またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、本明細書に提供され、式中、
X1が、CH、CCH3、CF、CCl、またはNであり、
X2が、CH、CF、またはNであり、
X3が、CH、CF、またはNであり、
X4が、CH、CF、またはNであり、
X1、X2、X3、およびX4のうちの0、1つ、または2つは、Nであり、
Aが、H、Cl、CN、Br、CH3、CH2CH3、またはシクロプロピルであり、
Bが、hetAr1であり、
hetAr1が、N、S、およびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環が、ハロゲン、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、ヒドロキシC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、(C1−C4アルコキシ)CH2C(=O)−、(C1−C4)アルコキシ)C(=O)C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、(RaRbN)C1−C6アルキル−、(RaRbN)C(=O)C1−C6アルキル−、(C1−C6アルキルSO2)C1−C6アルキル、hetCyca、hetCycaC1−C6アルキル−、および4−メトキシベンジルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されており、
RaおよびRbが独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、
hetCycaが、NおよびOから選択される環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であり、複素環式環が、ハロゲン、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、ジ(C1−C3アルキル)NCH2C(=O)−、(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、または(C1−C6)アルコキシ)CH2C(=O)−で任意選択に置換されており、
Dが、hetCyc1、hetCyc2、hetCyc3、またはhetCyc9であり、
hetCyc1が、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環原子を有する4〜6員複素環式環であり、複素環式環が、C1−C3アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)およびOHからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されているか、または当該複素環式環が、C3−C6シクロアルキリデン環で置換されているか、または当該複素環式環が、オキソ基で置換されており、
hetCyc2が、NおよびOから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環式環であり、複素環式環が、C1−C3アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されており、
hetCyc3が、NおよびOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する7〜11員ヘテロスピロ環式環であり、環が、C1−C3アルキルで任意選択に置換されており、
hetCyc9が、1〜3個の環窒素原子を有する縮合9〜10員複素環式環であり、複素環式環が、オキソで任意選択に置換されており、
Eが、
(a)水素、
(b)OH、
(c)R’が、HまたはC1−C6アルキルであり、R’’がH、C1−C6アルキル、またはフェニルであり、nが、0または1である、R’R’’N(CH2)n−、
(d)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルキル、
(e)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシC1−C6アルキル−、
(f)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルコキシ、
(g)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシC1−C6アルコキシ−、
(h)1〜3個のフルオロで任意選択に置換された(C1−C6アルコキシ)ヒドロキシC1−C6アルキル−、
(i)(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、アルキル部分が、1〜3個のフルオロで任意選択に置換されているか、またはアルキル部分が、R’R’’N−もしくはR’R’’NCH2−で置換されており、R’およびR’’が独立して、HまたはC1−C6アルキルである、(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(j)1〜3個のフルオロで任意選択に置換された(ヒドロキシC1−C6アルキル)C(=O)−、
(k)(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、
(l)(C1−C6アルコキシ)(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(m)HC(=O)−、
(n)Cyc1、
(o)Cyc1C(=O)−、
(p)Cyc1(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、アルキル部分が、OH、フルオロ、C1−C3アルコキシ、およびRcRdN−からなる群から独立して選択される1個以上の基で任意選択に置換されており、RcおよびRdが独立して、HまたはC1−C6アルキルである、Cyc1(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(q)hetCyc4、
(r)hetCyc4C(=O)−、
(s)hetCyc4(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(t)hetCyc4C(=O)C1−C6アルキル−、
(u)Rgが、HまたはC1−C6アルキルである、hetCyc4C(=O)NRg−、
(v)Ar2、
(w)Ar2C(=O)−、
(x)(Ar2)C1−C6アルキル−、
(y)(Ar2)ヒドロキシC2−C6アルキル−、
(z)Ar2(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、アルキル部分が、OH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ReRfN−、および(ReRfN)C1−C3アルキル−からなる群から独立して選択される1または2個の基で任意選択に置換されており、ReおよびRfが独立して、HもしくはC1−C6アルキルであるか、または当該アルキル部分が、NおよびOから独立して選択される1もしくは2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環で置換されており、複素環式環が、C1−C6アルキルで任意選択に置換されている、Ar2(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(aa)hetAr2C(=O)−、
(bb)(hetAr2)ヒドロキシC2−C6アルキル−、
(cc)hetAr2(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、アルキル部分が、OH、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ReRfN−、および(ReRfN)C1−C3アルキル−からなる群から独立して選択される1もしくは2個の基で任意選択に置換されており、ReおよびRfが独立して、HもしくはC1−C6アルキルであるか、または当該アルキル部分が、NおよびOから独立して選択される1もしくは2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環で置換されており、複素環式環が、C1−C6アルキルで任意選択に置換されている、hetAr2(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(dd)R1R2NC(=O)−、
(ee)R1R2N(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、アルキル部分が、フェニルで任意選択に置換されている、R1R2N(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(ff)R1R2NC(=O)C1−C6アルキル−、
(gg)R1R2NC(=O)NH−、
(hh)CH3SO2(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(ii)(C1−C6アルキル)SO2−、
(jj)(C3−C6シクロアルキル)CH2SO2−、
(kk)hetCyc5−SO2−、
(ll)R4R5NSO2−、
(mm)R6C(=O)NH−、
(nn)hetCyc6、
(oo)hetAr2C1−C6アルキル−、
(pp)(hetCyc4)C1−C6アルキル−、
(qq)(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−であって、アルコキシ部分が、1〜3個のフルオロで任意選択に置換されている、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、
(rr)(C3−C6シクロアルコキシ)C1−C6アルキル−、
(ss)(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であって、シクロアルキルが、1〜2個のフルオロで任意選択に置換されている、(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−、
(tt)RgおよびRhが独立して、HもしくはC1−C6アルキルである、(RgRhN)C1−C6アルキル−、
(uu)Ar2−O−、
(vv)(C1−C6アルキルSO2)C1−C6アルキル−、
(ww)(C1−C6アルコキシ)C(=O)NHC1−C6アルキル−、
(xx)(C3−C6シクロアルコキシ)C(=O)−、
(yy)(C3−C6シクロアルキル)SO2−であって、シクロアルキルが、C1−C6アルキルで任意選択に置換されている、(C3−C6シクロアルキル)SO2−、
(zz)Ar4CH2OC(=O)−、
(aaa)(N−(C1−C3アルキル)ピリジノニル)C1−C6アルキル−、
(bbb)(Ar4SO2)C1−C6アルキル−、ならびに
(ccc)(hetAr2)−O−であり、
Cyc1が、C3−C6シクロアルキルであり、(a)シクロアルキルが、OH、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、CN、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、および1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されているか、または(b)シクロアルキルが、フェニルで置換されており、フェニルが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、およびCF3からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されているか、または(c)シクロアルキルが、NおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環で置換されており、ヘテロアリール環が、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、およびCF3からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されており、
Ar2が、ハロゲン、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、CN、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環、ならびにRiおよびRjが、HおよびC1−C6アルキルから独立して選択される、RiRjN−からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであり、
hetAr2が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、または1〜2個の環窒素原子を有する9〜10員二環式ヘテロアリール環であり、hetAr2が、ハロゲン、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、CN、ならびにR’およびR’’が独立して、HまたはC1−C3アルキルである、R’R’’N−からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されており、
hetCyc4が、(a)N、O、およびSから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であって、当該Sが、SO2に任意選択に酸化されている、4〜6員複素環式環、(b)NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環式環、(c)NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する6〜12員縮合二環式複素環式環であって、複素環式環が、1〜2個のC1−C6アルキル置換基で任意選択に独立して置換されている、6〜12員縮合二環式複素環式環、または(d)NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜10員スピロ複素環式環であり、複素環式環の各々が、ハロゲン、OH、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換された)、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6アルキル)C(=O)−、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環、ならびにフェニルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されており、フェニルが、ハロゲン、C1−C6アルキル、およびC1−C6アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されており、
hetCyc5が、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環であり、
hetCyc6が、NおよびOから独立して選択される1または2個の環ヘテロ原子を有する5員複素環式環であり、環が、オキソで置換され、かつ環が、OHおよびC1−C6アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基でさらに任意選択に置換されており、
R1が、H、C1−C6アルキル、または(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−であり、
R2が、H、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、Cyc3、ヒドロキシC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C(=O)、hetCyc7、Ar3、Ar3C1−C3アルキル−、ヒドロキシC1−C6アルコキシ、または(C3−C6シクロアルキル)CH2O−であり、
Cyc3が、C1−C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群から独立して選択される1〜2個の基で任意選択に置換された3〜6員炭素環であり、
hetCyc7が、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環であり、環が、C1−C6アルキルで任意選択に置換されており、
Ar3が、ハロゲン、C1−C3アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、およびC1−C3アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであり、
R4およびR5が独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、
R6が、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、フェニル、またはhetCyc8であり、
hetCyc8が、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環であり、複素環式環が、C1−C6アルキルで任意選択に置換されており、
Ar4が、1個以上のハロゲンで任意選択に置換されたフェニルである。
本明細書で使用される、名詞の前の単語「a」は、特定の名詞のうちの1つ以上を表す。例えば、「細胞(a cell)」という句は、「1つ以上の細胞」を表す。
本明細書で用いられる複雑な化学名については、置換基は、典型的には、それが結合する基の前に命名される。例えば、メトキシエチル基は、メトキシ置換基を有するエチル骨格を含む。
「ハロゲン」という用語は、−F(本明細書において「フルオロ(fluoro)」または「フルオロ(fluoros)と呼ばれる場合もある」)、−Cl、−Br、および−Iを意味する。
本明細書で使用される「アザ環式環」という用語は、1個の環窒素原子を有する飽和複素環式環を指す。
本明細書で使用される「C1−C3アルキル」および「C1−C6アルキル」という用語は、それぞれ1〜3個または1〜6個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例としては、メチル、エチル、1−プロピル、イソプロピル、1−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、2−メチル−2−プロピル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C3アルキルまたはC1−C6アルキルには、フルオロメチル、3−フルオロメチル、2−フルオロエチル、ジフルオロメチル、2,2,フルオロメチル、1,3−ジフルオロプロプ−2−イル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、および3,3,3−トリフルオロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「C1−C3アルコキシ」、「C1−C4アルコキシ」、および「C1−C6アルコキシ」という用語は、ラジカルが酸素原子上にある、それぞれ1〜3個、1〜4個、または1〜6個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルコキシラジカルを指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびブトキシが挙げられる。
本明細書で使用される「(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル」という用語は、炭素原子のうちの1個が本明細書において定義されるC1−C6アルコキシ基で置換されている、1〜6個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価ラジカルを指す。例としては、メトキシメチル(CH3OCH2−)およびメトキシエチル(CH3OCH2CH2−)が挙げられる。
本明細書で使用される「ヒドロキシC1−C6アルキル」という用語は、炭素原子のうちの1個がヒドロキシ基で置換されている、1〜6個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用される「ヒドロキシC1−C6アルコキシ」という用語は、炭素原子のうちの1個がヒドロキシ基で置換されている、1〜6個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルコキシラジカルを指す。
本明細書で使用される「(C1−C6アルコキシ)ヒドロキシC1−C6アルキル」という用語は、炭素原子のうちの1個が本明細書において定義されるC1−C6アルコキシ基で置換されている、本明細書において定義されるヒドロキシ(C1−C6アルキル)ラジカルを指す。
本明細書で使用される「Cyc1(C1−C6アルキル)」という用語は、炭素原子のうちの1個が3〜6員シクロアルキル環で置換されている、1〜6個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用される「Cyc1(C1−C6アルキル)C(=O)−」という用語は、C1−C6アルキルが1〜6個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルキルラジカルであり、かつC1−C6アルキル部分の炭素原子のうちの1個がC3−C6シクロアルキル基で置換されている、(C1−C6アルキル)C(=O)−基を指す。
本明細書で使用される「Ar2C1−C6アルキル」という用語は、アルキル部分の炭素原子のうちの1個がAr2で置換されている、本明細書において定義されるC1−C6アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用される「(Ar2)ヒドロキシC2−C6アルキル」という用語は、アルキル部分の炭素原子のうちの1個がAr2で置換されている、本明細書において定義されるヒドロキシC1−C6アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用される「Ar2(C1−C6アルキル)C(=O)−」という用語は、C1−C6アルキル部分が1〜3個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルキルラジカルであり、炭素原子のうちの1個がAr2で置換されている、C1−C6アルキル(C=O)−ラジカルを指す。
本明細書で使用される「(hetAr2)ヒドロキシC2−C6アルキル」という用語は、炭素原子のうちの1個がhetAr2で置換されている、本明細書において定義されるヒドロキシC2−C6アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用される「hetAr2(C1−C6アルキル)C(=O)−」という用語は、C1−C6アルキル部分が1〜3個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルキルラジカルであり、炭素原子のうちの1個がhetAr2で置換されている、C1−C6アルキル(C=O)−ラジカルを指す。
本明細書で使用される「R1R2NC(=O)C1−C6アルキル」という用語は、炭素原子のうちの1個がR1R2NC(=O)−基で置換されている、C1−C6アルキルラジカルを指す。
本明細書で使用される「R1R2N(C1−C6アルキル)C(=O)−」という用語は、C1−C6アルキル部分が1〜3個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルキルラジカルであり、炭素原子のうちの1個がR1R2N−基で置換されており、R1およびR2が式Iについて定義されるとおりである、C1−C3アルキル(C=O)−ラジカルを指す。
本明細書で使用される「(C1−C6アルキルSO2)C1−C6アルキル」という用語は、炭素原子のうちの1個が(C1−C6アルキル)SO2−基(例えば、(CH3)2CH2SO2−基)で置換されている、1〜6個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価ラジカルを指す。
本明細書で使用される「(Ar4SO2)C1−C6アルキル」という用語は、炭素原子のうちの1個が(Ar4)SO2−基で置換されている、1〜6個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価ラジカルを指す。
本明細書で使用される「架橋複素環式環」という用語は、環の2つの共通の隣接していない炭素原子が、1、2、3、または4個の炭素原子のアルキレン架橋によって結合している、二環式複素環を指す。架橋複素環式環系の例としては、3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、および7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンが挙げられる。
本明細書で使用される「スピロ環式環」という用語は、共通の単一の炭素原子を介したスピロ環式結合によって結合しており、各環が4〜7員環である(共通の炭素原子を含む)、2つの環を有する基を指す。
本明細書で使用される「ヘテロスピロ環式環」という用語は、炭素原子を介したスピロ環式結合によって結合されている2つの環を有する基を指し、各環が、4〜6個の環原子を有し(1個の環炭素原子は、両方の環に共通している)、環原子のうちの1または2個が、NおよびOからなる群から選択される窒素原子であるが、但し、ヘテロ原子が隣接していないことを条件とする。例としては、2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、2,5−ジアザスピロ[3.4]オクタン、2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン、6−オキサ−2−アザスピロ[3.4]オクタン、2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン、7−オキサ−2−アザスピロ[4.5]デカン、7−オキサ−2−アザスピロ[3.5]ノナン、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン、2,6−ジアザスピロ[3.5]ノナン、2,5−ジアザスピロ[3.5]ノナン、1,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン、1,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン、2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン、2,7−ジアザスピロ[4.5]デカン、2,6−ジアザスピロ[4.5]デカン、1,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン、1,6−ジアザスピロ[3.5]ノナン、1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン、2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン、2,7−ジアザスピロ[4.5]デカン、1,7−ジアザスピロ[4.5]デカン、2,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、および7−アザスピロ[3.5]ノナンが挙げられる。
本明細書で使用される「シクロアルキリジン環」という用語は、二価の炭素環式環を指す。「イリジン」という接尾辞は、同じ炭素原子からの2個の水素原子の除去によって飽和炭化水素に由来する二価のラジカルを指す。
本明細書で使用される「化合物」という用語は、示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことが意図される。1つの特定の互変異性形態として名称または構造によって識別される本明細書の化合物は、別途指定されない限り、他の互変異性形態を含むことが意図される。
本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、原子の配置が際立って異なるが、容易かつ急速な平衡状態で存在する化合物を指し、本明細書に提供される化合物は、異なる互変異性体として示されることがあり、化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態が本発明の範囲内であることが意図され、化合物の命名はいかなる互変異性体も除外しないことを理解されたい。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、炭素原子と二重結合している酸素を意味する。例えば、オキソ基で置換されている複素環式環の非限定的な例は以下の構造である。
本明細書で使用される「(N−(C1−C3アルキル)ピリジノニル)C1−C6アルキル」という用語は、アルキル部分の炭素原子のうちの1個が、ピリドン窒素上で1〜3個の炭素で置換されている2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジンで置換されている、本明細書において定義されるC1−C6アルキルラジカルを指す。例としては、1−メチル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オンが挙げられる。
式Iの一実施形態では、X1は、CH、CCH3、CF、またはCClであり、X2は、CHまたはCFであり、X3は、CHまたはCFであり、X4は、CHまたはCFである。一実施形態では、X1は、CHまたはCH3であり、X2はCHであり、X3はCHであり、X3はCHである。一実施形態では、X1、X2、X3、およびX4の各々は、CHである。
式Iの一実施形態では、X1は、CH、CCH3、CF、CCl、またはNであり、X2は、CH、CF、またはNであり、X3は、CH、CF、またはNであり、X4は、CH、CF、またはNであり、X1、X2、X3、およびX4のうちの1つは、Nである。
一実施形態では、X1は、N、CH、またはCH3であり、X2は、CHまたはNであり、X3は、CHまたはNであり、X3は、CHまたはNであり、X1、X2、X3、およびX4のうちの1つは、Nである。
式Iのある特定の実施形態では、X1はNであり、X2は、CHまたはCFであり、X3は、CHまたはCFであり、X4は、CHまたはCFである。一実施形態では、X1はNであり、X2、X3、およびX4は、CHである。
式Iの一実施形態では、X1はCCH3であり、X2は、CH、CF、またはNであり、X3は、CH、CF、またはNであり、X4は、CH、CF、またはNであり、X2、X3、およびX4のうちの1つは、Nである。一実施形態では、X1はCCH3であり、X2はNであり、X3は、CHまたはCFであり、X4は、CHまたはCFである。一実施形態では、X1はCCH3であり、X2はNであり、X3およびX4はCHである。
式Iの一実施形態では、X1は、CH、CCH3、CF、CCl、またはNであり、X2は、CH、CF、またはNであり、X3は、CH、CF、またはNであり、X4は、CH、CF、またはNであり、X1、X2、X3、およびX4のうちの2つは、Nである。
式Iの一実施形態では、X1およびX2は、Nであり、X3およびX4は、CHである。一実施形態では、X1およびX2は、Nであり、X3およびX4は、CHである。
一実施形態では、X1およびX3は、Nであり、X2およびX4は、CHまたはCFである。一実施形態では、X1およびX3は、Nであり、X2およびX4は、CHである。
一実施形態では、AはHである。
一実施形態では、AはClである。
一実施形態では、AはCNである。
一実施形態では、AはBrである。
一実施形態では、AはCH3である。
一実施形態では、AはCH3CH2−である。
一実施形態では、Aはシクロプロピルである。
一実施形態では、Aは、H、Cl、またはCNである。
一実施形態では、hetAr1は、ハロゲン、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、ヒドロキシC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、(C1−C4アルコキシ)CH2C(=O)−、(C1−C4)アルコキシ)C(=O)C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、(RaRbN)C1−C6アルキル−、(RaRbN)C(=O)C1−C6アルキル−、(C1−C6アルキルSO2)C1−C6アルキル、hetCyca、hetCycaC1−C6アルキル−、および4−メトキシベンジルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換された、ピラゾイル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソキサゾリルチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、またはオキサジアゾリルである
一実施形態では、BはhetAr1であり、hetAr1は、N、O、およびSから独立して選択され、かつC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、(C1−C6アルキルSO2)C1−C6アルキル−、hetCyca、およびhetCycaC1−C6アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換された、1〜2個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリールである。一実施形態では、hetAr1は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、(C1−C6アルキルSO2)C1−C6アルキル−、hetCyca、およびhetCycaC1−C6アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルである。
一実施形態では、BはhetAr1であり、hetAr1は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリル環である。
一実施形態では、Bは、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)およびヒドロキシC1−C6アルキル−からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルである。
一実施形態では、Bは、1個以上の独立して選択されるC1−C6アルキル置換基で任意選択に置換されたピラゾリルである。
一実施形態では、DはhetCyc1であり、hetCyc1は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環原子を有する4〜6員複素環式環であり、複素環式環が、C1−C3アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)およびOHからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されているか、または複素環式環が、C3−C6シクロアルキリデン環で置換されているか、または複素環式環が、オキソ基で置換されている。
一実施形態では、hetCyc1は、C1−C3アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)およびOHからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換された、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、もしくはアゼチジニル環であるか、またはhetCyc1は、C3−C6シクロアルキリデン環で置換されたピペラジニル環であるか、または当該複素環式環が、オキソ基で置換されたピペラジニル環である。
一実施形態では、hetCyc
1は、1個の環窒素原子を有する4〜6員複素環式環であり、当該環が、C1−C3アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)またはOHで任意選択に置換されている。非限定的な例は、以下の構造を含み、
式中、アスタリスクが、E基への結合点を示し、波線が、X1、X2、X3、およびX4を含む環への結合点を示し、X1、X2、X3、X4、およびEが、式Iについて定義されるとおりである。
一実施形態では、hetCyc
1は、1個の環窒素原子を有する4〜6員複素環式環であり、当該環が、C1−C3アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)またはOHで任意選択に置換されている。一実施形態では、hetCyc
1は、以下の構造によって表され、
式中、アスタリスクが、E基への結合点を示し、波線が、X1、X2、X3、およびX4を含む環への結合点を示し、X1、X2、X3、X4、およびEが、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、Eは、(a)水素、(b)OH、(c)R’が、HもしくはC1−C6アルキルであり、R’’がH、C1−C6アルキル、もしくはフェニルであり、nが、0もしくは1である、R’R’’N(CH2)n−、(f)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルコキシ、(g)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシC1−C6アルコキシ−、(k)(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、(m)HC(=O)−、(r)hetCyc4C(=O)−、(u)Rgが、HもしくはC1−C6アルキルである、hetCyc4C(=O)NRg−、(v)Ar2、(x)(Ar2)C1−C6アルキル−、(dd)R1R2NC(=O)−、(ff)R1R2NC(=O)C1−C6アルキル−、(gg)R1R2NC(=O)NH−、(ll)R4R5NSO2−、(mm)R6C(=O)NH−、(nn)hetCyc6、(oo)(hetAr2)C1−C6アルキル−、(tt)RgおよびRhが独立して、HもしくはC1−C6アルキルである、(RgRhN)C1−C6アルキル−、(uu)Ar2−O−、または(ccc)hetAr2−O−であり、hetCyc4、Ar2、R1、R2、R4、R5、R6、hetCyc6、およびhetAr2が、式Iについて定義されるとおりである。
一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する4〜6員複素環式環であり、当該環が、C3−C6シクロアルキリデン環またはオキソで任意選択に置換されている。一実施形態では、hetCyc
1は、以下の構造によって表され、
式中、アスタリスクが、E基への結合点を示し、波線が、X1、X2、X3、およびX4を含む環への結合点を示し、Eが、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、Eは、(a)水素(d)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルキル、(e)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシC1−C6アルキル−、(h)(C1−C6アルコキシ)ヒドロキシC1−C6アルキル−、(i)(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、アルキル部分が、1〜3個のフルオロで任意選択に置換されているか、またはアルキル部分が、R’R’’N−もしくはR’R’’NCH2−で置換されており、R’およびR’’が独立して、HまたはC1−C6アルキルである、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(j)1〜3個のフルオロで任意選択に置換された(ヒドロキシC1−C6アルキル)C(=O)−、(k)(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、(l)(C1−C6アルコキシ)(C1−C6アルキル)C(=O)−、(n)Cyc1、(o)Cyc1C(=O)−、(p)Cyc1(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、アルキル部分が、OH、フルオロ、C1−C3アルコキシ、およびRcRdN−からなる群から独立して選択される1個以上の基で任意選択に置換されており、RcおよびRdが独立してHまたはC1−C6アルキルである、Cyc1(C1−C6アルキル)C(=O)−、(q)hetCyc4、(r)hetCyc4C(=O)−、(s)hetCyc4(C1−C6アルキル)C(=O)−、(t)hetCyc4C(=O)C1−C6アルキル−、(w)Ar2C(=O)−、(x)(Ar2)C1−C6アルキル−、(y)(Ar2)ヒドロキシC2−C6アルキル−、(z)Ar2(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、アルキル部分が、OH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ReRfN−、および(ReRfN)C1−C3アルキル−からなる群から独立して選択される1または2個の基で任意選択に置換されており、ReおよびRfが独立して、HもしくはC1−C6アルキルであるか、または当該アルキル部分が、NおよびOから独立して選択される1もしくは2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環で置換されており、複素環式環が、C1−C6アルキルで任意選択に置換されている、Ar2(C1−C6アルキル)C(=O)−、(aa)hetAr2C(=O)−、(bb)(hetAr2)ヒドロキシC2−C6アルキル−、(cc)hetAr2(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、アルキル部分が、OH、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ReRfN−、および(ReRfN)C1−C3アルキル−からなる群から独立して選択される1もしくは2個の基で任意選択に置換されており、ReおよびRfが独立して、HまたはC1−C6アルキルであるか、または当該アルキル部分が、NおよびOから独立して選択される1もまたは2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環で置換されており、複素環式環が、C1−C6アルキルで任意選択に置換されている、hetAr2(C1−C6アルキル)C(=O)−、(dd)R1R2NC(=O)−、(ee)R1R2N(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、アルキル部分が、フェニルで任意選択に置換されている、R1R2N(C1−C6アルキル)C(=O)−、(ff)R1R2NC(=O)C1−C6アルキル−、(hh)CH3SO2(C1−C6アルキル)C(=O)−、(ii)(C1−C6アルキル)SO2−、(jj)(C3−C6シクロアルキル)CH2SO2−、(kk)hetCyc5−SO2−、(ll)R4R5NSO2−、(oo)(hetAr2)C1−C6アルキル−、(pp)(hetCyc4)C1−C6アルキル−、(qq)(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−であって、当該アルコキシ部分が、1〜3個のフルオロで任意選択に置換されている、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、(rr)(C3−C6シクロアルコキシ)C1−C6アルキル−、(ss)(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−、(tt)RgおよびRhが独立して、HもしくはC1−C6アルキルである、(RgRhN)C1−C6アルキル−、(vv)(C1−C6アルキル)SO2C1−C6アルキル−、(ww)(C1−C6アルコキシ)C(=O)NHC1−C6アルキル−、(yy)(C3−C6シクロアルキル)SO2−であって、当該シクロアルキルが、C1−C6アルキルで任意選択に置換されている、(C3−C6シクロアルキル)SO2−、(aaa)(N−(C1−C3アルキル)ピリジノニル)C1−C6アルキル−、または(bbb)(Ar4SO2)C1−C6アルキル−であり、Cyc1、hetCyc4、Ar2、hetAr2、R1、R2、R4、R5、およびAr4が、式Iについて定義されるとおりである。
D〜E基の一実施形態では、DはhetCyc
1であり、Eは水素である。一実施形態では、hetCyc
1は、1〜2個の環窒素原子を有する4〜6員複素環式環であり、環が、C3−C6シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、EはOHである。一実施形態では、hetCyc
1は、1個の環窒素原子を有する5〜6員複素環式環であり、環が、トリフルオロC1−C3アルキルで任意選択に置換されている。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、EはR’R’’N(CH
2)
n−であり、R’はHまたはC1−C6アルキルであり、R’’はH、C1−C6アルキル、またはフェニルであり、nは、0または1である。一実施形態では、hetCyc
1は、1個の環窒素原子を有する6員複素環式環であり、環が、C1−C3アルキルで任意選択に置換されている。非限定的な例は、以下の構造を含む。
.
D〜E基の一実施形態では、DはhetCyc
1であり、Eは、1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルキルである。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、Eは、1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシC1−C6アルキル−である。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、Eは、1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルコキシである。一実施形態では、hetCyc
1は、1個の環窒素原子を有する6員複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、Eは、1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシC1−C6アルコキシである。一実施形態では、hetCyc
1は、1個の環窒素原子を有する6員複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
.
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、Eは、1〜3個のフルオロで任意選択に置換された(C1−C6アルコキシ)ヒドロキシC1−C6アルキル−である。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、Eは(C1−C6アルキル)C(=O)−であり、アルキル部分が、1〜3個のフルオロで任意選択に置換されているか、またはアルキル部分が、R’R’’N−もしくはR’R’’NCH
2−で置換されており、R’およびR’’が独立して、HまたはC1−C6アルキルである。一実施形態では、hetCyc
1は、1〜2個の環窒素原子を有する6員複素環式環であり、複素環式環が、シクロプロピルで任意選択に置換されている。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、Eは、1〜3個のフルオロで任意選択に置換された(ヒドロキシC1−C6アルキル)C(=O)−である。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員複素環式環であり、複素環式環が、シクロプロピルで任意選択に置換されている。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、Eは(C1−C6アルコキシ)C(=O)−である。一実施形態では、hetCyc
1は、1〜2個の環窒素原子を有する6員複素環式環であり、複素環式環が、シクロプロピルまたはC1−C3アルキルで任意選択に置換されている。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、Eは(C1−C6アルコキシ)(C1−C6 alkyl)C(=O)−である。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、EはHC(=O)−である。一実施形態では、hetCyc
1は、1個の環窒素原子を有する6員複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造である。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、EはCyc
1であり、Cyc
1はC3−C6シクロアルキルであり、シクロアルキルは、OH、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、CN、ヒドロキシC1−C6アルキル−、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、および1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルキルからなる群から独立して選択された1個以上の置換基で任意選択に置換されている。一実施態様では、Cyc
1は、OHで任意選択に置換されたC3−C6シクロアルキルである。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員複素環式環である。DがhetCyc
1であり、EがCyc
1である場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、EはCyc
1C(=O)−であり、Cyc
1が、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、Cyc
1は、C3−C6シクロアルキルであり、シクロアルキルが、OH、ハロゲン、CN、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、もしくは1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されているか、またはシクロアルキルが、フェニルで置換されており、フェニルが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、およびCF
3からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されているか、またはシクロアルキルが、NおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環で置換されており、ヘテロアリール環が、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、およびCF
3からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されている。一実施形態では、シクロアルキルは、フェニルで置換されている。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員複素環式環である。DがhetCyc
1であり、EがCyc
1C(=O)−である場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、EはCyc
1(C1−C6アルキル)C(=O)−であり、アルキル部分が、OH、フルオロ、C1−C3アルコキシ、およびR
cR
dN−からなる群から独立して選択される1個以上の基で任意選択に置換されており、R
cおよびR
dが独立してHまたはC1−C6アルキルである。一実施形態では、Cyc
1は、OH、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、CN、ヒドロキシC1−C6アルキル−、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、および1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルキルからなる群から独立して選択された1個以上の置換基で任意選択に置換されているC3−C6シクロアルキルである。一実施形態では、Cyc
1(C1−C6アルキル)C(=O)−のアルキル部分は、置換されていない。一実施形態では、Cyc
1は、置換されていない。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員複素環式環である。DがhetCyc
1であり、EがCyc
1(C1−C6アルキル)C(=O)−である場合、非限定的な例は、以下の構造である。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、EはhetCyc
4であり、hetCyc
4が、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、hetCyc
4は、OおよびSから選択される環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であり、SがSO
2に任意選択に酸化されており、複素環式環が、OHまたはC1−C6アルコキシで任意選択に置換されている。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員複素環式環である。DがhetCyc
1であり、EがhetCyc
4である場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、EはhetCyc
4C(=O)−であり、hetCyc
4が、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、hetCyc
4は、ハロゲン、OH、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、(C3−C6)シクロアルキル、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環、ならびにフェニルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されており、当該フェニルが、ハロゲン、C1−C6アルキル、およびC1−C6アルコキシからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されている。一実施形態では、環は、ハロゲン、OH、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C1−C6アルコキシ、および(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されている。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員複素環式環である。DがhetCyc
1であり、EがhetCyc
4C(=O)−である場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、EはhetCyc
4(C1−C6アルキル)C(=O)−であり、hetCyc
4が、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、hetCyc
4は、NおよびOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環であり、複素環式環が、C1−C6アルキルで任意選択に置換されている。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員複素環式環である。DがhetCyc
1であり、EがhetCyc
4(C1−C6アルキル)C(=O)−である場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、EはhetCyc
4C(=O)C1−C6アルキル−であり、hetCyc
4が、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、hetCyc
4は、NおよびOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環である。一実施形態では、hetCyc
4は、置換されていない。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員複素環式環である。DがhetCyc
1であり、EがhetCyc
4C(=O)C1−C6アルキル−である場合、非限定的な例は、以下の構造である。
一実施形態では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc4C(=O)NRg−であり、Rgが、HまたはC1−C6アルキルであり、hetCyc4が、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、hetCyc4は、ハロゲン、OH、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C1−C6アルコキシ、および(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されている。一実施形態では、hetCyc1は、2個の環窒素原子を有する6員複素環式環である。
DがhetCyc
1であり、EがhetCyc
4C(=O)NR
g−であり、R
gがHまたはC1−C6アルキルである場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、EはAr
2であり、Ar
2が、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ar
2は、ハロゲンからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されている。一実施形態では、hetCyc
1は、NおよびOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環である。DがhetCyc
1であり、EがAr
2である場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、EはAr
2C(=O)−であり、Ar
2が、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ar
2は、ハロゲンからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであるか、またはNおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロ複素環式環である。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、Eは(Ar
2)C1−C6アルキル−であり、Ar
2が、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ar
2は、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、CN、およびR
iR
jN−からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであり、R
iおよびR
jが、HおよびC1−C6アルキルから独立して選択される。一実施形態では、Ar
2は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CN、およびR
iR
jN−からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであり、R
iおよびR
jが、HおよびC1−C6アルキルから独立して選択される。一実施形態では、hetCyc
1は、1または2個の環窒素原子を有する4〜6員環であり、当該環が、オキソまたはOHで任意選択に置換されている。DがhetCyc
1であり、Eが(Ar
2)C1−C6アルキルである場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、Eは(Ar
2)ヒドロキシC2−C6アルキル−であり、Ar
2が、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ar
2は、1個以上のハロゲンで任意選択に置換されたフェニルである。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員環である。DがhetCyc
1であり、Eが(Ar
2)ヒドロキシC2−C6アルキル−である場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc1であり、EはAr2(C1−C6アルキル)C(=O)−であり、Ar2が、式Iについて定義されるとおりであり、アルキル部分が、OH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、ヒドロキシC1−C6アルキル−、(C1−C6)アルコキシ、ReRfN−、および(ReRfN)C1−C3アルキル−からなる群から独立して選択される1または2個の基で任意選択に置換されており、ReおよびRfが独立してHまたはC1−C6アルキルであるか、または当該アルキル部分が、NおよびOから独立して選択される1もしくは2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環で置換されており、複素環式環が、C1−C6アルキルで任意選択に置換されている。一実施形態では、hetCyc1は、ピペラジニルである。一実施形態では、Ar2は、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル、およびC1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルである。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、EはAr
2(C1−C6アルキル)C(=O)−であり、Ar
2が、式Iについて定義されるとおりであり、アルキル部分が、OH、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル−、(C1−C6)アルコキシ、R
eR
fN−、および(R
eR
fN)C1−C3アルキル−からなる群から独立して選択される1または2個の基で任意選択に置換されており、R
eおよびR
fが独立してHまたはC1−C6アルキルである。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員環である。DがhetCyc
1であり、EがAr
2(C1−C6アルキル)C(=O)−である場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、EはhetAr
2C(=O)−であり、hetAr
2が、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、hetAr
2は、C1−C3アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、および(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されている。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員環である。DがhetCyc
1であり、EがhetAr
2C(=O)−である場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、Eは(hetAr
2)ヒドロキシC2−C6アルキル−であり、hetAr
2が、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、hetAr
2は、NおよびOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、当該環は、置換されていない。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、EはhetAr
2(C1−C6アルキル)C(=O)−であり、hetAr
2が、式Iについて定義されるとおりであり、アルキル部分が、OH、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル−、(C1−C6)アルコキシ、R
eR
fN−、および(R
eR
fN)C1−C3アルキル−からなる群から独立して選択される1または2個の基で任意選択に置換されており、R
eおよびR
fが独立してHまたはC1−C6アルキルである。一実施形態では、hetAr
2(C1−C6アルキル)C(=O)−のアルキル部分は、置換されていない。一実施形態では、hetAr
2は、ハロゲンおよびC1−C6アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されている。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員環である。DがhetCyc
1であり、EがhetAr
2(C1−C6アルキル)C(=O)−である場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、EはR
1R
2NC(=O)−であり、R
1が、H、C1−C6アルキル、または(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−であり、R
2が、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、Cyc
3、ヒドロキシC1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、hetCyc
7、Ar
3、Ar
3CH
2−、ヒドロキシC1−C6アルコキシ、または(C3−C6シクロアルキル)CH
2O−である。一実施形態では、hetCyc
1は、C1−C3アルキルで任意選択に置換されている。DがhetCyc
1であり、EがR
1R
2NC(=O)−である場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、EはR
1R
2N(C1−C6アルキル)C(=O)−であり、C1−C3アルキル部分が、フェニルで任意選択に置換されている。一実施形態では、R
1は、HまたはC1−C6アルキルであり、R
2は、H、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、または(C1−C6アルコキシ)C(=O)−である。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、EはR
1R
2NC(=O)C1−C6アルキル−である。一実施形態では、R
1は、HまたはC1−C6アルキルであり、R
2は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)である。一実施形態では、hetCyc
1は、1〜2個の環窒素原子を有する4〜6員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、EはR
1R
2NC(=O)NH−であり、R
1がHまたはC1−C6アルキルであり、R
2がC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)である。一実施形態では、hetCyc
1は、1個の環窒素原子を有する6員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、EはCH
3SO
2(C1−C6アルキル)C(=O)−である。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員環である。非限定的な例は、以下の構造である。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、Eは(C1−C6アルキル)SO
2−である。一実施形態では、hetCyc
1は、1または2個の環窒素原子を有する6員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、Eは(C3−C6シクロアルキル)CH
2SO
2−である。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員環である。非限定的な例は、以下の構造である。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、EはhetCyc
5−SO
2−であり、hetCyc
5が、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環である。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、EはR
4R
5NSO
2−であり、R
4およびR
5が独立してHまたはC1−C6アルキルである。一実施形態では、hetCyc
1は、1または2個の環窒素原子を有する6員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、EはR
6C(=O)NH−であり、R
6が、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、フェニル−、またはhetCyc
8である。一実施形態では、hetCyc
1は、1個の環窒素原子を有する6員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、EはhetCyc
6であり、hetCyc
6が、NおよびOから独立して選択される1または2個の環ヘテロ原子を有する5員複素環式環であり、環が、オキソで置換され、かつ環が、OHおよびC1−6アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基でさらに任意選択に置換されている。一実施形態では、hetCyc
1は、1または2個の環窒素原子を有する6員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、Eは(hetAr
2)C1−C6アルキルであり、hetAr
2が、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、hetAr
2は、ハロゲン、C1−C3アルキル、およびC1−C3アルコキシからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されている。一実施形態では、hetCyc
1は、1または2個の環窒素原子を有する6員環であり、当該環が、OHで任意選択に置換されている。DがhetCyc
1であり、Eが(hetAr
2)C1−C6アルキルである場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、Eは(hetCyc
4)C1−C6−アルキルであり、hetCyc
4が、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、hetCyc
4は、NおよびOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であり、当該複素環式環が、(C1−C6アルキル)C(=O)−で任意選択に置換されている。一実施形態では、hetCyc
1は、1または2個の環窒素原子を有する6員環である。DがhetCyc
1であり、Eが(hetCyc
4)C1−C6アルキル−である場合、非限定的な実施形態は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、Eは(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−であり、当該アルコキシ部分が、1〜3個のフルオロで任意選択に置換されている。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、Eは(C3−C6シクロアルコキシ)C1−C6アルキル−である。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員環である。非限定的な例は、以下の構造である。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、Eは(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であり、当該シクロアルキルが、1〜2個のフルオロで任意選択に置換されている。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、Eは(R
gR
hN)C1−C6アルキル−であり、R
gおよびR
hが独立してHまたはC1−C6アルキルである。一実施形態では、hetCyc
1は、1または2個の環窒素原子を有する6員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、EはAr
2−O−であり、Ar
2が、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ar
2は、ハロゲンおよびCNから独立して選択される1個以上の基で任意選択に置換されたフェニルである。一実施形態では、hetCyc
1は、1個の環窒素原子を有する6員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、Eは(C1−C6アルキル)SO
2C1−C6アルキル−である。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員環である。非限定的な例は、以下の構造である。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、Eは(C1−C6アルコキシ)C(=O)NHC1−C6アルキル−である。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員環である。非限定的な例は、以下の構造である。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、Eは(C3−C6シクロアルキル)SO
2−であり、当該シクロアルキルが、C1−C6アルキルで任意選択に置換されている。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、Eは(N−(C1−C3アルキル)ピリジノニル)C1−C6アルキル−である。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、Eは(Ar
4SO
2)C1−C6アルキル−であり、Ar
4が、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
1であり、Eは(hetAr
2)−O−であり、hetAr
2が、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、hetAr
2は、C1−C6アルキルおよびC1−C6アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されている。一実施形態では、hetCyc
1は、2個の環窒素原子を有する6員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
2であり、hetCyc
2が、NおよびOから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環式環であり、複素環式環が、C1−C3アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されている。一実施形態では、hetCyc
2は、1〜2個の環窒素原子を有する7〜8員架橋複素環式環であり、環が、C1−C3アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されている。一実施形態では、hetCyc
2は、置換されていない。hetCyc
2によって表される場合、Dの非限定的な例は、以下の構造を含む。
式中、アスタリスクが、E基への結合点を示し、波線が、X1、X2、X3、およびX4を含む環への結合点を示し、X1、X2、X3、X4、およびEが、式Iについて定義されるとおりである。
一実施形態では、hetCyc
2は、
またはであり、
式中、アスタリスクが、E基への結合点を示し、波線が、X1、X2、X3、およびX4を含む環への結合点を示し、X1、X2、X3、X4、およびEが、式Iについて定義されるとおりである。
式Iの一実施形態では、DはhetCyc2であり、Eは、(a)水素(b)OH、(c)R’が、HまたはC1−C6アルキルであり、R’’がH、C1−C6アルキル、またはフェニルであり、nが、0または1である、R’R’’N(CH2)n−、(d)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルキル、(e)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシC1−C6アルキル−、(f)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルコキシ、(i)1〜3個のフルオロで任意選択に置換された(C1−C6アルキル)C(=O)−、(k)(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、(o)Cyc1C(=O)−、(x)(Ar2)C1−C6アルキル−、(y)(Ar2)ヒドロキシC2−C6アルキル−、(ee)R1R2N(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、当該アルキル部分が、フェニルで任意選択に置換されている、R1R2N(C1−C6アルキル)C(=O)−、(mm)R6C(=O)NH−、または(oo)hetAr2C1−C6アルキル−であり、Cyc1、Ar2、R1、R2、hetAr2、およびR6が、式Iについて定義されるとおりである。
式Iの一実施形態では、DはhetCyc2であり、Eは、(a)水素(c)R’が、HまたはC1−C6アルキルであり、R’’がH、C1−C6アルキル、またはフェニルであり、nが、0または1である、R’R’’N(CH2)n−、(mm)R6C(=O)NH−、または(oo)hetAr2C1−C6アルキル−であり、R6およびhetAr2が、式Iについて定義されるとおりである。
一実施形態では、DはhetCyc
2であり、Eは水素である。一実施形態では、hetCyc
2は、1〜2個の環窒素原子を有する7〜8員架橋複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
2であり、EはOHである。一実施形態では、hetCyc
2は、1個の環窒素原子を有する7〜8員架橋複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造である。
一実施形態では、DはhetCyc
2であり、EはR’R’’N(CH
2)
n−であり、R’はHまたはC1−C6アルキルであり、R’’はH、C1−C6アルキル、またはフェニルであり、nは、0または1である。一実施形態では、hetCyc
2は、1個の環窒素原子を有する7〜8員架橋複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
2であり、Eは、1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルコキシである。一実施形態では、hetCyc
2は、1個の環窒素原子を有する7〜8員架橋複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造である。
一実施形態では、DはhetCyc
2であり、Eは、1〜3個のフルオロで任意選択に置換された(C1−C6アルキル)C(=O)−である。一実施形態では、hetCyc
2は、2個の環窒素原子を有する7〜8員架橋複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
2であり、Eは(C1−C6アルコキシ)C(=O)−である。一実施形態では、hetCyc
2は、2個の環窒素原子を有する7〜8員架橋複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
2であり、Eは(Ar
2)C1−C6アルキルであり、Ar
2が、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ar
2は、置換されていないフェニルである。一実施形態では、hetCyc
2は、2個の環窒素原子を有する7〜8員架橋複素環式環である。DがhetCyc
2であり、Eが(Ar
2)C1−C6アルキルである場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
2であり、EはR
1R
2N(C1−C6アルキル)C(=O)−である。一実施形態では、hetCyc
2は、2個の環窒素原子を有する7〜8員架橋複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造である。
一実施形態では、DはhetCyc
2であり、EはR
6C(=O)−であり、R
6が、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、hetCyc
2は、2個の環窒素原子を有する7〜8員複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造である。
一実施形態では、DはhetCyc
2であり、EはhetAr
2C1−C6アルキルであり、hetAr
2が、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、hetCyc
2は、2個の環窒素原子を有する7〜8員架橋複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造である。
一実施形態では、DはhetCyc
3であり、hetCyc
3は、NおよびOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する7〜11員ヘテロスピロ環式環であり、環が、C1−C3アルキルで任意選択に置換されている。一実施形態では、hetCyc
3は、置換されていない。DがhetCyc
3によって表される場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
式中、アスタリスクが、E基への結合点を示し、波線が、X1、X2、X3、およびX4を含む環への結合点を示し、X1、X2、X3、X4、およびEが、式Iについて定義されるとおりである。
一実施形態では、Dが、hetCyc3であり、Eが、(a)水素(c)R’が、HまたはC1−C6アルキルであり、R’’がH、C1−C6アルキル、またはフェニルであり、nが、0または1である、R’R’’N(CH2)n−、(d)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルキル、(e)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシC1−C6アルキル−、(i)1〜3個のフルオロで任意選択に置換された(C1−C6アルキル)C(=O)−、(j)1〜3個のフルオロで任意選択に置換された(ヒドロキシC1−C6アルキル)C(=O)−、(k)(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、(o)Cyc1C(=O)−、(p)Cyc1(C1−C6アルキル)C(=O)、(r)hetCyc4C(=O)−、(w)Ar2C(=O)−、(x)(Ar2)C1−C6アルキル−、(y)(Ar2)ヒドロキシC2−C6アルキル−、(z)Ar2(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、当該アルキル部分が、OH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ReRfN−、および(ReRfN)C1−C3アルキル−からなる群から独立して選択される1または2個の基で任意選択に置換されており、ReおよびRfが独立してHもしくはC1−C6アルキルであるか、または当該アルキル部分が、NおよびOから独立して選択される1もしくは2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環で置換されており、複素環式環が、C1−C6アルキルで任意選択に置換されている、(C1−C6アルキル)(dd)R1R2NC(=O)−、(ee)R1R2N(C1−C6アルキル)C(=O)−、(mm)R6C(=O)NH−、(xx)(C3−C6シクロアルコキシ)C(=O)−、ならびに(zz)Ar4CH2OC(=O)−から選択される。
一実施形態では、DはhetCyc
3であり、Eは水素である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
3であり、EはR’R’’N(CH
2)
n−であり、R’はHまたはC1−C6アルキルであり、R’’はH、C1−C6アルキル、またはフェニルであり、nは、0または1である。一実施形態では、R’およびR’’はHである。非限定的な例は、以下の構造である。
一実施形態では、DはhetCyc
3であり、Eは、1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルキルである。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
3であり、Eは、1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシC1−C6アルキル−である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
3であり、Eは、1〜3個のフルオロで任意選択に置換された(C1−C6アルキル)C(=O)−である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
3であり、Eは、1〜3個のフルオロで任意選択に置換された(ヒドロキシC1−C6アルキル)C(=O)−である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
3であり、Eは(C1−C6アルコキシ)C(=O)−である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
3であり、EはCyc
1C(=O)−であり、Cyc
1が、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、Cyc
1は、置換されていない。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc3であり、EはCyc1(C1−C6アルキル)C(=O)−であり、当該アルキル部分が、OH、フルオロ、C1−C3アルコキシ、およびRcRdN−からなる群から独立して選択される1個以上の基で任意選択に置換されており、RcおよびRdが独立してHまたはC1−C6アルキルであり、Cyc1が、式Iについて定義されるとおりである。
一実施形態では、DはhetCyc3であり、EはCyc1(C1−C6アルキル)C(=O)−であり、当該アルキル部分は置換されておらず、Cyc1が、式Iにについて定義されるとおりである。一実施形態では、Cyc1は、置換されていないC3−C6シクロアルキルである。
DがhetCyc
3であり、EがCyc
1(C1−C6アルキル)C(=O)−である場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
3であり、EはhetCyc
4C(=O)−であり、hetCyc
4が、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、hetCyc
4は、NおよびOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であり、当該環は、置換されていない。DがhetCyc
3であり、EがhetCyc
4C(=O)−である場合、非限定的な例は、以下の構造である。
一実施形態では、DはhetCyc
3であり、EはAr
2C(=O)−であり、Ar
2が、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ar
2は置換されていない。非限定的な例は、以下の構造である。
一実施形態では、DはhetCyc
3であり、Eは(Ar
2)C1−C6アルキル−である。一実施形態では、Ar
2は置換されていないフェニルである。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
3であり、EはAr
2(C1−C6アルキル)C(=O)−であり、アルキル部分が、OH、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル−、(C1−C6)アルコキシ、R
eR
fN−、および(R
eR
fN)C1−C3アルキル−からなる群から独立して選択される1または2個の基で任意選択に置換されており、R
eおよびR
fが独立してHまたはC1−C6アルキルであるか、または当該アルキル部分が、NおよびOから独立して選択される1もしくは2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環で置換されており、複素環式環が、C1−C6アルキルで任意選択に置換されており、Ar
2が、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、DはhetCyc
3であり、EはAr
2(C1−C6アルキル)C(=O)−であり、アルキル部分は置換されていない。一実施形態では、Ar
2は置換されていないフェニルである。非限定的な例は、以下の構造である。
一実施形態では、DはhetCyc
3であり、EはR
1R
2NC(=O)−であり、R
1およびR
2が、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、R
1は、HまたはC1−C6アルキルであり、R
2は、H、または1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルキルである。非限定的な例は、以下の構造を含む。
一実施形態では、DはhetCyc
3であり、EはR
1R
2N(C1−C6アルキル)C(=O)−であり、C1−C3アルキル部分が、フェニルで任意選択に置換されており、R
1およびR
2が、式Iについて定義されるとおりである。一実施形態では、R
1は、HまたはC1−C6アルキルであり、R
2は、H、または1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルキルである。非限定的な例は、以下の構造である。
一実施形態では、DはhetCyc
3であり、EはR
6C(=O)NH−であり、R
6が、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、フェニル−、またはhetCyc
8である。一実施形態では、R
6はC1−C6アルコキシである。非限定的な例は、以下の構造である。
一実施形態では、DはhetCyc
3であり、Eは(C3−C6シクロアルコキシ)C(=O)−である。非限定的な例は、以下の構造である。
一実施形態では、DはhetCyc
3であり、EはAr
4CH
2OC(=O)−である。非限定的な例は、以下の構造である。
一実施形態では、式Iは、式I−Aの化合物を含み、式中、
X1が、CHまたはNであり、X2、X3、およびX4の各々が、CHであり、
Aが、H、Cl、またはCNであり、
Bが、hetAr1であり、
hetAr1が、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、(C1−C6アルキルSO2)C1−C6アルキル−、hetCyca、およびhetCycaC1−C6アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、
hetCycaが、NおよびOから選択される環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であり、複素環式環が、ハロゲン、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、ジ(C1−C3アルキル)NCH2C(=O)−、(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、または(C1−C6)アルコキシ)CH2C(=O)−で任意選択に置換されており、
Dが、hetCyc1またはhetCyc2であり、
hetCyc1が、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であり、複素環式環が、C1−C3アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されているか、または当該複素環式環が、シクロアルキリデン環で置換されているか、または当該複素環式環が、オキソ基で置換されており、
hetCyc2が、NおよびOから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環式環であり、複素環式環が、C1−C3アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されており、
Eは、
(a)水素
(b)OH、
(c)R’が、HまたはC1−C6アルキルであり、R’’がH、C1−C6アルキル、またはフェニルであり、nが、0または1である、R’R’’N(CH2)n−、
(d)1〜3個のフルオロ、ヒドロキシC1−C6アルキルで任意選択に置換されたC1−C6アルキル、
(f)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルコキシ、
(g)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシC1−C6アルコキシ−、
(h)1〜3個のフルオロで任意選択に置換された(C1−C6アルコキシ)ヒドロキシC1−C6アルキル−、
(j)1〜3個のフルオロで任意選択に置換された(ヒドロキシC1−C6アルキル)C(=O)−、
(k)(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、
(l)(C1−C6アルコキシ)(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(m)HC(=O)−、
(n)Cyc1、
(o)Cyc1C(=O)−、
(p)Cyc1(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、アルキル部分が、OH、フルオロ、C1−C3アルコキシ、およびRcRdN−からなる群から独立して選択される1個以上の基で任意選択に置換されており、RcおよびRdが独立してHまたはC1−C6アルキルである、Cyc1(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(q)hetCyc4、
(r)hetCyc4C(=O)−、
(s)hetCyc4(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(t)hetCyc4C(=O)C1−C6アルキル−、
(u)Rgが、HまたはC1−C6アルキルである、hetCyc4C(=O)NRg−、
(v)Ar2、
(w)Ar2C(=O)−、
(x)(Ar2)C1−C6アルキル)−、
(y)(Ar2)ヒドロキシC2−C6アルキル−、
(z)Ar2(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、アルキル部分が、OH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ReRfN−、および(ReRfN)C1−C3アルキル−からなる群から独立して選択される1または2個の基で任意選択に置換されており、ReおよびRfが独立してHもしくはC1−C6アルキルであるか、または当該アルキル部分が、NおよびOから独立して選択される1もしくは2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環で置換されており、複素環式環が、C1−C6アルキルで任意選択に置換されている、Ar2(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(aa)hetAr2C(=O)−、
(bb)(hetAr2)ヒドロキシC2−C6アルキル−、
(cc)hetAr2(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、アルキル部分が、OH、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ReRfN−、および(ReRfN)C1−C3アルキル−からなる群から独立して選択される1もしくは2個の基で任意選択に置換されており、ReおよびRfが独立してHまたはC1−C6アルキルであるか、または当該アルキル部分が、NおよびOから独立して選択される1もまたは2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環で置換されており、複素環式環が、C1−C6アルキルで任意選択に置換されている、hetAr2(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(dd)R1R2NC(=O)−、
(ee)R1R2N(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、アルキル部分が、フェニルで任意選択に置換されている、R1R2N(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(ff)R1R2NC(=O)C1−C6アルキル−、
(gg)R1R2NC(=O)NH−、
(hh)CH3SO2(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(ii)(C1−C6アルキル)SO2−、
(jj)(C3−C6シクロアルキル)CH2SO2−、
(kk)hetCyc5−SO2−、
(ll)R4R5NSO2−、
(mm)R6C(=O)NH−、
(nn)hetCyc6、
(oo)(hetAr2)C1−C6アルキル−、
(pp)(hetCyc4)C1−C6アルキル−、
