UA72558C2 - 1-аміноалкілциклогексанові антагоністи рецептора nmda - Google Patents
1-аміноалкілциклогексанові антагоністи рецептора nmda Download PDFInfo
- Publication number
- UA72558C2 UA72558C2 UA2002054475A UA02054475A UA72558C2 UA 72558 C2 UA72558 C2 UA 72558C2 UA 2002054475 A UA2002054475 A UA 2002054475A UA 02054475 A UA02054475 A UA 02054475A UA 72558 C2 UA72558 C2 UA 72558C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- item
- group
- pharmaceutically acceptable
- hydrates
- Prior art date
Links
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims abstract description 8
- -1 optical isomers Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 abstract 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylamine Natural products NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine, hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCNC1 FCLZCOCSZQNREK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000018883 loss of balance Diseases 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 3
- 238000010825 rotarod performance test Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- BBZGRRQNLIQLGP-UHFFFAOYSA-N 1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 BBZGRRQNLIQLGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanenitrile Chemical compound BrCCCC#N CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 210000001097 facial muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCYNWVWYGZJUFX-UHFFFAOYSA-N 1,3,3,5-tetramethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC1CC(C)(C)CC(C)(N)C1 WCYNWVWYGZJUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMNUOTQOFZGNNQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC1CC(C)CC(C)(N)C1 PMNUOTQOFZGNNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKLPCZMZROZLJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3,3,5,5-tetramethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CCC1(N)CC(C)(C)CC(C)(C)C1 YKLPCZMZROZLJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaleneacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CC=CC2=C1 PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMYKWZGACJRFAJ-UHFFFAOYSA-N 3,3,5,5-tetramethyl-1-propylcyclohexan-1-amine Chemical compound CCCC1(N)CC(C)(C)CC(C)(C)C1 OMYKWZGACJRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBZGMQHFDNUNRQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethyl-1,5,5-trimethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CCC1(CC)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 NBZGMQHFDNUNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanenitrile Chemical compound BrCCC#N CQZIEDXCLQOOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JINZKAFNDLFUEW-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1,3,5,5-tetramethylcyclohexan-1-amine Chemical compound CCC1(C)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 JINZKAFNDLFUEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWWGAKVHCSAEU-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanenitrile Chemical compound BrCCCCC#N NWWWGAKVHCSAEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003830 Automatism Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007681 Catha edulis Species 0.000 description 1
- 235000006696 Catha edulis Nutrition 0.000 description 1
- 101150094019 MYOG gene Proteins 0.000 description 1
- 208000021966 Motor seizure Diseases 0.000 description 1
- 206010036086 Polymenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 244000292604 Salvia columbariae Species 0.000 description 1
- 235000012377 Salvia columbariae var. columbariae Nutrition 0.000 description 1
- 235000001498 Salvia hispanica Nutrition 0.000 description 1
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 235000014167 chia Nutrition 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N neramexane Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028527 righting reflex Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000013513 substance screening Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 210000003135 vibrissae Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Деякі 1-циклічні аміноалкілциклогексани є системно активними неконкурентними антагоністами рецептора NMDA і, отже, можуть застосовуватися для полегшення станів, виникаючих внаслідок порушень глутаматергічного перенесення. Що більш важливо, дані сполуки мають значну протисудорожну і протиепілептичну активність, якою не мають найближчі аналоги-сполуки з нециклічною аміногрупою. Фармацевтичні композиції, що містять їх, і спосіб лікування станів, які поліпшуються внаслідок застосування таких сполук, особливо, ослабляються судоми і епілептичні припадки, а також включений спосіб одержання активних 1-циклічних аміноалкілциклогексанових сполук і промислове одержання на їх основі лікарських засобів.
Description
я КИ ро ї в, я щі де В" означає - (СНг)п(СВЯВ)т-МАЗАЗ де п-т-0, 1 або 2 де В"-В" незалежно вибрані з групи, що складається з водню і нижчого алкілу (1-6С), і де В8 ії ЕЗ разом представляють нижчий алкілєн -(СНг)х-, де х означає число від 2 до 5 включно, і їх енантіомерів, оптичних ізомерів, гідратів і фармацевтично прийнятних солей, а також фармацевтично прийнятних композицій, що містять їх, одержанню і застосування їх як протисудорожних засобів для лікування судом і епілептичних припадків у тварини.
Особливий інтерес представляють сполуки приведеної вище формули, в яких щонайменше ЕЕ", В? і 5 являють собою нижчий алкіл, і особливо сполуки, в яких К!-А5 означають метил, сполуки, в яких х дорівнює 4 або 5, особливо, сполуки М-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)піролідин, а також їх оптичні ізомери, енантіомери, гідрати і фармацевтично прийнятні солі.
В опублікованій заявці МО 99/01416 авторів даного винаходу, опублікованій 14 січня 1999, розкриваються сполуки приведеної вище формули, але в яких Р і ЕР? вибрані з водню і нижчого алкілу (1-6С), утримуючі їх фармацевтичні композиції і їх застосування як антагоніста рецептора ММОА. До даного моменту виявлено, що сполуки приведеної вище формули, в яких Р і ЕЗ разом представляють нижчий алкілен -(СНг)х, де х дорівнює 2-5 включно, особливо, М-(1,3,3,5,5-пентаметилциклог.ексил)піролідин, а також їх оптичні ізомери, енантіомери, гідрати і фармацевтично прийнятні солі, крім їх ММОА- антагоністичних властивостей абсолютно непередбачувано володіють високою протисудорожною активністю на тваринах, що збуджуються, як моделях, тоді як інші ММОА-антагоністи, що навіть володіють більш вираженими ММОА-антагоністичними властивостями, не є активними.
Даний винахід відноситься до 1-циклічного аміноалкілциклогексанової сполуки, вибраної з групи, що складається із сполук формули 85 ч
ВІ п, т та. де ВЕ" означає (СНг)п(СВУВ')пт-МАЗАЗ де п-т:0, 1 або 2 де Б!-В" незалежно вибрані з групи, що складається з водню і нижчого алкілу (1-6С), причому, щонайменше Е", В" і 5 являють собою нижчий алкіл, і де КЗ ії 2? разом представляють нижчий алкілен - (СНг)х, де х означає число від 2 до 5 включно, і їх енантіомерів, оптичних ізомерів, гідратів і фармацевтично прийнятних солей.
