JP2006510727A - キナーゼモジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は「キナーゼモジュレ-タ」と題した2002年11月15日出願の米国仮特許出願第60/426680号に基づく優先権を主張する。この出願はまた「キナーゼモジュレ-タ」と題した2003年5月14日出願の米国仮特許出願第60/470674号に基づく優先権を主張する。上述の特許出願のそれぞれをあらゆる目的のために出典明示によりここに取り込む。
発明の分野
この発明は、増殖、分化、プログラム細胞死、遊走、及び化学的浸潤(chemoinvasion)のような細胞活動を調節するためのプロテインキナーゼ酵素活性を調節する化合物に関する。また更に詳細には、本発明は、上述の細胞活動の変化に関連したキナーゼシグナル伝達経路を阻害、制御及び/又は調節する化合物、これら化合物を含む組成物、及びキナーゼ依存性疾患及び症状を治療するためにこれを使用する方法に関する。
癌の治療に使用される薬剤の特異性の改善は、これらの薬剤の投与に伴う副作用が低減できれば実現される治療的恩恵のために非常に興味深い。伝統的に、癌治療における劇的な改善は、新規な機序を通して作用する治療薬剤の同定と関連している。
本発明はキナーゼ活性を調節するための化合物と、その化合物及び薬学的組成物を用いて、例えばVEGFレセプター2(Flk-1/KDR)、FGFR1及びPDGFR(α及びβ)のようなキナーゼ活性によって媒介される疾患を治療する方法を提供する。キナーゼ活性によって媒介される疾患には、限定されるものではないが、異常なレベルの細胞増殖(つまり腫瘍増殖)、プログラムされた細胞死(アポトーシス)、細胞遊走及び浸潤及び腫瘍増殖に関連する血管形成によって部分的に特徴づけられる疾患が含まれる。
本発明の組成物は、異常な及び調節されない細胞活動に関連する疾患、特にキナーゼ活性に関するもの、例えばVEGFレセプター2(Flk-1/KDR)、FGFR1及びPDGFR(α及びβ)を治療するために使用される。ここに提供される方法及び組成物によって治療することができる疾患状態には、限定されるものではないが、癌(更に以下で検討する)、免疫疾患、例えば関節リウマチ、移植宿主疾患、多発性硬化症、感染、循環器疾患、例えば動脈硬化症、心筋梗塞、虚血、発作及び再狭窄;他の炎症性及び変性疾患、例えば腸間疾患、変形性関節症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症が含まれる。
{上式中、各Wは独立してN又はCR1であり;
各Rlは独立して-H、ハロゲン、トリハロアルキル、-CN、-NH2、-NO2、-OR6、-N=CNR6R7、-N(R6)C(=NR8)NR6R7、-SR6、-S(O)1−2R6、-SO2NR6R7、-CO2R6、-C(O)NR6R7、-C(O)N(OR6)R7、-C(=NR8)NR6R7、-N(R6)SO2R7、-NC(O)R6、-NCO2R6、-C(O)R7、-R7、及び-A-R7から選択され;但し、R1の少なくとも一は-A-R7であり、上記少なくとも一の-A-R7に対してのみ、R7は置換されていてもよい複素脂環式環でなければならず、上記置換されていてもよい複素脂環式環の任意の窒素はAに直接結合することはできず;
AはO、S(O)0−2、及びNR6であり;
LはO、S(O)0−2、又はNR3であり;
QはC又はNであり、QがNの場合、R4は存在せず;
R2とR3はそれぞれ独立して-H又は-R7であり;
R4とR5はそれぞれ独立して-H、-OR6、NR6R7、-S(O)0−2R6、-SO2NR6R7、-CO2R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)SO2R6、-NC(O)R6、-NCO2R6、-C(O)R7、-CN、-NO2、-NH2、ハロゲン、トリハロメチル、及び-R7から選択され;又は
R4とR5は、共同して、0〜2の窒素を含む5又は6員の芳香環系を形成し、該5又は6員の芳香環系は0〜4のR15で置換されていてもよく;
R6は、-H、置換されていてもよいC1−8アルキル、置換されていてもよいアリールC1−8アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルC1−8アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され;
R7は、-H、置換されていてもよいC1−8アルキル、置換されていてもよいアリールC1−8アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルC1−8アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され;但し、R7の任意のヘテロ原子とA又はR2又はR3が結合している何れかの窒素の間に少なくとも2の炭素が存在し;又は
R6とR7は、それらが結合する共通の窒素と共同して、置換されていてもよい5〜7員の複素環を形成し、該置換されていてもよい5〜7員の複素環は窒素、酸素、硫黄及びリンから選択される少なくとも一の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく;
R8は-H、-NO2、-CN、-OR6、及び置換されていてもよいC1−8アルキルであり;
Xは次の6の式:
(上式中、mは0〜5、nは0〜3で、ZはN又はCR10であり;
R10は-H、ハロゲン、トリハロメチル、-NH2、-NO2、-OR6、-N=CNR6R7、-NR6R7、-N(R6)C(=NR8)NR6R7、-SR6、-S(O)1−2R6、-SO2NR6R7、-CO2R6、-C(O)NR6R7、-C(O)N(OR6)R7、-C(=NR8)NR6R7、-N(R6)SO2R6、-NC(O)R6、-NCO2R6、-C(O)R7、及びR7から選択される)の一つから選択され;
KはO、S、又はNR11であり;
R11はシアノ、-NO2、-OR6、-S(O)1−2R6、-SO2NR6R7、-CO2R6、-C(O)NR6R7、-C(O)N(OR6)R7、-C(O)R7、及びR6から選択され;
各R15は独立して-H、ハロゲン、-NH2、-NO2、-OR6、-N=CNR6R7、-NR6R7、-N(R6)C(=NR8)NR6R7、-SR6、-S(O)1−2R6、-SO2NR6R7、-CO2R6、-C(O)NR6R7、-C(O)N(OR6)R7、-C(=NR8)NR6R7、-N(R6)SO2R6、-NC(O)R6、-NCO2R6、-C(O)R7、及び-R7から選択される}
のキナーゼ活性を調節する化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグを含む。