(qq)(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−であって、当該アルコキシ部分が、1〜3個のフルオロで任意選択に置換されている、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、
(rr)(C3−C6シクロアルコキシ)C1−C6アルキル−、
(ss)(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であって、シクロアルキルが、1〜2個のフルオロで任意選択に置換されている、(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−、
(tt)RgおよびRhが独立して、HもしくはC1−C6アルキルである、(RgRhN)C1−C6アルキル−、
(uu)Ar2−O−、
(vv)(C1−C6アルキル)SO2C1−C6アルキル−、
(ww)(C1−C6アルコキシ)C(=O)NHC1−C6アルキル−、
(yy)(C3−C6シクロアルキル)SO2−であって、当該シクロアルキルが、C1−C6アルキルで任意選択に置換されている、(C3−C6シクロアルキル)SO2−、
(aaa)(N−(C1−C3アルキル)ピリジノニル)C1−C6アルキル−、
(bbb)(Ar4SO2)C1−C6アルキル−、または
(ccc)hetAr2−O−であり、
Cyc1が、C3−C6シクロアルキルであり、(a)シクロアルキルが、OH、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、CN、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、および1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されているか、または(b)シクロアルキルが、フェニルで置換されており、フェニルが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、およびCF3からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されているか、または(c)シクロアルキルが、NおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環で置換されており、ヘテロアリール環が、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、およびCF3からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されており、
Ar2が、ハロゲン、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、CN、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環、ならびにRiおよびRjが、HおよびC1−C6アルキルから独立して選択される、RiRjN−からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであり、
hetAr2が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、または1〜2個の環窒素原子を有する9〜10員二環式ヘテロアリール環であり、hetAr2が、ハロゲン、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、CN、ならびにR’およびR’’が独立して、HまたはC1−C3アルキルである、R’R’’N−からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されており、
hetCyc4が、(a)N、O、およびSから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であって、当該Sが、SO2に任意選択に酸化されている、4〜6員複素環式環、(b)NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環式環、(c)NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する6〜12員縮合二環式複素環式環であって、複素環式環が、1〜2個のC1−C6アルキル置換基で任意選択に独立して置換されている、6〜12員縮合二環式複素環式環、または(d)NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜10員スピロ複素環式環であり、複素環式環の各々が、ハロゲン、OH、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換された)、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6アルキル)C(=O)−、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環、ならびにフェニルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されており、フェニルが、ハロゲン、C1−C6アルキル、およびC1−C6アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されており、
R1が、H、C1−C6アルキル、または(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−であり、
R2が、H、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、Cyc3、ヒドロキシC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C(=O)、hetCyc7、Ar3、Ar3C1−C3アルキル−、ヒドロキシC1−C6アルコキシ、または(C3−C6シクロアルキル)CH2O−であり、
Cyc3が、C1−C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群から独立して選択される1〜2個の基で任意選択に置換された3〜6員炭素環であり、
hetCyc7が、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環であり、環が、C1−C6アルキルで任意選択に置換されており、
Ar3が、ハロゲン、C1−C3アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、およびC1−C3アルコキシから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであり、
R4およびR5が独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、
R6が、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、フェニル、またはhetCyc8であり、
hetCyc8が、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環であり、複素環式環が、C1−C6アルキルで任意選択に置換されており、
Ar4が、1個以上のハロゲンで任意選択に置換されたフェニルである。
一実施形態では、式Iは、式I−Bの化合物を含み、式中、
X1がNであり、X2、X3、およびX4の各々が、CHであり、
AがCNであり、
Bが、hetAr1であり、
hetAr1が、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、(C1−C6アルキルSO2)C1−C6アルキル−、hetCyca、およびhetCycaC1−C6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、
RaおよびRbが独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、
hetCycaが、NおよびOから選択される環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であり、複素環式環が、ハロゲン、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、ジ(C1−C3アルキル)NCH2C(=O)−、(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、または(C1−C6)アルコキシ)CH2C(=O)−で任意選択に置換されており、
Dが、hetCyc1であり、
式中、アスタリスクが、E基への結合点を示し、波線が、X1、X2、X3、およびX4を含む環への結合点を示し、
Eが、
(a)水素
(d)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルキル、
(e)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシC1−C6アルキル−、
(h)(C1−C6アルコキシ)ヒドロキシC1−C6アルキル−、
(i)(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、アルキル部分が、1〜3個のフルオロで任意選択に置換されているか、またはアルキル部分が、R’R’’N−もしくはR’R’’NCH2−で置換されており、R’およびR’’が独立してHまたはC1−C6アルキルである、(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(j)1〜3個のフルオロで任意選択に置換された(ヒドロキシC1−C6アルキル)C(=O)−、
(k)(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、
(l)(C1−C6アルコキシ)(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(n)Cyc1、
(o)Cyc1C(=O)−、
(p)Cyc1(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、アルキル部分が、OH、フルオロ、C1−C3アルコキシ、およびRcRdN−からなる群から独立して選択される1個以上の基で任意選択に置換されており、RcおよびRdが独立してHまたはC1−C6アルキルである、Cyc1(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(q)hetCyc4、
(r)hetCyc4C(=O)−、
(s)hetCyc4(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(t)hetCyc4C(=O)C1−C6アルキル−、
(w)Ar2C(=O)−、
(x)(Ar2)C1−C6アルキル−、
(y)(Ar2)ヒドロキシC2−C6アルキル−、
(z)Ar2(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、アルキル部分が、OH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ReRfN−、および(ReRfN)C1−C3アルキル−からなる群から独立して選択される1または2個の基で任意選択に置換されており、ReおよびRfが独立してHもしくはC1−C6アルキルであるか、または当該アルキル部分が、NおよびOから独立して選択される1もしくは2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環で置換されており、複素環式環が、C1−C6アルキルで任意選択に置換されている、Ar2(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(aa)hetAr2C(=O)−、
(bb)(hetAr2)ヒドロキシC2−C6アルキル−、
(cc)hetAr2(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、アルキル部分が、OH、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ReRfN−、および(ReRfN)C1−C3アルキル−からなる群から独立して選択される1もしくは2個の基で任意選択に置換されており、ReおよびRfが独立してHまたはC1−C6アルキルであるか、または当該アルキル部分が、NおよびOから独立して選択される1もまたは2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環で置換されており、複素環式環が、C1−C6アルキルで任意選択に置換されている、hetAr2(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(dd)R1R2NC(=O)−、
(ee)R1R2N(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、アルキル部分が、フェニルで任意選択に置換されている、R1R2N(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(ff)R1R2NC(=O)C1−C6アルキル−、
(hh)CH3SO2(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(ii)(C1−C6アルキル)SO2−、
(jj)(C3−C6シクロアルキル)CH2SO2−、
(kk)hetCyc5−SO2−、
(ll)R4R5NSO2−、
(oo)(hetAr2)C1−C6アルキル−、
(pp)(hetCyc4)C1−C6アルキル−、
(qq)(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−であって、当該アルコキシ部分が、1〜3個のフルオロで任意選択に置換されている、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、
(rr)(C3−C6シクロアルコキシ)C1−C6アルキル−、
(ss)(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−、
(tt)RgおよびRhが独立して、HもしくはC1−C6アルキルである、(RgRhN)C1−C6アルキル−、
(vv)(C1−C6アルキル)SO2C1−C6アルキル−、
(ww)(C1−C6アルコキシ)C(=O)NHC1−C6アルキル−、
(yy)(C3−C6シクロアルキル)SO2−であって、当該シクロアルキルが、C1−C6アルキルで任意選択に置換されている、(C3−C6シクロアルキル)SO2−、
(aaa)(N−(C1−C3アルキル)ピリジノニル)C1−C6アルキル−、または
(bbb)(Ar4SO2)C1−C6アルキル−であり、
hetCyc1、Cyc1、hetCyc4、Ar2、hetAr2、R1、R2、hetCyc5、R4、R5、およびAr4が、式Iについて定義されるとおりである。
式I−Bの一実施形態では、AはCNである。
式I−Bの一実施形態では、hetAr1は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルである。
式I−Bの一実施形態では、AはCNであり、hetAr1は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルである。
式I−Bの一実施形態では、Eが、(i)(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、アルキル部分が、1〜3個のフルオロで任意選択に置換されているか、またはアルキル部分が、R’R’’N−もしくはR’R’’NCH2−で置換されており、R’およびR’’が独立してHまたはC1−C6アルキルである、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(r)hetCyc4が式Iについて定義されるとおりである、hetCyc4C(=O)−、(z)Ar2(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、アルキル部分が、OH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ReRfN−、および(ReRfN)C1−C3アルキル−からなる群から独立して選択される1または2個の基で任意選択に置換されており、ReおよびRfが独立してHもしくはC1−C6アルキルであるか、または当該アルキル部分が、NおよびOから独立して選択される1もしくは2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環で置換されており、複素環式環が、C1−C6アルキルで任意選択に置換されており、Ar2が式Iについて定義されるとおりである、Ar2(C1−C6アルキル)C(=O)−、あるいは(oo)hetAr2が式Iについて定義されるとおりである、(hetAr2)C1−C6アルキルである。
式I−Bの一実施形態では、Eが、(i)(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、アルキル部分が、1〜3個のフルオロで任意選択に置換されているか、またはアルキル部分が、R’R’’N−もしくはR’R’’NCH2−で置換されており、R’およびR’’が独立してHまたはC1−C6アルキルである。
式I−Bの一実施形態では、AがCNであり、hetAr1が、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、Eが、(i)(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、アルキル部分が、1〜3個のフルオロで任意選択に置換されているか、またはアルキル部分が、R’R’’N−もしくはR’R’’NCH2−で置換されており、R’およびR’’が独立してHまたはC1−C6アルキルである。
一実施形態では、Eは、(r)hetCyc4が式I−Bについて定義されるとおりである、hetCyc4C(=O)−である。
式I−Bの一実施形態では、AはCNであり、hetAr1は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、Eは、(r)hetCyc4が式Iについて定義されるとおりである、hetCyc4C(=O)−である。
式I−Bの一実施形態では、Eは、(z)Ar2(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、アルキル部分が、OH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ReRfN−、および(ReRfN)C1−C3アルキル−からなる群から独立して選択される1または2個の基で任意選択に置換されており、ReおよびRfが独立してHもしくはC1−C6アルキルであるか、または当該アルキル部分が、NおよびOから独立して選択される1もしくは2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環で置換されており、複素環式環が、C1−C6アルキルで任意選択に置換されており、Ar2が式Iについて定義されるとおりである、Ar2(C1−C6アルキル)C(=O)−である。
式I−Bの一実施形態では、AはCNであり、hetAr1は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、Eは、(z)Ar2(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、アルキル部分が、OH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ReRfN−、および(ReRfN)C1−C3アルキル−からなる群から独立して選択される1または2個の基で任意選択に置換されており、ReおよびRfが独立してHもしくはC1−C6アルキルであるか、または当該アルキル部分が、NおよびOから独立して選択される1もしくは2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環で置換されており、複素環式環が、C1−C6アルキルで任意選択に置換されており、Ar2が式Iについて定義されるとおりである、Ar2(C1−C6アルキル)C(=O)−である。
一実施形態では、Eは、(oo)hetAr2が式I−Bについて定義されるとおりである、(hetAr2)C1−C6アルキルである。
式I−Bの一実施形態では、AはCNであり、hetAr1は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、Eは、(oo)(hetAr2)C1−C6アルキル−であり、hetCycaおよびhetAr2が式Iについて定義されるとおりである、(hetAr2)C1−C6アルキル−である。
一実施形態では、式Iは、式I−Cの化合物を含み、式中、
X1がNであり、X2、X3、およびX4の各々が、CHであり、
AがCNであり、
Bが、hetAr1であり、
hetAr1が、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、(C1−C6アルキルSO2)C1−C6アルキル−、hetCyca、およびhetCycaC1−C6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、
RaおよびRbが独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、
hetCycaが、NおよびOから選択される環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であり、複素環式環が、ハロゲン、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、ジ(C1−C3アルキル)NCH2C(=O)−、(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、または(C1−C6)アルコキシ)CH2C(=O)−で任意選択に置換されており、
Dが、hetCyc1であり、
式中、アスタリスクが、E基への結合点を示し、波線が、X1、X2、X3、およびX4を含む環への結合点を示し、
Eが、
(a)水素
(b)OH、
(c)R’が、HまたはC1−C6アルキルであり、R’’がH、C1−C6アルキル、またはフェニルであり、nが、0または1である、R’R’’N(CH2)n−、
(f)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルコキシ、
(g)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシC1−C6アルコキシ−、
(k)(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、
(m)HC(=O)−、
(r)hetCyc4C(=O)−、
(u)Rgが、HまたはC1−C6アルキルである、hetCyc4C(=O)NRg−、
(v)Ar2、
(x)(Ar2)C1−C6アルキル−、
(dd)R1R2NC(=O)−、
(ff)R1R2NC(=O)C1−C6アルキル−、
(gg)R1R2NC(=O)NH−、
(ll)R4R5NSO2−、
(mm)R6C(=O)NH−、
(nn)hetCyc6、
(oo)(hetAr2)C1−C6アルキル−、
(tt)RgおよびRhが独立して、HもしくはC1−C6アルキルである、(RgRhN)C1−C6アルキル−、
(uu)Ar2−O−、または
(ccc)hetAr2−O−であり、
hetCyc4、Ar2、R1、R2、R4、R5、R6、hetCyc6、およびhetAr2が、式Iについて定義されるとおりである。
式I−Cの一実施形態では、AはCNである。
式I−Cの一実施形態では、hetAr1は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルである。
式I−Cの一実施形態では、AはCNであり、hetAr1は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルである。
式I−Cの一実施形態では、Eは、(x)(Ar2)C1−C6アルキル−、(mm)R6C(=O)NH−、または(ccc)hetAr2−O−である。
式I−Cの一実施形態では、AはCNであり、hetAr1は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、Eは(x)(Ar2)C1−C6アルキル−である。
式I−Cの一実施形態では、AはCNであり、hetAr1は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、Eは(mm)R6C(=O)NH−である。
式I−Cの一実施形態では、AはCNであり、hetAr1は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、Eは(ccc)hetAr2−O−である。
一実施形態では、式Iは、式I−Dの化合物を含み、式中、
X1がNであり、X2、X3、およびX4の各々が、CHであり、
AがCNであり、
Bが、hetAr1であり、
hetAr1が、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、(C1−C6アルキルSO2)C1−C6アルキル−、hetCyca、およびhetCycaC1−C6アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、
RaおよびRbが独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、
hetCycaが、NおよびOから選択される環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であり、複素環式環が、ハロゲン、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、ジ(C1−C3アルキル)NCH2C(=O)−、(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、または(C1−C6)アルコキシ)CH2C(=O)−で任意選択に置換されており、
Dが、hetCyc2であり、
hetCyc
2が、
またはであり、
式中、アスタリスクが、E基への結合点を示し、波線が、X
1、X
2、X
3、およびX
4を含む環への結合点を示し、
Eが、
(a)水素
(c)R’が、HまたはC1−C6アルキルであり、R’’がH、C1−C6アルキル、またはフェニルであり、nが、0または1である、R’R’’N(CH2)n−、
(mm)R6C(=O)NH−、または
(oo)hetAr2C1−C6アルキル−、
hetAr2が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員単環式ヘテロアリール環、または1〜2個の環窒素原子を有する9〜10員二環式ヘテロアリール環であり、hetAr2が、ハロゲン、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、CN、ならびにR’およびR’’が独立して、HまたはC1−C3アルキルである、R’R’’N−からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されており、
R6が、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、フェニル、またはhetCyc8であり、
hetCyc8が、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環であり、複素環式環が、C1−C6アルキルで任意選択に置換されている。
式I−Dの一実施形態では、Aは、CNである。
式I−Dの一実施形態では、hetAr1は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルである。
式I−Dの一実施形態では、AはCNであり、hetAr1は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルである。
式I−Dの一実施形態では、hetCyc
2は、
またはである。
式I−Dの一実施形態では、Aは、CNであり、hetCyc
2は、
またはである。
式I−Dの一実施形態では、AはCNであり、hetAr
1は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、hetCyc
2は、
またはである。
式I−Dの一実施形態では、AはCNであり、hetAr
1は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、hetCyc
2は、
またはであり、
Eは(a)水素である。
式I−Dの一実施形態では、AはCNであり、hetAr
1は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、hetCyc
2は、
またはであり、
Eは、(c)R’が、HまたはC1−C6アルキルであり、R’’が、H、C1−C6アルキル、またはフェニルであり、nが、0または1である、R’R’’N(CH2)n−である。
式I−Dの一実施形態では、AはCNであり、hetAr
1は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、hetCyc
2は、
またはであり、
Eは、(mm)R6C(=O)NH−である。
式I−Dの一実施形態では、AはCNであり、hetAr
1は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、hetCyc
2は、
またはであり、
Eは、(oo)hetAr2C1−C6アルキル−である。
本明細書に提供されるある特定の化合物は、1つ以上の不斉中心を含むことがあり、したがって、ラセミ混合物異性体の混合物中で、または鏡像異性的に純粋な形態で調製および単離され得ることが理解されよう。
式Iの化合物またはそれらの塩が溶媒和物の形態で単離することができ、したがって任意のそのような溶媒和物が本発明の範囲内に含まれることがさらに理解されよう。例えば、式Iの化合物およびそれらの塩は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との非溶媒和形態および溶媒和形態で存在することができる。
式Iの化合物は、その薬学的に許容される塩を含む。さらに、式Iの化合物はまた、必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式Iの化合物を調製および/もしくは精製するための、ならびに/または式Iの化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用であり得るような化合物の他の塩も含む。塩の非限定的な例としては、式Iの化合物のモノクロリド、ジクロリド、トリフルオロ酢酸、およびジ−トリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
一実施形態では、式Iの化合物は、実施例1〜121の化合物、ならびにそれらの立体異性体および薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。一実施形態では、実施例1〜121の化合物は、遊離塩基形態である。一実施形態では、実施例1〜121の化合物は、モノクロリド、ジクロリド、トリフルオロ酢酸、およびジ−トリフルオロ酢酸塩である。
「薬学的に許容される」という用語は、物質または組成物が製剤を含む他の成分および/またはそれを用いて治療される患者と化学的および/または毒物学的に適合性があることを示す。
本明細書に提供される化合物はまた、そのような化合物を構成する1つ以上の原子において、不自然な割合の原子同位体を含んでもよい。すなわち、具体的には、式Iによる化合物に関して言及されるとき、原子は、天然に存在するかまたは合成的に生成された、天然存在量でまたは同位体濃縮形態での、その原子の全ての同位体および同位体混合物を含む。例えば、水素が言及されるとき、それは、1H、2H、3Hまたはそれらの混合物を指すと理解され、炭素が言及されるとき、それは、11C、12C、13C、14Cまたはそれらの混合物を指すと理解され、窒素が言及されるとき、それは、13N、14N、15Nまたはそれらの混合物を指すと理解され、酸素が言及されるとき、それは、14O、15O、16O、17O、18Oまたはそれらの混合物を指すと理解され、フルオロが言及されるとき、それは、18F、19Fまたはそれらの混合物を指すと理解される。したがって、本明細書に提供される化合物はまた、1つ以上の非放射性原子がその放射性濃縮同位体のうちの1つで置き換えられている、放射性化合物を含む、1つ以上の原子の1つ以上の同位体を有する化合物も含む。放射性標識化合物は、治療剤(例えば癌治療剤)、研究用試薬(例えばアッセイ試薬)、および診断薬(例えばインビボの造影剤)として有用である。本明細書に提供される化合物の全ての同位体変化は、放射性か否かに関わらず、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
例示的な目的のために、スキーム1〜4は、本明細書に提供される化合物および重要な中間体を調製するための一般的方法を示す。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例の節を参照されたい。当業者は、他の合成経路が本発明の化合物を合成するために使用され得ることを認識するであろう。特定の出発物質および試薬が、スキームに示され、以下に論じられているが、他の出発物質および試薬が容易に置換され、種々の誘導体および/または反応条件を提供し得る。さらに、下記の方法によって調製される多くの化合物は、当業者に周知の簡便な化学を使用して、この開示の観点から、さらに改変され得る。
スキーム1は、化合物13の合成の一般スキームを示し、AがCNであり、B、X1、X2、X3、X4、およびEが、式Iについて定義されるとおりであり、D環が、式IのhetCyc1、hetCyc2、hetCyc3、またはhetCyc9化合物13aの合成について定義されるとおりであり、AがCNであり、Dは、D環が、D環中の環窒素原子を介してX1、X2、X3、X4、およびX4によって定義される環に結合していることを条件として、式Iについて定義されるとおりであり、X1、X2、X3、X4(X1およびX2の少なくとも一方が窒素であることを条件とする)、ならびにB、X3、X4、およびEが、式Iに定義されるとおりである。
化合物2は、MSH試薬を市販の3−ブロモ−5−メトキシピリジンで処理することによって得られる。アミノ化試薬であるO−メシチルスルホニルヒドロキシルアミン(MSH)は、Mendiola,J.,et al.,Org.Process Res.Dev.2009,13(2),263−267に記載されるように、調製してもよい。化合物2をエチルプロピオレートと反応させて、ピラゾロ[1,5−a]ピラジン 化合物3Aおよび3Bの混合物を得ることができ、それらは典型的には、約2:1〜9:1の比で得られる。化合物3Aおよび3Bの混合物を、48%HBrを用いて高温で処理し、続いて、再結晶またはクロマトグラフィー精製して、副異性体として化合物4A、および主要異性体として化合物4Bを単離することができる。
単離された化合物4Bは、POCl3を用いてホルミル基で官能化し、続いて精製によって化合物5を提供し得る。化合物5のホルミル基は、NH2OHを用いてオキシム基に変換して、化合物6を得ることができる。化合物6のオキシム基は、無水酢酸を用いてニトリル基に変換して、化合物7を得ることができる。B基は、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件(例えば、パラジウム触媒、および任意選択に、無機塩基、例えば、高温でジオキサン中のPd2(dba)3、X−Phos、およびNa2CO3の存在下でのリガンド)を用いて、式hetAr1−B(ORa)(ORb)を有する対応するボロン酸エステルで化合物7を処理することによって導入され得、hetAr1が、式Iに定義されるとおりであり、RaおよびRbが、Hまたは(1−6C)アルキルであるか、またはRaおよびRbが、それらが結合している原子と一緒になって、(C1−C3アルキル)から選択される1〜4個の置換基で任意選択に置換された5〜6員環を形成して、Bが式Iに定義されるとおりのhetAr1である化合物8を提供する。化合物8のメトキシ基は、化合物8を三塩化アルミニウムで処理して、化合物9を提供することによって、ヒドロキシ基に変換することができる。化合物9の遊離ヒドロキシ基は、化合物9をトリフレート化試薬、例えば1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミドで処理することによってトリフレート基に変換して化合物10を提供し得る。化合物12は、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件(例えば、パラジウム触媒、および任意選択に、無機塩基、例えば、高温でジオキサン中のPd2(dba)3、X−Phos、およびNa2CO3の存在下でのリガンド)を用いて、化合物10を対応するボロン酸エステル化合物11とカップリングすることによって調製され得、Zが−B(ORa)(ORb)であり、RaおよびRbがHまたは(1−6C)アルキルであるか、またはRaおよびRbが、それらが結合している原子と一緒になって、(C1−C3アルキル)から選択される1〜4個の置換基で任意選択に置換された5〜6員環を形成し、化合物11のD環が置換されていない環窒素原子を含む場合、窒素原子はカップリングの前に適切なアミノ保護基によって保護されている。存在する場合、化合物12のD環上の保護基は、標準条件下で除去して(例えば、Boc保護基は、化合物12を酸性条件、例えばHClを用いて、処理することによって除去することができる)、EがHである化合物13を提供し得る。代替的には、脱保護されたD環は、以下に説明されるような標準条件下で官能化されてE基を導入し得、EがHではないことを除き、Eが式Iに定義されるとおりである化合物13を提供し得る。
代替的には、化合物10を、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件(例えば、パラジウム触媒、および任意選択に、無機塩基、例えば、Pd(PPh
3)
4およびNa
2CO
3の存在下でのリガンド)を用いて、化合物14とカップリングすることによって化合物15を提供し得る。化合物15を、適切なS
NAr条件下(例えば、任意選択に、K
2CO
3などの塩基の存在下および高温で)で化合物16と反応させて、化合物12aを提供し得、化合物16のD環が、第二の置換されていない環窒素原子を含む場合、第二の窒素原子は、カップリングの前に適切なアミン保護基で保護されている。存在する場合、化合物12aの環D環上の保護基を、標準条件下で除去して(例えば、Boc基は、化合物12aを酸性条件、例えばHClに処理することによって除去することができる)、EがHである化合物13aを提供し得る。代替的には、脱保護されたD環は、以下に説明されるような標準条件下で官能化されてE基を導入し得、EがHではないことを除き、Eが式Iに定義されるとおりである化合物13aを提供し得る。
スキーム2は、化合物13の合成の代替的経路を示し、AがCNであり、B、X
1、X
2、X
3、X
4、およびEが式Iに定義されるとおりであり、D環が式1のhetCyc
1、hetCyc
2、hetCyc
3、またはhetCyc
9に定義されるとおりである。化合物4A(スキーム1のように調製)を、POCl
3を用いてホルミル基で官能化して、化合物17を提供し得る。ホルミル基を、NH
2OHを用いてオキシム基に変換して、化合物18を提供し得る。オキシム基を、無水酢酸を用いてニトリル基に変換して、化合物19を提供し得る。化合物19のメトキシ基は、化合物19を三塩化アルミニウムで処理して、化合物20を提供することによって、ヒドロキシ基に変換することができる。化合物21は、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件(例えば、パラジウム触媒、および任意選択に、無機塩基、例えば、高温でジオキサン中のPd(PPh
3)
4およびNa
2CO
3の存在下でのリガンド)を用いて、化合物20を対応するボロン酸エステル化合物11とカップリングすることによって調製され得、Zが−B(OR
a)(OR
b)であり、R
aおよびR
bがHまたは(1−6C)アルキルであるか、またはR
aおよびR
bが、それらが結合している原子と一緒になって、(C1−C3アルキル)から選択される1〜4個の置換基で任意選択に置換された5〜6員環を形成し、化合物11のD環が置換されていない環窒素原子を含む場合、窒素原子はカップリングの前に適切なアミノ保護基によって保護されている。化合物21の遊離ヒドロキシ基は、化合物21をトリフレート化試薬、例えば1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミドで処理することによってトリフレート基に変換して化合物22を提供し得る。B基は、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件(例えば、パラジウム触媒、および任意選択に、無機塩基、例えば、高温でジオキサン中のPd
2(dba)
3、X−Phos、およびNa
2CO
3の存在下でのリガンド)を用いて、式hetAr
1−B(OR
a)(OR
b)を有する対応するボロン酸エステルで化合物22を処理することによって導入され得、hetAr
1が、式Iに定義されるとおりであり、R
aおよびR
bが、Hまたは(1−6C)アルキルであるか、またはR
aおよびR
bが、それらが結合している原子と一緒になって、(C1−C3アルキル)から選択される1〜4個の置換基で任意選択に置換された5〜6員環を形成して、Bが式Iに定義されるとおりのhetAr
1である化合物12を提供する。存在する場合、化合物12のD環上の保護基は、標準条件下で除去して(例えば、Boc基は、化合物12を酸性条件、例えば、プロパン−2−オール中のHClに対して、処理することによって除去することができる)、EがHである化合物13を提供し得る。代替的には、脱保護されたD環は、以下に説明されるような標準条件下で官能化されてE基を導入し得、EがHではないことを除き、Eが式Iに定義されるとおりである化合物13を提供し得る。
スキーム3は、化合物28の合成の一般スキームを示し、AがClであり、B、X
1、X
2、X
3、X
4、およびEが式Iに定義されるとおりであり、D環が式1のhetCyc
1、hetCyc
2、hetCyc
3、またはhetCyc
9に定義されるとおりである。化合物4B(スキーム1のように調製)を、N−クロロスクシンイミドを用いて塩素化して、化合物23を提供し得る。B基は、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件下(例えば、パラジウム触媒、および任意選択に、無機塩基、例えば、高温でジオキサン中のPd(PPh
3)
4 およびNa
2CO
3の存在下でのリガンド)で、式hetAr
1−B(OR
a)(OR
b)を有する適切なボロン酸エステルで化合物23をカップリングすることによって導入され得、hetAr
1が、式Iに定義されるとおりであり、R
aおよびR
bが、Hまたは(1−6C)アルキルであるか、またはR
aおよびR
bが、それらが結合している原子と一緒になって、(C1−C3アルキル)から選択される1〜4個の置換基で任意選択に置換された5〜6員環を形成して、Bが式Iに定義されるとおりのhetAr
1である化合物24を提供する。化合物24のメトキシ基は、標準条件化、例えば、化合物24をBBr
3で処理することによって、ヒドロキシ基に変換され得、化合物25を産出し得る。化合物25の遊離ヒドロキシ基は、塩基の存在下で化合物25を適切なトリフレート化試薬、例えば、1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミドで処理することによってトリフレート基に変換して化合物26を提供し得る。化合物27は、標準クロスカップリング反応条件下、例えば、鈴木カップリング反応条件(例えば、パラジウム触媒、および任意選択に、無機塩基、例えば、高温でジオキサン中のPd(PPh
3)
4およびNa
2CO
3の存在下でのリガンド)を用いて、化合物26を対応するボロン酸エステル化合物11とカップリングすることによって調製され得、Zが−B(OR
a)(OR
b)であり、R
aおよびR
bがHまたは(1−6C)アルキルであるか、またはR
aおよびR
bが、それらが結合している原子と一緒になって、(C1−C3アルキル)から選択される1〜4個の置換基で任意選択に置換された5〜6員環を形成し、化合物11のD環が置換されていない環窒素原子を含む場合、窒素原子はカップリングの前に適切なアミノ保護基によって保護されている。存在する場合、化合物27のD環上の保護基は、標準条件下で除去して(例えば、Boc基は、化合物27を酸(例えば、プロパン−2−オール中の5−6 N HCl)で処理することによって除去することができる)、EがHである化合物28を提供し得る。代替的には、脱保護されたD環は、以下に説明されるような標準条件下で官能化されてE基を導入し得、EがHではないことを除き、Eが式Iに定義されるとおりである化合物28を提供し得る。
スキーム4は、化合物33の合成の一般スキームを示し、AがHであり、B、X1、X2、X3、X4、D、およびEが式Iに定義されるとおりである。化合物4Bは、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件下(例えば、パラジウム触媒、および任意選択に、無機塩基、例えば、高温でジオキサン中のPd(PPh3)4 およびNa2CO3の存在下でのリガンド)で、式hetAr1−B(ORa)(ORb)を有する適切なボロン酸エステルでカップリングすることによって導入され得、hetAr1が、式Iに定義されるとおりであり、RaおよびRbが、Hまたは(1−6C)アルキルであるか、またはRaおよびRbが、それらが結合している原子と一緒になって、(C1−C3アルキル)から選択される1〜4個の置換基で任意選択に置換された5〜6員環を形成して、B基を導入して、Bが式Iに定義されるとおりのhetAr1である化合物29を提供する。化合物29のメトキシ基は、化合物29を三塩化アルミニウムで処理して、化合物30を提供することによって、ヒドロキシ基に変換することができる。化合物30の遊離ヒドロキシ基は、塩基の存在下で化合物33をトリフレート化試薬、例えば、THFなどの適切な溶媒中の1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミドおよびDIEAで処理することによってトリフレート基に変換して化合物31を提供し得る。化合物32は、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件下(例えば、パラジウム触媒、および任意選択に、無機塩基、例えば、高温でジオキサン中のPd(PPh3)4およびNa2CO3の存在下でのリガンド)で、化合物31を化合物11とカップリングすることによって調製され得、化合物11のD環が置換されていない環窒素原子を含む場合、窒素原子はカップリングの前に適切なアミノ保護基によって保護されている。存在する場合、化合物32のD環上の保護基は、標準条件下で除去して(例えば、Boc基は、化合物32を酸性条件下、例えば、プロパン−2−オール中のHClで処理することによって除去することができる)、EがHである化合物33を提供し得る。代替的には、脱保護されたD環は、以下に説明されるような標準条件下で官能化されてE基を導入し得、EがHではないことを除き、Eが式Iに定義されるとおりである化合物33を提供し得る。
スキーム1〜4に記載される化合物13、13a、28、および33のうちのいずれか1つのD環は、官能化して、当業者に周知である標準的な化学を使用して、Eが水素以外で式Iに定義されるE基のうちのいずれかであるE基を導入し得る。
例えば、アミド誘導体(例えば、DがhetCyc1であり、hetCyc1がピペラジニルであり、Eが1〜3個のフルオロで任意選択に置換された(C1−C6アルキル)C(=O)−、1〜3個のフルオロで任意選択に置換された(ヒドロキシC1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルコキシ)(C1−C6アルキル)C(=O)−、Cyc1C(=O)−、Cyc1(C1−C6アルキル)C(=O)−、hetCyc4(C1−C6アルキル)C(=O)−、Ar2C(=O)−、Ar2(C1−C6アルキル)C(=O)−であり、アルキル部分が、OH、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル−、(C1−C6)アルコキシ、ReRfN−、および(ReRfN)C1−C3アルキル−からなる群から独立して選択される1または2個の基で任意選択に置換されており、ReおよびRfが独立してHおよびC1−C6アルキルから選択されるか、または当該アルキル部分が、NおよびOから独立して選択される1または2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環で置換されており、複素環式環が、C1−C6アルキル、hetAr2C(=O)−、またはhetAr2(C1−C6アルキル)C(=O)−で任意選択に置換されており、アルキル部分が、OH、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル−、(C1−C6)アルコキシ、ReRfN−、および(ReRfN)C1−C3アルキル−からなる群から独立して選択される1または2個の基で任意選択に置換されており、ReおよびRfが独立してHまたはC1−C6アルキルであるか、または当該アルキル部分が、NおよびOから独立して選択される1または2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環で置換されており、複素環式環が、C1−C6アルキルで任意選択に置換されている)は、脱保護されたアミノD環を有する化合物13を、従来のアミド結合形成条件を用いて、カルボン酸で処理することによって、例えば、カルボン酸を活性化剤(例えば、HATU)で処理し、続いて、適切な溶媒(DMAなど)中の塩基(例えば、DIEAなどのアミン塩基)の存在下で脱保護されたアミノD環を有する化合物13を添加して、官能化された化合物13を提供することによって、得ることができる。同じ化学を化合物13a、28、および33で利用して、それぞれ、官能化された化合物13a、28、および33を調製することができる。
別の例として、尿素誘導体(例えば、DがhetCyc1であり、hetCyc1がピペラジニルであり、EがhetCyc4C(=O)−またはR1R2NC(=O)−である)は、化合物13のD環中で環窒素をDIEAの存在下でトリホスゲンで最初に活性化し、続いて、第一級または第二級アミン試薬を添加することによって調製されて、官能化された化合物13を提供し得る。同じ化学を化合物13a、28、および33で利用して、それぞれ、官能化された化合物13a、28、および33を調製することができる。
別の例として、N−アルキル誘導体(例えば、DがhetCyc1であり、hetCyc1がピペラジニルであり、Eが、1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシC1−C6アルキル−、(C1−C6アルコキシ)(ヒドロキシC1−C6アルキル)、(Ar2)C1−C6アルキル−、(Ar2)ヒドロキシC2−C6アルキル−、または(hetAr2)ヒドロキシC2−C6アルキル−である)は、EがHである化合物13を、溶媒中周囲温度または高温でDIEAなどの塩基の存在下で臭化アルキル、塩化アルキル、またはエポキシドで処理することによって調製されて、官能化された化合物13を提供し得る。同じ化学を化合物13a、28、および33で利用して、それぞれ、官能化された化合物13a、28、および33を調製することができる。
別の例として、スルホンアミド誘導体は、適切な溶媒中、アミン塩基(トリエチルアミンなど)などの塩基の存在下で、EがHである化合物13を適切な塩化スルホニルで処理することによって調製されて、官能化された化合物13を提供し得る。同じ化学を化合物13a、28、および33で利用して、それぞれ、官能化された化合物13a、28、および33を調製することができる。
本明細書に定義される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
(a)EがHであり、A、B、X
1、X
2、X
3、X
4、およびDが、式Iに定義されるとおりである、式Iの化合物については、以下の式を有する対応する化合物であって、
式中、AおよびBが、式Iに定義されるとおりである、対応する化合物を、式11を有する対応する化合物であって、
式中、Zが、−B(OR
a)(OR
b)であり、R
aおよびR
bが、Hまたは(1−6C)アルキルであるか、またはR
aおよびR
bが、それらが結合する原子と一緒になって、(C1−C3アルキル)から選択される1〜4個の置換基で任意選択に置換された5〜6員環を形成する場合、
環は、式IのhetCyc
1、hetCyc
2、hetCyc
3、またはhetCyc
9に定義されるとおりであり、X
1、X
2、X
3、およびX
4は、式Iに定義されるとおりであり、式11を有する化合物と、パラジウム触媒および任意選択にリガンドの存在下、ならびに塩基の存在下でカップリングし、続いて、存在する場合にD環上の保護基を除去すること、あるいは
(b)Eが水素ではないことを除いて、A、B、X
1、X
2、X
3、X
4、D、およびEが、式Iについて定義されるとおりである、式Iの化合物については、以下の式を有する対応する化合物であって、
式中、
部分が、式IのhetCyc
1、hetCyc
2、hetCyc
3、またはhetCyc
9について定義されるとおりであり、A、B、X
1、X
2、X
3、およびX
4が、式Iに定義されるとおりである、対応する化合物を、官能化させること、あるいは
(c)AがCNであり、Dは、D環が、D環中の環窒素原子を介してX
1、X
2、X
3、およびX
4によって定義される環に結合していることを条件として、式Iで定義されるとおりであり、X
1、X
2、X
3、X
4(X
1およびX
2の少なくとも一方が窒素であることを条件とする)、およびEが、式Iに定義されるとおりである、式Iの化合物については、式15の対応する化合物であって、
式中、B、X
1、X
2、X
3、およびX
4は、X
1およびX
2の少なくとも一方は窒素であることを条件として、式Iに定義されるとおりである、式17の対応する化合物であって、
環が、式IのhetCyc
1、hetCyc
2、hetCyc
3、またはhetCyc
9に定義されるとおりである、式17の対応する化合物と、塩基の存在下で反応させること、あるいは
(d)AがCNであり、EがHであり、B、X
1、X
2、X
3、X
4、およびDが、式Iに定義されるとおりである、式Iに記載の化合物については、式22の対応する化合物であって、
式中、
部分は、請求項1のhetCyc
1、hetCyc
2、hetCyc
3、もしくはhetCyc
9に定義されるとおりであり、A、B、X
1、X
2、X
3、およびX
4は、式Iに定義されるとおりであり、以下の式を有する対応する化合物であって、
hetAr1が、式Iに定義されるとおりであり、RaおよびRbが、Hまたは(1−6C)アルキルであるか、またはRaおよびRbが、それらが結合している原子と一緒になって、(C1−C3アルキル)から選択される1〜4個の置換基で任意選択に置換された5〜6員環を形成する、対応する化合物と、パラジウム触媒および任意選択にリガンドの存在下、ならびに塩基の存在下で反応させることと、
いかなる保護基も除去することと、任意選択に、その薬学的に許容される塩を形成することと、を含む。
プロセス(a)および(d)を参照すると、好適なパラジウム触媒には、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、およびPd(PPh3)2Cl2が挙げられる。好適なリガンドには、X−PHOS(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル)、DIPHOS(1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン)、またはrac−BINAP(ラセミ−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル)が挙げられる。塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、水酸化物、アルコキシド、または酢酸塩、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、または酢酸カリウムであり得る。好都合な溶媒には、エーテル(例えばテトラヒドロフランまたはp−ジオキサン)、トルエン、DMF、またはDMEなどの非プロトン性溶媒が挙げられる。反応は、周囲温度から120℃、例えば80から110℃の範囲の温度で好都合に行われ得る。
試験化合物がRET阻害剤として作用する能力は、実施例Aに記載のアッセイによって実証することができる。IC50値を表5に示す。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、強力かつ選択的なRET阻害を呈する。例えば、本明細書に提供される化合物は、野生型RETに対してナノモル効果を示し、例えば、KIF5B−RET融合、G810RおよびG810S ATP裂け目前端またはリンカー変異、M918Tキナーゼドメイン、ならびにV804M、V804L、およびV804Eゲートキーパー変異を含み、関連キナーゼに対して最小限の活性を有する、RET変異体を選択する。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、RETキナーゼを選択的に標的とする。例えば、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別のキナーゼまたは非キナーゼ標的よりもRETキナーゼを選択的に標的とすることができる。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別のキナーゼよりもRETキナーゼに対して少なくとも30倍の選択性を呈する。例えば、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別のキナーゼを上回るRETキナーゼに対して少なくとも40倍の選択性、少なくとも50倍の選択性、少なくとも60倍の選択性、少なくとも70倍の選択性、少なくとも80倍の選択性、少なくとも90倍の選択性、少なくとも100倍の選択性、少なくとも200倍の選択性、少なくとも300倍の選択性、少なくとも400倍の選択性、少なくとも500倍の選択性、少なくとも600倍の選択性、少なくとも700倍の選択性、少なくとも800倍の選択性、少なくとも900倍の選択性、または少なくとも1000倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、別のキナーゼを上回るRETキナーゼに対する選択性は、細胞アッセイ(例えば、本明細書に提供される細胞アッセイ)において測定される。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、KDRキナーゼ(例えば、VEGFR2)を上回るRETキナーゼに対する選択性を呈し得る。いくつかの実施形態では、KDRキナーゼを上回るRETキナーゼに対する選択性は、活性化変異またはRETキナーゼ阻害剤耐性変異(例えば、ゲートキーパー変異体)を含むRET遺伝子によってコードされるRETキナーゼの効果を失うことなく観察される。いくつかの実施形態では、KIF5B−RETの阻害と比較したときのKDRキナーゼを上回る選択性は、少なくとも10倍(例えば、少なくとも40倍の選択性、少なくとも50倍の選択性、少なくとも60倍の選択性、少なくとも70倍の選択性、少なくとも80倍の選択性、少なくとも90倍の選択性、少なくとも100倍の選択性、少なくとも150倍の選択性、少なくとも200倍の選択性、少なくとも250倍の選択性、少なくとも300倍の選択性、少なくとも350倍の選択性、または少なくとも400倍の選択性)である(すなわち、化合物は、KDRよりもKIF5B−RETに対してより強力であった)。いくつかの実施形態では、KDRキナーゼを上回るRETキナーゼに対する選択性は、約30倍である。いくつかの実施形態では、KDRキナーゼを上回るRETキナーゼに対する選択性は、少なくとも100倍である。いくつかの実施形態では、KDRキナーゼを上回るRETキナーゼに対する選択性は、少なくとも150倍である。いくつかの実施形態では、KDRキナーゼを上回るRETキナーゼに対する選択性は、少なくとも400倍である。いかなる理論にも拘束されないが、強力なKDRキナーゼ阻害は、RETを標的とする多標的キナーゼ阻害剤(MKI)の一般的な特徴であると考えられており、そのような化合物で認められる用量制限毒性の源であり得る。
いくつかの実施形態では、V804Mの阻害は、野生型RETについて観察されたものと類似していた。例えば、V804Mの阻害は、野生型RETの阻害の約2倍以内(例えば、約5倍、約7倍、約10倍)であった(すなわち、化合物は、野生型RETおよびV804Mに対して同様に強力であった)。いくつかの実施形態では、別のキナーゼを上回る野生型またはV804M RETキナーゼに対する選択性は、酵素アッセイ(例えば、本明細書に提供されるような酵素アッセイ)において測定される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、RET変異体細胞に対して選択的細胞傷害性を呈する。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、脳および/または中枢神経系(CNS)浸透を呈する。そのような化合物は、血液脳関門を通過し、脳内のRETキナーゼおよび/または他のCNS構造を阻害することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、治療有効量で血液脳関門を通過することができる。例えば、癌(例えば、RET関連脳またはCNS癌などのRET関連癌)を有する患者の治療は、患者への化合物の投与(例えば、経口投与)を含み得る。いくつかのそのような実施形態では、本明細書に提供される化合物は、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を治療するために有用である。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、高GI吸収、低クリアランス、および薬物−薬物相互作用の可能性が低いことのうちの1つ以上を呈する。
式Iの化合物は、RETキナーゼ阻害剤で治療することができる疾患および障害、例えば、RET関連疾患および障害、例えば、血液癌および固形腫瘍を含む癌などの増殖性障害、ならびにIBSなどの胃腸障害を治療するために有用である。
本明細書で使用される、「治療する」または「治療」という用語は、治療的または緩和的な手段を指す。有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能か検出不能かに関わらず、疾患もしくは障害もしくは状態に関連する症状の全部または一部の緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定した(すなわち悪化しない)状態、疾患の進行の遅延または鈍化、疾患状態(例えば、疾患の1つ以上の症状)の改善または緩和、および寛解(remission)(部分的か全体的にかに関わらない)が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長させることを意味する場合がある。
本明細書で使用される、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は互換的に使用され、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトを含む任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療および/または予防されるべき疾患または障害の少なくとも1つの症状を経験している、および/または呈している。いくつかの実施形態では、対象は、(例えば、規制当局により承認された、例えばFDAにより承認された、アッセイまたはキットを使用して決定されるように)RET遺伝子、RETタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはそれらのうちのいずれかのレベルの調節異常を有する癌(RET関連癌)を有すると同定または診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、(例えば、規制機関により承認されたアッセイまたはキットを使用して決定されるように)RET遺伝子、RETタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはそれらのうちのいずれかのレベルの調節異常に陽性である腫瘍を有する。対象は、(例えば、規制機関により承認された、例えばFDAにより承認された、アッセイまたはキットを使用して決定されるように)RET遺伝子、RETタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはそれらのいずれかのレベルの調節異常に陽性である腫瘍(複数可)を有する対象であり得る。対象は、(例えば、規制機関により承認された、例えばFDAにより承認された、キットまたはアッセイを使用するように、腫瘍が同定される場合に)腫瘍が、RET遺伝子、RETタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはそれらのいずれかのレベルの調節異常を有する対象であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、RET関連癌を有することが疑われる。いくつかの実施形態では、対象は、対象が、RET遺伝子、RETタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはそれらのいずれかのレベルの調節異常を有する腫瘍を有することを示す臨床記録を有する(および任意選択に、臨床記録は、対象が、本明細書に提供される組成物のうちのいずれかで治療されるべきであることを示す)。いくつかの実施形態では、患者は、小児患者である。
本明細書で使用される「小児患者」という用語は、診断または治療の時点で21歳未満の患者を指す。「小児」という用語は、新生児(出生〜出生後1カ月)、乳児(1カ月〜2歳まで)、子供(2歳〜12歳まで)、および青年期(12歳〜21歳まで(22歳の誕生日までであるが、これは含まれず)を含む、様々な亜集団にさらに分けることができる。Berhman RE,Kliegman R,Arvin AM,Nelson WE.Nelson Textbook of Pediatrics,15th Ed.Philadelphia:W.B.Saunders Company,1996、Rudolph AM,et al.Rudolph’s Pediatrics,21st Ed.New York:McGraw−Hill,2002、およびAvery MD,First LR.Pediatric Medicine,2nd Ed.Baltimore:Williams & Wilkins;1994。いくつかの実施形態では、小児患者は、出生〜出生後28日まで、29日〜2歳未満まで、2歳〜12歳未満まで、または12歳〜21歳まで(22歳の誕生日までであるが、これは含まれず)である。いくつかの実施形態では、小児患者は、出生〜出生後28日まで、29日〜1歳未満まで、1カ月〜4カ月未満まで、3カ月〜7カ月未満、6カ月〜1歳未満、1歳〜2歳未満、2歳〜3歳未満、2歳〜7歳未満、3歳〜5歳未満、5歳〜10歳未満、6歳〜13歳未満、10歳〜15歳未満、または15歳〜22歳未満である。
ある特定の実施形態では、式Iの化合物は、本明細書に定義される疾患および障害(例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、および癌)を予防するために有用である。本明細書で使用される「予防する」という用語は、本明細書に記載される疾患もしくは障害、またはその症状の発症、再発、または拡大の全体的または部分的な予防を意味する。
本明細書で使用される「RET関連疾患または障害」は、RET遺伝子、RETキナーゼ(本明細書においてRETキナーゼタンパク質とも称される)、またはそれらのいずれか(例えば、1つ以上)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常(例えば、本明細書に記載される、RET遺伝子、RETキナーゼ、RETキナーゼドメイン、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常の種類のいずれか)に関連するか、またはそれを有する疾患または障害を指す。RET関連疾患または障害の非限定的な例としては、例えば、癌、および過敏性腸症候群(IBS)などの胃腸障害が挙げられる。
本明細書で使用される「RET関連癌」は、RET遺伝子、RETキナーゼ(本明細書においてRETキナーゼタンパク質とも称される)、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常に関連するか、またはそれを有する癌を指す。RET関連癌の非限定的な例は、本明細書に記載されている。
「RET遺伝子、RETキナーゼ、RETキナーゼドメイン、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常」という句は、遺伝子変異(例えば、RETキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型RETタンパク質と比較して少なくとも1つのアミノ酸の欠失を含むRETタンパク質の発現をもたらすRET遺伝子における変異、野生型RETタンパク質と比較して1つ以上の点変異を有するRETタンパク質の発現をもたらすRET遺伝子における変異、野生型RETタンパク質と比較して少なくとも1つの挿入アミノ酸を有するRETタンパク質の発現をもたらすRET遺伝子における変異、細胞内のRETタンパク質レベルの上昇をもたらす遺伝子複製、または細胞内のRETタンパク質レベルの上昇をもたらす調節配列(例えば、プロモーターおよび/またはエンハンサー)における変異)、野生型RETタンパク質と比較してRETタンパク質中で少なくとも1つのアミノ酸の欠失を有するRETタンパク質をもたらすRET mRNAの代替スプライスバージョン)、または異常な細胞シグナル伝達および/もしくは調節異常のオートクリン/パラクリンシグナル伝達(例えば、対照非癌性細胞と比較して)に起因する、哺乳動物細胞における野生型RETキナーゼの発現の増加(例えば、増加されたレベル)を指す。別の例として、RET遺伝子、RETタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、構成的に活性であるか、または変異を含まないRET遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するRETタンパク質をコードするRET遺伝子における変異であり得る。例えば、RET遺伝子、RETタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、機能性キナーゼドメインを含むRETの第1部分およびパートナータンパク質(すなわち、RETではない)の第2部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、RET遺伝子、RETタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、あるRET遺伝子と別の非RET遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。融合タンパク質の非限定的な例は、表1に記載されている。RETキナーゼタンパク質の点変異/挿入/欠失の非限定的な例は、表2および2aに記載されている。RETキナーゼタンパク質変異(例えば、点変異)のさらなる例は、RET阻害剤耐性変異である。RET阻害剤耐性変異の非限定的な例は、表3および4に記載されている。
いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、RET遺伝子における活性化変異によって引き起こされ得る(例えば、表1に列挙される融合タンパク質のいずれかの発現をもたらす染色体転座を参照されたい)。いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、例えば、野生型RETキナーゼと比較して、RETキナーゼ阻害剤および/またはマルチキナーゼ阻害剤(MKI)によって阻害に対する耐性を増加したRETキナーゼの発現をもたらす遺伝子変異によって引き起こされ得る(例えば、表3および4中のアミノ酸置換を参照されたい)。表2および2aに示される例示的なRETキナーゼ点変異、挿入、ならびに欠失は、活性化変異によって引き起こされ得、かつ/またはRETキナーゼ阻害剤および/もしくはマルチキナーゼ阻害剤(MKI)による阻害に対する耐性を増加したRETキナーゼの発現をもたらし得る。
「活性化変異」という用語は、例えば、同一条件下でアッセイした場合に、例えば、野生型RETキナーゼと比較してキナーゼ活性が増加したRETキナーゼの発現をもたらすRETキナーゼ遺伝子における変異を表す。例えば、活性化変異は、RETキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらし得る。別の例では、活性化変異は、例えば、同一条件下でアッセイした場合に、例えば、野生型RETキナーゼと比較してキナーゼ活性が増加している、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、または10)のアミノ酸置換(例えば、本明細書に記載のアミノ酸置換のいずれかの任意の組み合わせ)を有するRETキナーゼの発現をもたらすRETキナーゼ遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例えば、同一条件下でアッセイした場合に、例えば、野生型RETキナーゼと比較して、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、または10)の欠失したアミノ酸を有するRETキナーゼの発現をもたらすRETキナーゼ遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例えば、同一条件下でアッセイした場合に、野生型RETキナーゼ、例えば、本明細書に記載の例示的な野生型RETキナーゼと比較して、少なくとも1つ(例えば、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、または少なくとも20)の挿入されたアミノ酸を有するRETキナーゼの発現をもたらすRETキナーゼ遺伝子における変異であり得る。活性化変異のさらなる例は、当該技術分野において既知である。
「野生型(wildtype)」または「野生型(wild−type)」という用語は、RET関連疾患、例えば、RET関連癌を有さない(かつ任意選択に、RET関連疾患を発症するリスクが高まっていない、および/もしくはRET関連疾患を有することが疑われていない)対象において見出されるか、またはRET関連疾患、例えば、RET関連癌を有さない(かつ任意選択に、RET関連疾患を発症するリスクが高まっていない、および/もしくはRET関連疾患を有することが疑われていない)対象からの細胞もしくは組織において見出される、核酸(例えば、RET遺伝子もしくはRET mRNA)またはタンパク質(例えば、RETタンパク質)を表す。
「規制機関」という用語は、その国での医薬品の医学的使用を承認するためのその国の機関を指す。例えば、規制当局の非限定的な例は、米国食品医薬品局(FDA)である。
そのような治療を必要とする患者において癌(例えば、RET関連癌)を治療する方法であって、患者に、治療有効量の、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。例えば、そのような治療を必要とする患者においてRET関連癌を治療する方法であって、a)RET遺伝子、RETキナーゼ、または患者からの試料中のそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、b)治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、1つ以上の融合タンパク質を含む。RET遺伝子融合タンパク質の非限定的な例は、表1に記載されている。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、KIF5B−RETである。いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、1つ以上のRETキナーゼタンパク質の点変異/挿入を含む。RETキナーゼタンパク質の点変異/挿入/欠失の非限定的な例は、表2および2aに記載されている。いくつかの実施形態では、RETキナーゼタンパク質の点変異/挿入/欠失は、M918T、M918V、C634W、V804L、およびV804Mからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、式Iの化合物は、i)実施例1〜21、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される。
本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、癌(例えば、RET関連癌)は、血液癌である。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、癌(例えば、RET関連癌)は、固形腫瘍である。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、癌(例えば、RET関連癌)は、固形腫瘍である。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、癌(例えば、RET関連癌)は、肺癌(例えば、小細胞肺癌もしくは非小細胞肺癌)、甲状腺癌(例えば、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、もしくは難治性分化型甲状腺癌)、甲状腺腺腫、内分泌腺腫瘍、肺腺癌、細気管支肺細胞癌、多発性内分泌腫瘍2Aもしくは2B型(それぞれMEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、乳癌(mammary cancer)、乳癌(mammary carcinoma)、乳腺腫瘍、結腸直腸癌(例えば、転移性結腸直腸癌)、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節腫、炎症性筋線維芽細胞腫、または子宮頸癌である。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、癌(例えば、RET関連癌)は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、青年期癌、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、異型奇形腫/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、心臓腫瘍、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病(CML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性新生物、部位別新生物、新生物、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚血管肉腫、胆管癌、非浸潤性乳管癌、胎児性腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、卵管癌、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、有毛細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部癌、胸部新生物、頭頸部新生物、CNS腫瘍、原発性CNS腫瘍、心臓癌、肝細胞癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内黒色腫、膵島細胞内腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭癌、白血病、***癌、肝癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫、骨細胞癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性扁平上皮癌頸部癌、正中線癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、部位別新生物、新生物、骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性新生物、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、肺新生物、肺癌、肺新生物(pulmonary neoplasm)、気道新生物、気管支癌、気管支新生物、口腔癌、口腔癌(oral cavity cancer)、***癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体癌、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、結腸癌、結腸癌新生物、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫昏睡、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織癌、扁平上皮癌、扁平上皮頸部癌、胃癌、T細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、未知の原発癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、血液癌(例えば、RET関連癌である血液癌)は、白血病、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫)、ホジキン病(ホジキンリンパ腫とも呼ばれる)、および骨髄腫、例えば、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性前骨髄性白血病(APL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄性白血病(CMML)、慢性好中球性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)、前リンパ球性白血病(PML)、若年性骨髄単球性白血病(JMML)、成人T細胞ALL、三重骨髄性異形成(AML / TMDS)を伴うAML、混合系統白血病(MLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、および多発性骨髄腫(MM)からなる群から選択される。血液癌のさらなる例としては、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板減少症(ET)、および特発性原発性骨髄線維症(IMF/IPF/PMF)などの骨髄増殖性疾患(MPD)が挙げられる。一実施形態では、血液癌(例えば、RET関連癌である血液癌)は、AMLまたはCMMLである。
いくつかの実施形態では、癌(例えば、RET関連癌)は、固形腫瘍である。固形腫瘍(例えば、RET関連癌である固形腫瘍)の例としては、例えば、甲状腺癌(例えば、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌)、肺癌(例えば、肺腺癌、小細胞肺癌)、膵臓癌、膵管癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎細胞癌、頭頸部癌、神経芽細胞腫、および黒色腫が挙げられる。例えば、Nature Reviews Cancer,2014,14,173−186を参照されたい。
いくつかの実施形態では、癌は、肺癌、甲状腺乳頭癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍2A型または2B型(それぞれ、MEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節腫、および子宮頸癌からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。
式Iの化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物はまた、RET関連癌を治療するためにも有用である。
したがって、RET関連癌、例えば本明細書中に開示される例示的なRET関連癌のいずれかと診断または同定された患者を治療するための方法であって、患者に、治療有効量の、本明細書に定義される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法もまた、本明細書に提供される。
RETキナーゼ、RET遺伝子、またはそれらのいずれか(例えば、1つ以上)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、腫瘍形成に寄与し得る。例えば、RETキナーゼ、RET遺伝子、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、RETキナーゼ、RET遺伝子、またはRETキナーゼドメインの転座、過剰発現、活性化、増幅、または変異であり得る。転座は、RETキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子転座を含み得る。例えば、融合タンパク質は、野生型RETタンパク質と比較して増加したキナーゼ活性を有し得る。いくつかの実施形態では、RET遺伝子における変異は、RETリガンド結合部位、細胞外ドメイン、キナーゼドメイン、およびタンパク質に関与する領域における変異を含み得る:タンパク質相互作用および下流のシグナル伝達。いくつかの実施形態では、RET遺伝子における変異(例えば、活性化変異)は、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、または10)のアミノ酸置換(例えば、キナーゼドメインにおける1つ以上のアミノ酸置換(例えば、野生型RETタンパク質におけるアミノ酸位置723〜1012)、ゲートキーパーアミノ酸(例えば、野生型RETタンパク質におけるアミノ酸位置804)、Pループ(例えば、野生型RETタンパク質におけるアミノ酸位置730〜737)、DFGモチーフ(例えば、野生型RETタンパク質におけるアミノ酸位置892〜894)、ATP裂け目溶媒前端アミノ酸(例えば、野生型RETタンパク質におけるアミノ酸位置758、811、および892)、活性化ループ(例えば、野生型RETタンパク質におけるアミノ酸位置891〜916)、CヘリックスおよびCヘリックスに先行するループ(例えば、野生型RETタンパク質におけるアミノ酸位置768〜788)、および/またはATP結合部位(例えば、野生型RETタンパク質におけるアミノ酸位置730〜733、738、756、758、804、805、807、811、881、および892)を有するRETキナーゼの発現をもたし得る。いくつかの実施形態では、変異はRET遺伝子の遺伝子増幅であり得る。いくつかの実施形態では、RET遺伝子における変異(例えば、活性化変異)は、野生型RETタンパク質と比較して、少なくとも1つのアミノ酸(例えば、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、または少なくとも50個のアミノ酸)を欠乏するRETキナーゼの発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、RETキナーゼの調節異常は、(例えば、対照非癌細胞と比較して)異常な細胞シグナル伝達および/または調節異常のオートクリン/パラクリンシグナル伝達による哺乳動物細胞における野生型RETキナーゼの発現の増加(例えば、増加されたレベル)であり得る。いくつかの実施形態では、RET遺伝子における変異(例えば、活性化変異)は、野生型RETタンパク質と比較して、挿入された少なくとも1つのアミノ酸(例えば、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、少なくとも6、少なくとも7、少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、少なくとも16、少なくとも18、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも35、少なくとも40、少なくとも45、または少なくとも50個のアミノ酸)を有するRETキナーゼの発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、RETキナーゼの調節異常は、(例えば、対照非癌細胞と比較して)例えば、異常な細胞シグナル伝達および/または調節異常のオートクリン/パラクリンシグナル伝達による、哺乳動物細胞における野生型RETキナーゼの発現の増加(例えば、増加されたレベル)であり得る。他の調節異常は、RET mRNAスプライスバリアントを含み得る。いくつかの実施形態では、野生型RETタンパク質は、本明細書に記載の例示的な野生型RETタンパク質である。
いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、野生型RETキナーゼの過剰発現(例えば、オートクリン活性化をもたらす)を含む。いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、例えばキナーゼドメイン部分またはキナーゼ活性を呈することができる部分を含む、RET遺伝子またはその一部を含む染色体部分における過剰発現、活性化、増幅、または変異を含む。
いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、RET遺伝子融合をもたらす1つ以上の染色体転座または逆位を含む。いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、発現されたタンパク質が、非RETパートナータンパク質由来の残基を含有する融合タンパク質であり、かつ最小の機能的RETキナーゼドメインを含む、遺伝子転座の結果である。
RET融合タンパク質の非限定的な例を、表1に示す。
いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、RETキナーゼにおける1つ以上の欠失(例えば、4位のアミノ酸の欠失)、挿入、または点変異(複数可)を含む。いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、RETキナーゼからの1つ以上の残基の欠失を含み、これはRETキナーゼドメインの構成的活性をもたらす。
いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、野生型RETキナーゼと比較して1つ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するRETキナーゼの産生をもたらす、RET遺伝子における少なくとも1つの点変異を含む(例えば、表2に列挙される点変異を参照されたい)。
いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、野生型RETキナーゼと比較して1つ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するRETキナーゼの産生をもたらす、RET遺伝子における少なくとも1つの点変異を含む(例えば、表2aに列挙される点変異を参照されたい)。
いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、RET mRNAにおけるスプライス変異を含み、これはRETキナーゼドメインの構成的活性をもたらす、少なくとも1つの残基が欠失した(野生型RETキナーゼと比較して)RETの選択的スプライスバリアントである発現タンパク質をもたらす。
本明細書に定義される「RETキナーゼ阻害剤」は、RET阻害活性を呈する任意の化合物を含む。いくつかの実施形態では、RETキナーゼ阻害剤は、RETキナーゼに対して選択的である。例示的なRETキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセイで測定した場合、約1000nM未満、約500nM未満、約200nM未満、約100nM未満、約50nM未満、約25nM未満、約10nM未満、または約1nM未満のRETキナーゼに対する阻害活性(IC50)を呈し得る。いくつかの実施形態では、RETキナーゼ阻害剤は、本明細書に提供されるアッセイで測定した場合、約25nM未満、約10nM未満、約5nM未満、または約1nMのRETキナーゼに対する阻害活性(IC50)を呈し得る。
本明細書で使用される、「第1のRETキナーゼ阻害剤」または「第1のRET阻害剤」は、本明細書に定義されるRETキナーゼ阻害剤であるが、本明細書に定義される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない。本明細書で使用される、「第2のRETキナーゼ阻害剤」または「第2のRET阻害剤」は、本明細書に定義されるRETキナーゼ阻害剤であるが、本明細書に定義される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない。第1および第2のRET阻害剤の両方が本明細書に提供される方法に存在するとき、第1および第2のRETキナーゼ阻害剤は異なる。
いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、野生型RETキナーゼと比較して、1つ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するRETキナーゼの産生をもたらす、RET遺伝子における少なくとも1つの点変異、または1つ以上のアミノ酸が挿入もしくは除去されたRETキナーゼの産生をもたらす、RET遺伝子における挿入もしくは欠失を含む。いくつかの場合では、得られたRETキナーゼは、野生型RETキナーゼまたは同じ変異を含まないRETキナーゼと比較して、1つ以上の第1のRETキナーゼ阻害剤(複数可)によるそのホスホトランスフェラーゼ活性の阻害に対してより耐性がある。そのような変異は、任意選択に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対するRETキナーゼを有する癌細胞または腫瘍の感受性を低下させない(例えば、特定のRET阻害剤耐性変異を含まない癌細胞または腫瘍と比較して)。そのような実施形態では、RET阻害剤耐性変異は、第1のRETキナーゼ阻害剤の存在下にあるときに、野生型RETキナーゼ、または同じ第1のRETキナーゼ阻害剤の存在下で同じ変異を有さないRETキナーゼと比較して、増加したVmax、ATPに対する減少したKm、および第1のRETキナーゼ阻害剤に対する増加したKDのうちの1つ以上を有するRETキナーゼをもたらし得る。
他の実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、野生型RETキナーゼと比較して1つ以上のアミノ酸置換を有し、かつ野生型RETキナーゼ、または同じ変異を含まないRETキナーゼと比較して、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対して増加した耐性を有するRETキナーゼの産生をもたらす、RET遺伝子における少なくとも1つの点変異を含む。そのような実施形態では、RET阻害剤耐性変異は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の存在下で、野生型RETキナーゼ、または同じ式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の存在下で同じ変異を有さないRETキナーゼと比較して、増加したVmax、減少したKm、および減少したKDのうちの1つ以上を有するRETキナーゼをもたらし得る。
RET阻害剤耐性変異の例としては、例えば、ゲートキーパー残基(例えば、野生型RETキナーゼにおけるアミノ酸位置804)、Pループ残基(例えば、野生型RETキナーゼにおけるアミノ酸位置730〜737)、DFGモチーフ中またはその近くの残基(例えば、野生型RETキナーゼにおけるアミノ酸位置888〜898)、およびATP切断溶媒フロントアミノ酸残基(例えば、野生型RETキナーゼのアミノ酸位置758、811、および892)を含むがこれらに限定されない、RETキナーゼ(例えば、野生型RETキナーゼ、例えば、本明細書に記載の例示的な野生型RETキナーゼのアミノ酸位置730〜733、738、756、758、804、805、807、811、881、および892)の立体構造中のATP結合部位における、またはその近くの点変異、挿入、または欠失が挙げることができる。これらの種類の変異のさらなる例としては、活性化ループ中の残基(例えば、野生型RETキナーゼのアミノ酸位置891〜916)、活性化ループの近くの、またはそれと相互作用する残基、活性または不活性酵素の構造に寄与する残基を含むがこれらに限定されない、酵素活性および/または薬物結合に影響を及ぼし得る残基における変化が挙げられ、これらの変化は、Cヘリックスを進めるループ中およびCヘリックス中の変異、欠失、挿入を含む(例えば、野生型RETタンパク質におけるアミノ酸位置768〜788)。いくつかの実施形態では、野生型RETタンパク質は、本明細書に記載の例示的な野生型RETキナーゼである。変化され得る(かつRET阻害剤耐性変異である)特定の残基または残基領域には、付番がヒト野生型RETタンパク質配列(例えば、配列番号1)に基づく、表3に列挙されるものが挙げられるが、これらに限定されない。当業者によって理解され得るように、配列番号1における特定のアミノ酸位置に対応する参照タンパク質配列におけるアミノ酸位置は、参照タンパク質配列を配列番号1と整列させることによって決定され得る(例えば、ClustalW2などのソフトウェアプログラムを使用して)。RET阻害剤耐性変異位置のさらなる例は、表4に示されている。これらの残基に対する変化は、単一または複数のアミノ酸変化、配列内またはそれに隣接する挿入、および配列内またはそれに隣接する欠失を含み得る。J.Kooistra,G.K.Kanev,O.P.J.Van Linden,R.Leurs,I.J.P.De Esch and C.De Graaf,”KLIFS:A structural kinase−ligand interaction database,”Nucleic Acids Res.,vol.44,no.D1,pp.D365−D371,2016もまた参照されたく、これはその全体において本明細書に参照により組み込まれる。
