CN103140221A - 新型杂环衍生物和含有其的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
提供新型的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的化合物。一种具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其含有式(I)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,式中,环A为取代或未取代的5~7元环烷烃、取代或未取代的5~7元环烯烃等;C为碳原子;-X-为-N(R16)-等;R16为氢、取代或未取代的烷基等;R7为取代或未取代的5元或6元杂芳基或者取代或未取代的6~10元芳基;Q1和Q2各自独立地为碳原子或氮原子;-L-为-O-、-S-等;R6为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基等;R2为氢、羟基等。
Description
技术领域
本发明涉及可用于治疗与P2X受体、特别是P2X3和/或P2X2/3受体相关的疾病或状态的化合物、和含有该化合物的药物组合物。
背景技术
三磷酸腺苷(ATP)作为细胞内的能量源、磷酸化底物而为人所知。另一方面,还被已知作为细胞外的信息传递物质发挥作用。进而,已知ATP由于细胞的损伤、炎症、侵害刺激、血氧浓度的降低等各种刺激而被释放至细胞外,与其它神经传递物质一起从初级感觉神经末梢被释放至细胞外。被释放至细胞外的ATP通过ATP受体进行各种细胞外信息传递(非专利文献4、非专利文献5)。
ATP受体大致分为离子通道型的P2X家族与G蛋白共轭型的P2Y家族。P2X受体家族中报道有7种亚型,形成同源三聚体或与其它P2X亚型的异源三聚体而作为非选择性阳离子通道发挥作用(非专利文献6)。
已知ATP会引起疼痛,进一步地,通过使用了P2X3的敲除、敲减技术的研究,显示了P2X3受体与慢性疼痛的传递相关。P2X3受体特异性地表达于末梢感觉神经,形成同源复合体或与P2X2的异源复合体(P2X2/3)。(非专利文献1)
之后,报道了作为P2X3和P2X2/3受体的特异性拮抗剂的称为A-317491的化合物。A-317491为下式:
[化1]
所示的三取代-N-[(1S)-1,2,3,4-四氢-1-萘基]苯甲酰胺衍生物(专利文献1),据报道对P2X3和P2X2/3受体显示拮抗活性,在大鼠的神经损伤性疼痛模型和炎症性疼痛模型中显示镇痛作用(非专利文献7)。这显示痛觉是通过P2X3或P2X2/3受体传递,而且具有P2X3或P2X2/3受体拮抗作用的化合物可用作镇痛药物。另外,专利文献2~7中还记载了显示P2X3或P2X2/3受体拮抗作用的化合物。
进而,近年来报道了P2X3敲除小鼠显示显著的膀胱反射降低(非专利文献2),暗示具有P2X3受体拮抗作用的化合物在由膀胱过度活动引起的疾病的治疗中也有用。
专利文献8、9、10和11中,记载了与本发明化合物具有类似结构的化合物,但对于镇痛作用和P2X3或P2X2/3受体拮抗作用没有记载。另外,非专利文献8中,记载了与本发明化合物具有类似结构、并显示镇痛活性的化合物,但对于P2X3或P2X2/3受体拮抗作用并没有记载。专利文献12和专利文献13中,记载了具有P2X3受体拮抗作用的化合物,但结构却与本发明化合物不同。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开第02/094767号说明书
专利文献2:国际公开第2005/095359号说明书
专利文献3:美国专利申请公开第20070037974号说明书
专利文献4:美国专利申请公开第20070049758号说明书
专利文献5:美国专利申请公开第20070049610号说明书
专利文献6:美国专利申请公开第20070049609号说明书
专利文献7:美国专利申请公开第20070049534号说明书
专利文献8:日本特开平12-072757号公报
专利文献9:国际公开第2006/104713号说明书
专利文献10:国际公开第2006/104715号说明书
专利文献11:国际公开第2006/102112号说明书
专利文献12:国际公开第2010/051188号说明书
专利文献13:国际公开第2010/092966号说明书
非专利文献
非专利文献1:Neuroscientist
2005年、第11卷、p.345-356
非专利文献2:J.
Physiol. 567.2 2005年 p.621-639
非专利文献3:Expert
Opin. Ther. Patens 2006年 16卷、8号、p.113-1127
非专利文献4:J.
Physiology 2003年, 554卷、2号、p.301-308
非专利文献5:J.
Physiology 2003年, 553卷、3号、p.683-694
非专利文献6:Pflungers
Arch Eur J physiol 2006年、p.452, 513-537
非专利文献7:PNAS
2002年、99卷、26号、p.17179-17184
非专利文献8:Journal
of Medicinal Chemistry 2008年、51卷、23号、p.7635-7639。
发明内容
发明要解决的技术问题
本发明涉及新型的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的化合物或药物组合物。
用于解决技术问题的方法
本发明人为了解决上述技术问题而反复深入研究,结果发现了与P2X3和/或P2X2/3受体特异性地结合,显示拮抗作用的新型化合物或药物组合物,从而完成了以下所述的发明。
本发明涉及例如以下的项目。
(1α)
具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其含有式(I)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,
[化2]
式中,
环A为取代或未取代的5~7元环烷烃、取代或未取代的5~7元环烯烃、取代或未取代的5~7元含氮非芳香族杂环、苯环、或取代或未取代的5元或6元芳香族杂环,或者为
选自取代或未取代的5~7元环烷烃、取代或未取代的5~7元环烯烃、取代或未取代的5~7元含氮非芳香族杂环、苯环、和取代或未取代的5元或6元芳香族杂环中的2个环稠合而成的环,其中,排除环A为三嗪环的情形;
C为碳原子;
-X-为-N(R16)-、-O-、-S-、或-(CR16aR16b)-;
R16为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的酰基;
R16a和R16b各自独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的炔基氧基、或者取代或未取代的烯基氧基;
R7为取代或未取代的5元或6元杂芳基或者取代或未取代的6~10元芳基;
Q1和Q2各自独立地为碳原子或氮原子;
Q1为碳原子时,-L-为-O-、-S-、-N(R8)-或-(CR9cR9d)n1-;
Q1为氮原子时,-L-为-(CR9aR9b)n1-;
R8为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的酰基;
R9a、R9b、R9c和R9d各自独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的炔基氧基、或取代或未取代的烯基氧基,或者,键合于同一碳原子的R9c与R9d、和/或键合于同一碳原子的R9a与R9b可以一起形成氧代或硫代;
n1为1~4的整数;
R6为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基;
R2为氢、羟基、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的非芳香族杂环硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或者取代或未取代的氨基,
所述化合物中,排除
[化3]
(2α)
上述(1α)所述的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,含有的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,环A为:取代或未取代的环己烷环、取代或未取代的环己二烯环、取代或未取代的环己烯环、取代或未取代的苯环、取代或未取代的吡啶环、取代或未取代的二氢吡啶环、取代或未取代的四氢吡啶环、取代或未取代的嘧啶环、取代或未取代的二氢嘧啶环、取代或未取代的四氢嘧啶环、取代或未取代的六氢嘧啶环、取代或未取代的哌啶环、取代或未取代的哌嗪环、取代或未取代的吡嗪环、取代或未取代的二氢吡嗪环、取代或未取代的四氢吡嗪环、取代或未取代的哒嗪环、取代或未取代的二氢哒嗪环、取代或未取代的四氢哒嗪环、取代或未取代的茚环、取代或未取代的苯并呋喃环、取代或未取代的苯并呋喃环、取代或未取代的苯并(b)噻吩环、取代或未取代的苯并(c)噻吩环、取代或未取代的二氢吲哚环、取代或未取代的吲哚环、取代或未取代的苯并咪唑环、取代或未取代的环戊二烯并[b]吡啶环、取代或未取代的1H-吲唑环、取代或未取代的苯并异噁唑环、取代或未取代的苯并噁唑环、取代或未取代的2,1-苯并异噁唑环、取代或未取代的苯并噻唑环、取代或未取代的萘环、取代或未取代的1,2,3,4-四氢萘环、取代或未取代的3H-2-苯并吡喃环、取代或未取代的喹啉环、取代或未取代的异喹啉环、取代或未取代的喹唑啉环、取代或未取代的喹喔啉环、取代或未取代的1,8-萘啶环、取代或未取代的1,7-萘啶环、取代或未取代的1,6-萘啶环、取代或未取代的1,5-萘啶环、取代或未取代的2H-1,3-苯并噁嗪环、取代或未取代的2H-1,4-苯并噁嗪环、取代或未取代的1H-2,3-苯并噁嗪环、取代或未取代的4H-3,1-苯并噁嗪环、或者取代或未取代的4H-1,4-苯并噁嗪环。
(3α)
上述(1α)或(2α)所述的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,含有的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,环A为取代或未取代的苯环、取代或未取代的二氢吡啶环、取代或未取代的二氢嘧啶环、取代或未取代的四氢嘧啶环、取代或未取代的噁唑环、取代或未取代的哒嗪环、或者取代或未取代的吡唑环。
(4α)
上述(1α)或(2α)所述的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,含有的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,环A为取代或未取代的茚环、取代或未取代的苯并呋喃环、取代或未取代的异苯并呋喃环、取代或未取代的苯并(b)噻吩环、取代或未取代的苯并(c)噻吩环、取代或未取代的二氢吲哚环、取代或未取代的吲哚环、取代或未取代的苯并咪唑环、取代或未取代的环戊二烯并[b]吡啶环、取代或未取代的1H-吲唑环、取代或未取代的苯并异噁唑环、取代或未取代的苯并噁唑环、取代或未取代的2,1-苯并异噁唑环、取代或未取代的苯并噻唑环、取代或未取代的萘环、取代或未取代的1,2,3,4-四氢萘环、取代或未取代的3H-2-苯并吡喃环、取代或未取代的喹啉环、取代或未取代的异喹啉环、取代或未取代的喹唑啉环、取代或未取代的喹喔啉环、取代或未取代的1,8-萘啶环、取代或未取代的1,7-萘啶环、取代或未取代的1,6-萘啶环、取代或未取代的1,5-萘啶环、取代或未取代的2H-1,3-苯并噁嗪环、取代或未取代的2H-1,4-苯并噁嗪环、取代或未取代的1H-2,3-苯并噁嗪环、取代或未取代的4H-3,1-苯并噁嗪环、或者取代或未取代的4H-1,4-苯并噁嗪环。
(5α)
上述(1α)~(4α)中任一项所述的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,含有的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,环A为可被氧代或硫代取代的环。
(6α)
上述(1α)~(5α)中任一项所述的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,含有的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,-X-为-N(R16)-;R16为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的酰基。
(7α)
上述(1α)~(6α)中任一项所述的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,含有的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,-X-为-NH-;R7为取代或未取代的6元杂芳基或者取代或未取代的苯基;和-L-为-(CR9aR9b)-(式中,R9a和R9b与上述(1α)中含义相同)。
(8α)
上述(1α)~(7α)中任一项所述的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,含有的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,Q2为碳原子;R2为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9(式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基)所示的基团、或者式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同)所示的基团。
(9α)
上述(1α)~(7α)中任一项所述的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,含有的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,Q2为氮原子;R2为C1-C6烷基或式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,R8a、R8b、m和R9与上述(8α)中含义相同)所示的基团。
(10α)
上述(1α)所述的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,含有的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物以下述式表示,
[化4]
式中,
Y1a、Y1b、Y2a、Y2b、R1b、R2b、R2b2、R3b、R4b和R5b各自独立地为氢、羟基、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的非芳香族杂环硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基、或者Y1a与Y1b、和Y2a与Y2b可以一起形成氧代或硫代;
R2a和R5a各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、或者取代或未取代的氨磺酰基;
R7为式:
[化5]
(式中,=W1-W2=W3-W4=W5-为选自以下(a)~(h)中的任一基团:
(a):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(b):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(c):=C(H)-N=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(d):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;
(e):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-N=C(H)-;
(f):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=N-;
(g):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;和
(h):=C(H)-N=C(R10b)-N=C(H)-;
R10a、R10b和R10c各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者R10a和R10b、或R10b和R10c可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环)所示的基团;
R16为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基;
L1为-CR9aR9b-;
L2为-CR9cR9d-;
R9a、R9b、R9c和R9d各自独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的炔基氧基或者取代或未取代的烯基氧基;
R6与上述(1α)中含义相同。
(11α)
上述(10α)所述的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,含有的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物以下述式表示,
[化6]
式中,Y1a、Y1b、Y2a、Y2b、R1b、R2a、R2b、R2b2、R3b、R4b、R5a、R5b、R6、R7、R16、L1、和L2与上述(10α)中含义相同。
(12α)
上述(10α)所述的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,含有的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物以下述式表示,
[化7]
式中,R2a、R2b、R2b2、R3b、R5a、R5b、R6、R7、R16、L1和L2与上述(10α)中含义相同。
(13α)
上述(1α)~(12α)中任一项所述的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,含有的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,
R6为
[化8]
所示的基团,
式中,=V1-V2=V3-V4=V5-为选自以下(i)~(p)中的任一基团:
(i):=C(H)-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(j):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(k):=C(H)-N=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(l):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;
(m):=C(H)-C(RA)=C(RB)-N=C(H)-;
(n):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=N-;
(o):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;和
(p):=C(H)-N=C(RB)-N=C(H)-;
RA、RB和RC各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环;
=T1-T2=T3-T4-为选自以下(q)~(t)中的任一基团:
(q):=C(H)-C(RD)=C(RE)-S-;
(r):=C(H)-C(RD)=C(RE)-O-;
(s):=N-C(RD)=C(RE)-S-;和
(t):=N-C(RD)=C(RE)-O-;
RD和RE各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环;
R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者取代或未取代的炔基氧基。
(13A)
上述(1α)~(12α)中任一项所述的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,含有的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,
R6为
[化9]
所示的基团,
式中,
=G1-G2-G3=G4-为选自以下(u)~(x)中的任一基团:
(u):=C(H)-S-C(RF)-C(H)-;
(v):=C(H)-O-C(RF)-C(H)-;
(w):=C(H)-S-C(RF)=N-;和
(x):=C(H)-O-C(RF)=N-;
RF为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或者取代或未取代的杂芳基氧基。
(14A)
式(I)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,
[化10]
式中,
环A为取代或未取代的环己烷环、取代或未取代的环己烯环、取代或未取代的6元含氮非芳香族杂环、苯环、或取代或未取代6元芳香族杂环、或者
为上述任一环与选自取代或未取代的5~7元环烷烃、取代或未取代的5~7元环烯烃、取代或未取代的5~7元含氮非芳香族杂环、苯环、和取代或未取代的5元或6元芳香族杂环中的1个环稠合而成的环,其中,排除环A为三嗪环的情形;
C为碳原子;
-X-为-N(R16)-;
R16为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的酰基;
R7为式:
[化11]
(式中,=W1-W2=W3-W4=W5-为选自以下(a)~(h)中的任一基团:
(a):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(b):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(c):=C(H)-N=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(d):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;
(e):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-N=C(H)-;
(f):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=N-;
(g):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;和
(h):=C(H)-N=C(R10b)-N=C(H)-;
R10a、R10b和R10c各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者R10a和R10b、或R10b和R10c可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环,其中,(a)~(h)所示的基团至少具有1个以上的取代基,这里,“(a)~(h)所示的基团至少具有1个以上的取代基”意指,(a)、(b)和(f)所示的基团中,R10a、R10b和R10c的任一者不为氢,(c)所示的基团中,R10b和R10c的任一者不为氢,(d)和(g)所示的基团中,R10a和R10c的任一者不为氢,(e)所示的基团中,R10a和R10b的任一者不为氢,(h)所示的基团中,R10b不为氢)所示的基团;
Q1和Q2各自独立地为碳原子或氮原子;
Q1为碳原子时,-L-为-CR9aR9b-;
Q1为氮原子时,-L-为-CR9cR9d-;
R9a、R9b、R9c和R9d各自独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的炔基氧基或者取代或未取代的烯基氧基;
R6为
[化12]
(式中,=V1-V2=V3-V4=V5-为选自以下(i)~(p)中的任一基团:
(i):=C(H)-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(j):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(k):=C(H)-N=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(l):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;
(m):=C(H)-C(RA)=C(RB)-N=C(H)-;
(n):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=N-;
(o):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;和
(p):=C(H)-N=C(RB)-N=C(H)-;
RA、RB和RC各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环,其中(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基,这里,“(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基”意指(i)、(j)和(n)所示的基团中,RA、RB和RC的任一者不为氢,(k)所示的基团中,RB和RC的任一者不为氢,(l)和(o)所示的基团中,RA和RC的任一者不为氢,(m)所示的基团中,RA和RB的任一者不为氢,(p)所示的基团中,RB不为氢;
=T1-T2=T3-T4-为选自以下(q)~(t)中的任一基团:
(q):=C(H)-C(RD)=C(RE)-S-;
(r):=C(H)-C(RD)=C(RE)-O-;
(s):=N-C(RD)=C(RE)-S-;和
(t):=N-C(RD)=C(RE)-O-;
RD和RE各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环;
=G1-G2-G3=G4-为选自以下(u)~(x)中的任一基团:
(u):=C(H)-S-C(RF)-C(H)-;
(v):=C(H)-O-C(RF)-C(H)-;
(w):=C(H)-S-C(RF)=N-;和
(x):=C(H)-O-C(RF)=N-;
RF为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基)所示的基团;
R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者取代或未取代的炔基氧基)所示的基团;
R2为氢、羟基、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的非芳香族杂环硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或者取代或未取代的氨基,
所述化合物中,排除
(i)
[化13]
R16为氢,
(α)R1b为被取代或未取代的苯基所取代的氨基,R3b为甲基的化合物,或
(β)R1b为甲基硫基,R3b为氯的化合物,
(ii)
[化14]
R16为氢,
(α)R1b为未取代烷基,R2b为取代或未取代的芳基甲基或者取代或未取代的杂芳基甲基的化合物,或
(β)R1b为三氟甲基,R2b为氢的化合物,
(iv)
[化15]
R16为氢,
(α)R2a为氢,R7为被正辛基取代的苯基的化合物,或
(β)R2a为甲基,R6为被甲基磺酰基取代的苯基的化合物,
和
(v)
R7为被-C(=O)CH(Me)CH2C(=O)OMe取代的苯基的化合物,
(vi)
环A为苯环,R6为2,6-二-叔丁基4-羟基苯基的化合物,以及
(vii)
[化16]
[化17]
式中,Me表示甲基,Et表示乙基,Ac表示乙酰基。
(14α)
