KR20090112732A - 플라스모듐 관련 질환의 치료를 위한 키나제 억제제로서의 퓨린 화합물 및 조성물 - Google Patents

플라스모듐 관련 질환의 치료를 위한 키나제 억제제로서의 퓨린 화합물 및 조성물 Download PDF

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엘리자베스 윈젤러
나타나엘 에스. 그레이
동 한
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아이알엠 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 일군의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애, 특히 말라리아를 치료 또는 예방하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
퓨린 화합물, 키나제 억제제, 플라스모듐 관련 질환, 말라리아

Description

플라스모듐 관련 질환의 치료를 위한 키나제 억제제로서의 퓨린 화합물 및 조성물 {PURINE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF PLASMODIUM RELATED DISEASES}
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2007년 1월 26일에 출원된 미국 가특허 출원번호 제60/886,891호에 대하여 우선권의 이익을 주장한다. 상기 출원의 전문은 그 전체로 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 일군의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 키나제 활성과 연관된 질환 또는 장애, 특히 말라리아를 치료 또는 예방하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
단백질 키나제는 다양한 세포 과정의 조절 및 세포 기능에 대한 조절 유지에 중요한 역할을 하는 큰 규모의 단백질 족이다. 칼슘 의존성 단백질 키나제는 식물, 몇몇 조류(algae) 및 원생동물에서 세포내 칼슘 신호전달에 중대한 역할을 한다. 말라리아의 가장 치명적인 형태의 원인 물질이며 원생동물 기생체인 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum)에서, 칼슘 의존성 단백질 키나제 1 (PfCDPK1) 은 후기 분열생식기(schizogony) 동안 및 감염성 종충(sporozoite) 단계에서 발현되며, 기생체 생존에 필수적이다.
본 발명의 화합물은 PfCDPK1의 활성을 억제하므로, PfCDPK1-연관 질환, 특히 말라리아의 치료에 유용하다.
발명의 요약
한 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 및 용매화물 (예, 수화물)을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 키나제 활성의 조절이 플라스모듐(Plasmodium) 관련 질환의 병리상태 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 완화할 수 있는 대상체 내 플라스모듐 관련 질환의 치료 방법을 제공한다.
Figure 112009051941395-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소, 할로, C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된-C1-6알콕시, -OXOR5, -OXR6, -OXNR5R6, -OXONR5R6, -XR6, -XNR5R6 및 -XNR7XNR7R7로부터 선택되고; 여기서 X는 결합, C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 및 C2-6알키닐렌으로부터 선택 되고; R7은 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, C1-6알킬 및 -XOR7로부터 선택되고; 여기서 X는 결합, C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 및 C2-6알키닐렌으로부터 선택되고; R7은 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, C1-6알킬, C3-12시클로알킬C0-4알킬, C3-8헤테로시클로알킬C0-4알킬, C6-10아릴C0-4알킬 및 C1-10헤테로아릴C0-4알킬로부터 선택되거나; 또는
R5 및 R6은 R5 및 R6 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 C3-8헤테로시클로알킬 또는 C1-10헤테로아릴을 형성하고; 여기서 R5 및 R6에 의해 형성된 임의의 헤테로시클로알킬 중의 메틸렌은 -C(O)- 또는 -S(O)2-로 임의로 대체될 수 있고;
여기서 R6 또는 R5와 R6의 조합 중의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 -XNR7R7, -XOR7, -XOXR7, -XNR7R7, -XC(O)NR7R7, -XNR7C(O)R7, -XOR7, -XC(O)OR7, -XC(O)R7, -XC(O)R9, C1-6알킬, C3-8헤테로시클로알킬, C1-10헤테로아릴, C3-12시클로알킬 및 C6-10아릴C0-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; R1의 임의의 알킬 또는 알킬렌은 -NR7C(O)-, -C(O)NR7-, -NR7-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로부터 선택된 2가 라디칼로 대체된 메틸렌을 임의로 보유할 수 있고; R6의 임의의 알킬 또는 알킬 렌은 C1-10헤테로아릴, -NR7R7, -C(O)NR7R7, -NR7C(O)R7, 할로 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 R7은 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고; R9는 C3-12시클로알킬C0-4알킬, C3-8헤테로시클로알킬C0-4알킬, C6-10아릴C0-4알킬 및 C1-10헤테로아릴C0-4알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C6-10아릴 및 C1-10헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R2의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 -XNR7R7, -XOR7, -XOR8, -XC(O)OR7, -XC(O)R7, C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, 할로 및 할로-치환된-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서 X 및 R7은 상기 정의한 바와 같고; R8은 C6-10아릴C0-4알킬이고;
R3은 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R4는 C1-6알킬, C3-12시클로알킬C0-4알킬, C3-8헤테로시클로알킬C0-4알킬, C6-10아릴C0-4알킬 및 C1-10헤테로아릴C0-4알킬로부터 선택되고; 여기서 R4의 임의의 알킬은 히드록시로 임의로 치환될 수 있고; R4의 임의의 알킬렌은 -C(O)-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로부터 선택된 2가 라디칼로 대체된 메틸렌을 임의로 보유할 수 있고; R4의 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, C1-6알킬, C1-6알 콕시, 할로-치환된-C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알콕시, -XR9, -XOR9, -XS(O)0-2R7, -XS(O)0-2XOR7, -XS(O)0-2R9, -XC(O)R7, -XC(O)OR7, -XP(O)R7R7, -XC(O)R9, -XOXNR7R7, -XC(O)NR7XNR7R7, -XC(O)NR7R7, -XC(O)NR7R9 및 -XC(O)NR7XOR7로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서 X 및 R7은 상기 정의한 바와 같고; R9는 C3-12시클로알킬C0-4알킬, C3-8헤테로시클로알킬C0-4알킬, C6-10아릴C0-4알킬 및 C1-10헤테로아릴C0-4알킬로부터 선택되고; 여기서 R9의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알킬, -XNR7R7, -XC(O)R7 및 -XC(O)NR7R7로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서 X 및 R7은 상기 정의한 바와 같다.
제2 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 적합한 부형제와의 혼합물로 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, PfCDPK1 활성의 억제가 질환의 병리상태 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 완화할 수 있는 동물에서의 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
제4 측면에서, 본 발명은 PfCDPK1 활성이 질환의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 동물에서의 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
제5 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 및 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
정의
"알킬"은 하나의 기로서, 그리고 다른 기, 예를 들어 할로-치환-알킬 및 알콕시의 구조적 요소로서 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. C1-4-알콕시에는 메톡시, 에톡시 등이 포함된다. 할로-치환 알킬에는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등이 포함된다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 방향족 고리단을 의미한다. 예를 들어, 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다. "아릴렌"은 아릴기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. "헤테로아릴"은 상기 아릴에 대하여 정의된 바와 같되, 여기서 고리 구성원 중 하나 이상은 헤테로원자이다. 예를 들어, 헤테로아릴에는 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 이미다졸릴, 벤조-이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐 등이 포함된다.
"시클로알킬"은 지정된 개수의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분적으로 불포화된, 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리단을 의미한다. 예를 들어, C3-10시클로알킬에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다. "헤테로시클로알킬"은 본 출원에서 정의된 바와 같되, 단, 지정된 고리 탄소 중 하나 이상이 -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2- (여기서 R은 수소, C1-4알킬 또는 질소 보호기임)로부터 선택된 잔기에 의해 대체된 것인 시클로알킬을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 기술하기 위해서 본 출원에서 사용되는 바와 같은 C3-8헤테로시클로알킬에는 모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐론, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일 등이 포함된다.
"할로겐" (또는 할로)은 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 나타내지만, 브로모 또는 요오도일 수도 있다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및/또는 그에 수반되는 증상을 완화 또는 경감시키는 방법을 가리킨다. 본 명세서에서, 용어 "치료"는, 병에 걸릴 위험이 있는 환자 또는 병에 걸렸다고 의심되는 환자 뿐만 아니라 아픈 환자의 처치를 비롯하여, 예방 또는 방지적 처치 뿐만 아니라 치유적 또는 질환 억제적 처치 모두를 포함한다. 상기 용어는 질환의 진행 지연을 위한 처치도 추가로 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치유적"이란 탈조절된 Flt3 수용체 티로신 키나제 활성과 관련된 진행성 에피소드를 치료함에 있어서의 효능을 의미한다.
용어 "예방적"이란 탈조절된 Flt3 수용체 티로신 키나제 활성과 관련된 질환의 개시 또는 재발의 예방을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "진행 지연"이란 치료할 질환의 전-단계 또는 초기 단계에 있는 환자, 예를 들어 상응하는 질환의 이전-형태가 진단된 환자 또는 예컨대 의료적 치료 중의 상태 또는 사고로 인해 유발된 상태 (여기서 상응하는 질환이 발전하기 쉬움)에 놓인 환자에게 활성 화합물을 투여하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "탈조절된 Flt3 수용체 티로신 키나제 활성과 연관된 질환"으로는 급성 골수성 백혈병 (AML), 범혈구 골수이형성증이 있는 AML (AML/TMDS), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 및 골수이형성 증후군 (MDS)을 비롯한 백혈병이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 상기 용어는 또한 구체적으로는 Flt3 수용체 돌연변이로 인한 질환을 포함한다.
바람직한 실시양태의 기술
본 발명은 신규한 일군의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 PfCDPK1 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다. 특히, 상기 화합물은 말라리아 치료에 사용할 수 있다.
한 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물과 관련하여:
R1은 수소, 할로, C1-6알콕시, -OXOR5, -OXR6, -OXNR5R6, -OXONR5R6, -XR6, -XNR7XNR7R7 및 -XNR5R6로부터 선택되고; 여기서 X는 결합, C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 및 C2-6알키닐렌으로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-6알킬 및 -XOR7로부터 선택되고; 여기서 X는 결합, C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 및 C2-6알키닐렌으로부터 선택되고; R7은 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, C1-6알킬, C3-12시클로알킬C0-4알킬, C3-8헤테로시클로알킬C0-4알킬, C6-10아릴C0-4알킬 및 C1-10헤테로아릴C0-4알킬로부터 선택되거나; R6은 수소 또는 C1-6알킬이거나;
R5 및 R6은 R5 및 R6 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 C3-8헤테로시클로알킬 또는 C1-10헤테로아릴을 형성하고; 여기서 R5 및 R6에 의해 형성된 임의의 헤테로시클로알킬 중의 메틸렌은 -C(O)- 및 S(O)2로 임의로 대체될 수 있고;
여기서 R6 또는 R5와 R6의 조합 중의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 -XNR7R7, -XC(O)NR7R7, -XOR7, -XOXR7, -XNR7R7, -XNR7C(O)R7, -XOR7, -XC(O)R7, C1-6알킬, C3-8헤테로시클로알킬 및 C6-10아릴C0-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; R1의 임의의 알킬 또는 알킬렌은 -NR7C(O)-, -C(O)NR7-, -NR7-, -O-로부터 선택된 2가 라디칼로 대체된 메틸렌을 임의로 보유할 수 있고; R1의 임의의 알킬 또는 알킬렌은 C1-10헤테로아릴, -NR7R7, -C(O)NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R9, 할로 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 R7은 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고; R9는 C3-12시클로알킬C0-4알킬, C3-8헤테로시클로알킬C0-4알킬, C6-10아릴C0-4알킬 및 C1-10헤테로아릴C0-4알킬로부터 선택되고;
R2는 수소, C6-10아릴 및 C1-10헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R2의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 -XNR7R7, -XOR7, -XOR8, -XC(O)OR7, C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로, 시아노, 할로, 할로-치환된-C1-6알콕시 및 할로-치환된-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서 X 및 R7은 상기 정의한 바와 같고; R8은 C6-10아릴C0-4알킬이고;
R3은 수소이고;
R4는 C1-6알킬, C6-10아릴C0-4알킬 및 C1-10헤테로아릴C0-4알킬로부터 선택되고; 여기서 R4의 임의의 알킬은 히드록시로 임의로 치환될 수 있고; R4의 임의의 알킬렌은 C(O)로 대체된 메틸렌을 보유할 수 있고; R4의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, -XR9, -XOR9, -XOXNR7R7, -XS(O)2R7, -XS(O)2R9, -XS(O)2XOR7, -XC(O)R7, -XC(O)OR7, -XP(O)R7R7, -XC(O)R9, -XC(O)NR7XNR7R7, -XC(O)NR7R7, -XC(O)NR7R9 및 -XC(O)NR7XOR7로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환되고; 여기서 X 및 R7은 상기 정의한 바와 같고; R9는 C3-8헤테로시클로알킬C0-4알킬, C1-10헤테로아릴C0-4알킬 및 C6-10아릴C0-4알킬로부터 선택되고; R9는 C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알킬, -XNR7R7, -XC(O)R7 및 -XC(O)NR7R7로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서 X 및 R7은 상기 정의한 바와 같다.
