TWI444379B - 有用於作為Ｒａｆ激酶抑制劑之化合物 - Google Patents

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Bing Guan
John Howard Jones
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Benjamin Lane
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Alexey Lugovskoy
Hairuo Peng
Noel Powell
Brian Raimundo
Hiroko Tanaka
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Thomas Wynn
Zhili Xin
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    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Description

有用於作為Raf激酶抑制劑之化合物
本發明係關於可作為蛋白質激酶抑制劑使用之化合物。本發明亦提供包含本發明化合物之藥學上可接受之組合物，及在各種病症之治療上使用該組合物之方法。
本發明係主張關於2007年6月29日提出申請之美國臨時專利申請案序號60/947,291之優先權，其全文係據此併於本文供參考。
癌症係由於控制細胞***、分化及細胞凋零死亡之正常過程之失調所造成。蛋白質激酶係在此調節過程中扮演一項關鍵角色。此種激酶之部份非限制性清單包括ab1、ATK、bcr－ab1、Blk、Brk、Btk、c－kit、c－met、c－src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK4、flt－1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF－1R、INS－R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie1 、tie2 、TRK、Yes及Zap70。在哺乳動物生物學中，此種蛋白質激酶包含有絲***原活化蛋白質激酶(MAPK)發出訊息途徑。MAPK發出訊息途徑係不適當地被多種常見疾病有關聯之機制活化，譬如ras基因之突變，與生長因子受體之失調(Magnuson等人,癌症生物學討論會；1994(5),247－252)。
此外，蛋白質激酶已被牽連作為中樞神經系統病症(譬如 阿耳滋海默氏)、炎性病症(譬如牛皮癬、關節炎)、骨質疾病(譬如骨質疏鬆症)、動脈粥瘤硬化、再狹窄、血栓形成、代謝病症(譬如糖尿病)及傳染性疾病(譬如病毒與真菌感染)中之標的。
涉及激酶調節之最常研究途徑之一為從細胞表面受體至核之胞內發出訊息。此途徑之一項實例包括激酶之階式反應，其中生長因子受體酪胺酸激酶之成員(譬如EGF－R、PDGF－R、VEGF－R、IGF1－R、胰島素受體)係經過磷醯化作用傳輸訊息至其他激酶，譬如Src酪胺酸激酶，及Raf、Mek及Erk絲胺酸/蘇胺酸激酶族群。各此等激酶係以數個族群成員表示，其係扮演相關但功能性上不同之角色。生長因子發出訊息途徑之調節之喪失在癌症以及其他疾病狀態中係為時常發生之事件。
藉由激酶所媒介之訊息亦已被証實會經由調節細胞循環之過程，控制細胞中之生長、死亡及分化。經過真核細胞循環之進展係藉由被稱為環素依賴性激酶(CDK)之激酶族群所控制。CDK活化作用之調節係為複雜，但需要CDK與調節亞單位之環素族群成員之締合。進一步程度之調節係經過使CDK亞單位之磷醯化作用活化與失活而發生。不同環素/CDK複合物之配位活化與失活對於經過細胞循環之正常進展係為必要。關鍵性G1－S與G2－M轉移兩者係藉由不同環素/CDK活性之活化作用加以控制。在G1中，環素D/CDK4與環素E/CDK2兩者係被認為會媒介S－期之展開。經過S－期之進展係需要環素A/CDK2之活性，然而環素A/cdc2 (CDK1)與環素B/cdc2之活化作用係為中期展開所需要。因此，不令人驚訝的是，CDK調節之失去控制在過高增生疾病與癌症中係為時常發生之事件。
Raf蛋白質激酶係為訊息轉導途徑之關鍵成份，特定胞外刺激係藉其在哺乳動物細胞中誘出精確細胞回應。經活化之細胞表面受體會使ras/rap蛋白質在漿膜之內部方面活化，其依次會添補與活化Raf蛋白質。經活化之Raf蛋白質會使胞內蛋白質激酶MEK1與MEK2磷醯基化及活化。依次，經活化之MEK會催化p42/p44有絲***原活化蛋白質激酶(MAPK)之磷醯化作用與活化作用。經活化MAPK之多種細胞質與核受質係為已知，其係直接或間接幫助細胞對環境變化之回應。三種不同基因已在哺乳動物中被確認，其會使Raf蛋白質編碼；A－Raf、B－Raf及C－Raf(亦稱為Raf－1)，及由於mRNA之差別接合所造成之異構重組變種係為已知。
Raf激酶之抑制劑已被建議用於瓦解腫瘤細胞生長，且因此用於治療癌症，例如組織胞淋巴瘤、肺臟腺癌、小細胞肺癌及胰與***癌；以及治療及/或預防與神經元退化有關聯之病症，其係由於絕血事件所造成，包括心動停止後之大腦絕血、中風及多梗塞癡呆症，以及大腦絕血事件後，譬如由於頭部傷害、手術及/或生產期間所造成者。
因此，有很大需要發展可作為蛋白質激酶抑制劑使用之化合物。特定言之，一般期望發展可作為Raf抑制劑使用之化合物。
目前已發現本發明化合物，及其藥學上可接受之組合物，係有效作為一或多種蛋白質激酶之抑制劑。此種化合物係具有式I ： 或其藥學上可接受之鹽，其中各Rx 、Ry 、R1 、L1 、L2 、Cy1 及Cy2 均如本文種類與亞種類中之定義，及其醫藥組合物，如一般性地及在本文亞種類中所述，該化合物可作為蛋白質激酶(例如Raf)之抑制劑使用，且因此可用於例如治療Raf所媒介之疾病。
在某些其他具體實施例中，本發明係提供包含本發明化合物之醫藥組合物，其中此化合物係以有效抑制Raf活性之量存在。在某些其他具體實施例中，本發明係提供醫藥組合物，其包含本發明之化合物，且視情況進一步包含另一種治療劑。在又其他具體實施例中，該另一種治療劑為用於治療癌症之藥劑。
於又另一方面，本發明係提供在病患或生物試樣中抑制激酶(例如Raf)活性之方法，其包括對該病患投予有效抑制量之本發明化合物，或使該生物試樣與其接觸。於又另一方面，本發明係提供治療涉及Raf活性之任何病症之方法，其包括對有需要之病患投予治療上有效量之本發明化合 物。
本發明某些具體實施例之詳細說明 1.本發明化合物之一般描述：
在某些具體實施例中，本發明係提供式I 化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中：Cy1 為視情況經取代之苯基，或5－6員飽和、部份不飽和或芳族環，具有1－3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；Cy2 為視情況經取代之5－14員飽和、部份不飽和或芳族單環狀、雙環狀或三環狀環，具有0－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；L1 為直接鍵結或視情況經取代之直鏈或分枝狀C1－6 次烷基鏈；L2 為直接鍵結或為視情況經取代之直鏈或分枝狀C1－6 次烷基鏈，其中L2 之1或2個亞甲基單位係視情況且獨立地被－O－、－S－、－N(R)－、－C(O)－、－C(O)N(R)－、－N(R)C(O)N(R)－、－N(R)C(O)－、－N(R)C(O)O－、－OC(O)N(R)－、－SO2 －、－SO2 N(R)－、－N(R)SO2 －、－OC(O)－、－C(O)O－或3－6員次環烷基置換；各R係獨立為氫或視情況經取代之C1－6 脂族基團；R1 為氫或視情況經取代之C1－6 脂族基團； 各Rx 與Ry 係獨立選自－R2 、－鹵基、－NO2 、－CN、－OR2 、－SR2 、－N(R2 )2 、－C(O)R2 、－CO2 R2 、－C(O)C(O)R2 、－C(O)CH2 C(O)R2 、－S(O)R2 、－S(O)2 R2 、－C(O)N(R2 )2 、－SO2 N(R2 )2 、－OC(O)R2 、－N(R2 )C(O)R2 、－N(R2 )N(R2 )2 、－N(R2 )－C(＝NR2 )N(R2 )2 、－C(＝NR2 )N(R2 )2 、－C＝NOR2 、－N(R2 )C(O)N(R2 )2 、－N(R2 )SO2 N(R2 )2 、－N(R2 )SO2 R2 或－OC(O)N(R2 )2 ；且各R2 係獨立為氫，或視情況經取代之基團，選自C1－6 脂族，C6－10 單環狀或雙環狀芳基環，或5－10員飽和、部份不飽和或芳族單環狀或雙環狀環，具有1－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，或在相同氮上之兩個R2 係和氮一起採用，以形成視情況經取代之5－8員飽和、部份不飽和或芳族環，具有1－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
本發明化合物包括一般性地於上文所提出及明確於本文中描述者，且係一部份藉由本文中所揭示之不同種類、亞種屬及物種說明。此外，本發明係提供本發明化合物之藥學上可接受衍生物，及使用此等化合物治療病患之方法，其醫藥組合物，或此等之任一種併用一或多種其他治療劑。
2.化合物與定義：
特定官能基與化學術語之定義係更詳細地描述於下文。對本發明之目的而言，化學元素係根據元素週期表,CAS版本,化學與物理手冊 ,第75版,內部封面確認，且特定官能基一般係如其中所述經定義。此外，有機化學之一般原理，以及特定官能性部份基團與反應性，係被描述於有機化學 , Thomas Sorrell,大學科學圖書公司,Sausalito,1999；Smith與MarchMarch氏高等有機化學 ,第5版,John Wiley & Sons公司,New York,2001；Larock,綜合有機轉變 ,VCH出版公司,New York,1989；Carruthers,有機合成之一些現代方法 ,第3版,Cambridge大學出版社,Cambridge,1987中；其每一項之全部內容均併於本文供參考。
本發明之某些化合物可包含一或多個不對稱中心，因此可以各種異構形式存在，例如立體異構物及/或非對映異構物。因此，本發明化合物及其醫藥組合物可呈個別對掌異構物、非對映異構物或幾何異構物形式，或可呈立體異構物之混合物形式。在某些具體實施例中，本發明化合物為對掌純化合物。在某些其他具體實施例中，係提供立體異構物或非對映異構物之混合物。
再者，如本文中所述之某些化合物可具有一或多個雙鍵，其可以無論是Z或E異構物存在，除非另有指出。本發明另外涵蓋化合物，為實質上不含其他異構物之個別異構物，且或者為不同異構物之混合物，例如立體異構物之外消旋混合物。除了上文所提及之化合物本身以外，本發明亦涵蓋此等化合物之藥學上可接受衍生物，及包含一或多種化合物之組合物。
在一種特定對掌異構物為較佳之情況下，其在一些具體實施例中可以實質上不含其相應之對掌異構物被提供，且亦可被稱為"光學上富含"。於本文中使用之"光學上富含"係意謂化合物係由顯著較大比例之一種對掌異構物所構 成。在某些具體實施例中，該化合物係由至少約90%重量比之較佳對掌異構物所構成。在其他具體實施例中，該化合物係由至少約95%、98%或99%重量比之較佳對掌異構物所構成。較佳對掌異構物可藉熟諳此藝者已知之任何方法，包括對掌性高壓液相層析法(HPLC)，及對掌性鹽之形成與結晶化作用，自外消旋混合物單離，或藉由不對稱合成而製成。參閱，例如Jacques等人,對掌異構物、外消旋物及解析 (Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等人,Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel,E.L.碳化合物之立體化學 (McGraw－Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.解析劑與光學解析之表 第268頁(E.L.Eliel編著,Notre Dame大學出版社,Notre Dame,IN 1972)。
"雜原子"一詞係意謂一或多個氧、硫、氮、磷或矽(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級化形式；或雜環之可取代氮，例如N(如在3,4－二氫－2H－吡咯基中)、NH(如在四氫吡咯基中)或NR＋ (如在N－取代之四氫吡咯基中))。
於本文中使用之"直接鍵結"或"共價鍵"係指單、雙或參鍵。在某些具體實施例中，"直接鍵結"係指單鍵。
於本文中使用之"鹵基"與"鹵素"術語係指一個選自氟(氟基,－F)、氯(氯基,－Cl)、溴(溴基,－Br)及碘(碘基,－I)之原子。
於本文中使用之"脂族"或"脂族基團"術語係表示烴部份基團，其可為直鏈(意即未分枝)、分枝狀或環狀(包括經稠合、橋接及螺稠合之多環狀)，且可為完全飽和或可含有 一或多個不飽和單位，但其並非芳族。除非另有指明，否則脂族基團含有1－6個碳原子。在一些具體實施例中，脂族基團含有1－4個碳原子，而在又其他具體實施例中，脂族基團含有1－3個碳原子。適當脂族基團包括但不限於線性或分枝狀、烷基、烯基及炔基，及其混合種，譬如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
於本文中使用之"不飽和"一詞係意謂部份基團具有一或多個不飽和單位。
"環脂族"、"碳環"、"碳環基"、"碳環并"或"碳環族"術語，單獨使用或作為較大部份基團之一部份，係指飽和或部份不飽和環狀脂族單環狀或雙環狀環系統，如本文中所述，具有3至10個成員，其中脂族環系統係視情況如上文所定義且於本文中所述經取代。環脂族基團包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基及環辛二烯基。在一些具體實施例中，環烷基具有3－6個碳。"環脂族"、"碳環"、"碳環基"、"碳環并"或"碳環族"術語亦包括經稠合至一或多個芳族或非芳族環之脂族環，譬如十氫萘基或四氫萘基，其中連接之基團或點係在脂族環上。
於本文中使用之"次環烷基"一詞係指二價環烷基。在某些具體實施例中，次環烷基為1,1－次環烷基(意即螺稠合環)。舉例之1,1－次環烷基包括。在其他具體實施例中，次環烷基為1,2－次環烷基或1,3－次環烷基。舉例之1,2－次 環烷基包括與。
於本文中使用之"烷基"一詞，係指藉由移除單一氫原子衍生自含有一與六個間之碳原子之脂族部份基團之飽和、直鏈或分枝鏈烴基。在一些具體實施例中，於本發明中所採用之烷基含有1－5個碳原子。於另一項具體實施例中，所採用之烷基含有1－4個碳原子。於又其他具體實施例中，烷基含有1－3個碳原子。於又再另一項具體實施例中，烷基含有1－2個碳。烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、正－丙基、異丙基、正－丁基、異丁基、第二－丁基、第二－戊基、異戊基、第三－丁基、正－戊基、新戊基、正－己基、第二－己基、正－庚基、正－辛基、正－癸基、正－十一基、十二基等。
於本文中使用之"烯基"一詞表示藉由移除單一氫原子衍生自具有至少一個碳－碳雙鍵之直鏈或分枝鏈脂族部份基團之單價基團。在某些具體實施例中，於本發明中所採用之烯基含有2－6個碳原子。在某些具體實施例中，於本發明中所採用之烯基含有2－5個碳原子。在一些具體實施例中，於本發明中所採用之烯基含有2－4個碳原子。於另一項具體實施例中，所採用之烯基含有2－3個碳原子。烯基包括例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1－甲基－2－丁烯－1－基等。
於本文中使用之"炔基"一詞係指藉由移除單一氫原子衍生自具有至少一個碳－碳參鍵之直鏈或分枝鏈脂族部份基團之單價基團。在某些具體實施例中，於本發明中所採用之炔基含有2－6個碳原子。在某些具體實施例中，於本發明 中所採用之炔基含有2－5個碳原子。在一些具體實施例中，於本發明中所採用之炔基含有2－4個碳原子。於另一項具體實施例中，所採用之炔基含有2－3個碳原子。代表性炔基包括但不限於乙炔基、2－丙炔基(炔丙基)、1－丙炔基等。
"芳基"一詞，單獨使用或作為較大部份基團之一部份，如在"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基"中，係指具有總共五至10個環員之單環狀與雙環狀環系統，其中在此系統中之至少一個環為芳族，且其中在此系統中之每一個環含有三至七個環員。"芳基"一詞可與"芳基環"一詞交換地使用。在本發明之某些具體實施例中，"芳基"係指芳族環系統，其包括但不限於苯基、聯苯基、萘基、蒽基等，其可帶有一或多個取代基。亦被包含在"芳基"一詞之範圍內者，當其在本文中使用時，係為一種基團，其中芳族環係被稠合至一或多個非芳族環，譬如氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘二甲醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基等。
"雜芳基"與"雜芳－"術語，單獨使用或作為較大部份基團之一部份，例如"雜芳烷基"或"雜芳烷氧基"，係指一種基團，具有5至10個環原子，較佳為5、6或9個環原子；具有6、10或14個π電子，共用於環陣列中；且除了碳原子以外，具有一至五個雜原子。"雜原子"一詞係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式，及鹼性氮之任何四級化形式。雜芳基係包括但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、 吡基、吲基、嘌呤基、啶基及喋啶基。於本文中使用之"雜芳基"與"雜芳－"術語，亦包括其中雜芳族環係經稠合至一或多個芳基、環脂族或雜環基環之基團，其中連接之基團或點係在雜芳族環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啈啉基、呔基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H－喹基、咔唑基、吖啶基、啡基、啡噻基、啡基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3－b]－1,4－－3(4H)－酮。雜芳基可為單－或雙環狀。"雜芳基"一詞可與"雜芳基環"、"雜芳基"或"雜芳族"術語交換地使用，其中任一個術語包括視情況經取代之環。"雜芳烷基"一詞係指被雜芳基取代之烷基，其中烷基與雜芳基部份係獨立視情況經取代。
於本文中使用之"雜環"、"雜環基"、"雜環狀基團"及"雜環狀環"術語可交換地使用，且係指安定4－至7－員單環狀或7－10－員雙環雜環族部份基團，其係為無論是飽和或部份不飽和，且除了碳原子以外，具有一或多個，較佳為一至四個如上文定義之雜原子。當用於指稱雜環之環原子時，"氮"一詞係包括經取代之氮。以下述作為實例，在具有0－3個選自氧、硫或氮之雜原子之飽和或部份不飽和環中，氮可為N(如在3,4－二氫－2H－吡咯基中)、NH(如在四氫吡咯基中)或＋ NR(如在N－取代之四氫吡咯基中)。
雜環可在會造成安定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其懸垂基團，且任何環原子可視情況經取代。此種飽和 或部份不飽和雜環族基團之實例係包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡咯基、四氫吡咯酮基、六氫吡啶基、二氫吡咯基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、四氫唑基、六氫吡基、二氧陸圜基、二氧伍圜基、二氮七圜烯基、氧氮七圜烯基、硫氮七圜烯基、嗎福啉基及啶基。"雜環"、"雜環基"、"雜環基環"、"雜環族基團"、"雜環族部份基團"及"雜環狀基團"術語可於本文中交換使用，且亦包括其中雜環基環係經稠合至一或多個芳基、雜芳基或環脂族環之基團，譬如二氫吲哚基、3H－吲哚基、基、啡啶基或四氫喹啉基，其中連接之基團或點係在雜環基環上。雜環基可為單－或雙環狀。"雜環基烷基"一詞係指被雜環基取代之烷基，其中烷基與雜環基部份係獨立視情況經取代。
於本文中使用之"部份不飽和"一詞係指在環原子之間包含至少一個雙鍵或參鍵之環部份基團。"部份不飽和"一詞係意欲涵蓋具有多重不飽和位置之環，但並不意欲包括如本文定義之芳基或雜芳基部份基團。
"次烷基"一詞係指二價烷基。"次烷基鏈"為聚亞甲基團，意即－(CH2 )n －，其中n為正整數，較佳為1至6，1至4，1至3，1至2，或2至3。經取代之次烷基鏈為聚亞甲基團，其中一或多個亞甲基氫原子係被取代基置換。適當取代基包括下文關於經取代之脂族基團所述者。
如本文定義，次烷基鏈亦可視情況被官能基置換。當內部亞甲基單位係被官能基置換時，次烷基鏈係被官能基" 置換"。適當"***官能基"之實例係描述於本專利說明書與本文請求項中。
如本文中所述，本發明化合物可含有"視情況經取代"之部份基團。一般而言，"經取代"一詞，無論是否被"視情況"一詞置於前，係意謂所指定部份基團之一或多個氫係被適當取代基置換。除非另有指出，否則"視情況經取代"之基團可具有適當取代基在該基團之各可取代位置處，而當在任何特定結構中超過一個位置可被超過一個選自特定基團之取代基取代時，取代基在每個位置可為無論是相同或不同。於本發明下所設想之取代基組合，較佳係為會造成安定或化學上可行化合物形成者。於本文中使用之"安定"一詞，係指當使其接受允許其製造、偵測，及在某些具體實施例中為其回收、純化，及供一或多種本文中所揭示之目的使用之條件時，不會實質上改變之化合物。
在"視情況經取代"基團之可取代碳原子上之適當單價取代基係獨立為鹵素；－(CH2 )0－4 Ro ；－(CH2 )0－4 ORo ；－O－(CH2 )0－4 C(O)ORo ；－(CH2 )0－4 CH(ORo )2 ；－(CH2 )0－4 SRo ；－(CH2 )0－4 Ph，其可被Ro 取代；－(CH2 )0－4 O(CH2 )0－1 Ph，其可被Ro 取代；－CH＝CHPh，其可被Ro 取代；－NO2 ；－CN；－N3 ；－(CH2 )0－4 N(Ro )2 ；－(CH2 )0－4 N(Ro )C(O)Ro ；－N(Ro )C(S)Ro ；－(CH2 )0－4 N(Ro )C(O)NRo 2 ；－N(Ro )C(S)NRo 2 ；－(CH2 )0－4 N(Ro )C(O)ORo ；－N(Ro )N(Ro )C(O)Ro ；－N(Ro )N(Ro )C(O)NRo 2 ；－N(Ro )N(Ro )C(O)ORo ；－(CH2 )0－4 C(O)Ro ；－C(S)Ro ；－(CH2 )0－4 C(O)ORo ；－(CH2 )0－4 C(O)SRo ；－(CH2 )0－4 C(O)－OSiRo 3 ；－(CH2 )0－4 OC(O)Ro ；－OC(O)(CH2 )0－4 SR－、SC(S)SRo ； －(CH2 )0－4 SC(O)Ro ；－(CH2 )0－4 C(O)NRo 2 ；－C(S)NRo 2 ；－C(S)SRo ；－SC(S)SRo 、－(CH2 )0－4 OC(O)NRo 2 ；－C(O)N(ORo )Ro ；－C(O)C(O)Ro ；－C(O)CH2 C(O)Ro ；－C(NORo )Ro ；－(CH2 )0－4 SSRo ；－(CH2 )0－4 S(O)2 Ro ；－(CH2 )0－4 S(O)2 ORo ；－(CH2 )0－4 OS(O)2 Ro ；－S(O)2 NRo 2 ；－(CH2 )0－4 S(O)Ro ；－N(Ro )S(O)2 NRo 2 ；－N(Ro )S(O)2 Ro ；－N(ORo )Ro ；－C(NH)NRo 2 ；－P(O)2 Ro ；－P(O)Ro 2 ；－OP(O)Ro 2 ；－OP(O)(ORo )2 ；SiRo 3 ；－(C1－4 直鏈或分枝狀次烷基)O－N(Ro )2 ；或－(C1－4 直鏈或分枝狀次烷基)C(O)O－N(Ro )2 ，其中各Ro 可如下文定義經取代，且係獨立為氫、C1－6 脂族、－CH2 Ph、－O(CH2 )0－1 Ph，或4－6－員飽和、部份不飽和或芳基環，具有0－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，或不管上文定義，Ro 之兩個獨立存在處和其***原子一起採用，形成3－12－員飽和、部份不飽和或芳基單－或雙環狀環，具有0－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，其可如下文定義經取代。
在Ro (或藉由採用Ro 之兩個獨立存在處和其***原子一起所形成之環)上之適當單價取代基係獨立為鹵素、－(CH2 )0－2 R． 、－(鹵基R． )、－(CH2 )0－2 OH、－(CH2 )0－2 OR． 、－(CH2 )0－2 CH(OR． )2 ；－O(鹵基R． )、－CN、－N3 、－(CH2 )0－2 C(O)R． 、－(CH2 )0－2 C(O)OH、－(CH2 )0－2 C(O)OR． 、－(CH2 )0－2 SR． 、－(CH2 )0 －2 SH、－(CH2 )0－2 NH2 、－(CH2 )0－2 NHR． 、－(CH2 )0－2 NR． 2 、－NO2 、－SiR． 3 、－OSiR． 3 、－C(O)SR． 、－(C1－4 直鏈或分枝狀次烷基)C(O)OR． 或－SSR． ，其中各R． 係為未經取代，或在被"鹵基"置於前之情況下，係僅被一或多個鹵素取代，且係獨立選自C1－4 脂族、－CH2 Ph、－O(CH2 )0－1 Ph，或5－6－員飽和、部份不 飽和或芳基環，具有0－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在Ro 之飽和碳原子上之適當二價取代基包括＝O與＝S。
在"視情況經取代"基團之飽和碳原子上之適當二價取代基係包括下列：＝O、＝S、＝NNR＊ 2 、＝NNHC(O)R＊ 、＝NNHC(O)OR＊ 、＝NNHS(O)2 R＊ 、＝NR＊ 、＝NOR＊ 、－O(C(R＊ 2 ))2－3 O－或－S(C(R＊ 2 ))2－3 S－，其中R＊ 之各獨立存在處係選自氫，C1－6 脂族，其可如下文定義經取代，或未經取代之5－6－員飽和、部份不飽和或芳基環，具有0－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。結合至"視情況經取代"基團之近位可取代碳之適當二價取代基包括：－O(CR＊ 2 )2－3 O－，其中R＊ 之各獨立存在處係選自氫，C1－6 脂族，其可如下文定義經取代，或未經取代之5－6－員飽和、部份不飽和或芳基環，具有0－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
於R＊ 之脂族基團上之適當取代基包括鹵素、－R． 、－(鹵基R． )、－OH、－OR． 、－O(鹵基R． )、－CN、－C(O)OH、－C(O)OR． 、－NH2 、－NHR． 、－NR． 2 或－NO2 ，其中各R． 係為未經取代，或在被"鹵基"置於前之情況下，係僅被一或多個鹵素取代，且係獨立為C1－4 脂族、－CH2 Ph、－O(CH2 )0－1 Ph，或5－6－員飽和、部份不飽和或芳基環，具有0－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
於"視情況經取代"基團之可取代氮上之適當取代基包括、、、、、、、、、或；其中各係獨立為氫，C1－6 脂族，其可如下文定義經取代， 未經取代之－OPh，或未經取代之5－6－員飽和、部份不飽和或芳基環，具有0－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，或不管上文定義，之兩個獨立存在處和其***原子一起採用，形成未經取代之3－12－員飽和、部份不飽和或芳基單－或雙環狀環，具有0－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
於之脂族基團上之適當取代基係獨立為鹵素、－R． 、－(鹵基R． )、－OH、－OR． 、－O(鹵基R． )、－CN、－C(O)OH、－C(O)OR． 、－NH2 、－NHR． 、－NR． 2 或－NO2 ，其中各R． 係為未經取代，或在被"鹵基"置於前之情況下，係僅被一或多個鹵素取代，且係獨立為C1－4 脂族、－CH2 Ph、－O(CH2 )0－1 Ph，或5－6－員飽和、部份不飽和或芳基環，具有0－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
3.舉例化合物之描述：
如一般性地於上文所定義，各Rx 與Ry 係獨立選自－R2 、－鹵基、－NO2 、－CN、－OR2 、－SR2 、－N(R2 )2 、－C(O)R2 、－CO2 R2 、－C(O)C(O)R2 、－C(O)CH2 C(O)R2 、－S(O)R2 、－S(O)2 R2 、－C(O)N(R2 )2 、－SO2 N(R2 )2 、－OC(O)R2 、－N(R2 )C(O)R2 、－N(R2 )N(R2 )2 、－N(R2 )－C(＝NR2 )N(R2 )2 、－C(＝NR2 )N(R2 )2 、－C＝NOR2 、－N(R2 )C(O)N(R2 )2 、－N(R2 )SO2 N(R2 )2 、－N(R2 )SO2 R2 或－OC(O)N(R2 )2 ，其中R2 係如上文定義且於本文中描述。
在某些具體實施例中，各Rx 與Ry 係獨立選自－R2 、鹵基、－OR2 、－N(R2 )2 、－OC(O)R2 、－N(R2 )C(O)R2 、－N(R2 )N(R2 )2 、－N(R2 )C(O)N(R2 )2 、－N(R2 )SO2 N(R2 )2 、－N(R2 )SO2 R2 或－OC(O)N(R2 )2 ；其中R2 係如上文定義且於本文中描述。在一 些具體實施例中，各Rx 與Ry 係獨立選自－R2 、鹵基、－OR2 及－N(R2 )2 。在其他具體實施例中，各Rx 與Ry 係獨立為氫、鹵基、－OR2 、－N(R2 )2 ，或視情況經取代之基團，選自C1－6 脂族，或5－10員飽和、部份不飽和或芳族單環狀或雙環狀環，具有1－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在某些具體實施例中，Rx 係選自－R2 、－鹵基、－CN或－CO2 R2 。
在某些具體實施例中，Rx 為R2 或鹵基。在一些具體實施例中，Rx 為氫、CN、視情況經取代之C1－6 脂族基團或鹵基。在某些具體實施例中，Rx 為氫。在某些具體實施例中，Rx 為氟基、氯基或溴基。在其他具體實施例中，Rx 為氯基。
在某些具體實施例中，Rx 為視情況經取代之C1－6 脂族基團。在一些具體實施例中，Rx 為視情況經取代之C1－6 烷基。在其他具體實施例中，Rx 為視情況經取代之C1－3 烷基。在某些具體實施例中，Rx 為視情況經取代之甲基、乙基、正－丙基或異丙基。根據一項具體實施例，Rx 為視情況經取代之甲基。根據另一項具體實施例，存在於C1－6 脂族、C1－6 烷基、C1－3 烷基、正－丙基、異丙基、乙基或甲基上之一或多個取代基係包括－N(R2 )2 ，其中R2 係如上文定義且於本文中描述。在某些具體實施例中，Rx 為－CF3 。
舉例之Rx 基團包括在下文實例段落中，於表1、3、4 及5 中所提出者。
在某些具體實施例中，Ry 係選自－R2 、－OR2 或－N(R2 )2 。在某些具體實施例中，Ry 係獨立選自氫、－OR2 、－N(R2 )2 ，或視 情況經取代之基團，選自C1－6 脂族，或5－10員飽和、部份不飽和或芳族單環狀或雙環狀環，具有1－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在某些具體實施例中，Ry 為氫。
在一些具體實施例中，Ry 為視情況經取代之C1－6 脂族基團。在其他具體實施例中，Ry 為視情況經取代之C2－6 脂族基團。在某些具體實施例中，Ry 為視情況經取代之C2－6 烯基。在某些具體實施例中，Ry 為視情況經取代之C2－6 炔基。根據一項具體實施例，Ry 為視情況經取代之C2－5 炔基。根據另一項具體實施例，存在於C1－6 脂族、C2－6 脂族、C2－6 烯基、C2－6 炔基或C2－5 炔基Ry 基團上之取代基包括－(CH2 )0－4 ORo 或－(CH2 )0－4 N(Ro )2 基團，其中Ro 係如上文與本文定義。
在某些具體實施例中，Ry 為視情況經取代之C6－10 單環狀或雙環狀芳基環。在某些具體實施例中，Ry 為視情況經取代之C8－10 雙環狀芳基環。在一些具體實施例中，Ry 為視情況經取代之苯環。
根據一項具體實施例，Ry 為視情況經取代之5－10員飽和單環狀或雙環狀環，具有1－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在某些具體實施例中，Ry 為視情況經取代之5,6－或6,6－稠合飽和雙環狀環，具有1－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在一些具體實施例中，Ry 為視情況經取代之5－6員飽和單環狀環，具有1－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在其他具體實施例中，Ry 為視情況經取代之5－6員飽和單環狀環，具有1－2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在某些具體實施例中，Ry 為視情況經取代之5－員飽和單環狀環，具有1－2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在一些具體實施例中，Ry 為視情況經取代之5－員飽和單環狀環，具有2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在其他具體實施例中，Ry 為視情況經取代之5－員飽和單環狀環，具有2個獨立選自氮或氧之雜原子。
在某些具體實施例中，Ry 為視情況經取代之6－員飽和單環狀環，具有1－2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在一些具體實施例中，Ry 為視情況經取代之6－員飽和單環狀環，具有2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在其他具體實施例中，Ry 為視情況經取代之6－員飽和單環狀環，具有2個獨立選自氮或氧之雜原子。
舉例之Ry 基團包括視情況經取代之八氫一氮八圜烯基、硫基環戊基、硫基環己基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基、四氫硫代哌喃基、四氫硫苯基、二硫伍圜基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二氧陸圜基、硫氧陸圜基、嗎福啉基、氧硫伍圜基、四氫咪唑基、氧硫伍圜基、四氫唑基或噻唑啶基。在某些具體實施例中，Ry 為視情況經取代之四氫咪唑基、氧硫伍圜基、四氫唑基或噻唑啶基。在一些具體實施例中，Ry 為視情況經取代之六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基或四氫吡咯基。在其他具體實施例中，Ry 為視情況經取代之嗎福啉基。
在某些具體實施例中，Ry 為視情況經取代之5－員雜芳基環，具有1－3個選自氮、氧或硫之雜原子。在一些具體實施 例中，Ry 為視情況經取代之5－員雜芳基環，具有1－2個選自氮、氧或硫之雜原子。在其他具體實施例中，Ry 為視情況經取代之5－員雜芳基環，具有2個選自氮、氧或硫之雜原子。根據一方面，Ry 為視情況經取代之5－員雜芳基環，具有1個選自氮、氧或硫之雜原子。在某些具體實施例中，Ry 為視情況經取代之5－員雜芳基環，具有1個氮原子與另一個選自硫或氧之雜原子。舉例之Ry 基團包括視情況經取代之吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、硫苯基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、唑基、異唑基或二唑基。
在某些具體實施例中，Ry 為視情況經取代之6－員雜芳基環，具有1－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在一些具體實施例中，Ry 為視情況經取代之6－員雜芳基環，具有1－3個氮原子。在其他具體實施例中，Ry 為視情況經取代之6－員雜芳基環，具有1－2個氮原子。根據一方面，Ry 為視情況經取代之6－員雜芳基環，具有2個雜原子氮原子。舉例之Ry 基團包括視情況經取代之吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡基、嗒基、三基或四基。在某些具體實施例中，Ry 為視情況經取代之吡啶基。