式(I)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,
[化18]
式中,
环A为取代或未取代的环己烷环、取代或未取代的环己烯环、取代或未取代的6元含氮非芳香族杂环、苯环、或取代或未取代6元芳香族杂环、或者
为上述任一环与选自取代或未取代的5~7元环烷烃、取代或未取代的5~7元环烯烃、取代或未取代的5~7元含氮非芳香族杂环、苯环、和取代或未取代的5元或6元芳香族杂环中的1个环稠合而成的环,其中,排除环A为三嗪环的情形;
C为碳原子;
-X-为-N(R16)-;
R16为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的酰基;
R7为式:
[化19]
(式中,=W1-W2=W3-W4=W5-为选自以下(a)~(h)中的任一基团:
(a):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(b):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(c):=C(H)-N=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(d):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;
(e):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-N=C(H)-;
(f):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=N-;
(g):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;和
(h):=C(H)-N=C(R10b)-N=C(H)-;
R10a、R10b和R10c各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者R10a和R10b、或R10b和R10c可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环,其中,(a)~(h)所示的基团至少具有1个以上的取代基,这里,“(a)~(h)所示的基团至少具有1个以上的取代基”意指,(a)、(b)和(f)所示的基团中,R10a、R10b和R10c的任一者不为氢,(c)所示的基团中,R10b和R10c的任一者不为氢,(d)和(g)所示的基团中,R10a和R10c的任一者不为氢,(e)所示的基团中,R10a和R10b的任一者不为氢,(h)所示的基团中,R10b不为氢)所示的基团;
Q1和Q2各自独立地为碳原子或氮原子;
Q1为碳原子时,-L-为-CR9aR9b-;
Q1为氮原子时,-L-为-CR9cR9d-;
R9a、R9b、R9c和R9d各自独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的炔基氧基或者取代或未取代的烯基氧基;
R6为
[化20]
(式中,=V1-V2=V3-V4=V5-为选自以下(i)~(p)中的任一基团:
(i):=C(H)-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(j):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(k):=C(H)-N=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(l):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;
(m):=C(H)-C(RA)=C(RB)-N=C(H)-;
(n):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=N-;
(o):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;和
(p):=C(H)-N=C(RB)-N=C(H)-;
RA、RB和RC各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环,其中(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基,这里,“(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基”意指(i)、(j)和(n)所示的基团中,RA、RB和RC的任一者不为氢,(k)所示的基团中,RB和RC的任一者不为氢,(l)和(o)所示的基团中,RA和RC的任一者不为氢,(m)所示的基团中,RA和RB的任一者不为氢,(p)所示的基团中,RB不为氢;
=T1-T2=T3-T4-为选自以下(q)~(t)中的任一基团:
(q):=C(H)-C(RD)=C(RE)-S-;
(r):=C(H)-C(RD)=C(RE)-O-;
(s):=N-C(RD)=C(RE)-S-;和
(t):=N-C(RD)=C(RE)-O-;
RD和RE各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环;
R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者取代或未取代的炔基氧基)所示的基团;
R2为氢、羟基、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的非芳香族杂环硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或者取代或未取代的氨基,
所述化合物中,排除
(i)
[化21]
R16为氢,
(α)R1b为被取代或未取代的苯基所取代的氨基,R3b为甲基的化合物,或
(β)R1b为甲基硫基,R3b为氯的化合物,
(ii)
[化22]
R16为氢,
(α)R1b为未取代烷基,R2b为取代或未取代的芳基甲基或者取代或未取代的杂芳基甲基的化合物,或
(β)R1b为三氟甲基,R2b为氢的化合物,
(iv)
[化23]
R16为氢,
(α)R2a为氢,R7为被正辛基取代的苯基的化合物,或
(β)R2a为甲基,R6为被甲基磺酰基取代的苯基的化合物,
和
(v)
R7为被-C(=O)CH(Me)CH2C(=O)OMe取代的苯基的化合物,
(vi)
环A为苯环,R6为2,6-二-叔丁基4-羟基苯基的化合物,以及
(vii)
[化24]
[化25]
式中,Me表示甲基,Et表示乙基,Ac表示乙酰基。
(15α)
上述(14A)或(14α)所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其以下述式表示,
[化26]
[化27]
式中,
Y1a、Y1b、Y2a、Y2b、R1b、R2b、R2b2、R3b、R5b、R11、R12和R15各自独立地为氢、羟基、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的非芳香族杂环硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基、或者Y1a与Y1b和/或Y2a与Y2b可以一起形成氧代或硫代;
R2a和R5a各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、或者取代或未取代的氨磺酰基;
-L1-为-CR9cR9d-;
-L2-为-CR9aR9b-;
-Z1=Z2-Z3=Z4-为选自以下(u)~(y)中的任一基团:
(u):-N=C(R2b3)-C(R3b1)=C(R4b)-;
(v):-C(R1b1)=N-C(R3b1)=C(R4b)-;
(w):-C(R1b1)=C(R2b3)-N=C(R4b)-;
(x):-C(R1b1)=C(R2b3)-C(R3b1)=N-;和
(y):-C(R1b1)=C(R2b3)-C(R3b1)=C(R4b)-;
R2b3和R3b1的一者为羟基、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的非芳香族杂环硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或者取代或未取代的氨基,另一者为氢;
R1b1或R4b各自独立地为氢、卤素、或者取代或未取代的烷基;
R6、R7、R16、R9a、R9b、R9c和R9d与上述(14α)中含义相同。
这里,与环A的Q2对应的环构成原子,在环A为单环时,意指上述式中标记有@的、存在于R1b、R2a、R2b、R2b2、R3b等键合的位置的环构成原子,在环A为稠环时,意指R2b3和R3b1的一者键合的环构成原子。
(16α)
上述(14A)或(14α)所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其以下述式表示,
[化28]
式中,R6、R7和R16与上述(14α)中含义相同;
L1、L2、Y1a、Y1b、Y2a、Y2b、R1b、R2a、R2b、R2b3、R3b、R3b1、R4b、R5a、R5b、R11、R12和R15与上述(15α)中含义相同。
这里,与环A的Q2对应的环构成原子,在环A为单环时,意指上述式中标记有@的、存在于R2a和R2b键合的位置的环构成原子,在环A为稠环时,意指R2b3和R3b1的一者键合的环构成原子。
(17α)
上述(14A)或(14α)所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其以下述式表示,
[化29]
式中,R6、R7和R16与上述(14α)中含义相同;
L1、R1b、R2a、R2b、R3b和R5b与上述(15α)中含义相同。
这里,与环A的Q2对应的环构成原子,意指上述式中标记有@的、存在于R2a、R2b和R3b键合的位置的环构成原子。
(17A)
上述(14A)或(14α)所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其以下述式表示,
[化30]
式中,R6、R7和R16与上述(14α)中含义相同;
L1、R3b和R5b与上述(15α)中含义相同。
这里,与环A的Q2对应的环构成原子,意指上述式中标记有@的、存在于R3b键合的位置的碳原子。
(17B)
上述(14A)或(14α)所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其以下述式表示,
[化31]
式中,R6、R7和R16与上述(14α)中含义相同;
L1、R2a和R5b与上述(15α)中含义相同。
这里,与环A的Q2对应的环构成原子,意指上述式中标记有@的、存在于R2a键合的位置的氮原子。
(17C)
上述(14A)或(14α)所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其以下述式表示,
[化32]
式中,R6、R7和R16与上述(14α)中含义相同;
L1、R1b和R2b与上述(15α)中含义相同。
这里,与环A的Q2对应的环构成原子,意指上述式中标记有@的、存在于R2b键合的位置的碳原子。
(17D)
上述(14A)或(14α)所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其以下述式表示,
[化33]
式中,R6、R7和R16与上述(14α)中含义相同;
L1、R2b和R3b与上述(15α)中含义相同。
这里,与环A的Q2对应的环构成原子,意指上述式中标记有@的、存在于R2b键合的位置的碳原子。
(18α)
上述(14A)、(14α)~(17α)和(17A)~(17D)中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,
R10a和R10c各自独立地为氢、卤素、或卤代烷基;
R10b为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、或者取代或未取代的含氮非芳香族杂环氧基,其中,在(d)和(g)所示的基团中,R10a和R10c的任一者为卤素或卤代烷基;或者
R10a和R10b、或R10b和R10c与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环。
(19α)
上述(14A)、(14α)~(17α)、(17A)~(17D)和(18α)中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,环A或相当于环A的环为可以被氧代或硫代取代的环。
(20α)
上述(15α)或(16α)所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,Y1a与Y1b、Y2a与Y2b各自独立地一起形成氧代。
(21α)
上述(14A)、(14α)~(17α)、(17A)~(17D)和(18α)~(20α)中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,R16为氢。
(22α)
上述(14A)、(14α)~(17α)、(17A)~(17D)和(18α)~(21α)中任一项所述的化合物,其中,Q2或相当于Q2的原子为碳原子;R2、R2b、或R2b2为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9(式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基)所示的基团、或者式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同)所示的基团。
(23α)
上述(14A)、(14α)~(17α)、(17A)~(17D)和(18α)~(21α)中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,
Q2或相当于Q2的原子为氮原子;R2或R2a为C1-C6烷基或者式:-(CR8aR8b)m-R9
(式中,m和R9与上述(22α)中含义相同)所示的基团。
(24α)
式(II)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,
[化34]
式中,
环A为式:
[化35]
所示的环(环内的数字与上述式(II)中的环A内的数字对应);
R1 ’、R1 ’’、R3 ’、R3 ’’、R4 ’、R5 ’、R6 ’或R6 ’’各自独立地为氢或卤素;或者R1 ’与R1 ’’、R3 ’与R3 ’’和/或R6 ’与R6 ’’一起形成氧代;
R2''为氢;
R2 ’所键合的环构成原子为碳原子时,R2 ’为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9(式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基)所示的基团、或者式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同)所示的基团;
R2 ’所键合的环构成原子为氮原子时,R2 ’为C1-C6烷基或式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同)所示的基团;
R4'为氢;
R6为
[化36]
(式中,=V1-V2=V3-V4=V5-为选自以下(i)~(p)中的任一基团:
(i):=C(H)-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(j):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(k):=C(H)-N=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(l):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;
(m):=C(H)-C(RA)=C(RB)-N=C(H)-;
(n):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=N-;
(o):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;和
(p):=C(H)-N=C(RB)-N=C(H)-;
RA、RB和RC各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环,其中(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基,这里,“(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基”意指(i)、(j)和(n)所示的基团中,RA、RB和RC的任一者不为氢,(k)所示的基团中,RB和RC的任一者不为氢,(l)和(o)所示的基团中,RA和RC的任一者不为氢,(m)所示的基团中,RA和RB的任一者不为氢,(p)所示的基团中,RB不为氢;
=T1-T2=T3-T4-为选自以下(q)~(t)中的任一基团:
(q):=C(H)-C(RD)=C(RE)-S-;
(r):=C(H)-C(RD)=C(RE)-O-;
(s):=N-C(RD)=C(RE)-S-;和
(t):=N-C(RD)=C(RE)-O-;
RD和RE各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环;
R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者取代或未取代的炔基氧基)所示的基团;
-X-为-NH-或-CH2-;
R7为
式:
[化37]
(式中,=W1-W2=W3-W4=W5-为
(a):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(b):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(c):=C(H)-N=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(d):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;
(e):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-N=C(H)-;
(f):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=N-;
(g):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;或
(h):=C(H)-N=C(R10b)-N=C(H)-;
R10a和R10c各自独立地为氢、卤素、或卤代烷基;
R10b为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、或者取代或未取代的含氮非芳香族杂环氧基,其中,在(d)和(g)所示的基团中,R10a和R10c的任一者为卤素或卤代烷基;或者
R10a和R10b、或R10b和R10c可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环)所示的基团;其中,
(i)R1 ’’、R2 ’’、R3 ’’、R4 ’、R5 ’、或R6 ’’所键合的环构成原子为氮原子时,R1 ’’、R2 ’’、R3 ’’、R4 ’、R5 ’、或R6 ’’各不存在;
(ii)与R1 ’和R1 ’’键合的环构成原子为氮原子、并且1位与6位的键或者1位与2位的键为双键时,R1 ’和R1 ’’不存在;与R2 ’和R2 ’’键合的环构成原子为氮原子、并且1位与2位的键或者2位与3位的键为双键时,R2 ’和R2 ’’不存在;与R3 ’和R3 ’’键合的环构成原子为氮原子、并且2位与3位的键或者3位与4位的键为双键时,R3 ’和R3 ’’不存在;与R6 ’和R6 ’’键合的环构成原子为氮原子、并且5位与6位的键或者6位与1位的键为双键时,R6 ’和R6 ’’不存在;
(iii)与R1 ’和R1 ’’键合的环构成原子为碳原子、并且1位与6位的键或者1位与2位的键为双键时,R1 ’’不存在;与R2 ’和R2 ’’键合的环构成原子为碳原子、1位与2位的键或者2位与3位的键为双键时,R2 ’’不存在;与R3 ’和R3 ’’键合的环构成原子为碳原子、并且2位与3位的键或者3位与4位的键为双键时,R3 ’’不存在;与R4 ’键合的环构成原子为碳原子、并且3位与4位的键或者4位与5位的键为双键时,R4 ’不存在;与R5 ’键合的环构成原子为碳原子、并且4位与5位的键或者5位与6位的键为双键时,R5 ’不存在;与R6 ’和R6 ’’键合的环构成原子为碳原子、并且5位与6位的键或者6位与1位的键为双键时,R6 ’’不存在。
(25α)
上述(24α)所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其以下述式表示,
[化38]
式中,
R6与上述(24α)中含义相同;
R1 ’、R3 ’和R6 ’各自独立地为氢或卤素;
R2a ’为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9(式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基)所示的基团、或者式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同)所示的基团;
R2b ’为C1-C6烷基或式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同)所示的基团;
-X-为-NH-或-CH2-;
R7为
式:
[化39]
(式中,=W1-W2=W3-W4=W5-为
(a):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(b):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(c):=C(H)-N=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(d):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;
(e):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-N=C(H)-;
(f):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=N-;
(g):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;或
(h):=C(H)-N=C(R10b)-N=C(H)-;
R10a和R10c各自独立地为氢、卤素、或卤代烷基;
R10b为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、或取代或未取代的含氮非芳香族杂环氧基;或者
R10a和R10b、或R10b和R10c可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环,其中,(d)和(g)所示的基团中,R10a和R10c的任一者为卤素或卤代烷基)所示的基团。
(26α)
式(III)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,
[化40]
式中,
式:
[化41]
所示的环为选自以下的环中的环(环外的数字与上述式(III)中的环A内的数字对应):
[化42]
(式中,R17a、R17b、R18a、R19a和R20a各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基;或者R17a与R17b、R18与R18a,R19与R19a或/和R20与R20a可以一起形成氧代或硫代;
R17为氢、卤素、取代或未取代的酰基或者取代或未取代的烷基;
R18、R19和R20各自独立地为氢、式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9(式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基)所示的基团、或者式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同)所示的基团;
R1 ’、R1 ’’、R5 ’、R6 ’和R6 ’’各自独立地为氢或卤素;或者R1 ’与R1 ’一起形成氧代;
R4'为氢;
R6为
[化43]
(式中,=V1-V2=V3-V4=V5-为选自以下(i)~(p)中的任一基团:
(i):=C(H)-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(j):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(k):=C(H)-N=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(l):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;
(m):=C(H)-C(RA)=C(RB)-N=C(H)-;
(n):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=N-;
(o):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;和
(p):=C(H)-N=C(RB)-N=C(H)-;
RA、RB和RC各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环,其中(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基,这里,“(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基”意指(i)、(j)和(n)所示的基团中,RA、RB和RC的任一者不为氢,(k)所示的基团中,RB和RC的任一者不为氢,(l)和(o)所示的基团中,RA和RC的任一者不为氢,(m)所示的基团中,RA和RB的任一者不为氢,(p)所示的基团中,RB不为氢;
=T1-T2=T3-T4-为选自以下(q)~(t)中的任一基团:
(q):=C(H)-C(RD)=C(RE)-S-;
(r):=C(H)-C(RD)=C(RE)-O-;
(s):=N-C(RD)=C(RE)-S-;和
(t):=N-C(RD)=C(RE)-O-;
RD和RE各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环;
R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者取代或未取代的炔基氧基)所示的基团;
-X-为-NH-或-CH2-;
R7为
式:
[化44]
(式中,=W1-W2=W3-W4=W5-为
(a):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(b):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(c):=C(H)-N=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(d):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;
(e):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-N=C(H)-;
(f):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=N-;
(g):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;或
