MXPA05011503A - Inhibidores de la c-fms cinasa. - Google Patents

Inhibidores de la c-fms cinasa.

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MXPA05011503A
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Abstract

La invencion se dirige a los compuestos de formulas (I), (II) y (III) (ver formulas (I), (II) y (III)), en donde A, R1, R2, R3, R4, X, Y y W se establecen en la especificacion, asi como los solvatos, hidratos, tautomeros o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, que inhiben a las proteina tirosina cinasas, especialmente a la c-fms cinasa.

Description

INHIBIDORES DE LA C-FMS CINASA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de los E.U.A. 60/406,033 (presentada el 27 de agosto de 2002) y la Solicitud Provisional de los E.U.A. 60/384, 171 (presentada el 31 de mayo de 2002) ambas se incorporan en la presente invención como referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a compuestos novedosos que funcionan como inhibidores de la proteína tirosina cinasa. Más particularmente, la invención se refiere a compuestos novedosos que funcionan como inhibidores de la c-fms cinasa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las proteína cinasas son enzimas que sirven como componentes clave de las rutas de transducción de la señal al catalizar la transferencia del fosfato terminal a partir del ATP hacia el grupo hidroxi de los residuos de tirosina, serina y treonina de las proteínas. Como una consecuencia, los inhibidores y sustratos de la proteína cinasa son herramientas valiosas para evaluar las consecuencias fisiológicas de la activación de la proteína cinasa. Se ha demostrado que la sobre-expresión o la expresión inapropiada de las proteínas cinasas normales o mutantes en mamíferos desempeña papeles significativos en el desarrollo de muchas enfermedades, incluyendo cáncer y diabetes. Las proteínas cinasas se pueden dividir en dos clases: aquellas que preferencialmente fosforilan residuos de tirosina (proteína tirosina cinasas) y aquellas que preferencialmente fosforilan residuos de serina y/o residuos de treonina (proteína serina/treonina cinasas). Las proteína tirosina cinasas llevan a cabo diversas funciones que tienen un intervalo desde la estimulación del crecimiento celular y diferenciación hasta la interrupción de la proliferación celular. Estas se pueden clasificar ya sea como receptor proteína tirosina cinasas o proteína tirosina cinasas ¡ntracelulares. Las receptor proteína tirosina cinasas, las cuales poseen un dominio de unión al ligando extracelular y un dominio catalítico intracelular con actividad intrínseca de tirosina cinasa, se distribuyen entre 20 subfamilias. Las receptor tirosina cinasas de la familia del factor de crecimiento epidémico ("EGF"), la cual incluye receptores HER-1, HER-2/neu y HER-3, contienen un dominio de unión extracelular, un dominio transmembranal y un dominio catalítico citoplásmico intracelular. La unión del receptor lleva al inicio de múltiples procedimientos de fosforilación dependientes de la tirosina cinasa intracelular, los cuales finalmente resultan T? la transcripción del oncogen. Los cánceres de mama, cáncer colorectal y cáncer de próstata han sido asociados a esta familia de receptores. En receptor de insulina ("IR") y receptor del factor de crecimiento 1 semejante a insulina ("IGF-1R") están estructuralmente y funcionalmente relacionados pero ejercen distintos efectos biológicos. La sobre-expresión del IGF-1 R se ha asociado con el cáncer de mama. Los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas ("PDGF") median las respuestas celulares que incluyen la proliferación, migración y supervivencia e incluyen al PDGFR, el receptor del factor de célula madre (c-kit) y c-fms. Estos receptores se han asociado a enfermedades tales como la ateroesclerosis, fibrosis y vitreoretinopatía proliferativa. Los receptores del factor de crecimiento fibroblástico ("FGR") consistenten de cuatro receptores los cuales son responsables de la producción de vasos sanguíneos, para el exocrecimiento de la extremidad, y para el crecimiento y diferenciación de numerosos tipos celulares. El factor de crecimiento endotelial vascular ("VEGF"), un mitógeno potente de las células endoteliales, se produce en cantidades elevadas por muchos tumores, incluyendo carcinomas ováricos. Los receptores conocidos para VEGF se designan como VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR- 2 (KDR), VEGFR-3 (Flt-4). Un grupo relacionado de receptores, tie-1 y tie-2 cinasas, ha sido identificado en el endotelio vascular y en las células hematopoiéticas. Los receptores VEGF han sido asociados a la vasculogénesis y angiogénesis. Las proteína tirosina cinasas intracelulares también se conocen como proteína tirosina cinasas no-receptor. Más de 24 de dichas cinasas han sido identificadas y han sido clasificadas en 11 subfamilias. Las proteínas cinasas serina/treonina, de manera similar a las proteína tirosina cinasas celulares, son predominantemente intracelulares. La diabetes, angiogénesis, psoriasis, restenosis, enfermedades oculares, esquizofrenia, artritis reumatoide, enfermedad cardiovascular y cáncer son ejemplos de condiciones patogénicas que han sido asociadas con una actividad anormal de la proteína tirosina cinasa. Por lo tanto, existe, una necesidad para inhibidores selectivos y potentes de la proteína tirosina cinasa de molécula pequeña. Las Patentes de E.U.A. Nos. 6,383,790; 6,346,625; 6,235,746; 6,100,254 y las Solicitudes Internacionales PCT WO 01/47897, WO 00/27820 y WO 02/068406 son indicativas de intentos recientes para sintetizar dichos inhibidores.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se dirige a la necesidad actual para inhibidores selectivos y potentes de la proteína tirosina cinasa mediante la producción de inhibidores potentes de la c-fms cinasa. Una modalidad de la invención se dirige a los compuestos novedosos de fórmula I: o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A es fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de d-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, sulfonamidoalquilo, guanidinoalquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -CORa, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb; o un anillo heteroaromático monocíclico de 5 a 7 miembros o un anillo heteroaromático bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S, y el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de C-i-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, sulfonamidoalquilo, guanidinoalquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -CORa, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb; R1 es -H, arilo, -CORa, -CORa, -COORa, -CONRaRb> -S02Ra o - S02NRaRb; X es -C0-, -C(=NH)-, -CS-, -CON(Ra)-, -CS(NRa)-, -S02- o -CRaRb-; R2 y R3 son independientemente -H, alquilo de Ci-6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, - CORa, -CORa, -COORa, -CONRaRb, -S02Ra o -S02NRaRb; o R2 y R3, tomados junto con el nitrógeno unido, forman un anillo heterocíclico o heteroaromático de 5 a 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S, el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C-i-e, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3-OCO-alqu¡lo, -OCO-alquilamino, -OCO-alquilamido, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -NO2, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb; y W es fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de C1. , amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -CORa, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, -CONRaRb, -NHCORaRb, -NHS02Ra, -N02, -SORa, -S03Ra o -S02NRaRb; o un anillo heterocíclico o heteroaromático monocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo heterocíclico o heteroaromático bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S, y el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C -6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -OCO-alquilamino, -OCO-alquilamido, -CORa, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb, en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo. En otra modalidad, la invención se dirige a los compuestos novedosos de fórmula II: o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A es fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de C-i-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, sulfonamidoalquilo, guanidinoalquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3-OCO-alquilo, -CORa, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb; o un anillo heteroaromático monocíclico de 5 a 7 miembros o un anillo heteroaromático bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S, y el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de Ci-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, sulfonamidoalquilo, guanidinoalquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -CORa, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra> -S03Ra o -S02NRaRb; Ri es -H, arilo, -CORa, -CORa, -COORa, -CONRaRb, -S02Ra o -S02NRaRb; X es -CO-, -C(=NH)-, -CS-, -CON(Ra)-, -CS(NRa)-, -S02- o -CRaRb-; Y es -S-, -SO-, -S02-, -O- o enlace directo; R2 es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y W es fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de C1-4, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -CORa, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, -CONRaRb, -NHCORaRb, -NHS02Ra, -N02, -SORa, -S03Ra o -S02NRaRb; o un anillo heterocíclico o heteroaromático monocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo heterocíclico o heteroaromático bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S, y el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C -6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -OCO-alquilamino, -OCO-alquilamido, -CORa, -CN, -C(NH)NH2) -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02) -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb, en donde Ra y R son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo. Incluso otra modalidad de la invención se dirige a los compuestos de fórmula III: o un solvato, ruuraio, lauiumero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A es un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S, y