JP2014525464A - 置換ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよびその用途 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図15
Description
本出願は、2011年9月2日に出願された米国仮特許出願第61/530,847号、および2012年3月2日に出願された同第61/606,296号の利益を主張し、これらは全て、その全体があらゆる目的で参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、アメリカ国立衛生研究所により与えられた助成金番号R01 EB001987、R01 CA084309およびR01 CA109730並びに米国陸軍医療研究・資材司令部(U.S. Army Medical Research and Materiel Command)により与えられた助成金番号W81XWH−06−1−0727のもと、政府支援によりなされたものである。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
プロテインキナーゼは、例えば細胞周期、細胞***、代謝、転写およびタンパク質生合成を調節する多数の生物学的経路において、重要な調節的役割を演じている。生物学におけるプロテインキナーゼの広範囲にわたる関与は、キナーゼ調節不全と疾患との関連性によって強調される。広範囲のプロテインキナーゼが、がん、糖尿病、および炎症を含む種々の病態の重要な駆動因子として特定されている。細胞キナーゼシグナル伝達ネットワークはがん進行の主要な制御因子である。キナーゼシグナル経路はしばしば病因として挙げられ、多数のキナーゼにおける変異が、腫瘍形成の強力な駆動因子として特定されている(Ding, L. et al., Nature, 2008. 455(7216): p. 1069-75; Greenman, C. et al., Nature, 2007. 446(7132): p. 153-8; Wood, L.D. et al., Science, 2007. 318(5853): p. 1108-13; Network, C.G.A.R., Nature, 2008. 455(7216): p. 1061-8)。がんにおけるキナーゼ阻害治療薬の開発パラダイムはイマチニブの成功から始まったが、このイマチニブは、慢性骨髄性白血病(CML)を支配する単一の発癌性キナーゼBcr−Ablを標的としている(Druker, B.J., Blood, 2008. 112(13): p. 4808-17)。より一般的には、キナーゼシグナル伝達ネットワークの構築により、ほとんどのがん型の治療に対し、複数の候補標的が提供される(Knight, Z.A., H. Lin, and K.M. Shokat, Nat Rev Cancer, 10(2): p. 130-7; Manning, G. et al., Science, 2002. 298(5600): p. 1912-34)。しかし、特定キナーゼの阻害では、多くの場合、限られた治療効果しか提供されない。成功することが方々から期待されたが、増殖因子経路関連キナーゼ(例えばMEK1)または***調節因子(例えばオーロラB)の高度選択的阻害剤は期待に反した結果となった(Haura, E.B. et al., Clin Cancer Res., 16(8): p. 2450-7; Lorusso, P.M. et al., J Clin Oncol, 2005. 23(23): p. 5281-93; Pratilas, C.A. and D.B. Solit, Clin Cancer Res., 16(13): p. 3329-34; Rinehart, J. et al., J Clin Oncol, 2004. 22(22): p. 4456-62; Boss, D.S., J.H. Beijnen, and J.H. Schellens, Oncologist, 2009. 14(8): p. 780-93; Boss, D.S. et al., Ann Oncol., 22(2): p. 431-7)。失敗の原因としては耐性および著しい毒性の急速な発生が挙げられ、これらにより、腫瘍増殖を阻止するには不充分なレベルまで、投薬が制限さる可能性がある。シグナル伝達ネットワークの複雑さ、加えて、同じ経路成分を多く共有する複数の健常臓器系に囲まれて存在する腫瘍を攻撃するという難題のために、有用な単一標的キナーゼ阻害剤の開発が著しく妨害されてきた。対照的に、臨床用に承認された薬剤の大部分は複数の標的を有している(Karaman, M.W. et al., Nat Biotechnol, 2008. 26(1): p. 127-32; Mestres, J. et al., Mol Biosyst, 2009. 5(9): p. 1051-7)。多数、または恐らくは大部分において、「非特異的な」活性が薬剤の全体的有効性に寄与している可能性があるが、尤も、この有効性の基本メカニズムは少数の事例においてしか分かっていない。
本明細書で使用される略語は、化学分野および生物学分野の範囲におけるそれらの通常の意味を有する。本明細書に記載される化学構造および式は、化学分野において既知の化学結合価(chemical valency)の標準規則に従って構築される。
(A)−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、オキソ、−COOH、−CONH2、−NO、−C(O)H、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、並びに
(B)以下から選択される少なくとも1つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール:
(i)オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、−COOH、−CONH2、−NO、−C(O)H、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、並びに
(ii)以下から選択される少なくとも1つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール:
(a)オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、−COOH、−CONH2、−NO、−C(O)H、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、並びに
(b)以下から選択される少なくとも1つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール:
オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、−COOH、−CONH2、−NO、−C(O)H、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、および非置換ヘテロアリール。
microalgal)、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体(pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylerie conjugate)、raf拮抗薬、ラルチトレキセド、ラモセトロン、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤(ras farnesyl protein transferase inhibitor)、ras阻害剤、ras−GAP阻害剤、脱メチル化レテリプチン(retelliptine demethylated)、レニウムRe186エチドロネート、リゾキシン、リボザイム、RIIレチンアミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンB1、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、SarCNU、サルコフィトールA、サルグラモスチム、Sdi1模倣剤、セムスチン、老化由来阻害物質(senescence derived inhibitor)1、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達調節物質、一本鎖抗原−結合タンパク質、シゾフラン(sizofuran)、ソブゾキサン、ボロカプト酸ナトリウム(sodium borocaptate)、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール(solverol)、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン(sonermin)、スパルホス酸、スピカマイシンD、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン1、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞***阻害剤、スチピアミド、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン、過剰活性型血管作用性小腸ペプチド拮抗薬(superactive vasoactive intestinal peptide antagonist)、スラジスタ(suradista)、スラミン、スウェインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム(tecogalan sodium)、テガフール、テルラピリリウム(tellurapyrylium)、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣剤(thrombopoietin mimetic)、チマルファシン、サイモポエチン受容体作動薬、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、二塩化チタノセン(titanocene bichloride)、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子(totipotent stem cell factor)、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チロホスチン、UBC阻害剤、ウベニメクス、尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体拮抗薬、バプレオチド、バリオリンB、ベクター系、赤血球遺伝子治療、ベラレソール、ベラミン(veramine)、ベルジン(verdin)、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン(vinxaltine)、ビタキシン(vitaxin)、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール(acodazole hydrochloride)、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ジメシル酸ビスナフィド(bisnafide dimesylate)、ビセレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド(caracemide)、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン(cirolemycin)、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン(dexormaplatin)、デアザグアニン(dezaguanine)、メシル酸デアザグアニン(dezaguanine mesylate)、ジアジクオン、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン、エルサマイシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール(erbulozole)、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオロシタビン(fluorocitabine)、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イイモホシン(iimofosine)、インターロイキンI1(例えば、組換えインターロイキンII、またはrlL.sub.2)、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンα−n1、インターフェロンα−n3、インターフェロンβ−1a、インターフェロンγ−1b、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメテレキソールナトリウム(lometrexol sodium)、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン(mitocarcin)、ミトクロミン(mitocromin)、ミトギリン、ミトマルシン(mitomalcin)、マイトマイシン、ミトスペル(mitosper)、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール(nocodazoie)、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン(peliomycin)、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン(simtrazene)、スパルホサートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム(tecogalan sodium)、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシナート、硫酸ビンレウロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシン、T細胞をG2−M期でアレストする、および/または微小管の形成もしくは安定性を調節する薬剤、(例えば、Taxol(登録商標)(すなわち、パクリタキセル)、Taxotere(登録商標)、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール(erbulozole)(すなわち、R−55104)、ドラスタチン10(すなわち、DLS−10およびNSC−376128)、イセチオン酸ミボブリン(すなわち、CI−980)、ビンクリスチン、NSC−639829、ディスコデルモリド(すなわち、NVP−XX−A−296)、ABT−751(アボット社、すなわち、E−7010)、アルトリルチン(Altorhyrtin)(例えばアルトリルチンAおよびアルトリルチンC)、スポンジスタチン(例えばスポンジスタチン1、スポンジスタチン2、スポンジスタチン3、スポンジスタチン4、スポンジスタチン5、スポンジスタチン6、スポンジスタチン7、スポンジスタチン8、およびスポンジスタチン9)、塩酸セマドチン(すなわち、LU−103793およびNSC−D−669356)、エポシロン(例えば、エポシロンA、エポシロンB、エポシロンC(すなわち、デスオキシエポシロンAまたはdEpoA)、エポシロンD(すなわち、KOS−862、dEpoB、およびデスオキシエポシロンB)、エポシロンE、エポシロンF、エポシロンB N−オキシド、エポシロンA N−オキシド、16−アザ−エポシロンB、21−アミノエポシロンB(すなわち、BMS−310705)、21−ヒドロキシエポシロンD(すなわち、デスオキシエポチロンFおよびdEpoF)、26−フルオロエポシロン、アウリスタチン(Auristatin)PE(すなわち、NSC−654663)、ソブリドチン(すなわち、TZT−1027)、LS−4559−P(ファルマシア社、すなわち、LS−4577)、LS−4578(ファルマシア社、すなわち、LS−477−P)、LS−4477(ファルマシア社)、LS−4559(ファルマシア社)、RPR−112378(アベンティス社)、硫酸ビンクリスチン、DZ−3358(第一製薬社)、FR−182877(藤沢社、すなわち、WS−9885B)、GS−164(武田社)、GS−198(武田社)、KAR−2(ハンガリー科学アカデミー)、BSF−223651(BASF、すなわち、ILX−651およびLU−223651)、SAH−49960(リリー社/ノバルティス社)、SDZ−268970(リリー社/ノバルティス社)、AM−97(アーマッド社(Armad)/協和醗酵社)、AM−132(アーマッド社)、AM−138(アーマッド社/協和醗酵社)、IDN−5005(インデナ社(Indena))、クリプトフィシン52(すなわち、LY−355703)、AC−7739(味の素社、すなわち、AVE−8063AおよびCS−39.HCl)、AC−7700(味の素社、すなわち、AVE−8062、AVE−8062A、CS−39−L−Ser.HCl、およびRPR−258062A)、ビチレブアミド(Vitilevuamide)、ツブリシン(tubulysin)A、カナデンソール、センタウレイジン(すなわち、NSC−106969)、T−138067(ツラリク社(Tularik)、すなわち、T−67、TL−138067およびTI−138067)、COBRA−1(パーカー・ヒューズ・インスティテュート社(Parker Hughes Institute)、すなわちDDE−261およびWHI−261)、H10(カンザス州立大学)、H16(カンザス州立大学)、オンコシジンA1(すなわち、BTO−956およびDIME)、DDE−313(パーカー・ヒューズ・インスティテュート社)、フィジアノリド(Fijianolide)B、ラウリマリド、SPA−2(パーカー・ヒューズ・インスティテュート社)、SPA−1(パーカー・ヒューズ・インスティテュート社、すなわち、SPIKET−P)、3−IAABU(サイトスケルトン社/マウントサイナイ医科大学、すなわち、MF−569)、ナルコシン(NSC−5366としても知られている)、ノスカピン(Nascapine)、D−24851(アスタ・メディカ社(Asta Medica))、A−105972(アボット社)、ヘミアステリン、3−BAABU(サイトスケルトン社/マウントサイナイ医科大学、すなわち、MF−191)、TMPN(アリゾナ州立大学)、バナドセンアセチルアセトネート、T−138026(ツラリク社)、モナストロール(Monsatrol)、インダノシン(lnanocine)(すなわち、NSC−698666)、3−IA
