KR102405760B1 - 벤즈이미다졸 화합물 및 알츠하이머 질환 또는 헌팅톤병을 치료하기 위한 그의 용도 - Google Patents

벤즈이미다졸 화합물 및 알츠하이머 질환 또는 헌팅톤병을 치료하기 위한 그의 용도 Download PDF

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Abstract

하기 제시되는 화학식 (I)의 벤즈이미다졸 화합물을 개시한다. 화합물은 강력한 효능의 인간 글루타미닐 시클라제 억제제이다. 이러한 화합물 중 하나 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 뿐만 아니라, 알츠하이머 질환 또는 헌팅톤병 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 상기 화합물을 투여함으로써 알츠하이머 질환 또는 헌팅톤병을 치료하는 방법 또한 개시한다:

Description

벤즈이미다졸 화합물 및 알츠하이머 질환 또는 헌팅톤병을 치료하기 위한 그의 용도
알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease; AD) 및 헌팅톤병 (Huntington's disease; HD), 둘 모두는 치유할 수 없는 퇴행성 뇌 질환이다.
더욱 구체적으로, AD는 가장 일반적인 형태의 치매인 반면, HD는 팔, 다리, 머리, 얼굴, 및 상체의 제어되지 않는 움직임을 유발한다. HD는 또한 기억, 집중, 판단, 및 계획 및 조직화 능력을 비롯한, 사고 및 추리 기술 감퇴를 유발한다.
AD 및 HD, 둘 모두는 단백질 또는 펩티드의 비정상적인 응집에 의해 유발된다. 실제로, AD는 응집된 돌연변이체 β 아밀로이드 펩티드 (Aβ)의 기능장애에 의해 유발되는 반면, HD는 응집된 돌연변이체 헌팅틴 단백질 (HTT)의 독성 기능으로부터 유발된다.
인간 글루타미닐 시클라제 (QC)는 Aβ 및 HTT 상에서의 피로글루타메이트 (pGlu)를 형성하는 글루타민 또는 글루타메이트의 N-말단 잔기의 고리화 반응을 촉매화시킨다. 이렇게 형성된 pGlu-변형된 Aβ 및 pGlu-변형된 HTT는 응집성이고, 신경독성이고, 단백질용해에 대해 내성을 띤다. 이는 병적 캐스케이드(pathological cascade)를 개시하여, 그 결과로, AD 또는 HD 발생을 일으킬 수 있다.
배양된 대식세포 세포에서 및 초파리 및 마우스 모델에서 인간 QC 억제가 Aβ 및 HTT, 둘 모두의 응집을 감소시키는 것으로 나타났다. 문헌 [J. Pharmacol. Exp. Ther. 2017, 362, 119-130; J. Med. Chem. 2017, 60, 2573-2590]; [Nat. Med. 2008, 14(10), 1106-1111]; 및 [Nat. Chem. Bio. 2015, 11, 347-354]를 참조한다.
따라서, 인간 QC가 AD 또는 HD 치료를 위한 신흥 약물 표적이다.
현재, 단지 몇 안 되는 QC 억제 약물 후보물질이 AD 또는 HD 치료용으로서 임상 시험 중에 있다. 새로운 QC 억제제 개발이 요구되고 있다.
선행 연구에서는 QC가 아연 의존성 효소인 것으로 밝혀졌다. 따라서, QC의 활성 부위에서 아연을 킬레이팅(chelating)할 수 있는 화합물, 예컨대, 벤즈이미다졸 화합물이 잠재적인 QC 억제제이다.
특정 벤즈이미다졸 화합물은 QC 억제제인 것으로 밝혀졌다. 예상외로, 화합물은 QC를 억제시키는 데 있어 높은 효력을 나타내고, 따라서, AD 또는 HD를 치료하는 데 사용될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 벤즈이미다졸 화합물에 관한 것이다:
<화학식 (I)>
Figure 112021021737355-pct00001
.
X 및 Y는 독립적으로 CH2 또는 C=O이고; R1은 H 또는 C1-6 알킬이고; R2는 5원 헤테로아릴 고리에 융합된 페닐 고리를 함유하는 모이어티(moiety)(예컨대,
Figure 112021021737355-pct00002
)로서, R2는 페닐 고리를 통해 N에 연결되고; R3, R4, R5, R6, 및 R7은 독립적으로, 할로 (예컨대, F, Cl, Br, 또는 I), 니트로, 시아노, 아미노, OH, CF3, -COOH, -COOC1 -6 알킬, C1-6 알콕실, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, H, 할로 (예컨대, F, Cl, Br, 또는 I), 니트로, 시아노, 아미노, OH, CF3, C1-6 알콕실, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R3, R4, R5, R6, 및 R7 중 적어도 하나는 헤테로아릴이고, 여기서, C1-6 알콕실, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 제2 또는 제3의 경우에 할로 (예컨대, F, Cl, Br, 또는 I), 니트로, 시아노, 아미노, OH, CF3, C1-6 알콕실, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환된다.
R7로 지정된 헤테로아릴의 예로는
Figure 112021021737355-pct00003
을 포함하고, 여기서, R8은 H, 할로 (예컨대, F, Cl, Br, 또는 I), 니트로, 시아노, 아미노, OH, CF3, -COOH, -COOC1 -6 알킬, C1-6 알콕실, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, C1-6 알콕실, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 각각 할로 (예컨대, F, Cl, Br, 또는 I), 니트로, 시아노, 아미노, OH, CF3, C1-6 알콕실, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환된다.
R7로 구체적으로 지정된 것 중에는
Figure 112021021737355-pct00004
가 있다. R8로 구체적으로 지정된 것 중에는 H, F, Cl, CH3, CF3, 에틸, n-프로필,
Figure 112021021737355-pct00005
Figure 112021021737355-pct00006
가 있다.
상기 기술된 화합물은 두 서브세트로 분류될 수 있다. 한 서브세트에서, Y는 CH2이고, 다른 서브세트에서, Y는 C=O이다. 각 서브세트에서 바람직한 화합물은 R1은 H이고; X는 C=O이고; R2는
Figure 112021021737355-pct00007
이고; R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로 H 또는 F이고; R7은
Figure 112021021737355-pct00008
이고, 여기서, R8로의 지정은 선행 문단에 기술되어 있다. 특히 바람직한 화합물에서, R7로의 지정 또한 선행 문단에 기술되어 있다.
본원에서 "알킬"이라는 용어는 포화된, 선형, 또는 분지형 탄화수소 모이어티, 예컨대, -CH3 또는 -CH(CH3)2를 지칭한다. "알콕시"라는 용어는 -O(C1-6 알킬) 라디칼, 예컨대, -OCH3 및 -OCH(CH3)2를 지칭한다. "알케닐"이라는 용어는 예컨대, -CH=CH-CH3과 같이, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. "알키닐"이라는 용어는 예컨대, -C≡C-CH3과 같이, 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. "시클로알킬"이라는 용어는 포화된 모노-, 디-, 또는 트리-시클릭 탄화수소 모이어티, 예컨대, 시클로헥실을 지칭한다. "헤테로시클로알킬"이라는 용어는 예컨대, 4-테트라히드로피라닐과 같이, 적어도 하나의 고리 헤테로원자 (예컨대, N, O, 및 S)를 갖는 포화된 모노-, 디-, 또는 트리-시클릭 모이어티를 지칭한다. "아릴"이라는 용어는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 아릴의 예로는 페닐, 페닐렌, 나프틸, 나프틸렌, 피레닐, 안트릴, 및 페난트릴을 포함한다. "헤테로아릴"이라는 용어는 적어도 하나의 헤테로원자 (예컨대, N, O, 및 S)를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티를 지칭한다. 헤테로아릴의 예로는 푸릴, 푸릴렌, 플루오레닐, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 및 인돌릴을 포함한다. "아미노"라는 용어는 예컨대, -NHCH3 및 -NHCH(CH3)2와 같이, -NH2, -NH(C1-6 알킬), 또는 -N(C1-6 알킬)2의 라디칼을 지칭한다.
본원에서 언급된 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 달리 언급되지 않는 한, 치환된 및 비치환된 모이어티, 둘 모두를 포함한다. 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴 상의 치환기는 할로, 니트로, 시아노, 아미노, OH, CF3, -COOH, -COOC1 -6 알킬, C1-6 알콕실, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2 -6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 기술된 화합물은 화합물 그 자체 뿐만 아니라, 적용가능하다면, 그의 염, 프로드럭, 입체이성질체, 및 호변이성질체를 포함한다. 예를 들어, 염은 화학식 (I)의 화합물 상의 양으로 하전된 기 (예컨대, 아미노)와 음이온 사이에 형성될 수 있다. 적합한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 트리플루오로아세테이트, 아세테이트, 말레이트, 토실레이트, 타르트레이트, 푸무레이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 락테이트, 글루타레이트, 및 말레에이트를 포함한다. 유사하게, 염은 또한 화학식 (I)의 화합물 상의 음으로 하전된 기 (예컨대, 카르복실레이트)와 양이온 사이에 형성될 수 있다. 적합한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 암모늄 양이온, 예컨대, 테트라메틸암모늄 이온을 포함한다. 화합물은 또한 4급 질소 원자를 함유하는 상기 염을 포함한다. 프로드럭의 예로는 대상체에게 투여되었을 때, 활성 화합물을 제공할 수 있는, 에스테르 및 다른 제약상 허용되는 유도체를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 입체이성질체는 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체, 예컨대, (R) 및 (S) 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 아트로프이성질체, 형태 이성질체, 및 그의 혼합물을 포함한다. 화합물의 호변이성질체로는 1 초과 타입의 이성질을 보이는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
제약 조성물 중 담체는 조성물의 활성 성분과 화합성이고 (바람직하게, 활성 성분을 안정화시킬 수 있고), 치료하고자 하는 대상체에게 유해하지 않다는 점에서 "허용가능"하여야 한다. 담체의 예로는 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산 마그네슘, 셀룰로스, 소듐 라우릴 술페이트, 및 D&C 옐로우(Yellow) 10을 포함한다.
AD 또는 HD를 치료하는 방법 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
"치료하는"이라는 용어는 치료 효과를 부여하고자 하는 목적으로, 즉, AD 또는 HD, AD 또는 HD의 증상, 또는 AD 또는 HD에 걸릴 경향을 치유하거나, 완화시키거나, 변경하거나, 영향을 주거나, 호전시키거나, 또는 예방하고자 하는 목적으로 대상체에게 화합물 또는 그의 염, 프로드럭, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 적용 또는 투여하는 것을 지칭한다.
"유효량"은 대상체에게 바람직한 효과를 부여하는 데 필요한, 화합물 또는 그의 염, 프로드럭, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 양이다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 유효량은 투여 경로, 부형제 용법, 및 예컨대, 다른 활성제 사용과 같이, 다른 치료적 처치와의 공동 사용 가능성에 따라 달라진다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 프로드럭, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 갖는 조성물은 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, "비경구적"이라는 용어는 피하, 진피내, 정맥내, 복강내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액막내, 흉골내, 척추강내, 병변내, 또는 두개내 주사 뿐만 아니라, 임의의 적합한 주입 기술을 지칭한다.
경구 투여용 조성물은 임의의 경구적으로 허용되는 제형, 예컨대, 캡슐, 정제, 에멀젼, 및 수성 현탁제, 분산제, 및 액제일 수 있다. 정제인 경우, 보편적으로 사용되는 담체로는 다른 것들 중에서도 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 활택제, 예컨대, 스테아르산 마그네슘 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여용인 경우, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 분말을 포함한다. 수성 현탁제 또는 에멀젼이 경구적으로 투여될 때, 활성 성분은 유화제 또는 현탁화제와 함께 조합된 오일 상 중에 현탁 또는 용해될 수 있다. 원하는 경우, 감미제, 향미제 또는 착색제가 첨가될 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태의 상세한 세부 사항은 하기 설명에서 기재된다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 장점은 설명으로부터 및 청구범위로부터 자명해질 것이다.
이하, 상기 제시된 화학식 (I)의 벤즈이미다졸 화합물을 상세하게 개시한다.
키랄 중심을 갖는 본 발명의 화합물은 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 입체이성질체는 1 초과 타입의 이성질을 보이는 화합물을 포함하여, 시스 및 트랜스 이성질체, 광학 이성질체, 예컨대, (R) 및 (S) 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 아트로프이성질체, 형태 이성질체, 및 화합물의 호변이성질체; 및 그의 혼합물 (예컨대, 라세메이트 및 부분입체이성질체)을 포함한다. 상기의 모든 이성질체 형태가 고려된다. 추가로, 본 발명에서 화학식 (I)의 화합물은 호변이성질 현상을 보일 수 있다.
특히, 화학식 (I)의 화합물은 90% 이상 (예컨대, ≥95% 및 ≥99%)의 거울상이성질체 과량을 가질 수 있다.
117개의 예시적인 화학식 (I)의 화합물이 하기 표 1에 제시되어 있다:
Figure 112021021737355-pct00009
Figure 112021021737355-pct00010
Figure 112021021737355-pct00011
Figure 112021021737355-pct00012
Figure 112021021737355-pct00013
상기 열거된 117개의 화합물 중 화합물 9 및 10은 화합물 8의 두 거울상이성질체이고; 화합물 33 및 34는 화합물 13의 두 거울상이성질체이고; 화합물 35 및 36은 화합물 16의 두 거울상이성질체이고; 화합물 53 및 54는 화합물 25의 두 거울상이성질체이고; 화합물 55 및 56은 화합물 28의 두 거울상이성질체이다.
화합물 9, 34, 36, 54, 및 56이 바람직하다.
화학식 (I)의 화합물을 합성하는 방법은 본 분야에 널리 공지되어 있다. 무려 67개나 되는 화합물, 즉, 화합물 1-67을 제조하는 방법은 하기 실시예 1에 기재되어 있음에 주목한다.
이렇게 제조된 화합물은 먼저 글루타미닐 시클라제 (QC)의 활성을 억제시키는 데에서의 그의 효력에 대해 시험관내 검정법을 이용하여 스크리닝될 수 있다. 시험관내 검정법은 하기 실시예 2에 기재되어 있다. 추가로, 제조된 화합물은 이어서 생체내 검정법을 이용하여 평가될 수 있다. 생체내 검정법은 하기 실시예 3에 기재되어 있다. 선별된 화합물은 AD 또는 HD를 치료하는 데에서의 그의 효능을 입증하기 위해 추가로 시험될 수 있다. 그 결과에 기초하여, 적절한 투여량 범위 및 투여 경로가 조사 및 결정될 수 있다.
모든 시약 및 용매는 상업적 공급업체로부터 구입하였고, 달리 언급되지 않는 한, 추가 정제 없이 사용하였다. 모든 무수 반응은 건식 용매를 이용하여 질소 대기하에서 수행하였다. 모든 반응은 머크 실리카겔(Merck Silica gel) 60 F254 유리 배킹된 플레이트를 이용하여 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링되었다. 칼럼 크로마토그래피는 머크 실리카겔 60 (0.040-0.063 mm, 230-400 mesh)에 의해 수행되었다. 최종 화합물의 순도는 25℃에서 작동하는, 역상 C18 칼럼이 장착된 히타치(Hitachi) 2000 시리즈 HPLC 시스템 (애질런트 ZORBAX 이클립스(Agilent ZORBAX Eclipse) XDB-C18 5 ㎛, 4.6 mm x 150 mm) 상에서 측정하였다. 이동상 A는 아세토니트릴이었다. 이동상 B는 0.1% 포름산을 함유하는 10 mM NH4OAc 수용액이었다. 구배 시스템은 0 min째 A/B (10%/90%)로부터 출발하여 45 min째 A/B (90%/10%)였다. 이동상의 유속은 0.5 mL/min이고, 샘플의 주입 부피는 5 ㎕였다. 피크는 254 nm에서 거물되었다. 시험된 모든 화합물의 순도는 >95%이다. LC/MS 데이터는 애질런트 MSD-1100 ESI-MS/MS 시스템 상에서 측정하였다. 1H NMR 스펙트럼은 배리언 머큐리(Varian Mercury)-300 및 배리언 머큐리-400 분광계에 의해 측정하였고, 화학적 이동 (δ)은 용매 피크의 공명 대비 백만분율 (ppm)로 기록하였다. 다중도는 하기 약어로 기록된다: s (단일항), d (이중항), t (삼중항), q (사중항), quin (오중항), m (다중항), 또는 br (광역).
추가의 상세한 설명 없이도, 당업자는 상기 설명에 기초하여 본 발명을 완전히 이용할 수 있을 것으로 간주된다. 그러므로, 하기 실시예 1-3-에 기술되는 구체적인 실시양태는 단지 예시로서 해석되어야 하며, 어느 방식으로든 본 개시내용의 나머지 내용을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본원에서 인용된 모든 공개문헌은 참조로 포함된다.
실시예 1: 화합물 제조 및 특징화
화합물 1-67은 각각 하기 반응식 1-18에 제시된 합성 방법 1-18에 의해 제조되었다.