(上式中、mは0〜3であり、R10は-H、ハロゲン、-NH2、-NO2、-OR6、-N=CNR6R7、-NR6R7、-N(R6)C(=NR8)NR6R7、-SR6、-S(O)1−2R6、-SO2NR6R7、-CO2R6、-C(O)NR6R7、-C(O)N(OR6)R7、-C(=NR8)NR6R7、-N(R6)SO2R6、-NC(O)R6、-NCO2R6、-C(O)R7、及び置換されていてもよいC1−8アルキルから選択され;該C1−8アルキルは、-NH2、-NO2、-OR6、-N=CNR6R7、-NR6R7、-N(R6)C(=NR8)NR6R7、-SR6、-S(O)1−2R6、-SO2NR6R7、-CO2R6、-C(O)NR6R7、-C(O)N(OR6)R7、-C(=NR8)NR6R7、-N(R6)SO2R6、-NC(O)R6、-NCO2R6、-C(O)R7、複素環、脂環式及びアリールからそれぞれ独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい)
である、段落[0027]に記載のものである。
(上式中、
A、R4、R5、R10、及びmが上記の通りであり;
R7は、置換されていてもよいペルヒドロアゼピニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいピロリジニル、及び置換されていてもよいアゼチジンから選択され;ここで、R7の環の窒素は基R12で置換され;
R12は、-H、置換されていてもよいC1−8アルキル、SO2R6、-SO2NR6R7、-CO2R6、-C(O)NR6R7、-C(O)R7、及びR7の環の窒素とR7の環の窒素に隣接する炭素の間の置換されていてもよい3又は4の炭素の架橋から選択され;該3又は4の原子の架橋は架橋の炭素に置換して酸素を含んでいてもよい)
の、段落[0028]に記載のものである。
(上式中、R12は、C1−4アルキルであり;R13は、-H、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、及び置換されていてもよい複素脂環式環から選択され、但し、上記置換されていてもよいアルコキシ基、上記置換されていてもよいアミノ基、又は上記置換されていてもよい複素脂環式環のヘテロ原子はR7の環の窒素に直接結合しているR12の炭素に結合できず;R14は、-H、ハロゲン、-NH2、-NO2、-OR6、-N=CNR6R7、-NR6R7、-N(R6)C(=NR8)NR6R7、-S(O)0−2R6、-SO2NR6R7、-CO2R6、-C(O)NR6R7、-C(O)N(OR6)R7、-C(=NR8)NR6R7、-N(R6)SO2R6、-NC(O)R6、-NCO2R6、-C(O)R7、及び置換されていてもよいC1−6アルキルから選択される)
から選択される、段落[0029]に記載のものである。
本明細書で使用される場合、以下の単語及び語句は、一般に、それが用いられている文脈から別な意味が示される場合を除き、以下に記載の意味を有するものとする。
」は、この記号が結合している二重結合の末端上の何れかの位置を占めている二重結合上の基を意味する;すなわち、二重結合の幾何学的配置、E-又はZ-が不明瞭である。基が、その親式から離れて記載される場合には、基とその親構造式とを分けるために、記号「
」が、理論的に分離された結合の末端で使用される。
中におけるように、基「R」が、環系上に「浮遊する」ように示されている場合、別段の記載がない限り、置換基「R」は、環系の何れの原子上に存在してもよく、安定な構造が形成される限り、環原子の一からの示され、含まれ、又は明示的に定義された水素の置換が想定される。
中におけるように、基「R」が、縮合環系上に浮遊するように示されている場合、別段の記載がない限り、置換基「R」は、縮合環系の何れの原子上に存在してもよく、安定な構造が形成される限り、環原子の一からの示され(例えば、上の式中では-NH-)、意味され(例えば、水素が示されていないが存在していることが理解される上記の式中におけるように)、明示的に定義された水素(例えば、上記式では、「X」は-CH-に等しい)の置換が想定される。示されている例では、「R」基は、縮合環系の5員又は6員の環上に存在してもよい。上に示した式では、yが例えば2である場合、2個の「R」が、環系の任意の2個の原子上に位置してもよく、この場合にも、それぞれ、環上での示され、意味され、又は明示的に定義された水素の置換が想定される。
におけるように、このように示されている「浮遊」基が、1個よりも多く存在する場合、つまり、「R」及び結合が親構造への結合を示している場合、別段の記載がない限り、「浮遊」基は、環系の任意の原子上に存在してもよく、この場合にも、それぞれは、この環原子上の示され、意味され、又は明示的に定義された水素の置換が想定される。
中で示されているように(式中、この例では、「y」は1個よりも多くてもよい)、基「R」が、飽和炭素を含む環系上に存在するように示され、それぞれ、環上に現に示され、意味され、又は明示的に定義された水素が置換されていることが想定される場合、別段の記載がない限り、生じる構造が安定であるならば、2個の「R」は同じ炭素上に存在してもよい。簡単な例では、Rがメチル基であるとき、示された環の炭素(「環状」炭素)上にジェミナルなジメチルが存在し得る。別の例では、同じ炭素上の2個のRが、その炭素を含んで、環を形成し、例えば次式
におけるように、示された環と共にスピロ環(「スピロシクリル」基)構造を作っていてもよい。
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の純粋な形での又は適切な医薬組成物の形での投与は、投与の許容される方式又は同様の利便性をもたらす薬剤の何れかを介して実施することができる。従って、投与は、例えば、経口で、鼻で、非経口で(静脈内、筋肉内又は皮下で)、局所で、経皮で、膣内で、膀胱内で、槽内(intracistemally)で又は直腸で、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形で、又は液体剤形で、例えば、錠剤、座薬、丸薬、軟質弾性及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、エアロゾルなど、好ましくは、正確な用量を簡単に投与するために適している単位剤形の形であってよい。
例えば、VEGFレセプター2(Flk-1/KDR)、FGFR1又はPDGFR(α及びβ)に結合する候補薬剤をスクリーニングする方法で本発明の化合物を使用するために、該タンパク質を支持体に結合させ、本発明の化合物を該アッセイに加える。もしくは、本発明の化合物を支持体に結合させ、タンパク質を加える。新規の結合剤がその中で捜し得る候補薬剤の群には、特異的抗体、化学ライブラリーのスクリーニングで同定された非天然結合剤、ペプチド類似体などが含まれる。ヒト細胞に対して低い毒性を有する候補薬剤に関するスクリーニングアッセイが特に重要である。このために、標識インビトロタンパク質-タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動シフトアッセイ、タンパク質結合のためのイムノアッセイ、機能性アッセイ(リン酸化アッセイなど)などを含む幅広いアッセイを使用することができる。