在某些具體實施例中，Ry 為視情況經取代之5－10員部份不飽和單環狀或雙環狀環，具有1－3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在一些具體實施例中，Ry 為視情況經取代之5－6員部份不飽和單環狀環，具有1－2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在其他具體實施例中，Ry 為視情況經取代之四氫 吡啶基。
在某些具體實施例中，Ry 為視情況經取代之8－10員芳族雙環狀雜芳基環，具有1－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在一些具體實施例中，Ry 為視情況經取代之5,6－稠合雜芳基環，具有1－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在其他具體實施例中，Ry 為視情況經取代之5,6－稠合雜芳基環，具有1－2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在某些具體實施例中，Ry 為視情況經取代之5,6－稠合雜芳基環，具有1個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在某些具體實施例中，Ry 為視情況經取代之6,6－稠合雜芳基環，具有1－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在一些具體實施例中，Ry 為視情況經取代之6,6－稠合雜芳基環，具有1－2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在其他具體實施例中，Ry 為視情況經取代之6,6－稠合雜芳基環，具有1個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。根據一方面，Ry 為視情況經取代之6,6－稠合雜芳基環，具有2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。舉例之Ry 基團包括視情況經取代之苯并呋喃基、硫萘基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲唑基、吡咯并吡啶基、啈啉基、喹唑啉基、呔基、啶基或喹喏啉基。在一些具體實施例中，Ry 為吡咯基吡啶基、咪唑并吡啶基或嘌呤基。在其他具體實施例中，Ry 為吡咯基吡啶基。
在某些具體實施例中，Ry 為－OR2 ，其中R2 係定義於上文且於本文中描述。在某些具體實施例中，Ry 為－OR2 ，其中 R2 為氫或視情況經取代之C1－6 脂族基團。在一些具體實施例中，Ry 為－OR2 ，其中R2 為視情況經取代之C1－6 脂族基團。在其他具體實施例中，Ry 為－OR2 ，其中R2 為視情況經取代之C1－6 烷基。根據一方面，Ry 為－OR2 ，其中R2 為視情況經取代之C1－3 烷基。在其他具體實施例中，Ry 為－OR2 ，其中R2 為視情況經取代之C1－2 烷基。在一些具體實施例中，Ry 為－OCH3 。在其他具體實施例中，Ry 為－OH。在又其他具體實施例中，Ry 為－OR2 ，其中R2 為－(CH2 )0－3 CH2 N(Ro )2 ，且其中各Ro 係於本文中定義及描述。
在某些具體實施例中，Ry 為－N(R2 )2 ，其中R2 係定義於上文且於本文中描述。在其他具體實施例中，Ry 為－N(R2 )2 ，其中各R2 係獨立為氫或視情況經取代之C1－6 脂族基團。
在某些具體實施例中，Ry 為－NH2 。
在某些具體實施例中，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之C1－6 脂族基團。在一些具體實施例中，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之C1－6 烷基。在其他具體實施例中，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之C1－3 烷基。根據一方面，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之甲基或乙基。舉例之Ry 基團包括－NHCH3 、－NHCH2 CH3 、－NHCH2 CH2 CH3 、－NHCH(CH3 )2 或－NH(C3 H5 )、NHCH2 CH2 CH2 OH及－N(CH2 CH2 )2 O、－NHCH2 CH2 CH2 NH(CH3 )2 。
在某些具體實施例中，Ry 為－N(R2 )2 ，其中各R2 係獨立為氫或視情況經取代之C6－10 單環狀或雙環狀芳基環。在某些具體實施例中，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之C6－10 單環狀或雙環狀芳基環。在某些具體實施例中，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之C6 單環狀芳基環。在某些具體實施例中，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之C8－10 雙環狀芳基環。
在某些具體實施例中，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之5－10員單環狀或雙環狀雜芳基環，具有1－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在一些具體實施例中，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之5－6員雜芳基環，具有1－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在其他具體實施例中，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之5－6員雜芳基環，具有1－2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在某些方面，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之5－6員雜芳基環，具有1－2個氮原子。
在某些具體實施例中，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之5員雜芳基環，具有1－2個選自氮、氧或硫之雜原子。在一些具體實施例中，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之5員雜芳基環，具有2個選自氮、氧或硫之雜原子。在其他具體實施例中，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之5員雜芳基環，具有1個選自氮、氧或硫之雜原子。在某些具體實施例中，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之5員雜芳基環，具有氮原子與另一個選自硫或氧之雜原子。
在某些具體實施例中，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之6員雜芳基環，具有1－2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在某些具體實施例中，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之6員雜芳基環，具有1個獨立選自氮、氧或硫之雜原 子。在某些具體實施例中，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之6員雜芳基環，具有2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在某些具體實施例中，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之6員雜芳基環，具有1個選自氮之雜原子，與1個選自硫或氧之雜原子。
在某些具體實施例中，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之5,6－稠合雜芳基環，具有1－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在一些具體實施例中，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之5,6－稠合雜芳基環，具有1－2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在其他具體實施例中，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之5,6－稠合雜芳基環，具有1個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在某些方面，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之5,6－稠合雜芳基環，具有2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在某些具體實施例中，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之6,6－稠合雜芳基環，具有1－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在一些具體實施例中，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之6,6－稠合雜芳基環，具有1－2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在其他具體實施例中，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之6,6－稠合雜芳基環，具有1個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在某些方面，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之6,6－稠合雜芳基環，具有2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在某些具體實施例中，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取 代之吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、三基、四基、四唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、吡咯基吡啶基、吲唑基、啈啉基、喹唑啉基、呔基、啶基、喹喏啉基、硫苯基、硫七圜烯基、硫萘基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、唑基、異唑基或二唑基。在其他具體實施例中，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之吡啶基、噻唑基、異噻唑基、唑基或異唑基。在某些具體實施例中，Ry 為－NHR2 ，其中R2 為視情況經取代之吡啶基、噻唑基或異唑基。
在某些具體實施例中，Ry 為－N(R2 )2 ，其中在相同氮上之兩個R2 基團係和氮一起採用，以形成5－8員飽和、部份不飽和或芳族單－或雙環狀環，具有1－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在一些具體實施例中，Ry 為－N(R2 )2 ，其中在相同氮上之兩個R2 係和氮一起採用，以形成視情況經取代之六氫吡啶基、六氫吡基、四氫吡咯基、八氫一氮八圜烯基或嗎福啉基。在其他具體實施例中，Ry 為－N(R2 )2 ，其中在相同氮上之兩個R2 係和氮一起採用，以形成視情況經取代之六氫吡啶基、六氫吡基、嗎福啉基或四氫吡咯基。在某些方面，Ry 為－N(R2 )2 ，其中在相同氮上之兩個R2 係和氮一起採用，以形成視情況經取代之嗎福啉基。
舉例之Ry 基團包括在下文實例段落中所提出者。
在某些具體實施例中，R1 為氫。在其他具體實施例中，R1 為視情況經取代之C1－6 脂族基團。在某些具體實施例 中，R1 為視情況經取代之C1－6 烷基。在一些具體實施例中，R1 為視情況經取代之C1－3 烷基。在某些方面，R1 為視情況經取代之甲基或乙基。在某些具體實施例中，R1 為視情況經取代之甲基。
如上文定義之L1 為直接鍵結，或視情況經取代之直鏈或分枝狀C1－6 次烷基鏈。在一些具體實施例中，L1 為直接鍵結。在某些具體實施例中，L1 為視情況經取代之直鏈或分枝狀C1－5 次烷基鏈。在一些具體實施例中，L1 為視情況經取代之直鏈或分枝狀C1－4 次烷基鏈。在其他具體實施例中，L1 為視情況經取代之直鏈或分枝狀C1－3 次烷基鏈。根據一些具體實施例，L1 為視情況經取代之直鏈或分枝狀C1－2 次烷基鏈。
在某些具體實施例中，L1 為視情況經取代之直鏈或分枝狀C1 次烷基鏈。在一些具體實施例中，L1 為視情況經取代之直鏈或分枝狀C2 次烷基鏈。在其他具體實施例中，L1 為視情況經取代之直鏈或分枝狀C3 次烷基鏈。根據一些具體實施例，L1 為視情況經取代之直鏈或分枝狀C4 次烷基鏈。在某些方面，L1 為視情況經取代之直鏈或分枝狀C5 次烷基鏈。在其他方面，L1 為視情況經取代之直鏈或分枝狀C6 次烷基鏈。
在某些具體實施例中，L1 為視情況經取代之直C1－6 次烷基鏈。在一些具體實施例中，L1 為直C1－6 次烷基鏈。在其他具體實施例中，L1 為視情況經取代之分枝狀C1－6 次烷基鏈。在某些方面，L1 為分枝狀C1－6 次烷基鏈。在某些具體 實施例中，L1 為－CH(C1－6 烷基)－、－CH(C1－5 烷基)－、－CH(C1－4 烷基)－、－CH(C1－3 烷基)－或－CH(C1－2 烷基)－。在某些具體實施例中，L1 為－CH(CH3 )－。舉例之L1 基團包括－CH2 －、－C(CH3 )2 －、－CH(CF3 )－、－CH(CHF2 )－、－CH(CH2 F)－、－CH(CH2 OH)－、－CH(CH2 NH2 )－、－CH(OCH3 )－、－CH(NHCH3 )－、－CH(N(CH3 )2 )－、－CH(SCH3 )－、－CH(＝O)－及－C(＝CH2 )－。
舉例之L1 基團包括於下文實例段落中，在表2、3、4 及5 中所提出者。
如一般性地於上文所定義，Cy1 為視情況經取代之苯基，或視情況經取代之5－6員飽和、部份不飽和或芳族環，具有1－3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在一些具體實施例中，Cy1 為視情況經取代之苯基。在某些具體實施例中，Cy1 為視情況經取代之6員飽和、部份不飽和或芳族環，具有1－3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在其他具體實施例中，Cy1 為視情況經取代之5－員飽和、部份不飽和或芳族環，具有1－3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在某些方面，Cy1 為視情況經取代之5－員雜芳基環，具有2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在其他具體實施例中，Cy1 為視情況經取代之5－員雜芳基環，具有2個獨立選自氮與氧之雜原子。在一些具體實施例中，Cy1 為視情況經取代之5－員雜芳基環，具有2個獨立選自氮與硫之雜原子。
舉例之Cy1 基團包括視情況經取代之吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、硫苯基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、唑基、異唑基或二唑基。在某些 具體實施例中，Cy1 為視情況經取代之噻唑基或異唑基。在其他具體實施例中，Cy1 為視情況經取代之噻唑基。在一些具體實施例中，Cy1 為未經取代之噻唑基。在某些方面，Cy1 為視情況經取代之異唑基。根據另一方面，Cy1 為未經取代之異唑基。
在其他具體實施例中，Cy1 為視情況經取代之5－6員飽和環，具有1－2個獨立選自氮與氧之雜原子。在某些具體實施例中，Cy1 為視情況經取代之六氫吡啶基或四氫吡咯基。
在其他具體實施例中，Cy1 為視情況經取代之6－員飽和、部份不飽和或芳基環，具有1－2個氮。在某些具體實施例中，Cy1 為視情況經取代之吡啶或嘧啶環。
舉例之Cy1 基團包括在下文實例段落中所提出者。
如一般性地於上文所定義，L2 為直接鍵結，或為視情況經取代之直鏈或分枝狀C1－6 次烷基鏈，其中L2 之1或2個亞甲基單位係視情況且獨立地被－O－、－S－、－N(R)－、－C(O)－、－C(O)N(R)－、－N(R)C(O)N(R)－、－N(R)C(O)－、－N(R)C(O)O－、－OC(O)N(R)－、－SO2 －、－SO2 N(R)－、－N(R)SO2 －、－OC(O)－、－C(O)O－或3－6員次環烷基置換。在某些具體實施例中，L2 為直接鍵結。
在某些具體實施例中，L2 為視情況經取代之直鏈或分枝狀C1－6 次烷基鏈，其中L2 之1或2個亞甲基單位係被－O－、－S－、－N(R)－、－C(O)－、－C(O)N(R)－、－N(R)C(O)N(R)－、－N(R)C(O)－、－N(R)C(O)O－、－OC(O)N(R)－、－SO2 －、－SO2 N(R)－、－N(R)SO2 －、－OC(O)－或－C(O)O－置換；其中各R係如上文定義且於本文中描述。 在一些具體實施例中，L2 為視情況經取代之直鏈或分枝狀C1－4 次烷基鏈，其中L2 之1或2個亞甲基單位係被－O－、－S－、－N(R)－、－C(O)－、－C(O)N(R)－、－N(R)C(O)N(R)－、－N(R)C(O)－、－N(R)C(O)O－、－OC(O)N(R)－、－SO2 －、－SO2 N(R)－、－N(R)SO2 －、－OC(O)－或－C(O)O－置換。在其他具體實施例中，L2 為視情況經取代之直鏈或分枝狀C1－2 次烷基鏈，其中L2 之1個亞甲基單位係被－O－、－S－、－N(R)－、－C(O)－、－C(O)N(R)－、－N(R)C(O)N(R)－、－N(R)C(O)－、－N(R)C(O)O－、－OC(O)N(R)－、－SO2 －、－SO2 N(R)－、－N(R)SO2 －、－OC(O)－或－C(O)O－置換。在某些方面，L2 為－O－、－S－、－N(R)－、－C(O)－、－C(O)N(R)－、－N(R)C(O)－、－SO2 －、－SO2 N(R)－、－N(R)SO2 －、－OC(O)－或－C(O)O－。在其他具體實施例中，L2 為－C(O)N(R)－、－N(R)C(O)－、－SO2 N(R)－、－N(R)SO2 －、－OC(O)－或－C(O)O－。在某些方面，L2 為－C(O)N(R)－或－N(R)C(O)－。在某些具體實施例中，L2 為－C(O)N(H)－或－N(H)C(O)－。在某些具體實施例中，L2 為－C(O)N(H)－。
舉例之L2 基團包括在下文實例段落中所提出者。
如一般性地於上文所定義，Cy2 為視情況經取代之5－14員飽和、部份不飽和或芳族單環狀、雙環狀或三環狀環，具有0－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在某些具體實施例中，Cy2 為視情況經取代之5－10員飽和、部份不飽和或芳族單環狀環，具有1－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在其他具體實施例中，Cy2 為視情況經取代之5－6員飽和、部份不飽和或芳族單環狀環，具有1－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在某些具體實施例中，Cy2 為視情況經取代之5－員飽和、部份不飽和或芳族單環狀環，具有1－3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在一些具體實施例中，Cy2 為視情況經取代之5－員飽和、部份不飽和或芳族單環狀環，具有1－2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在其他具體實施例中，Cy2 為視情況經取代之5－員雜芳基環，具有1－3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。於又其他具體實施例中，Cy2 為視情況經取代之5－員雜芳基環，具有1－2個獨立選自氮之雜原子。舉例之Cy2 基團包括視情況經取代之吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、硫苯基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、唑基、異唑基或二唑基。
在某些具體實施例中，Cy2 為視情況經取代之6－員飽和、部份不飽和或芳族單環狀環，具有1－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在一些具體實施例中，Cy2 為視情況經取代之6－員飽和、部份不飽和或芳族單環狀環，具有1－2個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在其他具體實施例中，Cy2 為視情況經取代之6－員雜芳基環，具有1－4個氮原子。在某些方面，Cy2 為視情況經取代之6－員雜芳基環，具有1－3個氮原子。在一些具體實施例中，Cy2 為視情況經取代之6－員雜芳基環，具有1－2個氮原子。舉例之Cy2 基團包括視情況經取代之吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、三基或四基。在一些具體實施例中，Cy2 為視情況經取代之吡啶基、嘧啶基或嗒基。
在某些具體實施例中，Cy2 為視情況經取代之8－10員飽 和、部份不飽和或芳族雙環狀環，具有1－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在一些具體實施例中，Cy2 為視情況經取代之5,5－稠合、5,6－稠合或6,6－稠合飽和、部份不飽和或芳族雙環狀環，具有1－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在其他具體實施例中，Cy2 為視情況經取代之5,5－稠合、5,6－稠合或6,6－稠合雜芳基環，具有1－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。在某些方面，Cy2 為視情況經取代之5,5－稠合、5,6－稠合或6,6－稠合雜芳基環，具有1－4個氮原子。在其他具體實施例中，Cy2 為視情況經取代之5,6－稠合雜芳基環，具有1－4個氮原子。舉例之Cy2 基團包括視情況經取代之吡咯基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、吲唑基、嘌呤基、啈啉基、喹唑啉基、呔基、啶基、喹喏啉基、硫環烷基或苯并呋喃基。在某些方面，Cy2 為視情況經取代之苯并咪唑基、咪唑并吡啶基或嘌呤基。
在某些具體實施例中，Cy2 為視情況經取代之5－10員飽和、部份不飽和或芳族單環狀或雙環狀碳環。在一些具體實施例中，Cy2 為視情況經取代之5－10員飽和、部份不飽和或芳族單環狀或雙環狀碳環。在其他具體實施例中，Cy2 為視情況經取代之5－6員飽和、部份不飽和或芳族單環狀碳環。在某些方面，Cy2 為視情況經取代之5－員飽和或部份不飽和碳環。根據一項具體實施例，Cy2 為視情況經取代之6員飽和、部份不飽和或芳族環。於又其他具體實施例中，Cy2 為視情況經取代之苯基。
在某些具體實施例中，Cy2 為視情況經取代之5,5－稠合－、 5,6－稠合或6,6－稠合飽和、部份不飽和或芳族雙環狀環。在一些具體實施例中，Cy2 為視情況經取代之5,5－稠合、5,6－稠合或6,6－稠合芳族雙環狀環。在其他具體實施例中，Cy2 為視情況經取代之萘基、氫茚基或茚基。
在某些具體實施例中，如上文與本文中所述之Cy2 係視情況被一或多個基團取代，取代基選自－Ro 、－鹵基、－NO2 、－CN、－ORo 、－SRo 、－N(Ro )2 、－C(O)Ro 、－CO2 Ro 、－C(O)C(O)Ro 、－C(O)CH2 C(O)Ro 、－S(O)Ro 、－S(O)2 Ro 、－C(O)N(Ro )2 、－SO2 N(Ro )2 、－OC(O)Ro 、－N(Ro )C(O)Ro 、－N(Ro )N(Ro )2 、－C＝NN(Ro )2 、－C＝NOR2 、－N(Ro )C(O)N(Ro )2 、－N(Ro )SO2 N(Ro )2 、－N(Ro )SO2 Ro 或－OC(O)N(Ro )2 ；其中Ro 係如上文定義且於本文中描述。在其他具體實施例中，Cy2 係視情況被C1－6 脂族或鹵素取代。在一些具體實施例中，Cy2 係視情況被Cl、F、CF3 或C1－4 烷基取代。在Cy2 上之舉例取代基包括甲基、第三－丁基及1－甲基環丙基。在其他具體實施例中，Cy2 係經單－或二取代。在某些方面，Cy2 係視情況在間位或對位上被任一個上文所提及之取代基取代。在一些具體實施例中，Cy2 係被Ro 取代，其中Ro 為4－6－員飽和、部份不飽和或芳基環，具有0－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
舉例之Cy2 基團包括於下文實例段落中，在表2、3、4 及5 中所提出者。
根據一方面，本發明係提供式II 化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中：各R1 、Rx 及Ry 係如上文定義且描述於本文之種類與亞種類中；Cy1 為視情況經取代之5－員飽和、部份不飽和或芳族環，具有1－3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；且Cy2 為視情況經取代之苯基，或視情況經取代之6－員芳族環，具有1－3個氮原子。
根據另一方面，本發明係提供式II' 化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中：各R1 、Rx 及Ry 係如上文定義且描述於本文之種類與亞種類中；各X、Y及Z係獨立為－CH－、氮、氧或硫，其中X、Y或Z之至少一個為雜原子，且在含有X、Y及Z之環內所描繪之圓圈表示該環為芳族；且Cy2 為視情況經取代之苯基，或視情況經取代之6－員芳族環，具有1－3個氮原子。
本發明之又另一方面係提供式II－a 與II－b 化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中：各R1 、Rx 及Ry 係如上文定義且描述於本文之種類與亞種類中；Cy1 為視情況經取代之5－員飽和、部份不飽和或芳族環，具有1－3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；且Cy2 為視情況經取代之苯基，或視情況經取代之6－員芳族環，具有1－3個氮原子。
在某些具體實施例中，本發明係提供式II－a' 與II－b' 化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中：各Rx 與Ry 係如上文定義且描述於本文之種類與亞種類中；Cy1 為視情況經取代之5－員飽和、部份不飽和或芳族環，具有1－3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；且Cy2 為視情況經取代之苯基，或視情況經取代之6－員芳族環，具有1－3個氮原子。
在某些具體實施例中，本發明係提供式II－a 或II－b 化合物，其中Cy1 為5－員雜芳基環，具有1－3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。此種化合物係以式II－c 與II－d 表示： 或其藥學上可接受之鹽，其中：各R1 、Rx 及Ry 係如上文定義且描述於本文之種類與亞種類中；各X、Y及Z係獨立為－CH－、氮、氧或硫，其中X、Y或Z之至少一個為雜原子，且在含有X、Y及Z之環內所描繪之圓圈表示該環為芳族；且Cy2 為視情況經取代之苯基，或視情況經取代之6－員芳族環，具有1－3個氮原子。
根據另一項具體實施例，本發明係提供一種製備式II－a' 化合物或其藥學上可接受鹽之方法： 其中：各Rx 與Ry 係如上文定義且描述於本文之種類與亞種類中；Cy1 為視情況經取代之5－員飽和、部份不飽和或芳族環，具 有1－3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；且Cy2 為視情況經取代之苯基，或視情況經取代之6－員芳族環，具有1－3個氮原子，其中該方法包括下文圖式II 中所描述之步驟。
其中各Cy1 與Cy2 係如上文定義且描述於本文之種類與亞種類中，且A－ 為適當對掌性陰離子。
在上文步驟S－1 中，係使式II－i 化合物偶合至式II－ii 化合物。羧酸基與胺之此種偶合可使用一般熟諳此項技藝所習知之方法進行。於某些具體實施例中，式II－i 之羧酸部份基團係在偶合之前被活化。於一些具體實施例中，羧酸部份基團係在偶合之前被轉化成鹵化醯。於另一項具體實施例中，將羧酸部份基團以適當試劑處理，以形成其氯化醯，然後，使其偶合至化合物II－ii 之胺部份基團，以形成式II－iii 化合物。關於形成醯基鹵化物之此種試劑係為一般熟諳此 藝者所習知，且包括氯化草醯與二氯化亞硫醯，僅指稱其中一小部份。在某些具體實施例中，式II－iii 鹵化醯可直接使用於步驟S－2 中，而無需單離或純化。
在步驟S－2 下，式II－iii 酮部份基團係被轉化成式II－iv 肟部份基團。在一些具體實施例中，將式II－iii 化合物以羥胺處理，以形成式II－iv 化合物。在某些具體實施例中，式II－iv 化合物關於－C＝N－鍵結為約1：1 E：Z組態。在一些具體實施例中，本發明係提供式II－iv 化合物，其係關於－C＝N－鍵結為至少約50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%呈E組態。在某些具體實施例中，本發明係提供式II－iv 化合物，其係關於－C＝N－鍵結為至少約50%、60%、70%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或100%呈Z組態。
在步驟S－3 下，式II－iv 肟部份基團係被轉化成式II－v 胺基。在某些具體實施例中，將式II－iv 化合物以鋅粉與醋酸，在醇中處理，以形成式II－v 化合物。在某些具體實施例中，醇為C4－6 烷醇。在一些具體實施例中，醇為1－丁醇或戊醇。
在步驟S－4(a) 下，係將外消旋化合物II－v 以對掌性劑處理，以形成式II－vi －a 之非對映異構鹽。在某些具體實施例中，對掌性酸具有兩個羧酸酯部份基團，與例如酒石酸或其衍生物一樣。在一些具體實施例中，對掌性酸為二甲苯甲醯基酒石酸。"對掌性劑"一詞係意謂對掌異構上富含之基團，其可以離子方式或共價方式結合至式II－v 化合物之氮，以形成II－vi －a 。於本文中使用之"對掌異構上富含"一詞，當於本 文中使用時，係意謂一種對掌異構物係構成製劑之至少85%。在某些具體實施例中，對掌異構上富含一詞係意謂製劑之至少90%為對掌異構物之一。在其他具體實施例中，此術語係意謂製劑之至少95%為對掌異構物之一。
以離子方式結合至該氮之對掌性劑包括例如對掌性酸類。當對掌性劑為對掌性酸時，該酸係與該氮一起形成非對映異構鹽。然後，將所形成之非對映異構物藉由適當物理方式分離。對掌性酸類之實例包括但不限於其中尤其是酒石酸與酒石酸衍生物、苯乙醇酸、蘋果酸、樟腦磺酸及Mosher氏酸。在某些具體實施例中，對掌性酸為二甲苯甲醯基－D－酒石酸。在其他具體實施例中，對掌性酸為二甲苯甲醯基－L－酒石酸。可共價地結合至氮之其他對掌性劑係為此項技藝中已知。舉例之對掌性酸類包括樟腦磺酸(－)；酒石酸(＋)；蘋果酸(－)；N－乙醯基－L－白胺酸(－)；二－甲苯甲醯基－L－酒石酸(－)；脫氧膽酸(＋)；金雞納酸(－)；樟腦酸(＋)；N－BOC－丙胺酸(－)；酒石酸(－)；二－甲苯甲醯基－D－酒石酸(＋)；樟腦磺酸(＋)；二苯甲醯基－D－酒石酸(＋)；L(＋)2－羥基甲基丁二酸；S－乙醯基苯乙醇酸(＋)；及BOC－異白胺酸(＋)。
在步驟S－4(b) 下，式II－vi －b 之非對映異構鹽係經由適當物理方式獲得。在一些具體實施例中，"適當物理方式"係指在上文步驟S－4(a) 下所形成非對映異構鹽之較佳結晶化作用、研製或漿液。在某些具體實施例中，式II－vi －b 之非對映異構鹽係經由漿液獲得。在其他具體實施例中，結晶化作用係自質子性溶劑達成。於又其他具體實施例中，質子性 溶劑為醇。應明瞭的是，結晶化作用可使用單一質子性溶劑或一或多種質子性溶劑之組合而達成。此種溶劑與溶劑混合物係為一般熟諳此藝者所習知，且包括例如一或多種直鏈或分枝狀烷基醇類。在某些具體實施例中，結晶化作用係自異丙醇與水達成。
在步驟S－4(a) 下，係將對掌性酸添加至式II－v 化合物中，以形成式II－vi －a 化合物。在某些具體實施例中，係添加等莫耳量之對掌性酸。在其他具體實施例中，係添加亞化學計量之對掌性酸。在一些具體實施例中，係添加約0.5至約0.75莫耳當量之對掌性酸。於本文中使用之"亞化學計量"一詞表示對掌性酸係以相對於式II－v 化合物之低於1莫耳當量使用。
在某些具體實施例中，式II－vi 之非對映異構鹽包含等莫耳量之對掌性酸與胺。在其他具體實施例中，式II－vi 之非對映異構鹽包含亞化學計量之對掌性酸。在一些具體實施例中，式II－vi 之 非對映異構鹽為二水合物。
熟諳此藝者應為顯而易見的是，在化合物II－vi －b 中之一種對掌異構物之對掌異構物加濃作用(意即由於較佳結晶化作用、研製或再配成漿液所造成)會造成在另一種對掌異構形式之母液中之對掌異構物加濃作用。因此，根據另一項具體實施例，本發明係關於一種提高式II－vi －a 外消旋化合物或式II－vi －b 對掌異構上富含化合物之百分比對掌異構物過量("%ee")之方法。
在步驟S－5 下，將式VI－vi －b 之非對映異構鹽以適當鹼處理， 獲得式II－vii 化合物。根據本發明之自由態鹼亦例如經由使式VI－vi －b 化合物，與適當鹼，於適合自由態鹼形成之溶劑存在下接觸而製成。在某些具體實施例中，適當溶劑為視情況與質子性溶劑混合之一或多種極性非質子性溶劑。在一些具體實施例中，適當溶劑為與醇混合之醚。在其他具體實施例中，適當溶劑為第三－丁基甲基醚與甲醇，或第三－丁基甲基醚與丙酮。此種適當鹼包括強無機鹼，意即會於氫氧化物陰離子之形成下，在水中完全解離者。舉例之適當鹼包括金屬氫氧化物，包括氫氧化鈉與氫氧化鉀。在一些具體實施例中，鹼為碳酸鹼，例如碳酸氫鈉。
在步驟S－6 下，使式II－vii 化合物與式II－viii 化合物偶合，以形成式II－a 化合物。此種偶合反應係為此項技藝中所習知。在某些具體實施例中，偶合係以適當偶合試劑達成。此種試劑係為此項技藝中所習知，且包括例如其中尤其是DCC、HATU及EDC。在其他具體實施例中，羧酸部份基團係被活化，以供使用於偶合反應中。此種活化作用包括鹵化醯之形成、Mukaiyama試劑之利用等。此等及其他方法係為一般熟諳此藝者所已知，例如，參閱"高等有機化學",Jerry March,第5版,第351－357頁,John Wiley & Sons,N.Y。
根據另一項具體實施例，本發明係提供一種製備式II－a' 化合物之方法： 或其藥學上可接受之鹽，其中：各Rx 與Ry 係如上文定義且描述於本文之種類與亞種類中；Cy1 為視情況經取代之5－員飽和、部份不飽和或芳族環，具有1－3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；且Cy2 為視情況經取代之苯基，或視情況經取代之6－員芳族環，具有1－3個氮原子，該方法包括使式II－viii 化合物： 其中各Rx 與Ry 係如上文定義且描述於本文之種類與亞種類中；與式II－vii 化合物偶合之步驟： 其中：Cy1 為視情況經取代之5－員飽和、部份不飽和或芳族環，具有1－3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；且Cy2 為視情況經取代之苯基，或視情況經取代之6－員芳族環，具有1－3個氮原子，以形成式II－a' 化合物。