(h):=C(H)-N=C(R10b)-N=C(H)-;
R10a和R10c各自独立地为氢、卤素、或卤代烷基;
R10b为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、或者取代或未取代的含氮非芳香族杂环氧基,其中,在(d)和(g)所示的基团中,R10a和R10c的任一者为卤素或卤代烷基;或者
R10a和R10b、或R10b和R10c可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环)所示的基团;其中,
(i)R1 ’’、R4 ’、R5 ’、或R6 ’’所键合的环构成原子为氮原子时,R1 ’’、R4 ’、R5 ’、或R6 ’’各不存在;
(ii)与R1 ’和R1 ’’键合的环构成原子为氮原子、并且1位与6位的键或者1位与2位的键为双键时,R1 ’和R1 ’’不存在;与R6 ’和R6 ’’键合的环构成原子为氮原子、并且5位与6位的键或者6位与1位的键为双键时,R6 ’和R6 ’’不存在;
(iii)与R1 ’和R1 ’’键合的环构成原子为碳原子、并且1位与6位的键或者1位与2位的键为双键时,R1 ’’不存在;与R4 ’键合的环构成原子为碳原子、并且3位与4位的键或者4位与5位的键为双键时,R4 ’不存在;与R5 ’键合的环构成原子为碳原子、并且4位与5位的键或者5位与6位的键为双键时,R5 ’不存在;与R6 ’和R6 ’’键合的环构成原子为碳原子、并且5位与6位的键或者6位与1位的键为双键时,R6 ’’不存在。
(27α)
下式所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,
[化45]
式中,
R17、R19和R20各自独立地为氢或卤素;
R18为氢、式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9(式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基)所示的基团、或者式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同)所示的基团;
R6为
[化46]
(式中,=V1-V2=V3-V4=V5-为选自以下(i)~(p)中的任一基团:
(i):=C(H)-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(j):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(k):=C(H)-N=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(l):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;
(m):=C(H)-C(RA)=C(RB)-N=C(H)-;
(n):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=N-;
(o):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;和
(p):=C(H)-N=C(RB)-N=C(H)-;
RA、RB和RC各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环,其中(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基,这里,“(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基”意指(i)、(j)和(n)所示的基团中,RA、RB和RC的任一者不为氢,(k)所示的基团中,RB和RC的任一者不为氢,(l)和(o)所示的基团中,RA和RC的任一者不为氢,(m)所示的基团中,RA和RB的任一者不为氢,(p)所示的基团中,RB不为氢;
=T1-T2=T3-T4-为选自以下(q)~(t)中的任一基团:
(q):=C(H)-C(RD)=C(RE)-S-;
(r):=C(H)-C(RD)=C(RE)-O-;
(s):=N-C(RD)=C(RE)-S-;和
(t):=N-C(RD)=C(RE)-O-;
RD和RE各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环;
R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者取代或未取代的炔基氧基)所示的基团;
-X-为-NH-或-CH2-;
R7为
式:
[化47]
(式中,=W1-W2=W3-W4=W5-为
(a):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(b):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(c):=C(H)-N=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(d):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;
(e):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-N=C(H)-;
(f):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=N-;
(g):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;或
(h):=C(H)-N=C(R10b)-N=C(H)-;
R10a和R10c各自独立地为氢、卤素、或卤代烷基;
R10b为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、或者取代或未取代的含氮非芳香族杂环氧基,其中,(d)和(g)所示的基团中,R10a或R10c的任一者为卤素或卤代烷基;或者
R10a和R10b、或R10b和R10c可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环)所示的基团。
(28α)
上述(24α)~(27α)中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,n为1~3、和R9为羟基、羧基、氰基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或者取代或未取代的氨基。
(29α)
上述(26α)~(28α)中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,R18为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9(式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基)所示的基团。
(30α)
上述(14α)~(17α)、(17A)~(17D)和(18α)~(29α)中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,RA、RB、RC、RD、RE、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢、卤素、烷基、或烷基氧基。
(31α)
上述(30α)所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,R6为苯基、噻吩基、环己基、或环庚基;RA、RB、RC、RD、RE、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢、卤素、烷基、或烷基氧基。
(32α)
上述(24α)~(31α)中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,-X-为-NH-。
(32A)
上述(14α)~(17α)、(17A)~(17D)、(18α)~(29α)和(32α)中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,
R6为
[化48]
(式中,=V1-V2=V3-V4=V5-为选自以下(i)~(p)中的任一基团:
(i):=C(H)-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(j):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(k):=C(H)-N=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(l):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;
(m):=C(H)-C(RA)=C(RB)-N=C(H)-;
(n):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=N-;
(o):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;和
(p):=C(H)-N=C(RB)-N=C(H)-;
RA、RB和RC各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环,其中,(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基,这里,“(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基”意指,(i)、(j)和(n)所示的基团中,RA、RB和RC的任一者不为氢,(k)所示的基团中,RB和RC的任一者不为氢,(l)和(o)所示的基团中,RA和RC的任一者不为氢,(m)所示的基团中,RA和RB的任一者不为氢,(p)所示的基团中,RB不为氢)所示的基团。
(32B)
上述(32A)所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,RA、RB和RC各自独立地为氢、卤素、烷基、或烷基氧基。
(32C)
上述(32A)或(32B)所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,R6为苯基。
(32D)
上述(14α)~(17α)、(17A)~(17D)、(18α)~(29α)和(32α)中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,
R6为
[化49]
(式中,=T1-T2=T3-T4-为选自以下(q)~(t)中的任一基团:
(q):=C(H)-C(RD)=C(RE)-S-;
(r):=C(H)-C(RD)=C(RE)-O-;
(s):=N-C(RD)=C(RE)-S-;和
(t):=N-C(RD)=C(RE)-O-;
RD和RE各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环)所示的基团。
(32E)
上述(32D)所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,RD和RE各自独立地为氢、卤素、烷基、或烷基氧基。
(32F)
上述(32D)或(32E)所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,R6为噻吩基。
(32G)
上述(14α)~(17α)、(17A)~(17D)、(18α)~(29α)和(32α)中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,
R6为
[化50]
(式中,R50、R51、R52、R53、R54、和R55各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者取代或未取代的炔基氧基)所示的基团。
(32H)
上述(32G)所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,R50、R51、R52、R53、R54、和R55各自独立地为氢、卤素、烷基、或烷基氧基。
(32I)
上述(32G)或(32H)所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,R6为环己基。
(32J)
上述(14α)~(17α)、(17A)~(17D)、(18α)~(29α)和(32α)中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,
R6为
[化51]
(式中,R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者取代或未取代的炔基氧基)所示的基团。
(32K)
上述(32J)所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢、卤素、烷基、或烷基氧基。
(32L)
上述(32J)或(32K)所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,R6为环庚基。
(32M)
上述(14A)、(15α)~(17α)、(17A)~(17D)和(18α)~(23α)中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,
R6为
[化52]
(式中,
=G1-G2-G3=G4-为选自以下(u)~(x)中的任一基团:
(u):=C(H)-S-C(RF)-C(H)-;
(v):=C(H)-O-C(RF)-C(H)-;
(w):=C(H)-S-C(RF)=N-;和
(x):=C(H)-O-C(RF)=N-;
RF为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基)所示的基团。
(32N)
上述(32M)所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,RF为氢、卤素、烷基、或烷基氧基。
(32O)
上述(32M)或(32N)所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,R6为噻吩基。
(33α)
上述(14A)、(14α)~(17α)、(17A)~(17D)、(18α)~(32α)和(32A)~(32O)中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,
R7为
式:
[化53]
(式中,R10b为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、或者取代或未取代的含氮非芳香族杂环氧基;R10c为氢、卤素、或卤代烷基;或者R10b和R10c可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环)所示的基团。
(34α)
上述(14A)、(14α)~(17α)、(17A)~(17D)、(18α)~(32α)、(32A)~(32O)和(33α)中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,
R7为
式:
[化54]
(式中,R10b和R10c与上述(33α)中含义相同)所示的基团。
(35α)
药物组合物,其含有上述(14A)、(14α)~(17α)、(17A)~(17D)、(18α)~(32α)、(32A)~(32O)、(33α)和(34α)中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物。
(36α)
上述(35α)所述的药物组合物,其为P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂。
(37α)
上述((14α)~(17α)、(17A)~(17D)、(18α)~(32α)、(32A)~(32L)、(33α)和(34α)中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其用于治疗和/或预防与P2X3和/或P2X2/3受体相关的疾病。
(38α)
与P2X3和/或P2X2/3受体相关的疾病的治疗和/或预防方法,其特征在于,给予上述(14α)~(17α)、(17A)~(17D)、(18α)~(32α)、(32A)~(32L)、(33α)和(34α)中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物。
另外,本发明涉及
(1)
P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂,其以式(I)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物作为有效成分,
[化55]
式中,
环A为取代或未取代的5~7元环烷烃、取代或未取代的5~7元环烯烃、取代或未取代的5~7元含氮非芳香族杂环、苯环、或取代或未取代的5元或6元芳香族杂环、或者为
选自取代或未取代的5~7元环烷烃、取代或未取代的5~7元环烯烃、取代或未取代的5~7元含氮非芳香族杂环、苯环、和取代或未取代的5元或6元芳香族杂环中的2个环稠合而成的环,其中,排除环A为三嗪环的情形;
C为碳原子;
-X-为-N(R16)-、-O-、-S-、或-(CR16aR16b)-;
R16为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的酰基;
R16a和R16b各自独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的炔基氧基、或者取代或未取代的烯基氧基;
R7为取代或未取代的5元或6元杂芳基或者取代或未取代的6~10元芳基;
Q1和Q2各自独立地为碳原子或氮原子;
Q1为碳原子时,-L-为-O-、-S-、-N(R8)-或-(CR9cR9d)n1-;
Q1为氮原子时,-L-为-(CR9aR9b)n1-;
R8为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的酰基;
R9a、R9b、R9c和R9d各自独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的炔基氧基、或取代或未取代的烯基氧基、或者R9c与R9d和/或R9a与R9b可以一起形成氧代或硫代;
n1为1~4的整数;
R6为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基;
R2为氢、羟基、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的非芳香族杂环硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或者取代或未取代的氨基,
所述化合物中,排除
[化56]
进一步具体地,涉及以下(2)~(38)。
(2)
上述(1)所述的P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂,作为有效成分的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,环A为取代或未取代的环己烷环、取代或未取代的环己二烯环、取代或未取代的环己烯环、取代或未取代的苯环、取代或未取代的吡啶环、取代或未取代的二氢吡啶环、取代或未取代的四氢吡啶环、取代或未取代的嘧啶环、取代或未取代的二氢嘧啶环、取代或未取代的四氢嘧啶环、取代或未取代的六氢嘧啶环、取代或未取代的哌啶环、取代或未取代的哌嗪环、取代或未取代的吡嗪环、取代或未取代的二氢吡嗪环、取代或未取代的四氢吡嗪环、取代或未取代的茚环、取代或未取代的苯并呋喃环、取代或未取代的苯并呋喃环、取代或未取代的苯并(b)噻吩环、取代或未取代的苯并(c)噻吩环、取代或未取代的二氢吲哚环、取代或未取代的吲哚环、取代或未取代的苯并咪唑环、取代或未取代的环戊二烯并[b]吡啶环、取代或未取代的1H-吲唑环、取代或未取代的苯并异噁唑环、取代或未取代的苯并噁唑环、取代或未取代的2,1-苯并异噁唑环、取代或未取代的苯并噻唑环、取代或未取代的萘环、取代或未取代的1,2,3,4-四氢萘环、取代或未取代的3H-2-苯并吡喃环、取代或未取代的喹啉环、取代或未取代的异喹啉环、取代或未取代的喹唑啉环、取代或未取代的喹喔啉环、取代或未取代的1,8-萘啶环、取代或未取代的1,7-萘啶环、取代或未取代的1,6-萘啶环、取代或未取代的1,5-萘啶环、取代或未取代的2H-1,3-苯并噁嗪环、取代或未取代的2H-1,4-苯并噁嗪环、取代或未取代的1H-2,3-苯并噁嗪环、取代或未取代的4H-3,1-苯并噁嗪环、或者取代或未取代的4H-1,4-苯并噁嗪环。
(3)
上述(1)或(2)所述的P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂,作为有效成分的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,环A为取代或未取代的苯环、取代或未取代的二氢吡啶环、取代或未取代的二氢嘧啶环、取代或未取代的四氢嘧啶环、取代或未取代的噁唑环、或者取代或未取代的吡唑环。
(4)
上述(1)或(2)所述的P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂,作为有效成分的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,环A为取代或未取代的茚环、取代或未取代的苯并呋喃环、取代或未取代的异苯并呋喃环、取代或未取代的苯并(b)噻吩环、取代或未取代的苯并(c)噻吩环、取代或未取代的二氢吲哚环、取代或未取代的吲哚环、取代或未取代的苯并咪唑环、取代或未取代的环戊二烯并[b]吡啶环、取代或未取代的1H-吲唑环、取代或未取代的苯并异噁唑环、取代或未取代的苯并噁唑环、取代或未取代的2,1-苯并异噁唑环、取代或未取代的苯并噻唑环、取代或未取代的萘环、取代或未取代的1,2,3,4-四氢萘环、取代或未取代的3H-2-苯并吡喃环、取代或未取代的喹啉环、取代或未取代的异喹啉环、取代或未取代的喹唑啉环、取代或未取代的喹喔啉环、取代或未取代的1,8-萘啶环、取代或未取代的1,7-萘啶环、取代或未取代的1,6-萘啶环、取代或未取代的1,5-萘啶环、取代或未取代的2H-1,3-苯并噁嗪环、取代或未取代的2H-1,4-苯并噁嗪环、取代或未取代的1H-2,3-苯并噁嗪环、取代或未取代的4H-3,1-苯并噁嗪环、或者取代或未取代的4H-1,4-苯并噁嗪环。
(5)
上述(1)~(4)中任一项所述的P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂,作为有效成分的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,环A为可被氧代或硫代取代的环。
(6)
上述(1)~(5)中任一项所述的P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂,作为有效成分的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,-X-为-N(R16)-;R16为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的酰基。
(7)
上述(1)~(6)中任一项所述的P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂,作为有效成分的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,-X-为-NH-;R7为取代或未取代的6元杂芳基或者取代或未取代的苯基;和-L-为-(CR9aR9b)-。
(8)
上述(1)~(7)中任一项所述的P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂,作为有效成分的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,Q2为碳原子;R2为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9(式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、四唑基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基)所示的基团、或式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同)所示的基团。
(9)
上述(1)~(7)中任一项所述的P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂,作为有效成分的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,Q2为氮原子;R2为C1-C6烷基或式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,R8a、R8b、m和R9与上述(8)中含义相同)所示的基团。
(10)
上述(1)所述的P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂,作为有效成分的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物以下述式表示,
[化57]
或式:
[化58]
式中,
Y1a、Y1b、Y2a、Y2b、R1b、R2b、R2b2、R3b、R4b和R5b各自独立地为氢、羟基、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的非芳香族杂环硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基,或者,Y1a与Y1b和/或Y2a与Y2b可以一起形成氧代或硫代;
R2a和R5a各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、或者取代或未取代的氨磺酰基;
R7为式(A):
[化59]
(式中,=W1-W2=W3-W4=W5-为选自以下(a)~(h)中的任一基团:
(a):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(b):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(c):=C(H)-N=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(d):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;
(e):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-N=C(H)-;
(f):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=N-;
(g):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;和
(h):=C(H)-N=C(R10b)-N=C(H)-;
R10a、R10b和R10c各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者R10a和R10b、或R10b和R10c可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环)所示的基团;
R16为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基;
L1为-CR9aR9b-;
L2为-CR9cR9d-;