成熟ヒトRETタンパク質(配列番号1)の例示的な配列
MAKATSGAAG LRLLLLLLLP LLGKVALGLY FSRDAYWEKL YVDQAAGTPL LYVHALRDAP EEVPSFRLGQ HLYGTYRTRL HENNWICIQE DTGLLYLNRS LDHSSWEKLS VRNRGFPLLT VYLKVFLSPT SLREGECQWP GCARVYFSFF NTSFPACSSL KPRELCFPET RPSFRIRENR PPGTFHQFRL LPVQFLCPNI SVAYRLLEGE GLPFRCAPDS LEVSTRWALD REQREKYELV AVCTVHAGAR EEVVMVPFPV TVYDEDDSAP TFPAGVDTAS AVVEFKRKED TVVATLRVFD ADVVPASGEL VRRYTSTLLP GDTWAQQTFR VEHWPNETSV QANGSFVRAT
VHDYRLVLNR NLSISENRTM QLAVLVNDSD FQGPGAGVLL LHFNVSVLPV SLHLPSTYSL SVSRRARRFA QIGKVCVENC QAFSGINVQY KLHSSGANCS TLGVVTSAED TSGILFVNDT KALRRPKCAE LHYMVVATDQ QTSRQAQAQL LVTVEGSYVA EEAGCPLSCA VSKRRLECEE CGGLGSPTGR CEWRQGDGKG ITRNFSTCSP STKTCPDGHC DVVETQDINI CPQDCLRGSI VGGHEPGEPR GIKAGYGTCN CFPEEEKCFC EPEDIQDPLC DELCRTVIAA AVLFSFIVSV LLSAFCIHCY HKFAHKPPIS SAEMTFRRPA QAFPVSYSSS GARRPSLDSM
ENQVSVDAFK ILEDPKWEFP RKNLVLGKTL GEGEFGKVVK ATAFHLKGRA GYTTVAVKML KENASPSELR DLLSEFNVLK QVNHPHVIKL YGACSQDGPL LLIVEYAKYG SLRGFLRESR KVGPGYLGSG GSRNSSSLDH PDERALTMGD LISFAWQISQ GMQYLAEMKL VHRDLAARNI LVAEGRKMKI SDFGLSRDVY EEDSYVKRSQ GRIPVKWMAI ESLFDHIYTT QSDVWSFGVL LWEIVTLGGN PYPGIPPERL FNLLKTGHRM ERPDNCSEEM YRLMLQCWKQ EPDKRPVFAD ISKDLEKMMV KRRDYLDLAA STPSDSLIYD DGLSEEETPL VDCNNAPLPR
ALPSTWIENK LYGMSDPNWP GESPVPLTRA DGTNTGFPRY PNDSVYANWM LSPSAAKLMD TFDS
いくつかの実施形態では、式Iの化合物ならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物は、組み合わせて投与することによって、または既存の薬物治療(例えば、他のRETキナーゼ阻害剤、例えば、第1および/もしくは第2のRETキナーゼ阻害剤)に対するその後もしくは追加の(例えば、追跡)療法としてのいずれかで、RET阻害剤耐性変異(例えば、第1のRET阻害剤に対する耐性の増大、例えばアミノ酸位置804、例えば、V804M、V804L、もしくはV804Eでの置換、ならびに/または表3および4に列挙される1つ以上のRET阻害剤耐性変異をもたらす)を有する癌を発症する患者の治療に有用である。例示的な第1および第2のRETキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、第1または第2のRETキナーゼ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択することができる。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、1つ以上のRET阻害剤耐性変異(第1または第2のRET阻害剤に対する耐性の増加をもたらすもの、例えば、アミノ酸804位での置換、例えば、V804M、V804L、またはV804E)を有すると同定された癌を治療するために有用である。RET阻害剤耐性変異の非限定的な例は、表3および4に列挙されている。
RETの発癌の役目は、甲状腺濾胞細胞から生じる最も一般的な甲状腺悪性腫瘍である甲状腺乳頭癌(PTC)において最初に記載された(Grieco et al.,Cell,1990,60,557−63)。PTCの約20〜30%は、プロモーターと構成的に発現された無関係の遺伝子の5’部分とをRETチロシンキナーゼドメインに結合する、体細胞染色体再構成(転座または逆位)を保有しており(Greco et al.,Q.J.Nucl.Med.Mol.Imaging,2009,53,440−54)、したがって、甲状腺細胞における異所性発現を導く。そのような再配列によって生成された融合タンパク質は、「RET/PTC」タンパク質と称される。例えば、RET/PTC1は、甲状腺乳頭癌に一般に見られる、CCDD6とRETとの融合である。同様に、RET/PTC3およびRET/PTC4の両方は、甲状腺乳頭癌に一般に見られる、ELE1とRETとの融合であるが、RET/PTC3およびRET/PTC4をもたらす融合事象は、異なる分子量を有する異なるタンパク質をもたらす(例えば、Fugazzola et al.,Oncogene,13(5):1093−7,1996を参照されたい)。PTCに関連するいくつかのRET融合物は、「RET/PTC」とは称されないが、代わりにそれ自体が融合タンパク質と称される。例えば、RETとELKSおよびPCM1の両方との間の融合は、PTCに見られるが、融合タンパク質は、ELKS−RETおよびPCM1−RETと称される(例えば、Romei and Elisei,Front.Endocrinol.(Lausanne),3:54,doi:10.3389/fendo.2012.00054,2012を参照されたい)。PTCの病因におけるRET−PTC再配列の役割は、トランスジェニックマウスにおいて確認されている(Santoro et al.,Oncogene,1996,12,1821−6)。今日までに、様々な融合パートナーがPTCおよび他の癌の種類から同定されており、全て、リガンド非依存性のRET二量体化および構成的キナーゼ活性(例えば表1を参照のこと)を誘発するタンパク質/タンパク質相互作用ドメインを提供する。最近では、RET遺伝子がマッピングする染色体10における10.6Mbの挟動原体逆位が、肺腺癌患者の約2%において同定されており、これはキメラ遺伝子KIF5B−RETの異なるバリアントを生成する(Ju et al.,Genome Res.,2012,22,436−45、Kohno et al.,2012,Nature Med.,18,375−7、Takeuchi et al.,Nature Med.,2012,18,378−81、Lipson et al.,2012,Nature Med.,18,382−4)。融合転写物は、高度に発現され、得られたキメラタンパク質の全ては、ホモ二量体化を媒介するKIF5Bのコイルドコイル領域のN末端部分、および全RETキナーゼドメインを含む。RET陽性患者のいずれも、他の既知の発癌性変化(EGFRまたはK−Ras変異、ALK転座など)を持たず、これは、KIF5B−RET融合が肺腺癌のドライバー変異であり得る可能性を示唆している。KIF5B−RETの発癌性能力は、培養細胞株に融合遺伝子をトランスフェクトすることによって確認されており、RET−PTC融合タンパク質で確認されているものと同様に、KIF5B−RETは、構造的にリン酸化され、BA−F3細胞のNIH−3T3の形質転換およびIL−3の独立した増殖を誘発する。しかしながら、ヒト肺腺癌細胞株LC−2/adの増殖において主要な役割を果たすことが見出されているCCDC6−RET融合タンパク質などの他のRET融合タンパク質が肺腺癌患者において同定されている(Journal of Thoracic Oncology,2012,7(12):1872−1876)。RET阻害剤は、RET再構成を伴う肺癌の治療において有用であることが示されている(Drilon,A.E.et al.J Clin Oncol 33,2015(suppl;abstr 8007))。RET融合タンパク質はまた、結腸直腸癌を有する患者において同定されている(Song Eun−Kee,et al.International Journal of Cancer,2015,136:1967−1975)。
RET配列の再構成の他に、RET癌原遺伝子の機能点変異の獲得はまた、傍濾胞カルシトニン産生細胞から生じる甲状腺髄様癌(MTC)において示されるように、発癌事象を誘導している(de Groot,et al.,Endocrine Rev.,2006,27,535−60、Wells and Santoro,Clin.Cancer Res.,2009,15,7119−7122)。MTCの約25%が、RETの点突然変異を活性化する生殖細胞系列によって引き起こされる、神経内分泌臓器を冒す遺伝性癌症候群の一群である多発性内分泌腫瘍2型(MEN2)と関連している。MEN2サブタイプ(MEN2A、MEN2B、および家族性MTC/FMTC)において、RET遺伝子変異は、異なるMTC攻撃性および疾患の臨床兆候を規定する強い表現型−遺伝子型相関関係を有する。MEN2A症候群において、変異は、システインリッチな細胞外領域に位置する6つのシステイン残基の1つ(主としてC634)を含み、リガンド非依存性ホモ二量体化および構成的なRET活性化を引き起こす。患者は若い年齢(5〜25歳で発症)でMTCを発症し、褐色細胞腫(50%)および副甲状腺機能亢進症も発症する可能性がある。MEN2Bは、主として、キナーゼドメイン内に位置するM918T変異によって引き起こされる。この変異は、その単量体状態でRETを構成的に活性化し、キナーゼによる基質認識を変化させる。MEN2B症候群は、早期発症(1年未満)ならびにMTC、褐色細胞腫(患者の50%)および神経節細胞腫の非常に攻撃的な形態により特徴付けられる。FMTCにおいて、唯一の疾患の兆候は、通常成人年齢で生じるMTCである。多くの異なる変異がRET遺伝子全体にわたって検出されている。MTCの症例の残りの75%は散発性であり、それらの約50%はRET体細胞突然変異を持っており、最も頻繁な変異は、MEN2Bと同様に最も攻撃的な表現型に関連しているM918Tである。RETの体細胞点変異は、結腸直腸癌(Wood et al.,Science,2007,318,1108−13)および小細胞肺癌(Jpn.J.Cancer Res.,1995,86,1127−30)などの他の腫瘍においても記載されている。
RETシグナル構成要素は、原発性乳腺腫瘍において発現され、かつ乳腺腫瘍細胞株中のエストロゲン受容体−cc経路と機能的に相互作用することが見出されている(Boulay et al.,Cancer Res.2008,68,3743−51、Plaza−Menacho et al.,Oncogene,2010,29,4648−57)が、GDNFファミリーリガンドによるRET発現および活性化は、異なる種類の癌細胞による神経周囲の浸潤において重要な役割を果たし得る(Ito et al.,Surgery,2005,138,788−94、Gil et al.,J.Natl.Cancer Inst.,2010,102,107−18、Iwahashi et al.,Cancer,2002,94,167−74)。
RETはまた、浸潤性乳癌の30〜70%において発現され、発現は、エストロゲン受容体陽性腫瘍において比較的より頻度が高い(Plaza−Menacho,I.,et al.,Oncogene,2010,29,4648−4657、Esseghir,S.,et al.,Cancer Res.,2007,67,11732−11741、Morandi,A.,et al.,Cancer Res.,2013,73,3783−3795、Gattelli,A.,EMBO Mol.Med.,2013,5,1335−1350)。
RET再構成の同定は、結腸直腸癌から確立された(患者由来の異種移植片)PDXのサブセットにおいて報告されている。結腸直腸癌患者におけるこのような事象の頻度は依然として明らかにされていないが、これらのデータは、この適応における標的としてのRETの役割を示唆している(Gozgit et al.,AACR Annual Meeting 2014)。研究は、RETプロモーターが、結腸直腸癌において頻繁にメチル化され、RET発現を低減させることが予想されるヘテロ接合性のミスセンス変異が、症例の5〜10%において同定されていることを示し、これは、RETが、散発性結腸癌において腫瘍抑制剤のいくつかの特徴を有し得ることを示唆している(Luo,Y.,et al.,Oncogene,2013,32,2037−2047、Sjoblom,T.,et al.,Science,2006,268−274、Cancer Genome Atlas Network,Nature,2012,487,330−337)。
現在、ますます多くの数の腫瘍型が、腫瘍の進行および拡大について密接な関係を有し得る相当なレベルの野生型RETキナーゼを発現することが示されている。RETは、膵管癌の50〜65%において発現され、発現は、転移性およびより悪性度の高い腫瘍においてより頻度が高い(Ito,Y,et al.,Surgery,2005,138,788−794、Zeng,Q.,et al.,J.Int.Med. Res.2008,36,656−664)。
造血細胞系統の腫瘍では、RETは、単球分化を伴う急性骨髄性白血病(AML)、ならびにCMMLにおいて発現される(Gattei,V.et al.,Blood,1997,89,2925−2937、Gattei,V.,et al.,Ann.Hematol,1998,77,207−210、Camos,M.,Cancer Res.2006,66,6947−6954)。最近の研究では、慢性骨髄単球性白血病(CMML)を有する患者におけるRETを含む、まれな染色体再配置が同定されている。CMMLは、RAS経路の活性化をもたらすキメラサイトゾル腫瘍性タンパク質の発現をもたらすいくつかのチロシンキナーゼの再構成としばしば関連付けられる(Kohlmann,A.,et al.,J.Clin.Oncol.2010,28,2858−2865)。RETの場合、RETをBCRと(BCR−RET)、または線維芽細胞増殖因子受容体1発癌遺伝子パートナーと(FGFR1OP−RET)結合する遺伝子融合は、早期の造血前駆細胞内で形質転換しており、おそらくRET媒介性RASシグナル伝達の開始を介して、これらの細胞の成熟を単球経路に向けてシフトさせることができた(Ballerini,P.,et al.,Leukemia,2012,26,2384−2389)。
RET発現はまた、前立腺癌、小細胞肺癌、黒色腫、腎細胞癌、および頭頚部癌を含むいくつかの他の腫瘍型において生じることも示されている(Narita,N.,et al.,Oncogene,2009,28,3058−3068、Mulligan,L.M.,et al.,Genes Chromosomes Cancer,1998,21,326−332、Flavin,R.,et al.,Urol.Oncol.,2012,30,900−905、Dawson,D.M.,J Natl Cancer Inst,1998,90,519−523)。
神経芽細胞腫において、GFLによるRET発現および活性化は、N−Myc(その発現は予後不良のマーカーである)を下方制御するように他の神経栄養因子受容体と潜在的に協働する、腫瘍細胞分化における役割を有する(Hofstra,R.M.,W.,et al.,Hum.Genet.1996,97,362−364、Petersen,S.and Bogenmann,E.,Oncogene,2004,23,213−225、Brodeur,G.M.,Nature Ref.Cancer,2003,3,203−216)。
RETと交差反応する多標的阻害剤は既知である(Borrello,M.G.,et al.,Expert Opin.Ther.Targets,2013,17(4),403−419、国際特許出願第WO2014/141187号、同第WO2014/184069号、および同第WO2015/079251号)。そのような多標的阻害剤(またはマルチキナーゼ阻害剤もしくはMKI)はまた、RET阻害剤耐性変異の発生と関連し得る。例えば、Q.Huang et al.,”Preclinical Modeling of KIF5B−RET Fusion Lung Adenocarcinoma.,”Mol.Cancer Ther.,no.18,pp.2521−2529,2016、Yasuyuki Kaneta et al.,Abstract B173:Preclinical characterization and antitumor efficacy of DS−5010,a highly potent and selective RET inhibitor,Mol Cancer Ther January 1 2018(17)(1 Supplement)B173;DOI:10.1158/1535−7163.TARG−17−B173を参照されたく、これらの両方は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
したがって、患者に治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、癌と診断された(またはそれを有すると同定された)患者を治療するための方法が本明細書に提供される。患者に、治療有効量の、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む、RET関連癌を有すると同定または診断される患者を治療するための方法もまた、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、患者またはその患者からの生検試料における、または本明細書に記載されるアッセイの非限定的な例のいずれかを行うことによって、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を同定するための、規制当局により承認された、例えば、FDA承認された、試験またはアッセイを用いてRET関連癌を有すると同定または診断されている患者。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイは、キットとして提供される。いくつかの実施形態では、癌は、RET関連癌である。例えば、RET関連癌は、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を含む癌であり得る。
治療を必要とする患者において癌を治療するための方法であって、(a)患者におけるRET関連癌を判定することと、(b)患者に、治療有効量の、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することと、を含む、方法もまた、提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象に、別の抗癌剤(例えば、第2のRET阻害剤 式Iの第2の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法)を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、第1のRET阻害剤で以前に治療されたか、または別の抗癌治療、例えば、腫瘍の切除もしくは放射線療法で以前に治療された。いくつかの実施形態では、患者は、患者またはその患者からの生検試料における、または本明細書に記載されるアッセイの非限定的な例のいずれかを行うことによって、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を同定するための、規制当局により承認された、例えばFDA承認された、試験またはアッセイを用いてRET関連癌を有すると判定される。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイは、キットとして提供される。いくつかの実施形態では、癌は、RET関連癌である。例えば、RET関連癌は、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を含む癌であり得る。
患者がRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定するために、患者から得た試料に対してアッセイを行うことと、治療有効量の、式Iの化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物を、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定される患者に投与すること(例えば、特異的または選択的に投与すること)と、を含む、患者を治療する方法もまた、提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、対象に別の抗癌剤(例えば、第2のRET阻害剤、式Iの第2の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法)を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、第1のRET阻害剤で以前に治療されたか、または別の抗癌治療、例えば、腫瘍の切除もしくは放射線療法で以前に治療された。いくつかの実施形態では、患者は、RET関連癌を有することが疑われる患者、RET関連癌の1つ以上の症状を呈する患者、またはRET関連癌を発症するリスクが高い患者である。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シークエンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、または分解FISH分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局によって承認されたアッセイ、例えば、FDA承認されたキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。これらの方法において使用され得るさらなる非限定的アッセイは、本明細書に記載されている。さらなるアッセイもまた、当該技術分野において既知である。いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を含む。
RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常の存在は、患者がRET関連癌を有すると同定する場合、患者がRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定するために、患者から得られた試料に対してアッセイ(例えばインビトロアッセイ)を行うステップを通じてRET関連癌を有すると同定または診断される患者におけるRET関連癌の治療で用いる、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物もまた、提供される。RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常の存在は、患者がRET関連癌を有すると同定する場合、患者がRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定するために、患者から得られた試料に対してアッセイを行うステップを通じてRET関連癌を有すると同定または診断される患者におけるRET関連癌を治療するための医薬品の製造のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用もまた、提供される。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態は、患者がRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定されたことを患者の臨床記録(例えばコンピュータ可読媒体)に記録することをさらに含み、アッセイの実施を通して、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与されるべきである。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シークエンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、または分解FISH分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局によって承認されたアッセイ、例えば、FDA承認されたキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を含む。
治療を必要とする患者、またはRET関連癌を有すると同定または診断された患者における癌の治療に使用するための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もまた、提供される。RET関連癌を有すると同定または診断された患者において癌を治療するための医薬品の製造ための、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用もまた、提供される。いくつかの実施形態では、癌は、RET関連癌、例えば、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するRET関連癌である。いくつかの実施形態では、患者は、患者またはその試料からの生検試料における、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を同定するための、規制当局により承認された、例えば、FDA承認された、キットを用いてRET関連癌を有すると同定または診断されている。本明細書に提供されるように、RET関連癌は、本明細書に記載されるものおよび当該技術分野において既知のものを含む。
本明細書に記載される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌を有すると同定または診断されている。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽性である腫瘍を有する。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽性である腫瘍(複数可)を有する患者であり得る。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、腫瘍がRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する患者であり得る。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、RET関連癌(例えば、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌)を有することが疑われる。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする患者においてRET関連癌を治療する方法であって、a)RET遺伝子、RETキナーゼ、または患者からの試料中のそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、b)治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、1つ以上の融合タンパク質を含む。RET遺伝子融合タンパク質の非限定的な例は、表1に記載されている。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、KIF5B−RETである。いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、1つ以上のRETキナーゼタンパク質の点変異/挿入/欠失を含む。RETキナーゼタンパク質の点変異/挿入/欠失の非限定的な例は、表2および2aに記載されている。いくつかの実施形態では、RETキナーゼタンパク質の点変異/挿入/欠失は、M918T、M918V、C634W、V804L、およびV804Mからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を含む。RET阻害剤耐性変異の非限定的な例は、表3および4に記載されている。いくつかの実施形態では、RET阻害剤耐性変異は、V804Mである。いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌は、規制当局により承認された、例えば、FDA承認された、アッセイまたはキットを用いて判定される。いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽性である腫瘍は、1つ以上のRET阻害剤耐性変異について陽性である腫瘍である。いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する腫瘍は、規制当局承認済み、例えば、FDA承認済みのアッセイまたはキットを使用して判定される。
本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、患者がRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する腫瘍(例えば、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する腫瘍)を有することを示す臨床記録を有する。いくつかの実施形態では、臨床記録は、患者が式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に提供される組成物のうちの1つ以上で治療されるべきであることを示す。いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌は、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌である。いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌は、規制当局により承認された、例えば、FDA承認された、アッセイまたはキットを用いて判定される。いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽性である腫瘍は、1つ以上のRET阻害剤耐性変異について陽性である腫瘍である。いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する腫瘍は、規制当局承認済み、例えば、FDA承認済みのアッセイまたはキットを使用して判定される。
患者を治療する方法であって、治療有効量の、式Iの化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、患者が、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有することを示す臨床記録を有する患者に投与することを含む、方法もまた、提供される。患者が、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有することを示す臨床記録を有する患者におけるRET関連癌を治療するための医薬の製造のために、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用もまた、提供される。これらの方法および使用のいくつかの実施形態は、患者から得られた試料に対してアッセイ(例えば、インビトロアッセイ)を行い、患者がRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現または活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定するステップ、および患者がRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると同定されたという患者の臨床ファイル(例えばコンピューター読み取り可能媒体)における情報を記録するステップをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学、または分解FISH分析を利用するアッセイ。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局によって承認された、例えば、FDA承認されたキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を含む。
対象を治療する方法もまた本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、対象から得られた試料に対してアッセイを行い、対象がRET遺伝子、RETタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定することを含む。いくつかのそのような実施形態では、この方法はまた、RET遺伝子、RETタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定された対象に、治療有効量の、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することも含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象から得られた試料に対して行われるアッセイを介して、対象がRET遺伝子、RETタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定することを含む。そのような実施形態では、方法はまた、対象に、治療有効量の、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することも含む。いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性の調節異常は、RET融合タンパク質(例えば、本明細書に記載の任意のRET融合タンパク質のいずれか)の発現をもたらす遺伝子または染色体転座である。いくつかの実施形態では、RET融合体は、KIF5B−RET融合体およびCCDC6−RET融合体から選択することができる。いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、RET遺伝子における1つ以上の点変異(例えば、本明細書に記載の点変異のうちの1つ以上のいずれか)である。RET遺伝子における1つ以上の点変異は、例えば、アミノ酸置換:M918T、M918V、C634W、V804L、およびV804Mのうちの1つ以上を有するRETタンパク質の翻訳をもたらし得る。いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、1つ以上のRET阻害剤耐性変異(例えば、本明細書に記載される1つ以上のRET阻害剤耐性変異の任意の組み合わせ)である。これらの方法のいくつかの実施形態は、対象に、別の抗癌剤(例えば、第2のRET阻害剤、式Iの第2の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法剤)を投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、脳および/または中枢神経系(CNS)浸透を呈する。そのような化合物は、血液脳関門を通過し、脳内のRETキナーゼおよび/または他のCNS構造を阻害することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、治療有効量で血液脳関門を通過することができる。例えば、癌(例えば、RET関連脳またはCNS癌などのRET関連癌)を有する患者の治療は、患者への化合物の投与(例えば、経口投与)を含み得る。いくつかのそのような実施形態では、本明細書に提供される化合物は、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を治療するために有用である。例えば、化合物は、神経膠芽腫(別名、多形性神経膠芽腫)、星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、混合型神経膠腫、髄膜腫、髄芽腫、神経節膠腫、シュワン腫(神経鞘腫)、および頭蓋咽頭腫などのグリオーマのうちの1つ以上の治療において使用することができる(例えば、Louis,D.N.et al.Acta Neuropathol 131(6),803−820(June 2016)において列挙される腫瘍を参照されたい)。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、原発性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、患者は、別の抗癌剤、例えば、別のRET阻害剤(例えば、一般式Iの化合物ではない化合物)または多標的キナーゼ阻害剤で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、転移性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、患者は、別の抗癌剤、例えば、別のRET阻害剤(例えば、一般式Iの化合物ではない化合物)または多標的キナーゼ阻害剤で以前に治療されている。
RET関連癌を有すると同定または診断された患者に対する治療を選択する方法(例えば、インビトロ方法)もまた提供される。いくつかの実施形態は、RET関連癌を有すると同定または診断された患者に選択された治療を施すことをさらに含み得る。例えば、選択された治療は、治療有効量の、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含み得る。いくつかの実施形態は、患者がRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定するために、患者から得られた試料に対してアッセイを行うステップと、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定された患者をRET関連癌を有すると同定および診断するステップと、をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、癌は、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するRET関連癌である。いくつかの実施形態では、患者は、患者またはその患者からの生検試料における、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかのレベルの調節異常を同定するための、規制当局により承認された、例えばFDA承認された、キットを用いてRET関連癌を有すると同定または診断されている。いくつかの実施形態では、RET関連癌は、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知の癌である。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学、または分解FISH分析を利用するアッセイ。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局によって承認された、例えば、FDA承認されたキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。
患者に対する治療を選択する方法であって、患者がRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常(例えば、1つ以上のRET阻害剤耐性変異)を有するかどうかを判定するために、患者から得られた試料に対してアッセイを行うステップと、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定された患者をRET関連癌を有すると同定および診断するステップと、を含む、方法もまた、本明細書に提供される。いくつかの実施形態は、RET関連癌を有すると同定または診断された患者に選択された治療を施すことをさらに含む。例えば、選択された治療は、RET関連癌を有すると同定または診断された患者に、治療有効量の、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含み得る。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学、または分解FISH分析を利用するアッセイ。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局によって承認された、例えば、FDA承認されたキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。
治療のために患者を選択する方法であって、RET関連癌を有する患者を選択、同定、または診断することと、治療有効量の、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療のために患者を選択することと、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、患者をRET関連癌を有すると同定または診断することは、患者がRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定するために、患者から得られた試料に対してアッセイを行うステップと、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定された患者をRET関連癌を有すると同定または診断するステップと、を含み得る。いくつかの実施形態では、治療のために患者を選択する方法は、RET関連癌の様々な治療の投与を含む臨床試験の一部として使用することができる。いくつかの実施形態では、RET関連癌は、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌である。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学、または分解FISH分析を利用するアッセイ。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局によって承認された、例えば、FDA承認されたキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を含む。
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者からの試料を用いて、患者がRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定するために使用されるアッセイは、例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学、蛍光顕微鏡検査、分解FISH分析、サザンブロッティング、ウエスタンブロッティング、FACS分析、ノーザンブロッティング、およびPCRに基づく増幅(例えば、RT−PCRおよび定量的リアルタイムRT−PCR)を含み得る。当該技術分野において周知であるように、アッセイは、典型的には、例えば少なくとも1つの標識核酸プローブまたは少なくとも1つの標識抗体もしくはその抗原結合断片を用いて行われる。アッセイは、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常(例えば、本明細書に引用される参考文献を参照のこと)を検出するための当該技術分野において既知の他の検出方法を利用することができる。いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態では、試料は、患者からの生物学的試料または生検試料(例えば、パラフィン包埋生検試料)である。いくつかの実施形態では、患者は、RET関連癌を有することが疑われる患者、RET関連癌の1つ以上の症状を有する患者、および/またはRET関連癌を発症するリスクが高い患者)である。
いくつかの実施形態では、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、液体生検(様々に流体生検または流体相生検と呼ばれる)を用いて同定することができる。例えば、Karachialiou et al.,”Real−time liquid biopsies become a reality in cancer treatment”,Ann.Transl.Med.,3(3):36,2016を参照されたい。液体生検法を用いて、総腫瘍量および/またはRET遺伝子、RETキナーゼ、もしくはそれらのいずれかの発現または活性もしくはレベルの調節異常を検出することができる。液体生検は、対象から比較的容易に(例えば、単純な採血によって)得られた生物学的試料に対して行うことができ、一般に腫瘍量および/またはRET遺伝子、RETキナーゼ、もしくはそのいずれかの発現または活性もしくはレベルを検出するために使用される従来の方法よりも侵襲性が少ない。いくつかの実施形態では、液体生検を用いて、従来の方法よりも早い段階で、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常の存在を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検に使用される生物学的試料は、血液、血漿、尿、脳脊髄液、唾液、痰、気管支肺胞洗浄、胆汁、リンパ液、嚢胞液、便、腹水、およびそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、液体生検を用いて、循環腫瘍細胞(CTC)を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を用いて、無細胞DNAを検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を用いて検出される無細胞DNAは、腫瘍細胞に由来する循環腫瘍DNA(ctDNA)である。ctDNAの分析(例えば、限定するものではないが、次世代シークエンシング(NGS)、伝統的PCR、デジタルPCR、またはマイクロアレイ分析などの高感度検出技術を用いる)を用いて、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルを同定することができる。
いくつかの実施形態では、単一の遺伝子に由来するctDNAは、液体生検を用いて検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を用いて、複数の遺伝子(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100以上、またはこれらの間の任意の数の遺伝子)を検出することができる。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子に由来するctDNAは、様々な市販の試験パネル(例えば、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出するように設計された市販の試験パネル)のうちのいずれかを用いて検出することができる。液体生検を用いて、限定するものではないが、点変異もしくは単一ヌクレオチドバリアント(SNV)、コピー数バリアント(CNV)、遺伝子融合(例えば、転座または再配列)、挿入、欠失、またはそれらの任意の組み合わせを含む、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を用いて生殖細胞系変異を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を用いて体細胞変異を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を用いて、一次遺伝子変異(例えば、癌などの疾患の初期発症に関連する一次変異または一次融合)を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を用いて、一次遺伝子変異の発達後に発達する遺伝子変異(例えば、対象に施された治療に応答して生じる耐性変異)を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を用いて同定されたRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、対象に存在する癌細胞(例えば、腫瘍中)中にも存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれかを、液体生検を用いて検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を介して同定された遺伝子変異を用いて、対象を特定の治療の候補として同定することができる。例えば、対象におけるRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常の検出は、対象が式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を含む治療に応答するであろうことを示し得る。
液体生検は、診断の過程、監視の過程、および/または治療の過程の間に複数回行い、限定するものではないが、疾患の進行、治療の有効性、または対象に治療を施した後の耐性変異の発達を含む、1つ以上の臨床的に関連するパラメータを決定することができる。例えば、診断の過程、監視の過程、および/または治療の過程の間に、第1の時点で第1の液体生検を行い、第2の時点で第2の液体生検を行うことができる。いくつかの実施形態では、第1の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点(例えば、対象が健康であるとき)であり得、第2の時点は、対象が疾患を発症した後の時点(例えば、第二の時点は、疾患を有する対象を診断するために使用され得る)であり得る。いくつかの実施形態では、第1の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点(例えば、対象が健康であるとき)であり得、その後、対象は監視され、第2の時点は対象の監視後の時点であり得る。いくつかの実施形態では、第1の時点は、疾患を有する対象を診断した後の時点であり得、その後、治療が対象に施され、第2の時点は、治療が施された後の時点であり得、そのような場合、第2の時点を用いて治療の有効性を評価することができる(例えば、1回目の時点で検出された遺伝子変異(複数可)の量が減少しているかまたは検出できない場合)か、または治療の結果として生じた耐性変異の存在を判定することができる。いくつかの実施形態では、対象に投与される治療は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み得る。
医療腫瘍学の分野では、癌を有する各患者を治療するために異なる形態の治療の組み合わせを用いることが通常行われている。医学腫瘍学において、本明細書に提供される組成物に加えて、そのような共同治療または療法の他の構成要素(複数可)は、例えば、外科手術、放射線療法、ならびに他のキナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、および/またはモノクローナル抗体などの化学療法剤であり得る。例えば、手術は観血的手術または低侵襲手術であり得る。したがって、式Iの化合物はまた、癌治療へのアジュバントとして有用であり得、すなわち、それらを1つ以上の追加の療法または治療薬、例えば、同じまたは異なる作用機序によって働く化学療法剤と組み合わせて使用することができる。
本明細書に記載の任意選択に方法のいくつかの実施形態では、式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)は、治療有効量の、1つ以上のさらなる療法または治療(例えば化学療法)薬から選択される少なくとも1つの治療薬と組み合わせて投与される。
追加の治療薬の非限定的な例としては、他のRET標的治療薬(すなわち、第1または第2のRETキナーゼ阻害剤)、受容体チロシンキナーゼ標的治療薬、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路のモジュレーター(例えば、オバタクラックス(obataclax))、細胞傷害性化学療法剤、血管新生標的療法、免疫療法を含む免疫標的剤、および放射線療法が挙げられる。いくつかの実施形態では、他のRET標的治療薬は、RET阻害活性を示すマルチキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、他のRET標的治療阻害剤は、RETキナーゼに対して選択的である。例示的なRETキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセイで測定した場合、約1000nM未満、約500nM未満、約200nM未満、約100nM未満、約50nM未満、約25nM未満、約10nM未満、または約1nM未満のRETキナーゼに対する阻害活性(IC50)を呈し得る。いくつかの実施形態では、RETキナーゼ阻害剤は、本明細書に提供されるアッセイで測定した場合、約25nM未満、約10nM未満、約5nM未満、または約1nM未満のRETキナーゼに対する阻害活性(IC50)を示し得る。
RET標的治療剤(例えば、第1のRET阻害剤または第2のRET阻害剤)の非限定的な例としては、アレクチニブ(9−エチル−6,6−ジメチル−8−[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]−11−オキソ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]カルバゾール−3−カルボニトリル)、アムバチニブ(MP470、HPK56)(N−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−4−([1]ベンゾフロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボチオアミド)、アパチニブ(YN968D1)(N−[4−(1−シアノシクロペンチル)フェニル−2−(4−ピコリル)アミノ−3−ニコチンアミドメタンスルホネート)、カボザンチニブ(コメトリクXL−184)(N−(4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド)、ドビチニブ(TKI258、GFKI−258、CHIR−258)((3Z)−4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロベンズイミダゾール−2−イリデン]キノリン−2−オン)、ファミチニブ(5−[2−(ジエチルアミノ)エチル]−2−[(Z)−(5−フルオロ−2−オキソ−1H−インドール−3−イリデン)メチル]−3−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−4−オン)、フェドラチニブ(SAR302503、TG101348)(N−(2−メチル−2−プロパニル)−3−{[5−メチル−2−({4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]フェニル}アミノ)−4−ピリミジニル]アミン}ベンゼンスルホンアミド)、フォレチニブ(XL880、EXEL−2880、GSK1363089、GSK089)(N1’−[3−フルオロ−4−[[6−メトキシ−7−(3−モルホリノプロポキシ)−4−キノリル]オキシ]フェニル]−N1−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド)、ホスタマンチニブ(R788)(2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オン、6−[[5−フルオロ−2−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル]アミノ]−2,2−ジメチル−4−[(ホスホノオキシ)メチル]−、ナトリウム塩(1:2))、イロラセチブ(ABT−348)(1−(4−(4−アミノ−7−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)チエノ[3,2−c]ピリジン−3−イル)フェニル)−3−(3−フルオロフェニル)尿素)、レンバチニブ(E7080、レンビマ)(4−[3−クロロ−4−(シクロプロピルアミノカルボニル)アミノフェノキシ]−7−メトキシ−6−キノリンカルボキサミド)、モテサニブ(AMG706)(N−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]ピリジン−3−カルボキサミド)、ニネタニブ(3−Z−[1−(4−(N−((4−メチル−ピペラジン−1−イル)メチルカルボニル)−N−メチル−アミノ)−アニリノ)−1−フェニル−メチレン]−6−メトキシカルボニル−2−インドリノン)、ポナチニブ(AP24534)(3−(2−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−4−メチル−N−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド)、PP242(aTORKinib)(2−[4−アミノ−1−(1−メチルエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−1H−インドール−5−オール)、キザルチニブ(1−(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)−3−(4−(7−(2−モルホリノエトキシ)ベンゾ[d]イミダゾ[2,1−b]チアゾール−2−イル)フェニル)尿素)、レゴラフェニブ(BAY73−4506、スチバーガ)(4−[4−({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)−3−フルオロフェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド水和物)、RXDX−105(CEP−32496、アゲラフェニブ)(1−(3−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)オキシ)フェニル)−3−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−3−イル)尿素)、セマキサニブ(SU5416)((3Z)−3−[(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル)メチリデン]−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン)、シトラバチニブ(MGCD516、MG516)(N−(3−フルオロ−4−{[2−(5−{[(2−メトキシエチル)アミノ]メチル}−2−ピリジニル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル]オキシ}フェニル)−N?−(4−フルオロフェニル)−1,1−シクロプロパンジカルボキサミド)、ソラフェニブ(BAY43−9006)(4−[4−[[[[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]カルボニル]アミノ]フェノキシ]−N−メチル−2−ピリジンカルボキサミド)、バンデタニブ(N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−7−[(1−メチルピペリジン−4−イル)メトキシ]キナゾリン−4−アミン)、バタラニブ(PTK787、PTK/ZK、ZK222584)(N−(4−クロロフェニル)−4−(ピリジン−4−イルメチル)フタラジン−1−アミン)、AD−57(N−[4−[4−アミノ−1−(1−メチルエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]フェニル]−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−尿素)、AD−80(1−[4−(4−アミノ−1−プロパン−2−イルピラゾーロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)フェニル]−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素)、AD−81(1−(4−(4−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)フェニル)−3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素)、ALW−II−41−27(N−(5−((4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)−2−メチルフェニル)−5−(チオフェン−2−イル)ニコチンアミド)、BPR1K871(1−(3−クロロフェニル)−3−(5−(2−((7−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)キナゾリン−4−イル)アミノ)エチル)チアゾール−2−イル)尿素)、CLM3(1−フェネチル−N−(1−フェニルエチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン)、EBI−907(N−(2−クロロ−3−(1−シクロプロピル−8−メトキシ−3H−ピラゾロ[3,4−c]イソキノリン−7−イル)−4−フルオロフェニル)−3−フルオロプロパン−1−スルホンアミド)、NVP−AST−487(N−[4−[(4−エチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N’−[4−[[6−(メチルアミノ)−4−ピリミジニル]オキシ]フェニル]−尿素)、NVP−BBT594(BBT594)(5−((6−アセトアミドピリミジン−4−イル)オキシ)−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)インドリン−1−カルボキサミド)、PD173955(6−(2,6−ジクロロフェニル)−8−メチル−2−(3−メチルスルファニルアニリノ)ピリド[2,3−d]ピリミジン−7−オン)、PP2(4−アミノ−5−(4−クロロフェニル)−7−(ジメチルエチル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン)、PZ−1(N−(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)−2−(4−(5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1Hベンゾ[d]イミダゾール−1−イル)フェニル)アセトアミド)、RPI−1(1,3−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−3−[(4−ヒドロキシフェニル)メチレン]−H−インドール−2−オン、(3E)−3−[(4−ヒドロキシフェニル)メチリデン]−5,6−ジメトキシ−1H−インドール−2−オン)、SGI−7079(3−[2−[[3−フルオロ−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ]−5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−ベンゼンアセトニトリル)、SPP86(1−イソプロピル−3−(フェニルエチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン)、SU4984(4−[4−[(E)−(2−オキソ−1H−インドール−3−イリデン)メチル]フェニル]ピペラジン−1−カルバルデヒド)、スニチニブ(SU11248)(N−(2−ジエチルアミノエチル)−5−[(Z)−(5−フルオロ−2−オキソ−1H−インドール−3−イリデン)メチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド)、TG101209(N−tert−ブチル−3−(5−メチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド)、ウィタフェリンA((4β,5β,6β,22R)−4,27−ジヒドロキシ−5,6:22,26−ジエポキシエルゴスタ−2,24−ジエン−1,26−ジオン)、XL−999((Z)−5−((1−エチルピペリジン−4−イル)アミノ)−3−((3−フルオロフェニル)(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチレン)インドリン−2−オン)、BPR1J373(5−フェニルチアゾール−2−イルアミン−ピリミジド誘導体)、CG−806(CG’806)、DCC−2157、GTX−186、HG−6−63−01((E)−3−(2−(4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ビニル)−N−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチルベンズアミド)、SW−01(シクロベンザプリン塩酸塩)、XMD15−44(N−(4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−3−(ピリジン−3−イルエチニル)ベンズアミド(構造から生成))、Y078−DM1(細胞傷害剤メイタンシンの誘導体に結合したRET抗体(Y078)からなる抗体薬物コンジュゲート)、Y078−DM4(細胞傷害剤メイタンシンの誘導体に結合したRET抗体(Y078)からなる抗体薬物コンジュゲート)、ITRI−305(D0N5TB、DIB003599)、BLU−667、BLU6864、DS−5010、GSK3179106、GSK3352589、およびNMS−E668が挙げられる。
RET標的治療薬(例えば、第1のRETキナーゼ阻害剤または第2のRETキナーゼ阻害剤)のさらなる例としては、5−アミノ−3−(5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、3−(5−シクロプロピルイソキサゾール−3−yl)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン、3−((6,7−ジメトキシキナゾリン−4−イル)アミノ)−4−フルオロ−2−メチルフェノール、N−(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)フェニル)アセトアミド、N−(5−(tert−ブチル)イソキサゾール−3−イル)−2−(3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イルオキシ)フェニル)アセトアミド、N−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−N’−{4’−[(2’’−ベンズアミド)ピリジン−4’’−イルアミノ]フェニル}尿素、2−アミノ−6−{[2−(4−クロロフェニル)−2−オキソエチル]スルファニル}−4−(3−チエニル)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル、および3−アリールウレイドベンジリデン−インドリン−2−オンが挙げられる。
他のRETキナーゼ阻害剤のさらなる例としては、米国特許第9,150,517号および同第9,149,464号、ならびに国際公開第WO2014/075035号に記載されるものが挙げられ、これらの全ては参照により本明細書に組み込まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のRET阻害剤は、式Iの化合物であって、
式中、R
1が、C
6−C
24アルキルまたはポリエチレングリコールである、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩形態である。いくつかの実施形態では、他のRET阻害剤は、4−{5−[ビス−(クロロエチル)−アミノ]−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}酪酸ドデシルエステルである。
他のRETキナーゼ阻害剤のさらなる例としては、国際公開第WO2016/127074号に記載されるものが挙げられ、これは参照により本明細書に組み込まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のRET阻害剤は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
式中、環AおよびBが各々独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され、
各L
1およびL
2が独立して、結合、−(C1−C6アルキレン)−、−(C2−C6アルケニレン)−、−(C2−C6アルキニレン)−、−(C1−C6ハロアルキレン)−、−( C1−C6ヘテロアルキレン)−、−C(O)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)
2−、−N(R
1)−、−O−(C1−C6アルキレン)−、−(C1−C6アルキレン)−O−、−N(R
1)−C(O)−、−C(O)N(R
1)−、−(C1−C6アルキレン)−N(R
1)−、−N(R
1)−(C1−C6アルキレン)−、−N(R
1)−C(O)−(C1−C6アルキレン)−、−(C1−C6アルキレン)−N(R
1)−C(O)−、−C(O)−N(R
1)−(C1−C6アルキレン)−、−(C1−C6アルキレン)−C(O)−N(R
1)−、−N(R
1)−S(O)
2−、−S(O)
2−N(R
1)−、−N(R
1)−S(O)
2−(C1−C6アルキレン)−、および−S(O)
2−N(R
1)−(C1−C6アルキレン)−から選択され、各アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ハロアルキレン、およびヘテロアルキレンは独立して、0〜5つのR’の存在で置換されており、
各R
AおよびR
Bが独立して、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、および−N(R
1)(R
1)から選択され、式中、各アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびヒドロキシアルキルは、独立して、0〜5つのRaの存在で置換されており、
各R
CおよびR
Dが独立して、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、ハロ、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−C(O)R
1、−OC(O)R
1、−C(O)OR
1、−(C1−C6アルキレン))−C(O)R
1、−SR
1、−S(O)
2R
1、−S(O)
2−N(R
1)(R
1)、−(C1−C6アルキレン)−S(O))
2R
1、−(C1−C6アルキレン)−S(O)
2−N(R
1)(R
1)、−N(R
1)(R
1)−C(O)−N(R
1)(R
1)−N(R
1)−C(O)R
1、−N(R
1)−C(O)OR
1、−(C1−C6アルキレン)−N(R
1)−C(O)R
1、−N(R
1)S(O)
2R
1、および−P(O)(R
1)(R
1)から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は独立して、0〜5つのR
aで置換されているか、または2つのR
Cまたは2つのR
Dは、それらが結合している炭素原子(複数可)と一緒になって、0〜5つのR
aの存在で独立して置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
各R
1が独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、C1−C6アルキル、C1−C6チオアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は、独立して、0〜5つのR
bの存在、または2つのR
1は、それらが結合している原子(複数可)と一緒になって、0〜5つのR
bの存在で独立して置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
各R
aおよびR
bが独立して、C1−C6アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはシアノであり、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は独立して、0〜5つのR’の存在で置換されており、
各R’が、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはシアノであるか、または2つのR’は、それらが結合している原子(複数可)と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
mが、0、1、2、または3であり、
nが、0、1または2であり、
pおよびqが各々独立して、0、1、2、3、または4である。例えば、RET阻害剤は、
および、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択され得る。
他のRETキナーゼ阻害剤のさらなる例としては、国際公開第WO2016/075224号に記載されるものが挙げられ、これは参照により本明細書に組み込まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のRET阻害剤は、式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
R1およびR2が独立して、水素、または直鎖もしくは分枝の(C
1−C
6)アルキル、(C
3−C
6)シクロアルキル、およびCOR’から選択される任意選択に置換された基であり、R’が、直鎖または分枝の(C
1−C
6)アルキルおよび(C
3−C
6)シクロアルキルから選択される任意選択に置換された基であり、
R3が、水素、または直鎖もしくは分岐の(C
1−C
6)アルキル、(C
2−C
6)アルケニル、(C
2−C
6)アルキニル、(C
3−C
6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および3〜7員ヘテロシクリル環から選択される任意選択に置換された基であり、
R4が、水素、または直鎖もしくは分岐の(C
1−C
6)アルキル、(C
2−C
6)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される任意選択に置換された基であり、
Aが、5員もしくは6員ヘテロアリール環またはフェニル環であり、
Bが、ヘテロアリール、(C
5−C
6)シクロアルキル、およびヘテロシクリル環、またはフェニル環から選択される5員もしくは6員環であり、環Aおよび環Bが、一緒に融合されて、6員芳香族または5〜6員ヘテロ芳香族と融合された6員ヘテロ芳香族環または5〜6員ヘテロ芳香族環、(C
5−C
6)シクロアルキル、またはヘテロシクリル環を含む二環式系を形成し、
Yが、炭素または窒素であり、
Xが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、または直鎖もしくは分岐の(C
1−C
6)アルキルおよび(C
1−C
6)アルコキシルから選択される任意選択に置換された基であり、
R5およびR6が独立して、水素、または直鎖もしくは分枝の(C
1−C
6)アルキル、(C
3−C
6)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される任意選択に置換された基である。
他のRETキナーゼ阻害剤のさらなる例としては、国際公開第WO2015/079251号に記載されるものが挙げられ、これは参照により本明細書に組み込まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のRET阻害剤は、式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Xが、NH、NR
x、0、またはSであり、R
xが(1−3C)アルキルであり、
R
1が、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ)、トリフルオロメチル、(1−4C)アルキル(例えば、メチル)、(1−4C)アルコキシ、または(3−6C)シクロアルキルから選択され、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキル基は、1つ以上のフルオロで任意選択に置換されており、
R
2が、水素、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ)、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1−6C)アルキル(例えば、メチル)、(3−8C)シクロアルキル、または(1−4C)アルコキシ(例えば、OMe)から選択され、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基は、1つ以上のフルオロで任意選択に置換されており、
R
3が、水素、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ)、ヒドロキシル、シアノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1−6C)アルキル(例えば、メチル)、(3−8C)シクロアルキル、または(1−4C)アルコキシ(例えば、OMe)から選択され、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基は、1つ以上のフルオロで任意選択に置換されており、
R
4が、水素、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ)、ヒドロキシル、シアノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1−6C)アルキル(例えば、メチル)、(3−8C)シクロアルキル、または(1−4C)アルコキシ(例えば、OMe)から選択され、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基は、1つ以上のフルオロで任意選択に置換されており、
R
5が、水素または以下の式によって定義される基から選択され、
−O−L
5−X
5−Q
5、
式中、
L
5が、存在しないか、または直鎖もしくは分岐の(1−4C)アルキレンであり、
X
5が、存在しないか、または−C(O)O−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−CH(QR
5L)−、−N(R
j)−、−N(R
5L)−C(O)−、−N(R
5L)−C(O)O−、−C(O)−N(R
5L)−、−S−、−SO−、−SO
2−、−S(O)
2N(R
5L)−、または−N(R
5L)SO
2−であり、R
5Lが水素またはメチルから選択され、
Q
5が、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−4C)アルキル、アリール、アリール−(1−4C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−4C)アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−(1−4C)アルキルであり、
R
6が、水素、または以下の式によって定義される基から選択され、
−O−L
6−X
6−Q
6
式中、
L
6が、存在しないか、または直鎖もしくは分岐の(1−4C)アルキレンであり、
X
6が、存在しないか、または−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−CH(OR
6L)−、−N(R
6L)、−N(R
6L)−C(O)−、−N(R
6L)−C(O)O−、−C(O)−N(R
6L)−、−S−、−SO−、−SO
2−、−S(O)
2N(R
6L)−、もしくはN(R
6L)SO
2−から選択され、R
6Lが水素または(1−3C)アルキルから選択され、
Q
6が、水素、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(3−8C)シクロアルキル、(3−
8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−
6C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであるか、
またはQ
6およびR
L6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって
それらが複素環式環を形成するように、結合されており、
R
6が、1つ以上の
(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカノイル、OR
6X、SR
6X、S(O)R
6X、S(O)
2R
6X、C(O)OR
6X、または
C(O)NR
6XR’
6Xで任意選択に置換されており(例えば、L
6および/またはQ
6上で置換されている)、R
6XおよびR’
6Xが独立して水素、(1−8C)アルキルであるか、または
R
6XおよびR’
6Xが、それらが結合している窒素原子と一緒になって
それらが複素環式環を形成するように、結合されており、
R
7が、水素、(1−6C)アルコキシ、または以下の式によって定義される基から選択され、
−O−L
7−X
7−Q
7−
式中、
L
7が、存在しないか、または直鎖もしくは分岐の(1−4C)アルキレンであり、
X
7が、存在しないか、または−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−CH(OR
6L)−、−N(R
7L)−、−N(R
7L)−C(O)−、−N(R
7L)−C(O)O−、−C(O)−N(R
7L)−、−S−、−SO−、−SO
2−、−S(O)
2N(R
7L)−、もしくは−N(R
7L)SO
2−から選択され、R
7Lが水素または(1−3C)アルキルから選択され、
Q
7が、水素、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであるか、
Q
7およびR
7Lが、それらが結合している窒素原子と一緒になってそれらが複素環式環を形成するように、結合されており、
R
7が、1つ以上の
ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、(1−8C)アルキル、(1−8C)アルカノイル、OR
7X、SR
7X、S(O)R
7X、S(O)
2R
7X、C(O)OR
7X、またはC(O)NR
7XR’
7Xで任意選択に置換されており(例えば、L
7および/またはQ
7上で置換されている)、R
7XおよびR’
7Xが独立して水素、(1−8C)アルキルであるか、またはR
7XおよびR’
7Xが、それらが結合している窒素原子と一緒になってそれらが複素環式環を形成するように、結合されているか、あるいは
R
7が、オキソ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ヒドロキシアルキル、C(O)R
7Y、またはNR
7yR’
7yから選択される1つ以上の基で任意選択に置換されており、R
7yおよびR’
7yが独立して水素または(1−8C)アルキルである。
他のRETキナーゼ阻害剤のさらなる例としては、国際公開第WO2017/178845号に記載されるものが挙げられ、これは参照により本明細書に組み込まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のRET阻害剤は、式(IV)の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
HETが、以下のうちの1つから選択され、
式中、が結合点を表し、
R
1が、水素、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、または以下の式の基から選択され、
−L−Y−Q
式中、
Lが、存在しないか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1個以上の置換基で任意選択に置換された(1−5C)アルキレンであり、
Yが、存在しないか、またはO、S、SO、SO
2、N(R
a)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R
a)、N(R
a)C(O)、N(R
a)C(O)N(R
b)、N(R
a)C(O)O、OC(O)N(R
a)、S(O)
2N(R
a)、もしくはN(R
a)SO
2であり、R
aおよびR
bが各々独立して水素または(1−4C)アルキルから選択され、
Qが、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、アリール、(3−10C)シクロアルキル、(3−10C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Qが、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、(1−4C)アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、NR
cR
d、OR
c、C(O)R
c、C(O)OR
c、OC(O)R
c、C(O)N(R
d)R
c、N(R
d)C(O)R
c、S(O)
pR
c(pが0、1、または2である)、SO
2N(R
d)R
c、N(R
d)SO
2R
c、Si(R
e)(R
d)R
c、または(CH
2)
qNR
cR
d(qが1、2、または3である)から独立して選択される1個以上の置換基によって任意選択にさらに置換され、R
c、R
d、およびR
eが各々独立して、水素、(1−6C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルであるか、またはR
cおよびR
dが、それらが結合している窒素原子と一緒になってそれらが(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)アルキルハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、またはヒドロキシから選択される1個以上の置換基によって任意選択に置換されている4〜7員複素環式環を形成するように、結合されているか、あるいは
Qが、以下の式の基によって任意選択に置換されており、
−L
1−L
Q1−W
1
式中、
L
1が、存在しないか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1個以上の置換基で任意選択に置換された(1−3C)アルキレンであり、
L
Q1が、存在しないか、またはO、S、SO、SO
2、N(R
f)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R
f)、N(R
f)C(O)、N(R
f)C(O)N(R
g)、N(R
f)C(O)O、OC(O)N(R
f)、S(O)
2N(R
f)、もしくはN(R
f)SO
2から選択され、R
fおよびR
gが各々独立して水素または(1−2C)アルキルから選択され、
W
1が、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、W
1が、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3−6C)シクロアルキル、NR
hR
i、OR
h、C(O)R
h、C(O)OR
h、OC(O)R
h、C(O)N(R
i)R
h、N(R
i)C(O)R
h、S(O)
rR
h(rが0、1、または2である)、SO
2N(R
i)R
h、N(R
i)SO
2R
h、または(CH
2)
sNR
iR
h(sが1、2、または3である)から選択される1個以上の置換基によって任意選択に置換されており、R
hおよびR
iが各々独立して水素、(1−4C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから選択され、
R
1aおよびR
1bが各々、H、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
Wが、0、S、またはNR
W1から選択され、R
W1がHまたは(1−2C)アルキルから選択され、
X
1、X
2、X
3、およびX
4が、CH、CR
2、またはNから独立して選択され、
R
2が、水素、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、(2−4C)アルキニル、NR
jR
k、OR
j、C(O)R
j、C(O)OR
j、OC(O)R
j、C(O)N(R
k)R
j、N(R
k)C(O)R
j、N(R
k)C(O)N(R
j)、S(O)
r1R
k(r
1が0、1、または2である)、SO
2N(R
j)R
k、N(R
j)SO
2R
k、または(CH
2)
vNR
jR
k(vが1、2、または3)から選択され、R
jおよびR
kが各々独立して水素または(1−4C)アルキルから選択され、当該(1−4C)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルが、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、フェニル、(2−4C)アルキニル、NR
j1R
k1、OR
j1、C(O)R
j1、C(O)OR
j1、OC(O)R
j1、C(O)N(R
k1)R
j1、N(R
k1)C(O)R
j1、S(O)
r2R
h(r
2が0、1、または2である)、SO
2N(R
j1)R
k1、N(R
j1)SO
2R
k1、または(CH
2)
v1NR
j1R
k1(v
1が1、2、または3である)から選択される1個以上の置換基によって任意選択に置換されており、R
j1およびR
k1がそれぞれ独立して水素または(1−4C)アルキルから選択され、
R
3が、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、(2−4C)アルキニル、NR
lR
m、OR
l、C(O)R
l、C(O)OR
l、OC(O)R
l、C(O)N(R
m)R
l、N(R
m)C(O)R
l、または(CH
2)
yNR
lR
m(yが1、2、または3である)から選択され、当該(1−4C)アルキルが、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシ、またはハロから選択される1個以上の置換基によって任意選択に置換されており、R
lおよびR
mが各々独立して水素または(1−4C)アルキルから選択される。
他のRETキナーゼ阻害剤のさらなる例としては、国際公開第WO2017/178844号に記載されるものが挙げられ、これは参照により本明細書に組み込まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のRET阻害剤は、式(V)の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
HETが、以下のうちの1つから選択され、
が、結合点を表し、
R
1が、水素、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、または以下の式の基から選択され、
−L−Y−Q
式中、
Lが、存在しないか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1個以上の置換基で任意選択に置換された(1−5C)アルキレンであり、
Yが、存在しないか、またはO、S、SO、SO
2、N(R
a)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R
a)、N(R
a)C(O)、N(R
a)C(O)N(R
b)、N(R
a)C(O)O、OC(O)N(R
a)、S(O)
2N(R
a)、もしくはN(R
a)SO
2であり、R
aおよびR
bが各々独立して水素または(1−4C)アルキルから選択され、
Qが、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、アリール、(3−10C)シクロアルキル、(3−10C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Qが、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、(1−4C)アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、NR
cR
d、OR
c、C(O)R
c、C(O)OR
c、OC(O)R
c、C(O)N(R
d)R
c、N(R
d)C(O)R
c、S(O)
yR
c(yが0、1、または2である)、SO
2N(R
d)R
c、N(R
d)SO
2R
c、Si(R
e)(R
d)R
c、または(CH
2)
zNR
cR
d(zが1、2、または3である)から独立して選択される1個以上の置換基によって任意選択にさらに置換され、R
c、R
d、およびR
eが各々独立して、水素、(1−6C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルであるか、またはR
cおよびR
dが、それらが結合している窒素原子と一緒になってそれらが(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)アルキルハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、またはヒドロキシルから選択される1個以上の置換基によって任意選択に置換されている4〜7員複素環式環を形成するように、結合され得るか、あるいは
Qが、以下の式の基によって任意選択に置換されており、
−L
1−L
Q1−Z
1
式中、
L
1が、存在しないか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1個以上の置換基で任意選択に置換された(1−3C)アルキレンであり、
L
Q1が、存在しないか、またはO、S、SO、SO
2、N(R
f)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R
f)、N(R
f)C(O)、N(R
g)C(O)N(R
f)、N(R
f)C(O)O、OC(O)N(R
f)、S(O)
2N(R
f)、もしくはN(R
f)SO
2から選択され、R
fおよびR
gが各々独立して水素または(1−2C)アルキルから選択され、
Z
1が、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Z
1が、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3−6C)シクロアルキル、NR
hR
i、OR
h、C(O)R
h、C(O)OR
h、OC(O)R
h、C(O)N(R
i)R
h、N(R
i)C(O)R
h、S(O)
yaR
h(y
aが0、1、または2である)、SO
2N(R
i)R
h、N(R
i)SO
2R
h、または(CH
2)
zaNR
iR
h(z
aが1、2、または3である)から選択される1個以上の置換基によって任意選択に置換されており、R
hおよびR
iが各々独立して水素、(1−4C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから選択され、
R
1aおよびR
1bが各々、水素、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
Wが、O、S、またはNR
jから選択され、R
jがHまたは(1−2C)アルキルから選択され、
X
1およびX
2が各々独立して、NまたはCR
kから選択され、
式中、
R
kが、水素、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル、C(O)R
k1、C(O)OR
k1、OC(O)R
k1、C(O)N(R
k2)R
k1、N(R
k2)C(O)R
k1、S(O)
ybR
k1(y
bが0、1、または2である)、SO
2N(R
k2)R
k1、N(R
k2)SO
2R
k1、または(CH
2)
zbNR
k1R
k2(z
bが1、2、または3である)から選択され、当該(1−4C)アルキルが、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシ、またはハロから選択される1個以上の置換基によって任意選択に置換されており、
R
k1およびR
k2が各々独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択され、
X
3が、NまたはCR
mから選択され、
式中、
R
mが、水素、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル、C(O)R
m1、C(O)OR
m1、OC(O)R
m1、C(O)N(R
m2)R
m1、N(R
m2)C(O)R
m1、S(O)
ycR
m1(y
cが0、1、または2である)、SO
2N(R
m2)R
m1、N(R
m2)SO
2R
m1、または(CH
2)
zcNR
m1R
m2(zcが1、2、または3である)から選択され、当該(1−4C)アルキルが、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシ、またはハロから選択される1個以上の置換基によって任意選択に置換されており、
R
m1およびR
m2が各々独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択され、
R
oが、ハロ、(1−4C)alkyl、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル、C(O)R
o1、C(O)OR
o1、OC(O)R
o1、C(O)N(R
o2)R
o1、N(R
o2)C(O)R
o1、S(O)
ydR
o1(y
dが0、1、または2である)、SO
2N(R
o2)R
o1、N(R
o2)SO
2R
o1、または(CH
2)
zdNR
o1R
o2(z
dが1、2、または3である)から選択され、当該(1−4C)アルキルが、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシ、またはハロから選択される1個以上の置換基によって任意選択に置換されており、
R
o1およびR
o2が各々独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択され、
R
2が、水素、(1−4C)アルキルまたは以下の式の基から選択され、
−L
2−Y
2−Q
2
式中、
L
2が、存在しないか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1個以上の置換基で任意選択に置換された(1−3C)アルキレンであり、
Y
2が、存在しないか、またはC(O)、C(O)O、C(O)N(R
p)であり、R
pが水素または(1−4C)アルキルから選択され、
Q