А також такої сполуки, в якій Б!-В? означають метил; такої сполуки, в якій х, дорівнює 4 або 5; і такої сполуки, вибраної з групи, що складається з М-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)піролідину і його оптичних ізомерів, енантіомерів, гідратів ї фармацевтично прийнятних солей.
Крім того, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що включає ефективну кількість такої сполуки в поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними розріджувачами, наповнювачами або носіями; такої фармацевтичної композиції, в якій ефективна кількість є ефективною протисудорожною кількістю; такої фармацевтичної композиції, в якій В'-В? означають метил; такої фармацевтичної композиції, в якій х дорівнює 4 або 5; і такої фармацевтичної композиції, в якій сполука вибрана з групи, що складається з М-(1,3,93,5,5- пентаметилциклогексил)піролідину і його оптичних ізомерів, енантіомерів, гідратів і фармацевтично прийнятних солей.
Крім того, винахід включає спосіб лікування судом або епілептичних припадків у тварини, що включає введення згаданій тварині кількості 1-циклічного аміноалкілциклогексанової сполуки, вибраної з групи, що складається із сполук формули яв я
Д. т яз де ЕЕ" означає -(СНг)п-(СВУВ")пт-МАВВАЗ де пнт:б, 1 або 2 де В!-В" незалежно вибрані з групи, що складається з водню і нижчого алкілу (1-6С), де РЗ і З разом представляють нижчий алкілен -(СНг)х-, де х означає число від 2 до 5 включно, а також їх оптичних ізомерів, енантіомерів, гідратів і фармацевтично прийнятних солей, ефективних для вказаної мети; такий спосіб, в якому, щонайменше, Е!, В" і Ех являють собою нижчий алкіл; такий спосіб, в якому В!-В? означають метил; такий спосіб, в якому х дорівнює 4 або 5; такий спосіб, в якому сполука вибрана з групи, що складається 3 //М-(1,3,3,5,5- пентаметилциклогексил)піролідину і оптичних ізомерів, енантіомерів, гідратів і фармацевтично прийнятних солей; і такий спосіб, в якому сполуку вводять у вигляді утримуючої його фармацевтичної композиції, що включає сполуку в поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними розріджувачами, наповнювачами або носіями.
Далі винахід включає застосування 1-циклічного аміноалкілциклогексану, вибраного з групи, що складається із сполук формули "
В | щу в: Гі де В" означає -(СНг)п-(СВеВ)т-МАЗАЗ де пнт:0, 1 або 2 де Е"-В' незалежно вибрані з групи, що складається з водню і нижчого алкілу (1-62), де ЕЗ і ЕЕ? разом представляють нижчий алкілен -(СНг)х-, де х означає число від 2 до 5 включно, і їх оптичних ізомерів, енантіомерів, гідратів Ї фармацевтично прийнятних солей у виробництві лікарського засобу, призначеного для лікування тварини з метою ослаблення судом або епілептичних припадків; таке застосування, в якому щонайменше РЕ", В: і 25 являють собою нижчий алкіл; таке застосування, в якому В'-В? означають метил; таке застосування, в якому х дорівнює 4 або 5; і таке застосування, в якому сполука вибрана з групи, що складається з М-(1,3,3,5,5- пентаметилциклогексил)піролідину і його оптичних ізомерів, енантіомерів, гідратів і фармацевтично прийнятних солей.
А також винахід включає спосіб одержання такої сполуки, який включає взаємодію відповідного 1 -вільного аміноалкілциклогексану (1) з омега-галогеналкілнітрилом і циклізацію одержаної М-(омега-ціаноалкільної) сполуки з одержанням відповідної 1-циклічної аміноалкілциклогексанової сполуки, або (2) з альфа, омега- дигалогеналкільною сполукою.
Вихідні речовини для одержання сполук даного винаходу відомі в даній області. У раніше опублікованій заявці авторів даного винаходу УМО /99/01416, РСТ/ЕРО98/04026, розкриті численні 1- аміноалкілциклогексиламінові сполуки. Наприклад, розкрита сполука 5 на сторінці 9 вказаної заявки і численні приклади її протягом всієї публікації. Вихідні сполуки даного винаходу мають формулу, Приведену вище, але в якій К ії К означають водень. Сполука, що представляє особливий інтерес як вихідну речовину, вибрану з групи, що складається з 1-аміно-1,3,5-триметилциклогексану, 1-аміно-1(транс),З(транс),5-триметилциклогексану, 1-аміно-1(цис),З(цис),5-триметилциклогексану, 1-аміно-1,3,3,5-тетраметилциклогексану, 1-аміно-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексану, 1-аміно-1,3,5,5-тетраметил-3-етилциклогексану, 1-аміно-1,5,5 -триметил-3,3 -диетилциклогексану, 1-аміно-1,5,5-триметил-цис-3-етилциклогексану, 1-аміно-(18,55)цис-3-етил-1,5,5-триметилциклогексану, 1-аміно-1,5,5-триметил-транс-3-етилциклогексану, 1-аміно-(18,55)транс-3-етал-1,5,5-триметилциклогексану, 1-аміно-1-етил-3,3,5,5-тетраметилциклогексану і 1-аміно-1-пропіл-3,3,5,5-тетраметилциклогексану, а також фармацевтично прийнятних кислотно- адитивних солей будь-якої з перерахованих вище сполук. Сполуки даного винаходу одержують з вказаних сполук з використанням додаткової стадії перетворення вільних аміносполук, переважно, у вигляді кислотно- адитивної солі, такої, як гідрохлорид або т.п., в процесі двостадійної циклізації що включає одержання проміжної М-ціаноалкільної сполуки і її циклізацію з одержанням цільової 1- циклічної аміноалкілциклогексанової сполуки, в якій 1-аміногрупа входить до складу циклічної групи, такої, як піролідин, або піперидин, або т.п., дані сполуки є об'єктом даного винаходу.
Нижченаведені додаткові деталі і докладні приклади приведені тільки для ілюстрації і не обмежують даний винахід.
