98（2H,m）、3.52（2H,s）、6.
87（1H,d,J＝15−16Hz）、7.04（1H,dd,J＝15−16Hz,J
＝６−7Hz）、7.41（1H,s）、7.79（2H,d,J＝８−9H
z）、7.98（2H,d,J＝８−9Hz）、8.58（1H,s） 実施例５ Ｎ−（６−クロロピリミジン−４−イル）−４−［３−
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロパノイル］
アニリン・HCl（第１表の化合物II−146のHCl塩） （1/2H2O付加物として） 淡黄色粉末 m.p.246−260℃（分解） Mass;m/z＝434（M+） NMR（δ,CDCl3−DMSO−d6）;1.40−1.72（4H,m）、1.
72−2.03（3H,m）、2.77−3.20（6H,m）、4.22（2H,d,J
＝4.9Hz）、6.95（1H,s）、7.38−7.49（3H,m）、7.38
−7.63（2H,m）、7.83（2H,d,J＝8.8Hz）、7.93（2H,d,
J＝8.8Hz）、8.52（1H,s）、10.05（1H,br）、10.28（1
H,s） 実施例６ （Ｅ）−Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ
［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−［３−（１−ベン
ジルピペリジン−４−イル）プロペノイル］アニリン
（第１表の化合物II−５） 淡黄色粉末 m.p.212−214℃ Mass;m/z＝438（M+） NMR（δ,CDCl3）;1.46−1.87（4H,m）、1.93−2.38
（5H,m）、2.78−3.06（6H,m）、3.52（2H,s）、6.61
（1H,s,br）、6.87（1H,d,J＝15.6Hz）、7.04（1H,dd,J
＝15.6Hz,J＝6.4Hz）、7.20−7.40（5H,m）、7.77（2H,
d,J＝8.8Hz）、7.96（2H,d,J＝8.8Hz）、8.65（1H,s） 実施例７ Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）−４−［３−（１−ベンジルピペリジ
ン−４−イル）プロパノイル］アニリン（第１表の化合
物II−２） 淡黄色粉末 m.p.203−205℃ Mass;m/z＝440（M+） NMR（δ,CDCl3）;1.23−1.41（3H,m）、1.63−1.77
（4H,m）、1.88−1.99（2H,m）、2.14−2.26（2H,m）、
2.78−3.07（8H,m）、3.49（2H,s）、6.49（1H,s）、7.
20−7.30（2H,m）、7.20−7.26（3H,m）、7.76（2H,d,J
＝8.8Hz）、9.96（2H,d,J＝8.8Hz）、8.65（1H,s） 実施例８ Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）−４−［３−（１−ベンジルピペリジ
ン−４−イル）プロパノイル］アニリン・2HCl（第１表
の化合物II−２の2HCl塩） （H2O付加物として） 灰白色結晶 m.p.198−201℃（分解） Mass;m/z＝440（M+） NMR（δ,CDCl3−DMSO−d6）;1.50−2.21（7H,m）、2.
20−2.42（2H,m）、2.68−3.55（10H,m）、4.21（2H,d,
J＝4.9Hz）、7.38−7.52（3H,m）、7.60−7.80（2H,
m）、7.80−8.03（4H,m）、8.60（1H,s）、11.53−11.8
0（1H,m,br） 実施例９ （Ｅ）−Ｎ−（5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−４
−イル）−４−［３−（１−ベンジルピペリジン−４−
イル）プロペノイル］アニリン（第１表の化合物II−17
5） 白色結晶 m.p.171−172℃ Mass（CI）;m/z＝453（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.52−2.15（10H,m）、2.18−2.36
（1H,m）、2.56−2.60（2H,m）、2.82−2.88（2H,m）、
2.92−3.13（2H,m）、3.55（2H,s）、6.56（1H,s）、6.
87（1H,d,J＝15.6Hz）、7.04（1H,dd,J＝6.4,J＝15.6H
z）、7.25−7.35（5H,m）、7.77（2H,d,J＝8.8Hz）、7.
97（2H,d,J＝8.8Hz）、8.60（1H,s） 実施例10 Ｎ−（5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）
−４−［３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プ
ロパノイル］アニリン（第１表の化合物II−163） （3/4H2O付加物として） 白色結晶 m.p.156−157℃ Mass（CI）;m/e＝455（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.22−1.44（3H,m）、1.61−1.74
（4H,m）、1.90−2.00（6H,m）、2.52−2.58（2H,m）、
2.79−2.98（6H,m）、3.48（2H,s）、6.52（1H,s）、7.
25−7.32（5H,m）、7.74（2H,d,J＝8.8Hz）、7.96（2H,
d,J＝8.8Hz）、8.59（1H,s） 実施例11 （Ｅ）−Ｎ−（７−メトキシ−5,6−ジヒドロ−7H−シ
クロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−［３−
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロペノイル］
アニリン（第１表の化合物II−173） （1/4H2O付加物として） 白色結晶 m.p.193−195℃（分解） Mass;m/z＝468（M+） NMR（δ,CDCl3）;1.50−1.82（4H,m）、2.00−2.38
（4H,m）、2.40−2.56（1H,m）、2.64−2.80（1H,m）、
2.90−3.12（3H,m）、3.54（2H,s）、3.58（3H,s）、4.
72−4.77（1H,m）、6.59（1H,s）、6.87（1H,d,J＝15.6
Hz）、7.04（1H,dd,J＝6.4Hz 15.6Hz）、7.26−7.34（5
H,m）、7.79（2H,d,J＝8.8Hz）、7.97（2H,d,J＝8.8H
z）、8.75（1H,s） 実施例12 Ｎ−（７−メトキシ−5,6−ジヒドロ−7H−シクロペン
タ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−［３−（１−ベ
ンジルピペリジン−４−イル）プロパノイル］アニリン
（第１表の化合物II−168） （1/4H2O付加物として） 白色結晶 m.p.178−180℃ Mass;m/z＝470（M+） NMR（δ,CDCl3）;1.19−1.45（3H,m）、1.60−1.81
（4H,m）、1.88−2.01（2H,m）、2.07−2.24（1H,m）、
2.39−2.60（1H,m）、2.64−2.78（1H,m）、2.85−3.02
（5H,m）、3.48（2H,s）、3.58（3H,s）、4.71−4.76
（1H,m）、6.52（1H,s）、7.21−7.28（5H,m）、7.76
（2H,d,J＝8.8Hz）、7.96（2H,d,J＝8.8Hz） 実施例13 （Ｅ）−Ｎ−（７−フルオロ−5,6−ジヒドロ−7H−シ
クロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−［３−
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロパノイル］
アニリン（第１表の化合物II−188） 淡黄色粉末 Mass;m/z＝456（（M+） NMR（δ,CDCl3−DMSO−d6）;1.47−1.90（4H,m）、1.
96−2.16（2H,m）、1.86−2.16（1H,m）、2.16−2.76
（3H,m）、2.76−3.23（4H,m）、3.54（2H,s）、5.70−
5.78及び5.96−6.06（計1H,各ｍ）、6.89（1H,d,J＝15
−16Hz）、7.02（1H,dd,J＝15−16Hz,J＝５−6Hz）、7.
18−7.40（5H,m）、7.86−8.04（4H,m）、8.46（1H,
s）、8.74（1H,s） 実施例14 Ｎ−（７−フルオロ−5,6−ジヒドロ−7H−シクロペン
タ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−［３−（１−ベ
ンジルピペリジン−４−イル）プロパノイル］アニリン
・2HCl（第１表の化合物II−183の2HCl塩） （1/2H2O付加物として） 白色結晶 m.p.173−175℃ Mass;m/z＝458（M+） NMR（δ,CDCl3−DMSO−d6）;1.55−1.98（7H,m）、2.
16−2.80（2H,m）、2.80−3.47（8H,m）、4.30（2H,d,J
＝4.9Hz）、5.95−6.02及び6.20−6.31（計1H,各ｍ）、
7.36−7.53（3H,m）、7.59−7.76（2H,m）、7.90−8.12
（4H,m）、8.88（1H,s）、10.70（1H,s）、10.88（1H,b
r） 実施例15 （Ｅ）−Ｎ−（5,6,−ジヒドロ−7H−シクロペンタ
［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−｛３−［１−（４
−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル］プロペノ
イル｝アニリン（第１表の化合物II−29） （1/2H2O付加物として） 白色粉末 m.p.198−199.5℃ Mass;m/z＝468（M+） NMR（δ,CDCl3−DMSO−d6）;1.50−1.68（2H,m）、1.
76−1.82（2H,m）、2.00−2.28（5H,m）、2.88−3.04
（6H,m）、3.47（2H,s）、3.80（3H,s）、6.80−6.95
（3H,m）、7.01（1H,dd,J＝15.1Hz,J＝6.4Hz）、7.23
（2H,d,J＝8.3Hz）、7.57（1H,s）、7.84（2H,d,J＝8.8
Hz）、7.94（2H,d,J＝8.8Hz）、8.61（1H,s） 実施例16 （Ｅ）−Ｎ−（5,6−ジエチルピリミジン−４−イル）
−４−［３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プ
ロペノイル］アニリン（第１表の化合物II−200） 淡黄色粉末 Mass（CI）;m/z＝455（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.20−1.38（6H,m）、1.46−1.88
（4H,m）、1.96−2.18（2H,m）、2.15−2.40（1H,m）、
2.60−2.84（4H,m）、2.88−3.02（2H,m）、3.51（2H,
s）、6.71（1H,s,br）、6.88（1H,d,J＝15−16Hz）、7.
04（1H,dd,J＝15−16Hz,J＝６−7Hz）、7.20−7.45（5
H,m）、7.35（2H,d,J＝８−9Hz）、7.97（2H,d,J＝８−
9Hz）、8.64（1H,s） 実施例17 （Ｅ）−Ｎ−（5,6,−ジヒドロ−7H−シクロペンタ
［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−｛３−［１−（４
−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］プロペノ
イル｝アニリン（第１表の化合物II−11） （1/2H2O付加物として） 白色粉末 m.p.209−210.5℃ Mass;m/z＝456（M+） NMR（δ,CDCl3）;1.52−1.64（2H,m）、1.80−1.84
（2H,m）、2.05−2.10（2H,m）、2.13−2.22（2H,m）、
2.23−2.31（1H,m）、2.90−3.02（6H,m）、3.49（2H,
s）、6.90（1H,d,J＝15.1Hz）、6.92−7.03（3H,m）、
7.28−7.30（2H,m）、7.85（1H,s）、7.88（2H,d,J＝8.