2が、水素、(1−6C)アルキル、アリール、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Q
2が、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NR
qR
r、OR
qから独立して選択される1個以上の置換基によって任意選択にさらに置換されており、R
qおよびR
rが各々独立して水素、(1−4C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから選択され、
R
3が、以下の式の基から選択され、
−Y
3−Q
3
式中、
Y
3は、C(O)、C(O)N(R
y)、C(O)N(R
y)O、N(R
y)(O)C、C(O)O、OC(O)、N(R
y)C(O)N(R
y1)、SO
2N(R
y)、N(R
y)SO
2、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、またはテトラゾリルであり、R
yおよびR
y1が独立して水素または(1−2C)アルキルから選択され、
Q
3が、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Q
3が、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NR
zR
aa、OR
zから独立して選択される1個以上の置換基によって任意選択にさらに置換されており、R
zおよびR
aaが各々独立して水素、(1−4C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから選択されているか、またはQ
3が以下の式の基によって任意選択に置換されており、
−L
4−L
Q4−Z
4
式中、
L
4が、存在しないか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1個以上の置換基で任意選択に置換された(1−3C)アルキレンであり、
L
Q4が、存在しないか、またはO、S、SO、SO
2、N(R
ab)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(R
ab)、N(R
ab)C(O)、N(R
ac)C(O)N(R
ab)、N(R
ab)C(O)O、OC(O)N(R
ab)、S(O)
2N(R
ab)、もしくはN(R
ab)SO
2から選択され、R
abおよびR
acが各々独立して水素または(1−2C)アルキルから選択され、
Z
4が、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Z
4が、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3−6C)シクロアルキル、NR
adR
ae、OR
ad、C(O)R
ad、C(O)OR
ad、OC(O)R
ad、C(O)N(R
ae)R
ad、N(R
ae)C(O)R
ad、S(O)
yeR
ad(y
eが0、1、または2である)、SO
2N(R
ae)R
ad、N(R
ae)SO
2R
ad、または(CH
2)
zeNR
adR
ae(z
eが1、2、または3である)から選択される1個以上の置換基によって任意選択に置換されており、R
adおよびR
aeが各々独立して水素、(1−4C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから選択され、あるいは
Q
3およびR
yが、それらが結合している窒素原子と一緒になってそれらが(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、またはヒドロキシルから選択される1個以上の置換基によって任意選択に置換されている4〜7員複素環式環を形成するように、結合されているが、
但し、X
1、X
2、もしくはX
3のうちの1または2つのみがNであり得るという条件である。
他のRETキナーゼ阻害剤のさらなる例としては、国際公開第WO2017/145050号に記載されるものが挙げられ、これは参照により本明細書に組み込まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のRETは、式(VI)を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
他のRETキナーゼ阻害剤のさらなる例としては、国際公開第WO2016/038552号に記載されるものが挙げられ、これは参照により本明細書に組み込まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のRETは、式(VII)、もしくは式(VIII)を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
さらに他の治療薬には、例えば、米国特許第9,738,660号、同第9,801,880号、同第9,682,083号、同第9,789,100号、同第9,550,772号、同第9,493,455号、同第9,758,508号、同第9,604,980号、同第9,321,772号、同第9,522,910号、同第9,669,028号、同第9,186,318号、同第8,933,230号、同第9,505,784号、同第8,754,209号、同第8,895,744号、同第8,629,135号、同第8,815,906号、同第8,354,526号、同第8,741,849号、同第8,461,161号、同第8,524,709号、同第8,129,374号、同第8,686,005号、同第9,006,256号、同第8,399,442号、同第7,795,273号、同第7,863,288号、同第7,465,726号、同第8,552,002号、同第8,067,434号、同第8,198,298号、同第8,106,069号、同第6,861,509号、同第8,299,057号、同第9,150,517号、同第9,149,464号、同第8,299,057号、および同第7,863,288号、米国公開第2018/0009817号、同第2018/0009818号、同第2017/0283404号、同第2017/0267661号、同第2017/0298074号、同第2017/0114032号、同第2016/0009709号、同第2015/0272958号、同第2015/0238477号、同第2015/0099721号、同第2014/0371219号、同第2014/0137274号、同第2013/0079343号、同第2012/0283261号、同第2012/0225057号、同第2012/0065233号、同第2013/0053370号、同第2012/0302567号、同第2011/0189167号、同第2016/0046636号、同第2013/0012703号、同第2011/0281841号、同第2011/0269739号、同第2012/0271048号、同第2012/0277424号、同第2011/0053934号、同第2011/0046370号、同第2010/0280012号、同第2012/0070410号、同第2010/0081675号、同第2010/0075916号、同第2011/0212053号、同第2009/0227556号、同第2009/0209496号、同第2009/0099167号、同第2010/0209488号、同第2009/0012045号、同第2013/0303518号、同第2008/0234267号、同第2008/0199426号、同第2010/0069395号、同第2009/0312321号、同第2010/0173954号、同第2011/0195072号、同第2010/0004239号、同第2007/0149523号、同第2017/0281632号、同第2017/0226100号、同第2017/0121312号、同第2017/0096425号、同第2017/0044106号、同第2015/0065468号、同第2009/0069360号、同第2008/0275054号、同第2007/0117800号、同第2008/0234284号、同第2008/0234276号、同第2009/0048249号、同第2010/0048540号、同第2008/0319005号、同第2009/0215761号、同第2008/0287427号、同第2006/0183900号、同第2005/0222171号、同第2005/0209195号、同第2008/0262021号、同第2008/0312192号、同第2009/0143399号、同第2009/0130229号、同第2007/0265274号、同第2004/0185547号、および同第2016/0176865号、ならびに国際公開第WO2017/145050号、同第WO2017/097697号、同第WO2017/049462号、同第WO2017/043550号、同第WO2017/027883号、同第WO2017/013160号、同第WO2017/009644号、同第WO2016/168992号、同第WO2016/137060号、同第WO2016/127074号、同第WO2016/075224号、同第WO2016/038552号、同第WO2015/079251号、同第WO2014/086284号、同第WO2013/042137号、同第WO2013/036232号、同第WO2013/016720号、同第WO2012/053606号、同第WO2012/047017号、同第WO2007/109045号、同第WO2009/042646号、同第WO2009/023978号、同第WO2009/017838号、同第WO2017/178845号、同第WO2017/178844号、同第WO2017/146116号、同第WO2017/026718号、同第WO2016/096709号、同第WO2007/057397号、同第WO2007/057399号、同第WO2007/054357号、同第WO2006/130613号、同第WO2006/089298号、同第WO2005/070431号、同第WO2003/020698号、同第WO2001/062273号、同第WO2001/016169号、同第WO1997/044356号、同第WO2007/087245号、同第WO2005/044835号、同第WO2014/075035号、および同第WO2016/038519号、ならびにJ.Med.Chem.2012,55(10),4872−4876に記載されているものなどのRET阻害剤が挙げられ、これらの全てはそれらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、RET阻害剤(例えば、第1のRET阻害剤または第2のRET阻害剤)は、式IIの化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
X
1が、CH、CCH
3、CF、CCl、またはNであり、
X
2が、CH、CF、またはNであり、
X
3が、CH、CF、またはNであり、
X
4が、CH、CF、またはNであり、
X
1、X
2、X
3、およびX
4のうちの0、1つ、または2つが、Nであり、
Aが、H、Cl、CN、Br、CH
3、CH
2CH
3、またはシクロプロピルであり、
Bが、hetAr
1であり、
hetAr
1が、N、S、およびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、当該ヘテロアリール環が、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、(C1−C4アルコキシ)CH
2C(=O)−、(C1−C4)アルコキシ)C(=O)C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、(R
aR
bN)C1−C6アルキル、(R
aR
bN)C(=O)C1−C6アルキル、(C1−C6アルキルSO
2)C1−C6アルキル、hetCyc
a、および4−メトキシベンジルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されており、
R
aおよびR
bが独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、
hetCyc
aが、NおよびOから選択される環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であり、当該複素環式環が、ハロゲン、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、ジ(C1−C3アルキル)NCH
2C(=O)、(C1−C6アルコキシ)C(=O)、または(C1−C6アルコキシ)CH
2C(=O)で任意選択に置換されており、
Dが、hetCyc
1、hetCyc
2、hetCyc
3、またはhetCyc
9であり、
hetCyc
1が、NおよびOから選択される1〜2個の環原子を有する4〜6員複素環式環であり、当該複素環式環が、C1−C3アルキル、フルオロC1−C3アルキル、ジフルオロC1−C3アルキル、トリフルオロC1−C3アルキル、およびOHからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されているか、または当該複素環式環が、C3−C6シクロアルキリデン環で置換されているか、または当該複素環式環が、オキソ基で置換されており、
hetCyc
2が、NおよびOから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環式環であり、当該複素環式環が、C1−C3アルキルで任意選択に置換されており、
hetCyc
3が、NおよびOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する7〜11員ヘテロスピロ環式環であり、当該環が、C1−C3アルキルで任意選択に置換されており、
hetCyc
9が、1〜3個の環窒素原子を有する縮合9〜10員複素環式環であり、かつオキソで任意選択に置換されており、
Eが、
(a)水素
(b)OH、
(c)R
aがHまたはC1−C6アルキルであり、R
bがH、C1−C6アルキル、またはフェニルである、R
aR
bN−、
(d)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルキル、
(e)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシC1−C6アルキル−、
(f)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルコキシ、
(g)1から3個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシ(C1−C6アルコキシ)、
(h)1〜3個のフルオロで任意選択に置換された(C1−C6アルコキシ)ヒドロキシC1−C6アルキル−、
(i)1〜3個のフルオロで任意選択に置換された(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(j)1〜3個のフルオロで任意選択に置換された(ヒドロキシC1−C6アルキル)C(=O)−、
(k)(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、
(l)(C1−C6アルコキシ)(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(m)HC(=O)−、
(n)Cyc
1、
(o)Cyc
1C(=O)−、
(p)Cyc
1(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、当該アルキル部分が、OH、フルオロ、C1−C3アルコキシ、およびR
cR
dN−からなる群から独立して選択される1個以上の基で任意選択に置換されており、R
cおよびR
dが独立してHまたはC1−C6アルキルである、Cyc
1(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(q)hetCyc
4、
(r)hetCyc
4C(=O)−、
(s)hetCyc
4(C1−C3アルキル)C(=O)−、
(t)(hetCyc
4)C(=O)C1−C2アルキル−、
(u)hetCyc
4C(=O)NH−、
(v)Ar
2、
(w)Ar
2C(=O)−、
(x)Ar
2C1−C6アルキル−、
(y)(Ar
2)ヒドロキシC2−C6アルキル−、
(z)Ar
2(C1−C3アルキル)C(=O)−であって、当該アルキル部分が、OH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、およびR
eR
fN−からなる群から独立して選択される1または2個の基で任意選択に置換されており、R
eおよびR
fが独立してHもしくはC1−C6アルキルであるか、またはR
eおよびR
fが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、NおよびOから選択される追加の環ヘテロ原子を任意選択に有する5〜6員アザ環式環を形成し、
(aa)hetAr
2C(=O)−、
(bb)(hetAr
2)ヒドロキシC2−C6アルキル−、
(cc)hetAr
2(C1−C3アルキル)C(=O)−であって、当該アルキル部分が、OH、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、およびR
eR
fN−からなる群から独立して選択される1または2個の基で任意選択に置換されており、R
eおよびR
fが独立してHもしくはC1−C6アルキルであるか、またはR
eおよびR
fが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、NおよびOから選択される追加の環ヘテロ原子を任意選択に有する5〜6員アザ環式環を形成し、
(dd)R
1R
2NC(=O)−、
(ee)R
1R
2N(C1−C3アルキル)C(=O)−であって、当該アルキル部分が、フェニルで任意選択に置換されている、R
1R
2N(C1−C3アルキル)C(=O)−、
(ff)R
1R
2NC(=O)C1−C2アルキル−、
(gg)R
1R
2NC(=O)NH−、
(hh)CH
3SO
2(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(ii)(C1−C6アルキル)SO
2−、
(jj)(C3−C6シクロアルキル)CH
2SO
2−、
(kk)hetCyc
5−SO
2−、
(ll)R
4R
5NSO
2−、
(mm)R
6C(=O)NH−、
(nn)hetCyc
6、
(oo)hetAr
2C1−C6アルキル−、
(pp)(hetCyc
4)C1−C6アルキル−、
(qq)1〜3個のフルオロで任意選択に置換された(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、
(rr)(C3−C6シクロアルコキシ)C1−C6アルキル−、
(ss)(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であって、当該シクロアルキルが、1〜2個のフルオロで任意選択に置換されている、(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−、
(tt)R
gおよびR
hが独立して、HまたはC1−C6アルキルである、(R
gR
hN)C1−C6アルキル−、
(uu)Ar
2−O−、
(vv)(C1−C6アルキルSO
2)C1−C6アルキル−、
(ww)(C1−C6アルコキシ)C(=O)NHC1−C6アルキル−、
(xx)(C3−C6シクロアルコキシ)C(=O)−、
(yy)(C3−C6シクロアルキル)SO
2−であって、当該シクロアルキルが、C1−C6アルキルで任意選択に置換されている、(C3−C6シクロアルキル)SO
2−、
(zz)Ar
4CH
2OC(=O)−、
(aaa)(N−(C1−C3アルキル)ピリジノニル)C1−C3アルキル、および
(bbb)(Ar
4SO
2)C1−C6アルキル−であり、
Cyc
1が、C3−C6シクロアルキルであり、(a)当該シクロアルキルが、OH、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、CN、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、および1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されているか、または(b)当該シクロアルキルが、フェニルで置換されており、当該フェニルが、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、およびCFからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されているか、または(c)当該シクロアルキルが、NおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環で置換されており、当該ヘテロアリール環が、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、およびCF
3からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されており、
Ar
2が、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、CN、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環、ならびにR
iR
jN−からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであり、R
iおよびR
jが独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
hetAr
2が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、かつハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、CN、OH、ならびにR’R’’N−からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されており、R’およびR’’が独立してHまたはC1−C3アルキルであり、
hetCyc
4が、(a)N、O、およびSから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であって、当該Sが、SO
2に任意選択に酸化されている、4〜6員複素環式環、(b)NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環式環、(c)NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する6〜12員縮合二環式複素環式環であって、かつ1〜2個のC1−C6アルキル置換基で任意選択に独立して置換されている、6〜12員縮合二環式複素環式環、または(d)NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜10員スピロ複素環式環であり、当該複素環式環の各々が、ハロゲン、OH、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換された)、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6アルキル)C(=O)−、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環、ならびにフェニルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されており、当該フェニルが、ハロゲン、C1−C6アルキル、およびC1−C6アルコキシから選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されており、
hetCyc
5が、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環であり、
hetCyc
6が、NおよびOから独立して選択される1または2個の環ヘテロ原子を有する5員複素環式環であり、当該環が、オキソで置換され、かつ当該環が、OHおよびC1−C6アルキルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基でさらに任意選択に置換されており、
R
1が、H、C1−C6アルキル、または(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキルであり、
R
2が、H、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、Cyc
3、ヒドロキシC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C(=O)、hetCyc
7、Ar
3、Ar
3C1−C3アルキル−、ヒドロキシC1−C6アルコキシ、または(3−C6シクロアルキル)CH
2O−であり、
Cyc
3が、C1−C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群から独立して選択される1〜2個の基で任意選択に置換された3〜6員炭素環であり、
hetCyc
7が、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環であり、当該環が、C1−C6アルキルで任意選択に置換されており、
Ar
3が、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、フルオロC1−C3アルキル、ジフルオロC1−C3アルキル、およびトリフルオロC1−C3アルキルから独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであり、
R
4およびR
5が独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、
R
6が、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、フェニル、またはhetCyc
8であり、
hetCyc
8が、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環であり、当該複素環式環が、C1−C6アルキルで任意選択に置換されており、
Ar
4が、1個以上のハロゲンで任意選択に置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、RET阻害剤(例えば、第1のRET阻害剤または第2のRET阻害剤)は、式IIIの化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
X
1が、CHまたはNであり、
X
2が、CHまたはNであり、
X
3が、CHまたはNであり、
X
4が、CHまたはNであり、
X
1、X
2、X
3、およびX
4のうちの1つまたは2つが、Nであり、
AがCNであり、
Bが、hetAr
1であり、
hetAr
1が、1〜3個の環窒素原子を有する5員のヘテロアリール環であり、当該ヘテロアリール環が、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、(C1−C4アルコキシ)CH
2C(=O)−、(C1−C4)アルコキシ)C(=O)C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、(R
aR
bN)C1−C6アルキル、(R
aR
bN)C(=O)C1−C6アルキル、(C1−C6アルキルSO
2)C1−C6アルキル、および4−メトキシベンジルからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されており、
R
aおよびR
bが独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、
Dが、hetCyc
1であり、
hetCyc
1が、1〜2個の環窒素原子を有する4〜6員複素環式環であり、当該複素環式環が、C1−C3アルキル、フルオロC1−C3アルキル、ジフルオロC1−C3アルキル、トリフルオロC1−C3アルキル、およびOHからなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されているか、または当該複素環式環が、C3−C6シクロアルキリデン環で置換されているか、または当該複素環式環が、オキソ基で置換されており、
Eが、
(w)Ar
2C(=O)−、
(x)Ar
2C1−C6アルキル−、
(z)Ar
2(C1−C3アルキル)C(=O)−であって、当該アルキル部分が、OH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、およびR
eR
fN−からなる群から独立して選択される1または2個の基で任意選択に置換されており、R
eおよびR
fが独立してHもしくはC1−C6アルキルであるか、またはR
eおよびR
fが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、NおよびOから選択される追加の環ヘテロ原子を任意選択に有する5〜6員アザ環式環を形成し、
(cc)hetAr
2(C1−C3アルキル)C(=O)−であって、当該アルキル部分が、OH、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、およびR
eR
fN−からなる群から独立して選択される1または2個の基で任意選択に置換されており、R
eおよびR
fが独立してHもしくはC1−C6アルキルであるか、またはR
eおよびR
fが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、NおよびOから選択される追加の環ヘテロ原子を任意選択に有する5〜6員アザ環式環を形成し、
(dd)R
1R
2NC(=O)−、
(oo)hetAr
2C1−C6アルキル−、
Ar
2が、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、CN、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環、ならびにR
iR
jN−からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであり、R
iおよびR
jが独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
hetAr
2が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、かつハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、CN、OH、ならびにR’R’’N−からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されており、R’およびR’’が独立してHまたはC1−C3アルキルであり、
R
1が、H、C1−C6アルキル、または(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキルであり、
R
2が、H、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、ヒドロキシC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C(=O)、ヒドロキシC1−C6アルコキシ、または(3−6Cシクロアルキル)CH
2Oであり、
いくつかの実施形態では、RET阻害剤(例えば、第1のRET阻害剤または第2のRET阻害剤)は、((S)−4−(6−(4−(2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(2−(ピリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−(2,6−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−N,N−ジエチルピペラジン−1−カルボキサミド、1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシ−3−メチルブチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、4−(6−(4−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニリルビス(2,2,2−トリフルオロ酢酸塩)、4−(6−(4−(2,6−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−(2−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルからなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、RET阻害剤(例えば、第1のRET阻害剤または第2のRET阻害剤)は、式IVの化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
X
1、X
2、X
3、およびX
4が独立して、CH、CF、CCH
3、またはNであり、X
1、X
2、X
3、およびX
4のうちの0、1つ、または2つが、Nであり、
Aが、H、CN、Cl、CH
3−、CH
3CH
2−、シクロプロピル、−CH
2CN、または−CH(CN)CH
3であり、
Bが、
(a)水素
(b)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルキル、
(c)アルキル部分が、1〜3個のフルオロもしくはC3−C6シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ヒドロキシC2−C6アルキル−、
(d)アルキル部分が、C3−C6シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ジヒドロキシC3−C6アルキル−、
(e)1〜3個のフルオロで任意選択に置換された(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、
(f)(R
1R
2N)C1−C6アルキル−であって、当該アルキル部分が、OHで任意選択に置換され、R
1およびR
2が独立してHもしくはC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)である、(R
1R
2N)C1−C6アルキル−、
(g)hetAr
1C1−C3アルキル−であって、hetAr
1が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、1つ以上の独立して選択されるC1−C6アルキル置換基で任意選択に置換されている、hetAr
1C1−C3アルキル−、
(h)(C3−C6シクロアルキル)C1−C3アルキル−であって、当該シクロアルキルが、OHで任意選択に置換されている、(C3−C6シクロアルキル)C1−C3アルキル−、
(i)(hetCyc
a)C1−C3アルキル−、
(j)hetCyc
a−、
(k)C3−C6シクロアルキル−であって、当該シクロアルキルが、OHで任意選択に置換されている、C3−C6シクロアルキル−、
(l)(C1−C4アルキル)C(=O)O−C1−C6アルキル−であって、C1−C4アルキル部分およびC1−C6アルキル部分の各々が、任意選択にかつ独立して、1〜3個のフルオロで置換されている、(C1−C4アルキル)C(=O)O−C1−C6アルキル−、または
(m)(R
1R
2N)C(=O)C1−C6アルキル−であって、R
1およびR
2が独立して、HもしくはC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)である、(R
1R
2N)C(=O)C1−C6アルキル−、であり、
hetCyc
a−が、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であり、OH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、およびフルオロから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択に置換されているか、または、hetCyc
aが、オキソで置換されており、
環Dが、(i)2個の環窒素原子を有する飽和4〜7員複素環式環、(ii)2個の環窒素原子を有し、かつ任意選択に、酸素である第3の環ヘテロ原子を有する飽和7〜8員架橋複素環式環、(iii)2個の環窒素原子を有する飽和7〜11員ヘテロスピロ環式環、または(iv)2個の環窒素原子を有する飽和9〜10員二環式縮合複素環式環であり、当該環の各々が、(a)ハロゲン、OH、1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C3アルキル、もしくは1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C3アルコキシから独立して選択される1〜4個の基、(b)C3−C6シクロアルキリデン環、または(c)オキソ基で任意選択に置換されており、
Eが、
(a)水素
(b)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルキル、
(c)1〜3個のフルオロで任意選択に置換された(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、
(d)(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、当該アルキル部分が、1〜3個のフルオロもしくはR
gR
hN−置換基(式中、R
gおよびR
hが独立して、HもしくはC1−C6アルキルである)で任意選択に置換されている、(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(e)1〜3個のフルオロで任意選択に置換された(ヒドロキシC2−C6アルキル)C(=O)−、
(f)(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、
(g)(C3−C6シクロアルキル)C(=O)−であって、当該シクロアルキルが、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、OH、および(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択に置換されているか、または当該シクロアルキルが、NおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環で置換されている、(C3−C6シクロアルキル)C(=O)−、
(h)Ar
1C1−C6アルキル−、
(i)Ar
1(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、当該アルキル部分が、OH、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、R
mR
nN−、もしくはR
mR
nN−CH
2−(式中、各R
mおよびR
nが独立してHまたはC1−C6アルキルである)で任意選択に置換されている、Ar
1(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(j)hetAr
2C1−C6アルキル−であって、当該アルキル部分が、1〜3個のフルオロで任意選択に置換されている、hetAr
2C1−C6アルキル−、
(k)hetAr
2(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、当該アルキル部分が、OH、ヒドロキシC1−C6アルキル−、もしくはC1−C6アルコキシで任意選択に置換されている、hetAr
2(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(l)hetAr
2C(=O)−、
(m)hetCyc
1C(=O)−、
(n)hetCyc
1C1−C6アルキル−、
(o)R
3R
4NC(=O)−、
(p)Ar
1N(R
3)C(=O)−、
(q)hetAr
2N(R
3)C(=O)−、
(r)アルキル部分が、1〜3個のフルオロで任意選択に置換されている、(C1−C6アルキル)SO
2−、
(s)Ar
1SO
2−、
(t)hetAr
2SO
2−、
(u)N−(C1−C6アルキル)ピリジノニル、
(v)Ar
1C(=O)−、
(w)Ar
1O−C(=O)−、
(x)(C3−C6シクロアルキル)(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(y)アルキル部分が、1〜3個のフルオロで任意選択に置換されている、(C3−C6シクロアルキル)(C1−C6アルキル)SO
2−、
(z)Ar
1(C1−C6アルキル)SO
2−、
(aa)hetCyc
1−O−C(=O)−、
(bb)hetCyc
1CH
2C(=O)−、
(cc)hetAr
2、または
(dd)C3−C6シクロアルキル、であり、
Ar
1が、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、R
eR
fN−(式中、R
eおよびR
fが独立して、H、C1−C6アルキルである)、(R
pR
qN)C1−C6アルコキシ−(式中、R
pおよびR
qが独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、および(hetAr
a)C1−C6アルキル−(式中、hetAr
aが、1〜2個の環窒素原子を有する5〜6員ヘテロアリール環である)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであるか、またはAr
1が、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環に縮合したフェニル環であり、
hetAr
2が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環、または1〜3個の環窒素原子を有する9〜10員二環式ヘテロアリール環であり、hetAr
2が、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、R
eR
fN−(式中、R
eおよびR
fが独立してHまたはC1−C6アルキルである)、OH、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルコキシ−、およびC3−C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択に置換されており、
hetCyc
1が、N、O、およびSから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員飽和複素環式環であり、当該複素環式環が、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから、独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択に置換されており、
R
3が、HまたはC1−C6アルキルであり、
R
4が、C1−C6アルキルである、式IVの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、RET阻害剤(例えば、第1のRET阻害剤または第2のRET阻害剤)は、式Vの化合物、
またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中、
X
1、X
2、X
3、およびX
4が独立して、CHまたはNであり、X
1、X
2、X
3、およびX
4のうちの0、1つ、または2つが、Nであり、
AがCNであり、
Bが、
(b)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルキル、
(c)アルキル部分が、1〜3個のフルオロもしくはC3−C6シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ヒドロキシC2−C6アルキル−、
(e)1〜3個のフルオロで任意選択に置換された(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、
(f)(R
1R
2N)C1−C6アルキル−であって、当該アルキル部分が、OHで任意選択に置換され、R
1およびR
2が独立して、HもしくはC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)である、(R
1R
2N)C1−C6アルキル−、
(g)hetAr
1C1−C3アルキル−であって、hetAr
1が、N、O、およびSから、独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、1つ以上の独立して選択される、C1−C6アルキル置換基で任意選択に置換されている、hetAr
1C1−C3アルキル−、または
(i)(hetCyc
a)C1−C3アルキル−であり、
hetCyc
a−が、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であり、OH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換された)、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、およびフルオロから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されているか、または、hetCyc
aが、オキソで置換されており、
環Dが、(i)2個の環窒素原子を有する飽和4〜7員複素環式環、または(ii)2個の環窒素原子を有し、かつ任意選択に、酸素である第3の環ヘテロ原子を有する飽和7〜9員架橋複素環式環であり、当該環の各々が、(a)ハロゲン、OH、1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C3アルキル、もしくは1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C3アルコキシから独立して選択される1〜4個の基、(b)C3−C6シクロアルキリデン環、または(c)オキソ基で任意選択に置換されており、
Eが、
(h)Ar
1C1−C6アルキル−、
(j)hetAr
2C1−C6アルキル−であって、アルキル部分が、1〜3個のフルオロで任意選択に置換されている、hetAr
2C1−C6アルキル−、または
(l)hetAr
2C(=O)−であり、
Ar
1が、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、R
eR
fN−(式中、R
eおよびR
fが独立してHまたはC1−C6アルキルである)、(R
pR
qN)C1−C6アルコキシ−(式中、R
pおよびR
qが独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、および(hetAr
a)C1−C6アルキル−(式中、hetAr
aが、1〜2個の環窒素原子を有する5〜6員ヘテロアリール環である)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであるか、またはAr
1が、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環式環に縮合したフェニル環であり、
hetAr
2は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環、または1〜3個の環窒素原子を有する9〜10員二環式ヘテロアリール環であり、hetAr
2が、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、R
eR
fN−(式中、R
eおよびR
fが独立してHまたはC1−C6アルキルである)、OH、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルコキシ−、およびC3−C6シクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択に置換されている。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物ではないRET阻害剤は、4−(6−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、(R)−6−(2−ヒドロキシプロポキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−メトキシエトキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(6−(6−メトキシニコチノイル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、および6−エトキシ−4−(5−(6−((5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルからなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、RET阻害剤(例えば、第1のRET阻害剤または第2のRET阻害剤)は、式VIの化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
X
1、X
2、X
3、およびX
4が独立して、CH、CCH
3、CF、またはNであり、X
1、X
2、X
3、およびX
4のうちの0、1つ、または2つが、Nであり、
Aが、H、CN、Cl、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
Bが、
(a)水素
(b)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルキル、
(c)アルキル部分が、C3−C6シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ヒドロキシC2−C6アルキル−、
(d)アルキル部分が、C3−C6シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ジヒドロキシC3−C6アルキル−、
(e)1〜3個のフルオロで任意選択に置換された(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、
(f)R
1およびR
2が独立して、H、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、(C1−C6アルキル)C(=O)−、および(C1−C6アルコキシ)C(=O)−から選択される、(R
1R
2N)C1−C6アルキル−、
(g)hetAr
1が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、1つ以上の独立して選択されるC1−C6アルキル置換基で任意選択に置換されている、hetAr
1C1−C3アルキル−、
(h)(C3−C6シクロアルキル)C1−C3アルキル−であって、当該シクロアルキルが、OHで任意選択に置換されている、(C3−C6シクロアルキル)C1−C3アルキル−、
(i)(hetCyc
a)C1−C3アルキル−、
(j)hetCyc
a、
(k)R
1およびR
2が、HおよびC1−C6アルキルから独立して選択される、(R
1R
2N)C(=O)C1−C6アルキル−、
(l)R
1およびR
2が、HおよびC1−C6アルキルから独立して選択される、(R
1R
2N)C(=O)−、または
(m)hetCyc
aC(=O)C1−C6アルキル−であり、
hetCyc
aが、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であり、OH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、ヒドロキシC1−C6アルキル、ハロゲン、(C1−C6アルキル)C(=O)−、C1−C6アルコキシ、オキソ、および(C1−C6アルコキシ)C(=O)−から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択に置換されており、
環Dが、(i)窒素である1個のヘテロ原子を有する飽和単環式4〜7員複素環式環、(ii)窒素である1個の環ヘテロ原子を有する飽和7〜8員架橋複素環式環、または(iii)窒素である1個の環ヘテロ原子を有する飽和7〜11員ヘテロスピロ環式環系であり、
各R
aが独立して、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、ヒドロキシC1−C6アルキル、または(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−であり、
R
bが、(a)ヒドロキシ、(b)シクロプロピル、(c)hetCyc
bCH
2−、(d)R
iR
jNC(=O)CH
2OCH
2−であって、R
iおよびR
jが独立してHもしくはC1−C6アルキルであるR
iR
jNC(=O)CH
2OCH
2−、(e)R
cR
dN−、(f)R
cR
dNCH
2−、(g)C1−C6アルコキシ−、(h)(C1−C4アルキル)−C(=O)NH−であって、当該アルキル部分が、hetCyc
b、hetAr
a、C1−C6アルコキシ−、もしくはR’R’’N−で任意選択に置換されているか、もしくはアルキル部分が、R’R’’N−およびOH(各R’およびR’’が独立して、水素もしくはC1−C6アルキルである)から独立して選択される2個の置換基で置換されている、(C1−C4アルキル)−C(=O)NH−、(i)(R’R’’N)C1−C6アルコキシ(CH
2)
n−であって、nが0もしくは1であり、R’およびR’’が独立して、水素もしくはC1−C6アルキルである、(R’R’’N)C1−C6アルコキシ(CH
2)
n−、(j)hetCyc
b(C1−C3アルキル)OCH
2−、(k)hetCyc
bC(=O)NH−、または(l)hetAr
aC(=O)NH−であり、
hetCyc
bが、4〜6員複素環式環、7〜8員架橋複素環式環、または7〜10員ヘテロスピロ環式環であり、各環が、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、hetCyc
bが、OH、フルオロ、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、ヒドロキシC1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、C1−C6アルコキシ、およびR’R’’N−(R’およびR’’が独立して、水素またはC1−C6アルキルである)から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されており、
hetAr
aが、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、hetAr
aが、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、およびC1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されており、
R
cが、水素またはC1−C6アルキルであり、
R
dが、水素、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、ヒドロキシC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(ヒドロキシC1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(R
kR
lN)C1−C6アルキル−であって、R
kおよびR
lが独立してHもしくはC1−C6アルキルである、(R
kR
lN)C1−C6アルキル−、R
mR
nNC(=O)C1−C6アルキル−であって、R
mおよびR
nが独立してHもしくはC1−C6アルキルである、R
mR
nNC(=O)C1−C6アルキル−、PhCH
2−であって、フェニルが、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)SO
2−、R
eR
fN−、および(R
eR
fN)C1−C6アルキル(各R
eおよびR
fが独立してHもしくはC1−C6アルキルである)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択に置換されている、PhCH
2−、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、またはhetCyc
cであって、hetCyc
cが、NおよびOから選択される環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であり、C1−C6アルキルで任意選択に置換されている、hetCyc
cであり、
nが、0、1、2、3、4、5、または6であり、
mが、0または1であり、
Eが、
(a)水素
(b)ヒドロキシ、
(c)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルキル、
(d)Ar
1C1−C6アルキル−であって、当該アルキル部分が、1〜3個のフルオロで任意選択に置換されている、Ar
1C1−C6アルキル−、
(e)hetAr
2C1−C6アルキル−、
(f)(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルコキシ−、
(g)Ar
1O−、
(h)hetAr
2−O−、
(i)R
gが、HもしくはC1−C6アルキルである、Ar
1NR
g−、
(j)R
gが、HもしくはC1−C6アルキルである、hetAr
2NR
g−、
(k)R
gが、HもしくはC1−C6アルキルである、R
3C(=O)NR
g−、
(l)R
gが、HもしくはC1−C6アルキルである、Ar
1C(=O)NR
g−、
(m)pが、0もしくは1であり、R
gが、HもしくはC1−C6アルキルである、hetAr
2C(=O)NR
g(CH
2)
p−、
(n)R
4R
5NC(=O)−、
(o)R
gが、HもしくはC1−C6アルキルである、Ar
1NR
gC(=O)−、
(p)R
gが、HもしくはC1−C6アルキルである、hetAr
2NR
gC(=O)−、
(q)Ar
1(C1−C6アルキル)C(=O)−であって、当該アルキル部分が、OH、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)、C1−C6アルコキシ、もしくはNH
2で任意選択に置換されている、Ar
1(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(r)hetCyc
5C(=O)−、
(s)R
gが、HもしくはC1−C6アルキルである、R
4R
5NC(=O)NR
g−、または
(t)(C1−C6アルキル)SO
2−、
(u)R
gが、HもしくはC1−C6アルキルである、Ar
1(C1−C6アルキル)C(=O)NR
g−、
(v)R
gが、HもしくはC1−C6アルキルである、hetAr
4C(=O)NR
g−、
(w)hetAr
2−S(=O)−、
(x)(C3−C6シクロアルキル)CH
2SO
2−、
(y)Ar
1(C1−C6アルキル)SO
2−、
(z)hetAr
2SO
2−、
(aa)Ar
1、
(bb)hetAr
2、
(cc)hetCyc
5、
(dd)C1−C6アルコキシ、
(ee)Ar
1(C1−C6アルキル)−O−、
(ff)hetAr
2(C1−C6アルキル)−O−、
(gg)hetAr
2−O−C1−C6アルキル−、
(hh)R
gが、HもしくはC1−C6アルキルである、Ar
1(C1−C6アルキル)NR
g−、
(ii)hetAr
2−S−、
(jj)pが0もしくは1であり、R
gが、HもしくはC1−C6アルキルである、Ar
2SO
2NR
g(CH
2)
p−、
(kk)(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、
(ll)R
gが、HもしくはC1−C6アルキルである、(C1−C6アルキル)NR
gC(=O)O−、
(mm)R
gが、HもしくはC1−C6アルキルである、(C1−C6アルキル)NR
gSO
2−、
(nn)R
gが、HもしくはC1−C6アルキルである、hetCyc
5C(=O)NR
g−、
(oo)R
gおよびR
hが独立して、HもしくはC1−C6アルキルであり、Qが、H、C1−C6アルキル、もしくは(C1−C6アルキル)OC(=O)−である、Q−NR
h(C1−C3アルキル)C(=O)NR
g−、
(pp)
(式中、R
gおよびR
hが独立して、HもしくはC1−C6アルキルであり、Qが、H、C1−C6アルキル、もしくは(C1−C6アルキル)OC(=O)−であり、rが、1、2、3、もしくは4である)、
(qq)
(式中、R
gおよびR
hが独立して、HもしくはC1−C6アルキルであり、Qが、H、C1−C6アルキル、もしくは(C1−C6アルキル)OC(=O)−である)、
(rr)
(式中、R
gが、HもしくはC1−C6アルキルであり、Qが、H、C1−C6アルキル、もしくは(C1−C6アルキル)OC(=O)−である)、または
(ss)R
gおよびR
hが独立して、HもしくはC1−C6アルキルである、R
gR
hN−、
(tt)シクロアルキルが、任意選択にかつ独立して、1つ以上のハロゲンで置換されている、(C3−C6シクロアルキル)C(=O)NR
g−、
(uu)R
gが、HもしくはC1−C6アルキルである、(C1−C6アルキル)C(=O)NR
gCH
2−、または
(vv)R
gが、HもしくはC1−C6アルキルである、C1−C6アルキル)SO
2NR
g−であり、
Ar
1が、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)SO
2−、R
eR
fN−、および(R
eR
fN)C1−C6アルキル−(各R
eおよびR
fが独立して、HもしくはC1−C6アルキルである)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであり、
hetAr
2が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環、または1〜2個の環窒素原子を有する9〜10員二環式ヘテロアリールであり、hetAr
2が、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、およびヒドロキシC1−C6アルコキシ−からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されており、
hetCyc
5が、N、O、およびSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜6員飽和複素環式環であり、複素環式環が、C1−C6アルコキシおよびオキソから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択に置換されており、
R
3が、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6シクロアルキル)CH
2−、(C3−C6シクロアルキル)O−、(C3−C6シクロアルキル)CH
2O−、hetCyc
7O−、Ph−O−、または(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキルであり、当該C3−C6シクロアルキル部分の各々が、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C1−C6アルコキシ、OHまたはR’R’’N−(R’およびR’’が独立して、水素もしくはC1−C6アルキルである)で任意選択に置換されており、
R
4が、HまたはC1−C6アルキルであり、
R
5が、1〜3個のフルオロで任意選択に置換された、Ar
2、hetAr
3、Ar
2CH
2−、hetCyc
6−CH
2−、ヒドロキシC1−C6アルキル−、(C3−C6シクロアルキル)CH
2−、またはC1−C6アルキルであり、
Ar
2が、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C3−C6シクロアルキル、およびR
gR
hN−(R
gおよびR
hが独立して、HもしくはC1−C6アルキルである)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであるか、またはAr
2が、環窒素原子を有する6員複素環式環に縮合し、かつC1−C6アルキルで任意選択に置換されたフェニルであり、
hetAr
3が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、および(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択に置換された5〜6員ヘテロアリール環であり、
hetAr
4が、C1−C6アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択に置換されたピリジン−4(1H)−オニルまたはピリジン−2(1H)−オニルであり、
hetCyc
6が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜7員複素環式環であり、
hetCyc
7が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜7員複素環式環である。
いくつかの実施形態では、RET阻害剤(例えば、第1のRET阻害剤または第2のRET阻害剤)は、式VIIの化合物、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
X
1、X
2、X
3、およびX
4は独立して、CHまたはNであり、X
1、X
2、X
3、およびX
4のうちの0、1つ、または2つは、Nであり、
AがCNであり、
Bが、
(b)1〜3個のフルオロで任意選択に置換されたC1−C6アルキル、
(c)ヒドロキシC2−C6アルキル−であって、アルキル部分が、C3−C6シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ヒドロキシC2−C6アルキル−、または
(i)(hetCyc
a)C1−C3アルキル−であり、
hetCyc
aが、NおよびOから、独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環式環であり、OH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、ヒドロキシC1−C6アルキル−、ハロゲン、(C1−C6アルキル)C(=O)−、C1−C6アルコキシ、オキソ、および(C1−C6アルコキシ)C(=O)−から、独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択に置換されており、
環Dが、窒素である1個の環ヘテロ原子を有する飽和単環式4〜7員複素環式環であり、
各R
aが独立して、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)であり、
R
bが、(a)ヒドロキシであり、
nが、0または1であり、
mが、0または1であり、
Eが、
(e)hetAr
2C1−C6アルキル−、
(h)hetAr
2−O−、
(k)R
gが、HもしくはC1−C6アルキルである、R
3C(=O)NR
g−、
(l)R
gが、HもしくはC1−C6アルキルである、Ar
1C(=O)NR
g−、
(m)pが0もしくは1であり、R
gが、HもしくはC1−C6アルキルである、hetAr
2C(=O)NR
g(CH
2)
p−、
Ar
1が、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)SO
2−、R
eR
fN−、および(R
eR
fN)C1−C6アルキル−(各R
eおよびR
fが独立して、HもしくはC1−C6アルキルである)からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであり、
hetAr
2が、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環、または1〜2個の環窒素原子を有する9〜10員二環式ヘテロアリールであり、hetAr
2が、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、およびヒドロキシC1−C6アルコキシ−からなる群から独立して選択される1個以上の置換基で任意選択に置換されており、
R
3が、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6シクロアルキル)CH
2−、(C3−C6シクロアルキル)O−、(C3−C6シクロアルキル)CH
2O−、hetCyc
7O−、Ph−O−、または(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキルであり、当該C3−C6シクロアルキル部分の各々が、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意選択に置換された)、C1−C6アルコキシ、OHまたはR’R’’N−(R’およびR’’が独立して、水素もしくはC1−C6アルキルである)で任意選択に置換されている。
いくつかの実施形態では、式Iの化合物ではないRET阻害剤は、N−(1−(5−(3−シアノ−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、6−エトキシ−4−(6−(4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリダジン−3−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、N−(1−(5−(3−シアノ−6−((3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルベンズアミド、3−クロロ−N−(1−(5−(3−シアノ−6−((3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)ピコリンアミド、N−((3S,4S)−1−(5−(3−シアノ−6−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−3−メチルブタンアミド、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジンe−3−カルボニトリル、および3−クロロ−N−((3S,4S)−1−(5−(3−シアノ−6−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)ピコリンアミドからなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
受容体チロシンキナーゼ(例えば、Trk)標的治療剤の非限定的な例としては、アファチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エントレクチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、スニチニブ、トラスツズマブ、1−((3S、4R)−4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)ピロリジン−3−イル)−3−(4−メチル−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素、AG 879、AR−772、AR−786、AR−256、AR−618、AZ−23、AZ623、DS−6051、Goe6976、GNF−5837、GTx−186、GW441756、LOXO−101、MGCD516、PLX7486、RXDX101、VM−902A、TPX−0005、およびTSR−011が挙げられる。さらなるTrk標的治療薬としては、米国特許第8,450,322号、同第8,513,263号、同第8,933,084号、同第8,791,123号、同第8,946,226号、同第8,450,322号、同第8,299,057号、および同第8,912,194、米国公開第2016/0137654号、同第2015/0166564号、同第2015/0051222号、同第2015/0283132号、および同第2015/0306086号、国際公開第WO2010/033941号、同第WO2010/048314号、同第WO2016/077841号、同第WO2011/146336号、同第WO2011/006074号、同第WO2010/033941号、同第WO2012/158413号、同第WO2014/078454号、同第WO2014/078417号、同第WO2014/078408号、同第WO2014/078378号、同第WO2014/078372号、同第WO2014/078331号、同第WO2014/078328号、同第WO2014/078325号、同第WO2014/078323号、同第WO2014/078322号、同第WO2015/175788号、同第WO2009/013126号、同第WO2013/174876号、同第WO2015/124697号、同第WO2010/058006号、同第WO2015/017533号、同第WO2015/112806号、同第WO2013/183578号、および同第WO2013/074518号に記載されるものが挙げられ、これらの全てはそれらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
Trk阻害剤のさらなる例は、米国特許第8,637,516号、国際公開第WO2012/034091号、米国特許第9,102,671号、国際公開第WO2012/116217号、米国公開第2010/0297115号、国際公開第WO2009/053442号、米国特許第8,642,035号、国際公開第WO2009/092049号、米国特許第8,691,221号、国際公開第WO2006/131952号に見出すことができ、これらの全てはそれらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。例示的なTrk阻害剤としては、Cancer Chemother.Pharmacol.75(1):131−141,2015に記載されるGNF−4256、およびACS Med.Chem.Lett.3(2):140−145,2012に記載されるGNF−5837(N−[3−[[2,3−ジヒドロ−2−オキソ−3−(1H−ピロール−2−イルメチレン)−1H−インドール−6−イル]アミノ]−4−メチルフェニル]−N′−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−尿素)が挙げられる。これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
Trk阻害剤のさらなる例としては、米国公開第2010/0152219号、米国特許第8,114,989号、および国際公開第WO2006/123113号に開示されるものが挙げられ、これらの全てはそれらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。例示的なTrk阻害剤としては、Cancer 117(6):1321−1391,2011に記載されるAZ623、Cancer Biol.Ther.16(3):477−483,2015に記載されるAZD6918、Cancer Chemother.Pharmacol.70:477−486,2012に記載されるAZ64、Mol.Cancer Ther.8:1818−1827,2009に記載されるAZ−23((S)−5−Chloro−N2−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)−N4−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン)が挙げられ、およびAZD7451が挙げられ、これらの各々はその全体において参照により組み込まれる。
Trk阻害剤には、米国特許第7,615,383号、同第7,384,632号、同第6,153,189号、同第6,027,927号、同第6,025,166号、同第5,910,574号、同第5,877,016号、および同第5,844,092号に記載されるものが含まれ得、これらの各々はその全体が参照により組み込まれる。
Trk阻害剤のさらなる例としては、Int.J.Cancer 72:672−679,1997に記載されるCEP−751、Acta Derm.Venereol.95:542−548,2015に記載されるCT327、国際公開第WO2012/034095号に記載される化合物、米国特許第8,673,347号および国際公開第WO2007/022999号に記載される化合物、米国特許第8,338,417号に記載される化合物、国際公開第WO2016/027754号に記載される化合物、米国特許第9,242,977号に記載される化合物、米国公開第2016/0000783号に記載される化合物、PLoS One 9:e95628,2014に記載されるスニチニブ(N−(2−ジエチルアミノエチル)−5−[(Z)−(5−フルオロ−2−オキソ−1H−インドール−3−イリデン)メチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキサミド)、国際公開第WO2011/133637号に記載される化合物、米国特許第8,637,256号に記載される化合物、Expert.Opin.Ther.Pat.24(7):731−744,2014に記載される化合物、Expert Opin.Ther.Pat.19(3):305−319,2009に記載される化合物、ACS Med.Chem.Lett.6(5):562−567,2015に記載される(R)−2−フェニルピロリジン置換イミダゾピリダジン、例えば、GNF−8625、(R)−1−(6−(6−(2−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−[2,4’−ビピリジン]−2’−イル)ピペリジン−4−オール、PLoS One 8(12):e83380,2013に記載されるGTx−186および他のもの、Mol.Cell Biochem.339(1−2):201−213,2010に記載されるK252a((9S−(9α,10β,12α))−2,3,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−10−ヒドロキシ−10−(メトキシカルボニル)−9−メチル−9,12−エポキシ−1H−ジインドロ[1,2,3−fg:3’,2’,1’−kl]ピロロ[3,4−i][1,6]ベンゾジアゾシン−1−オン)、J.Med.Chem.51(15):4672−4684,2008に記載される4−アミノピラゾリルピリミジン、例えば、AZ−23(((S)−5−クロロ−N2−(1−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチル)−N4−(5−イソプロポキシ−1H−ピラゾール−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン))、Mol.Cancer Ther.6:3158,2007に記載されるPHA−739358(ダヌセルチブ(danusertib))、J.Neurochem.72:919−924,1999に記載されるGoe6976(5,6,7,13−テトラヒドロ−13−メチル−5−オキソ−12H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−12−プロパンニトリル)、IJAE 115:117,2010に記載されるGW441756((3Z)−3−[(1−メチルインドール−3−イル)メチリデン]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−オン)、J.Carcinog.12:22,2013に記載されるミルシクリブ(milciclib)(PHA−848125AC)、AG−879((2E)−3−[3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−ヒドロキシフェニル]−2−シアノ−2−プロペンチオアミド)、アルチラチニブ(N−(4−((2−(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン−4−イル)オキシ)−2,5−ジフルオロフェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド)、カボザンチニブ(N−(4−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)オキシ)フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド)、レスタウルチニブ((5S,6S,8R)−6−ヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)−5−メチル−7,8,14,15−テトラヒドロ−5H−16−オキサ−4b,8a,14−トリアザ−5,8−メタノジベンゾ[b,h]シクロオクタ[jkl]シクロペンタ[e]−アス−インダセン−13(6H)−オン)、ドバチニブ(dovatinib)(4−アミノ−5−フルオロ−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン モノ2−ヒドロキシプロパノエート水和物)、シトラバチニブ(N−(3−フルオロ−4−((2−(5−(((2−メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン−2−イル)チエノ[3,2−b]ピリジン−7−イル)オキシ)フェニル)−N−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミド)、ONO−5390556、レゴラフェニブ(4−[4−({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)−3−フルオロフェノキシ]−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド水和物)、およびVSR−902Aが挙げられ、上記の参考文献の全ては、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
Trk阻害剤がTrkA、TrkB、および/またはTrkC阻害剤として作用する能力は、米国特許第8,513,263号の実施例AおよびBに記載されるアッセイを使用して試験することができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤は、Ras−Raf−MEK−ERK経路阻害剤(例えば、ビニメチニブ、セルメチニブ、エンコラフィニブ(encorafinib)、ソラフェニブ、トラメチニブ、およびベムラフェニブ)、PI3K−Akt−mTOR−S6K経路阻害剤(例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリホシン、テムシロリムス)、ならびに他のキナーゼ阻害剤、例えば、バリシチニブ、ブリガチニブ、カプマチニブ、ダヌセルチブ(danusertib)、イブルチニブ、ミルシクリブ(milciclib)、ケルセチン、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セマキサニブ、AP32788、BLU285、BLU554、INCB39110、INCB40093、INCB50465、INCB52793、INCB54828、MGCD265、NMS−088、NMS−1286937、PF 477736((R)−アミノ−N−[5,6−ジヒドロ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−オキソ−1Hピロロ[4,3,2−ef][2,3]ベンゾジアゼピン−8−イル]−シクロヘキサンアセトアミド)、PLX3397、PLX7486、PLX8394、PLX9486、PRN1008、PRN1371、RXDX103、RXDX106、RXDX108、およびTG101209(N−tert−ブチル−3−(5−メチル−2−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−4−イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド)を含む。
チェックポイント阻害剤の非限定的な例としては、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、MPDL3208A、MEDI4736、MSB0010718C、BMS−936559、BMS−956559、BMS−935559(MDX−1105)、AMP−224、およびペンブロリズマブが挙げられる。
いくつかの実施形態では、細胞傷害性化学療法剤は、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンC、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、およびビンクリスチンから選択される。
血管新生標的治療の非限定的な例としては、アフリベルセプトおよびベバシズマブが挙げられる。
「免疫療法」という用語は、免疫系を調節する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および/または活性を増大させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および/または活性を減少させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫細胞の活性を動員および/または増強することができる。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、細胞性免疫療法(例えば、養子T細胞療法、樹状細胞療法、ナチュラルキラー細胞療法)である。いくつかの実施形態では、細胞性免疫療法は、sipuleucel−T(APC8015、Provenge(商標)、Plosker(2011)Drugs 71(1):101−108)である。いくつかの実施形態では、細胞性免疫療法は、キメラ抗原受容体(CAR)を発現する細胞を含む。いくつかの実施形態では、細胞性免疫療法は、CAR−T細胞療法である。いくつかの実施形態では、CAR−T細胞療法は、tisagenlecleucel(Kymriah(商標))である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体療法(例えば、モノクローナル抗体、コンジュゲート抗体)である。いくつかの実施形態では、抗体療法は、ベバシズマブ(Mvasti(商標)、Avastin(登録商標))、トラスツズマブ(Herceptin(登録商標))、アベルマブ(Bavencio(登録商標))、リツキシマブ(MabThera(商標)、Rituxan(登録商標))、エドレコロマブ(Panorex)、ダラツムアブ(daratumuab)(Darzalex(登録商標))、オララツマブ(Lartruvo(商標))、オファツムマブ(Arzerra(登録商標))、アレムツズマブ(Campath(登録商標))、セツキシマブ(Erbitux(登録商標))、オレゴボマブ、ペムブロリズマブ(Keytruda(登録商標))、ディヌチキシマブ(dinutiximab)(Unituxin(登録商標))、オビヌツズマブ(Gazyva(登録商標))、トレメリムマブ(CP−675,206)、ラムシルマブ(Cyramza(登録商標))、ウブリツキシマブ(TG−1101)、パニツムマブ(Vectibix(登録商標))、エロツズマブ(Empliciti(商標))、アベルマブ(Bavencio(登録商標))、ネシツムマブ(Portrazza(商標))、シルムツズマブ(cirmtuzumab)(UC−961)、イブリツモマブ(Zevalin(登録商標))、イサツキシマブ(SAR650984)、ニモツズマブ、フレソリムマブ(GC1008)、リリルマブ(INN)、モガムリズマブ(Poteligeo(登録商標))、フィクラツズマブ(AV−299)、デノスマブ(Xgeva(登録商標))、ガニツマブ、ウレルマブ、ピジリズマブ、またはアマツキシマブである。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体−薬物コンジュゲートである。いくつかの実施形態では、抗体−薬物コンジュゲートは、ゲムツズマブオゾガマイシン(Mylotarg(商標))、イノツズマブオゾガマイシン(Besponsa(登録商標))、ブレンツキシマブベドチン(Adcetris(登録商標))、アド−トラスツズマブエムタンシン(TDM−1、Kadcyla(登録商標))、ミルベツキシマブソラブタンシン(IMGN853)、またはアネツマブラブタンシン(anetumab ravtansine)である
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ブリナツモマブ(AMG103、Blincyto(登録商標))またはミドスタウリン(Rydapt)を含む。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、毒素を含む。いくつかの実施形態では、免疫療法は、デニロイキンジフチトクス(Ontak(登録商標))である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、サイトカイン療法である。いくつかの実施形態では、サイトカイン療法は、インターロイキン2(IL−2)療法、インターフェロンアルファ(IFNα)療法、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)療法、インターロイキン12(IL−12)療法、インターロイキン15(IL−15)療法、インターロイキン7(IL−7)療法、またはエリスロポエチン−アルファ(EPO)療法である。いくつかの実施形態では、IL−2療法は、アルデスロイキン(Proleukin(登録商標))である。いくつかの実施形態では、IFNα療法は、IntronA(登録商標)(Roferon−A(登録商標))である。いくつかの実施形態では、G−CSF療法は、フィルグラスチム(Neupogen(登録商標))である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、1つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA−4阻害剤、PD−1阻害剤、またはPD−L1阻害剤である。いくつかの実施形態では、CTLA−4阻害剤は、イピリムマブ(Yervoy(登録商標))またはトレメリムマブ(CP−675,206)である。いくつかの実施形態では、PD−1阻害剤は、ペムブロリズマブ(Keytruda(登録商標))またはニボルマブ(Opdivo(登録商標))である。いくつかの実施形態では、PD−L1阻害剤は、アテゾリズマブ(Tecentriq(登録商標))、アベルマブ(Bavencio(登録商標))、またはデュルバルマブ(Imfinzi(商標))である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、mRNAベースの免疫療法である。いくつかの実施形態では、mRNAベースの免疫療法は、CV9104である(例えば、Rausch et al.(2014)Human Vaccin Immunother 10(11):3146−52、およびKubler et al.(2015)J.Immunother Cancer 3:26を参照されたい)。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、カルメット−ゲラン桿菌(BCG)療法である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、腫瘍溶解性ウイルス療法である。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス療法は、タリモジーン・アルハーパレプベック(talimogene alherparepvec)(T−VEC、Imlygic(登録商標))である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、癌ワクチンである。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、ヒトパピローマウイルス(HPV)ワクチンである。いくつかの実施形態では、HPVワクチンは、Gardasil(登録商標)、Gardasil9(登録商標)、またはCervarix(登録商標)である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、B型肝炎ウイルス(HBV)ワクチンである。いくつかの実施形態では、HBVワクチンは、Engerix−B(登録商標)、Recombivax HB(登録商標)、またはGI−13020(Tarmogen(登録商標))である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、Twinrix(登録商標)またはPediarix(登録商標)である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、BiovaxID(登録商標)、Oncophage(登録商標)、GVAX、ADXS11−001、ALVAC−CEA、PROSTVAC(登録商標)、Rindopepimut(登録商標)、CimaVax−EGF、ラプルーセル−T(APC8024、Neuvenge(商標))、GRNVAC1、GRNVAC2、GRN−1201、ヘプコルテスペンリシムト(hepcortespenlisimut)−L(Hepko−V5)、DCVAX(登録商標)、SCIB1、BMT CTN 1401、PrCa VBIR、PANVAC、ProstAtak(登録商標)、DPX−Survivac、またはビアジェンプマツセル(viagenpumatucel)−L(HS−110)である。
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ペプチドワクチンである。いくつかの実施形態では、ペプチドワクチンは、ネリペピムト−S(E75)(NeuVax(商標))、IMA901、またはSurVaxM(SVN53−67)である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、免疫原性個別化ネオ抗原ワクチンである(例えば、Ott et al.(2017)Nature 547:217−221、Sahin et al.(2017)Nature 547:222−226を参照されたい)。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、RGSH4KまたはNEO−PV−01である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、DNAベースのワクチンである。いくつかの実施形態では、DNAベースのワクチンは、マンマグロビン−A DNAワクチンである(例えば、Kim et al.(2016)OncoImmunology 5(2):e1069940を参照されたい)。
いくつかの実施形態では、免疫標的剤は、アルデスロイキン、インターフェロンα−2b、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、およびシプロイセル−Tから選択される。
放射線療法の非限定的な例としては、放射性ヨウ素療法、体外照射療法、およびラジウム223療法が挙げられる。
さらなるキナーゼ阻害剤としては、例えば、米国特許第7,514,446号、同第7,863,289号、同第8,026,247号、同第8,501,756号、同第8,552,002号、同第8,815,901号、同第8,912,204号、同第9,260,437号、同第9,273,051号、米国公開第US2015/0018336号、国際公開第WO2007/002325号、同第WO2007/002433号、同第WO2008/080001号、同第WO2008/079906号、同第WO2008/079903号、同第WO2008/079909号、同第WO2008/080015号、同第WO2009/007748号、同第WO2009/012283号、同第WO2009/143018号、同第WO2009/143024号、同第WOWO2009/014637号、同第2009/152083号、同第WO2010/111527号、同第WO2012/109075号、同第WO2014/194127号、同第WO2015/112806号、同第WO2007/110344号、同第WO2009/071480号、同第WO2009/118411号、同第WO2010/031816号、同第WO2010/145998号、同第WO2011/092120号、同第WO2012/101032号、同第WO2012/139930号、同第WO2012/143248号、同第WO2012/152763号、同第WO2013/014039号、同第WO2013/102059号、同第WO2013/050448号、同第WO2013/050446号、同第WO2014/019908号、同第WO2014/072220号、同第WO2014/184069号、および同第WO2016/075224号に記載されるものが挙げられ、これらの全てはそれらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
キナーゼ阻害剤のさらなる例としては、例えば、WO2016/081450、WO2016/022569、WO2016/011141、WO2016/011144、WO2016/011147、WO2015/191667、WO2012/101029、WO2012/113774、WO2015/191666、WO2015/161277、WO2015/161274、WO2015/108992、WO2015/061572、WO2015/058129、WO2015/057873、WO2015/017528、WO/2015/017533、WO2014/160521、およびWO 2014/011900に記載されるものが挙げられ、これらの各々は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
キナーゼ阻害剤のさらなる例としては、ルミノピブ(AUY−922、NVP−AUY922)(5−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピルフェニル)−N−エチル−4−(4−(モルホリノメチル)フェニル)イソオキサゾール−3−カルボキサミド)およびドラマピモド(BIRB−796)(1−[5−tert−ブチル−2−(4−メチルフェニル)ピラゾール−3−イル]−3−[4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ナフタレン−1−イル]尿素)が挙げられる。