합성 방법 1
각각 1,3-티아졸-2-일 고리를 갖는 화합물 1-4를 하기 반응식 1에 제시된 합성 방법에 따라 제조하였다. (4-포르밀페닐)보론산 118을 스즈키 커플링(Suzuki-coupling) 조건하에서 2-브로모티아졸 유도체 119a-d와 커플링시켜 4-(1,3-티아졸-2-일)벤즈알데히드 유도체 120a-d를 수득하였다. 이미다졸리디논 고리의 코어 구조는 하기 3 단계로 구축되었다. TMSCN을 아세트산 중 벤즈알데히드 120a-d 및 1H-벤즈아미다졸-5-아민 121의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 후처리하여 아미노 아세토니트릴 122a-d를 수득하였고, 이를 5~10℃에서 아세트산 중에서 레이니 니켈(Raney Nickel) 촉매를 이용하여 수소화하여 디아민 123a-d를 수득하였다. 최종 단계에서, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)을 THF 중 디아민 123a-d의 용액에 첨가한 후, 75℃에서 18시간 동안 교반하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 화합물 1-4를 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00014
합성 방법 2
4-(2-시클로프로필-1,3티아졸-4-일)벤즈알데히드 127인 전구체를 하기 반응식 2에 제시된 2개의 상이한 스즈키 커플링 조건하에서 합성하였다. 2,4-디브로모-1,3-티아졸 124인 출발 물질을 촉매로서 Pd(OAc)2를 사용하여 시클로프로필보론산 125와 함께 2번 위치에서 선택적으로 커플링하였다. 생성된 생성물 126을 촉매로서 Pd(dppf)Cl2를 사용하여 (4-포르밀페닐)보론산 118과 함께 4번 위치에서 커플링하여 1,3-티아졸-4-일 고리를 갖는 전구체 127을 수득하였다. 이어서, 상기 전구체를 이미다졸리디논 형성을 위한 합성 방법 1에 제시된 방법에 적용하여 최종 화합물 (화합물 5)을 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00015
합성 방법 3
각각 3-티아졸-5-일 고리를 갖는 화합물 6-8을 하기 반응식 3에 제시된 바와 같이 8 단계로 제조되었다. HMTA를 이용하여 치환 반응을 수행한 후, 이어서, 에탄올 중 염산 용액 중에서 환류시킨 후, 상업적으로 이용가능한 출발 물질 4-(브로모아세틸)-벤조니트릴 130을 4-(아미노아세틸)벤조니트릴 히드로클로라이드 131로 변환시켰다. 이어서, 화합물 131을 다양한 무수물 132a-c로 아세틸화하여 아미드 133a-c를 수득하고, 이어서, 환류하에 THF 또는 톨루엔 중 로손(Lawesson) 시약으로 처리하여 (1,3-티아졸-5-일)벤조니트릴 유사체 134a-c를 수득하였다. 벤조니트릴 유사체 134a-c를 DIBAL-H에 의해 환원시켜 벤즈알데히드 전구체 135a-c를 형성하였다. 이어서, 상기 전구체를 이미다졸리디논 형성을 위한 합성 방법 1에 제시된 방법에 적용하여 화합물 6-8을 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00016
합성 방법 4
각각 티오펜-2-일 고리를 갖는 화합물 11 및 29-32를 하기 반응식 4에 제시된 합성 방법에 의해 제조하였다. 4-브로모벤즈알데히드 138a-d를 각각 스즈키 커플링 조건하에서 2-치환된 티오펜 139a 또는 139b와 커플링하여 벤즈알데히드 전구체 140a-e를 수득하였다. 이어서, 상기 전구체를 이미다졸리디논 형성을 위한 합성 방법 1에 제시된 방법에 적용하여 화합물 11 및 29-32를 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00017
합성 방법 5
티오펜-2-일 고리를 갖는 화합물 12를 하기 반응식 5에 제시된 합성 방법에 의해 제조하였다. 4-아세틸 벤조니트릴 143을 디메틸아세트아미드 (DMA) 중에서 FeCl3.6H2O 및 K2S2O8을 이용하여 α-메틸렌화하였다. 생성된 α-메틸렌 생성물 144를 스테터(Stetter) 조건하에서 시클로프로판카르브알데히드와 반응시켜 1,4-디카르보닐 화합물 146을 형성하였다. 이어서, 상기 디카르보닐 화합물을 톨루엔 중 환류하에서 로손 시약으로 처리하여 4-(5-시클로프로필티오펜-2-일) 벤조니트릴 147을 수득하고, 이를 DABAL-H에 의해 환원시켜 벤즈알데히드 전구체 148을 형성하였다. 이어서, 상기 전구체를 이미다졸리디논 형성을 위한 합성 방법 1에 제시된 방법에 적용하여 화합물 12를 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00018
합성 방법 6
각각 티오펜-2-일 고리를 갖는 화합물 13 및 22-24를 하기 반응식 6에 제시된 합성 방법에 의해 제조하였다. 4-브로모벤즈알데히드 138a-d를 각각 2개의 상이한 스즈키 커플링 조건하에서 티오펜과 커플링하여 4-(티오펜-2-일)-벤즈알데히드 152a-d를 형성하였다. 벤즈알데히드를 N-아이오도숙신이미드 (NIS)에 의해 아이오딘화하여 아이오딘화된 생성물 153a-d를 제조하고, 이를 메틸 디플루오로-(플루오로-술포닐) 아세테이트 154 및 아이오딘화구리를 이용하여 트리플루오로메틸화하여 전구체 155a-d를 수득하였다. 이어서, 상기 전구체를 이미다졸리디논 형성을 위한 합성 방법 1에 제시된 방법에 적용하여 화합물 화합물 13 및 22-24를 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00019
합성 방법 7
티오펜-3-일 고리를 갖는 화합물 14-16 및 25-28을 하기 반응식 7에 제시된 합성 방법에 의해 제조하였다. 다양한 (4-포르밀페닐) 보론산을 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 커플링 조건하에서 3-브로모티오펜 유도체 158a-c와 함께 커플링시켰다. 이어서, 생성된 생성물 159a-g를 이미다졸리디논 형성을 위한 합성 방법 1에 제시된 방법에 적용하여 화합물 14-16 및 25-28을 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00020
합성 방법 8
티오펜-3-일 고리를 갖는 화합물 17을 하기 반응식 8에 제시된 합성 방법에 의해 제조하였다. 출발 물질 159a를 아세트산 중 브로민 또는 NBS에 의해 선택적으로 브로민화하여 2-브로민화된 티오펜 생성물 162를 수득하고, 이를 스즈키 커플링 조건하에서 시클로프로필-보론산과 커플링하여 4-(2-시클로프로필-티오펜-3-일)벤즈알데히드 163을 형성하였다. 상기 벤즈알데히드를 이미다졸리디논 형성을 위한 합성 방법 1에 제시된 방법에 적용하여 화합물 6-8을 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00021
합성 방법 9
1,2,4-옥사디아졸-3-일 고리를 갖는 화합물 18을 하기 반응식 9에 제시된 합성 방법에 의해 제조하였다. 4-포르밀벤조니트릴 166인 출발 물질을 모노에틸렌글리콜 (MEG)에 의해 보호하여 아세탈 167을 형성하고, 이를 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜 아미독심 168을 수득하였다. 아미독심을 시클로프로판카르보닐 클로라이드에 의해 아세틸화한 후, 톨루엔 중에서 환류시켜 1,2,4-옥사디아졸 170을 형성하고, 이어서, 산성 조건하에서 탈보호화하였다. 생성된 생성물 171을 실온에서 2시간 동안 아세트산 중 TMSCN 및 1H-벤즈아미다졸-5-아민 121과 반응시킨 후, 후처리하여 아미노 아세토니트릴 172를 수득하였다. 실온에서 밤새도록 아미노 아세토니트릴을 아세트산 중 Pd/C 촉매로 수소화하여 디아민 173을 수득하였다. 최종 단계에서, 1,1'-카르보닐디이미다졸을 THF 중 디아민 173의 용액에 첨가한 후, 75℃에서 18시간 동안 교반하였다. 마지막으로, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 화합물 18을 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00022
합성 방법 10
1,2-옥사졸-3-일 고리를 갖는 화합물 19를 하기 반응식 10에 제시된 합성 방법에 의해 제조하였다. 시클로프로판카르브알데히드 174인 출발 물질을 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜 옥심 175를 수득하고, 이를 먼저 N-클로로숙신이미드 (NCS)로 처리한 후, 실온에서 DMF 중 4-에티닐벤즈알데히드 176으로 처리하여 1,2-옥사졸 전구체 177를 형성하였다. 이어서, 상기 전구체를 이미다졸리디논 형성을 위한 합성 방법 9에 제시된 방법에 적용하여 화합물 19를 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00023
합성 방법 11
각각 2H-테트라졸-5-일 고리를 갖는 화합물 20 및 21을 하기 반응식 11에 제시된 합성 방법에 의해 제조하였다. 4-포르밀벤조니트릴 166인 출발 물질을 환류하에 DMF 중 소듐 아지드 및 염화암모늄와 반응시켜 테트라졸 화합물 180을 형성하고, 이를 다양한 알킬 할라이드에 의해 치환하여 전구체 181a-b를 수득하였다. 이어서, 상기 전구체를 이미다졸리디논 형성을 위한 합성 방법 9에 제시된 방법에 적용하여 화합물 20 및 21을 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00024
합성 방법 12
1,3-티아졸-2-일 고리를 갖는 화합물 37을 하기 반응식 12에 제시된 합성 방법에 의해 제조하였다. (4-아세틸페닐)보론산 184를 스즈키 커플링 조건하에 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸 119d와 커플링시켰다. 생성된 생성물 185를 이산화셀레늄에 의해 산화시켜 글리옥살 186을 수득하였다. 글리옥살을 HCl/AcOH (1/40 v/v) 중에서 벤즈아미다졸릴우레아 187과 혼합한 후, 밤새도록 환류시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 수 시간 동안 메탄올 중 과량의 암모니아 용액으로 처리하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 37을 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00025
합성 방법 13
1,3-티아졸-4-일 고리를 갖는 화합물 38을 하기 반응식 13에 제시된 합성 방법에 의해 제조하였다. 4-브로모-2-시클로프로필-1,3-티아졸 126인, 합성 방법 2에 따라 제조된 중간체를 스즈키 커플링 조건하에 (4-아세틸페닐)보론산 184와 커플링시켰다. 생성된 커플링 생성물 188을 이산화셀레늄에 의해 산화시켜 글리옥살 189를 수득하였다. 고리화 첨가반응을 통해 글리옥살 189 및 벤즈아미다졸릴우레아 187로부터 화합물 38을 제조하였다. 본 방법은 합성 방법 12에 제시된 것과 동일하였다.
Figure 112021021737355-pct00026
합성 방법 14
각각 1,3-티아졸-5-일 고리를 갖는 화합물 39 및 40을 하기 반응식 14에 제시된 합성 방법에 의해 제조하였다. 1,3-티아졸-5-일벤조니트릴 134b- c인, 합성 방법 3에 따라 제조된 중간체를 메틸마그네슘 브로마이드에 의해 아세틸화하였다. 생성된 아세틸 생성물 190b-c를 이산화셀레늄에 의해 글리옥살 191b-c로 산화시켰다. 고리화 첨가반응을 통해 글리옥살 191b-c 및 벤즈아미다졸릴우레아 187로부터 화합물 39 및 40을 제조하였다. 본 방법은 합성 방법 12에 제시된 것과 동일하였다.
Figure 112021021737355-pct00027
합성 방법 15
각각 2H-테트라졸-5-일 고리를 갖는 화합물 41-52를 하기 반응식 15에 제시된 합성 방법에 의해 제조하였다. 출발 물질 143을 환류하에 DMF 중 소듐 아지드 및 염화암모늄와 반응시켜 테트라졸 192를 형성하고, 이를 다양한 알킬 할라이드로 치환하여 전구체 193a-l을 수득하였다. 이어서, 상기 전구체를 히단토인 형성을 위한 합성 방법 12에 제시된 방법에 적용하여 화합물 41-52를 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00028
합성 방법 16
1,3-티아졸-5-일 고리를 갖는 화합물 57을 하기 반응식 16에 제시된 합성 방법에 의해 제조하였다. 출발 물질 131을 아다만탄-1-카르보닐 클로라이드 195로 아세틸화하여 아미드 196을 수득하였다. 이어서, 아미드 196을 THF 중 환류하에서 로손 시약과 혼합하여 (1,3-티아졸-5-일)-벤조니트릴 197을 수득하고, 이를 DIBAL-H에 의해 환원시켜 벤즈알데히드 198을 형성하였다. 벤즈알데히드 198을 이미다졸리디논 형성을 위한 합성 방법 1에 제시된 방법에 적용하여 화합물 57을 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00029
합성 방법 17
티오펜-3-일 고리를 갖는 화합물 58-65를 하기 반응식 17에 제시된 합성 방법에 의해 제조하였다. 2,3-디플루오로-4-포르밀페닐보론산 118g를 스즈키-미야우라 커플링 조건하에서 3-브로모티오펜 유도체 158a-b 및 158d-i와 함께 커플링시켰다. 이어서, 생성된 생성물 201a-h를 이미다졸리디논 형성을 위한 합성 방법 1에 제시된 방법에 적용하여 화합물 58-65를 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00030
합성 방법 18
화합물 66을 반응식 18에 제시된 메탄올 중 수산화칼륨 용액 중에서의 화합물 64의 가수분해 반응을 통해 제조하였다. 화합물 67은 본 반응식에도 또한 제시된 건식 THF 중 LAH에 의한 화합물 64의 환원을 통해 제조하였다.
Figure 112021021737355-pct00031
상기 기재된 합성 방법 1-18을 따라 화합물 1-67을 제조하는 상세한 방법 및 본 방법에서 생성된 중간체 및 최종 생성물의 분석 데이터는 하기에 제시되어 있다.
4-(1,3-티아졸-2-일) 벤즈알데히드 (화합물 120a)
Figure 112021021737355-pct00032
(4-포르밀페닐)보론산 118 (0.30 g, 2.0 mmol), 2-브로모-1,3-티아졸 119a (0.33 g, 2.0 mmol), Pd(PPh3)4 (0.12 g, 0.1 mmol), 탄산칼륨 수용액 (0.4 M, 5 mL), 에탄올 (5 mL) 및 톨루엔 (2 mL)을 질소하에 50 mL 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 24시간 동안 교반한 후, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거한 후, 용리제로서 EA/헥산 (1/5)을 이용하여 조 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 백색 고체로서 생성물 120a를 95% 수율로 수득하였다.
4-(4- 메틸 -1,3-티아졸-2-일) 벤즈알데히드 (화합물 120b)
Figure 112021021737355-pct00033
4-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)벤즈알데히드 120b를 (4-포르밀페닐)보론산 118 및 2-브로모-4-메틸-1,3-티아졸 119b의 스즈키 커플링으로부터 제조하였다. 방법은 화합물 120a의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 120b를 90% 수율로 수득하였다.
4-(4- 시클로프로필 -1,3-티아졸-2-일) 벤즈알데히드 (화합물 120c)
Figure 112021021737355-pct00034
4-(4-시클로프로필-1,3-티아졸-2-일)벤즈알데히드 120c를 (4-포르밀페닐)보론산 118 및 2-브로모-4-시클로프로필-1,3-티아졸 119c의 스즈키 커플링으로부터 제조하였다. 방법은 화합물 120a의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 120c를 92% 수율로 수득하였다.
4-[4-(트리플루오로 메틸 )-1,3-티아졸-2- 일 ] 벤즈알데히드 (화합물 120d)
Figure 112021021737355-pct00035
4-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]벤즈알데히드 120d를 (4-포르밀페닐)보론산 118 및 2-브로모-4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸 119d의 스즈키 커플링으로부터 제조하였다. 방법은 화합물 120a의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 120d를 90% 수율로 수득하였다.
(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 )[4-(1,3-티아졸-2-일)페닐] 아세토니트릴 (화합물 122a)
Figure 112021021737355-pct00036
아세트산 (20 mL) 중 1H-벤즈아미다졸-5-아민 121 (0.68 g, 5.11 mmol) 용액에 화합물 120a (1.06 g, 5.62 mmol)를 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. TMSCN (1 mL)을 반응 혼합물에 적가하고, 2시간 동안 연속하여 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 점성 액체를 수득하였다. 점성 액체를 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물로 희석하였다. 희석된 용액을 얼음 배쓰에서 암모니아로 pH 6~7로 조정하였다. 중화된 용액을 에틸 아세테이트 (20 mL x 4)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 점성 진한 황색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 염수 (15 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반하여 담황색 침전물을 형성하였다. 담황색 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 여액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 담황색 고체를 수득하였다. 상기 담황색 고체는 96% 수율로 원하는 생성물 122a로서 조합되었다.
(1 H -벤즈아미다졸-5-일아미노) [4-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)페닐]아세토니트릴 (화합물 122b)
Figure 112021021737355-pct00037
(1H-벤즈아미다졸-5-일아미노)[4-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)페닐]아세토니트릴 122b를 1H-벤즈아미다졸-5-아민 121, TMSCN 및 화합물 120b의 첨가로부터 제조하였다. 방법은 화합물 122a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 122b를 97% 수율로 수득하였다.
(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 )[4-(4-시클로프로필-1,3-티아졸-2-일)페닐]아세토니트릴 (화합물 122c)
Figure 112021021737355-pct00038
(1H-벤즈아미다졸-5-일아미노)[4-(4-시클로프로필-1,3-티아졸-2-일)페닐]아세토니트릴 122c를 1H-벤즈아미다졸-5-아민 121, TMSCN 및 화합물 120c의 첨가로부터 제조하였다. 방법은 화합물 122a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 122c를 95% 수율로 수득하였다.
(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 ){4-[4-(트리플루오로 메틸 )-1,3-티아졸-2-일]페닐}아세토니트릴 (화합물 122d)
Figure 112021021737355-pct00039
(1H-벤즈아미다졸-5-일아미노){4-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]페닐}-아세토니트릴 122d를 1H-벤즈아미다졸-5-아민 121, TMSCN 및 화합물 120d의 첨가로부터 제조하였다. 방법은 화합물 122a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 122d를 96% 수율로 수득하였다.
N 1 -(1 H - 벤즈아미다졸 -5-일)-1-[4-(1,3-티아졸-2-일)페닐]에탄-1,2- 디아민 (화합물 123a)
Figure 112021021737355-pct00040
화합물 122a (5.0 g, 15.08 mmol)를 아세트산 (200 mL) 중에 용해시킨 후, 이어서, 10℃에서 5분 동안 교반하였다. 레이니 니켈 시약을 교반 용액에 첨가하고, 수소를 3회 리필하였다. 반응 혼합물을 수소하에 10℃에서 8시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 용리제로서 메탄올/디클로로메탄 (1/19)을 이용하여 조 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 황색 점성 액체로서 생성물 123a를 60% 수율로 수득하였다.
N 1 -(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)페닐]에탄-1,2-디아민 (화합물 123b)
Figure 112021021737355-pct00041
촉매로서 레이니 니켈 시약을 이용하여 화합물 122b의 수소화로부터 N 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)페닐]에탄-1,2-디아민 123b를 제조하였다. 방법은 화합물 123a의 합성과 동일하였다. 황색 점성 액체로서 생성물 123b를 50% 수율로 수득하였다.