ABE(サイトスケルトン社/マウントサイナイ医科大学)、A−204197(アボット社)、T−607(ツラリク社(Tuiarik)、すなわち、T−900607)、RPR−115781(アベンティス社)、エリュテロビン(デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン(Desaetyleleutherobin)、イソエリュテロビン(lsoeleutherobin)A、およびZ−エリュテロビン等)、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンB、D−64131(アスタ・メディカ社)、D−68144(アスタ・メディカ社)、ジアゾナミドA、A−293620(アボット社)、NPI−2350(ネレウス社)、タッカロノリドA、TUB−245(アベンティス社)、A−259754(アボット社)、ジアゾスタチン(Diozostatin)、(−)−フェニルアヒスチン(すなわち、NSCL−96F037)、D−68838(アスタ・メディカ社)、D−68836(アスタ・メディカ社)、ミオセベリンB、D−43411(ゼンタリス社(Zentaris)、すなわち、D−81862)、A−289099(アボット社)、A−318315(アボット社)、HTI−286(すなわち、SPA−110、トリフルオロ酢酸)(ワイス社)、D−82317(ゼンタリス社)、D−82318(ゼンタリス社)、SC−12983(NCI)、レスベラスタチンホスフェートナトリウム(Resverastatin phosphate sodium)、BPR−OY−007(国立健康研究所)、およびSSR−250411(サノフィ社))、ステロイド類(例えば、デキサメタゾン)、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬(GnRH)(例えば、ゴセレリンまたはロイプロリド)、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾン)、プロゲスチン(例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン)、エストロゲン(例えば、ジエチルスチルベストロール(diethlystilbestrol)、エチニルエストラジオール)、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン)、アンドロゲン(例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン)、抗アンドロゲン(例えば、フルタミド)、免疫賦活薬(例えば、カルメット−ゲラン桿菌(BCG)、レバミゾール、インターロイキン−2、αインターフェロン等)、モノクローナル抗体(例えば、抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA−DR、および抗VEGFモノクローナル抗体)、免疫毒素(例えば、抗CD33モノクローナル抗体−カリチアマイシン結合体、抗CD22モノクローナル抗体−緑膿菌外毒素結合体等)、放射免疫療法(例えば、111In、90Yまたは131Iに結合した抗CD20モノクローナル抗体等)、トリプトリド、ホモハリントニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、5−ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、EGFR阻害剤、上皮増殖因子受容体(EGFR)標的療法または治療薬(例えば、ゲフィチニブ(Iressa(商標))、エルロチニブ(Tarceva(商標))、セツキシマブ(Erbitux(商標))、ラパチニブ(Tykerb(商標))、パニツムマブ(Vectibix(商標))、バンデタニブ(Caprelsa(商標))、アファチニブ/BIBW2992、CI−1033/カネルチニブ、ネラチニブ/HKI−272、CP−724714、TAK−285、AST−1306、ARRY334543、ARRY−380、AG−1478、ダコミチニブ/PF299804、OSI−420/デスメチルエルロチニブ(desmethyl erlotinib)、AZD8931、AEE788、ペリチニブ/EKB−569、CUDC−101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG−490、XL647、PD153035、BMS−599626)、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブ等が挙げられる。
第一態様において、下記式を有する化合物が提供される。
第二態様において、薬剤的に許容できる賦形剤および本明細書に記載の化合物(「本発明の化合物」または「有効成分」とも称される)(例えば式(I)〜(XVIII)、およびその実施形態)を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は抗がん剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、抗がん剤はEGFRを標的とする治療法または治療剤(例えばエルロチニブまたはゲフィチニブ)である。いくつかの実施形態において、抗がん剤はMEKを標的とする治療法または治療剤(例えばPD325901、トラメチニブ)である。
本発明の組成物は経皮的に、局所的な経路により送達することができ、塗布用棒(applicator stick)、溶液、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、パスタ剤、ゼリー剤、塗布剤、散剤、およびエアロゾルとして製剤化することができる。治療への応用において、本発明の化合物または薬剤は、単独で投与されてもよく、従来の化学療法、放射線療法、ホルモン療法、および/または免疫療法と組み合わせて同時投与されてもよい。
E. 追加の実施形態
1. 下記式:
式中、R1およびR2は独立して水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
R3は独立して置換または非置換アルキルであり;R5は独立してハロゲン、−CN、−CXa 3、−S(O)2H、−NO、−NO2、−C(O)H、−C(O)NH2、−S(O)2NH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、−CO2H、または置換もしくは非置換(C1−C6)アルキルであり;R6は独立してハロゲン、−CN、−CXb 3、−S(O)2H、−NO、−NO2、−C(O)H、−C(O)NH2、−S(O)2NH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、または−CO2Hであり;L1は独立して結合または置換もしくは非置換アルキレンであり;シンボルz1は独立して0から4の整数であり;シンボルz2は独立して0から5の整数であり;シンボルXaおよびXbは独立して−F、−Cl、−Br、または−Iである、
上記化合物。
2. R1が水素である、実施形態1に記載の化合物。
3. R1が置換または非置換アルキルである、実施形態1に記載の化合物。
4. R1が非置換アルキルである、実施形態1に記載の化合物。
5. R1が非置換(C1−C6)アルキルである、実施形態1に記載の化合物。
6. R2が水素である、実施形態1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
7. R2が置換または非置換アルキルである、実施形態1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
8. R2が非置換アルキルである、実施形態1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
9. R2が非置換(C1−C6)アルキルである、実施形態1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
10. L1が結合である、実施形態1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
11. L1が置換または非置換アルキレンである、実施形態1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
12. L1が非置換アルキレンである、実施形態1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
13. L1が非置換(C1−C6)アルキレンである、実施形態1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
14. L1が非置換メチレンである、実施形態1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
15. R3が置換または非置換アルキルである、実施形態1〜14のいずれか1つに記載の化合物。
16. R3が非置換アルキルである、実施形態1〜14のいずれか1つに記載の化合物。
17. R3が非置換(C1−C6)アルキルである、実施形態1〜14のいずれか1つに記載の化合物。
18. R3がイソプロピルである、実施形態1〜14のいずれか1つに記載の化合物。
19. R5がハロゲン、−CN、−CXa 3、−NO、−NO2、−C(O)H、または−CO2Hである、実施形態1〜18のいずれか1つに記載の化合物。
20. R5がハロゲンまたは−CXa 3である、実施形態1〜18のいずれか1つに記載の化合物。
21. R5が−CXa 3である、実施形態1〜18のいずれか1つに記載の化合物。
22. Xaが−Fである、実施形態21に記載の化合物。
23. Xaが−Clである、実施形態21に記載の化合物。
24. Xaが−Brである、実施形態21に記載の化合物。
25. Xaが−Iである、実施形態21に記載の化合物。
26. R5がハロゲンである、実施形態1〜18のいずれか1つに記載の化合物。
27. R5が−Fである、実施形態26に記載の化合物。
28. R5が−Clである、実施形態26に記載の化合物。
29. R5が−Brである、実施形態26に記載の化合物。
30. R5が−Iである、実施形態26に記載の化合物。
31. R6がハロゲン、−CN、−CXb 3、−NO、−NO2、−C(O)H、または−CO2Hである、実施形態1〜30のいずれか1つに記載の化合物。
32. R6がハロゲンまたは−CXb 3である、実施形態1〜30のいずれか1つに記載の化合物。
33. R6が−CXb 3である、実施形態1〜30のいずれか1つに記載の化合物。
34. Xbが−Fである、実施形態33に記載の化合物。
35. Xbが−Clである、実施形態33に記載の化合物。
36. Xbが−Brである、実施形態33に記載の化合物。
37. Xbが−Iである、実施形態33に記載の化合物。
38. R6がハロゲンである、実施形態1〜30のいずれか1つに記載の化合物。
39. R6が−Fである、実施形態38に記載の化合物。
40. R6が−Clである、実施形態38に記載の化合物。
41. R6が−Brである、実施形態38に記載の化合物。
42. R6が−Iである、実施形態38に記載の化合物。
43. z1が0である、実施形態1〜42のいずれか1つに記載の化合物。
44. z1が1である、実施形態1〜42のいずれか1つに記載の化合物。
45. z1が2である、実施形態1〜42のいずれか1つに記載の化合物。
46. z1が3である、実施形態1〜42のいずれか1つに記載の化合物。
47. z1が4である、実施形態1〜42のいずれか1つに記載の化合物。
48. z2が0である、実施形態1〜47のいずれか1つに記載の化合物。
49. z2が1である、実施形態1〜47のいずれか1つに記載の化合物。
50. z2が2である、実施形態1〜47のいずれか1つに記載の化合物。
51. z2が3である、実施形態1〜47のいずれか1つに記載の化合物。
52. z2が4である、実施形態1〜47のいずれか1つに記載の化合物。
53. z2が5である、実施形態1〜47のいずれか1つに記載の化合物。
54. 下記式:
R4は独立してハロゲン、−CN、−CX3、−S(O)2H、−NO、−NO2、−C(O)H、−C(O)NH2、−S(O)2NH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、−CO2H、または置換もしくは非置換(C1−C6)アルキルであり;シンボルyは独立して0から4の整数であり;シンボルXは独立して−F、−Cl、−Br、または−Iである、
実施形態1〜47のいずれか1つに記載の化合物。
55. R4がハロゲン、−CN、−CX3、−NO、−NO2、−C(O)H、または−CO2Hである、実施形態54に記載の化合物。
56. R4がハロゲンまたは−CX3である、実施形態54に記載の化合物。
57. R4が−CX3である、実施形態54に記載の化合物。
58. Xが−Fである、実施形態57に記載の化合物。
59. Xが−Clである、実施形態57に記載の化合物。
60. Xが−Brである、実施形態57に記載の化合物。
61. Xが−Iである、実施形態57に記載の化合物。
62. R4がハロゲンである、実施形態54に記載の化合物。
63. R4が−Fである、実施形態62に記載の化合物。
64. R4が−Clである、実施形態62に記載の化合物。
65. R4が−Brである、実施形態62に記載の化合物。
66. R4が−Iである、実施形態62に記載の化合物。
67. yが0である、実施形態54〜66のいずれか1つに記載の化合物。
68. yが1である、実施形態54〜66のいずれか1つに記載の化合物。
69. yが2である、実施形態54〜66のいずれか1つに記載の化合物。
70. yが3である、実施形態54〜66のいずれか1つに記載の化合物。
71. yが4である、実施形態54〜66のいずれか1つに記載の化合物。
72. 以下:
73. 以下:
74. 薬剤的に許容できる賦形剤および実施形態1〜73のいずれか1つに記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
75. 抗がん剤をさらに含んでなる、実施形態74に記載の医薬組成物。
76. 前記抗がん剤がEGFRを標的とする治療法または治療剤である、実施形態75に記載の医薬組成物。
77. 前記EGFRを標的とする治療法または治療剤がエルロチニブまたはゲフィチニブである、実施形態76に記載の医薬組成物。
78. 前記抗がん剤がMEK阻害剤である、実施形態75に記載の医薬組成物。
79. 治療を必要とする対象におけるがんの治療法であって、前記対象に、有効量の、実施形態1〜73のいずれか1つに記載の化合物を投与することを含む、
上記方法。
80. がんが複数の内分泌新生物2と関連している、実施形態79に記載の方法。
81. がんが異常なRetキナーゼ活性と関連している、実施形態79に記載の方法。
82. がんが異常なRafキナーゼ活性と関連している、実施形態79に記載の方法。
83. がんが異常なB−Rafキナーゼ活性と関連している、実施形態79に記載の方法。
84. がんが異常なSrcキナーゼ活性と関連している、実施形態79に記載の方法。
85. がんが異常なS6Kキナーゼ活性と関連している、実施形態79に記載の方法。
86. がん異常なAXLキナーゼ活性と関連している、実施形態79に記載の方法。
87. がんが抗がん剤に耐性を示す、実施形態79〜86のいずれか1つに記載の方法。
88. 抗がん剤がEGFRを標的とする治療法または治療剤である、実施形態87に記載の方法。
89. 抗がん剤がゲフィチニブまたはエルロチニブである、実施形態87に記載の方法。
90. 抗がん剤がMEKを標的とする治療法または治療剤である、実施形態87に記載の方法。
91. がんが家族性甲状腺髄様がんである、実施形態79〜90のいずれか1つに記載の方法。
92. がんが甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、原発性副甲状腺機能亢進症、腸管神経節神経腫症、副甲状腺過形成、または粘膜神経腫である、実施形態79〜90のいずれか1つに記載の方法
93. がんが黒色腫、結腸直腸がん、乳頭様甲状腺がん、乳がん、肝細胞癌、膵がん、慢性骨髄性白血病、グリア芽腫、骨肉腫、赤血球性もしくは巨核球性白血病、子宮がん、結腸がん、前立腺がん、甲状腺がん、卵巣がん、肝臓がん、消化管間質腫瘍、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、胃がん、または肺がんである、実施形態79〜90のいずれか1つに記載の方法。
94. がんが非小細胞肺がんである、実施形態79〜90のいずれか1つに記載の方法。
95. 前記対象に治療有効量の抗がん剤を投与することをさらに含む、実施形態79〜94のいずれか1つに記載の方法。
96. 前記抗がん剤がEGFRを標的とする治療法または治療剤である、実施形態95に記載の方法。
97. 前記抗がん剤がエルロチニブまたはゲフィチニブである、実施形態95に記載の方法。
98. 前記抗がん剤がMEKを標的とする治療法または治療剤である、実施形態95に記載の方法。
99. Retキナーゼ、Rafキナーゼ、Srcキナーゼ、およびS6Kキナーゼの活性を低減させる方法であって、Retキナーゼ、Rafキナーゼ、Srcキナーゼ、およびS6Kキナーゼを、有効量の、実施形態1〜73のいずれか1つに記載の化合物と接触させることを含む、上記方法。
100. Retキナーゼ、Rafキナーゼ、Srcキナーゼ、およびS6Kキナーゼが生体細胞内に存在する、実施形態99に記載の方法。
101. 前記生体細胞が生物の一部である、実施形態100に記載の方法。
102. 前記生体細胞が生体外にある、実施形態100に記載の方法。
103. AXLキナーゼの活性を低減させる方法であって、AXLキナーゼを有効量の、実施形態1〜73のいずれか1つに記載の化合物と接触させることを含む、上記方法。
104. AXLキナーゼが生体細胞の成分である、実施形態103に記載の方法。
105. 前記生体細胞が生物の一部である、実施形態104に記載の方法。
106. 前記生体細胞が生体外にある、実施形態104に記載の方法。
107. 化合物が、以下:
108. 化合物が、以下:
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を説明することを意図しており、本明細書に記載の本発明の範囲を限定するものではない。
ショウジョウバエRetオルソログ(dRet)における細胞内変異が眼に標的化されたショウジョウバエMEN2Bモデルが本明細書に記載される(Read, R.D. et al., Genetics, 2005. 171(3): p. 1057-81)。このdRetMEN2Bモデルは、MEN2患者用に最近承認された薬剤であるキナーゼ阻害剤ZD6474/バンデタニブ(Vidal, M. et al., Cancer Res, 2005. 65(9): p. 3538-41)の動物全身有効性(whole animal efficacy)を確認するのに有用であることが分かった。薬物スクリーニングへのその有用性を向上させるため、発癌性dRetMEN2Bを複数の発生中上皮組織に標的化するためにGAL4/UAS系を使用する、より定量的な「生存率アッセイ」を開発した(図1A)。スクリーニングは発生中のショウジョウバエ胚において行う。通常の状況下で、ショウジョウバエ胚は4つの発生段階(胚→幼生→蛹→成体)を経過する。しかし、RETチロシンキナーゼの発癌性形態の発現により、胚の100%が蛹期でブロックされ、その結果いずれも成体期に到達しない。50%が囲蛹殻形成まで生存し、0%が成体期まで生存するようptc>dRetMEN2Bアッセイを較正した。RETの変異型は、ヒト甲状腺がん(例えば、多発性内分泌腫瘍症2A型および2B型(MEN2AおよびMEN2B))の原因であると考えられている。スクリーニングにより、(a)発癌性RETにより誘導される毒性を抑制し、(b)ハエが機能的な成体に発生することを可能にする小分子が同定される。臨床におけるキナーゼ阻害剤のスニチニブおよびソラフェニブ(Wilhelm, S.M. et al., Cancer Res, 2004. 64(19): p. 7099-109; Sun, L. et al., J Med Chem, 2003. 46(7): p. 1116-9)を経口投与することにより、軽度(スニチニブ)またはより強力な(ソラフェニブ)レスキューがもたらされ(図1B)、これによりアッセイの妥当性が確認された。注目すべきことに、ソラフェニブはいくらかの動物を成体期までレスキューしたが、囲蛹殻形成まで発生する比率は有意に上昇させなかった。このことは、最適用量におけるいくらかの有効性に毒性も含まれることを示している。
Ret並びに他のキナーゼクラスを標的とする、多重薬理学に基づく化合物のライブラリーを開発した。最適な有効性および毒性プロファイルを有する候補化合物を同定するため、基準のRetシグナル経路内の下流キナーゼをさらに標的とする、RETに対しほぼ等しい作用強度を有する阻害剤のパネルを合成した(従来の標的に基づくアプローチ)。重症亜型MEN2Bのショウジョウバエモデルを用いる表現型に基づいたスクリーニングにより、それらをスクリーニングした(Read, R.D. et al., Genetics, 2005. 171(3): p. 1057-81)。幼生におけるptc>dRetMEN2B致死を強力に抑制し、動物のおよそ25%を成体期までレスキューした1つの化合物、AD57を同定した(図1B、1C)。レスキューされた成体は、非孵化対照蛹において観察された胸背板および小楯板欠損の完全な抑制も示した(図1C)。多くのレスキューされた動物は十分に活動的であり、繁殖性があった。注目すべきことに、AD57はアッセイにおいて、臨床的に関連する化合物のパネル(例えばスニチニブおよびソラフェニブ)および最近報告された(Apsel, B. et al., Nat Chem Biol, 2008. 4(11): p. 691-9)二重PI3K:チロシンキナーゼ阻害剤PP121と比較して、向上した有効性/毒性プロファイルを示した(図1B)。
AD57の2つの近縁の類似体についても調べた。AD36は、ピラゾロピリミジン環と融合フェニル部分との間に、ヒンジ結合およびアロステリック部位エレメントの相対的な形態を変化させるメチレン基を含有する(図1D)。AD58はII型阻害に重要なファルマコフォアである−CF3基を含有していない(Liu, Y. and N.S. Gray, Nat Chem Biol, 2006. 2(7): p. 358-64)。これらの安定な構造変化は活性に有意な変化をもたらした。AD36はいくらかの有効性(蛹の増加、ただし成体は無し)を示し、一方、AD58は検出可能な有効性無しに(より少ない蛹、成体;図1B)かなりの毒性を引き起こした。これらの結果は、AD57、AD36およびAD58間の保存的な構造的差異に対する、ショウジョウバエにおける全身表現型の感受性を示している。
