JPH08806B2 - プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体 - Google Patents
プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体Info
- Publication number
- JPH08806B2 JPH08806B2 JP61274355A JP27435586A JPH08806B2 JP H08806 B2 JPH08806 B2 JP H08806B2 JP 61274355 A JP61274355 A JP 61274355A JP 27435586 A JP27435586 A JP 27435586A JP H08806 B2 JPH08806 B2 JP H08806B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- prolyl
- pyrrolidine
- phenylbutanoyl
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は一般式(1): 〔式中、R1は基: (ここで、mは1から5の整数を表わす。)またはベン
ジルオキシカルボニル基を表わし、 R2は水酸基、アシルオキシ基または基: (ここで、R3およびR4は、夫々水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、好ましくは炭素数1〜5のアルキ
ル基、または低級アルコキシ基、好ましくは炭素数1〜
5のアルコキシ基を表わす。)を表わす。〕 を有する新規ピロリジンアミド誘導体並びにその用途に
関するものである。
ジルオキシカルボニル基を表わし、 R2は水酸基、アシルオキシ基または基: (ここで、R3およびR4は、夫々水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、好ましくは炭素数1〜5のアルキ
ル基、または低級アルコキシ基、好ましくは炭素数1〜
5のアルコキシ基を表わす。)を表わす。〕 を有する新規ピロリジンアミド誘導体並びにその用途に
関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は前記一般式(1)を
有する、プロリルエンドペプチダーゼ(EC,3.4.21.26,P
rolyl−endopeptidase)に対して酵素阻害活性を示す新
規な化合物、ならびにそれを有効成分として含有するプ
ロリルエンドペプチダーゼ活性阻害剤及び薬剤、特に抗
健忘症剤としての利用に関するものである。
有する、プロリルエンドペプチダーゼ(EC,3.4.21.26,P
rolyl−endopeptidase)に対して酵素阻害活性を示す新
規な化合物、ならびにそれを有効成分として含有するプ
ロリルエンドペプチダーゼ活性阻害剤及び薬剤、特に抗
健忘症剤としての利用に関するものである。
(従来技術) プロリルエンドペプチダーゼは、神経伝達物質とされ
ている、サブスタンスP、TRH(甲状腺刺激ホルモン)
及びノイロテンシンや記憶と関係があると考えられてい
るバソプレシンに作用し、これらを不活性化することが
知られている。一方長崎大学薬学部の鶴、芳本両氏は、
プロリルエンドペプチダーゼ活性を阻害する化合物がラ
ツトのスコポラミンによる実験的健忘症を予防すること
を見出し、記憶の固定にプロリルエンドペプチダーゼ
インヒビターが関与すると推論した(芳本ら、昭和59年
日本農芸化学会年会講演要旨集752頁)。またこの結果
プロリルエンドペプチダーゼ インヒビターが健忘症の
予防および治療に利用できる可能性を示唆している。
ている、サブスタンスP、TRH(甲状腺刺激ホルモン)
及びノイロテンシンや記憶と関係があると考えられてい
るバソプレシンに作用し、これらを不活性化することが
知られている。一方長崎大学薬学部の鶴、芳本両氏は、
プロリルエンドペプチダーゼ活性を阻害する化合物がラ
ツトのスコポラミンによる実験的健忘症を予防すること
を見出し、記憶の固定にプロリルエンドペプチダーゼ
インヒビターが関与すると推論した(芳本ら、昭和59年
日本農芸化学会年会講演要旨集752頁)。またこの結果
プロリルエンドペプチダーゼ インヒビターが健忘症の
予防および治療に利用できる可能性を示唆している。
(発明が解決しようとする技術課題) 本発明者は、上記の知見に基づき、プロリルエンドペ
プチダーゼ阻害活性が強く、さらに、毒性の充分低い新
規な化合物を見出すべく、天然化合物として安全性の高
いアミノ酸、ペプチド系化合物の組合せにより天然物に
近似した化合物を合成することを考えた。
プチダーゼ阻害活性が強く、さらに、毒性の充分低い新
規な化合物を見出すべく、天然化合物として安全性の高
いアミノ酸、ペプチド系化合物の組合せにより天然物に
近似した化合物を合成することを考えた。
上記の考えに添つて、前記一般式(1)で表わされる
新規ピロリジンアミド誘導体は抗プロリルエンドペプチ
ダーゼ活性を有していることを見出し本発明を完成し
た。
新規ピロリジンアミド誘導体は抗プロリルエンドペプチ
ダーゼ活性を有していることを見出し本発明を完成し
た。
(問題点を解決するための手段) 本発明の前記一般式(1)を有する新規ピロリジンア
ミド誘導体はヒドロキシプロリン残基とそのアミド誘導
体を含む点で、従来よく知られているピラセタム誘導体
系の抗健忘症剤とは大きく異なつており、さらにアミノ