다른 실시양태에서, R1은 수소, 할로, C1-6알콕시, -OXOR5, -OXR6, -OXNR5R6, -OXONR5R6, -XR6 및 -XNR5R6로부터 선택되고; 여기서 X는 결합, C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 및 C2-6알키닐렌으로부터 선택되고; R5는 수소, 메틸, 히드록시-에틸 및 메톡시-에틸로부터 선택되고; R6은 수소, 페닐, 벤질, 시클로펜틸, 시클로부틸, 디메틸아미노-프로페닐, 시클로헥실, 시클로헥실-메틸, 2,3-디히드록시-프로필, 2-히드록시프로필, 피페리디닐, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 아미노-카르보닐-에틸, 6-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 메틸-카르보닐-아미노-에틸, 메틸-아미노-에틸, 아미노-프로필, 메틸-아미노-프로필, 1-히드록시메틸-부틸, 펜틸, 부틸, 프로필, 메톡시-에티닐, 메톡시-에테닐, 디메틸-아미노-부틸, 디메틸-아미노-에틸, 디메틸-아미노-프로필, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐-메틸, 피리디닐, 아제판-1-일, [1,4]옥사제판-4-일, 피페리디닐-에틸, 디에틸-아미노-에틸, 아미노-부틸, 아미노-이소프로필, 아미노-에틸, 히드록시-에틸, 2-아세틸아미노-에틸, 카르바모일-에틸, 4-메틸-[1,4]디아제판-1-일, 2-히드록시-프로필, 히드록시-프로필, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 메톡시-에틸, 아미노-프로필, 메틸-아미노-프로필, 2-히드록시-2-페닐-에틸, 피리디닐-에틸, 모르폴리노, 모르폴리노-프로필, 모르폴리노-에틸, 피롤리디닐, 피롤리디닐-메틸, 피롤리디닐-에틸, 피롤리디닐-프로필, 피라지닐, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-5-일, 이미다졸릴-에틸, 피리디닐-메틸, 페네틸, 테트라히드로-피란-4-일, 피리미디닐, 푸라닐, 이속사졸릴-메틸, 피리디닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 티아졸릴-에틸, 티아졸릴-에톡시 및 티아졸릴-메틸로부터 선택되거나; R5 및 R6은 R5 및 R6 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 3-옥소-피페라진-1-일, [1,4]디아제판-1-일, 모르폴리노, 3-옥소-피페라진-1-일, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일 또는 피라졸릴을 형성하고;
여기서 R6 또는 R5와 R6의 조합의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 메틸-카르보닐, 피페리디닐, 피페리디닐-카르보닐, 아미노-메틸, 아미노-카르보닐, 메틸-술포닐, 메톡시, 메톡시-메틸, 포르밀, 플루오로-에틸, 히드록시-에틸, 아미노, 디메틸-아미노, 디메틸-아미노-메틸, 히드록시, 비닐, 메틸, 에틸, 아세틸, 이소프로필, 피롤리디닐, 피리미디닐, 모르폴리노, 피리디닐 및 벤질로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; R6의 임의의 알킬 또는 알킬렌은 -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-로부터 선택된 2가 라디칼로 대체된 메틸렌을 임의로 보유할 수 있고; R6의 임의의 알킬 또는 알킬렌은 아미노, 할로, 트리플루오로메틸, 피페리디닐 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있다.
다른 실시양태에서, R2는 수소, 페닐, 티에닐, 피리디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 나프틸, 푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 및 피리미디닐로부터 선택되고; 여기서 R2의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 메틸, 이소프로필, 할로, 아세틸, 트리플루오로메틸, 니트로, 1-히드록시-에틸, 1-히드록시-1-메틸-에틸, 히드록시-에틸, 히드록시-메틸, 포름아밀, 메톡시, 벤질옥시, 카르복시, 아미노, 시아노, 아미노-카르보닐, 아미노-메틸 및 에톡시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환된다.
다른 실시양태에서, R4는 2-히드록시프로판-2-일, 페닐, 벤질, 3-(1H-이미다졸-1-일)프로파노일, 피리디닐 및 1-옥소-인단-5-일로부터 선택되고; 여기서 상기 페닐, 벤질, 인다닐 또는 피리디닐은 할로, 아세틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필-아미노-카르보닐, 아제티딘-1-카르보닐, 옥사졸-5-일, 피페리디닐-카르보닐, 모르폴리노, 메틸(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일, 메틸-카르보닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 피페라지닐, 메틸-술포닐, 피페리디닐-술포닐, 2-(피리딘-2-일)에틸-술포닐, 4-메틸-피페라지닐-카르보닐, 디메틸-아미노-에틸-아미노-카르보닐, 3-(트리플루오로메틸)벤질-카르바모일, (6-(디메틸-아미노)피리딘-2-일)메틸-카르바모일, (디메틸-아미노-에틸)(메틸)-아미노-카르보닐, (디메틸-아미노-에틸)(메틸)-아미노-술포닐, 모르폴리노-카르보닐, 모르폴리노-메틸, 아미노-카르보닐, 프로필-아미노-카르보닐, 히드록시-에틸-아미노-카르보닐, 모르폴리노-에틸-아미노-카르보닐, 4-아세틸-피페라진-1-카르보닐, 4-아미노-카르보닐-피페라진-1-카르보닐, 페닐-카르보닐, 3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐, 피롤리디닐-1-카르보닐, 프로필-카르보닐, 부틸, 이소프로필-옥시-카르보닐, 시클로헥실-카르보닐, 시클로프로필-카르보닐, 메틸-술포닐, 디메틸-아미노-에톡시, 디메틸-포스피노일, 4-메틸-피페라지닐, 4-메틸-피페라지닐-술포닐, 1-옥소-인단-5-일, 옥세탄-3-술포닐, 아미노-술포닐 및 테트라히드로-피란-4-술포닐로 임의로 치환된다.
바람직한 화학식 I의 화합물을 하기 실시예 및 표 1, 2 및 3에 상술한다. 추가의 바람직한 예는 N6-(4-메탄술피닐-페닐)-N2-메틸-N2-(테트라히드로-피란-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-2,6-디아민; (4-메탄술포닐-페닐)-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-아민; 1-{4-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-에타논; [4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-아민; 아제티딘-1-일-{4-[2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-메타논; 1-(4-{2-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일아미노}-페닐)-에타논; 1-{4-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-티오펜-3-일-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-에타논; (4-메탄술포닐-페닐)-[2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-아민; N6-(4-메탄술포닐-페닐)-N2-메틸-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-2,6-디아민; [2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민; N2-메틸-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-2,6-디아민; N2-메틸-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-9-티오펜-3-일-9H-퓨린-2,6-디아민; [2-(2,2-디메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-(4-메탄술포닐-페닐)-아민; [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-(4-메탄술포닐-페닐)-아민; [4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[2-(2-에틸-모르폴린-4-일)-9-티오펜-3-일-9H-퓨린-6-일]-아민; [4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[2-(2-플루오로메틸-모르폴린-4-일)-9-티오펜-3-일-9H-퓨린-6-일]-아민; [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-아민; [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-9-티오펜-3-일-9H-퓨린-6-일]-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-아민; [4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-티오펜-3-일-9H-퓨린-6-일]-아민; [4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[2-(3-메틸-피페리딘-1-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-아민; N6-(4-메탄술포닐-페닐)-N2-메틸-N2-피리딘-2-일메틸-9-티오펜-3-일-9H-퓨린-2,6-디아민; N2-메틸-N6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-N2-피리딘-2-일메틸-9-티오펜-3-일-9H-퓨린-2,6-디아민; (2-아제판-1-일-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일)-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-아민; N2-시클로헥실-N6-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-N2-메틸-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-2,6-디아민; N6-(4-메탄술포닐-페닐)-N2-메틸-N2-(테트라히드로-피란-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-2,6-디아민; N6-(4-메탄술포닐-페닐)-N2-피리딘-2-일메틸-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-2,6-디아민; N2-시클로헥실-N6-(4-메탄술피닐-페닐)-N2-메틸-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-2,6-디아민; R-(4-메탄술피닐-페닐)-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-아민; N6-(4-메탄술포닐-페닐)-N2-메틸-N2-피리딘-2-일메틸-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-2,6-디아민; {4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-2-(메틸-피리딘-2-일메틸-아미노)-퓨린-9-일]-페닐}-메탄올; R-(4-메탄술포닐-페닐)-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-아민; R-4-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일아미노]-벤젠술폰아미드; 및 {4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-퓨린-9-일]-페닐}-메탄올로부터 선택된다.
추가의 바람직한 화합물은 N2-(4-디메틸아미노메틸-시클로헥실)-9-(3-플루오로-페닐)-N6-[4-(테트라히드로-피란-4-술포닐)-페닐]-9H-퓨린-2,6-디아민; 2-(5-{9-(3-플루오로-페닐)-6-[4-(테트라히드로-피란-4-술포닐)-페닐아미노]-9H-퓨린-2-일아미노}-피리딘-2-일옥시)-에탄올; N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-[2-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데스-8-일아미노)-9-(3-플루오로-페닐)-9H-퓨린-6-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드; N2-(4-디메틸아미노메틸-시클로헥실)-9-(3-플루오로-페닐)-N6-(4-메탄술포닐-페닐)-9H-퓨린-2,6-디아민; N2-(4-디메틸아미노메틸-시클로헥실)-9-(3-플루오로-페닐)-N6-(4-메탄술포닐-페닐)-9H-퓨린-2,6-디아민; 9-(3-플루오로-페닐)-N6-(4-메탄술포닐-페닐)-N2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일)-9H-퓨린-2,6-디아민; N6-(4-메탄술포닐-페닐)-N2-피리딘-2-일메틸-9-티오펜-3-일-9H-퓨린-2,6-디아민; N2-(4-아미노-시클로헥실)-9-(3-플루오로-페닐)-N6-(4-메탄술포닐-페닐)-9H-퓨린-2,6-디아민; 4-[9-(3-플루오로-페닐)-2-(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-9H-퓨린-6-일아미노]-N-(3-트리플루오로메틸-벤질)-벤즈아미드; {4-[9-(3-플루오로-페닐)-2-(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일-메타논; N-(6-디메틸아미노-피리딘-2-일메틸)-4-[9-(3-플루오로-페닐)-2-(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-9H-퓨린-6-일아미노]-벤즈아미드; 6-[9-(3-플루오로-페닐)-6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-피리딘-3-카르브알데히드; N-[9-(3-플루오로-페닐)-6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-9H-퓨린-2-일]-6-메틸-니코틴아미드; (3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-{4-[9-(3-플루오로-페닐)-2-(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-메타논; 9-(3-플루오로-페닐)-N2-(5-메틸-피리딘-2-일)-N6-[4-(2-피리딘-2-일-에탄술포닐)-페닐]-9H-퓨린-2,6-디아민; 3-{4-[9-(3-플루오로-페닐)-2-(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-9H-퓨린-6-일아미노]-벤젠술포닐}-프로판-1-올; N2-메틸-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N6-(4-옥사졸-5-일-페닐)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-2,6-디아민; 9-(3,5-디플루오로-페닐)-N6-(4-플루오로-페닐)-N2-피리딘-2-일메틸-9H-퓨린-2,6-디아민; 피페리딘-1-일-{4-[2-(4-피페리딘-1-일-시클로헥실아미노)-9-피라진-2-일-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-메타논; {4-[9-푸란-3-일-6-(2-히드록시-2-메틸-프로필아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일-메타논; 1-[6-(3-클로로-페닐아미노)-9-티오펜-3-일-9H-퓨린-2-일아미노]-프로판-2-올; 3-이미다졸-1-일-N-[2-(2-이미다졸-1-일-에틸아미노)-9-페닐-9H-퓨린-6-일]-프로피온아미드; {4-[9-(3-플루오로-페닐)-2-(4-히드록시-시클로헥실아미노)-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일-메타논; [2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-9-페닐-9H-퓨린-6-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민; [2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-9-페닐-9H-퓨린-6-일]-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민; (3-플루오로-페닐)-[2-(4-이미다졸-1-일-부틸)-9-페닐-9H-퓨린-6-일]-아민; (4-{2-[2-(5-메틸-티아졸-4-일)-에톡시]-9-페닐-9H-퓨린-6-일아미노}-페닐)-피페리딘-1-일-메타논; 1-{6-[4-(아제티딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-2-일}-피페리딘-3-카르복실산 아미드; [2-(4-에틸-피페라진-1-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-(4-메탄술포닐-페닐)-아민; [4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-아민; 4-[9-(3-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; [9-(3-플루오로-페닐)-2-(헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-9H-퓨린-6-일]-(4-메탄술포닐-페닐)-아민; N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-4-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일아미노]-벤젠술폰아미드; N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-[9-(3-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드; 및 N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-{9-(3-플루오로-페닐)-2-[4-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-9H-퓨린-6-일아미노}-N-메틸-벤즈아미드로부터 선택된다.
다른 실시양태는 상기 키나제가 칼슘 의존성 키나제인 방법이다.
다른 실시양태는 칼슘 의존성 키나제가 플라스모듐 팔시파룸 칼슘 의존성 단백질 키나제 1 (PfCDPK1)인 방법이다.
다른 실시양태는 플라스모듐 관련 질환이 말라리아인 방법이다.
다른 실시양태에서, 접촉은 시험관내 또는 생체내에서 이루어질 수 있다.
다른 실시양태에서, 제2의 약제는 키나제 억제제, 항말라리아 약물 및 항염증제로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, 항말라리아 약물은 프로구아닐, 클로르프로구아닐, 트리메토프림, 클로로퀸, 메플로퀸, 루메판트린, 아토바쿠온, 피리메타민-술파독신, 피리메타민-답손, 할로판트린, 퀴닌, 퀴니딘, 아모디아퀸, 아모피로퀸, 술폰아미드, 아르테미시닌, 아르테플렌, 아르테메터, 아르테수네이트, 프리마퀸 및 피로나리딘으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 제2의 약제 이전에, 동시에 또는 이후에 투여된다.
다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
약리학 및 유용성
본 발명의 화합물은 키나제 활성을 억제하며, 따라서 키나제 활성이 질환의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 질환 또는 장애, 특히 말라리아를 치료하기에 유용하다.
첨복포자충(Apicomplexa) 문은 플라스모듐 종 (말라리아), 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii) (인간에서의 선천적 신경 결함), 에이메리아(Eimeria) 종 (돼지 및 양 병원체), 크립토스포리디아(Cryptosporidia) (기회감염적 인간 및 동물 병원체), 바베시아(Babesia) (소 기생체) 및 테일레리아(Theileria) (소 기생체)를 포함하나 이에 제한되지 않는 인간 또는 동물 병원체인 다수의 구성원을 포함한다. 상기 기생체 질환과 관련된 병인은 숙주-세포 침입, 세포내 복제 및 숙주-세포 용해의 반복 주기 때문이다. 그러므로, 기생체 증식을 이해하는 것은 예를 들어 말라리아를 치료하기 위한 신규 약물 및 백신의 개발에 중요하다.
말라리아는 플라스모듐 속의 원생동물 기생체에 의해 유발된다. 플라스모듐의 4가지 종인 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 플라스모듐 비박스(Plasmodium vivax), 플라스모듐 오벌(Plasmodium ovale) 및 플라스모듐 말라리아(Plasmodium malaria)는 다양한 형태의 질환을 야기할 수 있다. 가장 치명적 형태의 말라리아의 원인 물질이며 원생동물 기생체인 플라스모듐 팔시파룸은 치료하지 않고 두는 경우 치명적 뇌 말라리아를 유발할 수 있다. 매년 백만명 이상의 인간이 사망하는 것으로 집계된다.
척추동물 숙주에서, 기생체는 2개의 주요 발생 단계, 즉 간세포기 및 적혈구기를 겪으나, 심각한 병리상태를 유발하는 것은 기생체의 생존 주기 중 적혈구기이다. 적혈구기 동안, 기생체는 복잡하지만 익히 동기화된(synchronized) 일련의 단계를 겪는데, 이는 치밀하게 조절되는 신호전달 경로가 존재함을 시사한다.
