CN104755465A - 杂环化合物 - Google Patents

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池田善一
藤本润
大场雄介
石井直树
藤本卓也
小田恒夫
田家直博
山下敏郎
松永伸之
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Abstract

本发明提供了具有优良FLAP抑制作用并且用作动脉硬化等等的预防或治疗剂的化合物或其盐。本发明涉及下式所代表的化合物或其盐，其中每个符号如本发明说明书所定义。

Description

杂环化合物
技术领域
本发明涉及具有5-脂氧合酶活化蛋白(5-lipoxygenase activating protein，在本说明书中，有时简写为“FLAP”)抑制作用并且可用于治疗动脉硬化等等的杂环化合物、含有所述杂环化合物的药物组合物，等等。
(发明背景)
由花生四烯酸生物合成的白细胞三烯是一类脂质介质，它介导各种作用，例如，嗜中性白细胞趋化作用、血管通透性促进作用、血管收缩作用、支气管收缩作用，等等。作为白细胞三烯生物合成的抑制剂，目前主要有两种抑制剂。一种是5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂，另一种是5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)抑制剂。人们研究这些抑制剂，集中于哮喘的治疗方面。作为一个实例，弃白通，它是5-LO抑制剂，已经用于治疗哮喘，作为FLAP抑制剂的AM-803，目前正处于哮喘患者的临床试验阶段。另一方面，为了治疗或预防动脉硬化，基于Helgadottir等人(Nature Genetics.2004:vol 36；233-239)的报道，由抑制白细胞三烯生物合成的想法，进行了DG-031(它是FLAP抑制剂)和VIA-2291(它是5-LO抑制剂)的二期临床试验。然而，在随后的研究中，因为效果低、肝脏毒性等等，研究没有进展。对于循环***疾病(例如，动脉硬化等等)、呼吸***疾病(例如，哮喘等等)和***反应性疾病(例如，特应性皮炎等等)，在5-LO抑制剂和FLAP抑制剂当中，目前还没有在安全性和有效性方面都具有优越性的药物。因此，研究具有新结构的FLAP抑制剂，得到更优良的用于循环***疾病，例如，周围动脉疾病(PAD)，动脉硬化，包括心肌梗塞等等，呼吸***疾病，例如哮喘等等，以及***反应性疾病，例如，特异性皮炎等等的药物产品。
与本说明书所描述化合物的结构相似的化合物的例子包括下列化合物。
(1)下式所代表的化合物：
其中
环A是5元不饱和烃或5元杂芳基；
RA是卤素、氰基、硝基、任选取代的低级烷基，等等；
环B是芳基或杂芳基；
RB：卤素、OW4(W4是H、任选取代的低级烷基，等等)，等等；
E1是O、S或N-CN；
E2：O或NH；
Q：H、任选取代的低级烷基，等等；
X是-L-Z、-CO-Y(L是任选取代的低级亚烷基，Y是Z，等等)，等等；
Z是任选取代的和任选稠合的芳基、任选取代的和任选稠合的杂芳基，等等，它是非肽GnRH拮抗剂，并且可用于治疗性激素依赖性疾病(***肥大、子宫肌瘤等等)等等(专利文献1)。
(2)下式所代表的化合物：
其中
环A是5元不饱和烃或5元杂芳基；
RA是卤素、氰基、硝基、任选取代的低级烷基，等等；
环B是芳基或杂芳基；
RB是卤素、OW4、-COW4(W4是任选取代的低级烷基，等等)，等等；
E1是O、S或N-CN；
E2是O或NH；
U是单键或任选取代的低级亚烷基；
X是Y、-O-L-Y(L是任选取代的低级亚烷基，Y是Z，等等)，等等；
Z是任选取代的和任选稠合的芳基、任选取代的和任选稠合的杂芳基，等等，它是非肽GnRH拮抗剂，并且可用于治疗性激素依赖性疾病(***肥大、子宫肌瘤等等)等等(专利文献2)。
(3)下式所代表的化合物：
其中
环A是5元不饱和烃或5元杂芳基；
RA是卤素、氰基、硝基或任选取代的低级烷基；
环B是芳基或杂芳基；
RB是卤素、OW4或-COW4(W4是任选取代的低级烷基，等等)；
E1是O、S或N-CN；
E2是O或NH；
U是单键或任选取代的低级亚烷基；
X是Y、-O-L-Y(L是任选取代的低级亚烷基，Y是Z，等等)，等等；
Z是任选取代的和任选稠合的芳基、任选取代的和任选稠合的杂芳基，等等，它是非肽GnRH拮抗剂，并且可用于治疗性激素依赖性疾病(***肥大、子宫肌瘤等等)等等(专利文献3)。
(4)下式所代表的化合物：
其中
R1a是任选取代的烃基团；
环Aa是任选取代的芳香6元环；
环Ba是任选取代的碳环或任选取代的杂环；
Wa是O或S；
Xa1和Xa2各自独立地是H等等，或Xa1和Xa2组合表示O，等等；
Ya是键或任选取代的C1-6亚烷基，它是GnRH拮抗剂，并且可用于治疗性激素依赖性疾病(***肥大、子宫肌瘤等等)等等(专利文献4)。
(5)下式所代表的化合物：
登记在化学文摘中(登记编号：195253-31-7)。
[文献列表]
[专利文献]
专利文献1：WO 2008/133127
专利文献2：WO 2008/133128
专利文献3：WO 2007/046392
专利文献4：WO 2005/019188
本发明概述
本发明解决的问题
本发明的目的是：提供具有优良的FLAP抑制作用并且用作动脉硬化等等的预防或治疗剂的化合物。
解决问题的方法
为了尝试解决上述问题，本发明人进行了深入的研究，并且发现，下式(I)所代表的化合物具有优良的FLAP抑制作用，从而完成本发明。
相应地，本发明提供了下列内容。
[1]式(I)所代表的化合物：
其中
X是C(＝O)或CH2；
环A是任选取代的5元含氮杂环、任选取代的6元杂环或任选取代的苯；环B是6元芳香杂环或苯；
环C是任选进一步取代的5或6元杂环或进一步具有取代基的苯；
R1是氢原子或任选取代的C1-6烷基；
R2是氢原子或任选取代的C1-6烷基，或不存在；
R3是氢原子或取代基，或不存在：
R4是氢原子或任选取代的C1-6烷基，或不存在；
R5是氢原子、卤素原子或C1-6烷基，或不存在；
R6是氢原子或C1-6烷基，
或R5和R6任选与它们键合的碳原子一起形成二氢吡喃结构，
或其盐(在下文中，还称为化合物(I))。
[2]上述[1]的化合物，其中，式(I)是下列式(IA)：
其中
X是C(＝O)或CH2；
环A是任选取代的5元含氮杂环、任选取代的6元杂环或任选取代的苯；
环C是任选进一步取代的5或6元杂环，或进一步具有取代基的苯；
R1是氢原子或任选取代的C1-6烷基；
R2a是氢原子或任选取代的C1-6烷基；
R3a是氢原子或取代基；
R4a是氢原子或任选取代的C1-6烷基，
或其盐(在下文中，还称为化合物(IA))。
[3]5-氯-3-((2S)-6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-甲基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮，或其盐。
[4](+)-5-氯-8-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮，或其盐。
[5]3-((2R)-2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，或其盐。
[6]含有上述[1]的化合物或其盐的药物。
[7]上述[6]的药物，其是5-脂氧合酶活化蛋白的抑制剂。
[8]上述[6]的药物，其是动脉硬化的预防或治疗剂。
[9]上述[1]的化合物或其盐，用于预防或治疗动脉硬化。
[10]抑制哺乳动物的5-脂氧合酶活化蛋白的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]的化合物或其盐。
[11]预防或治疗哺乳动物的动脉硬化的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]的化合物或其盐。
[12]上述[1]的化合物或其盐在制备动脉硬化的预防或治疗剂中的用途。
本发明的效果
化合物(I)具有优良的FLAP抑制作用，并且用作动脉硬化等等的预防或治疗剂。
(本发明的详细说明)
在本说明书中，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在本说明书中，“C1-6烷基(基团)”是指，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基，等等。
在本说明书中，“C1-10烷基(基团)”是指，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基，等等。这些当中，优选C1-6烷基。
在本说明书中，“C2-6烯基(基团)”是指，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基等等。
在本说明书中，“C2-10烯基(基团)”是指，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基，等等。这些当中，优选C2-6烯基。
在本说明书中，“C2-6炔基(基团)”是指，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1,1-二甲基丙-2-炔-1-基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等等。
在本说明书中，“C2-10炔基(基团)”是指，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1,1-二甲基丙-2-炔-1-基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基，等等。这些当中，优选C2-6炔基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基(基团)”是指，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基，等等。
在本说明书中，“C2-6烯氧基(基团)”是指，例如，乙烯氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、3-甲基-2-丁烯氧基、1-戊烯氧基、2-戊烯氧基、3-戊烯氧基、4-戊烯氧基、4-甲基-3-戊烯氧基、1-己烯基、3-己烯氧基、5-己烯氧基，等等。
在本说明书中，“C2-6炔基氧基(基团)”是指，例如、乙炔基氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、1-丁炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、1-戊炔氧基、2-戊炔氧基、3-戊炔氧基、4-戊炔氧基、1,1-二甲基丙-2-炔-1-基氧基、1-己炔氧基、2-己炔氧基、3-己炔氧基、4-己炔氧基、5-己炔氧基，等等。
在本说明书中，“C1-6亚烷基二氧基(基团)”是指，例如，亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等等。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基(基团)”是指，例如、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基等等。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基(基团)”是指，例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基等等。
在本说明书中，“单C1-6烷基氨基(基团)”是指，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基，等等。
在本说明书中，“二C1-6烷基氨基(基团)”是指，例如，二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁氨基、二叔丁氨基，等等。
在本说明书中，“C3-8环烷基(基团)”是指，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等等。
在本说明书中，“C3-10环烷基(基团)”是指，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等等。这些当中，优选C3-8环烷基。
在本说明书中，“C3-8环烯基(基团)”是指，例如，环丙烯基(例如，2-环丙-1-基)、环丁烯基(例如，2-环丁烯-1-基)、环戊烯基(例如，2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基)、环己烯基(例如，2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基)，等等。
在本说明书中，“C3-10环烯基(基团)”是指，例如，2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基，等等。这些当中，优选C3-8环烯基。
在本说明书中，“C4-10环二烯基(基团)”是指，例如，2,4-环戊二烯-1-基、2,4-环己二烯-1-基、2,5-环己二烯-1-基，等等。
上述C3-10环烷基、C3-10环烯基和C4-10环二烯基各自任选与苯环稠合，形成稠环基团。这种稠环基团的例子包括：茚满基、二氢萘基、四氢萘基、芴基，等等。
上述C3-10环烷基、C3-10环烯基和C4-10环二烯基可以是C7-10桥烃基团。C7-10桥烃基团的实例包括：二环[2.2.1]庚基(降冰片基)、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[3.2.2]壬基、二环[3.3.1]壬基、二环[4.2.1]壬基、二环[4.3.1]癸基、金刚烷基，等等。
此外，上述C3-10环烷基、C3-10环烯基和C4-10环二烯基各自任选与C3-10环烷、C3-10环烯和C4-10环二烯一起形成螺环基团。C3-10环烷、C3-10环烯和C4-10环二烯的实例包括：相当于上述C3-10环烷基、C3-10环烯基和C4-10环二烯基的环。这种螺环基团的实例包括：螺[4.5]癸-8-基，等等。
在本说明书中，“C3-8环烷基氧基(基团)”是指，例如，环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基，等等。
在本说明书中，“C3-6环烷基氧基(基团)”是指，例如，环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基，等等。
在本说明书中，“C3-8环烯基氧基(基团)”是指，例如，环丙烯基氧基(例如，2-环丙-1-基氧基)、环丁烯基氧基(例如，2-环丁烯-1-基氧基)、环戊烯基氧基(例如，2-环戊烯-1-基氧基、3-环戊烯-1-基氧基)、环己烯基氧基(例如，2-环己烯-1-基氧基、3-环己烯-1-基氧基)，等等。
在本说明书中，“C6-14芳基(基团)”是指，例如，苯基、1-萘基、2-萘基，等等。
在本说明书中，“C6-14芳氧基(基团)”是指，例如，苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基，等等。
在本说明书中，“C7-14芳烷基(基团)”是指，例如，苄基、苯乙基，等等。
在本说明书中，“C7-14芳烷氧基(基团)”是指，例如，苄氧基、苯乙基氧基，等等。
在本说明书中，“C8-13芳基烯基(基团)”是指，例如，苯乙烯基，等等。
在本说明书中，“杂环基团”是指芳香杂环基团和非芳香杂环基团。
在本说明书中，“芳香杂环基团”是指单环芳香杂环基团和稠合芳香杂环基团。
在本说明书中，“单环芳香杂环基团”的例子包括5至7元(优选5或6元)单环芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，其还含有1至4个选自氧原子、硫原子(任选氧化)和氮原子(任选氧化)的杂原子。其实例包括：呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)、吡嗪基(例如，2-吡嗪基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、唑基(例如，2-唑基、4-唑基、5-唑基)、异唑基(例如，3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基)、二唑基(例如，1,2,4-二唑-5-基、1,3,4-二唑-2-基)、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑-2-基)、***基(例如，1,2,4-***-1-基、1,2,4-***-3-基、1,2,3-***-1-基、1,2,3-***-2-基、1,2,3-***-4-基)、四唑基(例如，四唑-1-基、四唑-5-基)、三嗪基(例如，1,2,4-三嗪-1-基、1,2,4-三嗪-3-基)，等等。
在本说明书中，“稠合的芳香杂环基团”的例子包括：8至12元稠合的芳香杂环基团，具体地说，衍生自下述稠环的基团，其中，相当于上述5至7元单环芳香杂环基团的环与C6-14芳香烃稠合；以及衍生自下述稠环的基团，其为上述5至7元单环芳香杂环基团所对应的环稠合而成的环。其实例包括：喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基)、异喹啉基(例如，3-异喹啉基)、喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基、4-喹唑啉基)、喹喔啉基(例如，2-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、苯并呋喃基(例如，2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基)、苯并唑基(例如，2-苯并唑基)、苯并异唑基(例如，7-苯并异唑基)、苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并***基(例如，1H-1,2,3-苯并***-5-基)、吲哚基(例如，吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基)、吡咯并吡嗪基(例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)、咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)、噻吩并吡啶基(例如，噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)、咪唑并吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)、吡唑并噻吩基(例如，2H-吡唑并[3,4-b]噻吩-2-基)、吡唑并三嗪基(例如，吡唑并[5,1-c[1,2,4]三嗪-3-基)，等等。
在本说明书中，“非芳香杂环基团”是指单环非芳香杂环基团和稠合的非芳香杂环基团。
在本说明书中，“单环非芳香杂环基团”的例子包括3至8元(优选5或6元)单环非芳香杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子以外，其还含有1至4个选自氧原子、硫原子(任选氧化)和氮原子(任选氧化)的杂原子。其实例包括：氮杂环丁烷基(例如，1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基)、吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基)、哌啶基(例如，哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、吗啉基(例如，吗啉代)、硫吗啉基(例如，硫吗啉代)、哌嗪基(例如，1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基)、唑烷基(例如，唑烷-2-基)、噻唑烷基(例如，噻唑烷-2-基)、异噻唑烷基(例如，异噻唑烷-2-基)、二氢硫代吡喃基(例如，二氢硫吡喃-3-基、二氢硫吡喃-4-基)、咪唑烷基(例如，咪唑烷-2-基、咪唑烷-3-基)、唑啉基(例如，唑啉-2-基)、噻唑啉基(例如，噻唑啉-2-基)、咪唑啉基(例如，咪唑啉-2-基、咪唑啉-3-基)、二氧杂环戊烯基(例如，1,3-二氧杂环戊烯-4-基)、二氧戊环基(例如，1,3-二氧戊环-4-基)、二氢二唑基(例如，4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)、吡喃基(例如，2-吡喃基、4-吡喃基)、四氢吡喃基(例如，2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基)、硫吡喃基(例如，4-硫吡喃基)、四氢硫吡喃基(例如，2-四氢硫吡喃基、3-四氢硫吡喃基、4-四氢硫吡喃基)、1-氧代四氢硫吡喃基(例如，1-氧代四氢硫吡喃-4-基)、1,1-二氧代四氢硫吡喃基(例如，1,1-二氧代四氢硫吡喃-4-基)、四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基)、氧杂环丁烷基(例如，氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基)、吡唑烷基(例如，吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基)、吡唑啉基(例如，吡唑啉-1-基)、四氢嘧啶基(例如，四氢嘧啶-1-基)、二氢***基(例如，2,3-二氢-1H-1,2,3-***-1-基)、四氢***基(例如，2,3,4,5-四氢-1H-1,2,3-***-1-基)、氮杂环庚烷基(例如，1-氮杂环庚烷基、2-氮杂环庚烷基、3-氮杂环庚烷基、4-氮杂环庚烷基)、二氢吡啶基(例如，二氢吡啶-1-基、二氢吡啶-2-基、二氢吡啶-3-基、二氢吡啶-4-基)、四氢吡啶基(例如，1,2,3,4-四氢吡啶-1-基、1,2,3,4-四氢吡啶-2-基、1,2,3,4-四氢吡啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡啶-4-基)，等等。
在本说明书中，“稠合的非芳香杂环基团”的例子包括：8至12元稠合的非芳香杂环基团，具体地说，衍生自下述稠环的基团，其中，相当于上述3至8元单环非芳香杂环基团的环与C6-14芳香烃稠合；衍生自下述稠环的基团，其为相当于上述3至8元单环非芳香杂环基团的环稠合而成的环；衍生自下述稠环的基团，其中相当于上述3至8元单环非芳香杂环基团的环与相当于上述5至7元单环芳香杂环基团的环稠合；以及上述基团是部分饱和的基团。其实例包括：二氢吲哚基(例如，2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)、二氢异吲哚基(例如，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)、二氢苯并呋喃基(例如，2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)、四氢苯并呋喃基(例如，4,5,6,7-四氢-1-苯并呋喃-3-基)、二氢苯并二氧六环基(例如，2,3-二氢-1,4-苯并二英-2-基)、二氢苯并二氧杂卓基(例如，3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂卓-2-基)、色烯基(例如，4H-色烯-2-基、2H-色烯-3-基)、二氢色烯基(例如，3,4-二氢-2H-色烯-2-基)、二氢喹啉基(例如，1,2-二氢喹啉-4-基)、四氢喹啉基(例如，1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)、二氢异喹啉基(例如，1,2-二氢异喹啉-4-基)、四氢异喹啉基(例如，1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)、二氢酞嗪基(例如，1,4-二氢酞嗪-4-基)，等等。
此外，上述杂环基团各自任选与5至7元单环芳香杂环、3至8元单环非芳香杂环、C3-10环烷、C3-10环烯或C4-10环二烯一起形成螺环基团。5至7元单环芳香杂环和3至8元单环非芳香杂环的例子包括：5至7元单环芳香杂环基团和3至8元单环非芳香杂环基团所对应的环。C3-10环烷、C3-10环烯和C4-10环二烯的实例包括：相当于上述C3-10环烷基、C3-10环烯基和C4-10环二烯基的环。这种螺环基团的例子包括：2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基，等等。
在本说明书中，“C6-14芳香烃”的例子包括苯和萘。
在本说明书中，“芳香杂环”的例子包括上述芳香杂环基团所对应的环。
在本说明书中，“非芳香杂环”的例子包括上述非芳香杂环基团所对应的环。
在本说明书中，“5或6元杂环”的例子包括：5或6元芳香杂环，例如，呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、唑、异唑、二唑、噻二唑、***、四唑、三嗪等等；以及5或6元非芳香杂环，例如，吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、唑烷、噻唑烷、咪唑烷、吡唑烷、唑啉、噻唑啉、咪唑啉、二氢吡唑、二氧杂环戊烯、二氧戊环、二氢二唑、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、噻喃、二氢硫吡喃、四氢硫吡喃、1-氧代四氢硫吡喃、1,1-二氧代四氢硫吡喃、四氢呋喃、氧杂环丁烷、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢嘧啶、四氢嘧啶、二氢***、四氢***，等等。
在本说明书中，“6元杂环”的例子包括：6元芳香杂环，例如，吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪等等；6元非芳香杂环，例如，哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、二氧戊环、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、噻喃、二氢硫吡喃、四氢硫吡喃、1-氧代四氢硫吡喃、1,1-二氧代四氢硫吡喃、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢嘧啶、四氢嘧啶，等等。
在本说明书中，“6元芳香杂环”的例子包括：吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪，等等。
在本说明书中，“5元含氮杂环”的例子包括：5元含氮杂环，除了碳原子以外，它还含有至少一个氮原子作为环构成原子，并且任选进一步含有1或2个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。其实例包括：5元含氮芳香杂环，例如，吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、唑、异唑、二唑、噻二唑、***、四唑等等；5元含氮非芳香杂环，例如，吡咯烷、唑烷、噻唑烷、咪唑烷、吡唑烷、唑啉、噻唑啉、咪唑啉、二氢吡唑、二氢二唑、二氢***、四氢***，等等；等等。
下面解释式(I)的每个符号。
在式(I)中，R1是氢原子或任选取代的C1-6烷基。
R1的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自下列取代基组A的那些取代基。当存在多个取代基的时候，各个取代基可以相同或不同。
取代基组A：
(1)卤素原子；
(2)氰基；
(3)硝基；
(4)羟基；
(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷基：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，和
(d)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基；
(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(d)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基；
(e)羧基，和
(f)C1-6烷氧基-羰基；
(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)任选具有1至3个卤素原子的C3-10环烷基，
(d)任选具有1至3个卤素原子的C3-8环烯基，
(e)任选具有1至3个卤素原子的C6-14芳基，和
(f)5或6元单环芳香杂环基团；
(8)任选具有1至3个卤素原子的C2-6烯氧基(例如，乙烯氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基)；
(9)任选具有1至3个卤素原子的C2-6炔基氧基(例如，乙炔氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基、己炔氧基)；
(10)任选具有1至3个卤素原子的C3-8环烷基氧基(例如，环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基)；
(11)任选具有1至3个卤素原子的C3-8环烯基氧基(例如，环丙烯基氧基、环丁烯基氧基、环戊烯基氧基、环己烯基氧基)；
(12)任选具有1至3个卤素原子的C6-14芳氧基；
(13)任选具有1至3个卤素原子的C7-14芳烷氧基；
(14)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)羟基，
(ii)羧基，
(iii)卤素原子(例如，氟原子)，
(iv)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(v)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基)，
(b)C3-8环烷基，
(c)C6-14芳基，
(d)C1-6烷氧基，
(e)芳香杂环基团，
(f)非芳香杂环基团，和
(g)C1-6烷基磺酰基；
(15)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨磺酰基：
(a)C1-6烷基，
(b)C3-8环烷基，
(c)C6-14芳基，
(d)C1-6烷氧基，
(e)5或6元单环芳香杂环基团，
(f)8至12元稠合的芳香杂环基团，
(g)3至8元单环非芳香杂环基团，和
(h)8至12元稠合的非芳香杂环基团；
(16)甲酰基；
(17)C1-6烷基-羰基；
(18)C2-6烯基-羰基(例如，丙烯酰基、丁烯酰基、戊烯酰基、己烯酰基、庚烯酰基)；
(19)C2-6炔基-羰基(例如，丙炔酰基、丙炔基羰基、丁炔基羰基、戊炔基羰基、己炔基羰基)；
(20)C3-8环烷基-羰基(例如，环丙羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基)；
(21)C3-8环烯基-羰基(例如，环丙烯基羰基、环丁烯基羰基、环戊烯基羰基、环己烯基羰基)；
(22)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、1-萘基羰基、2-萘基羰基)；
(23)C3-8环烷基-C1-6烷基-羰基(例如，环丙基乙酰基、3-环丙基丙酰基、环丁基乙酰基、环戊基乙酰基、环己基乙酰基、环己基丙酰基)；
(24)C3-8环烯基-C1-6烷基-羰基(例如，环戊烯基乙酰基、环己烯基乙酰基、3-环己烯基丙酰基、3-环己烯基丙酰基)；
(25)C7-14芳烷基-羰基(例如，苯乙酰基、3-苯基丙酰基)；
(26)5或6元单环芳香杂环基羰基(例如，呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡咯基甲酰、唑基羰基、异唑基羰基、噻唑基羰基、异噻唑基羰基、咪唑基羰基、吡啶基羰基、吡唑基羰基)；
(27)8至12元稠合的芳香杂环基羰基(例如，苯并呋喃基羰基、异苯并呋喃基羰基、苯并噻吩基羰基、异苯并噻吩基羰基、吲哚基羰基、异氮茚基羰基、吲唑基羰基、苯并咪唑基羰基、苯并唑基羰基)；
(28)3至8元单环非芳香杂环基羰基(例如，氧杂环丙基羰基、氮杂环丁烷基羰基、氧杂环丁烷基羰基、硫杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、四氢呋喃基羰基、硫杂环戊基羰基、哌啶基羰基)；
(29)8至12元稠合的非芳香杂环基羰基(例如，二氢苯并呋喃基)；
(30)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基，
(b)任选具有1至3个卤素原子的C1-6烷基-羰基，
(c)C3-8环烷基-羰基，
(d)任选具有1至3个卤素原子的C6-14芳基-羰基，
(e)5或6元单环芳香杂环基羰基，
(f)8至12元稠合的芳香杂环基羰基，
(g)3至8元单环非芳香杂环基羰基，
(h)8至12元稠合的非芳香杂环基羰基；
(i)C3-10环烷基-羰基，和
(j)C3-10环烷基磺酰基；
(31)巯基；
(32)C1-6烷基硫基(例如，甲基硫基、乙基硫基)；
(33)C2-6烯基硫基(例如，乙烯基硫基、丙烯基硫基)；
(34)C2-6炔基硫基(例如，乙炔基硫基、丙炔基硫基)；
(35)C3-8环烷基硫基(例如，环丙基硫基、环丁基硫基)；
(36)C3-8环烯基硫基(例如，环丙烯基硫基、环丁烯基硫基)；
(37)C6-14芳基硫基(例如，苯基硫基)；
(38)C3-8环烷基-C1-6烷基硫基(例如，环丙基甲硫基)；
(39)C3-8环烯基-C1-6烷基硫基(例如，环戊烯基甲硫基)；
(40)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)；
(41)C2-6烯基亚磺酰基(例如，乙烯基亚磺酰基、丙烯基亚磺酰基)；
(42)C2-6炔基亚磺酰基(例如，乙炔基亚磺酰基、丙炔基亚磺酰基)；
(43)C3-8环烷基亚磺酰基(例如，环丙基亚磺酰基、环丁基亚磺酰基)；
(44)C3-8环烯基亚磺酰基(例如，环丙烯基亚磺酰基、环丁烯基亚磺酰基)；
(45)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯亚磺酰基)；
(46)C3-8环烷基-C1-6烷基亚磺酰基(例如，环丙基甲基亚磺酰基)；
(47)C3-8环烯基-C1-6烷基亚磺酰基(例如，环戊烯基甲基亚磺酰基)；
(48)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基)；
(49)C2-6烯基磺酰基(例如，乙烯基磺酰基、丙烯基磺酰基)；
(50)C2-6炔基磺酰基(例如，乙炔基磺酰基、丙炔基磺酰基)；
(51)C3-8环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基、环丁基磺酰基)；
(52)C3-8环烯基磺酰基(例如，环丙烯基磺酰基、环丁烯基磺酰基)；
(53)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)；
(54)C3-8环烷基-C1-6烷基磺酰基(例如，环丙基甲磺酰基)；
(55)C3-8环烯基-C1-6烷基磺酰基(例如，环戊烯基甲磺酰基)；
(56)C6-14芳基-C1-6烷基磺酰基(例如，苄基磺酰)；
(57)5或6元单环芳香杂环磺酰基(例如，呋喃基磺酰基、噻吩基磺酰基、吡啶基磺酰基)；
(58)8至12元稠合的芳香杂环磺酰基(例如，苯并呋喃基磺酰基、异苯并呋喃基磺酰基)；
(59)3至8元单环非芳香杂环磺酰基(例如，氧杂环丙基磺酰基、氮杂环丁烷基磺酰基)；
(60)8至12元稠合的非芳香杂环磺酰基(例如，二氢苯并呋喃基磺酰基)；
(61)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(例如，呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、吗啉基、***基、氧基二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚基、异氮茚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基)：
(a)卤素原子，
(b)任选被1至3个卤素原子或羟基取代的C1-6烷基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，和
(d)氨基甲酰基；
(62)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基团(例如，氧杂环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊基、哌啶基、哌嗪基、二氢二唑基、噻唑啉基、吗啉基、二氢噻二唑基、二氢唑基、四氢唑基、氧杂环丁烷基、1,1-二氧代四氢异噻唑基、四氢咪唑基、二氢苯并呋喃基)：
(a)卤素原子，
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
(d)氧代，
(e)羟基，
(f)硫代基团，和
(g)芳香杂环基-羰基；
(63)任选被1至3个C1-6烷基取代的5或6元单环芳香杂环基氧基(例如，呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、唑基氧基、异唑基氧基、噻唑基氧基、异噻唑基氧基、咪唑基氧基、吡啶基氧基、吡唑基氧基)；
(64)任选被1至3个C1-6烷基取代的8至12元稠合的芳香杂环基氧基(例如，苯并呋喃基氧基、异苯并呋喃基氧基、苯并噻吩基氧基、异苯并噻吩基氧基、吲哚基氧基、异氮茚基氧基、吲唑基氧基、苯并咪唑基氧基、苯并唑基氧基)；
(65)3至8元单环非芳香杂环基氧基(例如，氧杂环丙基氧基、氮杂环丁烷基氧基、氧杂环丁烷基氧基、硫杂环丁烷基氧基、吡咯烷基氧基、四氢呋喃基氧基、硫杂环戊基氧基、哌啶基氧基)；
(66)8至12元稠合的非芳香杂环基氧基(例如，二氢苯并呋喃基氧基)；
(67)羧基；
(68)C1-6烷氧基-羰基；
(69)C2-6烯氧基-羰基(例如，乙烯基氧羰基、丙烯基氧羰基、丁烯基氧羰基、戊烯基氧羰基、己烯基氧羰基)；
(70)C2-6炔基氧基-羰基(例如，乙炔基氧羰基、丙炔基氧羰基、丁炔基氧羰基、戊炔基氧羰基、己炔基氧羰基)；
(71)C3-8环烷基氧基-羰基(例如，环丙基氧羰基、环丁基氧羰基、环戊基氧羰基、环己基氧羰基)；
(72)C3-8环烯基氧基-羰基(例如，环丙烯基氧羰基、环丁烯基氧羰基、环戊烯基氧羰基、环己烯基氧羰基)；
(73)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、1-萘基氧羰基、2-萘基氧羰基)；
(74)C3-8环烷基-C1-6烷氧基-羰基(例如，环丙基甲基氧羰基、环丙基乙基氧羰基、环丁基甲基氧羰基、环戊基甲基氧羰基、环己基甲基氧羰基、环己基乙基氧羰基)；
(75)C3-8环烯基-C1-6烷氧基-羰基(例如、环戊烯基甲氧羰基、环己烯基甲氧羰基、环己烯基乙氧羰基、环己烯基丙氧羰基)；
(76)C7-14芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)；
(77)单C1-6烷硫基-氨基甲酰基(例如，甲硫基氨基甲酰基、乙硫基氨基甲酰基、丙硫基氨基甲酰基)；
(78)二-C1-6烷硫基-氨基甲酰基(例如，二甲硫基氨基甲酰基、二乙硫基氨基甲酰基、二丙硫基氨基甲酰基)；
(79)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、2-甲基丙酰基氧基)；
(80)任选被羟基取代的亚氨基；
(81)C1-6亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基、亚乙基二氧基)；
(82)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基-羰基(例如，吗啉基羰基、哌啶基羰基、氮杂环丁烷基羰基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)：
(a)羟基，
(b)卤素原子，和
(c)C1-6烷氧基；和
(83)任选被1至3个C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯磺酰基氧基)。
优选，R1是
(1)氢原子，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(a)羧基，
(b)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(ii)羧基，和
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(e)氨基甲酰基。
更优选，R1是
(1)氢原子，或
(2)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)。
尤其优选，R1是氢原子。
在式(I)中，R2是氢原子或任选取代的C1-6烷基，或不存在。
R2的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自下列取代基组A的那些取代基。当存在多个取代基的时候，各个取代基可以相同或不同。
优选，R2是氢原子或任选取代的C1-6烷基。
更优选，R2是氢原子或C1-6烷基。
尤其优选，R2是氢原子。
在式(I)中，R3是氢原子或取代基，或不存在。
R3的“取代基”的例子包括：“卤素原子”、“硝基”、“氰基”、“任选取代的烃基团”、“任选取代的杂环基团”、“任选取代的羟基”、“任选取代的氨基”、“任选取代的巯基”、“酰基”，等等。
上述“任选取代的烃基团”的“烃基团”的实例包括：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C4-10环二烯基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、C8-13芳基烯基，等等。
上述“烃基团”举例说明的C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。这种取代基的例子包括选自上述取代基组A中的那些取代基。当存在多个取代基的时候，各个取代基可以相同或不同。
此外，上述“烃基团”列举的C3-10环烷基、C3-10环烯基、C4-10环二烯基、C6-14芳基、C7-14芳烷基和C8-13芳基烯基，在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。这种取代基的例子包括选自下列取代基组B中的那些取代基。当存在多个取代基的时候，各个取代基可以相同或不同。
取代基组B：
(1)上述取代基组A；
(2)任选被1至3个选
自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)羟基，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-8环烷基：
(i)卤素原子，
(ii)氰基，和
(iii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基；
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(i)卤素原子，
(ii)氰基，和
(iii)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(f)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
(g)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基，
(h)5或6元单环芳香杂环基团，
(i)8至12元稠合的芳香杂环基团，
(j)3至8元单环非芳香杂环基团，
(k)8至12元稠合的非芳香杂环基团，
(l)羧基，和
(m)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基；
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C2-6烯基：
(a)卤素原子，
(b)羟基，
(c)C1-6烷氧基，
(d)任选被C1-6烷基单或二取代的氨基，
(e)羧基，和
(f)C1-6烷氧基-羰基；
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C7-14芳烷基：
(a)卤素原子，
(b)羟基，
(c)C1-6烷氧基，和
(d)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基；和
(5)氧代。
上述“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B中的那些取代基。当存在多个取代基的时候，各个取代基可以相同或不同。
上述“任选取代的羟基”的实例包括：任选被选自下列的取代基取代的羟基：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、C8-13芳基烯基、C1-6烷基-羰基、杂环基团，等等，每个基团任选被取代。
本文中，C1-10烷基、C2-10烯基和C1-6烷基-羰基在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自下列取代基组A的那些取代基。当存在多个取代基的时候，各个取代基可以相同或不同。
此外，C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、C8-13芳基烯基和杂环基团在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自下列取代基组B中的那些取代基。当存在多个取代基的时候，各个取代基可以相同或不同。
上述“任选取代的巯基”的实例包括：任选被选自下列的取代基取代的巯基：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、C8-13芳基烯基、C1-6烷基-羰基、杂环基团，等等，每个基团任选被取代。
取代基的实例包括：上述“任选取代的羟基”的每个取代基所列举的那些取代基。
上述“任选取代的氨基”的实例包括：任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、C8-13芳基烯基和杂环基团；酰基，等等，每个基团任选被取代。
C1-10烷基和C2-10烯基在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组A中的那些取代基。当存在多个取代基的时候，各个取代基可以相同或不同。
此外，C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-14芳烷基、C8-13芳基烯基和杂环基团在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B中的那些取代基。当存在多个取代基的时候，各个取代基可以相同或不同。
“任选取代的氨基”的取代基所列举的“酰基”的实例包括：与下面以R3的“取代基”形式列举的“酰基”相似的那些基团。
R3的取代基所列举的“酰基”的实例包括下式所代表的基团：-CORA、-CO-ORA、-SO3RA、-S(O)2RA、-SORA、-CO-NRA’RB’、-CS-NRA’RB’或-S(O)2NRA’RB’，其中RA是氢原子、任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团，RA'和RB'相同或不同，并且各自是氢原子、任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团，或RA'和RB'与相邻的氮原子一起任选组合形成任选取代的含氮杂环，等等。
RA、RA'或RB'的“任选取代的烃基团”和“任选取代的杂环基团”的实例包括：与以R3的“取代基”形式列举的“任选取代的烃基团”和“任选取代的杂环基团”相似的那些基团。
由RA'和RB'以及相邻的氮原子形成的“任选取代的含氮杂环”的“含氮杂环”的实例包括：5至7元含氮杂环，作为环构成原子，其除了含有碳原子以外，还含有至少一个氮原子，并且任选进一步含有一或两个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。优选，含氮杂环的实例包括：吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉等等。
含氮杂环在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B中的那些取代基。当存在多个取代基的时候，各个取代基可以相同或不同。
“酰基”的优选例子包括：
(1)甲酰基；
(2)羧基；
(3)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)；
(4)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基)；
(5)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基、环戊基羰基、环己基羰基)；
(6)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、1-萘酰基、2-萘酰基)；
(7)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-羰基、芳香杂环基团和羧基，
(b)任选被C1-6烷氧基-羰基单或二取代的氨基，和
(c)C3-10环烷基；
(8)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基、异丙基磺酰基)；
(9)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)；
(10)氨磺酰基；
(11)硫代氨甲酰基；
(12)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基羰基(例如，呋喃基羰基、噻吩基羰基)：任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基；
(13)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代的非芳香杂环基羰基(例如，四氢呋喃基羰基、吡咯烷基羰基)，其中，C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；
等等。
优选，R3是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的烃基团(优选，C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基)、酰基(优选，羧基、C1-6烷氧基-羰基、任选取代的氨基甲酰基)等等，或不存在。
具体地说，优选，R3是
(1)氢原子，
(2)氰基，
(3)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、3-甲基丁基、新戊基)：
(a)羟基，
(b)卤素原子(例如，氟原子)，
(c)羧基，
(d)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基、丁氧羰基)，
(e)C3-10环烷基(例如，环己基)，
(f)C6-14芳基(例如，苯基)，
(g)芳香杂环基团(例如，吡啶基)，
(h)任选被1至3个C1-6烷基(例如，丙基)取代的非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基)，
(i)任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)单或二取代的氨基，和
(j)任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)单或二取代的氨基甲酰基，
(5)任选被1至3个C1-6烷氧基-羰基(例如，丁氧羰基)取代的C2-6烯基(例如，乙烯基)，
(6)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(7)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，或
(8)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丁基)：
(i)羟基，和
(ii)芳香杂环基团(例如，吡啶基)，和
(b)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
或不存在。
更优选，R3是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的烃基团(优选，C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基)、酰基(优选，羧基、C1-6烷氧基-羰基、任选取代的氨基甲酰基)，等等。
具体地说，更优选，R3是
(1)氢原子，
(2)氰基，
(3)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、3-甲基丁基、新戊基)：
(a)羟基，
(b)卤素原子(例如，氟原子)，
(c)羧基，
(d)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基、丁氧羰基)，
(e)C3-10环烷基(例如，环己基)，
(f)C6-14芳基(例如，苯基)，
(g)芳香杂环基团(例如，吡啶基)，
(h)任选被1至3个C1-6烷基(例如，丙基)取代的非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基)，
(i)任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)单或二取代的氨基，和
(j)任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)单或二取代的氨基甲酰基，
(5)任选被1至3个C1-6烷氧基-羰基(例如，丁氧羰基)取代的C2-6烯基(例如，乙烯基)，
(6)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(7)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，或
(8)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丁基)：
(i)羟基，和
(ii)芳香杂环基团(例如，吡啶基)，和
(b)C3-10环烷基(例如，环丙基)。
尤其优选，R3是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，或
(3)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)。
在式(I)中，R4是氢原子或任选取代的C1-6烷基，或不存在。
R4的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自下列取代基组A的那些取代基。当存在多个取代基的时候，各个取代基可以相同或不同。
优选，R4是氢原子或任选取代的C1-6烷基。
更优选，R4是氢原子或C1-6烷基。
尤其优选，R4是氢原子。
在式(I)中，R5是氢原子、卤素原子或C1-6烷基，或不存在。
在式(I)中，R6是氢原子或C1-6烷基。
或者，R5和R6与它们键合的碳原子一起任选形成二氢吡喃结构。
优选，R5是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氟原子、碘原子)，或
(3)C1-6烷基。
更优选，R5是
(1)氢原子，或
(2)卤素原子(例如，氟原子、碘原子)。
优选，R6是
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基)。
更优选，R6是氢原子。
或者，R5和R6与它们键合的碳原子一起任选形成二氢吡喃结构。
环A是任选取代的5元含氮杂环、任选取代的6元杂环或任选取代的苯。
环A的“任选取代的5元含氮杂环”的“5元含氮杂环”、“任选取代的6元杂环”的“6元杂环”和“任选取代的苯”的“苯”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B中的那些取代基。当存在多个取代基的时候，各个取代基可以相同或不同。
优选，环A的“任选取代的5元含氮杂环”的“5元含氮杂环”是5元含氮芳香杂环，更优选吡咯、噻唑或吡唑。