8Hz）、7.94（2H,d,J＝8.8Hz）、8.60（1H,s） 実施例18 Ｎ−（5,6,−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）−４−｛３−［１−（４−フルオロベ
ンジル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝アニリ
ン（第１表の化合物II−８） （1/2H2O付加物として） 淡黄色粉末 m.p.179−181℃ Mass;m/z＝458（M+） NMR（δ,CDCl3）;1.29−1.45（3H,m）、1.66−1.80
（4H,m）、1.94−2.10（2H,m）、2.15−2.26（2H,m）、
2.82−3.05（8H,m）、3.56（2H,s,br）、6.46（1H,
s）、6.96−7.05（2H,m）、7.25−7.36（2H,m）、7.78
（2H,d,J＝8.8Hz）、7.96（2H,d,J＝8.8Hz）、8.66（1
H,s） 実施例19 （Ｅ）−Ｎ−（5,6,−ジヒドロ−7H−シクロペンタ
［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−｛３−［１−（３
−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル］プロペノ
イル｝アニリン（第１表の化合物II−17） 白色粉末 m.p.210−211℃ Mass（CI）;m/z＝457（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.51−1.85（4H,m）、2.02−2.30
（5H,m）、2.83−3.06（6H,m）、3.52（2H,s）、6.46
（1H,s）、6.89（1H,d,J＝15.6Hz）、6.95−7.12（4H,
m）、7.23−7.35（1H,m）、7.78（2H,d,J＝8.8Hz）、7.
98（2H,d,J＝8.8Hz）、8.66（1H,s） 実施例20 Ｎ−（5,6,−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）−４−｛３−［１−（３−フルオロベ
ンジル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝アニリ
ン・2HCl（第１表の化合物II−14の2HCl塩） （3/2H2O付加物として） 白色粉末 m.p.＞252℃（分解） Mass（CI）;459（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.24−1.40（3H,m）、1.54−1.77
（4H,m）、1.89−2.02（2H,m）、2.15−2.25（2H,m）、
2.82−2.91（4H,m）、2.91−3.05（4H,m）、3.47（2H,
s）、6.45（1H,s）、6.89−6.96（1H,m）、7.02−7.11
（2H,m）、7.22−7.28（1H,m）、7.76（2H,d,J＝8.8H
z）、7.97（2H,d,J＝8.8Hz）、8.65（1H,s） 実施例21 ４−［１−オキソ−２−（１−ベンジルピペリジン−４
−イル）メチレンインダン−５−イル］アミノ−5,6−
ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（第２表
の化合物III−３） ４−（１−オキサインダン−５−イル）アミノ−5,6
−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン1.96g
のテトラヒドロフラン溶液に、氷冷下で28％ナトリウム
メトキシド・メタノール溶液1.70gを加え、次いで１−
ベンジル−４−ホルミルピペリジン1.80gを滴下した。
1.5時間撹拌後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽
出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮して
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付した後、クロロホルムで再結晶して、標題化合物1.35
gを淡黄色結晶として得た。
（1/2H2O付加物として） m.p.＞260゜（分解） Mass;m/z＝450（M+） NMR（δ,CDCl3）;1.45−1.85（4H,m）、1.96−2.46
（5H,m）、2.80−3.10（6H,m）、3.56（2H,s）、3.70
（2H,s）、6.55（1H,s）、6.70（1H,d,J＝9.8Hz）、7.2
4−7.41（6H,m）、7.82（1H,d,J＝5.3Hz）、8.18（1H,
s）、8.66（1H,s） 実施例22 ４−［１−オキソ−２−（１−ベンジルピペリジン−４
−イル）メチルインダン−５−イル］アミノ−5,6−ジ
ヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（第２表の
化合物III−４） ４−（１−オキサ−２−（１−ベンジルピペリジン−
４−イル）メチレンインダン−５−イル］アミノ−5,6
−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン1.35g
のテトラヒドロフラン60ml、エタノール60ml及び酢酸1m
lの混合溶液に、酸化白金0.53gを加えた後、水素気流下
で、室温にて８時間撹拌した。触媒を濾過別、濃縮して
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、標題化合物1.31gを淡黄色粉末として得た。
m.p.200−202℃ Mass;m/z＝452（M+） NMR（δ,CDCl3）;1.81−2.12（9H,m）、2.12−2.30
（2H,m）、2.62−3.08（8H,m）、3.25−3.44（1H,m）、
3.55（2H,s）、6.49（1H,s）、7.20−7.41（6H,m）、7.
71（1H,d,J＝8.3Hz）、8.10（1H,d,J＝１−2Hz）、8.66
（1H,s） 実施例23 Ｎ−（５−エチルピリミジン−４−イル）−４−［３−
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロパノイル］
アニリン（第１表の化合物II−205） ４−［３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プ
ロパノイル］アニリン0.23gと４−クロロ−５−エチル
ピリミジン0.13gをエタノール10mlに加え、次いで塩酸
のエタノール溶液2ml（塩酸0.071gを含む）を加えた後
還流下で２時間反応させた。冷却後、28％ナトリウムメ
チラートのメタノール溶液を加えてアルカリ性とした
後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、標題化合物0.18gを淡黄
色結晶として得た。
m.p.136.5−138℃ Mass（CI）;m/z＝429（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.24−1.43（3H,m）、1.37（3H,t,J
＝7.3Hz）、1.56−1.80（4H,m）、1.87−2.05（2H,
m）、2.61（2H,q,J＝7.3Hz）、2.81−3.00（4H,m）、3.
51（2H,s）、6.63（1H,s,br）、7.18−7.37（5H,m）、
7.77（2H,d,J＝9.2Hz）、7.98（2H,d,J＝9.2Hz）、8.27
（1H,s）、8.71（1H,s） 実施例24 Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）−４−｛３−［１−（２−ニトロベン
ジル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝アニリン
（第１表の化合物II−242 （１） Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ
［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−［３−（１−アセ
チルピペリジン−４−イル］プロパノイル］アニリン ４−［３−（アセチルピペリジン−４−イル］プロパ
ノイル］アニリン4.53gと４−クロロ−5,6−ジヒドロ−
7H−シクロロペンタ［ｄ］ピリミジン3.83gをクロロホ
ルム80mlに加え、次いで塩酸のクロロホルム溶液（塩酸
0.9gを含む）10mlを加えた後、５時間加熱還流した。反
応終了後氷冷下で28％ナトリウムメトキシドを加えてア
ルカリ性とし、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物
6.16gを茶色粉末として得た。
Mass;m/z＝392（M+） NMR（δ,CDCl3−DMSO−d6）;1.00−1.27（2H,m）、1.
52−1.87（5H,m）、2.05（3H,s）、2.03−2.23（2H,
m）、2.45−2.61（2H,m）、2.87−3.11（6H,m）、3.76
−3.89（1H,m）、4.46−4.58（1H,m）、7.86−7.96（4
H,m）、8.51（1H,s）、8.70（1H,s） （２） Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ
［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−［３−（ピペリジ
ン−４−イル］プロパノイル］アニリン・2HCl塩 Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリ
ミジン−４−イル）−４−［３−（１−アセチルピペリ
ジン−４−イル］プロパノイル］アニリン6.16gに濃塩
酸30mlを加え、７時間加熱還流した後、減圧下で濃縮し
た。得られた残渣をメタノールで洗浄し、標題化合物3.
38gを黄色粉末とし得た。
Mass;m/z＝350（M+） NMR（δ,CD3OD）;1.36−1.56（2H,m）、1.64−1.83
（3H,m）、1.95−2.09（2H,m）、2.92−3.24（8H,m）、
3.35−3.46（2H,m）、7.08−7.25（1H,m）、7.90（2H,
d,J＝9.2Hz）、8.08（2H,d,J＝9.2Hz）、8.75（1H,s） （３） Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ
［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−｛３−［１−（２
−ニトロベンジル）ピペリジン−４−イル］アセチル｝
アニリン Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリ
ミジン−４−イル）−４−［３−（ピペリジン−４−イ
ル）プロパノイル］アニリン・2HCl塩1.00gにアセトン3
0ml、炭酸カリウム7.12g及び２−ニトロベンジルブロマ
イド0.62gを加え、室温で２時間撹拌し、一晩放置し
た。次いで固体を濾別し、溶媒を減圧留去した後、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、標題化合物0.72gを白色粉末として得た。
m.p. 164−166℃ Mass（SIMS）;m/z＝486（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.16−1.40（3H,m）、1.52−1.77
（4H,m）、1.94−2.08（2H,m）、2.09−2.27（2H,m）、
2.72−3.06（8H,m）、3.75（2H,s）、6.47（1H,s）、7.