칼슘은 적혈구 생활기에서의 동기화 및 발생을 제어하는 세포내 메신저의 기능을 한다. 플라스모듐 종 게놈은 Pf39, 칼모둘린, 및 칼슘 의존성 단백질 키나제 (CDPK)를 비롯한 칼슘 결합/감각 단백질 모티프와 많은 서열 동일성을 나타낸다. 플라스모듐 CDPK인 플라스모듐 CDPK3 및 4는 모기 감염에 연관되어 있다고 나타났다. CDPK4는 칼슘 신호를 세포 반응으로 번역하고 수컷 생식모세포에서 세포 주기 진행을 조절함으로써, 모기의 중장(midgut)에서의 유성 생식에 필수적이라고 입증되었다. CDPK3은 오오키네트(ookinete) 미끄럼 운동성 및 중장 상피 커버층의 투과를 조절한다. 플라스모듐 팔시파룸 CDPK1 (PfCDPK1)은 혈액기의 후기 분열생식 동안 및 감염성 종충 시기에 발현되어, 아실화-의존성 메카니즘에 의해 기생체공포(parasitophorous vacuole)로 분비된다. 이는 미리스토일화될 수 있고, 분열생식기 기생체로부터 단리된 세제-내성 막 분획에서 풍부하게 발견된다. 존재론(ontology)을 바탕으로 하는 패턴 확인 분석으로, PfCDPK1이 기생체 배출 또는 적혈구 침입과 관련된 유전자와 무리를 이룬다는 것이 밝혀졌다. PfCDPK1의 직접적 억제는 후기 분열생식기에서 기생체 적혈구 생활기 진행을 정지시킬 수 있다.
그러므로, 키나제 활성은 플라스모듐 팔시파룸 기생체 성숙의 모든 시기에 관여하므로, 본 발명의 키나제 억제제는 플라스모듐 관련 질환을 치료하기 위해 사용할 수 있다. 특히, 본 발명의 키나제 억제제는 키나제 PfCDPK1을 억제함으로써 말라리아를 치료하기 위한 하나의 경로일 수 있다. 시험관내 분석 (하기)을 이용하여 다양한 말라리아 기생체 균주에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 평가할 수 있다.
Flt3은 III형 수용체 티로신 키나제 (RTK) 족의 구성원이다. Flt3 (fms-유사 티로신 키나제)는 또한 FLk-2 (태아 간 키나제 2)로도 공지되어 있다. Flt3 유전자의 이상 발현은 급성 골수성 백혈병 (AML), 범혈구 골수이형성증이 있는 AML (AML/TMDS), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 및 골수이형성 증후군 (MDS)을 비롯한 성인 및 유아 백혈병 둘 다에서 증명되어 있다. Flt3 수용체 돌연변이의 활성화는 급성 골수성 백혈병 (AML) 환자의 약 35％에서 발견되며, 불량한 예후와 관련된다. 가장 흔한 돌연변이는 막근접 도메인 내의 인-프레임(in-frame) 복제와 연관되며, 추가로 5-10％의 환자는 아스파라긴 835에 점 돌연변이를 가진다. 이들 돌연변이 둘 다는 Flt3의 티로신 키나제 활성의 구조적 활성화와 연관되며, 리간드의 부재하에 증식 및 생존 신호를 발생한다. 수용체의 돌연변이 형태를 발현하는 환자는 치유의 가능성이 감소된다고 나타나 있다. 따라서, 인간 백혈병 및 골수이형성 증후군에서 과활성화된 (돌연변이된) Flt3 키나제 활성의 역할에 대한 증거가 축적되어 있다. 이는 출원인으로 하여금, 현재의 약물 요법이 거의 유용성을 주지 못하는 환자에서 및 현재의 가능한 약물 요법 및/또는 줄기 세포 이식 요법으로 이전에 실패했던 환자를 위한 가능한 치료적 접근법으로서 Flt3 수용체의 신규 억제제를 조사하도록 촉구하였다.
백혈병은 일반적으로 골수, 림프절, 비장, 또는 혈액 및 면역계의 기타 장기에 있는 미성숙 조혈 세포의 DNA에 대한 습득된 (선척적 아님) 유전자 손상으로부터 유발된다. 그 영향은 세포의 가속화된 성장 및 성숙 방해이며, 이는 "백혈병 모세포"라고도 불리우는 세포의 축적을 야기하는데, 이 세포는 정상 혈액 세포로서 기능하지 않고 정상 골수 세포를 생산하지 못하여, 적혈구 부족 (빈혈), 혈소판 부족 및 정상 백혈구 부족을 야기한다. 모세포는 골수에 의해 정상적으로 생산되어, 보통 모든 골수 세포의 약 1％를 구성하는 성숙 혈액 세포로 발생한다. 백혈병에서, 모세포는 적절하게 성숙하지 못하고 골수에 축적된다. 급성 골수성 백혈병 (AML)에서 이들은 골수모세포로 불리우는 반면, 급성 림프구성 백혈병 (ALL)에서 이들은 림프모세포로 공지되어 있다. 또다른 백혈병은 혼합-계통 백혈병 (MLL)이다.
용어 "범혈구 골수이형성증이 있는 AML (AML/TMDS)"은 급성 백혈병을 수반하는 조혈장애 상황, 유도 화학요법에 대한 반응 불량, 및 순수 골수이형성 증후군의 재발 경향을 특징으로 하는 흔치 않은 백혈병 형태이다.
용어 "골수이형성 증후군 (MDS)"은 골수가 정상적으로 기능하는 것을 정지시켜 건강한 혈액 세포 수의 부족을 야기하는 일군의 혈액 장애에 관한 것이다. 한 종류의 혈액 세포가 다수로 생산되는 백혈병과 비교하면, MDS에서는 임의의, 때때로는 모든 종류의 혈액 세포가 병에 걸린다. 미국에서는 10,000개 이상의 신규 사례가 매년 발생한다. MDS라고 진단된 환자 중 3분의 1 이하는 급성 골수성 백혈병으로 발전하게 된다. 이러한 이유로, 상기 질환은 때때로 전-백혈병이라고 일컬어진다. 골수이형성 증후군은 때때로 골수이형성증 골수조형이상 또는 희소아구성(oligoblastic) 백혈병이라고 불리운다. MDS는 또한 다수의 모세포가 골수에 남아 있는 경우 무증후성(smoldering) 백혈병이라고도 일컬어진다.
백혈병과 같은 골수이형성 증후군은 골수 내 단일 세포의 DNA에 대한 유전자 손상에 의해 야기된다. MDS 환자에서는 염색체에서의 특정 비정상이 존재한다. 상기 비정상은 전위라고 불리우며, 이는 한 염색체의 일부가 파괴되어 상이한 염색체의 파괴된 일부에 부착되는 경우 발생한다. 급성 골수성 백혈병에서 이와 동일한 결함이 자주 발견된다. 그러나, MDS는 환자의 혈액 세포 전부가 비정상이고 모두 동일한 손상된 줄기 세포로부터 유도되기 때문에, 백혈병과는 상이하다. 백혈병 환자에서, 골수는 병에 걸린 혈액 세포와 건강한 혈액 세포의 혼합물을 함유한다.
AML 및 진행성 골수이형성 증후군은 현재 사이토신 아라비노사이드 및 다우노루비신과 같은 세포독성 화학요법 약물의 고용량 투여로 치료한다. 이러한 유형의 치료는 환자의 약 70％를 혈액학적 완화(remission)로 진입하도록 유도한다. 그러나, 완화에 진입한 환자 중 절반 이상은 장기간에 걸친 화학요법 투여에도 불구하고, 나중에 재발할 것이다. 초기에 완화로 진입하는 데에 실패한 환자 또는 완화된 후 나중에 재발한 환자의 거의 전부는 궁극적으로 백혈병 때문에 사망할 것이다. 골수 이식은 시술을 받은 환자의 50-60％까지 치유할 수 있지만, 모든 AML 또는 MDS 환자 중 약 3분의 1만이 이식을 받기에 적합하다. 표준 요법으로 완화에 진입하지 못한 환자, 나중에 재발한 환자 및 줄기 세포 이식에 적합하지 않은 환자를 치료하기 위해서는 신규하고 효과적인 약물이 긴급히 필요하다. 또한, 효과적인 신규 약물은 모든 환자에게 개선된 유도 화학요법을 제공할 것이라는 타당한 기대와 함께, 표준 요법에 추가될 수 있다.
FGFR3은 4개의 상이한 유전자로 코딩된 일군의 구조적으로 관련된 티로신 키나제 수용체의 일부이다. FGFR3 유전자의 상이한 도메인에서의 특이적인 점 돌연변이는 수용체의 구조적 활성화를 야기하고, 상염색체 우성 골격 장애, 다발 골수종, 및 높은 비율의 방광암 및 자궁경부암과 관련된다 (문헌 [Cappellen, et al, Nature, vol.23]). 마우스 FGFR3 유전자에 위치한 돌연변이 활성화 및 마우스에서 활성화된 FGFR3의 성장판 연골로의 표적화로 인해 왜소증이 유발된다. 우리의 발상과 유사하게, 마우스에서 FGFR3의 표적화된 파괴로 인해 긴 뼈 및 척추의 과성장이 유발된다. 또한, 다발 골수종 세포의 20-25％는 4p16에서 FGFR3에 대해 동원체 방향으로 50-100kb에 위치하는 변곡점을 갖는 t(4;14)(p16.3;q32.3) 염색체 전위를 함유한다. 다발 골수종의 희귀한 경우에, 골격 장애에서 이미 나타난 FGFR3의 돌연변이 활성화가 발견되었고, 항상 상기 염색체 전위를 수반한다. 최근, FGFR3 미스센스 체세포 돌연변이 (R248C, S249C, G372C, 및 K652E)는 높은 비율의 방광암 세포 및 몇몇 자궁경부암 세포에서 확인되었고, 이들은 사실상 신생아기에 치명적인 왜소증 형태인 치사성 형성이상(thanatophoric dysplasia)을 유발하는 배아 활성 돌연변이와 동일하다. 본 발명의 화합물은 생활을 변화시키는 방광절제술을 피함으로써 방광암에 대해, 그리고 미래의 생식능력을 보존하고 싶어하는 환자에서의 자궁경부암에 대해, 현재의 치료법보다 더욱 효과적이므로, 다발 골수종에 대한 치료학적 유용성을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 소세포 폐암에서 종양-억제 물질로서 뿐만 아니라, 비-악성 증식성 장애, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 혈전증, 건선, 공피증 및 섬유증의 치료, 뿐만 아니라, 예를 들어 화학요법제, 예컨대 5-플루오로우라실의 혈액독성 효과에 대항하기 위한 줄기 세포의 보호, 및 천식에서의 작용제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 특히 PDGF 수용체 키나제의 억제에 반응하는 질환의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 이식, 예를 들어 동종 이식의 결과로 발생하는 장애, 특히 조직 거부반응, 예컨대, 특히 폐색성 기관지염 (OB), 즉 동종 폐 이식물의 만성 거부반응의 치료에 유용한 효과를 나타낸다. OB가 없는 환자와 달리, OB를 갖는 환자들은 종종 기관지 폐포액 중 상승된 PDGF 농도를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 또한 혈관 평활근 세포 이동 및 증식 (여기서는 PDGF 및 PDGF-R 역시 종종 일익을 담당함)과 연관된 질환, 예컨대 재협착증 및 아테롬성 동맥경화증에도 효과적이다. 시험관내 및 생체내 혈관 평활근 세포의 증식 또는 이동에 대한 상기의 효과 및 그로부터의 결과는 본 발명의 화합물의 투여에 의해서, 및 생체내의 물리적 손상에 따르는 혈관 내막의 비후에 대한 그의 효과를 조사함으로써 입증될 수 있다.
신경영양인자 수용체의 trk 족 (trkA, trkB, trkC)은 신경세포성 및 비-신경세포성 조직의 생존, 성장 및 분화를 촉진시킨다. TrkB 단백질은 소장 및 결장에서의 신경내분비형 세포에서, 췌장의 알파 세포에서, 림프절 및 비장의 단핵구 및 대식세포에서, 그리고 표피의 과립층에서 발현된다 (문헌 [Shibayama and Koizumi, 1996]). TrkB 단백질의 발현은 윌름즈(Wilms) 종양 및 신경모세포종의 비우호적인 진행과 연관되어 있다. TrkB는 또한 암성 전립선 세포에서는 발현되지만 정상 세포에서는 발현되지 않는다. trk 수용체의 신호전달 경로 하류는 Shc, 활성화된 Ras, ERK-1 및 ERK-2 유전자를 통한 MAPK 활성화의 캐스케이드, 및 PLC-감마1 전달 경로를 포함한다 (문헌 [Sugimoto et al., 2001]).
키나제인 c-Src는 다수의 수용체의 발암성 신호를 전달한다. 예를 들어, 종양에서 EGFR 또는 HER2/neu의 과다발현은 c-src의 구조적 활성화를 야기하며, 이것은 악성 세포에서의 특징이나, 정상 세포에는 없다. 한편, c-src의 발현이 결핍된 마우스는 골화성 표현형을 나타내며, 이는 파골세포 기능에서의 c-src의 중요한 참여 및 관련 장애에서의 가능한 연관성을 나타낸다. 치료에 사용할 수 있다.
섬유모세포 성장 인자 수용체 3은 골 성장에 대한 음성적 조절 효과 및 연골세포 증식의 억제를 발휘하는 것으로 밝혀졌다. 치사성 이형성증은 섬유모세포 성장 인자 수용체 3에서의 여러 돌연변이에 의해서 야기되며, 한 돌연변이인 TDII FGFR3는 전사 인자 Stat1을 활성화시켜서 세포-주기 억제제의 발현, 성장 저지 및 비정상적 골 발달을 야기하는 구조적 티로신 키나제 활성을 갖는다 (문헌 [Su et al., Nature, 1997, 386, 288-292]). FGFR3는 또한 다발성 골수종형 암에서 종종 발현된다.