AD57は、現在におけるMTCに対する臨床試験の薬剤であるソラフェニブよりも、およそ150倍より強力なIC50でもって、MEN2B患者由来細胞株MZ−CRC−1の生存能を強力に阻害した(図2A)。AD36およびAD58は、ソラフェニブと同様のレベルで、ただしAD57よりもかなり下回って、MZ−CRC−1細胞生存を阻害し;PP121はAD57に近いレベルまでMZ−CRC−1細胞生存を低減した(図2A)。MEN2A由来ヒトTT細胞株を用いた用量反応研究において、AD57は、MEN2およびMTCに対して現在承認されているキナーゼ阻害剤であるバンデタニブよりも、150倍超より低いIC50を示した(図2B)(Wells, S.A., Jr. et al., J Clin Oncol, 2010. 28(5): p. 767-72; Wells SA, R.B., Gagel RF et al., J Clin Oncol (Meeting Abstracts), 2010. 28(Suppl): p. 5503)。
ショウジョウバエにおいてAD57およびAD80を用いる実験に加え、これらの分子をがんのマウスモデルにおいて試験した。両化合物が、いくつかの臨床薬と同様の範囲で、薬物動態プロファイルを有することが分かった。AD57がMEN2Bがんのマウス異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を示すことが分かった。
少なくとも3つの主要な経路(Ras、Src、およびグルコース代謝/PI3K)がdRetMEN2B介在性形質転換に必要である(図3A;参照(Read, R.D. et al., Genetics, 2005. 171(3): p. 1057-81))。インビトロキナーゼアッセイを用いて、これらの各経路における関連キナーゼ、特にRet、B−Raf、Src、Tor、およびS6Kに対する化合物の活性を評価した(図3B)。3つのADクラス化合物は異なるキナーゼプロファイルを示した。例えば、AD57およびAD58はSrcキナーゼ活性を強力に阻害したが、一方AD36はそれを弱く阻害しただけであった。Srcの活性化がptcドメイン内で観察される状況の多くを指示するのに充分であることは以前に示されているため(Read, R.D., E.A. Bach, and R.L. Cagan, Mol Cell Biol, 2004. 24(15): p. 6676-89; Vidal, M., D.E. Larson, and R.L. Cagan, Dev Cell, 2006. 10(1): p. 33-44; Vidal, M. et al., Cancer Res, 2007. 67(21): p. 10278-85)、インサイツにおけるその活性を調べた。
RasおよびSrcに基づく腫瘍形成を調べるために用いた、翅に基づく形質転換および細胞遊走アッセイを以前に開発した(Vidal, M., D.E. Larson, and R.L. Cagan, Dev Cell, 2006. 10(1): p. 33-44)。このアッセイでは、ptc−GAL4駆動物質が前後軸に沿った縞において発癌遺伝子発現を指示し;癌遺伝子に基づく形質転換により、過剰増殖、上皮間葉転換(EMT)、およびptcドメインから離れた細胞遊走アッセイがもたらされた。このアプローチを発癌性dRetに適合することで、ptc>dRetMEN2B翅がこれらの各態様を示すことが分かった(図3C;上段左、矢印)。AD57の経口投与はptc>dRetMEN2Bの強力なインビボ抑制を示し、増殖抑制、EMT様表現型のレスキュー、および細胞浸潤の阻止をもたらした(図3C;下段左)。スニチニブ、バンデタニブ、およびPP121が示した形質転換表現型を有意にレスキューする能力は全て限定されたものであったが、Raf/RTKクラス阻害剤であるソラフェニブは、AD57には満たないが測定可能なレスキューを示した(図1B)。AD57の経口投与が、ハエに無毒な用量でのdRet介在性形質転換の抑制において特に有効であることが結論付けられる。
ptc>dRetMEN2Bにより、形質転換細胞の基底浸潤前面に高レベルの活性型ホスホ−Srcが生じた(図3C上段左パネル;星)。EMTおよび浸潤の抑制に加えて、AD57の経口投与により、翅上皮の基底領域におけるホスホ−Srcが抑制された(図3C下段左)。AD36とAD58の区別は有用である。AD36はptc>dRetMEN2B細胞の浸潤または基底遊走を抑制せず、インビトロアッセイから予測された通り、ホスホ−Srcは基底前縁において高レベルのままであった(図3C中段パネル;星)。また予測された通り、AD58は基底のホスホ−Src蓄積を阻止したが、浸潤/基底遊走は阻止しなかった(図3C下段右)。このデータはSrc阻害が浸潤/基底遊走の低減に寄与するという考えを裏付けるものであるが、他の標的も必要であることを示唆している。
ショウジョウバエ成体の翅は、型にはまったパターンの4つの翅脈および2つの交差翅脈から成り;Ras/Erk経路の活性の増加は異所性の翅脈をもたらす(例えば、Refs. (Sawamoto, K. et al., Dev Biol, 1996. 178(1): p. 13-22; Guichard, A. et al., Development, 1999. 126(12): p. 2663-76))。発生中の翅全体における発癌性dRetの発現(765>dRetMEN2B)により、全体的な成体の翅パターンの破壊(例えば、異所性翅脈)がもたらされた(図3D)。erkオルソログrolledの遺伝子量の低減(765>dRetMEN2B、erk−/+)によりこれらの表現型が抑制され(図3D)、これにより、翅脈形成がRas/Erk活性に依存していることが確認された。
Ras/Erkシグナル伝達の増加に加えて、AD58は、ptc>dRetMEN2Bハエおよび野生型ハエに与えられた場合に有意な動物全身毒性を指示し(図1B、4A、4B)、これにより、ADクラスの毒性の側面を調べる機会が得られた。インビトロキナーゼデータによると、AD58は、AD57と比較して、mTorのより強力な阻害剤であり、B−Rafのより弱い阻害剤である(図3B)。近年、mTor阻害により、Ras経路シグナル伝達にフィードバック活性化が生じることが示されている(Gedaly, R. et al., Anticancer Res. 30(12): p. 4951-8; Carracedo, A. et al., J Clin Invest, 2008. 118(9): p. 3065-74)。従って、AD57とAD58を比較した有効性および毒性の違いが、部分的に、推定抗標的dTorの阻害における差異によるものであったかどうかを試験した。「抗標的」は、阻害により悪い結果がもたらされるキナーゼとして言及される。
遺伝学的データおよび化学的データにより、MEN2Bに対する最適な薬剤は、Src、S6K、およびRafに対し活性を示すが、Torに対しては限定された活性しか示さないことが示された。AD57を向上させるために、インビトロキナーゼアッセイにより特性を試験された、一連の新規のADベースの類似体を開発した。c−Srcと複合したAD57の所定の構造から、AD57の末端フェニル基の改変が、Ret、Raf、またはSrcとの阻害剤相互作用を変化させることなく、選択的にdTor結合を混乱させると推論した。この仮説を試験するため、2つの化合物、AD80およびAD81を生成した。これらにはそれぞれ、オルト−フッ素基およびパラ−塩素基が組み込まれた(図5A)。
遺伝学と医薬品化学を組み合わせた段階的アプローチを用いることにより、AD57並びにその誘導体であるAD80およびAD81を、一連の5つのキナーゼを阻害するよう最適化された多重薬理学的薬剤として同定した。研究により、これらの薬剤が、既存の化合物(例えば、Retに基づく腫瘍形成に対し作用することが他および我々によって示され(Vidal, M. et al., Cancer Res, 2005. 65(9): p. 3538-41; Carlomagno, F. et al., Cancer Res, 2002. 62(24): p. 7284-90)、最近MTC患者に対して承認されたキナーゼ阻害剤であるバンデタニブ)が向上されたものであり得ることが示された。ここで、複数キナーゼを標的とするよう設計された化合物のライブラリーに注目することで(Dar, A.C., M.S. Lopez, and K.M. Shokat, Chem Biol, 2008. 15(10): p. 1015-22参照)、有用な多重薬理学的ヒットを同定する機会を向上させた。関連するアプローチは薬剤の組み合わせを評価するためのものであり;同様のアプローチを使用して、組み合わせについても調査している。MEK阻害剤(AZD6244)とAkt阻害剤(MK−2206)とを組み合わせるためのメルク社およびアストラゼネカ社間の共同研究合意(collaborative agreement)において、併用療法のための商業的または治験デザインの障害が生じていることが示されている(Knight, Z.A., H. Lin, and K.M. Shokat, Nat Rev Cancer, 10(2): p. 130-7)。化合物の混合物を生産するコストの増加に加え、複雑な標的プロファイル相互作用および異なる薬物動態学は、臨床試験実施を困難なものにし得る。
発癌性Retとの関連で、有効性(標的)および用量制限毒性(抗標的)の基本メカニズムを説明する3つの経路(Ras、Src、およびPI3K)を定義した。Ret並びにその3つの下流キナーゼRaf、Src、およびS6Kの組み合わせ阻害は最適な動物生存に必要であった。dTorの阻害は負のフィードバックの解放による逆説的な過剰増殖をもたらし;結果は高い薬物毒性となったが、このことは、抗標的の同定はがん治療開発において重大な意味を持ち得ることを示している。dTor結合と適合しないAD57のフェニル−尿素部分への置換基の組込みに基づく化学的設計により、AD80およびAD81が開発された。これらの化合物はAD57の所望の標的を保持していたが、抗標的dTorへの結合性は排除されていた(「釣り合いのとれた経路阻害」と名付けた特徴)。結果は、ショウジョウバエおよび哺乳類の両MEN2モデルにおける有効性の有意な向上および低毒性であった。
図23〜25に示すように、RET融合物を発現する細胞(例えば、異常なRet活性または機能を有する)、RETシグナル伝達の阻害は、駆動癌遺伝子およびその下流シグナル伝達の脱リン酸化を誘導するのに必要な濃度よりも約100倍高い濃度で、増殖の低減をもたらす。さらに、長期に亘り、PI3KおよびMAPKシグナル伝達はRET非依存的に再活性化され得るため、結果的にRETおよびMEK阻害の組み合わせはこれらの細胞において強い誘導アポトーシスをもたらす。Ret阻害剤(例えば本明細書に記載の化合物)およびMEK標的治療または治療薬を用いる併用療法は、異常なRet活性もしくは機能もしくはレベルに関連するがん(例えば、RET融合タンパク質(例えばCCDC6−RET)を発現する甲状腺がん)、またはそのような腫瘍形成により活性な(oncogenically active)RET融合物(例えばKIF5B−RET)を発現する肺がんに罹患している患者に、臨床的に関連するものであり得る。
Claims (56)
- 下記式:
R1およびR2は独立して水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
R3は独立して置換または非置換アルキルであり;
R5は独立してハロゲン、−CN、−CXa 3、−S(O)2H、−NO、−NO2、−C(O)H、−C(O)NH2、−S(O)2NH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、−CO2H、または置換もしくは非置換(C1−C6)アルキルであり;
R6は独立してハロゲン、−CN、−CXb 3、−S(O)2H、−NO、−NO2、−C(O)H、−C(O)NH2、−S(O)2NH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、または−CO2Hであり;
L1は独立して結合または置換もしくは非置換アルキレンであり;
z1は独立して0から4の整数であり;
z2は独立して0から5の整数であり;
XaおよびXbは独立して−F、−Cl、−Br、または−Iである、
上記化合物。 - R1が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1が非置換(C1−C6)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R2が非置換(C1−C6)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- L1が結合である、請求項1に記載の化合物。
- L1が非置換(C1−C6)アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
- L1がメチレンである、請求項7に記載の化合物。
- R3が置換または非置換アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R3が非置換(C1−C6)アルキルである、請求項9に記載の化合物。
- R3がイソプロピルである、請求項10に記載の化合物。
- R5がハロゲン、−CN、−CXa 3、−NO、−NO2、−C(O)H、または−CO2Hである、請求項1に記載の化合物。
- R5がハロゲンまたは−CXa 3である、請求項12に記載の化合物。
- R5が−CXa 3である、請求項13に記載の化合物。
- Xaが−Fである、請求項14に記載の化合物。
- R5がハロゲンである、請求項13に記載の化合物。
- R5が−Fである、請求項16に記載の化合物。
- R5が−Clである、請求項16に記載の化合物。
- R6がハロゲン、−CN、−CXb 3、−NO、−NO2、−C(O)H、または−CO2Hである、請求項1に記載の化合物。
- R6がハロゲンまたは−CXb 3である、請求項19に記載の化合物。
- R6が−CXb 3である、請求項20に記載の化合物。
- Xbが−Fである、請求項21に記載の化合物。
- R6がハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
- R6が−Fである、請求項23に記載の化合物。
- z1が0である、請求項1に記載の化合物。
- z1が1である、請求項1に記載の化合物。
- z2が2である、請求項1に記載の化合物。
- 下記式:
R4は独立してハロゲン、−CN、−CX3、−S(O)2H、−NO、−NO2、−C(O)H、−C(O)NH2、−S(O)2NH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、−CO2H、または置換もしくは非置換(C1−C6)アルキルであり;
yは独立して0から4の整数であり;
Xは独立して−F、−Cl、−Br、または−Iである、
請求項1に記載の化合物。 - R4がハロゲン、−CN、−CX3、−NO、−NO2、−C(O)H、または−CO2Hである、請求項28に記載の化合物。
- R4がハロゲンまたは−CX3である、請求項29に記載の化合物。
- R4が−CX3である、請求項30に記載の化合物。
- Xが−Fである、請求項31に記載の化合物。
- yが1である、請求項28に記載の化合物。
- 下記式:
- 下記式:
- 薬剤的に許容できる賦形剤および請求項1〜35のうちのいずれか1項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
- 抗がん剤をさらに含んでなる、請求項36に記載の医薬組成物。
- 前記抗がん剤がEGFRを標的とする治療法または治療剤である、請求項37に記載の医薬組成物。
- 前記EGFRを標的とする治療法または治療剤がエルロチニブまたはゲフィチニブである、請求項38に記載の医薬組成物。
- 前記抗がん剤がMEKを標的とする治療法または治療剤である、請求項37に記載の医薬組成物。
- 治療を必要とする対象におけるがんの治療法であって、対象に、有効量の、請求項1〜35のうちのいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
- 前記がんが複数の内分泌新生物2と関連している、請求項41に記載の方法。
- 前記がんが異常なRetキナーゼ活性と関連している、請求項41に記載の方法。
- 前記がんが異常なAXLキナーゼ活性と関連している、請求項41に記載の方法。
- 前記がんが抗がん剤に耐性を示す、請求項44に記載の方法。
- 前記抗がん剤がEGFRを標的とする治療法または治療剤である、請求項45に記載の方法。
- 前記EGFRを標的とする治療法または治療剤がエルロチニブまたはゲフィチニブである、請求項46に記載の方法。
- 前記がんが、家族性甲状腺髄様がん、甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、原発性副甲状腺機能亢進症、腸管神経節神経腫症(intestinal ganglioneuromatosis)、副甲状腺過形成、粘膜神経腫、黒色腫、結腸直腸がん、乳頭様甲状腺がん、乳がん、肝細胞癌、肺がん、膵がん、慢性骨髄性白血病、グリア芽腫、骨肉腫、赤血球性もしくは巨核球性白血病、子宮がん、結腸がん、前立腺がん、甲状腺がん、卵巣がん、肝臓がん、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、胃がん、非小細胞肺がん、または消化管間質腫瘍である、請求項41に記載の方法。
- 前記対象に治療有効量の抗がん剤を投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
- 前記抗がん剤がEGFRを標的とする治療法または治療剤である、請求項49に記載の方法。
- 前記EGFRを標的とする治療法または治療剤がエルロチニブまたはゲフィチニブである、請求項50に記載の方法。
- 前記抗がん剤がMEKを標的とする治療法または治療剤である、請求項49に記載の方法。
- Retキナーゼ、Rafキナーゼ、Srcキナーゼ、およびS6Kキナーゼの活性を低減させる方法であって、Retキナーゼ、Rafキナーゼ、Srcキナーゼ、およびS6Kキナーゼを、有効量の、請求項1〜35のうちのいずれか1項に記載の化合物と接触させることを含む、上記方法。
- AXLキナーゼの活性を低減させる方法であって、AXLキナーゼを、有効量の、請求項1〜35のうちのいずれか1項に記載の化合物と接触させることを含む、上記方法。
- 化合物が、以下:
- 化合物が以下:
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Cited By (4)
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JP2019515903A (ja) * | 2016-04-15 | 2019-06-13 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッドCancer Research Technology Limited | Retキナーゼ阻害剤としての複素環化合物 |
WO2021172582A1 (ja) * | 2020-02-27 | 2021-09-02 | 国立大学法人北海道大学 | 抗がん剤をスクリーニングする方法及び膵がんの治療のためのキナーゼ阻害剤の組み合わせ医薬 |
JP2022520282A (ja) * | 2019-02-18 | 2022-03-29 | 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 | 置換された縮合芳香環誘導体、その組成物、およびそれらの使用 |
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Families Citing this family (31)
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US10202365B2 (en) | 2015-02-06 | 2019-02-12 | Blueprint Medicines Corporation | 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors |
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US20210100795A1 (en) | 2018-04-03 | 2021-04-08 | Blueprint Medicines Corporation | Ret inhibitor for use in treating cancer having a ret alteration |