32−7.43（1H,m）、7.48−7.59（1H,m）、7.60−7.68
（1H,m）、7.76（2H,d,J＝8.5Hz）、7.74−7.83（1H,
m）、7.96（2H,d,J＝9.2Hz）、8.65（1H,s） 実施例25 Ｎ−（５−メチルピリミジン−４−イル）−４−［（１
−ペンジルピペリジン−４−イル］アセチル］アニリン
（第１表の化合物II−220） ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アセチ
ル］アニリン・2HCl塩7.00gと４−クロロ−５−メチル
ピリミジン8.38gをクロロホルム70mlに加え、更に塩酸
のエタノール溶液10ml（塩酸1.7gを含む）を加えた後、
還流下で５時間反応させた。反応後、28％ナトリウムメ
チラートのメタノール溶液を加えてアルカリ性とした
後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、標題化合物5.30gを淡黄
色結晶として得た。
m.p. 211−213℃ Mass;m/z＝400（M+） NMR（δ,CDCl3）;1.26−1.47（2H,m）、1.63−1.80
（3H,m）、1.89−2.08（2H,m）、2.25（3H,m）、2.76−
2.93（4H,m）、3.48（2H,s）、6.58（1H,s,br）、7.17
−7.38（5H,m）、7.78（2H,d,J＝8.6Hz）、7.97（2H,d,
J＝8.6Hz）、8.24（1H,s）、8.70（1H,s） 実施例26 Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）−４−［（１−ベンジルピペリジン−
４−イル）アセチル］アニリン（第１表の化合物II−
１） （１）Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］
ピリミジン−４−イル）−４−［（１−アセチルピペリ
ジン−４−イル）アセチル］アニリン ４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）アセチ
ル］アニリン・トリフルオロ酢酸塩6.63gと４−クロロ
−5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン
3.01gをクロロホルム50mlに加え、次いで酢酸のクロロ
ホルム溶液10ml（塩酸0.6gを含む）を加えた後、還流下
で３時間反応させた。反応後、冷却下で28％ナトリウム
メチラートのメタノール溶液を加えてアルカリ性とし
た。固形物をろ別後、減圧下で濃縮して、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化
合物6.08gを黄白色粉末として得た。
m.p. 225−227℃ Mass（CI）;m/z＝379（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.12−1.33（2H,m）、1.72−1.92
（2H,m）、2.04−2.35（3H,m）、2.09（3H,s）、2.52−
2.68（1H,m）、2.68−2.93（4H,m）、2.93−3.18（3H,
m）、3.94−4.12（1H、ｍ）、4.55−4.70（1H,m）、6.6
5（1H,s,br）、7.79（2H,d,J＝8.8Hz）、7.89（2H,d,J
＝8.8Hz）、8.65（1H,s） （２）Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］
ピリミジン−４−イル）−４−［（ピペリジン−４−イ
ル）アセチル］アニリン・2HCl塩 Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリ
ミジン−４−イル）−４−［（１−アセチルピペリジン
−４−イル）アセチル］アニリン6.08gに濃塩酸50mlを
加えて加熱還流した後、溶媒を減圧留去し、得られた固
体を熱エタノールで洗浄し、標題化合物5.13gを黄白色
粉末として得た。
Mass（CI）;m/z＝337（M+＋１） NMR（δ,CDCl3−DMSO−d6）;1.48−1.69（2H,m）、1.
84−1.20（2H,m）、2.10−2.35（3H,m）、2.72−3.21
（8H,s）、3.21−3.38（2H,m）、7.92（2H,d,J＝9.2H
z）、7.99（2H,d,J＝8.6Hz）、8.84（1H,s）、10.64（1
H,s） （３）Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］
ピリミジン−４−イル）−４−［（１−ベンジルピペリ
ジン−４−イル）アセチル］アニリン Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリ
ミジン−４−イル）−４−［（ピペリジン−４−イル）
アセチル］アニリン1.34gにアセトン50mlと炭酸カリウ
ム1.14gとベンジルブロマイド0.4mlを加え、室温で４時
間撹拌した。固体を濾別した後、溶媒を減圧留去し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、標題化合物1.05gを黄白色粉末として得た。
m.p. 212−214℃（分解） Mass;m/z＝426（M+） NMR（δ,CDCl3）;1.28−1.48（2H,m）、1.67−1.80
（2H,m）、1.90−2.09（3H,m）、2.12−2.28（2H,m）、
2.79−2.90（6H,m）、2.98−3.05（2H,m）、3.49（2H,
s）、6.42（1H、ｓ）、7.20−7.38（5H,m）、7.77（2H,
d,J＝8.8Hz）、7.96（2H,d,J＝8.8Hz）、8.66（1H,s） 実施例27 Ｎ−（５−メチルピリミジン−４−イル）−４−｛［１
−（２−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イル］アセ
チル｝アニリン（第１表の化合物II−219） 実施例26の（１）、（２）、（３）における４−クロ
ロ−5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリミジ
ンの代わりに４−クロロ−５−メチルピリミジンを用
い、ベンジルブロマイドの代わりに２−クロロメチルピ
リジンを用いた他は、実施例26−（１）、（２）、
（３）と同様に反応させ、それぞれ以下の化合物を得
た。
（１）Ｎ−（５−メチルピリミジン−４−イル）−４−
［（１−アセチルピペリジン−４−イル）アセチル］ア
ニリン 黄白色固体 Mass（CI）;m/z＝353（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.12−1.30（2H,m）、1.73−1.93
（3H,m）、2.08（3H,s）、2.26（3H,m）、2.52−2.67
（1H,m）、2.84−2.93（2H,m）、3.02−3.17（1H,m）、
3.73−3.86（1H,m）、4.54−4.67（1H,m）、6.92（1H,
s）、7.82（2H,d,J＝8.6Hz）、7.97（2H,d,J＝9.2H
z）、8.24（1H,s）、8.69（1H,s） （２）Ｎ−（５−メチルピリミジン−４−イル）−４−
［（ピペリジン−４−イル）アセチル］アニリン 黄白色固体 Mass（CI）;m/z＝311（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.46−1.70（2H,m）、1.82−1.98
（3H,m）、2.42（3H,m）、2.83−3.09（2H,m）、3.02
（2H,d,J＝6.7Hz）、3.21−3.38（2H,m）、7.58（2H,d,
J＝8.5Hz）、8.02（2H,d,J＝8.5Hz）、8.43（1H,s）、
8.86（1H,s）、10.36（1H,s） （３）Ｎ−（５−メチルピリミジン−４−イル）−４−
｛［（１−（２−ピリジルメチル）ピペリジン−４−イ
ル］アセチル｝アニリン 白色結晶 m.p. 207−209℃ Mass（CI）;m/z＝402（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.33−1.50（2H,m）、1.66−1.81
（2H,m）、1.81−1.94（1H,m）、2.07−2.20（2H,m）、
2.52（3H,s）、2.86（2H,d,J＝6.7Hz）、2.78−2.95（2
H,m）、3.64（2H,s）、6.63（1H,s）、7.11−7.20（1H,
m）、7.40（1H,d,J＝7.3Hz）、7.61−7.70（1H,m）、7.
79（2H,d,J＝8.5Hz）、7.98（2H,d,J＝9.2Hz）、8.25
（1H,s）、8.55（1H,d,J＝4.8Hz）、8.70（1H,s） 実施例28 （Ｅ）−Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ
［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−［４−（１−ベン
ジルピペリジン−４−イル）−２−ブテノイル］アニリ
ン（第１表の化合物II−５） ４−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−
３−ヒドロキシブタノイル］アニリン・トリフルオロ酢
酸塩1.21gにエタノール30mlと４−クロロ−5,6−ジヒド
ロ−７−Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン0.58gを加
え、塩酸のエタノール溶液1ml（塩酸0.29gを含む）を加
え、60℃で40分加熱撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、標題化合物0.40gを黄色粉末として得た。
m.p. 184−185℃ Mass（CI）;m/z＝453（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.24−1.60（3H,m）、1.60−1.82
（2H,m）、1.88−2.05（2H,m）、2.10−2.34（4H,m）、
2.80−2.98（4H,m）、2.98−3.08（2H,m）、3.50（2H,
s）、6.48（1H,s,br）、6.90（1H,d,J＝16.9Hz）、6.98
−7.12（1H,m）、7.12−7.41（5H,m）、7.78（2H,d,J＝
8.8Hz）、7.97（2H,d,J＝8.8Hz）、8.66（1H,s） 実施例29 Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）−４−［４−（１−ベンジルピペリジ
ン−４−イル）ブタノイル］アニリン（第１表の化合物
II−３） （Ｅ）−Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ
［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−［４−（１−ベン
ジルピペリジン−４−イル）−２−ブテノイ流下、室温
で45分間撹拌した。固体を濾別した後、溶媒を留去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、標題化合物0.19gを白色粉末として得た。
m.p. 170−174℃ Mass（CI）;m/z＝455（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.14−1.38（5H,m）、1.56−1.83
（6H,m）、1.83−2.01（2H,m）、2.14−2.27（2H,m）、
2.85−2.96（4H,m）、2.96−3.06（2H,m）、3.49（2H,
s）、6.42（1H,s,br）、7.19−7.35（5H,m）、7.76（2
H,d,J＝8.8Hz）、7.97（2H,d,J＝8.8Hz）、8.65（1H,
s） 実施例30 （ａ）Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］
ピリミジン−４−イル）−４−［（１−ベンジル−４−
ヒドロキシピペリジン−４−イル）アセチル］アニリン
（第１表の化合物II−216）、 （ｂ）Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］
ピリミジン−４−イル）−４−［（１−ベンジル−４−
エトキシピペリジン−４−イル）アセチル］アニリン
（第１表の化合物II−215）及び （ｃ）Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］
ピリミジン−４−イル）−４−［（１−ベンジル−1,2,
5,6−テトラヒドロピリジン−４−イル）アセチル］ア
ニリン（第１表の化合物II−217） ４−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−
４−イル）アセチル］アニリン・トリフルオロ酢酸塩1.
04gにエタノール30mlと４−クロロ−5,6−ジヒドロ−7H
−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン0.59gを加え、次いで
塩酸のエタノール溶液1ml（塩酸0.29gを含む）を加え、
60℃で45分間撹拌した。その後トリエチルアミン1mlと
水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物
（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）をそれぞれ0.60g、0.23g及び
0.05gを得た。
（ａ）の化合物 黄白色結晶 m.p. 193−195℃ Mass（CI）;m/z＝443（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.62−1.88（4H,m）、2.12−2.30
（2H,m）、2.42−2.58（2H,m）、2.58−2.72（2H,m）、
2.86（2H,t,J＝7.3Hz）、2.93−3.06（2H,m）、3.08（2
H,s）、3.56（2H,s）、4.14（2H,s）、6.49（1H,s,b
r）、7.21−7.38（5H,m）、7.79（2H,d,J＝8.6Hz）、7.
95（2H,d,J＝8.6Hz）、8.66（1H,s） （ｂ）の化合物 黄白色結晶 m.p. 142−143℃ Mass（CI）;m/z＝471（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.13（3H,t,J＝7.7Hz）、1.74−1.9
5（4H,m）、2.13−2.28（2H,m）、2.28−2.44（2H,
m）、2.54−2.70（2H,m）、2.85（2H,t,J＝7.3Hz）、3.