在某些具體實施例中，式II－vii 化合物： 其中：Cy1 為視情況經取代之5－員飽和、部份不飽和或芳族環，具有1－3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；且Cy2 為視情況經取代之苯基，或視情況經取代之6－員芳族環，具有1－3個氮原子，係製自式II－vi －b 化合物： 其中A－ 為適當對掌性陰離子，其包括以適當鹼處理式II－vi －b 化合物之步驟，以形成式II－vii 化合物。
在某些具體實施例中，式II－vi －b 化合物： 其中：A－ 為適當對掌性陰離子；Cy1 為視情況經取代之5－員飽和、部份不飽和或芳族環，具有1－3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；且Cy2 為視情況經取代之苯基，或視情況經取代之6－員芳族環， 具有1－3個氮原子，係製自式II－v 化合物： 其包括以下步驟：(a)以對掌性劑處理式II－v 化合物，以形成式II－vi －a 化合物： 與(b)藉由適當物理方式分離所形成之非對映異構物，以獲得式II－vi －b 化合物。
在某些具體實施例中，式II－v 化合物： 其中：Cy1 為視情況經取代之5－員飽和、部份不飽和或芳族環，具有1－3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；且Cy2 為視情況經取代之苯基，或視情況經取代之6－員芳族環，具有1－3個氮原子，係製自式II－iv 化合物： II－iv 其包括使式II－iv 肟部份基團轉化成式II－v 胺基之步驟。
在一些具體實施例中，本發明係提供一種製備式II－iv 化合物之方法： 其中：Cy1 為視情況經取代之5－員飽和、部份不飽和或芳族環，具有1－3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；且Cy2 為視情況經取代之苯基，或視情況經取代之6－員芳族環，具有1－3個氮原子，其包括將式II－iii 化合物： 以羥胺處理之步驟，以形成式II－iv 化合物。
在某些具體實施例中，式II－iii 化合物： 其中：Cy1 為視情況經取代之5－員飽和、部份不飽和或芳族環，具有1－3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；且Cy2 為視情況經取代之苯基，或視情況經取代之6－員芳族環， 具有1－3個氮原子，係經由使式II－i 化合物： 其中Cy1 為視情況經取代之5－員飽和、部份不飽和或芳族環，具有1－3個雜原子獨立選自氮、氧或硫，與式II－ii 化合物偶合而製成： 其中Cy2 為視情況經取代之苯基，或視情況經取代之6－員芳族環，具有1－3個氮原子。
在某些具體實施例中，本發明係提供式II－vi －a 或II－vi －b 化合物： 其中各Cy1 、Cy2 及A－ 係如本文定義。
在一些具體實施例中，本發明係提供式II－iv 化合物： 其中各Cy1 與Cy2 係如本文定義。
根據另一方面，本發明係提供式III 化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中：各R1 、Rx 及Ry 係如上文定義且描述於本文之種類與亞種類中；Cy1 為視情況經取代之5－員飽和、部份不飽和或芳族環，具有1－3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；且Cy2 為視情況經取代之8－10員飽和、部份不飽和或芳族雙環狀環，具有1－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
根據某些具體實施例，本發明係提供式III' 化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中：各R1 、Rx 及Ry 係如上文定義且描述於本文之種類與亞種類中；各X、Y及Z係獨立為－CH－、氮、氧或硫，其中X、Y或Z之至少一個為雜原子，且在含有X、Y及Z之環內所描繪之圓圈表示該環為芳族；且Cy2 為視情況經取代之苯基，或視情況經取代之6－員芳族 環，具有1－3個氮原子。
在某些方面，本發明係提供式III－a 與III－b 化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中：各R1 、Rx 及Ry 係如上文定義且描述於本文之種類與亞種類中；Cy1 為視情況經取代之5－員飽和、部份不飽和或芳族環，具有1－3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；且Cy2 為視情況經取代之8－10員飽和、部份不飽和或芳族雙環狀環，具有1－4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
在某些具體實施例中，本發明係提供式III－a 或III－b 化合物，其中Cy1 為5－員雜芳基環，具有1－3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。此種化合物係以式III－c 與III－d 表示： 或其藥學上可接受之鹽，其中：各R1 、Rx 及Ry 係如上文定義且描述於本文之種類與亞種類中； 各X、Y及Z係獨立為－CH－、氮、氧或硫，其中X、Y或Z之至少一個為雜原子，且在含有X、Y及Z之環內所描繪之圓圈表示該環為芳族；且Cy2 為視情況經取代之苯基，或視情況經取代之6－員芳族環，具有1－3個氮原子。
在某些具體實施例中，各R1 、Rx 、Ry 、L1 、L2 、Cy1 及Cy2 係選自下文表1－5 中所描繪之基團。
根據一方面，本發明係提供式IV 化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中：各R1 、Rx 及Ry 係如上文定義且描述於本文之種類與亞種類中；Cy1 為視情況經取代之5－員飽和、部份不飽和或芳族環，具有1－3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；且Cy2 為視情況經取代之苯基，或視情況經取代之6－員芳族環，具有1－3個氮原子。
本發明之又再另一方面係提供式IV－a 與IV－b 化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中： 各R1 、Rx 及Ry 係如上文定義且描述於本文之種類與亞種類中；Cy1 為視情況經取代之5－員飽和、部份不飽和或芳族環，具有1－3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子；且Cy2 為視情況經取代之苯基，或視情況經取代之6－員芳族環，具有1－3個氮原子。
在某些具體實施例中，本發明係提供式IV、IV－a 或IV－b 化合物，其中Cy1 為5－員雜芳基環，具有1－3個獨立選自氮、氧或硫之雜原子。
舉例之本發明化合物係在實例中，於下文表3、4 及5 中提出。在某些具體實施例中，本發明係提供選自表3 中所提出之化合物，或其藥學上可接受之鹽。在一些具體實施例中，本發明係提供選自表4 中所提出之化合物，或其藥學上可接受之鹽。在其他具體實施例中，本發明係提供選自表5 中所提出之化合物，或其藥學上可接受之鹽。
4.用途、配方及投藥 藥學上可接受之組合物
如上文所討論者，本發明係提供化合物，其係為蛋白質激酶(例如Raf激酶)之抑制劑，因此本發明化合物可用於治療藉由Raf激酶所媒介之疾病、病症及症狀。在某些具體實施例中，本發明係提供一種治療Raf所媒介病症之方法。於本文中使用之"Raf所媒介之病症"一詞，包括藉由Raf激酶所媒介之疾病、病症及症狀。此種Raf所媒介之病症包括黑色素瘤、白血病或癌症，譬如結腸、***、胃、卵巢、肺臟、 腦部、喉、子宮頸、腎、淋巴系統、尿生殖道(包括膀胱與***)、胃、骨頭、淋巴瘤、黑色素瘤、神經膠質瘤、乳頭狀甲狀腺、神經胚細胞瘤及胰癌。
Raf所媒介之病症進一步包括折磨哺乳動物而特徵為細胞增生之疾病。此種疾病包括例如血管增生病症、纖維變性病症、腎小球環間膜細胞增生病症及代謝疾病。血管增生病症包括例如關節炎與再狹窄。纖維變性病症包括例如肝硬化與動脈粥瘤硬化。腎小球環間膜細胞增生病症包括例如絲球體性腎炎、糖尿病患者之腎病、惡性腎硬變症、血栓形成微血管病徵候簇、器官移植排斥及非炎性腎血管球病變。代謝病症包括例如牛皮癬、糖尿病、慢性傷口癒合、發炎及神經變性疾病。
於本發明之另一方面，係提供藥學上可接受之組合物，其中此等組合物包含任何如本文中所述之化合物，及視情況包含藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在某些具體實施例中，此等組合物係視情況進一步包含一或多種其他治療劑。
亦應明瞭的是，某些本發明化合物可以自由態形式存在，以用於治療，或在適當情況下，作成其藥學上可接受之衍生物。根據本發明，藥學上可接受之衍生物包括但不限於藥學上可接受之鹽、酯、此種酯之鹽或任何其他加成物或衍生物，其在投予有需要之病患時，能夠直接或間接提供化合物，如以其他方式於本文中所述者，或其新陳代謝產物或殘留物。
於本文中使用之"藥學上可接受之鹽"一詞，係指此等鹽係在安全可靠醫療判斷之範圍內，適用於與人類或動物之組織接觸，而無不當毒性、刺激性、過敏性回應等，且伴隨著合理利益/風險比提供。"藥學上可接受之鹽"係意謂本發明化合物之任何至少實質上無毒性鹽或其酯之鹽，其在投予接受者時，能夠無論是直接或間接提供本發明化合物或其具抑制活性之新陳代謝產物或殘留物。於本文中使用之"其抑制性新陳代謝產物或殘留物"一詞，係意謂其新陳代謝產物或殘留物亦為Raf激酶之抑制劑。
藥學上可接受之鹽係為此項技藝中所習知。例如，S.M.Berge等人係在醫藥科學期刊 ,1977 ,66 ,1－19中詳細地描述藥學上可接受之鹽，其係併於本文供參考。本發明化合物之藥學上可接受之鹽類包括衍生自適當無機與有機酸及鹼者。藥學上可接受之無毒性酸加成鹽之實例為以無機酸類，譬如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸，或以有機酸類，譬如醋酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或利用此項技藝中所使用之其他方法譬如離子交換所形成之胺基之鹽。其他藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、 2－羥基－乙烷磺酸鹽、乳酸生物酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2－萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3－苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對－甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。衍生自適當鹼之鹽，包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N＋ (C1－4 烷基)4 鹽。本發明亦設想到本文中所揭示化合物之任何鹼性含氮基團之四級化作用。水或油溶性或可分散產物可藉此種四級化作用獲得。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其他藥學上可接受之鹽，當適當時，包括無毒性銨、四級銨及胺陽離子，其係使用抗衡離子譬如鹵根、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根而形成。
如上文所述，本發明之藥學上可接受組合物另外包含藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑，其於本文中使用時，係包括任何及所有溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑，分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑等，按適合所要之特定劑量形式而定。Remington氏醫藥科學 ,第十六版,E.W.Martin(Mack出版公司(Easton,Pa),1980)，係揭示用於調配藥學上可接受組合物之各種載劑與其已知之製備技術。除非達到任何習用載劑媒質係與本發明化合物不相容之程度，譬如因產生任何不期望 生物學作用或者以有害方式與藥學上可接受組合物之任何其他成份交互作用，否則其使用係意欲被涵蓋在本發明之範圍內。可充作藥學上可接受載劑之一些物質實例，包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂，血清蛋白質，譬如人類血清白蛋白，緩衝物質，譬如磷酸鹽、甘胺酸、花楸酸或花楸酸鉀，飽和植物脂肪酸類之部份甘油酯混合物，水，鹽，或電解質，譬如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基四氫吡咯酮、聚丙烯酸酯，蠟類、聚乙烯－聚氧化丙烯－嵌段聚合體、羊毛脂，糖類，譬如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，譬如玉米澱粉與馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，譬如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及纖維素醋酸酯；粉末狀西黃蓍樹膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，譬如可可豆脂與栓劑蠟類；油類，譬如花生油、棉籽油；紅花油；芝麻油；橄欖油；玉米油及大豆油；二醇類，譬如丙二醇或聚乙二醇；酯類，譬如油酸乙酯與月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，譬如氫氧化鎂與氫氧化鋁；海藻酸；不含熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇，及磷酸鹽緩衝溶液，以及其他無毒性可相容潤滑劑，譬如月桂基硫酸鈉與硬脂酸鎂，以及著色劑、離型劑、塗覆劑，增甜、矯味及芳香劑，防腐劑及抗氧化劑，亦可存在於組合物中，根據配方設計師之判斷。
化合物與藥學上可接受之組合物之用途
根據本發明，所提供之化合物可在此項技藝中已知之任 何可採用檢測中檢測，以確認具有激酶抑制活性之化合物。例如，檢測可為細胞或非細胞、活體內或活體外、高或低通過量格式等。
在某些舉例之具體實施例中，本發明化合物係經檢測關於其抑制蛋白質激酶(更特別是Raf)之能力。
因此，於一方面，特別令人感興趣之本發明化合物係包括以下者：．為蛋白質激酶之抑制劑；．顯示抑制Raf激酶之能力；．可用於治療患有Raf所媒介疾病或症狀之哺乳動物(例如人類)或動物，且用於幫助防止或延遲此種疾病或症狀之展開；．顯示有利之治療形態(例如安全性、功效及安定性)。
在某些具體實施例中，本發明化合物為Raf激酶抑制劑。在某些舉例之具體實施例中，本發明化合物為Raf抑制劑。在某些舉例之具體實施例中，本發明化合物具有細胞 IC50 值≦100 μM。在某些其他具體實施例中，本發明化合物具有細胞 IC50 值≦75 μM。在某些其他具體實施例中，本發明化合物具有細胞 IC50 值≦50 μM。在某些其他具體實施例中，本發明化合物具有細胞 IC50 值≦25 μM。在某些其他具體實施例中，本發明化合物具有細胞 IC50 值≦10 μM。在某些其他具體實施例中，本發明化合物具有細胞 IC50 值≦7.5 μM。在某些其他具體實施例中，本發明之化合物具有細胞 IC50 值≦5 μM。在某些其他具體實施例中，本發明之化合物具有細胞 IC50 值 ≦2.5 μM。在某些其他具體實施例中，本發明之化合物具有細胞 IC50 值≦1 μM。在某些其他具體實施例中，本發明之化合物具有細胞 IC50 值≦800 nM。在某些其他具體實施例中，本發明之化合物具有細胞 IC50 值≦600 nM。在某些其他具體實施例中，本發明化合物具有細胞 IC50 值≦500 nM。在某些其他具體實施例中，本發明化合物具有細胞 IC50 值≦300 nM。在某些其他具體實施例中，本發明化合物具有細胞 IC50 值≦200 nM。在某些其他具體實施例中，本發明之化合物具有細胞 IC50 值≦100 nM。
於又另一方面，係提供一種治療或減輕Raf所媒介疾病或症狀之嚴重性之方法，其包括對有需要之病患投予有效量之化合物，或包含化合物之藥學上可接受組合物。在本發明之某些具體實施例中，化合物或藥學上可接受組合物之"有效量"係為有效治療或減輕Raf所媒介疾病或症狀之嚴重性之量。根據本發明方法之化合物與組合物可使用有效治療或減輕Raf所媒介疾病或症狀之嚴重性之任何量與任何投藥途徑投予。所需要之確實量係隨著病患而改變，依病患之物種、年齡及一般狀況、感染之嚴重性、特定藥劑、其投藥模式等而定。在某些具體實施例中，為了易於投藥與劑量均勻性，本發明化合物係經調配成劑量單位形式。於本文中使用之"劑量單位形式"措辭，係指適於待治療病患藥劑之物理上不連續單位。但是，應明瞭的是，本發明化合物與組合物之總每日用量，係由負責醫師在安全可靠醫學判斷之範圍內決定。對任何特定病患或生物體之特定 有效劑量程度，係依多種因素而定，包括被治療之病症與病症之嚴重性；所採用特定化合物之活性；所採用之特定組合物；病患之年齡、體重、一般健康狀態、性別及飲食；所採用特定化合物之投藥時間、投藥途徑及***速率；治療之延續時間；與所採用之特定化合物合併或同時使用之藥物，及在醫學技藝上習知之類似因素。於本文中使用之"病患"一詞，係意謂動物，較佳為哺乳動物，而最佳為人類。
本發明之藥學上可接受組合物可以經口方式、直腸方式、非經腸方式、腦池內方式、***內方式、腹膜腔內方式、局部方式(如藉由粉末、軟膏或滴劑)、面頰方式，作成口腔或鼻噴霧劑或其類似物，依被治療感染之嚴重性而定，投予人類及其他動物。在某些具體實施例中，本發明化合物可以口服方式或非經腸方式，於約0.01毫克/公斤至約50毫克/公斤，且較佳為約1毫克/公斤至約25毫克/公斤病患體重之劑量程度下投藥，一天一或多次，以獲得所要之治療效果。
供口服投藥之液體劑型，包括但不限於藥學上可接受之乳化液、微乳化液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可含有常用於此項技藝中之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、促溶劑及乳化劑，譬如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3－丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(特別是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄欖、蓖麻及芝麻油類)、甘油、四氫呋 喃甲醇、聚乙二醇及花楸聚糖之脂肪酸酯類，以及其混合物。除了惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包含佐劑，譬如潤濕劑、乳化與懸浮劑，增甜、矯味及芳香劑。
可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液，可根據已知技藝，使用適當分散或潤濕劑與懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為無菌可注射溶液、懸浮液或乳化液，在無毒性非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中，例如在1,3－丁二醇中作成溶液。其中可採用之可接受媒劑與溶劑，係為水、U.S.P.林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，習用上係採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮媒質。對此項目的而言，任何溫和之不揮發油均可採用，包括合成單－或二酸甘油酯。此外，脂肪酸類，譬如油酸，係被使用於製備可注射劑。
可注射配方可經滅菌，例如經過留住細菌之濾器過濾，或藉由摻入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑，其可在使用之前被溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射媒質中。
為延長本發明化合物之作用，經常期望減緩來自皮下或肌內注射之化合物之吸收。這可利用具有不良水溶解度之結晶性或非晶質物質之液體懸浮液達成。於是，化合物之吸收速率係依其溶解速率而定，其依次可係依晶體大小與結晶形式而定。或者，以非經腸方式投予之化合物形式之延遲吸收，係經由使化合物溶解或懸浮於油媒劑中而達成。可注射積貯形式係經由形成化合物在生物可降解聚合體(譬如聚內交酯－聚乙交酯)中之微膠囊基質而製成。依化合物對聚合體之比例及所採用特定聚合體之性質而定，化 合物釋出之速率可加以控制。其他生物可降解聚合體之實例，包括聚(原酸酯類)與聚(酐類)。積貯可注射配方亦經由使化合物捕獲在可與身體組織相容之微脂粒或微乳劑中而製成。
供直腸或***投藥用之組合物較佳為栓劑，其可經由將本發明化合物與適當無刺激性賦形劑或載劑混合而製成，該載劑譬如可可豆脂、聚乙二醇或栓劑蠟，其在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體，因此在直腸或***腔中熔解，並釋出活性化合物。
供口服投藥之固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末及顆粒。在此種固體劑型中，活性化合物係與至少一種惰性、藥學上可接受之賦形劑或載劑混合，譬如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填料或增量劑，譬如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基四氫吡咯酮、蔗糖及***膠，c)保濕劑，譬如甘油，d)崩解劑，譬如瓊脂－－瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶解阻滯劑，譬如石蠟，f)吸收加速劑，譬如四級銨化合物，g)潤濕劑，例如鯨蠟醇與單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，譬如高嶺土與膨土，及i)潤滑劑，譬如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠囊、片劑及丸劑之情況中，劑型亦可包含緩衝劑。
亦可採用類似類型之固體組合物，在軟性與硬質充填明膠膠囊中作為填料，使用賦形劑，譬如乳糖或牛奶糖，以 及高分子量聚乙二醇等。片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型，可被製成具有塗層與殼層，譬如腸溶性塗層及醫藥調配技藝上習知之其他塗層。其可視情況含有遮光劑，且亦可為一種組合物，其只會或優先地在腸道之某一部份釋出活性成份，視情況以延遲方式。可使用之包埋組合物之實例包括聚合體物質與蠟類。亦可採用類似類型之固體組合物，在軟性與硬質充填明膠膠囊中作為填料，使用賦形劑，譬如乳糖或牛奶糖，以及高分子量聚乙二醇等。
活性化合物亦可呈微包覆形式，具有一或多種如上述之賦形劑。片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型，可被製成具有塗層與殼層，譬如腸溶性塗層、釋出控制塗層及醫藥調配技藝上習知之其他塗層。在此種固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑互混，譬如蔗糖、乳糖或澱粉。如同正常實施一般，此種劑型亦可包含其他不為惰性稀釋劑之物質，例如製藥片用潤滑劑及其他製藥片用助劑，譬如硬脂酸鎂與微晶性纖維素。在膠囊、片劑及丸劑之情況中，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有遮光劑，且亦可為一種組合物，其只會或優先地在腸道之某一部份釋出活性成份，視情況以延遲方式。可使用之包埋組合物之實例包括聚合體物質與蠟類。
供本發明化合物局部或經皮投藥之劑型，包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧劑、吸藥或貼藥。活性成份係於無菌條件下，與藥學上可接受之載劑及 可能需要之任何必須防腐劑或緩衝劑互混。眼藥配方、滴耳液及眼藥水，亦意欲涵蓋在本發明之範圍內。此外，本發明係意欲涵蓋利用經皮貼藥，其具有提供化合物之受控傳輸至身體之附加優點。此種劑型可經由使化合物溶解或分配於適當媒質中而製成。亦可使用吸收增強劑以增加化合物越過皮膚之通量。此速率可藉由無論是提供速率控制薄膜或經由使化合物分散於聚合體基質或凝膠中而加以控制。
正如一般性地於上文所描述者，本發明化合物可作為蛋白質激酶之抑制劑使用。於一項具體實施例中，本發明之化合物為Raf激酶抑制劑，且因此，在不希望被任何特定理論所束縛下，此等化合物與組合物係特別可用於治療或減輕疾病、症狀或病症之嚴重性，其中Raf激酶之活化作用係牽連該疾病、症狀或病症。當Raf激酶之活化作用係牽連特定疾病、症狀或病症時，該疾病、症狀或病症亦可被稱為"Raf所媒介之疾病"。因此，於另一方面，本發明係提供一種治療或減輕疾病、症狀或病症嚴重性之方法，其中Raf激酶之活化作用係牽連該疾病狀態。
被使用於本發明中作為Raf激酶抑制劑之化合物，其活性可於活體外、活體內、來自活體或在細胞系中檢測。活體外檢測包括測定經活化Raf之無論是磷醯化活性或ATPase活性之抑制之檢測。替代活體外檢測係定量抑制劑結合至Raf之能力。抑制劑結合可以下述方式度量，在結合之前使抑制劑進行放射性標識(例如使抑制劑合成，以包含放射性同 性素)，單離抑制劑/Raf複合物，及測定經結合放射性標識之量。或者，抑制劑結合可藉由操作競爭實驗而測得，其中係將新穎抑制劑與已結合至已知放射配位體之Raf一起培養。
於本文中使用之"可度量地抑制"一詞，係意謂在包含該組合物與Raf激酶之試樣，與包含Raf激酶而該組合物不存在之相當試樣之間，於Raf活性中之可度量改變。
亦應明瞭的是，可將本發明化合物與藥學上可接受之組合物採用於組合療法中，意即此等化合物與藥學上可接受之組合物可與一或多種其他所要之治療劑或醫療程序同時，在其之前或在其之後投藥。採用於合併服法中之療法(治療劑或程序)之特定組合，將考慮所要之治療劑及/或程序與欲被達成所要治療效果之相容性。亦應明瞭的是，所採用之療法可對相同病症達成所要之作用(例如，本發明化合物可與另一種用以治療相同病症之藥劑同時投予)，或其可達成不同作用(例如任何不利作用之控制)。通常被投予以治療或預防特定疾病或症狀之其他治療劑，於本文中使用時，係被稱為"適用於被治療之疾病或症狀"。
例如，其他治療劑、化學治療劑或其他抗增生劑可與本發明化合物合併，以治療增生性疾病與癌症。可與本發明抗癌劑合併使用之治療劑或抗癌劑之實例，包括手術、放射療法(例如γ－放射、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近距療法及系統放射性同位素)、內分泌療法、生物學回應改質劑(例如干擾素、間白血球活素及腫瘤壞死 因子(TNF))、高熱與低溫療法、會減弱任何不利作用之藥劑(例如止吐藥)，及其他經許可之化學治療藥物。可作為第二種活性劑使用，且併用本發明化合物之化學治療抗癌劑之實例係包括但不限於烷基化劑(例如氮芥、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺、***酸氮芥、依發斯醯胺(ifosfamide))、抗代謝物(例如胺甲喋呤)、嘌呤拮抗劑與嘧啶拮抗劑(例如6－巰基嘌呤、5－氟尿嘧啶、阿糖胞苷、真西塔賓(gemcitabine))、紡錘體毒物(例如長春花鹼、長春新鹼、威諾賓(vinorelbine)、培克里他索(paclitaxel))、鬼臼脂素(例如衣托糖苷(etoposide)、伊利諾提肯(irinotecan)、拓波提肯(topotecan))、抗生素(例如多克索紅菌素、道諾紅菌素、博來霉素、絲裂霉素)、亞硝基脲類(例如亞硝基脲氮芥、環己亞硝脲)、無機離子(例如鉑複合物，譬如順氯胺鉑、碳氯胺鉑)、酵素(例如天冬醯胺酶)、激素(例如他摩西吩(tamoxifen)、留普內酯(leuprolide)、弗如醯胺(flutamide)及甲地孕酮)、拓樸異構酶II抑制劑或毒物、EGFR(Her1、ErbB－1)抑制劑(例如吉非汀尼伯(gefitinib))、抗體(例如利圖西馬伯(rituximab))、醯亞胺(例如酞胺哌啶酮、連那利多麥(lenalidomide))、各種標的藥劑(例如HDAC抑制劑，譬如發林制菌素(vorinostat)、Bcl－2抑制劑、VEGF抑制劑)；蛋白質降解體抑制劑(例如博替左米(bortezomib))、環素依賴性激酶抑制劑及***。
關於更新癌症療法之更全面性討論，參閱，Merck手冊 ,第十七版,1999，其全部內容均據此併入供參考。亦參閱國家癌症研究所(CNI)網站(www.nci.nih.gov)，與食品藥物管理局 (FDA)網站，關於一份FDA許可腫瘤學藥物之清單(www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe－參閱附錄)。
本發明抑制劑亦可併用之藥劑之其他實例，包括但不限於：阿耳滋海默氏疾病用之治療藥品，譬如Aricept與Excelon；關於巴金生氏病之治療藥品，譬如L－DOPA/卡比多巴、恩塔卡朋(entacapone)、洛賓若(ropinrole)、普拉米佩索(pramipexole)、溴麥角環肽、伯郭內酯(pergolide)、三己吩弟(trihexephendyl)及金剛胺；用於治療多發性硬化(MS)之藥劑，譬如β干擾素(例如Avonex與)、Copaxone及絲裂黃酮(mitoxantrone)；關於氣喘之治療藥品，譬如舒喘寧(albuterol)與；用於治療精神***症之藥劑，譬如吉普瑞克沙(zyprexa)、利司伯達(risperdal)、色奎爾(seroquel)及鹵哌啶酮；消炎劑，譬如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL－1 RA、硝基脒唑硫嘌呤、環磷醯胺及硫酸沙(sulfasalazine)；免疫調制劑，包括免疫壓抑劑，譬如環孢素、塔可利馬斯(tacrolimus)、雷帕霉素、分枝酚酸莫非替(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺(cyclophophamide)、硝基脒唑硫嘌呤及硫酸沙(sulfasalazine)；神經營養因子，譬如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗搐搦劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)及抗巴金生氏病劑；用於治療心血管疾病之藥劑，譬如β－阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑及制菌素；用於治療肝病之藥劑，譬如皮質類固醇、消膽胺(cholestyramine)、干擾素及抗病毒劑；治療血液病症之藥劑，譬如皮質類固醇、抗白血病劑及生長因子； 及用於治療免疫不全病症之藥劑，譬如γ球蛋白。
此等其他藥劑可個別地自含有本發明化合物之組合物投予，作為多重劑量服法之一部份。或者，此等藥劑可為單一劑型之一部份，與本發明化合物一起混合在單一組合物中。若以多重劑量服用法之一部份投予，則可同時、相繼地或彼此相距一段時間內(於正常情況下，在彼此相距五小時內)提供兩種活性劑。
存在於本發明組合物中之其他治療劑之量係不超過正常情況下在包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物中所投予之量。其他治療劑在目前所揭示組合物中之量，較佳範圍為通常存在於包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物量之約50%至100%。
本發明化合物或其藥學上可接受之組合物亦可被摻入用於塗覆可植入醫療裝置之組合物中，該裝置譬如假器、人造瓣膜、血管移植物、支架及導管。因此，本發明於另一方面係包括用於塗覆可植入裝置之組合物，其包含如一般性地於上文及在本文種類與亞種類中所描述之本發明化合物，及適合塗覆該可植入裝置之載體。於又另一方面，本發明包括以組合物塗覆之可植入裝置，該組合物包含如一般性地於上文及在本文種類與亞種類中所描述之本發明化合物，及適合塗覆該可植入裝置之載體。
例如，血管支架已被用以克服再狹窄(血管壁於傷害後之再變窄)。但是，使用支架或其他可植入裝置之病患，係冒著血塊形成或血小板活化之危險。此等不期望之作用可經 由以包含激酶抑制劑之藥學上可接受之組合物預先塗覆該裝置而被防止或減輕。適當塗層與經塗覆可植入裝置之一般製備法，係描述於美國專利6,099,562；5,886,026；及5,304,121中。塗層典型上為生物可相容聚合材料，譬如水凝膠聚合體、聚甲基二矽氧烷、聚己內酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯醋酸乙烯酯及其混合物。此塗層可視情況進一步被氟矽酮、多醣、聚乙二醇、磷脂或其組合之適當頂塗層覆蓋，以在組合物中賦予受控釋出特性。
本發明之另一方面係關於在生物試樣或病患中抑制Raf活性，此方法包括對病患投予本發明化合物或包含該化合物之組合物，或使該生物試樣與其接觸。於本文中使用之"生物試樣"一詞，係包括但不限於細胞培養物或其萃取物；得自哺乳動物或其萃取物之活體組織檢查物質；及血液、唾液、尿液、糞便、***、眼淚或其他體液或其萃取物。
抑制生物試樣中之Raf激酶活性可用於熟諳此藝者已知之多種目的。此種目的之實例包括但不限於輸血、器官移植、生物學試樣儲存及生物學檢測。
治療套件
在其他具體實施例中，本發明係關於一種可合宜且有效地進行根據本發明方法之套件。一般而言，醫藥包裝或套件包含一或多個容器，其係充填本發明醫藥組合物之一或多種成份。此種套件係特別適合傳輸固體口服形式，譬如片劑或膠囊。此種套件較佳係包含許多單位劑量，且亦可包含具有依其所意欲用途之順序所取向之劑量之卡片。若 需要，則可提供記憶輔助，例如呈數目、字母或其他記號形式，或伴隨著日曆插件，在治療時間表中指定其中可投予劑量之日子。或者，安慰劑劑量或鈣飲食補充物，無論是呈類似或不同於醫藥組合物之劑量形式，可被包含以提供一種其中係每日採用劑量之套件。視情況伴隨著此種容器者可為呈藉由管制醫藥產物之製造、使用或販賣之政府機構所指定形式之公告，該公告係反映出被該機構許可之製造、使用或販賣，以供人類投藥。
等效事物
下述代表性實例係意欲幫助說明本發明，而並非意欲，亦不應被解釋為限制本發明之範圍。事實上，本發明之各種修正及其許多其他具體實施例，除了於本文中所顯示與描述者以外，將為熟諳此藝者自此文件之全部內容(包括下述實例)及關於本文中引用之科學與專利文獻之參考資料而明瞭。應進一步明瞭的是，此等所引用參考資料之內容係併於本文供參考，以幫助說明此項技藝之目前狀態。
下述實例含有重要之其他資訊、例証及指示，其可在其不同具體實施例及其等效事物中適合本發明之實施。
 實例
如下文實例中所描述者，在某些舉例之具體實施例中，化合物係根據下述一般程序製成。應明瞭的是，雖然合成方法與圖式係描述本發明某些化合物之合成，但下述方法及一般熟諳此藝者所已知之其他方法可被應用於所有化合 物及各此等化合物之亞種類與物種，如本文中所述。
嘧啶("左側")基團之合成
化合物1.1之合成. 於乙炔二羧酸二乙酯(20克，0.117莫耳)與甲脒鹽酸鹽(9.4克，0.117莫耳)在乙腈(400毫升)中之經攪拌溶液內，在室溫(RT)下，逐滴添加三乙胺(16.3毫升，0.117莫耳)，並將反應混合物於回流下加熱16小時(hr)。使反應混合物冷卻至0℃，且過濾所獲得之固體，及藉矽膠管柱層析純化，以提供化合物1.1 (11克，55.6%)。1 H NMR(200 MHz,DMSO－d6 )：δ 12.7(bs,1H),8.25(s,1H),6.85(s,1H),4.28(q,J＝7 Hz,2H),1.25(t,J＝7 Hz,3H)；LCMS：m/z 169[M＋1]＋ .