ПРИКЛАДИ
1-Аміноалкілциклогексанові сполуки, в яких 1-аміногрупа є циклічною, тобто де Р8 і Р? разом означають нижчий алкілен -(СНг)х-, де х означає число від 2 до 5 включно, таким чином, представляючи 1-аміногрупу -
МАВ? у вигляді циклічного аміну, одержують наступним способом:
Одержання М-(3-ціанопропіл)-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексиламіну
Суміш гідрохлориду 1,3,3,5,5-пентаметилциклогексиламіну (2,06г, 10ммоль), 4-бромбутиронітрилу (1,55Гг, 10,5ммоль) і карбонату натрію (3,18г, ЗОммоль) в тетрагідрофурані (5Омл) нагрівають із зворотним холодильником протягом 85 год., потім реакційну суміш виливають у воду (100мл) і екстрагують ефіром (ЗхЗ3Омл) Об'єднані органічні фази промивають насиченим соляним розчином (20мл) і сушать над КгСОз-
Розчин фільтрують, упарюють і неочищений продукт очищають хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю гексан-ефір (10:1), (6:1), (41), одержуючи продукт (1,86г, 8695) у вигляді безбарвного масла.
Спектр ПНР: (СОСІз, ТМ5) 6: 0,87 (6Н, с, с-Нех 3,5-СНЗз); 1,06 (ЗН, с, с-Нех 1-СНУЗ); 1,18 (6Н, с, 3,5-СНЗ); 0,9-1,6 (7Н, м, Нех циклічні протони і МН); 1,75 (2Н, м, -СНе-); 2,43 (2Н, т, У-1Гц, СН2М) і 2,66 ррт. (2Н, т,
У-7Гц6, СН»2СМ).
Одержання МКА 2/705, а саме: гідрохлориду М-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)піролідину
М-(3-Ціанопропіл)-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексиламін (1,2г, 5,1ммоль) в етанолі (120мл) і конц. НСІ (4мл) гідрують над 1095 Ра/С (250мг) при тиску 7 бар протягом 40год. (через 24 години додають додаткову порцію каталізатора (260мг)). Каталізатор видаляють фільтрацією через шар целіту і розчинник упарюють. Залишок обробляють ацетонітрилом, тверді речовини відфільтровують і фільтрат упарюють. Неочищений продукт кристалізують з ефіру, одержуючи гідрохлорид ІМ-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)піролідину (0,67г, 49905) з т.пл. 156-15876.
Спектр ПМР: (0М5О0-Ов, ТМ5) 6: 0,97 (6Н, с, 3, 5-СН»); 1,11 (6Н, с, 3,5-СНЗ); 0,8-1,4 (2Н, циклогексан 4-
СНІ); 1,41 (ЗН, с, 1-СНУЗ); 1,69 (АН, м, циклогексан 2,6-СН2); 1,84 (АН, м, піролідин 3,4-СН2); 3,20 (АН, м, піролідин 2,5-СН»г); 10,9ррт. (1Н, ш.с, МНУ).
Елементний аналіз: Сі5НгоМхНСЇХО, 5НгО):
Виявлено (95) С 67,7; Н 11,5; М 5,5
Розраховано (95) 67,0; Н 11,6; М 5,2
Додаткові 1-циклічні аміносполуки одержують таким же способом, використовуючи як початкову речовину вибраний алкіл-заміщений циклогексиламін, звичайно у вигляді кислотно-адитивної солі, такої, як гідрохлорид, і вибраний о-бромалкілнітрил, такий, як 4-бромбутиронітрил, 3-бромпропіонітрил, 2-бромацетонітрил і 5- бромвалеронітрил, за попереднім способом одержання, спочатку одержуючи вибрану М-о-ціаноалкіл- алкілциклогексиламінову сполуку, потім піддаючи М-о-ціаноалкіл-алкілциклогексиламінову сполуку циклізації, з одержанням М-(алкілциклогексил)уциклоамінової сполуки, а саме, піролідину, піперидину, або іншого циклоамінової сполуки, де атом азоту і З ії Е? разом утворюють циклоаміновий фрагмент, причому Е8 і З разом представляють ланцюг нижчого алкілену формули -(СНг)х-, де х означає число від 2 до 5 включно.
Таким чином, гідрохлорид М-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)піперидину, або інша кислотно-адитивна сіль, а також численні інші нижчі алкіл-заміщені циклогексани, що мають 1-піролідинову, або 1-піперидинову групу, або іншу 1-циклоамінову групу, одержують, відповідно до даного винаходу, в залежності від вибраної як початкова речовина для реакції о-бромалкілнітриду і алкіл-заміщеного циклогексиламіну.
Отже, включений спосіб може бути відповідним чином описаний як стадія взаємодії відповідного 1- вільного аміноалкілциклогексану з омега-галогеналкілнітрилом і циклізації одержаної М-(омега-ціаноалкільної) сполуки з одержанням відповідної 1-циклічної аміноалкілциклогексанової сполуки. Переважно, галогеном є бром і вихідний амін перевалено взаємодіє у вигляді його кислотно-адитивної солі, такої, як гідрохлорид. При використанні переважних вихідних речовин, як указано вище, легко одержують наступні сполуки:
М-(1,93,5-триметилциклогексил)піролідин або піперидин,
М-/1(транс),З(транс),5-триметилциклогексилі|піролідин або піперидин,
М-/1(цис),З(цис),5-триметилциклогексилі|піролідин або піперидин,
М-(1,3,3,5--тетраметилциклогексил)піролідин або піперидин,
М-(1Д3,5,5-пентаметилвдклогексил)піролідин або піперидин,
Т-(1,3,5,5-тетраметил-3-етилциклогексил)піролідин або піперидин,
М-(1,5,5-триметил-3,3-диетилциклогексил)піролідин або піперидин,
М-(1,5,5-триметил-цис-3-етилциклогексил)піролідин або піперидин,
М-(1А8,55)цис-3-етил-1,5,5-триметилциклогексил|піролідин або піперидин,
М-(1,5,5-триметил-транс-3-етилциклогексил)піролідин або піперидин,
М-(18,55)транс-3-етил-1,5,5-триметилциклогексил|піролідин або піперидин,
М-(1-етил-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)піролідин або піперидин,
М-(1-пропіл-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)піролідин або піперидин, а також фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі будь-якої з перерахованих вище сполук.
Таким чином, В'-В'" можуть означати, наприклад, метил, етил, пропіл, або поєднання даних нижчих алкільних груп, і, як раніше визначено, щонайменше Е", В" і З переважно являють собою одну з вказаних груп і, крім того, у найбільш переважних сполук Б!-В? означають метил.