优选，“任选取代的6元杂环”的“6元杂环”是6元含氮杂环，更优选吡啶、嘧啶或二氢吡啶，尤其优选吡啶。
优选，环A是5元含氮芳香杂环(优选，吡咯、噻唑、吡唑)、6元含氮杂环(优选，吡啶、嘧啶、二氢吡啶，更优选吡啶)或苯，每个基团任选被1至4个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(2)羟基，
(3)羧基，
(4)氰基，
(5)硝基，
(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：
(a)羟基，
(b)卤素原子(例如，氟原子)，
(c)氨基，
(d)羧基，
(e)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(f)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(7)任选被1至3个选自下列的取代的C2-6烯基(例如，乙烯基)：
(a)羧基，和
(b)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(8)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(9)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)：
(a)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(c)卤素原子(例如，氟原子)，
(10)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(11)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基)，
(12)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(例如，唑基、吡唑基、***基、二唑基、异唑基、呋喃基)：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羟基，和
(ii)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)氨基甲酰基，
(13)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基团(例如，吗啉基、二氢二唑基、二氢噻二唑基、二氢唑基、四氢唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、1,1-二氧代四氢异噻唑基、哌啶基、哌嗪基、二氢吡喃基、硫吗啉基、四氢咪唑基)：
(a)羟基，
(b)氧代，
(c)硫代基团，
(d)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(e)芳香杂环基-羰基(例如，咪唑基羰基)，
(14)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)C1-6烷基(例如，甲基)，
(b)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基)，和
(c)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，
(15)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基)：
(i)羟基，
(ii)羧基，
(iii)卤素原子(例如，氟原子)，
(iv)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(v)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基)，
(b)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(c)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，
(d)C6-14芳基(例如，苯基)，
(e)芳香杂环基团(例如，吡啶基)，和
(f)非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基)，
(16)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的芳香杂环基氧基(例如，吡唑基氧基)，
(17)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基-羰基(例如，吗啉基羰基、哌啶基羰基、氮杂环丁烷基羰基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)：
(a)羟基，
(b)卤素原子(例如，氟原子)，和
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(18)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯磺酰基氧基)，和
(19)氧代
(优选，吡咯、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、二氢吡啶或苯，每个任选被上述取代基取代，更优选吡啶或苯，每个任选被上述取代基取代)。
更优选，环A是6元含氮杂环(优选，吡啶、嘧啶，更优选吡啶)或苯，每个任选被1至4个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(2)羧基，
(3)氰基，
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：
(a)羟基，
(b)卤素原子(例如，氟原子)，和
(c)羧基，
(5)任选被1至3个选自下列的取代的C2-6烯基(例如，乙烯基)：
(a)羧基，和
(b)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(6)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)：
(a)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(b)卤素原子(例如，氟原子)，
(8)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(9)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基)，
(10)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(例如，唑基、吡唑基、***基、二唑基、异唑基、呋喃基)：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羟基，和
(ii)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)氨基甲酰基，
(11)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基团(例如，吗啉基、二氢二唑基、二氢噻二唑基、四氢唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、1,1-二氧代四氢异噻唑基、哌啶基、哌嗪基、二氢吡喃基、硫吗啉基、四氢咪唑基)：
(a)羟基，
(b)氧代，
(c)硫代基团，和
(d)芳香杂环基-羰基(例如，咪唑基羰基)，
(12)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基，
(13)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、异丁基)：
(i)羟基，
(ii)羧基，
(iii)卤素原子(例如，氟原子)，
(iv)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(v)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基)，
(b)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(c)非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基)，
(14)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的芳香杂环基氧基(例如，吡唑基氧基)，
(15)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基-羰基(例如，吗啉基羰基、氮杂环丁烷基羰基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)：
(a)羟基，
(b)卤素原子(例如，氟原子)，和
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(16)氧代，
(优选，吡啶、嘧啶或苯，每个任选被上述取代基取代，更优选吡啶或苯，每个任选被上述取代基取代)。
环B是6元芳香杂环或苯。
优选，环B是吡啶或苯。
更优选，环B是苯。
环C是任选进一步取代的5或6元杂环，或进一步具有取代基的苯。
环C的“任选取代的5或6元杂环”的“5或6元杂环”和“任选取代的苯”的“苯”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组B中的那些取代基。当存在多个取代基的时候，各个取代基可以相同或不同。
优选，环C所代表的“任选进一步取代的5或6元杂环”的“5或6元杂环”是5或6元芳香杂环，更优选噻吩、噻唑、吡啶、嘧啶，尤其优选吡啶。
优选，环C是
(1)任选被1至4个选自下列的取代基取代的5或6元杂环(优选5或6元芳香杂环，例如，噻吩、噻唑、吡啶、嘧啶，优选吡啶)：
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；或
(2)被1至4个选自下列的取代基取代的苯：
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)。
更优选，环C是
(1)任选被1至4个选自下列的取代基取代的5或6元杂环(优选5或6元芳香杂环，例如，吡啶)：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；或
(2)被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代的苯。
X是C(＝O)或CH2。
优选，X是CH2。
当R2、R3、R4或R5所键合的环B的原子是-N＝时，R2、R3、R4和R5不存在。
在本发明中，优选的一个实施方案是，R5和R6与它们键合的碳原子一起形成二氢吡喃结构。也就是说，式(IA)所代表的化合物；
其中
X是C(＝O)或CH2；
环A是任选取代的5元含氮杂环、任选取代的6元杂环或任选取代的苯；
环C是任选进一步取代的5或6元杂环，或进一步具有取代基的苯；
R1是氢原子或任选取代的C1-6烷基；
R2a是氢原子或任选取代的C1-6烷基；
R3a是氢原子或取代基；
R4a是氢原子或任选取代的C1-6烷基，
或其盐(化合物(IA))。
R2a的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组A中的那些取代基。当存在多个取代基的时候，各个取代基可以相同或不同。
优选，R2a是氢原子或C1-6烷基。
尤其优选，R2a是氢原子。
R3a的“取代基”的例子包括与R3的“取代基”相似的那些取代基。
更优选，R3a是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的烃基团(优选，C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基)、酰基(优选，羧基、C1-6烷氧基-羰基、任选取代的氨基甲酰基)，等等。
更优选，R3a是
(1)氢原子，
(2)氰基，
(3)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、3-甲基丁基、新戊基)：
(a)羟基，
(b)卤素原子(例如，氟原子)，
(c)羧基，
(d)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基、丁氧羰基)，
(e)C3-10环烷基(例如，环己基)，
(f)C6-14芳基(例如，苯基)，
(g)芳香杂环基团(例如，吡啶基)，
(h)任选被1至3个C1-6烷基(例如，丙基)取代的非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基)，
(i)任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)单或二取代的氨基，和
(j)任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)单或二取代的氨基甲酰基，
(5)任选被1至3个C1-6烷氧基-羰基(例如，丁氧羰基)取代的C2-6烯基(例如，乙烯基)，
(6)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(7)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，或
(8)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丁基)：
(i)羟基，和
(ii)芳香杂环基团(例如，吡啶基)，和
(b)C3-10环烷基(例如，环丙基)。
尤其优选，R3a是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，或
(3)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)。
R4a的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的例子包括选自上述取代基组A中的那些取代基。当存在多个取代基的时候，各个取代基可以相同或不同。
优选，R4a是氢原子或C1-6烷基。
尤其优选，R4a是氢原子。
具体优选的化合物(I)的例子包括如下：
[化合物A]
化合物(I)，其中
X是C(＝O)或CH2；
环A是5元含氮芳香杂环(优选，吡咯、噻唑、吡唑)、6元含氮杂环(优选，吡啶、嘧啶、二氢吡啶，更优选吡啶)或苯，每个基团任选被1至4个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(2)羟基，
(3)羧基，
(4)氰基，
(5)硝基，
(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：
(a)羟基，
(b)卤素原子(例如，氟原子)，
(c)氨基，
(d)羧基，
(e)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(f)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(7)任选被1至3个选自下列的取代的C2-6烯基(例如，乙烯基)：
(a)羧基，和
(b)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(8)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(9)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)：
(a)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(c)卤素原子(例如，氟原子)，
(10)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(11)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基)，
(12)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(例如，唑基、吡唑基、***基、二唑基、异唑基、呋喃基)：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羟基，和
(ii)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)氨基甲酰基，
(13)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基团(例如，吗啉基、二氢二唑基、二氢噻二唑基、二氢唑基、四氢唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、1,1-二氧代四氢异噻唑基、哌啶基、哌嗪基、二氢吡喃基、硫吗啉基、四氢咪唑基)：
(a)羟基，
(b)氧代，
(c)硫代基团，
(d)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(e)芳香杂环基-羰基(例如，咪唑基羰基)，
(14)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)C1-6烷基(例如，甲基)，
(b)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基)，和
(c)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，
(15)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基)：
(i)羟基，
(ii)羧基，
(iii)卤素原子(例如，氟原子)，
(iv)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(v)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基)，
(b)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(c)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，
(d)C6-14芳基(例如，苯基)，
(e)芳香杂环基团(例如，吡啶基)，和
(f)非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基)，
(16)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的芳香杂环基氧基(例如，吡唑基氧基)，
(17)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基-羰基(例如，吗啉基羰基、哌啶基羰基、氮杂环丁烷基羰基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)：
(a)羟基，
(b)卤素原子(例如，氟原子)，和
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(18)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯磺酰基氧基)，和
(19)氧代，
(优选，吡咯、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、二氢吡啶或苯，每个任选被上述取代基取代，更优选吡啶或苯，每个任选被上述取代基取代)；
环B是吡啶或苯；
环C是
(1)任选被1至4个选自下列的取代基取代的5或6元杂环(优选5或6元芳香杂环，例如，噻吩、噻唑、吡啶、嘧啶，优选吡啶)：
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；或
(2)被1至4个选自下列的取代基取代的苯：
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
R1是
(1)氢原子，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(a)羧基，
(b)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(ii)羧基，和
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(e)氨基甲酰基；
R2是氢原子或C1-6烷基；
R3是
(1)氢原子，
(2)氰基，
(3)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、3-甲基丁基、新戊基)：
(a)羟基，
(b)卤素原子(例如，氟原子)，
(c)羧基，
(d)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基、丁氧羰基)，
(e)C3-10环烷基(例如，环己基)，
(f)C6-14芳基(例如，苯基)，
(g)芳香杂环基团(例如，吡啶基)，
(h)任选被1至3个C1-6烷基(例如，丙基)取代的非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基)，
(i)任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)单或二取代的氨基，和
(j)任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)单或二取代的氨基甲酰基，
(5)任选被1至3个C1-6烷氧基-羰基(例如，丁氧羰基)取代的C2-6烯基(例如，乙烯基)，
(6)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(7)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，或
(8)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丁基)：
(i)羟基，和
(ii)芳香杂环基团(例如，吡啶基)，和
(b)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
或不存在；
R4是氢原子或C1-6烷基；
R5是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、碘原子)，或
(3)C1-6烷基；
R6是
(1)氢原子，或
(2)C1-6烷基(例如，甲基)；或，
R5和R6与它们键合的碳原子一起形成二氢吡喃结构。
[化合物B]
化合物(IA)，其中
X是C(＝O)或CH2；
环A是5元含氮芳香杂环(优选，吡咯、噻唑、吡唑)、6元含氮杂环(优选，吡啶、嘧啶、二氢吡啶，更优选吡啶)或苯，每个基团任选被1至4个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(2)羟基，
(3)羧基，
(4)氰基，
(5)硝基，
(6)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：
(a)羟基，
(b)卤素原子(例如，氟原子)，
(c)氨基，
(d)羧基，
(e)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(f)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(7)任选被1至3个选自下列的取代的C2-6烯基(例如，乙烯基)：
(a)羧基，和
(b)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(8)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(9)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)：
(a)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(c)卤素原子(例如，氟原子)，
(10)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(11)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基)，
(12)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(例如，唑基、吡唑基、***基、二唑基、异唑基、呋喃基)：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羟基，和
(ii)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)氨基甲酰基，
(13)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基团(例如，吗啉基、二氢二唑基、二氢噻二唑基、二氢唑基、四氢唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、1,1-二氧代四氢异噻唑基、哌啶基、哌嗪基、二氢吡喃基、硫吗啉基、四氢咪唑基)：
(a)羟基，
(b)氧代，
(c)硫代基团，
(d)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(e)芳香杂环基-羰基(例如，咪唑基羰基)，
(14)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：
(a)C1-6烷基(例如，甲基)，
(b)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙羰基)，和
(c)C3-10环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基)，
(15)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基)：
(i)羟基，
(ii)羧基，
(iii)卤素原子(例如，氟原子)，
(iv)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(v)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基)，
(b)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(c)C1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)，
(d)C6-14芳基(例如，苯基)，
(e)芳香杂环基团(例如，吡啶基)，和
(f)非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基)，
(16)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的芳香杂环基氧基(例如，吡唑基氧基)，
(17)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基-羰基(例如，吗啉基羰基、哌啶基羰基、氮杂环丁烷基羰基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)：
(a)羟基，
(b)卤素原子(例如，氟原子)，和
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(18)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯磺酰基氧基)，和
(19)氧代，
(优选，吡咯、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、二氢吡啶或苯，每个任选被上述取代基取代，更优选吡啶或苯，每个任选被上述取代基取代)；
环C是
(1)任选被1至4个选自下列的取代基取代的5或6元杂环(优选5或6元芳香杂环，例如，噻吩、噻唑、吡啶、嘧啶，优选吡啶)：
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；或
(2)被1至4个选自下列的取代基取代的苯：
(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(b)C1-6烷基(例如，甲基)，和
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
R1是
(1)氢原子，或
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(a)羧基，
(b)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(d)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(i)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(ii)羧基，和
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，和
(e)氨基甲酰基；
R2a是氢原子；
R3a是
(1)氢原子，
(2)氰基，
(3)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、3-甲基丁基、新戊基)：
(a)羟基，
(b)卤素原子(例如，氟原子)，
(c)羧基，
(d)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧羰基、丁氧羰基)，
(e)C3-10环烷基(例如，环己基)，
(f)C6-14芳基(例如，苯基)，
(g)芳香杂环基团(例如，吡啶基)，
(h)任选被1至3个C1-6烷基(例如，丙基)取代的非芳香杂环基团(例如，吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基)，
(i)任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)单或二取代的氨基，和
(j)任选被C3-10环烷基(例如，环丙基)单或二取代的氨基甲酰基，
(5)任选被1至3个C1-6烷氧基-羰基(例如，丁氧羰基)取代的C2-6烯基(例如，乙烯基)，
(6)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(7)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，或
(8)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、异丁基)：
(i)羟基，和
(ii)芳香杂环基团(例如，吡啶基)，和
(b)C3-10环烷基(例如，环丙基)；
R4a是氢原子。
[化合物C]
化合物(IA)，其中
X是C(＝O)或CH2；
环A是6元含氮杂环(优选，吡啶、嘧啶，更优选吡啶)或苯，每个任选被1至4个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(2)羧基，
(3)氰基，
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基)：
(a)羟基，
(b)卤素原子(例如，氟原子)，和
(c)羧基，
(5)任选被1至3个选自下列的取代的C2-6烯基(例如，乙烯基)：
(a)羧基，和
(b)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基)，
(6)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)：
(a)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(b)卤素原子(例如，氟原子)，
(8)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，
(9)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基)，
(10)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(例如，唑基、吡唑基、***基、二唑基、异唑基、呋喃基)：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)羟基，和
(ii)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)氨基甲酰基，
(11)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基团(例如，吗啉基、二氢二唑基、二氢噻二唑基、四氢唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、1,1-二氧代四氢异噻唑基、哌啶基、哌嗪基、二氢吡喃基、硫吗啉基、四氢咪唑基)：
(a)羟基，
(b)氧代，
(c)硫代基团，和
(d)芳香杂环基-羰基(例如，咪唑基羰基)，
(12)任选被C1-6烷基(例如，甲基)单或二取代的氨基，
(13)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、异丁基)：
(i)羟基，
(ii)羧基，
(iii)卤素原子(例如，氟原子)，
(iv)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(v)C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基)，
(b)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(c)非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基)，
(14)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的芳香杂环基氧基(例如，吡唑基氧基)，
(15)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基-羰基(例如，吗啉基羰基、氮杂环丁烷基羰基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)：
(a)羟基，
(b)卤素原子(例如，氟原子)，和
(c)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，和
(16)氧代，
(优选，吡啶、嘧啶或苯，每个任选被上述取代基取代，更优选吡啶或苯，每个任选被上述取代基取代)；
环C是
(1)任选被1至4个选自下列的取代基取代的5或6元杂环(优选5或6元芳香杂环，例如，吡啶)：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；或
(2)被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代的苯；
R1是
(1)氢原子，或
(2)任选被1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)；
R2a是氢原子；
R3a是
(1)氢原子，
(2)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，或
(3)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基(例如，甲基)；
R4a是氢原子。
[化合物D]
实施例1-373所描述的化合物或其盐。
优选，实施例1-169、182-185、326-329、372和373所描述的化合物或其盐。
[化合物E]
5-氯-3-((2S)-6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-甲基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐；
(+)-5-氯-8-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐；或
3-((2R)-2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐。
式(I)所代表化合物的盐的例子包括：金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。金属盐的优选例子包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐等等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐、钡盐等等；铝盐，等等。与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺，等等。与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。与有机酸形成的优选例子包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等等。与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与精氨酸、赖氨酸、谷氨酸等等形成的盐，与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与天冬氨酸、谷氨酸等等形成的盐。
这些当中，优选药用盐。例如，当化合物包含酸性官能团时，可以提及无机盐，例如碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐等等)、铵盐等等。此外，当化合物包含碱性官能团时，可以提及，例如，与无机酸形成的盐，例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等，或与有机酸形成的盐，例如，乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。
[制备方法]
作为化合物(I)的制备方法的实施例，代表性的制备方法描述如下，但不能将其理解为具有限制性。还可以用下列制备方法1-9中所示的方法或与其类似的方法、或实施例所描述的方法等等来制备化合物(I)。
除非特别指明，否则，每个反应的反应时间通常是1分钟-200小时。
除非特别指明，否则，每个反应的反应温度是-100-300℃。
碱或去氧剂的例子包括下列。
无机碱：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡，等等；碱式盐：碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、碳酸氢钙、磷酸钠、磷酸钾、乙酸钠、乙酸钾、乙酸铯，等等；有机碱：三乙胺、二异丙基乙胺、三丁基胺、环己基二甲胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲苯胺、哌啶、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、四甲基乙二胺、咪唑，等等；金属醇化物：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，等等；碱金属氢化物：氢化钠、氢化钾等等；金属酰胺：氨基钠、二异丙酰胺锂、六甲基二硅胺化锂，等等；有机锂试剂：甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂，等等。
除非特别指明，否则，相对于每个反应的底物，每个反应使用的试剂和反应物的当量是0.001摩尔当量-100摩尔当量。
制备方法1
本发明的化合物(I)当中，化合物(Ia)，其中，X是羰基(C＝O)，R1是氢原子，例如，可以利用制备方法1的方法来制备。
其中R7是C1-6烷氧羰基，其它符号如以上所定义。
步骤1-1
在惰性溶剂(例如，四氢呋喃、甲苯或其混合溶剂)中，在碱的存在下，通常在-78℃-200℃下，用试剂(例如，三光气、二苯基磷酰基叠氮化物等等)处理1小时-1天，胺化合物(1)可以转变为异氰酸酯化合物(2)。有时，在一锅法中不用分离，合成的异氰酸酯化合物(2)可用于下一步1-2。
例如，用作原料化合物的胺化合物(1)是商购产品，或可以按照文献所描述的方法或常规合成法的组合方法等等来合成。
步骤1-2
在惰性溶剂(例如，四氢呋喃、甲苯或其混合溶剂)中，在存在或不存在碱的条件下，通常在-20℃-200℃下，用胺化合物(3)处理1小时-1天，异氰酸酯化合物(2)可以转变为脲化合物(4)。
步骤1-3
在惰性溶剂(例如，四氢呋喃、甲苯或其混合溶剂)中，在存在或不存在碱的条件下，通常在-20℃-200℃下，用脲化合物(4)处理1小时-1天，可以制备化合物(Ia)。
制备方法2
本发明的化合物(I)当中，化合物(Ia)，其中，X是羰基(C＝O)，R1是氢原子，例如，还可以利用制备方法2的方法来制备。
其中，基团如上所述。
步骤2-1
利用常规酰氯方法或缩合剂方法，羧酸化合物(5)和胺化合物(3)缩合，制备酰胺化合物(6)。在酰氯方法中，例如，如下获得酰氯：在惰性溶剂(例如，四氢呋喃、甲苯或其混合溶剂)中，在存在或不存在添加剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺等等)的条件下，通常在-20℃-200℃下，使用试剂(例如亚硫酰氯、草酰氯等)，处理羧酸化合物(5)1小时-1天，并在惰性溶剂(例如，四氢呋喃、吡啶或其混合溶剂)中，在存在或不存在碱(例如，三乙胺)的条件下，通常在-20℃-200℃下，与胺化合物(3)反应1小时-1天。在缩合剂方法中，例如，在惰性溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或其混合溶剂)中，在存在或不存在添加剂(1-羟基苯并***等等)的条件下，使用缩合剂(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等)，通常在-20℃-200℃下，羧酸化合物(5)和胺化合物(3)反应1小时-1天。
例如，用作原料化合物的羧酸化合物(5)是商购产品，或可以按照文献所描述的方法或常规合成法的组合方法等等来合成。
步骤2-2
利用常规催化还原方法，或使用金属的方法，等等，将酰胺化合物(6)的硝基还原，制备胺化合物(7)。在催化还原方法中，例如，在氢气氛围中，在惰性溶剂(例如，甲醇、乙醇、四氢呋喃或其混合溶剂)中，使用催化剂(钯炭粉等等)，通常在0℃-200℃下，酰胺化合物(6)反应1小时-1天。在使用金属的方法中，例如，在惰性溶剂(例如，乙醇、水或其混合溶剂)中，在存在或不存在添加剂(氯化钙、氯化铵等等)的条件下，使用金属(还原铁等)，通常在-20℃-200℃下，酰胺化合物(6)反应1小时-1天。
步骤2-3
在惰性溶剂(例如，四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或其混合溶剂)中，使用试剂例如三光气、1,1'-羰二咪唑等等，在存在或不存在碱(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺等等)的条件下，通常在-20℃-200℃下，处理胺化合物(7)1小时-1天，制备化合物(Ia)。
制备方法3
化合物(I)当中，化合物(Ib)，其中，X是亚甲基(CH2)，R1是氢原子，例如，还可以利用制备方法3的方法来制备。
其中，R8是氨基、保护的氨基(例如，保护基是新戊酰基、4-甲氧苯甲基、叔丁氧羰基等等)或硝基，R9是甲酰基或其缩醛(例如，二甲缩醛等等)或任选被1或3个卤素原子取代的甲基，其它基团如上所述。
步骤3-1
在惰性溶剂(例如，N,N-二甲基乙酰胺)中、在存在或不存在碱添加剂(碳酸钾等等)的条件下、通常在0℃-200℃下处理化合物(8)(其中，R9是卤代甲基)和胺化合物(3)，制备胺化合物(10)。
步骤3-2
在惰性溶剂(例如，甲苯、四氢呋喃或其混合溶剂)中，在存在或不存在酸添加剂(例如，乙酸、对甲苯磺酸一水合物等等)的条件下，通常-20℃-200℃下，处理化合物(8)(其中，R9是甲酰基或其缩醛(例如，二甲缩醛等等))和胺化合物(3)1小时-1天，制备亚胺化合物(9)。有时，在一锅法中不用分离，合成的亚胺化合物(9)可用于下一步3-3。
步骤3-3
在惰性溶剂(例如，四氢呋喃、甲醇、乙醇、甲苯或其混合溶剂)中，通常在-20℃-200℃下，使用金属氢化物络合物(乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、氢化铝锂等等)，使亚胺化合物(9)反应1小时-1天，制备胺化合物(10)。
步骤3-4
当胺化合物(10)的R8不是氨基时，可以利用一般方法，制备胺化合物(11)。当R8是保护的氨基时，在惰性溶剂(例如，乙酸、水或其混合溶剂)中，通常在0℃-200℃下，化合物与酸(盐酸等等)反应1小时-1天。当R8是硝基时，利用常规催化还原方法或使用金属的方法等等，将该化合物还原。在催化还原方法中，例如，在氢气氛围中，在惰性溶剂(例如，甲醇、乙醇、四氢呋喃或其混合溶剂)中，使用催化剂(钯炭粉等等)，通常在0℃-200℃下，胺化合物(10)反应1小时-1天。在使用金属的方法中，例如，在惰性溶剂(例如，乙醇、水或其混合溶剂)中，在存在或不存在添加剂(氯化钙，等等)的条件下，使用金属(还原铁等)，通常在-20℃-200℃下，胺化合物(10)反应1小时-1天。
步骤3-5
在惰性溶剂(例如，四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或其混合溶剂)中，使用试剂例如三光气、1,1'-羰二咪唑等等，在存在或不存在碱(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺等等)的条件下，通常在-20℃-200℃下，将胺化合物(11)处理1小时-1天，制备化合物(Ib)。
制备方法4
用作上述制备方法1、2和3的原料化合物的胺化合物(3)，例如，是商购产品，或可以利用常规还原法等等，通过还原硝基化合物(12)(通过文献所描述方法或常规合成法的组合方法等等来合成)来获得。例如，可以利用下列制备方法4的方法来制备。
其中，基团如上所述。
步骤4
利用常规催化还原方法，或使用金属的方法，等等，将硝基化合物(12)的硝基还原，制备胺化合物(3)。在催化还原方法中，例如，在氢气氛围中，在惰性溶剂(例如，甲醇、乙醇、四氢呋喃或其混合溶剂)中，使用催化剂(钯炭粉等等)，通常在0℃-200℃下，硝基化合物(12)反应1小时-1天。在使用金属的方法中，例如，在惰性溶剂(例如，乙醇、水或其混合溶剂)中，在存在或不存在添加剂(氯化钙，等等)的条件下，使用金属(还原铁等)，通常在-20℃-200℃下，硝基化合物(12)反应1小时-1天。
制备方法5
用作上述制备方法1、2和3的原料化合物的胺化合物(3)当中，胺化合物(3a)，其中R5和R6形成四氢吡喃环，可以通过下列制备方法5的方法来制备。例如，用作原料化合物的化合物(13)是商购产品，或可以按照文献所描述的方法或常规合成法的组合方法等等来合成。
其中，R10是乙酰基或C1-6烷基，其它符号如上所述。
步骤5-1
当化合物(13)的R10是乙酰基时，可以使用Fries重排反应，制备苯乙酮化合物(14)。例如，在添加剂(氯化钠等等)的存在下，通常在100-200℃下，使用路易斯酸(例如，氯化铝等等)，使化合物(13)反应1小时-1天。当化合物(13)的R10是C1-6烷基时，可以使用Friedel-Crafts反应，制备苯乙酮化合物(14)。例如，在惰性溶剂(例如，硝基苯等等)中，通常在-20℃-200℃下，使用路易斯酸(例如，氯化铝等等)，使化合物(13)与乙酰化试剂(例如，乙酰氯、乙酸酐等等)反应1小时-1天。
步骤5-2
在惰性溶剂(例如，乙醇、水或其混合溶剂)中，在存在或不存在碱(例如，氢氧化钠，等等)的条件下，通常-20℃-200℃下，处理苯乙酮化合物(14)和甲酰基化合物(15)1小时-1天，制备化合物(16)。
例如，用作原料化合物的甲酰基化合物(15)是商购产品，或可以按照文献所描述的方法或常规合成法的组合方法等等来合成。
步骤5-3
在惰性溶剂(例如，乙醇，等等)中，在存在或不存在碱(氢氧化钾、乙酸钠，等等)的条件下，通常在-20℃-200℃下，使化合物(16)反应1小时-1天，制备色满化合物(17)。
步骤5-4
在溶剂(例如，三氟乙酸，等等)中，通常在0℃-200℃下，使用还原剂(例如，三乙硅烷，等等)，使色满化合物(17)反应1小时-3天，制备色满化合物(18)。此外，在某些情况下，部分地获得下一步5-5得到的胺化合物(3a)。
步骤5-5
在存在或不存在惰性溶剂(例如，乙酸，等等)的条件下，通常在0℃-200℃下，使用酸(例如，盐酸，等等)，处理色满化合物(18)1小时-1天，制备胺化合物(3a)。
制备方法6
用作上述制备方法3的原料化合物的胺化合物(8)当中，胺化合物(8a')，其中环A是任选取代的吡啶环，可以通过下列制备方法6的方法来制备。例如，用作原料化合物的化合物(19)是商购产品，或可以按照文献所描述的方法或常规合成法的组合方法等等来合成。
其中R11是取代基，m是0-3，R12是C1-6烷基(例如，甲基、乙基、叔丁基，等等)。
步骤6-1
在惰性溶剂(例如，四氢呋喃，等等)中，通常在-20℃-200℃下，使用金属氢化物络合物(氢化铝锂、硼氢化钠，等等)，使酯化合物(19)反应1小时-1天，制备醇化合物(20)。
步骤6-2
在惰性溶剂(例如，甲苯、四氢呋喃、乙醇，等等)中，通常在-20℃-200℃下，使用氧化剂(例如，二氧化锰，等等)，使醇化合物(20)反应1小时-1天，制备醛化合物(8a')。
制备方法7
用作上述制备方法3的原料化合物的胺化合物(8)当中，可以通过下列制备方法7的方法来制备化合物(8b)。例如，用作原料化合物的化合物(8a)是商购产品，或可以按照上述制备方法6的方法等等来合成。
步骤7
在惰性溶剂(例如，甲苯、水或其混合溶液，等等)中，通常在0℃-200℃，或在微波辐射下，使用环丙基硼化合物(例如，环丙基硼酸，等等)和碱(磷酸三钾，等等)、钯化合物(例如乙酸钯，等等)和膦化合物(例如，三环己基膦，等等)，使化合物(8a)反应1小时-1天，制备醛化合物(8b)。
制备方法8
用作上述制备方法3的原料化合物的胺化合物(8)当中，例如，可以通过下列制备方法8的方法来制备化合物(8d)、(8e)或(8f)。
其中R13是任选取代的烷基、芳基或杂环基团。
步骤8-1
在惰性溶剂(例如，DMF，等等)中，通常在0℃-200℃下，使用叠氮化试剂(例如，叠氮化钠，等等)，使化合物(21)反应1小时-1天，制备化合物(22)。
例如，用作原料化合物的化合物(21)是商购产品，或可以按照文献所描述的方法或常规合成法的组合方法等等来合成。
步骤8-2
在甲醇溶剂中，通常在0℃-200℃下，使用酸催化剂(例如，对甲苯磺酸一水合物，等等)，使化合物(22)反应1小时-1天，制备化合物(23)。
步骤8-3
在惰性溶剂(例如，乙醇，等等)中，在存在或不存在添加剂(2,2’-联吡啶，等等)的条件下，通常在0℃-200℃下，使化合物(23)反应1小时-1天，制备化合物(8c)。
步骤8-4
在惰性溶剂(例如，乙酸，等等)中，在存在或不存在添加剂(乙酸钠，等等)的条件下，通常在0℃-200℃下，使用溴化试剂(例如，溴，等等)，使化合物(8c)反应1小时-1天，制备化合物(8d)。
步骤8-5
在惰性溶剂(例如，甲苯、水或其混合溶液，等等)中，通常在0℃-200℃，或在微波辐射下，使用硼化合物(例如，烷基硼酸、芳基硼酸、杂环基硼酸，等等)和碱(磷酸三钾，等等)、钯化合物(例如，乙酸钯，等等)和膦化合物(例如，三环己基膦，等等)，使化合物(8d)反应1小时-1天，制备化合物(8e)。
步骤8-6
在惰性溶剂(例如，THF，等等)中，通常在0℃-200℃下，使用酸(例如，盐酸水溶液，等等)，使化合物(8e)反应1小时-1天，制备化合物(8f)。
制备方法9
化合物(I)当中，可以制备具有不对称碳的化合物，例如，利用手性柱HPLC，分离成各个旋光性化合物。此外，例如，利用下列制备方法9的方法，还可以制备旋光性化合物(1c)。使用上述制备方法4合成的化合物(3a)，可以制备用作原料化合物的化合物(3b)，例如，利用手性柱HPLC，分离成各个旋光性化合物。利用上述制备方法3的方法，化合物(3b)可以转变为化合物(1c)。
其中，每个基团如上所述。
化合物(I)的上述原料化合物和/或制备中间体可以形成盐。同时，对盐没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：与上述式(I)所代表的化合物(I)任选形成的盐相似的那些盐，等等。
对于化合物(I)的构型异构体(E、Z形式)，当出现异构化时，可以将它们分离并纯化，例如，按照常规分离方法，例如，提取、重结晶、蒸馏、色谱等等，得到纯化合物。此外，按照Jikken Kagaku Kouza(Courses in ExperimentalChemistry)14(The Chemical Society of Japan ed.)251至253页,4th EditionJikken Kagaku Kouza 19(The Chemical Society of Japan ed.)273至274页所描述的方法或与其类似的方法，使用加热、酸催化剂、过渡金属复合物、金属催化剂、游离基催化剂、轻质照射或强碱催化剂等等，通过双键的异构化，可以得到相应的纯异构体。
根据取代基的类型，化合物(I)包括立体异构体，并且本发明包括每个立体异构体和其混合物。
化合物(I)可以是水合物或非水合物。
当需要时，通过进行单独的脱保护反应、酰化反应、烷基化反应、氢化反应、氧化反应、还原反应、碳链延长反应、取代基置换反应或其两种或多种反应的组合，可以合成化合物(I)。
当上述反应得到游离态的目标产物时，可以按照常规方法，将它转变为盐，或当得到盐形式的目标产物时，可以按照常规方法，将它转变为游离态或另一种盐。还可以按照已知的方法，从反应混合物中分离和纯化出由此所获得的化合物(I)，例如，相转移、浓缩、溶剂提取、蒸馏、结晶、重结晶、色谱等等。
当化合物(I)包括构型异构体、非对映体、构象异构体等等形式时，如果需要的话，每个可以按照上述分离和纯化方法进行分离。此外，当化合物(I)是消旋化合物时，可以按照常规光学拆分方法，分离出d-形式和l-形式。
在每个上述反应中，当化合物具有官能团例如氨基、羟基或羧基时，将肽化学等等通常使用的保护基引入到这些基团中之后，可以进行该反应。反应之后，根据需要除去保护基，可以获得目标化合物。
保护基的例子包括：甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基等等)、苯基羰基、C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基等等)、苯氧羰基、C7-10芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基等等)、三苯甲基、邻苯二甲酰等等，每个是任选取代的基团。取代基的例子包括：卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘等等)、C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基、丙酰基、戊酰等等)、硝基等等。取代基的数目是，例如，1至3个。
可以按照本来已知的方法(例如，Wiley-Interscience,Inc.,2006”ProtectiveGroups in Organic Synthesis,4thEd.”(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)，进行保护基的除去方法，例如，使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代甲氨酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯等等的方法，可以使用还原法，等等。
可以按照本来已知的方法，例如，提取、浓缩、中和、过滤、蒸馏、重结晶、柱色谱、薄层色谱、制备高效液相色谱(制备性HPLC)、中压制备液相色谱(中压制备LC)，等等，将由此得到的化合物(I)、其另一个反应中间体和其原料化合物从反应混合物中分离并纯化出来。
可以按照本来已知的方法来制备式(I)所代表化合物的盐。例如，当化合物(I)的游离态是碱性化合物时，可以通过加入无机酸或有机酸来制备，或当化合物(I)的游离态是酸性化合物时，通过加入有机碱或无机碱来制备.