01（2H,t,J＝7.9Hz）、3.10（2H,s）、3.40−3.48（2H,
m）、3.51（2H,s,br）、6.43（1H,s）、7.18−7.38（5
H,m）、7.76（2H,d,J＝8.5Hz）、7.96（2H,d,J＝9.2H
z）、8.65（1H,s） （ｃ）の化合物 微黄色結晶 m.p. 165−167℃ Mass;424（M+） NMR（δ,CDCl3）;2.12−2.28（4H,m）、2.53−2.66
（2H,m）、2.78−2.91（2H,m）、2.91−3.08（4H,m）、
3.60（2H,s）、3.61（2H,s）、5.54（1H,s,br）、6.47
（1H,s）、7.20−7.59（5H,m）、7.77（2H,d,J＝8.5H
z）、7.99（2H,d,J＝8.5Hz）、8.65（1H,s） 実施例31 Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）−４−［（１−ベンジル−４−ピペリ
ジニリデン）アセチル］アニリン（第１表の化合物II−
４） ４−［（１−ベンジル−４−ピペリジニリデン）アセ
チル］アニリン2.33gと４−クロロ−5,6−ジヒドロ−7H
−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン1.63gをクロロホルム4
0mlとエタノール20mlの混合溶媒に加え、更に塩酸のエ
タノール溶液6ml（塩酸0.4gを含む）を加えた後、50〜6
0℃で3.5時間加熱撹拌した。次いで氷冷下に28％ナトリ
ウムメチラートのメタノール溶液を加えてアルカリ性と
した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物0.3gを黄
白色粉末として得た。
Mass（CI）;m/z＝425（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;2.13−2.24（2H,m）、2.40−2.51
（2H,m）、2.51−2.65（4H,m）、2.75−2.90（2H,m）、
2.90−3.06（4H,m）、3.54（2H,s）、6.50（1H,s）、6.
64（1H,s）、7.18−7.43（5H,m）、7.61（2H,d,J＝9.2H
z）、7.95（2H,d,J＝8.5Hz）、8.65（1H,s） 実施例32 Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）−４−｛３−［１−（２−チエニルメ
チル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝アニリン
・2HCl（第１表の化合物II−104の2HCl塩） Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリ
ミジン−４−イル）−４−｛３−［１−（２−チエニル
メチル）ピペリジン−４−イル］プロペノイル｝アニリ
ン0.20gに1,2−ジクロロエタン30mlとトリエチルシラン
0.07mlを加え、次いでトリフルオロ酢酸0.35mlを加えた
後、50℃で３時間加熱撹拌した。反応後溶媒を減圧留去
し、1N水酸化ナトリウムを水溶液を加え、クロロホルム
で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去し、得られた残渣シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、黄土色固体を得た。固体をイソプロピルア
ルコールから再結晶化させた後、更に塩酸で処理するこ
とにより標題化合物0.05gを白色粉末として得た。
（3/4H2O付加物として） m.p. 187（分解） Mass（CI）;m/z＝447（（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.14−1.47（2H,m）、1.46−1.84
（5H,m）、1.88−2.12（2H,m）、2.12−2.20（2H,m）、
2.74−3.10（8H,m）、3.70−3.85（2H,m）、6.40（1H,
s）、6.87−7.02（2H,m）、7.16−7.20（6H,m）、7.76
（2H,d,J＝9.2Hz）、7.97（2H,d,J＝8.5Hz）、8.65（1
H,s） 実施例33 Ｎ−（７−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−7H−シクロペ
ンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−［３−（１−
ベンジルピペリジン−４−イル）プロパノイル］アニリ
ン（第１表の化合物II−167） ４−［３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プ
ロパノイル］アニリン0.06gと７−アセトキシ−４−ク
ロロ−5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリミ
ジン0.51gをメタノール15mlに加え、次いで塩酸のエタ
ノール溶液3ml（塩酸0.19gを含む）を加えた後、還流下
で30分反応させた。冷却後28％ナトリウムメチラートの
エタノール溶液を加えてアルカリ性とした後、減圧下に
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、標題化合物0.49gを白色結晶として得
た。
m.p. 189−190℃ Mass;m/z＝456（M+） NMR（δ,CDCl3−DMSO−d6）;1.21−1.45（3H,m）、1.
56−1.81（4H,m）、1.86−2.11（3H,m）、2.47−3.08
（7H,m）、3.50（2H,s）、4.83（1H,br）、5.05−5.17
（1H,m）、7.16−7.38（5H,m）、7.87（2H,d,J＝8.8H
z）、7.94（2H,d,J＝8.8Hz）、8.16（1H,s）、8.68（1
H,s） 実施例34 Ｎ−（７−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−7H−シクロペ
ンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−［（１−ベン
ジルピペリジン−４−イル）アセチル］アニリン（第１
表の化合物II−236） ４−［３−（１ベンジルピペリジン−４−イル］プロ
ノイル］アニリンの代わりに４−［（１−ベンジルピペ
リジン−４−イル］アセチル］アニリンを用いた他は、
実施例３と同様に反応させて、標題化合物を白色結晶と
して得た。
m.p. 174−176℃ Mass;m/z＝442（M+） NMR（δ,CDCl3−DMSO−D6）;1.18−1.48（3H,m）、1.
66−1.80（2H,m）、1.88−2.13（4H,m）、2.50−2.66
（1H,m）2.66−3.05（3H,m）、2.85（2H,d,J＝6.7H
z）、3.49（2H,s）、5.09−5.20（1H,m）、7.18−7.43
（6H,m）、7.85（2H,d,J＝9.2Hz）、7.95（2H,d,J＝9.2
Hz）、8.69（1H,s） 実施例35 Ｎ−（７−アセトキシ−5,6−ジヒドロ−7H−シクロペ
ンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−［（１−ベン
ジルピペリジン−４−イル）アセチル］アニリン（第１
表の化合物II−327） Ｎ−（７−ヒドロキシ−5,6−ジヒドロ−7H−シクロペ
ンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−［（１−ベン
ジルピペリジン−４−イル）アセチル］アニリン0.35g
にクロロホルム20mlと無水酢酸0.65mlを加え、４時間加
熱還流した。次いで溶媒を減圧下に留去し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題
化合物0.16gを白色結晶として得た。
（1/2H2O付加物として） m.p. 210−212℃ Mass;m/z＝484（M+） NMR（δ,CDCl3）;1.29−1.47（3H,m）、1.54−1.63
（2H,m）、1.68−1.94（4H,m）、2.15（3H,s）、2.67−
3.04（4H,m）、2.86（2H,d,J＝6.7Hz）、3.50（2H,s,b
r）、6.07−6.14（1H,m）、6.53（1H,s）、7.19−7.34
（5H,m）、7.78（2H,d,J＝9.2Hz）、7.98（2H,d,J＝8.6
Hz）、8.78（1H,s） 実施例36 Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）−４−｛３−［１−（２−アミノベン
ジル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝アニリン
（第１表の化合物II−272） Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリ
ミジン−４−イル）−４−｛３−［１−（２−ニトロベ
ンジル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝アニリ
ン0.59gにエタノール20ml、メタノール40ml、酢酸5ml及
び酸化白金0.05gを加え、水素気流下に室温で４時間撹
拌した。次いで、固体を濾別し、溶媒を減圧留去した
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホル
ムで抽出した。溶媒を減圧留去し、得られた固体をエタ
ノールから再結晶し、標題化合物0.32gを淡褐色結晶と
して得た。
Mass;m/z＝455（M+） NMR（δ,CDCl3）;1.12−1.32（3H,m）、1.56−1.77
（4H,m）、1.83−1.98（2H,m）、2.14−2.28（2H,m）、
2.79−3.07（8H,m）、3.47（2H,s）、4.81（2H,s,b
r）、6.43（1H,s,br）、6.62−6.68（2H,m）、6.97（1
H,d,J＝6.7Hz）、7.05−7.11（1H,m）、7.76（2H,d,J＝
8.5Hz）、7.97（2H,d,J＝9.2Hz）、8.65（1H,s） 実施例37 Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）−４−｛３−［１−（２−アセチルア
ミノベンジル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝
アニリン（第１表の化合物II−249） Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリミ
ジン−４−イル）−４−｛３−［１−（２−アミノベン
ジル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝アニリン
0.17gにクロロホルム30ml、無水酢酸1ml及び４−ジメチ
ルアミノピリジン0.38gを加え、50℃で10分間撹拌し
た。次いで溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物0.06g
を白色結晶として得た。
m.p. 219−221.5℃ Mass;m/z＝497（M+） NMR（δ,CDCl3）;1.14−1.34（2H,m）、1.34−1.50
（1H,m）、1.66−1.89（4H,m）、1.96−2.10（2H,m）、
2.14（3H,s）、2.11−2.28（2H,m）、2.80−3.08（8H,
m）、3.57（2H,s）、6.44（1H,s）、6.94−7.01（1H,
m）、7.25（2H,d,J＝6.1Hz）、7.23−7.31（1H,m）、7.
78（2H,d,J＝8.5Hz）、7.97（2H,d,J＝9.2Hz）、8.27
（1H,d,J＝8.6Hz）、8.65（1H,s）、11.04（1H,s） 実施例38 Ｎ−アセチル−Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペン
タ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−［３−（１−ベ
ンジルピペリジン−４−イル）プロパノイル］アニリン
・2HCl（第１表の化合物II−221の2HCl塩） Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリ
ミジン−４−イル）−４−［３−（１−エンジルピペリ
ジン−４−イル）プロパノイル］アニリン0.72gのクロ
ロホルム10ml溶液に、氷冷下でトリエチルアミン0.66g
と塩化アセチル0.46mlを加えた。氷冷下で１時間撹拌し
た後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、標題化合物のフリー体を得た。これを酢酸エ
チルに溶解し、塩化水素ガスにより処理して、標題化合
物0.54を微褐色結晶として得た。
（H2O付加物として） m.p. 128−131.5℃ Mass（CI）;m/z＝483（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.52−1.96（5H,m）、2.00−2.38
（4H,m）、2.23（3H,m）、2.53−2.86（4H,m）、2.93−
3.12（2H,m）、3.34−3.57（4H,m）、4.16（2H,d,J＝4.
4Hz）7.35（2H,d,J＝8.1Hz）、7.40−7.53（3H,m）、7.
57−7.70（2H,m）、8.08（2H,d,J＝8.1Hz）、8.83（1H,
s）、12.25（1H,s,br） 参考例１ ４−［３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロ
ペノイル］ニトロベンゼン （４−ニトロベンゾイルメチル）ホスホル酸ジエチル
3.03gのテトラヒドロフラン30ml溶液に、氷冷下で64％
水素化ナトリウム0.40gを加えた。約10分後、４−ホル
ミル−１−ベンジルペピリジン4.07gを加えて、氷冷下
で30分撹拌した後、室温で約16時間撹拌した。反応終了
後、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化
合物1.99gを淡黄色結晶として得た。
Mass;m/z＝350（M+） NMR（δ,CDCl3）;1.47−1.70（2H,m）、1.70−1.87
（2H,m）、1.97−2.16（2H,m）、2.16−2.40（1H,m）、
2.86−3.02（2H,m）、3.53（2H,m）、6.82（1H,dd,J＝1
5.6Hz,J＝−1Hz）、7.09（1H,dd,J＝15.6Hz,J＝6.4H
z）、7.21−7.37（5H,m）、8.03（2H,d,J＝8.8Hz）、8.
