KR100884872B1 - 감마-세크레타제 저해제로서 유용한 치환된다이벤조-아제핀 및 벤조-다이아제핀 유도체 - Google Patents

감마-세크레타제 저해제로서 유용한 치환된다이벤조-아제핀 및 벤조-다이아제핀 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100884872B1
KR100884872B1 KR1020087003016A KR20087003016A KR100884872B1 KR 100884872 B1 KR100884872 B1 KR 100884872B1 KR 1020087003016 A KR1020087003016 A KR 1020087003016A KR 20087003016 A KR20087003016 A KR 20087003016A KR 100884872 B1 KR100884872 B1 KR 100884872B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
oxo
methyl
dibenzo
dihydro
alkyl
Prior art date
Application number
KR1020087003016A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20080016754A (ko
Inventor
알렉산더 플로르
구이도 갈레이
롤랜드 자콥-로에트네
에릭 아르기리오스 키타스
젠스-우베 피터스
볼프강 우스틀
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20080016754A publication Critical patent/KR20080016754A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100884872B1 publication Critical patent/KR100884872B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms

Abstract

본 발명은 알츠하이머 질병을 치료하기 위한 하기 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 적합한 산 부가 염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 그의 라세메이트 또는 부분입체이성질체성 혼합물에 관한 것이다:
화학식 1
Figure 112008009207381-pat00001
상기 식에서,
R1은 -(CHR')q-아릴 또는 -(CHR')q-헤테로아릴(이들은 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3 또는 할로겐으로 일-치환, 이-치환 또는 삼-치환된다), 저급 알킬, 저급 알케닐, -(CH2)n-Si(CH3)3, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-S-저급 알킬, -(CH2)q-사이클로알킬, -(CH2)n-[CH(OH)]m-(CF2)p-CHqF(3-q) 또는 -(CH2)n-CR2-CF3(이때, 2개의 R 라디칼은 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 고리를 형성한다)이고;
R'는 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소, 저급 알킬, -CH2CF2CF3, CH2CF3, (CH2)2CF3, CF3, CHF2, CH2F 또는 아릴(선택적으로 할로겐으로 일-치환, 이-치환 또는 삼-치환된다) 또는 -(CH2)nNR5R6(이때, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다)이고;
R4는 (a)
Figure 112008009207381-pat00002
또는 (b)
Figure 112008009207381-pat00003
기이고;
R7은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-CF3 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
R8은 수소, 저급 알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-(CH2)n-사이클로알킬, -C(O)0-(CH2)n-저급 알킬, -C(O)NH-(CH2)-저급 알킬 또는 -C(O)NH-(CH2)n-사이클로알킬이고;
R9는 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬 또는 -(CH2)n-CF3이다.
알츠하이머 질병, 감마-세크레타제

