DE69824632T2 - Purinderivate und medikamente, welche dieselben als aktiven bestandteil enthalten - Google Patents

Purinderivate und medikamente, welche dieselben als aktiven bestandteil enthalten Download PDF

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Eiichirou Aoba-ku IWASHITA
Akiko Aoba-ku TARAO
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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Purinderivate. Genauer betrifft sie Purinderivate mit inhibierender Wirkung gegen Phosphodiesterase IV. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner synthetische Zwischenprodukte zur Herstellung dieser neuen Purinderivate.
  • STAND DER TECHNIK
  • Cyclisches AMP (cAMP) ist ein wichtiger Sekundärbotenstoff, der an der Relaxation der glatten Muskulatur des Atmungstraktes und an der Steuerung entzündeter Zellen beteiligt ist, und der Botenstoff wird durch Phosphodiesterase (nachfolgend in dieser Beschreibung als "PDE" abgekürzt) durch Umwandlung in aktives 5'-AMP zersetzt. Daher wird angenommen, dass die Unterdrückung der Zersetzung von cAMP durch PDE die Konzentration an cAMP erhöhen kann, wodurch eine bronchodilatierende und entzündungshemmende Wirkung erzielt werden kann. Aus diesem Grund hat man sich auf PDE-Inhibitoren mit inhibierender Wirkung gegen die Zersetzung von cAMP als Medikamente zur Behandlung von Asthma konzentriert. Ferner wurden kürzlich fünf PDE-Isozyme (PDE I, II, III, IV und V) isoliert und deren spezifische Gewebeverteilungen aufgedeckt (Adv. Second Messenger Phosphoprotein Res., 22, 1 (1988); Trends Pharm., Sci., 11, 150 (1990)).
  • Unter den Inhibitoren für diese Isozyme wurden insbesondere Inhibitoren, die für PDE IV spezifisch sind, als möglicherweise zur Behandlung von Asthma geeignet vorgeschlagen (Thorax 46, 512 (1991)). Als Verbindung mit spezifischer inhibierender Wirkung gegen PDE IV ist beispielsweise die Verbindung bekannt, die in JP-OS (ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung) 50-157360/1975 (Rolipram) offenbart ist.
  • Figure 00020001
  • Obwohl verschiedene Verbindungen als PDE IV-Inhibitoren bekannt waren [beispielsweise die Verbindungen, die in JP-OS 4-253945/1992 und den internationalen Patentveröffentlichungen auf Japanisch (Kohyo) Nrn. 6-504782/1994, 7-504442/1995, 8-501318/1996 und 9-500376/1997 usw. offenbart sind], wurden sie bisher klinisch nicht verwendet und es bestand der Wunsch nach der Entwicklung neuer Verbindungen mit PDE IV-inhibierender Wirkung.
  • US 3 862 189 offenbart antianginale oder bronchodilatorische Mittel der folgenden Formel:
    Figure 00030001
    worin R1 Chlor, Hydroxy, Mercapto, C1-6-Alkoxy, Hydrazino, Amino, durch ein oder zwei C1-6-Alkylgruppen substituiertes Amino, durch 1-Naphthylmethyl oder Benzyl substituiertes Amino oder Hydroxy-C1-6-alkylamino ist, und R2 ist 1-Naphthylmethyl, Phenylmethyl und Phenylethyl, das an der Phenylgruppe mit zwei oder drei C1-6-Alkoxygruppen, zwei oder drei C1-6-Alkylgruppen oder zwei Chloratomen substituiert ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Ein erfindungsgemässes Ziel ist die Bereitstellung einer neuen Verbindung mit einer spezifischen inhibierenden Wirkung gegen PDE IV, für die eine mögliche Eignung zur Behandlung von Asthma angezeigt wird. Ein weiteres erfindungsgemässes Ziel ist die Bereitstellung eines Medikaments, das eine Verbindung mit den vorgenannten Eigenschaften als aktiven Bestandteil umfasst. Ein weiteres erfindungsgemässes Ziel ist die Bereitstellung eines synthetischen Zwischenprodukts, das zur effizienten Herstellung der vorgenannten Verbindung nützlich ist.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben ernsthafte Forschungen zum Erreichen der vorgenannten Ziele durchgeführt. Als Ergebnis haben sie gefunden, dass eine bestimmte Klasse von Purinderivaten der folgenden Formel eine exzellente inhibierende Wirkung gegen PDE IV aufweist. Sie haben ferner herausgefunden, dass diese Verbindungen als aktive Bestandteile von Medikamenten geeignet waren, und dass sie beispielsweise als aktive Bestandteile von Antiasthmamitteln extrem geeignet waren. Die vorliegende Erfindung wurde auf Basis dieser Befunde erhalten.
  • Folglich werden erfindungsgemäss Purinderivate der folgenden Formel (I), und Salze oder N-Oxide oder Hydrate oder Solvate davon bereitgestellt:
    Figure 00040001
    worin R1 eine C1-4-Alkylgruppe oder Difluormethylgruppe ist; R2 ist eine Tetrahydrofuranylgruppe, eine C1-7-Halogenalkylgruppe, eine C2-7-Alkenylgruppe, eine Bicyclo[2,2,1]hept-2-yl-Gruppe oder eine C3-8-Cycloalkylgruppe; X ist ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe; und A ist eine Gruppe mit einer der folgenden Formeln:
    Figure 00040002
    worin R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine C1-4-Alkylaminogruppe oder eine C2-8-Dialkylaminogruppe ist; R4 und R5 sind jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine C1-4-Alkylaminogruppe, eine Pyrrolidinylgruppe, eine Morpholinogruppe, eine C2-8-Dialkylaminogruppe oder eine durch -Y-(CH2)n-B dargestellte Gruppe {Y ist -O-, -S-, -NHCO- oder -N(R6)- (R6 ist ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe), n ist eine ganze Zahl von 0–4 und B ist eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder einen heterocyclischen Rest, die jeweils substituiert sein können},
    mit der Massgabe, dass entweder R4 oder R5 -Y-(CH2)n-B ist {Y ist -O-, -S-, -NHCO- oder -N(R6)- (R6 ist ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe)), wenn X ein Wasserstoffatom ist, und
    • (i) n ist eine ganze Zahl von 0–4 und B ist eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder ein heterocyclischer Rest, die jeweils substituiert sein können, wenn Y -O-, -S- oder -NHCO- ist, oder
    • (ii) n ist eine ganze Zahl von 1–4 und B ist ein heterocyclischer Rest, wenn Y -N(R6)- ist.
  • Gemäss erfindungsgemäss bevorzugten Ausführungsformen werden die vorgenannten Purinderivate, Salze oder N-Oxide oder Hydrate oder Solvate davon bereitgestellt, worin A eine Gruppe der folgenden Formel ist:
    Figure 00050001
    worin R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine C1-4-Alkylaminogruppe oder eine C2-8-Dialkylaminogruppe ist; einer der Reste R4 und R5 ist ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine C1-4-Alkylaminogruppe, eine Pyrrolidinylgruppe, eine Morpholinogruppe oder eine C2-8-Dialkylaminogruppe und der andere ist -Y-(CH2)n-B {Y ist -O-, -S-, -NHCO- oder -N(R6)- (R6 ist ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe), n ist eine ganze Zahl von 0–4 und B ist eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder ein heterocyclischer Rest, die jeweils substituiert sein können};
    die vorgenannten Purinderivate, Salze, N-Oxide, Hydrate oder Solvate davon, worin R1 eine C1-4-Alkylgruppe ist; R2 ist eine Tetrahydrofuranylgruppe, eine C1-3-Halogenalkylgruppe oder eine C3-8-Cycloalkylgruppe, und A ist eine Gruppe der folgenden Formel:
    Figure 00060001
    worin R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-4-Alkylgruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppe ist; R4 ist ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxygruppe, eine C1-4-Alkylaminogruppe oder eine C2-8-Dialkylaminogruppe, R5 ist -Y-(CH2)n-B (Y ist -O-, -S- oder -NHCO-, n ist eine ganze Zahl von 1–4 und B ist ein heterocyclischer Rest, der substituiert sein kann); und die vorgenannten Purinderivate, Salze, N-Oxide, Hydrate oder Solvate davon, worin R1 eine C1-3-Alkylgruppe ist; R2 ist eine C3-8-Cycloalkylgruppe und A ist eine Gruppe der folgenden Formel:
    Figure 00070001
    worin R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkylgruppe oder eine C1-3-Alkoxygruppe ist; R4 ist eine C1-3-Alkylgruppe, eine C1-3-Alkoxygruppe oder eine C1-3-Alkylaminogruppe; R5 ist -Y-(CH2)n-B (Y ist -O-, n ist eine ganze Zahl von 1–4 und B ist ein heterocyclischer Rest, der substituiert sein kann).