化合物1.2之合成. 於化合物1.1 (8克，0.047莫耳)在DMF(22毫升)中之經攪拌溶液內，添加DMF(14.7毫升)中之1,3－二氯－5,5－二甲基乙內醯脲(NDDH；5.6克，0.028莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。於藉TLC分析發現起始物質完全消耗後，使反應混合物冷卻至0℃，且逐滴添加SOCl2 (5.3毫升，0.062)。在溫熱至室溫並攪拌1小時後，以水(120毫升)稀釋反應混合物，及以醚(3 x 200毫升)萃取。使合併 之有機層脫水乾燥(Na2 SO4 )，在減壓下濃縮，並藉管柱層析純化，獲得化合物1.2 (4.6克，40.7%)。1 H NMR(200 MHz,DMSO－d6 )：δ 9.15(s,1H),4.42(q,J＝7 Hz,2H),1.41(t,J＝7 Hz,3H).13 CNMR(125 MHz,DMSO－d6 )：162.293,159.731,156.087,155.993,126.329,62.962及13.803.LCMS：m/z：m/z 221[M＋1]＋ .
化合物1.3之合成. 於化合物1.2 (500毫克，0.0022莫耳)在1,4－二氧陸圜(5毫升)中之經攪拌溶液內，添加乙醇胺(152毫克，0.0024莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應之進展係藉TLC監測。於起始物質消耗後，使反應混合物在減壓下濃縮，及藉管柱層析純化(5% MeOH/DCM)，獲得化合物1.3 (220毫克，40%)。1 H NMR(200 MHz,DMSO－d6 )：δ 8.40(s,1H),7.70(bs,N－H),4.78(bs,O－H),4.28(q,J＝7.4 Hz,2H),3.58－3.42(m,4H),1.25(t,J＝7.4 Hz,3H)；LCMS：m/z 246[M＋1]＋ .
化合物1a之合成. 於酯1.3 在THF(10當量)與水(30當量)中之溶液內，添加LiOH(2.0當量)。將反應混合物在室溫下攪拌1－3小時，並藉LCMS監測。於減壓下移除THF，且以2N HCl使所形成之水溶液中和。收集沉澱物，及乾燥，獲得其相應之酸。在未發生沉澱作用之情況中，使混合物凍乾，而得粗產物，將其用於偶合，無需進一步純化。
化合物1a－1t. 使用不同胺類及化合物1.2 ，下列酸類可藉由圖式1 中所描述之一般方法合成：
化合物2.1之合成. 將化合物1.2 (250毫克，0.0011莫耳)與4－胺基吡啶(106毫克，0.0011莫耳)在乙腈(2.5毫升)中之混合物，於密封管中，在95℃下攪拌3小時。於藉TLC分析判斷反應完成後，使反應混合物冷卻至0℃。過濾所獲得之固體，並藉管柱層析純化(50%醋酸乙酯/己烷)，獲得化合物2.1 (100毫克，33%)。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )：δ 8.78(s,1H),8.57(d,J＝7.0 Hz,2H),7.70(d,J＝6.0 Hz,2H),7.60(bs,N－H),4.50(q,J＝7.0 Hz,4H),1.43(t,J＝7.0 Hz,3H)；LCMS：m/z 279[M＋1]＋ .
化合物2a之合成. 按關於化合物1 所述，使化合物2.1 水解，獲得2 ，使用之而無需進一步純化。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )：δ 10.50(bs,1H),8.88－8.36(m,5H).LCMS：251[M＋1]＋ .
化合物2a－2g. 使用不同苯胺及化合物1.2 ，下列酸類可藉由圖式2 中所描述之一般方法合成：
化合物3.1之合成. 將化合物1.2 (250毫克，0.00113莫耳)在MeOH(5毫升)中之溶液，於密封管中，在60℃下攪拌過夜。於起始物質消耗後，在減壓下移除MeOH。使所獲得之粗製物質藉管柱層析純化(30%醋酸乙酯/己烷)，獲得化合物3.1 (78毫克，31%)。1 H NMR(200 MHz,CD3 OD)：δ 8.69(s,1H),4.51(s,3H),3.99(s,3H)；LCMS：m/z 203[M＋1]＋ .
化合物3a之合成. 按關於化合物1 所述，使化合物3.1 水解，獲得3a ，為粗產物，使用之而無需進一步純化。1 H NMR(200 MHz,DMSO－d6 )：δ 8.58(s,1H),3.98(s,3H)；LCMS：188[M＋1]＋ .
化合物3a－3c. 使用不同醇類及化合物1.2 ，下列酸類可按圖式3 中所舉例合成：
化合物4.1之合成 係使用圖式1 中所示之途徑，惟省略氯化作用步驟，使用NDDH合成。
化合物4a之合成. 於微波小玻瓶中，添加6－氯－嘧啶－4－羧酸乙酯(250毫克，0.0013莫耳)、4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧硼伍圜－2－基)－吡啶(275毫克，0.00134莫耳)、1,2－二甲氧基乙烷(5.0毫升，0.048莫耳)、飽和碳酸氫鈉溶液(0.9毫升，0.009莫耳)及肆(三苯膦)鈀(0)(150毫克，0.00013莫耳)。將小玻瓶以氮滌氣，並以橡膠隔片密封。將反應混合物在微波(300瓦特，110℃)中加熱2小時。LCMS顯示起始物質之消耗。發現主要產物為水解作用產物[藉LCMS(M＋1＝202)]。將反應混合物以50% MeOH/CH2 Cl2 (20毫升)稀釋，並經過Celite過濾。在減壓下濃縮濾液，且以水(3 x 20毫升)研製所形成之殘留物。收集含水混合物，及以醋酸乙酯EtOAc(3 x 10毫升)洗滌，以移除殘留配位體。以1N HCl使溶液中和，並凍乾，獲得酸4 ，為淡紫色粉末(160毫克，50%)，使用之而無 需進一步純化。LCMS：m/z 202[M＋1]＋ .
化合物4a－4z. 使用不同二羥基硼烷或酯類及化合物1.4 ，下列酸類可藉由圖式4 中所描述之一般方法合成：
化合物5a－5eee. 使用不同胺類及化合物4.1 ，下列酸類可按圖式5 中所舉例合成：
化合物6a－6q. 使用不同苯胺及化合物4.1 ，下列酸類可按圖式6 中所舉例合成：
化合物7.1之合成. 使THP－保護高炔丙基醇(500毫克， 0.00324莫耳)與三乙胺(0.4毫升，0.00324莫耳)在DMF(5毫升)中之溶液脫氣30分鐘。添加化合物4.1 (600毫克，0.00324莫耳)、Pd(PPh3 )4 (260毫克，0.0002莫耳)及CuI(20毫克)，並將反應混合物於室溫下攪拌16小時。以水(100毫升)稀釋反應混合物，且以EtOAc(3 x 50毫升)萃取。將合併之有機層以冷水(100毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，在減壓下濃縮，及藉管柱層析純化，獲得7.1 (350毫克，42%)。1 H NMR(200 MHz,CDCl3 )：δ 9.30(s,1H),8.00(s,1H),4.70(t,J＝2.2 Hz,1H),4.52(q,J＝7.2 Hz,2H),4.02－3.75(m,2H),3.75－3.50(m,2H),2.82(t,J＝6.8 Hz,2H),1.82－1.41(m,4H)；LCMS：m/z 304[M＋1]＋ .
化合物7.2之合成. 按關於化合物1 所述，使化合物7.1 水解，而得7.2 ，使用之而無需進一步純化。1 H NMR(200 MHz,DMSO－d6 )：δ 9.07(s,1H),7.67(s,1H),4.66(s,1H),3.79－3.56(m,4H).LCMS：m/z 276[M＋1]＋ .
化合物8.1之合成. 使4－戊炔－1－醇(573毫克，0.0068莫耳)與三乙胺(689毫克，0.0068莫耳)在DMF(5毫升)中之溶液脫氣30分鐘。添加化合物1.2 (1克，0.0045莫耳)、Pd(PPh3 )4 (367毫克，0.0003莫耳)及CuI(50毫克)，並將反應混合物攪拌20小時。於起始物質消耗後，以水(100毫升)稀釋反應混合物，且以EtOAc(3 x 50毫升)萃取。將合併之有機層以冷水(100毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，在減壓下濃縮，並藉管柱層 析純化(20%醋酸乙酯/己烷)，獲得化合物8.1 (848毫克，69%)。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )：δ 9.18(s,1H),4.60(t,J＝5.5 Hz,O－H),4.43(q,J＝7.5 Hz,2H),3.53(t,J＝6.5 Hz,2H),2.65(t,J＝6.5 Hz,2H),1.76－1.71(m,2H),1.32(t,J＝7.5 Hz,3H)；LCMS：m/z 268.9[M＋1]＋ .
化合物8b之合成. 於化合物8.1 (50毫克，0.0011莫耳)在水(2毫升)中之懸浮液內，添加三乙胺(56毫克，0.0005莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌16小時。於起始物質完成(藉TLC)後，在減壓下移除水，且與甲苯(2 x 5毫升)共蒸餾，而得化合物8 (200毫克)，使用之未進行任何進一步純化。
化合物8a－8g. 使用不同炔丙基醇類及化合物4.1 ，下列酸類可按圖式8 中所舉例合成。
化合物9.1之合成. 於化合物1.2 (1250毫克，0.00566莫耳)在DMF(4毫升)中之溶液內，添加氰化鉀(520毫克，0.0079莫耳)。將反應混合物攪拌3天。添加另外之KCN(360毫克)，並將反應混合物再攪拌24小時。將混合物以EtOAc(150毫升)稀釋，且以水(100毫升)洗滌。以EtOAc(100毫升)萃取水相。合併有機相，並以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得化合物9.1 (650毫克，54%)，為深褐色油。LCMS：m/z 212[M＋1]＋ .
化合物9.2之合成. 於小玻瓶中，裝填化合物9.1 (35毫克，0.00016莫耳)、醋酸(0.7毫升，0.01莫耳)及胺基乙醛二甲基縮醛(50毫克，0.00047莫耳)。將反應混合物以氮滌氣，並在110℃下攪拌過夜。移除溶劑，且使粗產物於Gilson逆相HPLC上純化，獲得化合物9.2 (15毫克，38%)，為淡褐色油。LCMS：m/z 253/255[M＋1/M＋3]＋ .
化合物9之合成. 按關於化合物1 所述，使化合物9.2 水解，而得9 ，使用之而無需進一步純化。
化合物10.1之合成. 於化合物1.2 (1.0克，0.0045莫耳)在二氯甲烷(6毫升)中之溶液內，添加三甲氧基苄胺鹽酸鹽(1.0克，0.0043莫耳)與二異丙基乙胺(1.5毫升，0.0086莫耳)。將所形成之混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物以二氯甲烷(80毫升)稀釋，並以1N HCl(2x)與鹽水(1x)洗滌。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，而得化合物10.1 (1.6克，99%)，為黃色固體，使用之而無需進一步純化。LCMS：m/z 382[M＋1]＋ .
化合物10.2之合成. 於化合物10.1 (1.6克，0.0042莫耳)在DCM(5毫升)中之經攪拌溶液內，添加TFA(15毫升)。將混合物在室溫下攪拌24小時，此時於減壓下移除溶劑。將飽和NaHCO3 水溶液添加至殘留物中，並以EtOAc(3 x 50毫升)萃取所形成之中性含水混合物。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使粗製物質藉管柱層析純化(0－60%醋酸乙酯/己烷)，獲得化合物10.2 (0.6克，70%)，為灰白色結晶。
化合物10之合成. 按關於化合物1 所述，使化合物10.2 水解，而得酸10 ，使用之而無需進一步純化。1 H NMR(400 MHz,甲醇－d4 )：δ 8.21(s,1H)；LCMS：174[M＋1]＋ .
化合物11之合成. 使用酯4.1 作為起始物質，化合物11 係根據圖式11 ，按照關於化合物10 之合成(圖式10 )所使用之程序合成。
化合物12.1之合成 ：化合物12.1 係使用如關於化合物4.1 (圖式4 )之類似途徑合成。
化合物12.2之合成. 於甲苯(3毫升)中之化合物12.1 (0.16克，0.91毫莫耳，1.0當量)、異唑－3－基胺(92毫克，1.1毫莫耳，1.2當量)、參(二苯亞甲基丙酮)－二鈀(21毫克，0.023毫莫耳，0.025當量)、黃磷(xantphos)(39毫克，0.068毫莫耳，0.075當量)及Na2 CO3 (133毫克，1.4毫莫耳，1.4當量)內，添加H2 O(16微升，0.91毫莫耳，1.0當量)。將反應混合物加熱至100℃，並攪拌3小時，此時，使其冷卻至室溫。使混合物經過Celite過濾，且吸附至SiO2 凝膠上。藉急驟式管柱層 析純化(50－75－100% EtOAc/己烷)，獲得12.2 (0.79毫克，40%)。LCMS：m/z：221[M＋1]＋ .
化合物12a之合成. 於酯12.2 (79毫克，0.36毫莫耳)在THF(1.5毫升)中之溶液內，添加LiOH(17毫克，0.72毫莫耳，2.0當量)在H2 O(0.50毫升)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。濃縮反應混合物，並使殘留物溶於MeOH(5毫升)與水(10毫升)中。使溶液冷凍，及凍乾2天，以提供12a (0.74克，100%，Li鹽)，為白色固體。LC－MS：m/z：207[M＋1]＋ .
化合物12a－12c. 使用不同芳族胺類及化合物12.1 ，下列酸類可按圖式12 中所舉例合成：
化合物13a 與13b 可藉由化合物1.1 (圖式1 )之水解作用，及藉由化合物1.1 之氯化作用，接著為水解作用而合成。
化合物14a之合成. 使用作為起始物質之酯1.1 與1,3－二溴基－5,5－N,N－二甲基乙內醯脲，化合物14a 係根據圖式14－1 ，藉由按照關於化合物10 之合成(圖式10 )所使用之程序合成。
化合物14.1. 化合物14.1 係使用類似圖式10 中所述之途徑，惟關於最初鹵化作用，以二溴基乙內醯脲試劑置換二氯乙內醯脲試劑而合成。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )：δ 8.93(s,1H),4.51(q,J＝7 Hz,2H),1.49(t,J＝7 Hz,3H).LCMS：m/z 265[M＋1]＋ .
化合物14.4. 將甲胺水溶液(0.25毫升，0.003莫耳)添加至13.1 (500毫克，0.002莫耳)在1,4－二氧陸圜(10毫升，0.1莫耳)中之溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。於真空中移除溶劑，並使粗製反應混合物藉逆相管柱層析純化，以提供14.4. (350毫克，60%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.56(s,1H),5.89(bs,N－H),4.47(q,J＝7.3 Hz,2H),3.12(d,J＝4.8 Hz,3H),4.43(t,J＝4.8 Hz,3H；LCMS：m/z 261[M＋1]＋ .
化合物14b. 將化合物14.4 (500毫克，0.002莫耳)添加至四氫呋喃(2.22毫升，0.0274莫耳)與水(1.06毫升，0.0592莫耳)之混合物中，並將此懸浮液攪拌。添加氫氧化鋰(130毫克，0.0053莫耳)，且將反應物攪拌1.5小時。然後，以1N HCl將反應混合物調整至pH 5。於真空中移除溶劑，並使水溶液 凍乾，獲得粗產物14.4 ，使用之而無需進一步純化。LCMS：m/z 233[M＋ ＋1].1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 8.23(s,1H),6.97(m,1H,NH),2.85(d,J＝4.3 Hz,3H).LCMS：m/z 233[M＋1]＋ .
化合物14c. 於甲脒鹽酸鹽(30克，0.252莫耳)在乙醇(150毫升)中之懸浮液內，在45℃下，添加乙醇(50毫升)中之乙醇鈉(藉由使Na(6.4克，0.282莫耳)溶於乙醇(100毫升)中而製成)與黏溴酸(25克，0.097莫耳)。同時添加兩種溶液，歷經1小時。將反應混合物於45－50℃下攪拌3小時後，在真空中蒸發溶劑，並使殘留物溶於冰水(100毫升)中。添加脫色炭(2克)，及過濾。以醋酸乙酯洗滌濾液，且以12N HCl使水層酸化。以EtOAc萃取(3x)水層，並使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥。蒸發溶劑，且將殘留物以醚洗滌數次，獲得14c ，為淡褐色固體(3.8克，9.25%)。1 H NMR：(DMSO－d6 ,200 MHz)δ：9.22(s,1H),9.18(s,1H).
化合物14d. 使用不同胺類及化合物14.1 ，化合物14d 係按圖式14.1 中所舉例製成。
化合物15.1之合成. 於經冷卻(0℃)之氯化磷醯(20.0毫升，215毫莫耳，4.8當量)中，逐滴添加DMF(6.4毫升，83毫莫耳，1.9當量)，歷經3分鐘。將反應混合物攪拌十五分鐘，及移除冰浴。添加4,6－二羥基嘧啶(5.0克，44.6毫莫耳，1.0當量)，並將反應混合物加熱至130℃，且攪拌3.5小時。使混合物冷卻至室溫，及濃縮。將冰慢慢添加至深褐色殘留物中，接著為600毫升冰水。以***(5 x 100毫升)萃取含水混合物，並將有機萃液以飽和NaHCO3 水溶液(2 x 100毫升)與鹽水(100毫升)洗滌，且以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，以提供化合物15 (4.42克，57%)，為粗製橘色固體，使用之而無需進一步純化。
化合物15.2之合成. 於醛14.1 (1.50克，8.48毫莫耳，1.0當量)在甲苯(18毫升)中之溶液內，添加MeOH中之7M NH3 (1.8毫升，12.7毫莫耳，1.5當量)，並將反應混合物加熱至55℃。 添加另外之NH3 (7M，在MeOH中，3.5毫升，24.5毫莫耳)，歷經隨後4小時，然後，使反應混合物冷卻至室溫。添加水(2毫升)，且使所形成之混合物濃縮。使殘留物溶於MeOH中，並吸附至SiO2 凝膠上。藉急驟式管柱層析純化(20－25－33－40% EtOAc/己烷)，獲得15.2 (0.88克，66%)，為米黃色固體。LCMS：m/z：158[M＋1]＋ .
化合物15.3之合成. 於三甲氧基苄胺(469毫克，2.38毫莫耳，1.0當量，在使用之前，HCl鹽自由鹼化)、4埃分子篩(290毫克)及醛15.2 (375毫克，2.38毫莫耳，1.0當量)在二氯甲烷(5毫升)中之混合物內，添加醋酸(0.14毫升，2.43毫莫耳，1.02當量)。在室溫下攪拌3小時後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(757毫克，3.57毫莫耳，1.5當量)，並將反應混合物於室溫下攪拌21.5小時。以二氯甲烷(20毫升)與飽和NaHCO3 水溶液(20毫升)稀釋反應混合物。以二氯甲烷(4 x 20毫升)萃取水層，且將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使所形成之粗製殘留物與Boc2 O(524毫克，2.38毫莫耳，1當量)溶於THF(10毫升)中，並添加吡啶(0.59毫升，5.95毫莫耳，2.5當量)。在室溫下攪拌16.5小時後，將反應混合物以水(25毫升)、EtOAc(25毫升)及1N HCl水溶液(25毫升)稀釋。以EtOAc(4 x 30毫升)萃取水層。將合併之有機萃液以水(50毫升)、1N HCl水溶液(50毫升)及鹽水(50毫升)洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。藉急驟式管柱層析純化(50－60－66% EtOAc/己烷)，獲得化合物15.3 (403毫克，39%，歷經2個步驟)，為米黃色泡沫物。 LCMS：m/z：439[M＋1]＋ .
化合物15.4之合成. 於彈形容器中，裝填氯化物15.3 (0.202克，0.46毫莫耳，1.0當量)、雙(乙腈)二氯鈀II(6毫克，0.023毫莫耳，0.05當量)、外消旋－BINAP(15毫克，0.023毫莫耳，0.05當量)、甲醇(25毫升)及三乙胺(0.88毫升，0.60毫莫耳，1.3當量)。將彈形容器以CO(氣體)滌氣及回填(3x，50 psi)後，使彈形容器加壓至50 psi CO。將反應混合物在100℃下攪拌22小時，然後冷卻至室溫，且將彈形容器小心地抽氣。LC－MS分析顯示不完全轉化，故添加另外之雙(乙腈)二氯鈀II(18毫克，0.069毫莫耳，0.15當量)、外消旋－BINAP(44毫克，0.069毫莫耳，0.15當量)及三乙胺(0.10毫升，0.7毫莫耳)，並使彈形容器再加壓至60 psi CO，且加熱至105℃。將反應混合物於105℃下攪拌23小時，接著冷卻至室溫，並將彈形容器小心抽氣。使反應混合物經過矽藻土過濾，及吸附至SiO2 凝膠上。藉急驟式管柱層析純化(10－20－40－50－75－100% EtOAc/己烷)，獲得15.4 (0.109克，51%)，為黃色泡沫物。LCMS：m/z：463[M＋1]＋ .
化合物15之合成. 於酯15.4 (0.103克，0.22毫莫耳)在THF(0.85毫升)中之溶液內，添加LiOH(6毫克，0.27毫莫耳，1.2當量)在H2 O(0.27毫升)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。濃縮反應混合物，並使殘留物溶於MeOH(5毫升)與水(10毫升)中。使溶液冷凍，及凍乾2天，以提供15 (0.101克，100%，Li鹽)，為淡黃色固體。LC－MS：m/z：449[M＋1]＋ .
化合物15a－15e. 使用不同胺類及化合物15.2 ，下列酸類 可按圖式15 中所舉例合成：
化合物16 為市購可得，且使用無需另外純化。
化合物17.1. 將5毫升微波小玻瓶以氮氣沖洗。於小玻瓶中，添加化合物14.3 (500毫克，0.20毫莫耳)、氰化鋅(130毫克，0.11毫莫耳)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(20毫克，0.002毫莫耳)、1,1'－雙－(二苯基膦基)二環戊二烯鐵(30毫克，0.11毫莫耳)、醋酸鋅(20毫克，0.009毫莫耳)及鋅(6毫克，0.009毫莫耳)。添加N,N－二甲基甲醯胺(2.3毫升，2.9毫莫耳)，並將反應物加蓋，且以氮氣沖洗(3x)。將反應混合物在微波反應器中於130℃下加熱1小時。在真空中移除溶劑，並將殘留物添加至5毫升5% NaHCO3 中，及以EtOAc萃取(3x)。合併 有機層，且以鹽水洗滌。在真空中移除溶劑，並將此粗產物使用於後續反應，無需進一步純化。LCMS：m/z 193.07[M＋1]＋ .
化合物17. 化合物17 係使用圖式1 (1.3 至1a )中所概述之水解程序，得自17.1 。LCMS：m/z 165.16[M＋1]＋ .
化合物18.1之合成. 於NaH(70毫克，在石蠟油中之60% NaH，0.00295莫耳)在THF(5毫升)中之懸浮液內，在0℃下，添加咪唑(201毫克，0.00295莫耳)，並攪拌30分鐘。於0℃下添加化合物4.1 (500毫克，0.0026莫耳)，且將反應混合物在60℃下加熱18小時。以冰水(2毫升)使反應混合物淬滅，並以EtOAc(3 x 20毫升)萃取。將合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使粗製物質藉急驟式管柱層析純化，獲得18.1 (300毫克，52%)。
化合物18a之合成. 按關於化合物1 所述，使化合物18.1 水解，而得18a ，使用之而無需進一步純化。
化合物18a－18l. 使用不同雜環或醇類及化合物4.1 ，下列酸類可按圖式18 中所舉例合成：
化合物19llD－19rrD之合成. 化合物19llD－19rrD 係藉由其相應之Boc保護胺類5llD－5rrD 在標準TFA去除保護條件下之TFA去除保護而製成。
化合物20.1之合成. 於NaOEt(2.7克，0.04莫耳)在EtOH(40毫升)中之經攪拌溶液內，添加甲脒醋酸鹽(4.2克，0.04莫耳)，接著在0℃下添加乙醇(10毫升)中之氟基丙二酸二乙酯。將反應混合物於90℃下攪拌過夜。在減壓下移除乙醇，並以濃HCl使反應混合物酸化至pH 1。過濾所形成之固體，及在真空下乾燥，而得20.1 (粗製物，750毫克，52%)。1 H－NMR(DMSO－d6 200 MHz)：δ 12.40(bs,2H),7.89(s,1H).
化合物20.2之合成. 使20.1 (800毫克，0.0062莫耳)與N,N－二乙基苯胺在POCl3 (3毫升)中之混合物於100℃下回流過夜。將反應混合物倒入冰水中，並以己烷(3 x 100毫升)萃取。將合併之有機層以飽和NaHCO3 洗滌，且以Na2 SO4 脫水乾燥。在減壓下移除己烷，並使所獲得之粗製物質藉管柱層析純化，獲得300毫克20.2 (30%)。1 H－NMR(CDCl3 200 MHz)：δ 8.61(s,1H)；m/z：167[M＋1]＋ .
化合物20.3之合成. 於20.2 (120毫克，0.000722莫耳)在正－ 丁醇(0.5毫升)中之經攪拌溶液內，添加NH4 OH(1毫升)。將反應混合物在90℃下於密封管中加熱2.5小時。使反應混合物冷卻至0℃，並過濾所形成之固體，及在真空下乾燥，而得20.3 (60毫克，57%)。1 H－NMR(DMSO－d6 500 MHz)：δ 8.03(s,1H),7.60(s,2H)；m/z：148[M＋1]＋ .
化合物20.4之合成. 在鋼彈形容器中，於20.3 (150毫克，0.00102莫耳)在正－丁醇(2毫升)與乙腈(2毫升)中之經攪拌溶液內，添加DIPEA(0.2毫升，0.0013莫耳)、[2,2'－雙(二苯基膦基)－1,1'－二萘基]氯化鈀(II)(41毫克，0.000051莫耳)，在100℃下，於CO(100 psi)下攪拌過夜。反應之進展係藉TLC監測。於反應完成後，在減壓下移除溶劑，並使所獲得之粗製物質藉管柱層析純化，獲得20.4 (95毫克，44%)。1 H－NMR(DMSO－d6500 MHz)：δ 8.21(s,1H),7.64(s,2H),4.29(t,J＝6.5 Hz,2H),1.67(m,2H),1.41(m,2H),0.923(t,J＝7.5 Hz,3H)；m/z：214[M＋1]＋ .
化合物20a之合成. 於20.4 (120毫克，0.000563莫耳)在THF(1毫升)與水(1毫升)中之經攪拌溶液內，在0℃下添加LiOH(25毫克，0.000619莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時。使反應混合物在減壓下濃縮，而得110毫克20a (粗製物)，為Li鹽。1 H－NMR(DMSO－d6 500 MHz)：δ 7.96(s,1H),6.91(s,2H)；m/z：158[M＋1]＋ .