R9a、R9b、R9c和R9d各自独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的炔基氧基或者取代或未取代的烯基氧基;
R6与上述(1)中含义相同。
(11)
上述(10)所述的P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂,作为有效成分的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物以下述式表示,
[化60]
或式:
[化61]
式中,Y1a、Y1b、Y2a、Y2b、R1b、R2a、R2b、R2b2、R3b、R4b、R5b、R6、R7、R16、L1、和L2与上述(10)中含义相同。
(12)
上述(10)所述的P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂,作为有效成分的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物以下述式表示,
[化62]
或式:
[化63]
式中,R2a、R2b、R2b2、R3b、R5b、R6、R7、R16、L1和L2与上述(10)中含义相同。
(13)
上述(1)~(12)中任一项所述的P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂,作为有效成分的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,R6为
[化64]
(式中,=V1-V2=V3-V4=V5-为选自以下(i)~(p)中的任一基团:
(i):=C(H)-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(j):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(k):=C(H)-N=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(l):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;
(m):=C(H)-C(RA)=C(RB)-N=C(H)-;
(n):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=N-;
(o):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;和
(p):=C(H)-N=C(RB)-N=C(H)-;
RA、RB和RC各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环;
=T1-T2=T3-T4-为选自以下(q)~(t)中的任一基团:
(q):=C(H)-C(RD)=C(RE)-S-;
(r):=C(H)-C(RD)=C(RE)-O-;
(s):=N-C(RD)=C(RE)-S-;和
(t):=N-C(RD)=C(RE)-O-;
RD和RE各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环;
R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者取代或未取代的炔基氧基)所示的基团。
(14)
式(I)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,
[化65]
式中,
环A为取代或未取代的环己烷环、取代或未取代的环己烯环、取代或未取代的6元含氮非芳香族杂环、苯环、或取代或未取代6元芳香族杂环、或者
为上述任一环与选自取代或未取代的5~7元环烷烃、取代或未取代的5~7元环烯烃、取代或未取代的5~7元含氮非芳香族杂环、苯环、和取代或未取代的5元或6元芳香族杂环中的1个环稠合而成的环,其中,排除环A为三嗪环的情形;
C为碳原子;
-X-为-N(R16)-;
R16为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的酰基;
R7为式(A):
[化66]
(式中,=W1-W2=W3-W4=W5-为选自以下(a)~(h)中的任一基团:
(a):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(b):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(c):=C(H)-N=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(d):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;
(e):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-N=C(H)-;
(f):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=N-;
(g):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;和
(h):=C(H)-N=C(R10b)-N=C(H)-;
R10a、R10b和R10c各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者R10a和R10b、或R10b和R10c可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环,其中,(a)~(h)的各基团中,R10a、R10b和R10c的任一者不为氢原子)所示的基团;
Q1和Q2各自独立地为碳原子或氮原子;
Q1为碳原子时,-L-为-CR9aR9b-;
Q1为氮原子时,-L-为-CR9cR9d-;
R9a、R9b、R9c和R9d各自独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的炔基氧基或者取代或未取代的烯基氧基;
R6为
[化67]
(式中,=V1-V2=V3-V4=V5-为选自以下(i)~(p)中的任一基团:
(i):=C(H)-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(j):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(k):=C(H)-N=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(l):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;
(m):=C(H)-C(RA)=C(RB)-N=C(H)-;
(n):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=N-;
(o):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;和
(p):=C(H)-N=C(RB)-N=C(H)-;
RA、RB和RC各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环;
=T1-T2=T3-T4-为选自以下(q)~(t)中的任一基团:
(q):=C(H)-C(RD)=C(RE)-S-;
(r):=C(H)-C(RD)=C(RE)-O-;
(s):=N-C(RD)=C(RE)-S-;和
(t):=N-C(RD)=C(RE)-O-;
RD和RE各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环;
R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者取代或未取代的炔基氧基)所示的基团;
R2为氢、羟基、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的非芳香族杂环硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或者取代或未取代的氨基,
所述化合物中,排除
(i)
[化68]
R16为氢,
(α)R1b为被取代或未取代的苯基所取代的氨基,R3b为甲基的化合物,或
(β)R1b为甲基硫基,R3b为氯的化合物,
(ii)
[化69]
R16为氢,
(α)R1b为未取代烷基,R2b为取代或未取代的芳基甲基或者取代或未取代的杂芳基甲基的化合物,或
(β)R1b为三氟甲基、R2b为氢的化合物,
(iv)
[化70]
,
R16为氢,
(α)R2a为氢,R7为被正辛基取代的苯基的化合物,或
(β)R2a为甲基,R6为被甲基磺酰基取代的苯基的化合物,
和
(v)
R6为被-C(=O)CH(Me)CH2C(=O)OMe取代的苯基的化合物,以及
(vi)
[化71]
(15)
上述(14)所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其以下述式表示,
[化72]
式中,
Y1a、Y1b、Y2a、Y2b、R1b、R2b、R2b2、R3b、R5b、R11、R12和R15各自独立地为氢、羟基、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的非芳香族杂环硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基、或者Y1a与Y1b和/或Y2a与Y2b可以一起形成氧代或硫代;
R2a和R5a各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、或者取代或未取代的氨磺酰基;
-L1-为-CR9cR9d-;
-L2-为-CR9aR9b-;
-Z1=Z2-Z3=Z4-为选自以下(u)~(y)中的任一基团:
(u):-N=C(R2b3)-C(R3b1)=C(R4b)-;
(v):-C(R1b1)=N-C(R3b1)=C(R4b)-;
(w):-C(R1b1)=C(R2b3)-N=C(R4b)-;
(x):-C(R1b1)=C(R2b3)-C(R3b1)=N-; 和
(y):-C(R1b1)=C(R2b3)-C(R3b1)=C(R4b)-;
R2b3和R3b1的一者为羟基、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的非芳香族杂环硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或者取代或未取代的氨基,另一者为氢原子;
R1b1或R4b各自独立地为氢、卤素、或者取代或未取代的烷基;
R6、R7、R16、R9a、R9b、R9c和R9d与上述(14)中含义相同。
(16)
上述(14)所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其以下述式表示,
[化73]
式中,R6、R7和R16与上述(14)中含义相同;
L1、L2、Y1a、Y1b、Y2a、Y2b、R1b、R2a、R2b、R2b3、R3b、R3b1、R4b、R5a、R5b、R11、R12和R15与上述(15)中含义相同。
(17)
上述(14)所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其以下述式表示,
[化74]
或式:
[化75]
式中,R6、R7和R16与上述(14)中含义相同;
L1、R1b、R2b、R3b和R5b与上述(15)中含义相同。
(18)
上述(14)~(17)中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,
R10a和R10c各自独立地为氢、卤素、或卤代烷基;
R10b为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、或者取代或未取代的含氮非芳香族杂环基;或者
R10a和R10b、或R10b和R10c与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环,
其中,(a)~(h)的各基团中,R10a、R10b和R10c的任一者不为氢原子。
(19)
上述(14)~(18)中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,环A为可被氧代或硫代取代的环。
(20)
上述(15)或(16)所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,Y1a与Y1b、Y2a与Y2b、或Y3a与Y3b各自独立地一起形成氧代。
(21)
上述(14)~(20)中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,-X-为-NH-。
(22)
上述(14)~(21)中任一项所述的化合物,其中,Q2为碳原子;R2为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9(式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、四唑基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基)所示的基团、或式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同)所示的基团。
(23)
上述(14)~(22)中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,Q2为氮原子;R2为C1-C6烷基或式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,m和R9与上述(22)中含义相同)所示的基团。
(24)
式(II)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,
[化76]
式中,
环A为式:
[化77]
所示的环(环内的数字与上述式(II)中的环A内的数字对应);
R1 ’、R1 ’’、R3 ’、R3 ’’、R4 ’、R5 ’、R6 ’或R6 ’’各自独立地为氢或卤素;或者R1 ’与R1 ’’和/或R3 ’与R3 ’’一起形成氧代;
R2''为氢;
R2 ’所键合的环构成原子为碳原子时,R2 ’为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9(式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、四唑基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基)所示的基团、或式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同)所示的基团;
R2 ’所键合的环构成原子为氮原子时,R2 ’为C1-C6烷基或式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同)所示的基团;
R4'为氢;
R6为
[化78]
(式中,=V1-V2=V3-V4=V5-为选自以下(i)~(p)中的任一基团:
(i):=C(H)-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(j):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(k):=C(H)-N=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(l):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;
(m):=C(H)-C(RA)=C(RB)-N=C(H)-;
(n):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=N-;
(o):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;和
(p):=C(H)-N=C(RB)-N=C(H)-;
RA、RB和RC各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环;
=T1-T2=T3-T4-为选自以下(q)~(t)中的任一基团:
(q):=C(H)-C(RD)=C(RE)-S-;
(r):=C(H)-C(RD)=C(RE)-O-;
(s):=N-C(RD)=C(RE)-S-;和
(t):=N-C(RD)=C(RE)-O-;
RD和RE各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环;
R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者取代或未取代的炔基氧基)所示的基团;
-X-为-NH-或-CH2-;
R7为
式:
[化79]
(式中,=W1-W2=W3-W4=W5-为
=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
=C(H)-N=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;
=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-N=C(H)-;
=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=N-;
=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;或者
=C(H)-N=C(R10b)-N=C(H)-;
R10a和R10c各自独立地为氢、卤素、或卤代烷基;
R10b为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、或者取代或未取代的含氮非芳香族杂环基;或者
R10a和R10b、或R10b和R10c可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环)所示的基团;其中,
(i)R1 ’’、R2 ’’、R3 ’’、R4 ’、R5 ’、或R6 ’’所键合的环构成原子为氮原子时,R1 ’’、R2 ’’、R3 ’’、R4 ’、R5 ’、或R6 ’’各不存在;
(ii)与R1 ’和R1 ’’键合的环构成原子为氮原子、并且1位与6位的键或者1位与2位的键为双键时,R1 ’和R1 ’’不存在;与R2 ’和R2 ’’键合的环构成原子为氮原子、并且1位与2位的键或者2位与3位的键为双键时,R2 ’和R2 ’’不存在;与R3 ’和R3 ’’键合的环构成原子为氮原子、并且2位与3位的键或者3位与4位的键为双键时,R3 ’和R3 ’’不存在;与R6 ’和R6 ’’键合的环构成原子为氮原子、并且5位与6位的键或者6位与1位的键为双键时,R6 ’和R6 ’’不存在;
(iii)与R1 ’和R1 ’’键合的环构成原子为碳原子、并且1位与6位的键或者1位与2位的键为双键时,R1 ’’不存在;与R2 ’和R2 ’’键合的环构成原子为碳原子、1位与2位的键或者2位与3位的键为双键时,R2 ’’不存在;与R3 ’和R3 ’’键合的环构成原子为碳原子、并且2位与3位的键或者3位与4位的键为双键时,R3 ’’不存在;与R4 ’键合的环构成原子为碳原子、并且3位与4位的键或者4位与5位的键为双键时,R4 ’不存在;与R5 ’键合的环构成原子为碳原子、并且4位与5位的键或者5位与6位的键为双键时,R5 ’不存在;与R6 ’和R6 ’’键合的环构成原子为碳原子、并且5位与6位的键或者6位与1位的键为双键时,R6 ’’不存在。
(25)
上述(24)所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其以下述式表示,
[化80]
式中,
R6与上述(24)中含义相同;
R1 ’和R3 ’各自独立地为氢或卤素;
R2a ’为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9(式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、四唑基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基)所示的基团、或式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同)所示的基团;
R2b ’为C1-C6烷基或式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同)所示的基团;
-X-为-NH-或-CH2-;
R7为
式:
[化81]
(式中,=W1-W2=W3-W4=W5-为
=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
=C(H)-N=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;
=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-N=C(H)-;
=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=N-;
=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;或者
=C(H)-N=C(R10b)-N=C(H)-;
R10a和R10c各自独立地为氢、卤素、或卤代烷基;
R10b为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、或者取代或未取代的含氮非芳香族杂环基;或者
R10a和R10b、或R10b和R10c可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环)所示的基团。
(26)
式(III)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,
[化82]
式中,
式:
[化83]
所示的环为选自以下的环中的环(环外的数字与上述式(III)中的环A内的数字对应):
[化84]
式中,R17a、R17b、R18a、R19a和R20各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基;或者R17a与R17b、R18与R18a、R19与R19a、或/和R20与R20a可以一起形成氧代或硫代;
R17为氢、卤素、取代或未取代的酰基或者取代或未取代的烷基;
R18和R19各自独立地为氢,式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9(式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、四唑基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基)所示的基团、或式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同)所示的基团;
R1 ’、R1 ’’、R5 ’、R6 ’和R6 ’’各自独立地为氢或卤素;或者R1 ’与R1 ’一起形成氧代;
R4'为氢;
R6为
[化85]
(式中,=V1-V2=V3-V4=V5-为选自以下(i)~(p)中的任一基团:
(i):=C(H)-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(j):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(k):=C(H)-N=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(l):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;
(m):=C(H)-C(RA)=C(RB)-N=C(H)-;
(n):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=N-;
(o):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;和
(p):=C(H)-N=C(RB)-N=C(H)-;
RA、RB和RC各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环;
=T1-T2=T3-T4-为选自以下(q)~(t)中的任一基团:
(q):=C(H)-C(RD)=C(RE)-S-;
(r):=C(H)-C(RD)=C(RE)-O-;
(s):=N-C(RD)=C(RE)-S-;和
(t):=N-C(RD)=C(RE)-O-;
RD和RE各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环;
R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者取代或未取代的炔基氧基)所示的基团;
-X-为-NH-或-CH2-;
R7为
式:
[化86]
(式中,=W1-W2=W3-W4=W5-为
=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
=C(H)-N=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;
=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-N=C(H)-;
=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=N-;
=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;或者
=C(H)-N=C(R10b)-N=C(H)-;
R10a和R10c各自独立地为氢、卤素、或卤代烷基;
R10b为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、或者取代或未取代的含氮非芳香族杂环基;或者
R10a和R10b、或R10b和R10c可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环)所示的基团;其中,
(i)R1 ’’、R4 ’、R5 ’、或R6 ’’所键合的环构成原子为氮原子时,R1 ’’、R4 ’、R5 ’、或R6 ’’各不存在;
(ii)与R1 ’和R1 ’’键合的环构成原子为氮原子、并且1位与6位的键或者1位与2位的键为双键时,R1 ’和R1 ’’不存在;与R6 ’和R6 ’’键合的环构成原子为氮原子、并且5位与6位的键或者6位与1位的键为双键时,R6 ’和R6 ’’不存在;
(iii)与R1 ’和R1 ’’键合的环构成原子为碳原子、并且1位与6位的键或者1位与2位的键为双键时,R1 ’’不存在;与R4 ’键合的环构成原子为碳原子、并且3位与4位的键或者4位与5位的键为双键时,R4 ’不存在;与R5 ’键合的环构成原子为碳原子、并且4位与5位的键或者5位与6位的键为双键时,R5 ’不存在;与R6 ’和R6 ’’键合的环构成原子为碳原子、并且5位与6位的键或者6位与1位的键为双键时,R6 ’’不存在。
(27)
下述式所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,
[化87]
式中,
R17、R19和R20各自独立地为氢或卤素;
R18为氢、式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9(式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、四唑基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基)所示的基团、或式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同)所示的基团;