Альтернативний спосіб
Такі ж сполуки можуть бути одержані внаслідок взаємодії відповідного 1-вільного аміно-алкілциклогексану і вибраного альфа, омега-дигалогеналкільної сполуки, наприклад, 1,3-дибромпропану, 1,4-дибромбутану або 1.5-дибромпентану, у відповідності з наступним типовим прикладом:
Гідрохлорид М-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)піролідину
Гідрохлорид 1,3,3,5,5-пентаметилциклогексиламіну (12г, 58,3ммоль), карбонат калію (48,4г, З50ммоль) 1,4-дибромбутан (7,32мл, 61,3ммоль) нагрівають із зворотним холодильником в ацетонітрилі (250мл) протягом богод. Після охолоджування до кімнатної температури суміш фільтрують і осад промивають діетиловим ефіром (б0Омл). Фільтрат концентрують у вакуумі на роторному випарнику і залишок піддають фракційній перегонці при зниженому тиску (11мм/Но), Збирають фракцію при 1297С з одержанням безбарвного масла (8,95г). Його розчиняють в діетиловому ефірі (120мл) і додають 2,7М розчин НСІ в діетиловому ефірі (ЗОмл).
Одержаний осад відфільтровують, промивають діетиловим ефіром (Зх3Омл) і сушать у вакуумі над Маон, одержуючи гідрат гідрохлориду М-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)піролідину (12,9г, 6895) з т.пл. 15870.
Спектр ПНР: (0М50-О6, ТМ5) а: 0,97 ( 6Н, с, 3,5-СНЗ); 1,11 (6Н, с, 3,5-СНЗ); 0,8-1,4 (2Н, циклогексан 4-
СНІ); 1,41 (ЗН, с, 1-СНЗ); 1,69 (4Н, м, циклогексан 2,6-СН2); 1,84 (4Н, м, піролідин 3,4-СН2); 3,20 (4Н, м, піролідин 2,5-СН2); 10,9 ррт. (Ш, ш.с, МН).
Елементний аналіз: С15НгоМхХНСїЇхХНгО): Виявлено (905) С 65,0; Н 11,7; М 5,0; Розраховано (90) С 64,8; Н 11,6;
М 5,0
РЕЗУЛЬТАТИ ФАРМАКОЛОГІЧНИХ ТЕСТІВ
А. Нижченаведені таблиці 1 і 2 представляють результати фармакологічного тестування сполуки МК 2/105 даного винаходу. Таблиці демонструють наступне:
ТАБЛИЦЯ 1
Міп.І. сі-
Таблиця 1
Вплив МК 2/705 на судоми, викликані максимальним електрошоком (МЕ5). Значення ЕЮОзо приведені вмг/кг (межі 9595 довірчого інтервалу приведені в круглих дужках). Терапевтичний індекс (ТІ) також розраховують як ЕОзо для інгібування погіршення тракційного рефлексу (Тгасі), або невдач при ротародному тесті, ділений на ЕОзо для МЕ5-індукованих, викликаних епілептичним припадком судом.
ТАБЛИЦЯ 2
Петч-
СИ Тох і (мкм) ІСво (мк М)
МКМ
Таблиця 2
Вплив МЕВ2 2/705 на скріплення (НЗ|-(-4)-МК-801, ММОА-індуковані струми в петч-кламп експериментах і глутаматну токсичність в культурах кортикальних нейронів. Значення Кі скріплення являють собою значення -5ЕМ від 3-5 експериментів і визначаються відповідно до формули Ченг-Прусофа (Спепд-Ргизой) з Ка для
МК-80, яка дорівнює 4,бнМ. ІСво (-5ЕМ) в петч-кламп експериментах і експериментах за глутаматною токсичністю визначають виходячи з даних, одержаних щонайменше від З концентрацій, що викликають від 15 до 8595 Інгібування, і при концентрації, що складає щонайменше 5клітин/ямку.
В. Протисудорожна активність МК2 2/705 на моделях, що збуджуються через мигдалевидне тіло
Вступ
Речовину МК 2/705 тестують на щурячій, що збуджується через мигдалевидне тіло, моделі. У даній моделі тварин з хронічними імплантантами із збудливими і реєструючими електродами в мигдалевидному тілі приводять в стан, більш чутливий до епілептичних припадків, шляхом повторювального, спочатку субсудорожного, електричного збудження (сСодаага еї а!. 1969, За еї а!., 1990). Тварина, у якої розвинулося збільшення чутливості, що характеризується великими моторними епілептичними припадками, називають повністю збудженим. Для процедур скринінгу речовин автори визначають індивідуальний поріг струму, який викликає розряд післядії в області збудження.
Матеріали і методи
Тварини
Одержують самиць пацюків Му/іїзїаг масою 200-220 г (Напап М/паеітапп Мегзисп5іЦегиспї, Вогспеп,
Сегтапу) і потім тримають їх при контрольованих умовах навколишнього середовища (24-25"С, вологість 50- 6095, 12-годинний цикл світло/темрява)з вільним доступом до стандартної лабораторної їжі (стандартна дієта
Айготіп 1324) і водопровідної води. Всі експерименти проводять в один і той час дня вранці для мінімізації можливих ефектів добового відхилення. У процесі експериментів тварини мають масу тіла від 265 до 414 г.
Даних тварин заздалегідь збуджують і використовують для тестування інших сполук. Період між попередніми і поточними дослідженнями є досить довгим (щонайменше один місяць) для того, щоб було досить часу для повного відмиття від препарату, що тестується раніше.