  • Gemäss einem weiteren erfindungsgemässen Aspekt werden Medikamente bereitgestellt, die als aktiven Bestandteil eine Substanz enthalten, die ausgewählt ist aus den vorgenannten Purinderivaten und Salzen, N-Oxidverbindungen, Hydraten und Solvaten davon. Diese Medikamente werden vorzugsweise als pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die den vorgenannten aktiven Bestandteil und einen Zusatzstoff für eine pharmazeutische Zubereitung enthalten, und sie können beispielsweise verwendet werden als Antiasthmamittel zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von Asthma.
  • Gemäss einem weiteren erfindungsgemässen Aspekt wird die Verwendung einer Substanz, ausgewählt aus den vorgenannten Purinderivaten und Salzen, N-Oxiden, Hydraten und Solvaten davon, zur Herstellung der vorgenannten Medikamente bereitgestellt, sowie Verfahren zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von Asthma, die den Schritt der Verabreichung einer wirksamen Menge einer Substanz, ausgewählt aus den vorgenannten Purinderivaten und Salzen, N-Oxidverbindungen, Hydraten und Solvaten davon, an einen Säuger, einschliesslich eines Menschen, umfassen; und Phosphodiesterase IV-Inhibitoren, die eine Substanz umfassen, die ausgewählt ist aus den vorgenannten Purinderivaten und Salzen, N-Oxidverbindungen, Hydraten und Solvaten davon.
  • Gemäss einem weiteren Aspekt werden Verbindungen der folgenden Formel (A) bereitgestellt:
    Figure 00080001
    worin R1 eine C1-4-Alkylgruppe oder Difluormethylgruppe ist; R2 ist eine Tetrahydrofuranylgruppe, eine C1-7-Halogenalkylgruppe, eine C2-7-Alkenylgruppe, eine Bicyclo[2,2,1]hept-2-yl-Gruppe oder eine C3-8-Cycloalkylgruppe; R4 ist ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine C1-4-Alkylaminogruppe, eine Pyrrolidinylgruppe, eine Morpholinogruppe, eine C2-8-Dialkylaminogruppe oder -Y-(CH2)n-B {Y ist -O-, -S-, -NHCO- oder -N-(R6)- (R6 ist ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe), n ist eine ganze Zahl von 0–4, B ist eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder ein heterocyclischer Rest, die jeweils substituiert sein können} und X2 ist ein Halogenatom, und
    Verbindungen der folgenden Formel (B):
    Figure 00090001
    worin R1 eine C1-4-Alkylgruppe oder Difluormethylgruppe ist; R2 ist eine Tetrahydrofuranylgruppe, eine C1-7-Halogenalkylgruppe, eine C2-7-Alkenylgruppe, eine Bicyclo[2,2,1]hept-2-yl-Gruppe oder eine C3-8-Cycloalkylgruppe; R4 ist ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine C1-4-Alkylaminogruppe, eine Pyrrolidinylgruppe, eine Morpholinogruppe, eine C2-8-Dialkylaminogruppe oder -Y-(CH2)n-B {Y ist -O-, -S-, -NHCO- oder -N-(R6)- (R6 ist ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe), n ist eine ganze Zahl von 0–4, B ist eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder ein heterocyclischer Rest, die jeweils substituiert sein können} und X2 ist ein Halogenatom. Diese Verbindungen sind geeignet als synthetische Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der vorgenannten Formel (I).
  • Gemäss bevorzugten Ausführungsformen der durch die Formel (A) oder (B) repräsentierten synthetischen Zwischenprodukte werden diejenigen bereitgestellt, worin R1 eine C1-4-Alkylgruppe ist, R2 ist eine Tetrahydrofuranylgruppe, eine C1-3-Halogenalkylgruppe oder eine C3-8-Cycloalkylgruppe, R4 ist ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxylgruppe, eine C1-4-Alkylaminogruppe oder eine C2-8-Dialkylaminogruppe.
  • BESTE ERFINDUNGSGEMÄSSE AUSFÜHRUNGSFORM
  • R1 ist eine lineare oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe (Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, sek-Butylgruppe, t-Butylgruppe und dergleichen) oder eine Difluormethylgruppe. R1 ist vorzugsweise eine C1-4-Alkylgruppe, weiter bevorzugt eine C1-3-Alkylgruppe, weiter bevorzugt eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe, und am meisten bevorzugt eine Methylgruppe.
  • R2 ist eine Tetrahydrofuranylgruppe, eine C1-7-Halogenalkylgruppe (Chlormethylgruppe, Brommethylgruppe, Dichlormethylgruppe, 1-Chlorethylgruppe, 2-Chlorethylgruppe, 3-Chlorpropylgruppe, 3-Chlorbutylgruppe, 5-Chlorpentylgruppe, 6-Chlorhexylygruppe, Difluormethylgruppe, Trifluormethylgruppe und dergleichen), eine C2-7-Alkenylgruppe (Vinylgruppe, Allylgruppe, 2-Propenylgruppe, Isopropenylgruppe, 3-Butenylgruppe, 4-Pentenylgruppe, 5-Hexenylgruppe und dergleichen), eine Bicyclo[2,2,1]hept-2-yl-Gruppe oder eine C3-8-Cycloalkylgruppe (Cyclopropylgruppe, Cyclobutylgruppe, Cyclopentylgruppe, Cyclohexylgruppe, Cycloheptylgruppe und dergleichen). R2 ist vorzugsweise eine Tetrahydrofuranylgruppe, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-3-Halogenalkylgruppe oder eine C3-8- Cycloalkylgruppe, weiter bevorzugt eine C3-8-Cycloalkylgruppe, noch weiter bevorzugt eine C4-6-Cycloalkylgruppe, und am meisten bevorzugt eine Cyclopentylgruppe.
  • X ist ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom (wenn in der vorliegenden Beschreibung ein Halogen erwähnt wird, bedeutet dieses Halogen ein beliebiges aus Fluor, Chlor, Brom und Iod), eine Nitrogruppe und vorzugsweise ein Wasserstoffatom. Bezüglich des Symbols "A" ist eine Gruppe der folgenden Formel bevorzugt.
  • Figure 00110001
  • In der obigen Formel ist R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine lineare oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe (Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, sek-Butylgruppe, t-Butylgruppe und dergleichen), eine lineare oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppe (Methoxygruppe, Isopropoxygruppe, Butoxygruppe und dergleichen), eine Aminogruppe, eine lineare oder verzweigte C1-4-Alkylaminogruppe (Methylaminogruppe, n-Propylaminogruppe, Isopropylaminogruppe, Butylaminogruppe und dergleichen) oder eine lineare oder verzweigte C2-8-Dialkylaminogruppe (Dimethylaminogruppe, Diethylaminogruppe, Dipropylaminogruppe, Dibutylaminogruppe und dergleichen). R3 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine lineare oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, eine lineare oder verzweigte C1-4- Alkoxylgruppe, weiter bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkylgruppe oder eine C1-3-Alkoxylgruppe.
  • In der vorgenannten Formel sind R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine lineare oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe (Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, sek-Butylgruppe, t-Butylgruppe und dergleichen), eine lineare oder verzweigte C1-4-Alkoxylgruppe (Methoxygruppe, Isopropoxygruppe, Butoxygruppe und dergleichen), eine Aminogruppe, eine lineare oder verzweigte C1-4-Alkylaminogruppe (Methylaminogruppe, n-Propylaminogruppe, Isopropylaminogruppe, Butylaminogruppe und dergleichen), eine Pyrrolidinylgruppe, eine Morpholinogruppe, eine lineare oder verzweigte C2-8-Dialkylaminogruppe (Dimethylaminogruppe, Diethylaminogruppe, Dipropylaminogruppe, Dibutylaminogruppe und dergleichen) oder -Y-(CH2)n-B {Y ist -O-, -S-, -NHCO- oder -N(R6)- (R6 ist ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe (Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, sek-Butylgruppe, t-Butylgruppe und dergleichen) und Y ist vorzugsweise -O-)}. Das Symbol "n" ist eine ganze Zahl von 0–4, vorzugsweise eine ganze Zahl von 1–3.