R6为
[化88]
(式中,=V1-V2=V3-V4=V5-为选自以下(i)~(p)中的任一基团:
(i):=C(H)-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(j):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(k):=C(H)-N=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(l):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;
(m):=C(H)-C(RA)=C(RB)-N=C(H)-;
(n):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=N-;
(o):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;和
(p):=C(H)-N=C(RB)-N=C(H)-;
RA、RB和RC各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环;
=T1-T2=T3-T4-为选自以下(q)~(t)中的任一基团:
(q):=C(H)-C(RD)=C(RE)-S-;
(r):=C(H)-C(RD)=C(RE)-O-;
(s):=N-C(RD)=C(RE)-S-;和
(t):=N-C(RD)=C(RE)-O-;
RD和RE各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环;
R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者取代或未取代的炔基氧基)所示的基团;
-X-为-NH-或-CH2-;
R7为
式:
[化89]
(式中,=W1-W2=W3-W4=W5-为
=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
=C(H)-N=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;
=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-N=C(H)-;
=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=N-;
=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;或者
=C(H)-N=C(R10b)-N=C(H)-;
R10a和R10c各自独立地为氢、卤素、或卤代烷基;
R10b为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、或者取代或未取代的含氮非芳香族杂环基;或者
R10a和R10b、或R10b和R10c可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环)所示的基团。
(28)
上述(24)~(27)中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,n为1~3、和R9为羟基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或者取代或未取代的氨基。
(29)
上述(26)~(28)中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,R18为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9(式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、四唑基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基)所示的基团。
(30)
上述(24)~(29)中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,RA、RB、RC、RD、RE、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢、卤素、烷基、或烷基氧基。
(31)
上述(30)所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,R6为苯基、噻吩基、环己基、或环庚基;RA、RB、RC、RD、RE、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢、卤素、烷基、或烷基氧基。
(32)
上述(24)~(31)中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,-X-为-NH-。
(33)
上述(14)~(23)和(24)~(32)中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,
R7为
式:
[化90]
或式:
[化91]
(式中,Q为氧原子或氮原子;p为0~3的整数;R10b为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、或者取代或未取代的含氮非芳香族杂环基;R10c为氢、卤素、或卤代烷基;或者R10b和R10c可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环)所示的基团。
上述(33)中,R10b中的“杂芳基氧基”的“杂芳基”优选为噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡唑、咪唑、***、呋喃、噻吩、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪或苯并噁唑。
(34)
上述(14)~(23)和(24)~(33)中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,
R7为
式:
[化92]
或式:
[化93]
(式中,Q、p、R10b和R10c与上述(33)中含义相同)所示的基团。
(35)
药物组合物,其含有上述(14)~(34)中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物。
(36)
上述(35)所述的药物组合物,其为P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂。
(37)
与P2X3和/或P2X2/3受体相关的疾病的治疗和/或预防方法,其特征在于,给予上述(14)~(34)中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物。
(38)
上述(14)~(34)中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其用于治疗和/或预防与P2X3和/或P2X2/3受体相关的疾病。
发明效果
本发明的化合物具有针对P2X3和/或P2X2/3受体的拮抗作用,对于与P2X3和/或P2X2/3受体相关的疾病或状态,例如慢性疼痛、膀胱过度活动症有用。
具体实施方式
本说明书中使用的术语在以下进行说明。各术语若无特别记载则具有下述含义。
“卤素”意指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”、和“卤代烷基氧基”的卤素部分与上述“卤素”含义相同。
“烷基”包含碳原子数1~15、作为一个方案的碳原子数1~10、作为其它方案的碳原子数1~6的直链或支链的1价的烃基。可举出例如:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、十二烷基、十三烷基等。
“卤代烷基”、“烷基氨基”、“烷基亚氨基”、“烷基磺酰基”、“烷基氨磺酰基”、“烷基氨基甲酰基”、“芳基烷基”和“芳基烷基氨基”的烷基部分与上述“烷基”含义相同。
“烷基氧基”包含烷基部分为上述“烷基”的烷基氧基。可举出例如:甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、异戊基氧基、新戊基氧基、己基氧基等烷基氧基。
“卤代烷基氧基”和“烷基氧基亚氨基”的烷基氧基部分与上述“烷基氧基”含义相同。
作为“烷基硫基”,可举出例如:甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、己基硫基等。
作为“烷基氧基羰基”,可举出例如:甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、正丙基氧基羰基、异丙基氧基羰基、正丁基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、正戊基氧基羰基等。
作为“烷基氨基甲酰基”,可举出例如:甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、环丙基氨基甲酰基、正丁基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基等单或二烷基氨基甲酰基。
“烯基”包含在任意的位置具有1个以上双键的碳原子数2~15、作为一个方案的碳原子数2~10、作为其它方案的碳原子数2~6的直链或分枝状的烯基。可举出例如:乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基等。
“烯基氧基”、“烯基硫基”、“烯基氧基羰基”和“烯基氨基甲酰基”的烯基部分与上述“烯基”含义相同。
“炔基”包含碳原子数2~15、作为一个方案的碳原子数2~10、作为其它方案的碳原子数2~6的直链状或分枝状的炔基。可举出例如:乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬基、癸炔基等。它们可在任意的位置具有1个以上的三键,进而还可具有双键。
“炔基氧基”、“炔基硫基”、“炔基氧基羰基”和“烯基氨基甲酰基”的炔基部分与上述“炔基”含义相同。
“酰基”包含R-C(=O)-(例如,R为前述“烷基”、“烯基”、“炔基”或后述的“环烷基”、“环烯基”、“非芳香族杂环式基团”、“芳基”或“杂芳基”)所示的基团。
“酰基氨基”和“酰基亚氨基”的“酰基”部分与上述“酰基”含义相同。
“环烷烃”包含碳原子数为3~10的单环式或多环式饱和碳环。作为单环式环烷烃,可举出例如:环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷等。作为一个方式,可举出C3~C8环烷烃。作为其它方式,可举出C3~C7环烷烃。作为多环式环烷烃,可举出降冰片烷、十氢萘等。
“环烷基”包含由上述“环烷烃”衍生的1价的基团。作为单环式环烷基,可举出例如:环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等。作为多环式环烷基,可举出降冰片基、十氢萘-5-基、十氢萘-6-基等。作为一个方式,可举出C3~C8环烷基。作为其它方式,可举出C3~C7环烷基。
作为R2中的“环烷基”,可举出环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
作为R6中的“环烷基”,可举出环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
“环烷基氧基羰基”的“环烷基”部分与上述“环烷基”含义相同。
“环烷烃二基”包含由上述“环烷烃”衍生的2价的基团。作为单环式环烷烃二基,可举出例如:环丙烷二基、环丁烷二基、环戊烷二基、环己烷二基、环庚烷二基、环辛烷二基、环壬烷二基、环癸烷二基等。作为多环式环烷烃二基,可举出降冰片烷二基等。
“环烯烃”包括含有至少1个碳-碳双键的碳原子数3~10的非芳香族单环或多环式环。作为单环式环烯烃,可举出环戊烯、环己烯等。作为一个方式,可举出C3~C8环烯烃。作为其它方式,可举出C3~C7环烯烃。作为多环式环烯烃,可举出降冰片烯、茚等。
“环烯基”包含由上述“环烯烃”衍生的1价的基团。作为单环式环烯基,可举出环戊烯基、环己烯基等。作为一个方式,可举出C3~C8环烷基。作为其它方式,可举出C3~C7环烷基。作为多环式环烯基,可举出降冰片烯基、茚-1-基、茚-2-基、茚-3-基等。
“环烯基氧基羰基”的“环烯基”部分与上述“环烯基”含义相同。
“环烯烃二基”包括由上述“环烯烃”衍生的2价的基团。作为单环式环烯烃二基,可举出环戊烯二基、环己烯二基等。作为多环式环烯烃二基,可举出降冰片烯二基等。
“芳香族碳环”包括单环或稠环的芳香族烃环。可举出例如:苯环、萘环、蒽环、菲环等。
“芳基”意指由上述“芳香族碳环”衍生的1价的基团。可举出例如:苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基等。
“芳基氧基”、“芳基硫基”和“芳基氧基羰基”的“芳基”部分与上述“芳基”含义相同。
“芳香族碳环二基”包括由上述“芳香族碳环”衍生的2价的基团。可举出例如:1,2-亚苯基、1,3-亚苯基、1,4-亚苯基、1,2-亚萘基等。
“杂环”包括在环内具有至少1个氮原子、氧原子和/或硫原子的5~7元环、
它们独立地2个以上稠合而成的环、或者
由在环内具有至少1个氮原子、氧原子和/或硫原子的5~7元环与1个以上的上述“芳香族碳环”、上述“环烷烃”或上述“环烯烃”稠合而成的环衍生的芳香族或非芳香族的稠环。
可举出例如吡咯啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉(チオモルホン)、四氢吡喃、二氢吡啶、二氢哒嗪、二噁烷、氧硫杂环戊烷、硫杂环己烷、二氢咪唑、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻唑、四氢哒嗪、四氢异噻唑、三氮杂环庚三烯、二氢三氮杂环庚三烯、四氢三氮杂环庚三烯等单环的非芳香族杂环;
例如吡咯、吡嗪、吡唑、四唑、呋喃、噻吩、吡啶、咪唑、***、四唑、三嗪、哒嗪、嘧啶、异噁唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑等单环的芳香族杂环;
例如吲哚、异吲哚、吲唑、吲嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、萘啶、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、苯并吡喃、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、苯并噁二唑、苯并异噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并***、咪唑并吡啶、***并吡啶、咪唑并噻唑、吡嗪并哒嗪、苯并咪唑、苯并二噁烷、四氢喹啉、四氢苯并噻吩等稠合杂环。
“杂环式基团”包含由上述“杂环”衍生的1价的基团。
可举出例如吡咯啉基、吡咯烷子基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪子基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代、四氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢哒嗪基、二氢吡嗪基、二氧杂环己基、氧杂硫杂环戊基、硫杂环己基、二氢咪唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻唑啉基、四氢哒嗪基、四氢异噻唑啉基、三氮杂环庚三烯基、二氢三氮杂环庚三烯基、四氢三氮杂环庚三烯基等单环的非芳香族杂环式基团;
例如吡咯基、吡嗪基、吡唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、***基、四唑基、三嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基等单环的芳香族杂环式基团;
例如吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并***基、咪唑并吡啶基、***并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、苯并咪唑啉基、苯并二氧杂环己基、四氢喹啉、四氢苯并噻吩基等稠合的杂环式基团。
“杂环二基”包含由上述“杂环”衍生的2价的基团。
可举出例如吡咯啉二基、吡咯烷二基、咪唑烷二基、吡唑啉二基、吡唑烷二基、哌啶二基、哌嗪二基、吗啉二基、硫代吗啉二基、四氢吡喃二基、二氢吡啶二基、二氢哒嗪二基、二氢吡嗪二基、二噁烷二基、氧硫杂环戊烷二基、硫杂环己烷二基、二氢咪唑二基、四氢呋喃二基、四氢吡喃二基、四氢噻唑二基、四氢哒嗪二基、四氢异噻唑二基、三氮杂环庚三烯二基、二氢三氮杂环庚三烯二基、四氢三氮杂环庚三烯二基等单环的非芳香族杂环二基;
例如吡咯二基、吡嗪二基、吡唑二基、四唑二基、呋喃二基、噻吩二基、吡啶二基、咪唑二基、***二基、四唑二基、三嗪二基、哒嗪二基、嘧啶二基、吡嗪二基、异噁唑二基、噻唑二基、异噻唑二基、噻二唑二基、噁唑二基、噁二唑二基等单环的芳香族杂环二基;
例如吲哚二基、异吲哚二基、吲唑二基、吲嗪二基、二氢吲哚二基、异二氢吲哚二基、喹啉二基、异喹啉二基、噌啉二基、酞嗪二基、喹唑啉二基、萘啶二基、喹喔啉二基、嘌呤二基、蝶啶二基、苯并吡喃二基、苯并咪唑二基、苯并异噁唑二基、苯并噁唑二基、苯并噁二唑二基、苯并异噻唑二基、苯并噻唑二基、苯并噻二唑二基、苯并呋喃二基、异苯并呋喃二基、苯并噻吩二基、苯并***二基、咪唑并吡啶二基、***并吡啶二基、咪唑并噻唑二基、吡嗪并哒嗪二基、苯并咪唑啉二基、苯并二噁烷二基、四氢喹啉二基、四氢苯并噻吩二基等稠合杂环二基。
“非芳香族碳环”包含上述“环烷烃”和上述“环烯烃”、以及
上述“环烷烃”或上述“环烯烃”与上述“芳香族碳环”稠合而成的环。作为稠合而成的环,可举出茚等。
“非芳香族碳环式基团”包含由上述“非芳香族碳环”衍生的1价的基团。可举出例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环戊烯基、环己烯基、降冰片基、四氢萘-5-基、四氢萘-6-基、降冰片烯基、茚-1-基、茚-2-基、茚-3-基等。
“非芳香族碳环氧基”、“非芳香族碳环硫基”和“非芳香族碳环氧基羰基”的“非芳香族碳环”部分与上述“非芳香族碳环”含义相同。
“芳香族杂环”包含上述“杂环”中为芳香环的那些。
包含环内具有至少1个氮原子、氧原子和/或硫原子的5~7元的芳香环、
它们独立地2个以上稠合而成的芳香环、
环内具有至少1个氮原子、氧原子和/或硫原子的5~7元的芳香环与1个以上的上述“芳香族碳环”稠合而成的芳香环。
可举出例如吡嗪、吡唑、四唑、呋喃、噻吩、吡啶、咪唑、***、三嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、异噁唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑等单环的芳香族杂环;
例如吲哚、异吲哚、吲唑、吲嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、萘啶、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、苯并噁二唑、苯并异噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并***、咪唑并吡啶、***并吡啶、咪唑并噻唑、吡嗪并哒嗪、苯并咪唑啉等稠合芳香族杂环。
“杂芳基”包含由上述“芳香族杂环”衍生的1价的基团。包含环内具有至少1个氮原子、氧原子和/或硫原子的5~7元的芳香环式基团、
它们独立地2个以上稠合而成的芳香环式基团、
环内具有至少1个氮原子、氧原子和/或硫原子的5~7元的芳香环与1个以上的上述“芳香族碳环”稠合而成的芳香环式基团。
可举出例如吡咯基、吡嗪基、吡唑基、吲哚基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、***基、四唑基、三嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基等单环的杂芳基;
例如异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、异吲哚啉基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并***基、咪唑并吡啶基、***并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、苯并咪唑啉基等稠合杂芳基。
作为R2中的“杂芳基”,可举出吡啶基。
作为R7中的“杂芳基”,可举出吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基等。
“杂芳基氧基”、“杂芳基硫基”和“杂芳基氧基羰基”的“杂芳基”部分与上述“杂芳基”含义相同。
“非芳香族杂环”包含上述“杂环”中为非芳香环的那些。
包含环内具有至少1个氮原子、氧原子和/或硫原子的5~7元的非芳香族环、
它们独立地2个以上稠合而成的非芳香族环、
环内具有至少1个氮原子、氧原子和/或硫原子的5~7元的芳香族环与1个以上的上述“环烷烃”或上述“环烯烃”稠合而成的环、
环内具有至少1个氮原子、氧原子和/或硫原子的5~7元的非芳香族杂环与1个以上的上述“芳香族碳环”或“非芳香族碳环”稠合而成的环。
可举出例如吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉、四氢吡喃、二氢吡啶、二氢哒嗪、二氢吡嗪、二噁烷、氧硫杂环戊烷、硫杂环己烷、二氢咪唑、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻唑啉、四氢异噻唑啉、四氢哒嗪、三氮杂环庚三烯、二氢三氮杂环庚三烯、四氢三氮杂环庚三烯等单环的非芳香族杂环;
例如二氢吲哚、异二氢吲哚、苯并吡喃、苯并二噁烷、四氢喹啉、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、四氢苯并噻吩等稠合非芳香族杂芳香环。
“非芳香族杂环式基团”包含由上述“非芳香族杂环”衍生的1价的基团。
可举出例如吡咯啉基、吡咯烷子基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪子基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代、四氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢哒嗪基、二氢吡嗪基、二氧杂环己基、氧杂硫杂环戊基、硫杂环己基、二氢咪唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻唑啉基、四氢哒嗪基、四氢异噻唑啉基、三氮杂环庚三烯基、二氢三氮杂环庚三烯基、四氢三氮杂环庚三烯基等单环的非芳香族杂环式基团;
苯并二噁烷、四氢喹啉、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、四氢苯并噻吩等稠合杂环式基团。
“非芳香族杂环氧基”、“非芳香族杂环硫基”和“非芳香族杂环氧基羰基”的“非芳香族杂环”部分与上述“非芳香族杂环”含义相同。
“含氮非芳香族杂环”包含在环内具有至少1个氮原子、进而可在环内含有1个以上任选自氧原子和硫原子中的原子的非芳香族的4~7元环或它们2个以上稠合而成的环。可举出例如吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉等。
术语“含氮非芳香族杂环式基团”包含由在环内含有至少1个氮原子、进而可在环内含有1个以上任选自氧原子和硫原子中的原子的非芳香族的4~7元环或它们2个以上稠合而成的环衍生的基团。可举出例如吡咯啉基、吡咯烷子基、吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪子基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉代等。
作为“取代烷基”、“取代烯基”、“取代炔基”、“取代烷基氧基”、“取代烯基氧基”、“取代炔基氧基”、“取代烷基硫基”、“取代烯基硫基”、“取代炔基硫基”、“取代烷基氧基羰基”、“取代烯基氧基羰基”、“取代炔基氧基羰基”、“取代烷基氨基甲酰基”、“取代烯基氨基甲酰基”、“取代炔基氨基甲酰基”的取代基,可举出选自由以下构成的组中的1个或1个以上的各自相同或不同的取代基,但不限定于此:
羟基、羧基、卤素(F、Cl、Br、I)、卤代烷基氧基(例如,CF3O)、环烷基(例如,环丙基)、环烯基(例如,环丙烯基)、烷基氧基(例如,甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、烯基氧基(例如,乙烯基氧基、烯丙基氧基等)、烷基氧基羰基(例如,甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、硝基、亚硝基、氨基、烷基氨基(例如,甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基等)、酰基氨基(例如,乙酰基氨基、苯甲酰基氨基等)、芳基烷基氨基(例如,苄基氨基、三苯甲基氨基)、羟基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、烷基亚氨基(例如,甲基亚氨基、乙基亚氨基、二甲基亚氨基等)、烷基氧基亚氨基(例如,甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基等)、酰基亚氨基(例如,乙酰基亚氨基、苯甲酰基亚氨基等)、叠氮基(azide)、芳基(例如,苯基等)、芳基烷基(例如,苄基、苯基乙基等)、芳基烷基氧基(例如,苄基氧基)、非芳香族杂环式基团(例如,吡咯啉基、哌啶基、哌嗪子基、吡咯烷子基、吡咯烷基、二氧杂环己基、四氢吡喃基、吗啉基、吗啉代等)、杂芳基(例如,呋喃基、噻吩基、吡啶基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、四唑基、吲哚基、苯并呋喃基等)、杂芳基烷基(吡啶基甲基、吡啶基乙基等)、非芳香族杂环氧基(例如,吡咯啉基氧基、哌啶基氧基、哌嗪子基氧基、吡咯烷子基氧基、吡咯烷基氧基、二氧杂环己基氧基、四氢吡喃基氧基、吗啉基氧基、吗啉代氧基等)、氰基、异氰基、异氰酸基、硫代氰酸基、异硫代氰酸基、巯基、烷基硫基(例如,甲基硫基等)、烷基磺酰基(例如,甲磺酰基、乙磺酰基)、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基(例如,甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基等)、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、酰基(例如,甲酰基、乙酰基等)、酰基氧基(例如,甲酰基氧基等)、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、邻苯二甲酰亚胺基、三烷基甲硅烷基(三甲基甲硅烷基等)、和氧代。
作为R2a中的“取代烷基”的取代基,可举出羟基;羧基;烷基氧基羰基;烯基氧基羰基;炔基氧基羰基;烷基氨基甲酰基;羟基烷基氨基甲酰基;非芳香族杂环式基团;被烷基取代的非芳香族杂环式基团;非芳香族环氧基;未取代芳基;被卤素、烷基、卤代烷基、三卤代烷基取代的芳基;未取代杂芳基;被烷基、卤代烷基、三卤代烷基取代的杂芳基等。
作为R2a中的“取代烷基”的取代基,可举出羟基、羧基、甲基氧基羰基、羟基乙基氨基甲酰基、二氢二异丙基氨基甲酰基、二甲基二氧杂环己基、四氢吡喃基氧基、苯基、甲基苯基、氯苯基、三氟苯基等。
作为R2b中的“取代烷基”的取代基,可举出芳基、杂芳基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基等。
