JPWO2008001956A1 - 肝線維症治療剤 - Google Patents

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Abstract

本発明の課題は、肝線維症治療剤および肝線維症の治療方法を提供することにある。４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドおよびその類似化合物は、肝線維化を抑制することができ、肝線維症治療剤および肝線維症の治療方法に使用することができる。

Description

本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物（以下、「本発明の化合物」と称する場合がある）を含有する肝線維症（ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）治療剤、本発明の化合物を患者に有効量投与することを特徴とする肝線維症の治療方法、肝線維症治療剤の製造のための本発明の化合物の使用および肝線維症治療剤のための本発明の化合物に関するものである。
また、本発明は、ｄｉｓｃｏｉｄｉｎ ｄｏｍａｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆａｍｉｌｙ，ｍｅｍｂｅｒ ２（ＤＤＲ２）阻害剤に関するものである。
肝線維症とは、種々の原因による肝細胞傷害の結果、肝臓にコラーゲンを主成分とする膠原線維の増加した状態を指すものである。肝線維症は、感染（Ｂ型、Ｃ型肝炎ウイルスなど）、アルコールの乱用、自己免疫疾患、糖尿病や胆管閉塞などあらゆる肝臓傷害の原因によって起こりうるものである。そして、肝の線維化が進行すると肝硬変となり、さらに高率で肝癌を発症することが知られている。
このように、肝線維化の抑制は、肝硬変、肝癌を予防する上で重要な課題となっている。
しかしながら、未だ有効な肝線維症治療剤は、開発されていない。
ラットに四塩化炭素を投与すること、または胆管を閉塞させることによって惹起した肝線維化モデルにおいて、ｄｉｓｃｏｉｄｉｎ ｄｏｍａｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆａｍｉｌｙ，ｍｅｍｂｅｒ ２（以下、「ＤＤＲ２」と称する場合がある）の遺伝子およびタンパク質レベルでの発現が亢進しているとともに、ＤＤＲ２の自己リン酸化も亢進していることが報告されている（１）。
また、ＤＤＲ２のキナーゼ部分を変異または欠失させた変異型ＤＤＲ２をラット肝星細胞（ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌ）に発現させることにより、当該細胞の増殖が抑制されることが報告されている（１）。
そして、ＤＤＲ２は、肝線維化において、重要な役割を果たしていることが報告されている（１−３）。
このように、ＤＤＲ２の活性化を抑制することにより、肝線維化を抑制することができること、ＤＤＲ２阻害物質は、肝線維症に対して有効であることが示唆されている。
ここで、血管新生阻害物質として、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドおよびその類似化合物が知られている（４−６）。しかしながら、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドおよびその類似化合物がＤＤＲ２キナーゼ阻害活性を有することについては一切報告されていない。
参考文献
（１）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．１０８（９），１３６９−１３７８，２００１．
（２）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．４１（３７），１１０９１−１１０９８，２００２．
（３）Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ．１８，１１０８−１１１６，２００６．
（４）国際公開第０２／３２８７２号パンフレット
（５）国際公開第２００４／０８０４６２号パンフレット
（６）国際公開第２００５／０６３７１３号パンフレット
本発明は、このような状況に鑑みてなされたものであり、その解決しようとする課題は、肝線維症治療剤および肝線維症の治療方法を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意検討を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物がＤＤＲ２キナーゼ阻害活性および肝線維化抑制作用を有することを見出した。
すなわち本発明は、以下に関する。
（１）一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する肝線維症治療剤。
（２）一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与することを特徴とする肝線維症の治療方法。
（３）肝線維症治療剤の製造のための一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
（４）肝線維症治療剤のための一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（５）一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するＤＤＲ２阻害剤。
前記一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物は、以下の通りである。
一般式（Ｉ）
［式（Ｉ）中、Ａは、式
（式中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
Ａ１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；
Ｒ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する；
Ｒ１２は、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；
Ｖａ１３は、酸素原子または硫黄原子を意味する；
Ａ１１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；
Ｒ１３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する；
Ｒ１４は、式−Ｖａ１４−Ｖａ１５（式中、Ｖａ１４は、単結合またはカルボニル基を意味する；Ｖａ１５は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を意味する；
Ｙは、式
（式中、Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。］で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
また、本発明は、好ましくは以下に関する。
（６）４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する肝線維症治療剤。
（７）４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与することを特徴とする肝線維症の治療方法。
（８）肝線維症治療剤の製造のための４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
（９）肝線維症治療剤のための４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
（１０）４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するＤＤＲ２阻害剤。
本発明により、本発明の化合物を含有する肝線維症治療剤、肝線維症の治療方法、肝線維症治療剤の製造のための本発明の化合物の使用および肝線維症治療剤のための本発明の化合物が提供される。
また、本発明により、ＤＤＲ２阻害剤が提供される。
図１は、チオアセタミド非投与群、被検物質を投与しないチオアセタミド投与群、化合物３ １ｍｇ／ｋｇ投与群および化合物３ ３ｍｇ／ｋｇ投与群における肝臓の組織切片の代表的な染色結果を示す。
以下に本発明の実施の形態について説明する。以下の実施の形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施の形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施をすることができる。
なお、本明細書は、本願優先権主張の基礎である米国仮特許出願６０／８１７，８７２号（２００６年６月２９日出願）の明細書の内容を包含する。また、本明細書において引用した文献、および公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込むものとする。
１．本発明の治療剤、治療方法
（１）ＤＤＲ２
本発明において、ＤＤＲ２とは、ｄｉｓｃｏｉｄｉｎ ｄｏｍａｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆａｍｉｌｙ，ｍｅｍｂｅｒ ２であり、例えば、配列番号：２（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号：ＮＭ＿００１０１４７９６、ＮＭ＿００６１８２）で表されるアミノ酸配列を含むポリペプチドを挙げることができる。また、配列番号：２で表されるアミノ酸配列を含むポリペプチドは、例えば、配列番号：１で表される塩基配列を含むポリヌクレオチドによってコードされる。なお、配列番号：２で表されるアミノ酸配列からなるポリペプチドは、通常、プロセッシングを受けて成熟体となる。
（２）本発明の化合物
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
「ハロゲン原子」の好適な例としては、フッ素原子、塩素原子をあげることができる。
本明細書において、「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ−ブチル基）、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基などがあげられる。
「Ｃ１−６アルキル基」の好適な例としては、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基をあげることができる。
本明細書において、「Ｃ１−６アルキレン基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体例としては、メチレン基、１，２−エチレン基、１，１−エチレン基、１，３−プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などがあげられる。
本明細書において、「Ｃ２−６アルケニル基」とは、二重結合を１個有する、炭素数が２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、エテニル基（ビニル基）、１−プロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などがあげられる。
本明細書において、「Ｃ２−６アルキニル基」とは、三重結合を１個有する、炭素数が２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などがあげられる。
本明細書において、「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数が３〜８個の単環または二環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ［２．１．０］ペンチル基、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル基、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル基、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基（ノルボルニル基）、ビシクロ［３．３．０］オクチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基などがあげられる。
「Ｃ３−８シクロアルキル基」の好適な例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基をあげることができる。
本明細書において、「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数が６〜１０個の芳香族性の炭化水素環式基を意味し、具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インデニル基、アズレニル基などがあげられる。
「Ｃ６−１０アリール基」の好適な例としては、フェニル基をあげることができる。
本明細書において、「ヘテロ原子」とは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を意味する。
本明細書において、「５〜１０員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子の数が５〜１０個であり、環を構成する原子中に１〜５個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環式基を意味し、具体例としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、チエノフリル基などがあげられる。
「５〜１０員ヘテロアリール基」の好適な例としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基をあげることができる。
本明細書において、「３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」とは、
（ａ）環を構成する原子の数が３〜１０個であり、