CR20200578A (es) | 2018-05-01 | 2021-02-22 | Revolution Medicines Inc | Análogos de rapamicina a c40, c28 y c32 como inhibidores de mtor |
CN112368289B (zh) | 2018-05-01 | 2024-02-20 | 锐新医药公司 | 作为mtor抑制剂的c26-连接的雷帕霉素类似物 |
CN112996794A (zh) | 2018-09-10 | 2021-06-18 | 阿雷生物药品公司 | 作为ret激酶抑制剂的稠合杂环化合物 |
CN111646995B (zh) * | 2019-03-04 | 2023-03-21 | 四川大学 | 4-氨基-嘧啶并氮杂环-苯基脲类衍生物及其制备方法和用途 |
AU2020355359B2 (en) * | 2019-09-26 | 2023-08-24 | Shenzhen Targetrx, Inc. | Substituted aromatic fused ring derivative and composition comprising same, and use thereof |
IL309027A (en) | 2021-06-03 | 2024-02-01 | Fundac?O D Anna De Sommer Champalimaud E Dr Carlos Montez Champalimaud | Neuro-messenger units that control ILC2 and obesity in brain fat cell circuit findings |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003509428A (ja) * | 1999-09-17 | 2003-03-11 | アボツト・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コンパニー・カーゲー | 治療薬としてのピラゾロピリミジン |
JP2004531513A (ja) * | 2001-03-22 | 2004-10-14 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | 治療剤としてのピラゾールピリミジン |
WO2005080330A1 (ja) * | 2004-02-23 | 2005-09-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | ヘテロアリールフェニルウレア誘導体 |
JP2005526804A (ja) * | 2002-03-21 | 2005-09-08 | アボット・ラボラトリーズ | チオピリミジンおよびイソチアゾロピリミジンキナーゼ阻害剤 |
JP2005530713A (ja) * | 2002-03-21 | 2005-10-13 | アボット・ラボラトリーズ | キナーゼ阻害剤 |
JP2008535874A (ja) * | 2005-04-14 | 2008-09-04 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 受容体チロシンキナーゼの活性阻害剤としてのプリン誘導体 |
WO2010045542A2 (en) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | The Regents Of The University Of California | Fused ring heteroaryl kinase inhibitors |
WO2011047384A2 (en) * | 2009-10-16 | 2011-04-21 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting ire1 |
Family Cites Families (336)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB812366A (en) | 1955-08-18 | 1959-04-22 | Wellcome Found | Improvements in and relating to derivatives of pyrimidine and the preparation thereof |
GB937725A (en) | 1960-05-11 | 1963-09-25 | Ciba Ltd | Pyrazolo[3:4-d]pyrimidines |
IT1153216B (it) | 1981-10-16 | 1987-01-14 | Schering Ag | Procedimento per la preparazione di composti cianoeterociclici |
DE3406533A1 (de) | 1984-02-23 | 1985-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten |
US5310731A (en) | 1984-06-28 | 1994-05-10 | Whitby Research, Inc. | N-6 substituted-5'-(N-substitutedcarboxamido)adenosines as cardiac vasodilators and antihypertensive agents |
US4911920A (en) | 1986-07-30 | 1990-03-27 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy |
JPS61109797A (ja) | 1984-11-01 | 1986-05-28 | Yuki Gosei Yakuhin Kogyo Kk | 標識化ヌクレオチドおよび標識化ポリヌクレオチド |
JPS61109797U (ja) | 1984-12-25 | 1986-07-11 | ||
FR2588189B1 (fr) | 1985-10-03 | 1988-12-02 | Merck Sharp & Dohme | Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel |
US5010175A (en) | 1988-05-02 | 1991-04-23 | The Regents Of The University Of California | General method for producing and selecting peptides with specific properties |
WO1990003370A1 (en) | 1988-09-28 | 1990-04-05 | Microprobe Corporation | DERIVATIVES OF PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE |
US5442039A (en) | 1989-07-17 | 1995-08-15 | The Dow Chemical Company | Mesogenic polycyanates and thermosets thereof |
US5428125A (en) | 1989-07-17 | 1995-06-27 | The Dow Chemical Company | Mesogenic polycyanates and thermosets thereof |
US5795977A (en) | 1989-09-15 | 1998-08-18 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Water soluble adenosine kinase inhibitors |
US5646128A (en) | 1989-09-15 | 1997-07-08 | Gensia, Inc. | Methods for treating adenosine kinase related conditions |
US5674998A (en) | 1989-09-15 | 1997-10-07 | Gensia Inc. | C-4' modified adenosine kinase inhibitors |
US5763596A (en) | 1989-09-15 | 1998-06-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | C-4' modified adenosine kinase inhibitors |
US5763597A (en) | 1989-09-15 | 1998-06-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Orally active adenosine kinase inhibitors |
US5506347A (en) | 1993-02-03 | 1996-04-09 | Gensia, Inc. | Lyxofuranosyl analogues of adenosine |
US5721356A (en) | 1989-09-15 | 1998-02-24 | Gensia, Inc. | Orally active adenosine kinase inhibitors |
GB9009542D0 (en) | 1990-04-27 | 1990-06-20 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
IE66205B1 (en) | 1990-06-14 | 1995-12-13 | Paul A Bartlett | Polypeptide analogs |
US5650489A (en) | 1990-07-02 | 1997-07-22 | The Arizona Board Of Regents | Random bio-oligomer library, a method of synthesis thereof, and a method of use thereof |
GB9113137D0 (en) | 1990-07-13 | 1991-08-07 | Ici Plc | Thioxo heterocycles |
DE4026265A1 (de) | 1990-08-20 | 1992-02-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue phospholipid-derivate von nucleosiden, deren herstellung sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
US5563257A (en) | 1990-08-20 | 1996-10-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phospholipid derivatives of nucleosides |
WO1992005177A1 (en) | 1990-09-25 | 1992-04-02 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties |
US5561134A (en) | 1990-09-25 | 1996-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
US5652366A (en) | 1990-09-25 | 1997-07-29 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | DI (1R)-(-)camphosulfonic acid) salt, preparation thereof and use thereof |
JP2594486B2 (ja) | 1991-01-15 | 1997-03-26 | アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド | 局所的眼薬組成物 |
GB9103839D0 (en) | 1991-02-23 | 1991-04-10 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
US5212162A (en) | 1991-03-27 | 1993-05-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions |
US5916891A (en) | 1992-01-13 | 1999-06-29 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidinyl imidazoles |
MX9300141A (es) | 1992-01-13 | 1994-07-29 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos de imidazol novedosos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen. |
DE4204032A1 (de) | 1992-02-12 | 1993-08-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue liponucleotide, deren herstellunmg sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
DE4204031A1 (de) | 1992-02-12 | 1993-08-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue lipidphosphonsaeure-nucleosid-konjugate sowie deren verwendung als antivirale arzneimittel |
WO1993018035A1 (en) | 1992-03-04 | 1993-09-16 | Abbott Laboratories | Angiotensin ii receptor antagonists |
JP2737518B2 (ja) | 1992-03-16 | 1998-04-08 | 富士通株式会社 | 赤外線検知器の冷却構造 |
US5573905A (en) | 1992-03-30 | 1996-11-12 | The Scripps Research Institute | Encoded combinatorial chemical libraries |
GB9208135D0 (en) | 1992-04-13 | 1992-05-27 | Ludwig Inst Cancer Res | Polypeptides having kinase activity,their preparation and use |
CA2118513A1 (en) | 1992-04-24 | 1993-11-11 | David A. Zarling | In vivo homologous sequence targeting in eukaryotic cells |
JP3261617B2 (ja) | 1992-06-19 | 2002-03-04 | ハネウエル・インコーポレーテッド | 赤外線カメラ |
US6057305A (en) | 1992-08-05 | 2000-05-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs |
US5288514A (en) | 1992-09-14 | 1994-02-22 | The Regents Of The University Of California | Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support |
TW370529B (en) | 1992-12-17 | 1999-09-21 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
IL108523A0 (en) | 1993-02-03 | 1994-05-30 | Gensia Inc | Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
US5679683A (en) | 1994-01-25 | 1997-10-21 | Warner-Lambert Company | Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
US5593853A (en) | 1994-02-09 | 1997-01-14 | Martek Corporation | Generation and screening of synthetic drug libraries |
US5539083A (en) | 1994-02-23 | 1996-07-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Peptide nucleic acid combinatorial libraries and improved methods of synthesis |
US6632789B1 (en) | 1994-04-29 | 2003-10-14 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for modulating T cell responses by manipulating intracellular signal transduction |
DE4418690A1 (de) | 1994-05-28 | 1996-01-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Lipidester von Nucleosid-Monophosphaten und deren Verwendung als immunsuppressive Arzneimittel |
US6309853B1 (en) | 1994-08-17 | 2001-10-30 | The Rockfeller University | Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof |
DK0783505T3 (da) | 1994-09-29 | 2001-07-02 | Novartis Ag | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidiner og deres anvendelse |
US6323201B1 (en) | 1994-12-29 | 2001-11-27 | The Regents Of The University Of California | Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction |
US6312894B1 (en) | 1995-04-03 | 2001-11-06 | Epoch Pharmaceuticals, Inc. | Hybridization and mismatch discrimination using oligonucleotides conjugated to minor groove binders |
DE69609602T2 (de) | 1995-04-03 | 2001-04-12 | Novartis Ag | Pyrazolderivate und verfahren zu deren herstellung |
US5977061A (en) | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
JPH08295667A (ja) | 1995-04-27 | 1996-11-12 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物、その製造法および剤 |
WO1996037777A1 (en) | 1995-05-23 | 1996-11-28 | Nelson Randall W | Mass spectrometric immunoassay |
US5593997A (en) | 1995-05-23 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors |
US6403599B1 (en) | 1995-11-08 | 2002-06-11 | Pfizer Inc | Corticotropin releasing factor antagonists |
PT831910E (pt) | 1995-06-07 | 2002-05-31 | Searle & Co | Terapia de combinacao a base de um antagonista epoxi-esteroidal de aldosterona e um antagonista de angiotensina ii para o tratamento de ataque cardiaco congestivo |
EP0831911B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-04-17 | G.D. Searle & Co. | Spironolactone and angiotensin ii antagonist combination therapy for treatment of congestive heart failure |
WO1996040256A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | G.D. Searle & Co. | Method to treat cardiofibrosis with a combination of an angiotensin ii antagonist and spironolactone |
US5665721A (en) | 1995-06-07 | 1997-09-09 | Abbott Laboratories | Heterocyclic substituted cyclopentane compounds |
EP2258726A1 (en) | 1995-06-14 | 2010-12-08 | The Regents of the University of California | High affinity human antibodies to c-erbB-2 |
US5763885A (en) | 1995-12-19 | 1998-06-09 | Loral Infrared & Imaging Systems, Inc. | Method and apparatus for thermal gradient stabilization of microbolometer focal plane arrays |
GB9521987D0 (en) | 1995-10-26 | 1996-01-03 | Ludwig Inst Cancer Res | Phosphoinositide 3-kinase modulators |
JPH09143163A (ja) | 1995-11-29 | 1997-06-03 | Fuji Photo Film Co Ltd | 含窒素ヘテロ芳香族アミド類の製造方法 |
US5747235A (en) | 1996-01-26 | 1998-05-05 | Eastman Kodak Company | Silver halide light sensitive emulsion layer having enhanced photographic sensitivity |
DE19603576A1 (de) | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Acylierte 4-Amino und 4-Hydrazinopyrimidine |
CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
US5914488A (en) | 1996-03-05 | 1999-06-22 | Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha | Infrared detector |
GB9611460D0 (en) | 1996-06-01 | 1996-08-07 | Ludwig Inst Cancer Res | Novel lipid kinase |
JP2000514048A (ja) | 1996-06-20 | 2000-10-24 | ボード オブ リージェンツ,ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム | 薬理学的活性調製物を提供するための化合物および方法ならびにそれらの使用 |
US5922753A (en) | 1996-10-23 | 1999-07-13 | Zymogenetics, Inc. | Methods for treating bone deficit conditions with benzothiazole |
US5990169A (en) | 1996-10-23 | 1999-11-23 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US6153631A (en) | 1996-10-23 | 2000-11-28 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US5948776A (en) | 1996-10-23 | 1999-09-07 | Zymogenetic, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US6251901B1 (en) | 1996-10-23 | 2001-06-26 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US5919808A (en) | 1996-10-23 | 1999-07-06 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US5965573A (en) | 1996-10-23 | 1999-10-12 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US5994358A (en) | 1996-10-23 | 1999-11-30 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US6342514B1 (en) | 1996-10-23 | 2002-01-29 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
US5858753A (en) | 1996-11-25 | 1999-01-12 | Icos Corporation | Lipid kinase |
DE69736984T2 (de) | 1996-12-06 | 2007-09-13 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Inhibitoren des interleukin-1-beta konvertierenden enzyms |
US6093737A (en) | 1996-12-30 | 2000-07-25 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
JPH10206995A (ja) | 1997-01-21 | 1998-08-07 | Konica Corp | ハロゲン化銀写真感光材料 |
AU755062B2 (en) | 1997-02-07 | 2002-12-05 | Princeton University | Engineered protein kinases which can utilize modified nucleotide triphosphate substrates |
DE69815317T2 (de) | 1997-03-19 | 2005-04-07 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine und ihre verwendung als tyrosinkinase-inhibitoren |
US7863444B2 (en) | 1997-03-19 | 2011-01-04 | Abbott Laboratories | 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors |
EP0983768A1 (en) | 1997-05-23 | 2000-03-08 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Medicinal composition for prevention or treatment of hepatopathy |
US6207679B1 (en) | 1997-06-19 | 2001-03-27 | Sepracor, Inc. | Antimicrobial agents uses and compositions related thereto |
EP1020445B1 (en) | 1997-10-02 | 2008-08-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Fused pyridine derivatives |
US6649631B1 (en) | 1997-10-23 | 2003-11-18 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
EP1043324B1 (en) | 1997-11-12 | 2004-06-16 | Mitsubishi Chemical Corporation | Purine derivatives and medicine containing the same as the active ingredient |
US6191170B1 (en) | 1998-01-13 | 2001-02-20 | Tularik Inc. | Benzenesulfonamides and benzamides as therapeutic agents |
US6127121A (en) | 1998-04-03 | 2000-10-03 | Epoch Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides containing pyrazolo[3,4-D]pyrimidines for hybridization and mismatch discrimination |
US7715989B2 (en) | 1998-04-03 | 2010-05-11 | Elitech Holding B.V. | Systems and methods for predicting oligonucleotide melting temperature (TmS) |
JP2000072773A (ja) | 1998-08-28 | 2000-03-07 | Zeria Pharmaceut Co Ltd | プリン誘導体 |
US6713474B2 (en) | 1998-09-18 | 2004-03-30 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrrolopyrimidines as therapeutic agents |
BR9913888A (pt) | 1998-09-18 | 2002-01-08 | Basf Ag | Composto, e, métodos de inibir a atividade da proteìna quinase, de tratar um paciente que tenha uma condição que seja mediada pela atividade da proteìna quinase e de diminuir a fertilidade em um paciente |
NZ510588A (en) | 1998-09-18 | 2003-08-29 | Abbott Gmbh & Co | Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
AU779008C (en) | 1999-01-11 | 2005-06-30 | Princeton University | High affinity inhibitors for target validation and uses thereof |
CZ27399A3 (cs) | 1999-01-26 | 2000-08-16 | Ústav Experimentální Botaniky Av Čr | Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv |
EP1040831A3 (en) | 1999-04-02 | 2003-05-02 | Pfizer Products Inc. | Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death |
SE515856C2 (sv) | 1999-05-19 | 2001-10-22 | Ericsson Telefon Ab L M | Bärare för elektronikkomponenter |
MXPA01012442A (es) | 1999-06-03 | 2004-09-10 | Abbott Gmbh & Co Kg | Compuestos de benzotiazinona y benzoxazinona. |
US6387894B1 (en) | 1999-06-11 | 2002-05-14 | Pfizer Inc. | Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors |
PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
TWI262914B (en) | 1999-07-02 | 2006-10-01 | Agouron Pharma | Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases |
GB9919588D0 (en) | 1999-08-18 | 1999-10-20 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Fungicidal compounds |
WO2001016114A2 (en) | 1999-08-27 | 2001-03-08 | Chemocentryx, Inc. | Heterocyclic compounds and methods for modulating cxcr3 function |
AU780846B2 (en) | 1999-09-16 | 2005-04-21 | Curis, Inc. | Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto |
MXPA02003364A (es) | 1999-10-06 | 2002-08-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de las cinasas de tirosina. |
US6506769B2 (en) | 1999-10-06 | 2003-01-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases |
US6472153B1 (en) | 1999-10-26 | 2002-10-29 | Epoch Biosciences, Inc. | Hybridization-triggered fluorescent detection of nucleic acids |
JP2001151635A (ja) | 1999-11-19 | 2001-06-05 | Lion Corp | 水中油型乳化皮膚外用剤 |
US6660845B1 (en) | 1999-11-23 | 2003-12-09 | Epoch Biosciences, Inc. | Non-aggregating, non-quenching oligomers comprising nucleotide analogues; methods of synthesis and use thereof |
GB0002032D0 (en) | 2000-01-28 | 2000-03-22 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US7217722B2 (en) | 2000-02-01 | 2007-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same |
WO2001072751A1 (en) | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Knoll Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Pyrrolopyrimidines as tyrosine kinase inhibitors |
MXPA02009543A (es) | 2000-03-29 | 2005-08-26 | Abbott Gmbh & Co Kg | Metodo para identificar inhibidores de tie-2. |
US7115653B2 (en) | 2000-03-30 | 2006-10-03 | Curis, Inc. | Small organic molecule regulators of cell proliferation |
US6613798B1 (en) | 2000-03-30 | 2003-09-02 | Curis, Inc. | Small organic molecule regulators of cell proliferation |
DE60144277D1 (de) | 2000-04-25 | 2011-05-05 | Icos Corp | Hemmer der menschlichen phosphatidyl-inositol-3-kinase delta |
US6667300B2 (en) | 2000-04-25 | 2003-12-23 | Icos Corporation | Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
JP2002037787A (ja) | 2000-05-16 | 2002-02-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | [1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン誘導体の製造法 |
US6777439B2 (en) | 2000-05-30 | 2004-08-17 | Advanced Research & Technology Institute, Inc. | Compositions and methods for identifying agents which modulate PTEN function and PI-3 kinase pathways |
KR20030011371A (ko) | 2000-06-27 | 2003-02-07 | 진랩스 테크놀러지스, 인크. | 항세균, 항진균 또는 항암 활성을 갖는 신규 화합물 |
US6534691B2 (en) | 2000-07-18 | 2003-03-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Manufacturing process for α-olefins |
WO2002030944A2 (en) | 2000-10-11 | 2002-04-18 | Applera Corporation | Fluorescent nucleobase conjugates having anionic linkers |
AU2002213467A8 (en) | 2000-10-11 | 2009-07-30 | Chemocentryx Inc | Modulation of ccr4 function |
JP2002131859A (ja) | 2000-10-19 | 2002-05-09 | Konica Corp | 撮影用赤外感光性ハロゲン化銀写真感光材料及び赤外感光性ハロゲン化銀乳剤 |