32（2H,d,J＝8.8Hz） 参考例２ （Ｅ）−４−［３−（１−ベンジルピペリジン−４−イ
ル）プロペノイル］アニリン （Ｅ）−４−［３−（１−ベンジルピペリジン−４−
イル）プロペノイル］ニトロベンゼン1.27gを酢酸10ml
と塩酸2mlの混合液に加え、次いで、氷冷下で塩化第一
スズ1.38gを加えて24時間撹拌した。反応途中塩化第一
スズ0.69gを２回追加した。反応終了後、減圧下に濃縮
して、標題化合物の粗製物5.50gを得た。これを精製す
ることなくそのまま次の反応に用いた。
Mass;m/z＝320（M+） TLC Rf値;0.42（メルク社シリカゲル;60F254、溶媒；
クロロホルム／メタノール＝9/1） 参考例３ ４−［３−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イル）プロペノイル］ニトロベンゼン （４−ニトロベンゾイルメチル）ホスホン酸ジエチル
2.0gのアセチルニトリル20ml溶液に、塩化リチウム0.28
g、ジイソプロピルエチルアミン0.85g及び４−ホルミル
−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン2.13gを加
え、室温で約３日撹拌した。次いで水を加え、トルエン
で抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに対
し、標題化合物1.76gを淡黄色結晶として得た。
Mass（CI）;m/z＝261（M+−99） NMR（δ,CDCl3）;1.37−1.53（2H,m）、1.47（9H,
s）、1.77−1.86（2H,m）、2.49−2.52（2H,m）、2.74
−2.87（2H,m）、4.08−4.28（2H,m）、6.85（1H,dd,J
＝1.5Hz,15.6Hz）、7.06（1H,dd,J＝6.4Hz,15.1Hz）、
8.05（2H,d,J＝8.8Hz）、8.32（2H,d,J＝8.8Hz） 参考例４ （Ｅ）−４−［３−（ピペリジン−４−イル）プロペノ
イル］ニトロベンゼン （Ｅ）−４−［３（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペ
リジン−４−イル）プロペノイル］ニトロベンゼン2.52
gの塩化メチレン20ml溶液に、トリフルオロ酢酸3mlを加
え、室温で３時間撹拌した。その後、トリフルオロ酢酸
7mlを追加し、３時間撹拌した。次いで溶媒留出し、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた
固体を塩化メチレンで洗浄し、標題化合物0.7gを淡黄色
粉末として得た。
Mass（CI）;m/z＝261（M+＋１） NMR（δ,CDCl3−DMSO−d6）;1.80−2.12（4H,m）、2.
30−2.70（1H,m）、2.89−3.08（2H,m）、3.44−3.68
（2H,m）、6.90（1H,d,J＝15−16Hz、7.04（1H,dd,J＝1
5−16Hz,J＝６−7Hz）、8.06（2H,d,J＝８−9Hz）、8.3
2（2H,d,J＝８−9Hz） 参考例４ （Ｅ）−４−｛３−［１−（３−フルオロベンジル］ピ
ペリジン−４−イル］プロペノイル｝ニトロベンゼン （Ｅ）−４−［３−（ピペリジン−４−イル）プロペ
ノイル］ニトロベンゼン3.0gのジメチルホルムアミド30
ml溶液に、室温で３−フルオロベンジルブロマイド1.11
gと炭酸カリウム2.53gを加えて２時間撹拌した。反応終
了後、水を加えて、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題
化合物1.06gを淡黄色結晶として得た。
Mass（CI）;m/z＝369（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.46−1.88（4H,m）、2.00−2.12
（2H,m）、2.18−2.40（1H,m）、2.84−3.50（2H,m）、
3.51（2H,s）、6.82（1H,dd,J＝−1Hz,15.6Hz）、6.88
−6.99（1H,m）、7.03−7.14（3H,m）、7.20−7.34（1
H,m）、8.04（2H,d,J＝8.8Hz）、8.31（2H,d,J＝8.8H
z） 参考例５と同様にして以下の化合物を得た。
参考例６ （Ｅ）−４−｛３−［１−（４−フルオロベンジル）ピ
ペリジン−４−イル］プロペノイル｝ニトロベンゼン 橙色粉末 Mass（CI）;m/z＝369（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.45−1.88（4H,m）、1.82−2.16
（2H,m）、2.16−2.40（1H,m）、2.85−3.00（2H,m）、
3.47（2H,s）、6.81（1H,dd,J＝−1Hz,15.6Hz）、6.95
−7.05（2H,m）、7.07（1H,dd,J＝6.4Hz,J＝15.6Hz）、
7.24−7.31（2H,m）、8.03（2H,d,J＝8.8Hz）、8.31（2
H,d,J＝8.8Hz） 参考例７ （Ｅ）−４−｛３−［１−（４−メトキシベンジル）ピ
ペリジン−４−イル］プロペノイル｝ニトロベンゼン 褐色油状物 Mass;m/z＝380（M+） NMR（δ,CDCl3）;1.46−1.84（4H,m）、1.97−2.10
（2H,m）、2.20−2.35（1H,m）、2.91−2.99（2H,m）、
3.46（2H,s）、3.82（3H,s）、6.88−6.92（3H,m）、7.
10（1H,dd,J＝６−7Hz,15−16Hz）、7.22−2.35（2H,
m）、8.03（2H,d,J＝８−9Hz）、8.32（2H,d,J＝８−9H
z） 参考例８ （Ｅ）−４−｛３−［１−（４−ピコリル）ピペリジン
−４−イル］プロペノイル｝ニトロベンゼン 褐色結晶 Mass;m/z＝351（M+） NMR（δ,CDCl3）;1.55−1.66（2H,m）、1.78−1.85
（2H,m）、1.85−2.14（2H,m）、2.25−2.37（1H,m）、
2.87−2.97（2H,m）、3.53（2H,s）、6.83（1H,d,J＝1
5.6Hz）、7.08（1H,dd,J＝6.8Hz,15.6Hz）、7.28（2H,
d,J＝5.9Hz）、8.05（2H,d,J＝8.8Hz）、8.32（2H,d,J
＝8.8Hz）、8.55（2H,d,J＝5.9Hz） 参考例９ ４−クロロ−７−フルオロ−5,6−ジヒドロ−7H−シク
ロペンタ［ｄ］ピリミジン （１）７−アセトキシ−４−クロロ−5,6−ジヒドロ−7
H−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン24.2gのテトラヒドロ
フラン150ml溶液に水酸化リチウム・水和物5.54gを加え
て、室温で約20時間撹拌した。反応後水を加え、次いで
クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、４−クロロ−７−ヒドロキシ−5,6−
ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン10.5gを
得た。
Mass;m/z＝170 NMR（δ,CDCl3）;2.00−2.23（1H,m）、2.52−2.73
（2H,m）、2.79−3.02（1H,m）、3.02−3.24（1H,m）、
5.20（1H,br）、5.30（1H,t,J＝8.0Hz）、8.90（1H,s） （２）上記で得られた４−クロロ−７−ヒドロキシ−5,
6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン5.00g
のクロロホルム40ml溶液に、氷冷下で、ジエチルアミノ
サルファトリフルオライド（DAST）3.9mlを滴下し、同
温度で10分間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、水
を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物3.09gを
黄色油状物として得た。
Mass;m/z＝172（M+） NMR（δ,CDCl3）;2.23−2.77（2H,m）、2.87−3.40
（2H,m）、5.78−5.89及び6.05−6.18（合計1H,各
ｍ）、9.01（1H,s） 参考例10 ４−［３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロ
ペノイル］アニリン （Ｅ）−４−［３−（１−ベンジルピペリジン−４−
イル）プロペノイル］ニトロベンゼン2.00gをエタノー
ル30mlと酢酸5mlの混合溶媒に加え、次いで酸化白金0.2
0gを加えた後、水素気流中、室温で7.5時間撹拌した。
反応後触媒を濾別し、減圧濃縮して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物0.
69gを淡黄色結晶として得た。
Mass;m/z＝322（M+） NMR（δ,CDCl3）;1.32−1.54（3H,m）、1.63−1.78
（4H,m）、2.14−2.25（2H,m）、2.86（2H,t,J＝7.3H
z）、3.09−3.18（2H,m）、3.77（2H,s）、6.63（2H,d,
J＝8.8Hz）、7.28−7.37（5H,s）、7.78（1H,d,J＝8.8H
z） 参考例11 （Ｅ）−４−［３−（１−アセチルピペリジン−４−イ
ル）プロペノイル］ニトロベンゼン ４−ホルミル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジ
ンの代わりに４−ホルミル−１−アセチルピリジンを用
いた他は、参考例３と同様に反応させて標題化合物を黄
橙色固体として得た。
Mass;m/z＝302（M+） NMR（δ,CDCl3）;1.36−1.57（2H,m）、1.83−1.99
（2H,m）、2.12（3H,s）、2.48−2.75（2H,m）、3.10−
3.25（1H,m）、3.85−3.96（1H,m）、4.63−4.75（1H,
m）、6.86（1H,d,J＝15.9Hz）、7.06（1H,dd,J＝15.8H
z,6.7Hz）、8.06（2H,d,J＝9.2Hz）、8.32（2H,d,J＝9.