酸又はペプチド誘導体のため、生体に対する毒性も極め
て低いものである。
ミド誘導体はヒドロキシプロリン残基とそのアミド誘導
体を含む点で、従来よく知られているピラセタム誘導体
系の抗健忘症剤とは大きく異なつており、さらにアミノ
酸又はペプチド誘導体のため、生体に対する毒性も極め
て低いものである。
これら一般式(1)を有する化合物は以下に示す方法
により製造することができる。
により製造することができる。
なお各略号は次の意味を表わす。
WSCD・HCl:N−エチル−N′,N′−ジメチルアミノプロ
ピルカルボジイミド塩酸塩 DEADS:ジエチルアジドジカルボキシレート TPP:トリフエニルホスフイン Z:ベンジルオキシカルボニル基 先ず一般式(1)においてR2が水酸基を表わす本発明
の化合物(下記一般式(5)の化合物)を製造するに
は、一般式(4): (式中、R1は前記と同一意義を有する。)を有するアシ
ルヒドロキシプロリン誘導体を、WSCD等の縮合剤の存在
下、ピロリジンと反応させることにより、一般式(5) (ここで、R1は前記と同一意義を有する。)を有するピ
ロリジンアミド誘導体を得る。
ピルカルボジイミド塩酸塩 DEADS:ジエチルアジドジカルボキシレート TPP:トリフエニルホスフイン Z:ベンジルオキシカルボニル基 先ず一般式(1)においてR2が水酸基を表わす本発明
の化合物(下記一般式(5)の化合物)を製造するに
は、一般式(4): (式中、R1は前記と同一意義を有する。)を有するアシ
ルヒドロキシプロリン誘導体を、WSCD等の縮合剤の存在
下、ピロリジンと反応させることにより、一般式(5) (ここで、R1は前記と同一意義を有する。)を有するピ
ロリジンアミド誘導体を得る。
さらに、この化合物(5)と一般式(6): (式中、R3は前記と同一意義を有する。)を有するフエ
ノール誘導体を脱水触媒の存在下で反応させることによ
り、一般式(2): (式中、R1およびR3は前記と同一意義を有する。)を有
するピロリジンアミド誘導体を得る。この反応に用いら
れる脱水触媒としては、芳香族スルホン酸、陽イオン交
換樹脂、ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩化アルミ
ニウム、硫酸、塩酸等が用いられるが、好ましくはDEAD
Cを用いる温和な条件が適している。また、用いられる
溶媒は反応に関与しないものであればよいが、テトラヒ
ドロフランが好ましい。
ノール誘導体を脱水触媒の存在下で反応させることによ
り、一般式(2): (式中、R1およびR3は前記と同一意義を有する。)を有
するピロリジンアミド誘導体を得る。この反応に用いら
れる脱水触媒としては、芳香族スルホン酸、陽イオン交
換樹脂、ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩化アルミ
ニウム、硫酸、塩酸等が用いられるが、好ましくはDEAD
Cを用いる温和な条件が適している。また、用いられる
溶媒は反応に関与しないものであればよいが、テトラヒ
ドロフランが好ましい。
また、前記化合物(5)を一般式(7): R5−CO−A (7) 〔式中、R5は低級アルキル基または基: (ここで、R4は前記と同一意義を表わす。)を表わし、
Aはハロゲン原子または基: R5−CO−O− (ここで、R5は前記と同一意義を表わす。)を表わ
す。〕 を有するカルボン酸ハライドまたは酸無水物と塩基存在
下反応させるか、または、一般式(8): R5−CO・OH (8) (ここで、R5は前記と同一意義を表わす。)を有するカ
ルボン酸とDEADC及びTPPの存在下で反応させることによ
り、一般式(3): (式中、R1およびR5は前記と同一意義を表わす。)を有
するピロリジンアミド誘導体を得る。
Aはハロゲン原子または基: R5−CO−O− (ここで、R5は前記と同一意義を表わす。)を表わ
す。〕 を有するカルボン酸ハライドまたは酸無水物と塩基存在
下反応させるか、または、一般式(8): R5−CO・OH (8) (ここで、R5は前記と同一意義を表わす。)を有するカ
ルボン酸とDEADC及びTPPの存在下で反応させることによ
り、一般式(3): (式中、R1およびR5は前記と同一意義を表わす。)を有
するピロリジンアミド誘導体を得る。
本発明の化合物は、出発物質として使用するアシルヒ
ドロキシプロリン誘導体(4)の水酸基の立体特異性に
由来して、シス型とトランス型が存在する。いずれの場
合も抗プロリルエンドペプチダーゼ活性が認められ、従
つて本発明の範囲に含まれる。
ドロキシプロリン誘導体(4)の水酸基の立体特異性に
由来して、シス型とトランス型が存在する。いずれの場
合も抗プロリルエンドペプチダーゼ活性が認められ、従
つて本発明の範囲に含まれる。
以下の調製例および実施例により、本発明をさらに詳
述する。調製例は、実施例1〜4で用いる出発化合物の
合成法を例示するものである。
述する。調製例は、実施例1〜4で用いる出発化合物の
合成法を例示するものである。
(a) N−ベンジルオキシカルボニル−トランス−4
−ヒドロキシ−L−プロリン トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリン(4.7g)を
2N水酸化ナトリウム(36ml)に溶解し、氷水で冷却しな
がらベンジルオキシカルボニルクロライド(6.1g)を滴
下する。滴下終了後、室温で一昼夜撹拌する。反応液を
酢酸エチルで洗浄し、水層に塩化ナトリウムを加え飽和
した後、10N塩酸で酸性(pH≒3)にし、酢酸エチルで
抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去すると、N−ベン
ジルオキシカルボニル−トランス−4−ヒドロキシ−L
−プロリン(6.9g)を得る。
−ヒドロキシ−L−プロリン トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリン(4.7g)を
2N水酸化ナトリウム(36ml)に溶解し、氷水で冷却しな
がらベンジルオキシカルボニルクロライド(6.1g)を滴
下する。滴下終了後、室温で一昼夜撹拌する。反応液を
酢酸エチルで洗浄し、水層に塩化ナトリウムを加え飽和
した後、10N塩酸で酸性(pH≒3)にし、酢酸エチルで
抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧留去すると、N−ベン
ジルオキシカルボニル−トランス−4−ヒドロキシ−L
−プロリン(6.9g)を得る。
(b) 上記(a)でベンジルオキシカルボニルクロラ
イドのかわりに、4−フエニルブタノイルクロライドを
用いることにより、N−(4−フエニルブタノイル)−
トランス−4−ヒドロキシプロリンを得ることができ
る。
イドのかわりに、4−フエニルブタノイルクロライドを
用いることにより、N−(4−フエニルブタノイル)−
トランス−4−ヒドロキシプロリンを得ることができ
る。
(c) 上記(a)でベンジルオキシカルボニルクロラ
イドおよびトランス−4−ヒドロキシ−L−プロリンの
かわりに、4−フエニルブタノイルクロライドおよびシ
ス−4−ヒドロキシ−L−プロリンをそれぞれ用いるこ
とにより、N−(4−フエニルブタノイル)−シス−4
−ヒドロキシ−L−プロリンを得ることができる。
イドおよびトランス−4−ヒドロキシ−L−プロリンの
かわりに、4−フエニルブタノイルクロライドおよびシ
ス−4−ヒドロキシ−L−プロリンをそれぞれ用いるこ
とにより、N−(4−フエニルブタノイル)−シス−4
−ヒドロキシ−L−プロリンを得ることができる。
〔実施例1〕 N−〔N−(4−フエニルブタノイル)−4−ヒドロキ
シ−L−プロリル〕ピロリジン (a) N−(4−フエニルブタノイル)−トランス−
4−ヒドロキシ−L−プロリン(570mg)、ピロリジン
(140mg)およびWSCD・HCl(380mg)を乾燥塩化メチレ
ン(20ml)に溶解し、室温で一昼夜撹拌する。反応液を
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルを用いた中圧カ
ラムクロマトグラフイー(溶媒系:クロロホルム−メタ
ノール)で精製して、N−〔N−(4−フエニルブタノ
イル)−トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリル〕ピ
ロリジン(520mg)(SUAM−14432)を得た。
シ−L−プロリル〕ピロリジン (a) N−(4−フエニルブタノイル)−トランス−
4−ヒドロキシ−L−プロリン(570mg)、ピロリジン
(140mg)およびWSCD・HCl(380mg)を乾燥塩化メチレ
ン(20ml)に溶解し、室温で一昼夜撹拌する。反応液を
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルを用いた中圧カ
ラムクロマトグラフイー(溶媒系:クロロホルム−メタ
ノール)で精製して、N−〔N−(4−フエニルブタノ
イル)−トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリル〕ピ
ロリジン(520mg)(SUAM−14432)を得た。
(b) 上記(a)において、N−(4−フエニルブタ
ノイル)−トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリンの
かわりに、N−(4−フエニルブタノイル)−シス−4
−ヒドロキシ−L−プロリンを用いることにより、N−
〔N−(4−フエニルブタノイル)−シス−4−ヒドロ
キシ−L−プロリル〕ピロリジン(SUAM14496)を得
た。
ノイル)−トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリンの
かわりに、N−(4−フエニルブタノイル)−シス−4
−ヒドロキシ−L−プロリンを用いることにより、N−
〔N−(4−フエニルブタノイル)−シス−4−ヒドロ
キシ−L−プロリル〕ピロリジン(SUAM14496)を得
た。
〔実施例2〕 N−〔N−(4−フエニルブタノイル)−4−フエノキ
シ−L−プロリル〕ピロリジン (a) N−〔N−(4−フエニルブタノイル)−トラ
ンス−4−ヒドロキシ−L−プロリル〕ピロリジン(80
0mg)、TPP(640mg)、DEADC(420mg)およびフエノー
ル(230mg)を乾燥テトラヒドロフラン(50ml)に溶解
し、窒素気流下室温で一昼夜撹拌する。減圧で溶媒を留
去し、得られた残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムク
ロマトグラフイー(溶媒系:酢酸エチル−メタノール)
で精製して、N−〔N−(4−フエニルブタノイル)−
シス−4−フエノキシ−L−プロリル〕ピロリジン(30
0mg)(SUAM14504)を得た。
シ−L−プロリル〕ピロリジン (a) N−〔N−(4−フエニルブタノイル)−トラ
ンス−4−ヒドロキシ−L−プロリル〕ピロリジン(80