したがって、癌を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、(a)式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、(b)さらなる治療薬と、(c)任意選択に、癌の治療のための同時、別々、または連続した使用のための少なくとも1つの薬学的に許容される担体と、を含む、癌の治療のための薬学的組み合わせを投与することを含む、方法もまた本明細書に提供され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびさらなる治療薬の量は合わせて、癌の治療に有効である。
いくつかの実施形態では、さらなる治療薬(複数可)は、癌の標準治療である上記に列挙された療法または治療薬のいずれか1つを含み、癌は、RET遺伝子、RETタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する。
これらのさらなる治療薬は、同じかもしくは別々の剤形の一部として、同じかもしくは異なる投与経路を介して、かつ/または当業者に既知である標準薬務に従う同じかもしくは異なる投与スケジュールで、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物の1回以上の用量と共に投与され得る。
(i)(a)式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、(b)少なくとも1つのさらなる治療薬(例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知の例示的なさらなる治療薬のいずれか)と、(c)任意選択に、癌の治療のための同時、別々、または連続した使用のための少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含み、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびさらなる治療薬の量が合わせて、癌の治療に有効である、治療を必要とする患者において癌を治療するための薬学的組み合わせ、(ii)そのような組み合わせを含む医薬組成物、(iii)癌の治療のための薬剤の調製のためのそのような組み合わせの使用、ならびに(iv)同時、別々、または連続した使用のための組み合わせた調製物としてそのような組み合わせを含む市販のパッケージまたは製品、ならびに治療を必要とする患者における癌の治療方法もまた、本明細書に提供される。一実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、癌は、RET関連癌である。例えば、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するRET関連癌。
本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、1つ以上の活性成分を混合するかまたは組み合わせることで得られる薬学的療法を指し、活性成分の固定された組み合わせおよび固定されない組み合わせの両方を含む。「固定された組み合わせ」という用語は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも1つのさらなる治療薬(例えば、化学療法薬)が共に、単一の組成物または投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「固定されない組み合わせ」という用語は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも1つのさらなる治療薬(例えば、化学療法薬)が、別個の組成物または投与量として製剤化され、そのため、それを必要とする患者に、様々な時間制限なしで同時に、同時発生的に、または逐次的に投与することができ、そのような投与が、患者の体内に2つ以上の化合物の有効レベルを提供することを意味する。これらはまた、カクテル療法、例えば、3つ以上の活性成分の投与にも適用される。
したがって、癌を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、(a)式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、(b)さらなる治療薬と、(c)任意選択に、癌の治療のための同時、別々、または連続した使用のための少なくとも1つの薬学的に許容される担体と、を含む、癌の治療のための薬学的組み合わせを投与することを含む、方法もまた本明細書に提供され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびさらなる治療薬の量は合わせて、癌の治療に有効である。一実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療薬は、別々の投与量として同時に投与される。一実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療薬は、別々の投与量として逐次的に、任意の順序で、合わせて治療有効量で、例えば、毎日または断続的な投与量で投与される。一実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療薬は、組み合わせた投与量として同時に投与される。いくつかの実施形態では、癌は、RET関連癌である。例えば、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するRET関連癌。
そのような治療を必要とする患者におけるRETによって媒介される疾患または障害を治療する方法であって、患者に、治療有効量の、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法もまた、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、RETによって媒介される疾患または障害は、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常である。例えば、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を含む。RETによって媒介される疾患または障害は、過剰発現および/または異常な活性レベルを含む、RETの発現または活性に直接的または間接的に関与する任意の疾患、障害、または状態を含み得る。一実施形態では、疾患は、癌(例えば、RET関連癌)である。一実施形態では、癌は、本明細書に記載の癌またはRET関連癌のいずれかである。
腫瘍形成の遺伝的基礎は、異なる癌タイプの間で変化し得るが、転移に必要な細胞および分子機構は、全ての固形腫瘍の種類について類似であるように見える。転移カスケードの間に、癌細胞は、増殖阻害応答を失い、接着性の変化を受け、細胞外マトリックス成分を分解し得る酵素を産生する。これは、元の腫瘍からの腫瘍細胞の剥離、新たに形成された血管系を介した循環への浸潤、それらがコロニーを形成し得る好ましい遠位部位での腫瘍細胞の移動および溢出をもたらす。いくつかの遺伝子が転移のプロモーターまたはサプレッサーとして同定されている。例えば、グリア細胞系由来神経栄養因子(GDNF)およびそのRET受容体チロシンキナーゼの過剰発現は、癌の増殖および転移と相関されている。例えば、Zeng,Q.et al.J.Int.Med.Res.(2008)36(4):656−64を参照されたい。
したがって、それを必要とする患者において癌の転移の症状を阻害、予防、予防を補助、または軽減するための方法であって、患者に、治療有効量の、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法もまた、本明細書に提供される。そのような方法は、本明細書に記載される癌のうちの1つ以上の治療において使用され得る。例えば、米国公開第2013/0029925号、国際公開第WO2014/083567号、および米国特許第8,568,998号を参照されたい。また、例えば、Hezam K et al.,Rev Neurosci 2018 Jan 26;29:93−98、Gao L,et al.,Pancreas 2015 Jan;44:134−143、Ding K et al.,J Biol Chem 2014 Jun 6;289:16057−71、およびAmit M et al.,Oncogene 2017 Jun 8;36:3232−3239もまた参照されたい。いくつかの実施形態では、癌は、RET関連癌である。いくつかの実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、追加の療法またはキナーゼ阻害剤などの化学療法薬を含む別の治療薬と組み合わせて使用される。例えば、第1または第2のRETキナーゼ阻害剤。
「転移」という用語は、当該技術分野において既知の用語であり、対象または患者における原発腫瘍から遠位の部位でのさらなる腫瘍(例えば、固形腫瘍)の形成を意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似の癌細胞を含む。
RET関連癌を有する患者において転移またはさらなる転移を発症するリスクを減少させる方法であって、RET関連癌を有する患者を選択、同定、または診断することと、RET関連癌を有すると選択、同定、または診断された患者に、治療有効量の、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法もまた、提供される。RET関連癌を有する患者における転移またはさらなる転移を発症するリスクを減少させる方法であって、治療有効量の、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒を、RET関連癌を有する患者に投与することを含む、方法もまた、提供される。RET関連癌を有する患者における転移またはさらなる転移を発症するリスクの減少は、治療前の患者における転移またはさらなる転移を発症するリスクと比較することができるか、または治療を受けていないまたは異なる治療を受けている類似または同じRET関連癌を有する患者または患者の集団と比較することができる。いくつかの実施形態では、RET関連癌は、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するRET関連癌である。
「転移を発症するリスク」という句は、原発腫瘍を有する対象または患者が、一定期間をかけて、対象または患者における原発腫瘍から遠位の部位でのさらなる腫瘍(例えば、固形腫瘍)を発症することになるリスクを意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似の癌細胞を含む。癌を有する対象または患者において転移を発症するリスクを低減させるための方法は、本明細書に記載されている。
「さらなる転移を発症するリスク」という句は、原発性腫瘍および原発性腫瘍から離れた部位での1つ以上のさらなる腫瘍(1つ以上のさらなる腫瘍には、原発性腫瘍と同じまたは類似の癌細胞が含まれる)を有する対象または患者が、原発性腫瘍から離れた部位に1つ以上のさらなる腫瘍を発症するリスクを意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似の癌細胞を含む。さらなる転移を発症するリスクを低減させるための方法は、本明細書に記載されている。
いくつかの実施形態では、腫瘍における1つ以上のRET阻害剤耐性変異の存在は、腫瘍を第1のRET阻害剤による治療に対してより耐性にさせる。RET阻害剤耐性変異が腫瘍を第1のRET阻害剤による治療に対してより耐性にさせるときに有用な方法が以下に記載される。例えば、癌を有する対象を治療する方法であって、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、同定された対象に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第1のRET阻害剤と組み合わせて投与される。式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定された対象を治療する方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第1のRET阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、第1のRET阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、表3および4に列挙される1つ以上のRET阻害剤耐性変異を含む。例えば、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、アミノ酸804位での置換、例えば、V804M、V804L、またはV804Eを含み得る。
例えば、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療する方法であって、(a)対象からの試料中のRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、(b)対象に、治療有効量の第1のRET阻害剤であって、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニネタニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、RXDX−105(アゲラフェニブ)、LOXO−292、BLU−667、BLU6864、DS−5010、GSK3179106、GSK3352589、およびNMS−E668からなる群から選択される、第1のRET阻害剤を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、または(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ(b)の第1のRET阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療する方法であって、(a)対象からの試料中のRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、(b)対象に、治療有効量の第1のRET阻害剤であって、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニネタニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、RXDX−105(アゲラフェニブ)、LOXO−292、BLU−667、BLU6864、DS−5010、GSK3179106、GSK3352589、およびNMS−E668からなる群から選択される、第1の阻害剤を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ(b)の第1のRET阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中の、表1の1つ以上の融合タンパク質ならびに/または表2および2aの1つ以上のRETキナーゼタンパク質の点変異/挿入/欠失を検出することと、(b)対象に、治療有効量の第1のRET阻害剤であって、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニネタニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、RXDX−105(アゲラフェニブ)、LOXO−292、BLU−667、BLU6864、DS−5010、GSK3179106、GSK3352589、およびNMS−E668からなる群から選択される、第1のRET阻害剤を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が、表3もしくは4の少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ(b)の第1のRET阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中の、融合タンパク質KIF5B−RETを検出することと、(b)対象に、治療有効量の第1のRET阻害剤であって、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニネタニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、RXDX−105(アゲラフェニブ)、LOXO−292、BLU−667、BLU6864、DS−5010、GSK3179106、GSK3352589、およびNMS−E668からなる群から選択される、第1のRET阻害剤を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞がRET阻害剤耐性変異V804Mを有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ(b)の第1のRET阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
別の例として、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中のRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、(b)対象に、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニネタニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、RXDX−105(アゲラフェニブ)、LOXO−292、BLU−667、BLU6864、DS−5010、GSK3179106、GSK3352589、およびNMS−E668からなる群から選択される、第2のRET阻害剤を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中のRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、(b)対象に、治療有効量の、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニネタニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、RXDX−105(アゲラフェニブ)、LOXO−292、BLU−667、BLU6864、DS−5010、GSK3179106、GSK3352589、およびNMS−E668からなる群から選択される、第2のRET阻害剤を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中の、表1の1つ以上の融合タンパク質ならびに/または表2および2aの1つ以上のRETキナーゼタンパク質点変異/挿入/欠失を検出することと、(b)対象に、治療有効量の、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が表3または4の少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニネタニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、RXDX−105(アゲラフェニブ)、LOXO−292、BLU−667、BLU6864、DS−5010、GSK3179106、GSK3352589、およびNMS−E668からなる群から選択される、第2のRET阻害剤を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中の融合タンパク質KIF5B−RETを検出することと、(b)対象に、治療有効量の、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異V804Mを有するかどうかを判定すること、(d)対象がRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニネタニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、RXDX−105(アゲラフェニブ)、LOXO−292、BLU−667、BLU6864、DS−5010、GSK3179106、GSK3352589、およびNMS−E668からなる群から選択される、第2のRET阻害剤を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、腫瘍における1つ以上のRET阻害剤耐性変異の存在は、腫瘍を第1のRET阻害剤による治療に対してより耐性にさせる。RET阻害剤耐性変異が腫瘍を第1のRET阻害剤による治療に対してより耐性にさせるときに有用な方法が以下に記載される。例えば、癌を有する対象を治療する方法であって、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、同定された対象に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第1のRET阻害剤と組み合わせて投与される。式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定された対象を治療する方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第1のRET阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、第1のRET阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、表3および4に列挙される1つ以上のRET阻害剤耐性変異を含む。例えば、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置804、例えば、V804M、V804L、またはV804Eでの置換を含み得る。
例えば、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療する方法であって、(a)対象からの試料中のRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、(b)対象に、治療有効量の第1のRET阻害剤であって、((S)−4−(6−(4−(2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(2−(ピリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−(2,6−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−N,N−ジエチルピペラジン−1−カルボキサミド、1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシ−3−メチルブチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、4−(6−(4−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルビス(2,2,2−トリフルオロ酢酸塩)、4−(6−(4−(2,6−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−(2−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルからなる群から選択される、第1のRET阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ(b)の第1のRET阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療する方法であって、(a)対象からの試料中のRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、(b)対象に、治療有効量の第1のRET阻害剤であって、((S)−4−(6−(4−(2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(2−(ピリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−(2,6−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−N,N−ジエチルピペラジン−1−カルボキサミド、1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシ−3−メチルブチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、4−(6−(4−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルビス(2,2,2−トリフルオロ酢酸塩)、4−(6−(4−(2,6−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−(2−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルからなる群から選択される、第1のRET阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ(b)の第1のRET阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中の、表1の1つ以上の融合タンパク質ならびに/または表2および2aの1つ以上のRETキナーゼタンパク質の点変異/挿入/欠失を検出することと、(b)対象に、治療有効量の第1のRET阻害剤であって、((S)−4−(6−(4−(2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(2−(ピリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−(2,6−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−N,N−ジエチルピペラジン−1−カルボキサミド、1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシ−3−メチルブチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、4−(6−(4−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルビス(2,2,2−トリフルオロ酢酸塩)、4−(6−(4−(2,6−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−(2−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルからなる群から選択される、第1のRET阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が、表3もしくは4の少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ(b)の第1のRET阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中の、融合タンパク質KIF5B−RETを検出することと、(b)対象に、治療有効量の第1のRET阻害剤であって、((S)−4−(6−(4−(2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(2−(ピリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−(2,6−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−N,N−ジエチルピペラジン−1−カルボキサミド、1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシ−3−メチルブチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、4−(6−(4−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルビス(2,2,2−トリフルオロ酢酸塩)、4−(6−(4−(2,6−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−(2−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルからなる群から選択される、第1のRET阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞がRET阻害剤耐性変異V804Mを有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ(b)の第1のRET阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
別の例として、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中のRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、(b)対象に、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、((S)−4−(6−(4−(2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(2−(ピリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−(2,6−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−N,N−ジエチルピペラジン−1−カルボキサミド、1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシ−3−メチルブチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、4−(6−(4−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルビス(2,2,2−トリフルオロ酢酸塩)、4−(6−(4−(2,6−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−(2−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルからなる群から選択される第2のRET阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性突然変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中のRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、(b)対象に、治療有効量の、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、((S)−4−(6−(4−(2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(2−(ピリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−(2,6−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−N,N−ジエチルピペラジン−1−カルボキサミド、1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシ−3−メチルブチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、4−(6−(4−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルビス(2,2,2−トリフルオロ酢酸塩)、4−(6−(4−(2,6−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−(2−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルからなる群から選択される第2のRET阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性突然変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中の、表1の1つ以上の融合タンパク質ならびに/または表2および2aの1つ以上のRETキナーゼタンパク質点変異/挿入/欠失を検出することと、(b)対象に、治療有効量の、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が、表3または4の少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、((S)−4−(6−(4−(2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(2−(ピリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−(2,6−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−N,N−ジエチルピペラジン−1−カルボキサミド、1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシ−3−メチルブチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、4−(6−(4−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルビス(2,2,2−トリフルオロ酢酸塩)、4−(6−(4−(2,6−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−(2−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルからなる群から選択される第2のRET阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性突然変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中の融合タンパク質KIF5B−RETを検出することと、(b)対象に、治療有効量の、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞がRET阻害剤耐性変異V804Mを有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、((S)−4−(6−(4−(2−ヒドロキシ−3−フェニルプロパノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)
−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(2−(ピリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−(2,6−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩、4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−N,N−ジエチルピペラジン−1−カルボキサミド、1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシ−3−メチルブチル)ピペリジン−4−カルボキサミド、4−(6−(4−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルビス(2,2,2−トリフルオロ酢酸塩)、4−(6−(4−(2,6−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−(2−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルからなる群から選択される第2のRET阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性突然変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、腫瘍における1つ以上のRET阻害剤耐性変異の存在は、腫瘍が第1のRET阻害剤による治療に対してより耐性となるようにする。RET阻害剤耐性変異が腫瘍を第1のRET阻害剤による治療に対してより耐性にさせるときに有用な方法が以下に記載される。例えば、癌を有する対象を治療する方法であって、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、同定された対象に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第1のRET阻害剤と組み合わせて投与される。式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定された対象を治療する方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第1のRET阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、第1のRET阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、表3および4に列挙される1つ以上のRET阻害剤耐性変異を含む。例えば、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置804、例えば、V804M、V804L、またはV804Eでの置換を含み得る。
例えば、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療する方法であって、(a)対象からの試料中のRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、(b)対象に、治療有効量の第1のRET阻害剤であって、4−(6−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、(R)−6−(2−ヒドロキシプロポキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−メトキシエトキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(6−(6−メトキシニコチノイル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、および6−エトキシ−4−(5−(6−((5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルからなる群から選択される、第1のRET阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ(b)の第1のRET阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療する方法であって、(a)対象からの試料中のRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、(b)対象に、治療有効量の第1のRET阻害剤であって、4−(6−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、(R)−6−(2−ヒドロキシプロポキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−メトキシエトキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(6−(6−メトキシニコチノイル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、および6−エトキシ−4−(5−(6−((5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルからなる群から選択される、第1のRET阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ(b)の第1のRET阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中の、表1の1つ以上の融合タンパク質ならびに/または表2および2aの1つ以上のRETキナーゼタンパク質の点変異/挿入/欠失を検出することと、(b)対象に、治療有効量の第1のRET阻害剤であって、4−(6−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、(R)−6−(2−ヒドロキシプロポキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−メトキシエトキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(6−(6−メトキシニコチノイル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、および6−エトキシ−4−(5−(6−((5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルからなる群から選択される、第1のRET阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が、表3もしくは4の少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ(b)の第1のRET阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中の、融合タンパク質KIF5B−RETを検出することと、(b)対象に、治療有効量の第1のRET阻害剤であって、4−(6−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、(R)−6−(2−ヒドロキシプロポキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−メトキシエトキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(6−(6−メトキシニコチノイル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、および6−エトキシ−4−(5−(6−((5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルからなる群から選択される、第1のRET阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞がRET阻害剤耐性変異V804Mを有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ(b)の第1のRET阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
別の例として、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中のRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、(b)対象に、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、4−(6−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、(R)−6−(2−ヒドロキシプロポキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−メトキシエトキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(6−(6−メトキシニコチノイル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、および6−エトキシ−4−(5−(6−((5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第2のRET阻害剤を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性突然変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中のRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、(b)対象に、治療有効量の、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、4−(6−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、(R)−6−(2−ヒドロキシプロポキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−メトキシエトキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(6−(6−メトキシニコチノイル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、および6−エトキシ−4−(5−(6−((5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第2のRET阻害剤を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性突然変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中の、表1の1つ以上の融合タンパク質ならびに/または表2および2aの1つ以上のRETキナーゼタンパク質点変異/挿入/欠失を検出することと、(b)対象に、治療有効量の、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が、表3または4の少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、4−(6−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、(R)−6−(2−ヒドロキシプロポキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−メトキシエトキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(6−(6−メトキシニコチノイル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、および6−エトキシ−4−(5−(6−((5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第2のRET阻害剤を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性突然変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中の融合タンパク質KIF5B−RETを検出することと、(b)対象に、治療有効量の、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、
方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞がRET阻害剤耐性変異V804Mを有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、4−(6−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、(R)−6−(2−ヒドロキシプロポキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−メトキシエトキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(6−(6−メトキシニコチノイル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、および6−エトキシ−4−(5−(6−((5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第2のRET阻害剤を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性突然変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、腫瘍における1つ以上のRET阻害剤耐性変異の存在は、腫瘍が第1のRET阻害剤による治療に対してより耐性となるようにする。RET阻害剤耐性変異が腫瘍を第1のRET阻害剤による治療に対してより耐性にさせるときに有用な方法が以下に記載される。例えば、癌を有する対象を治療する方法であって、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、同定された対象に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第1のRET阻害剤と組み合わせて投与される。式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定された対象を治療する方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第1のRET阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、第1のRET阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、表3および4に列挙される1つ以上のRET阻害剤耐性変異を含む。例えば、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、アミノ酸804位での置換、例えば、V804M、V804L、またはV804Eを含み得る。
例えば、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療する方法であって、(a)対象からの試料中のRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出すること、(b)対象に、治療有効量の第1のRET阻害剤であって、N−(1−(5−(3−シアノ−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、6−エトキシ−4−(6−(4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリダジン−3−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、N−(1−(5−(3−シアノ−6−((3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルベンズアミド、3−クロロ−N−(1−(5−(3−シアノ−6−((3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)ピコリンアミド、N−((3S,4S)−1−(5−(3−シアノ−6−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−3−メチルブタンアミド、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、および3−クロロ−N−((3S,4S)−1−(5−(3−シアノ−6−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)ピコリンアミドからなる群から選択される、第1のRET阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ(b)の第1のRET阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療する方法であって、(a)対象からの試料中のRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、(b)対象に、治療有効量の第1のRET阻害剤であって、N−(1−(5−(3−シアノ−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、6−エトキシ−4−(6−(4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリダジン−3−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、N−(1−(5−(3−シアノ−6−((3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルベンズアミド、3−クロロ−N−(1−(5−(3−シアノ−6−((3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)ピコリンアミド、N−((3S,4S)−1−(5−(3−シアノ−6−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−3−メチルブタンアミド、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、および3−クロロ−N−((3S,4S)−1−(5−(3−シアノ−6−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)ピコリンアミドからなる群から選択される、第1のRET阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ(b)の第1のRET阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中の、表1の1つ以上の融合タンパク質ならびに/または表2および2aの1つ以上のRETキナーゼタンパク質の点変異/挿入/欠失を検出することと、(b)対象に、治療有効量の第1のRET阻害剤であって、N−(1−(5−(3−シアノ−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、6−エトキシ−4−(6−(4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリダジン−3−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、N−(1−(5−(3−シアノ−6−((3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルベンズアミド、3−クロロ−N−(1−(5−(3−シアノ−6−((3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)ピコリンアミド、N−((3S,4S)−1−(5−(3−シアノ−6−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−3−メチルブタンアミド、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、および3−クロロ−N−((3S,4S)−1−(5−(3−シアノ−6−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)ピコリンアミドからなる群から選択される、第1のRET阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が、表3もしくは4の少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ(b)の第1のRET阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中の、融合タンパク質KIF5B−RETを検出することと、(b)対象に、治療有効量の第1のRET阻害剤であって、N−(1−(5−(3−シアノ−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、6−エトキシ−4−(6−(4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリダジン−3−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、N−(1−(5−(3−シアノ−6−((3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルベンズアミド、3−クロロ−N−(1−(5−(3−シアノ−6−((3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)ピコリンアミド、N−((3S,4S)−1−(5−(3−シアノ−6−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−3−メチルブタンアミド、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、および3−クロロ−N−((3S,4S)−1−(5−(3−シアノ−6−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)ピコリンアミドからなる群から選択される、第1のRET阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞がRET阻害剤耐性変異V804Mを有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ(b)の第1のRET阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
別の例として、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中のRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、(b)対象に、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、N−(1−(5−(3−シアノ−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、6−エトキシ−4−(6−(4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリダジン−3−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、N−(1−(5−(3−シアノ−6−((3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルベンズアミド、3−クロロ−N−(1−(5−(3−シアノ−6−((3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)ピコリンアミド、N−((3S,4S)−1−(5−(3−シアノ−6−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−3−メチルブタンアミド、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、および3−クロロ−N−((3S,4S)−1−(5−(3−シアノ−6−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)ピコリンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第2のRET阻害剤を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性突然変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中のRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、(b)対象に、治療有効量の、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、N−(1−(5−(3−シアノ−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、6−エトキシ−4−(6−(4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリダジン−3−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、N−(1−(5−(3−シアノ−6−((3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルベンズアミド、3−クロロ−N−(1−(5−(3−シアノ−6−((3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)ピコリンアミド、N−((3S,4S)−1−(5−(3−シアノ−6−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−3−メチルブタンアミド、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、および3−クロロ−N−((3S,4S)−1−(5−(3−シアノ−6−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)ピコリンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第2のRET阻害剤を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性突然変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中の、表1の1つ以上の融合タンパク質ならびに/または表2および2aの1つ以上のRETキナーゼタンパク質点変異/挿入/欠失を検出することと、(b)対象に、治療有効量の、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が、表3または4の少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、N−(1−(5−(3−シアノ−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、6−エトキシ−4−(6−(4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリダジン−3−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、N−(1−(5−(3−シアノ−6−((3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルベンズアミド、3−クロロ−N−(1−(5−(3−シアノ−6−((3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)ピコリンアミド、N−((3S,4S)−1−(5−(3−シアノ−6−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−3−メチルブタンアミド、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、および3−クロロ−N−((3S,4S)−1−(5−(3−シアノ−6−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)ピコリンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第2のRET阻害剤を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性突然変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中の融合タンパク質KIF5B−RETを検出することと、(b)対象に、治療有効量の、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象がRET阻害剤耐性変異V804Mを有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、N−(1−(5−(3−シアノ−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、6−エトキシ−4−(6−(4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−
イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリダジン−3−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、N−(1−(5−(3−シアノ−6−((3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルベンズアミド、3−クロロ−N−(1−(5−(3−シアノ−6−((3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)ピコリンアミド、N−((3S,4S)−1−(5−(3−シアノ−6−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−3−メチルブタンアミド、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、および3−クロロ−N−((3S,4S)−1−(5−(3−シアノ−6−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)ピコリンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第2のRET阻害剤を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性突然変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、腫瘍における1つ以上のRET阻害剤耐性変異の存在は、腫瘍をマルチキナーゼ阻害剤による治療に対してより耐性にさせる。RET阻害剤耐性変異が腫瘍をマルチキナーゼ阻害剤による治療に対してより耐性にさせるときに有用な方法が以下に記載される。例えば、癌を有する対象を治療する方法であって、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、同定された対象に、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、マルチキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定された対象を治療する方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、マルチキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、マルチキナーゼ阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、表3および4に列挙される1つ以上のRET阻害剤耐性変異を含む。例えば、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、アミノ酸804位での置換、例えば、V804M、V804L、またはV804Eを含み得る。
例えば、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中のRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、(b)対象に、治療有効量の、バンデタニブもしくはカボザンチニブから選択されるマルチキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ(b)のマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中のRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、(b)対象に、治療有効量の、バンデタニブもしくはカボザンチニブからなる群から選択される第1のマルチキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ(b)のマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中の、表1の1つ以上の融合タンパク質ならびに/または表2および2aの1つ以上のRETキナーゼタンパク質の点変異/挿入/欠失を検出することと、(b)対象に、治療有効量のマルチキナーゼ阻害剤であって、バンデタニブもしくはカボザンチニブからなる群から選択される、マルチキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が、表3もしくは4の少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ(b)のマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中の融合タンパク質KIF5B−RETを検出することと、(b)対象に、治療有効量のマルチキナーゼ阻害剤であって、バンデタニブもしくはカボザンチニブらなる群から選択される、マルチキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞がRET阻害剤耐性変異V804Mを有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ(b)のマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
別の例として、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中のRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、(b)対象に、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、マルチキナーゼ阻害剤(例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ)を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中のRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、(b)対象に、治療有効量の、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、マルチキナーゼ阻害剤(例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ)を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中の、表1の1つ以上の融合タンパク質ならびに/または表2および2aの1つ以上のRETキナーゼタンパク質点変異/挿入/欠失を検出することと、(b)対象に、治療有効量の、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が、表3または4の少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、マルチキナーゼ阻害剤(例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ)を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中の融合タンパク質KIF5B−RETを検出することと、(b)対象に、治療有効量の、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後)(c)対象から得られた試料中の癌細胞がRET阻害剤耐性変異V804Mを有するかどうかを判定すること、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、マルチキナーゼ阻害剤(例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ)を投与すること、あるいは(e)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。
また、そのような治療を必要とする対象におけるRET関連癌を治療する方法であって、(a)対象からの試料におけるRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、(b)対象に、治療有効量の、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後に)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法として、または別の抗癌剤(例えば、第2のRET阻害剤、式Iの第2の化合部もしくはその薬学的に許容される塩、または免疫療法剤)もしくは抗癌療法(例えば、手術または放射線)と組み合わせて、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中のRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、(b)対象に、治療有効量の、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後に)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法として、または別の抗癌剤(例えば、第2のRET阻害剤、式Iの第2の化合部もしくはその薬学的に許容される塩、または免疫療法剤)もしくは抗癌療法(例えば、手術または放射線)と組み合わせて、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中の、表1の1つ以上の融合タンパク質ならびに/または表2および2aの1つ以上のRETキナーゼタンパク質点変異/挿入/欠失を検出することと、(b)対象に、治療有効量の、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後に)(c)対象から得られた試料中の癌細胞が表3または4の少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法として、または別の抗癌剤(例えば、第2のRET阻害剤、式Iの第2の化合部もしくはその薬学的に許容される塩、または免疫療法剤)もしくは抗癌療法(例えば、手術または放射線)と組み合わせて、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニネタニブ、ポナチニブ、レゴラニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、RXDX−105(アゲラフェニブ)、LOXO−292、BLU−667、BLU6864、DS−5010、GSK3179106、GSK3352589、およびNMS−E668からなる群から選択される第2のRET阻害剤は、ステップ(d)で投与される。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中の融合タンパク質KIF5B−RETを検出することと、(b)対象に、治療有効量の、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後に)(c)対象から得られた試料中の癌細胞がRET阻害剤耐性変異V804Mを有するかどうかを判定することと、(d)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法として、または別の抗癌剤(例えば、第2のRET阻害剤、式Iの第2の化合部もしくはその薬学的に許容される塩、または免疫療法剤)もしくは抗癌療法(例えば、手術または放射線)と組み合わせて、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニネタニブ、ポナチニブ、レゴラニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、RXDX−105(アゲラフェニブ)、LOXO−292、BLU−667、BLU6864、DS−5010、GSK3179106、GSK3352589、およびNMS−E668からなる群から選択される第2のRET阻害剤は、ステップ(d)で投与される。
また、そのような治療を必要とする対象におけるRET関連癌を治療する方法であって、(a)対象からの試料におけるRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、(b)対象に、治療有効量の、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後に)(c)対象から得られた試料中の癌細胞において少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を検出することと、(d)単独療法として、または別の抗癌剤(例えば、第2のRET阻害剤、式Iの第2の化合部もしくはその薬学的に許容される塩、または免疫療法剤)もしくは抗癌療法(例えば、手術または放射線)と組み合わせて、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中のRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、(b)対象に、治療有効量の、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後に)(c)対象から得られた試料中の癌細胞において少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を検出することと、(d)単独療法として、または別の抗癌剤(例えば、第2のRET阻害剤、式Iの第2の化合部もしくはその薬学的に許容される塩、または免疫療法剤)もしくは抗癌療法(例えば、手術または放射線)と組み合わせて、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中の、表1の1つ以上の融合タンパク質ならびに/または表2および2aの1つ以上のRETキナーゼタンパク質点変異/挿入/欠失を検出することと、(b)対象に、治療有効量の、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後に)(c)対象から得られた試料中の癌細胞において表3または4の少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を検出することと、(d)単独療法として、または別の抗癌剤(例えば、第2のRET阻害剤、式Iの第2の化合部もしくはその薬学的に許容される塩、または免疫療法剤)もしくは抗癌療法(例えば、手術または放射線)と組み合わせて、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニネタニブ、ポナチニブ、レゴラニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、RXDX−105(アゲラフェニブ)、LOXO−292、BLU−667、BLU6864、DS−5010、GSK3179106、GSK3352589、およびNMS−E668からなる群から選択される第2のRET阻害剤は、ステップ(d)で投与される。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてRET関連癌を治療するための方法であって、(a)対象からの試料中の融合タンパク質KIF5B−RETを検出することと、(b)対象に、治療有効量の、i)実施例1〜20、ii)実施例21〜40、iii)実施例41〜49、iv)実施例50〜70、v)実施例71〜90、vi)実施例91〜110、vii)実施例111〜121から選択される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、((b)の後に)(c)対象から得られた試料中の癌細胞においてRET阻害剤耐性変異V804Mを検出することと、(d)単独療法として、または別の抗癌剤(例えば、第2のRET阻害剤、式Iの第2の化合部もしくはその薬学的に許容される塩、または免疫療法剤)もしくは抗癌療法(例えば、手術または放射線)と組み合わせて、さらなる用量の、ステップ(b)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニネタニブ、ポナチニブ、レゴラニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、RXDX−105(アゲラフェニブ)、LOXO−292、BLU−667、BLU6864、DS−5010、GSK3179106、GSK3352589、およびNMS−E668からなる群から選択される第2のRET阻害剤は、ステップ(d)で投与される。
癌を有する対象に対する治療を選択する方法であって、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療を選択することと、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、第1のRET阻害剤による治療に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第1のRET阻害剤と組み合わせて投与される。1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定される対象に対する式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療を選択することを含む、癌を有する対象に対する治療を選択する方法もまた、提供される。1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療のための同定された対象を選択することと、を含む、単剤療法として第1のRET阻害剤を含まない治療のために癌を有する対象を選択する方法もまた、提供される。式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療のための1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定された対象を選択することを含む、単剤療法として第1のRET阻害剤を含まない治療のために癌を有する対象を選択する方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、表3および4に列挙される1つ以上のRET阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、アミノ酸804位での置換、例えば、V804M、V804L、またはV804Eを含み得る。
癌(例えば、RET関連癌)を有する対象が、単独療法としての第1のRET阻害剤による治療に対して陽性の応答を有する可能性を判定する方法であって、対象から得られた試料中の癌細胞が1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、単独療法としての第1のRET阻害剤による治療に対して陽性の反応を有する可能性が低い(すなわち、陰性の応答を有する可能性が高い)ことを判定することと、を含む、方法もまた、提供される。癌(例えば、RET関連癌)を有する対象が、単剤療法としての第1のRET阻害剤による治療に対して陽性の応答を有する可能性を判定する方法であって、対象から得られた試料中の癌細胞が1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象と比較して、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有しない対象が、単剤療法としての第1のRET阻害剤による治療に対して陽性の応答を有する可能性が高いことを判定することと、を含む、方法もまた、提供される。癌を有する対象における単剤療法としての第1のRET阻害剤による治療の有効性を予測する方法であって、対象から得られた試料中の癌細胞が、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、単剤療法としての第1のRET阻害剤による治療が、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中の癌細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定することと、を含む、方法もまた、提供される。癌を有する対象における単剤療法としての第1のRET阻害剤による治療の有効性を予測する方法であって、単剤療法としての第1のRET阻害剤による治療が、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中の癌細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定することを含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、第1のRET阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、表3および4に列挙される1つ以上のRET阻害剤耐性変異を含む。例えば、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置804、例えば、V804M、V804L、またはV804Eでの置換を含み得る。
癌を有する対象を治療する方法であって、(a)一定期間にわたって対象に、1回以上の用量の第1のRET阻害剤を投与すること、(b)(a)の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(c)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせて、対象に式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは(d)対象がRET阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、対象に、さらなる用量の、ステップ(a)の第1のRET阻害剤を投与すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、対象が、さらなる用量の、ステップ(a)の第1のRET阻害剤を投与される場合、対象はまた、別の抗癌剤(例えば、第2のRET阻害剤または式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法)を投与され得る。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野において既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のRET阻害剤(例えば、第2のRET阻害剤)である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。ステップ(c)のいくつかの実施形態では、別のRET阻害剤は、ステップ(a)において投与された第1のRET阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、第1のRET阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、表3および4に列挙される1つ以上のRET阻害剤耐性変異を含む。例えば、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置804、例えば、V804M、V804L、またはV804Eでの置換を含み得る。
癌を有する対象を治療する方法であって、(a)対象に、1回以上の用量の第1のRET阻害剤を一定期間投与すること、(b)(a)の後、対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(c)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第2のRET阻害剤を投与すること、あるいは(d)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ(a)の第1のRET阻害剤を対象に投与すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、対象が、さらなる用量のステップ(a)の第1のRET阻害剤を投与される場合、対象はまた、別の抗癌剤を投与され得る。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、第1のRET阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、表3および4に列挙される1つ以上のRET阻害剤耐性変異を含む。例えば、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置804、例えば、V804M、V804L、またはV804Eでの置換を含み得る。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野において既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のRET阻害剤(例えば、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。
癌(例えば、RET関連癌)を有する対象を治療する方法であって、(a)癌を有し、かつ第1のRET阻害剤の1回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(b)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせて、対象に式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは(c)対象がRET阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、対象に、さらなる用量の以前に投与された第1のRET阻害剤を投与すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、対象が、さらなる用量の、対象に以前に投与された第1のRET阻害剤を投与される場合、対象はまた、別の抗癌剤(例えば、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法)も投与され得る。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、第1のRET阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、表3および4に列挙される1つ以上のRET阻害剤耐性変異を含む。例えば、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置804、例えば、V804M、V804L、またはV804Eでの置換を含み得る。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野において既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のRET阻害剤(例えば、第2のRET阻害剤)である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。ステップ(b)のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、ステップ(a)において投与された第1のRET阻害剤であり得る。
癌を有する対象を治療する方法であって、(a)癌を有し、かつ1回以上の用量の第1のRET阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(b)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第2のRET阻害剤を投与すること、あるいは(c)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、対象に以前に投与された第1のRET阻害剤を投与すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、対象が、さらなる用量の、対象に以前に投与された第1のRET阻害剤を投与される場合、対象はまた、別の抗癌剤を投与され得る。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、第1のRET阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、表3および4に列挙される1つ以上のRET阻害剤耐性変異を含む。例えば、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置804、例えば、V804M、V804L、またはV804Eでの置換を含み得る。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野において既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のRET阻害剤(例えば、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。(b)のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、ステップ(a)において投与された第1のRET阻害剤であり得る。
マルチキナーゼ阻害剤(MKI)または標的特異的キナーゼ阻害剤(例えば、BRAF阻害剤、EGFR阻害剤、MEK阻害剤、ALK阻害剤、ROS1阻害剤、MET阻害剤、アロマターゼ阻害剤、RAF阻害剤、RAF阻害剤、またはRAS阻害剤)による、癌を有する患者の治療は、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常、および/またはRETに阻害剤に対する耐性をもたらし得る。例えば、Bhinge et al.,Oncotarget 8:27155−27165,2017、Chang et al.,Yonsei Med.J.58:9−18,2017、およびLopez−Delisle et al.,doi:10.1038/s41388−017−0039−5,Oncogene 2018を参照されたい。
マルチキナーゼ阻害剤(MKI)または標的特異的キナーゼ阻害剤(例えば、BRAF阻害剤、EGFR阻害剤、MEK阻害剤、ALK阻害剤、ROS1阻害剤、MET阻害剤、アロマターゼ阻害剤、RAF阻害剤、RAF阻害剤、またはRAS阻害剤)と組み合わせたRET阻害剤による、癌を有する患者の治療は、単剤療法としてのRET阻害剤、または単独療法としてのマルチキナーゼ阻害剤もしくは標的特異的キナーゼ阻害剤による、同じ患者または類似の患者の治療と比較して、増加された治療効果を有し得る。例えば、Tang et al.,doi:10.1038/modpathol.2017.109,Mod.Pathol.2017、Andreucci et al.,Oncotarget 7:80543−80553,2017、Nelson−Taylor et al.,Mol.Cancer Ther.16:1623−1633,2017、およびKato et al.,Clin.Cancer Res.23:1988−1997,2017を参照されたい。
癌(例えば、本明細書に記載の癌のいずれか)を有し、かつマルチキナーゼ阻害剤(MKI)または標的特異的キナーゼ阻害剤(例えば、BRAF阻害剤、EGFR阻害剤、MEK阻害剤、ALK阻害剤、ROS1阻害剤、MET阻害剤、アロマターゼ阻害剤、RAF阻害剤、RAF阻害剤、またはRAS阻害剤)(例えば、単剤療法として)を以前に投与された患者を治療する方法であって、(i)単独療法としての、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは(ii)治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および治療有効量の以前に投与されたMKIまたは以前に投与された標的特異的キナーゼ阻害剤を、患者に投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。
癌(例えば、本明細書に記載の癌のいずれか)を有し、MKIまたは標的特異的キナーゼ阻害剤(例えば、BRAF阻害剤、EGFR阻害剤、MEK阻害剤、ALK阻害剤、ROS1阻害剤、MET阻害剤、アロマターゼ阻害剤、RAF阻害剤、またはRAS阻害剤)(例えば、単剤療法として)を以前に投与された患者を治療する方法であって、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌細胞を有する患者を同定することと、(i)単独療法としての、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは(ii)治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および治療有効量の以前に投与されたMKIまたは以前に投与された標的特異的キナーゼ阻害剤を、患者に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
癌(例えば、本明細書に記載の癌のいずれか)を有する患者を治療する方法であって、第1の一定期間の間、治療有効量のMKIまたは標的特異的キナーゼ阻害剤(例えば、BRAF阻害剤、EGFR阻害剤、MEK阻害剤、ALK阻害剤、ROS1阻害剤、MET阻害剤、アロマターゼ阻害剤、RAF阻害剤、またはRAS阻害剤)(例えば、単剤療法として)を患者に投与することと、一定期間後に、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌細胞を有する患者を同定することと、(i)単独療法としての、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは(ii)治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および治療有効量の以前に投与されたMKIまたは以前に投与された標的特異的キナーゼ阻害剤を、患者に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