（ｂ）環を構成する原子中に１〜２個のヘテロ原子を含有し、
（ｃ）環中に二重結合を１〜２個含んでいてもよく、
（ｄ）環中にカルボニル基、スルフィニル基またはスルホニル基を１〜３個含んでいてもよい、
（ｅ）単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、環を構成する原子中に窒素原子を含有する場合、窒素原子から結合手が出ていてもよい。
具体例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、ジアゾカニル基、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、オキシラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、ジオキソラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基などがあげられる。
「３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」の好適な例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基をあげることができる。
本明細書において、「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基（ｎ−プロポキシ基）、２−プロポキシ基（ｉ−プロポキシ基）、２−メチル−１−プロポキシ基（ｉ−ブトキシ基）、２−メチル−２−プロポキシ基（ｔ−ブトキシ基）、１−ブトキシ基（ｎ−ブトキシ基）、２−ブトキシ基（ｓ−ブトキシ基）、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブトキシ基、３−メチル−１−ブトキシ基、２−メチル−２−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−プロポキシ基、１−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−１−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−ブトキシ基、２−エチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−２−ブトキシ基、２，３−ジメチル−２−ブトキシ基などがあげられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」の好適な例としては、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、２−メチル−１−プロポキシ基、２−メチル−２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基をあげることができる。
本明細書において、「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基（ｎ−プロピルチオ基）、２−プロピルチオ基（ｉ−プロピルチオ基）、２−メチル−１−プロピルチオ基（ｉ−ブチルチオ基）、２−メチル−２−プロピルチオ基（ｔ−ブチルチオ基）、１−ブチルチオ基（ｎ−ブチルチオ基）、２−ブチルチオ基（ｓ−ブチルチオ基）、１−ペンチルチオ基、２−ペンチルチオ基、３−ペンチルチオ基、２−メチル−１−ブチルチオ基、３−メチル−１−ブチルチオ基、２−メチル−２−ブチルチオ基、３−メチル−２−ブチルチオ基、２，２−ジメチル−１−プロピルチオ基、１−ヘキシルチオ基、２−ヘキシルチオ基、３−ヘキシルチオ基、２−メチル−１−ペンチルチオ基、３−メチル−１−ペンチルチオ基、４−メチル−１−ペンチルチオ基、２−メチル−２−ペンチルチオ基、３−メチル−２−ペンチルチオ基、４−メチル−２−ペンチルチオ基、２−メチル−３−ペンチルチオ基、３−メチル−３−ペンチルチオ基、２，３−ジメチル−１−ブチルチオ基、３，３−ジメチル−１−ブチルチオ基、２，２−ジメチル−１−ブチルチオ基、２−エチル−１−ブチルチオ基、３，３−ジメチル−２−ブチルチオ基、２，３−ジメチル−２−ブチルチオ基などがあげられる。
「Ｃ１−６アルキルチオ基」の好適な例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基（ｎ−プロピルチオ基）、２−プロピルチオ基（ｉ−プロピルチオ基）、２−メチル−１−プロピルチオ基（ｉ−ブチルチオ基）、２−メチル−２−プロピルチオ基（ｔ−ブチルチオ基）、１−ブチルチオ基（ｎ−ブチルチオ基）、２−ブチルチオ基（ｓ−ブチルチオ基）をあげることができる。
本明細書において、「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」とは、上記定義「Ｃ３−８シクロアルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基、ビシクロ［２．１．０］ペンチルオキシ基、ビシクロ［３．１．０］ヘキシルオキシ基、ビシクロ［２．１．１］ヘキシルオキシ基、ビシクロ［４．１．０］ヘプチルオキシ基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルオキシ基（ノルボルニルオキシ基）、ビシクロ［３．３．０］オクチルオキシ基、ビシクロ［３．２．１］オクチルオキシ基、ビシクロ［２．２．２］オクチルオキシ基などがあげられる。
「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」の好適な例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基をあげることができる。
本明細書において、「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、１−プロピルアミノ基（ｎ−プロピルアミノ基）、２−プロピルアミノ基（ｉ−プロピルアミノ基）、２−メチル−１−プロピルアミノ基（ｉ−ブチルアミノ基）、２−メチル−２−プロピルアミノ基（ｔ−ブチルアミノ基）、１−ブチルアミノ基（ｎ−ブチルアミノ基）、２−ブチルアミノ基（ｓ−ブチルアミノ基）、１−ペンチルアミノ基、２−ペンチルアミノ基、３−ペンチルアミノ基、２−メチル−１−ブチルアミノ基、３−メチル−１−ブチルアミノ基、２−メチル−２−ブチルアミノ基、３−メチル−２−ブチルアミノ基、２，２−ジメチル−１−プロピルアミノ基、１−ヘキシルアミノ基、２−ヘキシルアミノ基、３−ヘキシルアミノ基、２−メチル−１−ペンチルアミノ基、３−メチル−１−ペンチルアミノ基、４−メチル−１−ペンチルアミノ基、２−メチル−２−ペンチルアミノ基、３−メチル−２−ペンチルアミノ基、４−メチル−２−ペンチルアミノ基、２−メチル−３−ペンチルアミノ基、３−メチル−３−ペンチルアミノ基、２，３−ジメチル−１−ブチルアミノ基、３，３−ジメチル−１−ブチルアミノ基、２，２−ジメチル−１−ブチルアミノ基、２−エチル−１−ブチルアミノ基、３，３−ジメチル−２−ブチルアミノ基、２，３−ジメチル−２−ブチルアミノ基などがあげられる。
本明細書において、「ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の２個の水素原子を、それぞれ同一のまたは異なる、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｉ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｉ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｓ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基などがあげられる。
本明細書において、「Ｃ２−７アシル基」とは、上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などがあげられる。
本明細書において、「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」とは、上記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１−プロピルオキシカルボニル基、２−プロピルオキシカルボニル基、２−メチル−２−プロポキシカルボニル基などがあげられる。
本明細書において、「置換基を有していてもよい」とは、「置換可能な部位に、任意に組み合わせて１または複数個の置換基を有してもよい」ことを意味し、置換基の具体例としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、チオール基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、アミノ基、シリル基、メタンスルホニル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−７アシル基またはＣ２−７アルコキシカルボニル基などをあげることができる。ただし、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−８シクロアルコキシ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−７アシル基およびＣ２−７アルコキシカルボニル基はそれぞれ独立して下記置換基群からなる群から選ばれる１〜３個の基を有していてもよい。
＜置換基群＞
ハロゲン原子、水酸基、チオール基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルキルチオ基。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下のとおりである。
一般式（Ｉ）
（ｉ）Ａ
Ａは、式
で表される基を意味する。
式中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ａ１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。
Ｒ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。
Ｒ１２は、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｖａ１３は、酸素原子または硫黄原子を意味する。
Ａ１１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。
Ｒ１３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。
Ｒ１４は、式−Ｖａ１４−Ｖａ１５（式中、Ｖａ１４は、単結合またはカルボニル基を意味する；Ｖａ１５は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。）で表される基を意味する。
（ｉｉ）Ｘ
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を意味する。
（ｉｉｉ）Ｙ
Ｙは、式
で表される基を意味する。
式中、Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。
（ｉｖ）Ｒ４
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。
（ｖ）Ｒ５
Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第０２／０３２８７２号パンフレット（ＷＯ０２／３２８７２）、国際公開第２００４／０２０４３４号パンフレット（ＷＯ２００４／０２０４３４）、および国際公開第２００５／０６３７１３号パンフレット（ＷＯ２００５／０６３７１３）のいずれかに記載された方法によって製造することができる。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは、
一般式（ＩＩ）
で表される化合物を挙げることができる。
（ｉ）Ｒ１
Ｒ１は、前記定義と同じ意味である。
Ｒ１の好適な例としては、Ｃ１−６アルキル基があげられる。例えば、Ｒ１の定義においてＶ１がＣ１−６アルキレン基、Ｖ２が単結合、Ｖ３が水素原子のときは、Ｒ１はＣ１−６アルキル基となる。ただし、この場合、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｒ１のより好適な例としては、メチル基または式
（式中、Ｒａ３はメチル基を意味する；Ｒａ１は水素原子または水酸基を意味する；Ｒａ２は、メトキシ基、エトキシ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基を意味する。）のいずれかで表される基があげられる。
Ｒ１のさらに好適な例としては、メチル基または２−メトキシエチル基があげられる。
（ｉｉ）Ｒ２
Ｒ２は、前記定義と同じ意味である。
Ｒ２の好適な例としては、シアノ基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１およびＶａ１２は、前記定義と同じ意味である。）で表される基があげられる。
Ｒ２のより好適な例としては、シアノ基、または式−ＣＯＮＨＶａ１６（式中、Ｖａ１６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。ただし、Ｖａ１６は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基があげられる。
Ｒ２のさらに好適な例としては、式−ＣＯＮＨＶａ１７（式中、Ｖａ１７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。）で表される基があげられる。
Ｒ２のもっとも好適な例としては、式−ＣＯＮＨＶａ１８（式中、Ｖａ１８は、水素原子、メチル基またはメトキシ基を意味する。）で表される基があげられる。
（ｉｉｉ）Ｙ１
Ｙ１は、式
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｗ１およびＷ２は、前記定義と同じ意味である。）で表される基を意味する。
Ｙ１の好適な例としては、式