US6890747B2 (en) | 2000-10-23 | 2005-05-10 | Warner-Lambert Company | Phosphoinositide 3-kinases |
EA007538B1 (ru) | 2000-12-11 | 2006-10-27 | Туларик Инк. | Антагонисты cxcr3 |
CA2430978C (en) | 2000-12-28 | 2012-05-15 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Vla-4 inhibitors |
US7105499B2 (en) | 2001-01-22 | 2006-09-12 | Merck & Co., Inc. | Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase |
EP1539188B1 (en) | 2001-01-22 | 2015-01-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase |
WO2002070662A2 (en) | 2001-03-02 | 2002-09-12 | Gpc Biotech Ag | Three hybrid assay system |
MXPA03008560A (es) | 2001-03-22 | 2004-06-30 | Abbot Gmbh & Co Kg | Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos. |
WO2002088025A1 (en) | 2001-04-26 | 2002-11-07 | New York University | Method for dissolving carbon nanotubes |
JP2004528376A (ja) | 2001-05-08 | 2004-09-16 | クドス ファーマシューティカルズ リミテッド | Parp阻害薬としてのイソキノリノン誘導体 |
WO2002094264A1 (en) | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Tularik Inc. | Ccr4 antagonists |
EP1470119A4 (en) | 2001-06-13 | 2005-10-19 | Genesoft Pharmaceuticals Inc | BENZOTHIOPHENE COMPOUNDS WITH ANTI-INFECTIOUS ACTIVITY |
WO2002101007A2 (en) | 2001-06-13 | 2002-12-19 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc | Antipathogenic benzamide compounds |
US6777425B2 (en) | 2001-06-13 | 2004-08-17 | Genesoft Pharmaceuticals, Inc. | Isoquinoline compounds having antiinfective activity |
WO2003000187A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof |
EP1414443B1 (en) | 2001-08-01 | 2006-11-15 | Merck & Co., Inc. | BENZIMIDAZO 4,5-f|ISOQUINOLINONE DERIVATIVES |
AU2002327422A1 (en) | 2001-08-03 | 2003-03-18 | Abbott Laboratories | Method of identifying inhibitors of lck |
KR20100087209A (ko) | 2001-08-10 | 2010-08-03 | 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 | 항바이러스제 |
JP2003073357A (ja) | 2001-09-03 | 2003-03-12 | Mitsubishi Pharma Corp | アミド化合物を含有するRhoキナーゼ阻害剤 |
WO2003024969A1 (en) | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
AU2002368274A1 (en) | 2001-09-13 | 2004-06-03 | Genesoft, Inc. | Methods of treating infection by drug resistant bacteria |
AUPR769501A0 (en) | 2001-09-14 | 2001-10-11 | Biomolecular Research Institute Limited | Cytokine receptor 1 |
TWI330183B (ja) | 2001-10-22 | 2010-09-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | |
US7319858B2 (en) | 2001-11-16 | 2008-01-15 | Cingular Wireless Ii, Llc | System and method for querying message information |
AU2002350217A1 (en) | 2001-12-04 | 2003-06-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Glycinamides as factor xa inhibitors |
JP5082033B2 (ja) | 2001-12-21 | 2012-11-28 | エグゼリクシス パテント カンパニー エルエルシー | Lxrのモジュレーター |
JP4085237B2 (ja) | 2001-12-21 | 2008-05-14 | 日本電気株式会社 | 携帯電話の利用契約システムと通信方法 |
US7064218B2 (en) | 2001-12-26 | 2006-06-20 | Genelabs Technologies, Inc. | Aromatic compounds and poly(oxyalkylene) containing aromatic compounds possessing antibacterial, antifungal or antitumor activity |
US7414036B2 (en) | 2002-01-25 | 2008-08-19 | Muscagen Limited | Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists |
WO2003082341A1 (en) | 2002-03-22 | 2003-10-09 | Cellular Genomics, Inc. | AN IMPROVED FORMULATION OF CERTAIN PYRAZOLO[3,4-d] PYRIMIDINES AS KINASE MODULATORS |
WO2003080582A2 (de) | 2002-03-26 | 2003-10-02 | Biofrontera Discovery Gmbh | Fredericamycin-derivate |
US7166293B2 (en) | 2002-03-29 | 2007-01-23 | Carlsbad Technology, Inc. | Angiogenesis inhibitors |
DE10217046A1 (de) | 2002-04-17 | 2003-11-06 | Bioleads Gmbh | Fredericamycin-Derivate |
MXPA04010550A (es) | 2002-04-26 | 2005-01-25 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores de metaloproteinasa de pirimidina-2,4,6-triona. |
US6794562B2 (en) | 2002-05-01 | 2004-09-21 | Stine Seed Farm, Inc. | Soybean cultivar 0332143 |
WO2004039774A2 (en) | 2002-05-23 | 2004-05-13 | Merck & Co., Inc. | Mitotic kinesin inhibitors |
CA2489367A1 (en) | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
CN1678311A (zh) | 2002-06-27 | 2005-10-05 | 诺沃挪第克公司 | 用作治疗剂的芳基羰基衍生物 |
US7265111B2 (en) | 2002-06-27 | 2007-09-04 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Adenosine analogues and their use as pharmaceutical agents |
KR101116627B1 (ko) | 2002-06-27 | 2012-10-09 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체 |
DE10230917A1 (de) | 2002-07-09 | 2004-02-05 | Bioleads Gmbh | Fredericamycin-Derivate |
WO2004006906A2 (en) | 2002-07-15 | 2004-01-22 | Combinatorx, Incorporated | Methods for the treatment of neoplasms |
WO2004014377A1 (en) | 2002-08-13 | 2004-02-19 | Warner-Lambert Company Llc | 4-hydroxyquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors |
JP4646626B2 (ja) | 2002-08-16 | 2011-03-09 | アストラゼネカ アクチボラグ | ホスホイノシチド3−キナーゼβの阻害 |
JP2005536553A (ja) | 2002-08-21 | 2005-12-02 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 化合物、組成物および方法 |
US20030139427A1 (en) | 2002-08-23 | 2003-07-24 | Osi Pharmaceuticals Inc. | Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof |
AU2003266668A1 (en) | 2002-09-30 | 2004-04-23 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-aminobenzimidazole derivative |
JP2004161716A (ja) | 2002-11-15 | 2004-06-10 | Takeda Chem Ind Ltd | Jnk阻害剤 |
UA80171C2 (en) | 2002-12-19 | 2007-08-27 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolopyrimidine derivatives |
DE60335911D1 (de) | 2002-12-20 | 2011-03-10 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Isochinolinonderivate und deren verwendung als medikamente |
US7365094B2 (en) | 2002-12-23 | 2008-04-29 | 4Sc Ag | Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents |
WO2004056746A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-08 | 4Sc Ag | Cycloalkene dicarboxylic acid compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents |
US7247736B2 (en) | 2002-12-23 | 2007-07-24 | 4Sc Ag | Method of identifying inhibitors of DHODH |
EP1599441A1 (en) | 2003-03-06 | 2005-11-30 | DSM IP Assets B.V. | Process for the preparation of an alpha-amino carbonyl compound |
JP4887139B2 (ja) | 2003-03-25 | 2012-02-29 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼインヒビター |
GB0306907D0 (en) | 2003-03-26 | 2003-04-30 | Angiogene Pharm Ltd | Boireductively-activated prodrugs |
US7217794B2 (en) | 2003-04-02 | 2007-05-15 | Daiamed, Inc. | Compounds and methods for treatment of thrombosis |
US20050008640A1 (en) | 2003-04-23 | 2005-01-13 | Wendy Waegell | Method of treating transplant rejection |
EP1646615B1 (en) | 2003-06-06 | 2009-08-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters |
US7429596B2 (en) | 2003-06-20 | 2008-09-30 | The Regents Of The University Of California | 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof |
WO2005002585A1 (en) | 2003-07-02 | 2005-01-13 | Warner-Lambert Company Llc | Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor |
GB0317951D0 (en) | 2003-07-31 | 2003-09-03 | Trigen Ltd | Compounds |
WO2005014532A1 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use |
US7208601B2 (en) | 2003-08-08 | 2007-04-24 | Mjalli Adnan M M | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
US20050043239A1 (en) | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Jason Douangpanya | Methods of inhibiting immune responses stimulated by an endogenous factor |
US20050054614A1 (en) | 2003-08-14 | 2005-03-10 | Diacovo Thomas G. | Methods of inhibiting leukocyte accumulation |
CA2535620A1 (en) | 2003-08-15 | 2005-02-24 | Irm Llc | 6-substituted anilino purines as rtk inhibitors |
US7390820B2 (en) | 2003-08-25 | 2008-06-24 | Amgen Inc. | Substituted quinolinone derivatives and methods of use |
WO2005044181A2 (en) | 2003-09-09 | 2005-05-19 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors |
GB0322409D0 (en) | 2003-09-25 | 2003-10-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
WO2005046698A1 (en) | 2003-11-10 | 2005-05-26 | Synta Pharmaceuticals, Corp. | Fused heterocyclic compounds |
JP2007511596A (ja) | 2003-11-17 | 2007-05-10 | ファイザー・プロダクツ・インク | 癌の治療において有用なピロロピリミジン化合物 |
WO2005061460A1 (en) | 2003-12-08 | 2005-07-07 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
EP1715871A1 (en) | 2003-12-22 | 2006-11-02 | Gilead Sciences, Inc. | Kinase inhibitor phosphonate conjugates |
PL1699800T3 (pl) | 2003-12-23 | 2010-07-30 | Novartis Ag | Bicykliczne heterocykliczne inhibitory kinazy p-38 |
CA2552664A1 (en) | 2004-01-08 | 2005-07-28 | Michigan State University | Methods for treating and preventing hypertension and hypertension-related disorders |
EP1730148A4 (en) | 2004-02-03 | 2009-08-19 | Abbott Lab | USE OF AMINOBENZOXAZOLES AS THERAPEUTIC AGENTS |
JP4102939B2 (ja) | 2004-02-13 | 2008-06-18 | 萬有製薬株式会社 | 縮環4−オキソ−ピリミジン誘導体 |
US20050187418A1 (en) | 2004-02-19 | 2005-08-25 | Small Brooke L. | Olefin oligomerization |
EP1720874A4 (en) | 2004-02-24 | 2010-03-03 | Bioaxone Therapeutique Inc | SUBSTITUTED PIPERIDINE DERIVATIVES IN POSITION 4 |
AU2005219525B2 (en) | 2004-02-27 | 2011-08-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused derivatives of pyrazole |
SG163576A1 (en) | 2004-04-02 | 2010-08-30 | Osi Pharm Inc | 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors |
TW200538453A (en) | 2004-04-26 | 2005-12-01 | Bristol Myers Squibb Co | Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors |
AU2005238386A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic amide compound and use thereof as an MMP-13 inhibitor |
DE102004022897A1 (de) | 2004-05-10 | 2005-12-08 | Bayer Cropscience Ag | Azinyl-imidazoazine |
EP1750714A1 (en) | 2004-05-13 | 2007-02-14 | Vanderbilt University | Phosphoinositide 3-kinase delta selective inhibitors for inhibiting angiogenesis |
CN101031569B (zh) | 2004-05-13 | 2011-06-22 | 艾科斯有限公司 | 作为人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的喹唑啉酮 |
JP2008500338A (ja) | 2004-05-25 | 2008-01-10 | イコス・コーポレイション | 造血細胞の異常増殖を治療及び/又は予防する方法 |
CA2566160C (en) | 2004-05-27 | 2011-01-18 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolopyrimidine derivatives useful in cancer treatment |
WO2005120511A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-22 | Icos Corporation | Methods for treating mast cell disorders |
GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
WO2006038865A1 (en) | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Betagenon Ab | Nucleotide derivatives for the treatment of type 2 diabetes and other disorders |
US8212011B2 (en) | 2004-11-03 | 2012-07-03 | University Of Kansas | Novobiocin analogues |
US7622451B2 (en) | 2004-11-03 | 2009-11-24 | University Of Kansas | Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders |
CA2585091C (en) | 2004-11-03 | 2016-07-19 | University Of Kansas | Novobiocin analogues as anticancer agents |
US8212012B2 (en) | 2004-11-03 | 2012-07-03 | University Of Kansas | Novobiocin analogues having modified sugar moieties |
GB0425035D0 (en) | 2004-11-12 | 2004-12-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2006068760A2 (en) | 2004-11-19 | 2006-06-29 | The Regents Of The University Of California | Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines |
EP1817025A2 (en) | 2004-11-23 | 2007-08-15 | PTC Therapeutics, Inc. | Tetrahydrocarbazoles as active agents for inhibiting vegf production by translational control |
US20060156485A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-20 | The Procter & Gamble Company | Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof |
GB0501999D0 (en) | 2005-02-01 | 2005-03-09 | Sentinel Oncology Ltd | Pharmaceutical compounds |
US20080287469A1 (en) | 2005-02-17 | 2008-11-20 | Diacovo Thomas G | Phosphoinositide 3-Kinase Inhibitors for Inhibiting Leukocyte Accumulation |
US7579348B2 (en) | 2005-02-25 | 2009-08-25 | Pgxhealth, Llc | Derivatives of 8-substituted xanthines |
US20090124654A1 (en) | 2005-03-01 | 2009-05-14 | Mjalli Adnan M M | Aryl and Heteroaryl Compounds, Compositions, Methods of Use |
RU2007138264A (ru) | 2005-03-17 | 2009-09-10 | Новартис АГ (CH) | N-[3-(1-АМИНО-5,6,7,8-ТЕТРАГИДРО-2,4,4b-ТРИАЗАФЛУОРЕН-9-ИЛ)ФЕНИЛ]БЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИН/ТРЕОНИНКИНАЗ, ПРЕЖДЕ ВСЕГО КИНАЗ В-RAF |
KR100926399B1 (ko) | 2005-04-06 | 2009-11-12 | 아이알엠 엘엘씨 | 디아릴아민―함유 화합물 및 조성물, 및 스테로이드 호르몬핵 수용체의 조절제로서의 그들의 용도 |
KR100781704B1 (ko) | 2005-04-20 | 2007-12-03 | 에스케이케미칼주식회사 | 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물 |
WO2006114064A2 (en) | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ofthe Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Use of compounds to enhance processivity of telomerase |
AU2006239632B2 (en) | 2005-04-25 | 2012-03-15 | Merck Patent Gmbh | Novel AZA- heterocycles serving as kinase inhibitors |
ZA200800309B (en) | 2005-06-22 | 2009-10-28 | Chemocentryx Inc | Azaindazole compounds and methods of use |
DE602006015658D1 (de) | 2005-06-27 | 2010-09-02 | Amgen Inc | Entzündungshemmende arylnitrilverbindungen |
JP2009505948A (ja) | 2005-07-11 | 2009-02-12 | デブジェン エヌブイ | キナーゼ阻害剤としてのアミド誘導体 |
WO2007006547A1 (en) | 2005-07-11 | 2007-01-18 | Devgen N.V. | Amide derivatives as kinase inhibitors |
GB0516723D0 (en) | 2005-08-15 | 2005-09-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20070049591A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of MAPK/Erk Kinase |
BRPI0614884A2 (pt) | 2005-08-25 | 2011-04-19 | Hoffmann La Roche | inibidores de p38 map cinase e métodos para uso dos mesmos |
WO2007025534A1 (de) | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Bioagency Ag | Fredericamycin-derivate |
BRPI0616459A2 (pt) | 2005-09-29 | 2011-06-21 | Wyeth Corp | compostos das fórmulas i, ii, e iii; processos para o tratamento ou para a prevenção de: um estado de saúde com melhora devido à recaptação de monoamina; pelo menos um sintoma vasomotor; pelo menos um distúrbio depressivo; pelo menos uma disfunção sexual; para a prevenção de dor; de distúrbio gastrointestinal ou genitourinário; de sìndrome de fadiga crÈnica; de sìndrome de fibromialgia; de esquizofrenia; e uso de um composto |
SI1951724T1 (sl) | 2005-11-17 | 2011-09-30 | Osi Pharmaceuticals Llc | Kondenzirani biciklični mTOR inhibitorji |
EP1954276A2 (en) | 2005-11-22 | 2008-08-13 | Merck & Co., Inc. | Indole orexin receptor antagonists |
WO2007066189A2 (en) | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Pfizer Products Inc. | Salts, prodrugs and formulations of 1-[5-(4-amino-7-isopropyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-phenyl]-3-(2,4-dichloro-phenyl)-urea |
JP2009520028A (ja) | 2005-12-19 | 2009-05-21 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | Igfr抑制剤および抗癌剤の併用 |
EP1973917B1 (en) | 2005-12-29 | 2015-06-10 | AbbVie Inc. | Protein kinase inhibitors |
WO2007089669A2 (en) | 2006-01-26 | 2007-08-09 | Wyeth | Processes for the preparation of compounds which modulate cell proliferation |
AU2007215161A1 (en) | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrrolo(3,2-C) pyridines useful as inhibitors of protein kinases |
BRPI0708615A2 (pt) | 2006-03-07 | 2011-06-07 | Array Biopharma Inc | compostos de pirazol heterobicìclicos e métodos de uso |
US7651687B2 (en) | 2006-03-13 | 2010-01-26 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Combined treatment with an EGFR kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of EGFR kinase inhibitors |
WO2007112005A2 (en) | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Syntonix Pharmaceuticals, Inc. | Pc5 as a factor ix propeptide processing enzyme |
CN101460161A (zh) | 2006-03-29 | 2009-06-17 | 弗尔德里克斯制药股份有限公司 | α-突触核蛋白毒性的抑制 |
US7585868B2 (en) | 2006-04-04 | 2009-09-08 | The Regents Of The University Of California | Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidines as kinase antagonists |
WO2007121453A2 (en) | 2006-04-17 | 2007-10-25 | The Regents Of The University Of California | 2-hydroxy-1-oxo 1,2 dihydro isoquinoline chelating agents |
GB0607950D0 (en) | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
PL2322525T3 (pl) | 2006-04-21 | 2014-03-31 | Novartis Ag | Pochodne puryny do zastosowania jako agoniści receptora adenozyny A<sub>2A</sub> |
GB0607948D0 (en) | 2006-04-21 | 2006-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2007125315A2 (en) | 2006-04-25 | 2007-11-08 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
US20090082370A1 (en) | 2006-04-25 | 2009-03-26 | Neil Thomas Thompson | Pharmaceutical Combinations of PK Inhibitors and Other Active Agents |
DE102006020327A1 (de) | 2006-04-27 | 2007-12-27 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclisch substituierte, anellierte Pyrazol-Derivate und ihre Verwendung |
EP2029593A1 (en) | 2006-05-22 | 2009-03-04 | AstraZeneca AB | Indole derivatives |
GB0610242D0 (en) | 2006-05-23 | 2006-07-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0610317D0 (en) | 2006-05-24 | 2006-07-05 | Medical Res Council | Antiparasitic compounds and compositions |
AU2007275682B2 (en) | 2006-07-20 | 2012-05-17 | Amgen Inc. | Substituted pyridone compounds and methods of use |
US8541428B2 (en) | 2006-08-22 | 2013-09-24 | Technion Research And Development Foundation Ltd. | Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
US7678803B2 (en) | 2006-08-24 | 2010-03-16 | Serenex, Inc. | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer |
WO2008025755A1 (de) | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Basf Se | Verwendung von n-haltigen heterozyklen in dermokosmetika |
CA2974246C (en) | 2006-09-01 | 2020-02-25 | Senhwa Biosciences, Inc. | Tricyclic heteroaryl compounds and their use as protein modulators |
EP1903044A1 (en) | 2006-09-14 | 2008-03-26 | Novartis AG | Adenosine Derivatives as A2A Receptor Agonists |
BRPI0717564A2 (pt) | 2006-09-29 | 2013-10-22 | Novartis Ag | Pirazolopirimidinas como inibidores de pi3k lipídeo cinase |
WO2008047821A1 (fr) | 2006-10-18 | 2008-04-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Composé hétérocyclique fusionné |
US7772180B2 (en) | 2006-11-09 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2008064018A1 (en) | 2006-11-13 | 2008-05-29 | Eli Lilly & Co. | Thienopyrimidinones for treatment of inflammatory disorders and cancers |
WO2008063625A2 (en) | 2006-11-20 | 2008-05-29 | Adolor Corporation | Pyridine compounds and methods of their use |
CN101611007A (zh) | 2006-12-20 | 2009-12-23 | 先灵公司 | 新颖的jnk抑制剂 |
ES2385759T3 (es) | 2006-12-22 | 2012-07-31 | Industrial Research Limited | Análogos azetidina de inhibidores de nucleosidasa y fosforilasa |
EP2124954A2 (en) | 2007-01-26 | 2009-12-02 | Irm Llc | Purine compounds and compositions as kinase inhibitors for the treatment of plasmodium related diseases |
WO2008112715A2 (en) | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Vm Discovery Inc. | Novel agents of calcium ion channel modulators |