癌(例えば、本明細書に記載の癌のいずれか)を有する患者を治療する方法であって、(i)治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、(ii)治療有効量のBRAF阻害剤(例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のBRAF阻害剤のいずれか)とを患者に投与することを含む、BRAF遺伝子、BRAFキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する、方法が、本明細書に提供される。
癌(例えば、本明細書に記載の癌のいずれか)を有する患者を治療する方法であって、BRAF遺伝子、BRAFキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌細胞を有する患者を同定することと、(i)治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、(ii)治療有効量のBRAF阻害剤(例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のBRAF阻害剤のいずれか)とを同定された患者に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
癌(例えば、本明細書に記載の癌のいずれか)を有する患者を治療する方法であって、(i)治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、(ii)治療有効量のEGFR阻害剤(例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のEGFR阻害剤のいずれか)とを患者に投与することを含む、EGFR遺伝子、EGFRタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する、方法が、本明細書に提供される。
癌(例えば、本明細書に記載の癌のいずれか)を有する患者を治療する方法であって、EGFR遺伝子、EGFRタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌細胞を有する患者を同定することと、(i)治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、(ii)治療有効量のEGFR阻害剤(例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のEGFR阻害剤のいずれか)とを同定された患者に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
癌(例えば、本明細書に記載の癌のいずれか)を有する患者を治療する方法であって、(i)治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、(ii)治療有効量のMEK阻害剤(例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のMEK阻害剤のいずれか)とを患者に投与することを含む、MEK遺伝子、MEKタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する、方法が、本明細書に提供される。
癌(例えば、本明細書に記載の癌のいずれか)を有する患者を治療する方法であって、MEK遺伝子、MEKタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌細胞を有する患者を同定することと、(i)治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、(ii)治療有効量のMEK阻害剤(例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のMEK阻害剤のいずれか)とを同定された患者に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
癌(例えば、本明細書に記載の癌のいずれか)を有する患者を治療する方法であって、(i)治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、(ii)治療有効量のALK阻害剤(例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のALK阻害剤のいずれか)とを患者に投与することを含む、ALK遺伝子、ALKタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する、方法が、本明細書に提供される。
癌(例えば、本明細書に記載の癌のいずれか)を有する患者を治療する方法であって、ALK遺伝子、ALKタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌細胞を有する患者を同定することと、(i)治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、(ii)治療有効量のALK阻害剤(例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のALK阻害剤のいずれか)とを同定された患者に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
癌(例えば、本明細書に記載の癌のいずれか)を有する患者を治療する方法であって、(i)治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、(ii)治療有効量のROS阻害剤(例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のROS阻害剤のいずれか)とを患者に投与することを含む、ROS遺伝子、ROSタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する、方法が、本明細書に提供される。
癌(例えば、本明細書に記載の癌のいずれか)を有する患者を治療する方法であって、ROS遺伝子、ROSタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌細胞を有する患者を同定することと、(i)治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、(ii)治療有効量のROS阻害剤(例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のROS阻害剤のいずれか)とを同定された患者に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
癌(例えば、本明細書に記載の癌のいずれか)を有する患者を治療する方法であって、(i)治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、(ii)治療有効量のMET阻害剤(例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のMET阻害剤のいずれか)とを患者に投与することを含む、MET遺伝子、METタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する、方法が、本明細書に提供される。
癌(例えば、本明細書に記載の癌のいずれか)を有する患者を治療する方法であって、MET遺伝子、METタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌細胞を有する患者を同定することと、(i)治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、(ii)治療有効量のMET阻害剤(例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のMET阻害剤のいずれか)とを同定された患者に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
癌(例えば、本明細書に記載の癌のいずれか)を有する患者を治療する方法であって、(i)治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、(ii)治療有効量のアロマターゼ阻害剤(例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のアロマターゼ阻害剤のいずれか)とを患者に投与することを含む、アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する、方法が、本明細書に提供される。
癌(例えば、本明細書に記載の癌のいずれか)を有する患者を治療する方法であって、アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌細胞を有する患者を同定することと、(i)治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、(ii)治療有効量のアロマターゼ阻害剤(例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のアロマターゼ阻害剤のいずれか)とを同定された患者に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
癌(例えば、本明細書に記載の癌のいずれか)を有する患者を治療する方法であって、(i)治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、(ii)治療有効量のRAF阻害剤(例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のRAF阻害剤のいずれか)とを患者に投与することを含む、RAF遺伝子、RAFタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する、方法が、本明細書に提供される。
癌(例えば、本明細書に記載の癌のいずれか)を有する患者を治療する方法であって、RAF遺伝子、RAFタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌細胞を有する患者を同定することと、(i)治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、(ii)治療有効量のRAF阻害剤(例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のRAF阻害剤のいずれか)とを同定された患者に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
癌(例えば、本明細書に記載の癌のいずれか)を有する患者を治療する方法であって、(i)治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、(ii)治療有効量のRAS阻害剤(例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のRAS阻害剤のいずれか)とを患者に投与することを含む、RAS遺伝子、RASタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する、方法が、本明細書に提供される。
癌(例えば、本明細書に記載の癌のいずれか)を有する患者を治療する方法であって、RAS遺伝子、RASタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌細胞を有する患者を同定することと、(i)治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、(ii)治療有効量のRAS阻害剤(例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のRAS阻害剤のいずれか)とを同定された患者に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
「BRAF遺伝子、BRAFタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常」という句は、遺伝子変異(例えば、BRAFキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型BRAFタンパク質と比較して少なくとも1つのアミノ酸の欠失を含むBRAFタンパク質の発現をもたらすBRAF遺伝子における変異、野生型BRAFタンパク質と比較して1つ以上の点変異を有するBRAFタンパク質の発現をもたらすBRAF遺伝子における変異、野生型BRAFタンパク質と比較して少なくとも1つの挿入アミノ酸を有するBRAFタンパク質の発現をもたらすBRAF遺伝子における変異、細胞内のBRAFタンパク質レベルの上昇をもたらす遺伝子複製、または細胞内のBRAFタンパク質レベルの上昇をもたらす調節配列(例えば、プロモーターおよび/またはエンハンサー)における変異)、野生型BRAFタンパク質と比較してBRAFタンパク質中で少なくとも1つのアミノ酸の欠失を有するBRAFタンパク質をもたらすBRAF mRNAの代替スプライスバージョン)、または異常な細胞シグナル伝達および/もしくは調節異常のオートクリン/パラクリンシグナル伝達(例えば、対照非癌性細胞と比較して)に起因する、哺乳動物細胞における野生型BRAFタンパク質の発現の増加(例えば、増加されたレベル)を指す。別の例として、BRAF遺伝子、BRAFタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、構成的に活性であるか、または変異を含まないBRAF遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するBRAFタンパク質をコードするBRAF遺伝子における変異であり得る。例えば、BRAF遺伝子、BRAFタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、機能性キナーゼドメインを含むBRAFタンパク質の第1の部分およびパートナータンパク質(すなわち、BRAFではない)の第2の部分を含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、BRAF遺伝子、BRAFタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、あるBRAF遺伝子と別の非BRAF遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
BRAF阻害剤の非限定的な例としては、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ(RG7204またはPLX4032とも呼ばれる)、ソラフェニブトシレート、PLX−4720、GDC−0879、BMS−908662(Bristol−Meyers Squibb)、LGX818(Novartis)、PLX3603(Hofmann−LaRoche)、RAF265(Novartis)、RO5185426(Hofmann−LaRoche)、およびGSK2118436(GlaxoSmithKline)が挙げられる。BRAF阻害剤のさらなる例は、当該技術分野において既知である。
「EGFR遺伝子、EGFRタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常」という句は、遺伝子変異(例えば、EGFRキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型EGFRタンパク質と比較して少なくとも1つのアミノ酸の欠失を含むEGFRタンパク質の発現をもたらすEGFR遺伝子における変異、野生型EGFRタンパク質と比較して1つ以上の点変異を有するEGFRタンパク質の発現をもたらすEGFR遺伝子における変異、野生型EGFRタンパク質と比較して少なくとも1つの挿入アミノ酸を有するEGFRタンパク質の発現をもたらすEGFR遺伝子における変異、細胞内のEGFRタンパク質レベルの上昇をもたらす遺伝子複製、または細胞内のEGFRタンパク質レベルの上昇をもたらす調節配列(例えば、プロモーターおよび/またはエンハンサー)における変異)、野生型EGFRタンパク質と比較してEGFRタンパク質中で少なくとも1つのアミノ酸の欠失を有するEGFRタンパク質をもたらすEGFR mRNAの代替スプライスバージョン)、または異常な細胞シグナル伝達および/もしくは調節異常のオートクリン/パラクリンシグナル伝達(例えば、対照非癌性細胞と比較して)に起因する、哺乳動物細胞における野生型EGFRタンパク質の発現の増加(例えば、増加されたレベル)を指す。別の例として、EGFR遺伝子、EGFRタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、構成的に活性であるか、または変異を含まないEGFR遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するEGFRタンパク質をコードするEGFR遺伝子における変異であり得る。例えば、EGFR遺伝子、EGFRタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、機能性キナーゼドメインを含むEGFRタンパク質の第1の部分およびパートナータンパク質(すなわち、EGFRではない)の第2の部分を含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、EGFR遺伝子、EGFRタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、あるEGFR遺伝子と別の非EGFR遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
EGFR阻害剤の非限定的な例としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ブリガチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、イコチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、ポゾチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、AZD9291、CO−1686、HM61713、AP26113、CI−1033、PKI−166、GW−2016、EKB−569、PDI−168393、AG−1478、CGP−59326Aが挙げられる。EGFR阻害剤のさらなる例は、当該技術分野において既知である。
「MEK遺伝子、MEKタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常」という句は、遺伝子変異(例えば、MEKキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型MEKタンパク質と比較して少なくとも1つのアミノ酸の欠失を含むMEKタンパク質の発現をもたらすMEK遺伝子における変異、野生型MEKタンパク質と比較して1つ以上の点変異を有するMEKタンパク質の発現をもたらすMEK遺伝子における変異、野生型MEKタンパク質と比較して少なくとも1つの挿入アミノ酸を有するMEKタンパク質の発現をもたらすMEK遺伝子における変異、細胞内のMEKタンパク質レベルの上昇をもたらす遺伝子複製、または細胞内のMEKタンパク質レベルの上昇をもたらす調節配列(例えば、プロモーターおよび/またはエンハンサー)における変異)、野生型MEKタンパク質と比較してMEKタンパク質中で少なくとも1つのアミノ酸の欠失を有するMEKタンパク質をもたらすMEK mRNAの代替スプライスバージョン)、または異常な細胞シグナル伝達および/もしくは調節異常のオートクリン/パラクリンシグナル伝達(例えば、対照非癌性細胞と比較して)に起因する、哺乳動物細胞における野生型MEKタンパク質の発現の増加(例えば、増加されたレベル)を指す。別の例として、MEK遺伝子、MEKタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、構成的に活性であるか、または変異を含まないMEK遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するMEKタンパク質をコードするMEK遺伝子における変異であり得る。例えば、MEK遺伝子、MEKタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、機能性キナーゼドメインを含むMEKタンパク質の第1の部分およびパートナータンパク質(すなわち、MEKではない)の第2の部分を含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、MEK遺伝子、MEKタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、あるMEK遺伝子と別の非MEK遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
MEK阻害剤の非限定的な例としては、メキニスト、トラメチニブ(GSK1120212)、コビメチニブ(XL518)、ビニメチニブ(MEK162)、PD−325901、CI−1040、PD035901、TAK−733、PD098059、U0126、AS703026/MSC1935369、XL−518/GDC−0973、BAY869766/RDEA119、およびGSK1120212が挙げられる。MEK阻害剤のさらなる例は、当該技術分野において既知である。
「ALK遺伝子、ALKタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常」という句は、遺伝子変異(例えば、ALKキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ALKタンパク質と比較して少なくとも1つのアミノ酸の欠失を含むALKタンパク質の発現をもたらすALK遺伝子における変異、野生型ALKタンパク質と比較して1つ以上の点変異を有するALKタンパク質の発現をもたらすALK遺伝子における変異、野生型ALKタンパク質と比較して少なくとも1つの挿入アミノ酸を有するALKタンパク質の発現をもたらすALK遺伝子における変異、細胞内のALKタンパク質レベルの上昇をもたらす遺伝子複製、または細胞内のALKタンパク質レベルの上昇をもたらす調節配列(例えば、プロモーターおよび/またはエンハンサー)における変異)、野生型ALKタンパク質と比較してALKタンパク質中で少なくとも1つのアミノ酸の欠失を有するALKタンパク質をもたらすALK mRNAの代替スプライスバージョン)、または異常な細胞シグナル伝達および/もしくは調節異常のオートクリン/パラクリンシグナル伝達(例えば、対照非癌性細胞と比較して)に起因する、哺乳動物細胞における野生型ALKタンパク質の発現の増加(例えば、増加されたレベル)を指す。別の例として、ALK遺伝子、ALKタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、構成的に活性であるか、または変異を含まないALK遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するALKタンパク質をコードするALK遺伝子における変異であり得る。例えば、ALK遺伝子、ALKタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、機能性キナーゼドメインを含むALKタンパク質の第1の部分およびパートナータンパク質(すなわち、ALKではない)の第2の部分を含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ALK遺伝子、ALKタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、あるALK遺伝子と別の非ALK遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
ALK阻害剤の非限定的な例としては、クリゾチニブ(Xalkori)、セリチニブ(Zykadia)、アレクチニブ(Alecensa)、ダランタセプト、ACE−041(ブリガチニブ)(AP26113)、エントレチニブ(NMS−E628)、PF−06463922(Pfizer)、TSR−011(Tesaro)、CEP−37440(Teva)、CEP−37440(Teva)、X−396(Xcovery)、およびASP−3026(Astellas)が挙げられる。ALK阻害剤のさらなる例は、当該技術分野において既知である。
「ROS1遺伝子、ROS1タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常」という句は、遺伝子変異(例えば、ROS1キナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ROS1タンパク質と比較して少なくとも1つのアミノ酸の欠失を含むROS1タンパク質の発現をもたらすROS1遺伝子における変異、野生型ROS1タンパク質と比較して1つ以上の点変異を有するROS1タンパク質の発現をもたらすROS1遺伝子における変異、野生型ROS1タンパク質と比較して少なくとも1つの挿入アミノ酸を有するROS1タンパク質の発現をもたらすROS1遺伝子における変異、細胞内のROS1タンパク質レベルの上昇をもたらす遺伝子複製、または細胞内のROS1タンパク質レベルの上昇をもたらす調節配列(例えば、プロモーターおよび/またはエンハンサー)における変異)、野生型ROS1タンパク質と比較してROS1タンパク質中で少なくとも1つのアミノ酸の欠失を有するROS1タンパク質をもたらすROS1 mRNAの代替スプライスバージョン)、または異常な細胞シグナル伝達および/もしくは調節異常のオートクリン/パラクリンシグナル伝達(例えば、対照非癌性細胞と比較して)に起因する、哺乳動物細胞における野生型ROS1タンパク質の発現の増加(例えば、増加されたレベル)を指す。別の例として、ROS1遺伝子、ROS1タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、構成的に活性であるか、または変異を含まないROS1遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するROS1タンパク質をコードするROS1遺伝子における変異であり得る。例えば、ROS1遺伝子、ROS1タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、機能性キナーゼドメインを含むROS1の第1の部分およびパートナータンパク質(すなわち、ROS1ではない)の第2の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ROS1遺伝子、ROS1タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、あるROS1遺伝子と別の非ROS1遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
ROS1阻害剤の非限定的な例としては、クリゾチニブ、エントレクチニブ(RXDX−101)、ロラチニブ(PF−06463922)、セリチニブ、TPX−0005、DS−605、およびカボザンチニブが挙げられる。ROS1阻害剤のさらなる例は、当該技術分野において既知である。
「MET遺伝子、METタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常」という句は、遺伝子変異(例えば、METキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型METタンパク質と比較して少なくとも1つのアミノ酸の欠失を含むMETタンパク質の発現をもたらすMET遺伝子における変異、野生型METタンパク質と比較して1つ以上の点変異を有するMETタンパク質の発現をもたらすMET遺伝子における変異、野生型METタンパク質と比較して少なくとも1つの挿入アミノ酸を有するMETタンパク質の発現をもたらすMET遺伝子における変異、細胞内のMETタンパク質レベルの上昇をもたらす遺伝子複製、または細胞内のMETタンパク質レベルの上昇をもたらす調節配列(例えば、プロモーターおよび/またはエンハンサー)における変異)、野生型METタンパク質と比較してMETタンパク質中で少なくとも1つのアミノ酸の欠失を有するMETタンパク質をもたらすMET mRNAの代替スプライスバージョン)、または異常な細胞シグナル伝達および/もしくは調節異常のオートクリン/パラクリンシグナル伝達(例えば、対照非癌性細胞と比較して)に起因する、哺乳動物細胞における野生型METタンパク質の発現の増加(例えば、増加されたレベル)を指す。別の例として、MET遺伝子、METタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、構成的に活性であるか、または変異を含まないMET遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するMETタンパク質をコードするMET遺伝子における変異であり得る。例えば、MET遺伝子、METタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、機能性キナーゼドメインを含むMETの第1の部分およびパートナータンパク質(すなわち、METではない)の第2の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、MET遺伝子、METタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、あるMET遺伝子と別の非MET遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
MET阻害剤の非限定的な例としては、クリゾチニブ、カボザンチニブ、JNJ−38877605、PF−04217903(Pfizer)、MK−2461、GSK 1363089、AMG 458(Amgen)、チバンチニブ、INCB28060(Incyte)、PF−02341066(Pfizer)、E7050(エーザイ)、BMS−777607(Bristol−Meyers Squibb)、JNJ−38877605(Johnson&Johnson)、ARQ197(ArQule)、GSK/1363089/XL880(GSK/Exeilixis)、およびXL174(BMS/Exelixis)が挙げられる。MET阻害剤のさらなる例は、当該技術分野において既知である。
「アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常」という句は、遺伝子変異(例えば、野生型アロマターゼタンパク質と比較して少なくとも1つのアミノ酸の欠失を含むアロマターゼタンパク質の発現をもたらすアロマターゼ遺伝子における変異、野生型アロマターゼタンパク質と比較して1つ以上の点変異を有するアロマターゼタンパク質の発現をもたらすアロマターゼ遺伝子における変異、野生型アロマターゼタンパク質と比較して少なくとも1つの挿入アミノ酸を有するアロマターゼタンパク質の発現をもたらすアロマターゼ遺伝子における変異、細胞内のアロマターゼタンパク質レベルの上昇をもたらす遺伝子複製、または細胞内のアロマターゼタンパク質レベルの上昇をもたらす調節配列(例えば、プロモーターおよび/またはエンハンサー)における変異)、野生型アロマターゼタンパク質と比較してアロマターゼタンパク質中で少なくとも1つのアミノ酸の欠失を有するアロマターゼタンパク質をもたらすアロマターゼmRNAの代替スプライスバージョン)、または異常な細胞シグナル伝達および/もしくは調節異常のオートクリン/パラクリンシグナル伝達(例えば、対照非癌性細胞と比較して)に起因する、哺乳動物細胞における野生型アロマターゼの発現の増加(例えば、増加されたレベル)を指す。別の例として、アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、構成的に活性であるか、または変異を含まないアロマターゼ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するアロマターゼタンパク質をコードするアロマターゼ遺伝子における変異であり得る。
アロマターゼ阻害剤の非限定的な例としては、アリミデックス(アナストロゾール)、アロマシン(エキセメスタン)、フェマラ(レトロゾール)、テスラック(テストラクトン)、およびフォルメスタンが挙げられる。アロマターゼ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野において既知である。
「RAF遺伝子、RAFタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常」という句は、遺伝子変異(例えば、RAFキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型RAFタンパク質と比較して少なくとも1つのアミノ酸の欠失を含むRAFタンパク質の発現をもたらすRAF遺伝子における変異、野生型RAFタンパク質と比較して1つ以上の点変異を有するRAFタンパク質の発現をもたらすRAF遺伝子における変異、野生型RAFタンパク質と比較して少なくとも1つの挿入アミノ酸を有するRAFタンパク質の発現をもたらすRAF遺伝子における変異、細胞内のRAFタンパク質レベルの上昇をもたらす遺伝子複製、または細胞内のRAFタンパク質レベルの上昇をもたらす調節配列(例えば、プロモーターおよび/またはエンハンサー)における変異)、野生型RAFタンパク質と比較してRAFタンパク質中で少なくとも1つのアミノ酸の欠失を有するRAFタンパク質をもたらすRAF mRNAの代替スプライスバージョン)、または異常な細胞シグナル伝達および/もしくは調節異常のオートクリン/パラクリンシグナル伝達(例えば、対照非癌性細胞と比較して)に起因する、哺乳動物細胞における野生型RAFタンパク質の発現の増加(例えば、増加されたレベル)を指す。別の例として、RAF遺伝子、RAFタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、構成的に活性であるか、または変異を含まないRAF遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するRAFタンパク質をコードするRAF遺伝子における変異であり得る。例えば、RAF遺伝子、RAFタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、機能性キナーゼドメインを含むRAFタンパク質の第1の部分およびパートナータンパク質(すなわち、RAFではない)の第2の部分を含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、RAF遺伝子、RAFタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、あるRAF遺伝子と別の非RAF遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
RAF阻害剤の非限定的な例としては、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、BMS−908662/XL281、GSK2118436、RAF265、RO5126766、およびRO4987655が挙げられる。RAF阻害剤のさらなる例は、当該技術分野において既知である。
「RAS遺伝子、RASタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常」という句は、遺伝子変異(例えば、RASキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型RASタンパク質と比較して少なくとも1つのアミノ酸の欠失を含むRASタンパク質の発現をもたらすRAS遺伝子における変異、野生型RASタンパク質と比較して1つ以上の点変異を有するRASタンパク質の発現をもたらすRAS遺伝子における変異、野生型RASタンパク質と比較して少なくとも1つの挿入アミノ酸を有するRASタンパク質の発現をもたらすRAS遺伝子における変異、細胞内のRASタンパク質レベルの上昇をもたらす遺伝子複製、または細胞内のRASタンパク質レベルの上昇をもたらす調節配列(例えば、プロモーターおよび/またはエンハンサー)における変異)、野生型RASタンパク質と比較してRASタンパク質中で少なくとも1つのアミノ酸の欠失を有するRASタンパク質をもたらすRAS mRNAの代替スプライスバージョン)、または異常な細胞シグナル伝達および/もしくは調節異常のオートクリン/パラクリンシグナル伝達(例えば、対照非癌性細胞と比較して)に起因する、哺乳動物細胞における野生型RASタンパク質の発現の増加(例えば、増加されたレベル)を指す。別の例として、RAS遺伝子、RASタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、構成的に活性であるか、または変異を含まないRAS遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するRASタンパク質をコードするRAS遺伝子における変異であり得る。例えば、RAS遺伝子、RASタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、機能性キナーゼドメインを含むRASタンパク質の第1の部分およびパートナータンパク質(すなわち、RASではない)の第2の部分を含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、RAS遺伝子、RASタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、あるRAS遺伝子と別の非RAS遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
RAS阻害剤の非限定的な例としては、Kobe0065およびKobe2602が挙げられる。RAS阻害剤のさらなる例は、当該技術分野において既知である。
マルチキナーゼ阻害剤(MKI)の非限定的な例としては、ダサチニブおよびスニチニブが挙げられる。
癌を有する対象に対する治療を選択する方法であって、(a)一定期間にわたって対象に、1回以上の用量の第1のRET阻害剤を投与すること、(b)(a)の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(c)対象が少なくとも1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、対象に対して、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせて、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択すること、あるいは(d)対象がRET阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、対象に対して、さらなる用量の、ステップ(a)の第1のRET阻害剤を選択すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、さらなる用量の、ステップ(a)の第1のRET阻害剤が対象に対して選択されるとき、方法は、対象に対する別の抗癌剤の用量を選択することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、第1のRET阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、表3および4に列挙される1つ以上のRET阻害剤耐性変異を含む。例えば、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置804、例えば、V804M、V804L、またはV804Eでの置換を含み得る。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野において既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のRET阻害剤(例えば、第2のRET阻害剤)である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。ステップ(c)のいくつかの実施形態では、別のRET阻害剤は、ステップ(a)において投与された第1のRET阻害剤であり得る。
癌を有する対象に対する治療を選択する方法であって、(a)一定期間にわたって対象に、1回以上の用量のRET阻害剤を投与すること、(b)(a)の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(c)対象が少なくとも1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせて、第2のRET阻害剤を選択すること、あるいは(d)対象がRET阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、対象に対して、さらなる用量の、ステップ(a)の第1のRET阻害剤を選択すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、さらなる用量の、ステップ(a)の第1のRET阻害剤が対象に対して選択されるとき、方法は、対象に対する別の抗癌剤の用量を選択することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、第1のRET阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、表3および4に列挙される1つ以上のRET阻害剤耐性変異を含む。例えば、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置804、例えば、V804M、V804L、またはV804Eでの置換を含み得る。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野において既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のRET阻害剤(例えば、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のRETは、ステップ(a)において投与された第1のRET阻害剤であり得る。
癌を有する対象に対する治療を選択する方法であって、(a)癌を有し、かつ1回以上の用量の第1のRET阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(b)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に対して、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択すること、あるいは(c)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、対象に以前に投与された第1のRET阻害剤を選択すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、さらなる用量の、対象に以前に投与された第1のRET阻害剤が対象に対して選択される場合、方法は、対象に対して、別の抗癌剤(例えば、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。または免疫療法)の用量を選択することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、第1のRET阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、表3および4に列挙される1つ以上のRET阻害剤耐性変異を含む。例えば、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置804、例えば、V804M、V804L、またはV804Eでの置換を含み得る。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野において既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のRET阻害剤(例えば、第2のRET阻害剤)である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。ステップ(c)のいくつかの実施形態では、別のRET阻害剤は、ステップ(a)において投与された第1のRET阻害剤であり得る。
癌を有する対象に対する治療を選択する方法であって、(a)癌を有し、かつ1回以上の用量の第1のRET阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、1つのRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(b)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に対して、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第2のRET阻害剤を選択すること、あるいは(c)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、対象に以前に投与された第1のRET阻害剤を選択すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、さらなる用量の、対象に以前に投与された第1のRET阻害剤が対象に対して選択される場合、方法は、対象に対して、別の抗癌剤(例えば、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法)の用量を選択することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、第1のRET阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、表3および4に列挙される1つ以上のRET阻害剤耐性変異を含む。例えば、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置804、例えば、V804M、V804L、またはV804Eでの置換を含み得る。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野において既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のRET阻害剤(例えば、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のRETは、ステップ(a)において投与された第1のRET阻害剤であり得る。
第1のRET阻害剤に対するいくつかの耐性を有する癌を発症する対象のリスクを判定する方法であって、対象から得られた試料中の細胞が1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、第1のRET阻害剤に対するいくつかの耐性を有する癌を発症する可能性が高いものとして同定することと、を含む、方法もまた、提供される。第1のRET阻害剤に対するいくつかの耐性を有する癌を発症する対象のリスクを判定する方法であって、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、第1のRET阻害剤に対するいくつかの耐性を有する癌を発症する可能性が高いものとして同定することを含む、方法もまた、提供される。第1のRET阻害剤に対するいくつかの耐性を有する癌の存在を判定する方法であって、対象から得られた試料中の癌細胞が、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、第1のRET阻害剤に対するいくつかの耐性を有する癌を有することを判定することと、を含む、方法もまた、提供される。対象における第1のRET阻害剤に対するいくつかの耐性を有する癌の存在を判定する方法であって、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、第1のRET阻害剤に対するいくつかの耐性を有する癌を有することを判定することを含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、第1のRET阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、表3および4に列挙される1つ以上のRET阻害剤耐性変異を含む。例えば、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置804、例えば、V804M、V804L、またはV804Eでの置換を含み得る。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、癌細胞または腫瘍に対して、第1のRET阻害剤による治療に対する耐性の増加を与えるRET阻害剤耐性変異は、表3または4に列挙されるRET阻害剤耐性変異のいずれか(例えば、アミノ酸位置804、例えば、V804M、V804L、またはV804Eでの置換)であり得る。
いくつかの実施形態では、腫瘍における1つ以上のRET阻害剤耐性変異の存在は、腫瘍を、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対してより耐性にさせる。RET阻害剤耐性変異が、腫瘍を、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対してより耐性にさせる場合に有用な方法が以下に記載される。例えば、癌を有する対象を治療する方法であって、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、同定された対象に、単独療法(例えば、第2のRETキナーゼ阻害剤)としての式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療を施すことと、を含む、方法が、本明細書に提供される。1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定された対象を治療する方法であって、対象に、単剤療法(例えば、第2のRETキナーゼ阻害剤)としての式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療を施すことを含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加を与える。
癌細胞を有する対象に対する治療を選択する方法であって、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、同定された対象に対して、単剤療法(例えば、第2のRETキナーゼ阻害剤)としての式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療を選択することと、を含む、方法もまた、提供される。癌を有する対象に対する治療を選択する方法であって、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定された対象に対して、単剤療法(例えば、第2のRETキナーゼ阻害剤)としての式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療を選択することを含む、方法もまた、提供される。単剤療法(例えば、第2のRETキナーゼ阻害剤)としての式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療のために、癌を有する対象を選択する方法であって、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、単剤療法(例えば、第2のRETキナーゼ阻害剤)としての式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療のための同定された対象を選択することと、を含む、方法もまた、提供される。単剤療法(例えば、第2のRETキナーゼ阻害剤)としての式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療のために、癌を有する対象を選択する方法であって、単剤療法としての式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療のための1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定される対象を選択することとを含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加を与える。
癌を有する対象が、単独療法としての式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対して陽性の応答を有する可能性を判定する方法であって、対象から得られた試料中の癌細胞が1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、単独療法としての式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対して陽性の反応を有する可能性が低いことを判定することと、を含む、方法もまた提供される。癌を有する対象が、単剤療法としての式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対して陽性応答を有するであろう可能性を判定する方法であって、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、単剤療法としての式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対して陽性応答を有する可能性が低いことを判定することと、を含む、方法もまた、提供される。癌を有する対象における単剤療法としての式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療の有効性を予測する方法であって、対象から得られた試料中の癌細胞が、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、単剤療法としての式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療が、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中の癌細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定することと、を含む、方法もまた、提供される。癌を有する対象における単剤療法としての式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療の有効性を予測する方法であって、単剤療法としての式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療が、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中の癌細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定することを含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加を与える。
癌を有する対象を治療する方法であって、(a)一定時間にわたって、1回以上の用量の、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、(b)(a)の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(c)1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象に、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせて、第2のRET阻害剤、もしくは式Iの第2の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは(d)RET阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する対象に、さらなる用量の、ステップ(a)の式Iの化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、対象が、さらなる用量の、ステップ(a)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与される場合、対象はまた、別の抗癌剤または式Iの第2の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与され得る。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野において既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のRET阻害剤(例えば、第2のRET阻害剤)である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のRETは、ステップ(a)で投与された式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり得る。
癌を有する対象を治療する方法であって、(a)癌を有し、かつ1回以上の用量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(b)1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第2のRET阻害剤または式Iの第2の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは(c)RET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する対象に、さらなる用量の、以前に投与された式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、対象が、さらなる用量の、ステップ(a)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与される場合、対象はまた、別の抗癌剤を投与され得る。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野において既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のRET阻害剤(例えば、第2のRET阻害剤)である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のRETは、ステップ(a)で投与された式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり得る。
癌を有する対象に対する治療を選択する方法であって、(a)一定期間にわたって対象に、1回以上の用量の、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、(b)(a)の後、対象から得られた試料中の癌細胞が1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(c)対象がRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象のために、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第2のRET阻害剤または式Iの第2の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択すること、あるいは(d)対象がRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象のために、さらなる用量の、ステップ(a)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態において、さらなる用量の、ステップ(a)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が対象に対して選択される場合、方法はまた、別の抗癌剤をさらに選択することを含み得る。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野において既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のRET阻害剤(例えば、第2のRET阻害剤)である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のRETは、ステップ(a)で投与された式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり得る。
癌を有する対象に対する治療を選択する方法であって、(a)癌を有し、かつ1回以上の用量の、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、(b)対象がRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、対象に対して、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせた、第2のRET阻害剤または式Iの第2の阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択すること、あるいは(c)対象がRET阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、さらなる用量の、対象に以前に投与された式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択することを含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、さらなる用量の、ステップ(a)の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が対象に対して選択される場合、方法はまた、別の抗癌剤をさらに選択することを含み得る。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野において既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のRET阻害剤(例えば、第2のRET阻害剤)である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のRETは、ステップ(a)で投与された式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり得る。
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対するいくつかの耐性を有する癌を発症する対象のリスクを判定する方法であって、対象から得られた試料中の細胞が1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、対象が1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する細胞を有する場合に、対象を、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対するいくつかの耐性を有する癌を発症する可能性が高いものとして同定することと、を含む、方法もまた、提供される。式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対するいくらかの耐性を有する癌を発症する対象のリスクを判定する方法であって、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対するいくつかの耐性を有する癌を発症する可能性が高い1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を同定することと、を含む、方法もまた、提供される。式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対するいくつかの耐性を有する癌の存在を判定する方法であって、対象から得られた試料中の癌細胞が、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対するいくつかの耐性を有する癌を有することを判定することと、を含む、方法もまた、提供される。対象における式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対するいくつかの耐性を有する癌の存在を判定する方法であって、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対するいくつかの耐性を有する癌を有することを判定することを含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、1つ以上のRET阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加を与える。
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、癌細胞または腫瘍に対して、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する増加した耐性を与えるRET阻害剤耐性変異は、表3または4に列挙されるRET阻害剤阻害剤耐性変異のいずれかであり得る。
RET阻害剤(例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のRET阻害剤のいずれか)に対する癌細胞または腫瘍の耐性のレベルを判定する方法は、当該技術分野において既知の方法を使用して決定され得る。例えば、RET阻害剤に対する癌細胞の耐性のレベルは、癌細胞の生存率に対するRET阻害剤(例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のRET阻害剤のいずれか)のIC50を判定することによって評価され得る。他の例では、RET阻害剤に対する癌細胞の耐性のレベルは、RET阻害剤(例えば、本明細書に記載のRET阻害剤のいずれか)の存在下での癌細胞の増殖速度を判定することによって評価され得る。他の例では、RET阻害剤に対する腫瘍の耐性のレベルは、RET阻害剤(例えば、本明細書に記載のRET阻害剤のいずれか)による治療中に経時的に対象における1つ以上の腫瘍の質量または大きさを判定することによって評価され得る他の例では、RET阻害剤に対する癌細胞または腫瘍の耐性のレベルは、RET阻害剤耐性変異のうちの1つ以上を含むRETキナーゼ(すなわち、対象における癌細胞または腫瘍に発現される同じRETキナーゼ)の活性を判定することによって間接的に評価され得る。RET阻害剤に対する1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞または腫瘍の耐性のレベルは、RET阻害剤耐性変異を有さない癌細胞または腫瘍(例えば、同じRET阻害剤耐性変異を有さない癌細胞もしくは腫瘍、いかなるRET阻害剤耐性変異も有さない癌細胞もしくは腫瘍、または野生型RETタンパク質を発現する癌細胞もしくは腫瘍)における耐性のレベルと関連する。例えば、1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有する癌細胞または腫瘍の耐性の判定されたレベルは、RET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞または腫瘍(例えば、同じRET阻害剤耐性変異を有しない癌細胞もしくは腫瘍、いかなるRET阻害剤耐性変異も有しない癌細胞もしくは腫瘍、または野生型RETタンパク質を発現する癌細胞もしくは腫瘍)における耐性のレベルの約1%超、約2%超、約3%超、約4%超、約5%超、約6%超、約7%超、約8%超、約9%超、約10%超、約11%超、約12%超、約13%超、約14%超、約15%超、約20%超、約25%超、約30%超、約35%超、約40%超、約45%超、約50%超、約60%超、約70%超、約80%超、約90%超、約100%超、約110%超、約120%超、約130%超、約140%超、約150%超、約160%超、約170%超、約180%超、約190%超、約200%超、約210%超、約220%超、約230%超、約240%超、約250%超、約260%超、約270%超、約280%超、約290%超、または約300%超であり得る。
RETは、皮膚および腸における求心性侵害受容器の発達および生存において重要な役割を果たすと考えられている。RETキナーゼノックアウトマウスは、腸ニューロンを欠損しており、機能的RETキナーゼタンパク質産物が発達中に必要であることを示す他の神経系異常を有する(Taraviras,S.et al.,Development,1999,126:2785−2797)。さらに、正常な結腸神経支配の欠損による結腸閉塞を特徴とするヒルシュスプルング病患者の集団研究は、機能性RET変異の家族性および散発性の両方の喪失の割合が高い(Butler Tjaden N.,et al.,Transl.Res.,2013,162:1−15)。過敏性腸症候群(IBS)は、先進国において個体の10〜20%が罹患する一般的な病気であり、異常な排便習慣、膨満、および内臓知覚過敏改を特徴とする(Camilleri,M.,N.Engl.J.Med.,2012,367:1626−1635)。IBSの病因は未知であるが、それは、脳と胃腸管との間の障害、腸内微生物叢の乱れ、または炎症の増加のいずれかから生じると考えられている。得られた胃腸の変化は、正常な腸管通過に影響を及ぼし、下痢または便秘のいずれかをもたらす。さらに、多くのIBS患者において、末端神経系の増感は、内臓知覚過敏またはアロディニアをもたらす(Keszthelyi,D.,Eur.J.Pain,2012,16:1444−1454)。例えば、米国公開第2015/0099762号を参照されたい。
したがって、下痢型、便秘型、または交互の便パターンを含む過敏性腸症候群(IBS)、機能性膨満、機能性便秘、機能性下痢、不特定腸機能障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、および炎症性腸疾患と診断された(またはそれを有すると同定された)患者を治療するための方法であって、患者に、治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。
RET関連過敏性腸症候群(IBS)を有すると同定または診断された患者(例えば、患者または患者から得られた生検試料におけるRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を同定するための規制当局承認済みの、例えばFDA承認済みのキットの使用によって、RET関連過敏性腸症候群(IBS)を有すると同定または診断された患者)を治療するための方法であって、患者に治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法もまた、本明細書に提供される。
IBSに関連する疼痛を治療するための方法であって、患者に治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法もまた本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、IBSの1つ以上の症状を治療するのに有用な別の治療薬と組み合わせて投与される。
治療を必要とする患者において過敏性腸症候群(IBS)を治療するための方法であって、(a)患者の過敏性腸症候群(IBS)がRET関連IBSであるかどうかを判定することと(例えば、患者または患者からの試料におけるRET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を同定するための規制当局承認済みの、例えばFDA承認済みのキットを使用して、または本明細書に記載されるアッセイの非限定的な例のいずれかを行うことによって)、(b)IBSがRET関連IBSであると判定された場合、患者に治療有効量の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法もまた、提供される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、同じまたは異なる作用機序では働く、過敏性腸症候群の治療に有効な1つ以上のさらなる治療薬または療法と組み合わせて、過敏性腸症候群(IBS)を治療するために有用である。少なくとも1つのさらなる治療薬は、同じかもしくは別々の剤形の一部として、同じかもしくは異なる投与経路を介して、かつ当業者に既知である標準薬務に従う同じかもしくは異なる投与スケジュールで、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と共に投与され得る。
過敏性腸症候群(IBS)の治療のためのさらなる治療薬の非限定的な例としては、プロバイオティクス、繊維補助剤(例えば、サイリウム、メチルセルロース)、下痢止め薬(例えば、ロペラミド)、胆汁酸吸着薬(例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム)、抗コリン薬および鎮痙薬(例えば、ヒヨスチアミン、ジサイクロミン)、抗うつ剤(例えば、イミプラミンもしくはノトリプチリン(notriptyline)などの三環系抗うつ剤、またはフルオキセチンもしくはパロキセチンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI))、抗生物質(例えば、リファキシミン)、アロセトロン、ならびにルビプロストンが挙げられる。
したがって、過敏性腸症候群(IBS)を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、(a)式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、(b)さらなる治療薬と、(c)任意選択に、IBSの治療のための同時、別々、または連続した使用のための少なくとも1つの薬学的に許容される担体と、を含む、IBSの治療のための薬学的組み合わせを投与することを含む、方法もまた本明細書に提供され、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびさらなる治療薬の量は合わせて、IBSの治療に有効である。一実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療薬は、別々の投与量として同時に投与される。一実施形態では、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療薬は、別々の投与量として逐次的に、任意の順序で、合わせて治療有効量で、例えば、毎日または断続的な投与量で投与される。一実施形態において、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、およびさらなる治療薬は、組み合わせの投与量として同時に投与される。
(i)(a)式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、(b)少なくとも1つのさらなる治療薬(例えば、過敏性腸症候群の治療のために本明細書に記載されるかまたは当該技術分野で既知である例示的なさらなる治療薬のいずれか)と、(c)任意選択に、過敏性腸症候群の治療のための同時、別々、または連続した使用のための少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含み、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびさらなる治療薬の量が合わせて、過敏性腸症候群の治療に有効である、治療を必要とする患者において過敏性腸症候群を治療するための薬学的組み合わせ、(ii)そのような組み合わせを含む医薬組成物、(iii)過敏性腸症候群の治療のための薬剤の調製のためのそのような組み合わせの使用、ならびに(iv)同時、別々、または連続した使用のための組み合わせた調製物としてそのような組み合わせを含む市販のパッケージまたは製品、ならびに治療を必要とする患者における過敏性腸症候群の治療方法もまた、本明細書に提供される。一実施形態では、患者は、ヒトである。
本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、1つ以上の活性成分を混合するかまたは組み合わせることで得られる薬学的療法を指し、活性成分の固定された組み合わせおよび固定されない組み合わせの両方を含む。「固定された組み合わせ」という用語は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも1つのさらなる治療薬(例えば、過敏性腸症候群を治療するのに有効な薬剤)が共に、単一の組成物または投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定組み合わせ」という用語は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも1つのさらなる治療薬(例えば、過敏性腸症候群の治療に有効な薬剤)が、別々の組成物または投与量として製剤化され、それにより、それらが、それらを必要とする患者に、同時に(simultaneously)、同時に(concurrently)、または可変の介在時間制限を伴って逐次的に投与され得、そのような投与が、患者の体内における2つ以上の化合物の有効なレベルを提供することを意味する。一実施形態では、式Iの化合物およびさらなる治療薬は、別々の単位剤形として製剤化され、別々の剤形は、連続投与または同時投与のいずれかに好適である。これらはまた、カクテル療法、例えば、3つ以上の活性成分の投与にも適用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、癌治療を受けている患者に対する支持療法のための薬剤として使用することができる。例えば、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、下痢もしくは便秘合併症および/または腹痛などの1つ以上の癌療法による治療に関連する1つ以上の症状を軽減するのに有用であり得る。例えば、米国公開第2015/0099762号、およびHoffman,J.M.et al.Gastroenterology(2012)142:844−854を参照されたい。したがって、本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または組成物は、癌治療に関連する1つ以上の合併症(例えば、下痢、便秘、または腹痛などの胃腸合併症)に対処するために患者に投与され得る。
いくつかの実施形態では、治療有効量の、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、癌治療を受けている患者(例えば、免疫関連の有害事象などの癌治療に関連する有害事象、または下痢、便秘、および腹痛を含む胃腸合併症を経験する患者)に投与され得る。例えば、本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩は、チェックポイント阻害剤の投与に関連する大腸炎またはIBSの治療に使用することができ、例えば、Postow,M.A. et al.Journal of Clinical Oncology(2015)33:1974−1982を参照されたい。いくつかのそのような実施形態では、本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩は、低い生物学的利用能を呈するように製剤化され、かつ/または胃腸管での送達を標的化され得る。例えば、米国特許第6,531,152号を参照されたい。
細胞におけるRETキナーゼ活性を阻害するための方法であって、細胞を式Iの化合物と接触させることを含む、方法もまた提供される。一実施形態では、この接触は、インビトロである。一実施形態では、この接触は、インビボである。一実施形態では、接触は、インビボであり、方法は、RETキナーゼ活性を有する細胞を有する対象に、有効量の、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、癌細胞である。一実施形態では、癌細胞は、本明細書に記載の任意の癌である。いくつかの実施形態では、癌細胞は、RET関連癌細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、胃腸細胞である。
哺乳動物細胞におけるRETキナーゼ活性を阻害するための方法であって、細胞を式Iの化合物と接触させることを含む、方法もまた提供される。一実施形態では、この接触は、インビトロである。一実施形態では、この接触は、インビボである。一実施形態では、接触は、インビボであり、方法は、RETキナーゼ活性を有する細胞を有する哺乳動物に、有効量の、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物癌細胞である。一実施形態では、哺乳動物癌細胞は、本明細書に記載の任意の癌である。いくつかの実施形態では、哺乳動物癌細胞は、RET関連癌細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、胃腸細胞である。
本明細書で使用される、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を一緒にすることを指す。例えば、RET化合物を本明細書に提供される化合物と「接触させる」ことは、本明細書に提供される化合物を、RETキナーゼを有するヒトなどの個体または患者に投与すること、ならびに、例えば、本明細書に提供される化合物を、RETキナーゼを含む細胞調製物または精製された調製物を含む試料に導入することを含む。
インビトロまたはインビボで、細胞増殖を阻害する方法であって、細胞を、有効量の、本明細書に定義される式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物と接触させることを含む、方法もまた、本明細書に提供される。
「有効量」という句は、そのような治療を必要とする患者に投与されたときに、(i)RETキナーゼ関連疾患もしくは障害を治療するか、(ii)特定の疾患、状態、もしくは障害の1つ以上の症状を減弱、改善、もしくは除去するか、または(iii)本明細書に記載される特定の疾患、状態、もしくは障害の1つ以上の症状の発症を遅延させるのに十分な化合物の量を意味する。そのような量に対応する式Iの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療を必要とする患者の独自性(例えば、体重)などの要因に応じて変動するが、それでもなお当業者によって慣習的に判定され得る。
医薬品として用いられる場合、式Iの化合物は、医薬組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬学的分野において周知の方法で調製することができ、局所的または全身的治療が望まれるかどうかおよび治療されるべき領域に応じて、様々な経路によって投与され得る。投与は、局所的(経皮、表皮、眼、ならびに経鼻、膣内、および直腸送達を含む粘膜を含む)、肺(例えば、噴霧器を含む粉末またはエアロゾルの吸入または吹送、気管内または鼻腔内)、経口、または非経口であり得る。経口投与は、1日1回または1日2回(BID)投与用に製剤化された剤形を含み得る。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内筋肉内、または注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば、髄腔内投与もしくは脳室内の投与を含む。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であり得るか、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。局所投与用の医薬組成物および製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、滴剤、坐剤、スプレー、液体、および粉末を含み得る。従来の薬学的担体、水性、粉末、または油性基剤、増粘剤などが、必要または望ましい場合がある。
1つ以上の薬学的に許容される担体(賦形剤)と組み合わせて、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を活性成分として含有する医薬組成物もまた、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与に好適である。本明細書で提供される組成物を作製する際に、活性成分は、典型的には賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、例えば、カプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態でそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として役立つとき、賦形剤は有効成分のためのビヒクル、担体、または媒体として作用する固体、半固体、または液体の材料であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、最大10重量%の活性化合物を含有する軟膏、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射用溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。一実施形態では、組成物は、経口投与用に製剤化される。一実施形態では、組成物は、錠剤またはカプセルとして製剤化される。
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物は、単位剤形に製剤化され得、各々の投与量は、約5〜約1,000mg(1g)、より一般的には約100mg〜約500mgの活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の患者のための単位投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤と共に、所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性材料(すなわち、本明細書に提供される式Iの化合物)を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約5mg〜約50mgの活性成分を含有する。当業者は、これが、約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、約20mg〜約25mg、約25mg〜約30mg、約30mg〜約35mg、約35mg〜約40mg、約40mg〜約45mg、または約45mg〜約50mgの活性成分を含有する化合物または組成物を例示することを理解するであろう。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約50mg〜約500mgの活性成分を含有する。当業者は、これが、約50mg〜約100mg、約100mg〜約150mg、約150mg〜約200mg、約200mg〜約250mg、約250mg〜約300mg、約350mg〜約400mg、または約450mg〜約500mgの活性成分を含有する化合物または組成物を例示することを理解するであろう。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約500mg〜約1,000mgの活性成分を含有する。当業者は、これが、約500mg〜約550mg、約550mg〜約600mg、約600mg〜約650mg、約650mg〜約700mg、約700mg〜約750mg、約750mg〜約800mg、約800mg〜約850mg、約850mg〜約900mg、約900mg〜約950mg、または約950mg〜約1,000mgの活性成分を含有する化合物または組成物を例示することを理解するであろう。
活性化合物は、幅広い投与量範囲にわたって有効であり得、一般に、薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に従って、医師によって判定されることが理解されよう。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約1mg/kg〜約100mg/kgの範囲の量で投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約1mg/kg〜約20mg/kg、約5mg/kg〜約50mg/kg、約10mg/kg〜約40mg/kg、約15mg/kg〜約45mg/kg、約20mg/kg〜約60mg/kg、または約40mg/kg〜約70mg/kgの量で投与され得る。例えば、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約60mg/kg、約65mg/kg、約70mg/kg、約75mg/kg、約80mg/kg、約85mg/kg、約90mg/kg、約95mg/kg、または約100mg/kg。いくつかの実施形態では、そのような投与は、1日に1回または1日に2回(BID)の投与であり得る。
例えば、治療有効量の本明細書に提供される化合物を含む医薬組成物を含有する1つ以上の容器を含む、RET関連疾患または障害、例えば癌または過敏性腸症候群(IBS)の治療において有用な薬学的キットが本明細書に提供される。当業者には容易に理解されるように、そのようなキットは、望ましい場合、例えば、1つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、さらなる容器など、様々な従来の薬学的キット構成要素のうちの1つ以上をさらに含み得る。投与される構成成分の量、投与のためのガイドライン、および/または成分を混合するためのガイドラインを示す説明書は、挿入物またはラベルのいずれかとして、キットに含めることもできる。
当業者は、好適な既知の一般に許容される細胞および/または動物モデルを使用したインビボおよびインビトロ治験の両方は、所与の障害を治療または予防する試験化合物の能力について予測的であることを認識するであろう。
当業者は、健常な患者および/または所与の障害に罹患している患者における、ヒト初回投与試験、用量範囲試験、および有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床および医療分野において既知である方法に従って完了され得ることを理解するであろう。
以下の実施例は本発明を例示する。
生物学的実施例
実施例A
RET酵素アッセイ
CisBioのHTRF(登録商標)KinEASE(商標)−TKアッセイ技術を用いて、式Iの化合物を野生型およびV804M変異型RETキナーゼを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。簡単に説明すると、EurofinsからのN末端GSTタグ付き組換えヒトRET細胞質ドメイン(アミノ酸658−末端)(0.25nM RET;カタログ番号14−570M)またはMilliporeからのN末端GSTタグ付き組換えヒトV804M変異型RET細胞質ドメイン(アミノ酸658−末端)(0.25nM酵素;カタログ番号14−760)を、25mMのHEPES(8μLの体積中、pH7.4、10mMのMgCl2、0.1%のトリトンX−100、および2%のDMSO)からなる緩衝液中で試験化合物と共に、250nMのTK基質ビオチン(CisBio、カタログ番号62TK0PECの一部)および1mMのATPと共にインキュベートした。化合物を、典型的には、DMSO中の3倍連続希釈で調製し、アッセイに添加して適切な最終濃度を得た。22℃で30分間インキュベートした後、HTRF検出緩衝液中31.25nMのSa−XL665および1倍のTK−ab−クリプテートを含む8μLのクエンチ溶液(全てCisBioから、カタログ番号62TK0PECの一部)を添加することによって反応物をクエンチした。22℃で1時間インキュベーションした後、HTRF二重波長検出によるPerkinElmer EnVisionマルチモードプレートリーダーを用いて反応の程度を測定し、比率発光係数を用いて対照に対するパーセント(POC)を計算した。試験化合物を使用せずに100POCを測定し、予備クエンチ対照反応を用いて0POCを測定した。POC値は、4パラメータロジスティック曲線に適合し、IC50は、POCが適合曲線の50に等しい阻害剤の濃度として定義される。このアッセイで試験した化合物についてのIC50値を表5に提供する。
実施例B
RET細胞アッセイ
RETキナーゼを阻害する化合物の細胞効力を、Kif5b−RET融合タンパク質を発現するHEK−293細胞において測定した。簡単に説明すると、Kif5b−RET融合タンパク質を発現するHEK−293細胞を、アッセイの前日に96ウェルポリ−D−リジン被覆プレートに50K細胞/ウェルで播種した。細胞を、0.5%の最終DMSO濃度でDMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)中の試験化合物と共に1時間インキュベートした。化合物を、典型的には、DMSO中の3倍連続希釈で調製し、アッセイに添加して適切な最終濃度を得た。1時間後、培地を除去し、細胞を3.8%のホルムアルデヒドで20分間固定し、PBSで洗浄し、100%のメタノールで10分間透過処理した。次いで、プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、LI−CORブロッキング溶液(LI−CORカタログ番号927−40000)で1時間ブロッキングした。プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、次いで、抗ホスホRET(Tyr1062)(Santa Cruzカタロ番号sc−20252−R)抗体および抗GAPDH(Milliporeカタログ番号MAB374)抗体と共に2時間インキュベートした。プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、抗ウサギ680(Molecular Probesカタログ番号A21109)および抗マウス800(LI−CORカタログ番号926−32210)二次抗体と共に1時間インキュベートした。全ての抗体を、0.05%Tweenを含むLI−COR Blockで希釈した。プレートを、PBS−0.05%Tween20で洗浄し、100μLのPBSを各ウェルに添加し、プレートをLI−COR Aerius蛍光プレートリーダーで読み取った。ホスホRETシグナルをGAPDHシグナルに対して正常化した。試験化合物を使用せずに100POC(対照に対するパーセント)を測定し、1μMの対照阻害剤を用いて0POCを測定した。POC値は4パラメータロジスティック曲線に適合した。IC50値は、曲線が50POCを横切る点である。このアッセイで試験した化合物についてのIC50値を表5に提供する。
合成例
合成中間体の合成
中間体P1
4−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン塩酸塩
ステップ1:ジエチル1−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキシレートの調製。微粉砕されたK2CO3(31.9g、231mmol)を一度に添加する前に、250mLのアセトニトリルに、2−クロロ−1−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エタノン(18.3g、115mmol)およびジエチル1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキシレート(24.5g、115mmol)を溶解した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ケーキをアセトニトリル(100mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃い油に濃縮した。油をEtOAc(80mL)中に溶解し、ヘプタン(200mL)を撹拌しながらゆっくり添加した。得られた固形分を2時間撹拌し、次いで、濾過し、ヘプタンで洗浄した。固形分を、真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物(26.4g、収率67%)を得た。
ステップ2:4−ヒドロキシ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキシレートおよび4−ヒドロキシ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボン酸の調製。500mLのガラス圧力容器中で、320mLの酢酸中に、ジエチル1−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキシレート(8.0g、23.9mmol)およびNH4OAc(55.3g、718mmol)を組み合わせた。容器を密封し、反応混合物を120℃に一晩加熱し、続いて160℃で48時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、2Lのフラスコに注ぎ入れた。水(960mL)をゆっくり添加し、混合物を冷却しながら2時間撹拌した。一晩撹拌した後に生じた微細なピンク色の懸濁液を真空濾過により収集した。固形分を収集し、真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物の1:2混合物、エチル4−ヒドロキシ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキシレート(5.45g、収率26%)および4−ヒドロキシ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボン酸(5.45g、収率58%)を得た。
ステップ3:6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボン酸の調製。粗エチル4−ヒドロキシ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキシレート(10.00g、34.81mmol)を、機械的撹拌、熱電対、および窒素バルーンを備えた還流冷却器を備えた500mLフラスコに充填した。6NのHCl(100mL)を添加し、反応混合物を65℃で32時間加熱した。反応混合物を周囲温度に一晩冷却し、水(100mL)を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、次いで、濾過した。得られた固形分を水ですすぎ、真空オーブン中で一晩乾燥させて、表題化合物(8.8g、収率98%)を得た。