N 1 -(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-1-[4-(4-시클로프로필-1,3-티아졸-2-일)페닐]에탄-1,2-디아민 (화합물 123c)
Figure 112021021737355-pct00042
촉매로서 레이니 니켈 시약을 이용하여 화합물 122c의 수소화로부터 N 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-1-[4-(4-시클로프로필-1,3-티아졸-2-일)페닐]에탄-1,2-디아민 123c를 제조하였다. 방법은 화합물 123a의 합성과 동일하였다. 황색 점성 액체로서 생성물 123c를 54% 수율로 수득하였다.
N 1 -(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-1-{4-[4-(트리플루오로 메틸 )-1,3-티아졸-2-일]페닐}에탄-1,2-디아민 (화합물 123d)
Figure 112021021737355-pct00043
촉매로서 레이니 니켈 시약을 이용하여 화합물 122d의 수소화로부터 N 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]페닐}-에탄-1,2-디아민 123d를 제조하였다. 방법은 화합물 123a의 합성과 동일하였다. 황색 점성 액체로서 생성물 123d를 40% 수율로 수득하였다.
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5-일)-5-[4-(1,3-티아졸-2-일)페닐] 이미다졸리딘 -2-온 (화합물 1)
Figure 112021021737355-pct00044
무수 THF (100 mL) 중의 1,1'-카르보닐 디이미다졸 (2.21 g, 20.5 mmol) 및 트리메틸아민 (7.5 mL) 용액에 무수 THF (100 mL) 중의 화합물 123a (4.56 g, 13.6 mmol)의 용액을 실온에서 추가 깔때기에 의해 적가하였다. 생성된 혼합물을 75℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 용리제로서 메탄올/디클로로메탄 (1/19)을 이용하여 조 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 1)을 70% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00045
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 2)
Figure 112021021737355-pct00046
1,1'-카르보닐 디이미다졸 및 화합물 123b의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 2)을 제조하였다. 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 2)을 66% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00047
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-[4-(4-시클로프로필-1,3-티아졸-2-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 3)
Figure 112021021737355-pct00048
1,1'-카르보닐 디이미다졸 및 화합물 123c의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-[4-(4-시클로프로필-1,3-티아졸-2-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 3)을 제조하였다. 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 3)을 71% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00049
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-{4-[4-(트리플루오로 메틸 )-1,3-티아졸-2-일]페닐}이미다졸리딘-2-온 (화합물 4)
Figure 112021021737355-pct00050
카르보닐 디이미다졸 및 화합물 123d의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-{4-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]페닐}-이미다졸리딘-2-온 (화합물 4)을 제조하였다. 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 4)을 67% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00051
4- 브로모 -2- 시클로프로필 -1,3-티아졸 (화합물 126)
Figure 112021021737355-pct00052
팔라듐 아세테이트 (0.025 g, 0.11 mmol) 및 크산트포스(Xantphos) (0.066 g, 0.11 mmol)를 아르곤하에 탈기된 THF (22 mL) 중에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 2,4-디브로모-1,3-티아졸 124 (1.09 g, 4.50 mmol), 시클로프로필보론산 125 (0.58 g, 6.70 mmol) 및 인산칼륨 (2.86 g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 아르곤으로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 용리제로서 헥산을 이용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 무색 오일로서 생성물 126을 81% 수율로 수득하였다.
4-(2- 시클로프로필 -1,3-티아졸-4-일) 벤즈알데히드 (화합물 127)
Figure 112021021737355-pct00053
(4-포르밀페닐)보론산 118 (0.33 g, 2.2 mmol), 4-브로모-2-시클로프로필-1,3-티아졸 126 (0.41 g, 2.0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.08 g, 0.1 mmol), 탄산칼륨 (0.41 g) 및 1,2-디메톡시에탄 (20 mL)을 질소하에 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 용리제로서 헥산/에테르 (10/1)를 이용하여 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 백색 고체로서 생성물 127을 55% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00054
(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 )[4-(2-시클로프로필-1,3-티아졸-4-일)페닐]아세토니트릴 (화합물 128)
Figure 112021021737355-pct00055
(1H-벤즈아미다졸-5-일아미노)[4-(2-시클로프로필-1,3-티아졸-4-일)페닐]아세토니트릴 128을 1H-벤즈아미다졸-5-아민 121, TMSCN 및 화합물 127의 첨가로부터 제조하였다. 방법은 화합물 122a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 128을 93% 수율로 수득하였다.
N 1 -(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-1-[4-(2-시클로프로필-1,3-티아졸-4-일)페닐]에탄-1,2-디아민 (화합물 129)
Figure 112021021737355-pct00056
촉매로서 레이니 니켈 시약을 이용하여 화합물 128의 수소화로부터 N 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-1-[4-(2-시클로프로필-1,3-티아졸-4-일)페닐]에탄-1,2-디아민 129를 제조하였다. 방법은 화합물 123a의 합성과 동일하였다. 황색 점성 액체로서 생성물 129를 52% 수율로 수득하였다.
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-[4-(2-시클로프로필-1,3-티아졸-4-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 5)
Figure 112021021737355-pct00057
1,1'-카르보닐 디이미다졸 및 생성물 (129)의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-[4-(2-시클로프로필-1,3-티아졸-4-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 5)을 제조하였다. 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 5)을 73% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00058
4- 글리실벤조니트릴 히드로클로라이드 (화합물 131)
Figure 112021021737355-pct00059
4-(브로모아세틸)벤조니트릴 130 (22.4 g, 100 mmol) 및 헥사메틸렌테트라민 (HMTA, 15.4 g, 110 mmol)을 클로로포름 (900 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 침전물을 여과하고, 에탄올 및 에테르로 세척하였다. 생성된 고체를 HCl/에탄올 (48 mL/240 mL) 혼합물 중에 현탁시킨 후, 75℃에서 밤새도록 교반하였다. 용액이 여전히 따뜻할 때, 침전물을 여과하였다. 여액을 농축시켜 용매를 제거하였다. 일부 아세톤 (100 mL)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 아세톤 및 에테르로 세척하였다. 생성물 131을 양자 수율로 및 추가 정제 없이 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00060
N -[2-(4- 시아노페닐 )-2- 옥소에틸 ]아세트아미드 (화합물 133a)
Figure 112021021737355-pct00061
트리에틸아민 (21 mL)을 디클로로메탄 (330 mL) 중의 화합물 131 (10 g, 50.85 mmol)의 현탁 용액에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 아세트산 무수물 (7.79 g, 76.28 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL) 중에 희석한 후, 이어서, 얼음 배쓰에서 추가 깔때기에 의해 30분 동안 반응 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 계속해서 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물에 의해 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 용리제로서 에틸 아세테이트/헥산 (1/2)을 이용하여 조 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 황색 고체로서 생성물 133a를 70% 수율로 수득하였다.
N -[2-(4- 시아노페닐 )-2- 옥소에틸 ] 시클로프로판카르복스아미드 (화합물 133b)
Figure 112021021737355-pct00062
N-[2-(4-시아노페닐)-2-옥소에틸]시클로프로판카르복스아미드 133b는 화합물 131의 시클로프로판카르복실산 무수물 132b를 이용한 아세틸화로부터 제조하였다. 방법은 화합물 133a의 합성과 동일하였다. 황색 고체로서 133b를 73% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00063
N -[2-(4- 시아노페닐 )-2- 옥소에틸 ]-2,2,2- 트리플루오로아세트아미드 (화합물 133c)
Figure 112021021737355-pct00064
N-[2-(4-시아노페닐)-2-옥소에틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 133c는 화합물 131의 트리플루오로아세트산 무수물 132c를 이용한 아세틸화로부터 제조하였다. 방법은 화합물 133a의 합성과 동일하였다. 황색 고체로서 133c를 73% 수율로 수득하였다.
4-(2- 메틸 -1,3-티아졸-5-일)벤조니트릴 (화합물 134a)
Figure 112021021737355-pct00065
화합물 133a (0.3 g, 1.48 mmol) 및 로손 시약 (0.9 g, 2.22 mmol)을 THF (20 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류시키고, 17시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 용리제로서 에틸 아세테이트/헥산 (1/10)을 이용하여 조 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 황색 고체로서 134a를 70% 수율로 수득하였다.
4-(2- 시클로프로필 -1,3-티아졸-5-일)벤조니트릴 (화합물 134b)
Figure 112021021737355-pct00066
THF 중 로손 시약과의 화합물 133b의 고리화 반응으로부터 4-(2-시클로프로필-1,3-티아졸-5-일)벤조니트릴 134b를 제조하였다. 방법은 화합물 134a의 합성과 동일하였다. 황색 고체로서 생성물 134b를 67% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00067
4-[2-( 트리플루오로메틸 )-1,3-티아졸-5-일]벤조니트릴 (화합물 134c)
Figure 112021021737355-pct00068
톨루엔 중 로손 시약과 화합물 133c의 고리화 반응으로부터 4-[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]벤조니트릴 134c를 제조하였다. 방법은 화합물 134a의 합성과 동일하였다. 황색 고체로서 생성물 134c를 65% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00069
4-(2- 메틸 -1,3-티아졸-5-일) 벤즈알데히드 (화합물 135a)
Figure 112021021737355-pct00070
-70℃에서 냉각된 무수 톨루엔 (100 mL) 중의 화합물 134a (1.57 g, 7.86 mmol)의 용액에 (1.2 M, 13.1 mL) 중의 DIBAL-H 용액을 추가 깔때기를 이용하여 적가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 1 N HCl(aq) (20 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 용리제로서 에틸 아세테이트/헥산 (1/5)을 이용하여 조 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 황색 고체로서 생성물 135a를 63% 수율로 수득하였다.
4-(2- 시클로프로필 -1,3-티아졸-5-일) 벤즈알데히드 (화합물 135b)
Figure 112021021737355-pct00071
DIBAL-H 시약으로의 화합물 134b의 환원으로부터 4-(2-시클로프로필-1,3-티아졸-5-일)벤즈알데히드 135b를 제조하였다. 방법은 화합물 135a의 합성과 동일하였다. 황색 고체로서 생성물 135b를 66% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00072
4-[2-( 트리플루오로메틸 )-1,3-티아졸-5-일] 벤즈알데히드 (화합물 135c)
Figure 112021021737355-pct00073
DIBAL-H 시약으로의 화합물 134c의 환원으로부터 4-[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]벤즈알데히드 135c를 제조하였다. 방법은 화합물 135a의 합성과 동일하였다. 황색 고체로서 생성물 135c를 65% 수율로 수득하였다.
(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 )[4-(2-메틸-1,3-티아졸-5- 일 )페닐] 아세토니트 릴 (화합물 136a)
Figure 112021021737355-pct00074
1H-벤즈아미다졸-5-아민 121, TMSCN 및 화합물 135a의 첨가로부터 (1H-벤즈아미다졸-5-일아미노)[4-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]아세토니트릴 136a를 수득하였다. 방법은 화합물 122a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 136a를 90% 수율로 수득하였다.
(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 )[4-(2-시클로프로필-1,3-티아졸-5-일)페닐]아세토니트릴 (화합물 136b)
Figure 112021021737355-pct00075
1H-벤즈아미다졸-5-아민 121, TMSCN 및 화합물 135b의 첨가로부터 (1H-벤즈아미다졸-5-일아미노)[4-(2-시클로프로필-1,3-티아졸-5-일)페닐]아세토니트릴 136b를 수득하였다. 방법은 화합물 122a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 136b를 92% 수율로 수득하였다.
(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 ){4-[2-(트리플루오로 메틸 )-1,3-티아졸-5-일]페닐}아세토니트릴 (화합물 136c)
Figure 112021021737355-pct00076
1H-벤즈아미다졸-5-아민 121, TMSCN 및 화합물 135c의 첨가로부터 (1H-벤즈아미다졸-5-일아미노){4-[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-아세토니트릴 136c를 수득하였다. 방법은 화합물 122a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 136c를 90% 수율로 수득하였다.
N 1 -(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-1-[4-(2-메틸-1,3-티아졸-5- 일 )페닐]에탄-1,2-디아민 (화합물 137a)
Figure 112021021737355-pct00077
촉매로서 레이니 니켈 시약을 이용하여 화합물 136a의 수소화로부터 N 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-1-[4-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에탄-1,2-디아민 137a를 제조하였다. 방법은 화합물 123a의 합성과 동일하였다. 황색 점성 액체로서 생성물 137a를 50% 수율로 수득하였다.
N 1 -(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-1-[4-(2-시클로프로필-1,3-티아졸-5- 일 )페닐]에탄-1,2-디아민 (화합물 137b)
Figure 112021021737355-pct00078
촉매로서 레이니 니켈 시약을 이용하여 화합물 136b의 수소화로부터 N 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-1-[4-(2-시클로프로필-1,3-티아졸-5-일)페닐]에탄-1,2-디아민 137b를 제조하였다. 방법은 화합물 123a의 합성과 동일하였다. 황색 점성 액체로서 생성물 137b를 54% 수율로 수득하였다.
N 1 -(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-1-{4-[2-(트리플루오로 메틸 )-1,3-티아졸-5-일]페닐}에탄-1,2-디아민 (화합물 137c)
Figure 112021021737355-pct00079
촉매로서 레이니 니켈 시약을 이용하여 화합물 136c의 수소화로부터 N 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-1-{4-[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-에탄-1,2-디아민 137c를 제조하였다. 방법은 화합물 123a의 합성과 동일하였다. 황색 점성 액체로서 생성물 137c를 50% 수율로 수득하였다.
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-[4-(2-메틸-1,3-티아졸-5- 일 )페닐] 이미다졸리 딘-2-온 (화합물 6)
Figure 112021021737355-pct00080
1,1'-카르보닐 디이미다졸 및 화합물 137a의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-[4-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 6)을 제조하였다. 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 6)을 71% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00081
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-[4-(2-시클로프로필-1,3-티아졸-5-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 7)
Figure 112021021737355-pct00082
1,1'-카르보닐 디이미다졸 및 화합물 137b의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-[4-(2-시클로프로필-1,3-티아졸-5-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 7)을 제조하였다. 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 7)을 74% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00083
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-{4-[2-(트리플루오로 메틸 )-1,3-티아졸-5-일]페닐}이미다졸리딘-2-온 (화합물 8)
Figure 112021021737355-pct00084
1,1'-카르보닐 디이미다졸 및 화합물 137c의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-{4-[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-이미다졸리딘-2-온 (화합물 8)을 제조하였다. 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 8)을 70% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00085
(5 S )-1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-{4-[2-(트리플루오로 메틸 )-1,3-티아졸-5-일]페닐}-이미다졸리딘-2-온 (화합물 9)
Figure 112021021737355-pct00086
(5 R )-1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5-일)-5-{4-[2-( 트리플루오로메틸 )-1,3-티아졸-5-일]페닐}-이미다졸리딘-2-온 (화합물 10)
Figure 112021021737355-pct00087
CHIRALPAK IC를 이용하여 HPLC에 의해 화합물 8로부터 거울상이성질체(화합물 9 및 10)를 분리하였다. 이성질체 분획을 각각 수집하고, 이로써, 감압하에 용매를 제거함으로써 광학적으로 순수한 이성질체(화합물 9 및 10)를 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00088
4-(5- 메틸티오펜 -2-일) 벤즈알데히드 (화합물 140a)
Figure 112021021737355-pct00089
4-브로모벤즈알데히드 138a (1.85 g, 10.0 mmol), 2-메틸티오펜 139a (1.96 g, 20.0 mmol), 아세트산칼륨 (1.96 g, 20.0 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (0.002 g, 0.01 mmol)를 디메틸아세트아미드 (DMA) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 용리제로서 펜탄/에테르 (1/4)를 사용하여 조 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 백색 고체로서 생성물 140a를 92% 수율로 수득하였다.
(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 )[4-(5-메틸티오펜-2- 일 )페닐] 아세토니트릴 (화합물 141a)
Figure 112021021737355-pct00090
(1H-벤즈아미다졸-5-일아미노)[4-(5-메틸티오펜-2-일)페닐]아세토니트릴 141a를 1H-벤즈아미다졸-5-아민 121, TMSCN 및 화합물 140a의 첨가로부터 제조하였다. 방법은 화합물 122a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 141a를 90% 수율로 수득하였다.
N 1 -(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-1-[4-(5-메틸티오펜-2- 일 )페닐]에탄-1,2-디아민 (화합물 142a)
Figure 112021021737355-pct00091
촉매로서 레이니 니켈 시약을 이용하여 화합물 141a의 수소화로부터 N 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-1-[4-(5-메틸티오펜-2-일)페닐]에탄-1,2-디아민 142a를 제조하였다. 방법은 화합물 123a의 합성과 동일하였다. 황색 점성 액체로서 생성물 142a를 55% 수율로 수득하였다.
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-[4-(5-메틸티오펜-2- 일 )페닐] 이미다졸리딘 -2-온 (화합물 11)
Figure 112021021737355-pct00092
1,1'-카르보닐 디이미다졸 및 화합물 142a의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-[4-(5-메틸티오펜-2-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 11)을 제조하였다. 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 11)을 63% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00093
4- 아크릴로일벤조니트릴 (화합물 144)
Figure 112021021737355-pct00094
4-아세틸벤조니트릴 143 (0.73 g, 5.0 mmol), FeCl3.6H2O (0.14 g, 0.5 mmol), K2S2O8 (2.7 g, 10.0 mmol) 및 DMA (20 mL)를 순차적으로 둥근 병 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. (TLC에 의해 모니터링된) 반응 완료시, 생성된 혼합물을 에테르로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 용리제로서 에틸 아세테이트/에테르 (1/4)를 이용하여 조 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 회백색 고체로서 생성물 144를 40% 수율로 수득하였다.