化合物20a－20b. 使用不同胺類及化合物20.2 ，下列酸類可按圖式20 中所舉例合成。
化合物21之合成. 於5vDa (56毫克，0.10毫莫耳)在乙腈(1毫升，20毫莫耳)中之溶液內，在密封微波管件中，於氮大氣下，添加氯化磷醯(37微升，0.40毫莫耳)，接著為吡啶(8.1微升，0.10毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。次日早晨，將管件在80℃下於微波照射下加熱10分鐘。藉由添加水使反應淬滅。將混合物以DMSO稀釋，藉逆相預備HPLC純化(乙腈10－90%，以TFA緩衝)，及凍乾，而得36毫克(產率57%)21 ，為白色固體。
化合物22.1之合成. 於嘧啶－4,6－二羧酸(34毫克，0.20毫莫耳)在DMF(3毫升，40毫莫耳)中之經冰浴冷卻之混合物內， 添加1－羥基苯并***(200毫克，0.15毫莫耳)、N－(3－二甲胺基丙基)－N'－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(48毫克，0.25毫莫耳)及4－甲基嗎福啉(16微升，0.15毫莫耳)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。添加化合物Da (70毫克，0.20毫莫耳)，並在冷浴(使冰熔解)中攪拌2小時。LC－MS顯示所要之單－醯胺中間物伴隨著二醯胺副產物。於反應混合物中，添加乙醯醯肼(30毫克，0.40毫莫耳)，接著為另一份N－(3－二甲胺基丙基)－N'－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。將反應混合物在室溫下攪拌度過週末。於真空中濃縮反應混合物，以移除大部份DMF溶劑，再溶於DMSO/MeOH中，藉逆相HPLC純化(20－100%)，及凍乾，獲得20毫克(20%)22.1 ，為白色固體。
化合物22之合成. 將22.1 (11毫克，0.020毫莫耳)在氯化磷醯(250微升，2.7毫莫耳)中之混合物，於密封管中，在100℃油浴中加熱30分鐘。使反應混合物於EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液之間作分液處理。將有機相脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉逆相HPLC純化(20－100%乙腈/TFA)，以提供5毫克(50%)22 ，為粉紅色固體。
化合物23.1之合成. 於100毫升圓底燒瓶中，使D.3 (5.00克，0.0163莫耳)與氯化草醯(1.52毫升，0.0180莫耳)溶於乙腈(50.0毫升)中。所形成之溶液釋出氣體，歷經5分鐘。5分鐘後，在室溫下逐滴添加N,N－二甲基甲醯胺(0.100毫升)，伴隨著許多氣體釋出。將反應物在室溫下攪拌3小時。以一份添加甲醇(50.0毫升)，並將其再攪拌2小時。然後，於真空中移除溶劑。然後，將所形成之殘留物以250毫升EtOAc稀釋，並以2 x 200毫升飽和NaHCO3 、1 x 100毫升鹽水洗滌。接著，使EtOAc層以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中移除。產生5.00克23.1 ，使用之而無需進一步純化。LCMS m/z 321[M＋1]＋ .
化合物23.2之合成. 於50毫升圓底燒瓶中，使23.1 (5.00克，0.0156莫耳)溶於HBr/AcOH(4.0M，10毫升)中。將所形成之褐色反應混合物在室溫下攪拌18小時。18小時後，於真空中移除HBr/AcOH，而產生褐色固體。然後，將褐色固體(HBr鹽)以CH2 Cl2 研製，其係移除大部份褐色物，產生灰白色固體。接著，使所形成之固體溶於300毫升EtOAc中，並 以75毫升飽和NaHCO3 (2x)與75毫升鹽水洗滌。然後，使EtOAc以Na2 SO4 脫水乾燥。在真空中移除EtOAc，而產生1.70克(0.0156莫耳，59%)所要之23.2 ，使用之而無需進一步純化。LCMS m/z 187[M＋1]＋ .
化合物23.3之合成. 在100毫升圓底燒瓶中，使23.2 (1.21克，0.00697莫耳)、2－(1－胺基乙基)噻唑－5－羧酸甲酯(1.30克，0.00697莫耳)及TBTU(2.69克，0.00837莫耳)溶於N,N－二甲基甲醯胺(25.0毫升，0.323莫耳)中，於其中添加N,N－二異丙基乙胺(3.64毫升，0.0209莫耳)。將所形成之黃褐色溶液在室溫下攪拌3小時。將反應混合物以250毫升EtOAc稀釋，以75毫升飽和NaHCO3 (2x)、75毫升水及50毫升鹽水洗滌。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮成褐色油。使殘留物藉急驟式管柱層析純化(50% EtOAc/己烷梯度至100% EtOAc)，而產生1.12克(0.0070莫耳，47%)所要之產物23.3 。LCMS m/z 342[M＋1]＋ .
化合物23.4之合成. 在50毫升圓底燒瓶中，使23.3 (1.12克，0.00328莫耳)溶於THF(20毫升，0.2莫耳)中，於其中添加LiOH(0.08633克，0.003605莫耳)在水(4毫升，0.2莫耳)中之溶液。然後，將所形成之反應混合物在室溫下攪拌6小時。在真空中移除溶劑，並使所形成之殘留物溶於200毫升CH2 Cl2 中，接著以50毫升飽和NH4 Cl(2x)與鹽水洗滌，而產生0.653克(0.0038莫耳，60%)23.4 。LCMS m/z 327[M＋1]＋ .
化合物23.5之合成. 在25毫升圓底燒瓶中，使23.4 (0.382克，0.00116莫耳)、1－羥基苯并***(0.157克，0.00116莫耳) 及2－胺基－1－苯基乙酮(0.200克，0.00116莫耳)溶於DMF(5毫升，0.06莫耳)中，並於其中添加N－(3－二甲胺基丙基)－N'－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.268克，0.00140莫耳)，然後為N,N－二異丙基乙胺(0.203毫升，0.00116莫耳)。將所形成之混濁溶液在室溫下攪拌3小時。將反應混合物以100毫升EtOAc稀釋，並以50毫升飽和NaHCO3 (2x)與鹽水洗滌。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物溶於CH2 Cl2 中，且經過矽膠管柱，以90－100% EtOAc/己烷溶離，而得270毫克23.5 。LCMS m/z 446[M＋1]＋ .
化合物23之合成. 在5毫升微波反應小玻瓶中，使23.5 (0.100克，0.000225莫耳)與醋酸銨(0.173克，0.00225莫耳)溶於醋酸(4.0毫升，0.070莫耳)中。將小玻瓶密封，並將其在室溫下攪拌5分鐘。將反應物於175℃下在微波輻射下加熱15分鐘。在真空中移除醋酸，而產生微黃色油。使此油溶於100毫升CH2 Cl2 中，並以50毫升飽和NaHCO3 洗滌。然後，以50毫升NaHCO3 50毫升H2 O與35毫升鹽水洗滌有機層。接著，將有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中移除溶劑。使所形成之微黃色油溶於DMSO中，並藉預備之HPLC純化(10%－90% CH3 CN/水，0.1% TFA酸性方法)，而產生42毫克(0.00022莫耳，35%)23 ，為TFA鹽。LCMS m/z 427[M＋1]＋ .
化合物24a與24b之合成. 將14aD (200毫克，0.0004莫耳)與[1,1'－雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵]二氯鈀(II)(10毫克，0.00002莫耳)在甲醇(30毫升)中之溶液，以N,N－二異丙基乙胺(75.90微升，0.0004358莫耳)處理。然後，將混合物置於帕爾熱壓鍋中，並以CO沖洗。接著，將熱壓鍋裝填CO至10巴，且加熱至100℃，歷經16小時。在冷卻至室溫後，過濾混合物，以移除任何固體，並使所形成之紅褐色溶液濃縮成褐色固體。使殘留物經由預備HPLC純化，而得24a (22毫克，11%)與24b (2.8毫克，1%)。24a ：m/z 530[M＋1].24b ：m/z 554[M＋1]＋ .
化合物25aDa之合成. 於25.1 (600毫克，3.569毫莫耳)在DMF(50毫升)中之經攪拌溶液內，在0℃下，添加HOBt(361毫克，2.676毫莫耳)、EDCI(855毫克，4.46毫莫耳)及NMM(288毫克，2.854毫莫耳)。在攪拌30分鐘後，添加Da (626毫克，1.784毫莫耳)，並將反應物於10－15℃下攪拌4小時。在完成後，將反應混合物以水(50毫升)稀釋，且以DCM(2 x 50毫升)萃取兩次。使合併之有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及濃 縮。使殘留物溶於水中，並以6N HCl(pH＝2－3)酸化。過濾所獲得之固體，以水、EtOAc(5毫升)及己烷洗滌，且在真空下乾燥。使所獲得之白色固體與CCl4 共蒸餾兩次，獲得25aDa (710毫克，79.41%)。1 H NMR(DMSO－d6,500 MHz)δ：14.0－14.4(s,1H,D2 O可交換),11.7(s,1H,D2 O可交換),9.95(d,1H,D2 O可交換),9.5(s,1H),8.8(2s,2H),8.5(s,1H),8.4(s,1H),5.5(m,1H),1.7(d,3H)；m/z 501[M＋1]＋ .
化合物25bDa之合成. 於化合物25aDa (100.0毫克，0.1997毫莫耳)在DMF(4.0毫升)中之溶液內，添加HOBt(200毫克，0.15毫莫耳)、EDCI(47.8毫克，0.250毫莫耳)及4－甲基嗎福啉(60微升，0.6毫莫耳)。然後，將此所形成之褐色溶液以氯化銨(21毫克，0.40毫莫耳)處理。在攪拌4小時後，使此混合物經由預備Gilson HPLC純化(流率20，自10% B(MeCN，具有0.1%甲酸)至95% B，在10分鐘內)，獲得25bDa ，為白色固體(19毫克，19%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6)δ＝11.72(寬廣s.,1H),9.93(d,J＝8.6 Hz,1H),9.50(s,1H),8.77(s,1H),8.75(s,1H),8.55(s,1H),8.47(s,1H),8.46－8.41(m,1H),8.10(s,1H),5.54－5.45(m,1H),1.70(d,J＝7.1 Hz,3H)；m/z 500[M＋1]＋ .
化合物25aD－25lD. 使用不同胺類及化合物D ，下列化合物係按圖式25 中所舉例合成。
化合物25cDa、25iDa、25kDa、25lDa、25mDa及25nDa. 使用不同胺類及化合物Da ，下列化合物係按圖式25 中所舉例合成。
化合物26aD－26eD之合成. 化合物26aD－26eD 係經由其相應之羧酸或氯化醯與胺19llD 在標準酸偶合條件下之偶合而製成。
化合物27aD－26hD之合成. 化合物27aD－27hD 係藉由其相應之炔類在標準炔烴氫化條件下之氫化作用而製成。
化合物28a－28m之合成. 化合物28a－28m 係藉由不同胺類及化合物28.2 按圖式28 中所舉例之還原胺化作用而製成。
化合物29a之合成. 於10D (30.0毫克，0.059毫莫耳)在THF(5.00毫升)中之溶液內，添加THF中之1M第三－丁醇鉀(0.071毫升，0.07毫莫耳)、4－甲基嗎福啉(0.020毫升，0.178毫莫耳)及碘乙酸(12.1毫克，0.065毫莫耳)。在25℃下攪拌18小時後，使粗製混合物經由預備逆相HPLC純化，獲得29a ，為白色固體(20毫克，60%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ＝11.77(s,1H),9.58(d,J＝7.8 Hz,1H),8.78(s,1H),8.76(s,1H),8.58(s,1H),8.47(s,1H),8.06(t,J＝6.0 Hz,1H),5.40－5.31(m,1H),4.07(d,J＝6.1 Hz,2H),1.59(d,J＝7.1 Hz,3H)；m/z 564[M＋1]＋ .
化合物29b之合成. 化合物29b 係按圖式29 中所舉例，以2－溴基醋酸乙酯取代碘乙酸而合成。
化合物30.1之合成. 將4－胺基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(1克，0.0049莫耳)、10 (868毫克，0.0049莫耳)、EDCI(2.3克，0.0124莫耳)及HOBt(269毫克，0.0019莫耳)在DMF(10毫升)中之溶液於室溫下攪拌16小時。以水(50毫升)稀釋反應混合物，並以醋酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。將合併之有機層以水(3 x 30毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之混合物藉管柱層析純化，獲得30.1 (1.7毫克，58%)。1 H－NMR(CDCl3 500 MHz)：δ 8.41(s,1H),7.89(bs,1H),5.65(bs2N－H),4.15(m,4H),2.93(m,2H),1.94(m,2H),1.42(s,9H)；m/z 356[M＋1]＋ .
化合物30.2之合成. 於30.2 (600毫克，0.0016莫耳)在DCM(4毫升)中之經攪拌溶液內，並冷卻至0℃，然後添加TFA(4毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著於減壓下移除揮發性物質。使殘留物與甲苯(2 x 10毫升)共蒸餾，而得30.2 ，為淡黃色固體(400毫克，93%)。1 H－NMR(CD3 OD,500 MHz)δ 8.28(s,1H),4.18(t,1H),3.70(dd,2H),3.21(m,2H),2.25(d,2H),1.85(m,2H)；m/z 255.9[M＋1]＋ .
化合物30a之合成. 將30.2 (100毫克，0.00039莫耳)、30.3 (86毫克，0.00039莫耳)、EDCI(188毫克，0.00098莫耳)、HOBt(23毫克，0.00017莫耳)及DIPEA(152毫克，0.0011)在DMF(3毫升)中之溶液於室溫下攪拌16小時。以水(20毫升)稀釋反應 混合物，並以醋酸乙酯(3 x 20毫升)萃取。將合併之有機層以水(2 x 10毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之混合物藉管柱層析純化，獲得30a (60毫克，33%)。1 H－NMR(DMSO－d6,500 MHz)：δ 8.62(d,J＝7.5 Hz,1H),8.32(s,1H),7.35(dd,J＝8,1H),6.95(d,J＝25 Hz,2H),6.82(d,J＝7.5 Hz,1H)；6.18(d,1H),4.25(d,1H),4.0－4.8(br,4H),3.15(t,IH),2.93(t,1H),1.92(br,2H),1.6－1.49(br,2H)；m/z 456.8[M＋1]＋ .
化合物30b－30c之合成. 化合物30b 係按圖式30 中所舉例，利用3－胺基四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯製成。化合物30c係按圖式31 中所舉例，利用3－胺基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯製成。
化合物31.1之合成. 將3－胺基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯(500毫克，0.0024莫耳)、10 (434毫克，0.0024莫耳)、EDCI(1.2克，0.0062莫耳)及HOBt(136毫克，0.0009莫耳)在DMF(5毫升)中之溶液於室溫下攪拌16小時。以水(25毫升)稀釋反應混 合物，並以醋酸乙酯(3 x 25毫升)萃取。將合併之有機層以水(3 x 15毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之混合物藉管柱層析純化，獲得31.1 (560毫克，63%)。1 H－NMR(DMSO－d6,500 MHz)：δ 8.45(s,1H),8.25(s,1H),7.90－7.20(bs,2N－H),3.89－3.65(m,3H),2.95－2.78(m,2H),1.94－1.82(m,2H),1.75－1.68(m,2H),1.42(s,9H)；m/z 355.9[M＋1]＋ .
化合物31.2之合成. 於31.1 (560毫克，0.0015莫耳)在DCM(4毫升)中之經攪拌溶液內，在0℃下添加TFA(3毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，在減壓下移除DCM，並使所形成之粗製物質與甲苯(2 x 10毫升)共蒸餾，獲得31.2 (360毫克，58%)。1 H－NMR(DMSO－d6,500 MHz)：δ 8.45(s,1H),8.25(s,1H),7.9－7.2(bs,2N－H),3.89－3.65(m,3H),2.95－2.78(m,2H),1.94－1.82(m,1H),1.75－1.68(m,1H)；m/z：255.9[M＋1]＋ .
化合物31.3之合成. 於31.2 (100毫克，0.0039莫耳)在乙腈(5毫升)中之溶液內，添加DIPEA(151毫克，0.0011莫耳)、接著為溴基醋酸第三－丁酯(0.7毫升，0.00047莫耳)，並在室溫下攪拌6小時。於減壓下濃縮反應混合物，且使所形成之粗製物質藉管柱層析純化，獲得31.3 (100毫克，69%)。1 H－NMR(DMSO－d6,500 MHz)：δ 8.41(d,J＝8.0 Hz,1H),8.28(s,1H),7.60－7.50(bs,2N－H),5.74(s,1H),3.12(s,2H),2.81(d,J＝8.5 Hz,2H),2.62－2.61(m,2H),2.21－2.19(m,2H),1.68－1.59(m,2H),1.42(s,9H)；m/z：370[M＋1]＋ .
化合物31.4之合成. 於31.3 (100毫克，0.00022莫耳)在DCM(2毫升)中之經攪拌溶液內，在0℃下添加TFA(2毫升)。將 反應混合物於室溫下攪拌2小時，並在減壓下移除DCM。使所形成之粗製物質與甲苯(2 x 10毫升)共蒸餾，獲得31.4 (粗製70毫克)。1 H－NMR(CD3 OD,500 MHz)：δ 8.50(s,1H),4.38－4.20(m,1H),4.18(s,2H),3.64－3.61(m,2H),3.21－3.01(m,2H),2.19－2.01(m,2H),1.20－1.16(m,2H)；m/z：314[M＋1]＋ .
化合物31a之合成. 將31.4 (100毫克，0.00031莫耳)、3－(三氟甲基)苯胺(51毫克，0.00031莫耳)、EDCI(152毫克，0.00079莫耳)、HOBt(17毫克，0.00012莫耳)及DIPEA(50毫克，0.00031莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液於室溫下攪拌16小時。以水(20毫升)稀釋反應混合物，並以醋酸乙酯(3 x 20毫升)萃取。將合併之有機層以水(2 x 10毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之混合物藉管柱層析純化，獲得31a (29毫克，25%)。1 H－NMR(DMSO－d6,500 MHz)：δ 9.99(s,1H),8.57(d,J＝8.0 Hz,1H),8.28(s,1H),8.10(s,1H),7.82(d,J＝7.5 Hz,1H),7.54－7.51(m,1H),7.39(d,J＝7.5 Hz,1H),4.03－3.98(m,1H),3.20－3.06(m,2H),2.69(d,J＝9.5 Hz,1H),2.49－2.30(m,2H),1.68－1.59(m,3H),1.42－1.34(m,1H)；m/z：456.9[M＋1]＋ .
化合物31b之合成. 化合物31b 係按圖式31 中所舉例，利用3－胺基四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯製成。化合物31c 係按圖式31 中所舉例，利用4－胺基六氫吡啶－1－羧酸第三－丁酯製成。
化合物32.2之合成. 將31.4 (100毫克，0.00032莫耳)、2－第三－丁基嘧啶－4,5－二胺32.1 (63毫克，0.00032莫耳)、EDCI(152克，0.00079莫耳)、HOBt(16毫克，0.00011莫耳)及DIPEA(124毫克，0.00095莫耳)在DMF(5毫升)中之溶液於室溫下攪拌16小時。以水(20毫升)稀釋反應混合物，並以醋酸乙酯(3 x 20毫升)萃取。將合併之有機層以水(3 x 20毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之混合物藉管柱層析純化，獲得32.2 (100毫克，68%)。1 H－NMR(DMSO－d6,500 MHz)：δ 9.08(s,1NH),8.56(bs,1N－H),8.25(s,1H),8.00(s,1H),6.46－6.38(bs,2H),4.62－4.55(bs,2H),4.02－3.99(m,1H),3.18－3.09(m,2H),2.39－2.36(m,2H),2.22－2.15(m,2H),2.02－1.98(m,2H),1.69－1.58(m,2H),1.22(s,9H)；m/z 461.8[M＋1]＋ .
化合物32a之合成. 將32.2 (100毫克，0.0002莫耳)在醋酸(5毫升)中之經攪拌溶液於130℃下攪拌24小時。在起始物質完成後，於減壓下完全移除醋酸。使所形成之反應混合物與甲苯(2 x 10毫升)共蒸餾，並使所獲得之粗製物藉預備逆相HPLC純化，而得32 (22毫克，23%)。1 H－NMR(DMSO－d6,500 MHz)：δ 9.08(s,1N－H),8.56(bs,1N－H),8.25(s,1H),8.00(s,1H),4.62－4.55(bs,2H),4.02－3.99(m,1H),3.18－3.09(m,2H),2.39－2.36(m,2H),2.22－2.15(m,2H),2.02－1.98(m,2H),1.69－1.58(m,2H),1.22(s,9H)；m/z 443.9[M＋1]＋ .
化合物32b之合成. 化合物32b 係按圖式32 中所述，利用2－三氟甲基嘧啶－4,5－二胺合成。
化合物33.2之合成. 於0℃下，將化合物33.1 (30克，178.5毫莫耳)以氫氧化銨溶液(300毫升)處理。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌10小時。於起始物質完成(藉TLC)後，過濾已沉澱之固體，及在真空下乾燥。使粗製物質與甲苯共蒸餾，以提供33.2 (15克，60.43%)，為褐色固體。1 H NMR(200 MHz,DMSO－d6)δ 11.6－11.0(brs,1H,D2 O可交換),8.25(s,1H),8.0－7.9(brs, 1H,D2 O可交換),7.9－7.8(brs,1H,D2 O可交換),6.8(s,1H)；m/z 140.0[M＋1]＋ .
化合物33.3之合成. 將33.2 (15克，107.9毫莫耳)在POCl3 (105毫升，7份體積)中之混合物於回流下加熱16小時。在起始物質完成(藉TLC)後，使反應混合物冷卻至室溫，倒入冰冷水中，並以氫氧化銨水溶液中和。以醋酸乙酯(3 x 200毫升)萃取水層，且將合併之有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空下蒸發，而得粗製化合物。使粗製化合物於矽膠管柱層析上純化，以10%醋酸乙酯/己烷溶離，而得33.3 (9.8克，65.33%)，為淡黃色漿液。1 H NMR(1H200 MHz,CDCl3 )：δ 9.15(s,1H),7.75(s,1H).
化合物33.4之合成. 於33.3 (4克，28.77毫莫耳)在無水乙醇(40毫升)中之經攪拌溶液內，在室溫下添加剛製成之NaOEt(5.86克，86.33毫莫耳)，並攪拌3小時。於起始物質完全消耗(藉TLC)後，以無水乙醇(40毫升)稀釋反應混合物，且在室溫下以NH4 OAc(8.87克，115.08毫莫耳)處理，並於室溫下持續攪拌過夜。過濾反應混合物，及在減壓下蒸發濾液，並使殘留物溶於無水乙醇(120毫升)中。在室溫下，於其中添加氯丙酮(6.93毫升，86.33毫莫耳)，且將反應混合物在回流溫度下加熱16小時。於起始物質完成(藉TLC)後，在減壓下蒸發揮發性物質。使所形成之殘留物溶於水中，並以飽和NaHCO3 溶液中和。以醋酸乙酯(2 x 100毫升)萃取水層。將合併之有機萃液以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空下濃縮。使粗製物質藉管柱層析純化，以40% EtOAc/己烷溶 離，獲得33.4 (300毫克，6.97%)，為褐色固體。1 H NMR(200 MHz,CDCl3 )δ 10.3－10.0(brs,1H,D2 O可交換),8.65(s,1H),7.41(2s,1H),6.95(2s,1H),4.6－4.4(q,2H),2.4(d,3H),1.41(t,3H)；m/z 205.0[M＋1]＋ .
化合物33.5之合成. 將33.4 (300毫克，1.47毫莫耳)在HBr－醋酸(10毫升)中之混合物於回流溫度及惰性大氣下攪拌4小時。於起始物質完成(藉TLC)後，在減壓下蒸發溶劑，而得粗製化合物。使粗製化合物溶於水中；以醋酸乙酯(30毫升)洗滌水層。在減壓下蒸發水層，並使粗製化合物以甲苯(共蒸餾)乾燥，獲得33.5 (200毫克，77.51%)，為褐色固體。1 H NMR(1H,200 MHz,DMSO－d6)：δ 8.15(s,1H),6.80(s,1H),6.50(s,1H),2.18(s,3H)；m/z 177.0[M＋1]＋ .
化合物33.6之合成. 將33.5 (0.2克，1.13毫莫耳)在POCl3 (10毫升)中之混合物於回流溫度及惰性大氣下加熱4小時。在起始先質完成(藉TLC)後，將反應混合物倒入冰水中，並使用NaHCO3 中和至pH~7。以EtOAc(2 x 50毫升)萃取水層。使合併之有機萃液以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下蒸發，以提供33.6 (0.15克，68%)，為褐色固體。1 H NMR(200 MHz,DMSO－d6)δ 9.18(s,1H),8.60(s,1H),7.41(s,1H),2.31(s,3H)；m/z 194.9[M＋1]＋ .
化合物33.7之合成. 在鋼彈形容器中，於33.6 (0.3克，1.54毫莫耳)在乙腈(9.0毫升)與n－BuOH(9.0毫升)中之經攪拌溶液內，在室溫及惰性大氣下，添加dppf－PdCl2 (0.15克)，接著為N－乙基二異丙基胺(0.4毫升，2.3毫莫耳)。將鋼彈形容器充填一氧化碳(120 psi)，並於65℃下加熱16小時。在起始物 質消耗(藉TLC)後，使反應混合物經過矽藻土墊過濾。於減壓下蒸發濾液，獲得粗製物質，使其在矽膠管柱層析上純化，以30% EtOAc/己烷溶離，而得33.7 (兩種異構物之混合物)(0.2克，49%)，為淡褐色固體。1 H NMR(200 MHz,CDCl3 )δ 10.4－10.2(brs,1H),9.12(2s,1H),8.62(2s,1H),7.01(d,1H),4.42(t,2H),2.38(d,3H),1.81－1.72(m,2H),1.61－1.40(m,2H),1.02(t,3H)；m/z 260.9[M＋1]＋ .
化合物33a之合成. 於33.7 (0.2克，0.76毫莫耳)在THF(1.5毫升)中之經攪拌溶液內，在室溫及惰性大氣下，添加LiOH溶液(1M，在H2 O中)(0.769毫升，0.76毫莫耳)，並將所形成之混合物於室溫下攪拌2小時。在起始先質完全消耗(藉TLC)後，於真空下蒸發揮發性物質，且使粗製物質溶於水(10毫升)中。以EtOAc(10毫升)洗滌水層，並在0℃下以2N HCl酸化。過濾已沉澱之固體，以己烷(10毫升)洗滌，及在真空下乾燥，以提供33.7 (0.15克，96%)，為黃色固體。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6)δ 14.20－13.91(brs,1H,D2 O可交換),9.38(s,1H),8.45(s,1H),7.22(s,1H),2.21(s,3H)；m/z 205.0[M＋1]＋ .
化合物33a－33b. 使用4－氯基－6－(5－(三氟甲基)－1H－咪唑－2－基)嘧啶(參閱WO2007076473與WO2007076474)，化合物33b 係按圖式33 中所舉例合成。
在某些具體實施例中，用於製備本發明化合物之式化合物係選自下表1 中所提出者。
－L 1 －Cy 1 －L 2 －Cy 2 部份基團之合成 (1)噻唑縮合
化合物A.1之合成. 於2－胺基－乙醯胺(100克，0.90莫耳)在水/二氧陸圜(1200毫升，1：1)中之冰***液內，慢慢添加CbzCl(130毫升，0.90莫耳)。使反應物升溫至室溫，並在室溫下攪拌12小時。於減壓下移除二氧陸圜，且過濾反應混合物，及風乾，獲得化合物A.1 ，為白色固體(167.0克，88%)。1 H NMR：(CDCl3 －DMSO－d6 ,200 MHz)δ：7.4(s,5H),6.8(1H,D2 O可交換),6.2(1H,D2 O可交換),6.1(1H,D2 O可交換),5.1(s,2H),3.8(d,2H,J＝5 Hz)；LCMS：m/z 209.3[M＋1]＋ .
化合物A.2之合成. 於化合物A.1 (0.5克，0.0024莫耳)在二氧陸圜(7毫升)中之溶液內，添加Lawesson氏試劑(0.5克，0.0013莫耳)。將反應物在60℃下加熱30－45分鐘。使反應物來到室溫，並再攪拌4小時。於減壓下移除二氧陸圜。以EtOAc(3毫升)稀釋反應混合物，且以飽和NaHCO3 (2毫升)洗滌有機層。再一次以EtOAc(2 x 5毫升)萃取水層。將合併之有機萃液再一次以飽和NaHCO3 (3 x 5毫升)洗滌，脫水乾燥 (Na2 SO4 )，及在減壓下濃縮，以提供化合物A.2 ，為淡黃色固體(0.42克，79%)。1 H NMR：(CDCl3 －DMSO－d6 ,200 MHz)δ：7.4(s,5H),6.4(1H,D2 O可交換),5.2(s,2H),4.2(d,2H,J＝5 Hz)；LCMS：m/z 224.9[M＋1]＋ .
化合物A.3之合成. 使氯基醋酸乙酯(50克，0.409莫耳)與甲酸乙酯(30.3克，0.409莫耳)溶於無水甲苯(500毫升)中，並冷卻至0℃。分次添加NaOEt(33克，0.485莫耳)。將反應混合物在0℃下攪拌5小時，然後於室溫下12小時。以水(250毫升)使反應混合物淬滅，並以Et2 O(2 x 250毫升)洗滌。使水層冷卻至0℃，且使用5N HCl酸化至pH 4。以Et2 O(3 x 300毫升)萃取水層。使合併之有機層脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在減壓下濃縮，獲得化合物A.3 ，為淡褐色油(54克，88%)，使用之而無需進一步純化。
化合物A.4之合成. 於醛A.3 (54克，0.36莫耳)在無水DMF(42毫升)中之溶液內，添加化合物A.2 (40.3克，0.18莫耳)在無水DMF(320毫升)中之溶液。將反應物在50℃下加熱3天。使混合物冷卻至0℃，並慢慢添加Et2 O(390毫升)，接著為飽和NaHCO3 溶液(200毫升)。於液相分離後，以Et2 O(2 x 300毫升)萃取水層。將合併之有機萃液以飽和NaHCO3 (3 x 500毫升)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在減壓下濃縮，而得粗製物質，為濃稠褐色油，使其藉管柱層析純化(EtOAc/己烷)，獲得化合物A.4 ，為褐色固體(22克，19%)。1 H NMR：(CDCl3 ,200 MHz)δ：8.3(s,1H),7.4(s,5H),5.6(brs,1H),5.2(s,2H),4.7(d,2H,J＝5 Hz),4.4(m,2H),1.4(m,3H)；LCMS：m/z 320.9[M＋1]＋ .