0mg)、TPP(640mg)、DEADC(420mg)およびフエノー
ル(230mg)を乾燥テトラヒドロフラン(50ml)に溶解
し、窒素気流下室温で一昼夜撹拌する。減圧で溶媒を留
去し、得られた残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムク
ロマトグラフイー(溶媒系:酢酸エチル−メタノール)
で精製して、N−〔N−(4−フエニルブタノイル)−
シス−4−フエノキシ−L−プロリル〕ピロリジン(30
0mg)(SUAM14504)を得た。
上記実施例においてフエノールの代わりに、 (i) 4−クロロフエノール (ii) 4−メチルフエノール (iii) 2−メトキシフエノール (iv) 3−メトキシフエノール (v) 4−メトキシフエノール を用いることにより、それぞれ (i) N−〔N−(4−フエニルブタノイル)−シス
−4−(4−クロロフエノキシ)−L−プロリル〕ピロ
リジン(SUAM14508) (ii) N−〔N−(4−フエニルブタノイル)−シス
−4−(4−メチルフエノキシ)−L−プロリル〕ピロ
リジン(SUAM14509) (iii) N−〔N−(4−フエニルブタノイル)−シ
ス−4−(2−メトキシフエノキシ)−L−プロリル〕
ピロリジン(SUAM14467) (iv) N−〔N−4−フエニルブタノイル)−シス−
4−(3−メトキシフエノキシ)−L−プロリル〕ピロ
リジン(SUAM14468) (v) N−〔N−4−フエニルブタノイル)−シス−
4−(4−メトキシフエノキシ)−L−プロリル〕ピロ
リジン(SUAM14441) を得た。
−4−(4−クロロフエノキシ)−L−プロリル〕ピロ
リジン(SUAM14508) (ii) N−〔N−(4−フエニルブタノイル)−シス
−4−(4−メチルフエノキシ)−L−プロリル〕ピロ
リジン(SUAM14509) (iii) N−〔N−(4−フエニルブタノイル)−シ
ス−4−(2−メトキシフエノキシ)−L−プロリル〕
ピロリジン(SUAM14467) (iv) N−〔N−4−フエニルブタノイル)−シス−
4−(3−メトキシフエノキシ)−L−プロリル〕ピロ
リジン(SUAM14468) (v) N−〔N−4−フエニルブタノイル)−シス−
4−(4−メトキシフエノキシ)−L−プロリル〕ピロ
リジン(SUAM14441) を得た。
(b) 上記(a)において、N−〔N−(4−フエニ
ルブタノイル)−トランス−4−ヒドロキシ−L−プロ
リル〕ピロリジンとフエノールの代わりに、N−(N−
ベンジルオキシカルボニル−トランス−4−ヒドロキシ
−L−プロリル)ピロリジンと4−メトキシフエノール
を用いることにより、N−〔N−ベンジルオキシカルボ
ニル−シス−4−(4−メトキシフエノキシ)−L−プ
ロリル〕ピロリジン(SUAM14491)を得た。
ルブタノイル)−トランス−4−ヒドロキシ−L−プロ
リル〕ピロリジンとフエノールの代わりに、N−(N−
ベンジルオキシカルボニル−トランス−4−ヒドロキシ
−L−プロリル)ピロリジンと4−メトキシフエノール
を用いることにより、N−〔N−ベンジルオキシカルボ
ニル−シス−4−(4−メトキシフエノキシ)−L−プ
ロリル〕ピロリジン(SUAM14491)を得た。
〔実施例3〕 N−〔N−(4−フエニルブタノイル)−4−(4−ク
ロロベンゾイルオキシ)−L−プロリル〕ピロリジン a) N−〔N−(4−フエニルブタノイル)−トラン
ス−4−ヒドロキシ−L−プロリル〕ピロリジン(660m
g)およびトリエチルアミン(0.3ml)を塩化メチレン
(20ml)に溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロ
ライド(390mg)を滴下する。その後、室温で一昼夜撹
拌し、溶媒を減圧で留去して得られる残渣をシリカゲル
を用いた中圧カラムクロマトグラフイーで精製して、N
−〔N−(4−フエニルブタノイル)−トランス−4−
(4−クロロベンゾイルオキシ)−L−プロリル〕ピロ
リジン(480mg)(SUAM14499)を得た。
ロロベンゾイルオキシ)−L−プロリル〕ピロリジン a) N−〔N−(4−フエニルブタノイル)−トラン
ス−4−ヒドロキシ−L−プロリル〕ピロリジン(660m
g)およびトリエチルアミン(0.3ml)を塩化メチレン
(20ml)に溶解し、氷冷下、4−クロロベンゾイルクロ
ライド(390mg)を滴下する。その後、室温で一昼夜撹
拌し、溶媒を減圧で留去して得られる残渣をシリカゲル
を用いた中圧カラムクロマトグラフイーで精製して、N
−〔N−(4−フエニルブタノイル)−トランス−4−
(4−クロロベンゾイルオキシ)−L−プロリル〕ピロ
リジン(480mg)(SUAM14499)を得た。
上記実施例において、4−クロロベンゾイルクロライ
ドのかわりに、 (i) ベンゾイルクロライド (ii) 4−メトキシベンゾイルクロライド を用いることにより、 (i) N−〔N−(4−フエニルブタノイル)−トラ
ンス−4−ベゾイルオキシ−L−プロリル〕ピロリジン
(SUAM14498) (ii) N−〔N−(4−フエニルブタノイル)−トラ
ンス−4−(4−メトキシベンゾイルオキシ)−L−プ
ロリル〕ピロリジン(SUAM14497) を得た。
ドのかわりに、 (i) ベンゾイルクロライド (ii) 4−メトキシベンゾイルクロライド を用いることにより、 (i) N−〔N−(4−フエニルブタノイル)−トラ
ンス−4−ベゾイルオキシ−L−プロリル〕ピロリジン
(SUAM14498) (ii) N−〔N−(4−フエニルブタノイル)−トラ