ES2446417T3 (es) | 2007-03-23 | 2014-03-07 | Amgen Inc. | Derivados de quinolina o quinoxalina sustituidos en 3 y su uso como inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) |
JP5527761B2 (ja) | 2007-03-23 | 2014-06-25 | アムジエン・インコーポレーテツド | 複素環化合物およびそれの使用 |
CA2680783C (en) | 2007-03-23 | 2012-04-24 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their uses |
WO2008156513A2 (en) | 2007-03-29 | 2008-12-24 | University Of Connecticut | Methods to protect skeletal muscle against injury |
WO2008125014A1 (fr) | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. | Composés d'urée, leurs procédés de préparation et leurs utilisations pharmaceutiques |
US20100039509A1 (en) | 2007-04-13 | 2010-02-18 | Winterlab Limited | System and Method for Determining the Kosher Status of Fish |
CN101657422A (zh) | 2007-04-13 | 2010-02-24 | 塞诺菲-安万特股份有限公司 | 过渡金属催化的n-氨基吲哚的合成 |
JP2010163361A (ja) | 2007-04-27 | 2010-07-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | キノリン誘導体 |
US7960353B2 (en) | 2007-05-10 | 2011-06-14 | University Of Kansas | Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders |
WO2008147852A1 (en) | 2007-05-22 | 2008-12-04 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Kinesin inhibitors |
US7928111B2 (en) | 2007-06-08 | 2011-04-19 | Senomyx, Inc. | Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors |
US9603848B2 (en) | 2007-06-08 | 2017-03-28 | Senomyx, Inc. | Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith |
WO2009000412A1 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Sanofi Aventis | A regioselective metal catalyzed synthesis of annelated benzimidazoles and azabenzimidazoles |
WO2009004621A1 (en) | 2007-07-02 | 2009-01-08 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Compositions, articles and methods comprising tspo ligands for preventing or reducing tobacco-associated damage |
RU2345996C1 (ru) | 2007-07-17 | 2009-02-10 | Андрей Александрович Иващенко | Аннелированные азагетероциклические амиды, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и применения |
EP2190466A4 (en) | 2007-08-10 | 2011-12-21 | Burnham Inst Medical Research | Tissue-specific alkaline phosphatase (TNAP) activators and their use |
EP2185570B1 (en) | 2007-08-13 | 2014-03-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel activators of glucokinase |
JP5227965B2 (ja) | 2007-10-03 | 2013-07-03 | 独立行政法人理化学研究所 | ニトロトリアゾール誘導体、およびそれを用いる化合物の製造方法 |
KR20100089082A (ko) | 2007-10-15 | 2010-08-11 | 아스트라제네카 아베 | 조합 059 |
JP5256693B2 (ja) | 2007-10-31 | 2013-08-07 | 信越化学工業株式会社 | 酸化チタン系光触媒薄膜の製造法 |
AU2008323694A1 (en) * | 2007-11-07 | 2009-05-14 | Foldrx Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of protein trafficking |
EP2220089A4 (en) | 2007-11-13 | 2011-10-26 | Icos Corp | HEMMER OF HUMAN PHOSPHATIDYL-INOSITOL 3-KINASE-DELTA |
CA2708391A1 (en) | 2007-12-13 | 2009-06-25 | Sri International | Ppar-delta ligands and methods of their use |
US7960397B2 (en) | 2007-12-28 | 2011-06-14 | Institute Of Experimental Botany, Academy Of Sciences Of The Czech Republic | 6,9-disubstituted purine derivatives and their use as cosmetics and cosmetic compositions |
WO2009088990A1 (en) | 2008-01-04 | 2009-07-16 | Intellikine, Inc. | Certain chemical entities, compositions and methods |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
EP2240020A4 (en) | 2008-01-09 | 2011-05-11 | Trovis Pharmaceuticals Llc | INTRATHEAL TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN WITH A2AR AGONISTS |
US20090203689A1 (en) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Arvinder Dhalla | Abca-1 elevating compounds and methods |
US20110098267A1 (en) | 2008-02-07 | 2011-04-28 | Synta Pharmaceuticals Corporation | Topical formulations for the treatment of psoriasis |
TWI444384B (zh) | 2008-02-20 | 2014-07-11 | Gilead Sciences Inc | 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途 |
WO2009114874A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
EP2288611B1 (en) | 2008-03-20 | 2013-05-15 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
US20090312406A1 (en) | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Hsing-Pang Hsieh | Coumarin compounds and their use for treating viral infection |
WO2010006072A2 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | The Regents Of The University Of California | Mtor modulators and uses thereof |
CN102124009B (zh) | 2008-07-08 | 2014-07-23 | 因特利凯公司 | 激酶抑制剂及其使用方法 |
JP2011528368A (ja) | 2008-07-16 | 2011-11-17 | シェーリング コーポレイション | 二環式ヘテロ環誘導体およびgpcrモジュレーターとしてのその使用 |
US8450344B2 (en) | 2008-07-25 | 2013-05-28 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds |
JP2011530596A (ja) | 2008-08-11 | 2011-12-22 | プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ | tRNA合成酵素の阻害のためのハロフジノン類似体およびそれらの使用 |
AU2009298877A1 (en) | 2008-09-23 | 2010-04-08 | Georgetown University | Viral and fungal inhibitors |
WO2010036380A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic kinase inhibitors |
US8476282B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Intellikine Llc | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
WO2010059593A1 (en) | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Intellikine, Inc. | Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions |
WO2010129816A2 (en) | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CN101602768B (zh) | 2009-07-17 | 2012-05-30 | 河南省农科院农副产品加工研究所 | 一种芝麻素和芝麻林素的提纯方法 |
WO2011146882A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Intellikine, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
AR085397A1 (es) | 2011-02-23 | 2013-09-25 | Intellikine Inc | Combinacion de inhibidores de quinasa y sus usos |
JP6342805B2 (ja) | 2011-09-02 | 2018-06-13 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 置換ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよびその用途 |
-
2012
- 2012-08-31 JP JP2014528675A patent/JP6342805B2/ja active Active
- 2012-08-31 WO PCT/US2012/053542 patent/WO2013077921A2/en active Application Filing
- 2012-08-31 CA CA2846496A patent/CA2846496C/en active Active
- 2012-08-31 EP EP12851184.7A patent/EP2751112B1/en active Active
- 2012-08-31 AU AU2012341028A patent/AU2012341028C1/en active Active
- 2012-08-31 MX MX2014002420A patent/MX370814B/es active IP Right Grant
-
2014
- 2014-02-25 US US14/189,742 patent/US9321772B2/en active Active
-
2016
- 2016-03-23 US US15/078,657 patent/US9895373B2/en active Active
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003509428A (ja) * | 1999-09-17 | 2003-03-11 | アボツト・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コンパニー・カーゲー | 治療薬としてのピラゾロピリミジン |
JP2004531513A (ja) * | 2001-03-22 | 2004-10-14 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | 治療剤としてのピラゾールピリミジン |
JP2005526804A (ja) * | 2002-03-21 | 2005-09-08 | アボット・ラボラトリーズ | チオピリミジンおよびイソチアゾロピリミジンキナーゼ阻害剤 |
JP2005530713A (ja) * | 2002-03-21 | 2005-10-13 | アボット・ラボラトリーズ | キナーゼ阻害剤 |
WO2005080330A1 (ja) * | 2004-02-23 | 2005-09-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | ヘテロアリールフェニルウレア誘導体 |
JP2008535874A (ja) * | 2005-04-14 | 2008-09-04 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 受容体チロシンキナーゼの活性阻害剤としてのプリン誘導体 |
WO2010045542A2 (en) * | 2008-10-16 | 2010-04-22 | The Regents Of The University Of California | Fused ring heteroaryl kinase inhibitors |
JP5819195B2 (ja) * | 2008-10-16 | 2015-11-18 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 融合環ヘテロアリールキナーゼ阻害剤 |
WO2011047384A2 (en) * | 2009-10-16 | 2011-04-21 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting ire1 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
"RN 1349992-01-3 REGISTRY", DATABASE REGISTRY [ONLINE] RETRIEVED FROM STN, JPN7016001615, 7 December 2011 (2011-12-07), ISSN: 0003778882 * |
"RN 1350078-44-2 REGISTRY", DATABASE REGISTRY [ONLINE] RETRIEVED FROM STN, JPN7016001614, 7 December 2011 (2011-12-07), ISSN: 0003778881 * |
DAR, A. C., ET AL: "Chemical genetic discovery of targets and anti-targets for cancer polypharmacology", NATURE (LONDON, UNITED KINGDOM), vol. 486(7401), JPN6016023062, 7 June 2012 (2012-06-07), pages 80 - 84, ISSN: 0003778883 * |
DAR, A. C., ET AL: "Small Molecule Recognition of c-Src via the Imatinib-Binding Conformation", CHEMISTRY & BIOLOGY (CAMBRIDGE, MA, UNITED STATES), vol. 15(10), JPN6016023061, 2008, pages 1015 - 1022, ISSN: 0003340822 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019515903A (ja) * | 2016-04-15 | 2019-06-13 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッドCancer Research Technology Limited | Retキナーゼ阻害剤としての複素環化合物 |
JP2021193108A (ja) * | 2016-04-15 | 2021-12-23 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッドCancer Research Technology Limited | Retキナーゼ阻害剤としての複素環化合物 |
JP7490635B2 (ja) | 2018-08-10 | 2024-05-27 | ブループリント メディシンズ コーポレイション | Egfr変異がんの処置 |
JP2022520282A (ja) * | 2019-02-18 | 2022-03-29 | 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 | 置換された縮合芳香環誘導体、その組成物、およびそれらの使用 |
JP7323218B2 (ja) | 2019-02-18 | 2023-08-08 | 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 | 置換された縮合芳香環誘導体、その組成物、およびそれらの使用 |
WO2021172582A1 (ja) * | 2020-02-27 | 2021-09-02 | 国立大学法人北海道大学 | 抗がん剤をスクリーニングする方法及び膵がんの治療のためのキナーゼ阻害剤の組み合わせ医薬 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2014002420A (es) | 2014-10-14 |
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EP2751112B1 (en) | 2019-10-09 |
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