Імплантація електроду
Для імплантації електродів збудження пацюків анестезують хлоральгідратом (ЗбОомг/кг, і/п (інтраперітонеально)), оголяють поверхню черепа і біполярний електрод імплантують в праву напівсферу, направляючи його в базолатеральну частину мигдалевидного тіла, з використанням наступних стеротаксичних (бїегоїахіс)у координат відповідно до атласу Паксимоса і Ватсона (Рахіто5з апа МУаїзоп) (1986): 2,2ммМ в каудальному напрямі, 4,8мм в латеральному напрямі, 8,5мм у вентральному напрямі (всі значення приведені по відношенню до тімені). Електроди, що складаються з двох переплетених, покритих тефлоном дротиків з неіржавіючої сталі (діаметром 250мкм), розділені на 0О,5мм в області кінчика. Гвинт, який служить заземляючим електродом, розташовують над лівою тім'яною частиною кори головного мозку. Біполярний і заземляючий електроди пов'язані з штекерами, електродний вузол і фундаментний болт закріпляють разом зубним карильним цементом, нанесеним на оголену поверхню черепа. Після хірургічного втручання пацюків 1 тиждень обробляють антибіотиками для запобігання інфекції. Процедура збудження і експерименти на повністю збуджених тваринах
Після післяопераційного періоду відновлення, що складається з двох тижнів, мигдалевидне тіло піддають збудженню постійним струмом (500мкА, 1Імсек., однофазні прямокутні імпульси, 50Гц в 1с один раз на день (п'ять разів на тиждень) до одержання щонайменше 10 послідовних з повним збудженням епілептичних припадків, визначених відповідно до 5 стадій. Міру важкості епілептичного припадку визначають за Расиним (Касіпе) (1972): 1 нерухомість, очі закриті, сіпання вух, сіпання вібрис, хропіння, скорочення лицьових м'язів; 2 кивання голови, пов'язане з більш важкими скороченнями лицьових м'язів; З скорочення м'язів однієї з передніх кінцівок; 3.5 білатеральне скорочення м'язів без підйому на задні лапи; 4 білатеральне скорочення м'язів, що супроводжується підйомом на задні лапи; 4.5 великі клонічні припадки без підйому на задні лапи і падіння (наприклад, через безпосередню втрату рівноваги); 5 підйом на задні лапи і падіння, що супроводжується великими клонічними припадками. У даних повністю збуджених пацюках поріг розряду післядії (АЮОТ) визначають шляхом введення ряду збуджень з інтервалами 1хв., ступінчасто, приблизно по 2095, збільшуючи струм, що застосовується раніше. Поріг розряду післядії визначають як найнижчу інтенсивність струму, що викликає розряд післядії, що триває щонайменше 5сек. Визначення порога розряду післядії повторюють два рази для підтвердження відтворюваності перед використанням тварин для тестування протисудорожних препаратів.
У всіх експериментах крім важкості припадків і порога розряду післядії реєструють тривалість припадку і тривалість розряду післядії. Тривалістю припадку 1 (501) є період часу лімбічних і/або моторних припадків.
Активність лімбічних припадків, які іноді відбуваються після закінчення вторинно загальних припадків, не включають в тривалість припадку. Тривалістю припадку 2 (502) є період часу, що продовжується від моменту збудження до кінця після припадкової фази депресії.
Тривалість розряду післядії 1 (А0ОО1) визначають як період режиму пульсацій з високою амплітудою (щонайменше частота 1Гц і подвійна престимуляційна амплітуда) в електроенцефалограмі (ЕЕС) від електрода ВІА, включаючи час збудження. Якщо перший період режиму пульсацій безпосередньо супроводжується режимом пульсацій з іншою амплітудою, то час, що пройшов від збудження до кінця режиму пульсації з високою і низькою амплітудою, беруть як тривалість розряду післядії 2 (А0О2). Вторинні розряди післядії, які іноді відбуваються після періоду мовчання ЕЕсС, у всіх протоколах означають Х.
Експерименти з тестування препаратів
Речовину МКА 2/705 розчиняють в дистильованій воді і вводять і.п. Таким чином об'єм, що застосовується становить Змл/кг маси тіла. Дозування, що Використовується в експериментах становить 5,10 і 20мг/кг.
Тваринам дають пристосуватися до лабораторних умов, потім вимірюють температуру тіла, і тварин вміщують у відкриті клітки для здійснення постійного спостереження. Через 15 і 30 хвилин після введення ліків або носія визначають зміни в поведінці і температуру тіла. Побічні ефекти визначають в процесі спостереження у відкритих клітках і у відкритій області. Крім того, пацюків піддають ротародному тесту (поліпропіленовий, покритий піною стрижень, діаметром 5 см, 8об./хв.). Вважають, що тварини не пройшли даний тест, якщо вони падали зі стрижня в кожній з трьох послідовних 1-хв. спроб.
Побічні ефекти визначають таким чином: атаксія: О-відсутня, 1-легка атаксія в задніх кінцівках,
З: подальше збільшення атаксії і більш виражене волочіння задніх кінцівок, 4-ясно помітна атаксія і втрата рівноваги в процесі пересування уперед, 5-:яскраво виражена атаксія з частою втратою рівноваги, і б-тривала втрата настановного рефлексу; седативний ефект: О-відсутній, 1-злегка знижена здатність до пересування уперед, 2-знижена здатність до пересування з більш частими періодами відпочинку, і 4-відсутність здатності до пересування уперед, тварина сидить тихо із закритими очима; інші побічні ефекти: О-відсутні, 1-сумнівні, 2-присутні і З-:інтенсивні.
Статистичні значення даних з припадків розраховують за міченим ранговим критерієм Уілкоксона (УМісохоп) для пар повторів.
Результати
Речовина МЕ2 2/705 надає дозо-залежний протисудорожний ефект на пацюків, що збуджуються через мигдалевидне тіло.
При використанні різних доз автори винаходу виявили, що значення порога розряду післядії в. середньому перевищує контрольний поріг на 36905 (5мг/кг), 5095 (10мг/кг) і 9595 (20мг/кг). Дане збільшення є значним при дозах 10 і 20мг/кг (фіг.3). Крім збільшення порога розряду післядії, найвища доза (20мг/кг), що тестується, значно зменшує важкість припадків, тривалість моторних припадків і тривалість розряду післядії. Більш низькі дози не надають впливу на параметри припадків, або впливають на них тільки слабким чином.
Автори виявили, що для всіх трьох доз характерні мінорні симптоми седативного ефекту. Дози 10 і 20мг/кг викликають легку атаксію, але невдач при проходженні ротародного тесту не спостерігається.
Висновки
У даних дослідженнях речовина МК2 2/705 сильно збільшує поріг розряду післядії у повністю збуджених пацюків. Крім того, при більш високих дозах речовина, що тестується, значно зменшує тривалість припадку, тривалість розряду післядії і важкість припадку, що реєструються при АОТ струмі. Дані результати кажуть про те, що МК 2/705 володіє могутнім протисудорожним ефектом з інгібуванням ініціації припадку, а також розширення припадку.
Відносно можливості прогнозування за збуджуваною моделлю ефективності лікарського засобу проти припадку епілептичного автоматизму у людей (зай еї аї., 1990; Гозспег апа Зсптіаї, 1994), дані, одержані авторами даного винаходу, дозволяють передбачити протисудорожну активність МК2 2/705 при скроневій епілепсії. Крім того, дана речовина не викликає сильних поведінкових побічних ефектів при дозах, що тестуються, і, отже, має сприятливий профіль відносно побічних ефектів.