ンス−4−(4−メトキシベンゾイルオキシ)−L−プ
ロリル〕ピロリジン(SUAM14497) を得た。
(b) 上記(a)においてN−〔N−(4−フエニル
ブタノイル)−トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリ
ル〕ピロリジンのかわりに、N−〔N−(4−フエニル
ブタノイル)−シス−4−ヒドロキシ−L−プロリル〕
ピロリジンを用いることにより、N−〔N−(4−フエ
ニルブタノイル)−シス−4−(4−クロロベンゾイル
オキシ)−L−プロリル〕ピロリジン(SUAM14503)を
得た。
ブタノイル)−トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリ
ル〕ピロリジンのかわりに、N−〔N−(4−フエニル
ブタノイル)−シス−4−ヒドロキシ−L−プロリル〕
ピロリジンを用いることにより、N−〔N−(4−フエ
ニルブタノイル)−シス−4−(4−クロロベンゾイル
オキシ)−L−プロリル〕ピロリジン(SUAM14503)を
得た。
さらに、4−クロロベンゾイルクロライドの代わり
に、 (i) ベンゾイルクロライド (ii) 4−メトキシベンゾイルクロライド を用いることにより、 (i) N−〔N−(4−フエニルブタノイル)−シス
−4−ベンゾイルオキシ−L−プロリル〕ピロリジン
(SUAM14502) (ii) N−〔N−(4−フエニルブタノイル)−シス
−4−(4−メトキシベンゾイルオキシ−L−プロリ
ル〕ピロリジン(SUAM14501) を得た。
に、 (i) ベンゾイルクロライド (ii) 4−メトキシベンゾイルクロライド を用いることにより、 (i) N−〔N−(4−フエニルブタノイル)−シス
−4−ベンゾイルオキシ−L−プロリル〕ピロリジン
(SUAM14502) (ii) N−〔N−(4−フエニルブタノイル)−シス
−4−(4−メトキシベンゾイルオキシ−L−プロリ
ル〕ピロリジン(SUAM14501) を得た。
〔実施例4〕 N−〔N−(4−フエニルブタノイル)−4−アセトキ
シ−L−プロリル〕ピロリジン (a) N−〔N−(4−フエニルブタノイル)−トラ
ンス−4−ヒドロキシ−L−プロリル〕ピロリジン(30
mg)を無水酢酸(0.25ml)およびピリジン(0.25ml)に
溶解し、室温で一昼夜放置する。反応液を氷水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。有機層を希塩酸、飽和重曹水、
水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶
媒を減圧留去することによつて、N−〔N−(4−フエ
ニルブタノイル)−トランス−4−アセトキシ−L−プ
ロリル〕ピロリジン(30mg)(SUAM14506)を得た。
シ−L−プロリル〕ピロリジン (a) N−〔N−(4−フエニルブタノイル)−トラ
ンス−4−ヒドロキシ−L−プロリル〕ピロリジン(30
mg)を無水酢酸(0.25ml)およびピリジン(0.25ml)に
溶解し、室温で一昼夜放置する。反応液を氷水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出する。有機層を希塩酸、飽和重曹水、
水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶
媒を減圧留去することによつて、N−〔N−(4−フエ
ニルブタノイル)−トランス−4−アセトキシ−L−プ
ロリル〕ピロリジン(30mg)(SUAM14506)を得た。
(b) 上記(a)において、N−〔N−(4−フエニ
ルブタノイル)−トランス−4−ヒドロキシ−L−プロ
リル〕ピロリジンの代わりに、N−〔N−(4−フエニ
ルブタノイル)−シス−4−ヒドロキシ−L−プロリ
ル〕ピロリジンを用いることにより、N−〔N−(4−
フエニルブタノイル)−シス−4−アセトキシ−L−プ
ロリル〕ピロリジン(SUAM14507)を得た。
ルブタノイル)−トランス−4−ヒドロキシ−L−プロ
リル〕ピロリジンの代わりに、N−〔N−(4−フエニ
ルブタノイル)−シス−4−ヒドロキシ−L−プロリ
ル〕ピロリジンを用いることにより、N−〔N−(4−
フエニルブタノイル)−シス−4−アセトキシ−L−プ
ロリル〕ピロリジン(SUAM14507)を得た。
得られた化合物は新規であり、それらの物理化学的デ
ータは表1に示す。
ータは表1に示す。
なお、表1の化合物はいずれも、クロロホルム、塩化
メチレン、酢酸エチルおよびメタノールに可溶である。
メチレン、酢酸エチルおよびメタノールに可溶である。
本化合物がZ−グリシル−プロピル−β−ナフチルア
ミドのプロリルエンドペプチダーゼによる分解を阻害す
る効力について調べた結果、後述の実施例5に示される
ごとく大へん強い抗プロリルエンドペプチダーゼ活性を
示し、パパイン、ブロメライン、トリプシン、キモトリ
プシン、サーモライシン、ペプシン等のプロテイナーゼ
には全く阻害活性を示さなかつた。
ミドのプロリルエンドペプチダーゼによる分解を阻害す
る効力について調べた結果、後述の実施例5に示される
ごとく大へん強い抗プロリルエンドペプチダーゼ活性を
示し、パパイン、ブロメライン、トリプシン、キモトリ
プシン、サーモライシン、ペプシン等のプロテイナーゼ
には全く阻害活性を示さなかつた。
実施例5 抗プロリルエンドペプチダーゼ活性の測定 抗プロリルエンドペプチダーゼ活性の測定は芳本(T.