Description

감마-세크레타제 저해제로서 유용한 치환된 다이벤조-아제핀 및 벤조-다이아제핀 유도체{SUBSTITUTED DIBENZO-AZEPINE AND BENZO-DIAZEPINE DERIVATIVES USEFUL AS GAMMA-SECRETASE INHIBITORS}
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가 염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체성 혼합물에 관한 것이다:
Figure 112008009207381-pat00004
상기 식에서,
R1은 -(CHR')q-아릴 또는 -(CHR')q-헤테로아릴(이들은 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3 또는 할로겐으로 일-치환, 이-치환 또는 삼-치환된다), 저급 알킬, 저급 알케닐, -(CH2)n-Si(CH3)3, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-S-저급 알킬, -(CH2)q-사이클로알킬, -(CH2)n-[CH(OH)]m-(CF2)p-CHqF(3-q) 또는 -(CH2)n-CR2-CF3(이때 2개의 R 라디칼은 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 고리를 형성한다)이고;
R'는 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소, 저급 알킬, -CH2CF2CF3, CH2CF3, (CH2)2CF3, CF3, CHF2, CH2F, 아릴(치환되지 않거나, 할로겐으로 일-치환, 이-치환 또는 삼-치환된다) 또는 -(CH2)nNR5R6(이때 R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다)이고;
R4는 (a)
Figure 112008009207381-pat00005
또는 (b)
Figure 112008009207381-pat00006
로 표시되는 기이고;
R7은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-CF3 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고;
R8은 수소, 저급 알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-(CH2)n-사이클로알킬, -C(O)0-(CH2)n-저급 알킬, -C(O)NH-(CH2)-저급 알킬 또는 -C(O)NH-(CH2)n-사이클로알킬이고;
R9는 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬 또는 -(CH2)n-CF3이다.
알츠하이머병(AD)은 노년기 삶에서 치매의 가장 일반적인 원인이다. 병리학적으로 AD는 세포외 플라크(plaque) 및 세포내 신경섬유 다발에서 아밀로이드의 뇌내 축척을 특징으로 한다. 아밀로이드 플라크는 일련의 단백질분해 효소에 의한 절단 단계에 의해 β-아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 유래하는 아밀로이드 펩타이드(아베타(Abeta) 펩타이드)로 주로 구성된다. APP의 몇 가지 형태가 확인되었고, 이 중에서 가장 풍부한 형태는 아미노산 길이가 각각 695, 751 및 770인 단백질이다. 이들은 상이한 스플라이싱을 통해서 단일 유전자로부터 발생한다. 아베타 펩타이드는 APP의 동일한 도메인으로부터 유래하지만 N- 및 C-말단에서 상이하고, 주요 종은 아미노산 길이가 40 및 42인 펩타이드이다.
아베타 펩타이드는 β-세크레타제 및 γ-세크레타제로 불리는 2개의 단백질분해 효소의 순차적 작용을 통해 APP로부터 생성된다. β-세크레타제는 막횡단 도메인(TM)의 바로 바깥쪽에서 APP의 세포외 도메인을 먼저 절단하여 막횡단 및 세포질 도메인(CTFβ)을 포함하는 APP의 C-말단 단편을 생성한다. CTFβ는 TM 내의 몇몇 인접한 위치에서 절단하여 Aβ 펩타이드 및 세포질 단편을 생성하는 γ-세크레 타제에 대한 기질이다. 아베타 펩타이드 중 대다수는 아미노산 길이가 40인 펩타이드(Aβ40)이고, 소수의 종은 그의 C-말단에서 2개의 추가 아미노산을 보유한다. 상기 소수의 종이 높은 병원성을 나타내는 아밀로이드 펩타이드인 것으로 추정된다.
β-세크레타제는 전형적인 아스파틸 프로테아제이다. γ-세크레타제는 몇가지 단백질로 구성된 단백질분해 활성을 갖고 그의 정확한 조성은 불완전하게 이해되어 있다. 그러나, 프레세닐린은 이 활성의 필수적인 성분이고 TM 내에서 이들 기질을 절단하고 그 자체가 폴리토픽(polytopic) 막 단백질인 부정형 아스파틸 프로테아제로 구성된 신규한 군을 나타낼 수 있다. γ-세크레타제의 다른 필수적인 성분은 니카스트린이고 aph1 및 pen-2 유전자의 생성물이다. γ-세크레타제에 대한 입증된 기질은 APP이고 노치(Notch) 수용체 족(family)의 단백질이지만, γ-세크레타제는 낮은 기질 특이성을 갖고 APP 및 노치와 관련되지 않은 막 단백질을 추가로 절단할 수 있다.
γ-세크레타제 활성은 아베타 펩타이드의 제조를 위해 절대적으로 요구된다. 이는 유전적인 방법, 즉 프레세닐린 유전자의 제거 및 저-분자량 저해 화합물 둘다에 의해 밝혀졌다. 아밀로이드 가설에 따르면, 아베타의 생성 및 축적이 AD의 궁극적인 원인이기 때문에, γ-세크레타제의 강력한 선별적 저해제는 AD의 예방 및 치료에 유용할 것으로 생각된다.
따라서, 본 발명의 화합물은 γ-세크레타제의 활성을 차단하고 다양한 아밀로이드생성 아베타 펩타이드의 형성을 감소시키거나 예방함으로써 AD를 치료하는 데 유용할 것이다.
수많은 문헌이 γ-세크레타제 저해에 대한 최신 지식을 기술하고, 예를 들어 다음 문헌이 있다:
문헌[Nature Reviews/Neuroscience, Vol. 3, April 2002/281],
[Biochemical Society Transactions(2002), Vol. 30. part 4],
[Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2, 371-383],
[Current Medicinal Chemistry, 2002, Vol. 9, No.11, 1087-1106],
[Drug Development Research, 56, 211-227, 2002],
[Drug Discovery Today, Vol. 6, No. 9, May 2001, 459-462],
[FEBS Letters, 483, (2000), 6-10],
[Science, Vol. 297, 353-356, July 2002] 및
[Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 44, No. 13, 2001, 2039-2060].
본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물 그 자체, γ-세크레타제 저해에 기초하여 질병을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 이들의 제조, 본 발명에 따른 화합물을 기초로 하는 약제 및 이들의 제조 뿐만 아니라, 알츠하이머병의 제어 또는 예방에 있어서의 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 목적은 화학식 1의 화합물에 대한 모든 형태의 거울상이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체성 혼합물이다.
화학식 1의 가장 바람직한 화합물은 R4가 (a)
Figure 112008009207381-pat00007
인 화합물이다.
이 군에서 특히 바람직한 화합물은 R1이 -CH2-페닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3 또는 할로겐으로 일-치환, 이-치환 또는 삼-치환되거나 치환되지 않은 화합물이고, 예를 들어 다음 화합물이 있다:
(2,3-다이플루오로-벤질)-카밤산 (S)-1-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터,
(2-트라이플루오로메틸-벤질)-카밤산 (S)-1-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터,
(2-메틸-벤질)-카밤산 (S)-1-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터,
(2,4-다이플루오로-벤질)-카밤산 (S)-1-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터,
(3,4-다이플루오로-벤질)-카밤산 (S)-1-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터,
(2,3,5-트라이플루오로-벤질)-카밤산 (S)-1-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터 또는
(2,3,6-트라이플루오로-벤질)-카밤산 (S)-1-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터.
또한, R4가 (a)인 화합물이 추가로 바람직하고, 이때 R1이 -(CH2)n-[CH(OH)]m-(CF2)p-CHqF(3-q)이고, 예를 들어 다음 화합물이 있다:
(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-카밤산 (S)-1-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터,
(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-카밤산 (S)-1-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터,
(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-카밤산 2-플루오로-1-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하 이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터,
(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-카밤산 1-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-프로필 에스터,
(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-카밤산 1-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-프로필 에스터,
(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-카밤산 2-플루오로-1-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터,
(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-카밤산 (S)-1-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터,
(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-카밤산 (S)-1-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터,
(3,3,4,4,4-펜타플루오로-뷰틸)-카밤산 (S)-1-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터,
(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-뷰틸)-카밤산 (S)-1-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터,
(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-펜타데카플루오로-옥틸)-카밤산 (S)-1-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터,
(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-카밤산 (S)-1-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터,
(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-카밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터,
(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-카밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터,
(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-카밤산 (S)-1-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터 또는
(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-카밤산 (S)-1-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일]-에틸 에스터.
또한, R4가 (b)
Figure 112008009207381-pat00008
인 화학식 1의 화합물이 바람직하다. 이러한 군에 속하는 화합물은 예를 들어,
(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-카밤산 (S)-1-((S)-5-벤조일-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바모일)-에틸 에스터,
(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-카밤산 (S)-1-((S)-5-아세틸-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바모일)-에틸 에스터,
(S)-5-메틸-4-옥소-3-[(S)-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필카바모일옥시)-프로피오닐아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터 또는
(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-카밤산 (S)-1-[(S)-5-(사이클로프로필메틸-카바 모일)-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바모일]-에틸 에스터이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시태양은 하기 화학식 1a의 화합물 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가 염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세메이트 또는 부분입체이성질체성 혼합물이다:
Figure 112008009207381-pat00009
상기 식에서,
R1은 -(CH2)n-아릴 또는 -(CH2)n-헤테로아릴(이들은 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3 또는 할로겐으로 일-치환, 이-치환 또는 삼-치환된다), 저급 알킬, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-S-저급 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬, -(CH2)n-CH2F, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-CF2-CF3, -(CH2)n-CF2-CHF2 또는 -(CH2)n-CR2-CF3(이때 2개의 R 라디칼은 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 고리를 형성한다)이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소, 저급 알킬, -CH2F, CHF2, CF3, 아릴(치환되지 않거나, 할로겐으로 일-치 환, 이-치환 또는 삼-치환된다) 또는 -(CH2)nNR5R6(이때 R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다)이고;
R4는 (a)
Figure 112008009207381-pat00010
또는 (b)
Figure 112008009207381-pat00011
기이고;
R7은 저급 알킬 또는 -(CH)2-사이클로알킬이고;
R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-사이클로알킬 또는 -C(O)-페닐이다.
상기 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 하기에서 기술된 방법에 의해 제조될 수 있고, 이 방법은
(a) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1aa의 화합물을 수득하는 단계; 또는
(b) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 적합한 포스겐 등가물 및 염기의 존재하에 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계; 및
필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함한다:
Figure 112008009207381-pat00012
R1NCO
Figure 112008009207381-pat00013
NHR1R2
화학식 1
Figure 112008009207381-pat00014
상기 식에서,
R1 내지 R4는 상기에서 기술된 바와 같은 의미를 갖는다.
상술된 설명은 다음 및 실시예 1 내지 83에서 관찰할 수 있다. 화학식 V 및 VI의 출발 물질은 공지된 화합물이거나 당분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112008009207381-pat00015
이 반응식에서, R1 내지 R4는 상기 기술된 바와 같다.
반응식 1에 따라서, 화학식 1의 화합물을 다음과 같이 제조할 수 있다:
화학식 V의 하이드록시-산을 예를 들어 커플링제, 예컨대 EDC(1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드)로 적당하게 활성화하고, 화학식 VI의 아민을 화학식 4의 중간체 하이드록시 화합물로 전환시킨다. 이 중간체 하이드록시 화합물을 화학식 3의 아이소시아네이트와 반응시킴에 의해 화학식 1aa의 화합물로 변형시킨다. 선택적으로, 화학식 4의 화합물을 적합한 포스겐 등가물 및 염기, 예컨대 4-나이트로페닐 클로로포르메이트 및 트라이에틸아민 및 화학식 2의 아민과 반응시킴에 의해 화학식 1의 화합물로 변형시킬 수 있다.
화학식 1의 몇가지 화합물을 상응하는 산 부가 염으로 전환시킬 수 있다. 전환은 적합한 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등의 화학량론적 양 이상으로 처리하여 달성한다. 전형적으로, 유리 염기는 불활성 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올 등에 용해하고, 산 또한 유사한 용매에 첨가한다. 온도를 0℃ 내지 50℃로 유지한다. 생성된 염은 자연적으로 침전하거나 낮은 극성 용매로 용액을 형성시킬 수 있다.