На фігурі З приведені дані із збудження при різних дозах речовини, що тестується, МК 2/705. Дані приведені як значення 55ЕМ. На окремих графіках приведені результати з порогу розряду післядії (АТ),
важкості припадку (55), тривалості припадку (50) і тривалості розряду післядії (АЮ).
На фігурах:
На Фіг1А їі Фіг.18 показані значення, одержані для ефектів застосування МК 2/705, приведених в таблицях 1 і 2.
На Фіг.2 показана залежність значень, одержаних для різних близькоспоріднених, але нециклічних, аміносполук і МЕ2 2/705, а також контрольних зразків, при тестуванні специфічного скріплення ІЗНІ-МК-801, від концентрації.
На Фіг.3 приведені дані із збудження при різних дозах речовини, що тестується, МЕ2 2/705.
Отже, сполуки даного винаходу знаходять застосування при лікуванні порушень в організмі живої тварини, особливо, людини, як у разі наявності, так і відсутності ММОА-активності, крім їх видатної протисудорожної і протиепілептичної активності, особливо, як показано на моделі, що "збуджується".
Спосіб лікування організму живої тварини сполукою даного винаходу для полегшення вибраного захворювання, особливо, судом або епілептичних припадків, являє собою будь-який в нормі прийнятний фармацевтичний шлях, із застосуванням вибраної дози, яка є ефективною для полегшення конкретного захворювання, що підлягає лікуванню.
Застосування сполук даного винаходу у виробництві лікарського засобу для лікування живої тварини з метою полегшення вибраного захворювання, особливо, судом або епілептичних припадків, здійснюють звичайним способом, що включає стадію змішування ефективної кількості сполуки даного винаходу з фармацевтично прийнятним розріджувачем, наповнювачем або носієм, спосіб лікування, фармацевтичні композиції, а також застосування сполуки даного винаходу у виробництві лікарського засобу, знаходяться відповідно до розкриття попередньої публікації авторів даного винаходу ММО 99/01416 для споріднених 1- нециклічних аміносполук і типових кислотно-адитивних солей, спосіб їх одержання подібним чином розкритий в раніше опублікованій заявці авторів даного винаходу для відповідних 1-нециклічних аміноалкілциклогексанових сполук.
Типові фармацевтичні композиції одержані шляхом змішування активного інгредієнта з відповідним фармацевтично прийнятним наповнювачем, розріджувачем або носієм, включають таблетки, капсули, розчини для ін'єкції, рідкі композиції для перорального застосування, аерозольні композиції, ТО5 композиції і композиції з наночастинок, так, щоб одержувати лікарські засоби для перорального, ін'єкційного або дермального застосування, і також знаходяться відповідно до прикладів фармацевтичних композицій, приведених в опублікованій заявці авторів даного винаходу МУМО 99/01416 для відповідних 1-нециклічних аміноалкілциклогексанів.
Отже, типову фармацевтичну композицію одержують шляхом змішування наступних інгредієнтів з одержанням готової форми у вигляді таблетки, що включає 1-циклічний аміноциклогексан як активний інгредієнт згідно з даним винаходом.
Готова форма у вигляді таблетки
Відповідною композицією для таблетки, що містить 10 міліграм активного інгредієнта, є наступна: нІ?н:ншешешвнннаааа и ТЯ
Потрібно розуміти, що даний винахід не обмежений точними деталями процесів, або конкретними композиціями, способами, процедурами або втіленнями, показаними і описаними, оскільки очевидність модифікацій і еквівалентів зрозуміла фахівцям в даній області, і винахід таким чином обмежується тільки повним обсягом формули винаходу.
Посилання
Содаага, с.М., О.С. Мсіпіуге, апа С.К. І еесі, 1969, "А реппапепі спапде іп Бгаїп йпсіоп гезийіпуд їот даїйу війтшакноп", Ехр. Мешгої. 25:295-330.
ГозсНег, МУ. апа 0. Зсптіаї, 1994, "Зіга(едієв іп апіерііеріїс агид демеІортепі: Із гайопа! агид дезідп зирепог юЮ гапдот в5сгеєпіпд апа зіписішга! мапайоп?", Еріеєрзу Нез. 17:95-134.
Васіпе, В.., 1972, "Моадіїсайоп ої зеігиге асіїміу Бу еіІесігіса! віітиайоп", Ії. Моїог зеїгиге ЕІесігоепсерпаіодгарн.
Сіїп. Мепгорпув. 32:295-299.
За, М., А). ВАасіпе, апа О.С. Месіпіугє, 1990, "Кіпаїйпо: Вавзіс теспапізт5 апа сіїпіса! маїїайу",
ЕІесігоепсерна|Іодгарй. Сіїп. Мейгорпув. 76:459-472.
Також дивись: Ерегі апа Гозспег, "Рагпорпузіоіоду ої Ше Кіпаїїпд рпепотепоп: Ітріїсайоп5 тог Те демеюртепі ої пем/ апііерііеріїс апидв", Меигоїогит З3/99, р.76.
Ммагагто ж ВХ у ї
М ПИКЙСНхо лох КоднеАт є УсаКК ке
Водій Ло, ОА их ро 5 ка ж ян Е
Тит тт
І : ї Еш рі | і Е і и тя її тк. ; ща І і Я г іом шшшщ сх Н І і: хо и
І я ї- ув ї 9 дсчтстчн сх і і й Н то чо но
Ї й дк ! кезвемуюцл МКХ ЗВУ де днк
ЗВ ат ча-і фе сон й
І ож Пк шк і зюжмютою гі т аз У ве «ф лох х я Ке х СО же ув
Кай х У ГІ мккогвно є х х х гкмли гу
З у ХХ ех ї кю х Х Х Ку днк гг ї х х х хат
Її і х - Ке А о мне вах х і ж ще а бвня тОК
Ї се. й й в МН но тм и гнвей сим ох: за щі з зм чя чо фтихдтралях МАМ
Я. 4 Ж - « зва т а Й 72 в а В і і яб 1
В м 2 га Ї ї "и
С Ь о - ою нн пед иа пра с о во їхо
В та у «о, і з во- З 5 к до и це. ві! га - б оон о -- ж КО о -- В з ЗНОВ (й) мих лиха йнк) пк. З
Claims (26)
1. 1- Циклічна аміноалкілциклогексанова сполука, вибрана з групи, що складається із сполук формули Вк5 Кк ві | тв, Е2 ВЗ де РЕ" означає -«(СНг)з- (САВА) т- МАЯ пт 0, 1 або 2, В!-В' незалежно вибрані з групи, що складається з водню і нижчого алкілу (1-6С), причому, щонайменше ЕВ", В. і В? являють собою нижчий алкіл, і де Р і ЕЗ разом являють собою нижчий алкілен -(СНег), де х означає число від 2 до 5 включно, і їх енантіомерів, оптичних ізомерів, гідратів ї фармацевтично прийнятних солей.