表2に列挙した次の化合物は式Iによる例である。表2に列挙された化合物はLC-MSによって同定し、単離された。液体クロマトグラフィー-質量スペクトル(LC-MS)分析を、ヒューレットパッカード・シリーズ1100MSD又はWaldbronn GermanyのAgilent Technologies Deutschland GmbHから入手できる Agilent1100シリーズLC-MSDの何れかを使用して実施した。化合物は、その観察された質量[M+1]イオン(ポジティブモード)又は[M−1]イオン(ネガティブモード)の何れかに従って同定した。二つのLC-MS条件及び使用方法は次の通りである:
Agilent, 方法3.3 1ml: カラム: C18, 30x3 mm, 5ミクロン
(HPシリーズ1100MSD) 溶媒: A 0.05M NH4OAc/水. B アセトニトリル
流量: 1ml/分
勾配: 0-0.25分, 20% B
0.25-1.25分, 20-90% B
1.25-2分, 90% B
全実施時間: 3分
UV: 220及び254 nm。
Agilent, 方法3x3ACCN: カラム: C18, 30x4.6 mm, 3.5ミクロン
(Agilent1100シリーズLC/MSD) 流量: 2ml/分
UV: 254 nm
溶媒と勾配は上と同じ
選択された化合物に対する1H-NMRデータ(Varian GmbH, Darmstadt, Germanyから入手可能なVarian AS400分光計(400MHz)で取った)を表2にまとめる。
次の略語及び用語は、全体を通して下記の意味を有する:
Ac =アセチル
BNB =4-ブロモメチル-3-ニトロ安息香酸
Boc =t-ブチルオキシカルボニル
Bu =ブチル
c- =シクロ
CBZ =カルボベンゾキシ=ベンジルオキシカルボニル
DBU =ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エレ
DCM =ジクロロメタン=塩化メチレン=CH2Cl2
DCE =ジクロロエチレン
DEAD =アゾジカルボン酸ジエチル
DIC =ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA =N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP =4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF =N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO =ジメチルスルホキシド
DVB =1,4-ジビニルベンゼン
EEDQ =2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン
Et =エチル
Fmoc =9-フルオレニルメトキシカルボニル
GC =ガスクロマトグラフィー
HATU =0-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HMDS =ヘキサメチルジシラザン
HOAc =酢酸
HOBt =ヒドロキシベンゾトリアゾール
Me =メチル
mesyl =メタンスルホニル
MTBE =メチルt-ブチルエーテル
NMO =N-メチルモルホリンオキシド
PEG =ポリエチレングリコール
Ph =フェニル
PhOH =フェノール
PfP =ペンタフルオロフェノール
PfPy =ペンタフルオロピリジン
PPTS =ピリジニウムp-トルエンスルホネート
Py =ピリジン
PyBroP=ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
RT =室温
Sat’d =飽和
s- =2級
t- =3級
TBDMS =t-ブチルジメチルシリル
TES =トリエチルシラン
TFA =トリフルオロ酢酸
THF =テトラヒドロフラン
TMOF =オルトギ酸トリメチル
TMS =トリメチルシリル
tosyl =p-トルエンスルホニル
Trt =トリフェニルメチル
次の特定の実施例は、本発明の実施に役立つ指針として提供され、本発明の範囲に対する限定となることを意図するものではない。指針としてこれら実施例を使用して、当業者は本発明の化合物を合成することができる。多くの出発材料と中間体は商業的に入手できる。例えば、多くの市販のベンズイミダゾール出発材料が存在する;市販の出発材料を使用する多くのベンズイミダゾール合成が当該分野でよく知られている。
ベンズイミダゾールのC-アシル化の一般手順
15mLの圧力管にベンズイミダゾール(1mmol)と撹拌棒を加えた。アセトニトリル(4.7mmol)を添加した。トリエチルアミン(2.9mmol)を加えた後、適切に置換された塩化ベンゾイル(2.9mmol)を加えた。塩化ベンゾイルの添加で、混合物は温かくなり粘性になった。管を密封し、撹拌しながら2時間、135℃で加熱した。加熱中、混合物は黒色に変わった。管を熱から取り除き、その内容物をアセトン(ベンズイミダゾール1mmol当たりおよそ3−4mL)で希釈した。混合物を、7%水性HCl(ベンズイミダゾール1mmol当たりおよそ10−15mL)を含む丸底フラスコに移した。チャコールをフラスコに加え、85℃で30分間、混合物を還流させた。混合物を放置して冷却した後、セライトパッドを通して濾過し、1NのHCl(25mL)で洗浄した。濾液をNH4OHでアルカリ性にしたところ、固形沈殿物が生成した。固形物を濾過し、収集し、高真空下に配すると、使用される置換塩化ベンゾイルに応じて、白色から褐色の範囲の固形物を生じた。
置換ベンゾイルベンズイミダゾールとのオキシインドールの縮合の一般手順
アンモニアを用いる手順: 15mLの圧力管にベンゾイルベンズイミダゾール(1mmol)、オキシインドール(1.05mmol)及び撹拌棒を加えた。無水EtOH(ベンゾイルベンズイミダゾール1mmol当たりおよそ5mL)を添加し、反応容器を氷浴中で0℃まで冷却した。飽和するまでNH3(g)を溶液中にバブリングさせた。反応容器をしっかりと密封し、撹拌しながら90℃で一晩加熱した。加熱後、反応混合物は暗色になり、ある場合には沈殿物が生成した。沈殿が生じた場合、明黄色又はオレンジ色の結晶を濾過し、収集し、所望の生成物であることを確認した。沈殿が明らかではなかった場合、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(15%〜50%EtOAc/Hex)によって精製して、明黄色又はオレンジ色の結晶を得た。
2-クロロ-N-(4-メトキシフェニル)-アセトアミド(オキシインドール出発材料)
500mlの丸底フラスコにp-アニシジン(200mmol)、ジクロロメタン(100ml)及びトリエチルアミン(250mmol)を加えた。混合物を0℃まで冷却し、ジクロロメタン(20ml)中に入れた塩化クロロアセチル(220mmol)を滴下して添加した。反応を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチルを固形物に添加した。固形物を濾過し、濾液を減圧濃縮して生成物を得た。