当化合物(I)包括旋光异构体时，每个旋光异构体和其混合物包括在本发明的范围内，并且如果需要的话，可以对这些异构体进行光学拆分，或可以按照本来已知的方法分别制备。
当化合物(I)包括构型异构体、非对映体、构象异构体等等形式时，如果需要的话，每个可以按照上述分离和纯化方法进行分离。此外，当化合物(I)是消旋化合物时，可以按照常规光学拆分方法，分离出S-形式和R-形式。
当化合物(I)包括立体异构体时，本发明包括每个异构体和其混合物。
可以使用前体药物形式的化合物(I)。化合物(I)的前体药物是指在生物体中、在生理条件下由于与酶、胃酸等等所产生的反应而能够转变为化合物(I)的化合物，也就是说，根据酶通过氧化、还原、水解等等而转变为化合物(I)的化合物；由于胃酸等等造成水解等等而转变为化合物(I)的化合物。
化合物(I)的前体药物的例子包括：
(1)化合物(I)的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化所获得的化合物(例如，使化合物(I)的氨基进行二十酰基化、丙氨酰化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、叔丁基化、乙氧基羰基化、叔丁氧基羰基化、乙酰化或环丙基羰基化等等所获得的化合物)；
(2)使化合物(I)的羟基进行酰化、烷基化、磷酸化或硼化所获得的化合物(例如，使化合物(I)的羟基乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、延胡索酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化所获得的化合物)；
(3)使化合物(I)的羧基进行酯化或酰胺化所获得的化合物(例如，使化合物(I)的羧基进行乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲酰胺化等等所获得的化合物)，等等。这些化合物可以按照本来已知的方法、由化合物(I)来制备。
化合物(I)的前体药物也可以是在生理条件下能够转变为化合物(I)的化合物，例如，描述在下列文献中的那些：IYAKUHIN no KAIHATSU,Development of Pharmaceuticals,Vol.7,Design of Molecules,p.163-198,Published by HIROKAWA SHOTEN,1990。
在本说明书中，化合物(I)和其前体药物有时共同简写为“本发明的化合物”。
当化合物(I)包括异构体时，例如，旋光异构体、立体异构体、区域异构体或旋转异构体等等，化合物(I)还包括任何一种异构体和其混合物。例如，当化合物(I)包括旋光异构体时，由消旋体拆分的旋光异构体也包括在化合物(I)范围内。利用本来已知的合成方法和分离方法(例如，浓缩、溶剂提取、柱色谱、重结晶，等等)，可以得到单一产物形式的这些异构体中的每个异构体。
化合物(I)可以是晶体，晶体形式可以是单一晶体形式或晶体形式的混合物，两者都包括在化合物(I)范围内。可以按照本来已知的结晶方法，制备这种晶体。
化合物(I)可以是水合物、非水合物、溶剂化物或非溶剂化物。
可以用同位素(例如，3H、14C、18F、35S、125I等等)等等来标记化合物(I)。
化合物(I)还包括氘转化形式，其中1H转变为2H(D)。
化合物(I)可以是药用共晶体或共晶体盐。本文中，共晶体或共晶体盐是指晶体物质，其由两种或多种特定物质构成，该物质在室温下是固体，各自具有不同的物理性能(例如，结构、熔点、熔化热、吸湿性、溶解度、稳定性等等)。共晶体和共晶体盐可以利用本来已知的共结晶方法来制备。
化合物(I)也可以用作PET示踪剂。
本发明的化合物具有低毒性，并且可以按照原状或与药理学可接受的载体混合的药物组合物形式用于哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、兔子、狗、猫、牛、马、猪、猴子)，作为预防或治疗下述各种疾病的药物。
对于药理学可接受的载体，可以使用制剂原料所通常使用的各种有机或无机载体物质。对于固体制剂，以赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂形式结合这些载体，或对于液体制剂，以溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和抚慰剂形式结合这些载体，等等，并且根据需要，可以加入制剂添加剂，例如，防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂，等等。
赋形剂的优选实例包括：乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、淀粉、凝胶淀粉、糊精、结晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、***胶、支链淀粉、轻质无水硅酸、合成的硅酸铝和硅酸铝镁。
润滑剂的优选例子包括：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉和胶态二氧化硅。
粘合剂的优选例子包括：凝胶淀粉、蔗糖、凝胶、***胶、甲基纤维素、羧甲纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
崩解剂的优选例子包括：乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质无水硅酸和低取代的羟丙基纤维素。
溶剂的优选例子包括：注射用水、生理盐水、Ringer's溶液、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油和棉子油。
增溶剂的优选例子包括：聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠和乙酸钠。
悬浮剂的优选实例包括：表面活性剂，例如，硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸钠、氨基丙酸月桂基酯、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等等；亲水性聚合物，例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等等；聚山梨酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油。
等渗剂的优选例子包括：氯化钠、甘油、D-甘露醇、D-山梨糖醇和葡萄糖。
缓冲剂的优选例子包括缓冲剂，例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐，等等。
抚慰剂的优选例子包括苯甲醇。
防腐剂的优选例子包括：对氧基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。
抗氧化剂的优选例子包括：亚硫酸盐和抗坏血酸盐。
着色剂的优选例子包括：水溶性的食用焦油色素(例如，食品色素，例如，食品红2和3号、食品黄4和5号、食品蓝1和2号等等)、不溶于水的色淀颜料(例如，上述水溶性的食用焦油色素的铝盐)和天然色素(例如，β-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红)。
甜味剂的优选例子包括：糖精钠、甘草甜素二钾、阿斯巴甜和蛇菊。
药物组合物的剂型的例子包括：口服制剂，例如，片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片)、胶囊(包括软胶囊、微囊)、颗粒剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、膜剂(例如，口服可分解的膜剂)等等；以及肠胃外药物，例如，注射剂(例如，皮下注射剂、静脉注射剂、肌内注射剂、腹膜内注射剂、静脉输液剂)、外部制剂(例如，表皮制剂、软膏剂)、栓剂(例如，直肠栓剂、***栓剂)、小药丸、鼻部制剂、肺制剂(吸入剂)、滴眼液等等。
可以各自安全地口服或胃肠外(例如，局部、直肠、静脉内给药)给予这些剂型。
这些制剂可以是控制释放制剂(例如，缓释微囊)，例如，立即释放制剂、缓释制剂等等。
可以按照药物制剂领域通常使用的方法来制备药物组合物，例如，Japanese Pharmacopoeia中描述的方法，等等。
同时，本发明化合物在药物组合物中的含量根据剂型、本发明化合物的剂量等等而变化，例如，大约0.1至100wt％。
在制备口服制剂期间，为了屏蔽味道、肠溶特性或耐久性，需要使用包衣。
包衣所使用的包衣基质的例子包括：糖衣基质、水溶性的薄膜包衣基质、肠溶薄膜包衣基质和缓释薄膜包衣基质。
对于糖衣基质，使用蔗糖。此外，可以组合使用一或多种选自滑石粉、沉淀碳酸钙、凝胶、***胶、支链淀粉、加洛巴蜡等等基质。
水膜包衣基质的例子包括：纤维素聚合物，例如，羟丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素，等等；合成聚合物，例如，聚乙烯乙缩醛二乙氨基乙酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[EudragitE(商标名)]、聚乙烯吡咯烷酮，等等；以及多醣，例如支链淀粉，等等。
肠溶性薄膜包衣基质的例子包括：纤维素聚合物，例如，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素，等等；丙烯酸聚合物，例如，甲基丙烯酸共聚物L[EudragitL(商标名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商标名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商标名)]等等；以及天然存在的物质，例如，片胶，等等。
缓释薄膜包衣基质的例子包括：纤维素聚合物，例如，乙基纤维素，等等；和丙烯酸聚合物，例如，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[Eudragit RS(商标名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮体[Eudragit NE(商标名)]，等等。
上述包衣基质可以在其两种或多种以合适的比例混合之后使用。对于包衣，例如，可以使用光屏剂，例如二氧化钛、红色氧化铁等等。
由于化合物(I)或其前体药物(在下文中，简写为本发明的化合物)具有强烈的5-脂氧合酶活化蛋白抑制作用，所以，在哺乳动物(例如，人、猴子、猫、猪、马、牛、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、兔子，等等)中，它用作与白细胞三烯有关的疾病的预防或治疗药物，其中白细胞三烯是通过5-脂氧合酶活化蛋白产生的。
该化合物可用于预防或治疗，例如，心脏疾病(心脏肥大、急性心力衰竭和慢性心力衰竭，包括心力衰竭、心肌病、心绞痛、心肌炎、心律失常、心动过速、心肌梗塞，等等)、心肌缺血、静脉机能不全、后壁心肌梗塞转变为心力衰竭、高血压、肺原性心脏病、动脉硬化，包括动脉粥样硬化(动脉瘤、冠状动脉的动脉硬化症、脑动脉硬化症、周围动脉疾病、闭塞性动脉硬化、慢性动脉闭塞等等)、干预(透皮冠状动脉血管成形术、支架放置、冠脉内镜、血管内的超声波、冠状动脉的溶血栓疗法，等等)以及心脏移植相关的血管增稠/堵塞/器官损伤、旁路手术之后的血管再闭塞/再狭窄、呼吸***疾病(寒症、肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺高血压、肺血栓/肺栓塞，等等)、骨病症(骨折、骨肉瘤、骨髓瘤、骨炎纤维化、僵直性脊髓炎、类风湿性关节炎、膝关节病等等)、炎性疾病(视网膜病、肾病、神经损伤、关节炎，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿病性脊髓炎和骨膜炎、手术/创伤之后的炎症、消肿、咽炎、膀胱炎、特异性皮炎、炎性的肠疾病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎、脑膜炎、炎性眼病、肺结节病，例如肺炎、矽肺、肺结节病和肺结核，等等)、***反应性疾病(过敏性鼻炎、结膜炎、胃肠过敏、花粉过敏、过敏症，等等)、神经变性疾病(阿尔海默氏疾病、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化、AIDS脑病，等等)、中枢神经***损伤病症(例如，脑出血和脑梗塞以及其后遗症和并发症、颅脑损伤、脊椎损伤、脑水肿，等等)、痴呆、精神错乱(精神***症、抑郁症、癫痫、洒精依赖，等等)、Rett综合症、亨廷顿氏舞蹈症、脊椎损伤、神经疼痛、缺血性的外周循环病症、阻塞性外周循环病症、阻塞性血栓性血管炎、糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病、1.5型糖尿病)、糖尿病性并发症(神经损伤、肾病、视网膜病、白内障、巨血管病、骨质减少、糖尿病性的高渗性糖尿病性昏迷、感染性疾病(呼吸道感染；***、消化道感染、皮肤和软组织感染、下肢感染，等等)、糖尿病性坏疽、口干症、听觉退化、脑血管损伤、周围循环***病症，等等)、尿失禁、代谢/营养失调(肥胖症、高脂质血症、高胆固醇血症、葡糖耐量削弱，等等)、胰岛素耐受性综合症、综合症X、内脏肥胖综合症、脑血管损伤(无症状的脑血管损伤、暂时性脑缺血发作、中风、脑血管痴呆、高血压性脑病、脑梗塞，等等)、脑水肿、脑循环障碍、脑血管损伤的复发和后遗症(神经病学症状、精神症状、自觉症状、每天的活力减弱，等等)、肾疾病(肾炎、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾衰竭、血栓性的微血管病、糖尿病性的肾病、肾病综合症、高血压性肾硬化、渗析的并发症、器官损伤，包括辐射性肾病，等等)、眼睛病症(青光眼、眼睛高血压，等等)、多器官衰竭、内皮功能障碍、其它循环***疾病(缺血性的脑循环障碍、Raynaud's疾病、Buerger's疾病，等等)、***紊乱(例如，***性红斑狼疮、硬皮病、多动脉炎，等等)、肝脏病症(肝炎和肝硬化，包括慢性类型，等等)、消化障碍(胃炎、胃溃疡、胃癌、胃手术之后的病症、食管溃疡、胰腺炎、食道和胃脉管曲张性破裂，等等)、血液/造血功能障碍(红细胞增多、血管性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、弥漫性血管内凝血综合征、多骨髓瘤形成，等等)、实质固态瘤、肿瘤(恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、消化器官(例如，胃、肠，等等)癌症，等等)、癌症和与此相关的恶病体质、癌症转移、膀胱炎、绝经病症、败血病等等。具体而言，优选，该化合物用于预防或治疗动脉硬化、呼吸***疾病、***反应性疾病和炎性疾病。本文中，预防或治疗动脉粥样硬化的概念包括：预防和延迟所谓的血栓形成的严重程度的进一步发展，例如，由动脉粥样硬化斑块破裂引起的缺血性心脏疾病(不稳定心绞痛、急性心肌梗塞、急性心力衰竭、心脏死亡)或中风(包括暂时性脑缺血)；基于抗动脉粥样硬化效果，预防处于高风险心血管状况的患者出现心血管状况(急性冠状动脉病患者、中风患者、周围动脉疾病患者、代谢病患者、高血压/肥胖症/糖尿病/高脂质血症患者，等等)；预防缺血性心脏疾病的复发；预防心血管状况的原发性发作；预防或治疗周围动脉疾病(间歇性跛行、休息时疼痛、缺血性溃疡、缺血性坏死等等)；等等。
包括动脉粥样硬化的动脉硬化优选周围动脉疾病。
本发明的化合物也可以用于二级预防上述各种疾病(例如，心血管状况，例如，心肌梗塞)和延迟其发展。
由于本发明的化合物可以长时间连续地抑制亲炎性白细胞三烯的产生，所以，它还可以用于预防或治疗与亲炎性类花生酸相关的炎性疾病，例如，动脉硬化、哮喘、慢性阻塞性肺病、过敏性的呼吸道高响应性、发烧、疼痛产生、血栓、脑梗塞、心肌梗塞、癌症、自身免疫性脑脊髓炎、疼痛、肾衰竭、风湿病、骨关节炎、瘙痒、特异性皮炎、鼻炎、炎性肠疾病和克罗恩病。此外，该化合物可以改善生物功能或生理作用的病症或异常(其是与炎症反应相关的各种疾病的成因)或增强对它们的抑制，并且可以用于由此引起的疾病或病理病症的初级或二级预防，并且延迟它们的发展。生物功能和生理作用的这种病症或异常的例子包括：面部潮红、皮肤痛痒(包括与给予烟酸衍生物制剂、前列环素制剂等等相关的那些)、膀胱活动过度、大脑循环***/肾循环***自动调节的病症或异常、循环***病症(例如，外周循环、大脑循环、微循环，等等)，血脑屏障障碍、盐敏性、凝血或纤溶***的异常、血液/血细胞组份特性的异常(例如，镰状细胞病、血小板凝聚提高、红细胞变形能力的异常、白细胞粘度提高、血粘度提高，等等)，生长因子和细胞素(例如，PDGF、VEGF、FGF、白介素、TNF-α、MCP-1，等等)的形成和活性提高、炎性细胞的产生和侵入提高、增加自由基形成、促进油脂沉积、内皮功能障碍、内皮、细胞和器官损伤、浮肿、细胞例如平滑肌细胞的形态变化(形态变化为增殖形式等等)、血管活性物质和血栓块诱导物质(例如，儿茶酚胺、内皮素、血栓烷A2，等等)的产生和功能提高、血管等等的异常收缩、代谢异常(例如，血清脂质异常、血糖异常，等等)、细胞等等的过度生长、血管生成(包括动脉粥样硬化斑块的外膜的异常毛细管网形成时的异常血管生成)。
本发明化合物在药物组合物中的含量通常是整个制剂的大约0.01至大约99.9％重量，优选大约0.1至大约50％重量。
根据年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药方法、***率、药物的联用和所治疗患者疾病的程度和/或其它因素，可以确定本发明化合物的剂量。
同时，剂量根据靶向疾病、症状、给药患者、给药方法等等而变化，例如，当口服给予成年人本发明的化合物作为动脉硬化的治疗剂时，单剂量通常是大约0.01-100mg/kg体重，优选0.01-10mg/kg体重，优选每天给予1至3份。
根据疾病状态的程度，可以长期给予本发明的化合物。
本发明的化合物可以与药物联用，例如，抗动脉粥样硬化药物、抗血栓药物、抗心力衰竭药物、抗心律失常药物、抗高血压药物、治疗糖尿病的药物、治疗糖尿病并发症的药物、提高HDL的药物、抗高脂质血症药物、抗肥胖症药物、利尿剂、消炎剂、抗痛风药物、化学治疗剂、免疫治疗剂、骨质疏松症药物、抗痴呆药物等等(在下文中，缩写为伴随药物)。这些伴随药物可以是低分子化合物或高分子蛋白、多肽、抗体、疫苗等等。
上述“抗动脉粥样硬化药物”的例子包括：Lp-PL A2抑制剂(例如，darapladib、利拉地(rilapladib)，等等)，sPLA2抑制剂(例如，伐瑞拉迪(varespladib))，脂肪酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂(例如，亚油甲苄胺(melinamide)、阿伐麦布(avasimibe)、依鲁麦布(eflucimibe)，等等)、脂质富集的斑块衰退药物(例如，描述在WO 02/06264、WO 03/059900等等中的化合物)、重组HDL(例如，CSL-111，等等)、CTEP抑制剂(例如，托彻普(torcetrapib)、安塞曲匹(anacetrapib)、达塞曲匹(dalcetrapib)，等等)、MMP抑制剂、胃促胰酶抑制剂、SPT抑制剂、白介素-1β抑制剂(例如，canakinumab、rilonacept、阿那白滞素(anakinra))、ApoA-1和其相关分子(例如，ApoA-1Milano、D-4F、L-4F，等等)。
上述“抗血栓药物”的例子包括：血液凝固抑制剂(例如，肝素钠、肝素钙、华法林钙(华法林)、抗凝血酶药物(例如，阿加曲班、达比加群(dabigatran))、活化凝血因子Xa抑制剂(例如，利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、伊多塞班(edoxaban)、YM-150、描述在WO 02/06234、WO 2004/048363、WO 2005/030740、WO 2005/058823、WO 2005/113504和WO 2004/048363中的化合物)，等等)、溶解血栓药物(例如，tPA、尿激酶、替来激酶(tisokinase)、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶)、抗血小板药物(例如，阿司匹林、硫氧唑酮(苯磺唑酮)、双嘧达莫(双嘧哌胺醇)、噻氯匹定(Panaldine)、西洛他唑(Pletal)、GPIIb/IIIa拮抗剂(例如，ReoPro，等等)、氯吡格雷、普拉格雷(ticagrelor)、替卡格雷(ticagrelor)、E5555、SHC530348、廿六烷五烯酸乙酯、贝前列素钠、盐酸沙格雷酯，等等)，等等。
上述“抗心力衰竭药物”的例子包括：影响收缩的药物(例如，洋地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花甙丙、前海葱定，等等)、α,β-***(例如，肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙基肾上腺素、多巴胺、多卡巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明，等等)、磷酸二酯酶抑制剂(例如，氨力农、米利酮、奥普力农盐酸盐，等等)、钙通道敏感度增加药物(例如，匹莫苯坦，等等)、硝酸盐药物(例如，***油、异山梨醇硝酸盐，等等)、血管紧张素-转化酶抑制剂(例如，下面提及的血管紧张素-转化酶抑制剂，等等)、血管紧张素II拮抗剂(例如，下面提及的血管紧张素II拮抗剂，等等)、β-阻断剂(例如，下面提及的β-阻断剂，等等)、利尿剂(例如，下面提及的利尿剂，等等)、肾素抑制剂、ANPs、sGC-活性剂、肌球蛋白敏感度增加药物、卡培立肽、癸稀醌、维司力农、氨茶碱等等。
上述“抗心律失常药物”的例子包括：钠通道阻断剂(例如，奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、阿义马林、西苯唑啉、利多卡因、二苯乙内酰脲、慢心律、丙胺苯丙酮、氟卡尼、吡西卡尼(pilsicainide)、苯妥英，等等)、β-阻断剂(例如，普奈洛尔、阿普洛尔、布非洛尔、心得平、阿替洛尔、醋丁洛尔、美托洛尔、比索洛尔、吲哚洛尔、卡替洛尔、阿罗洛尔，等等)、钾通道阻断剂(例如，胺碘酮，等等)、钙通道阻断剂(例如，维拉帕米、地尔硫卓，等等)，等等。
上述“抗高血压药物”的例子包括：血管紧张素-转化酶抑制剂(例如，卡托普利、依那普利、地拉普利，等等)、血管紧张素II拮抗剂(例如，坎地沙坦西酯、坎地沙坦、阿齐沙坦(azilsartan)、阿齐沙坦酯、氯沙坦、氯沙坦钾、依普罗沙坦、丙戊沙坦、替米沙坦、伊贝沙坦、他索沙坦、奥美沙坦、奥美沙坦酯，等等)、钙拮抗剂(例如，马尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平，等等)、β-阻断剂(例如，普奈洛尔、萘羟心安、噻吗心安、尼普洛尔、布尼洛尔、茚诺洛尔、喷布洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、吲哚洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、美托洛尔、柳胺苄心定、氨磺洛尔、阿罗洛尔，等等)、肾素抑制剂(例如，阿利吉仑(aliskiren)、1-(4-甲氧基)-N-(2-甲基丙基)-N-[(3S,5R)-5-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺或其盐，等等)、可乐定，等等。
上述“糖尿病的治疗剂”的例子包括：胰岛素制剂(例如，从牛或猪的胰腺提取的动物胰岛素；使用大肠杆菌(Escherichia coli)或酵母遗传合成的人胰岛素制剂；胰岛素锌；鱼精蛋白锌胰岛素；胰岛素的片段或衍生物(例如，INS-1)、口服胰岛素制剂)、胰岛素增敏剂(例如，吡格列酮或其盐(优选盐酸盐)、罗格列酮或其盐(优选马来酸盐)、萘格列酮(MCC-555)，利格列酮(CS-011)，FK-614，描述在WO 01/38325中的化合物、替赛格列他(tesaglitazar)(AZ-242)、罗格里扎(ragaglitazar)(NN-622)、莫格他唑(Muraglitazar)(BMS-298585)、依格列酮(BM-13-1258)、Metaglidasen(MBX-102)、那格列扎(Naveglitazar)(LY-519818)、MX-6054、LY-510929、AMG131(T-131)或其盐、THR-0921)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如，伏格列醇、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、双缩胍(例如，苯乙双胍、二甲双胍、丁福明或其盐(例如，盐酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐))，胰岛素促泌剂[磺酰脲类(例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、甲磺吖庚脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列甲嗪、格列丁唑)、瑞格列奈、那格列萘、米格列奈或其钙盐水合物]、二肽基肽酶IV抑制剂(例如，维格列汀(Vildagliptin)(LAF237)、P32/98、西他列汀(MK-431)、阿格列汀(alogliptin)、P93/01、PT-100、沙格列汀(Saxagliptin)(BMS-477118)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代苄腈或其盐)、β3激动剂(例如，AJ-9677)、GPR40激动剂、GLP-1受体激动剂[例如，GLP-1、GLP-1MR药物、利拉鲁肽(liraglutide)、AC-2993(exendin-4))、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131]、糊精激动剂(例如，普兰林肽)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸钠)，糖原异生抑制剂(例如，糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂)、SGLT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂(例如，T-1095、dapagliflozin、remogliflozin)、11β-羟甾醇脱氢酶抑制剂(例如，BVT-3498)、脂联素或其激动剂、IKK抑制剂(例如，AS-2868)、瘦素-耐受性改善药物、抑生长素受体激动剂(例如，描述在WO 01/25228、WO 03/42204、WO98/44921、WO 98/45285、WO 99/22735中的化合物，等等)、葡糖激酶活化剂(例如，Ro-28-1675)、ACC2(乙酰辅酶羧化酶2)抑制剂，等等。
上述“糖尿病的并发症的治疗剂”的例子包括：醛糖还原酶抑制剂(例如，脱瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他(minalrestat)、法地司他、CT-112、雷尼司他(AS-3201))、神经营养因子和其增强药物(例如，NGF、NT-3、BDNF、描述在WO 01/14372中的神经营养蛋白产品/分泌启动子(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]唑))、PKC抑制剂(例如，甲磺酸鲁伯斯塔)、AGE抑制剂(例如，ALT-946、匹马吉定、N-苯甲酰基噻唑溴化物(ALT766)、EXO-226、Pyridorin、吡哆胺)、活性氧净化剂(例如，硫辛酸)、脑血管扩张剂(例如，硫利达嗪、慢心律)、抑生长素受体激动剂(BIM23190)、细胞程序死亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂，等等。
上述“HDL-提高药物”的例子包括：角鲨烯合成酶抑制剂，CETP抑制剂(例如，托彻普(torcetrapib)、安塞曲匹(anacetrapib)、达塞曲匹(dalcetrapib)，等等)、LPL活化剂、烟碱药物(例如，烟酸环己醇酯、烟酸戊四醇酯)、内皮脂肪酶抑制剂，等等。
上述“抗高脂质血症药物”的例子包括：作为胆固醇合成抑制剂的他汀类(statin)化合物(例如，西立伐他汀、普伐他汀、西伐他汀、洛伐他汀、罗苏伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀或其盐(例如，钠盐，等等)等等)、角鲨烯合成酶抑制剂或具有降低甘油三酯作用的贝特类(fibrate)化合物(例如，苯扎贝特、氯贝特、双贝特(Simfibrate)、克利贝特，等等)、胆固醇吸收抑制剂(例如，zetia)、阴离子交换树脂(例如，考来烯胺)、普罗布考、烟碱药物(例如，烟酸环己醇酯、烟酸戊四醇酯)、植物甾醇(例如，黃豆固醇、[gamma]-谷维素))、鱼油制剂(EPA、DHA、omega-3-酸乙酯90，等等)、PPARα-激动剂、PPARγ-激动剂、PPAR[delta]-激动剂、LXR激动剂、FXR拮抗剂、FXR激动剂、DGAT抑制剂、MGAT抑制剂、MTP抑制剂(例如、洛美他派(lomitapide))、核酸药物，包括反义ApoB(例如，mipomersen)或PCSK9siRNA反义寡核苷酸，抗体药物，包括抗PCSK9抗体和其抗原结合分段，等等。
上述“抗肥胖药物”的实例包括：一元胺吸收抑制剂(例如，苯丁胺、***、氯苯咪吲哚、氟西汀、特索芬辛(tesofensine))、血清素2C受体激动剂(例如，lorcaserin)、血清素6受体拮抗剂、组胺H3受体拮抗剂、GABA调节剂(例如，托吡酯)、神经肽Y拮抗剂(例如，韦利贝特(velneperit))、***素受体拮抗剂(例如，利莫那班，它拉那班(taranabant))、生长素释放肽拮抗剂、生长素释放肽受体拮抗剂、生长素释放肽-酰化酶抑制剂、阿片样物质受体拮抗剂(例如，GSK-1521498)、食欲素受体拮抗剂、黑皮质素4受体激动剂、11β-羟甾醇脱氢酶抑制剂(例如，AZD-4017)、胰脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他、赛利司他(cetilistat))、β3激动剂(例如，N-5984)、二脂酰甘油酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、硬脂酰基-辅酶A不饱和酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂(例如，R-256918)、Na-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂(例如，JNJ-28431754、remogliflozin)、NFκ抑制剂(例如，HE-3286)、PPAR激动剂(例如，GFT-505、DRF-11605)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸钠、Trodusqueminn)、GPR119激动剂(例如，PSN821)、葡糖激酶活化剂(例如，AZD-1656)、瘦素、瘦素衍生物(例如，美曲普汀(metreleptin))、CNTF(睫状神经营养因子)、BDNF(脑衍生神经营养因子)、缩胆囊肽激动剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)制剂(例如，从牛或猪的胰腺中提取的动物GLP-1制剂；使用大肠杆菌(Escherichia coli)或酵母遗传合成的人GLP-1制剂；GLP-1的片段或衍生物(例如，依泽那太、利拉鲁肽(liraglutide)))、糊精制剂(例如，普兰林肽、AC-2307)、神经肽Y激动剂(例如，PYY3-36、PYY3-36的衍生物、奥尼匹肽(obineptide)、TM-30339、TM-30335)、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)制剂：FGF21制剂(例如，从牛或猪胰腺中提取的动物FGF21制剂；使用大肠杆菌(Escherichia coli)或酵母遗传合成的人FGF21制剂；FGF21的片段或衍生物))、食欲抑制剂(例如，P-57)等等。
上述“利尿剂”的例子包括：黄嘌呤衍生物(例如，水杨酸钠和可可碱、水杨酸钙盐和可可碱)、噻嗪制剂(例如，乙噻嗪、环戊噻嗪、三***、双氢***、双氢氟噻嗪、苄基双氢***、戊氟噻嗪、多噻嗪、氯甲噻嗪)、抗醛甾酮制剂(例如，螺内酯、依普利酮、三氨蝶啶)、碳酸脱水酶抑制剂(例如，乙酰唑胺)、氯苯磺酰胺制剂(例如，氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺)、阿佐寒米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、利尿磺胺等等。
上述“消炎剂”的例子包括：非甾体消炎药，例如，醋氨酚、非那西汀、乙水杨胺、安乃近、安替比林、米格来宁、阿司匹林、甲芬那酸、氟芬那酸、双氯灭痛、环氧洛芬钠、苯丁唑酮、消炎痛、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、氟比洛芬、芬布芬、普拉洛芬、夫洛非宁、依匹唑、盐酸噻拉米特、扎托洛芬、甲磺酸加贝酯、甲磺酸卡莫司他、乌司他丁、秋水仙碱、本尼米德、硫氧唑酮、苯溴马隆、别嘌醇、金硫苹果酸钠、透明质酸钠、水杨酸钠、盐酸***、水杨酸、阿托品、莨菪胺、***、哌替啶、利富吩、酮洛芬、萘普生、氧***酮和其盐，等等。
上述“抗痛风药物”的例子包括：非布索坦(febuxostat)、别嘌醇、本尼米德、秋水仙碱、苯溴马隆、非布索坦(febuxostat)、柠檬酸盐等等。
上述化学治疗剂的例子包括：烷基化剂(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺，等等)、代谢拮抗剂(例如，氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶，等等)、抗肿瘤抗生素(例如，丝裂霉素、多柔比星，等等)、植物-衍生的抗肿瘤剂(例如，长春花新碱、去乙酰长春酰胺、紫杉酚，等等)、顺铂、卡铂、依托泊苷等等。这些当中，优选Furtulon或NeoFurtulon，它们是5-氟尿嘧啶衍生物，等等。
上述“免疫治疗剂”的例子包括：微生物或细菌组份(例如，胞壁酰二肽衍生物、溶链菌制剂(Picibanil)，等等)、具有免疫增强活性的多糖(例如，蘑菇多糖、裂裥菌素、云芝多糖K(krestin)，等等)、通过遗传工程技术获得的细胞素(例如，干扰素、白介素(IL)，等等)、克隆刺激因子(例如，粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素，等等)等等，优选白介素，例如IL-1、IL-2、IL-12，等等。
上述“骨质疏松症的治疗剂”的例子包括：阿法骨化醇、骨化三醇、依降钙素、鲑降钙素、雌三醇、依普黄酮、帕米膦酸盐二钠、阿仑膦酸钠水合物、因卡膦酸二钠，等等。
上述“抗痴呆药物”的例子包括：他克林、多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏，等等。
此外，伴随药物的例子包括：前列环素制剂/衍生物(例如，贝前列素、依前列醇、伊洛前列素(iloprost)、曲前列尼尔(treprostinil)，等等)、***素制剂/衍生物(例如，恩前列素、前列地尔、利马前列素(limaprost)、迷索前列醇、奥诺前列素(ornoprostil)，等等)、抗哮喘药物(例如，沙美特罗、氟替卡松、孟鲁司特)、类风湿性关节炎药物(例如，依那西普、因福利美、阿达木单抗)、神经再生促进剂(例如，Y-128、VX-853、prosaptide)、抗抑郁剂(例如，地昔帕明、阿米替林、丙咪嗪)、抗癫痫药物(例如，乐命达)、改善***功能障碍的药物(阿扑***、PDE5抑制剂(例如，柠檬酸西地那非))、失禁的治疗剂(例如，盐酸黄酮哌酯、盐酸羟丁宁、盐酸丙哌维平)、排尿困难的治疗剂(例如，地斯的明(distigmine))、乙酰胆碱受体配体(例如，ABT-594)、内皮肽受体拮抗剂(例如，波生坦、ABT-627)、一元胺吸收抑制剂(例如，反胺苯环醇)、麻醉镇痛药(例如，***)、GABA受体激动剂(例如，加巴喷丁)、α2受体激动剂(例如，可乐定)、局部镇痛药(例如，辣椒素)、抗焦虑药(例如，苯并噻氮)、多巴胺激动剂(例如，阿扑***)、白介素-1β抑制剂(例如，canakinumab、rilonacept、阿那白滞素)、咪达***、酮康唑，等等。
对上述伴随药物没有限制，本发明的化合物和伴随药物可以同时给药，或可以在不同的时间给予给药患者。可以按照临床上使用的剂量，确定“伴随药物”的剂量，并且可以根据给药患者、给药途径、疾病、联用药等等来合适地选择剂量。
可以使用这些伴随药物的合适比例的两种或多种的混合物。在这种情况下，对本发明化合物和伴随药物的给药时间没有限制，只要本发明化合物与伴随药物联合给药即可。
对于这种给药模式，可以提及下列方法：(1)同时配制本发明的化合物和伴随药物，得到单一给药制剂。(2)单独配制本发明的化合物和伴随药物，得到两种制剂，通过相同给药途径同时给予这两种制剂。(3)单独配制本发明的化合物和伴随药物，得到两种制剂，通过相同给药途径以交错时间给予这两种制剂。(4)单独配制本发明的化合物和伴随药物，得到两种制剂，通过不同给药途径同时给予这两种制剂。(5)单独配制本发明的化合物和伴随药物，得到两种制剂，通过不同给药途径以交错时间给予这两种制剂(例如，给予本发明的化合物和伴随药物，用这种顺序给药，或用相反顺序给药)，等等。根据临床使用剂量，可以根据情况来确定联用药的剂量。本发明化合物和伴随药物的比例可以恰当地根据给药患者、给药途径、靶向疾病、病症、联用药等等来恰当地确定。例如，当给药患者是人时，伴随药物的使用量是：每1重量份数的本发明化合物使用0.0001至10000重量份数的伴随药物。
对本发明化合物和伴随药物的给药时间没有限制，可以将它们同时或以交错方式给予患者。此外，可以以含有各个活性组分的两种制剂形式给予本发明的化合物和伴随药物，或以含有两种活性组分的单一制剂形式给药。
可以基于临床使用剂量，合适地确定伴随药物的剂量。可以恰当地根据给药患者、给药途径、靶向疾病、症状、联用药等等，恰当地确定本发明化合物和伴随药物的混合比例。当给药患者是人时，例如，相对于1重量份数的本发明的化合物，可以使用0.01-100重量份数的伴随药物。
实施例
下面参照实施例、实验例和制剂例，详细说明本发明。然而，这些实施例不限制本发明，可以在本发明范围内修改本发明。
在下面的实施例中，“室温”通常是大约10℃至大约35℃。混合溶剂的比例是体积混合比例，除非另作说明，％是指重量％，除非另作说明。
在硅胶柱色谱中，NH是指使用氨基丙基硅烷键合硅胶。在HPLC(高效液相色谱)中，C18是指使用十八烷基键合硅胶。洗脱溶剂的比例是体积混合比例，除非另作说明。
在下面实施例中，使用下列缩写。
THF：四氢呋喃
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
ESI：电喷射方法
APCI：大气压化学电离
[M+H]+：分子离子峰
M：摩尔浓度
N：当量浓度
HPLC：高效液相色谱
TFA：三氟乙酸
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
CDI：1,1'-羰基二咪唑
WSC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HOBt：1-羟基苯并***
利用Fourier变换型NMR，测定1H-NMR(质子核磁共振波谱)。为了分析，使用ACD/SpecManager(商标名)，等等。不描述很轻的质子(例如羟基、氨基等等)的峰。
利用LC/MS(液相色谱质谱仪)测定MS(质谱)。作为电离法，使用ESI(电喷射离子化)方法或APCI(大气压化学电离)方法。数据表示那些实测值。通常，观察分子离子峰；然而，可以观察到碎片离子形式的除去叔丁氧羰基或叔丁基之后的峰。当化合物具有羟基(-OH)时，可以观察到除去水之后的碎片离子峰。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。
元素分析值(Anal.)表示计算值(Calcd)和实测值(Found)。
实施例1
5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)乙酸3-乙酰胺-4-氯苯基酯
在冰冷却下，向3-氨基-4-氯苯酚(48.5g)的吡啶溶液(80mL)中加入乙酸酐(96.0mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时，并减压浓缩。将获得的残余物用二异丙醚结晶，得到标题化合物(62.2g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.11(3H,s),2.67(3H,s),6.97(1H,dd,J＝8.4,2.8Hz),7.51(1H,d,J＝8.4Hz),7.61(1H,s),9.56(1H,brs)。
B)N-(4-乙酰基-2-氯-5-羟基苯基)乙酰胺
将乙酸3-乙酰胺-4-氯苯基酯(10.0g)、氯化钠(2.6g)和氯化铝(17.6g)的混合物在130℃下搅拌4小时，并冷却至室温。向该反应混合物中加入甲醇(80mL)和水(20mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。进一步加入水(350mL)，并在室温下搅拌该混合物。过滤收集获得的固体，用水洗涤，得到标题化合物(7.9g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.17(3H,s),2.66(3H,s),7.22(1H,d,J＝1.6Hz),7.92(1H,d,J＝1.6Hz),9.49(1H,brs),11.93(1H,brs)。
C)(E)-N-(2-氯-4-(3-(3-氟吡啶-2-基)丙烯酰基)-5-羟基苯基)乙酰胺
在冰冷却下，向N-(4-乙酰基-2-氯-5-羟基苯基)乙酰胺(20.0g)和3-氟吡啶-2-甲醛(13.2g)的乙醇(300mL)溶液中加入氢氧化钠(10.5g)。将该混合物在室温下搅拌过夜，而后，加入水和1N盐酸(350mL)，并将该混合物搅拌1小时。过滤收集获得的固体，用水洗涤，得到标题化合物(20.9g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.20(3H,s),7.57-7.61(1H,m),7.82(1H,d,J＝15.2Hz),7.85-7.89(2H,m),7.94(1H,s),8.27(1H,d,J＝15.2Hz),8.57(1H,d,J＝4.4Hz),9.50(1H,brs),11.73(1H,brs)。
D)N-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)乙酰胺
在室温下，向(E)-N-(2-氯-4-(3-(3-氟吡啶-2-基)丙烯酰基)-5-羟基苯基)乙酰胺(5.35g)的乙醇(245mL)溶液中加入1％氢氧化钾乙醇(10.0mL)溶液。将该混合物在50℃下搅拌5小时，并冷却至室温。过滤收集获得的固体，用水洗涤，得到标题化合物(4.05g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.16(3H,s),3.03(1H,dd,J＝17.2,4.4Hz),3.36(1H,dd,J＝17.2,9.2Hz),6.12(1H,dd,J＝9.2,4.4Hz),7.54-7.58(1H,m),7.70(1H,s),7.76(1H,s),7.85(1H,t,J＝9.2Hz),8.42(1H,d,J＝4.8Hz),9.54(1H,brs)。
E)N-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)乙酰胺
在室温下，向N-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-4-氧代-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)乙酰胺(12.0g)的三氟乙酸(240mL)溶液中加入三乙硅烷(115mL)。将该混合物在室温下搅拌3天，并减压蒸发溶剂。将水加入到残余物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(7.10g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.15-2.32(4H,m),2.38-2.47(1H,m),2.80-2.86(1H,m),2.92-3.00(1H,m),5.43(1H,dd,J＝10.4,1.2Hz),7.08(1H,s),7.30-7.34(1H,m),7.43-7.46(2H,m),7.96(1H,brs),8.47(1H,d,J＝4.8Hz)。
F)6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)色满-7-胺
在室温下，向N-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)乙酰胺(7.10g)的甲醇(220mL)溶液中加入2N盐酸(111mL)。将该混合物在回流下加热过夜，并冷却至室温。减压蒸发溶剂，将残余物用1N氢氧化钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。用水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(6.04g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.12-2.18(1H,m),2.33-2.43(1H,m),2.73-2.79(1H,m),2.87-2.95(1H,m),3.89(2H,brs),5.37-5.41(1H,m),6.34(1H,s),6.97(1H,s),7.26-7.32(1H,m),7.41-7.46(1H,m),8.47(1H,m)。
G)N-(2-氯-3-(((6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)氨基)甲基)吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺
向N-(2-氯-3-甲酰基吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺(1.55g)和6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)色满-7-胺(1.80g)的甲苯(60mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(10mg)，并将该混合物在回流下加热4小时。将该反应混合物冷却至0℃，并加入硼氢化钠(0.49g)和乙醇(20mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，冷却至0℃，加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.10g)。
MS(ESI+):[M+H]+503.2。
H)5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
将N-(2-氯-3-(((6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)氨基)甲基)吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺(2.1g)的6N盐酸(50mL)溶液在回流下加热5小时。将该反应混合物冷却至室温，用氢氧化钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物溶于THF(50mL)中，并加入CDI(2.0g)和DBU(1.9mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.7g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.11-2.42(2H,m),2.77-3.14(2H,m),4.44-4.61(1H,m),4.72-4.88(1H,m),5.51(1H,dd,J＝9.5,2.3Hz),6.80(1H,d,J＝5.3Hz),7.07(1H,s),7.37(1H,s),7.54(1H,dt,J＝8.5,4.4Hz),7.81(1H,t,J＝9.5Hz),8.10(1H,d,J＝5.3Hz),8.47(1H,d,J＝4.5Hz),10.24(1H,brs)。
MS(ESI+):[M+H]+445.3。
实施例2
5-氯-3-((2S)-6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
通过HPLC(柱：CHIRALCEL OJ(MC001)，50mmID×500mmL，Daicelchemical industries Inc.，流动相：乙醇)，将5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的消旋体(394mg)分离，得到保留时间较短的标题化合物(184mg)。利用晶体X射线结构分析方法，测定绝对构型。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.15-2.41(2H,m),2.81-3.08(2H,m),4.53(1H,dd,J＝14.9,3.2Hz),4.67-4.91(1H,m),5.52(1H,dd,J＝9.7,2.3Hz),6.80(1H,d,J＝5.5Hz),7.07(1H,s),7.37(1H,s),7.54(1H,dt,J＝8.5,4.3Hz),7.82(1H,ddd,J＝10.2,8.7,1.2Hz),8.10(1H,d,J＝5.5Hz),8.48(1H,d,J＝4.6Hz),10.27(1H,s)。
MS(ESI+):[M+H]+445.1。
[α]D 20+53.4(c 0.49,DMSO)
实施例3
5-氯-3-((2R)-6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
通过HPLC(柱：CHIRALCEL OJ(MC001)，50mmID×500mmL，Daicelchemical industries Inc.，流动相：乙醇)，将5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的消旋体(394mg)分离，得到保留时间较长的标题化合物(162mg)。利用晶体X射线结构分析方法，测定绝对构型。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.11-2.41(2H,m),2.78-3.10(2H,m),4.53(1H,dd,J＝14.8,3.1Hz),4.71-4.89(1H,m),5.52(1H,dd,J＝9.6,2.2Hz),6.80(1H,d,J＝5.5Hz),7.07(1H,s),7.37(1H,s),7.54(1H,dt,J＝8.5,4.4Hz),7.82(1H,ddd,J＝10.3,8.7,1.2Hz),8.10(1H,d,J＝5.4Hz),8.48(1H,d,J＝4.5Hz),10.27(1H,brs)。
MS(ESI+):[M+H]+445.1。
[α]D 20-61.5(c 0.48,DMSO)
实施例4
3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)乙酸3-乙酰胺-4-甲基苯基酯
在冰冷却下，向3-氨基-4-甲基苯酚(16.1g)的吡啶溶液(40mL)中加入乙酸酐(37.1mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩，并将获得的残余物用二异丙醚结晶，得到标题化合物(25.9g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.19(3H,s),2.22(3H,s),2.28(3H,s),6.80(1H,dd,J＝8.0,2.4Hz),6.98(1H,brs),7.16(1H,d,J＝8.0Hz),7.75(1H,d,J＝2.4Hz)。
B)N-(4-乙酰基-5-羟基-2-甲基苯基)乙酰胺
将乙酸3-乙酰胺-4-甲基苯基酯(10.0g)、氯化钠(2.8g)和氯化铝(19.3g)的混合物在130℃下搅拌4小时，并冷却至室温。向该反应混合物中加入甲醇(80mL)和水(20mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。进一步加入水(350mL)，并在室温下搅拌该混合物。过滤收集获得的固体，用水洗涤，得到标题化合物(7.7g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.10(3H,s),2.18(3H,s),2.54(3H,s),7.43(1H,s),7.67(1H,s),9.19(1H,brs),11.94(1H,brs)。
C)(E)-N-(4-(3-(3-氟吡啶-2-基)丙烯酰基)-5-羟基-2-甲基苯基)乙酰胺