（式中、Ｒ７１は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。）で表される基があげられる。
（ｉｖ）Ｒ３およびＲ４
Ｒ３およびＲ４は、前記定義と同じ意味である。
Ｒ３およびＲ４の好適な例としては、水素原子があげられる。
（ｖ）Ｒ５
Ｒ５は、前記定義と同じ意味である。
Ｒ５の好適な例としては、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはＣ６−１０アリール基（ただし、Ｒ５は、ハロゲン原子およびメタンスルホニル基から選ばれる置換基を有していてもよい）があげられる。
Ｒ５のより好適な例としては、メチル基、エチル基またはシクロプロピル基があげられる。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物の好適な例としては、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
Ｎ−（２−クロロ−４−（（６−シアノ−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア、
Ｎ−（４−（（６−シアノ−７−（（（２Ｒ）−３−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）オキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
Ｎ−（４−（（６−シアノ−７−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロピル）オキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−シクロプロピル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−メトキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−フルオロエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−エチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−エトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（４−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−（２−フルオロ−４−（（６−カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア、
Ｎ６−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（１−プロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（ｃｉｓ−２−フルオロ−シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−（４−モルホリノ）エトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（２−フルオロエチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（（２Ｒ）テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ′−シクロプロピルウレア、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ）−４−キノリル）オキシフェニル）−Ｎ′−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレア、
４−（４−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−フルオロ−４−（（２−フルオロエチルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−（２−エトキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（４−（３−エチルウレイド）−３−フルオロ−フェノキシ）−７−メトキシキノリン−６−カルボキシリック アシッド （２−シアノエチル）アミド
および
Ｎ−（４−（６−（２−シアノエチル）カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレアを挙げることができる。
さらに、一般式（Ｉ）で表される化合物のより好適な例としては、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
および
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドを挙げることができる。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のさらに好適な例としては、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（式（ＩＩＩ）参照）を挙げることができる。
本発明の化合物の最も好適な例としては、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩を挙げることができる。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物の好適な例としては、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ）フェニル）ウレア（化合物１）、
Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ’−（４−（（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ）フェニル）ウレア（化合物２）、
Ｎ−（２−チアゾール）−Ｎ’−（４−（（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ）フェニル）ウレア（化合物３）、
Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ’−（４−（（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ）フェニル）ウレア（化合物４）、
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（４−（（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ）フェニル）ウレア（化合物５）、
Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ’−（４−（（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ）フェニル）ウレア（化合物６）、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−メチルスルホニルフェニル）ウレア（化合物７）、
４−（４−（（４−フルオロアニリノ）カルボニル）アミノ−３−フルオロフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（化合物８）、
６，７−ジメトキシ−４−（５−（１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−インドリル）オキシ）キノリン（化合物９）、
４−（３−フルオロ−４−（（３−メチルチオプロピルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（化合物１０）、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（化合物１１）、
６−カルバモイル−４−（１−シクロプロピルカルバモイル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−７−メトキシキノリン（化合物１２）、
Ｎ６−（２−メトキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（化合物１３）、
Ｎ１−フェニル−５−（（２−（（（１−メチル−４−ピペリジル）カルボニル）アミノ）−４−ピリジル）オキシ）−１Ｈ−１−インドールカルボキサミド（化合物１４）、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（６−シアノ−７−（２−（１−ピロリジノ）エトキシ）−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア（化合物１５）、
Ｎ６−メチル−４−（４−クロロ−３−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（化合物１６）、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（６−シアノ−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−４−キノリルオキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア（化合物１７）、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド（化合物１８）、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（化合物１９）、
Ｎ６−エチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（化合物２０）、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド（化合物２１）、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド（化合物２２）および
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−６−キノリンカルボキサミド（化合物２３）
を挙げることができる。
一般式（ＩＩ）で表される化合物は、公知の方法で製造でき、例えば、国際公開第０２／３２８７２号パンフレット（ＷＯ０２／３２８７２）および国際公開第２００５／０６３７１３号パンフレット（ＷＯ２００５／０６３７１３）のいずれかに記載された方法によって製造することができる。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、酸または塩基と薬理学的に許容される塩を形成する場合もある。本発明において、本発明の化合物は、これらの薬理学的に許容される塩をも包含する。酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩およびギ酸、酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸塩などを挙げることができる。また、塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、アルギニン、リジンなどの有機塩基塩、アンモニウム塩などを挙げることができる。
また、本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、これら化合物の溶媒和物および光学異性体が存在する場合もある。本発明において、本発明の化合物には、それらの溶媒和物および光学異性体が含まれる。溶媒和物は、例えば、水和物、非水和物などを挙げることができ、好ましくは水和物を挙げることができる。溶媒は、例えば、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール）、ジメチルホルムアミドなどを挙げることができる。
さらに、本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物は、結晶でも無結晶でもよく、また、結晶多形が存在する場合には、それらのいずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよい。
また、本発明において、本発明の化合物は、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝を受ける化合物をも包含する。また、本発明において、本発明の化合物は、生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けて一般式（Ｉ）で表される化合物を生成する化合物をも包含する。
なお、本発明の化合物は、好ましくはＤＤＲ２のキナーゼ活性を阻害する活性（以下、「ＤＤＲ２キナーゼ阻害活性」と称する場合がある）を有する物質（ＤＤＲ２阻害物質）である。本明細書において、「ＤＤＲ２のキナーゼ活性」はＤＤＲ２が自己または他のタンパク質のチロシン残基をリン酸化する活性を意味する。
本発明の化合物の有するＤＤＲ２キナーゼ阻害活性の測定方法は、例えば、Ｃｅｌｌ ｆｒｅｅキナーゼアッセイ、ウエスタンブロット、細胞増殖アッセイ、生存アッセイなどがあげられる。細胞増殖アッセイは、例えば、トリチウムチミジン取り込み法、ＭＴＴ法、ＸＴＴ法（ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ−８（同仁化学株式会社））、アラマーブルー法、ニュートラルレッド法、ＢｒｄＵ法、Ｋｉ６７染色法、ＰＣＮＡ染色法などがあげられる。生存アッセイは、例えば、ＴＵＮＮＥＬ染色法、Ｃａｓｐａｓｅ−３切断検出法、ＰＡＲＰ切断検出法などがあげられる。これらの方法は、常法に従い行うことができる（Ｂｌｏｏｄ．２００５，１０５，２９４１−２９４８．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２００５，４，７８７−７９８．）。
以下、ＤＤＲ２キナーゼ阻害活性の測定方法の一例について記載する。
ＤＤＲ２キナーゼ阻害活性は、Ｃｅｌｌ ｆｒｅｅキナーゼアッセイによって測定することができる。