화학식 1의 화합물의 산 부가 염을 적절한 염기 예컨대, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 암모니아 등의 화학량론적 양 이상으로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 이용가능한 부가 염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 γ-세크레타제를 저해시킬 수 있음이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 γ-세크레타제의 활성을 차단하고 다양한 아밀로이드생성 아베타 펩타이드의 형성을 감소시키거나 예방함으로써 AD를 치료하는 데 유용할 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타내고, 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, 2-뷰틸, t-뷰틸 등이 있다. 바람직한 저급 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 기이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "저급 알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자와 함께 1개 이상의 이중 결합을 보유하는 부분 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄소 기를 나타내고, 그 예로는 에테닐, 뷰트-2-에닐 또는 3,7-다이메틸-옥타-2,6-다이에닐이 있다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 포화 탄소환 기를 나타낸다. 용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같은, 산소 원자를 통해 결합된 기를 말한다.
용어 "아릴"은 1개 이상의 융합된 고리로 구성된 1가 환식 방향족 탄화수소 라디칼을 나타내고, 여기서 1개 이상의 고리는 천연 상태에서 방향족 고리이고, 그 예로는 페닐 또는 나프틸이 있다.
용어 "헤테로아릴"은 1가 이형환식 방향족 라디칼을 나타내고, 그 예로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 티아졸릴, 티오페닐, 퓨릴, 피라졸, 피롤릴 및 이미다졸릴 등이 있다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "-(CH2)n-[CH(OH)]m-(CF2)p-CHqF(3-q)"는 1개 이상의 할로겐 원자를 포함하는 탄소쇄를 나타내고, 그 예로는 -CH2-CH2-F, -CH2-CF3, -CH2-CF2-CF3-, -CH2-CH2-CH2-CF3, -CH2-CH2-CF2-CF3, -CH2-CH2-CF3-, -CH2-CF2-CF2-CF3, -CH2-CH(OH)-CF2-CF2-CF2-CF3 및 -CH2-(CF2)6-CF3이 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기 산 및 유기 산 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포괄한다.
화학식 1의 화합물은 γ-세크레타제 저해제이고 관련된 화합물은 알츠하이머 병의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
화합물을 다음에 제시된 시험에 따라서 조사하였다.
γ- 세크레타제 분석에 대한 설명
γ-세크레타제 활성에 의해 적합한 기질의 단백질분해성 절단을 측정하는 분석으로 시험 화합물의 활성을 평가할 수 있다. 이 분석은 세포 분석일 수 있고, 이때 예를 들어 γ-세크레타제의 기질은 그의 세포질 도메인내에서 전사 인자와 융합된다. 세포를 상기 융합 유전자 및 리포터 유전자, 예를 들어 초파리 루시퍼라제로 형질감염시키는 데, 이때 발현은 전사 인자에 의해 발현을 증강된다. γ-세크레타제에 의해 융합된 기질의 절단은 적합한 분석에서 모니터링될 수 있는 리포터 유전자를 발현시킬 것이다. γ-세크레타제 활성 또한 세포 분석에서 측정할 수 있는데, 이때 예를 들어 HEK293 세포는 인간 APP용 cDNA를 발현하며 아베타 펩타이 드를 배양용 배지내로 분비하는 벡터로 형질감염시킨다. 분비된 펩타이드의 양은 특이적 ELISA 분석으로 측정할 수 있다. 신경 유래의 세포주는 특이적 ELISA 분석에서 측정될 수 있는 내인성 APP 유전자로부터 아베타 펩타이드를 분비한다. γ-세크레타제를 저해하는 화합물로 처리하여 분비된 아베타를 감소시켜 저해를 측정한다.
γ-세크레타제 활성의 무-세포 분석은 γ-세크레타제 및 재조합 APP 기질의 공급원으로서 HEK293 막 분획을 사용한다. 재조합 APP 기질은 정제를 위한 6x히스티딘 테일(tail)에 융합된 인간 APP의 C-말단 100개 아미노산으로 구성되며 조절가능한 발현 벡터 예컨대 pEt15에 의해 이. 콜라이(E. coli)에서 발현된다. 이 재조합 단백질은, 세포외 도메인의 γ-세크레타제 절단 후에 생성되며 γ-세크레타제 기질을 구성하는 절단된 APP 단편에 상응한다. 분석 원리는 문헌[Li YM et al, PNAS 97(11), 6138-6143(2000)]에 기술되어 있다. HEK293 세포를 기계적으로 파쇄하고 분별 원심분리에 의해 미세 분획을 단리한다. 막을 계면활성제(0.25% CHAPSO)로 가용화하고 APP 기질과 함께 배양한다. 기질의 γ-세크레타제 절단에 의해 제조된 아베타 펩타이드를 문헌[Brockhaus M et al, Neuroreport 9(7), 1481-1486 (1998)]에서 기술된 바와 같이 특이적 ELISA 분석으로 검출한다.
바람직한 화합물은 IC50이 0.1μM(무-세포 분석) 미만을 나타냈다. 다음 표 1에는 γ-세크레타제 저해에 대한 일부 데이타가 기재되어 있다:
Figure 112008009207381-pat00016
화학식 1의 화합물 및 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 약제로서, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용할 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들어 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁액의 형태로 투여할 수 있다. 그러나, 직장으로, 예를 들어 좌약의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로도 투여할 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학 제제의 제조를 위해서 약학적으로 불활성, 무기 또는 유기 담체로 가공할 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 예를 들어, 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이지만; 활성 물질의 특성에 따라서 통상적으로 담체가 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 요구되지 않는다. 용액 및 시럽을 제조하기 위한 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전환 당, 수크로스 등이다. 좌약용으로 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
추가로, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 다양하게 하기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한 이들은 여전히 기타 치료학적으로 유효한 다양한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 불활성을 띠는 담체를 함유하는 약제 뿐만 아니라, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 필요하다면 하나 이상의 기타 치료적으로 유효한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성을 띠는 담체와 함께 생약 투여 형태로 제형화하는 단계를 포함하는, 상기 약제의 제조 방법 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따라서, 화학식 1의 화합물 뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 γ-세크레타제의 저해에 기초하여 치료하는 질병, 예컨대 알츠하이머병의 조절 또는 예방에 유용하다.
투여량은 광범위한 범위 내에서 다양할 수 있고 물론 각각의 특별한 경우에 개별적인 요건에 따라 조정해야 한다. 경구 투여의 경우, 성인 투여량은 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 상응하는 양이 1일당 약 0.01mg 내지 약 1000mg으로 다양할 수 있다. 1일 투여량을 단회 투여 또는 분할 투여로 투여할 수 있고 추가로, 이 상한은 이것이 필요한 조치라고 관찰될 때에는 초과할 수 있다.
정제 제형(습윤 과립화 )
Figure 112008009207381-pat00017
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조한다.
3. 적합한 분쇄 장치를 통하여 과립을 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고 3분동안 혼합하고; 적합한 프레스로 압착한다.
캡슐 제형
Figure 112008009207381-pat00018
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5을 첨가하고 3분동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충진한다.
다음 제조 및 실시예는 본 발명을 설명하지만 그의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1
벤질- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀 -7- 일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00019
(a) (S)-2- 하이드록시 -N-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드
하이드록시벤조트라이아졸(344mg, 2.55mmol), 다이아이소프로필에틸아민(659mg, 5.1mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(488mg, 2.55mmol)를 THF (7㎖)중 7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드(700mg, 2.55mmol) 및 L-(+)-락트산(252mg, 2.8mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 첨가하고 밤새도록 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 다이클로로메탄중에 채우고 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피 정제(실리카 겔, 다이클로로메탄/메탄올 = 1:0 내지 9:1)시켜 표제 화합물(820mg, 정량)을 백색의 고체로서 수득하였다.
(b) 벤질- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀 -7-일카바모일)-에틸 에스터
벤질아이소시아네이트(13.3mg, 0.1mmol)을 톨루올(1㎖)중 (S)-2-하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드(30mg,0. 1mmol)의 용액에 첨가하고 100℃로 1주일동안 가열하였다. 용매를 증 발시키고 잔류물을 DMF(0.5㎖)중에 용해시켰다. 표제 화합물(MS: m/e = 444.4(M+H+))(29mg, 67%)을 자동화된 분취형 HPLC(YMC 콤비프렙(CombiPrep) C18 칼럼 50 x 20mm, 6.0분동안 0.1% TFA(수성)중 용매 구배 5 내지 95% CH3CN, λ = 230nm, 유속 30㎖/분)로 상기 혼합물로부터 단리하였다.
실시예 2
o- 톨릴 - 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀 -7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00020
표제 화합물(MS: m/e = 444.4(M+H+))을 o-톨릴 아이소시아네이트로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 3
(4- 플루오로 - 페닐 )- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00021
표제 화합물(MS: m/e = 448.3(M+H+))을 4-플루오로페닐 아이소시아네이트로 부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 4
(3- 플루오로 - 페닐 )- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00022
표제 화합물(MS: m/e = 448.3(M+H+))을 3-플루오로페닐 아이소시아네이트로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 5
티오펜-2-일- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00023
표제 화합물(MS: m/e = 436.3(M+H+))을 2-싸이에닐 아이소시아네이트로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 6
에틸- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀 -7- 일 카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00024
톨루올(1㎖)중 (S)-2-하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드(30mg, 0.09mmol), 4-나이트로페닐 클로로포르메이트(19mg, 0.09mmol) 및 트라이에틸아민(20㎕)의 용액을 밤새도록 실온에서 진탕하였다. 에틸아민 하이드로클로라이드(7.9mg, 0.1mmol) 첨가하고 혼합물을 다시 밤새도록 실온에서 진탕하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DMF(0.5㎖)중에 용해시켰다. 표제 화합물(MS: m/e = 382.3(M+H+))(11mg, 30%)을 자동화된 분취형 HPLC(YMC 콤비프렙(CombiPrep) C18 칼럼 50 x 20mm, 6.0분동안 0.1% TFA(수성)중 용매 구배 5 내지 95% CH3CN, λ = 230nm, 유속 30㎖/분)로 상기 혼합물로부터 단리하였다.
실시예 7
(2- 메톡시 -에틸)- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00025
표제 화합물(MS: m/e = 412.3(M+H+))을 2-메톡시에틸아민으로부터 실시예 6 과 유사하게 제조하였다.
실시예 8
프로필- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀 -7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00026
표제 화합물(MS: m/e = 396.4(M+H+))을 프로필아민으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 9
사이클로프로필메틸 - 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00027
표제 화합물(MS: m/e = 408.4(M+H+))을 아미노메틸사이클로프로판으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 10
(2- 메틸설판일 -에틸)- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00028
표제 화합물(MS: m/e = 428. 5(M+H+))을 2-(메틸티오) 에틸아민으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 11
(3- 메톡시 -프로필)- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00029
표제 화합물(MS: m/e = 426.4(M+H+))을 3-메톡시프로필아민으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 12
사이클로프로필 - 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀- 7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00030
표제 화합물(MS: m/e = 394.3(M+H+))을 사이클로프로필아민으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 13
아이소프로필 - 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00031
표제 화합물(MS: m/e = 396.4(M+H+))을 아이소프로필아민으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 14
(2- 플루오로 -에틸)- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00032
표제 화합물(MS: m/e = 400.5(M+H+))을 2-플루오로에틸아민 하이드로클로라이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 15
(4- 플루오로 -벤질)- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00033
표제 화합물(MS: m/e = 462.3(M+H+))을 4-플루오로벤질아민으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 16
(2- 플루오로 -벤질)- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00034
표제 화합물(MS: m/e = 462.3(M+H+))을 2-플루오로벤질아민으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 17
(2,5- 다이플루오로 -벤질)- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00035
표제 화합물(MS: m/e = 479.17(M+H+))을 2,5-다이플루오로벤질아민으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 18
(2,3- 다이플루오로 -벤질)- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00036
표제 화합물(MS: m/e = 480.4(M+H+))을 2,3-다이플루오로벤질아민으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 19
[2-(3- 플루오로 - 페닐 )-에틸]- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00037
표제 화합물(MS: m/e = 476.3(M+H+))을 3-플루오로펜에틸아민으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 20
(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00038
표제 화합물(MS: m/e = 436.4(M+H+))을 2,2,2-트라이플루오로에틸아민으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 21
(3,5- 다이플루오로 -벤질)- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00039
표제 화합물(MS: m/e = 480.4(M+H+))을 3,5-다이플루오로벤질아민로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 22