化合物A.5之合成. 於化合物A.4 (10克，0.0311莫耳)在THF/H2 O(80毫升，1：1)中之冰***液內，添加LiOH(2.6克，0.062莫耳)。將反應物攪拌3小時，此時在減壓下移除THF，並以Et2 O(2 x 50毫升)萃取水層。使水層冷卻至0℃，且以3N HCl(20毫升)酸化，於此段期間內，固體係沉澱析出。將固體過濾，以水(2 x 100毫升)洗滌，及乾燥，獲得化合物A.5 ，為白色固體(7克，77%)。1 H NMR：(CDCl3 －DMSO－d6 )δ 8.2(s,1H),7.4(s,5H),(brs,1H),5.2(s,2H),4.8(d,2H,J＝4 Hz)；13 C NMR：(DMSO－d6 ,60 MHz)：176.33,162.04,156.39,147.62,136.78,130.25,128.3,127.7,65.9,42.71,40.34；LCMS：m/z 292.8[M＋1]＋ .
(2)氯化草醯偶合
化合物A.6之合成. 於2－胺基－4－三氟吡啶(2.00克，0.0123莫耳)在DMF(4毫升，0.05莫耳)中之溶液內，逐滴添加1,3－二氯－5,5－二甲基乙內醯脲(1.4克，0.0074莫耳)在DMF(4毫升)中之溶液。將反應物在室溫下攪拌2小時，此時，以醚(80毫升)稀釋反應混合物，並以水(10毫升)洗滌。使有機相脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物，使其在combiflash上純化(0－20% EtOAc/己烷)，獲得化合物A.6 ，為淡黃色油(65%產率)；1 H NMR：(DMSO－d6 )δ 8.16(s,1H),6.87(s,1H),6.76(brs,1H)；LCMS：m/z 197[M＋1]＋ .
化合物A.7之合成. 於20毫升小玻瓶中，裝填化合物A.5 (191.8毫克，0.0006561莫耳)、二氯甲烷(3.0毫升)、氯化草醯在二氯甲烷中之2.0M溶液(390微升)及DMF(10.0微升，0.000129莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，然後於真空中濃縮，並使所形成之殘留物溶於乙腈(3.0毫升)中。在此溶液中，添加化合物A.6 (129毫克，0.000656莫耳)與吡啶(0.5毫升，0.006莫耳)在乙腈(1.5毫升)中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。在減壓下移除溶劑，並使殘留物藉combiflash純化(0－30% EtOAc/CH2 Cl2 )，以49%產率獲得化合物A.7 。LCMS：m/z 471[M＋1]＋ .
化合物A之合成. 於小玻瓶中，裝填化合物A.7 (1.0E2毫克，0.00021莫耳)、醋酸(1.0毫升，0.018莫耳)及溴化氫(300微升，4M/醋酸)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。以甲醇稀釋反應混合物，並於減壓下濃縮。以NaHCO3 水溶液與醋酸乙酯稀釋殘留物。在液相分離後，將有機層以NaHCO3 水溶液與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得化合物A ，為淡褐色固體(73%產率)，使用之而無需進一步純化。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )：δ 8.85(s,1H),8.79(s,1H),8.57(s,1H),4.48(brs,2H).LCMS：m/z 337[M＋1]＋ .
化合物B之合成. 根據圖式A.2 中所述之程序，使化合物A.5 偶合至4－氯基－3－三氟甲基－苯胺，並去除保護。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 8.40(s,1H),8.21(d,J＝2.6 Hz,1H),7.96(dd,J1 ＝8.7 Hz,J2 ＝2.6,1H),7.60(d,J＝8.7 Hz,1H),4.48(brs,2H)；LCMS：m/z 336[M＋1]＋ .
化合物C之合成 ：根據圖式A.2 中所述之程序，使化合物A.5 偶合至4－甲基－3－三氟甲基－苯胺，並去除保護。化合物C.1. 1 H NMR：(MeOD－d4 ,400 MHz)δ：8.3(s,1H),7.9(s,1H),7.7(d,1H,J＝8 Hz),7.3－7.2(m,8H),5.0(s,2H),4.5(s,2H),2.4(s,3H)；LCMS：m/z 450.1[M＋1]＋ ；Rf ＝0.2(50% EtOAc/己烷).化合物C. LCMS：m/z 316.1[M＋1]＋ .
如圖式D 中所示，使用Z－丙胺酸－NH2 作為起始物質，化合物D 係按照如前文圖式A－1 與A－2 方法3與4中所詳述之相同程序合成。
化合物D.1之合成. 於Z－丙胺酸－NH2 (5克，22.5毫莫耳)在二氧陸圜(100毫升)中之溶液內，添加Lawesson氏試劑(5.4克，13.5毫莫耳)。將反應物在60℃下加熱過夜。於減壓下移除溶劑，將所形成之殘留物以飽和NaHCO3 水溶液：H2 O之1：1混合物(100毫升)稀釋，並以醋酸乙酯(3 x 100毫升)萃取。將合併之萃液以鹽水(100毫升)洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。藉急驟式管柱層析純化(10－60% EtOAc/己烷)，獲得化合物D.1 (4.7克，90%)，為白色固體。LCMS：m/z：239[M＋1]＋ .
化合物D.2之合成. 根據前述程序(圖式A－1 )，使化合物D.1 與化合物A.3 縮合，而得化合物D.2 (50%產率)，為淡黃色固體。1 H NMR(CDCl3 ,200 MHz)：δ 8.3(s,1H),7.3－7.5(m,5H),5.4－5.5(m,1H),5.1(m,2H),4.3－4.4(m,2H),1.6－1.7(d,2H),1.3－1.4(t,3H)；LCMS：m/z 335[M＋1]＋ .
化合物D.3之合成. 化合物D.2 根據前述程序(圖式A－1)之水解作用，獲得化合物D.3 (83.5%產率)，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 ,200 MHz)：δ 8.2(s,1H),7.2－7.4(m,5H),5.1(m,2H),4.8－4.9(m,1H),1.3－1.5(d,2H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d6)：δ 181.12,162.22,155.81,147.85,136.89,130.05,128.46,128.0,127.89,65.86,20.47；LCMS：m/z 307[M＋1]＋ .
化合物D.4之合成. 根據前述程序(圖式A－2 )，使化合物D.3 偶合至化合物A.6 ，而得化合物D.4 (60%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,200 MHz)：δ 8.6(s,1H),8.4(s,2H,1H D2 O可交換),8.2(s,1H),7.2(s,5H),5.4－5.5(m,1H),5.1(s,2H),5.1(s,2H),1.7(d,J＝7 Hz,3H)；LCMS：m/z 484.9[M＋1]＋ .
化合物D之合成. 根據前述程序(圖式A－2 )，使化合物D.4 去除保護，而得化合物D (85%產率)。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 8.77(s,1H),8.70(s,1H),8.59(s,1H),4.22(q,J＝7.0 Hz,1H),1.39(d,J＝7.0 Hz,2H)；LCMS：m/z 351[M＋1]＋ .
化合物Da 與化合物Db之合成. 將化合物D 藉預備之對掌性HPLC分離，使用Chiralcel OJ管柱及己烷/IPA/EtOH(80：15：5)作為流動相，而得化合物Da 與化合物Db 。
或者，化合物Da (R)係如上文圖式D' 中所示製成。
化合物Diii之合成. 於完全乾燥燒瓶中，在氮大氣下，裝填21.83克(127.5毫莫耳，1.06當量)2－乙醯基噻唑－5－羧酸(化合物Di )、40.5毫升1,2－二甲氧基乙烷及42.8毫克(5莫耳%)N,N－二甲基甲醯胺。將所形成之混合物在20－30℃下攪拌，同時，逐滴添加15.85克(123.8毫莫耳，1.03當量)氯化草醯，歷經30分鐘。將所形成之反應溶液於25℃下攪拌至少3小時。在另一個燒瓶中，於氮大氣下，裝填28.07克(120.5毫莫耳，1當量)5－氯基－4－(三氟甲基)吡啶－2－胺鹽酸鹽(化合物Dii )、87毫升乙腈及29.1毫升(360.3毫莫耳，2.99當量)吡啶。使所形成之溶液冷卻至10℃，並攪拌。於已冷卻之Dii 溶液中，逐滴添加經活化Di 溶液，歷經30分鐘。使最後合併之溶液溫熱至室溫，且再持續攪拌2小時。此溶液可使用於下一步驟，無需單離。但是，化合物Diii 可自溶液單離，此時藉由逐滴添 加水，直到獲得濃稠漿液為止。
化合物Div之合成. 將得自上述程序之Diii 溶液加熱至45℃，同時保持攪拌及氮大氣。於經加熱之溶液中，逐滴添加9.30克NH2 OH，歷經5分鐘。在添加完成後，於45℃下再持續攪拌4小時。然後，將反應溶液加熱至60℃，並添加215毫升水，歷經1小時期間。使所形成之漿液冷卻至室溫，且過濾，以收集固體。將濾餅以25% v/v乙腈/水，接著以水洗滌，及在環境溫度下乾燥至恒重。以98%產率產生總計44.26克之化合物Div 。質譜顯示分子離子(M＋1)為365.01。
化合物D之合成. 於完全乾燥燒瓶中，在氮大氣下，裝填11.5克(31.5毫莫耳，1當量)化合物Div 、4.6克(70.3毫莫耳，2.23當量)鋅粉、35毫升水及57毫升1－丁醇。當激烈攪拌時，使所形成之混合物冷卻至0－5℃。於冷混合物中，逐滴添加10.8毫升(188.7毫莫耳，6當量)醋酸，同時保持內部反應溫度為<10℃。一旦添加完成時，立即使反應物溫熱至30℃，並再持續攪拌3－4小時。在反應溶液熟成後，使燒瓶之內容物冷卻至~5℃，且逐滴添加56毫升NH4 OH，同時保持內部溫度<10℃。使兩相混合物溫熱至35℃，及移除水相。將有機層於35℃下以24毫升NH4 OH與24毫升水之混合物再洗滌一次。移除水相，並將16毫升庚烷添加至有機層中。然後，將有機溶液在35℃下以1.15克EDTA在50毫升水中之溶液洗滌。移除水相，且使有機相於35℃下經過4－5.5微米過濾漏斗過濾進入另一個完全乾燥燒瓶中。於已過濾溶液中，在環境溫度下添加215毫升庚烷，並攪拌，歷經1小時期間。 使漿液冷卻至0－5℃，且再保持並攪拌3小時。藉過濾收集固體，及以35毫升之庚烷以2份洗滌。使潮濕固體於50℃及高真空下乾燥30小時。化合物D ，8.52克，係以77%產率被單離成淡粉紅色固體。質譜顯示分子離子為351.35[M＋1]＋ .
化合物Dv之合成. 於完全乾燥燒瓶中，在氮大氣下，裝填80克(228毫莫耳，1當量)化合物D 、263克2－丙醇及263毫升水。將所形成之混合物加熱至53℃，並攪拌直到所有固體溶解為止。於另一個完全乾燥燒瓶中，在氮大氣下，裝填59.2克(153毫莫耳0.67當量)D－二甲苯甲醯基酒石酸、481克2－丙醇及206克水。將酒石酸溶液於環境溫度下攪拌，直到所有固體溶解為止，然後，在致使化合物D 溶液之內部溫度保持於45－53℃之速率下，經過粗過濾漏斗添加至化合物D 溶液中。將粗過濾漏斗以另外40毫升之3：1 2－丙醇：水溶液洗滌。緊接於漏斗洗滌之後，停止攪拌合併之溶液，並使燒瓶之內容物在45℃下保持9小時。於熟成後，使反應混合物冷卻至20℃，且重新開始攪拌。使燒瓶之內容物在20℃下保持並攪拌大約12小時。接著，藉過濾收集固體，且將潮濕固體以80毫升冷2－丙醇：水(3：1)溶液，以2份洗滌。然後，使潮濕固體於50℃及真空下乾燥至恒重。以88%產率獲得總計74.2克之化合物Dv 。
化合物Dv 之立體化學純度藉下述程序進一步提昇。於完全乾燥燒瓶中，在氮大氣下，裝填66.5克(90毫莫耳，1當量)化合物Dv 、335克水及1330克2－丙醇。伴隨著攪拌，將燒瓶之內容物加熱至60℃，並在該溫度下保持1小時。於熟成 後，停止攪拌，且使燒瓶之內容物冷卻至0℃，歷經4小時。於此冷卻期間，開始攪拌，並在大約20秒後停止，進行5次，歷經均勻地隔開之間隔。使燒瓶之內容物於0℃下保持2小時，未攪拌。在熟成後，藉過濾收集固體。使潮濕固體在50℃及真空下乾燥至恒重。以81%產率獲得總計53.8克之化合物Dv 。質譜分析(正模式)顯示分子離子為351.43[M＋1]＋ .
化合物Da(R)之合成. 於完全乾燥燒瓶中，在氮大氣下，裝填156克(217毫莫耳，1當量)化合物Dv 、1560毫升甲基第三－丁基醚及780毫升甲醇。然後，將燒瓶之內容物於環境溫度下攪拌，並慢慢添加250克(1110毫莫耳，5.26當量)碳酸氫鈉在2340毫升水中之溶液，以保持內部溫度為≦30℃。將所形成之混合物在30℃下再攪拌一小時。於熟成後，停止攪拌，且將有機及水層分離。移除水層，並在真空下濃縮有機層，以獲得濃稠漿液。於漿液中添加1000毫升庚烷，且使所形成之混合物冷卻至0－5℃。自***液藉過濾收集固體。接著，使潮濕固體在50℃及真空下乾燥至恒重。以92%產率獲得總計68.7克之化合物Da 。質譜分析顯示分子離子為351.35[M＋1]＋ .
化合物E之合成. 根據圖式A－2 中所述之程序，使化合物D.3 偶合至4－氯基－3－三氟甲基－苯胺，並去除保護。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 11.54(s,1H),9.06(s,1H),8.92(寬廣s,3H),8.30(d,J＝Hz,1H),8.05(dd,J＝8.8,2 Hz,1H),7.86(d,J＝8.8 Hz,1H),4.91(五重峰,J＝6 Hz,1H),1.65(d,J＝6.8 Hz,3H).LCMS：m/z 350[M＋1]＋ .
化合物E.2之合成. 於含有化合物E (10.3毫克，0.0294毫莫耳)之燒瓶中，在室溫下，添加碳酸二－第三－丁酯(17.6毫克，0.0799毫莫耳)在CH2 Cl2 (0.6毫升)中之溶液。添加三乙胺(8微升)，並將反應物於室溫下攪拌過夜。將水與醋酸乙酯添加至反應混合物中，且分離液層。以醋酸乙酯再一次萃取水層。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。藉管柱層析純化(EtOAc/己烷)，獲得化合物E.2 ，為白色固體(8.2毫克，62%)。Rf ＝0.1(100% EtOAc)；LCMS：m/z：450[M＋1]＋ .
化合物Ea與Eb之合成. 將化合物E.2 藉預備之對掌性HPLC分離，使用Chiralpak AD管柱及己烷/EtOH(85：15)作為流 動相。經由在室溫下以二氧陸圜中之4M－鹽酸處理，使化合物去除保護，而得化合物Ea 與化合物Eb 。LCMS：m/z：350[M＋1]＋ .
化合物F之合成. 根據圖式A.2 中所述之程序，使化合物D.3 偶合至3－氯基－4－三氟甲基－苯胺，並去除保護。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )：δ 11.38(s,1H),8.96(s,1H),8.87(寬廣s,3H),8.42(d,J＝2.4 Hz,1H),8.18(dd,J＝9,2.6 Hz,1H),7.73(d,J＝9 Hz,1H),4.91(寬廣s,1H),1.65(d,J＝6.8 Hz,3H)；LCMS：m/z 350[M＋1]＋ .
化合物G之合成 ：根據圖式A－2 中所述之程序，使化合物D.3 偶合至3－甲基－4－三氟甲基－苯胺，並去除保護。化合物G.1. 1 H NMR：(MeOD－d4 ,400 MHz)δ：8.3(s,1H),7.9(s,1H),7.7(d,1H,J＝8 Hz),7.3－7.2(m,8H),5.0(s,2H),5.0－4.9(m,1H),2.4(s,3H),1.49(d,1H,J＝4 Hz)；LCMS：m/z 464.1[M＋1]＋ ；Rf ＝0.5(50% EtOAc/ 己烷).化合物G. LCMS：m/z 330.1[M＋1]＋ .
化合物H.1之合成. 於50毫升圓底燒瓶中，將3,3－二甲基丁酮(6.2毫升，50.0毫莫耳)與甲氧基－雙(二甲胺基)甲烷(10毫升)在110℃及氮氣下加熱。18小時後，於減壓下移除溶劑。使粗產物藉急驟式層析純化(己烷/EtOAc＝1：1→1：3)，而得化合物H.1 (5.94克，77%)，為黃色油，其係在靜置時固化。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 7.56(d,J＝12.7 Hz,1H),5.20(d,J＝12.7 Hz,1H),2.92(br s,6H),1.11(s,9H)；LCMS：m/z 156[M＋1]＋ .
化合物H.2之合成. 於Na(74毫克，3.22毫莫耳)在EtOH(21毫升)中之溶液內，添加胍鹽酸鹽(308毫克，3.22毫莫耳)。將所形成之懸浮液在室溫下攪拌，並於30分鐘後，添加化合物H.1 (500毫克，3.22毫莫耳)在EtOH(2.1毫升)中之溶液。使反應物於氮氣下回流過夜。20小時後，在減壓下移除溶劑。於殘留物中添加Et2 O與H2 O。以Et2 O萃取水層三次。將合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(己烷/EtOAc＝1：1→1：3)，而得379毫克(78%)化合物H.2 。Rf ＝0.3(50% EtOAc/己烷)；1 H NMR(400 MHz,MeOD－d4 )：δ 8.11(d,J＝5.38 Hz,1H),6.69(d,J＝5.38 Hz,1H),1.27(s,9H)；LCMS：m/z 152[M＋1]＋ .
化合物H.3之合成. 使化合物H.2 (200毫克，1.32毫莫耳)與N－氯基琥珀醯亞胺(185毫克，1.39毫莫耳)在氯仿(3.4毫升) 中之溶液回流。1.5小時後，添加飽和NaHCO3 水溶液與EtOAc。以EtOAc萃取水層三次。將合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(己烷/EtOAc＝5：1→3：1)，而得200毫克(81%)化合物H.3 ，為白色固體。1 H NMR(400 MHz,MeOD－d4 )：δ 8.02(s,1H),1.40(s,9H)；LCMS：m/z 186[M＋1]＋ .
化合物H之合成. 根據圖式A－2 中所述之程序，使化合物D.3 偶合至4－第三－丁基－5－氯－嘧啶－2－基胺，並去除保護。Rf ＝0.2(5% MeOH/EtOAc)；LCMS：m/z 340[M＋1]＋ .
化合物I之合成. 根據圖式A－2 中所述之程序，使化合物D.3 偶合至6－第三－丁基－嘧啶－4－基胺，並去除保護。Rf ＝0.1(5% MeOH/EtOAc)；LCMS：m/z 306[M＋1]＋ .
化合物J.1之合成. 於燒瓶中，裝填3,6－二氯嗒(1.49克，0.01莫耳，1.0當量)、硝酸銀(0.17克，0.001莫耳，0.1當量)、水(30毫升)、三甲基醋酸(3.57克，0.035莫耳3.5當量)及硫酸(1.6毫升，0.03莫耳，3.0當量)。將混合物加熱至70℃，並於十分鐘內，逐滴添加過硫酸銨(2.28克，0.01莫耳，1.0當量)在水(10毫升)中之溶液。將反應物在70℃下攪拌一小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物倒入冰水中，接著以氫氧化銨水溶液調整至pH 8。以CH2 Cl2 (2 x 250毫升)萃取含水混合物。使合併之有機萃液經過棉花填充柱過濾，以1N NaOH水溶液(70毫升)洗滌，以無水MgSO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。藉急驟式管柱層析純化(20% EtOAc/己烷)，獲得標題化合物(1.32克，64%)，為白色固體。1 H NMR：(CDCl3 ,400 MHz)δ：7.5(s,1H),1.5(s,9H)；Rf ＝0.5(80% EtOAc/己烷).
化合物J.2之合成. 於化合物J.1 (1.32克，0.006莫耳)在EtOH(1毫升)中之溶液內，添加50%氫氧化銨水溶液(10毫升)。將反應混合物在140℃下攪拌19小時，然後添加另外之氫氧化銨水溶液(10毫升)，並將混合物於130℃下攪拌一小時。於冷卻至室溫後，在減壓下濃縮反應混合物，且使所形成之殘留物懸浮於水中。過濾固體，以水與Et2 O洗滌，及乾燥，而得化合物J.2 ，為桃色固體(0.27克，23%)。1 H NMR： (CDCl3 )δ 7.01(s,1H),1.5(s,9H)；LCMS：m/z 186.1[M＋1]＋ .
化合物J之合成 ：根據圖式A－2 中所述之程序，使化合物D.3 偶合至化合物J.2 ，5－第三－丁基－6－氯－嗒－3－基胺，並去除保護。化合物J.3. LCMS：m/z 474.1[M＋1]＋ ；Rf ＝0.4(50% EtOAc/己烷).化合物J. LCMS：m/z 340.1[M＋1]＋ .
化合物K之合成 ：根據圖式A.2 中所述之程序，使化合物D.3 偶合至化合物K.1 ，4－氟基－3－三氟甲基－苯胺，並去除保護。化合物K.2. Rf ＝0.2(50% EtOAc/己烷)；LCMS：m/z 468[M＋1]＋ .化合物K. Rf ＝0.1(100% EtOAc)；LCMS：m/z 334[M＋1]＋ .
(3)異 唑合成
化合物L.1之合成. 使(2－酮基－乙基)－胺甲基酸第三－丁酯(1.0克，6.28毫莫耳)、羥胺鹽酸鹽(647毫克，9.31毫莫耳)及吡啶(5毫升)溶於甲醇(40毫升)中，並將反應物在室溫下攪拌過夜。於減壓下移除溶劑，且使反應物在氯仿與水之間作分液處理。以氯仿萃取(2x)水層。將合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥。於減壓下移除溶劑，獲得粗製L.1 ，使用之而無需進一步純化。
化合物L.2之合成. 於L.1 (~1.2克，~6.28毫莫耳)在DMF(35毫升)中之溶液內，在室溫下，添加N－氯基琥珀醯亞胺(1.05克，7.86毫莫耳)。將反應混合物於60℃下加熱一小時。使反應混合物冷卻至0℃，且添加丙炔酸乙酯(1.8毫升，17.8毫莫耳)。逐滴添加DMF(8毫升)中之三乙胺(1.06毫升，7.61毫莫耳)，歷經30分鐘。使反應混合物慢慢溫熱至室溫。以醋酸乙酯與水稀釋反應混合物。分離液層，並以醋酸乙酯萃取(2x)水層。將合併之有機層以水，接著以鹽水洗滌，及以無水硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下移除溶劑後，使粗製物質藉矽膠管柱層析純化(醋酸乙酯/己烷)，而得L.2 (1.68克，86%)。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 6.93(s,1H),5.02(br,1H), 4.42(s,2H),4.41(q,2H,J＝6.9 Hz),1.45(s,9H),1.39(t,3H,J＝6.9 Hz)；LCMS：m/z 271[M＋1]＋ .
化合物L.3之合成. 使化合物L.2 (1.68克，6.22毫莫耳)在0℃下溶於THF(20毫升)中。添加氫氧化鋰水溶液(1M－溶液，6.5毫升，6.5毫莫耳)，並將反應物攪拌一小時。在減壓下移除THF，且以己烷洗滌反應混合物。使用3N－鹽酸使反應混合物酸化，及以氯仿萃取(3x)。將合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下移除溶劑時，獲得粗製L.3 (743毫克，49%)，使用之而無需進一步純化。LCMS：m/z 243[M＋1]＋ .
(4)HATU偶合
化合物L.4之合成. 使化合物L.3 (51.0毫克，0.211毫莫耳)與4－甲基－3－三氟甲基－苯胺(33微升，0.230毫莫耳)在室溫下溶於DMF(1毫升)中。添加HATU(98.0毫克，0.258毫莫耳)與三乙胺(74微升，0.531毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將醋酸乙酯與水添加至反應混合物中，及分離液層。以醋酸乙酯萃取(2x)水層，且使合併之液層以無水硫酸鈉脫水乾燥。在減壓下移除溶劑時，獲得粗製L.4 ，為白色固體，使用之而無需進一步純化。LCMS：m/z 400[M＋1]＋ .
化合物L之合成. 使化合物L.4 (<0.211毫莫耳)在0℃下溶於二氯甲烷中之20% TFA(1毫升)中。使反應物溫熱至室溫，歷經一小時。添加苯，並在減壓下移除溶劑。使反應混合物溶於二氯甲烷中，及添加飽和碳酸氫鈉溶液。在液相分離後，以二氯甲烷萃取(2x)水層。將合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥。於減壓下移除溶劑，且使用所獲得之粗製L ，無需進一步純化。LCMS：m/z 300[M＋1]＋ .
化合物M.2與化合物M.3之合成 ：如圖式M－1 中所示，使用(1R)－(1－甲基－2－酮基－乙基)－胺甲基酸第三－丁酯作為起始物質，化合物M.2 與M.3 係按照如前文圖式L－1 與L－2 中所詳述之相同程序合成。化合物M.2. 此化合物係使用關於化合物L.2 所述之程序製成。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 6.88(s,1H),4.97(br,1H),4.41(q.2H,J＝7.4 Hz),1.53(d,3H,J＝4.9 Hz),1.44(s,9H),1.39(t,3H,J＝7.4 Hz)；LCMS：m/z 285[M＋1]＋ .化合物M.3. 此化合物係使用關於圖式L－1 中之化合物L.3 所述之程序製成，且使用產物無需進一步純化。LCMS：m/z 225[M＋1]＋ .
化合物Ma之合成. 根據圖式L－2 中所述之程序，使化合物M.3 偶合至4－甲基－3－三氟甲基－苯胺，並去除保護。LCMS：m/z 314[M＋1]＋ .
化合物M.6與M.7之合成 ：如圖式M－3 中所示，使用(1S)－(1－甲基－2－酮基－乙基)－胺甲基酸第三－丁酯作為起始物質，化合物Mb 係按照如前文圖式L－1 與L－2 中所詳述之相同程序合成。化合物M.6. 此化合物係使用關於化合物L.2 所述之程序製成。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ 6.88(s,1H),4.97(br,1H),4.41(q,2H,J＝7.4 Hz),1.53(d,3H,J＝4.9 Hz),1.44(s,9H),1.39(t,3H,J＝7.4 Hz)；LCMS：m/z 285[M＋1]＋ .化合物M.7. 此化合物係使用關於圖式L－1 中之化合物L.3 所述之程序製成，且使用產物無需進一步純化。LCMS：m/z 225[M＋1]＋ .
化合物Mb之合成. 根據圖式L－2 中所述之程序，使化合物M.7 偶合至4－甲基－3－三氟甲基－苯胺，並去除保護。LCMS：m/z 314[M＋1]＋ .
(5)異 唑區域異構物合成
化合物N.1之合成. 於氯化草醯(90毫升，1.03莫耳)在CH2 Cl2 中之經冷卻(－78℃)溶液內，逐滴添加DMSO(100毫升，1.41莫耳)在CH2 Cl2 中之溶液。將混合物在－78℃下攪拌1小時，並添加(R)－1－羥丙－2－基胺基甲酸第三－丁酯(90克，0.51莫耳)在CH2 Cl2 中之溶液。在攪拌3小時後，添加500毫升三乙胺，且將反應混合物於－78℃下再攪拌3小時。以1% HCl使反應淬滅，並使反應混合物溫熱至室溫。分離有機層，及以CH2 Cl2 萃取水層。將有機層以水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，並蒸發，以提供粗製N.1 ，(R)－1－酮基丙烷－2－基胺基甲酸第三 －丁酯(76.0克，85.4%)。1 H NMR(CDCl3 )δ 9.56(s,1H),4.23(br s,1H),1.45(s,9H),1.32(s,3H).
化合物N.2之合成. 將鋅(135克，2.08莫耳)、PPh3 (545克，2.08莫耳)及CBr4 (682克，4.08莫耳)在CH2 Cl2 (2升)中之溶液於0℃下攪拌1.5小時。以一份添加(R)－1－酮基丙烷－2－基胺基甲酸第三－丁酯(114克，0.66莫耳)在DCM中之溶液，並將反應混合物在0℃下再攪拌3小時。使混合物快速通過矽膠，及蒸發溶劑，獲得粗製(R)－4,4－二溴基丁－3－烯－2－基胺基甲酸第三－丁酯。於粗製化合物(R)－4,4－二溴基丁－3－烯－2－基胺基甲酸第三－丁酯在THF(2升)中之經冷卻(－78℃)溶液內，在氮氣下，逐滴添加2.5M BuLi(0.75升，1.88莫耳)。以水使反應淬滅，且分離有機層。以醋酸乙酯萃取水層。合併有機層，以水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗製化合物N.2 ，(R)－丁－3－炔－2－基胺基甲酸第三－丁酯，使用之而無需進一步純化。1 H NMR(CDCl3 )δ 4.47(br s,1H),2.24(s,1H),1.49(s,9H),1.27(s,3H).
化合物N.4之合成. 於(R)－丁－3－炔－2－基胺基甲酸第三－丁酯(262.5克，1.56莫耳)與(Z)－2－氯基－2－(羥亞胺基)醋酸乙酯(78.2克，0.52莫耳)在DMF(1升)中之經攪拌溶液內，在90℃下逐滴添加Et3 N(216毫升，1.56莫耳)。將混合物攪拌5小時，然後在真空中濃縮。使殘留物再溶於醋酸乙酯中。將醋酸乙酯溶液以水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及蒸發，以提供粗製化合物(R)－5－(1－(第三－丁氧羰基胺基)乙基)異唑－3－羧酸乙酯。於(R)－5－(1－(第三－丁氧羰基胺基)乙基)異唑－3－羧酸乙 酯在THF(2升)中之溶液內，在室溫下添加2.5N LiOH水溶液(1升)。將混合物攪拌1小時，接著在減壓下蒸發，以移除THF。使殘留物於水(1升)與醋酸乙酯(0.5升)之間作分液處理。分離有機層，並以醋酸乙酯萃取水層兩次。以10% HCl將水層調整至pH 2，且以醋酸乙酯(2 x 1升)萃取。合併全部有機層，以水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使殘留物在真空下乾燥，獲得粗產物N.4 ，(R)－5－(1－(第三－丁氧羰基胺基)乙基)異唑－3－羧酸(55.2克，44.8%)，使用之而無需進一步純化。1 H NMR(CDCl3 )δ 6.57(s,1H),4.12(q,1H),1.56(d,3H),1.37(s,9H).
化合物N.5之合成. 於甘胺酸(300克，4莫耳)在乙醇(1500毫升)中之懸浮液內，在－5℃下逐滴添加SOCl2 。於添加完成後，將混合物加熱至回流，並攪拌3小時。使反應混合物冷卻至0℃，且添加甲基第三－丁基醚(500毫升)。過濾所形成之懸浮液，並將濾餅以甲基第三－丁基醚洗滌，及在真空下乾燥，以提供純化合物N.5 ，2－胺基醋酸乙酯(482克，86.7%)，為白色固體。1 H NMR(D2 O)δ 4.21(q,2H),3.84(s,2H),1.21(t,3H).