4-(4- 옥소펜타노일 )벤조니트릴 (화합물 146)
Figure 112021021737355-pct00095
생성물 144 (2.0 g, 12.7 mmol), 시클로프로판카르브알데히드 (1.2 mL, 15.3 mmol), 트리에틸아민 (1.2 mL, 8.6 mmol) 및 2-(2-히드록시에틸)-3-메틸-4-벤질티아졸륨 클로라이드 145 (0.65 g, 15.2 mmol)를 둥근 병 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새도록 교반하였다. (TLC에 의해 모니터링된) 반응 완료시, 생성된 혼합물을 에테르와 물에 분배하였다. 유기층을 물, 2 M HCl 및 염수로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨 후, 용리제로서 에틸 아세테이트/헥산 (1/3)을 이용하여 조 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 황색 액체로서 생성물 146을 50% 수율로 수득하였다.
4-(5- 시클로프로필티오펜 -2-일)벤조니트릴 (화합물 147)
Figure 112021021737355-pct00096
THF 중 로손 시약과의 생성물 146의 고리화 반응으로부터 4-(5-시클로프로필티오펜-2-일)벤조니트릴 147을 제조하였다. 실험 방법은 화합물 134a의 합성과 동일하였다. 황색 고체로서 생성물 147을 75% 수율로 수득하였다.
4-(5- 시클로프로필티오펜 -2-일) 벤즈알데히드 (화합물 148)
Figure 112021021737355-pct00097
DIBAL-H 시약과의 화합물 147의 환원으로부터 4-(5-시클로프로필티오펜-2-일)벤즈알데히드 148을 제조하였다. 실험 방법은 화합물 135a의 합성과 동일하였다. 황색 고체로서 생성물 148을 64% 수율로 수득하였다.
(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 )[4-(5-시클로프로필티오펜-2- 일 )페닐] 아세토 니트릴 (화합물 149)
Figure 112021021737355-pct00098
(1H-벤즈아미다졸-5-일아미노)[4-(5-시클로프로필티오펜-2-일)페닐]아세토니트릴 149를 1H-벤즈아미다졸-5-아민 121, TMSCN 및 화합물 148의 첨가로부터 제조하였다. 실험 방법은 화합물 122a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 149를 91% 수율로 수득하였다.
N 1 -(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-1-[4-(5-시클로프로필티오펜-2- 일 )페닐]에탄-1,2-디아민 (화합물 150)
Figure 112021021737355-pct00099
촉매로서 레이니 니켈 시약을 이용하여 화합물 149의 수소화로부터 N 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-1-[4-(5-시클로프로필티오펜-2-일)페닐]에탄-1,2-디아민 150을 제조하였다. 방법은 화합물 123a의 합성과 동일하였다. 황색 점성 액체로서 생성물 150을 53% 수율로 수득하였다.
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-[4-(5-시클로프로필티오펜-2-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 12)
Figure 112021021737355-pct00100
1,1'-카르보닐 디이미다졸 및 생성물 150의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-[4-(5-시클로프로필티오펜-2-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 12)을 제조하였다. 실험 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 12)을 69% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00101
4-(티오펜-2-일) 벤즈알데히드 (화합물 152a)
Figure 112021021737355-pct00102
4-브로모벤즈알데히드 138a (1.85 g, 10.0 mmol), 티오펜 (6.72 g, 80.0 mmol), 아세트산칼륨 (1.96 g, 20.0 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (0.002 g, 0.01 mmol)를 DMA (50 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 130℃에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 용매를 제거하였다. 용리제로서 펜탄/에테르 (1/4)를 이용하여 조 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 담황색 고체로서 생성물 152a를 60% 수율로 수득하였다.
4-(5- 아이오도티오펜 -2-일) 벤즈알데히드 (화합물 153a)
Figure 112021021737355-pct00103
화합물 152a (0.94 g, 5.0 mmol) 및 N-아이오도숙신이미드 (2.81 g, 12.5 mmol)를 500 mL 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 질소로 플러싱한 후, 클로로포름 (200 mL) 및 아세트산 (16 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 티오황산나트륨 포화 용액 (75 mL), 중탄산나트륨 포화 용액 (75 mL), 및 물 (75 mL)로 세척하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 용리제로서 디클로로메탄/헥산 (1/1)을 이용하여 조 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 황색 고체로서 생성물 153a를 75% 수율로 수득하였다.
4-[5-( 트리플루오로메틸 )티오펜-2-일] 벤즈알데히드 (화합물 155a)
Figure 112021021737355-pct00104
화합물 153a (0.31 g, 1.0 mmol), 메틸 디플루오로(플루오로술포닐)아세테이트 154 (0.96 g, 5.0 mmol), 아이오딘화구리 (0.23 g, 1.2 mmol), N-메틸피롤리딘 (NMP, 1.2 mL) 및 DMF (10 mL)의 혼합물을 70℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 염화암모늄 (15 mL)을 켄칭하고, 물 (10 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 용리제로서 에틸 아세테이트/헥산 (1/6)을 이용하여 조 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 황색 고체로서 생성물 155a를 70% 수율로 수득하였다.
(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 ){4-[5-(트리플루오로 메틸 )티오펜-2-일]페닐}아세토니트릴 (화합물 156a)
Figure 112021021737355-pct00105
(1H-벤즈아미다졸-5-일아미노){4-[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]페닐}-아세토니트릴 156a를 1H-벤즈아미다졸-5-아민 121, TMSCN 및 화합물 155a의 첨가로부터 제조하였다. 실험 방법은 화합물 122a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 156a를 88% 수율로 수득하였다.
N 1 -(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-1-{4-[5-(트리플루오로 메틸 )티오펜-2-일]페닐}에탄-1,2-디아민 (화합물 157a)
Figure 112021021737355-pct00106
촉매로서 레이니 니켈 시약을 이용하여 화합물 156a의 수소화로부터 N 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-1-{4-[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]페닐}에탄-1,2-디아민 157a를 제조하였다. 방법은 화합물 123a의 합성과 동일하였다. 황색 점성 액체로서 생성물 157a를 49% 수율로 수득하였다.
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-{4-[5-(트리플루오로 메틸 )티오펜-2-일]페닐}이미다졸리딘-2-온 (화합물 13)
Figure 112021021737355-pct00107
1,1'-카르보닐 디이미다졸 및 화합물 157a의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-{4-[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]페닐}-이미다졸리딘-2-온 (화합물 13)을 제조하였다. 실험 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 13)을 67% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00108
4-(티오펜-3-일) 벤즈알데히드 (화합물 159a)
Figure 112021021737355-pct00109
3-브로모티오펜 158a (1.96 g, 12.0 mmol), (4-포르밀페닐)보론산 118 (2.70 g, 18.0 mmol), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (17 mL), 물 (10 mL) 및 중탄산나트륨 (3.02 g, 36.0 mmol)을 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 실온에서 Pd(PPh3)4 (0.69 g, 0.6 mmol) 첨가 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 용리제로서 톨루엔/헥산 (2/1)을 이용하여 조 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 담황색 오일로서 생성물 159a를 95% 수율로 수득하였다.
4-(5-메틸티오펜-3- 일 ) 벤즈알데히드 (화합물 159b)
Figure 112021021737355-pct00110
(4-포르밀페닐)보론산 118 및 3-브로모-5-메틸티오펜 158b의 스즈키-미야우라 커플링으로부터 4-(5-메틸티오펜-3-일)벤즈알데히드 159b를 제조하였다. 실험 방법은 화합물 159a의 합성과 동일하였다. 담황색 오일로서 생성물 159b를 92% 수율로 수득하였다.
4-[5-( 트리플루오로메틸 )티오펜-3-일] 벤즈알데히드 (화합물 159c)
Figure 112021021737355-pct00111
(4-포르밀페닐)보론산 118 및 및 3-브로모-(5-트리플루오로메틸)-티오펜 158c의 스즈키-미야우라 커플링으로부터 4-[5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일]벤즈알데히드 159c를 제조하였다. 실험 방법은 화합물 159a의 합성과 동일하였다. 담황색 오일로서 생성물 159c를 85% 수율로 수득하였다.
(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 )[4-(티오펜-3-일)페닐] 아세토니트릴 (화합물 160a)
Figure 112021021737355-pct00112
(1H-벤즈아미다졸-5-일아미노)[4-(티오펜-3-일)페닐]아세토니트릴 160a를 1H-벤즈아미다졸-5-아민 121, TMSCN 및 화합물 159a의 첨가로부터 제조하였다. 실험 방법은 화합물 122a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 160a를 92% 수율로 수득하였다.
(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 )[4-(5-메틸티오펜-3- 일 )페닐] 아세토니트릴 (화합물 160b)
Figure 112021021737355-pct00113
(1H-벤즈아미다졸-5-일아미노)[4-(5-메틸티오펜-3-일)페닐]아세토니트릴 160b를 1H-벤즈아미다졸-5-아민 121, TMSCN 및 화합물 159b의 첨가로부터 제조하였다. 실험 방법은 화합물 122a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 160b를 90% 수율로 수득하였다.
(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 ){4-[5-(트리플루오로 메틸 )티오펜-3-일]페닐}아세토니트릴 (화합물 160c)
Figure 112021021737355-pct00114
(1H-벤즈아미다졸-5-일아미노){4-[5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일]페닐}-아세토니트릴 160c를 1H-벤즈아미다졸-5-아민 121, TMSCN 및 화합물 159c의 첨가로부터 제조하였다. 실험 방법은 화합물 122a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 160c를 85% 수율로 수득하였다.
N 1 -(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-1-[4-(티오펜-3- 일 )페닐]에탄-1,2- 디아민 (화합물 161a)
Figure 112021021737355-pct00115
촉매로서 레이니 니켈 시약을 이용하여 화합물 160a의 수소화로부터 N 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-1-[4-(티오펜-3-일)페닐]에탄-1,2-디아민 161a를 제조하였다. 방법은 화합물 123a의 합성과 동일하였다. 황색 점성 액체로서 생성물을 53% 수율로 수득하였다.
N 1 -(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-1-[4-(5-메틸티오펜-3- 일 )페닐]에탄-1,2-디아민 (화합물 161b)
Figure 112021021737355-pct00116
촉매로서 레이니 니켈 시약을 이용하여 화합물 160b의 수소화로부터 N 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-1-[4-(5-메틸티오펜-3-일)페닐]에탄-1,2-디아민 161b를 제조하였다. 방법은 화합물 123a의 합성과 동일하였다. 황색 점성 액체로서 생성물 161b를 50% 수율로 수득하였다.
N 1 -(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-1-{4-[5-(트리플루오로 메틸 )티오펜-3-일]페닐}에탄-1,2-디아민 (화합물 161c)
Figure 112021021737355-pct00117
촉매로서 레이니 니켈 시약을 이용하여 화합물 160c의 수소화로부터 N 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-1-{4-[5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일]페닐}에탄-1,2-디아민 161c를 제조하였다. 방법은 화합물 123a의 합성과 동일하였다. 황색 점성 액체로서 생성물 161c를 51% 수율로 수득하였다.
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-[4-(티오펜-3- 일 )페닐] 이미다졸리딘 -2-온 (화합물 14)
Figure 112021021737355-pct00118
1,1'-카르보닐 디이미다졸 및 화합물 161a의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-[4-(티오펜-3-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 14)을 제조하였다. 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 14)을 73% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00119
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5-일)-5-[4-(5- 메틸티오펜 -3-일)페닐] 이미다졸리딘 -2-온 (화합물 15)
Figure 112021021737355-pct00120
1,1'-카르보닐 디이미다졸 및 화합물 161b의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-[4-(5-메틸티오펜-3-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 15)을 제조하였다. 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 15)을 75% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00121
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-{4-[5-(트리플루오로 메틸 )티오펜-3-일]페닐}이미다졸리딘-2-온 (화합물 16)
Figure 112021021737355-pct00122
1,1'-카르보닐 디이미다졸 및 화합물 161c의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-{4-[5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일]페닐}-이미다졸리딘-2-온 (화합물 16)을 제조하였다. 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 16)을 67% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00123
4-(5- 브로모티오펜 -3-일) 벤즈알데히드 (화합물 162)
Figure 112021021737355-pct00124
50 mL의 빙초산 중 브로민 (5.0 g, 32.0 mmol)을 65 mL 빙초산 중의 화합물 159a (6.0 g, 32.0 mmol) 용액에 적가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 300 mL의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (100 mL x 2). 혼합된 유기층을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 용리제로서 에틸 아세테이트/헥산 (1/9)을 이용하여 조 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 황색 고체로서 생성물 162를 73% 수율로 수득하였다.
4-(5- 시클로프로필티오펜 -3-일) 벤즈알데히드 (화합물 163)
Figure 112021021737355-pct00125
팔라듐 아세테이트 (0.025 g, 0.11 mmol) 및 크산트포스 (0.066 g, 0.11 mmol)를 아르곤하에 탈기된 THF (22 mL) 중에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 4-(5-브로모티오펜-3-일)벤즈알데히드 162 (0.73 g, 3.0 mmol), 시클로프로필보론산 125 (0.58 g, 6.70 mmol) 및 인산칼륨 (2.86 g)을 반응 혼합물에 첨가하고, 아르곤으로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 용리제로서 헥산을 이용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 황색 고체로서 생성물 163을 84% 수율로 수득하였다.
(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 )[4-(5-시클로프로필티오펜-3- 일 )페닐] 아세토 니트릴 (화합물 164)
Figure 112021021737355-pct00126
(1H-벤즈아미다졸-5-일아미노)[4-(5-시클로프로필티오펜-3-일)페닐]아세토니트릴 164를 1H-벤즈아미다졸-5-아민 121, TMSCN 및 화합물 163의 첨가로부터 제조하였다. 방법은 화합물 122a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 164를 81% 수율로 수득하였다.
N 1 -(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-1-[4-(5-시클로프로필티오펜-3- 일 )페닐]에탄-1,2-디아민 (화합물 165)
Figure 112021021737355-pct00127
촉매로서 레이니 니켈 시약을 이용하여 화합물 164의 수소화로부터 N 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-1-[4-(5-시클로프로필티오펜-3-일)페닐]에탄-1,2-디아민 165를 제조하였다. 방법은 화합물 123a의 합성과 동일하였다. 황색 점성 액체로서 생성물 165를 49% 수율로 수득하였다.
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-[4-(5-시클로프로필티오펜-3-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 17)
Figure 112021021737355-pct00128
1,1'-카르보닐 디이미다졸 및 화합물 165의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-[4-(5-시클로프로필티오펜-3-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 17)을 제조하였다. 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 17)을 65% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00129
4-(1,3- 디옥솔란 -2-일)벤조니트릴 (화합물 167)
Figure 112021021737355-pct00130
딘-스타크(Dean-Stark) 트랩이 장착된 둥근 바닥 플라스크에 4-포르밀벤조니트릴 166 (7.68 g, 58.6 mmol), 촉매량의 p-TsOH (PTSA) 및 톨루엔 (150 mL)을 연속하여 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 모노에틸렌글리콜 (MEG) (13 mL, 234.3 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 환류하고, 실온으로 냉각시켰다. 감압하에 톨루엔을 제거한 후, 포화 Na2CO3(aq)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, DCM과 물에 분배하였다. 유기상을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 점성 잔류물을 얼음 배쓰에서 헥산으로 처리하여 생성물 167을 양자 수율로 황색 고체로서 수득하였다.
4-(1,3- 디옥솔란 -2-일)- N '- 히드록시벤젠카르복스이미드아미드 (화합물 168)
Figure 112021021737355-pct00131
실온에서 에탄올/물 (2/1, 75 mL) 중의 화합물 167 (7.6 g, 43.4 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (10.6 g, 151.8 mmol) 및 탄산나트륨 (9.2 g, 86.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 교반하였다. 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 물 (50 mL)에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하여 백색 고체로서 생성물 168을 83% 수율로 수득하였다.
N '-[( 시클로프로필카르보닐 ) 옥시 ]-4-(1,3- 디옥솔란 -2-일) 벤젠카르복스이미드아미드 (화합물 169)
Figure 112021021737355-pct00132
질소하에 실온에서 DCM (100 mL) 중 화합물 168 (1.8 g, 8.65 mmol)의 현탁액에 피리딘 (1.4 mL, 17.30 mmol) 및 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.02 mL, 11.20 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, DCM과 물에 분배하였다. 유기상을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 용리제로서 DCM/메탄올 (9/1)을 이용하여 조 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물 169를 60% 수율로 수득하였다.
5- 시클로프로필 -3-[4-(1,3- 디옥솔란 -2-일)페닐]-1,2,4- 옥사디아졸 (화합물 170)
Figure 112021021737355-pct00133
출발 물질 169 (1.1 g, 3.98 mmol)를 톨루엔 (40 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 15시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후, 용리제로서 EA/헥산 (1/4)을 이용하여 조 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물 170을 70% 수율로 수득하였다.
4-(5- 시클로프로필 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 벤즈알데히드 (화합물 171)
Figure 112021021737355-pct00134
THF/H2O (4/1, 30 mL) 중 화합물 170 (1.2 g, 4.64 mmol)의 용액에 진한 HCl을 적가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 6시간 동안 교반한 후, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 DCM과 물에 분배하였다. 유기상을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 용리제로서 EA/헥산 (1/9)을 이용하여 조 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물 171을 97% 수율로 수득하였다.
(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 )[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아세토니트릴 (화합물 172)
Figure 112021021737355-pct00135
1H-벤즈아미다졸-5-아민 121, TMSCN 및 화합물 171의 첨가로부터 (1H-벤즈아미다졸-5-일아미노)[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-아세토니트릴 172를 수득하였다. 방법은 화합물 122a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 172를 86% 수율로 수득하였다.
N 1 -(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-1-[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]에탄-1,2-디아민 (화합물 173)
Figure 112021021737355-pct00136
촉매로서 Pd/C를 이용하여 화합물 172의 수소화로부터 N 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-1-[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]에탄-1,2-디아민 173을 제조하였다. 방법은 화합물 123a의 합성과 동일하였다. 황색 점성 액체로서 생성물 173을 55% 수율로 수득하였다.