(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -프로필)- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00040
표제 화합물(MS: m/e =486.4(M+H+))을 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 23
(2- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00041
표제 화합물(MS: m/e = 512.3(M+H+))을 2-(트라이플루오로메틸) 벤질아민으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 24
(2- 클로로 -벤질)- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00042
표제 화합물(MS: m/e = 478. 1(M+H+))을 2-클로로벤질아민으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 25
(2- 메틸 -벤질)- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00043
표제 화합물(MS: m/e = 458.3(M+H+))을 2-메틸벤질아민으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 26
(2- 메톡시 -벤질)- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00044
표제 화합물(MS: m/e = 474.2(M+H+))을 2-메톡시벤질아민으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 27
(2,4- 다이플루오로 -벤질)- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00045
표제 화합물(MS: m/e = 480.2(M+H+))을 2,4-다이플루오로벤질아민으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 28
(3,4- 다이플루오로 -벤질)- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00046
표제 화합물(MS: m/e = 480.2(M+H+))을 3,4-다이플루오로벤질아민으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 29
(2,3,5- 트라이플루오로 -벤질)- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00047
표제 화합물(MS: m/e = 498.2(M+H+))을 2,3,5-트라이플루오로벤질아민으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 30
(2,3,6- 트라이플루오로 -벤질)- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00048
표제 화합물(MS: m/e = 498.2(M+H+))을 2,3,6-트라이플루오로벤질아민으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 31
(2- 플루오로 -5- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로-SH-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00049
표제 화합물(MS: m/e = 530.1(M+H+))을 2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸) 벤질아민으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 32
(2,6- 다이플루오로 -벤질)- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00050
표제 화합물(MS: m/e = 480.2(M+H+))을 2,6-다이플루오로벤질아민으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 33
((R)-1- 페닐 -에틸)- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00051
표제 화합물(MS: m/e = 458.3(M+H+))을 (R)-1-페닐에틸아민으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 34
((S)-1- 페닐 -에틸)- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00052
표제 화합물(MS: m/e = 458.3(M+H+))을 (S)-1-페닐에틸아민으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 35
벤질- 메틸 - 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀 -7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00053
표제 화합물(MS: m/e = 458.2(M+H+))을 N-메틸벤질아민으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 36
(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -프로필)- 카밤산 (R)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00054
표제 화합물(MS: m/e = 486.2(M+H+))을 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민 및 (S)-2-하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드로부터 실시예 6에 유사하게 제조하였다. 후자를 (S)-2-하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7--일)-프로피온아마이드(실시예 1, 단계 a)에 유사하게 D-(-)-락트산으로부터 수득하였다.
실시예 37
(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -프로필)- 카밤산 3- 메틸 -(S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-뷰틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00055
표제 화합물(MS: m/e = 518.5(M+H+))을 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민 및 (S)-2-하이드록시-4-메틸-펜탄산 (5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다. 후자를 (S)-2-하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드(실시예 1, 단계 a)에 유사하게 (S)-2-하이드록시-4메틸-펜탄산으로부터 수득하였다.
실시예 38
벤질- 카밤산3 - 메틸 -(S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제 핀-7-일카바모일)-뷰틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00056
표제 화합물(MS: m/e = 484.4(M+H+))을 벤질아민으로부터 실시예 37에 유사하게 제조하였다.
실시예 39
(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -프로필)- 카밤산 2- 플루오로 -1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00057
표제 화합물(MS: m/e = 504.1(M+H+))을 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민 및 3-플루오로-2-하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다. 후자를 (S)-2-하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드(실시예 1, 단계 a)에 유사하게 3-플루오로 락트산으로부터 수득하였다.
실시예 40
(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -프로필)- 카밤산 1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-프로필 에스터
Figure 112008009207381-pat00058
표제 화합물(MS: m/e = 500.2(M+H+))을 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민 및 2-하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-뷰티르아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다. 후자를 (S)-2하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드(실시예 1, 단계 a)에 유사하게 2-하이드록시-뷰티르산으로부터 수득하였다.
실시예 41
(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -프로필)- 카밤산 2- 다이메틸아미노 -1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00059
표제 화합물(MS: m/e = 529.2(M+H+))을 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민 및 3-다이메틸아미노-2-하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다. 후자를 (S)-2-하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드(실시예 1, 단계 a)에 유사하게 3-다이메틸아미노-2-하이드록시-프로피온산으로부터 수득하였다.
실시예 42
사이클로프로필메틸 - 카밤산 (5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-메틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00060
표제 화합물(MS: m/e = 394.1(M+H+))을 사이클로프로필메틸아민 및 2-하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-아세트아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다. 후자를 (S)-2-하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드(실시예 1, 단계 a)에 유사하게 하이드록시-아세트산으로부터 수득하였다.
실시예 43
사이클로프로필메틸 - 카밤산 3- 메틸 -1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-뷰틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00061
표제 화합물(MS: m/e = 450.3(M+H+))을 사이클로프로필메틸아민 및 2-하이드록시-4-메틸-펜탄산 (5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다. 후자를 (S)-2-하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7일)-프로피온아마이드(실시예 1, 단계 a)에 유사하게 2-하이드록시-4-메틸-펜탄산으로부터 수득하였다.
실시예 44
사이클로프로필메틸 - 카밤산 (3,5- 다이플루오로 - 페닐 )-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-메틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00062
표제 화합물(MS: m/e = 506.2(M+H+))을 사이클로프로필메틸아민 및 2-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-아세트아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다. 후자를 (S)-2-하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제 핀-7-일)-프로피온아마이드(실시예 1, 단계 a)에 유사하게 (3,5-다이플루오로-페닐)-하이드록시-아세트산으로부터 수득하였다.
실시예 45
(1- 트라이플루오로메틸 - 사이클로프로필메틸 )- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00063
표제 화합물(MS: m/e = 476.4(M+H+))을 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필메틸아민으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 46
(4,4,4- 트라이플루오로 - 뷰틸 )- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00064
표제 화합물(MS: m/e = 464.5(M+H+))을 4,4,4-트라이플루오로-뷰틸아민으로 부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 47
(3,3,4,4- 테트라플루오로 - 뷰틸 )- 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00065
표제 화합물(MS: m/e = 482.5(M+H+))을 3,3,4,4-테트라플루오로-뷰틸아민으로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 48
(3,3,4,4- 테트라플루오로 - 뷰틸 )- 카밤산 1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-프로필 에스터
Figure 112008009207381-pat00066
표제 화합물(MS: m/e = 496.5(M+H+))을 3,3,4,4-테트라플루오로-뷰틸아민 및 2-하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)- 뷰티르아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다. 후자를 (S)-2-하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드(실시예 1, 단계 a)에 유사하게 하이드록시뷰티르산으로부터 수득하였다.
실시예 49
(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)- 카밤산1 -(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-프로필 에스터
Figure 112008009207381-pat00067
표제 화합물(MS: m/e = 450.6(M+H+))을 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민 및 2-하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-뷰티르아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다. 후자를 (S)-2하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드(실시예 1, 단계 a)에 유사하게 하이드록시뷰티르산으로부터 수득하였다.
실시예 50
(3,3,4,4- 테트라플루오로 - 뷰틸 )- 카밤산 2- 플루오로 -1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00068
표제 화합물(MS: m/e = 500.5(M+H+))을 3,3,4,4-테트라플루오로-뷰틸아민 및 3-플루오로-2-하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다. 후자를 (S)-2-하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드(실시예 1, 단계 a)에 유사하게 3-플루오로-락트산으로부터 수득하였다.
실시예 51
(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)- 카밤산 2- 플루오로 -1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00069
표제 화합물(MS: m/e = 454.5(M+H+))을 2,2,2-트라이플루오로-에틸 및 3-플 루오로-2-하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다. 후자를 (S)-2-하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드(실시예 1, 단계 a)에 유사하게 3-플루오로-락트산으로부터 수득하였다.
실시예 52
(1- 트라이플루오로메틸 - 사이클로프로필메틸 )- 카밤산 2- 플루오로 -1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00070
표제 화합물(MS: m/e = 494.5(M+H+))을 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필메틸아민 및 3-플루오로-2-하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다. 후자를 (S)-2-하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드(실시예 1, 단계 a)에 유사하게 3-플루오로-락트산으로부터 수득하였다.
실시예 53
(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -프로필)- 카밤산 (S)-1-((S)-1- 사이클로프로필메틸 -5- 메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00071
(a) ((S)-1- 사이클로프로필메틸 -2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산t-뷰틸 에스터
테트라하이드로퓨란 10㎖중 (S)-(2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터 0.6g(2.2mmol)의 용액에 -75℃에서 리튬 비스(트라이메틸실릴) 아마이드 용액(1M 테트라하이드로퓨란중 2.2㎖(2.2mmol))을 첨가하였다. 30분동안 -75℃에서 교반한 후, 혼합물을 실온에 도달하게 하고 브로모메틸-사이클로프로판 0.35g(2.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간동안 실온에서 교반하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 1M NaHS04 용액과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 합한 유기 층을 물로 재-추출하고 건조하여(MgS04) ((S)-1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터 0.285g(40%)을 수득하였다.
(b) (S)-3-아미노-1- 사이클로프로필 -5- 메틸 -1,3,4,5- 테트라하이드로 - 벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온