2Hz） 参考例12 ４−［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）プロ
ペノイル］アニリン （Ｅ）−４−［３−（１−アセチルピペリジン−４−
イル）プロペノイル］ニトロベンゼン6.74gにメタノー
ル300mlと酸化白金0.30gを加え、水素気流下、室温で３
時間撹拌した。次いで固体を濾別し、溶媒を減圧留去し
た後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィに付し、標題化合物4.81gを茶白色粉末として得た。
Mass;m/z＝274（M+） NMR（δ,CDCl3）;1.02−1.25（2H,m）、1.46−1.86
（5H,m）、2.08（2H,s）、2.43−2.61（1H,m）、2.90
（2H,t,J＝7.3Hz）、2.95−3.09（1H,m）、3.70−3.86
（1H,m）、4.27（2H,s,br）、4.52−4.64（1H,m）、6.6
5（2H,d,J＝8.6Hz）、7.80（2H,d,J＝8.6Hz） 参考例13 Ｎ−アセチル−４−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシ
ピペリジン−４−イル）アセチル］アニリン ４−アセチルアミノアセトフェノン10.00gのテトラヒ
ドロフラン溶液140mlとヘキサメチルリン酸トリアミド
（HMPA）10mlの混合溶液をアルゴン気流下で−60℃に冷
却し、次いでリチウムジイソプロピルアミドの1.5Mテト
ラヒドロフラン溶液83mlを滴下した。滴下終了後−35〜
−30℃で20分間撹拌した後再び−60℃に冷却した。１−
ベンジル−４−ピペリドン10.68gを滴下し、次いで徐々
に温度を室温まで上げた。反応液を飽和塩化アンモニウ
ム水溶液中にクエンチし、析出した標題化合物3.62gを
濾取した。更に濾液を酢酸エチルで抽出、濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物8.
28gを得た。
白色結晶 Mass（CI）;m/z＝349（M+＋１−H2O） NMR（δ,CDCl3）;1.67−1.89（4H,m）、2.22（3H,
s）、2,50−2.77（4H,m）、3.05（2H,s）、3.62（2H,
s）、4.14（1H,s）、7.21−7.45（5H,m）、7.66（2H,d,
J＝9.2Hz）、7.87（2H,d,J＝9.2Hz）、8.07（1H,s,br） 参考例14 Ｎ−アセチル−４−［（１−ベンジル−４−ピペリジニ
リデン）アセチル］アニリン及びＮ−アセチル−４−
［（１−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−
４−イル）アセチル］アニリン Ｎ−アセチル−４−［（１−ベンジル−４−ヒドロキ
シピペリジン−４−イル）アセチル］アニリン11.90gの
クロロホルム溶液に氷冷下でピリジン15mlを加え、次い
で塩化チオニル3.8mlを滴下した。滴下終了後室温で約
６時間撹拌した。反応終了後氷水を加え、次いで1N水酸
化ナトリウム水溶液を加えて弱アルカリ性とした後、ク
ロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、表記化合物の混合物7.11gを得
た。
褐色液体 Mass（CI）;m/z＝349（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;2.20（3H,s）、2.37−2.63、2.85−
3.02及び3.60（合計8H,いずれもｍ）、3.53及び3.56
（合計2H,いずれもｓ）、5.52及び6.62（合計1H,各々ｍ
及びｓ）、7.18−7.39（5H,m）、7.62（2H,d,J＝8.6H
z）、7.85−8.05（3H,m） 参考例15 Ｎ−アセチル−４−［（１−ベンジルピペリジン−４−
イル）アセチル］アニリン 参考例14で得たＮ−アセチル−４−［（１−ベンジル
−４−ピペリジニリデン）アセチル］アニリンとＮ−ア
セチル−４−［（１−ベンジル−1,2,5,6−テトラヒド
ロピリジン−４−イル）アセチル］アニリンとの混合物
7.10gをエタノール80mlとトルエン30mlの混合液に溶解
し、次いで酸化白金0.10gを加えた後、水素気流下で5.5
時間撹拌した。反応後触媒を濾別し、減圧濃縮して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、標題化合物5.54gを得た。
淡黄色結晶 Mass（CI）;m/z＝351（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.25−1.44（1H,m）、1.63−1.77
（2H,m）、1.88−2.07（3H,m）、2.19（3H,s）、2.76−
2.92（4H,m）、3.48（2H,s）、7.18−7.38（5H,m）、7.
62（2H,d,J＝9.2Hz）、7.89（2H,d,J＝9.2Hz）、8.13
（1H,s,br） 参考例16 ４−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル］アセチ
ル］アニリン・2HCl塩 Ｎ−アセチル−４−［（１−ペンジルピペリジン−４
−イル）アセチル］アニリン5.54gをエタノール15mlと
濃塩酸20mlの混合液に加えた後、還流下で4.5時間加熱
した。反応後減圧下で濃縮し、得られた固体をエタノー
ルで洗浄して、標題化合物6.20gを得た。
淡褐色結晶 Mass（CI）;m/z＝309（M+＋１） NMR（δ,CDCl3−DMSO−d6）;1.68−1.97（4H,m）、2.
07−2.28（1H,m）、2.82−3.10（4H,m）、3.29−3.43
（2H,m）、4.27（2H,d,J＝5.5Hz）、7.18（2H,d,J＝8.7
Hz）、7.31−7.51（3H,m）、7.58−7.76（2H,m）、7.87
（2H,d,J＝8.7Hz） 参考例17 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（１−ベンジル−
４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）アセチル］アニ
リン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アセチルアニリン
2.00gにテトラヒドロフラン30mlを加え、アルゴン気流
下に−78℃で1.7M t−ブチルリチウム・ペンタン溶液8.
8mlを加えた。次いで、１−ベンジル−４−ピペリドン
1.41gをテトラヒドロフラン20mlに溶かして滴下した。
２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、標題化合物2.07gを白色
粉末として得た。
Mass（CI）;m/z＝307（M+−118） NMR（δ,CDCl3）;1.53（9H,s）、1.60−1.75（2H,
m）、1.75−1.83（2H,m）、2.43−2.53（2H,M）、2.56
−2.65（2H,m）、3.06（2H,s）、3.54（2H,s）、4.10
（1H,s,br）、6.74（1H,s,br）、7.23−7.35（5H,m）、
7.45（2H,d,J＝8.8Hz）、7.89（2H,d,J＝8.8Hz） 参考例18 ４−［（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４
−イル）アセチル］アニリン・トリフルオロ酢酸塩 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（１−ベンジル
−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）アセチル］ア
ニリン2.07gにクロロホルム30mlを加え、トリフルオロ
酢酸8mlを３回に分けて加え、室温で撹拌した。その
後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、標題化合物1.14gを赤白
色粉末として得た。
Mass（CI）;m/z＝325（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.88−1.96（2H,m）、2.01−2.16
（2H,m）、3.03（2H,s）、3.13−3.36（4H,m）、4.19
（2H,s）、5.01（2H,br）、6.63（2H,d,J＝8.8Hz）、7.
38−7.55（5H,m）、7.73（2H,d,J＝8.8Hz）、12.07（1
H,br） 参考例19 （ａ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（１−ベ
ンジル−４−ピペリジニリデン）アセチル］アニリン及
び（ｂ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（１−ベ
ンジル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−４−イル）
アセチル］アニリン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［２−（１−ベン
ジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）アセチ
ル］アニリン14.9gにクロロホルム100mlを加え、氷冷下
にチオニルクロライド3.1mlを加えた後、トリエチルア
ミン11.8mlを滴下した。室温で１時間撹拌した後、水を
加えクロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物をそれぞれ
得た。
（ａ）の化合物 白色粉末 Mass（CI）;m/z＝407（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.59（9H,s）、2.38−2.49（2H,
m）、2.49−2.67（4H,m）、2.86−3.00（2H,m）、3.56
（2H,s）、6.61（1H,s）、6.66（1H,s）、7.23−7.39
（5H,m）、7.44（2H,d,J＝8.5Hz）、7.90（2H,d,J＝8.5
Hz） （ｂ）の化合物 白色粉末 Mass（CI）;m/z＝407（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.52（9H,s）、2.11−2.22（2H,
m）、2.22−2.54（2H,m）、2.95−3.04（2H,m）、3.57
（4H,s）、5.50−5.56（1H,m）、6.76（1H,s,br）、7.1
9−7.39（5H,m）、7.43（2H,d,J＝8.8Hz）、7.92（2H,
d,J＝8.8Hz） 参考例20 ４−［（１−ベンジル−４−ピペリジニリデン）アセチ
ル］アニリン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（１−ベンジル
−４−ピペリジニリデン）アセチル］アニリン4.12gを
クロロホルム50mlに加え、次いでトリフルオロ酢酸10ml
を加え、室温で４時間撹拌した。反応後減圧下で濃縮
し、残渣をクロロホルムに溶かし、次いで28％ナトリウ
ムメチラート・メタノール溶液を加えて中和した。減圧
濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、標題化合物2.33gを青緑色粉末として得
た。
Mass;m/z＝306（M+） NMR（δ,CDCl3）;2.29−2.69（2H,m）、2.69−3.05
（2H,m）、3.31−3.86（4H,m）、4.22（2H,s）、6.64
（2H,d,J＝8.6Hz）、6.71（1H,s）、7.73（2H,d,J＝9.2
Hz） 参考例21 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（１−アセチル−
４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）アセチル］アニ
リン １−ベンジル−４−ピペリドンの代わりに１−アセチ
ル−４−ピペリドンを用いた他は、参考例17と同様に反
応させ、標題化合物を白色固体として得た。
Mass（SIMS）;377（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.37−1.62（2H,s）、1.53（9H,
s）、1.75−1.95（2H,m）、2.10（3H,s）、3.06（2H,
s）、3.47−3.67（2H,m）、4.32−4.47（2H,m）、7.07
（1H,s,br）、7.50（2H,d,J＝8.8Hz）、7.88（2H,d,J＝
8.8Hz） 参考例22 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（１−アセチル−
４−ピペリジニリデン）アセチル］アニリン及びＮ−ｔ
−ブトキシカルボニル−４−［（１−アセチル−1,2,5,
6−テトラヒドロピリジン−４−イル）アセチル］アニ
リン 参考例21で得られた化合物を用いて、参考例14と同様
に反応させ、標題化合物の混合物を得た。
黄白色粉末 Mass（CI）;m/z＝359（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.53（9H,s）、2.12及び2.16（合計
3H,いずれもｓ）、1.98−2.30、2.38−2.57、2.85−3.0
1、3.38−3.82及び3.82−4.13（合計8H,いずれもｍ）、
5.45−5.64及び7.01（合計1H,各々ｍ及びｓ）、6.75及
び7.01（合計1H、各々ｓ）、7.47（2H,d,J＝8.8Hz）、
7.91（2H,d,J＝8.8Hz） 参考例23 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［（１−アセチルピ
ペリジン−４−イル）アセチル］アニリン 参考例22で得られた混合物を用いて、参考例15と同様
に反応させ、標題化合物を白色粉末として得た。
Mass（CI）;m/z＝261（M+−99） NMR（δ,CDCl3）;1.11−1.32（2H,m）、1.53（9H,
S）、1.72−1.90（2H,m）、2.08（3H,s）、2.15−2.34
（1H,m）、2.53−2.66（1H,m）、2.82−2.90（2H,m）、
3.02−3.17（1H,m）、3.73−3.85（1H,m）、4.57−4.68
（1H,m）、6.79（1H,s,br）、7.46（2H,d,J＝8.8Hz）、
7.90（2H,d,J＝8.8Hz） 参考例24 ４−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）アセチ
ル］アニリン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−［４−（１−アセチル
ピペリジン−４−イル）アセチル］アニリン6.90gにク
ロロホルム50mlを加え、発泡が起らなくなるまで室温で