ＤＤＲ２は、常法に従い遺伝子工学的手法により作製することができる。例えば、Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍの方法により、昆虫細胞（Ｓｐｏｎｄｏｐｔｅａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ ９（Ｓｆ９））にヒトリコンビナントＧＳＴ融合タンパク質、ヒトリコンビナントヒスチジンタグ融合タンパク質などとして発現させることができる。また、発現させたリコンビナントタンパク質は、アフィニティークロマトグラフィー（例えば、ＧＳＨ−ａｇａｒｏｓｅ（シグマ社製）またはＮｉ−ＮＴＡ−ａｇａｒｏｓｅ（キアゲン社製）など）により精製することができる。タンパク質の純度および同定は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、銀染色およびＤＤＲ２に対する特異的抗体を用いたウエスタンブロットにより確認することができる。
Ｃｅｌｌ ｆｒｅｅキナーゼアッセイは、以下の通りに行うことができる。
まず、プレート（例えば、９６ウェル、３８４ウェルなど）の各ウェルに、標準反応液２０μｌ、ＡＴＰ溶液５μｌ、被検物質５μｌ、ＤＤＲ２リコンビナントタンパク質５０ｎｇを含む溶液１０μｌおよびビオチン化修飾Ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１１２５ｎｇを含む溶液１０μｌの混合溶液を順次加えることができる。
あるいは、プレート（例えば、９６ウェル、３８４ウェルなど）の各ウェルに、ＤＤＲ２リコンビナントタンパク質２０ｎｇ、１４ｍＭ ＭｇＣｌ２を含む２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ溶液（ｐＨ７．４）３５μＬおよび被検物質５μＬを加えて、そこにＡＴＰ溶液１０μＬを加えることができる。
被検物質は、例えば、一定量のジメチルスルホキシドに溶解させ、１％ ＢＳＡで１００倍希釈したものを用いることができる。
このキナーゼ反応液５０μｌには、６０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、３ｍＭ ＭｎＣｌ２、３μＭ Ｎａ−ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ、１．２ｍＭ ＤＴＴ、５０μｇ／ｍｌ ＰＥＧ２００００、１μＭ ＡＴＰなどを含ませることができる。このとき、ＡＴＰは、［γ−３２Ｐ］−ＡＴＰ、［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰなどの放射性同位体で標識したＡＴＰを用いることができる。ＡＴＰ溶液は、例えば、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ溶液で希釈したものを用いることができる。
反応液を、一定時間インキュベーションした後、２％（ｖ／ｖ）Ｈ３ＰＯ４溶液５０μｌ、あるいは５０ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）溶液１０μＬを添加することにより反応を停止させることができる。
各ウェルは、適宜洗浄操作を行うことができる。
ＡＴＰの取り込み量を測定することによりＤＤＲ２キナーゼ阻害活性を評価することができる。上記の放射性同位体標識ＡＴＰを用いた場合は、ＡＴＰの取り込み量は、プレート上に捕捉された放射活性をシンチレーションカウンターで測定することで評価することができる。
上記の方法により、本発明の化合物のＤＤＲ２キナーゼ阻害活性を評価することができる。
（３）治療剤、治療方法
本発明の治療剤は、一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するものであり、肝線維症に対する治療剤である。
本発明の治療剤は、生体、すなわち、哺乳動物（例、ヒト、ラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど）に対して、投与することができる。
治療の効果は、レントゲン写真、ＣＴ等の所見や生検の病理組織診断により確認することができる。
本発明において、肝線維症治療剤には、肝線維症改善剤、肝硬変予防剤および肝癌予防剤なども含まれる。また、本発明の化合物は、肝線維化を抑制する作用を有するため、肝線維化抑制剤としても有用である。
本発明の治療剤を使用する場合、本発明の化合物の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、通常成人（体重６０Ｋｇ）１日あたり０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．５〜１００ｍｇ、さらに好ましくは１〜３０ｍｇであり、これを通常１日１〜３回に分けて投与することができる。
本発明の化合物を有効成分として含む肝線維症治療剤は、そのまま用いることもできるが、通常、適当な添加剤を混和し製剤化したものを使用することもできる。
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。以下に上記添加剤の例を挙げる。
賦形剤：乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム
結合剤：例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール
滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ
崩壊剤：結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム
着色剤：三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているもの
矯味矯臭剤：ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末
乳化剤または界面活性剤：ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル
溶解補助剤：ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド
懸濁化剤：前記界面活性剤のほか、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子
等張化剤：ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール
緩衝剤：リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液
防腐剤：メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸
抗酸化剤：硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール
安定化剤：一般に医薬に使用されるもの
吸収促進剤：一般に医薬に使用されるもの
また、必要に応じて、ビタミン類、アミノ酸等の成分を配合してもよい。
また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤等の経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の外用剤または注射剤を挙げることができる。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化することができる。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化することができる。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化することができる。注射剤は、点滴、筋注、皮下注、皮内注、静注などの方法で使用することができる。
本発明は、本発明の化合物を患者に有効量投与することを特徴とする肝線維症の治療方法を含むものである。
本発明の方法において、本発明の化合物の投与経路および投与方法は特に限定されないが、上記本発明の肝線維症治療剤の記載を参照することができる。
本発明は、肝線維症治療剤の製造のための本発明の化合物の使用を含むものである。
本発明は、肝線維症治療剤のための本発明の化合物を含むものである。
また、本発明により、一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するＤＤＲ２阻害剤が提供される。本発明のＤＤＲ２阻害剤は、ＤＤＲ２のキナーゼ活性を阻害することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、上記のとおりであるが、好ましくは４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドである。
本発明のＤＤＲ２阻害剤の有するＤＤＲ２キナーゼ阻害活性は、前述のように測定することができる。
本発明のＤＤＲ２阻害剤は、本発明の化合物をそのまま用いることもできるし、前記の適当な添加剤を混和し、製剤化したものを使用することもできる。
ＤＤＲ２阻害剤の用法、用量は、上記の肝線維症治療剤の記載を参照することができる。
また、本発明には、ＤＤＲ２阻害剤の製造のための一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用も含まれる。
さらに、本発明には、ＤＤＲ２阻害剤のための一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物も含まれる。
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物による、ＤＤＲ２のキナーゼ活性の阻害方法も含まれる。本発明の方法において、当該化合物等の用法、用量は特に限定されないが、上記の肝線維症治療剤の記載を参照することができる。
以下に、具体的な例をもって本発明を示すが、本発明はこれに限られるものではない。
［実施例１］本発明の化合物のＤＤＲ２キナーゼ阻害活性の測定
１．ＤＤＲ２のクローニングおよびＤＤＲ２組換えバキュロウイルス溶液の調製
ヒトＤＤＲ２（配列番号：１）の細胞質ドメインのＤＮＡフラグメントは、常法に従い、ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｃＤＮＡ ｌｉｂｒａｒｙ（クロンテック社より購入）を鋳型とし、配列番号３：５’−ＧＡＡＴＴＣＡＡＡＧＡＴＧＴＧＧＣＴＧＴＧＧＡＧＧＡＧＴＴ−３’および配列番号４：５’−ＧＣＴＣＴＡＧＡＧＣＴＣＡＣＴＣＧＴＣＧＣＣＴＴＧＴ−３’（日本バイオサービス社より購入）をプライマーとして、ＰＣＲ法（Ｅｘｐａｎｄ Ｈｉｇｈ Ｆｉｄｅｌｉｔｙ（Ｒｏｃｈｅ社より購入））により単離された。このＤＮＡフラグメントをバキュロウイルストランスプレースベクター（ｐＦａｓｔＢａｃＴＭ−ＨＴ（インビトロジェン社より購入））に挿入し、組換え構築物を得た。これを昆虫細胞（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ ９（Ｓｆ９細胞））にトランスフェクトし、ＤＤＲ２組換えバキュロウイルス溶液を調製した。組換えバキュロウイルスの調製は、標準テキスト（Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（インビトロジェン社））を参照した。
２．ＤＤＲ２の発現および精製
２．５％ ＦＢＳを含むＳＦ−９００ＩＩ培地（インビトロジェン社より購入）に懸濁したＳｆ９細胞（７×１０７個）に、上述したＤＤＲ２組換えバキュロウイルス溶液（０．０７ｍＬ）を加えて、２７℃で７２時間振とう培養した。次に、このＤＤＲ２組換えバキュロウイルス感染細胞を４℃にて１６００ｒｐｍで６分遠心して、上清を取り除いた。沈殿した感染細胞を氷冷したＰＢＳ １０ｍＬに懸濁し、４℃にて１６００ｒｐｍで６分遠心して、上清を取り除いた。沈殿した感染細胞を氷冷したＬｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ＰＨ８．５），５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、１００ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＰＭＳＡ，１％（ｖ／ｖ）ＮＰ４０）５ｍＬに懸濁し、４℃にて１００００ｒｐｍで１０分遠心して上清を得た。
この上清を５ｍＬのＢｕｆｆｅｒ Ａ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５），５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、５００ｍＭ ＫＣｌ，２０ｍＭイミダゾール、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール）で平衡化したＮｉ−ＮＴＡアガロースカラム（１．５ｍＬ（キアゲン社より購入））に加えた。このカラムを１０ｍＬのＢｕｆｆｅｒ Ａ、２ｍＬのＢｕｆｆｅｒ Ｂ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５），５ｍＭ ２−メルカプトエタノール，１Ｍ ＫＣｌ，１０％（ｖ／ｖ）グリセロール）、２ｍＬのＢｕｆｆｅｒ Ａで順次洗浄した。次いで、これに、４ｍＬのＢｕｆｆｅｒ Ｃ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５），５ｍＭ ２−メルカプトエタノール，１００ｍＭ ＫＣｌ，１００ｍＭイミダゾール、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール）を加えて溶出液を得た。この溶出液を透析膜（スペクトラムメディカルインダストリー社より購入）に入れ、１Ｌの透析Ｂｕｆｆｅｒ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、１ｍＭジチオスレイトール、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４，０．１ｍＭ ＥＧＴＡ）で４℃にて一晩透析した。透析後、溶出液の一部をＳＤＳ−ＰＡＧＥに供し、クマジーブリリアントブルー染色において分子量約４０ｋＤａに検出されるリコンビナントタンパク質（Ｈｉｓ６−ＤＤＲ２（Ｎ末にヒスチジン６個を融合させたＤＤＲ２の細胞質ドメイン））のタンパク質量を、ＢＳＡを標準物質として定量した。