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 18)
Figure 112021021737355-pct00137
1,1'-카르보닐 디이미다졸 및 화합물 173의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-[4-(5-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-이미다졸리딘-2-온 (화합물 18)을 제조하였다. 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 18)을 68% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00138
4-(3- 시클로프로필 -1,2- 옥사졸 -5-일) 벤즈알데히드 (화합물 177)
Figure 112021021737355-pct00139
시클로프로판카르복스알데히드 174 (1.0 g, 14.26 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.99 g, 14.26 mmol) 및 탄산칼륨 (2.17 g, 15.68 mmol)을 H2O (25 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반한 후, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에테르와 물에 분배하였다. 유기상을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물 175을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 아르곤하에 DMF (30 mL) 중 화합물 175 및 NCS (1.9 g, 14.26 mmol)의 용액에 촉매량의 피리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 4-에티닐벤즈알데히드 176 (1.9 g, 14.26 mmol) 및 트리에틸아민 (3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 EA와 물에 분배하였다. 유기상을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 용리제로서 EA/헥산 (1/8)을 이용하여 조 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 생성물 177을 54% 총 수율로 수득하였다.
(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 )[4-(5-시클로프로필-1,2- 옥사졸 -3-일)페닐]아세토니트릴 (화합물 178)
Figure 112021021737355-pct00140
(1H-벤즈아미다졸-5-일아미노)[4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)페닐]아세토니트릴 178을 1H-벤즈아미다졸-5-아민 121, TMSCN 및 화합물 177의 첨가로부터 제조하였다. 방법은 화합물 122a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 178을 83% 수율로 수득하였다.
N 1 -(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-1-[4-(5-시클로프로필-1,2- 옥사졸 -3- 일 )페닐]에탄-1,2-디아민 (화합물 179)
Figure 112021021737355-pct00141
촉매로서 Pd/C를 이용하여 화합물 178의 수소화로부터 N 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-1-[4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)페닐]에탄-1,2-디아민 179를 제조하였다. 방법은 화합물 123a의 합성과 동일하였다. 황색 점성 액체로서 생성물 179를 49% 수율로 수득하였다.
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-[4-(5-시클로프로필-1,2- 옥사졸 -3-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 19)
Figure 112021021737355-pct00142
1,1'-카르보닐 디이미다졸 및 화합물 179의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-[4-(5-시클로프로필-1,2-옥사졸-3-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 19)을 제조하였다. 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 19)을 58% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00143
4-(2 H - 테트라졸 -5-일) 벤즈알데히드 히드로클로라이드 (화합물 180)
Figure 112021021737355-pct00144
질소하에 DMF (30 mL) 중 4-포르밀벤조니트릴 166 (1.31 g, 10.0 mmol)의 용액에 소듐 아지드 (0.72 g, 11 mmol) 및 염화암모늄 (0.14 g, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 환류한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 수성 상을 얼음 중에서 냉각시키고, 1 N HCl(aq)을 첨가하여 산성화시켰다. 여과한 후, 침전물을 물 및 에테르로 첨가하여 황색 고체로서 생성물 180을 94% 수율로 수득하였다.
4-(2-프로필-2 H - 테트라졸 -5-일) 벤즈알데히드 (화합물 181a)
Figure 112021021737355-pct00145
질소하에 아세토니트릴 (20 mL) 중 화합물 180 (2.1 g, 10.0 mmol) 의 현탁액에 탄산칼륨 (2.76 g, 20 mmol) 및 1-브로모프로판 (2.46 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새도록 교반한 후, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EA와 물에 분배하였다. 유기상을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 용리제로서 EA/헥산 (1/4)을 이용하여 조 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 생성물 181a를 76% 수율로 수득하였다.
4-[2-(프로판-2-일)-2 H - 테트라졸 -5-일] 벤즈알데히드 (화합물 181b)
Figure 112021021737355-pct00146
질소하에 이소프로판올 (1.2 g, 20.0 mmol)을 트리플루오로메탄술폰산 (20 mL) 중 화합물 180 (2.1 g, 10.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, pH = 8~9까지 포화 NaHCO3(aq)으로 처리하였다. 혼합물을 DCM과 물에 분배하였다. 유기상을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 용리제로서 EA/헥산 (1/4)을 이용하여 조 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 생성물 181b를 54% 수율로 수득하였다.
(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 )[4-(2- 프로필 -2 H - 테트라졸 -5- 일 )페닐] 아세토 니트릴 (화합물 182a)
Figure 112021021737355-pct00147
1H-벤즈아미다졸-5-아민 121, TMSCN 및 화합물 181a의 첨가로부터 (1H-벤즈아미다졸-5-일아미노)[4-(2-프로필-2H-테트라졸-5-일)페닐]아세토니트릴 182a를 수득하였다. 방법은 화합물 122a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 182a를 86% 수율로 수득하였다.
(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 ){4-[2-( 프로판 -2- 일 )-2 H - 테트라졸 -5-일]페닐}아세토니트릴 (화합물 182b)
Figure 112021021737355-pct00148
1H-벤즈아미다졸-5-아민 121, TMSCN 및 화합물 181b의 첨가로부터 (1H-벤즈아미다졸-5-일아미노){4-[2-(프로판-2-일)-2H-테트라졸-5-일]페닐}-아세토니트릴 182b를 수득하였다. 방법은 화합물 122a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 182b를 81% 수율로 수득하였다.
N 1 -(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-1-[4-(2- 프로필 -2 H - 테트라졸 -5- 일 )페닐]에탄-1,2-디아민 (화합물 183a)
Figure 112021021737355-pct00149
촉매로서 Pd/C를 이용하여 화합물 182a의 수소화로부터 N 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-1-[4-(2-프로필-2H-테트라졸-5-일)페닐]에탄-1,2-디아민 183a를 제조하였다. 방법은 화합물 123a의 합성과 동일하였다. 황색 점성 액체로서 생성물 183a를 50% 수율로 수득하였다.
N 1 -(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-1-{4-[2-( 프로판 -2- 일 )-2 H - 테트라졸 -5-일]페닐}에탄-1,2-디아민 (화합물 183b)
Figure 112021021737355-pct00150
촉매로서 Pd/C를 이용하여 화합물 182b의 수소화로부터 N 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-1-{4-[2-(프로판-2-일)-2H-테트라졸-5-일]페닐}에탄-1,2-디아민 183b를 제조하였다. 방법은 화합물 123a의 합성과 동일하였다. 황색 점성 액체로서 생성물 183b를 45% 수율로 수득하였다.
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-[4-(2- 프로필 -2 H - 테트라졸 -5- 일 )페닐] 이미다졸 리딘-2-온 (화합물 20)
Figure 112021021737355-pct00151
1,1'-카르보닐 디이미다졸 및 화합물 183a의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-[4-(2-프로필-2H-테트라졸-5-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 20)을 제조하였다. 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 20)을 60% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00152
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-{4-[2-( 프로판 -2- 일 )-2 H - 테트라졸 -5-일]페닐}이미다졸리딘-2-온 (화합물 21)
Figure 112021021737355-pct00153
1,1'-카르보닐 디이미다졸 및 화합물 183b의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-{4-[2-(프로판-2-일)-2H-테트라졸-5-일]페닐}-이미다졸리딘-2-온 (화합물 21)을 제조하였다. 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 21)을 62% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00154
3- 플루오로 -4-(티오펜-2-일) 벤즈알데히드 (화합물 152b)
Figure 112021021737355-pct00155
톨루엔 (160 mL) 중 트리부틸(티오펜-2-일)스탄난 151 (6.62 g, 17.7 mmol), 4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드 138b (3.0 g, 14.8 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.51 g, 0.43 mmol)의 혼합물을 16시간 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 용리제로서 디클로로메탄/헥산 (1/9)을 사용하여 조 생성물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 담황색 고체로서 생성물 152b를 70% 수율로 수득하였다.
2- 플루오로 -4-(티오펜-2-일) 벤즈알데히드 (화합물 152c)
Figure 112021021737355-pct00156
촉매로서 Pd(PPh3)4를 사용하여 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 138c 및 트리부틸(티오펜-2-일)스탄난 151의 스즈키 커플링으로부터 2-플루오로-4-(티오펜-2-일)벤즈알데히드 152c를 제조하였다. 방법은 화합물 152b의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 152c를 68% 수율로 수득하였다.
2,6- 디플루오로 -4-(티오펜-2-일) 벤즈알데히드 (화합물 152d)
Figure 112021021737355-pct00157
촉매로서 Pd(PPh3)4를 사용하여 4-브로모-2,6-디플루오로벤즈알데히드 138d 및 트리부틸(티오펜-2-일)스탄난 151의 2,6-디플루오로-4-(티오펜-2-일)벤즈알데히드 152d를 제조하였다. 방법은 화합물 152b의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 152d를 56% 수율로 수득하였다.
3- 플루오로 -4-(5- 아이오도티오펜 -2-일) 벤즈알데히드 (화합물 153b)
Figure 112021021737355-pct00158
N-아이오도숙신이미드를 사용하여 화합물 152b의 선택적 아이오딘화로부터 3-플루오로-4-(5-아이오도티오펜-2-일)벤즈알데히드 153b를 제조하였다. 방법은 화합물 153a의 합성과 동일하였다. 황록색 고체로서 생성물 153b를 77% 수율로 수득하였다.
2-플루오로-4-(5-아이오도 티오펜- 2- 일 ) 벤즈알데히드 (화합물 153c)
Figure 112021021737355-pct00159
N-아이오도숙신이미드를 사용하여 화합물 152c의 선택적 아이오딘화로부터 2-플루오로-4-(5-아이오도티오펜-2-일)벤즈알데히드 153c를 제조하였다. 방법은 화합물 153a의 합성과 동일하였다. 황록색 고체로서 생성물 153c를 75% 수율로 수득하였다.
2,6- 디플루오로 -4-(5- 아이오도티오펜 -2-일) 벤즈알데히드 (화합물 153d)
Figure 112021021737355-pct00160
N-아이오도숙신이미드를 사용하여 화합물 152d의 선택적 아이오딘화로부터 2,6-디플루오로-4-(5-아이오도티오펜-2-일)벤즈알데히드 153d를 제조하였다. 방법은 화합물 153a의 합성과 동일하였다. 황록색 고체로서 생성물 153d를 71% 수율로 수득하였다.
3- 플루오로 -4-[5-( 트리플루오로메틸 )티오펜-2-일] 벤즈알데히드 (화합물 155b)
Figure 112021021737355-pct00161
메틸 디플루오로(플루오로술포닐)아세테이트 154 및 아이오딘화구리로 처리된 화합물 153b의 트리플루오로메틸화로부터 3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]벤즈알데히드 155b를 제조하였다. 방법은 화합물 155a의 합성과 동일하였다. 황색 고체로서 생성물 155b를 70% 수율로 수득하였다.
2- 플루오로 -4-[5-( 트리플루오로메틸 )티오펜-2-일] 벤즈알데히드 (화합물 155c)
Figure 112021021737355-pct00162
메틸 디플루오로(플루오로술포닐)아세테이트 154 및 아이오딘화구리로 처리된 화합물 153c의 트리플루오로메틸화로부터 2-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]벤즈알데히드 155c를 제조하였다. 방법은 화합물 155a의 합성과 동일하였다. 황색 고체로서 생성물 155c를 72% 수율로 수득하였다.
2,6- 디플루오로 -4-[5-( 트리플루오로메틸 )티오펜-2-일] 벤즈알데히드 (화합물 155d)
Figure 112021021737355-pct00163
메틸 디플루오로(플루오로술포닐)아세테이트 154 및 아이오딘화구리로 처리된 화합물 153d의 트리플루오로메틸화로부터 2,6-디플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]벤즈알데히드 155d를 제조하였다. 방법은 화합물 155a의 합성과 동일하였다. 황색 고체로서 생성물 155d를 67% 수율로 수득하였다.
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로 메틸 )티오펜-2-일]페닐}-이미다졸리딘-2-온 (화합물 22)
Figure 112021021737355-pct00164
이미다졸리디논 형성의 3 단계 합성에서 화합물 155b로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]페닐}-이미다졸리딘-2-온 (화합물 22)을 제조하였다. 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 22)을 27% 총 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00165
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-{2-플루오로-4-[5-(트리플루오로 메틸 )티오펜-2-일]페닐}-이미다졸리딘-2-온 (화합물 23)
Figure 112021021737355-pct00166
이미다졸리디논 형성의 3 단계 합성에서 화합물 155c로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-{2-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]페닐}-이미다졸리딘-2-온 (화합물 23)을 제조하였다. 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 23)을 25% 총 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00167
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-{2,6- 디플루오로 -4-[5-(트리플루오로 메틸 )티오펜-2-일]페닐}-이미다졸리딘-2-온 (화합물 24)
Figure 112021021737355-pct00168
이미다졸리디논 형성의 3 단계 합성에서 화합물 155d로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-{2,6-디플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]페닐}이미다졸리딘-2-온 (화합물 24)을 제조하였다. 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 24)을 21% 총 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00169
3- 플루오로 -4-[5-( 트리플루오로메틸 )티오펜-3-일] 벤즈알데히드 (화합물 159d)
Figure 112021021737355-pct00170
(2-플루오로-4-포르밀페닐)보론산 118d 및 3-브로모-(5-트리플루오로메틸)티오펜 158c의 스즈키-미야우라 커플링으로부터 3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일]벤즈알데히드 159d를 제조하였다. 방법은 화합물 159a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 159d를 60% 수율로 수득하였다.
2- 플루오로 -4-[5-( 트리플루오로메틸 )티오펜-3-일] 벤즈알데히드 (화합물 159e)
Figure 112021021737355-pct00171
(3-플루오로-4-포르밀페닐)보론산 118e 및 3-브로모-(5-트리플루오로메틸)티오펜 158c의 스즈키-미야우라 커플링으로부터 2-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일]벤즈알데히드 159e를 제조하였다. 방법은 화합물 159a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 159e를 53% 수율로 수득하였다.
2,6- 디플루오로 -4-[5-( 트리플루오로메틸 )티오펜-3-일] 벤즈알데히드 (화합물 159f)
Figure 112021021737355-pct00172
(3,5-디플루오로-4-포르밀페닐)보론산 118f 및 3-브로모-(5-트리플루오로메틸)티오펜 158c의 스즈키-미야우라 커플링으로부터 2,6-디플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일]벤즈알데히드 159f를 제조하였다. 방법은 화합물 159a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 159f를 33% 수율로 수득하였다.
2,3- 디플루오로 -4-[5-( 트리플루오로메틸 )티오펜-3-일] 벤즈알데히드 (화합물 159g)
Figure 112021021737355-pct00173
(2,3-디플루오로-4-포르밀페닐)보론산 118g 및 3-브로모-(5-트리플루오로메틸)티오펜 158c의 스즈키-미야우라 커플링으로부터 2,3-디플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일]벤즈알데히드 159g를 제조하였다. 방법은 화합물 159a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 159g를 29% 수율로 수득하였다.
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로 메틸 )티오펜-3-일]페닐}-이미다졸리딘-2-온 (화합물 25)
Figure 112021021737355-pct00174
이미다졸리디논 형성의 3 단계 합성에서 화합물 159d로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-{3-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일]페닐}-이미다졸리딘-2-온 (화합물 25)을 제조하였다. 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 25)을 25% 총 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00175
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-{2-플루오로-4-[5-(트리플루오로 메틸 )티오펜-3-일]페닐}-이미다졸리딘-2-온 (화합물 26)
Figure 112021021737355-pct00176
이미다졸리디논 형성의 3 단계 합성에서 화합물 159e로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-{2-플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일]페닐}이미다졸리딘-2-온 (화합물 26)을 제조하였다. 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 26)을 27% 총 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00177
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-{2,6- 디플루오로 -4-[5-(트리플루오로 메틸 )티오펜-3-일]페닐}-이미다졸리딘-2-온 (화합물 27)
Figure 112021021737355-pct00178
이미다졸리디논 형성의 3 단계 합성에서 화합물 159f로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-{2,6-디플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일]페닐}이미다졸리딘-2-온 (화합물 27)을 제조하였다. 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 27)을 21% 총 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00179
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-{2,3- 디플루오로 -4-[5-(트리플루오로 메틸 )티오펜-3-일]페닐}-이미다졸리딘-2-온 (화합물 28)
Figure 112021021737355-pct00180
이미다졸리디논 형성의 3 단계 합성에서 화합물 159g로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-{2,3-디플루오로-4-[5-(트리플루오로메틸)티오펜-3-일]페닐}이미다졸리딘-2-온 (화합물 28)을 제조하였다. 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 28)을 20% 총 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00181
4-(5- 클로로티오펜 -2-일) 벤즈알데히드 (화합물 140b)
Figure 112021021737355-pct00182
4-(5-클로로티오펜-2-일)벤즈알데히드 140b를 4-브로모벤즈알데히드 138a 및 2-클로로티오펜 139b의 스즈키 커플링으로부터 제조하였다. 방법은 화합물 140a의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 140b를 74% 수율로 수득하였다.
4-(5- 클로로티오펜 -2-일)-3- 플루오로벤즈알데히드 (화합물 140c)
Figure 112021021737355-pct00183
4-(5-클로로티오펜-2-일)-3-플루오로벤즈알데히드 140c를 4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드 138b 및 2-클로로티오펜 139b의 스즈키 커플링으로부터 제조하였다. 방법은 화합물 140a의 합성과 동일하였다. 황색 고체로서 생성물 140c를 69% 수율로 수득하였다.
4-(5- 클로로티오펜 -2-일)-2- 플루오로벤즈알데히드 (화합물 140d)
Figure 112021021737355-pct00184
4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-플루오로벤즈알데히드 140d를 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 138c 및 2-클로로티오펜 139b의 스즈키 커플링으로부터 제조하였다. 방법은 화합물 140a의 합성과 동일하였다. 황색 고체로서 생성물 140d를 67% 수율로 수득하였다.
4-(5- 클로로티오펜 -2-일)-2,6- 디플루오로벤즈알데히드 (화합물 140e)
Figure 112021021737355-pct00185
4-(5-클로로티오펜-2-일)-2,6-디플루오로벤즈알데히드 140e를 4-브로모-2,6-플루오로벤즈알데히드 138d 및 2-클로로티오펜 139b의 스즈키 커플링으로부터 제조하였다. 방법은 화합물 140a의 합성과 동일하였다. 황색 고체로서 생성물 140e를 60% 수율로 수득하였다.