5-ヒドロキシオキシインドール
2-クロロ-N-(4-メトキシフェニル)-アセトアミド(10g)と無水酸塩化アルミニウム(17g)を15分間120℃まで加熱した後、1時間240℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、氷水と濃塩酸で急冷し、酢酸エチル(5X)で抽出した。有機層を混合し硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し減圧濃縮した。粗固形物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル)にかけて生成物を得た。
5-[1-(2-メトキシエチル)-ピペルジン-4-イルオキシ]-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
オーブン乾燥させ、窒素を流した100mlの丸底フラスコに5-ヒドロキシオキシインドール(10mmol)、1-(2-メトキシエチル)-ピペリジン-4-オール(11mmol)、トリフェニルホスフィン(15mmol)、無水テトラヒドロフラン(35ml)及び撹拌棒を添加した。アゾジカルボン酸ジエチル(15mmol)を混合物にゆっくり添加し、室温で一晩撹拌した。反応物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル中5%メタノール)にかけた。濃縮により、赤みがかった油(470mg)が、H-NMR及びLC/MSによって75%の純度で得られた。
5-アミノ-オキシインドールのケトンでの還元性アミノ化の一般手順
250mlの丸底フラスコに5-アミノ-オキシインドール(2.61mmol)、ドライ1,2-ジクロロエタン(80mL)、ケトン(2.61mmol)、氷酢酸(1.35mmol)、及び4Aモレキュラーシーブを加えた。反応混合物を10分間室温で撹拌した。ついで、反応を、トリアセトオキシホウ化水素ナトリウム(3.91mmol)を一度で添加する前に氷浴中で0℃まで冷却した。ついで、反応を室温まで温め、一晩又は全ての出発材料が消費されるまで撹拌した。反応が完了しなかった場合には、トリアセトオキシホウ化水素ナトリウムを更に0.5当量添加し、反応が完了するまで室温で撹拌し続けた。モレキュラーシーブを濾過によって除去し最少量のメタノールですすいだ。ついで、濾液をエタノール中2.0Mのアンモニアを5.0mL用いて塩基性化し、ロータリーエバポレーターによって濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(典型的には90:10 CH2Cl2:MeOH)で精製して褐色の油を得た。ついで、その油を凍結乾燥して褐色のふわふわした固形物を得た。
3-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(3-クロロ-フェニル)-メチレン]-5-[1-(2-メトキシ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-1,3-ジヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-オンの合成
2-(6-クロロ-3-ニトロ-ピリジン-2-イル)-マロン酸tert-ブチルエステルエチルエステル(2a): 1,2-ジメトキシエタン(20mL)中NaH(18.2mmol)の溶液に、DME(15mL)中マロン酸tブチルエチル(18.2mmol)の溶液を滴下して添加した。溶液を、添加完了後40分撹拌した。得られた僅かに濁った溶液に、DME(15mL)中2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン(7.23mmol)の溶液を添加した。得られた暗赤色の溶液を室温で16時間撹拌した後、水(25mL)中に放出し約3のpHまで6MのHCl(水性)を用いて酸性化した。黄色/透明の溶液をエーテル(2X)で抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。黄色の油は1H NMRによると、1.7:1の比の2aと2bとマロン酸tブチルエチル(40重量%)からなっていた。その油をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中15%の酢酸エチル)によって精製した。濃縮により、2.4:1の異性体比2a:2b及び37重量%のマロネートのオレンジ色の油(2.82g)を得た。過剰のマロネートに対して修正した収率は71.3%であった。材料は更なる精製なしに次の工程に移した。
7-[(1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-(3-クロロ-フェニル)-メチレン]-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-ピペリジン-4-イルアミノ]-5,7-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-6-オン(10)の合成。
2-(2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-イル)-マロン酸tert-ブチルエステルエチルエステル(3)。 NaH(60%、1.01g、25mmol)をドライTHF(10mls)に懸濁させ、これに、ドライTHF(10mls)中マロン酸tert-ブチルエチル(2、4.4g、23mmol)を撹拌しながら滴下して添加した。混合物を室温で30−60分撹拌した。ドライTHF(10mls)中2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(1、2.2g、11mmol)を添加し、混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し5%クエン酸(3x)、飽和NaCl(1x)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮して、2-(2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-イル)-マロン酸tert-ブチルエステルエチルエステル(3)とマロン酸tert-ブチルエチル(2)のおよそ1:1の混合物6.3g(3の〜94%収率)を得て、これを更なる精製なしに次の反応に使用した。LC/MS[M-H]−の計算値344、実測値344。
4-boc-1-(2-メトキシ-エチル)-ピペリジン-4-イルアミン(12)。 4-boc-アミノピペリジン(11、10.0g、50mmol)、炭酸カリウム(6.5g、47mmol)、ヨウ化カリウム(7.7g、46mmol)、2-ブロモエチルメチルエーテル(4.4mls、46mmol)及びアセトニトリル(100mls)の混合物を3時間加熱して還流した。室温まで冷却した後、反応混合物をH2O中に注いで、EtOAc(4x)で抽出した。混合したEtOAc抽出物を飽和NaCl(1x)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮して、4-boc-1-(2-メトキシ-エチル)-ピペリジン-4-イルアミン(12、12.0g、99%)を得て、これを更なる精製なしに次の反応に使用した。LC/MS[M+H]+の計算値259、実測値259。