３．ＤＤＲ２キナーゼ阻害活性の測定
９６ウェル黒色ハーフプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社より購入、製品番号：３６９４）の各ウェルにＨｉｓ６−ＤＤＲ２ ２０ｎｇ、１４ｍＭ ＭｇＣｌ２を含む２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ溶液（ｐＨ７．４）３５μＬおよびジメチルスルホキシドに溶解させた被検物質（１％ ＢＳＡで１００倍希釈したものを５μＬ）を加えて、全量を４０μＬとした。そこに、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ溶液で希釈した５０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ社より購入）１０μＬを加えて、室温で１０分間インキュベーションした。その後、５０ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）（和光純薬工業より購入）１０μＬを加えてキナーゼ反応を停止した。
被検物質には、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（４−（（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ）フェニル）ウレア（化合物１）、
Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ’−（４−（（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ）フェニル）ウレア（化合物２）、
Ｎ−（２−チアゾール）−Ｎ’−（４−（（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ）フェニル）ウレア（化合物３）、
Ｎ−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ’−（４−（（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ）フェニル）ウレア（化合物４）、
Ｎ−（３−メチルチオフェニル）−Ｎ’−（４−（（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ）フェニル）ウレア（化合物５）、
Ｎ−（３−メチルスルホニルフェニル）−Ｎ’−（４−（（６，７−ジメトキシ−４−キノリニル）オキシ）フェニル）ウレア（化合物６）、
Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−メチルスルホニルフェニル）ウレア（化合物７）、
４−（４−（（４−フルオロアニリノ）カルボニル）アミノ−３−フルオロフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（化合物８）、
６，７−ジメトキシ−４−（５−（１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−インドリル）オキシ）キノリン（化合物９）、
４−（３−フルオロ−４−（（３−メチルチオプロピルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（化合物１０）、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（化合物１１）、
６−カルバモイル−４−（１−シクロプロピルカルバモイル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−７−メトキシキノリン（化合物１２）、
Ｎ６−（２−メトキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（化合物１３）、
Ｎ１−フェニル−５−（（２−（（（１−メチル−４−ピペリジル）カルボニル）アミノ）−４−ピリジル）オキシ）−１Ｈ−１−インドールカルボキサミド（化合物１４）、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（６−シアノ−７−（２−（１−ピロリジノ）エトキシ）−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア（化合物１５）、
Ｎ６−メチル−４−（４−クロロ−３−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（化合物１６）、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（６−シアノ−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−４−キノリルオキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア（化合物１７）、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド（化合物１８）、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（化合物１９）、
Ｎ６−エチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（化合物２０）、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド（化合物２１）、
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド（化合物２２）または
Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−６−キノリンカルボキサミド（化合物２３）
を用いた。
なお、被検物質は、国際公開第０２／３２８７２号パンフレット（ＷＯ０２／３２８７２）の記載に基づいて製造した。
チロシンリン酸化ＤＤＲ２の検出には、Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｔｉｍｅ Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ（ＨＴＲＦ）法を用いた（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６９，９４−１０４，１９９９．）。すなわち、上記反応溶液の各ウェルに１Ｍ ＫＦ、ユーロピウムクリプテートでラベルした抗リン酸化チロシン抗体（Ｅｕ（Ｋ）−ＰＴ６６）４．７５ｎｇおよびＸＬ６６５をラベルした抗Ｈｉｓ抗体（ＸＬ６６５−Ａｎｔｉ−Ｈｉｓ）１００ｎｇを含む２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ溶液２０μＬを加えた。この反応液を室温で一晩インキュベーションした。その後、ディスカバリーＨＴＲＦマイクロプレートアナライザー（パッカード社製）で、各ウェルの励起波長３３７ｎｍで照射したときの６６５ｎｍおよび６２０ｎｍの蛍光強度を測定した。Ｈｉｓ６−ＤＤＲ２のチロシン自己リン酸化率は、日本シェーリング社のＨＴＲＦ標準実験法テキストに記載されているｄｅｌｔａＦ％を用いて算出した。すなわち被検物質を加えずＨｉｓ６−ＤＤＲ２を加えたウェルのｄｅｌｔａＦ％値を１００％、被検物質およびＨｉｓ６−ＤＤＲ２を加えていないウェルのｄｅｌｔａＦ％値を０％として、被検物質を加えた各ウェルのｄｅｌｔａＦ％値の比率（％）を求めた。この比率（％）によりＨｉｓ６−ＤＤＲ２キナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な被検物質の濃度（ＩＣ５０）を算出した（表１）。
表１は、各化合物のＤＤＲ２キナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）を示す。
その結果、いずれの化合物も、ＤＤＲ２キナーゼ阻害活性を有することが明らかとなった。
［実施例２］チオアセタミド誘導マウス肝硬変モデルにおける本発明の化合物の効果
Ｂａｌｂ／ｃＡｎＮ系統の雌マウス（日本チャールズリバー社より購入）に、始めの１週間は、チオアセタミド（東京化成工業より購入）１５０ｍｇ／ｋｇを、以後２週目から５週間は、チオアセタミド２００ｍｇ／ｋｇを、週に２回のスケジュールで腹腔内投与した。被検物質（化合物３）は、０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁し、１日１回、１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇを毎日経口投与した。チオアセタミドの最終投与３日後にマウスより肝臓を採取し、１０％中性緩衝ホルマリン固定化後アザン染色（染色方法は、「Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ別冊新染色法のすべて」（医歯薬出版株式会社、１９９９）に記載されている）を行った。線維化の程度は、染色した組織切片の観察により検討した。実験は、チオアセタミド非投与群（６例）、被検物質を投与しないチオアセタミド投与群（３例）、化合物３ １ｍｇ／ｋｇ投与群（６例）および化合物３ ３ｍｇ／ｋｇ投与群（３例）で行った。
その結果、化合物３は、肝線維化を用量依存的に抑制した。各群の代表的な染色結果を図１に示す。
これらの結果から、本発明の化合物は、肝線維化抑制作用を有することが示された。そして、本発明の化合物は、肝線維症治療剤として有用であることが示された。
［参考例］
本発明の化合物の一つである４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの製剤の製造法を以下に参考例として記載する。
（医薬組成物の製造）
（１）１ｍｇ錠
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）（以下、「結晶（Ｃ）」と称する場合がある。なお、結晶（Ｃ）は、ＷＯ２００５／０６３７１３の実施例７に記載の方法に従って製造したものである。）２４ｇと無水軽質ケイ酸（ゲル化防止剤、商品名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、日本アエロジル株式会社）１９２ｇを２０Ｌスーパーミキサーで混合後、さらにＤ−マンニトール（賦形剤、東和化成工業株式会社）１２３６ｇ、結晶セルロース（賦形剤、商品名アビセルＰＨ１０１、旭化成工業株式会社）７２０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）７２ｇを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し結晶（Ｃ）を含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）１２０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ）３６ｇを２０Ｌタンブラーミキサーに入れて混合後、打錠機で製錠し、１錠あたり総質量１００ｍｇの錠剤を得た。さらに錠剤コーティング機で、コーティング液として１０％オパドライイエロー（ＯＰＡＤＲＹ ０３Ｆ４２０６９ ＹＥＬＬＯＷ、日本カラコン株式会社）水溶液を用いて、錠剤にコーティングし、１錠あたり総質量１０５ｍｇのコーティング錠を得た。
（２）１０ｍｇ錠
結晶（Ｃ）６０ｇと無水軽質ケイ酸（ゲル化防止剤、商品名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、日本アエロジル株式会社）１９２ｇを２０Ｌスーパーミキサーで混合後、さらにＤ−マンニトール（賦形剤、東和化成工業株式会社）１２００ｇ、結晶セルロース（賦形剤、商品名アビセルＰＨ１０１、旭化成工業株式会社）７２０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）７２ｇを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し結晶（Ｃ）を含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）１２０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ）３６ｇを２０Ｌタンブラーミキサーに入れて混合後、打錠機で製錠し、１錠あたり総質量４００ｍｇの錠剤を得た。さらに錠剤コーティング機で、コーティング液として１０％オパドライイエロー（ＯＰＡＤＲＹ ０３Ｆ４２０６９ ＹＥＬＬＯＷ、日本カラコン株式会社）水溶液を用いて、錠剤にコーティングし、１錠あたり総質量４１１ｍｇのコーティング錠を得た。
（３）１００ｍｇ錠
結晶（Ｃ）３１．４ｇと無水軽質ケイ酸（ゲル化防止剤、商品名ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、日本アエロジル株式会社）４ｇを１Ｌスーパーミキサーで混合後、さらに、無水リン酸水素カルシウム（賦形剤、協和化学工業株式会社）４０．１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１）、信越化学工業株式会社）１０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（結合剤、商品名ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）３ｇを加えて混合した。その後、無水エタノールを適量添加し結晶（Ｃ）を含有する造粒物を得た。この造粒物を棚式乾燥機（６０℃）で乾燥後、パワーミルを用いて整粒し、顆粒を得た。この顆粒とともに、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤、商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．）１０ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（滑沢剤、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ ＬＰ）１．５ｇを混合後、打錠機で製錠し、１錠あたり総質量４００ｍｇの錠剤を得た。