  • B ist eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder ein heterocyclischer Rest. Jede dieser Gruppen kann an ihren Ringen einen oder mehrere Substituenten aufweisen, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer linearen oder verzweigten C1-4-Alkylgruppe (Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe, Isobutylgruppe, sek-Butylgruppe, t-Butylgruppe und dergleichen), eine C1-4-Halogenalkylgruppe (Chlormethylgruppe, Brommethylgruppe, Dichlormethylgruppe, 1-Chlorethylgruppe, 2-Chlorethylgruppe, 3-Chlorpropylgruppe, 4-Chlorbutylgruppe, Difluormethylgruppe, Trifluormethylgruppe und dergleichen), eine lineare oder verzweigte C1-4-Alkoxylgruppe (Methoxygruppe, Isopropoxygruppe, Butoxygruppe und dergleichen), eine lineare oder verzweigte C1-4-Halogenalkylgruppe (Trifluormethoxygruppe, Difluormethoxygruppe, 2,2,2-Trifluorethoxygruppe, 3-Chlorpropoxygruppe und dergleichen), eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe, eine C1-4-Acylgruppe (Formylgruppe, Acetylgruppe, Propionylgruppe und dergleichen), eine C2-4-Alkoxycarbonylgruppe (Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe und dergleichen), eine lineare oder verzweigte C1-4-Alkylaminogruppe (Methylaminogruppe, Isopropylaminogruppe, Butylaminogruppe usw.) und eine lineare oder verzweigte C2-6-Dialkylaminogruppe (Dimethylaminogruppe, Diethylaminogruppe und dergleichen), vorzugsweise einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer C1-4-Alkylgruppe, einer C1-4-Alkoxylgruppe, einer C1-4-Halogenalkoxylgruppe, einer Carboxygruppe und einer C2-4-Alkoxycarbonylgruppe.
  • Als heterocyclischer Rest kann ein heterocyclischer Rest mit 1–5 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, der 5–10 ringbildende Atome aufweist, verwendet werden, wie beispielsweise eine Thienylgruppe, Furylgruppe, Pyrrolylgruppe, Imidazolylgruppe, Pyrazolylgruppe, Triazolylgruppe, Tetrazolylgruppe, Oxazolylgruppe, Isooxazolylgruppe, Thiazolylgruppe, Isothiazolylgruppe, Pyrrolidinylgruppe, Pyridylgruppe, Pyridazinylgruppe, Pyrazinylgruppe, Pyrimidinylgruppe, Triazinylgruppe, Piperidylgruppe, Piperidinogruppe, Morpholinylgruppe, Morpholinogruppe, Piperazinylgruppe, Benzimidazolgruppe, Indolylgruppe, Chinolylgruppe, Naphthylidinylgruppe, Chinazolinylgruppe und dergleichen; bevorzugt eine Thienylgruppe, Furylgruppe, Pyrrolylgruppe, Imidazolylgruppe, Pyrazolylgruppe, Pyridylgruppe, Pyridazinylgruppe, Pyrazinylgruppe, Pyrimidinylgruppe, Triazinylgruppe, Piperidylgruppe, Piperidinogruppe, Morpholinylgruppe, Morpholinogruppe, Benzimidazolylgruppe und dergleichen, weiter bevorzugt ein 6-gliedriger heterocyclischer Rest mit 1 oder 2 Stickstoffatomen als Heteroatom(e), beispielsweise eine Pyridylgruppe, Pyridazinylgruppe, Pyrazinylgruppe, Pyrimidinylgruppe, Triazinylgruppe, Piperidylgruppe, Piperidinogruppe, Morpholinylgruppe, Morpholinogruppe, Piperazinylgruppe und dergleichen. B ist ein heterocyclischer Rest, der substituiert sein kann, und am meisten bevorzugt ein unsubstituierter heterocyclischer Rest.
  • Bezüglich R4 und R5 ist R4 vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxylgruppe, eine C1-4-Alkylaminogruppe oder eine C2-8-Dialkylaminogruppe, weiter bevorzugt eine C1-3-Alkylgruppe, eine C1-3-Alkoxylgruppe oder eine C1-3-Alkylaminogruppe, und R5 ist -Y-(CH2)n-B (Y, n und B haben die gleichen Bedeutungen wie bereits oben definiert).
  • Wenn X ein Wasserstoffatom ist, ist entweder R4 oder R5 -Y-(CH2)n-B. In diesem Fall ist Y -O-, -S-, -NHCO- oder -N(R6)- (R6 ist ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe) und (i) wenn Y -O-, -S- oder -NHCO- ist, ist n eine ganze Zahl von 0–4 und B ist eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder ein heterocyclischer Rest, die jeweils substituiert sein können, oder (ii) wenn Y -N(R6)- ist, ist n eine ganze Zahl von 1–4 und B ist ein heterocyclischer Rest.
  • Wenn R4 oder R5 in den Verbindungen der vorgenannten Formel (I) -Y-(CH2)n-B ist, worin B ein heterocyclischer Rest ist, der mindestens ein Stickstoffatom als Heteroatom aufweist, können die Verbindungen als N-Oxidverbindungen vorliegen. Die N-Oxidverbindungen fallen ebenfalls in den erfindungsgemässen Umfang.
  • Spezifische Beispiele für die erfindungsgemässen Verbindungen sind unten in Tabelle 1 angegeben. In der Tabelle ist Me eine Methylgruppe, Et ist eine Ethylgruppe und n-Pr ist eine n-Propylgruppe.
  • TABELLE 1
    Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
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  • Figure 00400001
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  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
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  • Figure 00450001
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  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • Figure 00870001
  • Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001
  • Figure 00910001
  • Figure 00920001
  • Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • Figure 00950001
  • Figure 00960001
  • Figure 00970001
  • Figure 00980001
  • Figure 00990001
  • Figure 01000001
  • Figure 01010001
  • Beispiele für erfindungsgemäss besonders bevorzugte Verbindungen schliessen die folgenden Verbindungen ein. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
    2-Chlor-9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethylpurin;
    9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethyl-2-methoxypurin;
    9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethyl-2-(pyridazinylmethyloxy)purin;
    9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethyl-2-[4-pyridylmethyloxy]purin;
    4-[[9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethylpurin]-2-yl-oxymethyl]pyridin-N-oxid;
    9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethyl-2-[2-(4-pyridyl)ethyloxy]purin;
    4-[[9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethylpurin]-2-yl-2-oxyethyl]pyridin-N-oxid;
    9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6-methylamino-2-(3-pyridazinylmethyloxy)purin;
    9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethyl-2-[2-(4-pyridyl)ethylamino]purin;
    9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethyl-2-[(4-pyridyl)methylamino]purin;
    9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethyl-2-[3-(4-pyridyl)propyloxy]purin; und
    4-[[9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethylpurin]-2-yl-3-oxypropyl]pyridin-N-oxid.
  • Als Salze der Verbindungen der oben genannten Formel (I) sind physiologisch annehmbare Salze bevorzugt. Beispiele schliessen beispielsweise anorganische Säuresalze ein, wie beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfate und Phosphate, und organische Säuresalze, wie Oxalate, Maleate, Fumarate, Lactate, Maleate, Citrate, Tartrate, Benzoate, Methansulfonate und p-Toluolsulfonate. Die Verbindungen der Formel (I), N-Oxidderivate und Salze davon, können in Form von Hydraten oder Solvaten vorliegen, und solche Hydrate und Solvate liegen ebenfalls im erfindungsgemässen Umfang. Beispiele für Lösungsmittel, die solche Solvate bilden, schliessen beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Ethylacetat und Methylenchlorid ein.