el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C-i-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, sulfonamidoalquilo, guanidinoalquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquiio, -OCO-alquilamino, -OCO-alquilamido, -CORa, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb; X es -CO-, -C(=NH)-, -SO2- o -CS-; Y es enlace directo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -NRa-, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -CH2O-, -OCH2-, -NRaCH2-,- CH2NRa-, -CONRa o -NRaCO-; -H, arilo, -CORa, -CORa, -COORa, -CONRaRb, -S02Ra o - S02NRaRb; R2 y R3 son independientemente -H, alquilo de C-i-6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, -CORa, -CORa, -COORa, -CONRaRb, -S02Ra o -S02NRaRb; o R2 y R3. tomados junto con el nitrógeno unido, forman un anillo heterocíclico o heteroaromático de 5 a 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S, el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C- 6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -OCO-alquilamino, -OCO-alquilamido, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaR , y R4 es uno o más de -H, alquilo de Ci-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, sulfonamidoalquilo, guanidinoalquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3) -OCO-a!quilo, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb, en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo. Los compuestos de fórmulas I y II son inhibidores especialmente potentes de la proteína tirosina cinasa c-fms. Se espera que los compuestos de fórmula III exhiban potencias inhibidoras similares. La invención también se refiere a métodos para inhibir la actividad de la proteína tirosina cinasa en un mamífero mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, II ó III.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La invención se dirige a los compuestos novedosos de fórmula I: o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A es fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales puede estar opclonalmente sustituido con uno o más de alquilo de C1-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, sulfonamidoalquilo, guanidinoalquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -CORa, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb; o un anillo heteroaromático monocíclico de 5 a 7 miembros o un anillo heteroaromático bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S, y el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de C1-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, sulfonamidoalquilo, guanidinoalquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -CORa, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, - CONRaRb, -N(Ra)CORb, -NO2, -SO2Ra, -S03Ra o -S02NRaRb; Ri es -H, arilo, -CORa, -CORa, -COORa, -CONRaRb, -S02Ra o - S02NRaRb; X es -CO-, -C(=NH)-, -CS-, -CON(Ra)-, -CS(NRa)-, -S02- o -CRaRb-; R2 y R3 son independientemente -H, alquilo de Ci-6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, -CORa, -CORa, -COORa, -CONRaRb, -SO2Ra o -SO2NRaRb; o R2 y R3, tomados junto con el nitrógeno unido, forman un anillo heterocíclico o heteroaromático de 5 a 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S, el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C-i-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -OCO-alquilamino, -OCO-alquilamido, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaR , -N(Ra)CORb, -NO2, -S02Ra, -SO3Ra o -SO2NRaRb; y W es fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de C -4l amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -CORa, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, -CONRaRb, -NHCORaRb, -NHSO2Ra, -NO2, -SORa> -SO3Ra o -SO2NRaRb; o un anillo heterocíclico o heteroaromático monocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo heterocíclico o heteroaromático bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S, y el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C-i-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, aicoxialquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -OCO-alquilamino, -OCO-alquIlamido, -CORa, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb, en donde Ra y b son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo. En otra modalidad, la invención se dirige a los compuestos novedosos de fórmula II: o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A es fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de C-i-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, aicoxialquilo, sulfonamidoalquilo, guanidinoalquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -CORa, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, - CONRgRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb; o un anillo heteroaromático monocíclico de 5 a 7 miembros o un anillo heteroaromático bicíclico de 8 a 10 miembros el cual tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S, y el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de Ci-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, sulfonamidoalquilo, guanidinoalquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -CORa, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, -CONRaRb> -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb; R1 es -H, arilo, -CORa, -CORa, -COORa, -CONRaRb, -S02Ra o - S02NRaRb; X es -CO-, -C(=NH)-, -CS-, -CON(Ra)-, -CS(NRa)-, -S02- o -CRaRb-; Y es -S-, -SO-, -S02-, -O- o enlace directo; R2 es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y W es fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de Ci-4, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -CORa, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, -CONRaRb, -NHCORaRb, -NHS02Ra, -N02, -SORa, -S03Ra o -S02NRaRb; o un anillo heterocíclico o heteroaromático monocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo heterocíclico o heteroaromático bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S, y el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C-|.6. amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, aicoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -OCO-alquIlamino, -OCO-alquilamldo, -CORa, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb, en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo. Incluso otra modalidad de la invención se dirige a los compuestos de fórmula III: o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente ptable de los mismos, en donde A es un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S, y el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de Ci_6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxíalquilo, sulfonamidoalquilo, guanidinoalquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -OCO-alquilamino, -OCO-alquilamido, -CORa, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb; X es -CO-, -C(=NH)-, -S02- o -CS-; Y es enlace directo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -NRa-, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -CH20-, -OCH2-, -NRaCH2-, -CH2NRa-, -CONRa- o -NRaCO-; -H, arilo, -CORa, -CORa, -COORa, -CONRaRb, -SO2Ra o -SO2NRaRb; R2 y R3 son independientemente -H, alquilo de C -6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, -CORa, -CORa, -COORa, -CONRaRb, -SO2Ra o -SO2NRaRb; o R2 y R3, tomados junto con el nitrógeno unido, forman un anillo heterocíclico o heteroaromático de 5 a 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S, el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C-i-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxíalquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -OCO-alquilamino, -OCO-alquilamido, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -NO2, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb, y R4 es uno o más de -H, alquilo de Ci-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, sulfonamidoalquiio, guanidinoalquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -NO2, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb) en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo. Los compuestos preferidos de fórmula I son aquellos en donde A es fenilo; R-i es -H; y R2 y R3, tomados junto con el nitrógeno unido, forman un anillo piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, pirrolina, pirazolidina, pirazolina, imidazolidina o imidazolina el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -OCO-alquilamino, -OCO-alquilamido, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02) -S02Ra, -SOaRa o -S02NRaRb, en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula I son aquellos en donde A es fenilo; R-i es -H; i¾ y i¾, tomados junto con el nitrógeno unido, forman un anillo piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, pirrolina, pirazolidina, pirazolina, imidazolidina o imidazolina el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C-i-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -OCO-alquilamino, -OCO-alquilamido, -CORa, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb; y W es un anillo fenilo, furano, tiofeno, isoxazol, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isotiazol, triazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina o triazina el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C-i-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -OCO-alquilamino, -OCO-alquilamido, -CORa, -CN, -C(NH)NH2) -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb, en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo. Los compuestos preferidos de fórmula II son aquellos en donde A es fenilo; Ri es -H; y W es un anillo fenilo, furano, tiofeno, isoxazol, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isotiazol, triazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina o triazina el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -OCO-alquilamino, -OCO-alquilamido, -CORa, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02> -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb, en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo. Se esperaba que los compuestos preferidos de fórmula III tuvieran sustituyentes R2 y R3 similares o idénticos en comparación con los compuestos preferidos de fórmulas 1 y 11. Los compuestos más preferidos de fórmula I incluyen, pero no se limitan