トリフルオロ酢酸を加えた。溶媒を減圧留去し、水を加
え、炭酸水素ナトリウムで中和後、クロロホルムで抽出
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、標題化合物3.56gを黄色固体として得た。
Mass（CI）;m/z＝261（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.10−1.30（2H,m）、1.68−1.91
（2H,m）、2.08（3H,s）、2.12−2.34（1H,1m）、2.48
−2.68（1H,m）、2.68−2.93（2H,m）、3.00−3.17（1
H,m）、3.72−3.85（1H,m）、4.54（1H,m）、6.66（2H,
d,J＝8.8Hz）、7.80（2H,d,J＝8.8Hz） 参考例25 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（１−ベンジ
ルピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシブタノイ
ル］アニリン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アセチルアニリン
3.80gにテトラヒドロフラン50mlを加え、アルゴン気流
下に−78℃で1.7M t−ブチルリチウム・ペンタン溶液1
9.0mlを滴下した後、（１−ベンジルピペリジン−４−
イル）アセトアルデヒド3.50gをテトラヒドロフラン10m
lに溶かした溶液を加え、室温まで撹拌した。次いで飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、標題化合物4.57gを白色粉末として得た。
Mass（CI）;m/z＝453（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.15−1.42（4H,m）、1.42−1.72
（4H,m）、1.53（9H,s）、1.72−1.86（1H,1m）、1.86
−2.08（2H,m）、2.84−2.95（2H,m）、3.50（2H,s）、
4.23−4.38（1H,m）、6.86（1H,s,br）、7.13−7.40（5
H,m）、7.45（2H,d,J＝8.8Hz）、7.89（2H,d,J＝8.8H
z） 参考例26 ４−［４−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−３
−ヒドロキシブタノイル］アニリン・トリフルオロ酢酸
塩 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（１−ベン
ジルピペリジン−４−イル）−３−ヒドロキシブタノイ
ル］アニリン4.55gにジクロメタン50mlを加え、室温で
発泡が起こらなくなるまでトリフルオロ酢酸を加えた。
次いで溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物1.21gを白
色粉末として得た。
Mass（CI）;m/z＝353（M+＋１） NMR（δ,CDCl3）;1.22−2.08（7H,m）、2.62−2.84
（2H,m）、2.94（2H,d,J＝5.9Hz）、3.42−3.62（2H,
m）、4.20（3H,m,br）、6.63（2H,d,J＝8.8Hz）、7.36
−7.55（5H,m）、7.73（2H,d,J＝8.8Hz） 発明の効果 本発明の式（Ｉ）を有する化合物は、アセチルコリン
エステラーゼ及びＡ型モノアミンオキシダーゼの両方に
優れた選択的な阻害作用を有し、抗うつ薬及び老人痴呆
症治療薬として極めて有用である。
その目的のための投与形態としては、例えば錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投
与、あるいは静脈内注射剤、筋肉内注射剤、坐剤などに
よる非経口投与があげられる。その投与量は年齢、体
重、症状並びに投与形態及び投与回数などによって異な
るが、通常は成人に対して１日約１乃至1,000mgを１回
又は数回に分けて投与する。
試験例1.アセチルコリンエステラーゼ阻害作用 酵素源としてラット大脳粗シナプトソーム画分を用い
た。粗シナプトソーム画分は、ラット大脳を0.32Mショ
糖溶液中でホモジナイズし、遠心分離操作の後、0.1Mリ
ン酸緩衝液に懸濁することにより調製した。
アセチルコリンエステラーゼ活性測定は、Ellmanらの
方法（Ellman,G.L.et.al.,Biochem.Pharmacol.,７,88
（1961））を参考に一部改変して行った。すなわち、0.
1Mリン酸緩衝液で適当に希釈したラット大脳粗シナプト
ソーム画分に、被験化合物と5,5′−ジチオビス（２−
ニトロ安息香酸）、（以下DTNBという）及び基質として
アセチルチオコリンを添加し、25℃で一定時間インキュ
ベート後、アセチルチオコリンとDTNBとの反応により生
成する黄色アニオンの生成量を410nmにおける吸光度と
して測定し、アセチルコリンエステラーゼ活性を求め
た。
基質不存在下で反応した場合の吸光度をブランクと
し、被験化合物不存在下での吸光度に対する各濃度の被
験化合物存在下での吸光度から酵素活性阻害率を算出
し、Hill解析によりIC50値を算出した。
試験例2.ブチリルコリンエステラーゼ阻害作用 酵素源としてラット血清を用いた。
ブチリルコリンエステラーゼ活性測定は、前記Ellman
らの方法を参考に一部改変して行った。すなわち、0.1M
リン酸緩衝液で適当に希釈したラット血清に、被験化合
物とDTNB及び基質としてブチリルチオコリンを添加し、
25℃で一定時間インキュベート後、ブチリルチオコリン
とDTNBの反応により生成する黄色アニオンの生成量を41
0nmにおける吸光度として測定し、ブチリルコリンエス
テラーゼ活性を求めた。
基質不存在下で反応した場合の吸光度をブランクと
し、被験化合物不存在下での吸光度に対する各濃度の被
験化合物存在下での吸光度から酵素粗活性阻害率を算出
し、Hill解析によりIC50値を算出した。
試験例3.A型およびＢ型モノアミンオキシダーゼ阻害作
用 酵素源として0.1Mリン酸緩衝液中でホモジナイズした
ラット大脳を用いた。
モノアミンオキシダーゼ活性測定は、Da Pradaらの方
法（Da Prada,M.et al.,L.Pharmacol.Exp.Ther.,248
（１）,400（1989））を参考に一部改変して行った。す
なわち、0.1Mリン酸緩衝液で適当に希釈したラット大脳
ホモジネートと被験化合物を、37℃で30分間プレインキ
ュベートした後、14Cで標識した基質（Ａ型モノアミン
オキシダーゼ活性測定では終濃度200μＭの５ヒドロキ
シトリプタミン（５−HT）、Ｂ型モノアミンオキシダー
ゼ活性測定では終濃度20μＭのβ−フェニルエチルアミ
ン（β−PEA）を使用）を加えて、37℃で一定時間イン
キュベートした。塩酸（終濃度1.2M）を添加して反応を
停止した後、一定量の有機溶媒（Ａ型モノアミンオキシ
ダーゼ活性測定ではジエチルエーテル、Ｂ型モノアミン
オキシダーゼ活性測定ではヘプタンを使用）とともに激
しく撹拌して、脱アミノ化された代謝物を有機層に抽出
した。遠心して二層に分離した後、有機層の一部を液体
シンチレーションカクテルと混合し、有機層に抽出され
た放射能を液体シンチレーションカウンターで測定し、
酵素活性を算出した。
ホモジネート不存在下で反応させた場合をブランクと
し、被験化合物不存在下での酵素活性に対する各濃度の
被験化合物存在下での酵素活性から阻害率を算出し、Hi
ll解析によりIC50値を算出した。
試験例１〜３の結果を第３表に示す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ６０５ Ａ６１Ｋ 31/505 ６０５ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３９ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２３９ 405/14 ２１１ 405/14 ２１１ 409/14 ２１１ 409/14 ２１１ (72)発明者 安平次 重治 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇 部興産株式会社宇部研究所内 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 401/12 C07D 401/14 C07D 405/14 C07D 409/14 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） ［式中、R1及びR2は、それぞれ水素原子、ハロゲン原
    子、アミノ基、ニトロ基、アルキル基、低級アルコキシ
    基又は低級アルコキシカルボニル基を表すか、あるいは
    R1とR2が一緒になってアルキレン基を表し、該アルキル
    基及びアルキレンにはハロゲン、ヒドロキシ、低級アル
    コキシ、低級アルケニルオキシ、アリールオキシ、アラ
    ルキルオキシ又はアシルオキシが置換されていてもよ
    い。 R3は、アラルキル基又は複素芳香環式−アルキル基を表
    し、該アラルキル基のアリール部分及び複素芳香環式−
    アルキル基の複素芳香環部分にはハロゲン、アミノ、ア
    ルカノイルアミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、低級
    アルキル、低級アルコキシ、アラルキルオキシ、アルキ
    レンジオキシ、ハロゲノ低級アルキル又はハロゲノ低級
    アルコキシが置換されていてもよい。 R4は水素原子又はアシル基を表す。 R5は水素原子、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を表
    す。 Ａは を表し、ここにR6は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
    キル基又は低級アルコキシ基を表し、Χは−CH＝、−CH
    ＝CH−（CH2）ｐ−、−CH2−又はCH2CH2−（CH2）ｐ−
    を表し、Ｙは＝CH−（CH2）ｐ−、−CH2−（CH2）
    ｐ−、単結合又は二重結合を表し、ｐは０又は１を表
    す。 を表すかあるいはΧが−CH＝又はＹが二重結合を表すと
    き、R5は存在しない］ で示されるピリジミン誘導体及びその塩。
  2. 【請求項２】一般式（II） （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Χ及び 前述の意義を有す） で示される請求項１のピリミジン誘導体及びその塩。
  3. 【請求項３】R1とR2が一緒になって、Ｃ３〜６の直鎖状
    又は分鎖状のアルキレン基である請求項１又は２のピリ
    ミジン誘導体及びその塩。
  4. 【請求項４】R1とR2が一緒になって形成するアルキレン
    基が、トリメチレン基又はテトラメチレン基である請求
    項３のピリミジン誘導体及びその塩。
  5. 【請求項５】R1及びR2が、同一又は異なり、水素原子、
    フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はC1-7の直鎖状又は
    分枝鎖状のアルキル基である請求項１又は２のピリミジ
    ン誘導体及びその塩。
  6. 【請求項６】R1及びR2の一方がC1-4のアルキル基であ
    り、他方が水素原子、塩素原子又はC1-4のアルキル基で
    ある請求項５のピリミジン誘導体及びその塩。
  7. 【請求項７】R1がC1-4のアルキル基であり、R2が水素原
    子又はC1-4のアルキル基である請求項６のピリミジン誘
    導体及びその塩。
  8. 【請求項８】R3がベンジル基、sec−フェネチル基、フ
    ルオロベンジル基、クロロベンジル基、メトキシベンジ
    ル基、シアノベンジル基、ニトロベンジル基、２−チエ
    ニルメチル基、２−フリルメチル基、２−ピリジルメチ
    ル基又は６−メチル−２−ピリジルメチル基である請求
    項１又は２のピリミジン誘導体及びその塩。
  9. 【請求項９】R3がベンジル基である請求項８のピリミジ
    ン誘導体及びその塩。
  10. 【請求項１０】R4が水素原子又はアセチル基である請求
    項１又は２のピリミジン誘導体及びその塩。
  11. 【請求項１１】R5が水素原子である請求項１又は２のピ
    リミジン誘導体及びその塩。
  12. 【請求項１２】R6が水素原子、塩素原子、フッ素原子又
    はメトキシ基である請求項２のピリミジン誘導体及びそ
    の塩。
  13. 【請求項１３】R4、R5及びR6が共に水素原子である請求
    項２のピリミジン誘導体及びその塩。
  14. 【請求項１４】Χが−CH2−、−CH2CH2−又は−CH＝CH
    −であり、 単結合である請求項２のピリミジン誘導体及びその塩。
  15. 【請求項１５】（Ｅ）−Ｎ−（5,6−ジメチルピリミジ
    ン−４−イル）−４−〔３−（１−ベンジルピペリジン
    −４−イル）プロペノイル〕アニリン、 Ｎ−（5,6−ジメチルピリミジン−４−イル）−４−
    〔３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プロパノ
    イル〕アニリン、 （Ｅ）−Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ
    〔ｄ〕ピリミジン−４−イル）−４−〔３−（１−ベン
    ジルピペリジン−４−イル）プロペノイル〕アニリン、 Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミ
    ジン−４−イル）−４−〔３−（１−ベンジルピペリジ
    ン−４−イル）プロパノイル〕アニリン、 Ｎ−（5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−４−イル）
    −４−〔３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）プ
    ロパノイル〕アニリン、 Ｎ−（５−メチルピリミジン−４−イル）−４−〔（１
    −ベンジルピペリジン−４−イル）アセチル〕アニリ
    ン、 Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミ
    ジン−４−イル）−４−〔（１−ベンジルピペリジン−
    ４−イル）アセチル〕アニリン、 Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミ
    ジン−４−｛３−〔１−（２−ピリジルメチル）ピペリ
    ジン−４−イル〕プロパノイル｝アニリン、 Ｎ−（5,6−ジヒドロ−7H−シクロペンタ〔ｄ〕ピリミ
    ジン−４−｛［１−（２−チエニルメチル）ピペリジン
    −４−イル〕アセチル｝アニリン、 Ｎ−（５−メチルピリミジン−４−イル）−４−｛〔１