本発明により、一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する肝線維症治療剤、肝線維症の治療方法、肝線維症治療剤の製造のための一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用および肝線維症治療剤のための一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が提供される。
また、本発明により、一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するＤＤＲ２阻害剤が提供される。
配列番号：３ プライマー
配列番号：４ プライマー
［配列表］

Claims (22)

  1. 下記一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する肝線維症治療剤。
    一般式（Ｉ）
    ［式（Ｉ）中、Ａは、式
    （式中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
    Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
    Ａ１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；
    Ｒ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する；
    Ｒ１２は、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；
    Ｖａ１３は、酸素原子または硫黄原子を意味する；
    Ａ１１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；
    Ｒ１３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する；
    Ｒ１４は、式−Ｖａ１４−Ｖａ１５（式中、Ｖａ１４は、単結合またはカルボニル基を意味する；Ｖａ１５は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する；
    Ｘは、酸素原子または硫黄原子を意味する；
    Ｙは、式
    （式中、Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
    Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；
    Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
    Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
    Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。］
  2. 一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の治療剤。
    一般式（ＩＩ）
    ［式（ＩＩ）中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
    Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
    Ｙ１は、式
    （式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
    Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
    Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。］
  3. Ｒ１がＣ１−６アルキル基（ただし、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい）である、請求項２に記載の治療剤。
  4. Ｒ１がメチル基または式
    （式中、Ｒａ３はメチル基を意味する；Ｒａ１は水素原子または水酸基を意味する；Ｒａ２は、メトキシ基、エトキシ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基を意味する。）のいずれかで表される基である、請求項２に記載の治療剤。
  5. Ｒ１がメチル基または２−メトキシエチル基である、請求項２に記載の治療剤。
  6. Ｒ２がシアノ基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基である、請求項２に記載の治療剤。
  7. Ｒ２がシアノ基または式−ＣＯＮＨＶａ１６（式中、Ｖａ１６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。ただし、Ｖａ１６は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい。）で表される基である、請求項２に記載の治療剤。
  8. Ｒ２が式−ＣＯＮＨＶａ１７（式中、Ｖａ１７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。）で表される基である、請求項２に記載の治療剤。
  9. Ｒ２が式−ＣＯＮＨＶａ１８（式中、Ｖａ１８は、水素原子、メチル基またはメトキシ基を意味する。）で表される基である、請求項２に記載の治療剤。
  10. Ｙ１が式
    （式中、Ｒ７１は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。）で表される基である、請求項２に記載の治療剤。
  11. Ｒ３およびＲ４が水素原子である、請求項２に記載の治療剤。
  12. Ｒ５が水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはＣ６−１０アリール基（ただし、Ｒ５は、ハロゲン原子およびメタンスルホニル基からなる群から選ばれる少なくとも一つの置換基を有していてもよい）である、請求項２に記載の治療剤。
  13. Ｒ５がメチル基、エチル基またはシクロプロピル基である、請求項２に記載の治療剤。
  14. 一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、
    Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
    Ｎ−（２−クロロ−４−（（６−シアノ−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア、
    Ｎ−（４−（（６−シアノ−７−（（（２Ｒ）−３−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）オキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
    Ｎ−（４−（（６−シアノ−７−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロピル）オキシ）−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）ウレア、
    ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
    ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
    Ｎ６−シクロプロピル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
    Ｎ６−（２−メトキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
    Ｎ６−（２−フルオロエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
    Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
    Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
    Ｎ６−エチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
    ４−（３−フルオロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
    ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
    ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシ−６−キノリンカルボキサミド、
    ４−（３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
    ４−（３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
    Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
    ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−エトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
    ４−（４−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
    Ｎ−（２−フルオロ−４−（（６−カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア、
    Ｎ６−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
    ４−（３−クロロ−４−（１−プロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
    ４−（３−クロロ−４−（ｃｉｓ−２−フルオロ−シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
    Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
    Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
    ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−（２−（４−モルホリノ）エトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
    ４−（３−クロロ−４−（２−フルオロエチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
    Ｎ６−（（２Ｒ）テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
    ４−（３−フルオロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
    ４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
    Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
    Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
    Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
    Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）プロポキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
    Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
    Ｎ６−メチル−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−（（１−メチル−４−ピペリジル）メトキシ）−６−キノリンカルボキサミド、
    Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（２−メトキシエトキシ）−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ′−シクロプロピルウレア、
    Ｎ−（４−（６−シアノ−７−（３−（４−モルホリノ）プロポキシ）−４−キノリル）オキシフェニル）−Ｎ′−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレア、
    ４−（４−（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
    ４−（３−フルオロ−４−（（２−フルオロエチルアミノ）カルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
    Ｎ６−（２−エトキシエチル）−４−（３−クロロ−４−（（（メチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
    ４−（４−（３−エチルウレイド）−３−フルオロ−フェノキシ）−７−メトキシキノリン−６−カルボキシリック アシッド （２−シアノエチル）アミド
    および
    Ｎ−（４−（６−（２−シアノエチル）カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−シクロプロピルウレア
    からなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の治療剤。
  15. 一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、
    ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
    ４−（３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
    Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
    ４−（３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
    および
    Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の治療剤。
  16. 一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１に記載の治療剤。
  17. 一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩である、請求項１に記載の治療剤。
  18. 一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物がＤＤＲ２キナーゼ阻害活性を有するものである、請求項１に記載の治療剤。
  19. 下記一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を患者に有効量投与することを特徴とする、肝線維症の治療方法。
    一般式（Ｉ）
    ［式（Ｉ）中、Ａは、式
    （式中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；
    Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
    Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
    Ａ１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；
    Ｒ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する；
    Ｒ１２は、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；
    Ｖａ１３は、酸素原子または硫黄原子を意味する；
    Ａ１１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；
    Ｒ１３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する；
    Ｒ１４は、式−Ｖａ１４−Ｖａ１５（式中、Ｖａ１４は、単結合またはカルボニル基を意味する；Ｖａ１５は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する；
    Ｘは、酸素原子または硫黄原子を意味する；
    Ｙは、式
    （式中、Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
    Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；
    Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
    Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
    Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。］
  20. 肝線維症治療剤の製造のための下記一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
    一般式（Ｉ）
    ［式（Ｉ）中、Ａは、式
    （式中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；
    Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
    Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
    Ａ１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；
    Ｒ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する；
    Ｒ１２は、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；
    Ｖａ１３は、酸素原子または硫黄原子を意味する；
    Ａ１１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；
    Ｒ１３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する；
    Ｒ１４は、式−Ｖａ１４−Ｖａ１５（式中、Ｖａ１４は、単結合またはカルボニル基を意味する；Ｖａ１５は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する；
    Ｘは、酸素原子または硫黄原子を意味する；
    Ｙは、式
    （式中、Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
    Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；
    Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
    Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
    Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。］
  21. 肝線維症治療剤のための下記一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
    一般式（Ｉ）
    ［式（Ｉ）中、Ａは、式
    （式中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；
    Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
    Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
    Ａ１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；
    Ｒ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する；
    Ｒ１２は、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；
    Ｖａ１３は、酸素原子または硫黄原子を意味する；
    Ａ１１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；
    Ｒ１３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する；
    Ｒ１４は、式−Ｖａ１４−Ｖａ１５（式中、Ｖａ１４は、単結合またはカルボニル基を意味する；Ｖａ１５は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する；
    Ｘは、酸素原子または硫黄原子を意味する；
    Ｙは、式
    （式中、Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
    Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；
    Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
    Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
    Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。］
  22. 一般式（Ｉ）
    ［式（Ｉ）中、Ａは、式
    （式中、Ｒ１は、式−Ｖ１−Ｖ２−Ｖ３（式中、Ｖ１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を意味する；Ｖ２は、単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−ＣＯＮＲ６−で表される基、式−ＳＯ２ＮＲ６−で表される基、式−ＮＲ６ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲ６ＣＯ−で表される基または式−ＮＲ６−で表される基を意味する（式中、Ｒ６は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する。）；
    Ｖ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。）で表される基を意味する；
    Ｒ２は、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶａ１１Ｖａ１２（式中、Ｖａ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基または置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する；Ｖａ１２は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する；
    Ａ１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；
    Ｒ１１は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基または置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する；
    Ｒ１２は、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；
    Ｖａ１３は、酸素原子または硫黄原子を意味する；
    Ａ１１は、置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する；
    Ｒ１３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基を意味する；
    Ｒ１４は、式−Ｖａ１４−Ｖａ１５（式中、Ｖａ１４は、単結合またはカルボニル基を意味する；Ｖａ１５は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミル基、カルボキシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する；
    Ｘは、酸素原子または硫黄原子を意味する；
    Ｙは、式
    （式中、Ｒ３は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基または式−ＣＯＮＶｄ１Ｖｄ２（式中、Ｖｄ１およびＶｄ２は、それぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する；
    Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を意味する；
    Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して置換基を有していてもよい炭素原子または窒素原子を意味する。）で表される基を意味する；
    Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−７アシル基または置換基を有していてもよいＣ２−７アルコキシカルボニル基を意味する；
    Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基を有していてもよい５〜１０員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。］で表される化合物、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するＤＤＲ２阻害剤。
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US20150225369A1 (en) * 2012-08-29 2015-08-13 Merck Patent Gmbh Ddr2 inhibitors for the treatment of osteoarthritis
JP6669499B2 (ja) 2013-02-15 2020-03-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物
US9695184B2 (en) * 2013-02-15 2017-07-04 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
EP2958895B1 (en) 2013-02-20 2020-08-19 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
MX355330B (es) 2013-11-01 2018-04-16 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapeuticos y sus usos.