a, (2-p¡peridin-1-il-fenil)-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico; (2-piperidin-1-il-fenil)-amida del ácido ¡soxazol-5-carboxílico; (5-hidroximetil-2-piperidin-1-il-fen¡l)-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico; [2-(3-metil-piperidin-1-il)-fenil]-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico; (2-piperidin-1-il-fenil)-amida del ácido 4-nitro-piridina-2-carboxílico; (2-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico; (2-piperidin-1-il-fenil)-amida del ácido 5-cIoro-furan-2-carboxílico; [2-(trans-2,6-d¡metil-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxíl¡co; 3-n¡tro-N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-benzamida; (2-p¡per¡din-1-¡l-fen¡l)-am¡da del ácido 5-bromo-furan-2-carboxíl¡co; (2-piperidin-1-il- fenil)-amida del ácido 5-acetil-tiofen-2-carboxílico; [2-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico; (2-piperidin-1-il-fenil)-amida del ácido 4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico; (2-p¡per¡din-1-il-fenil)-am¡da del ácido 5-formil-furan-2-carboxílico; ácido 5-(2-piperidin-1-il-fenilcarbamoil)-furan-2-carboxílico; (2-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico; (2-piperidin-1-il-fenil)-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico; [2-(4-metil-piperidin-1-il)-fenil]-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico; [2-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico; [2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-fenil]-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico; [2-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-fenil]-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico; (2-azepan-1-il-fenil)-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico; (5-hidroximetil-2-piperidin-1-il-fenil)-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico; [2-(4-metii-p¡per¡din-1-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-furan 2-carboxílico; [2-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-fen¡l]-am¡da del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico; {2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-1-il]-fenil}-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico; [5-hidroximetil-2-(4-metil-piperid¡n-1-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico; [5-h'idroximetil-2-(4-hidroximet¡l-p¡per¡din-1 -il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico; [2-(4-etil-piperidin-1-il)-5-hidroximetil-fenil]-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico; {2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-1-il]-5-hidroximetil-fenil}-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico; [2-(4-etil-piperidin-1-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico; [2-(4-etil-piperidin-1-il)-fenil]-amida del ácido 4-nitro-1 H-pirrol-2- carboxíiico; [2-(4-metil-piperidin-1-il)-fenil]-amida del ácido 4-nitro-1H-pirroi-2-carboxílico; [5-hidroximetil-2-(4-metil-piperidin-1-il)-fenilJ-amida del ácido 4-nitro-1 H-pirrol-2-carboxílico; [5-hidrox¡metil-2-(4-etil-piperidin-1-il)-fenil]-amida del ácido 4-nitro-1H-pirrol-2-carboxílico; {2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-1-il]-5-hidroximet¡l-fenil}-amida del ácido 4-n¡tro-1H-pirrol-2-carboxílico; (2-piperidin-1-il-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1H-pirrol-2-carboxílico; [2-(4-etil-piperidin-1-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1H-pirrol-2-carboxílico; [2-(4-metil-piperidin-1-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1H-pirrol-2-carboxíl¡co; [5-hidroximetil-2-(4-metil-p¡peridin-1-il)-fen¡l]-amida del ácido 4-ciano-1H-pirrol-2-carboxílico; [5-hidroxirnetil-2-(4-etil-piperidin-1-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-pirrol-2-carboxílico; {2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-1 -il]-5-hidroximetii-f enil}-amida del ácido 4-ciano-1 H-pirrol-2-carboxílico; (5-metilsulfonamidometil-2-piperidin-1-¡l-fenil)-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico; (5-guanidínometil-2-piperidin-1-il-fenil)-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico; [5-(4-metil-piperazin-1-¡lmetil)-2-piperidin-1-il-fenil]-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico; (4-fluoro-2-piperidin-1-¡l-fenil)-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico; (4-cloro-2-piperidin-1-il-fenil)-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico; (5-ciano-2-piperidin-1-il-fenil)-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico; {5-[(2,3-dihidroxi-propilamino)-metil]-2-piperidin-1-il-fenil}-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico; (2-p¡per¡din-1-il-fenil)-amida del ácido 5-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos más preferidos de fórmula II incluyen [2-(2- cloro-1 ,1,2-trifluoro-etilsulfanil)-fenil]-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico; (2-etoxifenil)-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también se refiere a métodos para inhibir la actividad de la proteína tirosina cinasa en un mamífero mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, II ó III. Una tirosina cinasa preferida es c-fms. Se considera que la invención incluye las formas enantioméricas, diaestereoméricas y tauroméricas de todos los compuestos de las fórmulas l, II y III así como sus mezclas racémicas. Además, algunos de los compuestos representados por las fórmulas I, II y III pueden ser profármacos, por ejemplo, derivados de un fármaco activo que posee capacidades de administración y valor terapéutico superiores en comparación con el fármaco activo. Los profármacos se transforman hacia fármacos activos mediante procedimientos enzimáticos o químicos in vivo.
I. Definiciones El término "alquilo" se refiere tanto a radicales de cadena lineal como ramificada de hasta 12 átomos de carbono, a menos que se indique de otra manera, e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado compuesto de 3 a 8 átomos de carbono. Los sustituyentes alquilo opcionalmente pueden estar presentes en el anillo. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, 1 ,1-dimetil ciclobutilo, 1,2,3- trimetilciclopentilo, ciclohexilo y ciclohexenilo. El término "heterociclilo" se refiere a un anillo no aromático (por ejemplo saturado o parcialmente saturado) compuesto de 3 a 7 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O ó S. Los sustituyentes alquilo opcionalmente pueden estar presentes en el anillo. Los ejemplos incluyen tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, piperidilo, 2,5-dimetilpiperidilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, imidazolidinilo e ¡midazolinilo. El término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo de C-i. ß que contiene un sustituyente heterociclilo. Los ejemplos incluyen dihidropiraniletilo y 2-morfoiinilpropilo. El término "hidroxialquilo" se refiere a al menos un grupo hidroxilo unido a cualquier átomo de carbono a lo largo de una cadena alquilo. El término "aminoalquilo" se refiere al menos un grupo amino primario o secundario unido a cualquier átomo de carbono a lo largo de una cadena alquilo. El término "alcoxialquilo" se refiere a al menos un grupo alcoxi unido a cualquier átomo de carbono a lo largo de una cadena alquilo. El término "polialcoxialquilo" se refiere a compuestos alcoxi de cadena larga e incluye polietilenglicoles de tamaños discretos o monodispersos. El término "tioalquilo" se refiere a al menos un grupo azufre unido a cualquier átomo de carbono a lo largo de una cadena alquilo. El grupo azufre puede estar en cualquier estado de oxidación e incluye sulfóxidos, sulfonas y sulfatas. El término "carboxialquilo" se refiere a al menos un grupo carboxilato unido a cualquier átomo de carbono a lo largo de una cadena alquilo. El término "grupo carboxilato" incluye ácidos carboxílicos y alquilo, cicloalquilo, arilo o ésteres de aralquil carboxilato. El término "heteroaromático" o "heteroarilo" se refiere a sistemas de anillo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros o sistemas de anillo aromático bicíclico de 8 a 10 miembros, cualquier anillo de los cuales puede consistir de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S en donde los átomos de nitrógeno y de azufre pueden existir en cualquier estado permitido de oxidación. Los ejemplos incluyen benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo y tienilo. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo de C-i-6 que tiene un sustituyente heteroarilo. Los ejemplos incluyen furiletilo y 2-quinolinilpropilo. El término "heteroátomo" se refiere a un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre en donde los átomos de nitrógeno y de azufre pueden existir en cualesquiera estados permitidos de oxidación. El término "alcoxi" se refiere a radicales de cadena recta o ramificada de hasta 12 átomos de carbono, a menos que se indique de otra manera, unidos a un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxí, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi. El término "arilo" se refiere a sistemas de anillo aromático monocíclico o sistemas de anillo aromático bicíclico que contienen de 6 a 12 carbonos en el anillo. Los sustituyentes alquilo opcionalmente pueden estar presentes en el anillo. Los ejemplos incluyen benceno, bifenilo y naftaleno. El término "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo de C1-6 que contiene un sustituyente arilo. Los ejemplos incluyen bencilo, feniletilo o 2-naftilmetilo. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo de C1-6 que contiene un sustituyente heteroarilo. Los ejemplos incluyen furilmetilo y piridilpropilo. El término "ariloxi" se refiere a un átomo de oxígeno unido a un sustituyente arilo. Los ejemplos incluyen fenoxi y benciloxi. El término "arilalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi unido a un sustituyente arilo. Los ejemplos incluyen fenilmetil éter. El término "acilo" se refiere al grupo -C(0)Ra, en donde Ra es alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo. Un "agente acilante" añade el grupo -C(0)Ra a una molécula. El término "sulfonilo" se refiere al grupo -S(0)2Ra, en donde Ra es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heteroaralquilo. Un "agente sulfonilante" añade el grupo -S(0)2Ra a una molécula.