다이메틸포름아마이드(3.5㎖)중 ((S)-1-사이클로프로필메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터 0.35g(1mmol)에 탄산 칼륨 0.36g(3.0mmol) 및 메틸 요오다이드 0.37g(3mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 물(10㎖)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(각각 10㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgS04) 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)시켜 백색의 고체 0.33g(72%)을 수득하였다. 상기 화합물을 다이클로로메탄 2㎖ 및 트라이플루오로아세트산 2㎖의 혼합물중에 용해시키고 2.5시간동안 실온에서 교반하였다. 후처리를 위해서 혼합물을 진공에서 농축한 후, 다이클로로메탄 첨가하고 혼합물을 중탄산 나트륨 용액으로 추출하였다. 유기 층을 건조하고(MgS04) 증발시켜 (S)-3-아미노-1-사이클로프로필-5-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][l,4]다이아제핀-2-온 0.22g을 수득하였다.
(c) (S)-N-((S)-1- 사이클로프로필메틸 -5- 메틸 -2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-하이드록시-프로피온아마이드
하이드록시벤조트라이아졸(121mg, 1mmol), 디아이소프로필에틸아민 (232mg, 2mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(172mg, 1mmol)을 THF(2㎖)중 (S)-3-아미노-1-사이클로프로필-5-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온(220mg, 1mmol) 및 L-(+)-락트산(81mg, 1mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 첨가하고 밤새도록 실온에서 교반하였다. 용매를 증 발시키고, 잔류물을 다이클로로메탄으로 채우고 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고 증발시켰다. 크로마토그래피 정제(실리카 겔, 다이클로로메탄/메탄올 = 1:0 내지 9:1)시켜 표제 화합물(347mg, 정량)을 백색의 고체로서 수득하였다.
(d) (2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -프로필)- 카밤산 (S)-1-((S)-1- 사이클로프로필메틸 -5-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바모일)-에틸 에스터
표제 화합물(MS: m/e = 493.3(M+H+))을 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민 and(S)-N-((S)-1-사이클로프로필메틸-5-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-하이드록시-프로피온아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 54
(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)- 카밤산 (S)-1-((S)-1- 사이클로프로필메틸 -5- 메틸 -2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00072
표제 화합물(MS: m/e = 483.3(M+H+))을 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민으로 부터 실시예 56과 유사하게 제조하였다.
실시예 55
(1- 트라이플루오로메틸 - 사이클로프로필메틸 )- 카밤산 (S)-1-((S)-1- 사이클로프로필메틸-5-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00073
표제 화합물(MS: m/e = 443.1(M+H+))을 1-트라이플루오로메틸-사이클로프로필메틸아민으로부터 실시예 56과 유사하게 제조하였다.
실시예 56
(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -프로필)- 카밤산 (S)-1-((S)-5- 벤조일 -1- 메틸 -2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][l,4]다이아제핀-3-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00074
(a) (S)-(-1- 메틸 -2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[b][1,4]다이아제핀 -3-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터
테트라하이드로퓨란 80㎖중 (S)-(2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤 조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터 5.0g(18mmol)의 용액에 -75℃에서 리튬 비스(트라이메틸실릴) 아마이드 용액(1M 테트라하이드로퓨란중) 18㎖(18mmol)을 첨가하였다. 30분동안 -75℃에서 교반한 후, 혼합물을 실온에 도달하게 하고 메틸 요오다이드 3.07g(21.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간동안 실온에서 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 1M NaHS04 용액과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 합한 유기 층을 물로 재추출하고 건조하였다(MgSO4). 용매를 증발시킨 후, (S)-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터를 다음 단계를 위해 충분한 순도를 수득하였다.
(b) (S)-(5- 벤조일 -1- 메틸 -2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터
(S)-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터(260mg, 0.55mmol), 트라이에틸아민(111mg, 1.1mmol) 및 벤조일 클로라이드(93mg, 0.66mmol)를 다이클로로메탄(2㎖)중에 용해시키고 밤새도록 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 HCl(1N) 상에 쏟아붓고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3(1N)로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. (S)-(5-벤조일-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터를 다음 단계를 위해 충분한 순도를 수득하였다.
(c) (S)-3-아미노-5- 벤조일 -1- 메틸 -1,3,4,5- 테트라하이드로 - 벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온
(S)-(5-벤조일-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터(260mg, 0.66mmol)를 트라이플루오로아세트산 및 다이클로로메탄(1:1, 2㎖)의 혼합물중에 2.5시간동안 용해시켰다. 휘발성 부분의 증발시, (S)-3-아미노-5-벤조일-1-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온을 다음 단계를 위해 충분한 순도를 수득하였다.
(d) (2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -프로필)- 카밤산 (S)-1-((S)-5- 벤조일 -1- 메틸 -2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바모일)-에틸 에스터
표제 화합물(MS: m/e = 543.2(M+H+))을 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민 및 N-((S)-5-벤조일-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-(S)-2-하이드록시-프로피온아마이드로부터 실시예 53에 유사하게 제조하였다. 후자를 (S)-2-하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드(실시예 1, 단계 a)에 유사하게 (S)-3-아미노-5-벤조일-1-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온으로부터 제조하였다.
실시예 57
Figure 112008009207381-pat00075
(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -프로필)- 카밤산 (S)-1-((S)-5-아세틸-1- 메틸 -2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바모일)-에틸 에스터
(a) ((S)-5-아세틸-1- 메틸 -2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)카밤산 t-뷰틸 에스터
실시예 56 (b)에 기술된 바와 유사한 방식으로, (S)-(1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터[실시예 56 (a)]를 아세트산 무수물로 아실화하여 표제 화합물을 백색의 고체로서(MS: m/e =334 (M+H)+) 수득하였다.
(b) (S)-5-아세틸-3-아미노-1- 메틸 -1,3,4,5- 테트라하이드로 - 벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 하이드로클로라이드
실시예 56 (c)에 기술된 바와 유사한 방식으로, ((S)-5-아세틸-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터의 t-뷰톡시카보닐 기를 절단하여 표제 화합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하는 밝은 황색의 고체로서(MS: m/e =234 (M+H+)) 수득하였다.
(c) (S)-N-((S)-5-아세틸-1- 메틸 -2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1H- 벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-하이드록시-프로피온아마이드
실시예 53 (c)에 기술된 바와 유사한 방식으로, (S)-5-아세틸-3-아미노-1-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온 하이드로클로라이드를 L-(+)-락트산으로 축합하여 표제 화합물을 황색의 발포체로서(MS: m/e =306 (M+H+)) 수득하였다.
(d) (2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -프로필)- 카밤산 (S)-1-((S)-5-아세틸-1- 메틸 -2-옥소- 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바모일-에틸 에스터
피리딘 1.5㎖중 (S)-N-((S)-5-아세틸-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-2-하이드록시-프로피온아마이드 50mg(0.16mmol)의 용액을 4-나이트로페닐 클로로포르메이트 39mg(0.18mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 후처리를 위해서, 용매를 증발시키고 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트의 3:1 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하였다. 카본산(S)-1-((S)-5-아세틸-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바모일)-에틸 에스터 4-나이트로-페닐 에스터(MS: m/e =488 (M+NH4)+) 31mg(40% 이론치)을 수득하였다. 에스터를 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필아민 0.7㎖로 처리하고 혼합물을 실온에서 36시간동안 교반하였다. 후처리를 위해서, 에틸 아세테이트 3㎖을 첨가하고 용액을 탄산 나트륨의 포화 용액 및 염화 나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 정제를 위해서, 조질의 생성물을 용리액으로서 다이클로로메탄 및 메탄올의 98:2-혼합물 내지 95:5-혼합물의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물 12mg(38% 이론치)을 백색의 고체로서(MS: m/e =498(M+NH4)+) 수득하였다.
실시예 58
(2,3,5- 트라이플루오로 -벤질)- 카밤산 (S)-1-((S)-5-아세틸-1- 메틸 -2-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00076
실시예 57 (d)에 기술된 바와 유사한 방식으로, 다이옥산중 카본산 (S)-1-((S)-5-아세틸-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바모일)-에틸 에스터 4-나이트로-페닐 에스터를 2,3,5-트라이플루오로-벤질아민으로 아미노분해하여 표제 화합물을 밝은 황색의 고체로서(MS: m/e =510(M+NH4)+) 수득하였다.
실시예 59
Figure 112008009207381-pat00077
(S)-5- 메틸 -4-옥소-3-[(S)-2-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 - 프로필카바모일옥시 )- 프로피오닐아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터
(a) (S)-3-t- 뷰톡시카보닐아미노 -5- 메틸 -4-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 - 벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터
N,N-다이메틸포름아마이드 10㎖중 (S)-(l-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드 로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터[실시예 56 a)] 350mg(1.2mmol)의 용액을 연속적으로 고체 이산화 탄소 약 1g, 브로모메틸-사이클로프로판 237mg(1.7mmol) 및 탄산 세슘 626mg(1.9mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 플라스크내에 80℃에서 주말동안 교반하였다. 후처리를 위해서, 용매를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 30㎖ 및 물 10㎖의 혼합물에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 정제를 위해서, 조질의 화합물을 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트의 3:1 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. (S)-3-t-뷰톡시카보닐아미노-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터 410mg(87% 이론치)을 백색의 검으로서(MS: m/e =579(M+OAc)+) 수득하였다.
(b) (S)-3-아미노-5- 메틸 -4-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로 - 벤조[b][1,4]다이아제핀 -1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터 하이드로클로라이드
실시예 56 (c)에 기술된 바와 유사한 방식으로, (S)-3-t-뷰톡시카보닐아미노-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터의 t-뷰톡시-카보닐 기를 절단하여 표제 화합물을 밝은 황색의 발포체로서 수득하였다.
(c) (3S)-((2S)- 하이드록시 - 프로피오닐아미노 )-5- 메틸 -4-옥소-2,3,4,5- 테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터
실시예 53 (c)에 기술된 바와 유사한 방식으로, (S)-3-아미노-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터 하이드로클로라이드를 L-(+)-락트산과 축합하여 표제 화합물을 밝은 황색의 발포체로서(MS: m/e =362(M+H)+) 수득하였다.
(d) (S)-5- 메틸 -4-옥소-3-[(S)-2-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 - 프로필카바모일옥시 )- 프로피오닐아미노-1-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터
실시예 57 (d)에 기술된 바와 유사한 방식으로, (3S)-((2S)-하이드록시-프로피오닐아미노)-5-메틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터를 4-나이트로페닐 클로로포르메이트와 축합하여 (S)-5-메틸-3-[(S)-2-(4-나이트로-펜옥시카보닐옥시)-프로피오닐아미노]-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터[MS: m/e = 544(M+NH4)+]를 수득하였다. 그 결과, 2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필아민의 아미노분해에 의해 표제 화합물을 백색의 발포체로서(MS: m/e =554(M+NH4)+) 수득하였다.
실시예 60
(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -프로필)- 카밤산 (S)-1-[(S)-5-( 사이클로프로필메틸 - 카바모일)-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1, 4]다이아제핀-3-카바모일]-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00078
(a) [(S)-2-옥소-1-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-2,3,4,5- 테트라하이드로 - 벤조[b][1,4]다이아제핀-3-카밤산 t-뷰틸 에스터 !RO4898946-000!
실시예 53 (a)에 기술된 바와 유사한 방식으로, (S)-(2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일)-카밤산 t-뷰틸 에스터를 (2,2,2-트라이플루오로 트라이플레이트로 알킬화하여 용리액으로서 다이클로로메탄 및 메탄올의 99:1 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후 표제 화합물을 백색의 발포체로서(MS: m/e =360(M+H)+) 수득하였다.
(b) (S)-3-아미노-1-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-1,3,4,5- 테트라하이드로 - 벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온
실시예 53 (b)에 기술된 바와 유사한 방식으로, [(S)-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-카밤산 t-뷰틸 에스터의 t-뷰톡시-카보닐 기를 절단하여 표제 화합물을 밝은 황색의 고체로서(MS: m/e =260(M+H)+) 수득하였다.
(c) (3S)-[(2S)- 하이드록시 ]-N-[2-옥소-1-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-2,3,4,5- 테 트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-프로피온아마이드