在冰冷却下，向N-(4-乙酰基-5-羟基-2-甲基苯基)乙酰胺(20.0g)和3-氟吡啶-2-甲醛(13.2g)的乙醇(400mL)溶液中加入氢氧化钠(11.6g)。将该混合物在室温下搅拌过夜，加入水和1N盐酸(350mL)，并将该混合物搅拌1小时。过滤收集获得的固体，用水洗涤，得到标题化合物(23.1g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.12(3H,s),2.26(3H,s),7.57-7.62(2H,m),7.84-7.90(3H,m),8.30(1H,d,J＝15.2Hz),8.58(1H,d,J＝4.4Hz),9.24(1H,brs),11.05(1H,brs)。
D)N-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4-氧代-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)乙酰胺
在室温下，向(E)-N-(4-(3-(3-氟吡啶-2-基)丙烯酰基)-5-羟基-2-甲基苯基)乙酰胺(5.00g)的乙醇(245mL)溶液中加入1％氢氧化钾乙醇(10.0mL)溶液。将该混合物在50℃下搅拌5小时，冷却至室温，过滤收集所获得的固体，用水洗涤，得到标题化合物(3.60g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.11(3H,s),2.21(3H,s),2.93(1H,dd,J＝17.0,4.1Hz),3.40-3.52(1H,m),6.02(1H,dd,J＝9.6,2.8Hz),7.46(1H,s),7.51-7.57(1H,m),7.58(1H,s),7.77-7.89(1H,m),8.42(1H,d,J＝4.5Hz),9.25(1H,brs)。
E)2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基色满-7-胺
在室温下，向N-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4-氧代-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)乙酰胺(10.6g)的三氟乙酸(200mL)溶液中加入三乙硅烷(108mL)，并将该混合物在回流下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，并减压蒸发溶剂。将水加入到残余物中，并将该混合物用1N氢氧化钠水溶液中和，用乙酸乙酯提取。用水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)。向获得的化合物中加入6N盐酸(150mL)，并将该混合物在回流下加热5小时。将该反应混合物冷却至室温，用1N氢氧化钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。用水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物用二异丙醚结晶，得到标题化合物(6.2g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.96(3H,s),2.04-2.09(1H,m),2.20-2.30(1H,m),2.59-2.65(1H,m),2.75-2.83(1H,m),4.61(2H,brs),5.25(1H,dd,J＝10.4,2.4Hz),6.03(1H,s),6.63(1H,s),7.48-7.53(1H,m),7.75-7.80(1H,m),8.44-8.46(1H,m)。
F)4-氯-2-(三氟甲基)烟酸
在-78℃，向2,2,6,6-四甲基哌啶(11.1g)的THF(100mL)溶液中逐滴加入1.6M正丁基锂/己烷溶液(65.4mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。然后，在-78℃，逐滴加入2-(三氟甲基)烟酸(5.0g)/THF(80mL)。在相同温度下搅拌20分钟之后，将该混合物加热至-50℃，并将该混合物进一步搅拌1小时。将此溶液逐滴加入到六氯乙烷(15.5g)的THF(20mL)溶液中，在-15℃单独搅拌，将该混合物加热至室温，并搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并减压蒸发溶剂。将水加入到残余物中，进一步加入二***，并将获得的水层用1N盐酸中和，用乙酸乙酯提取。用水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物。该化合物不用纯化就可用于下一步。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(1H,d,J＝5.3Hz),8.80(1H,d,J＝5.3Hz)。
G)4-氯-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
向步骤F获得的4-氯-2-(三氟甲基)烟酸中加入亚硫酰氯(30mL)，并将该混合物在回流下加热2小时。减压蒸发溶剂，将乙醇(100mL)加入到所获得的残余物中，并将该混合物在回流下加热2小时。减压蒸发溶剂，并将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(4.6g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.41(3H,t,J＝7.2Hz),4.48(2H,q,J＝7.2Hz),7.60(1H,d,J＝5.3Hz),8.66(1H,d,J＝5.3Hz)。
H)4-叠氮基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
向4-氯-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(4.6g)的DMF(40mL)溶液中加入叠氮化钠(9.4g)，并将该混合物在50℃搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.5g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.39(3H,t,J＝7.2Hz),4.44(2H,q,J＝7.2Hz),7.30(1H,d,J＝5.3Hz),8.69(1H,d,J＝5.7Hz)。
I)4-氨基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯
向4-叠氮基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(1.5g)的乙醇(50mL)溶液中加入10％钯-炭(0.2g)，并将该混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌2小时。通过硅藻土除去不溶性物质，减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.88g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.39(3H,t,J＝7.2Hz),4.39(2H,q,J＝7.2Hz),5.48(2H,brs),6.69(1H,d,J＝5.7Hz),8.25(1H,d,J＝6.0Hz)。
J)(4-氨基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇
在冰冷却下，向氢化铝锂(139mg)的THF(10mL)悬浮液中加入4-氨基-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(429mg)的THF(10mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用冰冷却，加入水，并使用硅藻土滤出不溶性物质。用乙酸乙酯提取滤液，用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(345mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.84(2H,s),5.04(2H,brs),6.70(1H,d,J＝5.7Hz),8.19(1H,d,J＝5.7Hz)。
K)4-氨基-2-(三氟甲基)烟碱醛(nicotinaldehyde)
向(4-氨基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(342mg)的THF(7.0mL)溶液中加入二氧化锰(IV)(1.24g)，并将该混合物在60℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并使用硅藻土滤出不溶性物质。减压浓缩滤液，并将残余物用二异丙醚结晶，得到标题化合物(328mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.71(1H,d,J＝5.7Hz),8.24(1H,d,J＝6.0Hz),10.36(1H,d,J＝1.5Hz)。
L)3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向4-氨基-2-(三氟甲基)烟碱醛(4.78g)和2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基色满-7-胺(5.00g)的甲苯(80mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(184mg)，并将该混合物在70℃下加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤提取物，并用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物溶于THF(100mL)中，并将该溶液逐滴加入到冰冷却的氢化铝锂(1.47g)的THF(100mL)悬浮液中。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，加入水，并使用硅藻土滤出不溶性物质。用乙酸乙酯提取滤液，用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物溶于THF(100mL)中，并加入CDI(2.00g)和DBU(1.90mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(8.00g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.05(3H,s),2.12-2.23(1H,m),2.24-2.42(1H,m),2.71-2.89(1H,m),2.89-3.15(1H,m),4.50-4.69(1H,m),5.02(1H,d,J＝15.5Hz),5.35-5.52(1H,m),6.84-6.92(1H,m),7.00-7.13(2H,m),7.53(1H,dt,J＝8.0,4.1Hz),7.72-7.87(1H,m),8.39(1H,d,J＝5.3Hz),8.47(1H,d,J＝4.5Hz),10.30(1H,brs)。
MS(ESI+):[M+H]+459.4。
实施例5
3-((2R)-2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
用SFC(柱：CHIRALCEL ODH(KCOO3)，20mmID×250mmL，Daicelchemical industries Inc.，流动相：二氧化碳/乙醇＝770/230)，将3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的消旋体(450mg)分离，得到保留时间较短的标题化合物(215mg)。利用X射线结构分析，测定绝对构型。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.05(3H,s),2.13-2.41(2H,m),2.75-3.02(2H,m),4.58(1H,d,J＝15.5Hz),5.02(1H,d,J＝15.3Hz),5.43(1H,d,J＝7.7Hz),6.86(1H,s),6.99-7.12(2H,m),7.40-7.58(1H,m),7.80(1H,t,J＝9.4Hz),8.39(1H,d,J＝5.4Hz),8.47(1H,d,J＝4.6Hz),10.30(1H,s)。
MS(ESI+):[M+H]+459.4。
[α]D 20-51.6(c 0.55,DMSO)
实施例6
3-((2S)-2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
用SFC(柱：CHIRALCEL ODH(KCOO3)，20mmID×250mmL，Daicelchemical industries Inc.，流动相：二氧化碳/乙醇＝770/230)，将3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的消旋体(450mg)分离，得到保留时间较长的标题化合物(200mg)。利用X射线结构分析，测定绝对构型。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.05(3H,s),2.13-2.40(2H,m),2.73-3.09(2H,m),4.58(1H,d,J＝15.6Hz),5.02(1H,d,J＝15.3Hz),5.43(1H,d,J＝7.2Hz),6.86(1H,s),6.95-7.12(2H,m),7.53(1H,dt,J＝8.2,3.9Hz),7.80(1H,t,J＝9.4Hz),8.40(1H,d,J＝5.3Hz),8.47(1H,d,J＝4.6Hz),10.30(1H,s)。
MS(ESI+):[M+H]+459.4。
[α]D 20+50.5(c 0.55,DMSO)
实施例7
5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-甲基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)3-叠氮基-5-氯-4-(二甲氧基甲基)吡啶
向3,5-二氯异烟碱醛(7.5g)的DMF(30mL)溶液中加入叠氮化钠(3.1g)，并将该混合物在50℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物溶于甲醇(50mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.8g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，并将乙酸乙酯加入到残余物中。将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，而后用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(5.8g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.49(6H,s),5.68(1H,s),8.36(1H,s),8.38(1H,s)。
B)5-氯-4-(二甲氧基甲基)吡啶-3-胺
在冰冷却下，向溴化钴(0.7g)的乙醇(75mL)溶液中加入2,2’-联吡啶(1.54g)，并在5-10℃下加入硼氢化钠(1.4g)。向该反应混合物中加入3-叠氮基-5-氯-4-(二甲氧基甲基)吡啶(7.5g)的乙醇(30.0mL)溶液，并将该混合物在0-5℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入乙酸(10mL)，而后加入乙酸乙酯。将该溶液倒入水中，并用2N氢氧化钠水溶液中和。将有机层用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(5.8g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.47(6H,s),4.71(2H,brs),5.73(1H,s),7.90(1H,s),7.91(1H,s)。
C)2-溴-5-氯-4-(二甲氧基甲基)吡啶-3-胺
在10℃，向5-氯-4-(二甲氧基甲基)吡啶-3-胺(2.0g)的乙酸(40mL)溶液中加入乙酸钠(2.4g)，而后加入溴(0.5mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物倒入1N氢氧化钠水溶液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，而后用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.0g)和副产物2,6-二溴-5-氯-4-(二甲氧基甲基)吡啶-3-胺(0.7g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.48(6H,s),5.23(2H,brs),5.69(1H,s),7.69(1H,s)。
D)5-氯-4-(二甲氧基甲基)-2-甲基吡啶-3-胺
向2-溴-5-氯-4-(二甲氧基甲基)吡啶-3-胺(2.00g)、甲基硼酸(0.51g)、三环己基膦(0.25g)和醋酸钯(II)(0.10g)的甲苯(40mL)溶液中加入磷酸三钾(5.28g)和水(2.0mL)，并将该混合物在氩气氛中、在100℃下搅拌23小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.10g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.37(3H,s),3.48(6H,s),4.64(2H,brs),5.74(1H,s),7.85(1H,s)。
E)3-氨基-5-氯-2-甲基异烟碱醛
向5-氯-4-(二甲氧基甲基)-2-甲基吡啶-3-胺(1.6g)的THF(18mL)溶液中加入3N盐酸(17.4mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.20g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.43(3H,s),6.41(2H,brs),7.86(1H,s),10.51(1H,s)。
F)5-氯-4-(((6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)3,4-二氢-2H-色烯-7-基)氨基)甲基)-2-甲基吡啶-3-胺
向3-氨基-5-氯-2-甲基异烟碱醛(1.20g)和6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)色满-7-胺(1.96g)的甲苯(18mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(0.13g)，并将该混合物在氮气氛围下、在100℃下搅拌18小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物溶于THF(18mL)和乙醇(14mL)中，并将该混合物冷却至0℃，加入硼氢化钠(1.06g)。将该反应混合物在室温下搅拌4.5小时，冷却至0℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯提取该混合物，用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.03g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.09-2.26(1H,m),2.30-2.51(4H,m),2.69-2.86(1H,m),2.86-3.04(1H,m),3.96(1H,t,J＝5.3Hz),4.27(2H,s),4.37(2H,d,J＝5.3Hz),5.44(1H,d,J＝10.6Hz),6.47(1H,s),7.04(1H,s),7.32(1H,dt,J＝8.6,4.2Hz),7.40-7.52(1H,m),7.95(1H,s),8.49(1H,d,J＝4.9Hz)。
G)5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-甲基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
向5-氯-4-(((6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)氨基)甲基)-2-甲基吡啶-3-胺(2.03g)和CDI(2.66g)的THF(45mL)溶液中加入DBU(2.50g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.70g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.14-2.30(1H,m),2.34-2.57(4H,m),2.83-3.14(2H,m),4.62-4.92(2H,m),5.37-5.54(1H,m),6.91-7.00(1H,m),7.20-7.28(2H,m),7.28-7.38(1H,m),7.40-7.51(1H,m),8.11(1H,s),8.48(1H,d,J＝4.5Hz)。
MS(ESI+):[M+H]+458.9。
实施例8
5-氯-3-((2R)-6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-甲基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用SFC(柱：CHIRALCEL IA(MB001)，20mmID×250mmL，Daicelchemical industries Inc.，流动相：二氧化碳/乙醇＝660/340)，将5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-甲基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的消旋体(1500mg)分离，得到保留时间较短的标题化合物(794mg)。利用晶体X射线结构分析方法，测定绝对构型。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.14-2.39(2H,m),2.42(3H,s),2.79-3.16(2H,m),4.48-4.67(1H,m),4.75-4.95(1H,m),5.52(1H,dd,J＝9.7,2.2Hz),7.08(1H,s),7.36(1H,s),7.54(1H,dt,J＝8.5,4.3Hz),7.82(1H,ddd,J＝10.3,8.6,1.2Hz),8.09(1H,s),8.48(1H,d,J＝4.4Hz),9.37(1H,s)。
MS(ESI+):[M+H]+458.9。
[α]D 20-61.3(c 0.47,DMSO)
实施例9
5-氯-3-((2S)-6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-甲基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用SFC(柱：CHIRALCEL IA(MB001)，20mmID×250mmL，Daicelchemical industries Inc.，流动相：二氧化碳/乙醇＝660/340)，将5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-甲基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的消旋体(1500mg)分离，得到保留时间较长的标题化合物(770mg)。利用晶体X射线结构分析方法，测定绝对构型。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.13-2.38(2H,m),2.42(3H,s),2.77-3.10(2H,m),4.46-4.67(1H,m),4.76-4.95(1H,m),5.52(1H,dd,J＝9.6,2.1Hz),7.08(1H,s),7.36(1H,s),7.54(1H,dt,J＝8.6,4.4Hz),7.82(1H,ddd,J＝10.3,8.7,1.2Hz),8.09(1H,s),8.48(1H,d,J＝4.5Hz),9.37(1H,s)。
MS(ESI+):[M+H]+458.9。
[α]D 20+61.5(c 0.46,DMSO)
实施例10
5-氯-8-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)5-氯-4-(二甲氧基甲基)-2-(3,5-二甲基异唑-4-基)吡啶-3-胺
向2-溴-5-氯-4-(二甲氧基甲基)吡啶-3-胺(1.5g)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异唑(1.5g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.6g)的DMF(35mL)溶液中加入2N碳酸钠水溶液(8.0mL)，并将该混合物在氩气氛中、在90℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.6g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.21(3H,s),2.35(3H,s),3.51(6H,s),4.71(2H,brs),5.79(1H,s),8.00(1H,s)。
B)5-氯-2-(3,5-二甲基异唑-4-基)-4-(((2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)氨基)甲基)吡啶-3-胺
向5-氯-4-(二甲氧基甲基)-2-(3,5-二甲基异唑-4-基)吡啶-3-胺(1.56g)和2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基色满-7-胺(1.49g)的甲苯(60mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(0.50g)，并将该混合物在氮气氛围中、在120℃下搅拌1小时。冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物溶于THF(45mL)和乙醇(60mL)中，冷却至0℃，并加入硼氢化钠(0.79g)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，冷却至0℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯提取该混合物，用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.26g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.07(3H,s),2.12-2.22(1H,m),2.23(3H,s),2.35(3H,s),2.38-2.52(1H,m),2.71-2.84(1H,m),2.86-3.05(1H,m),3.30(1H,brs),4.39(2H,brs),4.43(2H,s),5.36-5.48(1H,m),6.47(1H,s),6.84(1H,s),7.31(1H,dt,J＝8.4,4.3Hz),7.45(1H,ddd,J＝9.8,8.5,1.3Hz),8.11(1H,s),8.49(1H,d,J＝4.9Hz)。
C)5-氯-8-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
在0℃，向5-氯-2-(3,5-二甲基异唑-4-基)-4-(((2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)氨基)甲基)吡啶-3-胺(1.26g)和三乙胺(1.29g)的THF(36mL)溶液中加入三光气(0.83g)的THF(12mL)溶液，并将该混合物搅拌1小时。加入碳酸钾(3.53g)和乙腈(36mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜，冷却至0℃，加入水。用乙酸乙酯提取该混合物，用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.16g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.20(4H,m),2.25(3H,s),2.35-2.42(3H,m),2.42-2.57(1H,m),2.80-3.12(2H,m),4.64-4.97(2H,m),5.35-5.52(1H,m),6.46(1H,s),6.83-6.91(1H,m),7.05(1H,s),7.28-7.37(1H,m),7.38-7.53(1H,m),8.30(1H,s),8.41-8.55(1H,m)。
MS(ESI+):[M+H]+520.1。
实施例11
(-)-5-氯-8-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用SFC(柱：CHIRALCEL ODH(KCOO3)，20mmID×250mmL，Daicelchemical industries Inc.，流动相：二氧化碳/乙醇＝600/400)，将5-氯-8-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的消旋体(1200mg)分离，得到保留时间较短的标题化合物(517mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.07(3H,s),2.10-2.22(4H,m),2.25-2.39(4H,m),2.73-3.02(2H,m),4.59(1H,dd,J＝16.0,3.8Hz),4.99(1H,d,J＝16.1Hz),5.43(1H,d,J＝9.6Hz),6.88(1H,s),7.03(1H,s),7.53(1H,dt,J＝8.5,4.3Hz),7.81(1H,t,J＝9.1Hz),8.30(1H,s),8.43-8.56(1H,m),9.24(1H,s)。
MS(ESI+):[M+H]+520.1。
[α]D 20-37.8(c 0.46,DMSO)
实施例12
(+)-5-氯-8-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用SFC(柱：CHIRALCEL ODH(KCOO3)，20mmID×250mmL，Daicelchemical industries Inc.，流动相：二氧化碳/乙醇＝600/400)，将5-氯-8-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的消旋体(1200mg)分离，得到保留时间较长的标题化合物(534mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.07(3H,s),2.10-2.23(4H,m),2.26-2.40(4H,m),2.69-3.05(2H,m),4.59(1H,dd,J＝15.7,3.7Hz),4.99(1H,d,J＝16.2Hz),5.43(1H,d,J＝9.8Hz),6.88(1H,s),7.03(1H,s),7.53(1H,dt,J＝8.3,4.3Hz),7.81(1H,t,J＝9.1Hz),8.30(1H,s),8.47(1H,d,J＝4.5Hz),9.24(1H,s)。
MS(ESI+):[M+H]+520.1。
[α]D 20+47.6(c 0.46,DMSO)
实施例13
5-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)5-氯-4-(二甲氧基甲基)-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺
向2-溴-5-氯-4-(二甲氧基甲基)吡啶-3-胺(2.0g)、1,3,5-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.2g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.82g)的DMF(50mL)溶液中加入2N碳酸钠水溶液(10.7mL)，并将该混合物在氩气氛中、在100℃下搅拌7.5小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.4g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.14(6H,d,J＝1.1Hz),3.50(6H,s),3.76(3H,s),4.74(2H,s),5.79(1H,s),7.97(1H,s)。
B)5-氯-4-(((2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)氨基)甲基)-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺
向5-氯-4-(二甲氧基甲基)-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺(2.34g)和2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基色满-7-胺(2.14g)的甲苯(85mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(0.43g)，并将该混合物在氮气氛围中、在100℃下搅拌1小时。冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物溶于THF(64mL)和乙醇(85mL)中，并将该溶液冷却至0℃，加入硼氢化钠(1.50g)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并冷却至0℃。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯提取该混合物，用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.64g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.07(3H,s),2.16(3H,s),2.17(3H,s),2.19-2.25(1H,m),2.34-2.52(1H,m),2.72-2.85(1H,m),2.88-3.03(1H,m),3.33(1H,brs),3.77(3H,s),4.36(2H,s),4.42(2H,s),5.38-5.47(1H,m),6.48(1H,s),6.84(1H,s),7.30(1H,dt,J＝8.4,4.3Hz),7.39-7.50(1H,m),8.09(1H,s),8.49(1H,dt,J＝4.7,1.2Hz)。
C)5-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
在0℃，向5-氯-4-(((2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)氨基)甲基)-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺(2.63g)和三乙胺(2.62g)的THF(36mL)溶液中加入三光气(1.69g)的THF(12mL)溶液，并将该混合物搅拌1小时。加入碳酸钾(7.17g)和乙腈(36mL)，并将该混合物在室温下搅拌4小时，在60℃下搅拌1小时。将该混合物冷却至0℃，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.50g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.17(3H,s),2.18-2.21(6H,m),2.21-2.29(1H,m),2.35-2.57(1H,m),2.78-3.14(2H,m),3.78(3H,s),4.66-4.95(2H,m),5.43(1H,dd,J＝10.6,1.5Hz),6.56(1H,s),6.83-6.91(1H,m),7.04(1H,s),7.27-7.36(1H,m),7.39-7.50(1H,m),8.28(1H,s),8.40-8.53(1H,m)。
MS(ESI+):[M+H]+533.1。
实施例14
(+)-5-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用SFC(柱：CHIRALCEL ODH(KCOO3)，20mmID×250mmL，Daicelchemical industries Inc.，流动相：二氧化碳/乙醇＝600/400)，将5-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的消旋体(2500mg)分离，得到保留时间较短的标题化合物(1040mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.00-2.12(9H,m),2.13-2.39(2H,m),2.69-3.07(2H,m),3.68(3H,s),4.57(1H,dd,J＝16.0,3.9Hz),4.98(1H,d,J＝16.1Hz),5.43(1H,d,J＝10.1Hz),6.88(1H,s),7.02(1H,s),7.53(1H,dt,J＝8.4,4.1Hz),7.80(1H,t,J＝9.2Hz),8.26(1H,s),8.40(1H,s),8.47(1H,d,J＝4.6Hz)。
MS(ESI+):[M+H]+533.1。
[α]D 20+45.6(c 0.41,DMSO)
实施例15
(-)-5-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用SFC(柱：CHIRALCEL ODH(KCOO3)，20mmID×250mmL，Daicelchemical industries Inc.，流动相：二氧化碳/乙醇＝600/400)，将5-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮的消旋体(2500mg)分离，得到保留时间较长的标题化合物(1050mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.99-2.12(9H,m),2.13-2.38(2H,m),2.72-3.04(2H,m),3.68(3H,s),4.57(1H,dd,J＝16.1,3.7Hz),4.98(1H,d,J＝16.1Hz),5.43(1H,d,J＝9.3Hz),6.88(1H,s),7.02(1H,s),7.53(1H,dt,J＝8.5,4.2Hz),7.80(1H,t,J＝9.1Hz),8.26(1H,s),8.40(1H,s),8.47(1H,d,J＝4.6Hz)。
MS(ESI+):[M+H]+533.1。
[α]D 20-38.3(c 0.42,DMSO)
实施例16
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-甲氧基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)4-氨基-2,6-二氯烟酸叔丁基酯
向4-(叔丁氧羰基氨基)-2,6-二氯烟酸叔丁基酯(38.0g)的乙酸乙酯(240mL)溶液中加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液(240mL)，并将该混合物在室温下搅拌。将该反应混合物用冰冷却，用4N氢氧化钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。用水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物用二异丙醚结晶，得到标题化合物(16.1g)。用硅胶柱色谱纯化母液(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(7.3g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.60(9H,s),5.74(2H,brs),6.51(1H,s)。
B)4-氨基-2,6-二氯烟碱醛
在冰冷却下，向氢化铝锂(6.75g)的THF(200mL)悬浮液中逐滴加入4-氨基-2,6-二氯烟酸叔丁基酯(23.4g)的THF(150mL)溶液。将该反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，加入十水硫酸钠，并使用硅藻土滤出不溶性物质。减压浓缩滤液，溶于甲苯(200mL)和THF(150mL)的混合物中，并加入二氧化锰(IV)(38.7g)。将该混合物在80℃下搅拌3小时，冷却至室温，并使用硅藻土滤出不溶性物质。将滤液减压浓缩，得到标题化合物(13.3g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.47-5.74(1H,m),6.55(1H,s),8.74(1H,brs),10.39(1H,s)。
C)4-氨基-6-氯-2-环丙基烟碱醛
在室温下，向4-氨基-2,6-二氯烟碱醛(4.0g)、环丙基硼酸(1.9g)、三环己基膦(0.6g)和磷酸三钾(15.6g)的甲苯(64mL)-水(3.2mL)混合溶液中加入醋酸钯(II)(0.2g)。将该混合物在微波辐射下、在180℃下搅拌5小时，并使用硅藻土滤出不溶性物质。用乙酸乙酯提取滤液。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.2g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01-1.08(2H,m),1.24-1.28(2H,m),2.35-2.48(1H,m),6.34(1H,s),10.62(1H,s)。
MS(ESI+):[M+H]+197.2。
D)4-氨基-2-环丙基-6-甲氧基烟碱醛
在室温下，向4-氨基-6-氯-2-环丙基烟碱醛(519mg)、5-(二-叔丁基膦基)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-联吡唑(67mg)和碳酸铯(2580mg)的甲醇(12mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(97mg)。将该混合物在微波辐射下、在100℃下搅拌1小时，并使用硅藻土滤出不溶性物质。用乙酸乙酯提取滤液。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(261mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94-1.03(2H,m),1.23-1.30(2H,m),2.39-2.51(1H,m),3.85(3H,s),5.63(1H,s),10.53(1H,s)。
MS(ESI+):[M+H]+193.3。
E)3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-甲氧基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
在室温下，向4-氨基-2-环丙基-6-甲氧基烟碱醛(2.5g)的乙酸(45mL)溶液中加入6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)色满-7-胺(4.2g)。将该混合物在室温下搅拌16小时，冷却至0℃，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.3g)。将该混合物在室温下搅拌16小时，冷却至0℃，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤提取物，而后用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物溶于THF(30mL)中，并在室温下，加入CDI(6.3g)和DBU(5.9mL)。将该反应混合物在60℃下搅拌16小时，并加入水。过滤收集获得的固体，用水洗涤，得到标题化合物(4.7g)。用乙酸乙酯提取滤液。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.7g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.78-0.98(4H,m),1.84(1H,dq,J＝8.4,4.1Hz),2.14-2.42(2H,m),2.75-3.09(2H,m),3.71(3H,s),4.57-4.74(1H,m),4.77-4.92(1H,m),5.50(1H,d,J＝9.1Hz),5.93(1H,s),7.05(1H,s),7.35(1H,s),7.54(1H,dt,J＝8.5,4.4Hz),7.81(1H,ddd,J＝10.3,8.6,1.2Hz),8.47(1H,d,J＝4.1Hz),9.78(1H,s)。
MS(ESI+):[M+H]+481.1。
实施例17
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-4,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,7(1H,3H)-二酮
将3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-甲氧基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(5.4g)的6N盐酸(135mL)溶液在110℃下搅拌2天，冷却至0℃，加入8N氢氧化钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇)，得到标题化合物(4.8g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.70-1.02(4H,m),1.67-1.83(1H,m),2.14-2.37(2H,m),2.78-3.03(2H,m),4.34-4.77(2H,m),5.36-5.58(2H,m),6.85-7.12(1H,m),7.34(1H,s),7.54(1H,dt,J＝8.5,4.4Hz),7.68-7.94(1H,m),8.47(1H,d,J＝4.4Hz),9.79(1H,s),10.48(1H,brs)。
MS(ESI+):[M+H]+467.2。
实施例18
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
在冰冷却下，向3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-4,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,7(1H,3H)-二酮(4.8g)、氢化钠(60％，油)(0.5g)和三甲基甲硅烷基二氟(氟磺酰基)乙酸酯(5.1g)的乙腈(150mL)/DMF(75mL)混合溶液中加入氟化铯(0.2g)。将该反应混合物在氩气氛中、在室温下搅拌5小时，冷却至0℃，加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/甲醇结晶，得到标题化合物(1.3g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.76-1.05(4H,m),1.73-1.94(1H,m),2.21(2H,d,J＝6.3Hz),2.83-3.17(2H,m),4.61-4.82(1H,m),4.82-4.96(1H,m),5.51(1H,d,J＝9.7Hz),6.11(1H,s),7.07(1H,s),7.28-7.40(1H,m),7.46-7.61(2H,m),7.73-7.92(1H,m),8.47(1H,d,J＝3.5Hz),10.03(1H,s)。
MS(ESI+):[M+H]+517.1。
实施例19
3-((2R)-6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用SFC(柱：CHIRALCEL ODH(KCOO3)，20mmID×250mmL，Daicelchemical industries Inc.，流动相：二氧化碳/异丙醇/乙腈＝700/150/150)，将3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的消旋体(1267mg)分离，得到保留时间较短的标题化合物(598mg)。利用晶体X射线结构分析方法，测定绝对构型。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.77-0.98(4H,m),1.79-2.01(1H,m),2.11-2.41(2H,m),2.69-3.11(2H,m),4.61-4.80(1H,m),4.83-4.99(1H,m),5.51(1H,d,J＝9.9Hz),6.11(1H,s),7.07(1H,s),7.26-7.41(1H,m),7.48-7.60(2H,m),7.71-7.89(1H,m),8.47(1H,brs),10.04(1H,s)。
MS(ESI+):[M+H]+517.2。
[α]D 20-59.3(c 0.38,DMSO)
实施例20
3-((2S)-6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用SFC(柱：CHIRALCEL ODH(KCOO3)，20mmID×250mmL，Daicelchemical industries Inc.，流动相：二氧化碳/异丙醇/乙腈＝700/150/150)，将3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的消旋体(1267mg)分离，得到保留时间较长的标题化合物(615mg)。利用晶体X射线结构分析方法，测定绝对构型。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.77-1.00(4H,m),1.80-1.99(1H,m),2.11-2.40(2H,m),2.65-3.13(2H,m),4.55-4.79(1H,m),4.79-4.99(1H,m),5.51(1H,d,J＝9.5Hz),6.11(1H,s),7.02-7.11(1H,m),7.31-7.37(1H,m),7.49-7.61(2H,m),7.71-7.89(1H,m),8.48(1H,d,J＝1.8Hz),10.04(1H,s)。
MS(ESI+):[M+H]+517.2。
[α]D 20-53.1(c 0.36,DMSO)
实施例21
3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-甲氧基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例4的步骤L一样的方法，并使用4-氨基-2-甲氧基烟碱醛，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+421.3。
实施例22
5-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)3-叠氮基-5-氯吡啶-4-腈
在氮气氛围下，向3,5-二氯吡啶-4-腈(3.07g)的DMF溶液(20mL)中加入叠氮化钠(1.38g)，并将该混合物在90℃下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.50g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(1H,s),8.88(1H,s)。
B)3-氨基-5-氯吡啶-4-甲醛
在氮气氛围下，在0℃，向3-叠氮基-5-氯吡啶-4-腈(2.29g)的THF(30mL)溶液中加入四氢硼酸钠(1.40g)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入1N盐酸，将该混合物搅拌30分钟，并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。用乙酸乙酯提取所获得的混合物，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。向残余物的甲苯(30mL)溶液中加入二氧化锰(IV)(6.20g)，并将该混合物在回流下加热3小时，同时利用Dean-Stark装置除去所产生的水。将该反应混合物冷却至室温，并使用硅藻土除去不溶性物质。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(411mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.63(2H,brs),7.78(1H,s),8.23(1H,s),10.34(1H,s)。