II. Usos terapéuticos Los compuestos de fórmulas I, II y III representan inhibidores potentes novedosos de las proteína tirosina cinasas, tal como c-fms, y pueden ser útiles en la prevención y tratamiento en trastornos que resultan a partir de las acciones de estas cinasas. La invención también provee métodos de inhibición de una proteína tirosina cinasa que comprenden poner en contacto la proteína tirosina cinasa con una cantidad inhibidora efectiva de al menos uno de los compuestos de fórmula I, II ó III. Una tirosina cinasa preferida es c-fms. En una modalidad de inhibición de una proteína tirosina cinasa, al menos uno de los compuestos de fórmula I, II ó III se combina con un inhibidor conocido de la tirosina cinasa. En diversas modalidades de la invención, las proteína tirosina cinasas inhibidas por los compuestos de fórmulas I, II y III se localizan en las células, en un mamífero o in vitro. En el caso de los mamíferos, los cuales incluyen humanos, se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma farmacéuticamente aceptable de al menos uno de los compuestos de fórmula I, II ó III. La invención provee adicionalmente métodos para el tratamiento del cáncer en mamíferos, incluyendo humanos, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéuticamente aceptable de al menos un compuesto de fórmula I, II ó III. Los cánceres ejemplares incluyen, pero no se limitan a, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de estómago, leucemia de célula pilosa y carcinoma de pulmón de célula no pequeña. En una modalidad de la invención, se administra una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula I, II ó 111 en combinación con una cantidad efectiva de un agente quimioterapéutico. La invención también provee métodos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares e inflamatorias en mamíferos, incluyendo humanos, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma farmacéuticamente aceptable de al menos uno de los compuestos de fórmula I, II ó III. Los ejemplos de enfermedades que se pueden tratar efectivamente incluyen glomerulonefritis, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes, angiogénesis relacionada con tumor, restenosis, esquizofrenia y demencia de Alzheimer. Cuando se emplean como inhibidores de la proteína tirosina cinasa, los compuestos de la invención se pueden administrar en una cantidad efectiva en el intervalo de dosis de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 10 g, preferiblemente entre aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 5 g, en dosis diarias particulares o divididas. La dosis administrada será afectada por factores tales como la ruta de administración, la salud, peso y edad del recipiente, la frecuencia del tratamiento y la presencia de tratamientos concurrentes y no relacionados. Los compuestos de fórmulas I, II y III se pueden formular en composiciones farmacéuticas que comprenden cualesquiera de los vehículos conocidos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, cualesquiera solventes adecuados, medios para dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifungales y agentes isotónicos. Los excipientes ejemplares que también pueden ser componentes de la formulación incluyen llenadores, aglutinantes, agentes desintegrantes y lubricantes. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmulas I, II y III incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario las cuales se forman a partir de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas. Los ejemplos de dichas sales de adición ácida incluyen acetato, adipato, benzoato, bencensulfonato, citrato, camforato, dodecilsulfato, clorhidrato, bromhidrato, lactato, maleato, metansulfonato, nitrato, oxalato, pivalato, propionato, succinato, sulfato y tartrato. Las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio y de potasio, sales de metal térreo alcalino tales como sales de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina y sales con aminoácidos tal como arginina. También, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con, por ejemplo, haluros de alquilo. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar mediante cualesquiera métodos que logran su propósito pretendido. Los ejemplos incluyen administración mediante rutas parenterales, subcutáneas, intravenosas, intramusculares, ¡ntraperitoneales, transdermales, bucales u oculares. Alternativamente o concurrentemente, la administración puede ser mediante la ruta oral. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua, soluciones ácidas, soluciones alcalinas, soluciones de dextrosa-agua, soluciones isotónicas de carbonato y complejos con inclusión de ciclodextrina.
III. Métodos de preparación Los compuestos de fórmulas I, II y III se pueden preparar ya sea mediante metodología de soporte en fase sólida o mediante síntesis en fase de solución. A continuación se describen las rutas sintéticas ejemplares para la generación de las amidas de la invención.
EJEMPLO 1 (Procedimiento general para la preparación de amidas) Fenilamidas del ácido 5-nitro-furan-2- carboxílico dioxano / 70 °C Una solución de anilina (10 mg, 0.069 milimoles) en dioxano (0.5 mL) se trató con resina de poliestireno ("PS") morfolina (Aldrich) (50 mg, 0.14 milimoles), seguido por la adición de una solución de cloruro de 5-nitro-furan-2-carbonilo (Lancaster) (15 mg, 0.086 milimoles) en dioxano (0.5 mL). La reacción se calentó a 70°C y se agitó por 2 horas. La reacción se trató con PS trisamina (Aldrich) (25 mg, 0.12 milimoles) y se calentó a 70°C por 2 horas adicionales. La filtración produjo el producto deseado en rendimiento de >80%.
EJEMPLO 2 (Procedimiento 2 para ¡a preparación de amidas) (2-Piperidin-1-il-fen¡0-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico A la resina PS-HOBt (0.1 milimoles) se le añadió diclorometano anhidro ("DCM") (1 mL) seguido por piridina (0.5 milimoles) y cloruro de ¡soxazol-5-carbonilo (Lancaster) (0.3 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y luego se filtró. La resina se lavó sucesivamente con tetrahidrofurano ("THF") (3x) y DCM (3x) y se secó ¡n vacuo. A esta resina adiada se le añadió una solución de 2-piperidinoanilina (Lancaster) (0.05 milimoles, 0.5 equivalentes) en THF anhidro (1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Luego la mezcla se filtró y la resina se lavó con THF y DCM como se describió anteriormente. El filtrado combinado y los lavados se concentraron bajo presión reducida para producir el producto. Rendimiento: 100%. EM: 272 (M+ ). Pureza LC/EM: 100%. H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 8.2 (d, 1 H), 7.85 (t, 2H), 7.55 (m, 1 H), 7.4 (m, 2H), 3.8-3.2 (bm, 4H), 2.7-1.9 (bm, 4H).