YoshimotoおよびD.Tsuru,Agr.Biol.Chem.,42,2417、(1
978))等の方法で行つた。即ち、0.0025M Z−グリシ
ル−プロリル−β−ナフチルアミド0.25ml、0.1Mリン酸
緩衝液(pH7.0)0.99ml及び本発明の抗プロリルエンド
ペプチダーゼ化合物の溶液0.01mlを含む混合液を試験管
中で37℃、3分間加温した後、プロリルエンドペプチダ
ーゼ溶液(0.2単位/ml)を0.1ml加え、35℃で10分間反
応させた。その後、1M酢酸緩衝液(pH4.0)中のトリト
ンX−100(Triton X−100)溶液2.0mlを界面活性剤の
最終濃度が10%となるように加え、室温に15分間放置し
たのち、410nmにおける吸光度(a)を測定した。
YoshimotoおよびD.Tsuru,Agr.Biol.Chem.,42,2417、(1
978))等の方法で行つた。即ち、0.0025M Z−グリシ
ル−プロリル−β−ナフチルアミド0.25ml、0.1Mリン酸
緩衝液(pH7.0)0.99ml及び本発明の抗プロリルエンド
ペプチダーゼ化合物の溶液0.01mlを含む混合液を試験管
中で37℃、3分間加温した後、プロリルエンドペプチダ
ーゼ溶液(0.2単位/ml)を0.1ml加え、35℃で10分間反
応させた。その後、1M酢酸緩衝液(pH4.0)中のトリト
ンX−100(Triton X−100)溶液2.0mlを界面活性剤の
最終濃度が10%となるように加え、室温に15分間放置し
たのち、410nmにおける吸光度(a)を測定した。
同時に抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物の溶液の
代りに緩衝液のみを用いた盲検の吸光度(b)を測定
し、プロリルエンドペプチダーゼ阻害率を次式 〔(b−a)/b〕×100 により計算し、50%阻害に必要な量〔IC50〕を求めた。
試験結果を表2に示す。
代りに緩衝液のみを用いた盲検の吸光度(b)を測定
し、プロリルエンドペプチダーゼ阻害率を次式 〔(b−a)/b〕×100 により計算し、50%阻害に必要な量〔IC50〕を求めた。
試験結果を表2に示す。
表 2 化合物番号 IC50(μg/試験管) SUAM14432 0.07 SUAM14496 0.10 SUAM14504 0.02 SUAM14508 0.04 SUAM14509 0.03 SUAM14467 0.008 SUAM14468 0.03 SUAM14441 0.01 SUAM14491 0.04 SUAM14499 0.20 SUAM14498 0.30 SUAM14497 0.15 SUAM14503 0.06 SUAM14502 0.06 SUAM14501 0.04 SUAM14506 0.03 SUAM14507 0.10 (発明の効果) 本発明化合物は、顕著な抗エンドプロリルペプチダー
ゼ活性を示し、生体に対する毒性も極めて低いものであ
ることから、健忘症の予防および治療のための医薬とし
て有用である。
ゼ活性を示し、生体に対する毒性も極めて低いものであ
ることから、健忘症の予防および治療のための医薬とし
て有用である。
これら、活性成分および製薬上許容される補助剤を含
有する医薬組成物はカプセル、錠剤および粉末のような
固形投薬形態、またはエリキシール、シロツプおよび懸
濁液のような液体投薬形態で経口投与される。又非経口
的に、例えば注射剤および坐薬としても用いられる。
有する医薬組成物はカプセル、錠剤および粉末のような
固形投薬形態、またはエリキシール、シロツプおよび懸
濁液のような液体投薬形態で経口投与される。又非経口
的に、例えば注射剤および坐薬としても用いられる。
医薬用組成物に含まれる固形投薬としての補助剤は、
例えば固形粉末状の担体、ラクトース、サツカロース、
デキストロース、マンニツト、ソルビツト、セルロー
ス、グリシンなどが挙げられる。
例えば固形粉末状の担体、ラクトース、サツカロース、
デキストロース、マンニツト、ソルビツト、セルロー
ス、グリシンなどが挙げられる。
又滑沢剤としては二酸化珪素、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、ポリエチレングリコール、結合剤として
澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドンなどが例示される。崩壊剤としては澱粉、寒天など
がある。
マグネシウム、ポリエチレングリコール、結合剤として
澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドンなどが例示される。崩壊剤としては澱粉、寒天など
がある。
本発明の化合物の投与量は成人に対して1日当り、普
通10〜4000mg好ましくは100〜1000mgの服用量で経口投
与を行なうか、あるいは1〜2000mg、好ましくは50〜50
0mgの服用量で非経口投与する。投与量は、投与される
疾患の種類、患者の年令、体重、症状の程度、投与形態
によつても異なることは明らかである。
通10〜4000mg好ましくは100〜1000mgの服用量で経口投
与を行なうか、あるいは1〜2000mg、好ましくは50〜50
0mgの服用量で非経口投与する。投与量は、投与される
疾患の種類、患者の年令、体重、症状の程度、投与形態
によつても異なることは明らかである。
製剤例1 活性物質(SUAM14467) 45部 澱粉 15部 乳糖 40部 を均一に混合し、錠剤、カプセル剤とした。
製剤例2 活性物質(SUAM14467) 1部 界面活性剤 5部 生理食塩水 94部 を加温混合、滅菌して注射剤とした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 橋本 昌樹 大阪府三島郡島本町若山台1丁目1番1号 サントリー株式会社応用微生物研究所内 (72)発明者 深見 治一 大阪府三島郡島本町若山台1丁目1番1号 サントリー株式会社応用微生物研究所内 (56)参考文献 特開 平1−104076(JP,A)
Claims (4)
- 【請求項1】一般式(1): [式中、R1は基: (ここで、mは1から5の整数を表わす。)またはベン
ジルオキシカルボニル基を表わし、但し、R2が水酸基で
あるときは、R1はベンジルオキシカルボニル基であるこ
とはできず、 R2は水酸基、アシルオキシ基または基: (ここで、R3およびR4は、夫々水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わ
す。)を表わす。] を有する新規ピロリジンアミド誘導体。 - 【請求項2】一般式(2): (式中、R1は特許請求の範囲第1項で与えられた意味を
表わし、 R3は水素、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基を表わす。) を有する特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項3】一般式(3): [式中、R1は特許請求の範囲第1項で与えられた意味を
表わし、 R5は低級アルキル基または基: (ここで、R4は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基または低級アルコキシを表わす。)を表わす。] を有する特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項4】一般式(1): [式中、R1は基: (ここで、mは1から5の整数を表わす。)またはベン
ジルオキシカルボニル基を表わし、但し、R2が水酸基で
あるときは、R1はベンジルオキシカルボニル基であるこ
とはできず、 R2は水酸基、アシルオキシ基または基: (ここで、R3およびR4は、夫々水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わ
す。)を表わす。] を有する新規ピロリジンアミド誘導体を有効成分として
含有するプロリルエンドペプチダーゼ活性阻害剤。
Priority Applications (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61274355A JPH08806B2 (ja) | 1986-11-18 | 1986-11-18 | プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体 |
CA000551797A CA1326033C (en) | 1986-11-18 | 1987-11-13 | Pyrrolidineamide derivative having anti-prolyl endopeptidase activity |
EP87117003A EP0268281B1 (en) | 1986-11-18 | 1987-11-17 | Pyrrolidineamide derivative having anti-prolyl endopeptidase activity, compositions comprising the same, processes for the preparation of the same, and the use of the same for the preparation of a medicament of therapeutic value |
US07/121,887 US4810721A (en) | 1986-11-18 | 1987-11-17 | Pyrrolidineamide derivative having anti-prolyl endopeptidase |
AT87117003T ATE60579T1 (de) | 1986-11-18 | 1987-11-17 | Pyrrolidinamid-derivate mit antipropylendopeptidase-wirkung, zusammenstellungen, die sie enthalten, verfahren zu ihrer herstellung und heilmittel, die sie enthalten. |