ステップ4:6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オンの調製。6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−オキソ−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボン酸(10.0g、38.6mmol)を、機械的撹拌、熱電対、還流冷却器、および静的窒素圧を備えた500mLのフラスコに添加した。Cu(OAc)2(3.5g、19.3mmol)、1,10−フェナントロリン(3.5g、19.3mmol)、およびN−メチルピロリドン(100mL)を添加した。反応混合物を165℃に一晩加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、3MのHCl(200mL)を添加し、スラリーを得て、それを一晩撹拌した。生成物を真空濾過により収集し、水ですすぎ、真空オーブン中で一晩乾燥させて、表題化合物(8.0g、収率96%)を与えた。
ステップ5:4−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン塩酸塩の調製。マグネチックスターラーバー、内部温度プローブ、および還流冷却器を取り付けた100mLの3つ口フラスコに、6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4(5H)−オン(5.0g、23.2mmol)、続いて三塩化ホスホリル(34.6mL、371mmol)を添加した。反応混合物を窒素下で7時間80℃に加熱した。反応混合物を50℃に冷却し、次いで、40mLのアセトニトリルで充填し、周囲温度に冷却した。得られた固形分を濾過し、20mLのアセトニトリルで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物(2.65g)を得た。濾液を80mLのメチルtert−ブチルエーテルで希釈し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた固形分を濾過し、乾燥させて、さらなる量の表題化合物(2.97g)を得た。4−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン塩酸塩の総収量は4.55g(16.8mmol、収率72.5%)であった。
中間体P2
4−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
ステップ1:4−クロロ−3−ヨード−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジンの調製。N2(g)雰囲気下で、DMF(2000mL)中の4−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン(80.2g、343mmol)およびNIS(92.7g、412mmol)を、周囲温度で30分間機械的に撹拌した。さらなるNIS(92.7g、412mmol)をDMF(350mL)中の溶液として導入した。混合物を周囲温度でさらに30分間、次いで、50℃で90分間撹拌した後、16時間かけて周囲温度に冷却した。得られたスラリーを濾過し、フィルターケーキをEtOAc(400mL)ですすぎ、40℃の真空オーブン中で一晩乾燥させて、表題化合物を得た(87g、収率71%)。MS(apci)m/z=359.96(M+1)、361.96(M+2)。
ステップ2:4−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルの調製。N2(g)雰囲気下で、THF(430mL)中の4−クロロ−3−ヨード−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン(43.0g、120mmol)の冷(−20〜−25℃)スラリーを、添加中の内部温度を−19℃以下に維持しながら、THF(76.1mL、125.6mmol)中の1.65Mのi−PrMgClでゆっくり処理した。−25℃で20分間撹拌した後、さらなるi−PrMgCl(2mL、3.3mmol;1.65M)を導入し、反応物を−25℃で2分間撹拌した。その直後に、THF(60mL)中の1−シアナト−4−メトキシベンゼン(21.65g、138.3mmol)の溶液を、添加中に内部温度が−19℃以下に維持されるようにする速度で導入した。反応物を16時間かけて20℃に温め、得られたスラリーを濾過した。フィルターケーキをEtOAc(70mL)ですすぎ、次いで、40℃で2時間真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物(22.2g、収率72%)を得た。MS(apci)m/z=258.8(M+H)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:9.41(s、1H)、8.82(s、1H)、8.32(s、1H)、8.06(s、1H)、3.87(s、3H)。
中間体P3
4−クロロ−6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン塩酸塩
ステップ1:4−ヨード−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾールの調製。4−ヨード−1H−ピラゾール(5.0g、25.8mmol)を、DMF(50mL)中に溶解し、K2CO3(4.27g、30.9mmol)、続いて、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(3.86mL、28.4mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ入れ、Et2Oで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(8.3g、収率103%)を得た。
ステップ2:2−クロロ−1−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタノンの調製。4−ヨード−1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール(8.1g、26mmol)をTHF(50mL)中に溶解し、氷浴中で冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム(2.9M、8.9mL、26mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を10分間撹拌し、次いで、THF(15mL)中に溶解した2−クロロ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(3.5g、26mmol)をシリンジでゆっくり添加した。反応混合物を周囲温度に温め、1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと1NのHClとの間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗表題化合物(7.1g、収率104%)をゆっくり固化した琥珀色の油状物として得た。
ステップ3:ジエチル1−(2−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキシレートの調製。粗2−クロロ−1−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)エタノン(7.1g、21mmol)をアセトニトリル(100mL)中に溶解した。1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキシレート(4.6g、21mmol)、続いてK2CO3(5.9g、43mmol)を添加し、反応混合物を45℃で1時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、表題化合物(8.7g、収率92%)を白色の固体として得た。
ステップ4:エチル4−ヒドロキシ−6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキシレートの調製。ジエチル1−(2−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−3,5−ジカルボキシレート(8.2g、18.6mmol)を、HOAc(100mL)中に溶解し、NH4OAc(43.1g、559mmol)を添加した。反応混合物を密封したチューブ中で120℃で48時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水(200mL)に注ぎ入れ、濾過し、乾燥させて、表題化合物(5.65g、収率77%)を白色の固体として得た。
ステップ5:4−ヒドロキシ−6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボン酸の調製。エチル4−ヒドロキシ−6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキシレート(5.4g、14mmol)を、THF(60mL)中に懸濁し、1Mの水酸化リチウム(30mL、30mmol)を添加した。反応混合物を50℃に30分間加熱した。激しく撹拌しながら1MのHCl(35mL)をゆっくり添加して反応混合物をクエンチした。撹拌を助けるためにさらなる水(10mL)を加添加した。混合物を50℃で15分間激しく撹拌し、次いで、冷却し、濾過した。単離された固形分を水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物(4.6g、収率92%)を白色の固体として得た。
ステップ2:6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オールの調製。4−ヒドロキシ−6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボン酸(4.6g、13mmol)を、25mLのフラスコに充填し、1,10−フェナントロリン(1.00g、5.5mmol)およびジアセトキシ銅(1.0g、5.5mmol)を添加した。反応混合物をN−メチルピロリドン(12mL)で希釈し、次いで、窒素下で6時間165℃に加熱した。反応混合物を一晩周囲温度に冷却し、1NのHCl(20mL)を含むフラスコに移し、50℃で45分間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、単離された固形分を水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて4.7gの暗茶色の固体を得た。乾燥した固体を1NのHCl(60mL)中に懸濁し、湿潤を助けるためにN−メチルピロリドン(10mL)を添加。反応混合物を65℃で1時間撹拌した。混合物を濾過し、得られた濾液が無色になるまで単離された固形分を水で洗浄した。単離された固形分を真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物(3.7g、収率91%)を茶色の固体として得た。
ステップ7:4−クロロ−6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン塩酸塩の調製。6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−オール(3.7g、11.5mmol)を、三塩化ホスホリル(10.6mL、115mmol)中に懸濁し、窒素下で3時間80℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、激しく撹拌しながらメチルtert−ブチルエーテル(80mL)に注ぎ入れた。混合物を10分間撹拌し、次いで、濾過した。単離された固形分をメチルtert−ブチルエーテルで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物(2.7g)を褐色の固体として得た。2日間静置した後、濾液は固形分を含んでいた。固形分を濾過により単離し、乾燥させて、さらなる表題化合物(総収量:3.9g、収率90%)を得た。
中間体P4
4−クロロ−6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
ステップ1:4−クロロ−3−ヨード−6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジンの調製。N2(g)雰囲気下で、DMF(200mL)中の4−クロロ−6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン(10.0g、29.4mmol)およびNIS(7.95g、35.3mmol)の混合物を、周囲温度で30分間撹拌した。さらなるNIS(7.95g、35.3mmol)をDMF(10mL)中の溶液として導入した。得られた懸濁液を濾過する前に、反応混合物を周囲温度で30分間、次いで、50℃で16時間撹拌した。フィルターケーキをEtOAc(50mL)ですすぎ、40℃で真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物(11.0g、収率80%)を得た。MS(apci)m/z=465.5(M+H)。
ステップ2:4−クロロ−6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルの調製。N2(g)雰囲気下で、THF(28mL)中の4−クロロ−3−ヨード−6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン(2.0g、4.29mmol)の冷(−19〜−25℃)溶液を、THF(2.8mL、4.7mmol)中の1.68Mのi−PrMgClでゆっくり処理し、添加中の内部温度を−19℃以下に維持した。反応物を−25℃で20分間撹拌し、次いで、1−シアナト−4−メトキシベンゼン(0.77g、5.15mmol)をTHF(2mL)中の溶液として導入し、ここでもまた添加中の内部温度を19℃以下に維持した。反応混合物を12時間かけて20℃に温め、次いで、得られたスラリーを真空濾過した。単離された固形分をシリカクロマトグラフィー(7:3、次いで1:1、次いで3:7のヘプタン−EtOAcの段階勾配溶出液)によって精製して、表題化合物(0.8g、収率52%)を得た。MS(apci)m/z=364.8(M+H)。
中間体P5
4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン
THF(40mL)中の4−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン塩酸塩(中間体P1;3.5g、13.0mmol)、(6−フルオロピリジン−3−)ボロン酸(2.28g、16.2mmol)、X−Phos(1.24g、2.59mmol)、およびPd2(dba)3(0.593g、0.648mmol)の混合物を、2MのK2CO3(aq)(19.4mL、38.9mmol)を添加する前にAr(g)で30秒間スパージした。混合物をAr(g)でさらに5分間スパージし、次いで、密封し、70℃で一晩撹拌した。反応混合物をDCM(250mL)および飽和NaHCO3(aq)(50mL)で希釈した。これは、乳液をもたらし、これをCHCl3中の10%のiPrOH(100mL)の添加で溶解した。得られた二相混合物を分離し、有機抽出物を保持しながら、固体を含む水性抽出物を、DCM(3×250mL)およびCHCl3(3×100mL)中の10%のiPrOHの混合物で洗浄した。全ての有機抽出物を組み合わせ、次いで、無水MgSO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をDCMおよびMeOH中に可溶化し、シリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のNH4OHを含むDCM中60〜75%のEtOAcを使用する)によって精製して、表題化合物を得た(0.800g、収率21%)を得た。MS(apci)m/z=295.1(M+H)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:8.95(m、1H)、8.56(m、1H)、8.50〜8.54(m、1H)、8.06(m、1H)、7.94(s、2H)、7.11〜7.14(m、1H)、6.92(m、1H)、3.98(s、3H)。
中間体P6
3−クロロ−4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン
DMF(20mL)中の4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン(中間体P5;0.523g、1.78mmol)およびNCS(0.237g、1.78mmol)の濃懸濁液を、50℃で一晩、次いで、60℃でさらに1日撹拌した。さらなるNCS(0.237g、1.78mmol)を導入し、反応物を60℃で5日間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、激しく撹拌した。混合物を真空濾過した。フィルターケーキを一晩風乾させた後、Et2Oで洗浄した。固形分を真空オーブン中で45℃で2日間乾燥させ、表題化合物および4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン(中間体P5)(0.554g、HPLCによると約1:1の比)の混合物を得た。この混合物を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
中間体P7
4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
圧力容器内で、4−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(中間体P2;0.503g、1.94mmol)、2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.520g、2.33mmol)、およびPd(PPh3)4(0.0674g、0.0583mmol)を、2MのNa2CO3(aq)(5.83mL、11.7mmol)および1,4−ジオキサン(9.72mL)中に懸濁した。混合物をN2(g)で15分間スパージし、次いで、密封し、80℃で一晩撹拌した。反応混合物を20分間冷却した後、さらなるPd(PPh3)4(0.0674g、0.0583mmol)および2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(0.075g、0.34mmol)を導入した。反応混合物を再びN2(g)で15分間スパージし、次いで、密封し、80℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水(100mL)に注ぎ入れた。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水(2×5mL)およびヘキサン(2×5mL)で連続して洗浄した。固形分を風乾させて、表題化合物(0.44g、収率71%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=320.1(M+H)。
6−ブロモ−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
4:1のジオキサン:水(1.5mL)中の4,6−ジブロモピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(中間体R9;153mg、0.507mmol)、1−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン(中間体R1;208mg、0.507mmol)、Cs2CO3(s)(330mg、1.01mmol)、およびPdCl2(dppf)・CH2Cl2(41.4mg、0.0507mmol)の混合物を、N2(g)でスパージし、次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(aq)で洗浄した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、次いで、無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として1%のNH4OHを含む1〜9%のDCM/MeOHを使用する)によって精製して、表題化合物(204mg、収率80%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=505.1(M+H)。
中間体R1
1−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン
DCE(85mL)中の1−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン(5g、17.3mmol)および6−メトキシニコチンアルデヒド(2.85g、20.7mmol)の混合物を、NaBH(AcO)3(7.3g、35mmol)で少しずつ処理した。混合物を周囲温度で2.5時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して体積を半分に低減した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(aq)および食塩水で逐次的に洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(4.86mg、収率69%)を得た。MS(apci)m/z=411.2(M+H)。
中間体R2
2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(2−フルオロフェニル)酢酸
THF(1.8mL)中の2−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)酢酸(300mg、1.77mmol)の溶液を、1MのNaOH(aq)(2.66mL、5.32mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(387mg、1.77mmol)で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、さらなるジ−tert−ブチルジカーボネート(387mg、1.77mmol)を導入した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をDCM中に懸濁し、飽和NaHCO3(aq)、水および食塩水(各2×2mL)で逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をDCM/ヘキサン(1:10)で粉砕し、高真空下で乾燥させて、表題化合物(486mg、定量的収率)を得た。MS(apci)m/z=268.1(M+H)
中間体R3
2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)酢酸
THF(1.6mL)中の2−アミノ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)酢酸(300mg、1.60mmol)の溶液を、2MのNaOH(aq)(2.41mL、4.81mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(385mg、1.76mmol)で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した後、さらなるジ−tert−ブチルジカーボネート(387mg、1.77mmol)を導入し、反応物をさらに1.5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をDCM中に懸濁し、飽和NaHCO3(aq)、水および食塩水(各2×2mL)で逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をDCM/ヘキサン(1:10)で2回粉砕し、高真空下で乾燥させて、表題化合物(383mg、収率83%)を得た。MS(apci)m/z=286.1(M−H)
中間体R4
2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)酢酸
THF(50mL)中のラセミ体2−アミノ−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)酢酸(1g、4.9mmol)の溶液を、2MのNaOH(aq)(7mL、15mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(1.18g、5.40mmol)で逐次的に処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を約10mLに真空中で濃縮した。濃縮混合物を1MのHCl(aq)(15mL)で中和し、次いで、EtOAc(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、次いで、無水MgSO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(383mg、収率83%)を得た。MS(apci)m/z=301.9(M+H)。
中間体R5
(2S)−2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−イル)−2−フェニル酢酸
ステップ1:(R)−4−ベンジル−3−(2−フェニルアセチル)オキサゾリジン−2−オンの調製。THF(100mL)中の(R)−(+)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(2.80g、15.8mmol)の溶液を、−78℃に冷却し、次いで、THF(15.8mL、15.8mmol)中の1M[(CH3)3Si]2NLiで処理した。反応混合物を−78℃で15分間撹拌した後、(R)−(+)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(2.80g、15.8mmol)で処理した。得られた混合物を2時間かけて周囲温度にゆっくり温めた後、反応混合物を周囲温度でさらに60時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(aq)で処理し、次いで、EtOAc(2倍)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水(3倍)および食塩水(1倍)で抽出し、次いで、無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として5〜60%のヘキサン−EtOAcを使用する)によって精製して、表題化合物(3.53g、収率79%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.36〜7.12(m、10H)、4.70〜4.65(m、1H)、4.36〜4.11(m、4H)、3.01〜2.88(m、2H)。
ステップ2:tert−ブチル2−((S)−2−((R)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製。DCM(38mL)中の(R)−4−ベンジル−3−(2−フェニルアセチル)オキサゾリジン−2−オン(ステップ1;1.11g、3.76mmol)の溶液を、−78℃に冷却し、次いで、DIEA(786μL、4.51mmol)およびTiCl4(495μL、4.51mmol)で逐次的に処理した。−78℃で30分間撹拌した後、tert−ブチル2−メトキシピロリジン−1−カルボキシレート(1.14g、5.64mmol)を導入した。冷却浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3(aq)でクエンチし、0℃で15分間撹拌した。クエンチした混合物をEtOAc(2倍)で抽出し、組み合わせた有機抽出物を水(2倍)および食塩水(1倍)で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として5〜60%のヘキサン−EtOAcを使用する)によって精製して、表題化合物(374.5mg、収率21%)を得た。MS(apci)m/z=365.2(M+H−Boc)。
ステップ3:(2S)−2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−イル)−2−フェニル酢酸の調製。1:1のTHF:水(4.0mL)中の1MのLiOH(aq)(806.1μL、1.612mmol)の溶液を0℃に冷却した。得られた***液を32重量%のH2O2(aq)(205.9μL、2.015mmol)で処理した。0℃で15分間撹拌した後、tert−ブチル2−((S)−2−((R)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(ステップ2;374.5mg、0.8061mmol)を導入した。得られた混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を10%のNa2S2O3(aq)でクエンチし、Et2Oで希釈し、1MのNaOH(aq)(2倍)で洗浄した。組み合わせた水性抽出物をEt2O(2倍)で逆抽出した。水性抽出物を4MのHCl(aq)を用いてpH4に酸性化し、4:1のDCM:iPrOH(2倍)で抽出した。組み合わせたDCM:iPrOH抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(246.2mg、定量的収率)を得た。MS(apci)m/z=206.2(M+H−Boc)。
中間体R6
3−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリダジン
ステップ1:tert−ブチル4−((6−メチルピリダジン−3−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの調製。DMF(56.39mL)中のtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(10.22g、50.75mmol)の溶液を、周囲温度で60%w/wのNaH(2.165g、54.14mmol)で処理し、10分間撹拌した。反応混合物を3−クロロ−6−メチルピリダジン(4.350g、33.84mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で10分間、次いで、90℃で48時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和NaHCO3(aq)(20mL)および水(20mL)でクエンチした。クエンチした混合物をDCM(3×40mL)で抽出し、組み合わせた有機抽出物を水(3×100mL)および食塩水(3×100mL)で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(定量的収率と仮定)を得た。MS(apci)m/z=294.20(M+H)。
ステップ2:3−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリダジンの調製。DCM(10.9mL)中のtert−ブチル4−((6−メチルピリダジン−3−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(ステップ1;9.93g、33.8 mmol)の溶液を、TFA(13.0mL、169mmol)で処理した。周囲温度で20分間撹拌した後、反応混合物をさらなるTFA(13mL)で処理した。反応混合物を周囲温度でさらに1.5時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のNH4OHを含むDCM中1〜9%のMeOHを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせて真空中で濃縮した。残渣をDCM(10mL)およびヘキサン(20mL)で粉砕し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物(5.51g、収率84%)を得た。MS(apci)m/z=194.2(M+H)。
中間体R7
3−メトキシ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリダジン
ステップ1:tert−ブチル4−((6−メトキシピリダジン−3−イル)オキシ)ピペリジン−カルボキシレートの調製。DMF(16.6mL)中のtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(2.0g、9.94mmol)の室温溶液を、60%w/wのNaH(0.437g、10.9mmol)で処理した。周囲温度で15分間撹拌した後、反応混合物を3−クロロ−6−メトキシピリダジン(1.44g、9.94mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で15分間、次いで、90℃で一晩撹拌した。この時点で反応は不完全であったので、反応混合物を0℃に冷却し、さらなる60%w/wのNaH(0.437g、10.9mmol)およびtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(2.0g、9.94mmol)で処理した。得られた混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで、周囲温度にし、最後に90℃でさらに24時間加熱した。反応を冷却して補助試薬を導入するこのプロセスをもう一度繰り返した後、反応混合物を周囲温度で飽和NaHCO3(aq)(4 mL)および水(4mL)を添加してクエンチした。クエンチした混合物をEtOAc(3×8mL)で抽出し、組み合わせた有機抽出物を水(3×20mL)および食塩水(1×20mL)で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液としてヘキサン中5〜50%のEtOAcを使用する)によって精製して、表題化合物(1.57g、収率51%)を得た。MS(apci)m/z=310.20(M+H)。
ステップ2:3−メトキシ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリダジンの調製。DCM(0.734mL)中の4−((6−メトキシピリダジン−3−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(ステップ1;0.706g、2.28mmol)の溶液を、TFA(0.879mL、11.4mmol)で処理した。周囲温度で15分間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のNH4OHを含むDCM中1〜9%のMeOHを使用する)によって精製して、表題化合物(0.390g、収率82%)を得た。MS(apci)m/z=210.1(M+H)。
中間体R8
N−(3−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
ステップ1:tert−ブチル3−アセトアミド−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレートの調製。DCM(5.1mL)中のtert−ブチル3−アミノ−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(0.1091g、0.5091mmol)およびTEA(0.1419mL、1.018mmol)の溶液を、無水酢酸(72.05μL、0.7636mmol)で処理した。TLC(EtOAc/シリカ、ニンヒドリン染色を用いて)によって反応の完了を監視した。完了したら、反応混合物をDCM(40mL)で希釈し、食塩水(3×20mL)で洗浄した。有機抽出物を、無水MgSO4(S)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、DCMを溶出液として使用するシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(0.104g、収率80%)。MS(apci)m/z=157.2(M+H−Boc)。
ステップ2:N−(3−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩の調製。CHCl3(0.734mL)中のtert−ブチル3−アセトアミド−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(ステップ1;0.104g、0.407mmol)の溶液を、TFA(1.6mL、20mmol)で処理した。TLC(EtOAc/シリカ、ニンヒドリン染色を用いて)によって反応の完了を監視した。完了すると、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物(112mg、定量的収率)を得た。MS=157.2(M+H−BOC)。
中間体R9
4,6−ジブロモピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
ステップ1:1−アミノ−3,5−ジブロモピラジン−1−イウム2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートの調製。不活性雰囲気(N2(g))下で、DCM(300mL)中のO−(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(中間体R10;9.8g、45mmol)の冷(0℃)溶液を、2,6−ジブロモピラジン(9.0g、38mmol)で少しずつ処理した。得られた混合物を周囲温度で48時間撹拌し、最小のDCMに濃縮して、表題化合物(17g、収率99%)を得、それを次のステップで粗製のまま使用した。MS(apci)m/z=235.9.2(M+H)。
ステップ2:4,6−ジブロモピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルの調製。1−アミノ−3,5−ジブロモピラジン−1−イウム2,4,6−トリメチルベンゼンスルホネートのDCMスラリー(ステップ1;17g、37.5mmol)を、1,4−ジオキサン(200mL)で希釈し、次いで、アクリロニトリル(5.65mL、86.3mmol)およびDIEA(8.52mL、48.8mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で3時間撹拌した後、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)(17.9g、78.8mmol)を添加し、反応物を周囲温度でさらに3時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(500mL)および水(400mL)で抽出した。有機抽出物をシリカゲル(40g)で処理した。得られたスラリーを真空中で濃縮し、次いで、シリカゲルプラグ(200g)の上に載せ、20%の酢酸エチル/ヘキサンですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、シリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として10〜40%のEtOAc/ヘキサンを使用する)によって精製して、表題化合物(2.3g、収率20%)をきれいに得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ9.60(s、1H)、8.91(s、1H)。
中間体R10
O−(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン
ステップ1:tert−ブチル(メシチルスルホニル)オキシカルバメートの調製。MTBE(100mL)中の2,4,6−トリメチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(10.0g、45.72mmol)およびtert−ブチルヒドロキシカルバメート(6.088g、45.72mmol)の0℃溶液に、TEA(14.46mL、48.01mmol)を、撹拌しながら滴下して添加した。得られた懸濁液を0℃でさらに30分間撹拌し、次いで、周囲温度に温めた。反応物を水(100mL)で希釈し、1NのHCl(aq)でpH4に調製した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物を最初は黄色がかった油状物として得、これを一晩高真空下で乾燥させると白色の固体(12.89g、収率89%)になった。1H NMR(CDCl3)δ7.66(br s、1H)、6.98(s、2H)、2.67(s、6H)、2.32(s、3H)、1.31(s、9H)。
ステップ2:O−(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(中間体R1、MSH)の調製。0℃のTFA(117mL、1521mmol)に25分かけてtert−ブチル(メシチルスルホニル)オキシカルバメート(39.0g、124mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌し、次いで、砕いた氷(5×200mL)および水(2×125mL)を逐次的に添加してクエンチした。得られた濃厚懸濁液を周囲温度で5分間激しく撹拌した。フィルターケーキを乾燥させずに、固形分を注意深く真空濾過することによって収集し、続いて濾液がpH6に達するまで水(4L)ですすいだ(注意:周囲温度で乾燥化合物には爆発の危険がある)。湿ったフィルターケーキをDCM(150mL)中に溶解し、得られた二相溶液を分離した。DCM層をMgSO4で30分間乾燥させ、次いで、濾過し、DCM(420mL)ですすぎ、DCM中の0.22Mの溶液として表題化合物を得た。
中間体R11
(6−(6−(tert−ブトキシカルボニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ボロン酸
方法1:
ステップ1:tert−ブチル3−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−カルボキシレートの調製。DMSO(5.22mL)中の3,6−ジアザ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.046g、5.27mmol)、5−ブロモ−2−フルオロピリジン(919mg、5.22mmol)、およびK2CO3(s)(3.61g、26.1mmol)の懸濁液を、90℃で1日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をEtOAcと水とに分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、次いで、無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜50%のヘキサン/EtOAc)による粗残留物の精製により、表題化合物(1.80g、収率97%)を得た。MS(apci)m/z=354.0(M+1)、356.1(M+2)。
ステップ2:(6−(6−(tert−ブトキシカルボニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ボロン酸の調製。ジオキサン(5.75mL)中のtert−ブチル3−(5−ブロモピリジン−2−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−カルボキシレート(1.80g、5.08mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.87g、15.2mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(414mg、0.508mmol)、およびKOAc(1.50g、15.2mmol)の混合物を、N2(g)でスパージし、次いで、80℃で3時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。水性抽出物をDCMで洗浄した。DCM抽出物を組み合わせ、無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をヘキサン(200mL)およびエーテル(50mL)で5分間超音波処理し、得られた灰色の懸濁液を濾過した。収集した固形分をMeOHで粉砕し、得られた懸濁液を濾過して、白色の固体として表題化合物(840mg、収率52%)を得た。MS(apci)m/z=320.2(M+H)。
方法2:
DMSO(918μL)中の3,6−ジアザ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−カルボン酸tert−ブチルエステル(182mg、0.918mmol)、2−フルオロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(819mg、3.67mmol)、およびK2CO3(s)(634mg、4.59mmol)の懸濁液を90℃に加熱し、次いで、水(5mL)で処理した。得られた混合物を90℃で1時間撹拌し、次いで、周囲温度に冷却し、濾過して、表題化合物(1.0g、収率41%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=320.1(M+H)。
合成例の調製
実施例1
3,3−ジメチル−1−(4−(4−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−1−オン
ステップ1:tert−ブチル4−(5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル4−(5−(3−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートの調製。ジオキサン(5mL)中の4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン(中間体P5;242mg、0.821mmol)、3−クロロ−4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン(中間体P6;900mg、0.821mmol)、およびtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(1530mg、8.213mmol)の混合物(1:1)を90℃で2日間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、次いで、飽和NH4Cl(aq)(20mL)および食塩水(2mL)で希釈した。混合物をEtOAc(3倍)で抽出し、組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜70%のACN/水を使用する)によって精製して、tert−ブチル4−(5−(3−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(102mg、収率25%)、MS(apci)m/z=495.0(M+H)、497.1、(M+H+2)(Clパターンを含む)、ならびに両方の表題化合物(130mg、収率34%)、MS(apci)m/z=461.1(M+H)の混合物(1:1)をきれいに単離した。
ステップ2:3,3−ジメチル−1−(4−(4−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−1−オンの調製。DCM(10mL)中のtert−ブチル4−(5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル4−(5−(3−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(130mg、0.282mmol)の混合物(1:1)を、iPrOH中の5MのHCl(135μL、0.67mmol)で処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、粗生成物を6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン二塩酸塩および3−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン二塩酸塩の混合物(1:1)として得た。DMF(0.5mL)中のこの粗生成物混合物の一部(40mg、0.10mmol)を、3,3−ジメチルブタノイルクロリド(41mg、0.30mmol)およびTEA(70μL、0.50mmol)で逐次的に処理した。混合物を周囲温度で4時間撹拌し、次いで、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜70%のACN/水を使用する)によって直接精製して、表題化合物3,3−ジメチル−1−(4−(4−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)ブタン−1−オン(6.5mg、収率28%)、MS(apci)m/z=459.1(M+H)を別々に得た。加えて、化合物1−(4−(4−(4−(3−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)−3,3−ジメチルブタン−1−オン(実施例2;8.9mg、収率36%)もまた、クロマトグラフィー精製中に単離した。
実施例2
1−(4−(4−(3−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a)ピラジン−4−イル)フェニル)ピペラジン−1−イル)−3,3−ジメチルブタン−1−オン。
実施例1の調製中に表題化合物を単離した。MS(apci)m/z=493.1(M+H)、495.1(M+H+2)(Clパターンを含む)。
実施例3
1−(4−(5−(3−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン
DMF(0.5mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン二塩酸塩および3−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン二塩酸塩(実施例1;ステップ2;33mg、0.083mmol)の混合物(1:1)を、塩化アセチル(249μL、0.25mmol)およびTEA(58μL、0.42mmol)で逐次的に処理した。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜70%のACN/水を使用する)によって直接精製して、表題化合物(8mg、収率44%)を別々に得た。MS(apci)m/z=437.0(M+H)、439.1(M+H+2)。
実施例4
1−(4−(5−(3−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(ジメチルアミノ)エタン−1−オン
ステップ1:3−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン二塩酸塩の調製。DCM(10mL)中の4−(5−(3−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例1、ステップ1;202mg、0.408mmol)の溶液を、iPrOH中の5MのHCl(408μL、2.04mmol)で処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物(177mg、定量的収率)を得た。MS(apci)m/z=395.0(M+H)、397.0(M+H+2)(Clパターンを含む)。
ステップ2:1−(4−(5−(3−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(ジメチルアミノ)エタン−1−オンの調製。DMF(0.5mL)中の3−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン二塩酸塩(30mg、0.070mmol)の溶液を、2−(ジメチルアミノ)アセチルクロリド(25mg、0.21mmol)およびTEA(48μL、0.35mmol)で逐次的に処理した。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜70%のACN/水を使用する)によって直接精製して、表題化合物(26mg、収率78%)を得た。MS(apci)m/z=480.1(M+H)、481.1(M+H+2)(Clパターンを含む)。
実施例5
4−(6−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−3−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン
DMF(0.2mL)中の、6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン二塩酸塩が混入した、3−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン二塩酸塩の溶液(実施例4、ステップ1;20mg、0.043mmol)を、(ブロモメチル)ベンゼン(11mg、0.064mmol)およびTEA(18μL、0.13mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜60%ACN/水を使用する)によって直接精製して、表題化合物(2.9mg、収率14%)を得た。MS(apci)m/z=485.1(M+H)、487.1(M+H+2)(Clパターンを含む)。
実施例6
3−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン
DMF(0.2mL)中の、6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン二塩酸塩が混入した、3−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン二塩酸塩の溶液(実施例4、ステップ1;18.5mg、0.0428mmol)を、ピコリンアルデヒド(6.87mg、0.0641mmol)、Me4N(AcO)3BH(22.5mg、0.0855mmol)、およびTEA(17.9μL、0.128 mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜60%ACN/水を使用する)によって直接精製して、表題化合物(14.8mg、収率71%)を得た。MS(apci)m/z=486.1(M+H)、487.1(M+H+2)(Clパターンを含む)。
tert−ブチル4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート
圧力容器内で、1,4−ジオキサン(44.1mL)および2NK2CO3(aq)(33.1mL、66.1mmol)中の4−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル混合物(中間体P2;2.85g、11.0mmol)およびtert−ブチル4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(6.43g、16.5mmol)の混合物を、N2(g)で5分間スパージした。混合物をPd(PPh3)4(0.0674g、0.0583mmol)で処理し、次いで、密封して90℃で30時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた二相懸濁液を真空濾過し、フィルターケーキを2NK2CO3(aq)(約20mL)および水(3×20mL)で逐次的にすすいだ。固形分を4時間風乾させ、次いで、高真空下で一晩乾燥させて、表題化合物(5.94g、定量的収率)をきれいに得た。MS(apci)m/z=486.2(M+H)。
実施例8
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩
DCM(10mL)中のtert−ブチル4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例7;433mg、0.892mmol)およびTFA(687μL、8.92mmol)の混合物を、周囲温度で90分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のNH4OHを含む0〜10%のCHCl3/MeOHを使用する)によって精製して、表題化合物(384mg、定量的収率)を得た。MS(apci)m/z=386.2(M+H−Boc)。
実施例9
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(3−メチルブタノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
DCM(2mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;15mg、0.039mmol)の溶液を、3−メチルブタノイルクロリド(7.0mg、0.058mmol)およびTEA(54μL、0.39mmol)で逐次的に処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、水でクエンチし、PSフリット中でDCM(3倍)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜70%のACN/水を使用する)によって精製して、表題化合物(12mg、収率66%)を得た。MS(apci)m/z=470.1(M+H)。
実施例10
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
DCM(2mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;10mg、0.026mmol)の溶液を、2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセチルクロリド(6.3mg、0.039mmol)およびTEA(36μL、0.26mmol)で逐次的に処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、水でクエンチし、PSフリット中でDCM(3倍)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜70%のACN/水を使用する)によって精製して、表題化合物(2.6mg、収率20%)を得た。MS(apci)m/z=512.2(M+H)。
実施例11
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(キノキサリン−6−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
DMF(156μL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;30mg、0.078mmol)、6−キノキサリンカルボニルクロリド(30mg、0.16mmol)、およびDIEA(68μL、0.39mmol)の溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。混合物をEtOAcと水に分配した。水性抽出物をEtOAc(3倍)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を食塩水(1倍)で洗浄し、次いで、無水Na
2SO
4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のTFAを含む5〜95%のACN/水を使用する)によって精製して、表題化合物のTFA塩を得た。TFA塩を飽和NaHCO
3(aq)で処理し、EtOAc(2倍)中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Na
2SO
4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(1.0mg、収率2.4%)を得た。MS(apci)m/z=542.2(M+H)。
実施例12
(R)−4−(6−(4−(2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
DCM(2mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;10mg、0.026mmol)の溶液を、(R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル酢酸(5.0mg、0.033mmol)、TEA(30μL、0.22mmol)、およびHATU(8.3mg、0.022mmol)で逐次的に処理した。真空中で濃縮する前に、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜75%のACN/水を使用する)によって精製して、表題化合物(3.0mg、収率26%)を得た。MS(apci)m/z=520.1(M+H)。
実施例13
(R)−4−(6−(4−(2−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
(R)−2−ヒドロキシ−2−フェニル酢酸を(R)−2−ヒドロキシ−3−メチルブタン酸で置き換え、DCMをDMFで置き換えて、実施例12に記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物(2.2mg、収率21%)を調製し、精製した。MS(apci)m/z=520.1(M+H)。
実施例14
4−(6−(4−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
DCM(1mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;30mg、0.078mmol)の溶液を、DIEA(27μL、0.16mmol)、2−(5−フルオロピリジン−2−イル)酢酸(14mg、0.093mmol)、およびHATU(30mg、0.078mmol)で逐次的に処理した。真空中で濃縮する前に、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のTFAを含む5〜95%のACN/水を使用する)によって精製して、表題化合物のTFA塩を得た。TFA塩を飽和NaHCO3(aq)で処理し、続いてDCM中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液としてDCM中0〜20%のMeOHを使用する)によってさらに精製し、表題化合物(2.6mg、収率6.2%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=522.8(M+H)。
実施例15
4−(6−(4−(2−イソプロポキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
無水DMA(0.4mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;20mg、0.0436mmol)の懸濁液を、DIEA(22.7μL、0.131mmol)、HATU(24.9mg、0.0655mmol)、および2−イソプロポキシ酢酸(7.73mg、0.0655mmol)で逐次的に処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。周囲温度で撹拌しながら、さらなるDIEA(15μL、0.087mmol)およびHATU(15mg、0.040mmol)を24時間の時間をかけて2回添加した。反応混合物をCHCl3中の水を添加してクエンチした。クエンチした混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、PSフリット中でCHCl3(3倍)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として15〜80%のACN/水を使用する)によって精製して、表題化合物(3.6mg、収率17%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=486.2(M+H)。
2−イソプロポキシ酢酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例15の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表A中の化合物を調製した。LCMSによって反応の完了を監視し、さらなるDIEAおよびHATUを導入するタイミング(および量)と共に反応時間をそれに応じて調整した。全ての場合において、反応を水およびCHCl
3またはDCMでクエンチし、適切な勾配を使用するC18逆相クロマトグラフィーの後に表題化合物をきれいに単離した。
実施例18
4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−N−イソブチルピペラジン−1−カルボキサミド
無水DMA(3mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;0.101g、0.220mmol)の懸濁液を、TEA(0.154mL、1.10mmol)および1−イソシアナト−2−メチルプロパン(0.0262g、0.264mmol)で処理した。混合物を周囲温度で4時間撹拌した後、さらなる1滴の1−イソシアナト−2−メチルプロパンを添加した。反応混合物を周囲温度でさらに2時間撹拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のギ酸を含む20〜80%のACN/水を使用する)によって直接精製して、表題化合物(50mg、収率47%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=485.2(M+H)。
実施例19
(R)−4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−N−(1−(4−フルオロフェニル)エチル)ピペラジン−1−カルボキサミド
1−イソシアナト−2−メチルプロパンを(R)−1−フルオロ−4−(1−イソシアナトエチル)ベンゼンで置き換えて、実施例18に記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物(24.2mg、収率59%)を調製し、精製した。LCMSによって反応の完了を監視すると、追加のイソシアネートの添加を省略し、反応は6時間以内に完了した。MS(apci)m/z=550.2(M+H)。
実施例20
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(ピロリジン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
DCM(218μL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;20mg、0.044mmol)およびDIEA(38μL、0.22mmol)の懸濁液を、ピロリジン−1−カルボニルクロリド(6.4mg、0.048mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のTFAを含む5〜95%のACN/水を使用する)によって精製して、表題化合物のTFA塩を得た。TFA塩を飽和NaHCO3(aq)で処理し、続いてEtOAc中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液としてEtOAc中0〜20%のMeOHを使用する)によってさらに精製し、表題化合物(2.6mg、収率12%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=483.2(M+H)。
実施例21
(S)−4−(6−(4−(3−メトキシピロリジン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
ステップ1:4−ニトロフェニル4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート。DMA(2.18mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;100mg、0.218mmol)の懸濁液を、DIEA(114μL、0.655mmol)および4−ニトロフェニルカルボノクロリデート(48.4mg、0.240mmol)で逐次的に処理した。反応混合物を周囲温度で6時間撹拌した後、さらなる4−ニトロフェニルカルボノクロリデート(22mg、0.109 mmol)を導入した。得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物のLCMS分析は、表題化合物(120mg、定量的収率が仮定される)へのきれいな変換を示した。MS(apci)m/z=551.2(M+H)。その後の反応で直ちに使用するために、混合物を5等分に分割した。
ステップ2:(S)−4−(6−(4−(3−メトキシピロリジン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルの調製。DMA(0.1mL)中の(S)−3−メトキシピロリジン(5.5mg、0.054mmol)およびDIEA(19μL、0.11mmol)の溶液を、DIEA(23μL、0.13mmol)およびDMA(0.44mL)中の懸濁液4−ニトロフェニル4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(実施例21、ステップ1;20mg、.036mmol)で処理した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3倍)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のTFAを含む5〜95%のACN/水を使用する)によって精製して、表題化合物のTFA塩を得た。TFA塩を飽和NaHCO3(aq)で処理し、EtOAc(3倍)中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液としてDCM中0〜100%(20%のMeOH/2%のNH4OH/78%のDCM)を使用する)によって精製して、表題化合物(5.6mg、収率29%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=513.2(M+H)。
実施例22
(S)−4−(6−(4−(3−フルオロピロリジン−1−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
(S)−3−メトキシピロリジンを(S)−3−フルオロピリジンで置き換えて、実施例21に記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物を調製し、精製した。LCMSによって反応の完了を監視した。さらなる(S)−3−フルオロピロリジン(4.9mg、0.054mmol)を導入し、反応時間を調整して反応が確実に完了するようにした。さらに、最終シリカクロマトグラフィーにおける勾配溶出液を変更し(DCM中0〜20%のMeOH)、表題化合物(1mg、収率6%)をきれいに単離した。MS(apci)m/z=501.2(M+H)。
実施例23
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(2−(フェニルスルホニル)エチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
無水DMA(0.5mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;21mg、0.046mmol)の懸濁液を、TEA(46.4μL、0.458mmol)および((2−クロロエチル)スルホニル)ベンゼン(28.1mg、0.137mmol)で処理した。周囲温度に冷却する前に、混合物を75℃で一晩撹拌した。反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として20〜80%のACN/水を使用する)によって直接精製して、表題化合物(3.7mg、収率15%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=554.2(M+H)。
((2−クロロエチルル)スルホニル)ベンゼン)を適切なハロゲン化アルキルで置き換えて、実施例23の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表B中の化合物を調製した。反応は70℃で実施し、LCMSによって完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配を用いたC18逆相クロマトグラフィーの後、表題化合物をきれいに単離した。
実施例27
4−(6−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
無水DMF(0.1mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;20mg、0.044mmol)の懸濁液を、TEA(18.2μL、0.131mmol)および(ブロモメチル)ベンゼン(6.74μL、0.0567mmol)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜80%のACN/水を使用する)によって直接精製して、表題化合物(10mg、収率48%)を得た。MS(apci)m/z=476.2(M+H)。
実施例28
4−(6−(4−(2−((4−フルオロフェニル)スルホニル)エチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
無水DMA(0.5mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;19mg、0.042mmol)の懸濁液を、TEA(57.8μL、0.415mmol)および1−((2−クロロエチル)スルホニル)−4−フルオロベンゼン(27.7mg、0.124mmol)で処理した。LCMSがカルボニトリルの完全な消費を示すまで反応混合物を70℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、水とCHCl3とに分配することによってクエンチした。クエンチした混合物をPSフリット中のCHCl3(3倍)で抽出し、組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として15〜80%のACN/水を使用する)によって精製して、表題化合物(18.7mg、収率79%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=572.2(M+H)。
実施例29
4−(6−(4−(3−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
無水DMA(0.4mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;15.3mg、0.0334mmol)の冷(0℃)懸濁液を、TEA(18.6μL、0.134mmol)で処理し、0℃で4分間撹拌した。1−(ブロモメチル)−3−メトキシベンゼン(0.007011ml、0.05007mmol)を導入し、混合物を周囲温度で3日間撹拌した。反応混合物を水とCHCl3とに分配することによってクエンチした。クエンチした混合物をPSフリット中のCHCl3(3倍)で抽出し、組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として20〜80%のACN/水を使用する)によって精製して、表題化合物(5.8mg、収率33%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=506.2(M+H)。
実施例30
4−(6−(4−(2−エトキシエチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
DMF(778μL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;30mg、0.078mmol)の懸濁液を、K2CO3(s)(32.3mg、0.234mmol)および1−ブロモ−2−エトキシエタン(10.5μL、0.0934mmol)で処理した。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をMeOHで希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のTFAを含む5〜95%のACN/水を使用する)によって精製して、表題化合物のTFA塩を得た。TFA塩を飽和NaHCO3(aq)で処理し、続いてEtOAc(3倍)で抽出することによって中和した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(7mg、収率18%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=458.2(M+H)。
実施例31
4−(6−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
DMF(259μL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;10mg、0.0259mmolの懸濁液を、K2CO3(s)(10.8mg、0.0778mmol)およびブロモエタン(2.31μL、0.0311mmol)で逐次的に処理した。反応混合物を50℃で7日間撹拌した後、さらなるブロモエタン(1.93μL、0.0259mmol)を添加した。50℃でさらに4時間撹拌した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、DCM(5mL)と水(5mL)とに分配した。混合物をDCM(3×10mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、次いで、無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のTFAを含む5〜95%のACN/水を使用する)によって精製して、表題化合物のTFA塩を得た。TFA塩を飽和NaHCO3(aq)で処理し、続いてEtOAc(3倍)中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液としてDCM中0〜100%(20%のMeOH/2%のNH4OH/78%のDCM)を使用する)によって精製して、表題化合物(3.9mg、収率36%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=414.2(M+H)。
実施例32
4−(6−(4−(2−(tert−ブトキシ)エチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
無水DMF(0.4mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;18mg、0.039mmol)の懸濁液を、2−(tert−ブトキシ)エチルメタンスルホネート(23.1mg、0.118mmol)およびTEA(54.7μL、0.393mmol)で処理した。混合物を70℃で4日間撹拌し、次いで、周囲温度に冷却し、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として30〜85%のACN/水を使用する)によって直接精製して、表題化合物(3.6mg、収率19%)を得た。MS(apci)m/z=486.2(M+H)。
実施例33
(R)−4−(6−(4−(2−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
乾燥MeOH(0.35mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;32.5mg、0.0709mmol)の懸濁液を、DIEA(24.8μL、0.142mmol)および(R)−2−メチルオキシラン(6μL、0.0851mmol)で逐次的に処理した。混合物を最初に75℃で、次いで、周囲温度で20分間撹拌した。さらなるDIEA(24.8μL、0.142mmol)、(R)−2−メチルオキシラン(10μL、0.142mmol)、および乾燥MeOH(0.35mL)を導入した。反応混合物を75℃で3日間撹拌し、次いで、周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のギ酸を含む10〜70%のACN/水を使用する)によって精製して、表題化合物(17mg、収率54%)を得た。MS(apci)m/z=444.1(M+H)。
実施例34
(S)−4−(6−(4−(2−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
(R)−2−メチルオキシランを(S)−2−メチルオキシランで置き換えて、実施例33に記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物(13mg、収率41%)を調製し、精製した。MS(apci)m/z=501.2(M+H)。
実施例35
4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
乾燥DMA(2mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;115mg、0.251mmol)の懸濁液を、TEA(24.8μL、0.142mmol)、Me4N(AcO)3BH(132mg、0.502mmol)および6−メトキシニコチンアルデヒド(72.4mg、0.502mmol)で処理した。混合物を周囲温度で2日間撹拌した後、さらなるTEA(24.8μL、0.142mmol)およびMe4N(AcO)3BH(132mg、0.502mmol)を導入した。LCMSによる測定で出発物質が消費されるまで、反応混合物を周囲温度で撹拌した。反応混合物を水/CHCl3でクエンチし、PSフリット中でCHCl3で抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として15〜80%のACN/水を使用する)によって精製して、表題化合物(6.7mg、収率53%)を得た。MS(apci)m/z=507.2(M+H)。
6−メトキシニコチンアルデヒドを適切なアルデヒドで置き換えて、実施例35の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表C中の化合物を調製した。LCMSによって反応の完了を監視し、それに応じて補助試薬の導入のタイミング、および反応時間を調整した。適切な勾配を用いたC18逆相クロマトグラフィーの後、表題化合物をきれいに単離した。
実施例39
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
乾燥DMA(44mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;2.0g、4.4mmol)の懸濁液を、TEA(1.82mL、13.1mmol)およびNaBH(AcO)3(132mg、0.502mmol)で逐次的に処理した。混合物をピコリンアルデヒド(0.935g、8.73mmol)で滴下して処理し、周囲温度で4時間撹拌した。反応混合物を冷(0℃)DI水(500mL)にゆっくり注ぎ入れ、クエンチした混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、真空濾過した。得られたフィルターケーキを水(100mL)およびMTBE(100mL)ですすいだ。次いで、固形分を、DCM中に溶解し、無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(1.70mg、収率82%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=477.2(M+H)。
実施例40
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−((6−メチルピリジン−2−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
乾燥DMA(1.1mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;50mg、0.11mmol)の懸濁液を、TEA(1.82mL、13.1mmol)、6−メチルピコリンアルデヒド(26.4mg、0.218mmol)、およびNaBH(AcO)3(132mg、0.502mmol)で逐次的に処理した。混合物を周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物を急速に撹拌しているDI水(20mL)に滴下して注ぎ入れ、クエンチした混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、真空濾過した。得られたフィルターケーキを水(3×5mL)およびMTBE(3×5mL)ですすいだ。固形分を、DCM中に溶解し、無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(43.4mg、収率77%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=491.3(M+H)。
実施例41
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
DCE(259μL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;50mg、0.11mmol)の懸濁液を、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルバルデヒド(6μL、0.052mmol)およびNaBH(AcO)3(132mg、0.502mmol)で逐次的に処理した。混合物を周囲温度で5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のTFAを含む5〜95%のACNを使用する)によって精製して、表題化合物(2.7mg、収率22%)を得た。MS(apci)m/z=484.2(M+H)。
実施例42
4−(6−(4−((1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−)ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
DCE(778μL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;30mg、0.078mmol)の懸濁液を、1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシアルデヒド(25mg、0.16mmol)およびNaBH(AcO)3(49mg、0.23mmol)で逐次的に処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をまずシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液としてDCM中0〜20%のMeOHを使用する)によって、次いで、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のTFAを含む水中5〜95%のACN/水を使用する)によって精製して、そのTFA塩として表題化合物をきれいに得た。TFA塩を飽和NaHCO3(aq)で処理し、続いてEtOAc(3倍)中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(1.5mg、収率3.6%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=529.8(M+H)。
実施例43
(S)−4−(6−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
DMSO(3.1mL)中の4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(中間体P7;50mg、0.16mmol)の溶液を、(S)−ピペリジン−3−オール(79mg、0.78mmol)およびK2CO3(s)(87mg、0.63mmol)で処理し、次いで、110℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、PSフリット中でDCM(4×10mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜60%のACN/水を使用する)によって精製して、表題化合物(35mg、収率56%)を得た。MS(apci)m/z=401.1(M+H)。
実施例44
tert−ブチル(S)−(1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)(メチル)カルバメート
DMSO(6.26mL)中の4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(中間体P7;0.100g、0.313mmol)の溶液を、(S)−tert−ブチルメチル(ピペリジン−3−イル)カルバメート(0.268g、1.25mmol)およびK2CO3(s)(0.173g、1.25mmol)で処理し、110℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、PSフリット中でDCM(4×10mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜60%のACN/水を使用する)によって精製して、表題化合物(106mg、収率66%)を得た。MS(apci)m/z=514.2(M+H)。
実施例45
(S)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩
CHCl3(2mL)中のtert−ブチル(S)−(1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)(メチル)カルバメート(実施例44;100mg、0.195mmol)の溶液を、iPrOH中の5MのHCl(195μL、0.974mmol)で処理した。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物(80mg、収率99%)を得た。MS(apci)m/z=414.2(M+H)。
実施例46
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−((3S,4S)−4−メチル−3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩
ステップ1:tert−ブチル((3S,4S)−1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−3−イル)(メチル)カルバメートの調製。DMSO(6.26mL)中の4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(中間体P7;0.100g、0.313mmol)の溶液を、tert−ブチルメチル((3S,4S)−4−メチルピペリジン−3−イル)カルバメート(0.100g、0.438mmol)およびK2CO3(s)(0.173g、1.25mmol)で処理し、110℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、PSフリット中でDCM(4×10mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜80%のACN/水を使用する)によって精製して、表題化合物(32mg、収率19%)を得た。MS(apci)m/z=528.3(M+H)。
ステップ2:6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−((3S,4S)−4−メチル−3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩の調製。CHCl3(2mL)中のtert−ブチル((3S,4S)−1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−3−イル)(メチル)カルバメート(実施例46。ステップ1;10mg、0.020mmol)の溶液を、iPrOH中の5MのHCl(11μL、0.057mmol)で処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をEt2O(2×1mL)で洗浄し、風乾させて、表題化合物(6mg、収率74%)を得た。MS(apci)m/z=414.2(M+H)。
実施例47
4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
ステップ1:6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルの調製。4−クロロ−6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(中間体P4;270mg、0.740mmol)、1−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−4−(5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン(456mg、1.11mmol)、Na2CO3(s)(0.392g、3.70mmol)、およびPd(PPh3)4(0.0428g、0.0370mmol)の混合物を、1,4−ジオキサン(9.72mL)中に懸濁し、Ar(g)でスパージした。混合物を80℃で2時間撹拌した後、水(0.5mL)およびさらなるPd(PPh3)4を導入した。反応混合物を再度Ar(g)でスパージし、80℃で2日間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、DCMで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物をシリカクロマトグラフィー(DCM中10〜100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(291mg、収率64%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=612.8(M+H)。
ステップ2:4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩の調製。N2(g)下で、6−(1−(4−メトキシベンジル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(291mg、0、475mmol)を、TFA(20mL)中に懸濁し、次いで、90℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中でトルエン(2×5mL)と共沸した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のTFAを含む2〜50%のACN/水を使用する)によって精製し、高真空下で一晩乾燥させて、表題化合物(296mg、定量的収率)を得た。MS(apci)m/z=493.2(M+H)。
実施例48
6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
DMA(1mL)中の4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(実施例47;29mg、0.059mmol)の溶液を、Cs2CO3(s)(58mg、0.18mmol)およびtert−ブチル3−ヨードアゼチジン−1−カルボキシレート(20.0mg、0.0707mmol)で逐次的に処理した。混合物を80℃で1.5時間撹拌した後に、さらなるtert−ブチル3−ヨードアゼチジン−1−カルボキシレート(6.7mg、0.071mmol)を導入した。反応物を80℃で3日間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、1:1のDCM:水(2mL)に懸濁した。有機抽出物を分離し、次いで、水(2×1mL)で洗浄し、無水MgSO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を1:1のTFA:DCM(2mL)中に溶解し、周囲温度で30分間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物(37.2mg、収率96%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=548.2(M+H)。
実施例49
4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−(1−メチルアゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
MeOH(1.0mL)中の6−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(実施例48;28mg、0.042mmol)およびホルムアルデヒド(6.9μL、0.093mmol)の溶液を、周囲温度で30分間撹拌し、次いで、NaBH(AcO)
3(27mg、0.13mmol)で処理した。混合物を周囲温度で3時間撹拌した後、さらなるNaBH(AcO)
3(28mg、0.13mmol)およびホルムアルデヒド(6.9μL、0.093mmol)を導入した。反応物を周囲温度で18時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、1:1のDCM:水(2mL)に懸濁した。有機抽出物を分離し、次いで、水(2x1mL)で洗浄し、無水MgSO
4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(4.8mg、収率20%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=562.3(M+H)。
実施例50
6−(1−(2−(イソプロピルスルホニル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
DMA(1mL)中の4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(実施例47;29mg、0.059mmol)の溶液を、Cs
2CO
3(s)(58mg、0.18mmol)および2−((2−クロロエチル)スルホニル)プロパン(12.1mg、0.0707mmol)で逐次的に処理した。混合物を80℃で1時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、1:1のDCM:水(2mL)に懸濁した。有機抽出物を分離し、次いで、水(2x1mL)で洗浄し、無水MgSO
4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(16.4mg、収率44%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=627.2(M+H)。