EJEMPLO 2-A (2-Piperidin-1 -il-fenil)-amida del ácido 5-n¡tro-furan-2-carboxíl¡co El compuesto se preparó de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 2 a partir de cloruro de 5-nitro-furan-2-carbonilo y 2-piperidinoanilina. Rendimiento: 100 %. EM: 316 (M+1). Pureza LC/EM: 100%. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 8.2 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.4 (m, 3H), 3.8-3.2 (bm, 4H), 2.7-1.9 (bm, 6H).
EJEMPLO 3 (Procedimiento 3 para la preparación de amidas) (2-Piperidin-1 -il-fenil)-amida del ácido 5-nitro-tiofen-2-carboxílico A la resina de PS-HOBt (0.15 milimoles) se le añadieron 2 mL de una solución de piridina (0.09 milimoles) en DCM y 0.6 mL de una solución del ácido carboxílico (0.23 milimoles) en ?,?-dimetilformamida ("DMF"). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos antes de la adición de 0.4 mL de una solución de 1 ,3-diisopropilcarbodiimida ("DIC") (0.66 milimoles) en DCM. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y se filtró. La resina se lavó con DMF (3 x), THF (3 x) y DCM (3 x) y se secó in vacuo. A esta resina de acilo se le añadió una solución de 2-piperidinoanilina (0.075 milimoles; 0.5 equivalentes) en THF anhidro (1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Luego la reacción se filtró y la resina se lavó con THF y DCM. El filtrado combinado y los lavados se concentraron in vacuo para producir el producto. EM: 332 (M+1). LC/EM: 100% de pureza. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 7.95 (d, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 1.8-1.6 (bm, 4H), 1.5 (bm, 2H).
EJEMPLO 4 (Procedimiento 4 para la preparación de amidas) (2-Piperidin-1-il-fenil)-amida del ácido 5-bromo-furan-2-carboxíl¡co Una solución del ácido 5-bromofuró¡co (Aldrich) (1.0 milimoles), 2-piperdinoanilina (1.0 milimoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol ("HOBT") (1.2 milimoles), y trietilamina ("Et3N") (2 milimoles) en DCM (10 mL) se agitó por 10 minutos a temperatura ambiente. Luego se añadió clorhidrato de 1-(3- d¡metilam¡nopropil)-3-etilcarbodi¡m¡da ("EDCI") (1.2 milimoles) y la solución resultante color naranja se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se trató con solución saturada de bicarbonato de sodio ("NaHC03") (10 mL) y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSC , y se concentraron bajo presión reducida para obtener el producto sin purificar como un sólido color naranja. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice produjo el producto puro de color amarillo en rendimiento del 85%. E : 349 ( +1). 1H R N (CDCI3, 300 MHz): d 9.75 (br s, 1H), 8.45 (d, 1 H), 7.22-7.05 (m, 4H), 6.50 (d, 1 H), 3.00-2.80 (m, 4H), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.75-1.60 (m, 2H).
EJEMPLO 4-A Acido 5-(2-p¡peridin-1 -il-fenilcarbamoiQ-furan-2-carboxflico Una solución del ácido 5-formil-2-furancarboxílico (TCI) (1.0 milimoles), 2-piperidinoanilina (1.0 milimoles), HOBT (1.2 milimoles), y Et3N (2 milimoles) en DCM (10 mL) se agitó por 10 minutos a temperatura ambiente. Luego se añadió EDCI (1.2 milimoles) y la solución resultante color naranja se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se trató con solución saturada de NaHCÜ3 (10 mL) y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSCU, y se concentraron bajo presión reducida para obtener el producto sin purificar como un sólido color naranja. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice produjo el producto de amidoaldehído en rendimiento del 80%. El producto de aldehido (1 milimoles) se disolvió en H O/dimetoxietano ("DME") (2:1 , 5 mL) que contenía carbonato de sodio ("Na2C03") (2 moles). En una botella separada, se disolvió permanganato de potasio ("KMnOV) (1.3 milimoles) en H20 (5 mL) y se añadió lentamente a la botella de reacción a 45°C. La reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se filtró a través de un tapón de celite, y luego se acidificó a un pH de 3 a 4 utilizando una solución de ácido clorhídrico ("HCI") (1N). El producto, el cual se precipitó como un sólido color blanco, se filtró, se lavó con H20 y se secó bajo alto vacío para obtener el producto puro. EM: 315 (M+1). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): d 13.60 (br s, 1H), 9.90 (s, 1 H), 8.25 (dd, 1H), 7.36 (dd, 2H), 7.35-7.25 (m, 1 H), 7.20-7.10 (m, 2H), 2.85-2.65 (m, 4H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.65-1.45 (m, 2H).
EJEMPLO 5 (Procedimiento para la preparación de amidas reducidas) Una solución de 2-piperidinoanilina (1 milimol), 5-nitro-furan-2-carbaldehído (1.1 milimoles) y triacetoxiborohidruro de sodio ("NaBH(OAc)3") (2 milimoles) en DC anhidro (10 mL) se agitó 16 horas a temperatura ambiente. Luego la mezcla se lavó sucesivamente con agua, hidróxido de sodio acuoso diluido ("NaOH"), agua y salmuera antes de secarla sobre MgS04, filtrarla y concentrarla bajo presión reducida. La purificación del aceite residual mediante cromatografía instantánea en gel de sílice produjo el producto. EM: 301 (M+1). Pureza LC/EM: 100%. H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 7.25 (d, 1H), 7.15-6.95 (m, 2H), 6.75 (t, 1 H), 6.55 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 5.4 (bs, 1 H), 4.45 (s, 2H), 2.8 (bm, 4H), .8-1.5 (bm, 6H).
EJEMPLO 6 (Preparación de r5-h¡droximetil-2-(4-metil-piperidin-1-il -fenin-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico) A. Acido 2-ciano-5-furancarboxílico A una solución del ácido 2-formil-5-furancarboxílico (0.28 g, 2.0 moles) en piridina (5.0 mL) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina ("??2??? ") (0.27 g, 4.0 moles). La mezcla se calentó a 85°C antes de la adición de anhídrido acético (4.0 mi). La mezcla de reacción se trató a 85°C por 3 horas, se enfrió a 60°C y se vertió en agua (25 mL). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche (el pH de la solución se midió para que fuera de 5-6). Las impurezas se extrajeron con una solución de DCM/isopropanol 4/1 (3 x 30 mL). Luego la capa acuosa se basificó con solución de NaOH (2 N) a un pH de aproximadamente 9, y la piridina se extrajo con una solución de DCM/isopropanol 4/1 (3 x 30 mL). Luego la solución acuosa se acidificó a un pH de aproximadamente 2 y el producto se extrajo con una solución de DCM/isopropanol 3/1 (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, y el solvente se evaporó para obtener el producto puro como un sólido café claro en rendimiento de 90%. 1H RMN (DMSO-d6): d 13.80 (bs, 1H), 7.75 (d, 1 H), 7.40 (d, 1H). IR (puro): (at?1) 3200, 2250, 1053, 1025, 1006.