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-[4-(5- 클로로티오펜- 2- 일 )페닐] 이미다졸리딘 -2-온 (화합물 29)
Figure 112021021737355-pct00186
이미다졸리디논 형성의 3 단계 합성에서 화합물 140b로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-[4-(5-클로로티오펜-2-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 29)을 제조하였다. 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 29)을 28% 총 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00187
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-[4-(5- 클로로티오펜- 2- 일 )-3-플루오로페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 30)
Figure 112021021737355-pct00188
이미다졸리디논 형성의 3 단계 합성에서 화합물 140c로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-[4-(5-클로로티오펜-2-일)-3-플루오로페닐]-이미다졸리딘-2-온 (화합물 30)을 제조하였다. 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 30)을 24% 총 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00189
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-[4-(5- 클로로티오펜- 2- 일 )-2-플루오로페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 31)
Figure 112021021737355-pct00190
이미다졸리디논 형성의 3 단계 합성에서 화합물 140d로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-[4-(5-클로로티오펜-2-일)-2-플루오로페닐]-이미다졸리딘-2-온 (화합물 31)을 제조하였다. 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 31)을 25% 총 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00191
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-[4-(5- 클로로티오펜- 2- 일 )-2,6-디플루오로페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 32)
Figure 112021021737355-pct00192
이미다졸리디논 형성의 3 단계 합성에서 화합물 140e로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-[4-(5-클로로티오펜-2-일)-2,6-디플루오로페닐]-이미다졸리딘-2-온 (화합물 32)을 제조하였다. 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 32)을 20% 총 수율로 수득하였다.
(5 R )-1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-{4-[5-(트리플루오로 메틸 )티오펜-2-일]페닐}이미다졸리딘-2-온 (화합물 33)
Figure 112021021737355-pct00193
(5 S )-1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-{4-[5-(트리플루오로 메틸 )티오펜-2-일]페닐}이미다졸리딘-2-온 (화합물 34)
Figure 112021021737355-pct00194
CHIRALPAK AD-H를 이용하여 HPLC에 의해 화합물 13으로부터 거울상이성질체(화합물 33 및 34)를 분리하였다. 이성질체 분획을 각각 수집하고, 이로써, 감압하에 용매를 제거함으로써 광학적으로 순수한 이성질체(화합물 33 및 34)를 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00195
(5 R )-1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-{4-[5-(트리플루오로 메틸 )티오펜-3-일]페닐}이미다졸리딘-2-온 (화합물 35)
Figure 112021021737355-pct00196
(5 S )-1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5-일)-5-{4-[5-( 트리플루오로메틸 )티오펜-3-일]페닐}이미다졸리딘-2-온 (화합물 36)
Figure 112021021737355-pct00197
CHIRALPAK AD-H를 이용하여 HPLC에 의해 화합물 16으로부터 거울상이성질체(화합물 35 및 36)를 분리하였다. 이성질체 분획을 각각 수집하고, 이로써, 감압하에 용매를 제거함으로써 광학적으로 순수한 이성질체(화합물 35 및 36)를 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00198
1-{4-[4-( 트리플루오로메틸 )-1,3-티아졸-2-일]페닐} 에타논 (화합물 185)
Figure 112021021737355-pct00199
(4-아세틸페닐)보론산 184 및 화합물 119d의 스즈키 커플링으로부터 1-{4-[4-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-2-일]페닐}에타논 185를 제조하였다. 방법은 화합물 120a의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 185를 83% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00200
옥소 {4-[4-( 트리플루오로메틸 )-1,3-티아졸-2-일]페닐}아세트알데히드 (화합물 186)
Figure 112021021737355-pct00201
화합물 185 (10.0 g, 36.86 mmol) 및 이산화셀레늄 (6.95 g, 62.67 mmol)을 H2O/1,4-디옥산 (8 mL/160 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 검은색 고체를 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트를 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트/헥산 (1/1)을 이용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 황색 고체로서 생성물 186을 100% 수율로 수득하였다.
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5-일)-5-{4-[4-( 트리플루오로메틸 )-1,3-티아졸-2-일]페닐}이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 37)
Figure 112021021737355-pct00202
화합물 186 (9.0 g, 31.55 mmol) 및 1-(1H-벤즈아미다졸-6-일)우레아 187 (5.56 g, 31.55 mmol)을 HCl/AcOH (3 mL/120 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 얼음 배쓰에서 메탄올 중 과량의 암모니아로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트 및 물로 세척하여 순수한 생성물을 수득하였다. 여액을 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에서 재결정화하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 37)을 45% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00203
1-[4-(2- 시클로프로필 -1,3-티아졸-4-일)페닐] 에타논 (화합물 188)
Figure 112021021737355-pct00204
촉매로서 Pd(dppf)Cl2와 (4-아세틸페닐)보론산 184 및 화합물 126의 스즈키 커플링으로부터 1-[4-(2-시클로프로필-1,3-티아졸-4-일)페닐]에타논 188을 제조하였다. 방법은 화합물 127의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 188을 57% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00205
[4-(2- 시클로프로필 -1,3-티아졸-4-일)페닐](옥소)아세트알데히드 (화합물 189)
Figure 112021021737355-pct00206
이산화셀레늄에 의한 화합물 188의 산화로부터 [4-(2-시클로프로필-1,3-티아졸-4-일)페닐](옥소)아세트알데히드 189를 제조하였다. 방법은 화합물 186의 합성과 동일하였다. 황색 고체로서 생성물 189를 100% 수율로 수득하였다.
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5-일)-5-[4-(2- 시클로프로필 -1,3-티아졸-4-일)페닐] 이미다졸리딘 -2,4-디온 (화합물 38)
Figure 112021021737355-pct00207
1-(1H-벤즈아미다졸-6-일)우레아 187 및 화합물 189의 고리화 첨가반응으로부터1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-[4-(2-시클로프로필-1,3-티아졸-4-일)페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 38)을 제조하였다. 방법은 화합물 37의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 38)을 49% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00208
1-[4-(2- 시클로프로필 -1,3-티아졸-5-일)페닐] 에타논 (화합물 190b)
Figure 112021021737355-pct00209
0℃에서 무수 THF (4 mL) 중의 화합물 134b (0.23 g, 1.0 mmol)의 용액에 THF (1 M, 2 mL) 중의 메틸마그네슘 브로마이드를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 용리제로서 에틸 아세테이트/헥산 (1/4)을 이용하여 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 황색 고체로서 생성물 190b를 48% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00210
1-{4-[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}에타논 (화합물 190c)
Figure 112021021737355-pct00211
1-{4-[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}에타논 190c를 화합물 134c의 메틸화로부터 제조하였다. 방법은 화합물 190b의 합성과 동일하였다. 황색 고체로서 생성물 190c를 49% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00212
[4-(2- 시클로프로필 -1,3-티아졸-5-일)페닐](옥소)아세트알데히드 (화합물 191b)
Figure 112021021737355-pct00213
이산화셀레늄에 의한 화합물 190b의 산화로부터 [4-(2-시클로프로필-1,3-티아졸-5-일)페닐](옥소)아세트알데히드 191b를 제조하였다. 방법은 화합물 186의 합성과 동일하였다. 황색 고체로서 생성물 191b를 100% 수율로 수득하였다.
옥소 {4-[2- (트리플루오로 메틸 )-1,3-티아졸-5- 일 ]페닐}아세트알데히드 (화합물 191c)
Figure 112021021737355-pct00214
이산화셀레늄에 의한 화합물 190c의 산화로부터 옥소{4-[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아세트알데히드 191c를 제조하였다. 방법은 화합물 186의 합성과 동일하였다. 황색 고체로서 생성물 191c를 100% 수율로 수득하였다.
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-[4-(2-시클로프로필-1,3-티아졸-5-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 39)
Figure 112021021737355-pct00215
1-(1H-벤즈아미다졸-6-일)우레아 187 및 화합물 191b의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-[4-(2-시클로프로필-1,3-티아졸-5-일)페닐]-이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 39)을 제조하였다. 방법은 화합물 37의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 39)을 57% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00216
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-{4-[2-(트리플루오로 메틸 )-1,3-티아졸-5-일]페닐}이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 40)
Figure 112021021737355-pct00217
1-(1H-벤즈아미다졸-6-일)우레아 187 및 화합물 191c의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-{4-[2-(트리플루오로메틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}-이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 40)을 제조하였다. 방법은 화합물 37의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 40)을 30% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00218
1-[4-(2 H - 테트라졸 -5-일)페닐] 에타논 (화합물 192)
Figure 112021021737355-pct00219
질소하에 DMF (30 mL) 중 4-아세틸벤조니트릴 143 (4.35 g, 30.0 mmol)의 용액에 소듐 아지드 (2.15 g, 33 mmol) 및 염화암모늄 (0.40 g, 7.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 환류한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 수성 상을 얼음 중에서 냉각시키고, 1 N HCl(aq)을 첨가하여 산성화시켰다. 여과한 후, 침전물을 물 및 에테르로 첨가하여 황색 고체로서 생성물 192를 94% 수율로 수득하였다.
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-[4-(2-메틸-2 H - 테트라졸 -5-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 41)
Figure 112021021737355-pct00220
1-(1H-벤즈아미다졸-6-일)우레아 187 및 화합물 194a의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 41)을 제조하였다. 방법은 화합물 37의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 41)을 17% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00221
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-[4-(2- 프로필 -2 H - 테트라졸 -5-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 42)
Figure 112021021737355-pct00222
1-(1H-벤즈아미다졸-6-일)우레아 187 및 화합물 194b의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-[4-(2-프로필-2H-테트라졸-5-일)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 42)을 제조하였다. 방법은 화합물 37의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 42)을 33% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00223
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5-일)-5-{4-[2-(프로판-2-일)-2 H - 테트라졸 -5-일]페닐}이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 43)
Figure 112021021737355-pct00224
1-(1H-벤즈아미다졸-6-일)우레아 187 및 화합물 194c의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-{4-[2-(프로판-2-일)-2H-테트라졸-5-일]페닐}-이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 43)을 제조하였다. 방법은 화합물 37의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 43)을 28% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00225
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5-일)-5-{4-[2-(2- 메틸프로필 )-2 H - 테트라졸 -5-일]페닐}이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 44)
Figure 112021021737355-pct00226
1-(1H-벤즈아미다졸-6-일)우레아 187 및 화합물 194d의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-{4-[2-(2-메틸프로필)-2H-테트라졸-5-일]페닐}-이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 44)을 제조하였다. 방법은 화합물 37의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 44)을 34% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00227
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5-일)-5-{4-[2-( 시클로프로필메틸 )-2 H - 테트라졸 -5-일]페닐}-이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 45)
Figure 112021021737355-pct00228
1-(1H-벤즈아미다졸-6-일)우레아 187 및 화합물 194e의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-{4-[2-(시클로프로필메틸)-2H-테트라졸-5-일]페닐}-이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 45)을 제조하였다. 방법은 화합물 37의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 45)을 31% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00229
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5-일)-5-{4-[2-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-2 H - 테트라졸 -5-일]페닐}-이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 46)
Figure 112021021737355-pct00230
1-(1H-벤즈아미다졸-6-일)우레아 187 및 화합물 194f의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-{4-[2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-테트라졸-5-일]페닐}-이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 46)을 제조하였다. 방법은 화합물 37의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 46)을 36% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00231
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5-일)-5-{4-[2-( 프롭 -2-인-1-일)-2 H - 테트라졸 -5-일]페닐}이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 47)
Figure 112021021737355-pct00232
1-(1H-벤즈아미다졸-6-일)우레아 187 및 화합물 194g의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-{4-[2-(프롭-2-인-1-일)-2H-테트라졸-5-일]페닐}-이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 47)을 제조하였다. 방법은 화합물 37의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 47)을 36% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00233
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-{4-[2-(부트-2- 인 -1- 일 )-2 H - 테트라졸 -5-일]페닐}이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 48)
Figure 112021021737355-pct00234
1-(1H-벤즈아미다졸-6-일)우레아 187 및 화합물 194h의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-{4-[2-(부트-2-인-1-일)-2H-테트라졸-5-일]페닐}-이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 48)을 제조하였다. 방법은 화합물 37의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 48)을 34% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00235
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5-일)-5-{4-[2-( 펜트 -2-인-1-일)-2 H - 테트라졸 -5-일]페닐}이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 49)
Figure 112021021737355-pct00236
1-(1H-벤즈아미다졸-6-일)우레아 187 및 화합물 194i의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-{4-[2-(펜트-2-인-1-일)-2H-테트라졸-5-일]페닐}-이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 49)을 제조하였다. 방법은 화합물 37의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 49)을 32% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00237
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5-일)-5-{4-[2-(4- 클로로벤질 )-2 H - 테트라졸 -5-일]페닐}이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 50)
Figure 112021021737355-pct00238
1-(1H-벤즈아미다졸-6-일)우레아 187 및 화합물 194j의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-{4-[2-(4-클로로벤질)-2H-테트라졸-5-일]페닐}-이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 50)을 제조하였다. 방법은 화합물 37의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 50)을 43% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00239
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-{4-[2-(4-메톡시벤질)-2 H - 테트라졸 -5- 일 ]페닐}-이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 51)
Figure 112021021737355-pct00240
1-(1H-벤즈아미다졸-6-일)우레아 187 및 화합물 194k의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-{4-[2-(4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-5-일]페닐}-이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 51)을 제조하였다. 방법은 화합물 37의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 51)을 22% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00241
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5-일)-5-(4-{2-[(3- 메틸 -1,2- 옥사졸 -5-일) 메틸 ]-2 H - 테트라졸 -5-일}페닐)이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 52)
Figure 112021021737355-pct00242
1-(1H-벤즈아미다졸-6-일)우레아 187 및 화합물 194l의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-(4-{2-[(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)메틸]-2H-테트라졸-5-일}페닐)이미다졸리딘-2,4-디온 (화합물 52)을 제조하였다. 방법은 화합물 37의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 52)을 52% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00243
N - [2-(4-시아노페닐)-2-옥소에틸]트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데칸 -1- 카르복스아 미드 (화합물 196)
Figure 112021021737355-pct00244
아다만탄-1-카르보닐 클로라이드 195와 화합물 131의 아세틸화를 통해 N-[2-(4-시아노페닐)-2-옥소에틸]트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르복스아미드 196을 제조하였다. 실험 방법은 화합물 133a의 합성과 동일하였다. 황색 고체로서 생성물 196을 53% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00245
4-[2-(트리시 클로[3.3.1.1 3,7 ]데트- 1- 일 )-1,3-티아졸-5- 일 ]벤조니트릴 (화합물 197)
Figure 112021021737355-pct00246
THF 중 로손 시약과의 화합물 196의 고리화 반응으로부터 4-[2-(트리시클로[3.3.1.13,7]데트-1-일)-1,3-티아졸-5-일]벤조니트릴 197을 제조하였다. 실험 방법은 화합물 134a의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 197을 49% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00247
4- [2-(트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데트- 1- 일 )-1,3-티아졸-5-일]벤즈알데히드(화합물 198)
Figure 112021021737355-pct00248
DIBAL-H 시약과의 화합물 197의 환원으로부터 4-[2-(트리시클로[3.3.1.13,7]데트-1-일)-1,3-티아졸-5-일]벤즈알데히드 198을 제조하였다. 실험 방법은 화합물 135a의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 198을 83% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00249
(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 ){4-[2-(트리시 클로[3.3.1.1 3,7 ]데트- 1- 일 )-1,3-티아졸-5-일]페닐}아세토니트릴 (화합물 199)
Figure 112021021737355-pct00250
(1H-벤즈아미다졸-5-일아미노){4-[2-(트리시클로[3.3.1.13,7]데트-1-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}아세토니트릴 199를 1H-벤즈아미다졸-5-아민 121, TMSCN 및 화합물 198의 첨가로부터 제조하였다. 실험 방법은 화합물 122a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 199를 91% 수율로 수득하였다.
N 1 -(1 H - 벤즈아미다졸 -5-일)-1-{4-[2-( 트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데트 -1-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}에탄-1,2-디아민 (화합물 200)
Figure 112021021737355-pct00251
촉매로서 레이니 니켈 시약을 이용하여 화합물 199의 수소화로부터 N 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-1-{4-[2-(트리시클로[3.3.1.13,7]데트-1-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}에탄-1,2-디아민 200을 제조하였다. 방법은 화합물 123a의 합성과 동일하였다. 황색 점성 액체로서 생성물 200을 60% 수율로 수득하였다.
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-{4-[2-(트리시 클로[3.3.1.1 3,7 ]데트- 1- 일 )-1,3-티아졸-5-일]페닐}이미다졸리딘-2-온 (화합물 57)
Figure 112021021737355-pct00252
1,1'-카르보닐 디이미다졸 및 화합물 200의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-{4-[2-(트리시클로[3.3.1.13,7]데트-1-일)-1,3-티아졸-5-일]페닐}이미다졸리딘-2-온 (화합물 57)을 제조하였다. 실험 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 황색 고체로서 생성물 (화합물 57)을 78% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00253
2,3- 디플루오로 -4-(5- 플루오로티오펜 -3-일) 벤즈알데히드 (화합물 201a)
Figure 112021021737355-pct00254
2,3-디플루오로-4-포르밀페닐보론산 118g 및 4-브로모-2-플루오로티오펜 158d의 스즈키-미야우라 커플링으로부터 2,3-디플루오로-4-(5-플루오로티오펜-3-일)벤즈알데히드 201a를 제조하였다. 실험 방법은 화합물 159a의 합성과 동일하였다. 담황색 오일로서 생성물 201a를 42% 수율로 수득하였다.
4-(5- 클로로티오펜 -3-일)-2,3- 디플루오로벤즈알데히드 (화합물 201b)
Figure 112021021737355-pct00255
2,3-디플루오로-4-포르밀페닐보론산 118g 및 4-브로모-2-클로로티오펜 158e의 스즈키-미야우라 커플링으로부터 4-(5-클로로티오펜-3-일)-2,3-디플루오로벤즈알데히드 201b를 제조하였다. 실험 방법은 화합물 159a의 합성과 동일하였다. 담황색 오일로서 생성물 201b를 45% 수율로 수득하였다.