2−((2−クロロエチル)スルホニル)プロパンを適切なハロゲン化アルキルで置き換えて、実施例50の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表D中の化合物を調製した(*が記載されている場合を除く)。LCMSにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。
実施例54
6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
DMA(1mL)中の4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(実施例47;29mg、0.059mmol)の溶液を、Cs2CO3(s)(58mg、0.18mmol)および1−クロロ−2−メトキシエタン(6.7mg、0.071mmol)で逐次的に処理した。混合物を80℃で1.5時間撹拌した後に、さらなる1−クロロ−2−メトキシエタン(6.7mg、0.071mmol)を導入した。反応物を80℃で3日間撹拌し、次いで、分取薄層シリカクロマトグラフィー(溶出液として1:1:8のMeOH/アセトン/DCMを使用する)によって直接精製して、表題化合物(7.7mg、収率24%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=551.3(M+H)。
1−クロロ−2−メトキシエタンを適切なハロゲン化アルキルで置き換えて、実施例54の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表E中の化合物を調製した。反応をLCMSにより完了をモニターし、それに応じて反応時間を調整した。適切な溶出液を用いた分取薄層シリカクロマトグラフィーの後、表題化合物をきれいに単離した。
実施例58
4−((1−(5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル
DMA(0.1mL)中の4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン(中間体P5;14.2mg、0.0482mmol)の溶液を、TEA(6.72μL、0.0482mmol)および4−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル(20mg、0.0989mmol)で処理し、次いで、110℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、PSフリット中でDCM(4×10mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜60%のACN/水を使用する)によって精製して、表題化合物(3.0mg、収率13.1%)を得た。MS(apci)m/z=477.2(M+H)。
実施例59
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(ピリジン−2−イルオキシ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン
DMA(0.1mL)中の4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン(中間体P5;31.5mg、0.107mmol)の溶液を、TEA(74.5μL、0.534mmol)および2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン(20mg、0.112mmol)で処理し、次いで、110℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、PSフリット中でDCM(4×10mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜60%のACN/水を使用する)によって精製して、表題化合物(8.4mg、収率17%)を得た。MS(apci)m/z=453.3(M+H)。
実施例60
4−(6−(4−(2−アミノ−2−(3−クロロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
ステップ1:tert−ブチル(1−(3−クロロフェニル)−2−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)カルバメートの調製。無水DCM(0.4mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(実施例8;400mg、0.802mmol)、N−Boc−(3’−クロロフェニル)グリシン(229mg、0.802mmol)、およびHATU(915mg、2.41mmol)の混合物を、DIEA(140μL、0.802mmol)および無水DMF(250μL)で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む水中5〜95%のACN)によって精製し、所望の生成物を含む画分を組み合わせ、4:1のDCM:iPrOHで抽出した。有機抽出物を真空中で濃縮して、その後の使用に十分な純度で表題化合物(524mg、定量的収率)を得た。MS(apci)m/z=653.3(M+H)。
ステップ2:4−(6−(4−(2−アミノ−2−(3−クロロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルの調製。DCM(15mL)中のtert−ブチル(1−(3−クロロフェニル)−2−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)カルバメート(ステップ1;1.0g、1.5mmol)の溶液を、TFA(1.2mL、15mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で5時間の間撹拌し、1時間および4時間の間隔でさらなるTFA(5当量)を導入した。次いで、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として5〜95%の水:ACNを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、4:1のDCM:iPrOHで希釈し、飽和NaHCO3(aq)および食塩水で逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、半純粋な表題化合物を得た。半純粋な物質をDCM/ヘキサン(1:10)で粉砕して、表題化合物(435mg、収率51%)を得た。MS(apci)m/z=554.2(M+H)。
実施例61
4−(6−(4−(2−アミノ−2−(4−クロロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
ステップ1:tert−ブチル(1−(4−クロロフェニル)−2−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)カルバメートの調製。無水DCM(0.6mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(実施例8;60mg、0.12mmol)、(S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(4−クロロフェニル)酢酸(34mg、0.12mmol)、およびHATU(137mg、0.36mmol)の懸濁液を、4−メチルモルホリン(40μL、0.36mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、濾過した。得られた濾液をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として5〜95%の水:ACNを使用する)にかけて、表題化合物(72mg、収率92%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=653.3(M+H)。
ステップ2:4−(6−(4−(2−アミノ−2−(4−クロロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルの調製。DCM(1.1mL)中のtert−ブチル(1−(4−クロロフェニル)−2−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソメチル)カルバメート(ステップ1;72mg、0.11mmol)の溶液を、TFA(85μL、1.1mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で3時間撹拌し、続いて、真空中で濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として5〜95%の水:ACNを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、4:1のDCM:iPrOHで希釈し、飽和NaHCO3(aq)および食塩水で逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、半純粋な表題化合物を得た。半純粋な物質をDCM/ヘキサン(1:10)で粉砕して、表題化合物(37mg、収率61%)を得た。MS(apci)m/z=553.2(M+H)。
実施例62
(R)−4−(6−(4−(2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
ステップ1:tert−ブチル(R)−(2−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)カルバメートの調製。無水DCM(7.0μL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;50mg、0.11mmol)、(R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(4−フルオロフェニル)酢酸(29mg、0.11mmol)、およびHATU(50mg、0.13mmol)の混合物を、DIEA(19μL、0.11mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のNH4OHを含む0〜10%のCHCl3/MeOHを使用する)によって精製して、表題化合物(75mg、定量的収率)を得、それをステップ2で直接使用した。MS(apci)m/z=537.2(M+H)。
ステップ2:(R)−4−(6−(4−(2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルの調製。DCM(236μL)中のtert−ブチル(R)−(2−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−yl)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)カルバメート(ステップ1;75mg、0.12mmol)の溶液を、TFA(91μL、1.2mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で30分間撹拌した後、さらなるTFA(10当量)を導入した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のNH4OHを含む0〜10%のCHCl3/MeOHを使用する)によって精製して、表題化合物(37mg、収率59%)を得た。MS(apci)m/z=537.2(M+H)。
実施例63
4−(6−(4−(2−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
ステップ1:tert−ブチル(2−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)カルバメートの調製。無水DCM(1.3mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(実施例8;100mg、0.259mmol)、2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(2−フルオロフェニル)酢酸(中間体R2;69.9mg、0.259mmol)、およびHATU(296mg、0.778mmol)の混合物を、DIEA(181μL、1.04mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のTFAを含む5〜95%の水:ACNを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、4:1のDCM:iPrOHで希釈し、食塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、その後の使用に十分な純度で表題化合物(165mg、定量的収率)を得た。MS(apci)m/z=637.3(M+H)。
ステップ2:4−(6−(4−(2−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルの調製。tert−ブチル(2−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル)カルバメート(ステップ1;165mg、0.259mmol)を、1:1のTFA:DCM(2.6mL)中に溶解した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のTFAを含む5〜95%の水:ACNを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、4:1のDCM:iPrOHで希釈し、飽和NaHCO3(aq)および食塩水で逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、半純粋な表題化合物を得た。半純粋な物質をDCM/ヘキサン(1:10)で粉砕して、表題化合物(46.5mg、収率33.4%)を得た。MS(apci)m/z=537.2(M+H)。
実施例64
4−(6−(4−(2−アミノ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−)イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
ステップ1:tert−ブチル(2−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチル)カルバメートの調製。無水DCM(1.3mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(実施例8;100mg、0.259mmol)、2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)酢酸(中間体R3;74.5mg、0.259mmol)、およびHATU(296mg、0.778mmol)の混合物を、DIEA(181μL、1.04mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、その後の使用に十分な純度で表題化合物(170mg、定量的収率)を得た。MS(apci)m/z=655.3(M+H)。
ステップ2:4−(6−(4−(2−アミノ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルの調製。粗tert−ブチル(2−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a)ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−オキソエチル)カルバメート(ステップ1;170mg、0.260mmol)を、1:1のTFA:DCM(2.6mL)中に溶解した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のTFAを含む水中5〜95%のACNを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、4:1のDCM:iPrOHで希釈し、飽和NaHCO3(aq)および食塩水で逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、半純粋な表題化合物を得た。半純粋な物質をDCM/ヘキサン(1:10)で粉砕して、表題化合物(89mg、収率62%)を得た。MS(apci)m/z=555.2(M+H)。
実施例65
4−(6−(4−(2−アミノ−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
ステップ1:tert−ブチル(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)カルバメートの調製。無水DCM(2.2mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;200mg、0.436mmol)、2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)酢酸(中間体R4;133mg、0.436mmol)、およびHATU(498mg、1.31mmol)の混合物を、DIEA(76.2μL、0.436mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、所望の化合物(293mg、定量的収率)を得た。MS(apci)m/z=571.2(M+H)。
ステップ2:4−(6−(4−(2−アミノ−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルの調製。DCM(4.4mL)中のtert−ブチル(1−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)カルバメート(ステップ1;293mg、0.437mmol)の溶液を、TFA(336μL、4.37mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌した後に、次いで、さらなるTFA(10当量)を添加した。反応混合物を周囲温度でさらに2時間撹拌し、周囲温度で最初のさらなる1時間の撹拌後にさらなるTFA(2mL)を導入した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のTFAを含む5〜95%の水:ACNを使用する)によって精製した。単離された固体をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のNH4OHを含む0〜10%のDCM/MeOHを使用する)により再精製し、所望の生成物を含む画分を組み合わせて、真空中で濃縮した。残渣をDCM/MeOH(1:10)で粉砕し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物(152mg、収率61%)を得た。MS(apci)m/z=571.2(M+H)。
実施例66
(R)−4−(6−(4−(2−アミノ−2−フェニルプロパノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
ステップ1:tert−ブチル(R)−(1−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−2−フェニルプロパン−2−イル)カルバメートの調製。無水DCM(1.6mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(実施例8;60mg、0.16mmol)、(R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニルプロパン酸(41mg、0.16mmol)、およびHATU(71mg、0.19mmol)の混合物を、DIEA(82μL、0.47mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた懸濁液を真空中で濃縮して、その後の使用に十分な純度で表題化合物(98mg、収率99%)を得た。MS(apci)m/z=633.3(M+H)。
ステップ2:(R)−4−(6−(4−(2−アミノ−2−フェニルプロパノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルの調製。1:1のTFA:DCM(155μL)中のtert−ブチル(R)−(1−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−2−フェニルプロパン−2−イル)カルバメート(ステップ1;98mg、0.15mmol)の溶液を、周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のTFAを含む5〜95%の水:ACNを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、4:1のDCM:iPrOHで希釈し、飽和NaHCO3(aq)および食塩水で逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、半純粋な化合物(79mg、収率96%)を得、それはさらなる精製をすることなく続けられた。MS(apci)m/z=533.2(M+H)。
実施例67
(R)−4−(6−(4−(3−アミノ−2−フェニルプロパノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
ステップ1:tert−ブチル(R)−(3−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−2−フェニルプロポキシ)カルバメートの調製。無水DCM(519μL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(実施例8;40mg、0.10mmol)、(R)−3−(Boc−アミノ)−2−フェニルプロピオン酸(28mg、0.10mmol)、およびHATU(118mg、0.31mmol)の懸濁液を、DIEA(73μL、0.42mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のNH4OHを含む0〜10%のDCM/MeOHを使用する)によって精製して、その後の使用に十分な純度で表題化合物(78mg、定量的収率)を得た。MS(apci)m/z=633.3(M+H)。
ステップ2:(R)−4−(6−(4−(3−アミノ−2−フェニルプロパノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルの調製。DCM(7.0mL)中の(R)−(3−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−3−オキソ−2−フェニルプロピル)カルバメート(ステップ1;78mg、0.12mmol)の溶液を、TFA(95μL、1.2mmol)で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。得られた懸濁液を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜10%のDCM/MeOHを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、真空中で濃縮し、DCM/ヘキサンで粉砕して、表題化合物(54mg、収率82%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=533.3(M+H)。
実施例68
4−(6−(4−(3−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
ステップ1:tert−ブチル(3−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)カルバメートの調製。無水DCM(1.3mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(実施例8;100mg、0.259mmol)、3−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}−2−(4−フルオロフェニル)プロパノン酸(73.5mg、0.259mmol)、およびHATU(296mg、0.778mmol)の混合物を、DIEA(181μL、1.04mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、その後の使用に十分な純度で表題化合物(169mg、定量的収率)を得た。MS(apci)m/z=651.3(M+H)。
ステップ2:4−(6−(4−(3−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)プロパノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルの調製。DCM(2.6mL)中のtert−ブチル(3−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾールl−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)カルバメート(ステップ1;169mg、0.260mmol)の溶液を、TFA(0.2mL、2.60mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のTFAを含む5〜95%の水:ACNを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、4:1のDCM:iPrOHで希釈し、飽和NaHCO3(aq)および食塩水で逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、半純粋な表題化合物を得た。半純粋な物質をDCM/ヘキサン(1:10)で粉砕して、表題化合物(143mg、定量的収率)を得た。MS(apci)m/z=551.3(M+H)。
実施例69
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−((2S)−2−フェニル−2−(ピロリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
ステップ1:tert−ブチル2−((S)−2−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製。無水DCM(7.0mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(実施例8;275.0mg、0.7135mmol)の懸濁液を、(2S)−2−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−イル)−2−フェニル酢酸(中間体R5;239.7mg、0.7848mmol)、HATU(298.4mg、0.7848mmol)、およびDIEA(497μL、2.85mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として5〜95%のDCM:アセトンを使用する)によって精製して、表題化合物を得、それをステップ2で直接使用した。MS(apci)m/z=573.3(M+H)。
ステップ2:6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−((2S)−2−フェニル−2−(ピロリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルの調製。1:1のTFA:DCM(7.0mL)中のtert−ブチル2−((S)−2−(4−(5−(3−シアノ−6−)(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(ステップ1;0.713mmol)の溶液を、周囲温度で30分間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のTFAを含む5〜95%の水:ACNを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、4:1のDCM:iPrOHで希釈し、飽和NaHCO3(aq)および食塩水で逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(250.0mg、収率61%)を約97%の単一エナンチオマーとしてきれいに得た。MS(apci)m/z=573.3(M+H)。
実施例70
(R)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(2−メチルピロリジン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
ステップ1:tert−ブチル(R)−2−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチルピロリジン−1−カルボキシレートの調製。無水DCM(545μL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;50mg、0.11mmol)、R−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルピロリジン−2−カルボン酸(25mg、0.11mmol)、およびHATU(124mg、0.33mmol)の混合物を、DIEA(19μL、0.11mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜2%のNH4OHを含む0〜20%のDCM:MeOHを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、濃縮し、DCM/ヘキサン(1:10)で粉砕して、表題化合物(65mg、定量的収率)を得、それをステップ2で直接使用した。MS(apci)m/z=597.3(M+H)。
ステップ2:(R)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(2−メチルピロリジン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルの調製。1:1のTFA:DCM(1.2mL)中のtert−ブチル(R)−2−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチルピロリジン−1−カルボキシレート(ステップ1;65mg、0.11mmol)を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(aq)でクエンチし、次いで、水および食塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のTFAを含む5〜95%の水:ACNを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、シリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜2%のNH4OHを含む0〜20%のDCM:MeOH)を使用して再精製した。所望の化合物を含む画分を組み合わせて真空中で濃縮した。残渣をDCM/ヘキサン1:10)で粉砕し、真空中で乾燥させて、表題化合物(15mg、収率28%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=497.3(M+H)。
実施例71
(S)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(2−メチルピロリジン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
ステップ1:tert−ブチル(S)−2−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチルピロリジン−1−カルボキシレートの調製。無水DCM(545μL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;50mg、0.11mmol)、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチルピロリジン−2−カルボン酸(25mg、0.11mmol)、およびHATU(124mg、0.33mmol)の混合物を、DIEA(76μL、0.44mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した後、DMF(1mL)およびさらなるDIEA(76μL、0.44mmol)を添加し、得られた混合物を周囲温度で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜1%のNH4OHを含む0〜20%のDCM:MeOHを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、濃縮し、DCM/ヘキサン(1:10)で粉砕し、真空中で濃縮して、表題化合物(65mg、定量的収率)を得、それをステップ2で直接使用した。MS(apci)m/z=597.3(M+H)。
ステップ2:(S)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(2−メチルピロリジン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルの調製。DCM(1.1mL)中のtert−ブチル(S)−2−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)−2−メチルピロリジン−1−カルボキシレート(ステップ1;65mg、0.11mmol)の溶液を、TFA(84μL、1.1mmol)で処理し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のTFAを含む5〜95%の水:ACNを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、4:1のDCM:iPrOHで希釈し、飽和NaHCO3(aq)および食塩水で逐次的に洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をDCM/ヘキサン(1:10)で粉砕し、真空中で乾燥させて、表題化合物(17mg、収率31%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=497.3(M+H)。
実施例72
(R)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(ピロリジン−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
ステップ1:tert−ブチル(R)−3−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製。無水DCM(2.1mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;195mg、0.425mmol)、(R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸(91.6mg、0.425mmol)、およびHATU(485mg、1.28mmol)の混合物を、DIEA(73.4μL、0.425mmol)で処理した。周囲温度で2時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜1%のNH4OHを含む0〜10%のDCM:MeOHを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、濃縮し、DCM/ヘキサン(1:10)で粉砕し、真空中で1時間乾燥させて、表題化合物(248mg、定量的収率)を得、それをステップ2で直接使用した。MS(apci)m/z=583.3(M+H)。
ステップ2:(R)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(ピロリジン−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルの調製。DCM(4.3mL)中のtert−ブチル(R)−3−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレート(ステップ1;248mg、0.426mmol)の溶液を、TFA(328μL、4.26mmol)で処理し、周囲温度で45分間撹拌した。さらなるTFA(328μL、4.26mmol)を導入し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のTFAを含む5〜95%の水:ACNを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、4:1のDCM:iPrOHで希釈し、飽和NaHCO3(aq)および食塩水で逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をDCM/ヘキサン(1:10)で粉砕し、真空中で乾燥させて、表題化合物(39.1mg、収率19%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=483.2(M+H)。
実施例73
(S)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(ピロリジン−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
ステップ1:tert−ブチル(S)−3−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレートの調製。無水DCM(545μL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;50mg、0.11mmol)、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−カルボン酸(23mg、0.11mmol)、およびHATU(124mg、0.33mmol)の混合物を、DIEA(76μL、0.44mmol)で処理した。周囲温度で3時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜1%のNH4OHを含む(0〜20%のDCM:MeOHを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、濃縮し、DCM/ヘキサン(1:10)で粉砕し、真空中で1時間乾燥させて、表題化合物(64mg、定量的収率)を得、それをステップ2で直接使用した。MS(apci)m/z=583.3(M+H)。
ステップ2:(S)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(ピロリジン−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルの調製。DCM(1.1mL)中のtert−ブチル(S)−3−(4−(5−(3−シアノ−6−)(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレート(ステップ1;64mg、0.11mmol)の溶液を、TFA(85μL、1.1mmol)で処理し、次いで、周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を4:1のDCM:iPrOHで希釈し、飽和NaHCO3(aq)および食塩水で逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をDCM/ヘキサン(1:10)で粉砕し、真空中で乾燥させて、表題化合物(48mg、収率91%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=483.3(M+H)。
実施例74
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−((トランス−(±))−4−フェニルピロリジン−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
ステップ1:tert−ブチル−トランス−(±)−3−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)−4−フェニルピロリジン−1−カルボキシレートの調製。無水DCM(2.2mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;200mg、0.436mmol)、トランス−(±)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−フェニルピロリジン−3−カルボン酸(127mg、0.436mmol)、およびHATU(498mg、1.31mmol)の混合物を、DIEA(76.2μL、0.436mmol)で処理した。周囲温度で3時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜20%のDCM:MeOHを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、濃縮し、DCM/ヘキサン(1:10)で粉砕し、真空中で1時間乾燥させて、表題化合物(287mg、定量的収率)を得、それをステップ2で直接使用した。MS(apci)m/z=659.3(M+H)。
ステップ2:6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(−トランス−(±)−4−フェニルピロリジン−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルの調製。DCM(4.4mL)中のtert−ブチル−トランス−(±)−3−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)−4−フェニルピロリジン−1−カルボキシレート(ステップ1;287mg、0.436mmol)の溶液を、TFA(336μL、4.36mmol)で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のTFAを含む5〜95%の水:ACNを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、4:1のDCM:iPrOHで希釈し、飽和NaHCO3(aq)、水、および食塩水で逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をDCM/ヘキサン(1:10)で粉砕し、一晩真空中で乾燥させて、表題化合物(242mg、収率99%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=559.3(M+H)。
実施例75
4−(6−(4−(D−ロイシル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
ステップ1:tert−ブチル(R)−(1−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)カルバメートの調製。無水DCM(4mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;55mg、0.120mmol)、HATU(54.8mg、0.144mmol)、および2(tert−ブトキシカルボニル)−D−ロイシン(30.5mg、0.132mmol)の混合物を、DIEA(83.6μL、0.480mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で3日間撹拌した。得られた混合物をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液としてヘキサン中30〜100%の酢酸エチルを使用する)によって直接精製して、表題化合物(70mg、収率97%)を得た。MS(apci)m/z=599.3(M+H)。
ステップ2:4−(6−(4−(D−ロイシル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルの調製。tert−ブチル(R)−(1−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イル)カルバメート(ステップ1;0.070g、0.12mmol)の溶液を、DCM(4mL)中に溶解し、TFA(2mL)で処理した。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のTFAを含む水中5〜95%のACNを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、4:1のDCM:iPrOHで希釈し、飽和NaHCO3(aq)および食塩水で逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(43mg、収率74%)を得た。MS(apci)m/z=499.3(M+H)。
実施例76
(S)−4−(6−(4−(2−(アミノメチル)−4−メチルペンタノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
ステップ1:tert−ブチル(S)−(2−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)−4−メチルペンチル)カルバメートの調製。無水DCM(4mL)中の6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例8;55mg、0.120mmol)、HATU(54.8mg、0.144mmol)、および(S)−2−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−4−メチルペンタン酸(32.4mg、0.132mmol)の混合物を、DIEA(83.6μl、0.480mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮して、その後の使用に十分な濃度で表題化合物(73mg、収率99%)を得た。MS(apci)m/z=613.4(M+H)。
ステップ2:(S)−4−(6−(4−(2−(アミノメチル)−4−メチルペンタノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルの調製。tert−ブチル(S)−(2−(4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)−4−メチルペンチル)カルバメート(ステップ1;73mg、0.12mmol)の溶液を、DCM(4mL)中に溶解し、TFA(2mL)で処理した。得られた混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のTFAを含む水中5〜95%のACNを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、4:1のDCM:iPrOHで希釈し、飽和NaHCO3(aq)および食塩水で逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(43mg、収率70%)を得た。MS(apci)m/z=513.2(M+H)。
実施例77
4−(6−(4−(2−(4−クロロフェニル)−2−(ジメチルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
乾燥DCM(669μL)中の4−(6−(4−(4−(2−アミノ−2−(4−クロロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(実施例61;37mg、0.067mmol)およびホルムアルデヒド(20μL、0.27mmol)の溶液を、NaBH(AcO)3(132mg、0.502mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のTFAを含む5〜95%の水:ACNを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、4:1のDCM:iPrOHで希釈し、飽和NaHCO3(aq)、水、および食塩水で逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をDCM/ヘキサン(1:10)で粉砕し、真空中で乾燥させて、表題化合物(27.2mg、収率70%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=581.2(M+H)。
実施例78
4−(6−(4−(2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−(ジメチルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
乾燥DCM(2.66mL)中の4−(6−(4−(2−アミノ−2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(実施例65;152mg、0.266mmol)およびホルムアルデヒド(79.3μL、1.06mmol)の溶液を、NaBH(AcO)3(282mg、1.33mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のTFAを含む5〜95%の水:ACNを使用する)によって精製した。所望の生成物を含有する画分を組み合わせ、真空中で濃縮し、DCM中に懸濁し、飽和NaHCO3(aq)、水、および食塩水で逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(74.3mg、収率47%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=599.2(M+H)。
実施例79
4−(6−(4−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(ジメチルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
乾燥DCM(1.6mL)中の4−(6−(4−(2−アミノ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(実施例64;89mg、0.16mmol)およびホルムアルデヒド(48μL、0.64mmol)の溶液を、NaBH(AcO)3(170mg、0.802mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のTFAを含む5〜95%の水:ACNを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、4:1のDCM:iPrOHで希釈し、飽和NaHCO3(aq)および食塩水で逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をDCM/ヘキサン(1:10)で粉砕し、真空中で一晩乾燥させて、表題化合物(56.2mg、収率60%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=583.3(M+H)。
4−(6−(4−(2−アミノ−2−(2,4−ジフルオロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルを適切なアミン(表に記載される源)で置き換えて、実施例79の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表F中の化合物を調製し、精製した。LCMSにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間、記載されている場合には、ホルムアルデヒドおよびNaBH(AcO)3の量を調整した。実施例79の合成で使用したものと適切な勾配および遊離塩基抽出シーケンスを使用した同様のC18逆相クロマトグラフィーの後、表題化合物をきれいに単離した。
実施例89および90
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−((3S,4R)−1−メチル−4−フェニルピロリジン−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(実施例89)および6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−((3R,4S)−1−メチル−4−フェニルピロリジン−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(実施例90)
ラセミ体6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−((トランス−(±))−4−フェニルピロリジン−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(実施例88;142mg、0.25mmol)の溶液を、A:28%(メタノール:イソプロピルアルコール:ジエチルアミン[80:20:1])およびB:72%(超臨界二酸化炭素)からなるアイソクラティック移動相を利用する超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって、それぞれのエナンチオマーに分離し、4mL/分の流速で、固定相OD−Hカラム(Chiral Technology,Inc.;セルロース−−α−D 1−4グルコース(トリス[3,5−ジメチルフェニルカルバメート]);4.6mm×250mm、5u)を達成した。注射およびクロマトグラフィーは、220nmおよび254nmの固定波長UVで監視した。各エナンチオマーを含む画分を単離し、真空中で独立して濃縮して、2つの表題化合物をきれいに得た:ピーク1、実施例89:6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−((3S,4R)−1−メチル−4−フェニルピロリジン−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル。MS(apci)m/z=572.3(M+H)。ピーク2、実施例90:6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−((3R,4S)−1−メチル−4−フェニルピロリジン−3−カルボニル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル。MS(apci)m/z=572.3(M+H)。
実施例91
(R)−4−(6−(4−(3−(ジメチルアミノ)−2−フェニルプロパノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
乾燥DCM(0.81mL)中の(R)−4−(6−(4−(3−アミノ−2−フェニルプロパノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(実施例67;43mg、0.081mmol)およびホルムアルデヒド(22μL、0.81mmol)の溶液を、NaBH(AcO)3(86mg、0.40mmol)で処理した。混合物を一晩撹拌した後、さらなるホルムアルデヒド(22μL、0.81mmol)およびNaBH(AcO)3(86mg、0.40mmol)を添加し、反応物を再度周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜1%のNH4OHを含む0〜10%のCHCl3:MeOHを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、真空中で濃縮し、DCM/ヘキサン(1:10)で粉砕して、表題化合物(11.6mg、収率26%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=561.3(M+H)。
実施例92
(4−(6−(4−(2−(ジメチルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
(R)−4−(6−(4−(3−アミノ−2−フェニルプロパノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルを、(R)−4−(6−(4−(2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(実施例62)で置き換えて、実施例91に記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物を調製し、精製した。MS(apci)m/z=565.3(M+H)。
実施例93
4−(6−(4−(2−(3−クロロフェニル)−2−(ジメチルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
1:1のDCM:MeOH(8mL)中の4−(6−(4−(2−アミノ−2−(3−クロロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(実施例60;430mg、0.778mmol)およびホルムアルデヒド(232μL、3.11mmol)の溶液を、NaBH(AcO)3(824mg、3.89mmol)で処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。続いて残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として5〜95%の水:ACNを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、真空中で濃縮し、DCM/ヘキサン(1:10)で粉砕し、次いで、真空中で5日間再度乾燥させて、表題化合物(154mg、収率34%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=581.2(M+H)。
実施例94および95
(R)−4−(6−(4−(2−(3−クロロフェニル)−2−(ジメチルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(実施例94)および(S)−4−(6−(4−(2−(3−クロロフェニル)−2−(ジメチルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(実施例95)
ラセミ体4−(6−(4−(2−(3−クロロフェニル)−2−(ジメチルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(実施例93;147mg、0.260mmol)の溶液を、A:28%(メタノール:イソプロピルアルコール:ジエチルアミン[80:20:1])およびB:72%(超臨界二酸化炭素)からなるアイソクラティック移動相を利用する超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって、それぞれのエナンチオマーに分離し、4mL/分の流速で、固定相(Chiral Technology,Inc.;OD−Hカラム(セルロース−−α−D 1−4グルコース(トリス[3,5−ジメチルフェニルカルバメート])、4.6mm×250mm、5u)を達成した。注射およびクロマトグラフィーは、220nmおよび254nmの固定波長UVで監視した。
ピーク1のエナンチオマーを含む画分を単離し、真空中で独立して濃縮して、実施例94:(R)−4−(6−(4−(2−(3−クロロフェニル)−2−(ジメチルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(14.1mg、収率10%)を得た。MS(apci)m/z=581.3(M+H)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.76(d、J=1.9Hz、1H)、8.52(s、1H)、8.33(s、1H)、8.05(dd、J=8.9、2.5Hz、1H)、7.96(d、J=6.9Hz、2H)、7.47(s、1H)、7.37〜7.28(m、3H)、6.73(d、J=8.5Hz、1H)、4.22(s、1H)、3.98(s、3H)、3.71(m、7H)、3.41(m、1H)、2.32(s、6H)。
ピーク2のエナンチオマーを含む画分を組み合わせ、真空中で濃縮したが、不純であることが見出された。この物質をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のTFAを含む5〜95%の水:ACNを使用する)によって再精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、4:1のDCM:iPrOHで希釈し、飽和NaHCO3(aq)および食塩水で逐次的に洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をDCM/ヘキサン(1:10)で粉砕し、真空中で一晩乾燥させて、実施例95:(S)−4−(6−(4−(2−(3−クロロフェニル)−2−(ジメチルアミノ)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(12.7mg、収率9%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=581.3(M+H)。
実施例96
4−(6−(4−(ジメチル−D−ロイシル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
DCM(750μL)中の4−(6−(4−(D−ロイシル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(実施例75;37.4mg、0.0750mmol)およびホルムアルデヒド(55.8μL、0.750mmol)の溶液を、NaBH(AcO)3(79.5mg、0.375mmol)で処理した。混合物を周囲温度で3時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。続いて残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0.1%のTFAを含む5〜95%の水:ACNを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、4:1のDCM:iPrOHで希釈し、飽和NaHCO3(aq)および食塩水で逐次的に洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(21mg、収率53%)を得た。MS(apci)m/z=527.3(M+H)。
実施例97
(S)−4−(6−(4−(2−((ジメチルアミノ)メチル)−4−メチルペンタノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
4−(6−(4−(D−ロイシル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(実施例75)を、(S)−4−(6−(4−(2−(アミノメチル)−4−メチルペンタノイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(実施例76)で置き換えて、実施例96に記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物を調製し、精製した。MS(apci)m/z=541.3(M+H)。
実施例98
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(ピリジン−2−イルオキシ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
DMSO(1mL)中の4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(中間体P7;52.3mg、0.208mmol)の溶液を、2−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン二塩酸塩(79mg、0.78mmol)およびCs2CO3(s)(280mg、0.858mmol)で処理し、次いで、60℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、DCM(4倍)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次いで、無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜100%のヘキサン/EtOAcを使用する)によって精製し、表題化合物(19.7mg、収率39%)を得た。MS(apci)m/z=478.2(M+H)。
実施例99
6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−((6−メチルピリダジン−3−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
DMSO(1mL)中の4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(中間体P7;26.1mg、0.0817mmol)の溶液を、3−メチル−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリダジン(中間体R6;39.6mg、0.205mmol)およびCs2CO3(s)(266mg、0.817mmol)で処理し、次いで、60℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、DCM(4倍)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次いで、無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜100%のヘキサン/EtOAcを使用する)によって精製し、表題化合物(15.5mg、収率33%)を得た。MS(apci)m/z=493.2(M+H)。
実施例100
4−(6−(4−((6−メトキシピリダジン−3−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル
1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
DMSO(1mL)中の4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(中間体P7;25.3mg、0.0792mmol)の溶液を、3−メトキシ−6−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリダジン(中間体R7;33.2mg、0.159mmol)およびCs2CO3(s)(258mg、0.792mmol)で処理し、次いで、60℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、DCM(4倍)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次いで、無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜100%のヘキサン/EtOAcを使用する)によって精製し、表題化合物(1.9mg、収率4.7%)を得た。MS(apci)m/z=509.2(M+H)。
実施例101
4−(6−(4−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
DMSO(0.5mL)中4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(中間体P7;28.5mg、0.0893mmol)の溶液を、4−ベンジルピペリジン−4−オール(51.2mg、0.268mmol)およびCs2CO3(s)(174mg、0.536mmol)で処理し、次いで、60℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM(3倍)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜100%のヘキサン/EtOAcを使用する)によって精製し、表題化合物(11.7mg、収率27%)を得た。MS(apci)m/z=491.2(M+H)。
実施例102
4−(6−(4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
DMSO(0.5mL)中の4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(中間体P7;35.6mg、0.111mmol)の溶液を、4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−オール(64.3mg、0.334mmol)およびCs2CO3(s)(218mg、0.669mmol)で処理し、次いで、60℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、DCM(3倍)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜100%のヘキサン/EtOAcを使用する)によって精製し、表題化合物(29.8mg、収率45%)を得た。MS(apci)m/z=492.2(M+H)。
実施例103
tert−ブチル(R)−(1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)カルバメート
DMA(10mL)中の4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(中間体P7;69mg、 0.20mmol)の溶液を、tert−ブチル(R)−ピペリジン−3−イルカルバメート(122mg、0.609mmol)およびTEA(142μL、1.02mmol)で処理し、次いで、60℃で4時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜100%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(38.9mg、収率36%)を得た。MS(apci)m/z=500.2(M+H)。
実施例104
(R)−4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
DCM(47.4μL)中のtert−ブチル(R)−(1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)カルバメート(実施例103;23.7mg、0.0474mmol)の溶液を、TFA(36.5μL、0.474mmol)で滴下処理した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、TFA塩として表題化合物(43mg、収率74%)を得た。MS(apci)m/z=400.1(M+H)。
実施例105
tert−ブチル(S)−(1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)カルバメート
DMA(10mL)中の4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(中間体P7;64mg、0.18mmol)の溶液を、tert−ブチル(S)−ピペリジン−3−イルカルバメート(111mg、0.553mmol)およびTEA(129μL、0.922mmol)で処理し、60℃で4時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜100%のEtOAc/ヘキサン)によって精製して、表題化合物(74.3mg、収率77%)を得た。MS(apci)m/z=500.2(M+H)。
実施例106
(S)−4−(6−(3−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
DCM(85.7μL)中のtert−ブチル(S)−(1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)カルバメート(実施例105;42.8mg、0.0857mmol)の溶液を、TFA(66.0μL、0.857mmol)で滴下処理した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、TFA塩として表題化合物(43mg、収率74%)を得た。MS(apci)m/z=400.0(M+H)。
実施例107
tert−ブチル(1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート
DMSO(1mL)中の4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(中間体P7;252.1mg、0.7895mmol)の溶液を、4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−4−オール(64.3mg、0.334mmol)およびCs2CO3(s)(1.80g、5.53mmol)で処理し、次いで、60℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、DCM(4倍)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜100%のヘキサン/EtOAcを使用する)によって精製し、表題化合物(271.8mg、収率62%)を得た。MS(apci)m/z=514.2(M+H)。
実施例108
4−(6−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
DCM(4mL)中のtert−ブチル(1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(実施例105;250mg、0.487mmol)の溶液を、TFA(4mL、0.487mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で4日間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、飽和NaHCO3(aq)で洗浄した。水性抽出物をDCMで抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物(25.9mg、収率12%)を得た。MS(apci)m/z=414.2(M+H)。
実施例109
イソプロピル(1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート
4−(6−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(実施例108;6.5mg、0.016mmol)およびDIEA(4.06mg、0.0314mmol)の溶液を、DCM(500μL)中に溶解し、イソプロピルカルボノクロリデート(2.31mg、0.0189mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。残渣をiPrOHで処理し、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、シリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜100%のEtOAc/ヘキサンを使用する)によって精製し、表題化合物(5.3mg、収率68%)を得た。MS(apci)m/z=500.2(M+H)。
実施例110
4−(6−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
ステップ1:tert−ブチル(1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメートの調製。DMSO(6.6mL)中の4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(中間体P7;0.1054g、0.3301mmol)の溶液を、tert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメート(0.2644g、1.320mmol)およびK2CO3(s)(0.1825g、1.320mmol)で処理し、次いで、110℃で3日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水MgSO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜100%のEtOAc/ヘキサンを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を真空中で濃縮し、次いで、水中に懸濁し(残留DMSOを除去するため)、濾過し、真空中で乾燥させて、表題化合物(115.2mg、収率70%)を得た。MS(apci)m/z=500.3(M+H)。
ステップ2:4−(6−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルの調製。tert−ブチル(1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート(ステップ1;0.1152g、0.2306mmol)の溶液を、CHCl3(3.1mL)中に溶解し、iPrOH中5MのHCl(0.23mL、1.2mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で8時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をDCM中に溶解し、飽和Na2CO3(aq)で洗浄した。水性抽出物をDCM(2×40mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水MgSO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(20mg、収率22%)を得た。MS(apci)m/z=400.2(M+H)。
実施例111
(S)−4−(6−(3−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩
ステップ1:tert−ブチル(S)−((1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)メチル)カルバメートの調製。DMSO(6.3mL)中の4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(中間体P7;0.1007g、0.3154mmol)の溶液を、tert−ブチル(R)−(ピペリジン−3−イルメチル)カルバメート(0.2703g、1.261mmol)およびK2CO3(s)(0.1743g、1.261mmol)で処理し、110℃で30分間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、1時間撹拌した後に、濾過して、表題化合物(0.1527mg、収率94%)を得た。MS(apci)m/z=514.3(M+H)。
ステップ2:(S)−4−(6−(3−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩の調製。tert−ブチル(S)−((1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)メチル)カルバメート(ステップ1;0.1527g、0.2973mmol)の溶液を、CHCl3(4.0mL)中に溶解し、iPrOH中5MのHCl(0.30mL、1.5mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で4時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物(0.1633g、定量的収率)を得た。MS(apci)m/z=414.2(M+H)。
実施例112
(R)−4−(6−(3−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩
ステップ1:tert−ブチル(R)−((1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)メチル)カルバメートの調製。DMSO(6.3mL)中の4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(中間体P7;0.1003g、0.3141mmol)の溶液を、tert−ブチル(S)−(ピペリジン−3−イルメチル)カルバメート(0.2693g、1.256mmol)およびK2CO3(s)(0.1737g、1.256mmol)で処理し、110℃で30分間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、1時間撹拌した後に、濾過して、表題化合物(0.1381mg、収率86%)を得た。MS(apci)m/z=514.3(M+H)。
ステップ2:(R)−4−(6−(3−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩の調製。tert−ブチル(R)−((1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−3−イル)メチル)カルバメート(ステップ1;0.1381g、0.2689mmol)の溶液を、CHCl3(3.6mL)中に溶解し、iPrOH中5MのHCl(0.27mL、1.3mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で4時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物(0.1425g、定量的収率)を得た。MS(apci)m/z=414.2(M+H)。
実施例113
N−(1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド塩酸塩
ステップ1:N−(1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミドの調製。DMSO(2.19mL)中の4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(中間体P7;0.0.035g、0.110mmol)の溶液を、N−(3−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(中間体R8;68.5mg、0.438mmol)およびK2CO3(s)(0.0606g、0.438mmol)で処理し、110℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、1時間撹拌した後に、濾過して、表題化合物(0.0432mg、収率87%)を得た。MS(apci)m/z=456.2(M+H)。
ステップ2:N−(1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド塩酸塩の調製。N−(1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド(ステップ1;0.0432g、0.0948mmol)の溶液を、CHCl3(1.3mL)中に溶解し、iPrOH中5MのHCl(0.09mL、0.47mmol)で処理した。得られた混合物を周囲温度で4時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物(0.043g、収率75%)を得た。MS(apci)m/z=456.2(M+H)。
実施例114
(R)−4−(6−(3−(アミノメチル)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
ステップ1:tert−ブチル(R)−((1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)カルバメートの調製。DMSO(6.4mL)中の4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(中間体P7;0.1019g、0.3191mmol)の溶液を、tert−ブチル(S)−(ピロリジン−3−イルメチル)カルバメート(0.2557g、1.277mmol)およびK2CO3(s)(0.1767g、1.277mmol)で処理し、110℃で3日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水MgSO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜100%のEtOAc/ヘキサンを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を真空中で濃縮し、次いで、水中に懸濁し(残留DMSOを除去するため)、濾過し、真空中で乾燥させて、表題化合物(67mg、収率42%)を得た。MS(apci)m/z=500.2(M+H)。
ステップ2:(R)−4−(6−(3−(アミノメチル)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルの調製。tert−ブチル(R)−((1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)カルバメート(ステップ1;0.1019g、0.2040mmol)の溶液を、CHCl3(2.7mL)中に溶解し、iPrOH中5MのHCl(0.20mL、1.0mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をDCM中に溶解し、次いで、飽和Na2CO3(aq)で洗浄した。水性抽出物をDCM(2×40mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水MgSO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(5.7mg、収率7%)を得た。MS(apci)m/z=400.2(M+H)。
実施例115
(S)−4−(6−(3−(アミノメチル)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
ステップ1:tert−ブチル(S)−((1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)カルバメートの調製。DMSO(6.4mL)中の4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(中間体P7;0.1020g、0.3194mmol)の溶液を、tert−ブチル(R)−(ピロリジン−3−イルメチル)カルバメート(0.2559g、1.278mmol)およびK2CO3(s)(0.1766g、1.278mmol)で処理し、110℃で3日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水MgSO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜100%のEtOAc/ヘキサンを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を真空中で濃縮し、次いで、水中に懸濁し(残留DMSOを除去するため)、濾過し、真空中で乾燥させて、表題化合物(76.7mg、収率48%)を得た。MS(apci)m/z=500.2(M+H)。
ステップ2:(S)−4−(6−(3−(アミノメチル)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルの調製。tert−ブチル(S)−((1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル))ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート(ステップ1;0.0767g、0.1535mmol)の溶液を、CHCl3(2.0mL)中に溶解し、iPrOH中5MのHCl(0.15mL、0.77mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をDCM中に溶解し、次いで、飽和Na2CO3(aq)で洗浄した。水性抽出物をDCM(2×40mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水MgSO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(18.9mg、収率31%)を得た。MS(apci)m/z=400.2(M+H)。
実施例116
4−(6−(3−(アミノメチル)アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
ステップ1:tert−ブチル((1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)アゼチジン−3−イル)メチル)カルバメートの調製。DMSO(6.4mL)中の4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(中間体P7;0.1014g、0.3176mmol)の溶液を、tert−ブチル(アゼチジン−3−イルメチル)カルバメート(0.2366g、1.270mmol)およびK2CO3(s)(0.1756g、1.270mmol)で処理し、110℃で3日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水MgSO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜100%のEtOAc/ヘキサンを使用する)によって精製した。所望の生成物を含む画分を真空中で濃縮し、次いで、水中に懸濁し(残留DMSOを除去するため)、濾過し、真空中で乾燥させて、表題化合物(97.1mg、収率63%)を得た。MS(apci)m/z=486.3(M+H)。
ステップ2:4−(6−(3−(アミノメチル)アゼチジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルの調製。tert−ブチル((1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)アゼチジン3−イル)メチル)カルバメート(ステップ1;97mg、0.2mmol)の溶液を、CHCl3(2.9mL)中に溶解し、iPrOH中5MのHCl(0.21mL、1.1mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をDCM中に溶解し、飽和Na2CO3(aq)で洗浄した。水性抽出物をDCM(2×40mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水MgSO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(82.6mg、収率13%)を得た。MS(apci)m/z=386.2(M+H)。
実施例117
4−(6−(3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩
ステップ1:tert−ブチル3−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−カルボキシレートの調製。圧力容器内で、1,4−ジオキサン(2mL)および2NのNa2CO3(aq)(0.75mL、1.0mmol)中の4−クロロ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(中間体P2;0.045g、0.17mmol)および(6−(6−(tert−ブトキシカルボニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ボロン酸(中間体R11;0.06g、0.19mmol)の混合物を、Pd(PPh3)4(6mg、0.005mmol)で処理し、N2(g)で15分間スパージした。容器を密封し、混合物を90℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を水(3mL)およびDCM(8mL)で希釈し、次いで、周囲温度で2時間撹拌した。得られた二相混合物をさらなるDCM(3倍)で抽出し、組み合わせた有機抽出物を無水MgSO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をEt2O(20mL)に懸濁し、懸濁液を周囲温度で30分間撹拌した。スラリーを濾過し、固形分をシリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として50〜100%のEtOAc/ヘキサンを使用する)による精製のためにDCM中に溶解して、表題化合物(30mg、収率35%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=498.2(M+H)。
ステップ2:6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリルの調製。DCM(5mL)中のtert−ブチル3−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3,6−シアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−カルボキシレート(ステップ1;30mg、0.060mmol)の溶液を、iPrOH中の5MのHCl(0.1mL、0.30mmol)で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮して、表題化合物(33mg、定量的収率)をきれいに得た。MS(apci)m/z=398.2(M+H)。
実施例118
4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
DMA(1mL)中の4−(6−(3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル二塩酸塩(実施例117;30mg、0.064mmol)の溶液を、6−メトキシニコチンアルデヒド(13mg、0.096mmol)およびNaBH(AcO)3(20mg、0.096mmol)で逐次的に処理した。混合物を周囲温度で3日間撹拌した後、さらなる6−メトキシニコチンアルデヒド(8.7mg、0.064mmol)およびNaBH(AcO)3(13.3mg、0.064mmol)をTEA(30μL、0.41mmol)と共に導入した。得られた混合物をLCMSによる完了まで撹拌し、その時点で反応混合物を水でクエンチし、DCM(3倍)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を最初にC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として20〜80%のACN/水を使用)によって精製し、次いで、シリカクロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜25%のMeOH/EtOAcを使用する)によって精製して、表題化合物(1.3mg、収率4%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=519.0(M+H)。
実施例119および120
tert−ブチル((1R,5S,6r)−3−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−イル)カルバメート(実施例119)および4−(6−((1R,5S,6r)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(実施例120)
DMSO(0.5mL)中の4−(6−フルオロピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(中間体P7;30mg、0.094mmol)、tert−ブチル((1R,5S,6r)−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−イル)カルバメート(24mg、0.11mmol)、およびCs2CO3(s)(153mg、0.47mmol)の懸濁液を、密封容器中で90℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を2NのNaOH(aq)(2mL)に注ぎ入れ、PSフリット中でDCM中10%のiPrOH(2×5mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜60%のACN/水を使用する)によって精製して、表題化合物を得た:
ピーク2:実施例119:tert−ブチル((1R,5S,6r)−3−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−6−イル)カルバメート(15mg、収率31%)。MS(apci)m/z=512.2(M+H)。
ピーク1:実施例120:4−(6−((1R,5S,6r)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(17mg、収率44%)。MS(apci)m/z=412.2(M+H)。
実施例121
4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル
6−ブロモ−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−3−カルボニトリル(中間体P9;58mg、0.11mmol)、3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.029g、0.14mmol)、2MのNa
2CO
3(aq)(0.13mL、0.25mmol)、およびPd(PPh
3)
4(13mg、0.011mmol)の混合物を、1,4−ジオキサン(1.1mL)中に懸濁した。得られた混合物をAr
(g)で15分間スパージし、次いで、密封し、90℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をDCMと水とに分配し、組み合わせた有機抽出物を水および食塩水で逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Na
2SO
4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶出液として0〜60%のACN/水を使用する)によって精製して、表題化合物のTFA塩を得た。TFA塩をDCM中に溶解し、飽和Na
2CO
3(s)で洗浄した。得られた有機抽出物を無水Na
2SO
4(s)で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物(17mg、収率29%)をきれいに得た。MS(apci)m/z=507.3(M+H)。