실시예 53 (c)에 기술된 바와 유사한 방식으로, (S)-3-아미노-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온을 L-(+)-락트산과 축합하여 표제 화합물을 황색의 고체로서(MS: m/e =332 (M+H)+) 수득하였다.
(d) 4-옥소-(3S)-[(2S)-(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 - 프로필카바모일옥시 )- 프로피오닐아미노]-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 4-나이트로-페닐 에스터
실시예 57 (d)에 기술된 바와 유사한 방식으로, 4-나이트로페닐 클로로포르메이트 과량을 (3S)-[(2S)-하이드록시]-N-[2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일]-프로피온아마이드와 반응시켜 중간체 (3S)-[(2S)-(4-나이트로-펜옥시카보닐옥시)-프로피오닐아미노]-4-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 4-나이트로-페닐 에스터를 수득하고 이후에 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민을 표제 화합물로 변환시켜 백색의 고체로서(MS: m/e =689(M+NH4)+)로 수득하였다.
(e) (2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -프로필)- 카밤산 (S)-1-[(S)-5-( 사이클로프로필메틸 - 카바모일)-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[1,4]다이아제핀-3-일카바모일)-에틸 에스터
다이옥산 0.5㎖용액중 4-옥소-(3S)-[(2S)-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필카바모일옥시)-프로피오닐아미노]-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 4-나이트로-페닐 에스터 46mg(0.07mmol)의 용액을 실온에서 아미노메틸-사이클로프로판 0.3㎖로 처리하였다. 혼합물을 2.5시간동안 교반한 후, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 다이클로로메탄 및 메탄올의 98:2-혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물 6mg(15% 이론치)을 백색의 고체로서(MS: m/e =604(M+H+)) 수득하였다.
실시예 61
(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -프로필)- 카밤산 (S)-1-((S)-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00079
(a) (-)-(S)-2- 하이드록시 -N-((S)-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드
표제 화합물(MS: m/e = 311.3(M+H+))을 (-)-(S)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드 및 L-(+)-락트산으로부터 실시예 1 (a) 에 유사하게 제조하였다.
(b) (2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -프로필)- 카밤산 (S)-1-((S)-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
표제 화합물(MS: m/e = 486.4(M+H+))을 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민 및 (-)-(S)-2-하이드록시-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 62
(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -프로필)- 카밤산 (S)-1-((R)-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00080
(a) (+)-(S)-2- 하이드록시 -N-((R)-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드
표제 화합물(MS: m/e = 311.3(M+H+))을 실시예 1 (a)에 유사하게 (+)-(R)-7-아미노-5-메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 하이드로클로라이드 및 L-(+)-락트산으로부터 제조하였다.
(b) (2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -프로필)- 카밤산 (S)-1-((R)-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
표제 화합물(MS: m/e = 486.4(M+H+))을 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민 및 (+)-(S)-2-하이드록시-N-((R)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 63
(3,3,3- 트라이플루오로 -프로필)- 카밤산 (S)-1-((S)-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00081
표제 화합물(MS: m/e = 450.4(M+H+))을 3,3,3-트라이플루오로프로필아민 및 (-)-(S)-2-하이드록시-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 64
(3,3,4,4,4- 펜타플루오로 - 뷰틸 )- 카밤산 (S)-1-((S)-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00082
표제 화합물(MS: m/e = 500.4(M+H+))을 3,3,4,4,4-펜타플루오로뷰틸아민 및 (-)-(S)-2-하이드록시-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 65
(2,2,3,3,4,4,4- 헵타플루오로 - 뷰틸 )- 카밤산 (S)-1-((S)-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00083
표제 화합물(MS: m/e = 536(M+H+))을 (2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-뷰틸)-아민 및 (-)-(S)-2-하이드록시-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 66
(3,3,4,4,5,5,6,6,6- 노나플루오로 -2- 하이드록시 - 헥실 ) 카밤산 1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00084
표제 화합물(MS: m/e = 616(M+H+))을 1-아미노-3,3,4,4,5,5,6,6,6-노나플루오로-헥산-2-올 및 (-)-(S)-2-하이드록시-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 67
(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8- 펜타데카플루오로 - 옥틸 )- 카밤산 (S)-1-((S)-5- 메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00085
표제 화합물(MS: m/e = 736(M+H+))을 (2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-펜타데카플루오로-옥틸)-아민 및 (-)-(S)-2-하이드록시-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 68
(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)- 카밤산 (S)-1-((S)-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00086
표제 화합물(MS: m/e = 436.5(M+H+))을 2,2,2-트라이플루오로에틸아민 및 (-)-(S)-2-하이드록시-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 69
(4,4,4- 트라이플루오로 - 뷰틸 )- 카밤산 (S)-1-((S)-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00087
표제 화합물(MS: m/e = 464.5(M+H+))을 4,4,4-트라이플루오로-뷰틸아민 및 (-)-(S)-2-하이드록시-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 70
(3,3,4,4- 테트라플루오로 - 뷰틸 )- 카밤산 (S)-1-((S)-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00088
표제 화합물(MS: m/e = 482.6(M+H+))을 3,3,4,4-테트라플루오로-뷰틸아민 및 (-)-(S)-2-하이드록시-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 71
프로필- 카밤산 (S)-1-((S)-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00089
표제 화합물(MS: m/e = 396.4(M+H+))을 프로필아민 및 (-)-(S)-2-하이드록시-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 72
펜틸 - 카밤산 (S)-1-((S)-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀 -7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00090
표제 화합물(MS: m/e = 424(M+H+))을 n-펜틸아민 및 (-)-(S)-2-하이드록시-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 73
(3,3- 다이메틸 - 뷰틸 )- 카밤산 (S)-1-((S)-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00091
표제 화합물(MS: m/e = 438(M+H+))을 (3,3-다이메틸-뷰틸)-아민 및 (-)-(S)-2-하이드록시-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 74
((E)- 뷰트 -2- 에닐 )- 카밤산 (S)-1-((S)-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00092
표제 화합물(MS: m/e = 408(M+H+))을 크로틸아민 및 (-)-(S)-2-하이드록시-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 75
((E)-3,7- 다이메틸 - 옥타 -2,6- 다이에닐 )- 카밤산 (S)-1-((S)-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00093
표제 화합물(MS: m/e = 490(M+H+))을 (E)-3,7-다이메틸-옥타-2,6-다이에닐아민 및 (-)-(S)-2-하이드록시-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 76
(2- 메톡시 -에틸)- 카밤산 (S)-1-((S)-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00094
표제 화합물(MS: m/e = 412.5(M+H+))을 2-메톡시에틸아민 및 (-)-(S)-2-하이드록시-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 77
(3- 메톡시 -프로필)- 카밤산 (S)-1-((S)-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00095
표제 화합물(MS: m/e= 426.5(M+H+))을 3-메톡시프로필아민 및 (-)-(S)-2-하이드록시-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 78
(2- 트라이메틸실란일 -에틸)- 카밤산 (S)-1-((S)-5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00096
표제 화합물(MS: m/e = 454.5(M+H+))을 2-트라이메틸실란일-에틸아민 및 (-)-(S)-2-하이드록시-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드로부터 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
실시예 79
페닐 - 카밤산 (S)-1-(5- 메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀 -7- 일카바모일)-에틸 에스터
표제 화합물(MS: m/e = 430.3(M+H+))을 페닐아이소시아네이트 및 (S)-2-하이드록시-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 80
(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -프로필)- 카밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00097
(a) 5-(4- 메톡시 -벤질)-5H,7H- 다이벤조[b,d]아제핀 -6-온
다이메틸포름아마이드 15㎖중 5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 0.82g(4mmol)의 용액에 실온에서 55% 오일중 수소화 나트륨 0.20g(5mmol)을 첨가하였다. 30분동안 실온에서 교반한 후, p-메톡시벤질 클로라이드 0.75g(5mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간동안 교반을 지속하였다. 후처리를 위하여 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 유기 층을 1N 염산으로 재추출하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 층을 건조하고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 정제(헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)시켜 5-(4-메톡시벤질)-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 1.175g(91%)을 무색의 오일로서(MS: m/e = 330.4(M+H+)) 수득하였다.
(b) ( RS )-7-아미노-5-(4- 메톡시 -벤질)-5H,7H- 다이벤조[b,d]아제핀 -6-온
톨루엔 15㎖중 5-(4-메톡시벤질)-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 1.15g(3.5mmol)의 용액에 아질산 아이소아밀 0.836g(7mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(0.5M 톨루엔중) 21.4㎖(10.5mmol)의 용액을 천천히 첨가하고 교반을 2시간동안 이 온도에서 지속하였다. 황산수소나트륨 용액을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 재추출하고 건조하였다(MgS04). 용매를 증발시킨 후, 고체를 수득하고, 칼럼 크로마토그래피 정제(다이클로로메탄/메탄올 = 95:5)시켜 옥심 1.03g(81%)을 수득하였다. 상기 화합물을 에탄올(5㎖)중에 용해시키고 2N 염산 1.5㎖을 첨가하였다. 탄소(10%, 데구사(Degussa) 1835, 100 mg)상 팔라듐을 첨가 하고 혼합물을 수소 압력 5바에서 24시간동안 실온에서 수소화하였다. 촉매를 여거하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(5㎖)과 4N 염산(2㎖)에 분배시켰다. 수성 용액을 분리하고 수산화 나트륨으로 염기성 pH를 조정하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 건조한(MgS04) 후 에틸 아세테이트를 증발시켜 표제 화합물 0.8g(63%)을 백색의 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 345.3(M+H+).
(c) (S)-7-아미노-5-(4- 메톡시 -벤질)-5H,7H- 다이벤조[b,d]아제핀 -6-온
용리액으로서 아이소프로판올 및 헵탄 1:3-혼합물을 사용하여 키랄팩 AD 상에서 크로마토그래피에 의해 라세미성 (RS)-7-아미노-5-(4-메톡시-벤질)-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 분리하여 (S)-7-아미노-5-(4-메톡시-벤질)-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온([α]589 = -146o(1% CHCl3중) 및 (R)-7-아미노-5-(4-메톡시-벤질)-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온([α]589 = +148o(1% CHCl3중)을 수득하였다.
(d) (S)-7-아미노-5H,7H- 다이벤조[b,d]아제핀 -6-온
다이클로로메탄 38㎖중 (S)-7-아미노-5-(4-메톡시-벤질)-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 0.55g(1.6mmol), 트라이플루오로아세트산 3.74㎖(50mmol) 및 트라이플루오로메탄설폰산 1.4㎖(16mmol)을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 중탄산 나트륨 수용액/에틸 아세테이트로 추출한 다음 에틸아세테이트/메탄올(100에서 95/0에서 5)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (S)-7-아미노-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 0.35g(96%)을 오렌지색의 고체로서(MS: m/e: 225.4(M+H+)) 수득하였다.
(e) (S)-2- 하이드록시 -N-((S)-6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀 -7-일)-프로피온아마이드
테트라하이드로퓨란 8㎖중 (S)-7-아미노-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 0.20g(0.9mmol)을 0℃에서 L-락트산 0.09g(0.99mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물 0.14g(0.9mmol), N-에틸디아이소프로필아민 314㎕(1.8mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드 0.18g(0.9mmol)로 처리하였다. 실온에서 밤새도록 혼합물을 1N 수성 염산/에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트/사이클로헥산(0에서 100/100에서 0)으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 정제시켜 (S)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드 0.19g(70%)을 백색의 고체로서(MS: m/e: 297.1(M+H+)) 수득하였다.
(f) 카본산 4-나이트로- 페닐 에스터(S)-1-((S)-6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일-에틸 에스터