2,3- 디플루오로 -4-(5- 메틸티오펜 -3-일) 벤즈알데히드 (화합물 201c)
Figure 112021021737355-pct00256
2,3-디플루오로-4-포르밀페닐보론산 118g 및 4-브로모-2-메틸티오펜 158b의 스즈키-미야우라 커플링으로부터 2,3-디플루오로-4-(5-메틸티오펜-3-일)벤즈알데히드 201c를 제조하였다. 실험 방법은 화합물 159a의 합성과 동일하였다. 담황색 오일로서 생성물 201c를 53% 수율로 수득하였다.
4-(5-에틸티오펜-3-일)-2,3-디플루오로벤즈알데히드 (화합물 201d)
Figure 112021021737355-pct00257
2,3-디플루오로-4-포르밀페닐보론산 118g 및 4-브로모-2-에틸티오펜 158f의 스즈키-미야우라 커플링으로부터 4-(5-에틸티오펜-3-일)-2,3-디플루오로벤즈알데히드 201d를 제조하였다. 실험 방법은 화합물 159a의 합성과 동일하였다. 담황색 오일로서 생성물 201d를 56% 수율로 수득하였다.
2,3-디플루오로-4-[5-(메톡시메틸)티오펜-3-일]벤즈알데히드 (화합물 201e)
Figure 112021021737355-pct00258
2,3-디플루오로-4-포르밀페닐보론산 118g 및 4-브로모-2-(메톡시메틸)티오펜 158g의 스즈키-미야우라 커플링으로부터 2,3-디플루오로-4-[5-(메톡시메틸)티오펜-3-일]벤즈알데히드 201e를 제조하였다. 실험 방법은 화합물 159a의 합성과 동일하였다. 담황색 오일로서 생성물 201e를 49% 수율로 수득하였다.
4-[5-( 에톡시메틸 )티오펜-3-일]-2,3- 디플루오로벤즈알데히드 (화합물 201f)
Figure 112021021737355-pct00259
2,3-디플루오로-4-포르밀페닐보론산 118g 및 4-브로모-2-(에톡시메틸)티오펜 158h의 스즈키-미야우라 커플링으로부터 4-[5-(에톡시메틸)티오펜-3-일]-2,3-디플루오로벤즈알데히드 201f를 제조하였다. 실험 방법은 화합물 159a의 합성과 동일하였다. 담황색 오일로서 생성물 201f를 48% 수율로 수득하였다.
메틸 4-(2,3- 디플루오로 -4- 포르밀페닐 )티오펜-2- 카르복실레이트 (화합물 201g)
Figure 112021021737355-pct00260
2,3-디플루오로-4-포르밀페닐보론산 118g 및 메틸 4-브로모티오펜-2-카르복실레이트 158i의 스즈키-미야우라 커플링으로부터 메틸 4-(2,3-디플루오로-4-포르밀페닐)티오펜-2-카르복실레이트 201g를 제조하였다. 실험 방법은 화합물 159a의 합성과 동일하였다. 담황색 오일로서 생성물 201g를 42% 수율로 수득하였다.
2,3- 디플루오로 -4-(티오펜-3-일) 벤즈알데히드 (화합물 201h)
Figure 112021021737355-pct00261
2,3-디플루오로-4-포르밀페닐보론산 118g 및 3-브로모티오펜 158a의 스즈키-미야우라 커플링으로부터 2,3-디플루오로-4-(티오펜-3-일)벤즈알데히드 201h를 제조하였다. 실험 방법은 화합물 159a의 합성과 동일하였다. 담황색 오일로서 생성물 201h를 54% 수율로 수득하였다.
(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 )[2,3- 디플루오로 -4-(5-플루오로티오펜-3-일)페닐]아세토니트릴 (화합물 202a)
Figure 112021021737355-pct00262
(1H-벤즈아미다졸-5-일아미노)[2,3-디플루오로-4-(5-플루오로티오펜-3-일)페닐]-아세토니트릴 202a를 1H-벤즈아미다졸-5-아민 121, TMSCN 및 화합물 201a의 첨가로부터 제조하였다. 실험 방법은 화합물 122a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 202a를 85% 수율로 수득하였다.
(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 )[4-(5- 클로로티오펜- 3- 일 )-2,3-디플루오로페닐]아세토니트릴 (화합물 202b)
Figure 112021021737355-pct00263
(1H-벤즈아미다졸-5-일아미노)[4-(5-클로로티오펜-3-일)-2,3-디플루오로페닐]아세토니트릴 202b를 1H-벤즈아미다졸-5-아민 121, TMSCN 및 화합물 201b의 첨가로부터 제조하였다. 실험 방법은 화합물 122a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 202b를 79% 수율로 수득하였다.
(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 )[2,3- 디플루오로 -4-(5-메틸티오펜-3-일)페닐]아세토니트릴 (화합물 202c)
Figure 112021021737355-pct00264
(1H-벤즈아미다졸-5-일아미노)[2,3-디플루오로-4-(5-메틸티오펜-3-일)페닐]아세토니트릴 202c를 1H-벤즈아미다졸-5-아민 121, TMSCN 및 화합물 201c의 첨가로부터 제조하였다. 실험 방법은 화합물 122a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 202c를 88% 수율로 수득하였다.
(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 )[4-(5-에틸티오펜-3- 일 )-2,3-디플루오로페닐]아세토니트릴 (화합물 202d)
Figure 112021021737355-pct00265
(1H-벤즈아미다졸-5-일아미노)[4-(5-에틸티오펜-3-일)-2,3-디플루오로페닐]-아세토니트릴 202d를 1H-벤즈아미다졸-5-아민 121, TMSCN 및 화합물 201d의 첨가로부터 제조하였다. 실험 방법은 화합물 122a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 202d를 81% 수율로 수득하였다.
(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 ){2,3- 디플루오로 -4-[5-(메톡시 메틸 )티오펜-3-일]페닐}아세토니트릴 (화합물 202e)
Figure 112021021737355-pct00266
(1H-벤즈아미다졸-5-일아미노){2,3-디플루오로-4-[5-(메톡시메틸)티오펜-3-일]페닐}아세토니트릴 202e를 H-벤즈아미다졸-5-아민 121, TMSCN 및 화합물 201e의 첨가로부터 제조하였다. 실험 방법은 화합물 122a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 202e를 84% 수율로 수득하였다.
(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 ){4-[5-( 에톡시메틸 )티오펜-3- 일 ]-2,3-디플루오로페닐}아세토니트릴 (화합물 202f)
Figure 112021021737355-pct00267
(1H-벤즈아미다졸-5-일아미노){4-[5-(에톡시메틸)티오펜-3-일]-2,3-디플루오로페닐}아세토니트릴 202f를 H-벤즈아미다졸-5-아민 121, TMSCN 및 화합물 201f의 첨가로부터 제조하였다. 실험 방법은 화합물 122a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 202f를 90% 수율로 수득하였다.
메틸 4-{4-[(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 )(시아노)메틸]-2,3-디플루오로페닐}티오펜-2-카르복실레이트 (화합물 202g)
Figure 112021021737355-pct00268
메틸 4-{4-[(1H-벤즈아미다졸-5-일아미노)(시아노)메틸]-2,3-디플루오로페닐}티오펜-2-카르복실레이트 202g를 H-벤즈아미다졸-5-아민 121, TMSCN 및 화합물 201g의 첨가로부터 제조하였다. 실험 방법은 화합물 122a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 202g를 81% 수율로 수득하였다.
(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 )[2,3- 디플루오로 -4-(티오펜-3- 일 )페닐] 아세토 니트릴 (화합물 202h)
Figure 112021021737355-pct00269
(1H-벤즈아미다졸-5-일아미노)[2,3-디플루오로-4-(티오펜-3-일)페닐]아세토니트릴 202h를 H-벤즈아미다졸-5-아민 121, TMSCN 및 화합물 201h의 첨가로부터 제조하였다. 실험 방법은 화합물 122a의 합성과 동일하였다. 담황색 고체로서 생성물 202h를 92% 수율로 수득하였다.
N 1 -(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-1-[2,3- 디플루오로 -4-(5-플루오로티오펜-3-일)페닐]에탄-1,2-디아민 (화합물 203a)
Figure 112021021737355-pct00270
촉매로서 레이니 니켈 시약을 이용하여 화합물 202a의 수소화로부터 N 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-1-[2,3-디플루오로-4-(5-플루오로티오펜-3-일)페닐]에탄-1,2-디아민 203a를 제조하였다. 실험 방법은 화합물 123a의 합성과 동일하였다. 황색 점성 액체로서 생성물 203a를 43% 수율로 수득하였다.
N 1 -(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-1-[4-(5- 클로로티오펜- 3- 일 )-2,3-디플루오로페닐]에탄-1,2-디아민 (화합물 203b)
Figure 112021021737355-pct00271
촉매로서 레이니 니켈 시약을 이용하여 화합물 202b의 수소화로부터 N 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-1-[4-(5-클로로티오펜-3-일)-2,3-디플루오로페닐]에탄-1,2-디아민 203b를 제조하였다. 실험 방법은 화합물 123a의 합성과 동일하였다. 황색 점성 액체로서 생성물 203b를 40% 수율로 수득하였다.
N 1 -(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-1-[2,3- 디플루오로 -4-(5-메틸티오펜-3-일)페닐]에탄-1,2-디아민 (화합물 203c)
Figure 112021021737355-pct00272
촉매로서 레이니 니켈 시약을 이용하여 화합물 202c의 수소화로부터 N 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-1-[2,3-디플루오로-4-(5-메틸티오펜-3-일)페닐]에탄-1,2-디아민 203c를 제조하였다. 실험 방법은 화합물 123a의 합성과 동일하였다. 황색 점성 액체로서 생성물 203c를 53% 수율로 수득하였다.
N 1 -(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-1-[4-(5-에틸티오펜-3- 일 )-2,3-디플루오로페닐]에탄-1,2-디아민 (화합물 203d)
Figure 112021021737355-pct00273
촉매로서 레이니 니켈 시약을 이용하여 화합물 202d의 수소화로부터 N 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-1-[4-(5-에틸티오펜-3-일)-2,3-디플루오로페닐]에탄-1,2-디아민 203d를 제조하였다. 실험 방법은 화합물 123a의 합성과 동일하였다. 황색 점성 액체로서 생성물 203d를 51% 수율로 수득하였다.
N 1 -(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-1-{2,3- 디플루오로 -4-[5-(메톡시 메틸 )티오펜-3-일]페닐}에탄-1,2-디아민 (화합물 203e)
Figure 112021021737355-pct00274
촉매로서 레이니 니켈 시약을 이용하여 화합물 202e의 수소화로부터 N 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-1-{2,3-디플루오로-4-[5-(메톡시메틸)티오펜-3-일]페닐}에탄-1,2-디아민 203e를 제조하였다. 실험 방법은 화합물 123a의 합성과 동일하였다. 황색 점성 액체로서 생성물 203e를 46% 수율로 수득하였다.
N 1 -(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-1-{4-[5-( 에톡시메틸 )티오펜-3- 일 ]-2,3-디플루오로페닐}에탄-1,2-디아민 (화합물 203f)
Figure 112021021737355-pct00275
촉매로서 레이니 니켈 시약을 이용하여 화합물 202f의 수소화로부터 N 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-1-{4-[5-(에톡시메틸)티오펜-3-일]-2,3-디플루오로페닐}에탄-1,2-디아민 203f를 제조하였다. 실험 방법은 화합물 123a의 합성과 동일하였다. 황색 점성 액체로서 생성물 203f를 49% 수율로 수득하였다.
메틸 4-{4-[2-아미노-1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일아미노 )에틸]-2,3-디플루오로페닐}티오펜-2-카르복실레이트 (화합물 203g)
Figure 112021021737355-pct00276
촉매로서 레이니 니켈 시약을 이용하여 화합물 202g의 수소화로부터 메틸 4-{4-[2-아미노-1-(1H-벤즈아미다졸-5-일아미노)에틸]-2,3-디플루오로페닐}티오펜-2-카르복실레이트 203g를 제조하였다. 실험 방법은 화합물 123a의 합성과 동일하였다. 황색 점성 액체로서 생성물 203g를 47% 수율로 수득하였다.
N 1 -(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-1-[2,3- 디플루오로 -4-(티오펜-3-일)페닐]에탄-1,2-디아민 (화합물 203h)
Figure 112021021737355-pct00277
촉매로서 레이니 니켈 시약을 이용하여 화합물 202h의 수소화로부터 N 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-1-[2,3-디플루오로-4-(티오펜-3-일)페닐]에탄-1,2-디아민 203h를 제조하였다. 실험 방법은 화합물 123a의 합성과 동일하였다. 황색 점성 액체로서 생성물 203h를 58% 수율로 수득하였다.
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-[2,3- 디플루오로 -4-(5-플루오로티오펜-3-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 58)
Figure 112021021737355-pct00278
1,1'-카르보닐 디이미다졸 및 화합물 203a의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-[2,3-디플루오로-4-(5-플루오로티오펜-3-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 58)을 제조하였다. 실험 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 58)을 71% 수율로 수득하였다.
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-[4-(5- 클로로티오펜- 3- 일 )-2,3-디플루오로페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 59)
Figure 112021021737355-pct00279
1,1'-카르보닐 디이미다졸 및 화합물 203b의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-[4-(5-클로로티오펜-3-일)-2,3-디플루오로페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 59)을 제조하였다. 실험 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 59)을 74% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00280
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-[2,3- 디플루오로 -4-(5-메틸티오펜-3-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 60)
Figure 112021021737355-pct00281
1,1'-카르보닐 디이미다졸 및 화합물 203c의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-[2,3-디플루오로-4-(5-메틸티오펜-3-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 60)을 제조하였다. 실험 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 60)을 70% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00282
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-[4-(5-에틸티오펜-3- 일 )-2,3-디플루오로페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 61)
Figure 112021021737355-pct00283
1,1'-카르보닐 디이미다졸 및 화합물 203d의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-[4-(5-에틸티오펜-3-일)-2,3-디플루오로페닐]-이미다졸리딘-2-온 (화합물 61)을 제조하였다. 실험 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 61)을 70% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00284
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-{2,3- 디플루오로 -4-[5-(메톡시 메틸 )티오펜-3-일]페닐}이미다졸리딘-2-온 (화합물 62)
Figure 112021021737355-pct00285
1,1'-카르보닐 디이미다졸 및 화합물 203e의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-{2,3-디플루오로-4-[5-(메톡시메틸)티오펜-3-일]페닐}이미다졸리딘-2-온 (화합물 62)을 제조하였다. 실험 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 62)을 76% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00286
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-{4-[5-( 에톡시메틸 )티오펜-3- 일 ]-2,3-디플루오로페닐}이미다졸리딘-2-온 (화합물 63)
Figure 112021021737355-pct00287
1,1'-카르보닐 디이미다졸 및 화합물 203f의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-{4-[5-(에톡시메틸)티오펜-3-일]-2,3-디플루오로페닐}이미다졸리딘-2-온 (화합물 63)을 제조하였다. 실험 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 63)을 72% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00288
메틸 4-{4-[3-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-2-옥소 이미다졸리딘 -4- 일 ]-2,3-디플루오로페닐}티오펜-2-카르복실레이트 (화합물 64)
Figure 112021021737355-pct00289
1,1'-카르보닐 디이미다졸 및 화합물 203g의 고리화 첨가반응으로부터 메틸 4-{4-[3-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-2-옥소이미다졸리딘-4-일]-2,3-디플루오로페닐}티오펜-2-카르복실레이트 (화합물 64)를 제조하였다. 실험 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 64)을 75% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00290
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-[2,3- 디플루오로 -4-(티오펜-3-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 65)
Figure 112021021737355-pct00291
1,1'-카르보닐 디이미다졸 및 화합물 203h의 고리화 첨가반응으로부터 1-(1H-벤즈아미다졸-5-일)-5-[2,3-디플루오로-4-(티오펜-3-일)페닐]이미다졸리딘-2-온 (화합물 65)을 제조하였다. 실험 방법은 화합물 1의 합성과 동일하였다. 백색 고체로서 생성물 (화합물 65)을 79% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00292
4-{4-[3-(1 H - 벤즈아미다졸 -5-일)-2- 옥소이미다졸리딘 -4-일]-2,3- 디플루오로 페닐}티오펜-2-카르복실산 (화합물 66)
Figure 112021021737355-pct00293
메탄올 (10 mL) 중의 화합물 64 (0.45 g, 1.0 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (0.07 g, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 1 N HCl(aq)에 의해 pH 7로 중화시켰다. 용매를 제거한 후, 조 잔류물을 용리제로서 메탄올/H2O (1/1)를 이용하여 C-18 실리카겔 사에서 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물 66을 81% 수율로 수득하였다.
Figure 112021021737355-pct00294
1-(1 H - 벤즈아미다졸 -5- 일 )-5-{2,3- 디플루오로 -4-[5-(히드록시 메틸 )티오펜-3-일]페닐}이미다졸리딘-2-온 (화합물 67)
Figure 112021021737355-pct00295
건성 THF (5 mL) 중의 화합물 64 (0.45 g, 1.0 mmol)의 용액을 건성 THF (7.5 mL) 중의 LAH (1.5 mmol)의 환류, 자기 교반 슬러리에 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 유지시키고, 1 mL MgSO4 포화 용액을 적가하여 종결시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 증발시켰다. 용리제로서 메탄올/DCM (1/10)을 이용하여 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물 67을 92% 수율로 수득하였다.
화합물 8 의 거울상이성질체의 분리
CHIRALPAK IC를 이용하여 HPLC에 의해 화합물 8의 키랄 분리를 완료하였다. 이성질체 분획을 각각 수집하고, 이로써, 감압하에 용매를 제거하여 광학적으로 순수한 이성질체 (화합물 9 및 10)를 수득하였다. 상기 분리의 결과는 하기에 제시되어 있다:
칼럼: CHIRALPAK IC (IC00CE-OL002),
칼럼 크기: 0.46 cm I.D. x 25 cm L,
주입: 0.5 ul,
이동상: 100% 메탄올,
유속: 1.0 ml/min,
검출: UV 214 nm,
온도: 35℃,
HPLC 장비: 시마즈(Shimadzu) LC-20AD (CP-HPLC-06),
체류 E1 (화합물 9): 5.494 min,
체류 E2 (화합물 10): 6.379 min.