化合物N.3之合成. 於化合物2－胺基醋酸乙酯(30.0克，0.24莫耳)在水(50毫升)與36% HCl(36毫升)中之溶液內，在－5℃下，逐滴添加NaNO2 在水中之溶液(100毫升)。以醋酸乙酯萃取反應混合物。將有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及 濃縮，而得化合物N.3 ，(Z)－2－氯基－2－(羥亞胺基)醋酸乙酯(17.4克，42.1%)。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 13.41(s,1H),4.25(q,2H),1.24(t,3H).
化合物N.6之合成. 將2－硝基－4－三氟甲基－苯胺(240克，1.16莫耳)與阮尼Ni(10克)在甲醇(2400毫升)中之混合物於室溫及氫(50 psi)下攪拌過夜。過濾反應混合物，及濃縮，以提供化合物N.6 (197.7克，96.4%)。1 H NMR(CDCl3 )δ 6.98(d,1H),6.93(s,1H),6.71(d,2H).
化合物N.7之合成. 於(R)－5－(1－(第三－丁氧羰基胺基)乙基)－異唑－3－羧酸(55克，0.215莫耳)與Et3 N(36毫升，0.26莫耳)在THF(2升)中之溶液內，在－20℃下逐滴添加氯甲酸異丁酯(33毫升，0.26莫耳)。將反應混合物攪拌1小時，並添加4－(三氟甲基)苯－1,2－二胺(45.4克，0.26莫耳)在THF中之溶液。於－20℃下攪拌2小時後，使混合物溫熱至室溫，且再攪拌2小時。添加水使反應淬滅，並在減壓下蒸發反應混合物，以移除THF。以醋酸乙酯萃取(2x)水層。將合併之有機層以水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物再溶於醋酸(250毫升)中，並在90℃下攪拌2小時。於真空下濃縮溶液，且 以醋酸乙酯與水進行分液處理。分離有機層，以水、Na2 CO3 溶液及鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，並濃縮。使粗產物藉管柱層析純化，而得化合物N.7 ，(R)－1－(3－(6－(三氟甲基)－1H－苯并[d]咪唑－2－基)異唑－5－基)乙基胺基甲酸第三－丁酯(75.7克，88.8%)。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 7.8(m,4H),6.9(s,1H),4.91(m,1H),1.46(d,3H),1.39(s,9H).
化合物Na之合成. 將(R)－1－(3－(6－(三氟甲基)－1H－苯并[d]咪唑－2－基)異唑－5－基)乙基胺基甲酸第三－丁酯(86.5克，0.22莫耳)在TFA(300毫升)中之混合物於室溫下攪拌2小時。使反應混合物在真空中濃縮，並再溶於醋酸乙酯中。將醋酸乙酯溶液以K2 CO3 與水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化，而得化合物Na ，(R)－1－(3－(6－(三氟甲基)－1H－苯并[d]咪唑－2－基)異唑－5－基)乙胺(30.2克，46.7%)。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 7.98(s,1H),7.78(d,1H),7.56(d,1H),6.94(s,1H),4.16(q,1H),1.36(d,3H).
化合物Nb之合成. 此化合物係以如關於圖式N－1 ~N－3 中之化合物Na 所述之相同方式，自(1S)－(1－甲基－2－酮基－乙基)－胺甲基酸第三－丁酯開始合成。1 H NMR(DMSO－d6 )δ 7.98(s,1H),7.78(d,1H),7.56(d,1H),6.94(s,1H),4.16(q,1H),1.36(d,3H).
化合物O.1之合成. 使三甲基乙腈(13克，157毫莫耳)溶於無水乙醇(50毫升)中，並在鹽－冰浴中冷卻。使HCl氣體起泡經過此溶液1小時，以使溶液飽和。使反應物溫熱至室溫。3小時後，於真空中移除溶劑，而得三甲基乙醯亞胺酸乙酯(16克，62%)，為白色固體。使粗製三甲基乙醯亞胺酸乙酯(16克，97毫莫耳)溶於無水乙醇(20毫升)中，且添加以氨飽和之無水乙醇(30毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，此時，濾出氯化銨，並將此鹽以乙醇洗滌。於真空中濃縮濾液，且使所獲得之固體在真空下乾燥，而得化合物O.1 ，三甲基乙醯亞胺醯胺(10克，76%)。1 H NMR(DMSO－d6 , 200 MHz)：δ 8.6(br s,1H),1.2(s,9H)；LCMS m/z 101[M＋1]＋ .
化合物O.2之合成. 將鈉金屬(15克，0.65莫耳)添加至無水甲苯中，並將混合物加熱至120℃。經過添液漏斗逐滴添加乙醇(38毫升，0.847克)，且在添加後，使混合物回流3小時。使反應物冷卻至室溫，及添加無水醚(400毫升)。於所形成之懸浮液中，逐滴添加甲酸乙酯(45毫升，75毫莫耳)與醋酸乙酯(54.7毫升，88毫莫耳)之混合物。將反應物在室溫下攪拌3天。蒸發溶劑，且使用所獲得之固體O.2 ，(E)－3－乙氧基－3－酮基丙－1－烯－1－醇化鈉(60克，67%)，無需進一步純化。
化合物O.3之合成. 將O.1 (25克，182毫莫耳)、O.2 (50克，363毫莫耳)及5%氫氧化鈉水溶液(320毫升)之混合物於室溫下攪拌過夜。以濃HCl使反應混合物來到pH~5.0，並以DCM萃取(3x)產物。使合併之有機層脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使所形成之粗製殘留物藉管柱層析純化，獲得化合物O.3 ，2－第三－丁基嘧啶－4(3H)－酮，為黃色固體(15克，54%)。1 H NMR(CDCl3 ,200 MHz)δ：12.2(brs,D2 O可交換,1H),8.0(d,J＝6.9 Hz,1H),6.3(d,J＝6.9 Hz,1H),1.4(s,9H)；LCMS：m/z 153[M＋1]＋ .
化合物O.4之合成. 使化合物O.3 (10克，66毫莫耳)溶於濃硫酸(64毫升)中，並加熱至110℃。於反應混合物中，在110℃下，以四等份逐滴添加濃硝酸(64毫升)。在70%轉化後，將反應混合物倒入冰水中，且萃取(DCM)。使有機層脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮，而得化合物O.4 ，2－第三－丁 基－5－硝基嘧啶－4(3H)－酮，為白色固體(5.0克，39%)。1 H NMR(CDCl3 ,200 MHz)δ：12.0(br s,1H),9.0(s,1H),1.4(s,9H)；LCMS m/z 198[M＋1]＋ .
化合物O.5之合成. 將化合物O.4 (12克，60.9毫莫耳)在氯化磷醯(96毫升)中之溶液於回流下攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在真空中濃縮過量氯化磷醯。將殘留物添加至冰水中，並於DCM中萃取。使有機層脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中移除，而得化合物O.5 ，2－第三－丁基－4－氯基－5－硝基嘧啶，為褐色液體(12克，92%)，使用之而無需進一步純化。
化合物O.6之合成. 於化合物O.5 (12克，55.7毫莫耳)在甲醇(96毫升)中之經攪拌溶液內，在0－5℃下添加氫氧化銨溶液(156毫升)。使反應物溫熱至室溫，並攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，並使殘留物溶於水中，且以DCM萃取。使有機層脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮，而得化合物O.6 ，2－第三－丁基－5－硝基嘧啶－4－胺，為淺綠色固體(8.4克，77%)。1 H NMR(CDCl3 ,200 MHz)δ 9.2(s,1H),7.8(寬廣s,1H),6.0(寬廣s,1H),1.38(s,9H)；LCMS：m/z 197.0[M＋1]＋ .
化合物O.7之合成. 於化合物O.6 (8.0克，40毫莫耳)在甲醇(200毫升)中之經攪拌溶液內，添加10%鈀碳(1.0克)。將反應物在氫大氣壓及室溫下攪拌6小時。使混合物經過矽藻土過濾，並於真空中濃縮溶液，而得化合物O.7 ，2－第三－丁基嘧啶－4,5－二胺，為灰白色固體(6.7克，98.96%)。1 H NMR：(CDCl3 ,200 MHz)δ 7.8(s,1H),4.7(寬廣s,2H),3.0(寬廣s,2H), 1.35(s,9H)；13 C NMR：(CDCl3 ,60 MHz)δ 167.9,155.9,138.4,125.2,38.9,30.2；LCMS：m/z 167.1[M＋1]＋ .
化合物O.8之合成. 於裝有溫度計、磁攪拌器及氮氣入口管之三頸圓底燒瓶中，在室溫下添加醋酸乙酯(50.0毫升)與CDI(9.7克，59.9毫莫耳)。於所形成之漿液中，在室溫下添加化合物N.4 5－(1－第三－丁氧羰基胺基－乙基)－異唑－3－羰酸(15.7克，60毫莫耳)在醋酸乙酯(80.0毫升)中之溶液，歷經1小時。將透明溶液加熱至40℃，再歷經10分鐘。使反應物冷卻至室溫，並於其中添加化合物O.7 (10.0克，59.9毫莫耳)在DMF(20毫升)中之溶液，歷經30分鐘。將反應混合物在室溫下再攪拌5小時，此時，添加醋酸乙酯(150毫升)。以水(3 x 110毫升)洗滌混合物，且於減壓下濃縮有機層，獲得化合物O.8 ，(R)－1－(3－(4－胺基－2－第三－丁基嘧啶－5－基胺甲醯基)異唑－5－基)乙基胺基甲酸第三－丁酯，為玻璃態固體(25.7克，91.2%)。1 H NMR(CDCl3 ,200 MHz)δ：8.3(s,1H),8.2(s,1H),6.65(s,1H),5.1－5.2(m,1H),1.6(d,3H),1.4(s,9H),1.3(s,9H)；LCMS：m/z 405.2[M＋1]＋ .
化合物O.9之合成. 於裝有溫度計、磁攪拌器及氮氣入口管之三頸圓底燒瓶中，在室溫下，添加化合物O.8 (17.6克，37.4毫莫耳)與甲醇(60.0毫升)。然後，於所形成之透明溶液中，添加氯化乙醯(16.5毫升，232毫莫耳)，同時保持反應溫度低於40℃。將此溶液在室溫下再攪拌1至2小時，此時，添加醋酸乙酯(95毫升)。產物係自反應混合物開始結晶，並添加另外之醋酸乙酯(265毫升)，歷經1小時。將所形成 之漿液再攪拌1小時，及過濾。將濕濾餅以醋酸乙酯(3 x 50毫升)洗滌，及在真空下乾燥，獲得化合物O.9 (13.11克，92%)，為白色固體。1 H NMR(DMSO－d6 ,400 MHz)δ 10.64(s,1H),9.19(br s,3H),8.83(s,1H),7.17(s,1H),4.83(寬廣s,1H),1.64(d,J＝7 Hz,3H),1.41(s,9H)；LCMS：m/z 305.3[M＋1]＋ .
化合物P.1之合成. 將1－(1－甲基環丙基)乙酮(8克，81.5毫莫耳)與甲氧基雙(N,N－二甲基)甲烷(14克，16.2毫升，106.0毫莫耳)於110℃下加熱18小時。將過量甲氧基雙(N,N－二甲基)甲烷藉由在真空中濃縮而移除，以獲得化合物P.1 ，為黃色結晶(11.1克，88.2%)。1 H NMR(CDCl3 ,200 MHz)δ：7.60(d,J＝11.3 Hz,1H),5.20(d,J＝11.3 Hz,1H),1.4(s,3H),1.1－1.2(m,2H),0.7－0.8(m,2H)；LCMS：m/z 154.2[M＋1]＋ .
化合物P.2之合成. 於350毫升密封燒瓶中，使(2－硝基乙烯－1,1－二基)雙(甲基硫烷)(15克，90毫莫耳)溶於甲醇中之7M氨(150毫升)內，並在50℃下攪拌過夜。18小時後，於真空中移除溶劑，且將所獲得之固體以DCM洗滌，而得P.2 ， 為橘色固體(7.2克，76.9%)。1 H NMR(DMSO－d6,200 MHz)δ：6.6(s,1H).
化合物P.3之合成. 使化合物P.1 (8.0克，52.3毫莫耳)與化合物P.2 (5.38克，52.3毫莫耳)溶於AcOH：EtOH(1：4)中。將反應混合物在100℃下加熱16小時，然後冷卻至室溫，並於真空中濃縮。使所形成之殘留物溶於1M NaOH中，且以醋酸乙酯萃取(3x)。將合併之有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗產物藉管柱層析純化(50－100% DCM/己烷)，而得化合物P.3 (4.8克，47.6%)。1 H NMR(CDCl3 ,200 MHz)：δ 8.25(d,J＝8.5 Hz,1H),6.6－6.7(d,J＝8.5 Hz,1H),1.5(s,3H),1.2－1.3(m,1H),0.8－0.9(m,1H)；LCMS：m/z 194.1[M＋1]＋ .
化合物P.4之合成. 使化合物P.3 (5.0克，25.9毫莫耳)溶於甲醇(200毫升)中，並添加鈀/C(1.0克)。將反應混合物在氫大氣壓下攪拌4小時，及經過Celite過濾。於真空中濃縮濾液，以提供殘留物，使其藉管柱層析純化(2%甲醇/DCM)，獲得化合物P.4 (2克，47.4%)。1 H NMR：(CDCl3 ,200 MHz)δ 6.85(d,J＝8.5 Hz,1H),6.7－6.8(brs,J＝8.5 Hz,1H),4.1－4.3(brs,2H,NH),3.1－3.3(brs,2H,NH),1.4(s,3H),1.0－1.1(m,2H),0.6－0.8(m,2H)；13 CNMR(CDCl3 60 MHz)：δ 154.03,148.50,125.75,123.08,111.17,23.24,19.65,15.80；LCMS：m/z 164.2[M＋1]＋ .
化合物P.5之合成. 使化合物N.4 (1克，0.004莫耳)溶於DMF(30毫升)中。添加化合物P.4 (0.64克，0.004莫耳)、HATU(2.4克，0.006莫耳)及二異丙基乙胺(3.0毫升，0.02莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在真空中移除溶劑，並使粗製反應混合物溶於EtOAc中，且以飽和NaHCO3 水溶液(3x)與鹽水(1x)洗滌。將有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗產物藉管柱層析純化(0－5% MeOH/DCM)，而得化合物P.5 (1.28克，80%)。1 H NMR(DMSO－d6 ,200 MHz)：δ 9.89(s,1H,NH),7.64(d,J＝7.6 Hz,1H,NH),7.39(d,J＝6.6 Hz,1H),6.62(s,1H),6.59(d,J＝7.6 Hz,1H),5.64(br s,1H),4.91－4.84(m,1H),1.44(s,3H),1.49－1.39(m,12H),1.08(dd,J＝3.4 Hz,J＝2.6 Hz,2H),0.68(dd,J＝3.4 Hz,J＝2.6 Hz,2H)；LCMS：m/z 402.5[M＋1]＋ .
化合物P.6之合成. 將化合物P.5 (1.0克，0.0025莫耳)在4N HCl/二氧陸圜(5毫升)中之溶液攪拌3小時，及在真空中濃縮。使用所形成之殘留物(0.65克，86%)，無需進一步純化。LCMS：m/z 302.5[M＋1]＋ .
化合物Q.1之合成. 在室溫下，使化合物L.3 (73.8毫克，0.305毫莫耳)、化合物N.6 (59.5毫克，0.338毫莫耳)及HATU(139.7毫克，0.367毫莫耳)溶於DMF(1.5毫升)中。添加三乙胺(106微升，0.761毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌過夜。以醋酸乙酯稀釋反應混合物，及添加水。分離液層，且將水層以醋酸乙酯再萃取兩次。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。將粗製物質使用矽膠管柱層析純化(醋酸乙酯/己烷)，以定量產率獲得偶合產物。使此化合物溶於醋酸(1毫升)中，並將反應物在80℃下攪拌一小時。於冷卻後，在真空下移除醋酸，且將粗產物使用矽膠管柱層析純化(醋酸乙酯/己烷)，而得化合物Q.1 (85.4毫克，73%)。LCMS：m/z 383[M＋1]＋ .
化合物Q之合成. 使化合物Q.1 (85.4毫克，0.223毫莫耳)在0℃下溶於二氯甲烷中之20% TFA(1毫升)中，並使反應混合物逐漸溫熱至室溫，歷經一小時。添加苯，且在減壓下移除溶劑。使所形成之殘留物溶於二氯甲烷中，並添加飽和碳酸氫鈉溶液。分離液層，且以二氯甲烷再萃取水層兩次。使合併之有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮，而得化合物Q ，使用之而無需進一步純化。LCMS： m/z 283[M＋1]＋ .
化合物R之合成. 此化合物係按照圖式Q ，以如化合物Q 之類似方式，使用化合物M.3 代替L.3 而合成。LCMS：m/z 297[M＋1]＋ .
化合物Rb之合成. 此化合物係按照圖式Q ，以如化合物Q 之類似方式，使用化合物M.7 代替L.3 而合成。LCMS：m/z 297[M＋1]＋ .
化合物S.2之合成. 於THF(60毫升)與水(60毫升)中之S.1 (10克，0.0969莫耳)內，在0℃下添加碳酸氫鈉(16.27克，0.193莫耳)，接著為N－(苄氧羰基氧基)琥珀醯亞胺(60.37克，0.242莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌12小時。在真空下移除THF，並以醚(2 x 100毫升)洗滌水相。使水相冷卻至0℃，及以5N HCl(50毫升)酸化至pH＝2。以醋酸乙酯(2 x 100毫升)萃取反應混合物；將合併之有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使粗製物質藉管柱層析純化(1% MeOH在二氯甲烷中)，而得S.2 (16克，72%)。1 H NMR(CDCl3 ,200 MHz)δ 7.45－7.32(m,5H),5.40(bs,1H),5.12(s,2H),1.82(s,6H)；LCMS：m/z 238[M＋1]＋ .
化合物S.3之合成. 於S.2 (20克，0.0843莫耳)在乙腈中之懸浮液內，添加(400毫升)、二碳酸二－第三－丁酯(24毫升，0.107莫耳)、碳酸氫銨(8克，0.101莫耳)及吡啶(5.2毫升)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後於減壓下移除乙 腈。以水(50毫升)稀釋反應混合物，並藉過濾移除所形成之固體。將固體以水洗滌，並乾燥，獲得S.3 (12克，63%)，為灰白色固體。將此物質使用於下一反應，未進行任何進一步純化。1 H NMR(CDCl3 ,200 MHz)δ 7.41－7.38(m,5H),6.30(bs,1H),5.40(bs,2H),5.15(s,2H),1.78(s,6H)；LCMS：m/z 236[M＋1]＋ .
化合物S.4之合成. 於室溫下，將Lawessons試劑(10.28克，0.0254莫耳)添加至S.3 (10克，0.04237莫耳)在二氧陸圜(58毫升)中之懸浮液內。將反應混合物在60℃下加熱30分鐘，冷卻至室溫，並再攪拌1.5小時。於減壓下濃縮所形成之溶液，且以飽和碳酸氫鈉(50毫升)稀釋殘留物。將所獲得之固體過濾，以水洗滌，及在真空下乾燥，而得灰白色固體S.4 (8.0克，75%)，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。1 H NMR(CDCl3 ,200 MHz)δ 7.90(bs,1H),7.72(bs,1H),7.41－7.7.38(m,5H),5.58(bs,1H),5.12(s,2H),1.72(s,6H).LCMS：m/z 253[M＋1]＋ .
化合物S.5之合成. 將A.3 (9.5克，0.0635莫耳)在DMF(64毫升)中之溶液添加至硫醯胺S.4 (8克，0.031莫耳)中。將反應混合物於50℃及氮大氣下攪拌過夜。在冷卻至室溫後，添加醚(70毫升)。使溶液冷卻至0℃，並慢慢添加飽和碳酸氫鈉(30毫升)。以醚(2 x 50毫升)萃取反應混合物；將合併之有機層以飽和碳酸氫鈉(1 x 50毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空下濃縮，獲得褐色油。藉管柱層析純化(20%醋酸乙酯/己烷)，提供化合物S.5 (6克，54%)，為褐色固體。1 H NMR(CDCl3 ,200 MHz)δ 8.13(s,1H)7.40－7.35(m,5H)5.70(bs,1H),5.10(s,2H),4.35(q,J＝7.2 Hz,2H)1.80(s,6H),1.37(t,J＝7.2 Hz, 3H).LCMS m/z：349[M＋1]＋ .
化合物S.6之合成. 於S.5 (300毫克，0.86毫莫耳)在THF(4毫升)與水(4毫升)中之0℃溶液內，添加水(1毫升)中之氫氧化鋰(200毫克，0.0258莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時，然後於減壓下移除溶劑。將水層以醚(2 x 15毫升)洗滌，冷卻至0℃，及以5N HCl酸化至pH 2。過濾所獲得之沉澱物，並乾燥，而得S.6 (180毫克，66%)。1 H NMR(DMSO－d6 ,200 MHz)δ 13.45(bs,1H),8.20(bs,1H),8.18(s,1H),7.40－7.38(m,5H),5.02(s,2H),1.60(s,6H).LCMS m/z：320.9[M＋1]＋ .
化合物S.7之合成. 於S.6 (205毫克，0.64毫莫耳)在二氯甲烷(4毫升)中之溶液內，在室溫下，添加氯化草醯(160微升，0.0019莫耳)，接著添加DMF(50微升)，並於室溫下攪拌1小時。將A.6 (132毫克，0.000672莫耳)、乙腈(2毫升)及吡啶(520微升，0.0065莫耳)之溶液在室溫下個別地攪拌，接著添加氯基三甲基矽烷(100微升，0.0008莫耳)。使氯化醯在減壓下濃縮成黃褐色固體，並再溶於乙腈(2毫升)中。於氯化醯溶液中，添加經活化之苯胺。3小時後，將反應混合物以醋酸乙酯(75毫升)稀釋，且以稀檸檬酸(50毫升)、碳酸氫鈉水溶液(50毫升)及水洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，並濃縮成殘留物，使其純化，獲得化合物S.7 。LCMS m/z：498.95[M＋1]＋ .
化合物S之合成. 於S.7 (80毫克，0.16毫莫耳)在醋酸(3毫升)中之溶液內，添加醋酸中之4M溴化氫(1毫升，0.004莫耳)，並在室溫下攪拌4小時。使反應混合物濃縮至殘留 物，將其以飽和碳酸氫鈉研製。使殘留物溶於醋酸乙酯中，且以飽和碳酸氫鈉洗滌。將有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，以提供S 。LCMS m/z：364.97[M＋1]＋ .
化合物T之合成. T 之合成係按照圖式S ，以1－胺基－環丙烷羧酸取代2－胺基－2－甲基－丙酸(S.1 )而達成。
化合物U.2之合成. 於2毫升反應小玻瓶中，裝填U.1 (50毫克，0.2毫莫耳)、4－三氟甲基苯胺(30微升，0.24毫莫耳)、MeOH(500微升)及1,4－二氧陸圜中之4M HCl(5微升，0.02毫莫耳)。將混合物在微波爐中於120℃下加熱20分鐘。使此粗製混合物經由預備逆相HPLC純化，獲得U.2 (30毫克，50%)。1 H NMR(DMSO－d6,400 MHz)δ：11.2(br s.1H),8.2(s,1H),7.8－7.9(d,2H),7.7－7.8(d,2H),2.4(s,3H)；m/z 287[M＋1]＋ .
化合物U.3之合成. 於U.2 (1.0克，3.49毫莫耳)在甲醇(20毫升)中之溶液內，在0℃下，添加吡啶(1.17毫升，13.98毫莫耳)與羥胺鹽酸鹽(485毫克，6.99毫莫耳)。於室溫下攪拌 過夜後，移除甲醇，並以水稀釋殘留物。經由過濾收集所形成之固體，獲得化合物U.3 (800毫克，80%)。1 H NMR(順式、反式異構物之混合物,DMSO－d6 200 MHz)δ：11.4與11.1(1H,－OH),10.7－10.8(br s,1H),7.8－7.9(d,2H),7.8與7.6(s,1H),7.6－7.7(d,2H),2.1與2.2(s,3H)；m/z 302[M＋1]＋ .
化合物U之合成. 於U.3 (800毫克，2.65毫莫耳)在1：1乙醇與醋酸(30毫升)中之混合物內，添加Zn粉(1克，15.9毫莫耳)。在室溫下攪拌過夜後，蒸餾出溶劑，並使殘留物溶於水中。以NH4 OH使溶液鹼化，在EtOAc中萃取，及濃縮。使粗製化合物藉管柱層析純化，使用DCM至DCM中之2－4% MeOH作為溶離劑，而得U ，為褐色固體(500毫克，65.61%)。1 H NMR(DMSO－d6 ,200 MHz)δ：10.4－10.6(br s,1H),7.8－7.9(d,2H),7.6－7.7(d,2H),7.1(s,1H),4.2－4.3(m,1H),1.3－1.4(d,3H)；m/z 288[M＋1]＋ .
化合物Ua與Ub之合成. 化合物U (440毫克)之預備對掌性SFC，於Chiralpak AS－H(2 x 25公分)上，在100巴下，於60毫升/分鐘下，使用30%異丙醇(0.1% Et2 NH)/CO2 溶離劑，及在220毫微米下監測，獲得206毫克Ub (ee>99%)，為第一個溶離峰，與186毫克Ua (ee>99%)，為第二個溶離峰。
化合物V.3之合成. 將V.1 (10克，45.45毫莫耳)在乙醇(100毫升)中之室溫溶液以V.2 (10.26克，68.18毫莫耳，Plouvier,B.；Bailly,C.；Houssin,R.；Henichart,J.P.Heterocycles 1991 ,32 ,693－701)處理，並將反應混合物於回流下加熱16小時。蒸餾出乙醇溶劑，且使殘留物溶於EtOAc中。將有機層以碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮。藉急驟式管柱層析純化(SiO2 ，100%己烷至12% EtOAc－己烷)，獲得V.3 ，為黃色固體(10克，69.63%)。1 H NMR(CDCl3 ,200 MHz)δ 9.3－9.4(br s,1H,D2 O可交換),8.0(s,1H),7.6－7.7(d,2H),7.3－7.4(d,2H),4.2－4.4(q,2H),1.3－1.4(t,3H)；m/z：317[M＋1].
化合物V.4之合成. 使V.3 (4克，12.65毫莫耳)在無水DCM(60毫升)中之溶液於N2 大氣下冷卻至－78℃，並以DIBAL－H(38毫升，在甲苯中之1M溶液，38毫莫耳)處理。將反應物在－78℃下攪拌2小時，接著藉由添加飽和NH4 Cl溶液使反應淬滅，且慢慢溫熱至室溫。使反應混合物經過矽藻土過濾，及以DCM洗滌濾餅。分離有機層，並以無水Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空下濃縮。藉急驟式管柱層析純化(SiO2 ，100%己烷至25%醋酸乙酯－己烷)，獲得V.4 ，為白色固體(1.8克，52%)。1 H NMR(DMSO－d6 ,200 MHz)δ：10.5(s,1H,D2 O可交換),7.7－7.8(d,2H),7.5－7.6(d,2H),7.1(s,1H),5.3(t,1H,D2 O可交換),4.5(s,2H)；m/z：274.9[M＋1]＋ .
化合物V.5之合成. 使V.4 (1.8克，6.57毫莫耳)在甲苯(30毫升)與THF(10毫升)中之溶液於冰浴中在0℃下冷卻，並以 二苯基膦酸疊氮化物(2.835克，13.139毫莫耳)與DBU(2克，13.139毫莫耳)處理。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。在真空下濃縮混合物，且使殘留物藉急驟式管柱層析純化，獲得V.5 (1克，51%)，為黃色固體。1 H NMR(1HCDCl3 ,200 MHz)δ：7.6－7.7(d,2H),7.5－7.6(d,2H),7.3(s,1H),4.4(s,2H)；m/z：300[M＋1]＋ .
化合物V之合成. 將SBN－69－5(500毫克，1.672毫莫耳)在THF(20毫升)與水(1毫升)中之溶液以三苯膦(657毫克，2.508毫莫耳)處理。將混合物於室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，並使殘留物藉管柱層析純化(SiO2 ，100% DCM至2.5% MeOH/CM)，獲得產物，為褐色固體(300毫克，65.78%)。1 H NMR：(1H,DMSO－d6,200 MHz)δ：10.4－10.6(br s,1H),7.7－7.9(d,2H),7.6－7.7(d,2H),7.1(s,1H),3.9(s,2H)；m/z：274[M＋1]＋ .
化合物W之合成. W 之合成係按照圖式U ，以3－三氟甲基苯胺取代4－三氟甲基苯胺而達成。
化合物X.1之合成. X.1 之合成係按照圖式U ，以1－(6－氯基 －3－吡啶基)－1－乙酮取代1－(2－氯基噻唑－5－基)乙酮(U.1 )而達成。
化合物X.2之合成. 將X.1 (804毫克，2.87毫莫耳)在30毫升乙醇中之懸浮液以硼氫化鈉(0.217克，5.74毫莫耳)處理，並將反應混合物在室溫下攪拌16小時。使混合物濃縮至乾涸，且使殘留物溶於EtOAc與H2 O中。分離有機層，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，吸附至10克SiO2 上。藉急驟式管柱層析純化(40克SiO2 ，10% EtOAc/己烷，歷經5分鐘，然後梯度至60% EtOAc/己烷，歷經15分鐘)，獲得738毫克(91%)X.2 ，為透明油，其係慢慢固化成白色固體。LCMS m/z＝284[M＋1]＋ .
化合物X.3之合成. 使X.2 (738毫克，2.61毫莫耳)在無水DCM(10毫升)中之溶液於冰浴中冷卻，以二苯基膦酸疊氮化物(0.817毫升，3.79毫莫耳)以逐滴方式處理，並攪拌15分鐘。以逐滴方式添加1,8－二氮雙環并[5.4.0]十一－7－烯(0.567毫升，3.79毫莫耳)。將反應混合物在冰浴中攪拌1小時，溫熱至室溫，且攪拌16小時。使反應混合物於EtOAc與H2 O之間作分液處理。將有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，吸附至5克SiO2 上。藉急驟式管柱層析純化(40克SiO2 ，5% EtOAc/己烷，然後梯度至40% EtOAc/己烷)，產生X.3 (464毫克，58%)，為黃色黏稠油。LCMS m/z＝292[M＋H].
化合物X之合成. 將X.3 (463毫克，1.51毫莫耳)在THF(10毫升)與H2 O(3毫升)中之溶液以三苯膦(0.593克，2.26毫莫耳)處理，並於60℃下加熱16小時。使反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，及以1N HCl(2 x 10毫升)萃取。藉由添加 10% NaOH使水層呈鹼性，並以EtOAc萃取(2x)。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得X (316毫克，75%)，為黏稠油，其係於靜置時固化成白色固體。LCMS m/z＝282[M＋H].