    −（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−イル〕アセ
    チル｝アニリン、及び Ｎ−（５−エチルピリミジン−４−イル）−４−〔（１
    −ベンジルピペリジン−４−イル）アセチル〕アニリン から選ばれる請求項２のピリミジン誘導体及びその塩。
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Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100322325B1 (ko) * 1993-05-26 2002-06-20 헤르빅 폰 모르체 신규한1-페닐알카논5-ht4수용체리간드
US6251938B1 (en) 1996-12-18 2001-06-26 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd., Phenylethylamine derivatives
CA2275425C (en) 1996-12-18 2009-08-04 Michael Chorev Aminoindan derivatives
DE69933680T2 (de) * 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
ATE336484T1 (de) 1998-08-29 2006-09-15 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021726D0 (en) * 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6359046B1 (en) 2000-09-08 2002-03-19 Crompton Corporation Hydrocarbon core polysulfide silane coupling agents for filled elastomer compositions
US6635700B2 (en) 2000-12-15 2003-10-21 Crompton Corporation Mineral-filled elastomer compositions
GB0103926D0 (en) * 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003076434A1 (en) * 2002-03-09 2003-09-18 Astrazeneca Ab 4- imidazolyl substuited pyrimidine derivatives with cdk inhibitiory activity
GB0205693D0 (en) * 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) * 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205688D0 (en) * 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0311276D0 (en) * 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) * 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200528101A (en) * 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ555474A (en) * 2004-12-17 2010-10-29 Astrazeneca Ab 4-(4-(imidazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzamides as CDK inhibitors
US20080280906A1 (en) * 2005-07-30 2008-11-13 David Andrews Imidazolyl-Pyrimidine Compounds for Use in the Treatment of Proliferative Disorders
CA2623374A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Astrazeneca Ab Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity
JP2009518433A (ja) 2005-12-09 2009-05-07 イッサム リサーチ ディベロップメント カンパニー オブ ザ ヘブライ ユニバーシティー オブ エルサレム 神経保護用の低用量ラドスチギルの使用
TW200744576A (en) 2006-02-24 2007-12-16 Teva Pharma Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof
TW200811169A (en) * 2006-05-26 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2008006039A1 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
MY147628A (en) * 2006-07-06 2012-12-31 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
DE602007011628D1 (de) 2006-07-06 2011-02-10 Array Biopharma Inc Dihydrofuropyrimidine als akt-proteinkinaseinhibitoren
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
SI2091948T1 (sl) 2006-11-30 2012-07-31 Probiodrug Ag Novi inhibitorji glutaminil ciklaze
US7737202B2 (en) 2006-12-28 2010-06-15 Momentive Performance Materials Inc. Free-flowing filler composition and rubber composition containing same
US7968636B2 (en) 2006-12-28 2011-06-28 Continental Ag Tire compositions and components containing silated cyclic core polysulfides
US7968634B2 (en) 2006-12-28 2011-06-28 Continental Ag Tire compositions and components containing silated core polysulfides
US7968635B2 (en) 2006-12-28 2011-06-28 Continental Ag Tire compositions and components containing free-flowing filler compositions
US7696269B2 (en) 2006-12-28 2010-04-13 Momentive Performance Materials Inc. Silated core polysulfides, their preparation and use in filled elastomer compositions
US8592506B2 (en) 2006-12-28 2013-11-26 Continental Ag Tire compositions and components containing blocked mercaptosilane coupling agent
US7781606B2 (en) 2006-12-28 2010-08-24 Momentive Performance Materials Inc. Blocked mercaptosilane coupling agents, process for making and uses in rubber
US7687558B2 (en) 2006-12-28 2010-03-30 Momentive Performance Materials Inc. Silated cyclic core polysulfides, their preparation and use in filled elastomer compositions
US7968633B2 (en) 2006-12-28 2011-06-28 Continental Ag Tire compositions and components containing free-flowing filler compositions
US7960460B2 (en) 2006-12-28 2011-06-14 Momentive Performance Materials, Inc. Free-flowing filler composition and rubber composition containing same
EP2481408A3 (en) 2007-03-01 2013-01-09 Probiodrug AG New use of glutaminyl cyclase inhibitors
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
CA2692506C (en) * 2007-07-05 2015-11-24 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
CN103396409B (zh) 2007-07-05 2015-03-11 阵列生物制药公司 作为akt蛋白激酶抑制剂的嘧啶基环戊烷
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
EP2240455B1 (en) * 2008-01-09 2012-12-26 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as akt protein kinase inhibitor
CA2711699A1 (en) * 2008-01-09 2009-07-16 Array Biopharma Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
EP2305645B1 (en) * 2008-06-20 2012-05-16 NHWA Pharma.corporation Aralkyl piperidine derivatives and their uses as antalgic or ataractic agent
AU2010294214B2 (en) 2009-09-11 2015-05-07 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
SG194048A1 (en) 2011-04-01 2013-11-29 Genentech Inc Combinations of akt inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
CN103841976A (zh) 2011-04-01 2014-06-04 基因泰克公司 Akt和mek抑制剂化合物的组合及其使用方法
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60234106A (ja) * 1984-04-10 1985-11-20 ノルグレン・マルトナイア・オイロッパ・ゲーエムベーハー 直線駆動装置
JPS61252908A (ja) * 1985-04-18 1986-11-10 ヘリオン−ベルケ　カ−ゲ− シヤトルピストンシリンダ
JPS63251144A (ja) * 1987-04-02 1988-10-18 Mitsubishi Metal Corp ボ−ルネジ
JPS646505A (en) * 1987-06-30 1989-01-11 Howa Machinery Ltd Cushioning apparatus of pressurized fluid cylinder
JPH01247812A (ja) * 1988-03-26 1989-10-03 Howa Mach Ltd ガイド付ロッドレスシリンダ
JPH02225807A (ja) * 1989-02-27 1990-09-07 G Liebermann Walter スライダー

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57203072A (en) * 1981-06-05 1982-12-13 Sankyo Co Ltd 4-anilinopyrimidine derivative, its preparation, antidepressant comprising it as active ingredient
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
JP2969359B2 (ja) * 1989-01-13 1999-11-02 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60234106A (ja) * 1984-04-10 1985-11-20 ノルグレン・マルトナイア・オイロッパ・ゲーエムベーハー 直線駆動装置
JPS61252908A (ja) * 1985-04-18 1986-11-10 ヘリオン−ベルケ　カ−ゲ− シヤトルピストンシリンダ
JPS63251144A (ja) * 1987-04-02 1988-10-18 Mitsubishi Metal Corp ボ−ルネジ
JPS646505A (en) * 1987-06-30 1989-01-11 Howa Machinery Ltd Cushioning apparatus of pressurized fluid cylinder
JPH01247812A (ja) * 1988-03-26 1989-10-03 Howa Mach Ltd ガイド付ロッドレスシリンダ
JPH02225807A (ja) * 1989-02-27 1990-09-07 G Liebermann Walter スライダー

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Publication number Publication date
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