다이클로로메탄 5㎖중 (S)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드 0.17g(0.57mmol)을 피리딘 93㎕(1.15mmol) 및 4-나이트로페닐 클로로포르메이트 0.14g(0.69mmol)과 함께 실온에서 밤새도록 교반하였다. 에틸아세테이트/사이클로헥산(0에서 100/100에서 0)으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 카본산 4-나이트로-페닐 에스터(S)-1-((S)- 6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터 0.27mg(75%)을 백색의 고체로서(MS: m/e: 462.3(M+H+)) 수득하였다.
(g) (2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -프로필)- 카밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7- 다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
카본산 4-나이트로-페닐 에스터(S)-1-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터 0.12g(0.25mmol) 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민 543㎕을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다이클로로메탄/에틸아세테이트(100에서 0 내지 75에서 25)으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-카밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터 0.075g(63%)을 백색의 고체로서(MS: m/e: 472.1(M+H+), [α]589 = -76.4o(1% MeOH중)) 수득하였다.
실시예 81
(3,3,3- 트라이플루오로 -프로필)- 카밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00098
표제 화합물(MS: m/e = 436(M+H+))을 실시예 80(f) 및 (g)와 유사하게 3,3,3-트라이플루오로프로필아민 및 (S)-2-하이드록시-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-프로피온아마이드로부터 제조하였다.
실시예 82
(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -프로필)- 카밤산 (S)-1-((S)-5- 사이클로프로필메틸 -6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00099
(a) (S)-7-아미노-5- 사이클로프로필메틸 -5H,7H- 다이벤조[b,d]아제핀 -6-온
(RS)-7-아미노-5-사이클로프로필메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 용리액으로서 아이소프로판올 및 헵탄의 1:4-혼합물을 사용하여 키랄팩 AD 상에서 HPLC에 의해 분리하여 (S)-7-아미노-5-사이클로프로필메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온([α]589 = -162o(1% MeOH중)) 및 (R)-7-아미노-5-사이클로프로필메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온([α]589 = +163o(1% MeOH중))을 수득하였다.
(b) (S)-N-((S)-5- 사이클로프로필메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-하이드록시-프로피온아마이드
테트라하이드로퓨란 15㎖중 (S)-7-아미노-5-사이클로프로필메틸-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 0.47g(1.69mmol)의 용액을 0℃에서 L-락트산 0.17g(1.86mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물 0.26g(1.69mmol), N-에틸디아이소프로필아민 590㎕(3.38mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다 이이미드-하이드로클로리드 0.33g(1.69mmol)으로 처리하였다. 실온에서 밤새도록 교반한 후, 혼합물을 1N 수성 염산/에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트/사이클로헥산(0에서 100/100에서 0)으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 정제시켜 (S)-N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-하이드록시-프로피온아마이드 0.50g(84%)을 백색의 고체로서(MS: m/e = 351.4(M+H+), [α]589 = -131o(1% MeOH중)) 수득하였다.
(c) 카본산 (S)-1-((S)-5- 사이클로프로필메틸 -6-옥소-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터 4-나이트로-페닐 에스터
다이클로로메탄 15㎖중 (S)-N-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-2-하이드록시-프로피온아마이드 0.46g(1.32mmol)을 피리딘 213㎕(2.64mmol) 및 4-나이트로페닐 클로로포르메이트 0.33g(1.58mmol)과 함께 실온에서 밤새도록 교반하였다. 에틸아세테이트/사이클로헥산(0에서 100/100에서 0)으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 카본산(S)-1-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터 4-나이트로-페닐 에스터 0.63mg(92%)을 백색의 발포체로서(MS: m/e: 516.5(M+H+), [α]589 = -164o(0.94% MeOH중)) 수득하였다.
(d) (2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -프로필)- 카밤산 (S)-1-((S)-5- 사이클로프로필메틸 -6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터
카본산(S)-1-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤 조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터 4-나이트로-페닐 에스터 0.61g(1.18mmol) 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민 2.5㎖을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다이클로로메탄/에틸아세테이트(100에서 70/0에서 30)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-카밤산 (S)-1-((S)-5-사이클로프로필메틸-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일)-에틸 에스터 0.61g(98%)을 백색의 고체로서(MS : m/e: 526.0(M+H+), [α]589 = -94o(1.1% MeOH중))을 수득하였다.
실시예 83
(2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -프로필)- 카밤산 (S)-1-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2- 트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일]-에틸 에스터
Figure 112008009207381-pat00100
(a) 7-아미노-5-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-5H,7H- 다이벤조[b,d]아제핀 -6-온
라세미성 (RS)-7-아미노-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온을 용리액으로서 아이소프로판올 및 헵탄의 15:85-혼합물을 사용하여 키랄팩 AD 상에서 크로마토그래피 분리하여 (S)-7-아미노-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온([α]589 = -29o(1% CHCl3중)) 및 (R)-7-아미노-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온([α]589 = +26o(1% CHCl3중))을 수득하였다.
(b) (S)-2- 하이드록시 -N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-6,7- 다이하이드로 -5H- 다이벤조[b,d]아제핀 -7-일]- 프로피온아마이드
테트라하이드로퓨란 18㎖중 (S)-7-아미노-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-5H,7H-다이벤조[b,d]아제핀-6-온 0.26g(0.85mmol) 용액을 L-락트산 0.08g(0.94mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물 0.13g(0.85mmol), N-에틸다아이소프로필아민 297㎕(1.70mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-zkqhekdldlalem-하이드로클로리드 0.17g(0.85mmol)로 0℃에서 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 이 혼합물을 1N 수성 염산/에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트/헵탄(0에서 100/100에서 0)으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (S)-2-하이드록시-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-프로피온아마이드 0.22g(68%)을 회색의 고체로서(MS: m/e: 379.4(M+H+), [α]589 = -23o(1.1% CHCl3중)) 수득하였다.
(c) 카본산 4-나이트로- 페닐 에스터(S)-1-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일]-에틸 에스터
다이클로로메탄 5㎖중 (S)-2-하이드록시-N-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일]-프로피온아마이드 0.20g(0.53mmol)을 피리딘 85㎕(1.06mmol) 및 4-나이트로페닐 클로로포르메이트 0.13g(0.64mmol)과 함께 실온에서 밤새도록 교반하였다. 에틸아세테이트/사이클로헥산(0에서 100/100에서 0)으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 카본산 4-나이트로-페닐 에스터(S)-1-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일]-에틸 에스터 0.07mg(23%)을 백색의 고체로서(MS: m/e: 544.3(M+H+)) 수득하였다.
(d) (2,2,3,3,3- 펜타플루오로 -프로필)- 카밤산 (S)-1-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2- 트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일]-에틸 에스터
카본산 4-나이트로-페닐 에스터(S)-1-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일]-에틸 에스터 0.065g(0.12mmol) 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아민 0.26㎖를 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다이클로로메탄/에틸아세테이트(100에서 40/0에서 60)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-카밤산(S)-1-[(S)-6-옥소-5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일카바모일]-에틸 에스터 0.06g(86%)을 백색의 발포체로서(MS: m/e: 554.3(M+H+), [α]589 = -4.4o(0.75% CHCl3중)) 수득하였다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    화학식 1
    Figure 712008005746077-pat00101
    상기 식에서,
    R1은 -(CHR')q-페닐, -(CHR')q-나프틸 또는 -(CHR')q-티오페닐(이들은 치환되지 않거나, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, CF3 또는 할로겐으로 일-치환, 이-치환 또는 삼-치환된다), C1-10 알킬, C2-10 알케닐, -(CH2)n-Si(CH3)3, -(CH2)n-O-C1-10 알킬, -(CH2)n-S-C1-10 알킬, -(CH2)q-C3-7 사이클로알킬, -(CH2)n-[CH(OH)]m-(CF2)p-CHqF(3-q) 또는 -(CH2)n-CR2-CF3(이때, 2개의 R 라디칼은 탄소 원자와 함께 C3-7 사이클로알킬 고리를 형성한다)이고;
    R'는 수소 또는 C1-10 알킬이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    m은 0 또는 1이고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R2는 수소 또는 C1-10 알킬이고;
    R3은 수소, C1-10 알킬, -CH2CF2CF3, CH2CF3, (CH2)2CF3, CF3, CHF2, CH2F, 아릴(할로겐으로 일-치환, 이-치환 또는 삼-치환되거나 치환되지 않는다) 또는 -(CH2)nNR5R6(이때, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-10 알킬이다)이되, 상기 아릴은 페닐 또는 나프틸이고;
    R4는
    Figure 712008005746077-pat00102
    기이고;
    R8은 수소, C1-10 알킬, -C(O)-페닐, -C(O)-C1-10 알킬, -C(O)O-(CH2)n-C3-7 사이클로알킬, -C(O)0-(CH2)n-C1-10 알킬, -C(O)NH-(CH2)-C1-10 알킬 또는 -C(O)NH-(CH2)n-C3-7 사이클로알킬이고;
    R9는 수소, C1-10 알킬, -(CH2)n-C3-7 사이클로알킬 또는 -(CH2)n-CF3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 1a의 화합물 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    화학식 1a
    Figure 712008005746077-pat00103
    상기 식에서,
    R1은 -(CH2)n-페닐, -(CH2)n-나프틸 또는 -(CH2)n-티오페닐(이들은 치환되지 않거나, C1-10 알킬, C1-10 알콕시, CF3 또는 할로겐으로 일-치환, 이-치환 또는 삼-치환된다), C1-10 알킬, -(CH2)n-O-C1-10 알킬, -(CH2)n-S-C1-10 알킬, -(CH2)n-C3-7 사이클로알킬, -(CH2)n-CH2F, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-CF2-CF3, -(CH2)n-CF2-CHF2 또는 -(CH2)n-CR2-CF3(이때, 2개의 R 라디칼은 탄소 원자와 함께 C3-7 사이클로알킬 고리를 형성한다)이고;
    R2는 수소 또는 C1-10 알킬이고;
    R3은 수소, C1-10 알킬, -CH2F, CHF2, CF3, 아릴(할로겐으로 일-치환, 이-치환 또는 삼-치환되거나 치환되지 않는다) 또는 -(CH2)nNR5R6(이때, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-10 알킬이다)이되, 상기 아릴은 페닐 또는 나프틸이고;
    R4는
    Figure 712008005746077-pat00104
    기이고;
    R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소, C1-10 알킬, -(CH2)n-C3-7 사이클로알킬 또는 -C(O)-페닐이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    (2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-카밤산 (S)-1-((S)-5-벤조일-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바모일)-에틸 에스터,
    (2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-카밤산 (S)-1-((S)-5-아세틸-1-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바모일)-에틸 에스터,
    (S)-5-메틸-4-옥소-3-[(S)-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필카바모일옥시)-프로피오닐아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b][1,4]다이아제핀-1-카복실산 사이클로프로필메틸 에스터 또는
    (2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-카밤산 (S)-1-[(S)-5-(사이클로프로필메틸-카바모일)-2-옥소-1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]다이아제핀-3-일카바모일]-에틸 에스터인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가 염.
  4. (a) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1aa의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (b) 4-나이트로페닐 클로로포르메이트 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 또는 제 3 항에 정의된 화학식 1의 화합물 또는 제 2 항에 정의된 화학식 1a의 화합물, 또는 그의 약학적으로 적합한 산 부가 염의 제조방법:
    화학식 4
    Figure 712008005746077-pat00105
    화학식 3
    R1NCO
    화학식 1aa
    Figure 712008005746077-pat00106
    화학식 2
    NHR1R2
    화학식 1
    Figure 712008005746077-pat00107
    상기 식에서,
    R1 내지 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는, 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제.
  6. 제 4 항에 있어서,
    수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
KR1020087003016A 2003-10-06 2004-09-27 감마-세크레타제 저해제로서 유용한 치환된다이벤조-아제핀 및 벤조-다이아제핀 유도체 KR100884872B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03022650 2003-10-06
EP03022650.0 2003-10-06