B. 4-(4-Metil-piperidin-1-il)-3-nitro-fenin-metanol Una suspensión en agitación de (4-fluoro-3-nitro-fenil)-metanol (171 mg, 1 milimoles), 4-metil piperidina (95 mg, 0.96 milimoles) PS morfolina (400 mg, 1 milimoles), y cloroformo (3 mL) se calentó a 50°C por 2 horas. La reacción se evaporó sobre celite y se purificó mediante cromatografía instantánea para producir [4-(4-metil-piperidin-1-il)-3-nitro-fenil]-metanol (i). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 7.8 (s, 1H), 7.4 (d, 1 H), 7.1 (d, H), 4.6 (s, 2H), 3.2 (d, 2H), 2.8 (dd, 2H), 1.8-1.3 (m, 5H), 1.0 (d, 3H).
C. r5-hidroxirnetil-2-(4-metil-piperidin-1-in-fenil1-arnida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxíl¡co Una suspensión de 5% de Pd/C (5.0 mg, 2.3 x10"3 miiimoles), [4- (4-metil-piperidin-1-il)-3-n¡tro-fenil]-metanol (i) (95 mg, 0.38 miiimoles), ácido acético ("HOAc") (23 mg, 0.38 miiimoles), metanol (1 mL) y acetato de etilo (4 mL) se agitó en una atmósfera de hidrógeno por 3 horas. La reacción se filtró, se concentró in vacuo y el [3-amino-4-(4-met¡l-piperidin-1-il)-fenil]-metanol resultante se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Una suspensión de [3-amino-4-(4-metil-piperidin-1-il)-fenil]-metanol, cloruro de 5- ciano-2-furoilo (64 mg, 0.44 miiimoles), PS morfolina (600 mg, 1.50 miiimoles), y DCM (10 mL) se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La reacción se evaporó sobre celite, y se purificó mediante cromatografía en columna para producir [5-hidroximetil-2-(4-metil-piper¡din-1-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano- furan-2-carboxílico. EM: 340 (M + 1 ), H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 9.9 (s br, 1 H), 8.4 (s, 1 H), 7.3 (s, 1H), 7.25-7.1 (m, 3H), 4.7 (s, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 1.9, (d, 2H), .8-1.4 (m, 3H), 1.1 (d, 3H).
EJEMPLO 7 (Procedimiento para la preparación de biarilamidas) (2-Piperidin-1-il-fenil)-amida del ácido 5-fenil-furan-2-carboxílico (2-Piperidin-1-il-fenil)-amida del ácido 5-bromo-furan-2-carboxílico (1.0 milimoles), ácido fenilborónico (1.2 milimoles), 1,1 -bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) ["Pd(dppf)2CI2"] (Aldrich) (0.05 milimoles) y Na2C03 (3.0 milimoles) se disolvieron en una solución de THF/H20 (4:1, 5 ml_; saturada con argón) y se calentó a 80°C por 5 horas. Después dé enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el producto puro. Rendimiento: 75%. EM: 347 (M+1). 1H RMN (CDCI3, 300 Hz): d 9.90 (br s, 1 H), 8.50 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.50-7.28 (m, 4H), 7.24-7.05 (m, 3H), 6.82 (d, 1H), 3.00-2.80 (m, 4H), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.75-1.60 (m, 2H).
EJEMPLO 8 (Procedimiento para la extensión de anillos aromáticos a través de aminación) (2-Piperidin-1-il-fenil)-amida del ácido 5-fenilamino-furan-2-carboxílico A una solución del (2-piper¡din-1-¡l-fenil)-amida del ácido 5-bromo-furan-2-carboxílico (1.0 milimoles) en tolueno (7.5 mL) se le añadió anilina (1.3 milimoles), tris(d¡benc¡lidinacetona)d¡paladio(0) ("Pd2dba") (Aldrich) (0.05 milimoles), 2,2'bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo ("BINAP") (0.1 milimoles), y fer-butóxido de potasio ("t-BuOK") (1.5 milimoles), y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante toda la noche. Luego la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se pasó a través de un tapón de silica y se concentró. La purificación del residuo café oscuro mediante CLAR produjo el producto. Rendimiento: 40%. EM: 362 (M+1).
EJEMPLO 9 (Procedimiento 1 para la preparación de los compuesto de fórmula III) 4-Oxo-6-piperidin-1 -il-4,5-dih¡dro-furof2,3-c1quinolina-2-carbonitrilo (2-p¡perid¡n-1-il-fen¡l)-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico (200 mg) se disolvió en una mezcla de benceno (180 mL) y etanol (20 mL). La solución se irradió con una lámpara de Hg a alta presión a 100 W a temperatura ambiente por 10 horas, de conformidad con el método descrito por Kanoka e Itoh fSvnthesis, 36 (1972)]. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina ("TLC") (gel de sílice) para producir el producto puro.
EJEMPLO 10 (Procedimiento 2 para la preparación de los compuestos de fórmula III) 4-Oxo-6-piperidin-1 -il-4,5-dihidro-furor2,3-c1quinolina-2-carbonitrilo 0) Una solución de 2-nitro-3-bromotolueno (1.8 g, 8.3 milimoles), piperidina (10 mL, 101 milimoles), y dioxano (85 mL) se calentó a reflujo por 56 horas. La reacción se filtró, concentró y evaporó sobre Celite. La cromatografía sobre gel de sílice produjo 1-(3-metil-2-nitro-fenil)-piperidina (i).
Una solución de 1-(3-metil-2-nitro-fenil)-piperidina (i) en THF se trató con diisopropilamida de litio ("LDA") (1 equivalente), seguido por dietil oxalato (1.05 equivalentes), a 0°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 90 minutos. La reacción se diluyó con agua y éter, se particionó, y la capa acuosa se lavó con éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron. La cromatografía produjo éster etílico del ácido 3-(2-nitro-3-piperidin-1-il-fenil)-2- oxo-propiónico (i¡).
Una solución de áster etílico del ácido 3-(2-nitro-3-piperidin-1-il-fenil)-2-oxo-propiónico (ii) en THF se trató con etóxido de potasio ("KOEt") (1 equivalente), seguido por bromoetil piruvato (1.05 equivalentes), a 0°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 90 minutos. La reacción se diluyó con agua y éter, se particionó, y la capa acuosa se lavó con éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron. La cromatografía produjo éster dietílico del ácido 3-(2-nitro-3-piperidin-1 -il-fenil)-2,5-dioxo-hexanedióico (¡ii).
Una solución del éster dietílico del ácido 3-(2-nitro-3-piperidin-1-il-fenil)-2,5-dioxo-hexanedióico (iii) en THF se trató con ácido acético ("HOAc") y se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La reacción se trató con polvo de zinc (10 equivalentes) y se agitó por 2 horas adicionales. La reacción se diluyó con DCM, salmuera medio saturada, y se particiono. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó sobre MgS04, se filtró y concentró. La cromatografía proporciona éster etílico del ácido 4-oxo-6-piperidin-1 -il-4,5-dihidro-furo[2,3-c]quinoIina-2-carboxílico (iv). (iv) Cv) Una solución del éster etílico del ácido 4-oxo-6-piperidin-1-il-4,5-dihidro-furo[2,3-c]quinolina-2-carboxílico (iv) en DCM a 0CC se trató con hidruro de diisobutilaluminio ("DIBAL-H") y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se detuvo con una solución saturada de tartrato de potasio sódico y se particiono. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y trató con dióxido de manganeso ("Mn02"). Después de agitar por 16 horas a temperatura ambiente, la reacción se filtró y se concentró para producir 4-oxo-6-piperidin-1-il-4,5-d¡hidro-furo[2,3-c]quinol¡na-2-carbaldehído (v). (v) Una solución de 4-oxo-6-piperidin-1-il-4,5-dihidro-furo[2,3-c]quinolina-2-carbaldehído (v) en isopropanol ("iPrOH") se trató con gas amoniaco a temperatura ambiente. Después de 90 minutos, la reacción se trató con MnÜ2 y se agitó por 16 horas adicionales. La reacción se filtró y se evaporó sobre celite. La cromatografía sobre gel de sílice produjo 4-oxo-6-piperidin-1-il-4,5-d¡h¡dro-furo[2,3-c]quinol¡na-2-carbonitrilo.