Lck는 T-세포 신호전달에서 일익을 담당한다. Lck 유전자가 결핍된 마우스는 가슴샘세포를 발생시키는 능력이 불량하다. T-세포 신호전달의 양성 활성화제로서의 Lck의 기능은 Lck 억제제가 류마티스 관절염과 같은 자가면역성 질환을 치료하는 데 유용할 수 있음을 시사한다.
상기에 따르면, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 앞서 기재한 임의의 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 상기 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법을 추가로 제공한다. 상기한 임의의 용도에 있어서, 필요한 투약량은 투여 방식, 치료할 특정 상태 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다.
투여 및 제약 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 통상의 허용되는 임의의 방식을 통해서, 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 함께 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강상태, 사용하는 화합물의 효력 및 기타 요소에 따라 광범위하게 바뀔 수 있다. 일반적으로, 약 0.03 내지 2.5 ㎎/체중 ㎏의 1일 투약량에서 전신적으로 만족스러운 결과가 수득되는 것으로 나타난다. 대형 포유류, 예를 들어 인간에서, 지시되는 1일 투약량은 약 0.5 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 범위이며, 편의상, 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 용량으로 또는 서방형으로 투여된다. 경구 투여에 적합한 단위 투약 형태는 약 1 내지 50 ㎎의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로, 특히 장관으로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐제의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사가능한 용액제 또는 현탁액제의 형태로, 국소적으로, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로, 또는 비강제 또는 좌제 형태로 제약 조성물로서 투여될 수 있다. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅법에 의하여 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 활성 성분과 함께 a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제에 있어서는 또한 c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 경우에 따라 d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향료 및 감미료를 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐제일 수 있다. 주사가능한 조성물은 등장성 수용액제 또는 수현탁액제일 수 있고, 좌제는 지방 에멀션 또는 현탁액제로부터 제조할 수 있다. 조성물은 멸균되고/되거나 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 치료적 가치가 있는 기타 물질도 함유할 수 있다. 경피적 적용에 적합한 제형은 유효량의 본 발명의 화합물과 담체를 포함한다. 담체는 숙주의 피부를 통과하는 데 도움이 되는 약리학적으로 허용되는 흡수성 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피적 장치는 지지재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장고, 임의로 상기 화합물을 숙주의 피부에 조절된 소정의 속도로 장기간에 걸쳐 전달하기 위한 속도 조절 배리어, 및 피부에 장치를 고정하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다. 매트릭스 경피 제형 또한 사용할 수 있다. 예를 들어 피부 및 안구에 대한 국소 적용에 적합한 제형은 바람직하게는 당업계에 주지된 수용액제, 연고, 크림 또는 겔이다. 상기의 것들은 가용화제, 안정화제, 삼투성 증강제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료 유효량으로 1종 이상의 치료제와 함께 투여될 수 있다 (제약 조합물). 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 화합물의 비제한적 예는 공지된 항말라리아 약물, 예를 들어 프로구아닐, 클로르프로구아닐, 트리메토프림, 클로로퀸, 메플로퀸, 루메판트린, 아토바쿠온, 피리메타민-술파독신, 피리메타민-답손, 할로판트린, 퀴닌, 퀴니딘, 아모디아퀸, 아모피로퀸, 술폰아미드, 아르테미시닌, 아르테플렌, 아르테메터, 아르테수네이트, 프리마퀸, 피로나리딘 등이다.
본 발명의 화합물이 다른 요법과 함께 투여되는 경우, 병용-투여되는 화합물의 투약량은 이용하는 병용-약물의 유형, 이용하는 특정 약물, 치료할 상태 등에 따라 물론 달라질 것이다.
본 발명은 또한 제약 조합물, 예를 들어 a) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본원에 개시한 바와 같은 본 발명의 화합물인 제1의 약제; 및 b) 1종 이상의 병용제를 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트는 투여를 위한 지침서를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "병용-투여" 또는 "조합 투여" 등의 용어는 단일 환자에 대한 선택된 치료제의 투여를 포괄하기 위한 의미이며, 약제들이 반드시 동일한 투여 경로로 또는 동시에 투여될 필요는 없는 치료 처방을 포함하고자 한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "제약 조합물"이라는 용어는 하나를 초과하는 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 생성된 산물을 의미하며, 활성 성분들의 고정적 및 비-고정적 조합물 둘 다를 포함한다. "고정적 조합물"이라는 용어는 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 병용제가 둘 다 단일체 또는 단일 투약 형태로 환자에게 동시에 투여됨을 의미한다. "비-고정적 조합물"이라는 용어는 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 병용제가 둘 다 별개체로서, 일제히, 동시에 또는 특정의 시간 제한 없이 순차적으로 환자에게 투여됨을 의미하며, 여기서 상기의 투여는 환자의 체내에 치료적으로 유효한 수준의 2종의 화합물을 제공한다. 후자는 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 기술되는 반응에서, 최종 생성물에 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기를 원할 경우, 그들의 원치않는 반응 참여를 피하기 위해서 그들을 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상의 보호기를 표준 실무에 따라 사용할 수 있으며, 예를 들어 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]을 참고한다.
R5가 수소인 화학식 I의 화합물은 하기의 반응식 I에서와 같이 진행하여 제조할 수 있다.
Figure 112009051941395-PCT00002
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 발명의 요약에서 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, PG는 질소 보호기 (예, 테트라히드로-피란-2-일 등)를 나타내고, Z는 할로기, 예를 들어 요오도 또는 클로로, 바람직하게는 클로로를 나타낸다.
화학식 3의 화합물은 적합한 용매 (예, 에탄올, 부탄올, THF 등)의 존재하에 적절한 염기 (예, DIEA, Na2CO3 등)를 사용하여 화학식 2의 화합물을 NHR3R4와 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 4의 화합물은 적합한 용매 (예, DME, 에탄올, 부탄올, THF 등), 임의로는 적절한 촉매 (예, 팔라듐 촉매 등)의 존재하에 적절한 염기 (예, DIEA, Na2CO3 등)를 사용하여 화학식 3의 화합물을 R1H와 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 먼저 적합한 용매 (예, MeOH 등) 중에서 적합한 촉매 (예, p-TSA 등)의 존재하에 보호기 (PG)를 제거함으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 탈보호된 화학식 4의 화합물을 R2Y (여기서, Y는 할로기, 예를 들어 요오도, 브로모 또는 클로로를 나타냄)와 반응시킴으로써 더욱 진행된다. 상기 반응은 약 70 내지 약 110℃의 온도 범위에서 적합한 용매 (예, DMF, 디옥산 등)의 존재하에 적절한 염기 (예, 인산칼륨 등)를 사용하여 진행되며, 완료되기까지 24시간 이하가 소요될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기의 반응식 II에서와 같이 진행하여 제조할 수 있다.
Figure 112009051941395-PCT00003
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 발명의 요약에서 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, PG는 질소 보호기 (예, 테트라히드로-피란-2-일 등)를 나타내고, Z는 할로기, 예를 들어 요오도 또는 클로로, 바람직하게는 클로로를 나타낸다.
화학식 3의 화합물은 적합한 용매 (예, 에탄올, 부탄올, THF 등)의 존재하에 적절한 염기 (예, DIEA, Na2CO3 등)를 사용하여 화학식 2의 화합물을 NHR3R4와 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 5의 화합물은 먼저 적합한 용매 (예, MeOH 등) 중에서 적합한 촉매 (예, p-TSA 등)의 존재하에 보호기 (PG)를 제거함으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 적합한 용매 (예, 디옥산, 메틸렌 클로라이드 등) 및 적합한 촉매 (예, 아세트산구리 등)의 존재하에 적절한 염기 (예, 피리딘, TEA 등)를 사용하여 탈보호된 화학식 3의 화합물을 R2B(OH)2와 반응시킴으로써 더욱 진행된다. 상기 반응은 약 20 내지 약 80℃의 온도 범위에서 진행되며, 완료되기까지 168시간 이하가 소요될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 적합한 용매 (예, 부탄올, 에탄올 등)의 존재하에 적절한 염기 (예, DIEA, Na2CO3 등)를 사용하여 화학식 5의 화합물을 R1H와 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기의 반응식 III에서와 같이 진행하여 제조할 수 있다.
Figure 112009051941395-PCT00004
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 발명의 요약에서 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, Z는 할로기, 예를 들어 요오도 또는 클로로, 바람직하게는 클로로를 나타낸다.
화학식 7의 화합물은 적합한 용매 (예, 디옥산, 메틸렌 클로라이드 등) 및 적합한 촉매 (예, 아세트산구리 등)의 존재하에 적절한 염기 (예, 피리딘, TEA 등)를 사용하여 화학식 6의 화합물을 R2B(OH)2와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응 은 약 20 내지 약 80℃의 온도 범위에서 진행되며, 완료되기까지 168시간 이하가 소요될 수 있다. 화학식 5의 화합물은 적합한 용매 (예, DME, 에탄올, 부탄올, THF 등), 임의로 적절한 촉매 (예, 팔라듐 촉매 등)의 존재하에 적절한 염기 (예, DIEA, Na2CO3 등)를 사용하여 화학식 7의 화합물을 NHR3R4와 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 적합한 용매 (예, 부탄올, 에탄올, THF 등)의 존재하에 적절한 염기 (예, DIEA, Na2CO3 등)를 사용하여 화학식 5의 화합물을 R1H와 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 추가적 제조 방법
본 발명의 화합물은 상기 화합물의 유리 염기 형태를 제약상 허용되는 무기 또는 유기 산과 반응시켜, 제약상 허용되는 산 부가염으로서 제조할 수 있다. 다르게는, 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 상기 화합물의 유리 산 형태를 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 다르게는, 본 발명의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 각각 제조할 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기 (예, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예, 염산 등)으로 처리하여 상응하는 유리 산으로 전환시킬 수 있다.
비산화된 형태의 본 발명의 화합물은 0 내지 80℃에서 적합한 비활성 유기 용매 (예, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 환원제 (예, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 리튬 보로히드라이드, 소듐 보로히드라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 트리브로마이드 등)로 처리하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자에게 공지된 방법 (예를 들어, 추가의 상세사항은 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참고)으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 적당한 전구약물은 본 발명의 비-유도체화된 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카보네이트 등)와 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 보호기의 생성 및 그들의 제거에 적용가능한 기술에 대한 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 편리하게는 본 발명의 진행 도중 용매화물 (예, 수화물)로서 제조 또는 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 편리하게는 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여, 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 부분입체이성질체 화합물 쌍을 형성하고, 부분입체이성질체들을 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써, 그들의 개별 입체이성질체로서 제조할 수 있다. 거울상이성질체의 분할은 본 발명의 화합물의 공유 부분입체이성질성 유도체를 사용하여 수행할 수 있지만, 분리가능한 복합체가 바람직하다 (예, 결정성 부분입체이성질성 염). 부분입체이성질체는 별개의 물성 (예, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이러한 차이점을 이용하여 쉽게 분리할 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의하여, 또는 바람직하게는 용해도 차이에 기초하는 분리/분할 기술에 의하여 분리될 수 있다. 이때 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 라세미화를 일으키지 않을 임의의 실무적 방법에 의해서 분할제와 함께 회수된다. 화합물의 라세미 혼합물로부터의 그의 입체이성질체의 분할에 적용가능한 기술의 더욱 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 찾을 수 있다.
요약하면, 화학식 I의 화합물은 하기의 단계를 포함하는 방법에 의하여 제조할 수 있다:
(a) 반응식 I, II 및 III의 단계, 예를 들어 반응식 II 또는 III에 따른 화학식 5의 화합물과 R1H의 커플링; 및
(b) 임의로 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계;
(c) 임의로 본 발명의 화합물의 염 형태를 염이 아닌 형태로 전환시키는 단계;
(d) 임의로 본 발명의 화합물의 비산화된 형태를 제약상 허용되는 N-옥시드로 전환시키는 단계;
(e) 임의로 본 발명의 화합물의 N-옥시드 형태를 그의 비산화된 형태로 전환시키는 단계;
(f) 임의로 본 발명의 화합물의 이성질체 혼합물로부터 개별 이성질체를 분할하는 단계;
(g) 임의로 본 발명의 비-유도체화된 화합물을 제약상 허용되는 전구약물 유도체로 전환시키는 단계; 및
(h) 임의로 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 비-유도체화된 형태로 전환시키는 단계.
출발 물질의 제법을 특별히 기재하지 않는 한, 그 화합물들은 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 방법과 유사하게 또는 이후의 실시예에 개시되는 바와 같이 제조할 수 있다.
당업자는 상기 변형이 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대한 대표예일 뿐, 주지된 기타의 방법도 유사하게 사용할 수 있음을 인식할 것이다.
하기 실시예는 대표적인 화합물의 제조를 상세하게 기재하며, 이는 본 발명 을 제한하는 것이 아니라 예시하기 위해 제공된다.
실시예 1
{4-[2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-9-페닐-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일-메타논
Figure 112009051941395-PCT00005
0℃에서 디클로로메탄 (360 mL) 중 피페리딘 (18.0 g, 211.8 mmol)의 용액에 4-니트로벤조일 클로라이드 (18.6 g, 100 mmol)를 조심스럽게 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 이를 HCl (1％, 2x200 mL) 용액 및 물 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, (4-니트로-페닐)-피페리딘-1-일-메타논 (23.2 g, 99％)을 수득하고, 수소첨가 (에탄올 400 mL 중의 10％ Pd/C 1.0 g)에 직접 사용하였다. 촉매의 여과 및 에탄올의 증발 후, (4-아미노-페닐)-피페리딘-1-일-메타논 (19.6 g, 96％)을 수득하였다.
2,6-디클로로퓨린 (18.80 g, 100 mmol), 3,4-디히드로-2H-피란 (12.62 g, 150 mmol), p-톨루엔술폰산 일수화물 (1.90 g, 10 mmol) 및 무수 디클로로메탄 (200 mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 여과 후, 이를 Na2CO3 (10％ 수성, 100 mL), 물 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 헥산 (60 mL)으로 적정하니 침전이 유도되었고, 이를 여과하여 2,6-디클로로-9-(테트라히드로-피란-2-일)-9H-퓨린 (24.01 g, 88％)을 수득하였다.