  • Unter den erfindungsgemässen Verbindungen können diejenigen, in denen R2 eine Tetrahydrofuranylgruppe oder eine Bicyclo[2,2,1]hept-2-yl-Gruppe ist, als optische Enantiomere vorliegen. Ferner können sie in Abhängigkeit von der Art der Substituenten ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, und folglich können Stereoisomere, wie beispielsweise optische Enantiomere und Diastereoisomere, auf Basis des/der assymetrischen Kohlenstoffatom(s/e) vorhanden sein. Sämtliche Stereoisomere in reiner Form, in Mischungen daraus und Racemate davon und dergleichen fallen in den erfindungsgemässen Umfang.
  • Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der vorgenannten Formeln (A) und (B) bereitgestellt. Diese Verbindungen sind nützlich als synthetische Zwischenprodukte zur Herstellung der vorgenannten Purinderivate der Formel (I). In den Verbindungen der Formeln (A) und (B) haben R1, R2 und R4 die gleichen Bedeutungen wie für R1, R2 und R4 in den Verbindungen der vorgenannten Formel (I) definiert. R1 ist vorzugsweise eine C1-4-Alkylgruppe, weiter bevorzugt eine C1-3-Alkylgruppe, noch weiter bevorzugt eine Methylgruppe oder Ethylgruppe, und am meisten bevorzugt eine Methylgruppe. R2 ist vorzugsweise eine Tetrahydrofuranylgruppe, eine C1-3-Halogenalkylgruppe oder eine C3-8-Cycloalkylgruppe, weiter bevorzugt eine C3-8-Cycloalkylgruppe, noch weiter bevorzugt eine C4-6-Cycloalkylgruppe, und am meisten bevorzugt eine Cyclopentylgruppe. R4 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxylgruppe, eine C1-4-Alkylaminogruppe oder eine C2-8-Dialkylaminogruppe, und weiter bevorzugt eine C1-3-Alkylgruppe, eine C1-3-Alkoxylgruppe oder eine C1-3-Alkylaminogruppe. X2 ist ein Halogenatom und vorzugsweise ein Chloratom.
  • Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (A) schliessen die folgenden Verbindungen ein.
    4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino)-2-fluor-5-nitro-6-methylpyrimidin;
    2-Chlor-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino)-5-nitro-6-methylpyrimidin;
    2-Brom-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino)-5-nitro-6-methylpyrimidin; und
    4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino)-2-iodid-5-nitro-6-methylpyrimidin.
  • Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (B) schliessen die folgenden Verbindungen ein:
    5-Amino-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino)-2-fluor-6-methylpyrimidin;
    5-Amino-2-chlor-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino)-6-methylpyrimidin;
    5-Amino-2-brom-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino)-6-methylpyrimidin und
    5-Amino-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino)-2-iodid-6-methylpyrimidin.
  • Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen sind nicht sonderlich beschränkt. Beispielsweise können sie nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.
  • Wenn A eine Gruppe der folgenden Formel ist:
    Figure 01050001
    kann eine Verbindung der folgenden Formel (III) nach dem folgenden Herstellungsverfahren 1 oder 2 hergestellt werden.
  • HERSTELLUNGSVERFAHREN 1
    Figure 01060001
  • In dem Schema haben R1, R2, R3, R4, R5 und X die gleichen Bedeutungen wie oben definiert und X1 ist ein Halogenatom.
  • Die obige Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von 0–150°C ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, und in Gegenwart oder Abwesenheit einer organischen Base, wie beispielsweise Triethylamin, Pyridin und N,N-Diethylanilin, oder einer anorganischen Base, wie beispielsweise Natriumcarbonat und Natriumhydrid, durchgeführt.
  • Eine Verbindung der vorgenannten Formel (II) als Ausgangsmaterial der obigen Reaktion kann nach dem folgenden Schema hergestellt werden:
  • Figure 01060002
  • Figure 01070001
  • In dem Schema haben R1, R2, R3, R4, R5, X und X1 die gleichen Bedeutungen wie bereits oben definiert.
  • HERSTELLUNGSVERFAHREN 2
    Figure 01070002
  • In dem Schema haben R1, R2, R3, R4, R5 und X die gleichen Bedeutungen wie oben definiert und X2 ist ein Halogenatom.
  • Eine Verbindung der Formel (III) kann hergestellt werden durch Kondensation einer Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung gemäss der vorgenannten Reaktion, die durch R5-H repräsentiert wird. Eine durch R5-H repräsentierte Verbindung wird zu einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran oder einem gemischten Lösungsmittel daraus, zugegeben und die Mischung wird mit 1–5 Äquivalenten einer organischen Base, wie beispielsweise Triethylamin, Pyridin oder N,N-Diethylanilin, oder einer anorganischen Base, wie beispielsweise Natriumcarbonat oder Natriumhydrid, versetzt. Dann wird die Mischung mit einer Verbindung der Formel (VII) umgesetzt, wodurch die Zielverbindung der Formel (III) erhalten wird. Die Reaktion wird üblicherweise bei –20 bis 150°C unter einem Stickstoff- oder Argonfluss durchgeführt. Eine Verbindung der vorgenannten Formel (VII) als Ausgangsmaterial der vorgenannten Reaktion kann nach einem beliebigen der folgenden drei Verfahren hergestellt werden.
  • HERSTELLUNGSVERFAHREN 1
    Figure 01080001
  • In dem Schema haben R1, R2, R3, R4, R5, X und X2 die gleichen Bedeutungen wie oben definiert.
  • HERSTELLUNGSVERFAHREN 2
    Figure 01090001
  • In dem Schema haben R1, R2, R3, R4, R5, X, X1 und X2 die gleichen Bedeutungen wie oben definiert.
  • HERSTELLUNGSVERFAHREN 3
  • Wenn X2 ein Halogenatom ist, kann eine Verbindung der Formel (VII) auch nach der folgenden Reaktionsgleichung hergestellt werden.
  • Figure 01090002
  • Figure 01100001
  • In dem Schema haben R1, R2, R3, R4, R5 und X die gleichen Bedeutungen wie oben definiert, und X2 ist ein Halogenatom.
  • In der obigen Reaktion werden zunächst eine Verbindung der Formel (XI) und eine Verbindung der Formel (XII) kondensiert, wodurch eine Verbindung der Formel (XIII) hergestellt wird. Die Verbindung der Formel (XI) und die Verbindung der Formel (XII) werden zu einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Wasser, oder einem gemischten Lösungsmittel, das eine Kombination aus diesen Lösungsmitteln umfasst, zugegeben und die Mischung wird dann mit 1–5 Äquivalenten einer organischen Base, wie beispielsweise Triethylamin, Pyridin oder N,N-Diethylanilin, oder einer anorganischen Base, wie beispielsweise Natriumcarbonat oder Natriumhydrid, versetzt, wodurch die Zielverbindung der Formel (XIII) erhalten wird. Die Reaktion wird üblicherweise bei –20 bis 150°C unter einem Stickstoff- oder Argonfluss durchgeführt.
  • Dann kann eine Verbindung der Formel (XIV) durch Reduktion der Verbindung der Formel (XIII) erhalten werden. Die Reduktion kann durchgeführt werden durch Auflösen der Verbindung der Formel (XIII) in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran, oder in einem gemischten Lösungsmittel, das eine Kombination aus diesen Lösungsmitteln umfasst, Zugabe von 10–100 Gew.-% eines Katalysators, wie Raney-Nickel, Palladium/Kohlenstoff, hydroxyliertes Palladium/Kohlenstoff oder Platin, zu der Lösung und anschliessende Durchführung der Reaktion bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 60°C unter einem Wasserstofffluss oder unter Druck. Eine Verbindung der Formel (VII) kann erhalten werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (XIV) mit 1–5 Äquivalenten eines Reagenses, beispielsweise Triethylorthoformiat oder Triethylorthoacetat, in Abwesenheit eines Lösungsmittels. oder in Anwesenheit von 1–5 Äquivalenten einer organischen Säure, wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder einer anorganischen Säure, wie beispielsweise Salzsäure. Die Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 250°C durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel (A) und der Formel (B), die als synthetische Zwischenprodukte der Verbindungen der Formel (I) geeignet sind, entsprechen den Verbindungen der Formel (XIII) bzw. der Formel (XIV), worin X ein Wasserstoffatom ist.