(3Z)-5-[(1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3-[(2-フルオロフェニル)(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチリデン]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンの合成
2-(2-フルオロベンゾイル)-4-メチルイミダゾール(1)。
350mLの圧力管に4-メチルイミダゾール(12g、146mmol、1当量)と撹拌棒を加えた。アセトニトリル(35mL、670mmol、4.6当量)を添加した。トリエチルアミン(59mL、424mmol、2.9当量)を加え、均質になるまで混合物を撹拌した。塩化2-フルオロベンゾイル(67.2g、424mmol、2.9当量)を加えた。塩化アシルを添加したところ、混合物は温かく粘性になった。容器を密封し、撹拌しながら2時間、140℃で加熱した。加熱中、混合物は黒色に変わった。容器を熱から取り除いて冷却させ、その内容物をアセトン(50mL)で希釈した。混合物を、7%水性HCl(1000mL)を含む2Lの丸底フラスコに移した。チャコールをフラスコに加え、1.5時間、混合物を加熱して還流させた。混合物を放置してほぼ室温まで冷却した後、セライトパッドを通して濾過し、1NのHCl(〜100mL)で洗浄した。濾液を氷浴に配して水性NH4OH(35%)でアルカリ性にしたところ、固形沈殿物が生成した。固形物を濾過し、多量の希NH4OHで洗浄してトリエチルアミン塩酸塩を除去した。固形物を収集し、高真空下に配すると、所望のケトン1が褐色の固形物として得られた(20.1g、67%)。LC/MSD(HPシリーズ1100MSD)予想MW:204.07、実測M+H:205.0、保持時間:1.13。1H NMR、CD3OD、Varian400MHz δ7.70(t,1H),7.59(m,1H),7.30(t,1H),7.25−6.96(m,2H),2.34(s,3H)。
反応容器を氷浴で0℃まで冷却した。NH3(g)を、飽和が達成されるまで溶液中にバブリングさせた。反応容器をしっかりと密封し、撹拌しながら100℃で3日間加熱した。加熱後まもなく、反応混合物は暗色になった。反応混合物を加熱から取り除き、室温まで冷却し濃縮させた。双方の反応からの粗物質を混合し、フラッシュクロマトグラフィー(3%−15%MeOH/CH2Cl2勾配)によって精製して、暗紫色の固形物として(3Z)-5-[(1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3-[(2-フルオロフェニル)(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチリデン]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを得た(23.3g、68%)。LC/MSD(HPシリーズ1100MSD)予想MW:445.23、実測M+H:446.1、保持時間:1.10。分析用HPLC:>95%純度、保持時間:1.31(8分実施)。1H NMR、DMSO-d6、Varian400MHz δ10.93(m,1H),7.58(m,1H),7.39−6.94(m,4H),6.62−6.59(dd,1H),6.45−6.43(dd,1H),4.91−4.86(m,2H),2.76(m,2H),2.35−2.30(m,4H),2.09(s,1H),1.85(t,2H),1.54(m,2H),1.11(m,2H),1.01(td,3H)。
(3Z)-5-[(1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]-3-[(3-フルオロフェニル)(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチリデン]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン。
2-(3-フルオロベンゾイル)-4-メチルイミダゾール(3)。 350mLの圧力容器に4-メチルイミダゾール(17.85g、217mmol、1当量)と撹拌棒を加えた。アセトニトリル(53mL、1022mmol、4.7当量)を加えた。トリエチルアミン(88mL、631mmol、2.9当量)を加え、均質になるまで混合物を撹拌した。塩化3-フルオロベンゾイル(100g、631mmol、2.9当量)を加えた。塩化アシルの添加により、混合物は温かくなり粘性になった。容器を密封し、撹拌しながら2時間、140℃で加熱した。加熱中、混合物は黒色に変わった。容器を熱から取り除いて冷却させ、その内容物をアセトン(250mL)で希釈した。混合物を撹拌し、7%水性HCl(1000mL)を含む2Lの丸底フラスコに移した。チャコールをフラスコに加え、1時間、混合物を85℃で還流させた。混合物を放置して僅かに冷却した後、セライトパッドを通して濾過し、1NのHCl(〜200mL)で洗浄した。濾液をNH4OHでアルカリ性にしたところ、固形沈殿物が生成した。固形物を濾過し、多量の希NH4OHで洗浄してトリエチルアミン塩酸塩を除去した。固形物を収集し、高真空下に配すると、ケトン
3が灰色がかった白色固形物として得られた(30.0g、80%)。LC/MSD(HPシリーズ1100MSD)予想MW:204.07、実測M+H:205.0、保持時間:1.48。分析用HPLC:>95%純度、保持時間:3.00(8分実施)1H NMR、DMSO-d6、Varian400MHz δ13.10(br s,1H),8.28(m,2H),7.60(m,1H),7.52(m,1H),7.30−7.06(d,1H),2.29(s,3H)。
固定化ミエリン塩基性タンパク質(MBP)へのγ−33P ATPの導入を測定することにより、キナーゼアッセイを実施した。トリス緩衝生理食塩水(TBS;50mMのトリスpH8.0、138mMのNaCl、2.7mMのKCl)中20μg/mlのMBPを60μl/ウェルで4℃で24時間インキュベーションすることにより、高結合性白色384ウェルプレート(Greiner)をMBP(Sigma#M-1891)でコーティングした。プレートをTBS100μlで3回洗浄した。キナーゼ緩衝液(5mMのHepes pH7.6、15mMのNaCl、0.01%のウシガンマグロブリン(Sigma#I-5506)、10mMのMgCl2、1mMのDTT、0.02%のTritonX−100)中で、34μlの全容量で、キナーゼ反応を実施した。化合物希釈をDMSO中で行い、アッセイのウェルに、1%の最終DMSO濃度まで加えた。各データポイントを、二重に測定し、それぞれ個々の化合物決定に関して、少なくとも2つの二重アッセイを行った。酵素を例えば10nM又は20nMの最終濃度になるまで加えた。未標識のATP及びγ−33P ATPの混合物を加えて、反応を開始させた(典型的には、1ウェル当りγ−33P ATP2×106cpm(3000Ci/mmol)及び10μM又は30μMの未標識ATP)。反応を振盪しながら室温で1時間実施した。プレートをTBSで7x洗浄し、続いて、シンチレーション流体(Wallac)50μl/ウェルを加えた。Wallac Triluxカウンターを使用して、プレートを読取った。これは、このようなアッセイの一フォーマットであるに過ぎず、当業者に知られている様々な他のフォーマットが可能である。