作为R2b中的“取代烷基”的取代基,可举出芳基、烷基氧基羰基等。
作为R2b中的“取代烷基”的取代基,可举出苯基、乙基氧基羰基等。
作为R2b中的“取代烯基”的取代基,可举出羧基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基等。
作为R2b中的“取代烯基”的取代基,可举出羧基、烷基氧基羰基等。
作为R2b中的“取代烯基”的取代基,可举出羧基、乙基氧基羰基等。
作为R2b中的“取代烷基硫基”的取代基,可举出卤代芳基等。
作为R2b中的“取代烷基硫基”的取代基,可举出卤代苯基等。
作为R2b中的“取代烷基硫基”的取代基,可举出氯苯基等。
“取代酰基”的取代基选自上述“取代烷基”的取代基、上述“烷基”、上述“烯基”、和上述“炔基”。特别地,在酰基(R-C(=O)-)的R为“环烷基”、“环烯基”、“非芳香族杂环式基团”、“芳基”、“杂芳基”时,作为各自的环的取代基,可举出烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基等)、卤代烷基(例如CF3、CH2CF3、CH2CCl3等)、烯基、炔基(例如乙炔基)、烷基氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙基氧基)、卤素(例如氟、氯等)等。
“取代氨基甲酰基”或“取代氨磺酰基”的取代基可举出选自由以下构成的组中的1个或1个以上的各自相同或不同的取代基,但并不限定于此:
羟基、羧基、卤素(F、Cl、Br、I)、烷基(例如甲基、乙基)、烯基(例如乙烯基)、炔基(例如乙炔基)、环烷基(例如环丙基)、环烯基(例如环丙烯基)、烷基氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、羧基烷基(例如羧基乙基等)、烷基氧基烷基(例如甲氧基丙基等)、氰基烷基(例如氰基乙基等)、烷基氧基羰基烷基(例如甲氧基羰基乙基等)、氨基、烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基等)、酰基氨基(例如甲酰基氨基、乙酰基氨基、苯甲酰基氨基等)、芳基烷基氨基(例如苄基氨基、三苯甲基氨基)、羟基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基等)、烷基氧基羰基氨基(例如叔丁基氧基羰基氨基等)、芳基(例如苯基等)、取代芳基(例如被卤素、烷基氧基等取代的苯基等)、杂芳基(例如苯并噻唑等)、取代杂芳基(例如被烷基取代的杂芳基)、非芳香族杂环式基团(例如四氢吡喃基等)、氰基、异氰基、异氰酸酯基、硫代氰酸基、异硫代氰酸基和酰基(例如甲酰基、乙酰基等)。
作为R2b中的“取代烷基氨基甲酰基”的取代基,可举出羟基、羧基、氰基、烷基氧基、烷基氧基羰基。
作为R2b中的“取代烷基氨基甲酰基”的取代基,可举出羟基。
作为“取代氨基”的取代基,可举出选自由以下构成的组中的1个或1个以上的各自相同或不同的取代基,但并不限定于此:
烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基等)、卤代烷基(例如CF3、CH2CF3、CH2CCl3等)、羟基烷基(例如羟基乙基、-C(CH3)2CH2OH等)、羧基羰基、羧基烷基(例如羧基甲基、羧基乙基等)、烷基氨基烷基(例如二甲基氨基烷基等)、非芳香族杂环烷基(例如四氢吡喃基甲基等)、烯基(例如乙烯基)、炔基(例如乙炔基)、环烷基(例如环丙基)、环烯基(例如环丙烯基)、烷基氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、卤代烷基氧基(例如CF3O)、烯基氧基(例如乙烯基氧基、烯丙基氧基等)、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基等)、氨基甲酰基烷基(例如氨基甲酰基甲基等)、烷基氨基甲酰基烷基(例如甲基氨基甲酰基甲基等)、氨磺酰基、烷基氨磺酰基(例如甲基氨磺酰基等)、烷基氨磺酰基烷基(例如甲基氨磺酰基甲基等)、氨磺酰基烷基(例如氨磺酰基甲基等)、非芳香族环氨基甲酰基(例如四氢吡喃基氨基甲酰基等)、烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基)、烷基氧基羰基(甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁基氧基羰基等)、氨基、烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基等)、酰基氨基(例如乙酰基氨基、苯甲酰基氨基等)、芳基烷基氨基(例如苄基氨基、三苯甲基氨基)、羟基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、烷基亚氨基(例如甲基亚氨基、乙基亚氨基、二甲基亚氨基等)、烷基氧基亚氨基(例如甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基等)、酰基亚氨基(例如乙酰基亚氨基、苯甲酰基亚氨基等)、芳基(例如苯基等)、芳基烷基(例如苄基等)、芳基氧基(例如苯氧基等)、芳基烷基氧基羰基(例如苄基氧基羰基等)、非芳香族杂环式基团(例如吡咯啉基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪子基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代等)、杂芳基(例如吡啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基等)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、呋喃基甲基等)、非芳香族杂环氧基(哌嗪子基氧基、哌啶子基氧基等)、杂芳基氧基(吡啶基氧基等)、羟基、卤素(F、Cl、Br、I)、氰基、酰基(例如甲酰基、乙酰基等)和取代酰基(例如被羟基、烷基、烷基氧基、烷基羰基氧基、烷基氧基羰基、酰基、氧代、氰基等取代的酰基)。
作为R2b中的“取代氨基”的取代基,可举出烷基、烯基、炔基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、取代或未取代的酰基、羧基羰基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷基氧基羰基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、二烷基氨基烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、非芳香族杂环烷基、非芳香族杂环烯基、非芳香族杂环炔基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、烯基氨基甲酰基、炔基氨基甲酰基、非芳香族杂环氨基甲酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基等。
作为R2b中的“取代氨基”的取代基,可举出烷基、羧基烷基、芳基烷基、芳基烷基氧基羰基、羟基烷基、二烷基氨基烷基、非芳香族杂环烷基、羧基羰基、羧基烷基羰基、烷基氧基羰基、非芳香族杂环烷基羰基、烷基非芳香族杂环羰基、非芳香族杂环羰基、甲酰基、乙酰基、烷基羰基、杂芳基羰基、烷基氧基杂芳基羰基、烷基氧基烷基羰基、氰基烷基羰基、烷基氨基甲酰基、非芳香族杂环氨基甲酰基、烷基羰基氧基烷基羰基、羟基烷基羰基、烷基羰基非芳香族杂环羰基、氧代非芳香族杂环羰基、烷基磺酰基等。
作为R2b中的“取代氨基”的取代基,可举出甲基、乙基、异丙基、羧基甲基、苄基、苄基氧基羰基、羟基乙基、二甲基氨基乙基、异丙基、羟基异丙基、四氢吡喃基甲基、羟基丙基、羧基羰基、羧基乙基羰基、乙基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、四氢吡喃基甲基羰基、甲基二氧杂环己基羰基、四氢吡喃基羰基、吗啉基羰基、甲酰基、乙酰基、丙基羰基、异丙基羰基、甲基氧基吡啶基羰基、甲基氧基乙基羰基、甲基氧基甲基羰基、氰基异丙基羰基、乙基氨基甲酰基、四氢吡喃基氨基甲酰基、甲磺酰基、乙酰基氧基丙基羰基、羟基乙基羰基、羟基异丙基羰基、氧代二氢吡啶基羰基、乙酰基哌啶基羰基等。
作为“取代环烷基”、“取代环烯基”、“取代芳基”、“取代杂环式基团”、“取代杂芳基”、“取代非芳香族碳环式基团”、“取代非芳香族杂环式基团”或“取代含氮非芳香族杂环式基团”的取代基,可举出选自由以下构成的组中的1个或1个以上的各自相同或不同的取代基,但并不限定于此:
烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基等)、卤代烷基(例如CF3、CH2CF3、CH2CCl3等)、卤代烷基氧基(例如CF3O、CHCF2O等)、烯基(例如乙烯基)、炔基(例如乙炔基)、环烷基(例如环丙基)、环烯基(例如环丙烯基)、烷基氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、烯基氧基(例如乙烯基氧基、烯丙基氧基等)、烷基氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、硝基、亚硝基、氨基、烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基等)、酰基氨基(例如乙酰基氨基、苯甲酰基氨基等)、芳基烷基氨基(例如苄基氨基、三苯甲基氨基)、羟基氨基、亚氨基、羟基亚氨基、烷基亚氨基(例如甲基亚氨基、乙基亚氨基、二甲基亚氨基等)、烷基氧基亚氨基(例如甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基等)、酰基亚氨基(例如乙酰基亚氨基、苯甲酰基亚氨基等)、叠氮基、芳基(例如苯基等)、芳基烷基(例如苄基等)、未取代的芳基氧基(例如苯氧基等)、被选自下述取代基组Z中的1个或1个以上的各自相同或不同的取代基取代的芳基氧基、未取代的芳基氧基(例如苯氧基等)、被选自下述取代基组Z中的1个或1个以上的各自相同或不同的取代基取代的芳基氧基、芳基烷基氧基(例如苄基氧基等)非芳香族杂环式基团(例如吡咯啉基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪子基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代等)、杂芳基(例如吡啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基等)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、呋喃基甲基等)、非芳香族杂环氧基(哌嗪子基氧基、哌啶子基氧基等)、未取代的杂芳基氧基(例如吡啶基氧基等)、被选自下述取代基组Z中的1个或1个以上的各自相同或不同的取代基取代的杂芳基氧基、氰基、异氰基、异氰酸酯基、硫代氰酸基、异硫代氰酸基、巯基、烷基硫基(例如甲基硫基等)、烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基)、取代或未取代的氨基甲酰基(例如氨基甲酰基、N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基等)、取代或未取代的烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、羟基乙基氨基甲酰基、三氟甲基氨基甲酰基、三氟乙基氨基甲酰基等)、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、羟基、羧基、卤素(F、Cl、Br、I)、酰基(例如甲酰基、乙酰基等)、甲酰基氧基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、邻苯二甲酰亚胺基和氧代。
取代基组Z包含羟基、羧基、氰基、硝基、卤素、烷基、烯基、炔基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基硫基、烯基硫基、炔基硫基、酰基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、氨基甲酰基、氨基、氨磺酰基、甲基磺酰基、甲基亚硫酰基、环烷基、环烯基、非芳香族杂环式基团、芳基、杂芳基、环烷基氧基、环烯基氧基、非芳香族杂环氧基、芳基氧基和杂芳基氧基。
R2中的-(CR8aR8b)m-R9的m优选为1~3。
当环A为
环A为稠环时,包含1个环取代有-X-R7和-L-R6、另一个环取代有R2的情形,以及1个环取代有-X-R7、另一个环取代有-L-R6和R2的情形。例如,包含
[化94]
(式中,
环B为取代或未取代的5~7元环烷烃、取代或未取代的5~7元环烯烃、取代或未取代的5~7元含氮非芳香族杂环、苯环、或者取代或未取代的5元或6元芳香族杂环、其它符号与上述含义相同)的情形。
本发明化合物或本发明组合物中,一个方式如下所述。
式(IV):
[化95]
所示的化合物中,以下(IV-A)~(IV-N)所示的方式如下所示。
(IV-A)
化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R3b和R5b各自独立地为氢、硝基、卤素、羟基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的非芳香族杂环硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或者取代或未取代的氨基;
R6为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基;
R7为取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基,
R9a和R9b各自独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者可以一起形成氧代或硫代;
R16为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基。
(IV-B)
化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R3b和R5b各自独立地为氢;未取代烷基;被选自取代基组B(取代基组B:卤素、羟基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、氰基、硝基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基)中的取代基1个以上取代的烷基;未取代烯基;被选自取代基组B中的取代基1个以上取代的烯基;未取代炔基;被选自取代基组B中的取代基1个以上取代的炔基;未取代氨基;被选自取代基组A(取代基组A:烷基、烯基、炔基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、取代或未取代的酰基、羧基羰基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷基氧基羰基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、二烷基氨基烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、非芳香族杂环烷基、非芳香族杂环烯基、非芳香族杂环炔基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、烯基氨基甲酰基、炔基氨基甲酰基、非芳香族杂环氨基甲酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基和炔基磺酰基)中的取代基取代的氨基;未取代氨基甲酰基;或被选自取代基组A中的取代基取代的氨基甲酰基;
R6为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基;
R7为取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基;
R9a和R9b各自独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者可以一起形成氧代或硫代;
R16为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基。
(IV-C1)
上述(IV-A)或(IV-B)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R6为
[化96]
(式中,=V1-V2=V3-V4=V5-为选自以下(i)~(p)中的任一基团:
(i):=C(H)-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(j):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(k):=C(H)-N=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(l):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;
(m):=C(H)-C(RA)=C(RB)-N=C(H)-;
(n):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=N-;
(o):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;和
(p):=C(H)-N=C(RB)-N=C(H)-;
RA、RB和RC各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环,其中(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基,这里,“(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基”意指(i)、(j)和(n)所示的基团中,RA、RB和RC的任一者不为氢,(k)所示的基团中,RB和RC的任一者不为氢,(l)和(o)所示的基团中,RA和RC的任一者不为氢,(m)所示的基团中,RA和RB的任一者不为氢,(p)所示的基团中,RB不为氢;
=T1-T2=T3-T4-为选自以下(q)~(t)中的任一基团:
(q):=C(H)-C(RD)=C(RE)-S-;
(r):=C(H)-C(RD)=C(RE)-O-;
(s):=N-C(RD)=C(RE)-S-;和
(t):=N-C(RD)=C(RE)-O-;
RD和RE各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环;
R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者取代或未取代的炔基氧基)所示的基团(本说明书中,将上述定义为R6的取代基称为R6A);和
R7为式(A):
[化97]
(式中,=W1-W2=W3-W4=W5-为选自以下(a)~(h)中的任一基团:
(a):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(b):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(c):=C(H)-N=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(d):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;
(e):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-N=C(H)-;
(f):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=N-;
(g):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;和
(h):=C(H)-N=C(R10b)-N=C(H)-;
R10a、R10b和R10c各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者R10a和R10b、或R10b和R10c可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环,其中,(a)~(h)所示的基团至少具有1个以上的取代基,这里,“(a)~(h)所示的基团至少具有1个以上的取代基”意指,(a)、(b)和(f)所示的基团中,R10a、R10b和R10c的任一者不为氢,(c)所示的基团中,R10b和R10c的任一者不为氢,(d)和(g)所示的基团中,R10a和R10c的任一者不为氢,(e)所示的基团中,R10a和R10b的任一者不为氢,(h)所示的基团中,R10b不为氢)所示的基团(本说明书中,将上述定义作为R7的取代基称为R7A)。
(IV-C2)
上述(IV-A)~(IV-C1)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R6为
[化98]
(式中,=V1-V2=V3-V4=V5-为选自以下(i)~(p)中的任一基团:
(i):=C(H)-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(j):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(k):=C(H)-N=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(l):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;
(m):=C(H)-C(RA)=C(RB)-N=C(H)-;
(n):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=N-;
(o):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;和
(p):=C(H)-N=C(RB)-N=C(H)-;
RA、RB和RC各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环。其中,(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基。这里,“(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基”意指,(i)、(j)和(n)所示的基团中,RA、RB和RC的任一者不为氢,(k)所示的基团中,RB和RC的任一者不为氢,(l)和(o)所示的基团中,RA和RC的任一者不为氢,(m)所示的基团中,RA和RB的任一者不为氢,(p)所示的基团中,RB不为氢)所示的基团(本说明书中,将上述定义作为R6的取代基称为R6B)。
(IV-C3)
上述(IV-A)~(IV-C1)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R6为
[化99]
(式中,=T1-T2=T3-T4-为选自以下(q)~(t)中的任一基团:
(q):=C(H)-C(RD)=C(RE)-S-;
(r):=C(H)-C(RD)=C(RE)-O-;
(s):=N-C(RD)=C(RE)-S-;和
(t):=N-C(RD)=C(RE)-O-;
RD和RE各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环)所示的基团(本说明书中,将上述定义作为R6的取代基称为R6C)。
(IV-C4)
上述(IV-A)~(IV-C1)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R6为
[化100]
(式中,R50、R51、R52、R53、R54、和R55各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者取代或未取代的炔基氧基)所示的基团(本说明书中,将上述定义作为R6的取代基称为R6D)。
(IV-C5)
上述(IV-A)~(IV-C1)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R6为
[化101]
(式中,R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者取代或未取代的炔基氧基)所示的基团(本说明书中,将上述定义作为R6的取代基称为R6E)。
(IV-C6)
上述(IV-A)或(IV-B)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R6为
[化102]
(式中,
=G1-G2-G3=G4-为选自以下(u)~(x)中的任一基团:
(u):=C(H)-S-C(RF)-C(H)-;
(v):=C(H)-O-C(RF)-C(H)-;
(w):=C(H)-S-C(RF)=N-;和
(x):=C(H)-O-C(RF)=N-;
RF为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或者取代或未取代的杂芳基氧基)所示的基团(本说明书中,将上述定义作为R6的取代基称为R6F);
R7为R7A。
(IV-D)
化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R3b和R5b各自独立地为氢;未取代烷基;被选自取代基组B(取代基组B:卤素、羟基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、氰基、硝基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基)中的取代基1个以上取代的烷基;未取代烯基;被选自取代基组B中的取代基1个以上取代的烯基;未取代炔基;被选自取代基组B中的取代基1个以上取代的炔基;未取代氨基;被选自取代基组A(取代基组A:烷基、烯基、炔基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、取代或未取代的酰基、羧基羰基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷基氧基羰基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、二烷基氨基烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、非芳香族杂环烷基、非芳香族杂环烯基、非芳香族杂环炔基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、烯基氨基甲酰基、炔基氨基甲酰基、非芳香族杂环氨基甲酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基和炔基磺酰基)中的取代基取代的氨基;未取代氨基甲酰基;或被选自取代基组A中的取代基取代的氨基甲酰基;
R6为可被选自取代基组C(取代基组C:卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基烷基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、环烷基氧基、环烷基、和非芳香族杂环式基团)中的取代基1个以上取代的芳基、可被选自取代基组C中的取代基1个以上取代的杂芳基、或可被选自取代基组C中的取代基1个以上取代的环烷基;
R7为可被选自取代基组D(取代基组D:卤素、羧基、烷基、烯基、炔基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、环烷基、环烯基、和环炔基)中的取代基1个以上取代的芳基或可被选自取代基组D中的取代基1个以上取代的杂芳基;
R9a、R9b和R16为氢。