  • HERSTELLUNGSVERFAHREN 3
  • Wenn A eine Gruppe der folgenden Formel ist:
    Figure 01110001
    kann eine Verbindung der folgenden Formel (XV) nach einem Verfahren hergestellt werden, das den Herstellungsverfahren 1 und 2 unter Verwendung einer Verbindung der vorgenannten Formel (VI) oder einer Verbindung der Formel (IX) entspricht.
  • Figure 01120001
  • In der Formel haben R1, R2, R3, R4, R5 und X die gleichen Bedeutungen wie oben definiert.
  • N-Oxidverbindungen können hergestellt werden durch Oxidation eines Ausgangsmaterials nach einem üblicherweise angewandten Verfahren.
  • Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen als aktive Bestandteile von Medikamenten verwendet werden, können die Verbindungen als solche verabreicht werden oder sie können als pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht werden, die hergestellt werden unter Verwendung von pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen für pharmazeutische Zubereitungen. Die Zusammensetzung der pharmazeutischen Zusammensetzungen kann in Abhängigkeit von der Löslichkeit und den chemischen Eigenschaften der vorgenannten Verbindungen als aktive Bestandteile sowie des Verabreichungsweges und -schemas ausgewählt werden. Beispielsweise kann die Zusammensetzung oral in Form von Granulaten, Pulvern, Tabletten, Hartkapseln, Weichkapseln, Sirupen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und dergleichen, oder intravenös, intramuskulär oder subkutan in Form von Injektionen verabreicht werden. Die Zusammensetzung kann in Form von Pulvern für die Injektion hergestellt und als direkt vor der Verwendung hergestellte Injektion verabreicht werden.
  • Zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die orale, enterale, parenterale oder topische Verabreichung geeignet sind, können organische oder anorganische pharmazeutische Zusatzstoffe verwendet werden. Diese Zusatzstoffe können fest oder flüssig sein und Beispiele schliessen Träger und Verdünnungsmittel für pharmazeutische Formulierungen und dergleichen ein. Als Arzneiträger, die zur Herstellung von festen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, können beispielsweise Lactose, Sucrose, Stärke, Talk, Cellulose, Dextrin und dergleichen verwendet werden. Zur Herstellung von flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung, wie beispielsweise Emulsionen, Sirupen, Suspensionen und Lösungen, können üblicherweise verwendete inaktive Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Pflanzenöle und dergleichen verwendet werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise Benetzungsmittel, Suspensionshilfsmittel, Süssstoffe, Aromastoffe, Farbmittel, Konservierungsstoffe und dergleichen als Hilfsmittel, sowie inaktive Verdünnungsmittel enthalten. Eine flüssige Zubereitung kann hergestellt und in Kapseln aus einem Material, das im Körper zersetzt wird, wie beispielsweise Gelatine, abgefüllt werden. Beispiele für Lösungsmittel oder Suspendiermittel, die zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung, wie beispielsweise Injektionen, verwendet werden, schliessen Wasser, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Benzylalkohol, Ethyloleat, Lecithin und dergleichen ein. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen sind nicht sonderlich beschränkt und es können beliebige Verfahren zur Herstellung von Formulierungen, wie sie im Stand der Technik verfügbar sind, angewandt werden.
  • Die erfindungsgemässen Medikamente können beispielsweise als Antiasthmamittel zur therapeutischen und/oder vorbeugenden Behandlung von Asthma verwendet werden. Die Dosen der erfindungsgemässen Medikamente zur oralen Verabreichung betragen im allgemeinen 0,01–1.000 mg (bezogen auf das Gewicht an aktivem Bestandteil), vorzugsweise 0,01–100 mg, pro Tag bei einem Erwachsenen. Vorzugsweise werden die vorgenannten Dosen in geeigneter Weise in Abhängigkeit von verschiedenen Bedingungen, einschliesslich des Alters, dem Zustand und den Symptomen eines Patienten und der Anwesenheit oder Abwesenheit eines gleichzeitig verabreichten Medikaments und dergleichen erhöht oder gesenkt. Die vorgenannte Tagesdosis kann einmal täglich oder zwei- oder dreimal täglich in aufgeteilten Portionen in geeigneten Abständen oder intermittierend im Abstand von einigen Tagen verabreicht werden. Wenn die Medikamente als Injektionen oder Tropfinfusionen verwendet werden, werden sie vorzugsweise kontinuierlich oder intermittierend in einer Dosis von 0,001–100 mg (Gewicht des aktiven Bestandteils) pro Tag bei einem Erwachsenen verabreicht.
  • BEISPIELE
  • Die vorliegende Erfindung wird genauer unter Bezugnahme auf Beispiele und Testbeispiele erläutert. Der erfindungsgemässe Umfang wird jedoch durch die Beispiele und Testbeispiele nicht beschränkt.
  • BEISPIEL 1 – Synthese von 2-Chlor-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino)-5-nitro-6-methylpyrimidin
  • 2,4-Dichlor-5-nitro-6-methylpyrimidin (2,0 g) wurde in Tetrahydrofuran (14 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamin (2,25 g), aufgelöst in Tetrahydrofuran (7 ml), unter Rühren und Kühlen auf einem Salzeisbad (–10°C) für 30 Minuten versetzt. Dann wurde die Mischung tropfenweise mit Triethylamin (1,4 ml) versetzt und auf einem Salzeisbad (–10°C) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde ferner mit gesättigter Kochsalzlösung versetzt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, und der resultierende Rückstand wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Ether und Hexan (50 : 50) suspendiert und gewaschen, wodurch 3,11 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,59–1,64 (m, 2H), 1,80–1,96 (m, 6H), 2,73 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,70 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 4,74–4,79 (m, 1H), 6,83–6,91 (m, 3H), bs, 1H)
  • BEISPIEL 2 – Synthese von 5-Amino-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzylamino)-2-chlor-6-methylpyrimidin
  • 2-Chlor-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-5-nitro-6-methylpyrimidin (2,0 g) wurde in Tetrahydrofuran (14 ml) aufgelöst und die Lösung wurde mit Methanol (14 ml) und ferner mit Raney-Nickel (1,8 g) unter einer Stickstoffatmosphäre versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffgasatmosphäre für 4,5 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionssuspension in einer Stickstoffatmosphäre durch Celite filtriert und dabei mit Methanol gewaschen. Die resultierende organische Schicht wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Ether umkristallisiert, wodurch 1,65 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,57–1,66 (m, 2H), 1,78–1,97 (m, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,90 (bs, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,54 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 4,71–4,77 (m, 1H), 5,39 (bs, 1H), 6,79–6,93 (m, 3H)
  • BEISPIEL 3 – Synthese von 2-Chlor-9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethylpurin (Verbindung Nr. 131 aus Tabelle 2)
  • 5-Amino-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzyl)-2-chlor-6-methylpyrimidin (20,0 g) wurde mit Triethylorthoacetat (8,9 g) und Essigsäure (3,3 g) versetzt und die Mischung wurde für 3 Stunden unter Rühren und Erwärmen auf 100°C erwärmt, wobei das während der Reaktion erzeugte Ethanol aus dem Reaktionssystem entfernt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zugabe von Methylenchlorid verdünnt. Die Mischung wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumhydrogencarbonat und dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatografie (Chloroform/Ethylacetat = 80 : 20) gereinigt, wodurch 18,9 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,59–1,63 (m, 2H), 1,76–1,90 (m, 6H), 2,58 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,64–4,68 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,70 (dd, 1H, J = 8,2, 2,0 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 2,0 Hz)
  • BEISPIEL 4 – Synthese von 9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethyl-2-[3-(4-pyridyl)propyloxy]purin (Verbindung Nr. 100 aus Tabelle 2)
  • 4-Pyridinpropanol (29,91 g) wurde in Tetrahydrofuran (560 ml) aufgelöst und die Lösung wurde mit 60% Natriumhydrid (8,72 g) für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde portionsweise mit 2-Chlor-9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethylpurin (59,10 g) versetzt und für 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt und dann wurde die Mischung mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatografie (Chloroform/Methanol = 90 : 10) gereinigt, wodurch 68,19 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,54–1,81 (m, 8H), 2,15–2,22 (m, 2H), 2,86 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,80 (s, 3H), 4,43 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 4,62–4,64 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 6,67–6,79 (m, 3H), 7,16 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 8,48 (d, 2H, J = 6,7 Hz)
  • BEISPIEL 5 – Synthese von 4-[[9-((3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethylpurin]-2-yl-3-oxypropyl]pyridin-N-oxid (Verbindung Nr. 120 aus Tabelle 2)
  • 9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethyl-2-[3-(4-pyridyl)propoxy]purin (3 g) wurde in Methylenchlorid (30 ml) aufgelöst und die Lösung wurde mit MMPP (Magnesiummonoperoxyphthalathexahydrat, 3,85 g), aufgelöst in destilliertem Wasser (30 ml), unter Eiskühlung versetzt, und dann wurde die Mischung bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Nachdem der vollständige Verbrauch des Ausgangsmaterials mittels TLC festgestellt worden war, wurde die Reaktionsmischung unter Eiskühlung in eine 5%-ige wässrige Natriumsulfatlösung gegossen und die Mischung wurde bei Raumtemperatur zur Zersetzung von überschüssigem MMPP gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, mit gesättigtem wässrigen Natriumhydrogencarbonat und ferner mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die resultierende organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatografie (Chloroform/Methanol = 90 : 10) gereinigt und die resultierende Verbindung wurde aus THF-Heptan umkristallisiert, wodurch 2,22 g der Titelverbindung erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,56–1,81 (m, 8H), 2,10–2,19 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,85–2,90 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,40–4,44 (m, 2H), 4,63–4,64 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 6,65–6,79 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 8,13 (d, 2H, J = 6,7 Hz)
  • BEISPIEL 6 – Synthese von 2-Chlor-9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6-methylaminopurin (Verbindung Nr. 136 aus Tabelle 2)
  • 9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-2,6-dichlorpurin (8,07 g) wurde in Tetrahydrofuran (80 ml) aufgelöst, tropfenweise mit Methylamin (40%-ige Lösung in Methanol, 8,0 g) unter Rühren und Kühlen auf einem Eisbad versetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch 7,81 g der Titelverbindung erhalten wurden.