に則している。
ここで、Vは観察されたレート、Vmaxは、遊離酵素のレート、I0は阻害剤濃度、E0は酵素濃度、Kdは、酵素-阻害剤複合体の解離定数である。
一又は複数のアッセイフォーマットを使用して、キナーゼ活性と化合物阻害性を調べる。各アッセイでのATP濃度を、各個々のキナーゼでのミハエリス-メンテン定数(KM)に近くなるように選択する。10種の異なる阻害剤濃度にて、384-ウェルプレートフォーマットで、用量応答実験を実施する。データを、次の4パラメーター式に合わせる:
[式中、Yは、観察されたシグナル、Xは、阻害剤濃度であり、Minは酵素の不在下でのバックグラウンドシグナル(酵素活性0%)、Maxは阻害剤の不在下でのシグナルであり(酵素活性100%)、IC50は、50%の酵素阻害での阻害剤濃度であり、Hは、協同性を測定するための実験的ヒルの傾きを示している]。典型的にはHは1単位に近い。キナーゼアッセイの例は以下に記載する。
KDR生化学活性はルシフェラーゼ結合化学発光キナーゼアッセイ(LCCA)フォーマットを使用して評価した。キナーゼ活性はキナーゼ反応後に残るATPパーセントとして測定した。残っているATPはルシフェラーゼ-ルシフェリン結合化学発光によって検出した。すなわち、反応を、20μLのアッセイバッファー(20mMのトリス-HCl pH7.5、10mMのMgCl2、0.01%のトリトンX-100、1mMのDTT、3mMのMnCl2)中に試験化合物、3μMのATP、1.6μMのポリ-EY及び5nMのKDR(バキュロウイルス発現ヒトKDRキナーゼドメインD807-V1356)を混合することによって開始した。混合物を室温で4時間インキュベートした後、20μLのルシフェラーゼ-ルシフェリン混合物を添加し、Wallac Victor2リーダーを使用して化学発光シグナルを読み取った。ルシフェラーゼ-ルシフェリン混合物は50mMのHEPES、pH7.8、8.5μg/mLのシュウ酸(pH7.8)、5(又は50)mMのDTT、0.4%のトリトンX-100、0.25mg/mLのコエンザイムA、63μMのAMP、28μg/mLのルシフェリン及び40000単位の光/mLルシフェラーゼからなる。
c-Kit生化学活性は上述のアルファスクリーン(AlphaScreen)TM(Perkin Elmer)技術を使用して評価した。試験化合物、ATP、ビオチン化ポリ(Glu、Thr)及びc-Kitキナーゼを、384ウェルの白色の培地結合マイクロタイタープレート(Greiner)中で20μLの容積に混合した。反応混合物を室温で1時間インキュベートした。75mMのHepes、pH7.4、300mMのNaCl、120mMのEDTA、0.3%のBSA及び0.03%のTween-20を含む15−30mg/mLのアルファスクリーンビード懸濁液を10μL添加して反応を停止させた。室温での16時間のインキュベーション後、アルファクエスト(AlphaQuest)リーダー(Perkin Elmer)を使用して読み取った。
表3は、選択された本発明の化合物に対する構造活性関係データを示している。阻害は、IC50として次のキー記号で示されている:A=50nM未満のIC50、B=50nMを上回るが500nM未満のIC50、C=500nMを上回るが5000nM未満のIC50、及びD=5000nMを越えるIC50。
Claims (26)
- 式I
{上式中、各Wは独立してN又はCR1であり;
各Rlは独立して-H、ハロゲン、トリハロアルキル、-CN、-NH2、-NO2、-OR6、-N=CNR6R7、-N(R6)C(=NR8)NR6R7、-SR6、-S(O)1−2R6、-SO2NR6R7、-CO2R6、-C(O)NR6R7、-C(O)N(OR6)R7、-C(=NR8)NR6R7、-N(R6)SO2R7、-NC(O)R6、-NCO2R6、-C(O)R7、-R7、及び-A-R7から選択され;但し、R1の少なくとも一は-A-R7であり、上記少なくとも一の-A-R7に対してのみ、R7は置換されていてもよい複素脂環式環でなければならず、上記置換されていてもよい複素脂環式環の任意の窒素はAに直接結合することはできず;
AはO、S(O)0−2、及びNR6であり;
LはO、S(O)0−2、又はNR3であり;
QはC又はNであり、QがNの場合、R4は存在せず;
R2とR3はそれぞれ独立して-H又は-R7であり;
R4とR5はそれぞれ独立して-H、-OR6、NR6R7、-S(O)0−2R6、-SO2NR6R7、-CO2R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)SO2R6、-NC(O)R6、-NCO2R6、-C(O)R7、-CN、-NO2、-NH2、ハロゲン、トリハロメチル、及び-R7から選択され;又は
R4とR5は、共同して、0〜2の窒素を含む5又は6員の芳香環系を形成し、該5又は6員の芳香環系は0〜4のR15で置換されていてもよく;
R6は、-H、置換されていてもよいC1−8アルキル、置換されていてもよいアリールC1−8アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルC1−8アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され;
R7は、-H、置換されていてもよいC1−8アルキル、置換されていてもよいアリールC1−8アルキル、置換されていてもよいヘテロシクリルC1−8アルキル、置換されていてもよいアリール、及び置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され;但し、R7の任意のヘテロ原子とA又はR2又はR3が結合している何れかの窒素の間に少なくとも2の炭素が存在し;又は
R6とR7は、それらが結合する共通の窒素と共同して、置換されていてもよい5〜7員の複素環を形成し、該置換されていてもよい5〜7員の複素環は窒素、酸素、硫黄及びリンから選択される少なくとも一の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく;
R8は-H、-NO2、-CN、-OR6、及び置換されていてもよいC1−8アルキルであり;
Xは次の6の式:
(上式中、mは0〜5、nは0〜3で、ZはN又はCR10であり;