作为R7中的“杂芳基”,优选为噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、***基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。
(IV-E)
化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R3b和R5b各自独立地为氢;未取代烷基;被选自取代基组B(取代基组B:卤素、羟基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、氰基、硝基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基)中的取代基1个以上取代的烷基;未取代烯基;被选自取代基组B中的取代基1个以上取代的烯基;未取代炔基;被选自取代基组B中的取代基1个以上取代的炔基;未取代氨基;被选自取代基组A(取代基组A:烷基、烯基、炔基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、取代或未取代的酰基、羧基羰基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷基氧基羰基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、二烷基氨基烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、非芳香族杂环烷基、非芳香族杂环烯基、非芳香族杂环炔基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、烯基氨基甲酰基、炔基氨基甲酰基、非芳香族杂环氨基甲酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基和炔基磺酰基)中的取代基取代的氨基;未取代氨基甲酰基;或被选自取代基组A中的取代基取代的氨基甲酰基;
R6为可被选自取代基组C(取代基组C:卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基烷基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、环烷基氧基、环烷基、和非芳香族杂环式基团)中的取代基1个以上取代的芳基、可被选自取代基组C中的取代基1个以上取代的杂芳基、或可被选自取代基组C中的取代基1个以上取代的环烷基;
R7为可被选自取代基组E(取代基组E:卤素、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、环炔基、取代或未取代的含氮非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基和取代或未取代的杂芳基氧基)中的取代基1个以上取代的芳基或可被选自取代基组E中的取代基1个以上取代的杂芳基;
R9a、R9b和R16为氢。
作为R7中的“杂芳基”,优选为噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、***基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。
(IV-F)
上述(IV-E)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R7为可被选自取代基组F(取代基组F:卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的含氮非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基和取代或未取代的杂芳基氧基)中的取代基1个以上取代的芳基或可被选自取代基组F中的取代基1个以上取代的杂芳基。
(IV-G)
上述(IV-E)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R7为可被选自取代基组G(取代基组G:卤素、烷基、卤代烷基、烷基氧基、可被取代基组H(取代基组H:卤素、羧基、氧代、烷基、烷基氧基羰基)取代的含氮非芳香族杂环氧基、可被取代基组H取代的芳基氧基、和可被取代基组H取代的杂芳基氧基)中的取代基1个以上取代的芳基或可被选自取代基组G中的取代基1个以上取代的杂芳基。
(IV-H)
上述(IV-D)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R7为R7A(R10a、R10b和R10c各自独立地为氢原子或选自取代基组D中的取代基,其中,(a)~(h)所示的基团至少具有1个以上的取代基)。
(IV-I)
上述(IV-E)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或其溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R7为R7A(R10a、R10b和R10c各自独立地为氢原子或选自取代基组E中的取代基,其中,(a)~(h)所示的基团至少具有1个以上的取代基)。
(IV-J)
上述(IV-F)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或其溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R7为R7A(R10a、R10b和R10c各自独立地为氢原子或选自取代基组F中的取代基,其中,(a)~(h)所示的基团至少具有1个以上的取代基)。
(IV-K)
上述(IV-G)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或其溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R7为R7A(R10a、R10b和R10c各自独立地为氢原子或选自取代基组G中的取代基,其中,(a)~(h)所示的基团至少具有1个以上的取代基)。
(IV-L1)
上述(IV-D)~(IV-K)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或其溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6A(即,RA、RB、RC、RD、RE、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢原子或选自取代基组C中的取代基,其中(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基)。
(IV-L2)
上述(IV-D)~(IV-K)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6B(即,RA、RB和RC各自独立地为氢原子或选自取代基组C中的取代基,其中(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基)。
(IV-L3)
上述(IV-D)~(IV-K)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6C(即,RD和RE各自独立地为氢原子或选自取代基组C中的取代基)。
(IV-L4)
上述(IV-D)~(IV-K)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6D(即,R50、R51、R52、R53、R54和R55各自独立地为氢原子或选自取代基组C中的取代基)。
(IV-L5)
上述(IV-D)~(IV-K)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6E(即,R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢原子或选自取代基组C中的取代基)。
(IV-L6)
上述(IV-D)~(IV-K)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6F(即,RF为氢原子或选自取代基组C中的取代基)。
(IV-M1)
上述(IV-A)、(IV-B)、(IV-C1)~(IV-C6)、(IV-D)~(IV-K)、(IV-L1)~(IV-L6)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R3b为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9(式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基)所示的基团、或者式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同)所示的基团。
(IV-M2)
上述(IV-A)、(IV-B)、(IV-C1)~(IV-C6)、(IV-D)~(IV-K)、(IV-L1)~(IV-L6)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R3b为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9A(式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9A为羟基、羧基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或者取代或未取代的氨基)所示的基团、或者式:-(CR8aR8b)m-R9A(式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9A与上述含义相同)所示的基团。
(IV-M3)
上述(IV-A)、(IV-B)、(IV-C1)~(IV-C6)、(IV-D)~(IV-K)、(IV-L1)~(IV-L6)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R3b为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9(式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基)所示的基团。
(IV-M4)
上述(IV-A)、(IV-B)、(IV-C1)~(IV-C6)、(IV-D)~(IV-K)、(IV-L1)~(IV-L6)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R3b为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9A(式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9A为羟基、羧基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或者取代或未取代的氨基)所示的基团。
(IV-M5)
上述(IV-A)、(IV-B)、(IV-C1)~(IV-C6)、(IV-D)~(IV-K)、(IV-L1)~(IV-L6)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R3b为式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,m为1至6的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基)所示的基团。
(IV-M6)
上述(IV-A)、(IV-B)、(IV-C1)~(IV-C6)、(IV-D)~(IV-K)、(IV-L1)~(IV-L6)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R3b为式:-(CR8aR8b)m-R9A(式中,m为1至6的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9A为羟基、羧基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或者取代或未取代的氨基)所示的基团。
(IV-N)
上述(IV-A)、(IV-B)、(IV-C1)~(IV-C6)、(IV-D)~(IV-K)、(IV-L1)~(IV-L6)、(IV-M1)~(IV-M6)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R5b为氢;
R9a、R9b和R16为氢。
本发明化合物或本发明组合物中,一个方式如下所述。
式(V):
[化103]
所示的化合物,其中,以下的(V-A)~(V-O)所示的方式如下所述。
(V-A)
化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R1b和R2b各自独立地为氢、硝基、卤素、羟基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的非芳香族杂环硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或者取代或未取代的氨基;
R6为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基;
R7为取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基,
R9a和R9b各自独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者可以一起形成氧代或硫代;
R16为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基。
(V-B)
化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R1b和R2b各自独立地为氢;未取代烷基;被选自取代基组B(取代基组B:卤素、羟基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、氰基、硝基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基)中的取代基1个以上取代的烷基;未取代的烯基;被选自取代基组B中的取代基1个以上取代的烯基;未取代的炔基;被选自取代基组B中的取代基1个以上取代的炔基;未取代氨基;被选自取代基组A(取代基组A:烷基、烯基、炔基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、取代或未取代的酰基、羧基羰基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷基氧基羰基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、二烷基氨基烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、非芳香族杂环烷基、非芳香族杂环烯基、非芳香族杂环炔基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、烯基氨基甲酰基、炔基氨基甲酰基、非芳香族杂环氨基甲酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基和炔基磺酰基)中的取代基取代的氨基;未取代氨基甲酰基;或被选自取代基组A中的取代基取代的氨基甲酰基;
R6为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基;
R7为取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基;
R9a和R9b各自独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者可以一起形成氧代或硫代;
R16为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基。
(V-C1)
上述(V-A)或(V-B)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6A,R7为R7A。
(V-C2)
上述(V-A)~(V-C1)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6B。
(V-C3)
上述(V-A)~(V-C1)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6C。
(V-C4)
上述(V-A)~(V-C1)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6D。
(V-C5)
上述(V-A)~(V-C1)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6E。
(V-C6)
上述(V-A)或(V-B)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6F,R7为R7A。
(V-D)
化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R1b和R2b各自独立地为氢;未取代烷基;被选自取代基组B(取代基组B:卤素、羟基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、氰基、硝基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基)中的取代基1个以上取代的烷基;未取代的烯基;被选自取代基组B中的取代基1个以上取代的烯基;未取代的炔基;被选自取代基组B中的取代基1个以上取代的炔基;未取代氨基;被选自取代基组A(取代基组A:烷基、烯基、炔基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、取代或未取代的酰基、羧基羰基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷基氧基羰基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、二烷基氨基烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、非芳香族杂环烷基、非芳香族杂环烯基、非芳香族杂环炔基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、烯基氨基甲酰基、炔基氨基甲酰基、非芳香族杂环氨基甲酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基和炔基磺酰基)中的取代基取代的氨基;未取代氨基甲酰基;或被选自取代基组A中的取代基取代的氨基甲酰基;
R6为可被选自取代基组C(取代基组C:卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基烷基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、环烷基氧基、环烷基、和非芳香族杂环式基团)中的取代基1个以上取代的芳基、可被选自取代基组C中的取代基1个以上取代的杂芳基、或可被选自取代基组C中的取代基1个以上取代的环烷基;
R7为可被选自取代基组D(取代基组D:卤素、羧基、烷基、烯基、炔基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、环烷基、环烯基、和环炔基)中的取代基1个以上取代的芳基或可被选自取代基组D中的取代基1个以上取代的杂芳基;
R9a、R9b和R16为氢。
作为R7中的“杂芳基”,优选为噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、***基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。
(V-E)
化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R1b和R2b各自独立地为氢;未取代烷基;被选自取代基组B(取代基组B:卤素、羟基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、氰基、硝基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基)中的取代基1个以上取代的烷基;未取代的烯基;被选自取代基组B中的取代基1个以上取代的烯基;未取代的炔基;被选自取代基组B中的取代基1个以上取代的炔基;未取代氨基;被选自取代基组A(取代基组A:烷基、烯基、炔基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、取代或未取代的酰基、羧基羰基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷基氧基羰基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、二烷基氨基烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、非芳香族杂环烷基、非芳香族杂环烯基、非芳香族杂环炔基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、烯基氨基甲酰基、炔基氨基甲酰基、非芳香族杂环氨基甲酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基和炔基磺酰基)中的取代基取代的氨基;未取代氨基甲酰基;或被选自取代基组A中的取代基取代的氨基甲酰基;
R6为可被选自取代基组C(取代基组C:卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基烷基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、环烷基氧基、环烷基、和非芳香族杂环式基团)中的取代基1个以上取代的芳基、可被选自取代基组C中的取代基1个以上取代的杂芳基、或可被选自取代基组C中的取代基1个以上取代的环烷基;
R7为可被选自取代基组E(取代基组E:卤素、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、环炔基、取代或未取代的含氮非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基和取代或未取代的杂芳基氧基)中的取代基1个以上取代的芳基或可被选自取代基组E中的取代基1个以上取代的杂芳基;
R9a、R9b和R16为氢。
作为R7中的“杂芳基”,优选为噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、***基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。
(V-F)
上述(V-E)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R7为可被选自取代基组F(取代基组F:卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的含氮非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基和取代或未取代的杂芳基氧基)中的取代基1个以上取代的芳基或可被选自取代基组F中的取代基1个以上取代的杂芳基。
(V-G)
上述(V-E)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R7为可被选自取代基组G(取代基组G:卤素、烷基、卤代烷基、烷基氧基、可被取代基组H(取代基组H:卤素、羧基、氧代、烷基、烷基氧基羰基)取代的含氮非芳香族杂环氧基、可被取代基组H取代的芳基氧基、和可被取代基组H取代的杂芳基氧基)中的取代基1个以上取代的芳基或可被选自取代基组G中的取代基1个以上取代的杂芳基。
(V-H)
上述(V-D)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R7为R7A(R10a、R10b和R10c各自独立地为氢原子或选自取代基组D中的取代基,其中,(a)~(h)所示的基团至少具有1个以上的取代基)。
(V-I)
上述(V-E)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R7为R7A(R10a、R10b和R10c各自独立地为氢原子或选自取代基组E中的取代基,其中,(a)~(h)所示的基团至少具有1个以上的取代基)。
(V-J)
上述(V-F)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R7为R7A(R10a、R10b和R10c各自独立地为氢原子或选自取代基组F中的取代基,其中,(a)~(h)所示的基团至少具有1个以上的取代基)。
(V-K)
上述(V-G)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R7为R7A(R10a、R10b和R10c各自独立地为氢原子或选自取代基组G中的取代基,其中,(a)~(h)所示的基团至少具有1个以上的取代基)。
(V-L1)
上述(V-D)~(V-K)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或其溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6A(即,RA、RB、RC、RD、RE、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢原子或选自取代基组C中的取代基,其中(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基)。
(V-L2)
上述(V-D)~(V-K)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6B(即,RA、RB和RC各自独立地为氢原子或选自取代基组C中的取代基,其中(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基)。
(V-L3)
上述(V-D)~(V-K)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6C(即,RD和RE各自独立地为氢原子或选自取代基组C中的取代基)。
(V-L4)
上述(V-D)~(V-K)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6D(即,R50、R51、R52、R53、R54和R55各自独立地为氢原子或选自取代基组C中的取代基)。
(V-L5)
上述(V-D)~(V-K)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6E(即,R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢原子或选自取代基组C中的取代基)。
(V-L6)
上述(V-D)~(V-K)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6F(即,RF各自独立地为氢原子或选自取代基组C中的取代基)。
(V-M1)
上述(V-A)、(V-B)、(V-C1)~(V-C6)、(V-D)~(V-K)、(V-L1)~(V-L6)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R2b为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9(式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基)所示的基团、或者式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同)所示的基团。