C)5-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例4的步骤L一样的方法，并使用上述步骤B所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+425.3。
实施例23
3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-甲氧基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例1的步骤G至H一样的方法，并使用N-(4-甲酰基-5-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酰胺，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+421.4。
实施例24
5-(二氟甲基)-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)(3-甲基-4-硝基吡啶-2-基)甲基乙酸酯
将2,3-二甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(10.0g)加入到乙酸酐(100mL)中。将该反应混合物在100℃下搅拌1.5小时，并减压蒸发溶剂。将水加入到残余物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(11.5g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.17(3H,s),5.35(2H,s),7.57(1H,d,J＝5.3Hz),8.65(1H,d,J＝5.3Hz)。
B)3-甲基-4-硝基吡啶-2-基)甲醇
将(3-甲基-4-硝基吡啶-2-基)甲基乙酸酯(11.5g)加入到1N氢氧化钠水溶液(297mL)中。将该反应混合物在室温下搅拌2.5小时，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(4.1g)。
MS(ESI+):[M+H]+169.1。
C)3-甲基-4-硝基吡啶-2-甲醛
向3-甲基-4-硝基吡啶-2-基)甲醇(4.1g)的THF(80mL)溶液中加入二氧化锰(IV)(17.0g)。将该反应混合物在室温下搅拌13小时，并使用硅藻土滤出不溶性物质。将滤液减压浓缩，得到标题化合物(3.3g)。
MS(ESI+):[M+H]+167.1。
D)2-(二氟甲基)-3-甲基-4-硝基吡啶
向3-甲基-4-硝基吡啶-2-甲醛(3.3g)的甲苯(66mL)溶液中逐滴加入N,N-三氟化二乙基氨基硫(4mL)和乙醇(660mL)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，在冰冷却下，倒入2N氢氧化钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.3g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.62(3H,s),6.80(1H,d,J＝54.0Hz),7.70(1H,d,J＝5.0Hz),8.67(1H,d,J＝5.0Hz)。
E)3-(溴甲基)-2-(二氟甲基)-4-硝基吡啶
向2-(二氟甲基)-3-甲基-4-硝基吡啶(2.2g)和N-溴代琥珀酰亚胺(3.2g)的三氟甲基苯(45mL)溶液中加入偶氮二异丁腈(0.3g)。将该反应混合物在回流下搅拌2小时，并加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.2g)和偶氮二异丁腈(0.3g)。将该反应混合物在回流下搅拌2小时，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.9g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.97(2H,s),6.68-7.11(1H,m),7.85(1H,d,J＝5.3Hz),8.83(1H,d,J＝4.9Hz)。
F)N-((2-(二氟甲基)-4-硝基吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基色满-7-胺
向3-(溴甲基)-2-(二氟甲基)-4-硝基吡啶(227mg)的N,N-二甲基乙酰胺(10mL)溶液中加入2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基色满-7-胺(200mg)。将该反应混合物在70℃下搅拌1小时，并加入3-(溴甲基)-2-(二氟甲基)-4-硝基吡啶(113mg)。将该反应混合物在70℃下搅拌1小时，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(239mg)。
MS(ESI+):[M+H]+445.4。
G)5-(二氟甲基)-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向N-((2-(二氟甲基)-4-硝基吡啶-3-基)甲基)-2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基色满-7-胺(239mg)和氯化铵(28mg)的乙醇(3mL)/水(3mL)溶液中加入还原铁(150mg)。将该反应混合物在85℃下搅拌1.5小时，并使用硅藻土滤出不溶性物质。减压浓缩滤液，并用乙酸乙酯提取残余物。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物溶于THF(6mL)中，并在室温下加入CDI(258mg)和DBU(238μL)。将该反应混合物在50℃下搅拌14小时，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(56mg)。
MS(ESI+):[M+H]+441.2。
实施例25
5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)N-(2-环丙基-3-甲酰基吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺
在室温下，向N-(2-氯-3-甲酰基吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺(600mg)、环丙基硼酸(278mg)、三环己基膦(70mg)和磷酸三钾(1890mg)的甲苯(10mL)/水(0.5mL)溶液中加入乙酸钯(II)(28mg)。将该反应混合物在氩气氛中、在100℃下搅拌22小时，并使用硅藻土滤出不溶性物质。用乙酸乙酯提取滤液，用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(460mg)。
MS(ESI+):[M+H]+247.4。
B)5-(环丙基)-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例1的步骤G至H一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+431.2。
实施例26
5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)3-环丙基-4-甲基-5-硝基吡啶
在室温下，向3-溴-4-甲基-5-硝基吡啶(0.9g)、环丙基硼酸(0.5g)、三环己基膦(0.1g)和磷酸三钾(2.8g)的甲苯(20mL)/水(1mL)混合溶液中加入醋酸钯(II)(0.05g)。将该反应混合物在氩气氛中、在100℃下搅拌8小时，并使用硅藻土滤出不溶性物质。用乙酸乙酯提取滤液，用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.8g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.75(2H,q,J＝5.1Hz),1.06-1.15(2H,m),1.89(1H,tt,J＝8.5,5.5Hz),2.63(3H,s),8.47(1H,s),8.87(1H,s)。
B)5-(环丙基)-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例24的步骤E至G一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+431.0。
实施例27
5-乙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例1的步骤G至H一样的方法，并使用与实施例25的步骤A相似的方法所合成的N-(2-乙基-3-甲酰基吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+419.2。
实施例28
5-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例1的步骤A至H一样的方法，并使用3-氨基酚，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+411.4。
实施例29
3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
在室温下，向5-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(200mg)、乙基硼酸(47mg)、三环己基膦(14mg)和磷酸三钾(373mg)的甲苯(4mL)/水(0.2mL)混合溶液中加入醋酸钯(II)(6mg)。将该反应混合物在微波辐射下、在200℃下搅拌40分钟，并使用硅藻土滤出不溶性物质。用乙酸乙酯提取滤液，用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(18mg)。
MS(ESI+):[M+H]+391.4。
实施例30
3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
在室温下，向5-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(640mg)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(84mg)和乙酸钠(248mg)的乙醇(15mL)溶液中加入醋酸钯(II)(17mg)。将该反应混合物在一氧化碳氛围中、在100℃下搅拌6小时，并使用硅藻土滤出不溶性物质。减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(308mg)。
MS(ESI+):[M+H]+463.1。
实施例31
3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例1的步骤G至H一样的方法，并使用N-(4-甲酰基-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙酰胺，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+421.4。
实施例32
N-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
向3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(365mg)的THF(4mL)/乙醇(4mL)混合溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.9mL)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，并加入1N氢氧化钠水溶液(0.2mL)。减压浓缩该反应混合物，加入乙酸乙酯，并回收水相。减压浓缩水相，并将残余物溶于DMF(7mL)中。加入环丙胺(54mg)、WSC(227mg)、HOBt(128mg)和三乙胺(133μl)，并将该反应混合物在室温下搅拌4小时。加入环丙胺(54mg)、WSC(227mg)、HOBt(128mg)和三乙胺(133μl)，并将该反应混合物在50℃搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用HPLC收集(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA的***))。向获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(61mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.51-0.69(4H,m),2.05(3H,s),2.13-2.26(1H,m),2.25-2.40(1H,m),2.74-2.89(2H,m),2.91-3.03(1H,m),4.92-5.21(2H,m),5.44(1H,d,J＝10.2Hz),6.82(1H,s),6.93(1H,d,J＝5.3Hz),7.04(1H,s),7.45-7.59(1H,m),7.71-7.86(1H,m),8.27(1H,d,J＝5.3Hz),8.48(1H,d,J＝4.2Hz),8.68(1H,d,J＝4.2Hz),10.0(1H,s)。
实施例33
3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(250mg)的THF(5mL)溶液中加入甲基溴化镁/THF溶液(1M，2.2mL)。将该反应混合物在0℃下搅拌2小时，在室温下搅拌2小时。将该反应混合物加热至50℃，加入甲基溴化镁/THF溶液(1M，1.1mL)，并将该混合物在50℃下搅拌2小时。加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用HPLC收集(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA的***))。向保留时间较短的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(50mg)。
MS(ESI+):[M+H]+449.3。
实施例34
5-乙酰基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
将饱和碳酸氢钠水溶液加入到所获得的保留时间较长的级分中，用实施例33中的HPLC收集(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA的***))，并将该混合物用乙酸乙酯提取，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(40mg)。
MS(ESI+):[M+H]+433.3。
实施例35
5-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)N-[2-(3-氟吡啶-2-基)-6-碘代-3,4-二氢-2H-色烯-7-基]乙酰胺
在氮气氛围下，向N-[2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基]乙酰胺(1.60g)的乙醇(20mL)溶液中加入硫酸银(1.66g)和碘(1.35g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.11g)。
MS(ESI+):[M+H]+413.2。
B)N-[2-(3-氟吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基]乙酰胺
在氮气氛围下，向N-[2-(3-氟吡啶-2-基)-6-碘代-3,4-二氢-2H-色烯-7-基]乙酰胺(300mg)的DMF(5mL)溶液中加入碘化铜(I)(170mg)和2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(0.46mL)，并将该混合物在80℃下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(80mg)。
MS(ESI+):[M+H]+355.3。
C)5-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例1的步骤F至H一样的方法，并使用步骤B所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+479.0。
实施例36
5-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-D]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例1的步骤G至H一样的方法，并使用N-(4-氯-3-甲酰基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酰胺，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+425.3。
实施例37
5-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例4的步骤L一样的方法，并使用4-氨基-6-氯-5-甲酰基嘧啶，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+426.2。
实施例38
3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-4,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,7(1H,3H)-二酮
A)4-氯-6-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氢吡啶-3-甲醛
用10分钟向双烯酮(1.9g)的甲苯(50mL)溶液中逐滴加入2,2,2-三氟乙基胺(2.0g)的甲苯溶液(50mL)，并将该混合物在室温下搅拌48小时。减压蒸发溶剂，将获得的固体用己烷洗涤，得到粗品3-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺。在氮气氛围下，在0℃，将三氯氧磷(15.5mL)逐滴加入到无水二甲基甲酰胺(100mL)中，并将该混合物在相同温度下搅拌1小时。将所获得的反应混合物逐滴加入到粗品3-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)丁酰胺的二甲基甲酰胺溶液(100mL)中，并将该混合物在80℃下搅拌4小时。向该反应混合物中加入饱和盐水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(380mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.00(2H,q),6.83(1H,s),8.61(1H,s),9.84(1H,s)。
B)4-叠氮基(azido)-6-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氢吡啶-3-甲醛
在氮气氛围下，向4-氯-6-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氢吡啶-3-甲醛(630mg)的丙酮水溶液(丙酮/水＝4/3，14mL)中加入叠氮化钠(210mg)，并将该混合物在45℃下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(320mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.98(2H,q),6.44(1H,s),8.52(1H,s),9.75(1H,s)。
C)4-氨基-6-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氢吡啶-3-甲醛
向4-叠氮基-6-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氢吡啶-3-甲醛(320mg)的甲醇(10mL)溶液中加入(+/-)-樟脑磺酸(30mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物的乙醇溶液(5mL)加入到硼氢化钴的乙醇溶液(如下制备：在5-10℃(水浴)，将2,2'-联吡啶(60mg)和硼氢化钠(60mg)加入到溴化钴(28mg)的乙醇(5mL)溶液中)中。将该混合物在5-10℃(水浴)下搅拌1小时。向该反应混合物中加入乙酸(5mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。减压蒸发溶剂。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入2N盐酸，并将该混合物在60℃下搅拌1小时。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。将获得的有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(160mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.81(2H,q,J＝9.3Hz),5.34(1H,s),7.23(2H,s),8.38(1H,s),9.52(1H,s)。
D)3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-4,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,7(1H,3H)-二酮
利用与实施例4的步骤L一样的方法，并使用步骤C所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+489.1。
实施例39
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例1的步骤G至H一样的方法，并使用N-(2-环丙基-3-甲酰基吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺和6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)色满-7-胺，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+451.3。
实施例40
3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-D]嘧啶-2(1H)-酮
在氢气(1atm)氛围中，向5-氯-3-[2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基]-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(100mg)的THF(6mL)溶液中加入氢氧化钯(50mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用硅藻土除去氢氧化钯。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(10mg)。
MS(ESI+):[M+H]+391.3。
实施例41
5,7-二氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例1的步骤G至H一样的方法，并使用N-(2,6-二氯-3-甲酰基吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+459.1。
实施例42
5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)N-(2-环丙基-3-甲酰基-6-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺
在室温下，向N-(2-环丙基-3-甲酰基吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺(600mg)、浓硫酸(502μl)、3-碘代氧杂环丁烷(896mg)和硫酸铁(II)七水合物(203mg)的DMSO(10mL)溶液中逐滴加入30％过氧化氢水溶液(830μl)。在室温下搅拌10分钟之后，加入硫酸铁(II)七水合物(203mg)，并将该反应混合物在室温下搅拌20分钟。加入硫酸铁(II)七水合物(203mg)和30％过氧化氢水溶液(830μl)，并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(160mg)。
MS(ESI+):[M+H]+303.4。
B)5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-7-(氧杂环丁烷-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例1的步骤G至H一样的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+487.4。
实施例43
6-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)(6-氯-4-(羟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，向5-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氯异烟酸(545mg)的THF(15mL)溶液中加入三乙胺(0.335mL)和氯甲酸异丁酯(0.285mL)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，并滤出沉淀的固体。将残余物用THF(5mL)洗涤。在室温下，向所获得的滤液中加入硼氢化钠(151mg)(悬浮在水(0.6mL)中)。将该混合物在室温下搅拌90分钟，加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(268mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.38-1.66(9H,s),2.87(1H,brs),4.68(2H,s),7.16(1H,s),7.49(1H,brs),8.85(1H,s)。
B)(6-氯-4-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
向(6-氯-4-(羟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(268mg)的THF(10.0mL)溶液中加入二氧化锰(IV)(450mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入二氧化锰(IV)(630mg)，并将该混合物在室温下搅拌6小时，并在50℃搅拌过夜。向该反应混合物中加入二氧化锰(IV)(450mg)，并将该混合物在50℃搅拌过夜。使用硅藻土滤出不溶性物质。减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(168mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.55(9H,s),7.54(1H,s),9.61(1H,s),9.75(1H,brs),9.93(1H,s)。
C)6-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例1的步骤G至H一样的方法，并使用步骤B所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+425.0。
实施例44
5-氯-3-(6-氟-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例1的步骤A至H一样的方法，并使用3-氨基-4-氟苯酚，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+421.4。
实施例45
3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例4的步骤L一样的方法，并使用3-氨基-2-甲酰基吡啶，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+391.1。
实施例46
3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(1,3-唑-2-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
在室温下，向5-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(200mg)和2-(三丁基锡)-1,3-唑(253mg)的DMF(4mL)溶液中加入1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(38mg)。将该反应混合物在微波辐射下、在200℃下搅拌40分钟，并使用硅藻土滤出不溶性物质。将水加入到滤液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(18mg)。
MS(ESI+):[M+H]+458.5。
实施例47
7-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)(4-氨基-6-氯代吡啶-3-基)甲醇
向4,6-二氯烟酸甲酯(1.5g)的DMF(30mL)溶液中加入叠氮化钠(710mg)，并将该混合物在50℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。向残余物中加入氢碘酸(20mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将残余物溶于THF(54.0mL)中，并在0℃逐滴加入氢化铝锂(1164mg)的THF(100mL)悬浮液。将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，加入十水硫酸钠，并使用硅藻土滤出不溶性物质。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(359mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.37(1H,brs),4.65(2H,s),4.91(2H,brs),6.56(1H,s),7.78(1H,s)。
B)7-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例4的步骤K至L一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+425.3。
实施例48
6-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)(2-氨基-5-氯代吡啶-3-基)甲醇
向2-氨基烟酸乙酯(831mg)的浓盐酸(5.0mL)溶液中加入过氧化氢水溶液(0.511mL)，并将该混合物在60℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH8.0，并滤出沉淀的固体。用水洗涤残余物，并悬浮在甲苯中。减压蒸发溶剂。将残余物溶于THF(10.0mL)中，并在0℃逐滴加入到氢化铝锂(444mg)的THF(20mL)悬浮液中。将该反应混合物在0℃下搅拌10分钟，加入十水硫酸钠，并使用硅藻土滤出不溶性物质。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(312mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.72-1.84(1H,m),4.60(2H,d,J＝4.9Hz),4.97(2H,brs),7.31(1H,d,J＝2.5Hz),7.98(1H,d,J＝2.5Hz)。
B)6-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例4的步骤K至L一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+425.3。
实施例49
5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-7-(1-(1H-咪唑-1-基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)3-(6-环丙基-4-((2,2-二甲基丙酰基)氨基)-5-甲酰基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
利用与实施例42的步骤A一样的方法，并使用N-(2-环丙基-3-甲酰基吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+402.4。
B)3-(4-氨基-6-环丙基-5-(((2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
利用与实施例1的步骤G一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+644.8。
C)5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-7-(1-(1H-咪唑-1-基羰基)氮杂环丁烷-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向3-(4-氨基-6-环丙基-5-(((2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(212mg)的甲醇(2mL)溶液中加入甲醇钠(89mg)，并将该反应混合物在回流下搅拌3小时。加入3N盐酸(0.1mL)，并将该反应混合物在85℃下搅拌20分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物溶于THF(4mL)中，并加入CDI(160mg)和DBU(0.3mL)。将该反应混合物在50℃下搅拌过夜，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用HPLC收集(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA的***))。向获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(18mg)。
MS(ESI+):[M+H]+580.4。
实施例50
5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例25的步骤A一样的方法，并使用N-(4-氯-3-甲酰基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酰胺，合成N-(4-环丙基-3-甲酰基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酰胺，利用与实施例1的步骤G至H一样的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+431.3。
实施例51
5-氯-3-(6-甲基-2-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)6-甲基-2-(吡啶-2-基)色满-7-胺
利用与实施例1的步骤A至H一样的方法，并使用3-氨基-4-甲基苯酚，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+241.4。
B)5-氯-3-(6-甲基-2-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例1的步骤G至H一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+407.0。
实施例52
5,7-二环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)4-氨基-2,6-二环丙基烟碱醛
利用与实施例25的步骤A一样的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+203.3。
B)5,7-二环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例4的步骤L一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+471.2。
实施例53
5,8-二氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)4-氨基-2,5-二氯烟碱醛
在室温下，向4-氨基-2-氯烟碱醛(1.0g)的DMF(5mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.98g)。将该反应混合物在室温下搅拌5小时，加入水，过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(0.91g)。
MS(ESI+):[M+H]+190.9。
B)5,8-二氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例4的步骤L一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+479.1。
实施例54
8-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)2-氯-4-(((6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)氨基)甲基)吡啶-3-胺
在0℃，向氢化铝锂(244mg)的THF(10.0mL)悬浮液中逐滴加入3-氨基-2-氯异烟酸甲酯(300mg)的THF(6.0mL)溶液，并将该混合物在0℃下搅拌10分钟。向该反应混合物中加入十水硫酸钠，并用硅藻土滤出不溶性物质，减压浓缩滤液。将残余物溶于THF(4.0mL)和甲苯(12.0mL)中，加入二氧化锰(IV)(704mg)，并将该混合物在50℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并使用硅藻土滤出不溶性物质。减压浓缩滤液。向残余物的甲苯(7.7mL)溶液中加入6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)色满-7-胺(120mg)。加入对甲苯磺酸一水合物(14.6mg)，并将该混合物在氮气氛围下、在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。在0℃，向氢化铝锂(117mg)的THF(5.0mL)悬浮液中逐滴加入残余物的THF(2.0mL)溶液，并将该混合物在0℃下搅拌15分钟。向该反应混合物中加入十水硫酸钠，并用硅藻土滤出不溶性物质。减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(194mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.10-2.23(1H,m),2.30-2.46(1H,m),2.71-2.84(1H,m),2.86-3.01(1H,m),4.17-4.24(2H,m),4.27-4.36(1H,m),4.46(2H,s),5.36-5.45(1H,m),6.26(1H,s),7.01-7.07(2H,m),7.27-7.34(1H,m),7.44(1H,ddd,J＝9.8,8.3,1.4Hz),7.77(1H,d,J＝4.9Hz),8.47(1H,dt,J＝4.4,1.4Hz)。
B)8-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例7的步骤G一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+445.3。
实施例55
5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向5-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-氯-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(200mg)的DMF(4mL)溶液中加入氢化钠(60％，油)(27mg)，并将该混合物在0℃下搅拌10分钟。加入1-溴-2-甲氧基乙烷(94mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时，在50℃下搅拌2小时。加入氢化钠(60％，油)(27mg)和1-溴-2-甲氧基乙烷(94mg)，并将该混合物在50℃下搅拌过夜。加入水，并将该混合物过滤。用乙酸乙酯提取滤液，用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(48mg)。
MS(ESI+):[M+H]+503.3。
实施例56
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
利用与实施例30一样的方法，并使用5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+483.4。
实施例57
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)2-氯-4-(三氟甲基)烟酸乙酯
在-78℃，向二异丙胺(2.84mL)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中加入正丁基锂的正己烷溶液(12.6mL)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟，并冷却至-78℃。在-78℃，向该反应混合物中逐滴加入2-氯-4-(三氟甲基)吡啶的THF(10.0mL)溶液。将该反应混合物在-78℃下搅拌90分钟，并在-78℃逐滴加入氯甲酸乙酯(2.80mL)的THF(10.0mL)溶液。将该反应混合物在-78℃下搅拌1小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.97g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.42(3H,t,J＝7.1Hz),4.41-4.54(2H,m),7.53(1H,d,J＝5.2Hz),8.63(1H,d,J＝5.2Hz)。
B)2-((4-甲氧苯甲基)氨基)-4-(三氟甲基)烟酸乙酯
向2-氯-4-(三氟甲基)烟酸乙酯(750mg)的DMSO(15mL)溶液中加入三乙胺(0.618mL)和1-(4-甲氧基苯基)甲胺(0.574mL)，并将该混合物在70℃下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至0℃，将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(590mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.35(3H,t,J＝7.1Hz),3.80(3H,s),4.35(2H,q,J＝7.1Hz),4.61(2H,d,J＝5.2Hz),6.79-6.90(4H,m),7.00(1H,brs),7.27-7.30(1H,m),8.35(1H,d,J＝4.9Hz)。
C)2-((4-甲氧苯甲基)氨基)-4-(三氟甲基)烟碱醛
在0℃，向氢化铝锂(97mg)的THF(4.0mL)悬浮液中逐滴加入2-((4-甲氧苯甲基)氨基)-4-(三氟甲基)烟酸乙酯(226mg)的THF(2.4mL)溶液，并将该混合物在0℃下搅拌10分钟。向该反应混合物中加入十水硫酸钠，并用硅藻土滤出不溶性物质，减压浓缩滤液。将残余物溶于THF(1.5mL)和甲苯(4.5mL)中，加入二氧化锰(IV)(267mg)，并将该混合物在50℃下搅拌过夜。向该反应混合物中加入二氧化锰(IV)(802mg)，并将该混合物在70℃搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，并使用硅藻土滤出不溶性物质。减压浓缩滤液。将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(130mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.78-3.82(3H,m),4.74(2H,d,J＝5.5Hz),6.82-6.92(3H,m),7.26-7.28(1H,m),7.28-7.31(1H,m),8.49(1H,d,J＝4.9Hz),9.49(1H,brs),10.25(1H,q,J＝2.1Hz)。
D)3-(((6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)氨基)甲基)-N-(4-甲氧苯甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向2-((4-甲氧苯甲基)氨基)-4-(三氟甲基)烟碱醛(199mg)的甲苯(5.0mL)溶液中加入6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)色满-7-胺(179mg)和对甲苯磺酸一水合物(48.8mg)，并将该混合物在氮气氛围下、在回流下加热2小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。在0℃，向氢化铝锂(110mg)的THF(4.0mL)悬浮液中逐滴加入残余物的THF(3.0mL)溶液，并将该混合物在0℃下搅拌20分钟。向该反应混合物中加入十水硫酸钠，并用硅藻土滤出不溶性物质。减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(199mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.11-2.25(1H,m),2.30-2.51(1H,m),2.72-2.85(1H,m),2.86-3.03(1H,m),3.78(3H,s),3.88(1H,t,J＝5.6Hz),4.20(2H,d,J＝5.5Hz),4.61(2H,d,J＝5.5Hz),5.40-5.47(1H,m),5.86(1H,t,J＝5.6Hz),6.45(1H,s),6.76-6.87(3H,m),7.03(1H,s),7.19-7.25(2H,m),7.27-7.36(1H,m),7.45(1H,ddd,J＝9.8,8.4,1.4Hz),8.25(1H,d,J＝4.7Hz),8.48(1H,dt,J＝4.6,1.4Hz)。
E)3-(((6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺
将3-(((6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)氨基)甲基)-N-(4-甲氧苯甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(199mg)和三氟乙酸(1.0mL)的反应混合物在70℃下搅拌40分钟，并冷却至室温。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(90mg)。
MS(ESI+):[M+H]+453.2。
F)3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例7的步骤G一样的方法，并使用步骤E所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+479.3。
实施例58
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(吗啉-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)4-氨基-2-(吗啉-4-基)烟碱醛
向4-氨基-2-氯烟碱醛(200mg)和三乙胺(1.8mL)的DMF(4mL)溶液中加入吗啉(445mg)，并将该混合物在120℃下搅拌过夜。加入水，并过滤该混合物。用乙酸乙酯提取滤液，用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(232mg)。
MS(ESI+):[M+H]+208.0。
B)3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(吗啉-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例4的步骤L一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+496.1。
实施例59
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(吗啉-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)4-氨基-2-环丙基-6-(吗啉-4-基)烟碱醛
在室温下，向4-氨基-2,6-二氯烟碱醛(1000mg)、环丙基硼酸(472mg)、三环己基膦(147mg)和磷酸三钾(3890mg)的甲苯(16mL)/水(0.8mL)混合溶液中加入醋酸钯(II)(55mg)。将该反应混合物在微波辐射下、在180℃下搅拌3小时，并使用硅藻土滤出不溶性物质。用乙酸乙酯提取滤液，用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，将所获得的最终产物溶于DMSO(5mL)中。加入三乙胺(1.1mL)和吗啉(684mg)，并将该混合物在120℃下搅拌5小时。加入水，并过滤该混合物。用乙酸乙酯提取滤液，用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(165mg)。
MS(ESI+):[M+H]+248.2。
B)3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(吗啉-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例4的步骤L一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+536.0。
实施例60
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)N-(3-甲酰基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺
向N-(2-氯-3-甲酰基吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺(481mg)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(499mg)、四(三苯基膦)钯(0)(92mg)和1,2-二甲氧基乙烷(20mL)的混合物中加入2N碳酸钠水溶液(4.0mL)，并将该混合物在回流下加热4小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(521mg)。
MS(ESI+):[M+H]+287.2。
B)3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例1的步骤G至H一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+491.4。
实施例61
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)2-氨基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)烟碱醛
在室温下，向N-(4-氯-3-甲酰基吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酰胺(481mg)的DMF(15mL)溶液中加入2,2,2-三氟乙醇(0.359mL)和碳酸钾(553mg)，并将该反应混合物在80℃下搅拌2天。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(90mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.47(2H,q,J＝7.8Hz),6.13(1H,d,J＝5.8Hz),8.17(1H,d,J＝5.8Hz),10.40(1H,s),(2H,hidden).