R10は-H、ハロゲン、トリハロメチル、-NH2、-NO2、-OR6、-N=CNR6R7、-NR6R7、-N(R6)C(=NR8)NR6R7、-SR6、-S(O)1−2R6、-SO2NR6R7、-CO2R6、-C(O)NR6R7、-C(O)N(OR6)R7、-C(=NR8)NR6R7、-N(R6)SO2R6、-NC(O)R6、-NCO2R6、-C(O)R7、及びR7から選択される)の一つから選択され;
KはO、S、又はNR11であり;
R11はシアノ、-NO2、-OR6、-S(O)1−2R6、-SO2NR6R7、-CO2R6、-C(O)NR6R7、-C(O)N(OR6)R7、-C(O)R7、及びR6から選択され;
各R15は独立して-H、ハロゲン、-NH2、-NO2、-OR6、-N=CNR6R7、-NR6R7、-N(R6)C(=NR8)NR6R7、-SR6、-S(O)1−2R6、-SO2NR6R7、-CO2R6、-C(O)NR6R7、-C(O)N(OR6)R7、-C(=NR8)NR6R7、-N(R6)SO2R6、-NC(O)R6、-NCO2R6、-C(O)R7、及び-R7から選択される}
によって表される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、水和物又はプロドラッグ。 - LがNR3である、請求項1に記載の化合物。
- KがO又はNR11である、請求項2に記載の化合物。
- R2とR3はそれぞれ独立して-H及び置換されていてもよいC1−8アルキルから選択され、置換されていてもよいC1−8アルキルのC1−8アルキル上の置換基は、-NH2、-NO2、-OR6、-N=CNR6R7、-NR6R7、-N(R6)C(=NR8)NR6R7、-SR6、-S(O)1−2R6、-SO2NR6R7、-CO2R6、-C(O)NR6R7、-C(O)N(OR6)R7、-C(=NR8)NR6R7、-N(R6)SO2R6、-NC(O)R6、-NCO2R6、-C(O)R7、複素環、脂環式及びアリールから選択される、請求項3に記載の化合物。
- R2とR3が-Hである、請求項4に記載の化合物。
- R1の一のみが-A-R7であり、ここで、AはO、S(O)0−1、及びNR6から選択され;-A-R7に対して、R7は置換されていてもよい複素脂環式環である、請求項5に記載の化合物。
- R6は、-H及びC1−8アルキルから選択され、該C1−8アルキルは、-NH2、-NO2、-OR6、-N=CNR6R7、-NR6R7、-N(R6)C(=NR8)NR6R7、-SR6、-S(O)1−2R6、-SO2NR6R7、-CO2R6、-C(O)NR6R7、-C(O)N(OR6)R7、-C(=NR8)NR6R7、-N(R6)SO2R6、-NC(O)R6、-NCO2R6、-C(O)R7、複素環、脂環式及びアリールからそれぞれ独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;-A-R7のR7は、次の置換されていてもよい複素脂環式環:アゼチジン、ペルヒドロアゼピニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、オクタヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、ピロリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、スルホン、及びジオキサホスホラニルから選択される、請求項6に記載の化合物。
- Xが、
(上式中、mは0〜3であり、R10は-H、ハロゲン、-NH2、-NO2、-OR6、-N=CNR6R7、-NR6R7、-N(R6)C(=NR8)NR6R7、-SR6、-S(O)1−2R6、-SO2NR6R7、-CO2R6、-C(O)NR6R7、-C(O)N(OR6)R7、-C(=NR8)NR6R7、-N(R6)SO2R6、-NC(O)R6、-NCO2R6、-C(O)R7、及び置換されていてもよいC1−8アルキルから選択され;該C1−8アルキルは、-NH2、-NO2、-OR6、-N=CNR6R7、-NR6R7、-N(R6)C(=NR8)NR6R7、-SR6、-S(O)1−2R6、-SO2NR6R7、-CO2R6、-C(O)NR6R7、-C(O)N(OR6)R7、-C(=NR8)NR6R7、-N(R6)SO2R6、-NC(O)R6、-NCO2R6、-C(O)R7、複素環、脂環式及びアリールからそれぞれ独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい)
である、請求項7に記載の化合物。 - 式II:
(上式中、
A、R4、R5、R10、及びmが上記の通りであり;
R7は、置換されていてもよいペルヒドロアゼピニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいピロリジニル、及び置換されていてもよいアゼチジンから選択され;ここで、R7の環の窒素は基R12で置換され;
R12は、-H、置換されていてもよいC1−8アルキル、SO2R6、-SO2NR6R7、-CO2R6、-C(O)NR6R7、-C(O)R7、及びR7の環の窒素とR7の環の窒素に隣接する炭素の間の置換されていてもよい3又は4の炭素の架橋から選択され;該3又は4の原子の架橋は架橋の炭素に置換して酸素を含んでいてもよい)
の、請求項8に記載の化合物。 - -A-R7が次の式:
(上式中、R12は、C1−4アルキルであり;R13は、-H、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、及び置換されていてもよい複素脂環式環から選択され、但し、上記置換されていてもよいアルコキシ基、上記置換されていてもよいアミノ基、又は上記置換されていてもよい複素脂環式環のヘテロ原子はR7の環の窒素に直接結合しているR12の炭素に結合できず;R14は、-H、ハロゲン、-NH2、-NO2、-OR6、-N=CNR6R7、-NR6R7、-N(R6)C(=NR8)NR6R7、-S(O)0−2R6、-SO2NR6R7、-CO2R6、-C(O)NR6R7、-C(O)N(OR6)R7、-C(=NR8)NR6R7、-N(R6)SO2R6、-NC(O)R6、-NCO2R6、-C(O)R7、及び置換されていてもよいC1−6アルキルから選択される)
から選択される、請求項9に記載の化合物。 - Aは-NR6-であり、R6は-H及びC1−8アルキルから選択され、該C1−8アルキルは-CO2H及び-CO2C1−8アルキルの少なくとも一で置換されている、請求項10に記載の化合物。
- R12は、C2−4アルキルであり;R13は上記の通りであり;R10は、-H、ハロゲン、ペルフルオロアルキル、-NH2、-NO2、-OR6、-N=CNR6R7、-NR6R7、-N(R6)C(=NR8)NR6R7、-SR6、-S(O)1−2R6、-SO2NR6R7、-CO2R6、-C(O)NR6R7、-C(O)N(OR6)R7、-C(=NR8)NR6R7、-N(R6)SO2R6、-NC(O)R6、-NCO2R6、-C(O)R7から選択され;R4とR5は、それぞれ独立して-H、ハロゲン、及びC1−4アルキルから選択され;又はR4とR5は組合わさって置換されていてもよいフェニルであり;mは0−3である、請求項12に記載の化合物。