US11278546B2 (en) * 2016-07-22 2022-03-22 Aiviva Biopharma, Inc. Multikinase inhibitors and uses in ocular fibrosis
MX2019002629A (es) 2016-09-08 2019-10-07 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapéuticos y usos de los mismos.
US10253036B2 (en) 2016-09-08 2019-04-09 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU22545A1 (es) * 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
EP0154434B1 (en) * 1984-02-17 1993-01-27 Genentech, Inc. Human transforming growth factor and precursor or fragment thereof, cells, dna, vectors and methods for their production, compositions and products containing them, and related antibodies and diagnostic methods
ATE92499T1 (de) * 1984-12-04 1993-08-15 Lilly Co Eli Tumorbehandlung bei saeugetieren.
JPS62168137A (ja) * 1985-12-20 1987-07-24 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料およびその処理方法
AU4128089A (en) * 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
US5180818A (en) * 1990-03-21 1993-01-19 The University Of Colorado Foundation, Inc. Site specific cleavage of single-stranded dna
US5367057A (en) * 1991-04-02 1994-11-22 The Trustees Of Princeton University Tyrosine kinase receptor flk-2 and fragments thereof
US5750376A (en) * 1991-07-08 1998-05-12 Neurospheres Holdings Ltd. In vitro growth and proliferation of genetically modified multipotent neural stem cells and their progeny
AU678764B2 (en) * 1992-06-03 1997-06-12 Case Western Reserve University Bandage for continuous application of biologicals
US6811779B2 (en) * 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
US5656454A (en) * 1994-10-04 1997-08-12 President And Fellows Of Harvard College Endothelial cell-specific enhancer
JP3207058B2 (ja) * 1994-11-07 2001-09-10 財団法人国際超電導産業技術研究センター 超電導体薄膜及びその製造方法
IL115256A0 (en) * 1994-11-14 1995-12-31 Warner Lambert Co 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use
US5658374A (en) * 1995-02-28 1997-08-19 Buckman Laboratories International, Inc. Aqueous lecithin-based release aids and methods of using the same
US5624937A (en) * 1995-03-02 1997-04-29 Eli Lilly And Company Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US6346398B1 (en) * 1995-10-26 2002-02-12 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for the treatment of diseases or conditions related to levels of vascular endothelial growth factor receptor
AU7340096A (en) * 1995-11-07 1997-05-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
WO1999001738A2 (en) * 1997-06-30 1999-01-14 University Of Maryland, Baltimore Heparin binding-epidermal growth factor in the diagnosis of interstitial cystitis
CN1183114C (zh) * 1999-01-22 2005-01-05 麒麟麦酒株式会社 喹啉衍生物及喹唑啉衍生物
EP1154774B1 (en) * 1999-02-10 2005-06-22 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
YU13200A (sh) * 1999-03-31 2002-10-18 Pfizer Products Inc. Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
ATE269357T1 (de) * 1999-04-28 2004-07-15 Univ Texas Zusammensetzungen und verfahren zur krebsbehandlung durch die selektive hemmung von vegf
AU6762400A (en) * 1999-08-12 2001-03-13 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
US20080241835A1 (en) * 1999-11-01 2008-10-02 Genentech, Inc. Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same
US20020010203A1 (en) * 1999-12-22 2002-01-24 Ken Lipson Methods of modulating c-kit tyrosine protein kinase function with indolinone compounds
EP1243582A4 (en) * 1999-12-24 2003-06-04 Kirin Brewery CHINOLINE AND CHINAZOLINE DERIVATIVES AND MEDICATIONS CONTAINING THEM
ATE289311T1 (de) * 1999-12-24 2005-03-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Kondensierte purinderivate
NZ520640A (en) * 2000-02-15 2005-04-29 Upjohn Co Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
AU2001269766A1 (en) * 2000-06-09 2001-12-24 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of colon cancer
KR100589032B1 (ko) * 2000-10-20 2006-06-14 에자이 가부시키가이샤 질소 함유 방향환 유도체
TWI283575B (en) * 2000-10-31 2007-07-11 Eisai Co Ltd Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent
CA2427184A1 (en) * 2000-11-22 2002-05-30 Novartis Ag Combination comprising an agent decreasing vegf activity and an agent decreasing egf activity
TWI324154B (ja) * 2001-04-27 2010-05-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
GB0119467D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compound
US7063946B2 (en) * 2001-09-10 2006-06-20 Meso Scale Technologies, Llc. Methods, reagents, kits and apparatus for protein function analysis
AU2002340139A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-22 The University Of Cincinnati Inhibitors of the egf receptor for the treatment of thyroid cancer
EP1447405A4 (en) * 2001-10-17 2005-01-12 Kirin Brewery QUINOLINE OR QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE AUTOPHOSPHORYLATION OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTORS
UA77303C2 (en) * 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
RU2310651C2 (ru) * 2002-08-30 2007-11-20 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Азотсодержащие ароматические производные, фармацевтическая композиция, их содержащая, способ лечения и применение
EP2596792A1 (en) * 2002-10-16 2013-05-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
AR042042A1 (es) * 2002-11-15 2005-06-08 Sugen Inc Administracion combinada de una indolinona con un agente quimioterapeutico para trastornos de proliferacion celular
CA2517886A1 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 Celgene Corporation Diphenylethylene compounds and uses thereof
JPWO2004080462A1 (ja) 2003-03-10 2006-06-08 エーザイ株式会社 ｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤
JPWO2004081047A1 (ja) * 2003-03-14 2006-06-29 大正製薬株式会社 モノクローナル抗体及びこれを産生するハイブリドーマ
US20070117842A1 (en) * 2003-04-22 2007-05-24 Itaru Arimoto Polymorph of 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6- quinolinecarboxamide and a process for the preparation of the same
ATE395052T1 (de) * 2003-08-15 2008-05-15 Ab Science Verwendung von c-kit-inhibitoren für die behandlung von typ-2-diabetes
US7162092B2 (en) * 2003-12-11 2007-01-09 Infocus Corporation System and method for processing image data
SI1698623T1 (sl) * 2003-12-25 2015-07-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Kristal soli 4-(3-kloro -4-(ciklopropilaminokarbonil)amino-fenoksi)-7- metoksi-6-kinolinkarboksamida ali njihov solvat in postopek njune proizvodnje
TW200538097A (en) * 2004-02-27 2005-12-01 Eisai Co Ltd Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative
KR20050091462A (ko) * 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
EP1755608A1 (en) * 2004-06-03 2007-02-28 F.Hoffmann-La Roche Ag Treatment with gemcitabine and an egfr-inhibitor
EP1794137A4 (en) * 2004-09-27 2009-12-02 Kosan Biosciences Inc SPECIFIC KINASE INHIBITORS
JP2008523072A (ja) * 2004-12-07 2008-07-03 ルーカス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤
WO2006090930A1 (ja) * 2005-02-28 2006-08-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド化合物の新規併用
EP1859797A4 (en) * 2005-02-28 2011-04-13 Eisai R&D Man Co Ltd NEW SIMULTANEOUS USE OF A SULPHONAMIDE COMPOUND AND A MEDIUM AGAINST CANCER
EP1925676A4 (en) * 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR

Also Published As

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WO2008001956A1 (fr) 2008-01-03
US20090203693A1 (en) 2009-08-13
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