  • BEISPIEL 7 – Synthese von 9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6-methylamino-2-(3-pyridazinylmethyloxy)purin (Verbindung Nr. 79 aus Tabelle 2)
  • 3-Pyridazinmethanol (4,41 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (100 ml) aufgelöst, mit 60% Natriumhydrid (1,60 g) versetzt und für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde portionsweise mit 2-Chlor-9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6-methylaminopurin (7,76 g) versetzt und dann wurde die Mischung für 2 Stunden unter Erwärmen bei 85°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatografie gereinigt, wodurch 3,23 g der Titelverbindung erhalten wurden.
  • BEISPIEL 8
  • Nach den Verfahren der Beispiele 1 bis 7 wurden die in Tabelle 2 und Tabelle 3 nachstehend angegebenen Verbindungen erhalten (in den Tabellen sind die Schmelzpunkte in °C angegeben). * gibt an, falls eine Bedeutung von R2 nicht von der Definition gemäss Anspruch 1 abgedeckt ist.
  • TABELLE 2
    Figure 01210001
  • Figure 01220001
  • Figure 01230001
  • Figure 01240001
  • Figure 01250001
  • Figure 01260001
  • Figure 01270001
  • Figure 01280001
  • Figure 01290001
  • Figure 01300001
  • TABELLE 3
    Figure 01310001
  • NMR-Daten sind nachstehend für die folgenden Verbindungen angegeben (die Verbindungs-Nrn. sind diejenigen aus den Tabellen 2 und 3).
  • Nr. 1
    • 1H-NMR (CDCl8) δ ppm: 1.51–1.69 (m, 2H), 1.71–1.98 (m, 6H), 3.84 (s, 3H), 4.65–4.75 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 6.79–6.94 (m, 3H), 7.42 (dd, 1H), 7.64–7.72 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.53–8.58 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.65 (d, 1H)
  • Nr. 2
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.50–1.69 (m, 2H), 1.70–1.95 (m, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.65–4.73 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.78–6.88 (m, 3H), 7.30 (dd, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.87–7.94 (m, 1H), 8.55–8.60 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.80 (d, 1H)
  • Nr. 7
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 6.80–6.90 (m, 3H), 7.30 (dd, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87–7.94 (m, 1H), 8.55–8.60 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.80 (d, 1H)
  • Nr. 8
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.32 (d, 6H), 3.83 (s, 3H), 4.47 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.70 (s 2H), 6.80–6.90 (m, 3H), 7.30 (dd, 1H) 7.89 (s, 1H), 7.87–7.94 (m, 1H), 8.55–8.60 (m, 1H) 8.58 (s, 1H), 8.80 (d, 1H)
  • Nr. 10
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.5–1.7 (m, 2H), 1.70–1.95 (m, 6H), 3.50 (br, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.65–4.75 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.40 (br, 2H), 6.75–6.95 (m, 3H), 7.20–7.30 (m, 1H 7.60–7.70 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.59 (s, 1H)
  • Nr. 14
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.59 (m, 2H), 1.81–1.93 (m, 6H), 3.02 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.97 (m, 2H), 4.68–4.71 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.84 (m, 1H), 6.80–6.90 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.52 (d, 2H)
  • Nr. 15
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.50–1.70 (m, 2H), 1.70–1.95 (m, 6H), 3.83 (s, 3H), 4.65–4.7 (m, H), 5.34 (s, 2H), 5.84 (s, 2H), 6.80–6.95 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 8.50–8.60 (m, 3H), 8.85 (s, 1H)
  • Nr. 20
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.58–1.60 (m, 2H), 1.80–1.87 (m, 6H), 3.83 (s, 3H), 4.65–4.7 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.83–6.84 (m, 3H), 7.39 (dd, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.89 (s, 1H)
  • Nr. 28
    • 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.51–1.77 (m, 8H), 3.70 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.86–6.93 (m, 4H), 7.84 (s, 1H), 8.33 (s, 2H)
  • Nr. 36
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.53–1.61 (m, 2H), 1.70–1.81 (m, 6H), 2.52 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.61–4.65 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.66–6.84 (m, 3H), 7.27–7.32 (m, 1H), 7.84–7.88 (m, 1H), 8.53–8.60 (m, 1H), 8.74–8.77 (m, 2H)
  • Nr. 37
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.53–1.59 (m, 2H), 1.75–1.90 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.59–4.63 (m, 1H), 4.68 (d, 2H, J = 6.0 Hz) 5.15 (m, 2H), 6.15–6.25 (m, 1H), 6.62–6.78 (m, 3H), 7.19 (dd, 1H, J = 4.6, 7.8 Hz), 7.70 (ddd, 1H, J = 1.9, 1.9, 7.8 Hz), 8.45 (dd, 1H, J = 1.9, 4.6 Hz), 8.53 (s, 1H), 8.63 (d, 1H, J = 1.9 Hz)
  • Nr. 44
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.56–1.59 (m, 2H), 1.80–1.84 (m, 6H), 2.30–2.35 (m, 2H), 3.04 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.52 (t, 2H), 4.68–4.70 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 6.81–6.88 (m, 3H), 7.10–7.13 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.86 (s, 1H)
  • Nr. 45
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.54–1.56 (m, 2H), 1.80–1.81 (m, 6H), 3.15 (t, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.08 (t, 2H), 4.68 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.79–6.89 (m, 3H), 7.10–7.16 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.73 (s, 1H)
  • Nr. 46
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.48–1.65 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H), 8.99 (s, 1H), 1.68–1.98 (m, 6H), 7.00 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.70–4.80 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.48–7.64 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.94–8.01 (m, 2H), 8.79 (brs, 1H)
  • Nr. 52
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.55–1.58 (m, 2H), 1.76–1.83 (m, 6H), 3.36 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.68–4.70 (m, 1H), 4.85 (t, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.80–6.87 (m, 3H), 7.12–7.16 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.86 (s, 1H)
  • Nr. 53
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.56 (m, 2H), 1.81 (m, 6H), 2.95 (t, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.81 3H), 3.94 (t, 2H), 4.68 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.80–6.87 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.49 (d, 2H), 8.74 (s, 1H)
  • Nr. 60
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.47–1.67 (m, 2H), 1.71–2.01 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.17 (s, 3H), 4.63–4.75 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 8.59 (d, 2H)
  • Nr. 62
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.00–2.15 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 3.70–4.03 (m, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.78–4.85 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.20 (brs, 1H), 6.70–6.85 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 8.51 (d, 2H), 8.57 (s, 1H)
  • Nr. 74