- R12はエチレン;R10はハロゲンであり;R4とR5は、それぞれ独立して-H、ハロゲン、及びC1−2アルキルから選択され;mは1−3である、請求項13に記載の化合物。
- 各R10は独立してフッ素と塩素から選択され;R4とR5は、それぞれ独立して-H及びC1−2アルキルから選択され;mは1−3である、請求項14に記載の化合物。
- 各R10は独立してフッ素と塩素から選択され;R4とR5は、それぞれ独立して-H及び-CH3から選択され;mは1−2である、請求項15に記載の化合物。
- R10はフッ素であり;R4とR5は、それぞれ独立して-H及び-CH3から選択され;mは1である、請求項16に記載の化合物。
- 請求項1ないし18の何れか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1ないし19の何れか一項に記載の化合物又は医薬組成物の代謝産物。
- キナーゼのインビボ活性を調節する方法において、請求項1ないし19の何れか一項に記載の化合物又は医薬組成物の有効量を患者に投与することを含む方法。
- キナーゼがVEGFレセプター2(Flk-1/KDR)、FGFR1及びPDGFR(α及びβ)の少なくとも一である、請求項21に記載の方法。
- キナーゼのインビボ活性の調節が上記キナーゼの阻害を含む、請求項22に記載の方法。
- 制御されない、異常な、及び/又は望まれない細胞活動に関連する疾病又は疾患を治療する方法において、請求項1ないし19の何れか一項に記載の化合物又は医薬組成物の治療的有効量を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
- キナーゼのモジュレーターをスクリーニングする方法において、請求項1ないし18の何れか一項に記載の化合物と少なくとも一の候補薬剤を組み合わせ、上記キナーゼの活性についての候補薬剤の効果を決定する方法。
- 細胞における増殖活性を阻害する方法において、請求項1ないし18の何れか一項に記載の化合物を含有する組成物の有効量を、一細胞又は複数の細胞に投与することを含む方法。
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---|---|---|---|---|
JP2015505543A (ja) * | 2012-01-26 | 2015-02-23 | アンジオン バイオメディカ コーポレーション | 抗線維化化合物及びその使用 |
JP2016522223A (ja) * | 2013-06-20 | 2016-07-28 | 中国人民解放軍軍事医学科学院放射及び輻射医学研究所Institute Of Radiation Medicine, Academy Of Military Medical Sciences, People’S Libration Army Of China | チロシンキナーゼ阻害活性を有する物質ならびにその調製方法および使用 |
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CN102295594B (zh) * | 2011-07-12 | 2016-01-20 | 上海医药工业研究院 | 4-n-取代-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺类化合物及制备和应用 |
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US20230312561A1 (en) * | 2020-07-01 | 2023-10-05 | Angion Biomedica Corp. | Solid forms of (z)-methyl 3-(((4-(n-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamido)phenyl)amino)(phenyl)methylene)-2-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-6-carboxylate and salts thereof |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002511852A (ja) * | 1997-05-07 | 2002-04-16 | スージェン・インコーポレーテッド | 蛋白質キナーゼ活性の調節剤としての2−インドリノン誘導体 |
Family Cites Families (18)
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---|---|---|---|---|
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US6689806B1 (en) * | 1999-03-24 | 2004-02-10 | Sugen, Inc. | Indolinone compounds as kinase inhibitors |
HN2000000051A (es) * | 1999-05-19 | 2001-02-02 | Pfizer Prod Inc | Derivados heterociclicos utiles como agentes anticancerosos |
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002511852A (ja) * | 1997-05-07 | 2002-04-16 | スージェン・インコーポレーテッド | 蛋白質キナーゼ活性の調節剤としての2−インドリノン誘導体 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015505543A (ja) * | 2012-01-26 | 2015-02-23 | アンジオン バイオメディカ コーポレーション | 抗線維化化合物及びその使用 |
US11504359B2 (en) | 2012-01-26 | 2022-11-22 | Angion Biomedica Corp. | Antifibrotic compounds and uses thereof |
JP2016522223A (ja) * | 2013-06-20 | 2016-07-28 | 中国人民解放軍軍事医学科学院放射及び輻射医学研究所Institute Of Radiation Medicine, Academy Of Military Medical Sciences, People’S Libration Army Of China | チロシンキナーゼ阻害活性を有する物質ならびにその調製方法および使用 |
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