2. Сполука за пунктом 1, де Б!-В? означають метил.
3. Сполука за пунктом 1, де х дорівнює 4 або 5.
4. Сполука за пунктом 2, де х дорівнює 4 або 5.
5. Сполука за пунктом 1, яка вибрана з групи, що складається з М-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)піролідину, а також його оптичних ізомерів, енантіомерів, гідратів ї фармацевтично прийнятних солей.
6. Фармацевтична композиція, що включає ефективну кількість сполуки за пунктом 1 в поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними розріджувачами, наповнювачами або носіями.
7. Фармацевтична композиція за пунктом 6, де ефективна кількість є ефективною протисудомною кількістю.
8. Фармацевтична композиція за пунктом 6, де БВ!-В? означають метил.
9. Фармацевтична композиція за пунктом 6, де х дорівнює 4 або 5.
10. Фармацевтична композиція за пунктом 8, де х дорівнює 4 або 5.
11. Фармацевтична композиція за пунктом 6, де сполука вибрана з групи, що складається з М-(1,3,3,5,5- пентаметилциклогексил)піролідину і його оптичних ізомерів, енантіомерів, гідратів і фармацевтично прийнятних солей.
12. Спосіб лікування судом або епілептичних припадків у живої тварини, при якому проводять стадію введення згаданій живій тварині кількості 1-циклічної аміноалкілциклогексанової сполуки, вибраної з групи, що складається із сполук формули Вк5 Кк ві | тв, Е2 ВЗ де ВЕ" означає -«(СНг)п-(СВУА) т-МАЗАУ, пт : 0, 1 або 2, В!-В' незалежно вибрані з групи, що складається з водню і нижчого алкілу (1-6С), де Р і ЕЗ разом являють собою нижчий алкілен -(СНг)х, де х означає число від 2 до 5 включно, а також їх оптичних ізомерів, енантіомерів, гідратів і фармацевтично прийнятних солей, ефективних для вказаної мети.
13. Спосіб за пунктом 12, де щонайменше РЕ, В" і Ех являють собою нижчий алкіл.
14. Спосіб за пунктом 13, де В!-В? означають метил.
15. Спосіб за пунктом 12, де х дорівнює 4 або 5.
16. Спосіб за пунктом 14, де х дорівнює 4 або 5.
17. Спосіб за пунктом 12, де сполука вибрана з групи, що складається з М-(1,3,93,5,5- пентаметилциклогексил)піролідину і його оптичних ізомерів, енантіомерів, гідратів і фармацевтично прийнятних солей.
18. Спосіб за пунктом 17, де сполуку вводять у вигляді фармацевтичної композиції, що включає сполуку в поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними розріджувачами, наповнювачами або носіями.
19. Застосування 1-циклічного аміноалкілциклогексану, вибраного з групи, що складається із сполук формули в5 Ви ві ТВ, Е2 ВЗ де ВЕ" означає -(СНг)п-(СВеВ7)т-МВА8ВУ, пя-т : 0, 1 або 2, В!-В" незалежно вибрані з групи, що складається з водню і нижчого алкілу (1-6С), де РЗ і Е? разом являють собою нижчий алкілен -(СНг)х, де х означає число від 2 до 5 включно, а також їх оптичних ізомерів, енантіомерів, гідратів і фармацевтично прийнятних солей, у виробництві лікарського засобу, призначеного для лікування живої тварини з метою ослаблення судом або епілептичних припадків.
20. Застосування за пунктом 19, де щонайменше В', В" і 2» являють собою нижчий алкіл.
21. Застосування за пунктом 20, де В'-В? означають метил.
22. Застосування за пунктом 19, де х дорівнює 4 або 5.
23. Застосування за пунктом 20, де х дорівнює 4 або 5.
24. Застосування за пунктом 19, де сполука вибрана з групи, що складається з М-(1,3,3,5,5- пентаметилциклогексил)піролідину і його оптичних ізомерів, енантіомерів, гідратів ї фармацевтично прийнятних солей.
25. Спосіб одержання сполуки за пунктом 1, при якому проводять стадію взаємодії відповідного 1-вільного аміноалкілциклогексану з омега-галогеналкілнітрилом і циклізації одержаної М-(омега-ціаноалкільної) сполуки з одержанням відповідної 1-циклічної аміноалкілциклогексанової сполуки.