IV. Resultados Se utilizó un inmunoensayo de autofosforilación por competencia de polimerización fluorescente para determinar la potencia para inhibición de la c-fms exhibida por compuestos seleccionados de fórmulas I y II. El ensayo se llevó a cabo en microplacas negras de 96 pozos (LJL Bio Systems). El regulador de pH para ensayo utilizado fue HEPES 100 mM, pH 7.5, DTT 1 mM, 0.01% (v/v) de Tween-20. Los compuestos se diluyeron en regulador de pH para ensayo que contenía 4% de DMSO justo antes del ensayo. A cada pozo, se le añadieron 5 µ? del compuesto seguido por la adición de 3 de una mezcla que contenía c-fms 33 nM (3DP) y MgC 16.7 mM (Sigma) en regulador de pH para ensayo. La reacción de cinasa se inició mediante la adición de 2 µL· de ATP 5 mM (Sigma) en regulador de pH para ensayo. Las concentraciones finales en el ensayo fueron c-fms 10 nM, ATP 1 mM, MgCI2 5 mM, 2% de DMSO. Las reacciones control se realizaron en cada placa: en pozos control positivos y negativos, se sustituyó el regulador de pH para ensayo (preparado a 4% en DMSO) por el compuesto; además, los pozos control positivos recibieron 1.2 µL· de EDTA 50 mM. Las placas se incubaron a temperatura ambiente por 45 minutos. Al término de la incubación, la reacción se detuvo con 1.2 µ? de EDTA 50 mM (no se añadió EDTA a los pozos control positivos en este punto; véase lo anteriormente mencionado). Siguiendo a una incubación de 5 minutos, cada pozo recibió 10 µ? de una mezcla 1 :1 :3 de anticuerpo anti-fosfotirosina, 10X, trazador PTK verde, 10X (agitado en vórtex), FP regulador de pH para dilución, respectivamente (todos a partir de PanVera, cat. # P2837). La placa se recubrió, se incubó por 30 minutos a temperatura ambiente y la polarización por fluorescencia se leyó en el Analyst. Los parámetros establecidos del instrumento fueron: filtro para excitación a 485 nm; filtro de emisión a 530 nm; altura Z: mitad del pozo; factor G: 0.93. Bajo estas condiciones, los valores de polarización por fluorescencia para los controles positivos y negativos fueron de aproximadamente 300 y 150, respectivamente, y se utilizaron para definir el 100% y el 0% de la inhibición de la reacción c-fms. Los valores IC50 reportados son el promedio de tres mediciones independientes.
El cuadro 1 lista los compuestos representativos de las fórmulas I y II de la invención. CUADRO 1 A: <1 µ?? B: >1 µm * = % de inhibición a 2 µ? ND: No determinado

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula I: o un solvato, hidrato, tautomero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A es fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de C -6, amino, aminoalquilo, hldroxialquilo, alcoxialquilo, sulfonamidoalquilo, guanidinoalquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -CORa, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb; o un anillo heteroaromático monocícllco de 5 a 7 miembros o bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene de uno a cuatro heteroatomos seleccionados a partir de N, O ó S, y el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de C-i-6, amino, aminoalquilo, hldroxialquilo, alcoxialquilo, sulfonamidoalquilo, guanidinoalquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -CORa, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -OS2Ra, - S03Ra o -S02NRaRb; í¾ es -H, arilo, -CORa, -CORa, -COORa, -CONRaRb, -S02Ra o -S02NRaRb; X es -CO-, -C(=NH)-, -CS-, -CON(Ra)-, -CS(NRa)-, -S02-o -CRaRb-; 2 y R3 son independientemente -H, alquilo de Ci-6, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, -CORa, -CORa, -COORa, -CONRaRb, -S02Ra o -S02NRaRb; o R2 y R3, tomados junto con el nitrógeno unido, forman un anillo heterocídico o heteroaromático de 5 a 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S, el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C-i-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -OCO-alquilamino, -OCO-alquilamido, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb> -N(Ra)CORb, -NO2, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb; y W es fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de C -4, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -CORa, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, -CONRaR , -NHCORaRb, -NHS02Ra, -N02, -SORa, -S03Ra o -S02NRaRb; o un anillo heterocídico o heteroaromático monocíclico de 5 a 6 miembros o bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S, y el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -OCO-alquilamino, -OCO-alquilamido, -CORa, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb, en donde Ra y independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo. 2.- Un compuesto de fórmula II: ? o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A es fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de C1-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, sulfonamidoalquilo, guanidinoalquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3-OCO-alquilo, -CORa, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, -CONRaR , -N(Ra)CORb) -N02, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb; o un anillo heteroaromático monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S, y el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de Ci-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, sulfonamidoalquilo, guanidinoalquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -CORa, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, - S03 a o -S02NRaRb; Ri es -H, arilo, -CORa, -CORa, -COORa, -CONRaRb, -S02Ra o -S02NRaRb; X es -CO-, -C(=NH)-, -CS-, -CON(Ra)-, -CS(NRa)-, -S02-o -CRaRb-; Y es -S-, -SO-, -SO2-, -O- o enlace directo; R2 es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y W es fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo de Ci-4, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -CORa, -CN, -C(NH)NH2> -COORa, -CONRaRb, -NHCORaRb, -NHS02Ra, -N02, -SORa, -S03Ra o -S02NRaRb; o un anillo heterocíclico o heteroaromático monocíclico de 5 a 6 miembros o bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S, y el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C-|.6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -OCO-alquilamino, -OCO-alquilamido, -CORa, -CN, -C(NH)NH2) -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -NO2, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb. en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo. 3.- Un compuesto de fórmula III: o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde A es un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S, y puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C-i.6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, sulfonamidoalquilo, guanidinoalquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -OCO-alquilamino, -OCO-alquilamido, -CORa, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, -CONRaRb) -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb; X es -CO-, -C(=NH)-, -S02- o -CS-; Y es enlace directo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -NRa-, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -CH20-, -OCH2-, -NRaCH2-,-CH2NRa-, -CONRa o -NRaCO-; Ri es -H, arilo, -CORa, -CORa, -COORa, -CONRaRb> -S02Ra o -S02NRaRb; R2 y R3 son independientemente -H, alquilo de C-i-8, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, -CORa, -CORa, -COORa, -CONRaRb, -S02Ra o -S02 RaRb; o R2 y R3, tomados junto con el nitrógeno unido, forman un anillo heterocíclico o heteroaromático de 5 a 7 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados a partir de N, O ó S, el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C-i-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -OCO-alquilamino, -OCO-alquilamido, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -NO2, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb, y R4 es uno o más de -H, alquilo de C-i-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, sulfonamidoalquilo, guanidinoalquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb, en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es fenilo; R1 es -H; y R2 y R3, tomados junto con el nitrógeno unido, forman un anillo piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirrolldina, pirrolina, pirazolidina, pirazolina, imidazolidina o imidazolina el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C-i-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -OCO-alquilamino, -OCO-alquilamido, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb, en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque W es anillo fenilo, furano, tiofeno, isoxazol, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isotiazol, triazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina o triazina el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C-i-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -OCO-alquilamino, -OCO-alquilamido, -CO a, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -S03Ra o -SO2NRaRb, en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque A es fenilo; R-i es -H; y W un anillo fenilo, furano, tiofeno, isoxazol, pirrol, oxazol, tiazol, ¡midazol, pirazol, isotiazol, triazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina o triazina el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -OCO-alquilamino, -OCO-alquilamido, -CORa, -CN, -C(NH)NH2, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -NO2, -SO2Ra, -SO3Ra o -SO2NRaRb, en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo. 7 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R-j es -H; y R2 y R3) tomados junto con el nitrógeno unido, forman un anillo piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, pirrolina, pirazolidina, pirazolina, imidazolidina o ¡midazolina el cual puede estar opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-6, amino, aminoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, heteroarilo, halógeno, hidroxi, -CF3, alcoxi, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, ariloxi, arilalcoxi, -OCF3, -OCO-alquilo, -OCO-alquilamino, -OCO-alquilamido, -CORa, -CN, -COORa, -CONRaRb, -N(Ra)CORb, -N02, -S02Ra, -S03Ra o -S02NRaRb, en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo. 8.- El compuesto de comformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es uno de (2-piperidin-1-il-fenil)-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico; (2-piperidin-1-¡l-fenil)-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico; (5-h¡droximetiI-2-piperidin-1-il-fen¡l)-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico; [2-(3-metil-p¡peridin-1-il)-fenil]-am¡da del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico; (2-piperidin-1-il-fenil)-amida del ácido 4-n'itro-piridina-2-carboxíl¡co; (2-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico; (2-piperidin-1-il-fenil)-am¡da del ácido 5-cloro-furan-2-carboxíl¡co; [2-(trans-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico; 3-nitro-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-benzamida; (2-piperidin-1-il-fenil)-amida del ácido 5-bromo-furan-2-carboxílico; (2-p¡peridin-1-il- fenil)-amida del ácido 5-acetil-tiofen-2-carboxílico; [2-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-fenil]-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico; (2-piperidin-1-il-fenil)-amida del ácido 4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico; (2-piperidin-1-¡l-fenil)-amida del ácido 5-formil-furan-2-carboxílico; ácido 5-(2-piperidin-1-il-fenilcarbamoil)-furan-2-carboxílico; (2-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido isoxazol-5-carboxíl¡co; (2-piperidin-1-il-fenil)-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxíl¡co; [2-(4-metil-piperidin-1-il)-fenil3-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico; [2-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxí!ico; [2-(4-hidrox¡-piperidin-1-il)-fenil]-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico; [2-(4-hidroximetil-piper¡din-1-¡l)-fenil]-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxíIico; (2-azepan-1-il-fenil)-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico; (5-hidroximetil-2-piperidin-1-il-fenil)-am¡da del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico; [2-(4-metil-piperidin-1-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-furan 2-carboxílico; [2-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-fenil]-amida del ácido 5-c¡ano-furan-2-carboxílico; {2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-1 -il]-fenil}-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico; [5-hidroximetil-2-(4-metil-piperidin-1-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico; [5-hidroximetil-2-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico; [2-(4-etil-piperid'in-1-il)-5-hidroximetil-fenil]-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico; {2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-1-il]-5-h!droximetil-fenil}-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico; [2-(4-etil-piperidin-1-il)-fenil]-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico; [2-(4-etil-piperidin-1-il)-fenil]-amida del ácido 4-nitro-1 H-pirrol-2-carboxílico; [2-(4-metil-piperidin-1-il)-fenil]-amida del ácido 4-nitro-1 H-pirrol-2-carboxílico; [5-hidroximetil-2-(4-metil-piperidin-1-il)-fenil]-amida del ácido 4-nitro-1 H-pirrol-2-carboxílico; [5-hidroximetil-2-(4-etil-piperidin-1 -il)-fenil]-amida del ácido 4-nitro-1 H-pirrol-2-carboxílico; {2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-1 -il]-5-hidroximetil-fenil}-amida del ácido 4-nitro-1 H-pirrol-2-carboxílico; (2-piperidin-1 -¡l-fenil)-amida del ácido 4-ciano-1 H-pirrol-2-carboxílico; [2-(4-etil-p¡peridin-1-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-pirrol-2-carboxílico; [2-(4-metil-piperidin-1- il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-pirrol-2-carboxílico; [5-hidrox¡metil-2-(4- metil-p¡peridin-1-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-pirrol-2-carboxílico; [5- hidrox¡met¡l-2-(4-etil-piperid¡n-1-il)-fenil]-amida del ácido 4-ciano-1 H-pirrol-2- carboxílico; {2-[4-(2-hidroxi-etil)-piper¡din-1 -il]-5-hidroximetil-fen¡l}-amida del ácido 4-ciano-1 H-pirrol-2-carboxílico; (5-metilsulfonamidometil-2-piperidin-1-il- fenil)-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxí!ico; (5-guanidinometil-2- piperidin-1-il-fenil)-am¡da del ácido 5-ciano-furan-2-carboxílico; [5-(4-metil- piperazin-1-ilmeíil)-2-piperidin-1-il-fenil]-amida del ácido 5-ciano-furan-2- carboxílico; (4-fluoro-2-piperidin-1-il-fenil)-amida del ácido 5-ciano-furan-2- carboxílico; (4-cloro-2-piperidin-1-il-fenil)-amida del ácido 5-ciano-furan-2- carboxílico; (5-ciano-2-piperidin-1-iI-fenil)-amida del ácido 5-ciano-furan-2- carboxílico; {5-[(2,3-dihidroxi-propilamino)-metil]-2-p¡peridin-1-¡l-fenil}-amida del ácido 5-ciano-furan-2-carboxíIico; (2-p¡peridin-1-il-fenil)-amida del ácido 5- nitro-2H-pirazol-3-carboxílico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, • caracterizado además porque es uno de [2-(2-cloro-1 ,1 ,2-trifluoro-etilsulfan¡l)- fenil]-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico; (2-etoxifenil)-amida del ácido 5-nitro-furan-2-carboxílico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 10. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el que se define en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 11.- Un método para inhibir la actividad de la proteína tirosina cinasa, que comprende poner en contacto la cinasa con una cantidad efectiva inhibidora de al menos un compuesto como el que se define en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 9. 12.- El método de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque la proteína tirosina cinasa es c-fms. 13.- El uso de al menos un compuesto como el que se define en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para preparar un medicamento para el tratamiento de la inflamación en un mamífero. 14.- El uso de al menos un compuesto como el que se define en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para preparar un medicamento para el tratamiento del cáncer en un mamífero. 15. - El uso de al menos un compuesto como el que se define en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para preparar un medicamento para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular en un mamífero. 16. - El uso de al menos un compuesto como el que se define en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para preparar un medicamento para el tratamiento de la glomerulonefritis, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes, angiogénesis relacionada con tumor, restenosis, esquizofrenia o demencia de Alzheimer en un mamífero. 17. - Una forma de dosis farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 10 g de al menos un compuesto como el que se define en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 3. 18.- La forma de dosis de conformidad con la reivindicación 17 adaptada para administración parenteral u oral.
MXPA05011503A 2003-04-25 2004-04-26 Inhibidores de la c-fms cinasa. MXPA05011503A (es)

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