2,6-디클로로-9-(테트라히드로-피란-2-일)-9H-퓨린 (5.44 g, 20 mmol), (4-아미노-페닐)-피페리딘-1-일-메타논 (4.08 g, 20 mmol), 디이소프로필에틸아민 (24 mmol) 및 에탄올 (100 mL)의 혼합물을 24시간 동안 환류하였다. 이어서, 트랜스-1,4-시클로헥산디아민 (6.84 g, 60 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 다시 환류하였다. 에탄올 증발 후 수득된 오일성 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL) 및 물 (200 mL)로 처리하였다. 수상을 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 증발 후, 수득된 오일성 잔류물을 55℃에서 4시간 동안 메탄올 (100 mL) 중의 p-톨루엔술폰산 일수화물 (3.80 g, 20 mmol)로 처리하고, 탈보호가 완료될 때까지 반응을 모니터링하였다.
디이소프로필에틸아민을 첨가하여 혼합물을 중화시켰다. 수득된 오일성 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc: MeOH = 9:1, 그 후 CH2Cl2:MeOH (약 7N 암모니아 함유) = 9:1)하여 2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-6-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-9H-퓨린 (6.50 g, 75％)을 수득하였다.
상기와 같이 제조한 2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-6-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-9H-퓨린 (86.8 mg, 0.2 mmol), 요오드화구리 (I) (38.2 mg, 0.2 mmol) 및 인산칼륨 (170 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 함유하는 반응 바이알을 탈기시 키고, 건조 질소로 재충전하였다. DMF (700 ㎕) 중의 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (35.3 mg, 43 ㎕, 0.4 mmol) 및 요오도벤젠 (40.8 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 88℃에서 밤새 교반하였다. AcOH-MeOH (1:10, 1.5 mL)를 첨가하여 혼합물을 중화시킨 후, 시린지 필터를 통해 여과하였다. 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc: MeOH = 9:1, 그 후 CH2Cl2:MeOH (약 7N 암모니아 함유) = 9:1)로 {4-[2-(4-아미노-시클로헥실아미노)-9-페닐-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일-메타논을 고체로서 수득하였다;
Figure 112009051941395-PCT00006
실시예 2
[4-(2-클로로-9-페닐-9H-퓨린-6-일아미노)-페닐]-피페리딘-1-일-메타논
Figure 112009051941395-PCT00007
에탄올 (110 ml) 중 2,6-디클로로-9-(테트라히드라-피란-2-일)-9H-퓨린 (10 g, 36.6 mmol), (4-아미노-페닐)-피페리딘-1-일-메타논 (7.48 g, 36.6 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (9.5 g, 73.5 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공중에 농축하여 [4-(2-클로로-9H-퓨린-6-일아미노)-페 닐]-피페리딘-1-일-메타논 (14.7 g, 91％)을 암황색 고체로서 수득하였다.
메탄올 (100 mL) 중 [4-(2-클로로-9H- 퓨린-6-일아미노)-페닐]-피페리딘-1-일-메타논 (10 g, 22.7 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.86 g, 4.5 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올에 현탁시켰다. 침전물을 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 [4-(2-클로로-9H-퓨린-6-일아미노)-페닐]-피페리딘-1-일-메타논 (7.69 g, 95％)을 담황색 고체로서 수득하였다.
디옥산 (35 mL) 중 활성화된 분자체 (4.2 g)의 현탁액에 [4-(2-클로로-9H-퓨린-6-일아미노)-페닐]-피페리딘-1-일-메타논 (4 g, 11.2 mmol), 페닐 보론산 (2.73 g, 22.4 mmol), 아세트산구리 (3.05 g, 16.8 mmol) 및 피리딘 (3.54 g, 44.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 40℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF (50 mL)로 희석하고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/디클로로메탄 = 1/50)로 정제하여 [4-(2-클로로-9-페닐-9H-퓨린-6-일아미노)-페닐]-피페리딘-1-일-메타논 (3.89 g, 80％)을 황색 고체로서 수득하였다;
Figure 112009051941395-PCT00008
실시예 3
{4-[2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-9-페닐-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일-메타논
Figure 112009051941395-PCT00009
1-부탄올 (0.6 mL) 중 [4-(2-클로로-9-페닐-9H-퓨린-6-일아미노)-페닐)]-피페리딘-1-일메타논 (129 mg, 0.3 mmol) 및 3-(디메틸아미노)-피롤리딘 (103 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 120℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/디클로로메탄 = 1/50)로 정제하여 {4-[2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-9-페닐-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일-메타논 (73.3 mg, 49％)을 어두운 분홍색 고체로서 수득하였다;
Figure 112009051941395-PCT00010
실시예 4
4-(2-이미다졸-1-일-9-페닐-9H-퓨린-6-일아미노)-페닐]피페리딘-1-일-메타논
Figure 112009051941395-PCT00011
석영 반응 용기 (2 mL)에 NMP (0.3 mL) 중의 [4-(2-클로로-9-페닐-9H-퓨린-6-일-아미노)-페닐)]-피페리딘-1-일메타논 (43 mg, 0.1 mmol) 및 이미다졸 (20.4 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 마이크로파 반응기 (엠리스 옵티마이저(Emrys optimizer))의 공동(空洞)에 놓고, 30분 동안 200℃에서 조사(照射)하였다. 조 반응 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 4-(2-이미다졸-1-일-9-페닐-9H-퓨린-6-일아미노)-페닐]피페리딘-1-일-메타논의 트리플루오로아세테이트 염 (18.7 mg)을 담황색 고체로서 수득하였다;
Figure 112009051941395-PCT00012
실시예 5
{4-[9-페닐-2-(퀴놀린-3-일아미노)-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일-메타논
Figure 112009051941395-PCT00013
튜브를 [4-(2-클로로-9-페닐-9H-퓨린-6-일아미노)-페닐)]-피페리딘-1-일메타논 (43 mg, 0.1 mmol), 3-아미노퀴놀린 (21.6 mg, 0.15 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0) (7 mg, 0.008 mmol), 2-(디-t-부틸포스피노) 비페닐 (8.9 mg, 0.03 mmol), 인산칼륨 (100 mg, 0.47 mmol)으로 충전시키고, 비우고, 질소로 도로 충전(backfill)하였다. DME (0.7 mL)를 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 담갈색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 {4-[9-페닐-2-(퀴놀린-3-일아미노)-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일-메타논의 트리플루오로아세테이트 염 (24.5 mg)을 황색 고체로서 수득하였다;
Figure 112009051941395-PCT00014
실시예 6
N 2 -(4-아미노-시클로헥실)-N 6 -(4-모르폴린-4-일-페닐)-9-페닐-9H-퓨린-2,6-디아민
Figure 112009051941395-PCT00015
분자체 (4A, 12.0 g)를 진공하에 밤새 150℃에서 건조시키고, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 2-플루오로-6-클로로-퓨린 (6.0 g, 35 mmol), 페닐보론산 (8.3 g, 70 mmol), 아세트산구리 (9.0 g, 52 mmol) 및 트리에틸아민 (19 mL, 140 mmol)을 첨가하고, 건조 디옥산 (100 mL) 중에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 건조 튜브를 부착한 상태로 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (200 mL) 중에서 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 메틸렌 클로라이드 (200 mL)로 세척하였다. 유기상을 합하고, 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 조 생성물을 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (2:1)를 사용하여 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-플루오로-6-클로로-9-페닐-9H-퓨린 (2.1 g, 24％)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 249.1 (M+1).
2-플루오로-6-클로로-9-페닐-9H-퓨린 (50 mg, 0.20 mmol), 4-모르폴린-4-일-페닐아민 (39 mg, 0.22 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (35 ㎕, 0.2 mmol)을 1-부탄올 (0.4 mL) 중에서 혼합하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 트랜스-1,4-시클로헥산디아민 (68 mg, 0.6 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (70 ㎕, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 조 혼합물을 DMSO 중에 재용해시키고, HPLC로 정제하 여 N2-(4-아미노-시클로헥실)-N6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-9-페닐-9H-퓨린-2,6-디아민의 트리플루오로아세테이트 염을 백색 분말로서 수득하였다;
Figure 112009051941395-PCT00016
실시예 7
N 2 -(4-아미노-시클로헥실)-N 6 -[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-9-페닐-9H-퓨린-2,6-디아민
Figure 112009051941395-PCT00017
1-클로로-3-니트로-벤젠 (1.0 g, 7 mmol)을 1-메틸-피페라진 (2.0 mL)과 혼합하고, 반응물을 캡핑하고, 190℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 후, 여분의 1-메틸-피페라진을 회전 증발로 제거하여 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼으로 정제하여 1-메틸-4-(3-니트로-페닐)-피페라진 1.2 g (수율 78％)을 수득하였다.
1-메틸-4-(3-니트로-페닐)-피페라진 (1.2 g, 5.4 mmol)을 메탄올 (50 mL) 중에 용해시키고, Pd/C (5％, 120 mg)를 상기 용액에 첨가하였다. 수소 풍선을 플라 스크에 부착하였다. 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, Pd/C를 여과하고, 여액을 수집하고, 회전 증발로 농축시켜 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민을 수득하였다.
2-플루오로-6-클로로-9-페닐-9H-퓨린 (50 mg, 0.20 mmol), 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민 (42 mg, 0.22 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (35 ㎕, 0.2 mmol)을 1-부탄올 (0.4 mL) 중에서 혼합하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 트랜스-1,4-시클로헥산디아민 (68 mg, 0.6 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (70 ㎕, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 조 생성물을 DMSO 중에 재용해시키고, HPLC로 정제하여 N 2 -(4-아미노-시클로헥실)-N 6 -[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-9-페닐-9H-퓨린-2,6-디아민을 백색 분말로서 수득하였다;
Figure 112009051941395-PCT00018
실시예 8
1-{4-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-에타논
Figure 112009051941395-PCT00019
1-(4-아미노-페닐)-에타논 (1.0 g, 7.4 mmol)을 2-플루오로-6-클로로-9-(테트라히드로-피란-2-일)-9H-퓨린 (1.90 g, 7.4 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.54 mL, 8.9 mmol) 및 n-부탄올 50 mL와 혼합하였다. 반응물을 95℃에서 14시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 용매를 제거한 후, 조 생성물을 MeOH/DCM (5％:95％)을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-{4-[2-플루오로-9-(테트라히드로-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-에타논 백색 고체 2.49 g을 수득하였다.
1-{4-[2-플루오로-9-(테트라히드로-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-에타논 (100 mg, 0.28 mmol)을 2-메틸-모르폴린 HCl 염 (58 mg, 0.45 mmol), 디이소프로필에틸아민 (121 ㎕, 0.70 mmol) 및 5 mL n-부탄올과 혼합하였다. 반응물을 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 냉각시키고 용매를 제거한 후, 조 생성물을 EA/헥산 (1:1)을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-{4-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-(테트라히드로-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-에타논 황색 고체 115 mg을 수득하였다.
1-{4-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-(테트라히드로-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-에타논 (115 mg, 0.26 mmol)을 10 mL 에탄올 중에 용해시키고, 200 ㎕ TFA와 혼합하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 용매 및 TFA를 모두 제거한 후, 조 생성물을 요오드화구리 (I) (50 mg, 0.26 mmol) 및 인산칼륨 (220 mg, 0.8 mmol)과 혼합하고, 탈기시키고, 건조 질소로 재충전하였다. DMF (4 mL) 중의 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (46 mg, 0.52 mmol) 및 요오도-티아졸 (53 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, AcOH-MeOH (1:10, 1.6 mL)를 첨가하여 혼합물을 중화시키고, 그 후 시린지 필터를 통해 여과하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 DMSO 중에 용해시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 연한색 고체 1-{4-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-에타논 71 mg을 수득하였다.
Figure 112009051941395-PCT00020
실시예 9
(4-메탄술포닐-페닐)-[2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-아민
Figure 112009051941395-PCT00021
4-메탄술포닐-페닐아민 (1.27 g, 7.4 mmol)을 2-플루오로-6-클로로-9-(테트라히드로-피란-2-일)-9H-퓨린 (1.90 g, 7.4 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.54 mL, 8.9 mmol) 및 n-부탄올 50 mL와 혼합하였다. 반응물을 95℃에서 14시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 용매를 제거한 후, 조 생성물을 MeOH/DCM (7％:93％)을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 [2-플루오로-9-(테트라히드로-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일]-(4-메탄술포닐-페닐)-아민 백색 고체 2.75 g을 수득하였다.
[2-플루오로-9-(테트라히드로-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일]-(4-메탄술포닐-페닐)-아민 (110 mg, 0.28 mmol)을 4-피페리딘-4-일-모르폴린 (76 mg, 0.45 mmol), 디이소프로필에틸아민 (121 ㎕, 0.70 mmol) 및 5 mL n-부탄올과 혼합하였다. 반응물을 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 냉각시키고 용매를 제거한 후, 조 생성물을 EA/헥산 (6:4)을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (4-메탄술포닐-페닐)-[2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-9-(테트라히드로-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일]-아민 황색 고체 145 mg을 수득하였다.
(4-메탄술포닐-페닐)-[2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-9-(테트라히드로-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일]-아민 (145 mg, 0.26 mmol)을 에탄올 10 mL 중에 용해시키고, 200 ㎕ TFA와 혼합하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 용매 및 TFA를 전부 제거한 후, 조 생성물을 요오드화구리 (I) (50 mg, 0.26 mmol) 및 인산칼륨 (220 mg, 0.8 mmol)과 혼합하고, 탈기시키고, 건조 질소로 재충전하였다. DMF (4 mL) 중의 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (46 mg, 0.52 mmol) 및 요오도-티아졸 (53 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, AcOH-MeOH (1:10, 1.6 mL)를 첨가하여 혼합물을 중화시키고, 그 후 시린지 필터를 통해 여과하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 DMSO 중에 용해시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체 (4-메탄술포닐-페닐)-[2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-아민 95 mg을 수득하였다.
Figure 112009051941395-PCT00022
실시예 10
N 6 -(4-메탄술포닐-페닐)-N 2 -피리딘-2-일메틸-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-2,6-디아민
Figure 112009051941395-PCT00023
2-플루오로-6-클로로퓨린 (17.26 g, 100 mmol), 3,4-디히드로-2H-피란 (12.62 g, 150 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (1.90 g, 10 mmol)의 혼합물을 무수 디클로로메탄 (200 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, Na2CO3 (10％ 수용액, 100 mL) 및 물 (100 mL)로 세척하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 헥산 (60 mL)으로 연화처리하여 침전물 형성을 유도하였다. 생성물인 2-플루오로-6-클로로-9-(테트라히드로-피란-2-일)-9H-퓨린을 여과로 수집하였다.