ES198787117003T ES2036562T3 (es) | 1986-11-18 | 1987-11-17 | Un procedimiento para produccion de un derivado de pirrolidinamida. |
DE8787117003T DE3767839D1 (de) | 1986-11-18 | 1987-11-17 | Pyrrolidinamid-derivate mit antipropylendopeptidase-wirkung, zusammenstellungen, die sie enthalten, verfahren zu ihrer herstellung und heilmittel, die sie enthalten. |
AU81336/87A AU591860B2 (en) | 1986-11-18 | 1987-11-18 | Pyrolidineamide derivative having anti-prolyl endopeptidase |
GR90400722T GR3001405T3 (en) | 1986-11-18 | 1991-01-31 | Pyrrolidineamide derivative having anti-prolyl endopeptidase activity, compositions comprising the same, processes for the preparation of the same, and the use of the same for the preparation of a medicament of therapeutic value |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61274355A JPH08806B2 (ja) | 1986-11-18 | 1986-11-18 | プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63130579A JPS63130579A (ja) | 1988-06-02 |
JPH08806B2 true JPH08806B2 (ja) | 1996-01-10 |
Family
ID=17540501
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61274355A Expired - Lifetime JPH08806B2 (ja) | 1986-11-18 | 1986-11-18 | プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4810721A (ja) |
EP (1) | EP0268281B1 (ja) |
JP (1) | JPH08806B2 (ja) |
AT (1) | ATE60579T1 (ja) |
AU (1) | AU591860B2 (ja) |
CA (1) | CA1326033C (ja) |
DE (1) | DE3767839D1 (ja) |
ES (1) | ES2036562T3 (ja) |
GR (1) | GR3001405T3 (ja) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3712365A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-27 | Hoechst Ag | Neue 2-acylpyrrolidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung |
DE3712364A1 (de) * | 1987-04-11 | 1988-10-27 | Hoechst Ag | Neue pyrrolidin-2-(1,3-dicarbonyl)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel sowie deren verwendung |
CA2004028C (en) * | 1988-12-08 | 1998-09-22 | Motoki Torizuka | Condensed benzene derivative |
EP0419683A4 (en) * | 1989-04-13 | 1992-03-11 | Japan Tobacco Inc. | New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity |
US5073549A (en) * | 1990-03-22 | 1991-12-17 | Bristol-Myers Squibb Company | BU-4164E - A and B, prolyl endopeptidase inhibitors and their methods of use |
US4999349A (en) * | 1990-03-22 | 1991-03-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | BU-4164E - A and B, prolyl endopeptidase inhibitors |
US5506256A (en) * | 1990-07-27 | 1996-04-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Proline derivatives possessing prolyl endopeptidase-inhibitory activity |
IT1249728B (it) * | 1991-11-06 | 1995-03-09 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati delle prolinammide quali attivatori della memoria e dei processi di apprendimento e composizioni farmaceutiche che li contengono |
IT1254471B (it) * | 1992-02-27 | 1995-09-25 | Magis Farmaceutici | Derivati ammidici della (r)-glicerofosforil-(s)-serina o del suo diacil derivato, un processo per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche per il potenziamento dei processi di apprendimento |
JP3810097B2 (ja) * | 1993-01-15 | 2006-08-16 | 明治製菓株式会社 | ピロリジン−2−イルカルボニル複素環式化合物誘導体 |
ZA200508439B (en) | 2003-05-05 | 2007-03-28 | Probiodrug Ag | Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases |
EP1680120A2 (en) | 2003-11-03 | 2006-07-19 | Probiodrug AG | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
CN1918131B (zh) | 2004-02-05 | 2011-05-04 | 前体生物药物股份公司 | 谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂 |
JP5379692B2 (ja) | 2006-11-09 | 2013-12-25 | プロビオドルグ エージー | 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての3−ヒドロキシ−1,5−ジヒドロ−ピロール−2−オン誘導体 |
JP5523107B2 (ja) | 2006-11-30 | 2014-06-18 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤 |
ZA200905537B (en) | 2007-03-01 | 2010-10-27 | Probiodrug Ag | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
JP5667440B2 (ja) | 2007-04-18 | 2015-02-12 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体 |
US8524654B2 (en) * | 2007-05-21 | 2013-09-03 | The Uab Research Foundation | Prolyl endopeptidase inhibitors for reducing or preventing neutrophilic inflammation |
US8486940B2 (en) | 2009-09-11 | 2013-07-16 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
WO2011107530A2 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
KR101790806B1 (ko) | 2010-03-10 | 2017-11-20 | 프로비오드룩 아게 | 글루타미닐 사이클라제(qc, ec 2.3.2.5)의 헤테로사이클릭 억제제 |
WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
ES2570167T3 (es) | 2011-03-16 | 2016-05-17 | Probiodrug Ag | Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa |
DK3461819T3 (da) | 2017-09-29 | 2020-08-10 | Probiodrug Ag | Inhibitorer af glutaminylcyklase |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4483991A (en) * | 1983-01-17 | 1984-11-20 | American Home Products Corporation | Hypotensive agents |
JPS60172929A (ja) * | 1984-02-17 | 1985-09-06 | Yakult Honsha Co Ltd | 抗健忘症剤 |
JPS60188317A (ja) * | 1984-03-09 | 1985-09-25 | Yakult Honsha Co Ltd | 抗健忘症剤 |
JPS6137764A (ja) * | 1984-07-31 | 1986-02-22 | Suntory Ltd | 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物 |
IN164086B (ja) * | 1984-10-23 | 1989-01-14 | Siemens Ag | |
JPH0680077B2 (ja) * | 1985-02-08 | 1994-10-12 | サントリー株式会社 | プロリンエンドペプチダ−ゼインヒビタ−活性を有する新規ペプチド化合物 |
JPH0623190B2 (ja) * | 1985-04-16 | 1994-03-30 | サントリー株式会社 | インヒビタ−活性を有するn−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途 |
JPH0651677B2 (ja) * | 1985-12-23 | 1994-07-06 | サントリー株式会社 | ジペプチド誘導体及びその製法並びに用途 |
JPH0764834B2 (ja) * | 1985-11-29 | 1995-07-12 | サントリー株式会社 | プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を有する新規ピロリジンアミド誘導体およびその製法並びに用途 |
DE3780344T2 (de) * | 1986-03-27 | 1993-01-28 | Sumitomo Pharma | Beta-lactam-verbindungen und deren herstellung. |
JPH0780883B2 (ja) * | 1986-03-27 | 1995-08-30 | 住友製薬株式会社 | 新規なβ−ラクタム化合物 |
-
1986
- 1986-11-18 JP JP61274355A patent/JPH08806B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-11-13 CA CA000551797A patent/CA1326033C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-17 US US07/121,887 patent/US4810721A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-17 ES ES198787117003T patent/ES2036562T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-17 AT AT87117003T patent/ATE60579T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-17 EP EP87117003A patent/EP0268281B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-17 DE DE8787117003T patent/DE3767839D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-18 AU AU81336/87A patent/AU591860B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-01-31 GR GR90400722T patent/GR3001405T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0268281A3 (en) | 1989-01-18 |
GR3001405T3 (en) | 1992-09-25 |
ATE60579T1 (de) | 1991-02-15 |
US4810721A (en) | 1989-03-07 |
EP0268281A2 (en) | 1988-05-25 |
DE3767839D1 (de) | 1991-03-07 |
JPS63130579A (ja) | 1988-06-02 |
AU8133687A (en) | 1988-05-19 |
CA1326033C (en) | 1994-01-11 |
AU591860B2 (en) | 1989-12-14 |
ES2036562T3 (es) | 1993-06-01 |
EP0268281B1 (en) | 1991-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH08806B2 (ja) | プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体 | |
RU2180901C2 (ru) | N-замещенные 2-цианопирролидины | |
EP0172458B1 (en) | Novel biologically active compound having anti-prolyl endopeptidase activity | |
JP5424256B2 (ja) | アザビシクロオクタンの誘導体、その製造方法及びそのジペプチジルペプチダーゼivの阻害剤としての用途 | |
US4916146A (en) | Amino acid imide derivatives, usage thereof, and medicinal composition containing the same | |
KR101321257B1 (ko) | 브라디키닌 길항물질인 신규 벤즈아미드 유도체 | |
JPH0623190B2 (ja) | インヒビタ−活性を有するn−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途 | |
EP0232849A2 (en) | Pyrrolidineamide derivative of acylamino acid, pharmaceutical composition and use | |
SI9620037A (sl) | Novi trombinski inhibitorji | |
JP2004534815A (ja) | 抗糖尿病薬としての3−フルオロ−ピロリジン | |
AU592838B2 (en) | Novel pyrrolidinylamide ester derivative having anti-prolyl endopeptidase activity and synthesis and use thereof | |
Fukushima et al. | Synthesis and structure–activity relationships of potent 3-or 4-substituted-2-cyanopyrrolidine dipeptidyl peptidase IV inhibitors | |
RU2487866C2 (ru) | Производные дициклоазаалкана, способы их получения и их применение в медицине | |
JPH0742309B2 (ja) | チアゾリジン誘導体 | |
JPH0714878B2 (ja) | ピロリジンアミドを有効成分とするプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 | |
JP2004502759A (ja) | アミノイソキノリン基を有するトロンビン阻害剤 | |
JPH0651677B2 (ja) | ジペプチド誘導体及びその製法並びに用途 | |
JPH01230578A (ja) | プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 | |
JPH082791B2 (ja) | 健忘症治療剤 | |
JPH0670023B2 (ja) | チアゾリジン誘導体 | |
JPH0776211B2 (ja) | ピログルタミン酸誘導体 | |
KR960008242B1 (ko) | 벤조옥사디논유도체 | |
JP2674703B2 (ja) | 新規チアゾリジン誘導体及びその用途 | |
JPH07103101B2 (ja) | ピログルタミン酸誘導体 | |
JPH082869B2 (ja) | 健忘症治療剤およびプロリン誘導体 |