B)3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例4的步骤L一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+509.3。
实施例62
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例60的步骤A、然后实施例1的步骤G至H一样的方法，并使用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+491.3。
实施例63
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5,7-二甲基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)4-氨基-2,6-二甲基烟碱醛
在室温下，向4-氨基-2,6-二氯烟碱醛(500mg)、甲基硼酸(627mg)、三环己基膦(367mg)和磷酸三钾(1945mg)的甲苯(10mL)/水(0.5mL)混合溶液中加入醋酸钯(II)(136mg)。将该反应混合物在微波辐射下、在180℃下搅拌40分钟，并使用硅藻土滤出不溶性物质。用乙酸乙酯提取滤液，用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(212mg)。
MS(ESI+):[M+H]+151.0。
B)3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5,7-二甲基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例4的步骤L一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+439.1。
实施例64
3-(6-氯-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(265mg)的甲醇(5mL)溶液中加入28％甲醇钠-甲醇溶液(794mg)。将该反应混合物在回流下搅拌过夜，加入28％甲醇钠-甲醇溶液(1111mg)，并将该混合物在回流下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(230mg)。
MS(ESI+):[M+H]+463.1。
实施例65
8-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)4-氨基-5-氯-2-环丙基烟碱醛
利用与实施例25的步骤A一样的方法，并使用4-氨基-2,5-二氯烟碱醛，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+197.3。
B)8-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例4的步骤L一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+485.2。
实施例66
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)3-氟-2-(三氟甲基)异烟酸乙酯
在室温下，向3-氟-2-(三氟甲基)异烟酸(1064mg)的乙醇(10.0mL)溶液中加入浓硫酸(0.3mL)，并将该反应混合物在回流下加热5小时。减压蒸发溶剂，并用乙酸乙酯稀释残余物，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1050mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44(3H,t,J＝7.1Hz),4.47(2H,q,J＝7.1Hz),8.00(1H,t,J＝4.9Hz),8.60(1H,d,J＝4.9Hz)。
B)3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例47的步骤A以及实施例4的步骤K至L一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+479.3。
实施例67
3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-异丙基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)N-(3-甲酰基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺
利用与实施例25的步骤A一样的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+247.1。
B)N-(3-甲酰基-2-异丙基吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺
向N-(3-甲酰基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺(282mg)的甲醇(5mL)溶液中加入10％钯-炭(28mg)，并将该反应混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌2小时。使用硅藻土滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩，得到标题化合物(277mg)。
MS(ESI+):[M+H]+249.2。
C)3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-异丙基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例1的步骤G至H一样的方法，并使用步骤B所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+433.1。
实施例68
3-(6-氟-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)6-氟-2-(3-氟吡啶-2-基)色满-7-胺
利用与实施例1的步骤A至D一样的方法，并使用3-氨基-4-氟苯酚，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+263.2。
B)3-(6-氟-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例4的步骤L一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+463.4。
实施例69
5-乙酰基-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
将利用与实施例33相似的方法所获得的产物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，并用HPLC分离(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA的***))。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到保留时间较长的级分中，并将该混合物用乙酸乙酯提取，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(7.5mg)。
MS(ESI+):[M+H]+453.1。
实施例70
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸甲酯
A)4-氨基-6-环丙基-5-甲酰基吡啶-2-甲酸甲酯
在室温下，向4-氨基-2,6-二氯烟碱醛(2.0g)、环丙基硼酸(0.9g)、三环己基膦(0.3g)和磷酸三钾(7.8g)的甲苯(32mL)/水(2mL)混合溶液中加入醋酸钯(II)(0.1g)。将该反应混合物在微波辐射下、在180℃下搅拌5小时，并使用硅藻土滤出不溶性物质。用乙酸乙酯提取滤液，用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)。将最终产物溶于甲醇(15mL)中。在室温下，加入1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(0.8g)、乙酸钠(1.4g)和醋酸钯(II)(0.2g)，并将该反应混合物在一氧化碳氛围中、在100℃下搅拌10小时。用硅藻土滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.4g)。
MS(ESI+):[M+H]+221.3。
B)3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸甲酯
利用与实施例4的步骤L一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+509.3。
实施例71
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸
向3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(308mg)的THF(3mL)/乙醇(3mL)混合溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.9mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2.5小时，加入1N盐酸，调节至pH4，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯/乙醇重结晶，得到标题化合物(206mg)。
MS(ESI+):[M+H]+495.2。
实施例72
7-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)4-氨基-6-氯-2-环丙基烟碱醛
在室温下，向4-氨基-2,6-二氯烟碱醛(4.0g)、环丙基硼酸(1.9g)、三环己基膦(0.6g)和磷酸三钾(15.6g)的甲苯(24mL)/水(3mL)混合溶液中加入醋酸钯(II)(0.2g)。将该反应混合物在微波辐射下、在180℃下搅拌5小时，并使用硅藻土滤出不溶性物质。用乙酸乙酯提取滤液，用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.2g)。
MS(ESI+):[M+H]+197.2。
B)7-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例4的步骤L一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+485.0。
实施例73
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(羟甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
在0℃，向3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸甲酯(100mg)的THF(3mL)溶液中加入氢化铝锂。将该反应混合物在0℃下搅拌1.5小时，向该反应混合物中加入水(12μl)、15％氢氧化钠水溶液(12μl)和水(36μl)(按照这种顺序)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。使用硅藻土滤出不溶性物质。减压浓缩滤液，并将残余物用水洗涤，用乙酸乙酯/乙醇重结晶，得到标题化合物(58mg)。
MS(ESI+):[M+H]+481.3。
实施例74
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(吗啉-4-基羰基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸(30mg)、吗啉(58μl)和HOBt(89mg)的DMF(3mL)溶液中加入WSC(128mg)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(30mg)。
MS(ESI+):[M+H]+564.4。
实施例75
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(2-羟基丙-2-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例33相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+509.2。
实施例76
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-N,5-二环丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+534.4。
实施例77
5-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例1一样的方法，并使用6-甲基-2-(3-氟吡啶-2-基)色满-7-胺，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+399.4。
实施例78
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)3-氟-5-(三氟甲基)异烟酸乙酯
利用与实施例57的步骤A相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.41(3H,t,J＝7.1Hz),4.48(2H,q,J＝7.1Hz),8.76(1H,d,J＝0.5Hz),8.79(1H,s)。
B)3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例47的步骤A以及实施例4的步骤K至L一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.17-2.33(1H,m),2.36-2.62(1H,m),2.84-3.16(2H,m),4.72-5.02(2H,m),5.40-5.57(1H,m),6.92-7.01(1H,m),7.27(1H,s),7.32(1H,dt,J＝8.3,4.2Hz),7.41-7.50(1H,m),8.29(1H,s),8.40-8.65(3H,m)。
MS(ESI+):[M+H]+479.3。
实施例79
5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-6,8-二甲基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)2,6-二溴-5-氯-4-(二甲氧基甲基)吡啶-3-胺
在实施例7的步骤C中，由高极性级分获得2,6-二溴-5-氯-4-(二甲氧基甲基)吡啶-3-胺(500mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.48(6H,s),5.25(2H,brs),5.73(1H,s)。
B)5-氯-4-(二甲氧基甲基)-2,6-二甲基吡啶-3-胺
在冰冷却下，向2,6-二溴-5-氯-4-(二甲氧基甲基)吡啶-3-胺(300mg)、甲基硼酸(59.8mg)、磷酸三钾(618mg)和三环己基膦(23.3mg)的甲苯(5mL)和水(0.25mL)的混合溶液中加入醋酸钯(II)(9.3mg)，并将该混合物在100℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，并过滤。用乙酸乙酯提取滤液，用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(135mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.27-2.43(3H,m),2.49(3H,s),3.48(6H,s),4.49(2H,brs),5.80(1H,s)。
C)5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-6,8-二甲基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例10的步骤B至C一样的方法，并使用步骤B所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+473.3。
实施例80
5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-甲氧基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)5-氯-4-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基吡啶-3-胺
向2-溴-5-氯-4-(二甲氧基甲基)吡啶-3-胺(200mg)的甲醇(4mL)溶液中加入甲醇化钠(1.15g)，并将该混合物在回流下加热过夜。减压蒸发溶剂，并用水稀释残余物。用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，将残余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(160mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.46(6H,s),3.95(3H,s),4.87(2H,brs),5.68(1H,s),7.45(1H,s)。
B)5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-甲氧基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例10的步骤B至C一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+475.3。
实施例81
5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(吗啉-4-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)5-氯-4-(二甲氧基甲基)-2-吗啉基吡啶-3-胺
向2-溴-5-氯-4-(二甲氧基甲基)吡啶-3-胺(200mg)的DMF(1mL)溶液中加入吗啉(1.86g)，并将该混合物在100℃下加热60小时，冷却至室温，并倒入水。用乙酸乙酯提取该混合物，用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(190mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.09(4H,m),3.47(6H,s),3.85(4H,m),4.92(2H,brs),5.70(1H,s),7.70(1H,s)。
B)5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(吗啉-4-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例10的步骤B至C一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+530.4。
实施例82
5-氯-N-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺
A)3-氯-4-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯
在0℃，向3-氨基-4-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯(2.0g)的1,4-二烷(15.0mL)和乙酸(15.0mL)的混合溶液中逐滴加入亚硝酸钠(690mg)的水溶液(10.0mL)。将该反应混合物搅拌2小时，并逐滴加入到氯化铜(I)(1.10g)的浓盐酸(5.0mL)溶液中。将获得的反应混合物进一步搅拌1小时，倒入冰中，并将该混合物用乙酸乙酯提取，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(1.42g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.49(3H,s),3.88(3H,s),8.21(1H,s),8.31(1H,s)。
B)4-溴甲基-3-氯-5-硝基-苯甲酸甲酯
向3-氯-4-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯(1.42g)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.20g)的四氯化碳(20.0mL)溶液中加入过苯甲酸(20mg)，并将该混合物在回流下加热24小时。将获得的反应混合物倒入冰中，并将该混合物用二氯甲烷提取，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(1.43g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.99(3H,s),4.88(2H,s),8.32(1H,s),8.47(1H,s)。
C)5-氯-N-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯
利用与实施例24的步骤F至G一样的方法，并使用步骤B所获得的化合物，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.04(3H,s),2.14-2.20(1H,m),2.22-2.31(1H,m),2.78-2.81(1H,m),2.83-3.02(1H,m),3.82(3H,s),4.53-4.58(1H,m),4.87-4.91(1H,m),5.41(1H,d,J＝1.6Hz),6.84(1H,s),7.01(1H,s),7.36-7.37(1H,d,J＝2.0Hz),7.46-7.53(2H,m),7.76-7.81(1H,m),8.45-8.46(1H,m),9.85(1H,s)。
D)5-氯-N-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸
利用与实施例71一样的方法，并使用步骤C所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+467.9。
E)5-氯-N-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺
利用与实施例74一样的方法，并使用步骤D所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+506.2。
实施例83
5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-7-甲基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)N-(2-环丙基-3-甲酰基-6-甲基吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺
利用与实施例42的步骤A一样的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+261.4。
B)5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-7-甲基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例1的步骤G至H一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+445.4。
实施例84
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例33相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+469.3。
实施例85
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(1,3-唑-2-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例42相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+518.3。
实施例86
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)4-氨基-2-环丙基-6-(2-氧代吡咯烷-1-基)烟碱醛
向4-氨基-6-氯-2-环丙基烟碱醛(364mg)、2-哌啶酮(315mg)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)二(二苯基膦)(161mg)、碳酸铯(905mg)和甲苯(10mL)的混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(85mg)。将该反应混合物在微波辐射下、在180℃下搅拌40分钟，并使用硅藻土滤出不溶性物质。用乙酸乙酯提取滤液，用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(99mg)。
MS(ESI+):[M+H]+246.1。
B)3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例4的步骤L一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+534.4。
实施例87
8-溴-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)4-氨基-5-溴-2-(三氟甲基)烟碱醛
在室温下，向4-氨基-2-(三氟甲基)烟碱醛(662mg)的DMF(5mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(713mg)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，加入水，过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(840mg)。
MS(ESI+):[M+H]+271.0。
B)8-溴-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例4的步骤L一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+539.1。
实施例88
5-氟-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)3,5-二氟异烟酸乙酯
利用与实施例57的步骤A一样的方法，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(3H,t,J＝7.2Hz),4.47(2H,q,J＝7.2Hz),8.44(2H,s)。
B)3-叠氮基-5-氟异烟酸乙酯
向3,5-二氟异烟酸乙酯(10.0g)的DMF(50mL)溶液中加入叠氮化钠(1.99g)，并将该混合物在95℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。用饱和盐水洗涤稀溶液，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(4.00g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(3H,t,J＝7.2Hz),4.45(2H,q,J＝7.2Hz),8.34(1H,s),8.42(1H,s)。
C)(3-氨基-5-氟吡啶-4-基)甲醇
向3-叠氮基-5-氟异烟酸乙酯(2.5g)的甲醇(25.0mL)溶液中加入10％钯-炭(633mg)，并将该混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌3小时。使用硅藻土滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。在0℃，向残余物(2.19g)的THF(25.0mL)溶液中加入氢化铝锂(496mg)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥提取物。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.08g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.80(2H,d,J＝5.6Hz),5.19(1H,t,J＝5.6Hz),5.55(2H,s),7.66(1H,s),7.83(1H,s)。
D)5-氟-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例4的步骤K至L一样的方法，并使用步骤C所获得的化合物，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.12-2.29(4H,m),2.35-2.55(1H,m),2.81-3.13(2H,m),4.62-4.89(2H,m),5.35-5.51(1H,m),6.80-6.87(1H,m),7.04(1H,s),7.27-7.36(1H,m),7.39-7.50(1H,m),7.92(1H,s),7.99-8.08(1H,m),8.07-8.12(1H,m),8.42-8.52(1H,m)。
实施例89
(2E)-3-(5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)丙烯酸甲酯
A)(2E)-3-(4-氨基-6-环丙基-5-甲酰基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯
向4-氨基-6-氯-2-环丙基烟碱醛(475mg)、丙烯酸甲酯(416mg)、联苯-2-基(二-叔丁基)膦(144mg)和三乙胺(1.0mL)的DMF(10mL)溶液中加入醋酸钯(II)(54mg)。将该反应混合物在微波辐射下、在150℃下搅拌1小时，并使用硅藻土滤出不溶性物质。用乙酸乙酯提取滤液，用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(162mg)。
MS(ESI+):[M+H]+247.3。
B)(2E)-3-(5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)丙烯酸甲酯
利用与实施例4的步骤L一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+515.3。
实施例90
5,7-二环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例4的步骤L一样的方法，并使用4-氨基-2,6-二环丙基烟碱醛，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+457.2。
实施例91
(2E)-3-(5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)丙烯酸
利用与实施例71相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+501.4。
实施例92
(2E)-3-(3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)丙烯酸
A)(E)-3-(3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基色满-7-基)-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)丙烯酸丁酯
将8-溴-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(600mg)、丙烯酸丁酯(0.80mL)、醋酸钯(II)(50mg)、三邻甲苯基膦(136mg)和二异丙基乙胺(0.78mL)的DMF(10mL)溶液在氮气氛围下、在120℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。用饱和盐水洗涤稀溶液，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(380mg)。
MS(ESI+):[M+H]+585.3。
B)(2E)-3-(3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-8-基)丙烯酸
利用与实施例71一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+529.2。
实施例93
5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)4-氨基-2-环丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)烟碱醛
在室温下，向4-氨基-6-氯-2-环丙基烟碱醛(378mg)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(480mg)、三环己基膦(53.9mg)和磷酸三钾(1.43g)的甲苯(6.5mL)-水(0.325mL)的混合溶液中加入醋酸钯(II)(21.6mg)。将该混合物在微波辐射下、在150℃下搅拌40分钟。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(148mg)。
MS(ESI+):[M+H]+243.1。
B)5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例4的步骤L一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+511.3。
实施例94
3-(5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)丙酸
向(2E)-3-(5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)丙烯酸(43mg)的甲醇(2mL)溶液中加入钯-炭(9mg)。将该反应混合物在室温下、在氢气氛围中搅拌7小时，并使用硅藻土滤出不溶性物质。减压浓缩滤液，并将残余物用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(20mg)。
MS(ESI+):[M+H]+503.3。
实施例95
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
向3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸(100mg)和HOBt/铵盐(37mg)的DMF(2mL)溶液中加入WSC(47mg)，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将水加入到该反应混合物中，回收所得到的固体，用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(58mg)。
MS(ESI+):[M+H]+494.3。
实施例96
5-环丙基-7-乙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)N-(2-环丙基-6-乙基-3-甲酰基吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺
利用与实施例42的步骤A相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+275.3。
B)5-环丙基-7-乙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例1的步骤G至H一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+459.4。
实施例97
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+552.4。
实施例98
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+550.3。
实施例99
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-N-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+508.3。
实施例100
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)4-氨基-2-环丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟碱醛
利用与实施例93的步骤A相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+243.1。
B)3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例4的步骤L一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+531.4。
实施例101
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-N-(2-羟乙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+538.3。
实施例102
5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)8-溴-5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)色满-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例10的步骤B至C相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.12-2.44(2H,m),2.79-3.13(2H,m),4.56-5.01(2H,m),5.52(1H,d,J＝8.3Hz),7.08(1H,s),7.37(1H,s),7.54(1H,dt,J＝8.4,4.3Hz),7.82(1H,t,J＝9.4Hz),8.11(1H,s),8.48(1H,d,J＝4.2Hz),9.25(1H,s)。
B)5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
向8-溴-5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)色满-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(50mg)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(30mg)、四(三苯基膦)钯(0)(11mg)的DMF(1mL)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(0.14mL)，并将该混合物在氩气氛中、在90℃下搅拌2小时。将水加入到该混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(28mg)。
MS(ESI+):[M+H]+524.9。
实施例103
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)色满-7-基)-5-环丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-腈
将7-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)色满-7-基)-5-环丙基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(200mg)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(46.2mg)、氰化锌(33.9mg)、锌(18.9mg)、三(二亚苄基)二钯(0)(37.7mg)和DMF(4mL)的混合物在氩气氛中、在120℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。用饱和盐水洗涤稀溶液，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(196mg)。
MS(ESI+):[M+H]+476.2。
B)3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)色满-7-基)-5-环丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-腈(195mg)的DMSO(2mL)溶液中加入羟胺(142mg)和碳酸钠(217mg)，并将该混合物在60℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。向残余物中加入THF(5mL)，并加入CDI(200mg)和DBU(0.19mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(189mg)。
MS(ESI+):[M+H]+535.2。
实施例104
7-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)4-氨基-6-环丙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)烟碱醛
利用与实施例93的步骤A相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+243.0。
B)7-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例4的步骤L一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+511.3。
实施例105
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-N-(2-(甲基亚磺酰基)乙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
向3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸(250mg)的DMF(5.0mL)溶液中加入2-(甲基硫基)乙胺(0.057mL)、WSC(94mg)和HOBt(82mg)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将水加入到该反应混合物中，并过滤收集沉淀的固体。将获得的残余物溶于DMF(4.5mL)中，并在0℃加入间氯过苯甲酸(86mg)。将该反应混合物在氮气氛围中、在0℃下搅拌20分钟。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱(NH，甲醇/乙酸乙酯)和硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化残余物，用乙醇/己烷结晶，得到标题化合物(85mg)。
MS(ESI+):[M+H]+585.1。
实施例106
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)4-氨基-2-环丙基-6-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)烟碱醛
利用与实施例86的步骤A相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+282.2。
B)3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例4的步骤L一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+570.2。
实施例107
3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-甲氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)3-氯-5-(三氟甲基)异烟碱醛
在-78℃，向二异丙胺(5.79mL)的THF(200mL)溶液中加入正丁基锂(25.8mL)，将该混合物在室温下搅拌30分钟，并冷却至-78℃。向此溶液中逐滴加入3-氯-5-(三氟甲基)吡啶(5g)的THF(25mL)溶液。将该溶液在-78℃下搅拌1小时，向其中逐滴加入DMF(4.43g)的THF(25mL)溶液。将该溶液在-78℃下搅拌90分钟，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.6g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.93(2H,s),10.44(1H,d)。
B)3-叠氮基-4-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶
利用与实施例7的步骤A一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.50(6H,s),5.46-5.51(1H,m),8.53-8.82(2H,m),8.66(1H,s),8.67(1H,s)。
C)4-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
将3-叠氮基-4-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(4.6g)和10％钯炭(700mg)的甲醇(50mL)悬浮液在氢气氛围中、在室温下搅拌2小时。过滤该反应混合物，并将滤液中的溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.9g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.47(6H,s),4.77(2H,brs),5.45(1H,s),8.21(1H,s),8.23(1H,s)。
D)2-溴-4-(二甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
由步骤C所获得的化合物，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.48(6H,s),5.24-5.38(2H,m),5.43(1H,d,J＝1.1Hz),7.97(1H,s)。
E)4-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
利用与实施例81的步骤A一样的方法，并使用步骤D所获得的化合物，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.46(6H,s),4.02(3H,s),4.91(2H,brs),5.40(1H,s),7.79(1H,s)。
MS(ESI+):[M+H]+267.0。
F)3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-甲氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例10的步骤B至C一样的方法，并使用步骤E所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+488.9。
实施例108
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-甲氧基-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例10的步骤B至C相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+508.9。
实施例109
5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(4-羟基哌啶-1-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)1-(3-氨基-5-氯-4-(二甲氧基甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇
利用与实施例81的步骤A相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+302.0。
B)5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(4-羟基哌啶-1-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例10的步骤B至C一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+543.9。
实施例110
3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
将8-溴-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基色满-7-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(150mg)、乙二醇一甲基酯(106mg)、2-(二-叔丁基膦基)-1,1'-联萘的消旋体(33.4mg)、醋酸钯(II)(12.5mg)、碳酸铯(227mg)和甲苯(5mL)的混合物在氮气氛围中、在110℃下过夜。将该反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。用饱和盐水洗涤稀溶液，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(12.6mg)。
MS(ESI+):[M+H]+533.3。
实施例111
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-N-(1,3-二羟基丙-2-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
向3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸(130mg)的DMF(3.0mL)溶液中加入2-异丙胺-1,3-二醇(28.7mg)、WSC(48.9mg)和HOBt(42.6mg)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将水加入到该反应混合物中，并过滤收集沉淀的固体。将滤出的固体溶于乙酸乙酯中。减压蒸发溶剂，将残余物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(80mg)。
MS(ESI+):[M+H]+586.3。
实施例112
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+550.2。
实施例113
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(2-氧代-1,3-唑烷-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向7-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(269mg)、1,3-唑烷-2-酮(58mg)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)二(二苯基膦)(48mg)、碳酸铯(271mg)和甲苯(4mL)的混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(25mg)。将该反应混合物在微波辐射下、在180℃下搅拌1小时，并使用硅藻土滤出不溶性物质。用乙酸乙酯提取滤液，用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。用HPLC收集残余物(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA的***))，并将饱和碳酸氢钠水溶液加入到所获得的级分中。用乙酸乙酯提取该混合物，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(69mg)。
MS(ESI+):[M+H]+536.3。
实施例114
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+566.2。
实施例115
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例93的步骤A相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90-1.07(2H,m),1.08-1.24(2H,m),1.48-1.61(1H,m),1.66-1.85(3H,m),1.93-2.04(1H,m),2.06-2.15(1H,m),2.15-2.32(1H,m),2.35-2.59(2H,m),2.83-3.14(2H,m),3.59(1H,t,J＝11.4Hz),3.98-4.08(1H,m),4.79-5.07(2H,m),5.38-5.55(1H,m),6.27(1H,dd,J＝10.2,1.9Hz),6.49(1H,d,J＝1.9Hz),6.73(1H,s),6.97-7.03(1H,m),7.26(1H,s),7.33(1H,dt,J＝8.3,4.2Hz),7.39-7.51(1H,m),7.57(1H,d,J＝1.9Hz),8.03(1H,brs),8.41-8.53(1H,m)。
B)3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(128mg)的乙醇(3.0mL)溶液中加入浓盐酸(0.3mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物用乙醇/己烷结晶，得到标题化合物(63mg)。
MS(ESI+):[M+H]+517.2。
实施例116
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例93的步骤A相似的方法，并使用1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑和7-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90-1.07(2H,m),1.08-1.24(2H,m),1.48-1.61(1H,m),1.66-1.85(3H,m),1.93-2.04(1H,m),2.06-2.15(1H,m),2.15-2.32(1H,m),2.35-2.59(2H,m),2.83-3.14(2H,m),3.59(1H,t,J＝11.4Hz),3.98-4.08(1H,m),4.79-5.07(2H,m),5.38-5.55(1H,m),6.27(1H,dd,J＝10.2,1.9Hz),6.49(1H,d,J＝1.9Hz),6.73(1H,s),6.97-7.03(1H,m),7.26(1H,s),7.33(1H,dt,J＝8.3,4.2Hz),7.39-7.51(1H,m),7.57(1H,d,J＝1.9Hz),8.03(1H,brs),8.41-8.53(1H,m)。
B)3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(128mg)的乙醇(3.0mL)溶液中加入浓盐酸(0.3mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物用乙醇/己烷结晶，得到标题化合物(63mg)。
MS(ESI+):[M+H]+517.1。
实施例117
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-二唑-2-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)色满-7-基)-5-环丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(63mg)的乙醇(10mL)溶液中加入肼一水合物(0.5mL)，并将该混合物在100℃下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，向所获得的残余物中加入THF(10mL)，并加入CDI(58.6mg)和DBU(0.054mL)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(51mg)。
MS(ESI+):[M+H]+535.1。
实施例118
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(5-硫代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)色满-7-基)-5-环丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-腈(150mg)的DMF(2mL)溶液中加入羟胺(110mg)和碳酸钠(167mg)，并将该混合物在60℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。向残余物中加入THF(5mL)，并加入1,1-硫羰基二-1H-咪唑(169mg)和DBU(0.143mL)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(45mg)。
MS(ESI+):[M+H]+551.0。
实施例119
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-***-5-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)色满-7-基)-5-环丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-腈(50mg)的甲醇(2mL)溶液中加入甲醇钠(50mg)，并将该混合物在60℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入乙酰肼(46.7mg)，并将该混合物在90℃下搅拌3天。将该反应混合物冷却，加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(32mg)。
MS(ESI+):[M+H]+532.2。
实施例120
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(3-氧代吗啉-4-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例113相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+550.3。
实施例121
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸(100mg)、N'-羟基乙脒(15mg)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂己环2,4,6-三氧化物(321mg)的DMF(2mL)/乙酸乙酯(2mL)的混合溶液中加入三乙胺(84μl)，并将该反应混合物在氮气氛围中、在85℃下搅拌5小时。将2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂己环2,4,6-三氧化物(321mg)和三乙胺(84μl)加入到该反应混合物中，并将该混合物在氮气氛围中、在110℃下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(34mg)。
MS(ESI+):[M+H]+533.3。
实施例122
5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-7-甲氧基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例16的步骤E一样的方法，并使用4-氨基-2-环丙基-6-甲氧基烟碱醛和2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基色满-7-胺，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+461.5。
实施例123
5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-7-(4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)1-(4-氨基-6-环丙基-5-甲酰基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在室温下，向4-氨基-6-氯-2-环丙基烟碱醛(198mg)的DMF(4mL)溶液中加入1H-吡唑-4-甲酸乙酯(212mg)和碳酸铯(656mg)。将该混合物在微波辐射下、在145℃下搅拌20分钟。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(126mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.06-1.15(2H,m),1.29-1.36(2H,m),1.39(3H,t,J＝7.1Hz),2.47-2.59(1H,m),4.30-4.41(2H,m),6.98(1H,s),8.05(1H,s),8.90(1H,s),10.63(1H,s),(2H,hidden)。
B)1-(5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
利用与实施例4的步骤L一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+569.3。
C)5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-7-(4-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
在0℃，向氢化铝锂(20mg)的THF(1.0mL)溶液中逐滴加入1-(5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(74mg)的THF(2.0mL)溶液，并将该混合物在氮气氛围中、在0℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入十水硫酸钠，并用硅藻土滤出不溶性物质。减压浓缩滤液。用NH硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(19mg)。
MS(ESI+):[M+H]+527.2。
实施例124
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(1,3,4-二唑-2-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酸(100mg)、甲酸肼(formic acidhydrazide)(13mg)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂己环2,4,6-三氧化物(321mg)的DMF(1mL)/乙酸乙酯(1mL)的混合溶液中加入三乙胺(61mg)，并将该反应混合物在氮气氛围中、在110℃下搅拌过夜。将2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂己环2,4,6-三氧化物(321mg)和三乙胺(61mg)加入到该反应混合物中，并将该混合物在氮气氛围中、在120℃下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(48mg)。
MS(ESI+):[M+H]+519.1。
实施例125
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(2-氧代哌嗪-1-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例113相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+549.1。
实施例126
5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例10的步骤B至C相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+540.0。
实施例127
5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)5-氯-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-(二甲氧基甲基)吡啶-3-胺
利用与实施例10的步骤A相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.52(2H,dt,J＝4.9,2.6Hz),3.50(6H,s),3.95(2H,t,J＝5.5Hz),4.31(2H,q,J＝2.9Hz),4.99(2H,brs),5.75(1H,s),6.11(1H,m),7.90(1H,s)。
B)5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例10的步骤B至C一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+527.0。
实施例128
5-环丙基-7-(二氟甲氧基)-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例17、然后实施例18一样的方法，并使用5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-7-甲氧基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+497.3。
实施例129
5-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-甲基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例7的步骤F至步骤G一样的方法，并使用6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)色满-7-胺，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+439.2。
实施例130
5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(硫吗啉-4-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)5-氯-4-(二甲氧基甲基)-2-硫基吗啉基吡啶-3-胺
利用与实施例81的步骤A相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+304.01。
B)5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(硫吗啉-4-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例10的步骤B至C一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+546.2。
实施例131
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(2-氧代咪唑烷-1-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例113相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+535.1。
实施例132
5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-7-(1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例123的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+497.1。
实施例133
5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-7-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例123的步骤B一样的方法，并使用6-甲基-2-(3-氟吡啶-2-基)色满-7-胺，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+511.2。
实施例134
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噻二唑-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)色满-7-基)-5-环丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-腈(150mg)的DMSO(2mL)溶液中加入羟胺(110mg)和碳酸钠(167mg)，并将该混合物在60℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。向残余物中加入THF(5mL)，并加入1,1'-硫CDI(1,1'-thioCDI)(169mg)和DBU(143μL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物溶于THF(5mL)中，加入三氟化硼二***(200μl)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取，用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(21mg)。
MS(ESI+):[M+H]+551.1。
实施例135
1-(5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
利用与实施例95相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+540.4。
实施例136
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(1,2,4-二唑-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
向3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)色满-7-基)-5-环丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-腈(150mg)的DMSO(2mL)溶液中加入羟胺(110mg)和碳酸钠(167mg)，并将该混合物在60℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。向残余物中加入原甲酸三甲基酯(10mL)和三氟化硼二***(2滴)。将该反应混合物在60℃下搅拌过夜，并将该反应混合物减压浓缩。将水加入到所获得的残余物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(31mg)。
MS(ESI+):[M+H]+519.2。
实施例137
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基羰基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+576.4。
实施例138
5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-7-(2-氧代-1,3-唑烷-3-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例113相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+516.2。
实施例139
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+570.2。
实施例140
5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-7-(1H-1,2,4-***-1-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用4-氨基-6-氯-2-环丙基烟碱醛作为起始原料，并利用与实施例123的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+498.2。
实施例141
5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-7-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)4-氨基-2-环丙基-6-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)烟碱醛
在室温下，向4-氨基-6-氯-2-环丙基烟碱醛(97mg)的DMF(4mL)溶液中加入1-甲基-1H-吡唑-5-醇(73mg)和碳酸铯(321mg)。将该混合物在微波辐射下、在145℃下搅拌20分钟。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水和饱和盐水洗涤提取物，并用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(62mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91-1.01(2H,m),1.13-1.20(2H,m),2.43(1H,tt,J＝8.1,4.7Hz),3.83(3H,s),5.85(1H,d,J＝0.5Hz),5.98(1H,d,J＝2.2Hz),7.25-7.28(1H,m),10.54(1H,s)。
B)5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-7-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例123的步骤B一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+527.3。
实施例142
5-氯-8-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例4的步骤L一样的方法，并使用3-氨基-5-氯-2-环丙基-4-甲酰吡啶，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+465.2。
实施例143
5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-环丙基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例4的步骤L一样的方法，并使用3-氨基-5-氯-2-环丙基-4-甲酰吡啶，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+485.2。
实施例144
5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例113相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+514.4。
实施例145
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)羰基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+552.2。
实施例146
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-7-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+564.2。
实施例147
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-N-(2,2-二氟乙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+558.2。
实施例148
5-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)5-氯-4-(二甲氧基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺
利用与实施例10的步骤A相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.51(6H,s),3.96(3H,s),4.92(2H,brs),5.78(1H,s),7.81(1H,s),7.93(1H,s),7.95(1H,s)。
B)5-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例10的步骤B至C一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+505.0。
实施例149
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-2-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+576.2。
实施例150
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-N,N-二甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-甲酰胺
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+522.4。
实施例151
5-环丙基-7-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用4-氨基-6-氯-2-环丙基烟碱醛作为起始原料，并利用与实施例123的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+526.2。
实施例152
5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用3-氨基-5-氯异烟碱醛作为起始原料，并利用与实施例4的步骤L相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+444.9。
实施例153
5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(吡咯烷-1-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)5-氯-4-(二甲氧基甲基)-2-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-胺
利用与实施例10的步骤A相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.83-1.98(4H,m),3.26-3.34(4H,m),3.47(6H,s),4.73(2H,brs),5.71(1H,s),7.63(1H,s)。
B)5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(吡咯烷-1-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例10的步骤B至C一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+514.0。
实施例154
5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-7-(4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用4-氨基-6-氯-2-环丙基烟碱醛作为起始原料，并利用与实施例123的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+565.2。
实施例155
5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(3-呋喃基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)5-氯-4-(二甲氧基甲基)-2-(呋喃-3-基)吡啶-3-胺
利用与实施例10的步骤A相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+269.0。
B)5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(3-呋喃基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例10的步骤B至C一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+510.9。
实施例156
5-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-甲氧基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)5-氯-4-(二甲氧基甲基)-2-甲氧基吡啶-3-胺
向2-溴-5-氯-4-(二甲氧基甲基)吡啶-3-胺(0.20g)的甲醇(4mL)溶液中加入甲醇钠(1.15g)，并将该混合物在90℃下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，将水加入到所获得的残余物中，并用乙酸乙酯提取该混合物。将提取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.16g)。
MS(ESI+):[M+H]+233.0。
B)5-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-甲氧基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例10的步骤B至C一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+455.0。
实施例157
5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-腈