Figure 112009051941395-PCT00024
에탄올 (20 ml) 중 2-플루오로-6-클로로-9-(테트라히드로-피란-2-일)-9H-퓨린 (2.56 g, 10 mmol), 4-(메틸티오)아닐린 (1.39 g, 10 mmol) 및 DIEA (1.93 g, 15 mmol)의 혼합물을 밤새 78℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시킨 후, 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/DCM 10％ → 30％)하여 [2-플루오로-9-(테트라히드로-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일]-(4-메틸술파닐-페닐)-아민을 백색 고체로서 수득하였다.
DCM (10 ml) 중 상기 수득된 화합물 (3.33 g, 9.25 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (6.22 g, 77％ 최대, 27.8 mmol)을 조금씩 서서히 (빙조에서) 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 다시 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (50 ml)으로 희석하고, 유기상이 맑아질 때까지 현탁액을 포화 Na2S2O3 (50 ml) 및 포화 NaHCO3 (50 ml x 2)로 세척하였다. 유기층을 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 추가로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/DCM, 30％ → 70％)하여 [2-플루오로-9-(테트라히드로-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일]-(4-메틸술포닐-페닐)-아민을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009051941395-PCT00025
2-플루오로퓨린 기질 (4.6 g, 11.8 mmol) 및 2-(아미노메틸)피리딘 (15.0 g)의 혼합물을 84℃ 오일조에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물 (200 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 NH4Cl (2x150 mL, 포화 수용액) 및 물 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112009051941395-PCT00026
상기 수득된 화합물 (1.93 g, 4.02 mmol)을 60℃에서 메탄올 (20 mL) 중에서 p-톨루엔술폰산 일수화물 (950 mg, 5.0 mmol)과 함께, 출발 물질이 더이상 검출되 지 않을 때까지 (TLC 또는 LC-MS로 모니터링함) 교반하였다. 트리에틸아민 (1.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킬 때 침전물이 형성되었고, 이를 여과로 수집하여 탈보호된 생성물을 수득하였다.
Figure 112009051941395-PCT00027
탈보호된 2,6-디치환된 퓨린 (1.98 g, 5.0 mmol), CuI (475 mg, 2.50 mmol) 및 K3PO4 (3.18 g, 15 mmol)를 플라스크 (아르곤으로 도로 충전됨)에서 합하였다. DMF (9.0 mL) 중의 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (355 mg, 2.50 mmol) 및 4-브로모티아졸 (932 mg, 88％ 순수, 5.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 88℃에서 밤새 교반하였다.
혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 아세트산 (1.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 시린지 필터 (DMF로 세척함)를 통해 여과하였다. 여액을 역상 분취용 LC-MS (7.5분 내에 아세토니트릴/물/TFA 구배 10-90％ CH3CN, 울트로(Ultro) 120 5μM C18Q, 75x30mmID)로 정제하였다. 수집된 생성물의 물/MeCN 용액을 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. NaHCO3 (포화 수용액)을 첨가하여 pH를 9로 상승시켰다. DCM을 사용하여 생성물을 추출하고, 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 생 성물을 유리 염기인 N6-(4-메탄술포닐-페닐)-N2-피리딘-2-일메틸-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-2,6-디아민으로서 백색 분말로서 수득하였다;
Figure 112009051941395-PCT00028
실시예 11
R-(4-메탄술포닐-페닐)-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-아민
Figure 112009051941395-PCT00029
N-벤질에탄올아민 (9.06 g, 60 mmol)을 (R)-(+)-프로필렌 옥시드 (6.96 g, 99％, 120 mmol)와 함께 밀봉 튜브에서 45℃에서 밤새 교반하였다. 여분의 프로필렌 옥시드를 진공중에 증발시켜 디올 잔류물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
디올을 디옥산 (60 mL, 무수) 중에 용해시켰다. KOH (10.08 g, 180 mmol) 및 트리스(3,6-디옥사헵틸)아민 (200 mg, 0.62 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 토실 클로라이드 (12.58 g, 66 mmol, 60 mL 무수 디옥산 중)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 이를 실온으로 가온하고, 추가의 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공중에 증발시켰다. HCl (2 N, 200 mL)을 생성물에 첨가하고, 생성된 산성 수용액을 에틸 아세테이트 (150 mLx2)로 세척하고, 용액을 0℃로 냉각하고, NaOH를 첨가하여 중화하였다. 이어서, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (DCM 중의 5~20％ 에틸 아세테이트)하여 고리화된 생성물 (6.66 g)을 수득하였다.
아래와 같이 유리 염기를 HCl 염으로 전환시키고 재결정화하였다: 상기 수득된 유리 염기를 HCl (에테르 중의 2 M, 50 mL)로 처리하고, 증발시켜 HCl 염을 수득하였다. 상기 염 (6.0 g)을 에틸 아세테이트 (120 mL)와 혼합하고, 환류 가열하였다. EtOH를 모든 고체가 용해될 때까지 조심스럽게 적가하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 밤새 냉장고에 두었다. 수득된 침전물을 여과하여 순수한 생성물 (2.8 g)을 수득하였다.
에탄올 (30 mL) 중 재결정화된 염 (1.35 g, 5.94 mmol)의 용액을 10％ Pd/C (0.20 g) 상에서 압력하에 (55 psi) 실온에서 밤새 수소첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 (EtOH로 세척함)를 통해 여과하고, 여액을 증발시켜 오일을 수득하였다. 에테르를 첨가하고, 그 후 증발시켜 R-2-메틸모르폴린 히드로클로라이드를 고체로 서 수득하였다.
Figure 112009051941395-PCT00030
에탄올 (20 ml) 중 2-플루오로퓨린 기질 (4.6 g, 11.8 mmol), R-2-메틸모르폴린 히드로클로라이드 (1.78 g, 12.9 mmol) 및 DIEA (3.78 g, 29.4 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 에탄올을 증발시키고, 잔류물을 DCM (100 ml) 중에 재용해시켰다. 이를 포화 NaHCO3 (50 ml), 물 (50 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/DCM 30％ → 50％)하여 R-4-메탄술포닐-페닐)-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-(테트라히드로-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일]-아민을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112009051941395-PCT00031
상기 수득된 화합물 (1.90 g, 4.02 mmol)을 60℃에서 메탄올 (20 mL) 중에서 p-톨루엔술폰산 일수화물 (380 mg, 2.0 mmol)과 함께, 출발 물질이 더이상 검출되지 않을 때까지 (TLC 또는 LC-MS로 모니터링함) 교반하였다. 트리에틸아민 (0.5 mL)을 첨가하고, 에탄올을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM 0 → 5％) 하여 탈보호된 생성물을 수득하였다.
Figure 112009051941395-PCT00032
2,4-디브로모티아졸 (5.00 g, 20.7 mmol)을, 아르곤으로 3회 도로 충전한 플라스크에 넣었다. 무수 에테르 (82 mL)를 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (시클로헥산 중의 2.5 M, 10.0 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90분 동안 -78℃에서 교반한 후, HCl/에테르 용액 (2.0 m x 15 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 NaHCO3 (포화 수용액, 60 mL)으로 세척하고, 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 증발시킨 후, 4-브로모티아졸을 조 생성물로서 수득하였다.
Figure 112009051941395-PCT00033
탈보호된 2,6-디치환된 퓨린 (1.44 g, 3.71 mmol), CuI (352 mg, 1.86 mmol) 및 Cs2CO3 (3.62 g, 3.0 당량)을 플라스크 (이전에 아르곤으로 도로 충전됨)에서 합하였다. DMF (8.0 mL) 중의 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (264 mg, 1.86 mmol) 및 4-브로모티아졸 (691 mg, 88％ 순수, 3.71 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 88℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산 (1.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 시린지 필터 (DMF로 세척함)를 통해 여과하였다. 여액을 역상 분취용 LC-MS (7.5분 내에 아세토니트릴/물/TFA 구배 10-90％ CH3CN, 울트로 120 5μM C18Q, 75x30mmID)로 정제하였다. 수집된 생성물의 물/MeCN 용액을 증발시켜 아세토니트릴을 제거하였다. NaHCO3 (포화 수용액)을 첨가하여 pH를 9로 상승시켰다. DCM을 사용하여 생성물을 추출하고, 유기상을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 R-(4-메탄술포닐-페닐)-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-아민을 유리 염기/백색 분말로서 수득하였다;
Figure 112009051941395-PCT00034
실시예 12
1-(4-{2-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일아미노}-페닐)-에타논
Figure 112009051941395-PCT00035
1-(4-아미노-페닐)-에타논 (1.0 g, 7.4 mmol)을 2-플루오로-6-클로로-9-(테트라히드로-피란-2-일)-9H-퓨린 (1.90 g, 7.4 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.54 mL, 8.9 mmol) 및 n-부탄올 50 ml와 혼합하였다. 반응물을 95℃에서 14시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 용매를 제거한 후, 조 생성물을 MeOH/DCM (5％:95％)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-{4-[2-플루오로-9-(테트라히드로-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-에타논 백색 고체 2.49 g을 수득하였다.
1-{4-[2-플루오로-9-(테트라히드로-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-에타논 (100 mg, 0.28 mmol)을 메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민 (58 mg, 0.45 mmol), 디이소프로필에틸아민 (121 ㎕, 0.70 mmol) 및 5 mL n-부탄올과 혼합하였다. 반응물을 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 냉각시키고 용매를 제거한 후, 조 생성물을 EA/헥산 (1:1)을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1-{4-[2-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-9-(테트라히드로-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-에타논 황색 고체 115 mg을 수득하였다.
1-{4-[2-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-9-(테트라히드로-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-에타논 (115 mg, 0.26 mmol)을 10 ml 에탄올 중에 용해시키고, 200 ㎕ TFA와 혼합하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 용매 및 TFA를 전부 제거한 후, 조 생성물을 요오드화구리 (I) (50 mg, 0.26 mmol) 및 인산칼륨 (220 mg, 0.8 mmol)과 혼합하고, 탈기시키고, 건조 질소로 재충전하였다. DMF (4 mL) 중의 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (46 mg, 0.52 mmol) 및 요오도-티아졸 (53 mg, 0.26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, AcOH-MeOH (1:10, 1.6 mL)를 첨가하여 혼합물을 중화시킨 후, 시린지 필터를 통해 여과하였다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 DMSO 중에 용해시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 연한색 고체 1-(4-{2-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일아미노}-페닐)-에타논을 수득하였다:
Figure 112009051941395-PCT00036
적절한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예에 기재된 절차를 반복함으로써, 표 1, 2 및 3에 확인된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
Figure 112009051941395-PCT00037
Figure 112009051941395-PCT00038
Figure 112009051941395-PCT00039
Figure 112009051941395-PCT00040
Figure 112009051941395-PCT00041
Figure 112009051941395-PCT00042
Figure 112009051941395-PCT00043
Figure 112009051941395-PCT00044
Figure 112009051941395-PCT00045
Figure 112009051941395-PCT00046
Figure 112009051941395-PCT00047
Figure 112009051941395-PCT00048
Figure 112009051941395-PCT00049
Figure 112009051941395-PCT00050
Figure 112009051941395-PCT00051
Figure 112009051941395-PCT00052
Figure 112009051941395-PCT00053
Figure 112009051941395-PCT00054
Figure 112009051941395-PCT00055
Figure 112009051941395-PCT00056
Figure 112009051941395-PCT00057
Figure 112009051941395-PCT00058
Figure 112009051941395-PCT00059
Figure 112009051941395-PCT00060
표 1의 요소들을 합하여 화학식 I의 화합물을 형성하며, 예를 들면, 화합물 13의 요소들을 합하여 하기 구조를 갖는 N2-(1-벤질-피페리딘-4-일)-9-페닐-N6-[4-(피페리딘-1-술포닐)-페닐]-9H-퓨린-2,6-디아민을 형성하였다:
Figure 112009051941395-PCT00061
유사하게, 표 2의 요소들을 합하여 화학식 I의 화합물을 형성하며, 예를 들면, 화합물 425의 요소들을 합하여 하기 구조를 갖는 (4-{2-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에톡시]-9-티오펜-3-일-9H-퓨린-6-일아미노}-페닐)-피페리딘-1-일-메타논을 형성하였다:
Figure 112009051941395-PCT00062
Figure 112009051941395-PCT00063
Figure 112009051941395-PCT00064
Figure 112009051941395-PCT00065
Figure 112009051941395-PCT00066
Figure 112009051941395-PCT00067
Figure 112009051941395-PCT00068
Figure 112009051941395-PCT00069
Figure 112009051941395-PCT00070
Figure 112009051941395-PCT00071
Figure 112009051941395-PCT00072
Figure 112009051941395-PCT00073
Figure 112009051941395-PCT00074
Figure 112009051941395-PCT00075
Figure 112009051941395-PCT00076
Figure 112009051941395-PCT00077
Figure 112009051941395-PCT00078
Figure 112009051941395-PCT00079
Figure 112009051941395-PCT00080
Figure 112009051941395-PCT00081
Figure 112009051941395-PCT00082
Figure 112009051941395-PCT00083
Figure 112009051941395-PCT00084
Figure 112009051941395-PCT00085
Figure 112009051941395-PCT00086
Figure 112009051941395-PCT00087
Figure 112009051941395-PCT00088
Figure 112009051941395-PCT00089
Figure 112009051941395-PCT00090
표 3의 요소들을 합하여 화학식 I의 화합물을 형성하며, 예를 들면, 화합물 605의 요소들을 합하여 하기 구조를 갖는 [2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-[4-(테트라히드로-피란-4-술포닐)-페닐]-아민을 형성하였다:
Figure 112009051941395-PCT00091
분석
섬광 근접 분석법에서 PfCDPK1 활성을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 측정하기 위하여 본 발명의 화합물을 분석할 수 있다 (실시예 13). 또한, 감염된 적혈구에서 기생체혈증의 증식을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 측정하기 위하여 본 발명의 화합물을 분석할 수 있다 (실시예 14). 증식은 이중 가닥 DNA에 높은 친화도를 갖는 SYBR 그린(Green) I (인비트로겐(INVITROGEN)) (등록상표) 염료의 첨가로 정량하였다.
하기 분석은 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다.