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067006540A Division KR100867035B1 (ko) 2003-10-06 2004-09-27 감마-세크레타제 저해제로서 유용한 치환된다이벤조-아제핀 및 벤조-다이아제핀 유도체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080016754A KR20080016754A (ko) 2008-02-21
KR100884872B1 true KR100884872B1 (ko) 2009-02-23

Family

ID=34384575

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067006540A KR100867035B1 (ko) 2003-10-06 2004-09-27 감마-세크레타제 저해제로서 유용한 치환된다이벤조-아제핀 및 벤조-다이아제핀 유도체
KR1020087003016A KR100884872B1 (ko) 2003-10-06 2004-09-27 감마-세크레타제 저해제로서 유용한 치환된다이벤조-아제핀 및 벤조-다이아제핀 유도체

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067006540A KR100867035B1 (ko) 2003-10-06 2004-09-27 감마-세크레타제 저해제로서 유용한 치환된다이벤조-아제핀 및 벤조-다이아제핀 유도체

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7166587B2 (ko)
EP (1) EP1673347B1 (ko)
JP (1) JP4503607B2 (ko)
KR (2) KR100867035B1 (ko)
CN (1) CN1894217B (ko)
AR (1) AR045859A1 (ko)
AU (1) AU2004283803B2 (ko)
BR (1) BRPI0415070B8 (ko)
CA (1) CA2541470C (ko)
CO (1) CO5690560A2 (ko)
CY (1) CY1116865T1 (ko)
DK (1) DK1673347T3 (ko)
ES (1) ES2548720T3 (ko)
HR (1) HRP20151197T1 (ko)
HU (1) HUE025548T2 (ko)
IL (1) IL174513A (ko)
MX (1) MXPA06003870A (ko)
MY (1) MY143797A (ko)
NO (1) NO20061469L (ko)
NZ (1) NZ546036A (ko)
PL (1) PL1673347T3 (ko)
PT (1) PT1673347E (ko)
RU (1) RU2356895C2 (ko)
SI (1) SI1673347T1 (ko)
TW (1) TWI293627B (ko)
WO (1) WO2005040126A1 (ko)
ZA (1) ZA200602802B (ko)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7521481B2 (en) 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
US7211573B2 (en) * 2004-12-08 2007-05-01 Hoffmann-La Roche Inc. Malonamide derivatives
WO2007029587A1 (ja) * 2005-09-05 2007-03-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. βセクレターゼ阻害剤
CN101410378B (zh) 2006-03-27 2012-12-05 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为γ分泌酶抑制剂的丙二酰胺衍生物
BRPI0717587A2 (pt) 2006-09-20 2013-10-29 Hoffmann La Roche Derivados de 4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-benzo[b][1,4]diazepina
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
WO2008065141A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
MX2009007864A (es) 2007-02-02 2009-07-31 Hoffmann La Roche Derivados de 6-oxo-6,7-dihidro-5h-dibenzo[b,d]azepin-7-ilo.
ZA200905537B (en) 2007-03-01 2010-10-27 Probiodrug Ag New use of glutaminyl cyclase inhibitors
FR2913886B1 (fr) 2007-03-22 2012-03-02 Guerbet Sa Utilisation de nanoparticules metalliques dans le diagnostique de la maladie d'alzheimer
JP5667440B2 (ja) 2007-04-18 2015-02-12 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのチオ尿素誘導体
US7579464B2 (en) * 2007-05-25 2009-08-25 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of enantiomerically pure compounds
MX2012002993A (es) 2009-09-11 2012-04-19 Probiodrug Ag Derivados heterociclicos como inhibidores de ciclasa glutaminilo.
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
MX2012010470A (es) 2010-03-10 2012-10-09 Probiodrug Ag Inhibidores heterociclicos d ciclasa de glutaminilo (qc, ec .3 2. 5).
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
WO2011140213A1 (en) * 2010-05-05 2011-11-10 Amicus Therapeutics, Inc. Method of treating alzheimer's disease using pharmacological chaperones to increase presenilin function and gamma-secretase activity
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
JO3148B1 (ar) 2011-07-27 2017-09-20 Lilly Co Eli مركب مثبط لإشارات مسار notch
KR102130458B1 (ko) * 2015-10-30 2020-07-08 파이프라인 테라퓨틱스, 아이엔씨. 디벤조 아제핀 화합물 및 귀 질환과 귀 장애 치료에서의 그의 용도
JP6904612B2 (ja) 2016-12-16 2021-07-21 パイプライン セラピューティクス， インコーポレイテッド 蝸牛シナプス障害を処置する方法
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
AU2019271151A1 (en) * 2018-05-15 2021-01-07 Ayala Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising bisfluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds and methods of use thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001077086A1 (en) * 2000-04-11 2001-10-18 Dupont Pharmaceuticals Company SUBSTITUTED LACTAMS AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4615727B2 (ja) * 1998-12-24 2011-01-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー Ａβタンパク質生成の阻害剤としてのスクシノイルアミノベンゾジアゼピン
IL147629A0 (en) * 2000-06-01 2002-08-14 Bristol Myers Squibb Pharma Co LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
CN100480248C (zh) 2003-02-04 2009-04-22 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作γ-分泌酶抑制剂的丙二酰胺衍生物
KR20070087233A (ko) * 2003-09-09 2007-08-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 감마-세크리테이즈의 활성을 차단하는 말론아미드 유도체

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001077086A1 (en) * 2000-04-11 2001-10-18 Dupont Pharmaceuticals Company SUBSTITUTED LACTAMS AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0415070B1 (pt) 2018-05-15
KR100867035B1 (ko) 2008-11-04
DK1673347T3 (en) 2015-10-12
MY143797A (en) 2011-07-15
ES2548720T3 (es) 2015-10-20
IL174513A (en) 2011-12-29
NO20061469L (no) 2006-06-26
PT1673347E (pt) 2015-11-02
EP1673347B1 (en) 2015-08-19
CN1894217B (zh) 2011-09-21
HUE025548T2 (en) 2016-02-29
CA2541470A1 (en) 2005-05-06
AR045859A1 (es) 2005-11-16
BRPI0415070A (pt) 2006-12-12
TW200526586A (en) 2005-08-16
US20050075327A1 (en) 2005-04-07
CY1116865T1 (el) 2017-04-05
IL174513A0 (en) 2006-08-01
CO5690560A2 (es) 2006-10-31
PL1673347T3 (pl) 2016-01-29
WO2005040126A1 (en) 2005-05-06
BRPI0415070B8 (pt) 2021-05-25
AU2004283803A1 (en) 2005-05-06
JP4503607B2 (ja) 2010-07-14
MXPA06003870A (es) 2006-07-03
RU2356895C2 (ru) 2009-05-27
CA2541470C (en) 2011-11-29
KR20060085632A (ko) 2006-07-27
US7166587B2 (en) 2007-01-23
HRP20151197T1 (hr) 2015-12-04
JP2007507447A (ja) 2007-03-29
EP1673347A1 (en) 2006-06-28
RU2006115165A (ru) 2007-11-20
ZA200602802B (en) 2007-09-26
TWI293627B (en) 2008-02-21
NZ546036A (en) 2009-10-30
SI1673347T1 (sl) 2015-10-30
AU2004283803B2 (en) 2010-06-24
CN1894217A (zh) 2007-01-10
KR20080016754A (ko) 2008-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100884872B1 (ko) 감마-세크레타제 저해제로서 유용한 치환된다이벤조-아제핀 및 벤조-다이아제핀 유도체
KR100838852B1 (ko) 감마-세크리테이즈의 활성을 차단하는 말론아미드 유도체
ZA200506212B (en) Malonamide derivatives as gamma-secretase inhibitors
JP5001372B2 (ja) ４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130130

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140129

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150129

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151230

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161229

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171228

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181227

Year of fee payment: 11