向8-溴-5-氯-3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)色满-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(60mg)的DMF(1.6mL)溶液中加入氰化铜(I)(69.7mg)，并将该混合物在氮气氛围中、在140℃下搅拌4小时。冷却后，用碳酸氢钠水溶液中和该混合物，并用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(14.5mg)。
MS(ESI+):[M+H]+469.8。
实施例158
5-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(吡咯烷-1-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例10的步骤B至C相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+494.0。
实施例159
5-环丙基-7-(2,2-二氟乙氧基)-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
在室温下，向7-氯-5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(300mg)、5-(二-叔丁基膦基)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-联吡唑(20mg)和碳酸铯(631mg)的DMF(5mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(24mg)。将该混合物在微波辐射下、在100℃下搅拌1小时，并使用硅藻土滤出不溶性物质。用乙酸乙酯提取滤液，用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用HPLC收集(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA的***))。向获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(98mg)。
MS(ESI+):[M+H]+511.1。
实施例160
5-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)5-氯-4-(二甲氧基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-胺
向2-溴-5-氯-4-(二甲氧基甲基)吡啶-3-胺(205mg)，1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(197mg)、四(三苯基膦)钯(0)(84mg)的DMF(4mL)溶液中加入2N碳酸钠水溶液(1.1mL)，并将该混合物在氩气氛中、在90℃下搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，加入饱和碳酸钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将提取物用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发溶剂。利用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(202mg)。
MS(ESI+):[M+H]+283.0。
B)5-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例10的步骤B至C一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+505.0。
实施例161
5-氯-8-乙氧基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)5-氯-4-(二乙氧基甲基)-2-乙氧基吡啶-3-胺
将2-溴-5-氯-4-(二甲氧基甲基)吡啶-3-胺(250mg)加入到20％乙醇钠乙醇溶液(3g)中，并将该混合物在密封管中、在80℃下搅拌5小时。将水加入到该混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(200mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.20-1.32(6H,m),1.39(3H,t,J＝7.0Hz),3.58(2H,dq,J＝9.4,7.1Hz),3.76(2H,dq,J＝9.4,7.1Hz),4.35(2H,q,J＝7.1Hz),4.91(2H,brs),5.83(1H,s),7.42(1H,s)。
B)5-氯-8-乙氧基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例10的步骤B至C一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+469.0。
实施例162
5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)3-叠氮基-5-溴-4-(二甲氧基甲基)吡啶
向3,5-二溴异烟碱醛(5.3g)的DMF(26mL)溶液中加入叠氮化钠(1.4g)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水洗涤提取物，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将残余物溶于甲醇(40mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(0.38g)。将该反应混合物在40℃下搅拌18小时，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.6g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.50(6H,s),5.66(1H,s),8.40(1H,s),8.50(1H,s)。
B)5-溴-4-(二甲氧基甲基)吡啶-3-胺
在冰冷却下，向溴化钴(0.3g)的乙醇(35mL)溶液中加入2,2'-联吡啶(0.6g)，并向该悬浮液中加入硼氢化钠(1.5g)，同时维持在5-10℃。向该溶液中逐滴加入3-叠氮基-5-溴-4-(二甲氧基甲基)吡啶(3.36g)的乙醇(5mL)溶液，将该混合物在冰冷却下搅拌15分钟，并加入乙酸(3mL)。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并倒入水中。用2N氢氧化钠水溶液中和该溶液，分配有机层，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(2.1g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.48(6H,s),4.71(2H,brs),5.69(1H,s),7.94(1H,s),8.03(1H,s)。
C)5-环丙基-4-(二甲氧基甲基)吡啶-3-胺
向5-溴-4-(二甲氧基甲基)吡啶-3-胺(2.44g)、环丙基硼酸(1.02g)、三环己基膦(0.28g)、磷酸三钾(6.92g)、水(2.6mL)的甲苯(52mL)溶液中加入醋酸钯(II)(110mg)，并将该混合物在氩气氛中、在90℃下搅拌2小时。将水加入到该混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.27g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.65-0.81(2H,m),0.88-1.02(2H,m),1.79-1.97(1H,m),3.46(6H,s),4.56(2H,brs),5.90(1H,s),7.76(1H,s),7.92(1H,s)。
D)2-溴-5-环丙基-4-(二甲氧基甲基)吡啶-3-胺
在冰冷却下，向5-环丙基-4-(二甲氧基甲基)吡啶-3-胺(1.23g)、乙酸钠(1.45g)、乙酸(8mL)和乙腈(8mL)的混合物中逐滴加入溴(0.27mL)，并将该混合物在5℃下搅拌2小时。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.98g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.65-0.79(2H,m),0.91-1.03(2H,m),1.76-1.93(1H,m),3.47(6H,s),5.07(2H,brs),5.87(1H,s),7.53(1H,s)。
E)5-环丙基-4-(二甲氧基甲基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺
利用与实施例10的步骤A一样的方法，并使用步骤D所获得的化合物，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.67-0.81(2H,m),0.91-1.03(2H,m),1.82-1.97(1H,m),3.51(6H,s),3.95(3H,s),4.77(2H,s),5.95(1H,s),7.80(1H,s),7.83(1H,s),7.94(1H,s)。
F)5-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例10的步骤B至C一样的方法，并使用步骤E所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+511.1。
实施例163
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-环丙基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例10的步骤B至C相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+531.0。
实施例164
5-氯-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(3-呋喃基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例10的步骤B至C相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+491.0。
实施例165
5-氯-8-(二甲基氨基)-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)5-氯-4-(二甲氧基甲基)-N,N-二甲基吡啶-2,3-二胺
将2-溴-5-氯-4-(二甲氧基甲基)吡啶-3-胺(0.20g)和二甲胺(1.51g)的N-甲基吡咯烷酮(1.05mL)溶液在110℃下搅拌16小时。将水加入到该混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.15g)。
MS(ESI+):[M+H]+246.0。
B)5-氯-8-(二甲基氨基)-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例10的步骤B至C一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+468.2。
实施例166
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-环丙基-5-氟-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)3,5-二氟异烟碱醛
在氮气氛围下，在-78℃，向二异丙胺(9.67g)的THF(100mL)溶液中逐滴加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，59.7mL)。搅拌20分钟之后，逐滴加入3,5-二氟吡啶(10.00g)的THF(50mL)溶液，同时维持在-78℃。搅拌1小时之后，逐滴加入甲酸乙酯(17.5mL)，并在搅拌下，用2小时将该混合物加热至0℃。加入水，并将该反应混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤有机层物，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(5.50g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.56(2H,s),10.42(1H,s)。
B)3-叠氮基-4-(二甲氧基甲基)-5-氟吡啶
向3,5-二氟异烟碱醛(5.28g)的DMF(36mL)溶液中加入叠氮化钠(2.64g)，并将该混合物在室温下加热3小时。加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水洗涤提取物，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。将残余物溶于甲醇(40mL)中，并将对甲苯磺酸一水合物(0.70g)加入到该溶液中。将该反应混合物在40℃下搅拌18小时，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用水洗涤提取物，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(6.10g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.47(6H,s),5.57(1H,s),8.24-8.31(1H,m),8.35(1H,s)。
C)4-(二甲氧基甲基)-5-氟吡啶-3-胺
在冰冷却下，向溴化钴(0.63g)的乙醇(70mL)溶液中加入2,2'-联吡啶(1.35g)，并向该悬浮液中加入硼氢化钠(3.59g)，同时维持在5-10℃。向该溶液中逐滴加入3-叠氮基-4-(二甲氧基甲基)-5-氟吡啶(6.10g)的乙醇(5mL)溶液，将该混合物在冰冷却下搅拌1小时，并加入乙酸(3mL)。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并倒入水中。用饱和碳酸氢钠水溶液中和该溶液，分配有机层，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(3.55g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.46(6H,s),4.70(2H,brs),5.59(1H,s),7.80(1H,d,J＝1.1Hz),7.86(1H,s)。
D)2-溴-4-(二甲氧基甲基)-5-氟吡啶-3-胺
在冰冷却下，向4-(二甲氧基甲基)-5-氟吡啶-3-胺(3.38g)、乙酸钠(4.47g)、乙酸(25mL)和乙腈(25mL)的混合物中逐滴加入溴(0.93mL)，并将该混合物在5℃下搅拌2小时。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.79g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.46(6H,s),5.18(2H,brs),5.55(1H,s),7.62(1H,s)。
E)2-环丙基-4-(二甲氧基甲基)-5-氟吡啶-3-胺
向2-溴-4-(二甲氧基甲基)-5-氟吡啶-3-胺(200mg)、环丙基硼酸(84mg)、三环己基膦(21mg)、磷酸三钾(561mg)、水(0.2mL)的甲苯(4.2mL)溶液中加入醋酸钯(II)(8.5mg)，并将该混合物在氩气氛中、在90℃下搅拌2小时。将水加入到该混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(168mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.85-0.95(4H,m),1.72-1.80(1H,m),3.47(6H,s),4.91(2H,brs),5.58(1H,s),7.70(1H,d,J＝0.8Hz)。
F)3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-环丙基-5-氟-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例10的步骤B至C一样的方法，并使用步骤E所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+468.9。
实施例167
5-氟-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)4-(二甲氧基甲基)-5-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺
利用与实施例10的步骤A相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.49(6H,s),3.96(3H,s),4.88(2H,brs),5.61(1H,s),7.76(1H,s),7.86(1H,s),7.89(1H,s)。
B)5-氟-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例10的步骤B至C相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+489.0。
实施例168
8-环丙基-5-氟-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例10的步骤B至C相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+449.0。
实施例169
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-氟-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例10的步骤B至C相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+509.0。
实施例170
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
A)5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯胺
将4-甲基-3-硝基苯酚(1.00g)、2-(溴甲基)-1,3-二氟代苯(1.35g)、碳酸钾(0.90g)和DMF(10mL)的混合物在70℃下搅拌2小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将所获得的残余物溶于乙醇(10mL)中，加入水(10mL)、还原铁(1.82g)和氯化铵(0.35g)，并将所获得的混合物在回流下加热30分钟。过滤除去沉淀，并将滤液用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。利用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.44g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.97(3H,s),4.82(2H,s),4.96(2H,s),6.15(1H,dd,J＝8.1,2.5Hz),6.26(1H,d,J＝2.7Hz),6.80(1H,d,J＝8.3Hz),7.06-7.22(2H,m),7.38-7.63(1H,m)。
B)3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
将2-硝基苯甲醛(303mg)、5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯胺(500mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(426mg)和乙酸(5mL)的混合物在室温下搅拌12小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和水，将所获得的混合物加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将所获得的残余物溶于乙醇(5mL)中，加入水(5mL)、还原铁(558mg)和氯化铵(107mg)，并将所获得的混合物在回流下加热6小时。过滤除去沉淀，并将滤液用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将所获得的残余物溶于THF(5mL)中，加入CDI(391mg)，并将所获得的混合物在室温下搅拌3天。将该反应混合物加入到1N盐酸中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，用THF/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(209mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.07(3H,s),4.51(1H,d,J＝14.3Hz),4.87(1H,d,J＝14.3Hz),5.09(2H,s),6.80-6.97(3H,m),7.03-7.26(6H,m),7.46-7.61(1H,m),9.47(1H,s)。
实施例171
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯
利用与实施例170的步骤B相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.07(3H,s),3.85(3H,s),4.62(1H,d,J＝15.3Hz),4.95(1H,d,J＝15.3Hz),5.09(2H,s),6.93(1H,dd,J＝8.3,2.7Hz),7.10(1H,d,J＝2.7Hz),7.13-7.35(4H,m),7.39-7.66(3H,m),9.70(1H,s)。
实施例172
3-(5-((2-氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例170的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+363.1。
实施例173
3-(5-((2-氯苄基)氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例170的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+378.9。
实施例174
3-(5-((4-氯-2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例170的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+415.0。
实施例175
3-(2-甲基-5-(2-噻吩基甲氧基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例170的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+350.9。
实施例176
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-(甲氧羰基)苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯
利用与实施例170的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.66(3H,s),3.85(3H,s),4.86(2H,brs),5.22(2H,s),7.02-7.33(5H,m),7.41-7.66(3H,m),7.84(1H,d,J＝8.7Hz),9.74(1H,s)。
实施例177
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-乙基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯
利用与实施例170的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.06(3H,t,J＝7.6Hz),2.33-2.48(2H,m),3.85(3H,s),4.56(1H,d,J＝15.3Hz),4.97(1H,d,J＝15.3Hz),5.09(2H,s),6.90-7.40(6H,m),7.41-7.67(3H,m),9.71(1H,s)。
实施例178
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-乙基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
在0℃，向3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-乙基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯(250mg)的THF(5mL)溶液中逐滴加入甲基溴化镁(1.0M，THF溶液，5.53mL)，并将所获得的混合物在室温下搅拌10分钟。进一步加入甲基溴化镁(1.0M，THF溶液，5.53mL)，并将所获得的混合物在室温下搅拌10分钟。进一步加入甲基溴化镁(1.0M，THF溶液，2.76mL)，并将所获得的混合物在室温下搅拌10分钟。进一步加入甲基溴化镁(1.0M，THF溶液，2.76mL)，并将所获得的混合物在室温下搅拌10分钟。向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。利用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(192mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.07(3H,t,J＝7.6Hz),1.40(6H,s),2.34-2.48(2H,m),4.41(1H,d,J＝14.2Hz),4.86(1H,d,J＝14.2Hz),4.98(1H,s),5.09(2H,s),6.90-7.11(5H,m),7.12-7.29(3H,m),7.42-7.64(1H,m),9.40(1H,s)。
实施例179
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-乙基苯基)-7-(羟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
在0℃，利用小份形式向氢化铝锂(40mg)的THF(5mL)悬浮液中加入3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-乙基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯(190mg)，并将所获得的混合物在0℃下搅拌2小时。向该反应混合物中加入十水硫酸钠，过滤除去沉淀，并将所获得的滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(152mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.06(3H,t,J＝7.6Hz),2.34-2.47(2H,m),4.33-4.50(3H,m),4.88(1H,d,J＝14.4Hz),5.10(2H,s),5.17(1H,t,J＝5.7Hz),6.76-6.89(2H,m),6.97(1H,dd,J＝8.3,2.7Hz),7.03-7.12(2H,m),7.12-7.29(3H,m),7.44-7.65(1H,m),9.48(1H,s)。
实施例180
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例178相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(6H,s),2.07(3H,s),4.47(1H,d,J＝14.4Hz),4.84(1H,d,J＝14.4Hz),4.97(1H,brs),5.09(2H,s),6.84-7.09(5H,m),7.10-7.26(3H,m),7.45-7.62(1H,m),9.40(1H,s)。
实施例181
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-7-(羟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例179相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.06(3H,s),4.36-4.57(3H,m),4.86(1H,d,J＝14.4Hz),5.01-5.31(3H,m),6.77-6.97(3H,m),6.99-7.12(2H,m),7.12-7.28(3H,m),7.42-7.65(1H,m),9.48(1H,s)。
实施例182
3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯
利用与实施例170相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+447.2。
实施例183
3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-7-(吗啉-4-基羰基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例71至实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+503.4。
实施例184
N-环丙基-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺
利用与实施例71至实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+473.4。
实施例185
3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-7-(羟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例179相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+420.4。
实施例186
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-6-(羟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例179相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+411.0。
实施例187
3-(5-((3-氯代吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮利用与实施例170的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+379.9。
实施例188
4-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)苯甲酸甲酯利用与实施例170的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.66(3H,s),4.81(2H,brs),5.22(2H,s),6.74-6.97(2H,m),6.99-7.31(6H,m),7.46-7.66(1H,m),7.82(1H,d,J＝8.7Hz),9.50(1H,s)。
实施例189
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮利用与实施例170的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+362.8。
实施例190
4-((2,6-二氟苄基)氧基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)苯甲酰胺
A)4-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)苯甲酸
将4-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)苯甲酸甲酯(1.00g)、THF(20mL)、甲醇(10mL)和1N氢氧化钠水溶液(10mL)的混合物在室温下搅拌2小时，随后在50℃下搅拌1小时，并进一步在70℃下搅拌1小时。在0℃，将该反应混合物用1N盐酸中和，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将残余物用二***/乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(0.90g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.79(2H,brs),5.21(2H,s),6.77-6.96(2H,m),7.00-7.31(6H,m),7.46-7.67(1H,m),7.84(1H,d,J＝8.7Hz),9.41(1H,s),12.49(1H,brs)。
B)N-(4-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)苯甲酰基)甘氨酸乙酯
将4-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)苯甲酸(800mg)、甘氨酸乙酯盐酸盐(408mg)、WSC(560mg)、HOBt(395mg)、三乙胺(815μl)和DMF(10mL)的混合物在室温下搅拌3小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(785mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.15(3H,t,J＝7.1Hz),3.86(2H,d,J＝5.8Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),4.78(2H,s),5.18(2H,s),6.75-6.94(2H,m),7.02-7.27(6H,m),7.46-7.62(2H,m),8.50(1H,t,J＝5.8Hz),9.40(1H,s)。
C)4-((2,6-二氟苄基)氧基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)苯甲酰胺
利用与实施例178相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.01(6H,s),3.09(2H,d,J＝6.1Hz),4.36(1H,s),4.80(2H,s),5.18(2H,s),6.76-6.96(2H,m),7.00-7.28(6H,m),7.45-7.62(2H,m),7.80(1H,t,J＝6.1Hz),9.46(1H,s)。
实施例192
4-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺
利用与实施例190的步骤B相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.43(2H,d,J＝5.9Hz),4.83(2H,s),5.20(2H,s),6.67-6.99(2H,m),7.01-7.30(7H,m),7.36(1H,d,J＝8.0Hz),7.45-7.74(3H,m),8.26-8.46(1H,m),8.68(1H,t,J＝5.9Hz),9.46(1H,s)。
实施例193
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-7-(甲氧基甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
在室温下，向3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-7-(羟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(250mg)的甲醇(5mL)溶液中加入浓硫酸(597mg)。将该反应混合物在微波辐射下、在150℃下搅拌20分钟，并减压浓缩。将水加入到残余物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(44mg)。
MS(ESI+):[M+H]+424.9。
实施例194
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-8-(羟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例179相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+410.9。
实施例195
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-5-(羟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例179相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+411.0。
实施例196
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺
A)3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸
利用与实施例71相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+425.3。
B)3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+424.4。
实施例197
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-N-(2-羟乙基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺
在0℃，向3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸(250mg)的DMF(5mL)溶液中加入草酰氯(111μl)，并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将2-氨基乙醇(72mg)和三乙胺(119mg)的DMF(5mL)溶液加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌2天。将该反应混合物减压浓缩，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(77mg)。
MS(ESI+):[M+H]+468.0。
实施例198
3-(5-((2,3-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯
利用与实施例170的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+439.0。
实施例199
3-(5-((2,5-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯
利用与实施例170的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+439.0。
实施例200
3-(5-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯
利用与实施例170的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.07(3H,s),3.85(3H,s),4.60(1H,d,J＝15.3Hz),4.95(1H,d,J＝15.3Hz),5.08(2H,s),6.92(1H,dd,J＝8.3,2.6Hz),7.04-7.39(5H,m),7.44-7.57(2H,m),7.58-7.71(1H,m),9.69(1H,s)。
实施例201
3-(5-((2,4-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例178相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39(6H,s),2.06(3H,s),4.46(1H,d,J＝14.5Hz),4.83(1H,d,J＝14.5Hz),4.98(1H,s),5.08(2H,s),6.81-7.08(5H,m),7.08-7.23(2H,m),7.25-7.41(1H,m),7.53-7.75(1H,m),9.39(1H,s)。
实施例202
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例178相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+439.0。
实施例203
3-(5-((2,3-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例178相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+439.0。
实施例204
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-腈
在室温下，向3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺(400mg)的DMF(8mL)溶液中加入亚硫酰氯(350mg)，并将该反应混合物在80℃下搅拌3天。减压浓缩该反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯中，并倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(80mg)。
MS(ESI+):[M+H]+406.4。
实施例205
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-7-((3-羟基哌啶-1-基)羰基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+508.4。
实施例206
7-(氨甲基)-3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
在0℃，向3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-7-(羟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(230mg)和三乙胺(74mg)的THF(5mL)溶液中加入甲磺酰氯(71mg)，并将该反应混合物在室温下搅拌4小时。加入三乙胺(74mg)和甲磺酰氯(71mg)，并将该反应混合物在室温下搅拌2天。将该反应混合物减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物溶于2M氨-甲醇溶液(5mL)中，并将该反应混合物在室温下搅拌5.5小时。将该反应混合物减压浓缩，并加入水和乙酸乙酯。回收水层，并减压蒸发溶剂。向残余物中加入甲醇，并使用硅藻土滤出不溶性物质。减压浓缩滤液，将水加入到残余物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(5mg)。
MS(ESI+):[M+H]+410.5。
实施例207
N-((3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基)羰基)-2-甲基丙氨酸
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+510.4。
实施例208
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-7-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
A)3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-N'-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲脒(carboximidamide)
向3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-腈(170mg)和盐酸羟胺(30mg)的DMSO(4mL)溶液中加入碳酸氢钠(71mg)，并将该反应混合物在50℃下搅拌过夜。加入盐酸羟胺(30mg)和碳酸氢钠(71mg)，并将该反应混合物在50℃下搅拌5小时。将水加入到该反应混合物中，回收所得到的固体，用乙醇/乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(44mg)。
MS(ESI+):[M+H]+439.3。
B)3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-7-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
向3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-N'-羟基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲脒(108mg)和DBU(57mg)的THF(3mL)溶液中加入CDI(60mg)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。用1N盐酸酸化该反应混合物，回收所得到的固体，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(36mg)。
MS(ESI+):[M+H]+465.4。
实施例209
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-N-(甲基磺酰基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺
向3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸(200mg)的DMF(3mL)溶液中加入CDI(115mg)，并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将甲磺酰胺(67mg)和DBU(108mg)的DMF(3mL)溶液加入到该反应混合物中，并将该反应混合物在80℃下搅拌6小时。向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(75mg)。
MS(ESI+):[M+H]+502.3。
实施例210
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-7-(4,4-二甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,3-唑-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
向N-((3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基)羰基)-2-甲基丙氨酸(72mg)的吡啶(2mL)溶液中加入WSC(54mg)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(21mg)。
MS(ESI+):[M+H]+492.4。
实施例211
3-(2-甲基-5-((2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯
向3-(5-羟基-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯(400mg)和4-(氯甲基)-2-甲基-1,3-噻唑盐酸盐的DMF(8mL)溶液中加入碳酸钾(531mg)，并将该反应混合物在室温下搅拌19小时，而后在80℃下搅拌3小时。将该反应混合物减压浓缩，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用乙醇/乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(272mg)。
MS(ESI+):[M+H]+424.3。
实施例212
3-(2-溴-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例170的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+427.7。
实施例213
3-(2-环丙基-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
A)2-环丙基-5-(3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯胺
将2-溴-5-(3-氟吡啶-2-基)甲氧基)硝基苯(2.0g)、环丙基硼酸(0.7g)、醋酸钯(II)(0.07g)、三环己基膦(0.17g)和磷酸三钾(4.7g)的甲苯(28mL)/水(1.4mL)的混合溶液在氩气氛中、在100℃下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)。将所获得的最终产物溶于乙醇(27mL)中，加入水(3mL)、还原铁(1.7g)和氯化钙(0.65g)，并将所获得的混合物在回流下加热过夜。过滤除去沉淀，并将滤液用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.7g)。
MS(ESI+):[M+H]+258.8。
B)3-(2-环丙基-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例170的步骤B一样的方法，并使用步骤A所获得的化合物，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+389.9。
实施例214
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例170的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+418.0。
实施例215
3-(5-(1-(3-氟吡啶-2-基)乙氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例170的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.65(3H,d,J＝6.4Hz),2.01(3H,s),4.32-4.57(1H,m),4.60-4.94(1H,m),5.73(1H,q,J＝6.4Hz),6.69-6.99(4H,m),7.03-7.23(3H,m),7.39-7.53(1H,m),7.62-7.83(1H,m),8.36-8.54(1H,m),9.43(1H,brs)。
实施例216
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯
向3-(5-羟基-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯(500mg)、(3-氟吡啶-2-基)甲醇(407mg)和三叔丁基膦(809mg)的THF(10mL)溶液中加入1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(1009mg)，并将该反应混合物在微波辐射下、在100℃下搅拌1小时。将该反应混合物减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用HPLC收集(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA的***))。向获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(9mg)。
MS(ESI+):[M+H]+422.3。
实施例217
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-8-(2-羟基丙-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例178相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+438.9。
实施例218
3-(2-氯-5-((2,6-二氟苄基)氧基)苯基)-7-(羟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例179相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+430.8。
实施例219
4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)苯甲酸甲酯
在0℃，向(3-氟吡啶-2-基)甲醇(0.50g)和甲磺酰氯(0.37mL)的THF(5mL)溶液中逐滴加入三乙胺(1.1mL)，并将所获得的混合物在0℃下搅拌1.5小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将所获得的残余物溶于DMF(10mL)中，并加入4-羟基-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)苯甲酸甲酯(1.17g)和碳酸钾(1.36g)。将获得的混合物在70℃下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.96g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.66(3H,s),4.79(2H,brs),5.34(2H,d,J＝1.9Hz),6.79-6.96(2H,m),7.02-7.25(4H,m),7.46-7.63(1H,m),7.72-7.90(2H,m),8.40-8.54(1H,m),9.48(1H,s)。
实施例220
3-(2-乙基-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮利用与实施例170的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+378.2。
实施例221
N-环丙基-4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)苯甲酰胺
A)甲磺酸(3-氟吡啶-2-基)甲基酯
在0℃，向(3-氟吡啶-2-基)甲醇(230mg)和三乙胺(74mg)的THF(5mL)溶液中加入甲磺酰氯(71mg)，并将该反应混合物在0℃下搅拌2小时。将该反应混合物减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+206.2。
B)2-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯
将4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(24.0g)溶于25％溴化氢乙酸溶液(480mL)中，并将该反应混合物在150℃下搅拌23小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物溶于甲醇(500mL)中。在水冷却下，加入浓硫酸(12.0g)，并将该反应混合物在回流下加热过夜。将该反应混合物减压浓缩，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，并溶于THF(250mL)中。加入咪唑(4.9g)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(1块)，加入叔丁基(氯)二甲基硅烷(10.9g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，并溶于乙醇(170mL)和水(170mL)中。加入氯化铵(2.9g)和还原铁(15.2g)，并将该反应混合物在85℃下搅拌3天。用硅藻土滤出不溶性物质，减压浓缩滤液，并用乙酸乙酯提取残余物。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(10.6g)。
MS(ESI+):[M+H]+168.2。
C)2-氨基-4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)苯甲酸甲酯
在室温下，向2-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯(10.6g)、咪唑(3.9g)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(1块)的THF(200mL)溶液中加入叔丁基(氯)二甲基硅烷(8.6g)。将该反应混合物在室温下搅拌6小时，加入叔丁基(氯)二甲基硅烷(2.1g)和咪唑(1.0g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时，在60℃下搅拌1小时。将该反应混合物用冰冷却，并滤出所得到的固体。减压浓缩滤液，将水加入到残余物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(11.4g)。
MS(ESI+):[M+H]+282.4。
D)4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)苯甲酸甲酯
向2-氨基-4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)苯甲酸甲酯(15.4g)和2-硝基苯甲醛(5.5g)的乙酸(300mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.6g)。将该反应混合物在60℃下搅拌12小时，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物溶于乙醇(75mL)/水(75mL)的混合溶液中，并加入氯化铵(1.0g)和还原铁(5.0g)。将该反应混合物在80℃下搅拌3小时，并使用硅藻土滤出不溶性物质。减压浓缩滤液，并用乙酸乙酯提取残余物。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物溶于THF(140mL)中，并在室温下加入CDI(3.5g)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(7.3g)。
MS(ESI+):[M+H]+413.03。
E)4-羟基-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向4-((叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基)-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)苯甲酸甲酯(7.3g)的THF(100mL)溶液中加入1.0M四丁基氟化铵/THF溶液(44.4mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩，并将残余物倒入1N盐酸中。过滤回收所得到的固体，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(3.5g)。
MS(ESI+):[M+H]+299.3。
F)4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)苯甲酸
向4-羟基-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)苯甲酸甲酯(500mg)和甲磺酸(3-氟吡啶-2-基)甲基酯(413mg)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(580mg)，并将该反应混合物在85℃下搅拌6小时。向该反应混合物中加入水和乙酸乙酯，并使用硅藻土滤出不溶性物质。用乙酸乙酯提取滤液，用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，并溶于THF(3mL)/甲醇(3mL)的混合溶液中。加入1N氢氧化钠水溶液(0.8mL)，并将该反应混合物在45℃下搅拌16小时，加入1N氢氧化钠水溶液(1.6mL)，并将该反应混合物在60℃下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，加入水和乙酸乙酯，并将该混合物用1N盐酸酸化。过滤回收所得到的固体，得到标题化合物(255mg)。
MS(ESI+):[M+H]+394.3。
G)N-环丙基-4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)苯甲酰胺
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+433.4。
实施例222
3-(2-氯-5-((2,6-二氟苄基)氧基)苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例178相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+458.8。
实施例223
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例170的步骤B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+381.9。
实施例224
4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)苄腈A)4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)苯甲酸
利用与实施例190的步骤A相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.78(2H,brs),5.33(2H,d,J＝1.9Hz),6.72-6.98(2H,m),7.01-7.24(4H,m),7.41-7.63(1H,m),7.70-7.95(2H,m),8.33-8.57(1H,m),9.39(1H,s),12.49(1H,brs)。
B)4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)苄腈
将4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)苯甲酸(725mg)、WSC(497mg)、HOBt/氨复合物(765mg)、三乙胺(513μl)和DMF(10mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将所获得的残余物与吡啶(296μl)和THF(5mL)混合，并在0℃，将三氟乙酸酐(305μl)的THF(2mL)溶液加入到所获得的混合物中。将所获得的混合物在0℃下搅拌1小时，进一步加入吡啶(592μl)和三氟乙酸酐(710μl)的THF(1mL)溶液，并将所获得的混合物在室温下搅拌1小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(418mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.84(2H,s),5.38(2H,d,J＝1.5Hz),6.82-7.03(2H,m),7.09-7.30(3H,m),7.39(1H,d,J＝2.6Hz),7.48-7.67(1H,m),7.74-7.90(2H,m),8.44-8.54(1H,m),9.84(1H,s)。
实施例225
(2E)-3-(4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)苯基)丙烯酸丁酯
将3-(2-溴-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(1.0g)、丙烯酸丁酯(1.7mL)、醋酸钯(II)(0.5g)、三邻甲苯基膦(1.4g)和二异丙基乙胺(1.6mL)的DMF(10mL)溶液在氮气氛围中、在120℃下搅拌30小时。将该反应混合物冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.80g)。
MS(ESI+):[M+H]+476.0。
实施例226
7-(2-羟基丙-2-基)-3-(2-甲基-5-((2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例178相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+424.4。
实施例227
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-7-((3-羟基哌啶-1-基)羰基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+491.3。
实施例228
3-(4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)苯基)丙酸丁酯
将(2E)-3-(4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)苯基)丙烯酸丁酯(0.6g)溶于THF(20mL)中，加入钯/炭(0.2g)，并将所获得的混合物在氢气氛围中、在室温下搅拌过夜。过滤除去沉淀，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.5g)。
MS(ESI+):[M+H]+478.0。
实施例229
3-(4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)苯基)丙酸
利用与实施例71相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+422.0。
实施例230
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(3-羟基-3-甲基丁基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例178相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H-H2O]+418.0。
实施例231
3-(2-氯-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例170的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+384.1。
实施例232
3-(2-甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯
利用与实施例216相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+404.5。
实施例233
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-氟苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例178相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+443.3。
实施例234
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-氟苯基)-7-(羟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例179相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+414.9。
实施例235
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例170的步骤B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+381.8。
实施例236
6-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-2-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮
利用与实施例24的步骤F至G相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+385.0。
实施例237
3-(2-甲基-5-(1,3-噻唑-2-基甲氧基)苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯
利用与实施例216相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+410.3。
实施例238
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例178相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+492.8。
实施例239
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-7-(羟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例179相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+464.7。
实施例240
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例170的步骤B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+382.2。
实施例241
3-(2-甲基-5-((5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲氧基)苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯
A)3-(5-(2-氨基-2-硫代乙氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯
向3-(5-羟基-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯(1.0g)的DMF(10mL)溶液中加入溴乙腈(420mg)和碳酸钾(570mg)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。过滤除去不溶性物质，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH硅胶，乙酸乙酯)，得到粗品(430mg)。向所获得的粗品(430mg)中加入二硫代磷酸o,o-二乙基酯(460mg)和4N氯化氢乙酸乙酯溶液(10mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(NH硅胶，乙酸乙酯)，得到标题化合物(70mg)。
MS(ESI+):[M+H]+386.3。
B)3-(2-甲基-5-((5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲氧基)苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯
向3-(5-(2-氨基-2-硫代乙氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯(70mg)的乙酸(3mL)溶液中加入2-氯丙醛二甲缩醛(130mg)，并将该混合物在100℃下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。用柱色谱(乙酸乙酯/己烷)和HPLC纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(12mg)。
MS(ESI+):[M+H]+424.3。
实施例242
5-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例170的步骤B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+398.3。
实施例243
6-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例170的步骤B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+398.3。
实施例244
7-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例170的步骤B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+398.3。
实施例245
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-丙基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
A)3-氟-2-((3-硝基-4-丙基苯氧基)甲基)吡啶
在室温下，向2-((4-溴-3-硝基苯氧基)甲基)-3-氟吡啶(1.5g)、正丙基硼酸(0.8g)、碳酸钾(1.9g)和氧化铁(I)(2.7g)的THF(30mL)溶液中加入1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(0.7g)。将该反应混合物在回流下搅拌9小时，并使用硅藻土滤出不溶性物质。将水加入到滤液中，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.2g)。
MS(ESI+):[M+H]+291.4。
B)5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-丙基苯胺
向3-氟-2-((3-硝基-4-丙基苯氧基)甲基)吡啶(154mg)和氯化铵(28mg)的乙醇(2mL)/水(2mL)溶液中加入还原铁(148mg)。将该反应混合物在85℃下搅拌3小时，并使用硅藻土滤出不溶性物质。减压浓缩滤液，并用乙酸乙酯提取残余物。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(139mg)。
MS(ESI+):[M+H]+261.4。
C)3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-丙基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮利用与实施例170的步骤B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+392.5。
实施例246
3-(5-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯
利用与实施例216相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+456.2。
实施例247
3-(5-((3,5-二氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例170的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+382.0。
实施例248
5-(4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)苯基)戊酸乙酯
利用与实施例225和实施例228相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+478.1。
实施例249
3-(2-甲基-5-((4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲氧基)苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯
向3-(5-(2-氨基-2-硫代乙氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯(60mg)的乙醇(5mL)溶液中加入2-氯丙酮(144mg)，并将该混合物在80℃下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发溶剂。利用HPLC纯化残余物，并用甲醇/二异丙醚/己烷重结晶，得到标题化合物(28mg)。
MS(ESI+):[M+H]+424.3。
实施例250
6-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮
利用与实施例24的步骤F至G相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+368.5。
实施例251
5-(4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)苯基)戊酸
利用与实施例71相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30-1.60(4H,m),2.02-2.17(2H,m),2.40(2H,d),4.43(1H,d,J＝14.3Hz),4.88(1H,d,J＝14.3Hz),5.21(2H,s),6.77-7.02(3H,m),7.02-7.31(4H,m),7.54(1H,dt,J＝8.4,4.3Hz),7.80(1H,t,J＝9.2Hz),8.47(1H,d,J＝3.8Hz),9.47(1H,brs),11.93(1H,brs)。
实施例252
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基4-甲基苯磺酸酯
A)4-甲酰基-3-硝基苯基4-甲基苯磺酸酯
在室温下，向4-甲基-3-硝基苯酚(10.0g)和碳酸钾(22.9g)的丙酮(200mL)溶液中加入4-甲基苯磺酰氯(13.9g)，并将该反应混合物在回流下加热4小时。减压浓缩该反应混合物，并过滤回收所得到的固体。用水和饱和盐水洗涤滤液，并用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物和回收的固体用乙酸乙酯/二异丙醚/己烷洗涤，并溶于三氟甲基苯(200mL)中。向该反应混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺(12.9g)和偶氮二异丁腈(1.1g)。将该反应混合物在回流下加热过夜，并加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.2g)和偶氮二异丁腈(0.3g)。将该反应混合物在回流下加热2小时，减压浓缩，并加入水和乙酸乙酯。用硅藻土滤出所得到的固体，并用乙酸乙酯提取滤液。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，并溶于乙腈(500mL)中。将分子筛(80g)和N-甲基吗啉N-氧化物(20.7g)加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌15小时。用硅藻土滤出不溶性物质，并将滤液减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(6.8g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.59(3H,s),7.14-7.26(1H,m),7.31-7.39(1H,m),7.61(1H,d,J＝2.3Hz),8.00-8.14(4H,m),10.15(1H,s)。
B)3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基4-甲基苯磺酸酯
利用与实施例170的步骤B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+534.2。
实施例253
8-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例170的步骤B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+398.3。
实施例254
3-(2-苄基-5-((2,6-二氟苄基)氧基)苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例178相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+514.8。
实施例255
3-(2-苄基-5-((2,6-二氟苄基)氧基)苯基)-7-(羟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例179相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+486.8。
实施例256
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用2-氨基烟碱醛作为起始原料，并利用与实施例4的步骤L相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+365.3。
实施例257
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-(2-苯乙基)苯基)-7-(羟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例179相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+501.1。
实施例258
3-(2-溴-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-1-(4-甲氧苯甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
在冰冷却下，向3-(2-溴-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(1.0g)的DMF(30mL)溶液中加入氢化钠(60％，油)(0.1g)，并将该混合物在0℃下搅拌1小时。向该反应溶液中加入对甲氧基苄基氯(0.35mL)，并将该混合物在0℃下搅拌3小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.1g)。
MS(ESI+):[M+H]+548.4。
实施例259
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用3-氨基异烟碱醛作为起始原料，并利用与实施例4的步骤L相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+365.3。
实施例260
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-(2-苯乙基)苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例178相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+528.9。