화합물 13 의 거울상이성질체의 분리
CHIRALPAK AD-H를 이용하여 HPLC에 의해 화합물 13의 키랄 분리를 완료하였다. 이성질체 분획을 각각 수집하고, 이로써, 감압하에 용매를 제거하여 광학적으로 순수한 이성질체 (화합물 33 및 34)를 수득하였다. 상기 분리의 결과는 하기에 제시되어 있다:
칼럼: CHIRALPAK AD-H (ADH0CD-UE022),
칼럼 크기: 0.46 cm I.D. x 15 cm L,
주입: 1.0 ul,
이동상: 헥산/EtOH=60/40 (v/v),
유속: 1.0 ml/min,
검출: UV 214 nm,
온도: 35℃,
HPLC 장비: 시마즈 LC-20AT (CP-HPLC-09),
체류 E1 (화합물 33): 4.270 min,
체류 E2 (화합물 34): 5.679 min.
화합물 16 의 거울상이성질체의 분리
CHIRALPAK AD-H를 이용하여 HPLC에 의해 화합물 16의 키랄 분리를 완료하였다. 이성질체 분획을 각각 수집하고, 이로써, 감압하에 용매를 제거하여 광학적으로 순수한 이성질체 (화합물 35 및 36)를 수득하였다. 상기 분리의 결과는 하기에 제시되어 있다:
칼럼: CHIRALPAK AD-H (ADH0CD-UE022),
칼럼 크기: 0.46 cm I.D. x 15 cm L,
주입: 2.0 ul,
이동상: 헥산/EtOH=70/30 (v/v),
유속: 1.0 ml/min,
검출: UV 214 nm,
온도: 35℃,
HPLC 장비: 시마즈 LC-20AD (CP-HPLC-08),
체류 E1 (화합물 35): 7.273 min,
체류 E2 (화합물 36): 9.232 min.
화합물 25 의 거울상이성질체의 분리
CHIRALPAK AD-H를 이용하여 HPLC에 의해 화합물 25의 키랄 분리를 완료하였다. 이성질체 분획을 각각 수집하고, 이로써, 감압하에 용매를 제거하여 광학적으로 순수한 이성질체 (화합물 53 및 54)를 수득하였다. 상기 분리의 결과는 하기에 제시되어 있다:
칼럼: CHIRALPAK AD-H (ADH0CD-UE022),
칼럼 크기: 0.46 cm I.D. x 15 cm L,
주입: 2.0 ul,
이동상: 헥산/EtOH=70/30 (v/v),
유속: 1.0 ml/min,
검출: UV 214 nm,
온도: 35℃,
HPLC 장비: 시마즈 LC-20AD (CP-HPLC-08),
체류 E1 (화합물 53): 2.166 min,
체류 E2 (화합물 54): 2.767 min.
화합물 28 의 거울상이성질체의 분리
CHIRALPAK AD-H를 이용하여 HPLC에 의해 화합물 28의 키랄 분리를 완료하였다. 이성질체 분획을 각각 수집하고, 이로써, 감압하에 용매를 제거하여 광학적으로 순수한 이성질체 (화합물 55 및 56)를 수득하였다. 상기 분리의 결과는 하기에 제시되어 있다:
칼럼: CHIRALPAK AD-H (ADH0CD-UE022),
칼럼 크기: 0.46 cm I.D. x 15 cm L,
주입: 2.0 ul,
이동상: 헥산/EtOH=70/30 (v/v),
유속: 1.0 ml/min,
검출: UV 214 nm,
온도: 35℃,
HPLC 장비: 시마즈 LC-20AD (CP-HPLC-08),
체류 E1 (화합물 55): 3.827 min,
체류 E2 (화합물 56): 7.914 min.
실시예 2: 화합물의 시험관내 활성 스크리닝
QC 활성 검정법
25℃에서 형광성 기질, 즉, L-글루타미닐 2-나프틸아미드 (Gln-βNA)를 이용하여 QC의 효소 활성 검정법을 수행하였다. 문헌 [Huang et al., Biochem . J. 2008, 411,181-190]을 참조한다. 100 ㎕ 반응 혼합물을 제조하였다. 이는 50 mM 트리스-HCl (pH 8.0) 중 300 μM의 형광생성성 기질, ~0.2 유니트의 보조 효소 인간 피로글루타밀 아미노펩티다제 I (PAP I) (여기서, 1 유니트는 동일함 검정 조건하에서 1분당 1 μmol의 pGlu-βNA를 가수분해시키는 데 필요한 인간 PAP I의 양으로서 정의된다), 및 적절히 희석된 분취량의 재조합 QC를 함유하였다. 여기 파장 및 방출 파장을 각각 320 nm 및 410 nm으로 설정하였다. QC를 첨가하여 반응을 개시시켰다. QC의 효소 활성은 유리된 βNA의 양으로부터 측정하고, 동일한 검정 조건하의 βNA에 대한 표준 곡선을 이용하여 계산하였다. 시너지(Synergy) H4 마이크로플레이트 판독기 (바이오테크(BioTek: 미국 버몬트주 위누스키))를 이용하여 측정하였다.
효소 반응속도 검정법(Enzyme Kinetic Assay)
기질로서 Gln-βNA를 이용하여 25℃ 및 pH 8.0에서 반응속도 상수를 측정하였다. 문헌 [Huang et al., Biochem . J. 2008, 411, 181-190] 또한 참조한다. 상기 기술된 100 ㎕ 반응 혼합물에 QC를 첨가함으로써 반응을 개시시켰다. 처음 2-12분 동안 10% 미만 기질 고갈에 따라 초기 속도를 측정하였다. 약한 기질 억제가 관찰된 이후, 칼레이다그래프 ( KaleidaGraph ) 소프트웨어 (시너지 소프트웨어(Synergy Software: 미국 펜실베니아주 레딩))를 이용하여 비선형 회귀에 의해 방정식, 즉, v 0 = V max[S]/(K m + [S] + [S]2/K i)을 초기 속도 데이터에 피팅함으로써 반응속도 파라미터 K m, V, 및 K i 를 평가하였으며, 여기서, v 0은 초기 속도이고, V max는 제한 비율이고, [S]는 기질 농도이고, K m은 미카엘리스(Michaelis) 상수이고, K i 는 억제 상수이다.
QC 억제 검정법
QC 억제제의 억제 활성 검정법을 수행하였다. 문헌 [Huang et al., J. Biol. Chem . 2011, 286, 12439-12449]를 참조한다. 300 μM의 Gln-βNA 및 ~0.2 유니트의 인간 PAP I를 함유하는 반응 혼합물을 제조하였다. 먼저, QC를 억제제와 함께 25℃에서 30분 동안 인큐베이션시킨 후, 효소-억제제 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하여 고리화 반응인 반응을 개시시켰다. 칼레이다그래프를 이용하여 초기 반응 속도 대 억제제 농도를 피팅하여 IC50 값을 구하였다. 방정식 IC50 = K i (1 + [S]/K m)에 따라 억제제의 K i 값을 계산하였다. 문헌 [Segel, Enzyme Kinetics: Behavior and Analysis of Rapid Equilibrium and Steady-State Enzyme Systems, pp. 100-118. New York: John Wiley & Sons, 1993]을 참조한다. 상기 방정식에서, [S]는 기질 (즉, Gln-βNA) 농도이고, K m은 미카엘리스-멘텐(Michaelis-Menten) 상수이다. K i 값이 낮을수록, 억제제의 QC 억제율은 높아진다.
상기 기술된 억제 검정법으로부터 구한, 화합물 1-29, 33-57, 및 59-65의 K i 값은 하기 표 2에 제시되어 있다.
Figure 112021021737355-pct00296
본 표에 제시된 바와 같이, 화합물 1-29, 33-57, 및 59-65는 모두 나노몰 범위 내의 K i 값을 갖는다. K i 값이 낮다는 것은 억제제의 QC 억제율이 높다는 것을 시사한다는 것에 주목한다. 명백하게, 상기 화합물들은 QC에 대하여 우수한 억제 효력을 갖는다.
QC 억제는 배양된 대식세포 세포에서 및 초파리 및 마우스 모델에서 Aβ 및 HTT의 응집을 감소시키는 것으로 보고되었다. 따라서, 강력한 효능의 QC 억제제인 화합물 1-29, 33-57, 및 59-65는 AD 또는 HD 치료를 위한 약물 후보물질이다.
실시예 3: 화합물의 생체내 활성
화합물 37은 마우스에서 QC를 억제시키는 데 있어서 강력한 효력 (K i = 0.018 μM) 및 원하는 약동학적 특성 (F% = 11) (F%는 전신 순환에 도달하는 경구 투여된 약물의 분율이다)을 보였다. 따라서, APP/PS1 마우스 (잭슨 랩(Jackson Lab: 미국 메인주))를 이용하여 트랜스제닉 마우스 모델에서의 추가의 동물 연구를 위해 화합물을 선택하였다. 문헌 [Schilling et al., Nat. Med . 2008, 14, 1106-1111] 및 [Li et al., J. Med . Chem . 2017, 60, 6664-6677]을 참조한다. APP/PS1 마우스는, 둘 모두 CNS 뉴런에 대한 것인, 키메라 마우스/인간 아밀로이드 전구체 단백질 (Mo/HuAPP695swe) 및 돌연변이체 인간 프레세닐린 1 (PS1-dE9)을 발현하는 이중 트랜스제닉 마우스이다. 이러한 두 돌연변이는 조기-발병 알츠하이머 질환과 연관이 있다. 동물 연구에서, 4개월된 APP/PS1 마우스를 식수 및 사료에 자유롭게 접근할 수 있도록 하면서, 12시간 주간/12시간 야간 사이클로 하우징하였다. 화합물 37을 APP/PS1 마우스에게 3.5개월 동안 경구적으로 투여하여 그의 생체내 활성을 측정하였다. 투여 후 각 마우스의 인지 기능 및 뇌 병리를 분석하였다. 생성된 분석 데이터는 APP/PS1 마우스의 뇌 조직에서 Aβ 침착물 고갈을 보였다.
화합물 28에 대해서도 동일한 생체내 검정법을 수행하였고, 그 결과, 상기 화합물은 APP/PS1 마우스에서 높은 억제 활성 (K i = 0.039 μM) 및 높은 경구 생체이용률로 우수한 약동학적 특성 (F% = 25)을 갖는 것으로 나타났다.
상기 두 검정법은 AD 치료를 위한 QC 억제제로서의 화합물 28 및 37의 효력 및 효능, 둘 모두를 입증한다.
다른 실시양태
본 명세서에 개시된 특징은 모두 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각 특징은 동일하거나, 등가이거나, 또는 유사한 목적에 맞은 대안적 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본원에 개시된 각 특징은 단지 일련의 등가 또는 유사한 특징의 예일 뿐이다.
상기 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 필수적인 특징을 쉽게 확인할 수 있고, 그의 정신 및 범주로부터 벗어남 없이, 본 발명을 다양한 용법 및 조건에 맞게 적합하도록 이를 다양하게 변형 및 수정할 수 있다. 따라서, 다른 실시양태 또한 하기 청구범위의 범주 내에 포함된다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물:
    <화학식 (I)>
    Figure 112022042902397-pct00297

    상기 식에서,
    R1은 H이고;
    R2는
    Figure 112022042902397-pct00323
    이며;
    X는 C=O이고;
    Y는 CH2 또는 C=O이며, 단 (i) Y가 CH2일 때, R4 및 R5는 각각 H이고; R3 및 R6는 각각 독립적으로 H 또는 할로이며; R7은
    Figure 112022042902397-pct00324
    ,
    Figure 112022042902397-pct00325
    ,
    Figure 112022042902397-pct00326
    ,
    Figure 112022042902397-pct00327
    ,
    Figure 112022042902397-pct00328
    ,
    Figure 112022042902397-pct00329
    ,
    Figure 112022042902397-pct00330
    ,
    Figure 112022042902397-pct00331
    ,
    Figure 112022042902397-pct00332
    ,
    Figure 112022042902397-pct00333
    , 또는
    Figure 112022042902397-pct00334
    이고, 여기서 화합물은 (a) R3 및 R6이 각각 할로이고, R4 및 R5가 각각 H이며, R7이
    Figure 112022042902397-pct00335
    일 때, 라세메이트 또는 (S) 거울상 이성질체이거나, (b) R3, R4, 및 R5가 각각 H이며, R6이 H 또는 할로이고, R7이
    Figure 112022042902397-pct00336
    일 때, (S) 거울상 이성질체이거나; 또는 (c) R3, R4, R5, 및 R6이 각각 수소이고, R7이
    Figure 112022042902397-pct00337
    일 때, (S) 거울상 이성질체이며; (ii) Y가 C=O일 때, R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H이고; R7은
    Figure 112022042902397-pct00338
    ,
    Figure 112022042902397-pct00339
    ,
    Figure 112022042902397-pct00340
    ,
    Figure 112022042902397-pct00341
    ,
    Figure 112022042902397-pct00342
    ,
    Figure 112022042902397-pct00343
    ,
    Figure 112022042902397-pct00344
    ,
    Figure 112022042902397-pct00345
    ,
    Figure 112022042902397-pct00346
    ,
    Figure 112022042902397-pct00347
    ,
    Figure 112022042902397-pct00348
    ,
    Figure 112022042902397-pct00349
    ,
    Figure 112022042902397-pct00350
    ,
    Figure 112022042902397-pct00351
    , 또는
    Figure 112022042902397-pct00352
    이다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 CH2이며; R4 및 R5는 각각 H이고; R3 및 R6는 각각 독립적으로 H 또는 할로이며; R7은
    Figure 112022042902397-pct00353
    ,
    Figure 112022042902397-pct00354
    ,
    Figure 112022042902397-pct00355
    ,
    Figure 112022042902397-pct00356
    ,
    Figure 112022042902397-pct00357
    ,
    Figure 112022042902397-pct00358
    ,
    Figure 112022042902397-pct00359
    ,
    Figure 112022042902397-pct00360
    ,
    Figure 112022042902397-pct00361
    ,
    Figure 112022042902397-pct00362
    , 또는
    Figure 112022042902397-pct00363
    이고, 여기서 화합물은 (a) R3 및 R6이 각각 할로이고, R4 및 R5가 각각 H이며, R7이
    Figure 112022042902397-pct00364
    일 때, 라세메이트 또는 (S) 거울상 이성질체이거나, (b) R3, R4, 및 R5가 각각 H이며, R6이 H 또는 할로이고, R7이
    Figure 112022042902397-pct00365
    일 때, (S) 거울상 이성질체이거나; 또는 (c) R3, R4, R5, 및 R6이 각각 수소이고, R7이
    Figure 112022042902397-pct00366
    일 때, (S) 거울상 이성질체인 것인 화합물.
  3. 삭제
  4. 제2항에 있어서, R3 및 R6이 독립적으로 H, Cl, 또는 F인 것인 화합물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제4항에 있어서, R7이
    Figure 112022042902397-pct00367
    및
    Figure 112022042902397-pct00368

    로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Y가 C=O이고; R3, R4, R5, 및 R6은 각각 H이며; R7은
    Figure 112022042902397-pct00369
    ,
    Figure 112022042902397-pct00370
    ,
    Figure 112022042902397-pct00371
    ,
    Figure 112022042902397-pct00372
    ,
    Figure 112022042902397-pct00373
    ,
    Figure 112022042902397-pct00374
    ,
    Figure 112022042902397-pct00375
    ,
    Figure 112022042902397-pct00376
    ,
    Figure 112022042902397-pct00377
    ,
    Figure 112022042902397-pct00378
    ,
    Figure 112022042902397-pct00379
    ,
    Figure 112022042902397-pct00380
    ,
    Figure 112022042902397-pct00381
    ,
    Figure 112022042902397-pct00382
    , 또는
    Figure 112022042902397-pct00383
    인 것인 화합물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제8항에 있어서, R7이
    Figure 112022042902397-pct00384
    인 것인 화합물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 하기 화합물 중 하나인 것인 화합물:
    Figure 112022042902397-pct00385
    ,
    Figure 112022042902397-pct00386
    ,
    Figure 112022042902397-pct00387
    ,
    Figure 112022042902397-pct00388
    ,
    Figure 112022042902397-pct00389
    ,
    Figure 112022042902397-pct00390
    ,
    Figure 112022042902397-pct00391
    ,
    Figure 112022042902397-pct00392
    ,
    Figure 112022042902397-pct00393
    ,
    Figure 112022042902397-pct00394
    ,
    Figure 112022042902397-pct00395
    ,
    Figure 112022042902397-pct00396
    ,
    Figure 112022042902397-pct00397
    ,
    Figure 112022042902397-pct00398
    ,
    Figure 112022042902397-pct00399
    ,
    Figure 112022042902397-pct00400
    ,
    Figure 112022042902397-pct00401
    ,
    Figure 112022042902397-pct00402
    ,
    Figure 112022042902397-pct00403
    ,
    Figure 112022042902397-pct00404
    ,
    Figure 112022042902397-pct00405
    Figure 112022042902397-pct00406
    Figure 112022042902397-pct00407
    Figure 112022042902397-pct00408

    Figure 112022042902397-pct00409
    ,
    Figure 112022042902397-pct00410
    ,
    Figure 112022042902397-pct00411
    ,
    Figure 112022042902397-pct00412
    , 및
    Figure 112022042902397-pct00413
    .
  21. 하기 화합물 중 하나인 것인 화합물:
    Figure 112022042902397-pct00414
    ,
    Figure 112022042902397-pct00415
    ,
    Figure 112022042902397-pct00416
    , 및
    Figure 112022042902397-pct00417
    .
  22. 삭제
  23. 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease) 또는 헌팅톤병(Huntington's disease)를 치료하기 위한 제약 조성물.
  24. 삭제
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