실시예 13
재조합 PfCDPK1을 이용한 섬광 분석
상기 섬광 근접 분석은 감마-인산염 기의 감마-(33) P-ATP로부터 비오틴화된 카세인 기질 펩티드로의 전이를 촉진시키는 PfCDPK1의 능력을 측정하였다. 이때 인산화된 펩티드는 스트렙타비딘-코팅 섬광 비드 상에 포획되며, 마이크로타이터(microtiter) 플레이트 섬광 계수기로 활성을 정량하였다. 상기 섬광 근접 분석으로, 본 발명의 화합물이 PfCDPK1의 활성을 변경하는 능력을 분석하였다.
PfCDPK1 융합 단백질은 20 mM Tris-HCl (pH 7.5), MgCl2 10 mM, EGTA 1 mM, CaCl2 1.1 mM, 1 μM ATP 및 0.1 ng/㎕ 비오틴화된 카세인 내에서 분석하였다. 상기 분석은 384 웰 플레이트 내에서 수행하였다. 효소 및 무칼슘 완충액을 혼합하고, 마이크로플레이트 액체 분배기를 사용하여 384-웰 플레이트에 분액화시켰다 (5 ㎕). 본 발명의 화합물 (3 mM 50 nL)을 첨가하였다. ATP 및 [γ-33P] ATP (0.1 μCi/반응물)를 1.5× 칼슘을 함유하는 완충액과 혼합하고, 반응물에 첨가하였다. 상기 분석을 1시간 동안 실온에서 진행하였고, 스트렙타비딘-표지된 PVT SPA 비드 (50 ㎍/반응물) (쥐이 헬스케어(GE Healthcare)), 50 mM ATP, 5 mM EDTA 및 0.1％ 트리톤 엑스-100을 함유하는 용액 10 ㎕를 사용하여 종결시켰다. 각 웰에서 SPA 비드를 펠릿이 되도록 원심분리시켰다 (2000 rpm에서 3분). 혼입된 방사능을 섬광 계수기를 사용하여 측정하고, 각 화합물에 대해 IC50을 계산하였다.
실시예 14
본 기생체 증식 분석은 DNA 삽입 염료인 SYBR 그린 (등록상표)을 사용하여 기생체 DNA 함량의 증가를 측정하였다.
3D7 플라스모듐 팔시파룸 균주를, O+ 인간 적혈구 세포에서 기생체혈증이 3％ 내지 8％에 도달할 때까지, 완전 배양 배지 내에서 생장시켰다. 20 ㎕의 스크리닝 배지를 384 웰 분석 플레이트에 분배시켰다. 적혈구 세포 및 기생체를 함유하는 플레이트를 포함시켜서 베이스라인을 계산하고, 또다른 적혈구 세포 플레이트를 포함시켜서 백그라운드를 계산하였다. 이어서, 항말라리아 대조군 (클로로퀸 및 아르테미시닌)을 비롯하여 본 발명의 화합물 50 nl (DMSO 중)를 분석 플레이트로 옮겼다. DMSO 50 nl를 베이스라인 및 백그라운드 대조군 플레이트로 옮겼다. 이어서, 스크리닝 배지 중 3D7 플라스모듐 팔시파룸 감염된 적혈구 세포 현탁액 30 ㎕를, 최종 적혈구용적률이 2.5％이고 최종 기생체혈증이 0.3％가 되도록, 분석 플레이트 및 베이스라인 대조군 플레이트에 분배시켰다. 감염되지 않은 적혈구 세포를, 최종 적혈구용적률이 2.5％가 되도록, 백그라운드 대조군 플레이트에 분배시켰다. 상기 플레이트를 93％ N2, 4％ CO2 및 3％ O2 기체 혼합물을 함유하는 저산소 환경에서 72시간 동안 37℃ 인큐베이터 내에 두었다. RPMI 배지 중 SYBR 그린 I (등록상표)의 10× 용액 10 ㎕를 플레이트에 분배시켰다. 플레이트를 밀봉하고, 적혈구 세포의 용해를 위해 -80℃ 동결기에 밤새 두었다. 플레이트를 해동시키고, 최적의 염색을 위해, 실온에 밤새 방치하였다. 액퀘스트(ACQUEST) (상표명) 시스템 (몰리큘러 디바이시즈)을 사용하여, 형광 강도를 측정하였다 (497 ㎚에서 여기, 520 ㎚에서 방출). 각 화합물에 대해 억제 백분율인 EC50을 계산하였다.
본 발명의 화합물은 효소 및/또는 기생체 증식 분석 모두에서 10 mM 미만, 바람직하게는 1 mM 미만, 보다 바람직하게는 500 nM 미만, 250 nM 미만, 100 nM 미만 및 50 nM 미만의 효력으로 PfCDPK1 활성을 억제하였다. 또한, 본 발명의 화합물은 기생체혈증의 증가를 유의하게 지연시키고, 설치류 기생체인 플라스모듐 요엘리(P. yoelii)로 감염된 마우스의 생존을 연장시킬 수 있다. 형태학적 및 전사적 분석은 본 발명의 화합물로 억제된 기생체가 후기 분열생식기에서의 세포 주기 정지를 나타내며, 따라서, 말라리아의 치료에 유용함을 입증하였다.
본원에 기재한 실시예 및 실시양태는 단지 예시를 위한 것이며, 그것으로 미루어보아 다양한 변경 또는 변화가 당업자에게 제안될 것이고, 그것이 본 출원의 취지 및 범위 그리고 첨부한 청구의 범위의 범주 내에 속하게 될 것임은 물론이다. 본원에서 언급한 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.

Claims (24)

  1. 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물, 및 임의로 치료 유효량의 제2의 약제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 키나제 활성의 조절이 플라스모듐(Plasmodium) 관련 질환의 병리상태 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 완화할 수 있는 대상체 내 플라스모듐 관련 질환의 치료 방법:
    <화학식 I>
    Figure 112009051941395-PCT00092
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로, C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된-C1-6알콕시, -OXOR5, -OXR6, -OXNR5R6, -OXONR5R6, -XR6, -XNR5R6 및 -XNR7XNR7R7로부터 선택되고; 여기서 X는 결합, C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 및 C2-6알키닐렌으로부터 선택되고; R7은 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 수소, C1-6알킬 및 -XOR7로부터 선택되고; 여기서 X는 결합, C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 및 C2-6알키닐렌으로부터 선택되고; R7은 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립 적으로 선택되고;
    R6은 수소, C1-6알킬, C3-12시클로알킬C0-4알킬, C3-8헤테로시클로알킬C0-4알킬, C6-10아릴C0-4알킬 및 C1-10헤테로아릴C0-4알킬로부터 선택되거나; 또는
    R5 및 R6은 R5 및 R6 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 C3-8헤테로시클로알킬 또는 C1-10헤테로아릴을 형성하고; 여기서 R5 및 R6에 의해 형성된 임의의 헤테로시클로알킬 중의 메틸렌은 -C(O)- 또는 -S(O)2-로 임의로 대체될 수 있고;
    여기서 R6 또는 R5와 R6의 조합 중의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 -XNR7R7, -XOR7, -XOXR7, -XNR7R7, -XC(O)NR7R7, -XNR7C(O)R7, -XOR7, -XC(O)OR7, -XC(O)R7, -XC(O)R9, C1-6알킬, C3-8헤테로시클로알킬, C1-10헤테로아릴, C3-12시클로알킬 및 C6-10아릴C0-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; R1의 임의의 알킬 또는 알킬렌은 -NR7C(O)-, -C(O)NR7-, -NR7-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로부터 선택된 2가 라디칼로 대체된 메틸렌을 임의로 보유할 수 있고; R6의 임의의 알킬 또는 알킬렌은 C1-10헤테로아릴, -NR7R7, -C(O)NR7R7, -NR7C(O)R7, 할로 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 R7은 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고; R9는 C3-12시클로알킬C0-4알킬, C3-8헤테로시클 로알킬C0-4알킬, C6-10아릴C0-4알킬 및 C1-10헤테로아릴C0-4알킬로부터 선택되고;
    R2는 수소, C6-10아릴 및 C1-10헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R2의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 -XNR7R7, -XOR7, -XOR8, -XC(O)OR7, -XC(O)R7, C1-6알킬, C1-6알콕시, 니트로, 시아노, 히드록시, 할로 및 할로-치환된-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서 X 및 R7은 상기 정의한 바와 같고; R8은 C6-10아릴C0-4알킬이고;
    R3은 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
    R4는 C1-6알킬, C3-12시클로알킬C0-4알킬, C3-8헤테로시클로알킬C0-4알킬, C6-10아릴C0-4알킬 및 C1-10헤테로아릴C0-4알킬로부터 선택되고; 여기서 R4의 임의의 알킬은 히드록시로 임의로 치환될 수 있고; R4의 임의의 알킬렌은 -C(O)-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로부터 선택된 2가 라디칼로 대체된 메틸렌을 임의로 보유할 수 있고; R4의 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-치환된-C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알콕시, -XR9, -XOR9, -XS(O)0-2R7, -XS(O)0-2XOR7, -XS(O)0-2R9, -XC(O)R7, -XC(O)OR7, -XP(O)R7R7, -XC(O)R9, -XOXNR7R7, -XC(O)NR7XNR7R7, -XC(O)NR7R7, -XC(O)NR7R9 및 -XC(O)NR7XOR7로부터 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서 X 및 R7은 상기 정의한 바와 같고; R9는 C3-12시클로알킬C0-4알킬, C3-8헤테로시클로알킬C0-4알킬, C6-10아릴C0-4알킬 및 C1-10헤테로아릴C0-4알킬로부터 선택되고; 여기서 R9의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알킬, -XNR7R7, -XC(O)R7 및 -XC(O)NR7R7로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서 X 및 R7은 상기 정의한 바와 같다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 할로, C1-6알콕시, -OXOR5, -OXR6, -OXNR5R6, -OXONR5R6, -XR6, -XNR7XNR7R7 및 -XNR5R6로부터 선택되고; 여기서 X는 결합, C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 및 C2-6알키닐렌으로부터 선택되고;
    R5는 수소, C1-6알킬 및 -XOR7로부터 선택되고; 여기서 X는 결합, C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 및 C2-6알키닐렌으로부터 선택되고; R7은 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 수소, C1-6알킬, C3-12시클로알킬C0-4알킬, C3-8헤테로시클로알킬C0-4알킬, C6-10아릴C0-4알킬 및 C1-10헤테로아릴C0-4알킬로부터 선택되거나;
    R5 및 R6은 R5 및 R6 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 C3-8헤테로시클로알킬 또는 C1-10헤테로아릴을 형성하고; 여기서 R5 및 R6에 의해 형성된 임의의 헤테로시클로알킬 중의 메틸렌은 -C(O)- 및 S(O)2로 임의로 대체될 수 있고;
    여기서 R6 또는 R5와 R6의 조합 중의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 -XNR7R7, -XC(O)NR7R7, -XOR7, -XOXR7, -XNR7R7, -XNR7C(O)R7, -XOR7, -XC(O)R7, C1-6알킬, C3-8헤테로시클로알킬 및 C6-10아릴C0-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; R1의 임의의 알킬 또는 알킬렌은 -NR7C(O)-, -C(O)NR7-, -NR7-, -O-로부터 선택된 2가 라디칼로 대체된 메틸렌을 임의로 보유할 수 있고; R1의 임의의 알킬 또는 알킬렌은 C1-10헤테로아릴, -NR7R7, -C(O)NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R9, 할로 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 R7은 수소 또는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고; R9는 C3-12시클로알킬C0-4알킬, C3-8헤테로시클로알킬C0-4알킬, C6-10아릴C0-4알킬 및 C1-10헤테로아릴C0-4알킬로부터 선택되고;
    R2는 수소, C6-10아릴 및 C1-10헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 R2의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 -XNR7R7, -XOR7, -XOR8, -XC(O)OR7, C1-6알킬, C1-6알콕시, 니 트로, 시아노, 할로, 할로-치환된-C1-6알콕시 및 할로-치환된-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서 X 및 R7은 상기 정의한 바와 같고; R8은 C6-10아릴C0-4알킬이고;
    R3은 수소이고;
    R4는 C1-6알킬, C6-10아릴C0-4알킬 및 C1-10헤테로아릴C0-4알킬로부터 선택되고; 여기서 R4의 임의의 알킬은 히드록시로 임의로 치환될 수 있고; R4의 임의의 알킬렌은 C(O)로 대체된 메틸렌을 보유할 수 있고; R4의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, -XR9, -XOR9, -XOXNR7R7, -XS(O)2R7, -XS(O)2R9, -XS(O)2XOR7, -XC(O)R7, -XC(O)OR7, -XP(O)R7R7, -XC(O)R9, -XC(O)NR7XNR7R7, -XC(O)NR7R7, -XC(O)NR7R9 및 -XC(O)NR7XOR7로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환되고; 여기서 X 및 R7은 상기 정의한 바와 같고; R9는 C3-8헤테로시클로알킬C0-4알킬, C1-10헤테로아릴C0-4알킬 및 C6-10아릴C0-4알킬로부터 선택되고; R9는 C1-6알킬, 할로-치환된-C1-6알킬, -XNR7R7, -XC(O)R7 및 -XC(O)NR7R7로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서 X 및 R7은 상기 정의한 바와 같은 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, R1은 수소, 할로, C1-6알콕시, -OXOR5, -OXR6, -OXNR5R6, -OXONR5R6, -XR6 및 -XNR5R6로부터 선택되고; 여기서 X는 결합, C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 및 C2-6알키닐렌으로부터 선택되고; R5는 수소, 메틸, 히드록시-에틸 및 메톡시-에틸로부터 선택되고; R6은 수소, 페닐, 벤질, 시클로펜틸, 시클로부틸, 디메틸아미노-프로페닐, 시클로헥실, 시클로헥실-메틸, 2,3-디히드록시-프로필, 2-히드록시프로필, 피페리디닐, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 아미노-카르보닐-에틸, 6-메틸-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 메틸-카르보닐-아미노-에틸, 메틸-아미노-에틸, 아미노-프로필, 메틸-아미노-프로필, 1-히드록시메틸-부틸, 펜틸, 부틸, 프로필, 메톡시-에티닐, 메톡시-에테닐, 디메틸-아미노-부틸, 디메틸-아미노-에틸, 디메틸-아미노-프로필, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐-메틸, 피리디닐, 아제판-1-일, [1,4]옥사제판-4-일, 피페리디닐-에틸, 디에틸-아미노-에틸, 아미노-부틸, 아미노-이소프로필, 아미노-에틸, 히드록시-에틸, 2-아세틸아미노-에틸, 카르바모일-에틸, 4-메틸-[1,4]디아제판-1-일, 2-히드록시-프로필, 히드록시-프로필, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 메톡시-에틸, 아미노-프로필, 메틸-아미노-프로필, 2-히드록시-2-페닐-에틸, 피리디닐-에틸, 모르폴리노, 모르폴리노-프로필, 모르폴리노-에틸, 피롤리디닐, 피롤리디닐-메틸, 피롤리디닐-에틸, 피롤리디닐-프로필, 피라지닐, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-5-일, 이미다졸릴-에틸, 피리디닐-메틸, 페네틸, 테트라히드로-피란-4-일, 피리미디닐, 푸라닐, 이속사졸릴-메틸, 피리디닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 티아졸릴-에틸, 티아졸릴-에톡시 및 티아졸릴-메틸로부터 선택되거나; R5 및 R6은 R5 및 R6 둘 다가 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 3-옥소-피페라진-1-일, [1,4]디아제판-1-일, 모르폴리노, 3-옥소-피페라진-1-일, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴린-4-일 또는 피라졸릴을 형성하고;
    여기서 R6 또는 R5와 R6의 조합의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 메틸-카르보닐, 피페리디닐, 피페리디닐-카르보닐, 아미노-메틸, 아미노-카르보닐, 메틸-술포닐, 메톡시, 메톡시-메틸, 포르밀, 플루오로-에틸, 히드록시-에틸, 아미노, 디메틸-아미노, 디메틸-아미노-메틸, 히드록시, 비닐, 메틸, 에틸, 아세틸, 이소프로필, 피롤리디닐, 피리미디닐, 모르폴리노, 피리디닐 및 벤질로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; R6의 임의의 알킬 또는 알킬렌은 -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-로부터 선택된 2가 라디칼로 대체된 메틸렌을 임의로 보유할 수 있고; R6의 임의의 알킬 또는 알킬렌은 아미노, 할로, 트리플루오로메틸, 피페리디닐 및 히드록시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 임의로 치환될 수 있는 것인 방법.