实施例261
N-环丙基-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺
利用与实施例74一样的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+447.4。
实施例262
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(羟甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例179相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H-H2O]+361.9。
实施例263
6-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮
利用与实施例24的步骤F至G相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+436.1。
实施例264
6-(2-溴-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-2-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮
利用与实施例24的步骤F至G相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+432.1。
实施例265
6-(5-((3-氯代吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮
利用与实施例24的步骤F至G相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+384.1。
实施例266
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-N-甲基-2-氧代-N-丙基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+463.3。
实施例267
3-(2-溴-5-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例170的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.46-4.65(1H,m),4.70-4.90(1H,m),5.31(2H,s),6.78-6.97(3H,m),7.08-7.22(2H,m),7.25(1H,d,J＝3.0Hz),7.46-7.52(1H,m),7.57(1H,d,J＝8.7Hz),8.85(2H,d,J＝4.9Hz),9.54(1H,s)。
实施例268
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例170的步骤B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+365.1。
实施例269
5-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-1-甲基-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
在0℃，向氢化钠(60％，油)(18mg)的DMF(3mL)混合物中加入5-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(150mg)，并将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃，向该反应混合物中加入甲基碘(24μl)，并将该混合物在0℃下搅拌1.5小时，在室温下搅拌8小时。加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用HPLC收集(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA的***))。向获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(20mg)。
MS(ESI+):[M+H]+412.2。
实施例270
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-N-异丙基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+449.2。
实施例271
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-N-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+484.3。
实施例272
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯作为起始原料，并利用与实施例1的步骤G至H相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.16(3H,s),3.92(2H,brs),4.31(2H,s),4.80(1H,brs),5.25(2H,d,J＝2.3Hz),6.39(1H,dd,J＝8.1,2.4Hz),6.52(1H,d,J＝2.4Hz),6.93-7.02(2H,m),7.03-7.11(1H,m),7.26-7.35(1H,m),7.38-7.49(1H,m),7.99-8.09(1H,m),8.42-8.51(1H,m)。
实施例273
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-N-苯基-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺
利用与实施例74一样的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+483.2。
实施例274
5-氯-3-(2-甲基-5-(嘧啶-2-基甲氧基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例170相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+381.1。
实施例275
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例170的步骤B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+432.2。
实施例276
2-(环丙基甲基)-6-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮
利用与实施例24的步骤F至G相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+408.4。
实施例277
3-(2-溴-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-氯-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例170的步骤B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+462.1。
实施例278
2-(5-氯-2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)-4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苄腈
向3-(2-溴-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-5-氯-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(234mg)、氰化锌(119mg)的DMF(5mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(118mg)，并将该反应混合物在氮气氛围中、在微波辐射下、在200℃下搅拌20分钟。使用硅藻土滤出不溶性物质。用乙酸乙酯提取滤液，用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用HPLC收集(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA的***))。向获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷/乙醇洗涤，得到标题化合物(47mg)。
MS(ESI+):[M+H]+409.0。
实施例279
5-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用N-(2-氯-3-甲酰基吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺作为起始原料，并利用与实施例1的步骤G至H相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+399.2。
实施例280
N-环丙基-3-(4-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(2-氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)苯基)丙酰胺
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+461.1。
实施例281
5-氟-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例170的步骤B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+382.3。
实施例282
5-溴-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例170的步骤B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+442.3。
实施例283
5-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例269相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+456.4。
实施例284
5-氯-1-(环丙基甲基)-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例269相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+452.3。
实施例285
(5-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)乙酸
A)2-(5-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)乙酸乙酯
利用与实施例269相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+484.1。
B)(5-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)乙酸
利用与实施例71相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+456.1。
实施例286
2-(5-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)乙酰胺
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+455.2。
实施例287
5-氯-3-(2-氯-4-氟-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例170的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.47-4.66(1H,m),4.75-4.91(1H,m),5.23-5.43(2H,m),6.77-6.86(1H,m),6.98-7.08(1H,m),7.16-7.30(1H,m),7.50-7.65(2H,m),7.70(1H,d,J＝8.7Hz),7.78-7.88(1H,m),8.40-8.52(1H,m),9.86(1H,s)。
实施例288
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基羰基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+477.2。
实施例289
3-(2-(环己基甲基)-5-((2,6-二氟苄基)氧基)苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例178相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+521.4。
实施例290
3-(2-(环己基甲基)-5-((2,6-二氟苄基)氧基)苯基)-7-(羟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例179相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+493.1。
实施例291
5-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-1-甲基-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例269相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.03(3H,s),3.26(3H,s),4.54(1H,d,J＝14.8Hz),4.75-5.03(1H,m,J＝14.8Hz),5.22(2H,s),6.95(1H,dd,J＝8.3,2.7Hz),7.02(1H,d,J＝8.3Hz),7.08-7.25(3H,m),7.31-7.43(1H,m),7.54(1H,dt,J＝8.5,4.4Hz),7.80(1H,ddd,J＝10.0,8.5,1.1Hz),8.46(1H,dt,J＝4.5,1.5Hz)。
实施例292
5-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸
A)3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯
利用与实施例170的步骤B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+456.2。
B)5-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸
利用与实施例71相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+442.3。
实施例293
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-(2,2-二甲丙基)苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例178相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+495.4。
实施例294
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-(2,2-二甲丙基)苯基)-7-(羟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例179相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+467.4。
实施例295
2-((5-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸甲酯
利用与实施例269相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+546.2。
实施例296
2-((5-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-3,4-二氢喹唑啉-1(2H)-基)甲基)苯甲酸
利用与实施例71相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+532.3。
实施例297
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例170的步骤B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+432.0。
实施例298
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-5-腈
利用与实施例278相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ2.09(3H,s),4.65(1H,d,J＝15.5Hz),5.05(1H,d,J＝15.5Hz),5.32(2H,s),6.96(1H,dd,J＝8.3,2.7Hz),7.09-7.24(3H,m),7.40(2H,d,J＝3.8Hz),7.53(1H,dt,J＝8.3,4.3Hz),7.80(1H,t,J＝9.3Hz),8.46(1H,d,J＝9.3Hz),9.86(1H,s)。
实施例299
5-氯-N-环丙基-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+481.3。
实施例300
3-(2-氟-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例170的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+368.0。
实施例301
7-溴-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例170的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+496.0。
实施例302
N-环丙基-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-N-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+461.3。
实施例303
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-N-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+489.2。
实施例304
7-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-4-碘代-2-甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
A)N-(4-氯-2-硝基苄基)-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯胺
将4-氯-2-硝基苯甲醛(370mg)、5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯胺(464mg)、对甲苯磺酸一水合物(5mg)和甲苯(25mL)的混合物在回流下加热3小时。将该混合物冷却至室温，并用乙醇(10mL)稀释。将该混合物冷却至0℃，加入硼氢化钠(150mg)，并将该混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(638mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.10(3H,s),4.62(2H,d,J＝5.7Hz),4.99(2H,d,J＝1.9Hz),5.77(1H,t,J＝5.7Hz),5.87(1H,d,J＝2.7Hz),6.21(1H,dd,J＝8.1,2.5Hz),6.89(1H,d,J＝8.3Hz),7.39-7.52(2H,m),7.64-7.78(2H,m),8.14(1H,d,J＝2.3Hz),8.32-8.38(1H,m)。
B)N-(4-氯-2-硝基苄基)-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-4-碘代-2-甲基苯胺
在室温下，向N-(4-氯-2-硝基苄基)-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯胺(500mg)、硫酸银(252mg)和乙醇(10mL)的混合物中加入碘(316mg)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(400mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.07(3H,s),4.64(2H,d,J＝6.0Hz),5.01(2H,d,J＝1.5Hz),5.98(1H,t,J＝6.0Hz),6.03(1H,s),7.29(1H,s),7.38-7.46(2H,m),7.64(1H,dd,J＝10.0,1.4Hz),7.71(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz),8.17(1H,d,J＝2.3Hz),8.24(1H,dd,J＝6.1,1.4Hz)。
C)N-(2-氨基-4-氯苄基)-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-4-碘代-2-甲基苯胺
将N-(4-氯-2-硝基苄基)-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-4-碘代-2-甲基苯胺(400mg)、还原铁(195mg)、氯化钙(84mg)、水(4mL)和乙醇(20mL)的混合物在回流下加热3小时。将该混合物冷却至室温，并用硅藻土过滤。用乙酸乙酯稀释滤液。用饱和盐水洗涤所获得的有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(300mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.02(3H,s),4.13(2H,d,J＝5.7Hz),5.07(2H,d,J＝1.9Hz),5.40(2H,brs),5.70(1H,t,J＝5.7Hz),6.25(1H,s),6.44(1H,dd,J＝8.1,2.1Hz),6.65(1H,d,J＝2.1Hz),7.01(1H,d,J＝7.9Hz),7.24(1H,s),7.43-7.52(1H,m),7.69-7.77(1H,m),8.35-8.40(1H,m)。
D)7-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-4-碘代-2-甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
将N-(2-氨基-4-氯苄基)-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-4-碘代-2-甲基苯胺(300mg)、CDI(195mg)、DBU(183mg)和乙腈(10mL)的混合物在回流下加热2小时。将该混合物冷却至室温，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(150mg)。
MS(ESI+):[M+H]+524.0。
实施例305
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-5-羟基-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
在90℃，向5-溴-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(700mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(482mg)、乙酸钾(465mg)的DMF(15mL)溶液中加入醋酸钯(II)(36mg)，并将该反应混合物在氩气氛中、在90℃下搅拌20小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，并溶于THF(6mL)/丙酮(6mL)/水(6mL)中。加入Oxone(1070mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用HPLC收集(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA的***))。向获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(33mg)。
MS(ESI+):[M+H]+380.3。
实施例306
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
A)3-(2-甲酰基-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
在冰冷却下，向3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(羟甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(1.20g)、DMSO(2.0mL)和三乙胺(2.0mL)的二氯甲烷(24mL)溶液中加入三氧化硫-吡啶复合物(1.51g)。将该混合物在室温下搅拌2小时，将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤所获得的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.18g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.60-4.98(2H,m),5.35(2H,d,J＝1.6Hz),6.75(1H,d,J＝8.0Hz),6.99-7.08(4H,m),7.13(1H,dd,J＝8.4,2.4Hz),7.22-7.27(1H,m),7.34-7.39(1H,m),7.46-7.51(1H,m),7.93(1H,d,J＝8.4Hz),8.47-8.48(1H,m),9.99(1H,s)。
B)3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
向3-(2-甲酰基-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(174mg)和吡咯烷(65mg)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入乙酸(33mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(147mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，并加入1N氢氧化钠水溶液。用硫酸镁干燥该混合物，过滤。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(141mg)。
MS(ESI+):[M+H]+433.2。
实施例307
5-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用4-氨基-2-甲氧基烟碱醛作为起始原料，并利用与实施例4的步骤L相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+395.3。
实施例308
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
在40℃，向3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-5-羟基-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮(77mg)和碳酸钾(57mg)的丙酮(4mL)溶液中加入硫酸二甲酯(20μl)，并将该反应混合物在80℃下搅拌12小时。加入碳酸钾(57mg)、硫酸二甲酯(20μl)和DMSO(2mL)，并将该混合物在80℃下搅拌2天。将该反应混合物减压浓缩，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用HPLC收集(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA的***))。向获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(10mg)。
MS(ESI+):[M+H]+394.2。
实施例309
6-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮
利用与实施例24的步骤F至G相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+370.8。
实施例310
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-4,6-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,5(1H,3H)-二酮
在0℃，向3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(200mg)的乙腈(10mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基碘(505mg)，并将该反应混合物在50℃下搅拌2小时。将DMSO(2mL)和三甲基甲硅烷基碘(505mg)加入到该反应混合物中，并将该混合物在90℃下搅拌12小时。加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用HPLC收集(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA的***))。向获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用乙醇重结晶，得到标题化合物(22mg)。
MS(ESI+):[M+H]+381.4。
实施例311
5-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-1-甲基-1,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-酮
利用与实施例24的步骤F至G相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+384.8。
实施例312
3-(2-((环丙基氨基)甲基)-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例306的步骤B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+419.2。
实施例313
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-(吗啉-4-基甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例306的步骤B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+449.2。
实施例314
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-((4-丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例306的步骤B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+490.2。
实施例315
5-溴-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)3-溴-4-甲基-5-硝基吡啶1-氧化物
将3-溴-4-甲基-5-硝基吡啶(500mg)、30％过氧化氢水溶液(10mL)和乙酸酐(10mL)的混合物在70℃下搅拌3小时。将该反应混合物减压浓缩，并加入到乙酸乙酯和水的混合物中。用乙酸乙酯提取该混合物。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(188mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.43(3H,s),8.87-8.98(2H,m)。
B)3-溴-4-(溴甲基)-5-硝基吡啶1-氧化物
将3-溴-4-甲基-5-硝基吡啶1-氧化物(188mg)、N-溴代琥珀酰亚胺(172mg)、偶氮二异丁腈(1.3mg)和三氟苯(5mL)的混合物在100℃下搅拌3小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(121mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.72(2H,s),8.97(1H,d,J＝1.9Hz),9.04(1H,d,J＝1.5Hz)。
C)5-溴-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
利用与实施例24的步骤F至G相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.09(3H,s),4.52(1H,d,J＝16.0Hz),4.89(1H,d,J＝16.0Hz),5.22(2H,s),6.96(1H,dd,J＝8.3,2.6Hz),7.11-7.31(2H,m),7.42-7.62(1H,m),7.71-7.87(1H,m),8.07(1H,s),8.27(1H,s),8.39-8.53(1H,m),9.91(1H,s)。
实施例316
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-(吡啶-2-基甲基)苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例178相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+516.0。
实施例317
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-(吡啶-2-基甲基)苯基)-7-(羟甲基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮
利用与实施例179相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+487.8。
实施例318
5-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用4-氨基-6-氯-5-甲酰基嘧啶作为起始原料，并利用与实施例4的步骤L相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+400.0。
实施例319
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-5-甲氧基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮
向5-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(200mg)的甲醇(3mL)溶液中加入28％甲醇钠甲醇溶液(193mg)。将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，加入N,N-二甲基乙酰胺(3mL)，并将该反应混合物在60℃下搅拌4小时。将该反应混合物减压浓缩，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用HPLC收集(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA的***))。向获得的级分中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用乙醇重结晶，得到标题化合物(14mg)。
MS(ESI+):[M+H]+396.1。
实施例320
5-环丙基-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用N-(2-环丙基-3-甲酰基吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺作为起始原料，并利用与实施例1的步骤G至H相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+405.4。
实施例321
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-腈
利用与实施例278相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+390.4。
实施例322
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
在实施例321的操作中，以副产物形式获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+408.3。
实施例323
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-5-甲基-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
使用N-(3-甲酰基-2-甲基吡啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺作为起始原料，并利用与实施例1的步骤G至H相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+379.3。
实施例324
3-(4-((2,6-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
A)N-(4-氯代吡啶-2-基)-2-硝基苯甲酰胺
将2-硝基苯甲酰氯(1.03mL)、4-氯代吡啶-2-胺(1.00g)、三乙胺(1.30mL)和THF(10mL)的混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将所获得的残余物溶于THF(10mL)、乙醇(10mL)和4N氢氧化钠水溶液(10mL)的混合物中，并将所获得的混合物在室温下搅拌15小时。用乙酸乙酯提取该反应混合物，将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。将残余物用二***洗涤，得到标题化合物(0.75g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.34(1H,dd,J＝5.3,1.9Hz),7.70-7.81(2H,m),7.82-7.93(1H,m),8.11-8.20(1H,m),8.25(1H,s),8.36(1H,d,J＝5.3Hz),11.51(1H,s)。
B)3-(4-氯代吡啶-2-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将N-(4-氯代吡啶-2-基)-2-硝基苯甲酰胺(750mg)、还原铁(760mg)、氯化铵(145mg)、乙醇(10mL)和水(10mL)的混合物在回流下加热5小时。过滤除去沉淀，并将滤液用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将所获得的残余物溶于THF(10mL)中，加入CDI(527mg)，并将所获得的混合物在回流下加热15小时。减压浓缩该反应混合物，并将所获得的残余物用二***洗涤，得到标题化合物(285mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.17-7.35(2H,m),7.60-7.85(3H,m),7.95(1H,d,J＝7.9Hz),8.61(1H,d,J＝5.7Hz),11.71(1H,brs)。
C)3-(4-((2,6-二氟苄基)氧基)吡啶-2-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
将(2,6-二氟苯基)甲醇(1mL)和氢化钠(60％，油)(34mg)的混合物在室温下搅拌30分钟。加入3-(4-氯代吡啶-2-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(115mg)，并将所获得的混合物在150℃下搅拌4小时。用硅胶柱色谱纯化该反应混合物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(31mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.24(2H,s),7.14-7.31(6H,m),7.51-7.65(1H,m),7.66-7.79(1H,m),7.87-8.06(1H,m),8.45(1H,d,J＝5.7Hz),11.65(1H,s)。
实施例325
3-(3-((2,6-二氟苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮
在氩气氛中，在-78℃，向3-氨基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(500mg)、三乙胺(1.35mL)和甲苯(15mL)的混合物中加入三光气(337mg)，并将所获得的混合物在-78℃下搅拌30分钟，而后在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中加入3-((2,6-二氟苄基)氧基)苯胺(762mg)和三乙胺(0.677mL)，并将所获得的混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。可所获得的残余物与20％乙醇钠乙醇溶液(2mL)和乙醇(20mL)混合，并将所获得的混合物在回流下加热1小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯/甲醇)，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(359mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.09(2H,s),5.81-5.97(1H,m),6.87(1H,d,J＝8.1Hz),6.93-7.00(1H,m),7.08(1H,dd,J＝8.1,2.7Hz),7.14-7.28(3H,m),7.33-7.44(1H,m),7.46-7.64(1H,m),11.20(1H,s),11.99(1H,brs)。
实施例326
3-(2-(2,6-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例325相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.13-2.24(1H,m),2.33-2.47(1H,m),2.89(1H,dd,J＝16.6,3.7Hz),3.10(1H,ddd),5.42-5.50(1H,m),6.76(1H,d,J＝1.7Hz),6.81(1H,dd,J＝7.8,2.0Hz),7.13-7.26(5H,m),7.46-7.56(1H,m),7.65-7.73(1H,m),7.93(1H,d,J＝7.1Hz),11.53(1H,s)。
实施例327
3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例325相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+404.3。
实施例328
3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-1-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例269相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+462.2。
实施例329
3-(2-(2,6-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例269相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.08-2.17(1H,m),2.52-2.70(1H,m),2.87-2.99(1H,m),3.09(1H,ddd),3.64(3H,s),5.45(1H,dd),6.75(1H,d,J＝2.0Hz),6.79(1H,dd,J＝8.1,2.0Hz),6.85-6.96(2H,m),7.20-7.35(4H,m),7.68-7.77(1H,m),8.26(1H,dd,J＝7.8,1.2Hz)。
实施例330
3-(3-((2,6-二氟苄基)氧基)苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例325相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.10(2H,s),6.97(1H,d,J＝7.8Hz),7.04-7.10(1H,m),7.14(1H,dd,J＝8.3,2.4Hz),7.16-7.27(2H,m),7.44(1H,t,J＝8.1Hz),7.55(1H,quin),7.81(1H,d,J＝4.9Hz),8.44(1H,d,J＝4.9Hz),8.64(1H,s),11.85(1H,s)。
实施例331
3-(3-((2,6-二氟苄基)氧基)苯基)-1-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例269相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73(3H,s),5.12(2H,s),6.86-6.99(4H,m),7.08-7.16(1H,m),7.29-7.40(1H,m),7.46(1H,t,J＝8.1Hz),8.06(1H,d,J＝4.9Hz),8.61(1H,d,J＝4.9Hz),8.82(1H,s)。
实施例334
6-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-2-(吗啉-4-基)[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮
利用与实施例325相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.96(3H,s),3.51-3.65(4H,m),3.66-3.80(4H,m),5.05(2H,s),6.93(1H,d,J＝2.6Hz),7.00(1H,dd,J＝8.3,2.6Hz),7.09-7.31(3H,m),7.46-7.63(1H,m),12.32(1H,s)。
实施例335
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸甲酯
利用与实施例325相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+452.9。
实施例336
3-(5-((2,6-二氟苄基)氧基)-2-甲基苯基)-7-(2-羟基丙-2-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例178相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+452.9。
实施例337
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例325相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.97(3H,s),5.18(2H,d,J＝1.9Hz),6.94-7.10(2H,m),7.17-7.33(3H,m),7.45-7.60(1H,m),7.63-7.86(2H,m),7.95(1H,d,J＝8.3Hz),8.37-8.53(1H,m),11.60(1H,s)。
实施例338
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
A)3-氨基-N-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺
将3-氨基吡啶-2-甲酸(297mg)、5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯胺(500mg)、WSC(619mg)、HOBt(436mg)、三乙胺(450μl)和DMF(5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(349mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.24(3H,s),5.20(2H,d,J＝1.9Hz),6.77(1H,dd,J＝8.5,2.8Hz),6.94(2H,brs),7.09-7.41(3H,m),7.43-7.62(1H,m),7.69-7.98(3H,m),8.38-8.53(1H,m),10.19(1H,s)。
B)3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将3-氨基-N-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺(120mg)、CDI(83mg)、DBU(76μl)和THF(2mL)的混合物在70℃下搅拌2小时。进一步加入CDI(83mg)和DBU(76μl)，并将所获得的混合物在70℃下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，并用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)。将所获得的残余物进一步用HPLC纯化(水/乙腈)，得到标题化合物(62.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.99(3H,s),5.19(2H,d,J＝1.9Hz),6.97-7.11(2H,m),7.28(1H,d,J＝8.3Hz),7.48-7.59(1H,m),7.62-7.87(3H,m),8.40-8.49(1H,m),8.53(1H,dd,J＝4.1,1.5Hz),11.68(1H,s)。
实施例339
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例338的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+379.3。
实施例340
5-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例338的步骤A至B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+386.3。
实施例341
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-7-硝基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例325相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+423.2。
实施例342
6-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
A)(6-氯-4-((5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯
向5-((叔丁氧羰基)氨基)-2-氯异烟酸(0.4g)、5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯胺(0.3g)、WSC(0.4g)和三乙胺(0.2mL)的DMF(6mL)溶液中加入HOBt(0.2g)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(0.5g)。
MS(ESI+):[M+H]+487.1。
B)6-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
将(6-氯-4-((5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(0.5g)溶于4N氯化氢乙酸乙酯溶液(2.4mL)中，并加入乙醇(1mL)和THF(1mL)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。加入1N氢氧化钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将残余物溶于THF(7mL)中，并在室温下，加入CDI(0.5g)和DBU(0.4mL)。将该反应混合物在室温下搅拌12小时。减压蒸发溶剂，加入水，并用乙酸乙酯提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(0.1g)。
MS(ESI+):[M+H]+413.2。
实施例343
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例338相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+379.3。
实施例344
3-(2-氯-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例325相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+398.0。
实施例345
3-(2-氟-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例325相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+382.1。
实施例346
3-(3-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例325相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+364.1。
实施例347
8-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例325相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+412.1。
实施例348
7-氨基-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例245的步骤B相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+393.4。
实施例349
7-(环丙基甲氧基)-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例325相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+448.1。
实施例350
N-(3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基)环丙烷甲酰胺
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+461.2。
实施例351
7-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例325相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+412.1。
实施例352
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-1-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例328相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+510.2。
实施例353
8-(环丙基甲氧基)-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例325相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+448.1。
实施例354
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例325相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+452.1。
实施例355
6-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例325相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+412.1。
实施例356
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例325相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+452.2。
实施例357
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-7-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例325相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+446.3。
实施例358
6-(2-溴-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-2-(环丙基甲基)-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮
利用与实施例325相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+486.1。
实施例359
5-氟-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例338相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+396.2。
实施例360
6-(2-溴-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-2-(环丙基甲基)-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-酮
利用与实施例325相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+472.1。
实施例361
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酸
利用与实施例71相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+420.2。
实施例362
N-(3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-基)环丙烷磺酰胺
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+497.3。
实施例363
N-环丙基-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-7-甲酰胺
利用与实施例74相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+461.3。
实施例364
5-氯-3-(2-氯-4-氟-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
A)2-氯-N-(2-氯-4-氟-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)-6-硝基苯甲酰胺
将2-氯-6-硝基苯甲酸(500mg)、草酰氯(0.319mL)、DMF(3滴)和THF(5mL)的混合物在0℃下搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物。在0℃，向所获得的残余物中加入N,N-二甲基乙酰胺(5mL)和2-氯-4-氟-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯胺(671mg)，并将所获得的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(345mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.34(2H,d,J＝1.9Hz),7.45-7.64(2H,m),7.65-7.88(3H,m),8.00-8.09(1H,m),8.20-8.33(1H,m),8.38-8.54(1H,m),10.46(1H,s)。
B)5-氯-3-(2-氯-4-氟-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例324的步骤B相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.26(2H,d,J＝1.9Hz),7.18-7.35(2H,m),7.50-7.75(4H,m),7.77-7.89(1H,m),8.37-8.52(1H,m),11.88(1H,s)。
实施例365
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-5-甲氧基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例338相似的方法，获得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.95(3H,s),3.81(3H,s),5.17(2H,d,J＝1.89Hz),6.78(2H,d,J＝8.0Hz),6.93(1H,d,J＝2.7Hz),7.02(1H,d,J＝2.7Hz),7.24(1H,d,J＝8.7Hz),7.46-7.69(2H,m),7.80(1H,d,J＝9.3Hz),8.46(1H,d,J＝4.9Hz),11.42(1H,s)。
实施例366
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
A)2-氟-6-硝基苯甲酸甲酯
在室温下，向2-氟-6-硝基苯甲酸(5.75g)、甲醇(100mL)和甲苯(50mL)的混合物中逐滴加入(重氮基甲基)(三甲基)硅烷(19mL)，并将所获得的混合物在室温下搅拌4天。减压浓缩该反应混合物，并将所获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(2.59g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.92(3H,s),7.79-7.99(2H,m),8.12(1H,dd,J＝6.8,2.6Hz)。
B)N-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基苯甲酰胺
将2-氟-6-硝基苯甲酸甲酯(1.29g)、2-甲氧基乙醇(5mL)、碳酸钾(985mg)和DMF(5mL)的混合物在80℃搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将所获得的残余物与THF(15mL)、甲醇(15mL)和1N氢氧化钠水溶液(15mL)混合，并将所获得的混合物在70℃下搅拌过夜。将该反应混合物用1N盐酸酸化，减压浓缩，并用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。将所获得的残余物、5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯胺(910mg)、WSC(1.13g)、HOBt(795mg)、三乙胺(820μl)和DMF(15mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(220mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.20(3H,s),3.25(3H,s),3.60-3.73(2H,m),4.20-4.32(2H,m),5.19(2H,d,J＝1.9Hz),6.79-6.93(1H,m),7.04-7.23(2H,m),7.46-7.69(3H,m),7.71-7.86(2H,m),8.39-8.52(1H,m),9.90(1H,s)。
C)3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
在氢气氛围中，将N-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基苯甲酰胺(220mg)、钯/炭(22mg)、甲醇(10mL)和THF(10mL)的混合物在室温下搅拌3小时。过滤除去沉淀，并将滤液减压浓缩。将所获得的残余物与CDI(156mg)、DBU(143μL)和THF(5mL)混合，并将所获得的混合物在70℃下搅拌3小时。向该反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将所获得的有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸发溶剂。利用硅胶柱色谱纯化残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(18mg)。
MS(ESI+):[M+H]+452.0。
实施例367
5-(环丙基甲氧基)-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例366的步骤B至C相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+448.1。
实施例368
6-溴-5-氯-3-(2-氯-5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例324相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+511.9。
实施例369
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例338相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+379.0。
实施例370
3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例338相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+446.3。
实施例371
3-(5-((3-溴代吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例338相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+438.2。
实施例372
3-(6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
利用与实施例325相似的方法，获得标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+424.1。
实施例373
5-氯-3-((2R)-6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-甲基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
A)(2R)-6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)色满-7-胺
利用HPLC(柱：CHIRALPAK AD(LF001)，50mmID×500mmL，Daicelchemical industries Inc.，流动相：己烷/2-丙醇＝500/500)，将6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)色满-7-胺的消旋体(1000mg)分离，得到保留时间较短的标题化合物(893mg)。
MS(ESI+):[M+H]+279.2。
B)5-氯-3-((2R)-6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-甲基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
向3-氨基-5-氯-2-甲基异烟碱醛(390mg)和(2R)-6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)色满-7-胺(490mg)的甲苯(15mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(17mg)，并将该混合物在70℃下搅拌2小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，并提取该混合物。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。在0℃，向氢化铝锂(133mg)的THF(10mL)悬浮液中逐滴加入残余物的THF(20mL)溶液，并将该混合物在0℃下搅拌1小时。向该反应混合物中加入十水硫酸钠，并用硅藻土滤出不溶性物质。减压浓缩滤液。将残余物溶于THF(45mL)中，加入CDI(860mg)和DBU(0.8mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯提取。用饱和盐水洗涤提取物，用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并将残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(410mg)。利用HPLC分析，使用手性柱，测定化合物的光学纯度和绝对构型，并与实施例8的化合物进行比较。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.11-2.38(2H,m),2.42(3H,s),2.76-3.12(2H,m),4.56(1H,brs),4.76-4.99(1H,m),7.54(1H,dt,J＝8.6,4.2Hz),7.81(1H,ddd,J＝10.3,8.6,1.1Hz),8.09(1H,s),8.48(1H,d,J＝4.5Hz),9.35(1H,brs).
MS(ESI+):[M+H]+459.1。
在下表中，给出了按照上述方法或与其类似的方法制备的实施例化合物。
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
[表1-4]
[表1-5]
[表1-6]
[表1-7]
[表1-8]
[表1-9]
[表1-10]
[表1-11]
[表1-12]
[表1-13]
[表1-14]
[表1-15]
[表1-16]
[表1-17]
[表1-18]
[表1-19]
[表1-20]
[表1-21]
[表1-22]
[表1-23]
[表1-24]
制剂例1(制备胶囊剂)
1)实施例1的化合物：30mg
2)细碎的粉末纤维素：10mg
3)乳糖：19mg
4)硬脂酸镁：1mg
合计：60mg
将1)、2)、3)和4)混合，并装填在胶囊中。
制剂例2(制备片剂)
1)实施例1的化合物：30g
2)乳糖：50g
3)玉米淀粉：15g
4)羧甲纤维素钙：44g
5)硬脂酸镁：1g
1000片，合计140g
将全部数量的1)、2)和3)和4)(30g)与水一起搅拌，真空干燥，并筛分。将筛分的粉末与4)(14g)和5)(1g)混合，并用压片机冲压该混合物，由此，获得1000个片剂，每片含有30mg的实施例1的化合物。
实验例1
体外结合试验
作为试验缓冲剂，使用100mM Tris-HCl(pH7.5)、140mM NaCl、2mMEDTA、0.5mM二硫苏糖醇、5％甘油，0.05％Tween 20。将表达人和小鼠FLAP的Sf9微粒体片段，以2μg/mL，每孔50μL分配到96孔板中。此外，加入用试验缓冲剂稀释至最终浓度4倍的试验化合物(25μL)，混合，并将该混合物在室温下培养10分钟。此外，加入25μL 120nM[3H]-7-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮，混合，并将该混合物在室温下培养60分钟。而后，用FilterMate细胞收集器将细胞转入96孔GF/B Unifilter板中，用洗涤缓冲剂(100mM Tris-HCl(pH7.5)、0.05％Tween 20，200μL)洗涤3次，并冷却至4℃。在37℃下，将GF/B Unifilter板干燥，加入Microscint O，利用TopCount NXT(PerkinElmer)进行测定。
对于抑制活性，计算抑制率，其中，将在10μM的3-(3-(叔丁基硫基)-1-(4-氯苄基)-5-异丙基-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸钠存在下的[3H]-7-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的结合量设为100％，将在DMSO存在下的[3H]-7-氯-3-(5-((3-氟吡啶-2-基)甲氧基)-2-甲基苯基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的结合量设为0％。结果示于表2中。
[表2-1]
实施例号 抑制率(％)
1 94
2 102
3 97
4 103
5 100
6 98
7 98
8 103
9 104
10 94
11 109
12 99
13 101
14 105
15 102
16 102
17 110
18 88
19 102
20 96
21 103
22 109
23 92
24 96
25 99
26 101
27 82
28 98
29 99
30 105
31 98
32 101
33 106
34 111
35 93
36 115
37 107
38 104
39 94
40 108
41 108
42 116
43 107
44 113
45 99
46 104
47 114
48 105
49 120
50 67
51 105
52 115
53 103
54 115
55 106
56 110
57 105
58 117
59 107
60 113
61 91
62 100
63 106
64 94
65 105
66 98
[表2-2]
67 104
68 113
70 101
71 107
72 104
73 109
74 104
75 103
76 105
77 84
78 105
79 98
80 107
81 102
82 101
83 96
84 106
85 102
86 108
87 118
88 96
89 98
90 118
91 109
92 106
93 112
94 104
95 89
96 84
97 90
98 94
99 94
100 100
101 96
102 101
103 94
104 91
105 96
106 94
107 93
108 104
109 106
110 99
111 103
112 103
113 114
114 106
115 106
116 102
117 106
118 104
119 107
120 100
121 111
122 106
123 98
124 104
125 95
126 113
[表2-3]
127 98
128 111
129 114
130 101
131 101
132 104
133 100
134 91
135 104
136 111
137 104
138 109
139 98
140 99
141 102
142 102
143 89
144 92
145 104
146 97
147 104
148 97
149 107
150 98
151 90
152 103
153 104
154 100
155 101
156 95
157 104
158 99
159 97
160 93
161 90
162 95
163 98
164 102
165 104
166 106
167 95
168 91
169 92
170 91
171 99
172 80
173 70
174 54
175 51
176 95
177 84
178 109
179 91
180 81
181 91
182 108
183 96
184 97
185 98
[表2-4]
186 62
187 103
188 83
189 86
190 55
192 51
193 97
194 71
195 97
196 97
197 101
198 94
199 60
200 100
201 104
202 72
203 81
204 103
205 77
206 81
207 87
208 96
209 102
210 96
211 86
212 113
213 114
214 110
215 79
216 104
217 87
218 95
219 106
220 106
221 72
222 103
223 95
224 87
225 100
226 52
227 90
228 95
229 76
230 87
231 103
232 104
233 87
234 85
235 79
236 65
237 100
238 84
239 86
240 76
241 94
242 102
243 100
244 113
245 99
[表2-5]
246 109
247 99
248 98
249 90
250 70
251 68
252 105
253 93
254 98
255 81
256 85
257 97
258 116
259 92
260 106
261 116
262 94
263 97
264 101
265 82
266 105
267 100
268 83
269 111
270 104
271 100
272 95
273 100
274 106
275 101
276 101
277 99
278 96
279 103
280 62
281 107
282 98
283 100
284 105
285 102
286 112
287 95
288 104
289 80
290 97
291 94
292 107
293 84
294 65
295 102
296 95
297 106
298 104
299 113
300 105
301 104
302 104
303 108
304 64
[表2-6]
305 103
306 74
307 100
308 85
309 51
310 95
311 69
312 86
313 64
314 58
315 103
316 50
317 54
318 62
319 52
320 101
321 90
322 97
323 94
324 50
325 65
326 95
327 107
328 111
329 103
330 72
331 51
334 93
335 103
336 108
337 104
338 90
339 106
340 107
341 102
342 101
343 101
344 114
345 114
346 96
347 110
348 101
349 105
350 101
351 107
352 107
353 106
354 104
355 94
356 102
357 104
358 101
359 97
360 105
361 98
362 110
363 97
364 108
365 94
[表2-7]
366 95
367 100
368 108
369 106
370 97
371 96
372 95
工业实用性
本发明的化合物具有优良的FLAP抑制作用，并且用作动脉硬化等等的预防或治疗剂。
本申请基于专利申请2012-185725(在日本申请，申请日：2012年8月24日)，本文结合其全部内容。

Claims (12)

1.式(I)所代表的化合物或其盐：
其中
X是C(＝O)或CH2；
环A是任选取代的5元含氮杂环、任选取代的6元杂环或任选取代的苯；
环B是6元芳香杂环或苯；
环C是任选进一步取代的5或6元杂环或进一步具有取代基的苯；
R1是氢原子或任选取代的C1-6烷基；
R2是氢原子或任选取代的C1-6烷基，或不存在；
R3是氢原子或取代基，或不存在：
R4是氢原子或任选取代的C1-6烷基，或不存在；
R5是氢原子、卤素原子或C1-6烷基，或不存在；
R6是氢原子或C1-6烷基，
或R5和R6任选与它们键合的碳原子一起形成二氢吡喃结构。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中，式(I)是下述式(IA)：
其中
X是C(＝O)或CH2；
环A是任选取代的5元含氮杂环、任选取代的6元杂环或任选取代的苯；
环C是任选进一步取代的5或6元杂环，或进一步具有取代基的苯；
R1是氢原子或任选取代的C1-6烷基；
R2a是氢原子或任选取代的C1-6烷基；
R3a是氢原子或取代基；
R4a是氢原子或任选取代的C1-6烷基。
3.5-氯-3-((2S)-6-氯-2-(3-氟吡啶-2-基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-8-甲基-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮，或其盐。
4.(+)-5-氯-8-(3,5-二甲基-1,2-唑-4-基)-3-(2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-3,4-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮，或其盐。
5.3-((2R)-2-(3-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色烯-7-基)-5-(三氟甲基)-3,4-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮或其盐。
6.药物，其含有根据权利要求1的化合物或其盐。
7.根据权利要求6的药物，其是5-脂氧合酶活化蛋白抑制剂。
8.根据权利要求6的药物，其是动脉硬化的预防或治疗剂。
9.根据权利要求1的化合物或其盐用于预防或治疗动脉硬化。
10.抑制哺乳动物中5-脂氧合酶活化蛋白的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的根据权利要求1的化合物或其盐。
11.预防或治疗哺乳动物的动脉硬化的方法，该方法包括：给予哺乳动物有效量的根据权利要求1的化合物或其盐。
12.根据权利要求1的化合物或其盐在制备动脉硬化的预防或治疗剂中的用途。
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