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.56–1.58 (m, 2H), 1.76–1.84 (m, 6H), 2.17–2.22 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 4.45 (t, 2H), 4.67–4.68 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.81–6.82 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.50 (d, 2H)
  • Nr. 75
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.56 (m, 2H), 1.81 (m, 6H), 2.96 (t, 2H), 3.74 (q, 2H), 3.8 3H), 4.07 (s, 3H), 4.66–4.68 (m, 1H) 5.07 (t, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.81 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.52 (d, 2H)
  • Nr. 76
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.59 (m, 2H), 1.80–1.83 (m, 6H), 2.79 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 6.82 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.8 (s, 1H), 9.15 (d, 1H)
  • Nr. 99
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.50–1.85 (m, 8H), 2.46–2.52 (m, 3H), 2.63–2.75 (m, 3H), 2.88–2.97 (m, 2H), 3.54–3.58 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.54–4.58 (m, 1H), 4.63 (brs, 1H), 5.16–5.24 (m, 2H), 6.67–6.79 (m, 3H), 7.14–7.18 (m, 2H), 8.49–8.52 (m, 2H)
  • Nr. 101
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.50–1.60 (m, 2H), 1.75–1.90 (m, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.8 1 (s, 3H), 4.60–4.70 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.86 (s, 2H), 6.64–6.78 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H, J = 4.9, 8.5 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 1.5, 8.5 Hz), 9.14 (dd, 1H, J = 1.5, 4.9 Hz)
  • Nr. 103
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.50–1.64 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 1.70–1.94 (m, 6H), 6.70–6.9 (m, 3H), 3.40 (brs, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.64–4.72 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 9.11 (dd, 1H)
  • Nr. 109
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.50–1.60 (m, 2H), 1.70–1.90 (m, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.60–4.70 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.66 (s, 2H), 6.63–6.83 (m, 3H), 8.52–8.55 (m, 2H), 8.86 (s, 1H)
  • Nr. 115
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.50–1.60 (m, 2H), 1.60–1.90 (m, 6H), 2.59 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.60–4.65 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 6.72–6.82 (m, 3H), 7.94 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.65 (d, 1H, J = 1.2 Hz)
  • Nr. 120
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.56–1.81 (m, 8H), 2.10–2.19 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.85–2.90 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.40–4.44 (m, 2H), 4.63–4.64 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 6.65–6.79 (m, 3H), 7.14 (d, 2H, J = 6.7 Hz), 8.13 (d, 2H, J = 6.7 Hz)
  • Nr. 132
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.50–1.90 (m, 8H), 2.52 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.62–4.64 (m, 1H), 5.25 (s, 3H), 6.70–6.79 (m, 3H)
  • Nr. 148
    • 1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 3.80 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,15 (s, 1H)
  • BEISPIEL 9 – Herstellung von Tabletten
  • Gut pulverisiertes 9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethyl-2-[3-(4-pyridyl)propoxy]purin (Verbindung Nr. 100 aus Tabelle 2, 1.000 g), Lactose (5.900 g), kristalline Cellulose (2.000 g), niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose (1.000 g) und Magnesiumstearat (100 g) wurden gut miteinander vermischt und nach dem Direktkompressionsverfahren zu glatten Tabletten verarbeitet, die 10 mg der Verbindung pro 100 mg-Tablette enthielten. Diese glatten Tabletten wurden Zuckerbeschichtungen oder Filmbeschichtungen unterworfen, wodurch zuckerbeschichtete Tabletten oder filmbeschichtete Tabletten hergestellt wurden.
  • BEISPIEL 10 – Herstellung von Kapseln
  • Gut pulverisiertes 9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6-methylamino-2-[(3-pyridazinyl)methyloxy]purin (Verbindung Nr. 79 aus Tabelle 2, 1.000 g), Maisstärke (3.000 g), Lactose (6.900 g), kristalline Cellulose (1.000 g) und Magnesiumstearat (100 g) wurden miteinander vermischt, wodurch Kapseln hergestellt wurden, die 10 mg der Verbindung pro 120 mg-Kapsel enthielten.
  • BEISPIEL 11 – Herstellung eines Inhalats
  • Gut pulverisiertes 9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6-ethylamino-2-[(3-pyridazinyl)methyloxy]purin (Verbindung Nr. 96 aus Tabelle 2, 5 g), mittelkettiges gesättigtes Fettsäuretriglycerid (10 g) und Sorbitanmonooleat (0,2 g) wurden gut miteinander vermischt und 15,2 mg der Mischung wurden abgewogen und in einen 5 ml-Aluminiumbehälter für ein Aerosol plaziert. 84,8 mg Freon 12/114 (1 : 1-Mischung) wurden bei einer niedrigen Temperatur in den Behälter eingeführt, und der Behälter wurde mit einem Konstantvolumenadapter von 10,0 μl pro Sprühstoss bestückt, wodurch ein Inhalat zur Versprühung eines konstanten Volumens erhalten wurde, das 5 mg der Verbindung pro 5 ml-Behälter enthielt.
  • TESTBEISPIEL
  • Es wurde die PDE IV inhibierende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen untersucht. Das als Kontrolle verwendete Rolipram ist eine Verbindung, die in JP-OS 50-157360/1975 offenbart ist, deren Struktur in der vorliegenden Beschreibung im Abschnitt zum Stand der Technik angegeben ist. Adv. Second Messenger Phosphoprotein Res., 22, 1 (1988) und andere Artikel offenbaren, dass diese Verbindung eine spezifische inhibitorische Wirkung gegen PDE IV aufweist.
  • TESTBEISPIEL 1 – Wirkung der enzymatischen Aktivität von Typ IV-Phosphodiesterase (PDE IV)
  • Das rohe Enzym wurde aus einer cytoplasmischen Fraktion aus humanmonocytartigem Zellstamm U937 unter Verwendung einer Q-Sepharosesäule nach dem Verfahren von Nicholson et al. (Br. J. Pharmacol., 97, 889 (1989)) gereinigt. Die Enzymaktivität wurde bestimmt durch Durchführung einer Reaktion unter Verwendung von 0,4 mM 3H-cAMP als Substrat in 50 mM Tris-Puffer (pH 8,0), der 0,1 mg/ml BSA, 1 ml EDTA und 5 mM MgCl2 enthielt, bei 30°C für 15 Minuten, und anschliessende Abtrennung des erzeugten 3H-5'-AMP unter Verwendung einer Kationenaustauschersäule und Messung der Radioaktivität nach dem Verfahren von Hidaka et al. (Biochem. Med., 10, 301 (1974)). Nach Zugabe der Testverbindung wurde die Reaktionsmischung bei 30°C für 15 Minuten inkubiert und dann mit dem Substrat versetzt. Das Inhibierungsverhältnis bei jeder Konzentration wurde erhalten auf Basis der Reaktion, die ohne Zugabe einer Testverbindung durchgeführt wurde, die als 100% angenommen wurde, und die Konzentration für 50% Inhibierung (IC50) wurde durch Plotanalyse berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben. * gibt an, falls in der entsprechenden Verbindung die Bedeutung von R2 in Anspruch 1 nicht vorkommt.
  • TABELLE 4
    Figure 01400001
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) besitzen eine exzellente PDE IV-inhibierende Wirkung und sind nützlich als aktive Bestandteile von Medikamenten zur therapeutischen und/oder vorbeugenden Behandlung von Asthma und dergleichen. Die Verbindungen der Formeln (A) und (B) sind nützlich als synthetische Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der vorgenannten Formel (I).