化合物Y之合成. Y 之合成係按照圖式X ，以4－第三－丁基－苯胺取代4－三氟甲基苯胺而達成。
化合物Z之合成. Z 之合成係按照圖式U 與X ，以1－(2－氯基嘧啶－5－基)乙酮(Bioorg.Med.Chem. 2005 ,13 ,3707)取代1－(2－氯基噻唑－5－基)乙酮(U.1 )而達成。
化合物AA之合成. AA 之合成係按照圖式U 與X ，以1－(2－氯基吡－5－基)乙酮(Bioorg.Med.Chem. 2005 ,13 ,3707)取代1－(2－氯基噻唑－5－基)乙酮(U.1 )而達成。
化合物BB之合成. BB 之合成係按照圖式U ，以1－(2－氯基嗒－5－基)乙酮(Bioorg.Med.Chem. 2005 ,13 ,3707)取代1－(2－氯基噻唑－5－基)乙酮(U.1 )而達成。
化合物CC之合成. CC 之合成係按照圖式U ，以1－(2－氯基嗒－5－基)乙酮(Bioorg.Med.Chem. 2005 ,13 ,3707)取代1－(2－氯基噻唑－5－基)乙酮(U.1 )，且以4－第三－丁基苯胺取代4－三氟甲基苯胺而達成。
化合物DD.2之合成. 化合物DD.2 係按圖式U 中所述合成。m/z 270[M＋1]＋ .
化合物DD之合成. 於DD.2 (200毫克，0.7毫莫耳)在THF(5毫升)中之混合物內，添加四氫鋁酸鋰(90毫克，2.0毫莫耳)，並將其在70℃下加熱2小時。於冷卻至25℃後，以冰水使混合物淬滅，接著添加1N NaOH。經由過濾移除所形成 之固體，且使濾液濃縮，及經由預備逆相HPLC進一步純化，獲得DD (40毫克，20%)。m/z 256[M＋1]＋ .
化合物EE.2之合成. 於乙胺,2,2'－氧基雙[N,N－二甲基－0.50毫升，2.6毫莫耳)在四氫呋喃(7.0毫升)中之溶液(在經火焰乾燥過之小玻瓶中)內，在0℃下，添加四氫呋喃中之1.0M溴化乙基鎂(2.6毫升，2.6毫莫耳)。於0－5℃下攪拌15分鐘後，在－60℃下，將此混合物慢慢添加至EE.1 (350毫克，2.0毫莫耳)在四氫呋喃(4.0毫升)中之溶液(在經火焰乾燥過之小玻瓶中)內，歷經10分鐘，並將所形成之混合物於－60℃下再攪拌8分鐘。然後，以氯化銨水溶液使混合物淬滅。以EtOAc萃取水層。使有機層濃縮，而得EE.2 ，為白色固體(250毫克，74%)。m/z 170[M＋1]＋ .
化合物EE之合成. 化合物EE 係按圖式U 中所述合成。m/z 284[M＋1]＋ .
化合物FF.2之合成. 於50毫升圓底燒瓶中，使FF.1 (0.949克，0.641毫莫耳)、2－胺基－1－苯基乙酮(1.10克，0.00641莫耳)及1－羥基苯并***(0.866克，0.641毫莫耳)溶於DMF(20毫升)中。將混合物以N－(3－二甲胺基丙基)－N'－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.474克，0.7691毫莫耳)與N,N－二異丙基乙胺(1.12毫升，0.641毫莫耳)處理。將黃色反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後以200毫升EtOAc稀釋。以2 x 50毫升水洗滌有機層。FF.2 係沉澱，為白色固體，將其藉過濾收集。將濾液以50毫升鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。將合併之固體以Et2 O研製，而產生1.55克(0.0064莫耳，91%)FF.2 。
化合物FF.3之合成. 於20波反應小玻瓶中，使FF.2 (1.5克，0.0565莫耳)與醋酸銨(0.262克，0.023莫耳)懸浮於醋酸(10.0毫升)中。然後，將混合物在室溫下攪拌1小時，接著於微波照射下在175℃下加熱15分鐘。然後在真空中移除醋酸，並以NaHCO3 飽和(水溶液)100毫升與固體，於200毫升EtOAc存在下，使所形成之殘留物中和至pH 7。以2 x 75毫升EtOAc洗滌水層。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生橘色焦油。藉急驟式管柱層析純化 (SiO2 ，50% EtOAc/己烷梯度至100% EtOAc)，產生250毫克(18%)FF.3 。
化合FF之合成. 於5毫升微波反應小玻瓶中，使FF.3 (0.250克，1.02毫莫耳)與5% Pd/C(0.2克)溶於甲醇(4毫升)中。將反應物在H2 氣瓶下於室溫下攪拌24小時。使混合物經過矽藻土過濾，及濃縮，而產生250毫克FF 。
化合物GG之合成. GG 之合成係按照圖式U 與圖式X ，以1－(2－氯基嘧啶－5－基)乙酮(Bioorg.Med.Chem. 2005 ,13 ,3707)取代1－(2－氯基噻唑－5－基)乙酮(U.1 )，且以4－第三－丁基苯胺取代4－三氟甲基苯胺而達成。
化合物HH之合成. HH 之合成係按照圖式X ，以4－氯基－3－三氟甲基苯胺取代4－三氟甲基苯胺而達成。LCMS m/z＝316[M＋1]＋ .
化合物II之合成. II 之合成係按照圖式X ，以3－三氟甲基 苯胺取代4－三氟甲基苯胺而達成。
化合物JJ－TT之合成. 化合物JJ－TT 可按照圖式D，使用關於化合物A.6 之經適當取代苯胺合成而得。
圖式UUa. 化合物UUa 可按照圖式M，以3－三氟甲基苯胺取代4－甲基－3－三氟甲基－苯胺合成。
VV.2之合成. 將VV.1 (2克，0.0085莫耳)、二甲胺鹽酸鹽(1克，0.0127莫耳)、EDCI(4.0克，0.0212莫耳)、HOBt(574毫克，0.0042莫耳)及DIPEA(1.4克，0.0110莫耳)在DMF(20毫升)中之溶液於80℃下攪拌16小時。以水(50毫升)稀釋反應混合物，並以醋酸乙酯(3 x 100毫升)萃取。將合併之有機層以水(3 x 50毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所形成之粗製物質藉管柱層析純化，獲得VV.2 ，為褐色液體(1.4克，63%)：1 H－NMR(CDCl3 ,200 MHz)：δ 8.61(s,1H),8.58(s,1H)；8.11(s,1H),3.23(s,3H),3.13(s,3H)；m/z：263[M＋1]＋ .
VV.3之合成. 將VV.2 (1.3克，0.0049莫耳)、二亞硫酸鈉(3.4克，0.0198莫耳)、碳酸鈉(1克，0.0099莫耳)在MeOH(13毫升)與水(13毫升)中之溶液於室溫下攪拌2小時。在減壓下移除揮發性物質，並以醋酸乙酯(3 x 100毫升)萃取。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，且於減壓下濃縮，獲得VV.3 ，為淡黃色固體(600毫克，54.5%)。1 H－NMR(CDCl3 ,200 MHz)δ 7.0(s,1H),6.90(s,1H),6.80(s,1H),3.23(s,3H),3.13(s,3H)；m/z：233[M＋1]＋ .
VV.4之合成. 化合物VV.4 係按關於化合物D.4 之圖式D 中所述合成。m/z：521[M＋1]＋ .
VV之合成. 化合物VV 係按關於化合物D 之圖式D 中所述合成。1 H－NMR(CD3 OD,200 MHz)：δ 8.58(s,1H),8.21(s,1H),8.0(s,1H),7.56(s,1H),5.40－5.38(m,1H),3.23(s,3H),3.13(s,3H),1.80(d,J＝7.0 Hz,2H)；m/z：387[M＋1]＋ .
化合物WW－YY. 使用適當胺，下列胺類可按圖式VV 中所舉例合成。
化合物ZZ之合成. 化合物ZZ 之合成係按照圖式X ，以4－氯苯胺取代4－三氟甲基苯胺而達成。MS m/z 248.1[M＋1]＋ .
化合物AAA之合成. 化合物AAA 之合成係按照圖式DD ，以2－氯基異菸鹼醯胺取代化合物DD.1 ，且以3－三氟甲基苯胺取代4－第三－丁基苯胺而達成。MS m/z 268[M＋1]＋ .
化合物BBB之合成. 化合物BBB 之合成係按照圖式U ，以4－氯基－3－(三氟甲基)苯胺取代4－三氟甲基苯胺而達成。MS m/z 322[M＋1]＋ .
在某些具體實施例中，用於製備本發明化合物之式－NH2 －L1 －Cy1 －L2 －Cy2 化合物係選自下表2 中所提出者。
嘧啶("左側")與－L 1 －Cy 1 －L 2 －Cy 2 部份基團之一般偶合
於酸(1.3－1.6當量)、胺(1當量)及HOBt(0.3當量)在DMF(50當量)中之溶液內，添加N－(3－二甲胺基丙基)－N'－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.5當量)與二異丙基乙胺(1.0當量)。若使用胺作為鹽，則添加至少另一當量之二異丙基胺。將反應混合 物在室溫下攪拌3－16小時，藉LCMS監測。在反應完成後，將溶液以EtOAc稀釋，以水及鹽水洗滌。自有機相移除溶劑，並使殘留物於急驟式管柱層析上(EtOAc/己烷或MeOH/CH2 Cl2 作為溶離劑)，或逆相預備HPLC(流動相：乙腈/水，以0.1% TFA或0.1%甲酸緩衝)純化，而得所要之產物。在對掌性最後產物之情況中，對掌性純度係藉chrial HPLC，使用Chiralcel OC或OJ－H管柱(流動相：乙醇/己烷，以0.1%二乙胺緩衝)監測。
在一種替代方法中，於完全乾燥燒瓶中，在氮大氣下，裝填酸(1.05當量)、胺(1.00當量)及HOBt(0.20當量)。然後，於燒瓶中添加DMF(22.65當量)，並將混合物在25℃下攪拌，直到所有固體溶解或30分鐘為止。接著，於溶液/漿液中，以固體分次添加1－乙基－3－(3－二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)(1.05－1.15當量)，以保持燒瓶之內部溫度低於35℃。將反應混合物在25℃下攪拌2－3小時，並藉LCMS監測。於反應完成後，將溶液以1－丁醇(9.59當量)稀釋，且將燒瓶之內容物加熱至60℃。然後，在熱溶液中，逐滴添加水(486.7當量)，以引發結晶化作用。接著，藉過濾收集固體，並以水洗滌3次。然後，將濕濾餅於氮氣下裝回完全乾燥燒瓶中。於固體中添加水(194至292當量)，且攪拌。將固體配成漿液，歷經3小時，接著藉過濾收集。將濕濾餅以水洗滌3次，及在50℃及真空下乾燥至恒重(在對掌性最後產物之情況中，對掌性純度係藉chrial HPLC，使用Chiralcel OC、OC－H或OJ－H管柱(流動相：乙醇/己烷，以0.1%二乙胺緩衝)監測)。
於一些情況中，在醯胺形成後，進行另外之化學轉變。在此等情況中，利用下述程序。
一般THP去除保護條件. 於THP保護醇在MeOH中之0℃溶液內，添加催化用之對－甲苯磺酸，並將反應混合物攪拌1小時。添加固體NaHCO3 ，及在減壓下移除MeOH。以水稀釋反應混合物，且以CH2 Cl2 萃取。使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，在減壓下濃縮，以提供所要之醇。
一般氮唑環化作用條件. 用於苯并咪唑與類似衍生物製備之程序。將胺基醯胺(0.1毫莫耳)與醋酸(2毫升，40.0毫莫耳)之溶液於170℃下在微波中加熱30分鐘。移除溶劑，並將固體以MeOH研製，而得所要之氮唑，其可藉結晶化作用或管柱層析純化。
下表3 中所提出之本發明之下列化合物係經由上述一般偶合圖式ZZ 製成。
本發明之其他化合物可根據一般圖式ZZ 製成。此種化合物係列示於下表4 中。
在某些具體實施例中，本發明係提供選自下表5 中所列示之化合物，其中各化合物#係相應於如前文表3 或表4 中所列舉之化合物編號。
生物學檢測 (1)生物化學FRET檢測
藉由野生型(WT)B－Raf用於度量MEK之磷醯化作用之方法，作為一種定量分子抑制WT－B－Raf酵素活性之能力之方法。
設備與物質： 分析器AD,LJL BioSystems,ID1615；96井1/2面積黑色聚苯乙烯板.Costar 3694。
使用下述檢測擬案：
1.添加10微升4.5x B－Raf WT
2.添加10微升4.5x待測化合物/DMSO
3.添加25微升1.8x ATP/生物素MEK之混合物
4.在室溫下培養90分鐘。
5.添加5微升150mM EDTA以停止反應(15 mM之最後濃度；經停止反應之最後體積為50微升)。
6.添加50微升2x偵測試劑(SA－APC,抗p－MEK1/2,Eu－抗兔子IgG)。
7.在室溫下培養90分鐘。
8.在分析器上讀取。
本發明之某些化合物係使用上述生物化學FRET檢測法進行檢測，且發現係為Raf激酶之抑制劑。
(2)關於Raf激酶活性之機制細胞檢測
利用下述方法以定量磷醯基－ERK在黑色素瘤所衍生WM－266－4細胞(一種對偶基因，各野生型BRaf與突變BRaf(V600D))中之量，作為Raf激酶活性在以不同激酶抑制劑處理之細胞中之指示劑。
第1天： 細胞接種
(1)使用0.25%胰蛋白酶，使黏附之WM－266－4細胞自燒瓶脫離。使細胞再懸浮於生長培養基(90% RPMI 1640,10% FBS)中，並測定細胞密度。
(2)使細胞@ 10,000個細胞/井下，接種於96－井(平底)組織培養板(36,000個細胞/平方公分)中。添加生長培養基至最後體積為200微升/井，並於37℃下培養過夜。
第2天： 細胞處理
(1)按下述製備化合物稀釋液(1000x在DMSO中)。以5mM化合物在DMSO中之儲備液開始，在DMSO中連續性地稀釋3－倍，提供總共八種濃度(5 mM、1.67 mM、0.556 mM、0.185 mM、0.062 mM、0.021 mM、0.007 mM、0.002 mM)。
(2)藉由添加1毫升處理培養基(未具有FBS之100% RPMI 1640)至1微升化合物稀釋液(得自步驟3)中，製備含有化合物之培養基。
(3)自培養器移除板(得自步驟2)。吸出培養基，並以150 微升含化合物之培養基置換。在37℃下培養1－2小時。
(4)自培養器移除板(得自步驟5)，且各按下述處理：吸出含化合物之培養基，並以300微升冰冷1xPBS置換，吸出PBS，及以45微升溶胞緩衝劑(含有0.4% v/v溶胞緩衝劑因子1、0.2% v/v溶胞緩衝劑因子2及PMSF達2mM最後濃度之Biorad Bio－Plex溶胞緩衝劑)置換，然後將板置於冰上，直到所有板均被處理為止。
(5)在處理所有板(步驟6)之後，將板置於軌道振盪器上，及在室溫下振盪至少15分鐘。
(6)最後，自振盪器移除板，且將40微升/井溶胞產物從每一個轉移至新的相應96－井V－底板。此時，可使試樣冷凍，並儲存@－80℃下。
第2天： Bioplex檢測
(1)使板(得自步驟8)解凍(若必要)，並添加40微升磷醯基－蛋白質檢測緩衝液至各40微升溶胞產物中，提供1：1稀釋。
(2)經由以Bioplex洗滌緩衝劑稀釋1：50，製備磷醯基－ERK1,2 Bioplex珠粒(將49微升洗滌緩衝劑與1微升磷醯基－ERK1,2 Bioplex珠粒混合，供欲被分析之各試樣用)。藉由將管件包覆於鋁箔中，使其經保護而免於光線，及保持在室溫下。
(3)藉由添加100微升/井Bioplex洗滌緩衝劑，製備濾板，並藉由真空過濾移除。
(4)添加50微升珠粒溶液(得自步驟10)至所製成濾板(得自步驟11)之各井中，並真空過濾。以100微升/井洗滌緩衝劑洗滌/過濾2x。
(5)添加50微升各溶胞產物至濾板(得自步驟12)之適當井中。關於此及所有後續板培養步驟，將板置於翻轉板覆蓋物上(降低背景)，並包覆於鋁箔中(以保護而免於光線)。在室溫下振盪過夜。包括正(對照溶胞產物)與負(溶胞緩衝劑)對照組。
第3天： 持續Bioplex檢測
(1)經由以偵測抗體稀緩衝劑稀釋1：25，製備偵測抗體(磷醯基－ERK1,2 Ab)(將24微升偵測抗體稀緩衝液與1微升磷醯基－ERK1,2 Ab混合，供欲被分析之各試樣用)。
(2)自振盪器移除板(得自步驟13)，並真空過濾。以100微升/井洗滌緩衝劑將板洗滌/過濾3x。添加25微升經稀釋之抗體至各井中。於室溫下，在振盪器上培養30－45分鐘。
(3)經由以洗滌緩衝劑稀釋1：100，製備鏈黴胺基酸－PE(將49.5微升洗滌緩衝劑與0.5微升100x鏈黴胺基酸－PE混合，供欲被分析之各試樣用)。保護而免於光線。
(4)自振盪器移除板(得自步驟15)，並真空過濾。以100微升/井洗滌緩衝劑將板洗滌/過濾3x。添加50微升經稀釋之鏈黴胺基酸－PE溶液(得自步驟16)至各試樣井中。在振盪器上培養10－20分鐘。
(5)自振盪器移除板，並真空過濾。以100微升/井珠粒再懸浮緩衝劑將板洗滌/過濾3x。在最後洗滌之後，使珠粒再懸浮於125微升珠粒再懸浮緩衝劑中。將板置於振盪器上，歷經2－3分鐘，以確保珠粒係充分再懸浮。
(6)藉由在Bio－Plex板讀取器中讀取板，使磷醯基－ERK定量 (在此步驟之前進行起始與校準程序)，使用珠粒區域38(pERK1,2)，且每區域計數50顆珠粒。
本發明之某些化合物係使用上述細胞檢測，檢測關於Raf激酶活性，且發現係為Raf激酶之抑制劑。
雖然吾人已描述許多本發明之具體實施例，但顯而易見的是，本發明之基本實例可經改變，以提供利用本發明化合物與方法之其他具體實施例。因此，應明瞭的是，本發明之範圍係欲被隨文所附之申請專利範圍，而非被已以實例方式表示之特殊具體實施例所界定。

Claims (35)

  1. 一種式I 化合物： 或其藥學上可接受之鹽，其中：Cy1 為視情況經取代之5-6員部份不飽和環或芳族環，具有1-3個獨立選自氮、氧及硫之雜原子；Cy2 為視情況經取代之5-14員飽和環、部份不飽和環或芳族單環狀環、芳族雙環狀環或芳族三環狀環，具有0-4個獨立選自氮、氧及硫之雜原子；L1 為直接鍵結，或視情況經取代之直鏈或分枝狀C1-6 次烷基鏈；L2 為直接鍵結，或為視情況經取代之直鏈或分枝狀C1-6 次烷基鏈，其中L2 之1或2個亞甲基單位係視情況且獨立地被-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-SO2 -、-SO2 N(R)-、-N(R)SO2 -、-OC(O)-、-C(O)O-或3-6員次環烷基(cycloalkylene)置換；各R係獨立為氫或視情況經取代之C1-6 脂族基團；R1 為氫或視情況經取代之C1-6 脂族基團；各Rx 與Ry 係獨立選自-R2 、-鹵基、-NO2 、-CN、-OR2 、-SR2 、-N(R2 )2 、-C(O)R2 、-CO2 R2 、-C(O)C(O)R2 、-C(O)CH2 C(O)R2 、 -S(O)R2 、-S(O)2 R2 、-SO2 N(R2 )2 、-OC(O)R2 、-N(R2 )C(O)R2 、-N(R2 )N(R2 )2 、-N(R2 )-C(=NR2 )N(R2 )2 、-C(=NR2 )N(R2 )2 、-C=NOR2 、-N(R2 )C(O)N(R2 )2 、-N(R2 )SO2 N(R2 )2 、-N(R2 )SO2 R2 及-OC(O)N(R2 )2 ；且各R2 係獨立為氫，或視情況經取代之基團，選自C1-6 脂族，C6-10 單環狀芳基環或雙環狀芳基環，及5-10員飽和環、部份不飽和環或芳族單環狀環或芳族雙環狀環，具有1-4個獨立選自氮、氧及硫之雜原子，或在相同氮上之兩個R2 係和氮一起採用，以形成視情況經取代之5-8員飽和環、部份不飽和環或芳族環，具有1-4個獨立選自氮、氧及硫之雜原子。
  2. 如請求項1之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中各Rx 與Ry 係獨立選自R2 、鹵基、-OR2 、-N(R2 )2 、-OC(O)R2 、-N(R2 )C(O)R2 、-N(R2 )N(R2 )2 、-N(R2 )C(O)N(R2 )2 、-N(R2 )SO2 N(R2 )2 、-N(R2 )SO2 R2 及-OC(O)N(R2 )2 。
  3. 如請求項2之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中Rx 為氫、視情況經取代之C1-6 脂族基團或鹵基。
  4. 如請求項2之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中Ry 係選自R2 、-OR2 及-N(R2 )2 。
  5. 如請求項4之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中Ry 為-NH2 、-NHCH3 、-NHCH2 CH3 、-NHCH2 CH2 CH3 、-NHCH(CH3 )2 、-NH(C3 H5 )、-NHCH2 CH2 CH2 OH、-N(CH2 CH2 )2 O或-NHCH2 CH2 CH2 N(CH3 )2 。
  6. 如請求項4之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中Ry 為 視情況經取代之5-10員飽和單環狀環或雙環狀環，具有1-4個獨立選自氮、氧及硫之雜原子。
  7. 如請求項6之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中Ry 為視情況經取代之基團，選自：(a)5-6員飽和單環狀環，具有1-3個獨立選自氮、氧及硫之雜原子；(b)5-6員芳族環，具有1-4個獨立選自氮、氧及硫之雜原子；及(c)8-10員飽和環、部份不飽和環或芳族雙環狀環，具有1-4個獨立選自氮、氧及硫之雜原子。
  8. 如請求項6之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中Ry 為視情況經取代之基團，選自苯基、八氫一氮八圜烯基、硫基環戊基、硫基環己基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡基、四氫硫代哌喃基、四氫硫苯基、二硫伍圜基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二氧陸圜基、硫氧陸圜基、嗎福啉基、氧硫伍圜基、四氫咪唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、硫苯基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、三基、四基、四氫吡啶基、苯并呋喃基、硫萘基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、吲唑基、吡咯并吡啶基、啈啉基、喹唑啉基、呔基、啶基及喹喏啉基。
  9. 如請求項1之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中R1 為氫，且L1 為視情況經取代之直鏈或分枝狀C1-4 次烷基鏈。
  10. 如請求項1之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中Cy1 為視情況經取代之5-員芳族環，具有1-3個獨立選自氮、氧及硫之雜原子。
  11. 如請求項10之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中Cy1 為視情況經取代之吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、硫苯基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、唑基、異唑基或二唑基。
  12. 如請求項1之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中L2 為直接鍵結，或視情況經取代之直鏈或分枝狀C1-4 次烷基鏈，其中L2 之1或2個亞甲基單位係被-O-、-S-、-N(R)-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)C(O)O-、-OC(O)N(R)-、-SO2 -、-SO2 N(R)-、-N(R)SO2 -、-OC(O)-或-C(O)O-置換。
  13. 如請求項12之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中L2 為-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-SO2 N(R)-、-N(R)SO2 -、-OC(O)-或-C(O)O-。
  14. 如請求項1之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中Cy2 為視情況經取代之基團，選自：(a)5-員飽和環、部份不飽和環或芳族單環狀環，具有1-3個獨立選自氮、氧及硫之雜原子；(b)苯基，或6-員飽和環、部份不飽和環或芳族單環狀環，具有1-4個獨立選自氮、氧及硫之雜原子；及(c)5-10員飽和環、部份不飽和環或芳族雙環狀環， 具有1-4個獨立選自氮、氧及硫之雜原子。
  15. 如請求項14之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中Cy2 為視情況經取代之基團，選自：(a)5-員雜芳基環，具有1-3個獨立選自氮、氧及硫之雜原子；(b)苯基，或6-員雜芳基環，具有1-3個氮原子；及(c)5,6-稠合之雙環狀雜芳基環，具有1-4個選自氧、硫及氮之雜原子。
  16. 如請求項15之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中Cy2 為視情況經取代之基團，選自苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、硫苯基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、唑基、異唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、三基、四基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、吲唑基、嘌呤基、啈啉基、喹唑啉基、呔基、啶基、喹喏啉基、硫環烷基及苯并呋喃基。
  17. 如請求項1之化合物，其中該化合物係具有式II ： 或其藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自下列： 或其藥學上可接受之鹽。
  19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至18中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  20. 如請求項19之組合物，其係併用治療劑，選自化學治療或抗增生劑、消炎劑、免疫調制劑、神經營養因子、用於治療心血管疾病之藥劑、用於治療破壞性骨質病症之藥劑、用於治療肝病之藥劑、抗病毒劑、用於治療血液病症之藥劑、用於治療糖尿病之藥劑或用於治療免疫不全病症之藥劑。
  21. 一種在活體外生物試樣中抑制Raf激酶活性之方法，此方法包括使該生物試樣與如請求項1至18中任一項之化合物或如請求項19或20之醫藥組合物接觸。
  22. 一種如請求項1至18中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽於製造藥物之用途，該藥物係用於在患有Raf所媒介病症之哺乳動物中治療或減輕此種病症之嚴重性，其中該病症係選自增生病症、心臟病、神經變性病症、自身免疫病症、與器官移植有關聯之症狀、炎性病症、免疫學上所媒介之病症、病毒疾病及骨頭病症。
  23. 如請求項22之用途，其中病症係選自黑色素瘤、白血病、結腸癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、肺癌、腦癌、喉癌、子宮頸癌、腎癌、淋巴系統之癌症、尿生殖道之癌症(包括膀胱癌與***癌)、胃癌、骨癌、淋巴瘤、神經膠質瘤、乳頭狀甲狀腺癌、神經胚細胞瘤及胰癌。
  24. 一種製備式II-a' 化合物之方法： 或其藥學上可接受之鹽，其中：Cy1 為視情況經取代之5-6員部份不飽和環或芳族環，具有1-3個獨立選自氮、氧及硫之雜原子；Cy2 為視情況經取代之5-10員飽和環、部份不飽和環或芳族單環狀環或芳族雙環狀環，具有0-4個獨立選自氮、氧及硫之雜原子；各Rx 與Ry 係獨立選自-R2 、-鹵基、-CN、-OR2 、-SR2 、-N(R2 )2 、-CO2 R2 -C(O)N(R2 )2 、-N(R2 )C(O)R2 、-N(R2 )N(R2 )2 、-N(R2 )SO2 N(R2 )2 及-N(R2 )SO2 R2 ；各R2 係獨立為氫，或視情況經取代之基團，選自C1-6 脂族，C6-10 單環狀芳基環或雙環狀芳基環，及5-10員飽和環、部份不飽和環或芳族單環狀環或芳族雙環狀環，具有1-4個獨立選自氮、氧及硫之雜原子，或在相同氮上之兩個R2 係和氮一起採用，以形成視情況經取代之5-8員飽和環、部份不飽和環或芳族環，具有1-4個獨立選自氮、氧及硫之雜原子，該方法包括使式II-viii 化合物： 與式II-vii 化合物偶合之步驟： 以形成式II-a' 化合物。
  25. 如請求項24之方法，其中式II-vii 化合物係製自式II-vi -b 化合物： 其中A- 為對掌性陰離子，其包括以鹼處理式II-vi -b 化合物之步驟，以形成式II-vii 化合物。
  26. 如請求項25之方法，其中式II-vi -b 化合物係製自式II-v 化合物： 其包括以下步驟：(a)以對掌性劑處理式II-v 化合物，以形成式II-vi -a 化合物： 與(b)藉由物理方式分離所形成之非對映異構物，以獲得式II-vi -b 化合物。
  27. 如請求項26之方法，其中式II-v 化合物： 係製自式II-iv 化合物： 其包括使式II-iv 肟部份基團轉化成式II-v 胺基之步驟。
  28. 如請求項27之方法，其中式II-iv 化合物係製自式II-iii 化合物： 其包括以羥胺處理式II-iii 化合物之步驟，以形成式II-iv 化合物。
  29. 如請求項28之方法，其中式II-iii 化合物係經由使式II-i 化合物： II-i 與式II-ii 化合物偶合而製成：
  30. 一種式II-vi -a 或II-vi -b 化合物： 其中：A- 為對掌性陰離子；Cy1 為視情況經取代之5-6員部份不飽和環或芳族環，具有1-3個獨立選自氮、氧及硫之雜原子；且Cy2 為視情況經取代之5-10員飽和環、部份不飽和環或芳族單環狀環或芳族雙環狀環，具有0-4個獨立選自氮、氧及硫之雜原子。
  31. 一種式II-iv 化合物： 其中Cy1 為視情況經取代之5-6員部份不飽和環或芳族環，具有1-3個獨立選自氮、氧及硫之雜原子；且Cy2 為視情況經取代之5-10員飽和環、部份不飽和環或芳族單環狀環或芳族雙環狀環，具有0-4個獨立選自氮、氧 及硫之雜原子。
  32. 如請求項1之化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中Cy1 為視情況經取代之5員芳族環，具有1-3個獨立選自氮、氧及硫之雜原子；Cy2 為視情況經取代之6員芳族環，具有1-2個獨立選自氮、氧及硫之雜原子；L1 為或視情況經取代之直鏈或分枝狀C1-6 次烷基鏈；L2 為-C(O)N(R)-；各R係獨立為氫或視情況經取代之C1-6 脂族基團；R1 為氫或視情況經取代之C1-6 脂族基團；各Rx 與Ry 係獨立選自-鹵基及-N(R2 )2 ；且各R2 係獨立為氫，或視情況經取代之C1-6 脂族基團。
  33. 一種下式化合物： 或其藥學上可接受之鹽。
  34. 一種如請求項33之化合物或其藥學上可接受之鹽於製造藥物之用途，該藥物係用於在患有Raf所媒介病症之哺乳動物中治療或減輕此種病症之嚴重性，其中該病症係選自增生病症、心臟病、神經變性病症、自身免疫病症、與器官移植有關聯之症狀、炎性病症、免疫學上所媒介之病症、病毒疾病及骨頭病症。
  35. 如請求項34之用途，其中病症係選自黑色素瘤、白血病、結腸癌、乳癌、胃癌、卵巢癌、肺癌、腦癌、喉癌、子宮頸癌、腎癌、淋巴系統之癌症、尿生殖道之癌症(包括膀胱癌與***癌)、胃癌、骨癌、淋巴瘤、神經膠質瘤、乳頭狀甲狀腺癌、神經胚細胞瘤及胰癌。
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