  4. 제2항에 있어서, R2는 수소, 페닐, 티에닐, 피리디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 나프틸, 푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔-5-일, 이소티아졸릴, 이미다졸릴 및 피리미디닐로부터 선택되고; 여기서 R2의 임의의 아릴 또는 헤테로아릴은 메틸, 이소프로필, 할로, 아세틸, 트리플루오로메틸, 니트로, 1-히드록시-에틸, 1-히드록시 -1-메틸-에틸, 히드록시-에틸, 히드록시-메틸, 포름아밀, 메톡시, 벤질옥시, 카르복시, 아미노, 시아노, 아미노-카르보닐, 아미노-메틸 및 에톡시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되는 것인 방법.
  5. 제2항에 있어서, R4는 2-히드록시프로판-2-일, 페닐, 벤질, 3-(1H-이미다졸-1-일)프로파노일, 피리디닐 및 1-옥소-인단-5-일로부터 선택되고; 여기서 상기 페닐, 벤질, 인다닐 또는 피리디닐은 할로, 아세틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필-아미노-카르보닐, 아제티딘-1-카르보닐, 옥사졸-5-일, 피페리디닐-카르보닐, 모르폴리노, 메틸(1-메틸피페리딘-4-일)카르바모일, 메틸-카르보닐, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 피페라지닐, 메틸-술포닐, 피페리디닐-술포닐, 2-(피리딘-2-일)에틸-술포닐, 4-메틸-피페라지닐-카르보닐, 디메틸-아미노-에틸-아미노-카르보닐, 3-(트리플루오로메틸)벤질-카르바모일, (6-(디메틸-아미노)피리딘-2-일)메틸-카르바모일, (디메틸-아미노-에틸)(메틸)-아미노-카르보닐, (디메틸-아미노-에틸)(메틸)-아미노-술포닐, 모르폴리노-카르보닐, 모르폴리노-메틸, 아미노-카르보닐, 프로필-아미노-카르보닐, 히드록시-에틸-아미노-카르보닐, 모르폴리노-에틸-아미노-카르보닐, 4-아세틸-피페라진-1-카르보닐, 4-아미노-카르보닐-피페라진-1-카르보닐, 페닐-카르보닐, 3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐, 피롤리디닐-1-카르보닐, 프로필-카르보닐, 부틸, 이소프로필-옥시-카르보닐, 시클로헥실-카르보닐, 시클로프로필-카르보닐, 메틸-술포닐, 디메틸-아미노-에톡시, 디메틸-포스피노일, 4-메틸-피페라지 닐, 4-메틸-피페라지닐-술포닐, 1-옥소-인단-5-일, 옥세탄-3-술포닐, 아미노-술포닐 또는 테트라히드로-피란-4-술포닐로 임의로 치환되는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 N6-(4-메탄술피닐-페닐)-N2-메틸-N2-(테트라히드로-피란-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-2,6-디아민; (4-메탄술포닐-페닐)-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-아민; 1-{4-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-에타논; [4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-아민; 아제티딘-1-일-{4-[2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-메타논; 1-(4-{2-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일아미노}-페닐)-에타논; 1-{4-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-티오펜-3-일-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-에타논; (4-메탄술포닐-페닐)-[2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-아민; N6-(4-메탄술포닐-페닐)-N2-메틸-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-2,6-디아민; [2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-(4-모르폴린-4-일-페닐)-아민; N2-메틸-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-2,6-디아민; N2-메틸-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-9-티오 펜-3-일-9H-퓨린-2,6-디아민; [2-(2,2-디메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-(4-메탄술포닐-페닐)-아민; [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-(4-메탄술포닐-페닐)-아민; [4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[2-(2-에틸-모르폴린-4-일)-9-티오펜-3-일-9H-퓨린-6-일]-아민; [4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[2-(2-플루오로메틸-모르폴린-4-일)-9-티오펜-3-일-9H-퓨린-6-일]-아민; [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-아민; [2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-9-티오펜-3-일-9H-퓨린-6-일]-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-아민; [4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-티오펜-3-일-9H-퓨린-6-일]-아민; [4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-[2-(3-메틸-피페리딘-1-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-아민; N6-(4-메탄술포닐-페닐)-N2-메틸-N2-피리딘-2-일메틸-9-티오펜-3-일-9H-퓨린-2,6-디아민; N2-메틸-N6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-N2-피리딘-2-일메틸-9-티오펜-3-일-9H-퓨린-2,6-디아민; (2-아제판-1-일-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일)-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-아민; N2-시클로헥실-N6-[4-(디메틸-포스피노일)-페닐]-N2-메틸-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-2,6-디아민; N6-(4-메탄술포닐-페닐)-N2-메틸-N2-(테트라히드로-피란-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-2,6-디아민; N6-(4-메탄술포닐-페닐)-N2-피리딘-2-일메틸-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-2,6-디아민; N2-시클로헥실-N6-(4-메탄술피닐-페닐)-N2-메틸-9-티아졸-4-일 -9H-퓨린-2,6-디아민; R-(4-메탄술피닐-페닐)-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-아민; N6-(4-메탄술포닐-페닐)-N2-메틸-N2-피리딘-2-일메틸-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-2,6-디아민; {4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-2-(메틸-피리딘-2-일메틸-아미노)-퓨린-9-일]-페닐}-메탄올; R-(4-메탄술포닐-페닐)-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-아민; R-4-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일아미노]-벤젠술폰아미드; 및 {4-[6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-퓨린-9-일]-페닐}-메탄올로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 키나제가 칼슘 의존성 키나제인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 칼슘 의존성 키나제가 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum) 칼슘 의존성 단백질 키나제 1 (PfCDPK1)인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 플라스모듐 관련 질환이 말라리아인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 접촉이 시험관내 또는 생체내에서 이루어지는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 제2의 약제가 키나제 억제제, 항말라리아 약물 및 항염증 제로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 항말라리아 약물이 프로구아닐, 클로르프로구아닐, 트리메토프림, 클로로퀸, 메플로퀸, 루메판트린, 아토바쿠온, 피리메타민-술파독신, 피리메타민-답손, 할로판트린, 퀴닌, 퀴니딘, 아모디아퀸, 아모피로퀸, 술폰아미드, 아르테미시닌, 아르테플렌, 아르테메터, 아르테수네이트, 프리마퀸 및 피로나리딘으로부터 선택되는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 제2의 약제 이전에, 동시에 또는 이후에 투여되는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 대상체가 인간인 방법.
  15. N2-(4-디메틸아미노메틸-시클로헥실)-9-(3-플루오로-페닐)-N6-[4-(테트라히드로-피란-4-술포닐)-페닐]-9H-퓨린-2,6-디아민; 2-(5-{9-(3-플루오로-페닐)-6-[4-(테트라히드로-피란-4-술포닐)-페닐아미노]-9H-퓨린-2-일아미노}-피리딘-2-일옥시)-에탄올; N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-[2-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데스-8-일아미노)-9-(3-플루오로-페닐)-9H-퓨린-6-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드; N-[9-(3-플루오로-페닐)-6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-9H-퓨린-2-일]-6-메틸-니코틴아미드; N2-(4-디메틸아미노메틸-시클로헥실)-9-(3-플루오로-페닐)-N6-(4-메탄술포닐-페닐)- 9H-퓨린-2,6-디아민; N2-(4-디메틸아미노메틸-시클로헥실)-9-(3-플루오로-페닐)-N6-(4-메탄술포닐-페닐)-9H-퓨린-2,6-디아민; 9-(3-플루오로-페닐)-N6-(4-메탄술포닐-페닐)-N2-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일)-9H-퓨린-2,6-디아민; N6-(4-메탄술포닐-페닐)-N2-피리딘-2-일메틸-9-티오펜-3-일-9H-퓨린-2,6-디아민; N2-(4-아미노-시클로헥실)-9-(3-플루오로-페닐)-N6-(4-메탄술포닐-페닐)-9H-퓨린-2,6-디아민; 4-[9-(3-플루오로-페닐)-2-(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-9H-퓨린-6-일아미노]-N-(3-트리플루오로메틸-벤질)-벤즈아미드; {4-[9-(3-플루오로-페닐)-2-(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일-메타논; N-(6-디메틸아미노-피리딘-2-일메틸)-4-[9-(3-플루오로-페닐)-2-(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-9H-퓨린-6-일아미노]-벤즈아미드; 6-[9-(3-플루오로-페닐)-6-(4-메탄술포닐-페닐아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-피리딘-3-카르브알데히드; (3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-{4-[9-(3-플루오로-페닐)-2-(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-메타논; 9-(3-플루오로-페닐)-N2-(5-메틸-피리딘-2-일)-N6-[4-(2-피리딘-2-일-에탄술포닐)-페닐]-9H-퓨린-2,6-디아민; 3-{4-[9-(3-플루오로-페닐)-2-(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-9H-퓨린-6-일아미노]-벤젠술포닐}-프로판-1-올; N2-메틸-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N6-(4-옥사졸-5-일-페닐)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-2,6-디아민; 9-(3,5-디플루오로-페닐)-N6-(4-플루오로-페닐)-N2-피리딘-2-일메틸-9H-퓨린-2,6-디아민; 피페리딘-1-일-{4-[2-(4-피페리딘-1-일-시클로헥실아미노)-9-피라진-2-일-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-메타논; {4-[9-푸란-3-일-6-(2-히드록시-2-메틸-프로필아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일-메타논; 1-[6-(3- 클로로-페닐아미노)-9-티오펜-3-일-9H-퓨린-2-일아미노]-프로판-2-올; 3-이미다졸-1-일-N-[2-(2-이미다졸-1-일-에틸아미노)-9-페닐-9H-퓨린-6-일]-프로피온아미드; {4-[9-(3-플루오로-페닐)-2-(4-히드록시-시클로헥실아미노)-9H-퓨린-6-일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일-메타논; [2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-9-페닐-9H-퓨린-6-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아민; [2-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-9-페닐-9H-퓨린-6-일]-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아민; (3-플루오로-페닐)-[2-(4-이미다졸-1-일-부틸)-9-페닐-9H-퓨린-6-일]-아민; (4-{2-[2-(5-메틸-티아졸-4-일)-에톡시]-9-페닐-9H-퓨린-6-일아미노}-페닐)-피페리딘-1-일-메타논; 1-{6-[4-(아제티딘-1-카르보닐)-페닐아미노]-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-2-일}-피페리딘-3-카르복실산 아미드; [2-(4-에틸-피페라진-1-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-(4-메탄술포닐-페닐)-아민; [4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일]-아민; 4-[9-(3-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; [9-(3-플루오로-페닐)-2-(헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-9H-퓨린-6-일]-(4-메탄술포닐-페닐)-아민; N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-4-[2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9-티아졸-4-일-9H-퓨린-6-일아미노]-벤젠술폰아미드; N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-[9-(3-플루오로-페닐)-2-(2-메틸-모르폴린-4-일)-9H-퓨린-6-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드; 및 N-(2-디메틸아미노-에틸)-4-{9-(3-플루오로-페닐)-2-[4-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-9H-퓨린-6-일아미노}-N-메틸-벤즈아미드로부터 선택되는 화합물.
  16. 치료 유효량의 제15항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물, 및 임의로 치료 유효량의 제2의 약제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 키나제 활성의 조절이 플라스모듐 관련 질환의 병리상태 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 완화할 수 있는 대상체 내 플라스모듐 관련 질환의 치료 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 키나제가 칼슘 의존성 키나제인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 칼슘 의존성 키나제가 플라스모듐 팔시파룸 칼슘 의존성 단백질 키나제 1 (PfCDPK1)인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 플라스모듐 관련 질환이 말라리아인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 접촉이 시험관내 또는 생체내에서 이루어지는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 제2의 약제가 키나제 억제제, 항말라리아 약물 및 항염증제로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 항말라리아 약물이 프로구아닐, 클로르프로구아닐, 트리메토프림, 클로로퀸, 메플로퀸, 루메판트린, 아토바쿠온, 피리메타민-술파독신, 피리 메타민-답손, 할로판트린, 퀴닌, 퀴니딘, 아모디아퀸, 아모피로퀸, 술폰아미드, 아르테미시닌, 아르테플렌, 아르테메터, 아르테수네이트, 프리마퀸 및 피로나리딘으로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 제2의 약제 이전에, 동시에 또는 이후에 투여되는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 대상체가 인간인 방법.
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