26. Спосіб одержання сполуки за п. 1, при якому проводять взаємодію відповідного 1-вільного аміноалкілциклогексану з альфа, омега-дигалогеналкільною сполукою.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/EP1999/008317 WO2001032640A1 (en) | 1999-11-01 | 1999-11-01 | 1-cyclic amino-alkylcyclohexane compounds, pharmaceutical compositions thereof, and their use as anticonvulsants |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA72558C2 true UA72558C2 (uk) | 2005-03-15 |
Family
ID=8167482
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2002054475A UA72558C2 (uk) | 1999-11-01 | 1999-01-11 | 1-аміноалкілциклогексанові антагоністи рецептора nmda |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1228052B1 (uk) |
JP (1) | JP4043236B2 (uk) |
KR (1) | KR100548600B1 (uk) |
CN (1) | CN1264827C (uk) |
AT (1) | ATE361284T1 (uk) |
AU (1) | AU782760B2 (uk) |
CA (1) | CA2389325C (uk) |
CY (1) | CY1106672T1 (uk) |
CZ (1) | CZ20021533A3 (uk) |
DE (1) | DE69936004T2 (uk) |
DK (1) | DK1228052T3 (uk) |
EA (1) | EA005684B1 (uk) |
ES (1) | ES2285870T3 (uk) |
HK (1) | HK1049160B (uk) |
HU (1) | HUP0203275A3 (uk) |
IL (2) | IL149401A0 (uk) |
MX (1) | MXPA02004368A (uk) |
NO (1) | NO322359B1 (uk) |
PL (1) | PL199587B1 (uk) |
PT (1) | PT1228052E (uk) |
SI (1) | SI1228052T1 (uk) |
TW (1) | TWI242547B (uk) |
UA (1) | UA72558C2 (uk) |
WO (1) | WO2001032640A1 (uk) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7732162B2 (en) | 2003-05-05 | 2010-06-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases |
WO2008055945A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Probiodrug Ag | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
SI2091948T1 (sl) | 2006-11-30 | 2012-07-31 | Probiodrug Ag | Novi inhibitorji glutaminil ciklaze |
ZA200905537B (en) | 2007-03-01 | 2010-10-27 | Probiodrug Ag | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
EP2142514B1 (en) | 2007-04-18 | 2014-12-24 | Probiodrug AG | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
ES2548913T3 (es) | 2009-09-11 | 2015-10-21 | Probiodrug Ag | Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa |
JP6026284B2 (ja) | 2010-03-03 | 2016-11-16 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤 |
JP5688745B2 (ja) | 2010-03-10 | 2015-03-25 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ(qc、ec2.3.2.5)の複素環阻害剤 |
WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
WO2012123563A1 (en) | 2011-03-16 | 2012-09-20 | Probiodrug Ag | Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
CN104211663B (zh) * | 2014-08-11 | 2017-01-11 | 杭州偶联医药科技有限公司 | 一种(s)-n-甲氧基-甲基-2-(四氢吡咯基)丙酰胺及其制备方法和应用 |
EP3461819B1 (en) | 2017-09-29 | 2020-05-27 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
RU2714135C1 (ru) * | 2019-11-22 | 2020-02-12 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства" | Гидрохлорид (1-метилпиперидин-4-ил)-2-пропилпентаноата, обладающий холинолитической и противосудорожной активностью |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3097207A (en) * | 1958-03-06 | 1963-07-09 | Parke Davis & Co | 1-halophenyl and 1-alkoxyphenyl cyclohexylamines |
EA002254B1 (ru) * | 1997-06-30 | 2002-02-28 | Мерц + Ко. Гмбх Унд Ко. | 1-аминоалкилциклогексановые антагонисты рецепторов nmda |
-
1999
- 1999-01-11 UA UA2002054475A patent/UA72558C2/uk unknown
- 1999-11-01 DE DE69936004T patent/DE69936004T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 AU AU11585/00A patent/AU782760B2/en not_active Ceased
- 1999-11-01 HU HU0203275A patent/HUP0203275A3/hu unknown
- 1999-11-01 CA CA002389325A patent/CA2389325C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 CN CNB998169900A patent/CN1264827C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 IL IL14940199A patent/IL149401A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-01 DK DK99974146T patent/DK1228052T3/da active
- 1999-11-01 PL PL354519A patent/PL199587B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 MX MXPA02004368A patent/MXPA02004368A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 KR KR1020027005621A patent/KR100548600B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 WO PCT/EP1999/008317 patent/WO2001032640A1/en active IP Right Grant
- 1999-11-01 EA EA200200522A patent/EA005684B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 EP EP99974146A patent/EP1228052B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-01 AT AT99974146T patent/ATE361284T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 ES ES99974146T patent/ES2285870T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-01 JP JP2001534791A patent/JP4043236B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 PT PT99974146T patent/PT1228052E/pt unknown
- 1999-11-01 SI SI9930972T patent/SI1228052T1/sl unknown
- 1999-11-01 CZ CZ20021533A patent/CZ20021533A3/cs unknown
- 1999-11-15 TW TW088119884A patent/TWI242547B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-29 IL IL149401A patent/IL149401A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-30 NO NO20022044A patent/NO322359B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-18 HK HK03101158.3A patent/HK1049160B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-06-21 CY CY20071100831T patent/CY1106672T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA72558C2 (uk) | 1-аміноалкілциклогексанові антагоністи рецептора nmda | |
DE69535315T2 (de) | 1-aminoindanderivate und zusammensetzungen hiervon | |
DE69930552T2 (de) | Exo-s-mecamylamin-formulierung und ihre verwendung in behandlungen | |
DE60029944T2 (de) | Polyamine und ihre therapeutische verwendung | |
DE69425662T2 (de) | Als heilmittel nutzbare piperazin verbindungen | |
EP0400011B1 (de) | Neue phenylethanolamine | |
DE69813896T2 (de) | Alpha-aminoamidderivate die als analgetische mittel nützlich sind | |
JPH08501297A (ja) | Nmda受容体媒介性神経障害の防止法 | |
JPS638378A (ja) | ジベンゾチアゼピン化合物、その製造法、ならびに該化合物を含有する、抗精神作用および神経弛緩作用を有する製薬学的組成物 | |
EP0463560A1 (de) | Neuartige Antiepileptika | |
DE60036093T2 (de) | Antagonisten des gardos-kanals | |
DE2163911B2 (de) | 2-Aminomethyl-phenole, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel | |
JP3120810B2 (ja) | 神経変性疾患を治療するための化合物の製造方法 | |
DE3112984A1 (de) | 2-(3-(4-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1-piperazinyl) propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3(2h)-on dessen pharmazeutische anwendung und herstellung | |
DE69822490T2 (de) | KOMBINATION EINES SELEKTIVEN 5-HT1A ANTAGONISTEN UND EINES SELEKTIVEN h5-HT1B ANTAGONISTEN ODER PARTIELLEN AGONISTEN | |
DE2442158C3 (de) | Neue substituierte N- [1(3,4-Methylendioxyphenyl) propyl (2)] -N'-subst Phenylpiperazine | |
DE2855878A1 (de) | 3-aminosubstituierte 1,5-cyclohexadiencarbonsaeure und deren derivate | |
EP0499586B1 (de) | Substituiertes Benzofuranylpiperidin als Nootropikum | |
DE2227842C3 (de) | Diphenylcyclopentane und diese enthaltende Arzneimittel | |
WO2022238699A1 (en) | 6-hydroxy-cannabidiol-c4 | |
DE1443376C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-alpha-substituierten Benzylidenaminen, sowie neue 2-Amino-alpha-substituierte Benzylidenamine als solche | |
AT514349B1 (de) | Alpha-alkylierte Aminosäuren (AAAAs) | |
EP0413302A1 (de) | Neue 1,3-Oxazine | |
DE1443376B2 (de) | Verfahren zur herstellung von 2- amino-alpha-substituierten benzylidenaminen, sowie neue 2-amino-alpha-substituierte benzylidenamine als solche | |
DE19831637A1 (de) | Verwendung von phosphororganischen Verbindungen zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen, die durch Parasiten hervorgerufen werden |