Claims (12)

  1. Purinderivat der folgenden Formel (I), ein Salz davon oder ein N-Oxid davon oder ein Hydrat davon oder ein Solvat davon:
    Figure 01410001
    worin R1 eine C1-4-Alkylgruppe oder Difluormethylgruppe bedeutet; R2 eine Tetrahydrofuranylgruppe, eine C1-7-Halogenalkylgruppe, eine C2-7-Alkenylgruppe, eine Bicyclo[2,2,1]hept-2-yl-Gruppe oder eine C3-8-Cycloalkylgruppe bedeutet; X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeutet; und A eine Gruppe mit einer der folgenden Formeln bedeutet:
    Figure 01410002
    worin R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine C1-4-Alkylaminogruppe oder eine C2-8-Dialkylaminogruppe bedeutet; R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine C1-4-Alkylaminogruppe, eine Pyrrolidinylgruppe, eine Morpholinogruppe, eine C2-8-Dialkylaminogruppe oder eine durch -Y-(CH2)n-B dargestellte Gruppe bedeutet {Y bedeutet -O-, -S-, -NHCO- oder -N(R6)- (R6 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe), n bedeutet eine ganze Zahl von 0 bis 4 und B bedeutet eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder einen heterocyclischen Rest, die jeweils substituiert sein können}, vorausgesetzt, dass entweder R4 oder R5 -Y-(CH2)n-B bedeutet {Y bedeutet -O-, -S-, -NHCO- oder -N(R6)- (R6 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe)}, wenn X ein Wasserstoffatom bedeutet, und (i) n eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet und B eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder einen heterocyclischen Rest bedeuten, die jeweils substituiert sein können, wenn Y -O-, -S- oder -NHCO- bedeutet, oder (ii) n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und B einen heterocyclischen Rest bedeutet, wenn Y -N(R6)- bedeutet.
  2. Purinderivat, ein Salz davon oder ein N-Oxid davon oder ein Hydrat davon oder ein Solvat davon gemäss Anspruch 1, worin A eine Gruppe der folgenden Formel ist:
    Figure 01430001
    worin R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine C1-4-Alkylaminogruppe oder eine C2-8-Dialkylaminogruppe ist; einer der Reste R4 und R5 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine C1-4-Alkylaminogruppe, eine Pyrrolidinylgruppe, eine Morpholinogruppe oder eine C2-8-Dialkylaminogruppe ist und der andere -Y-(CH2)n-B ist {Y ist -O-, -S-, -NHCO- oder -N(R6)- (R6 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe), n ist eine ganze Zahl von 0 bis 4 und B bedeutet eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder einen heterocyclischen Rest, die jeweils substituiert sein können}.
  3. Purinderivat, ein Salz davon oder ein N-Oxid davon oder ein Hydrat davon oder ein Solvat davon gemäss Anspruch 1, worin R1 eine C1-4-Alkylgruppe ist; R2 eine Tetrahydrofuranylgruppe, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-3-Halogenalkylgruppe oder eine C3-8-Cycloalkylgruppe ist, und A eine Gruppe der folgenden Formel ist:
    Figure 01430002
    worin R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-4-Alkylgruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppe ist; R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxygruppe, eine C1-4-Alkylaminogruppe oder eine C2-8-Dialkylaminogruppe ist, R5 -Y-(CH2)n-B ist (Y ist -O-, -S- oder -NHCO-, n ist eine ganze Zahl von 1 bis 4 und B stellt einen heterocyclischen Rest dar, der substituiert sein kann).
  4. Purinderivat, ein Salz davon oder ein N-Oxid davon oder ein Hydrat davon oder ein Solvat davon gemäss Anspruch 1, worin R1 eine C1-3-Alkylgruppe ist; R2 eine C3-8-Cycloalkylgruppe ist und A eine Gruppe der folgenden Formel ist:
    Figure 01440001
    worin R3 ein Wasserstoffatom, eine C1-3-Alkylgruppe oder eine C1-3-Alkoxygruppe ist; R4 eine C1-3-Alkylgruppe, eine C1-3-Alkoxygruppe oder eine C1-3-Alkylaminogruppe ist; R5 -Y-(CH2)n-B ist (Y ist -O-, n ist eine ganze Zahl von 1 bis 4 und B ist ein heterocyclischer Rest, der substituiert sein kann).
  5. Purinderivat gemäss Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den folgenden Verbindungen, einem Salz davon oder einem N-Oxid davon oder einem Hydrat davon oder einem Solvat davon: 2-Chlor-9-[(3-cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethylpurin; 9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethyl-2-methoxypurin; 9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethyl-2-(3-pyridazinylmethyloxy)purin; 9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethyl-2-[4-pyridylmethyloxy]purin; 4-[[9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethylpurin]-2-yl-oxymethyl]pyridin-N-oxid; 9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethyl-2-[2-(4-pyridyl)ethyloxy]purin; 4-[[9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethylpurin]-2-yl-2-oxyethyl]pyridin-N-oxid; 9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6-methylamino-2-(3-pyridazinylmethyloxy)purin; 9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethyl-2-[2-(4-pyridyl)ethylamino]purin; 9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethyl-2-[(4-pyridyl)methylamino]purin; 9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethyl-2-[3-(4-pyridyl)propyloxy] purin; und 4-[[9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethylpurin]-2-yl-3-oxypropyl]pyridin-N-oxid.
  6. Purinderivat gemäss Anspruch 5, welches 4-[[9-[(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy)benzyl]-6,8-dimethylpurin]-2-yl-3-oxypropyl]pyridin-N-oxid oder ein Salz davon oder ein Hydrat davon oder ein Solvat davon ist.
  7. Medikament, welches eine Substanz als aktiven Bestandteil umfasst, die aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus dem Purinderivat, einem Salz davon und einer N-Oxidverbindung davon und einem Hydrat davon und einem Solvat davon gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6 besteht.
  8. Verwendung des Purinderivats, eines Salzes davon oder einer N-Oxidverbindung davon oder einem Hydrat davon oder einem Solvat davon gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, zur Herstellung eines Antiasthmamittels.
  9. Verbindung der folgenden Formel (A):
    Figure 01460001
    worin R1 eine C1-4-Alkylgruppe oder Difluormethylgruppe bedeutet; R2 eine Tetrahydrofuranylgruppe, eine C1-7-Halogenalkylgruppe, eine C2-7-Alkenylgruppe, eine Bicyclo[2,2,1]hept-2-yl-Gruppe oder eine C3-8-Cycloalkylgruppe bedeutet; R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine C1-4-Alkylaminogruppe, eine Pyrrolidinylgruppe, eine Morpholinogruppe, eine C2-8-Dialkylaminogruppe oder -Y-(CH2)n-B bedeutet {Y bedeutet -O-, -S-, -NHCO- oder -N-(R6)- (R6 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe), n bedeutet eine ganze Zahl von 0 bis 4, B bedeutet eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder einen heterocyclischen Rest, die jeweils substituiert sein können} und X2 bedeutet ein Halogenatom.
  10. Verbindung gemäss Anspruch 9, worin R1 eine C1-4-Alkylgruppe ist, R2 eine Tetrahydrofuranylgruppe, eine C1-3-Halogenalkylgruppe oder eine C3-8-Cycloalkylgruppe ist, R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxygruppe, eine C1-4-Alkylaminogruppe oder eine C2-8-Dialkylaminogruppe ist.
  11. Verbindung der folgenden Formel (B):
    Figure 01470001
    worin R1 eine C1-4-Alkylgruppe oder Difluormethylgruppe bedeutet; R2 eine Tetrahydrofuranylgruppe, eine C1-7-Halogenalkylgruppe, eine C2-7-Alkenylgruppe, eine Bicyclo[2,2,1]hept-2-yl-Gruppe oder eine C3-8-Cycloalkylgruppe bedeutet; R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine C1-4-Alkylaminogruppe, eine Pyrrolidinylgruppe, eine Morpholinogruppe, eine C2-8-Dialkylaminogruppe oder -Y-(CH2)n-B bedeutet {Y bedeutet -O-, -S-, -NHCO- oder -N-(R6)- (R6 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe), n bedeutet eine ganze Zahl von 0 bis 4, B bedeutet eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder einen heterocyclischen Rest, die jeweils substituiert sein können} und X2 bedeutet ein Halogenatom.
  12. Verbindung gemäss Anspruch 11, worin R1 eine C1-4-Alkylgruppe ist, R2 eine Tetrahydrofuranylgruppe, eine C1-3-Halogenalkylgruppe oder eine C3-8-Cycloalkylgruppe ist, R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxygruppe, eine C1-4-Alkylaminogruppe oder eine C2-8-Dialkylaminogruppe ist.
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