(V-M2)
上述(V-A)、(V-B)、(V-C1)~(V-C6)、(V-D)~(V-K)、(V-L1)~(V-L6)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R2b为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9A(式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9A为羟基、羧基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或者取代或未取代的氨基)所示的基团、或者式:-(CR8aR8b)m-R9A(式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9A与上述含义相同)所示的基团。
(V-M3)
上述(V-A)、(V-B)、(V-C1)~(V-C6)、(V-D)~(V-K)、(V-L1)~(V-L6)所示的化合物中、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R2b为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9(式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基)所示的基团。
(V-M4)
上述(V-A)、(V-B)、(V-C1)~(V-C6)、(V-D)~(V-K)、(V-L1)~(V-L6)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R2b为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9A(式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9A为羟基、羧基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或者取代或未取代的氨基)所示的基团。
(V-M5)
上述(V-A)、(V-B)、(V-C1)~(V-C6)、(V-D)~(V-K)、(V-L1)~(V-L6)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R2b为式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,m为1至6的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基)所示的基团。
(V-M6)
上述(V-A)、(V-B)、(V-C1)~(V-C6)、(V-D)~(V-K)、(V-L1)~(V-L6)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R2b为式:-(CR8aR8b)m-R9A(式中,m为1至6的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9A为羟基、羧基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或者取代或未取代的氨基)所示的基团。
(V-N)
上述(V-A)、(V-B)、(V-C1)~(V-C6)、(IV-D)~(V-K)、(V-L1)~(V-L6)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R2b为未取代烷基;或被选自取代基组J(取代基组J:羟基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基)中的取代基1个以上取代的烷基、被选自取代基组J中的取代基1个以上取代的烯基、或被选自取代基组J中的取代基1个以上取代的炔基。
(V-O)
上述(V-A)、(V-B)、(V-C1)~(V-C5)、(V-D)~(V-K)、(V-L1)~(V-L6)、(V-M1)~(V-M6)、(V-N)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R1b为氢或未取代烷基。
本发明化合物或本发明组合物中,一个方式如下所述。
式(VI):
[化104]
所示的化合物中,以下的(VI-A)~(VI-O)所示的方式如下所述。
(VI-A)
化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R3b和R2b各自独立地为氢、硝基、卤素、羟基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的非芳香族杂环硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或者取代或未取代的氨基;
R6为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基;
R7为取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基,
R9a和R9b各自独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者可以一起形成氧代或硫代;
R16为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基。
(VI-B)
化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R3b和R2b各自独立地为氢;未取代烷基;被选自取代基组B(取代基组B:卤素、羟基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、氰基、硝基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基)中的取代基1个以上取代的烷基;未取代的烯基;被选自取代基组B中的取代基1个以上取代的烯基;未取代的炔基;被选自取代基组B中的取代基1个以上取代的炔基;未取代氨基;被选自取代基组A(取代基组A:烷基、烯基、炔基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、取代或未取代的酰基、羧基羰基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷基氧基羰基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、二烷基氨基烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、非芳香族杂环烷基、非芳香族杂环烯基、非芳香族杂环炔基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、烯基氨基甲酰基、炔基氨基甲酰基、非芳香族杂环氨基甲酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基和炔基磺酰基)中的取代基取代的氨基;未取代氨基甲酰基;或被选自取代基组A中的取代基取代的氨基甲酰基;
R6为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基;
R7为取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基;
R9a和R9b各自独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者可以一起形成氧代或硫代;
R16为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基。
(VI-C1)
上述(VI-A)或(VI-B)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6A,R7为R7A。
(VI-C2)
上述(VI-A)~(VI-C1)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6B。
(VI-C3)
上述(VI-A)~(VI-C1)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6C。
(VI-C4)
上述(VI-A)~(VI-C1)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6D。
(VI-C5)
上述(VI-A)~(VI-C1)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6E。
(VI-C6)
上述(VI-A)或(VI-B)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6F,R7为R7A。
(VI-D)
化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R3b和R2b各自独立地为氢;未取代烷基;被选自取代基组B(取代基组B:卤素、羟基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、氰基、硝基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基)中的取代基1个以上取代的烷基;未取代烯基;被选自取代基组B中的取代基1个以上取代的烯基;未取代炔基;被选自取代基组B中的取代基1个以上取代的炔基;未取代氨基;被选自取代基组A(取代基组A:烷基、烯基、炔基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、取代或未取代的酰基、羧基羰基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷基氧基羰基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、二烷基氨基烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、非芳香族杂环烷基、非芳香族杂环烯基、非芳香族杂环炔基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、烯基氨基甲酰基、炔基氨基甲酰基、非芳香族杂环氨基甲酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基和炔基磺酰基)中的取代基取代的氨基;未取代氨基甲酰基;或被选自取代基组A中的取代基取代的氨基甲酰基;
R6为可被选自取代基组C(取代基组C:卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基烷基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、环烷基氧基、环烷基、和非芳香族杂环式基团)中的取代基1个以上取代的芳基、可被选自取代基组C中的取代基1个以上取代的杂芳基、或可被选自取代基组C中的取代基1个以上取代的环烷基;
R7为可被选自取代基组D(取代基组D:卤素、羧基、烷基、烯基、炔基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、环烷基、环烯基、和环炔基)中的取代基1个以上取代的芳基或可被选自取代基组D中的取代基1个以上取代的杂芳基;
R9a、R9b和R16为氢。
作为R7中的“杂芳基”,优选为噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、***基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。
(VI-E)
化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R3b和R2b各自独立地为氢;未取代烷基;被选自取代基组B(取代基组B:卤素、羟基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、氰基、硝基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基)中的取代基1个以上取代的烷基;未取代烯基;被选自取代基组B中的取代基1个以上取代的烯基;未取代炔基;被选自取代基组B中的取代基1个以上取代的炔基;未取代氨基;被选自取代基组A(取代基组A:烷基、烯基、炔基、羧基烷基、羧基烯基、羧基炔基、取代或未取代的酰基、羧基羰基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基烷基氧基羰基、羟基烷基、羟基烯基、羟基炔基、二烷基氨基烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、非芳香族杂环烷基、非芳香族杂环烯基、非芳香族杂环炔基、烷基氧基羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、烯基氨基甲酰基、炔基氨基甲酰基、非芳香族杂环氨基甲酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基和炔基磺酰基)中的取代基取代的氨基;未取代氨基甲酰基;或被选自取代基组A中的取代基取代的氨基甲酰基;
R6为可被选自取代基组C(取代基组C:卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基烷基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、环烷基氧基、环烷基、和非芳香族杂环式基团)中的取代基1个以上取代的芳基、可被选自取代基组C中的取代基1个以上取代的杂芳基、或可被选自取代基组C中的取代基1个以上取代的环烷基;
R7为可被选自取代基组E(取代基组E:卤素、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、环炔基、取代或未取代的含氮非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基和取代或未取代的杂芳基氧基)中的取代基1个以上取代的芳基或可被选自取代基组E中的取代基1个以上取代的杂芳基;
R9a、R9b和R16为氢。
作为R7中的“杂芳基”,优选为噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、***基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。
(VI-F)
上述(VI-E)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R7为可被选自取代基组F(取代基组F:卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的含氮非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基和取代或未取代的杂芳基氧基)中的取代基1个以上取代的芳基或可被选自取代基组F中的取代基1个以上取代的杂芳基。
(VI-G)
上述(VI-E)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R7为可被选自取代基组G(取代基组G:卤素、烷基、卤代烷基、烷基氧基、可被取代基组H(取代基组H:卤素、羧基、氧代、烷基、烷基氧基羰基)取代的含氮非芳香族杂环氧基、可被取代基组H取代的芳基氧基、和可被取代基组H取代的杂芳基氧基)中的取代基1个以上取代的芳基或可被选自取代基组G中的取代基1个以上取代的杂芳基。
(VI-H)
上述(VI-D)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R7为R7A(R10a、R10b和R10c各自独立地为氢原子或选自取代基组D中的取代基,其中,(a)~(h)所示的基团至少具有1个以上的取代基)。
(VI-I)
上述(VI-E)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R7为R7A(R10a、R10b和R10c各自独立地为氢原子或选自取代基组E中的取代基,其中,(a)~(h)所示的基团至少具有1个以上的取代基)。
(VI-J)
上述(VI-F)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R7为R7A(R10a、R10b和R10c各自独立地为氢原子或选自取代基组F中的取代基,其中,(a)~(h)所示的基团至少具有1个以上的取代基)。
(VI-K)
上述(VI-G)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R7为R7A(R10a、R10b和R10c各自独立地为氢原子或选自取代基组G中的取代基,其中,(a)~(h)所示的基团至少具有1个以上的取代基)。
(VI-L1)
上述(VI-D)~(VI-K)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或其溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6A(即,RA、RB、RC、RD、RE、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢原子或选自取代基组C中的取代基,其中(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基)。
(VI-L2)
上述(VI-D)~(VI-K)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6B(即,RA、RB和RC各自独立地为氢原子或选自取代基组C中的取代基,其中(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基)。
(VI-L3)
上述(VI-D)~(VI-K)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6C(即,RD和RE各自独立地为氢原子或选自取代基组C中的取代基)。
(VI-L4)
上述(VI-D)~(VI-K)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6D(即,R50、R51、R52、R53、R54和R55各自独立地为氢原子或选自取代基组C中的取代基)。
(VI-L5)
上述(VI-D)~(VI-K)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6E(即,R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢原子或选自取代基组C中的取代基)。
(VI-L6)
上述(VI-D)~(VI-K)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6F(即,RF各自独立地为氢原子或选自取代基组C中的取代基)。
(VI-M1)
上述(VI-A)、(VI-B)、(VI-C1)~(VI-C6)、(VI-D)~(VI-K)、(VI-L1)~(VI-L6)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R2b和R3b的一者为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9(式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基)所示的基团、或者式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同)所示的基团,另一者为氢。
(VI-M2)
上述(VI-A)、(VI-B)、(VI-C1)~(VI-C6)、(VI-D)~(VI-K)、(VI-L1)~(VI-L6)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R2b和R3b的一者为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9A(式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9A为羟基、羧基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或者取代或未取代的氨基)所示的基团、或者式:-(CR8aR8b)m-R9A(式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9A与上述含义相同)所示的基团,另一者为氢。
(VI-M3)
上述(VI-A)、(VI-B)、(VI-C1)~(VI-C6)、(VI-D)~(VI-K)、(VI-L1)~(VI-L6)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R2b和R3b的一者为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9(式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基)所示的基团,另一者为氢。
(VI-M4)
上述(VI-A)、(VI-B)、(VI-C1)~(VI-C6)、(VI-D)~(VI-K)、(VI-L1)~(VI-L6)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R2b和R3b的一者为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9A(式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9A为羟基、羧基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或者取代或未取代的氨基)所示的基团,另一者为氢。
(VI-M5)
上述(VI-A)、(VI-B)、(VI-C1)~(VI-C6)、(VI-D)~(VI-K)、(VI-L1)~(VI-L6)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R2b和R3b的一者为式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,m为1至6的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基)所示的基团,另一者为氢。
(VI-M6)
上述(VI-A)、(VI-B)、(VI-C1)~(VI-C6)、(VI-D)~(VI-K)、(VI-L1)~(VI-L6)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R2b和R3b的一者为式:-(CR8aR8b)m-R9A(式中,m为1至6的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9A为羟基、羧基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或者取代或未取代的氨基)所示的基团,另一者为氢。
(VI-N)
上述(VI-A)、(VI-B)、(VI-C1)~(VI-C6)、(VI-D)~(VI-K)、(VI-L1)~(VI-L6)、(VI-M1)~(VI-M6)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R3b为氢。
(VI-O)
上述(VI-A)、(VI-B)、(VI-C1)~(VI-C6)、(VI-D)~(VI-K)、(VI-L1)~(VI-L6)、(VI-M1)~(VI-M6)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R2b为氢。
本发明化合物或本发明组合物中,一个方式如下所述。
式(X):
[化105]
所示的化合物中,以下的(X-A)~(X-N)所示的方式如下所述。
(X-A)
化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R5b为氢、羟基、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的非芳香族杂环硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或者取代或未取代的氨基;
R2a为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、或者取代或未取代的氨磺酰基;
R6为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基;
R7为取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基;
R9a和R9b各自独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者可以一起形成氧代或硫代;
R16为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基。
(X-B)
化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R2a和R5b各自独立地为氢;未取代烷基;被选自取代基组B(取代基组B:卤素、羟基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、氰基、硝基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基)中的取代基1个以上取代的烷基;未取代的烯基;被选自取代基组B中的取代基1个以上取代的烯基;未取代的炔基;或被选自取代基组B中的取代基1个以上取代的炔基;
R6为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基;
R7为取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基;
R9a和R9b各自独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者可以一起形成氧代或硫代;
R16为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基。
(X-C1)
上述(X-A)或(X-B)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6A,R7为R7A。
(X-C2)
上述(X-A)~(X-C1)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6B。
(X-C3)
上述(X-A)~(X-C1)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6C。
(X-C4)
上述(X-A)~(X-C1)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6D。
(X-C5)
上述(X-A)~(X-C1)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6E。
(X-C6)
上述(X-A)或(X-B)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6F,R7为R7A。
(X-D)
化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R2a和R5b各自独立地为氢;未取代烷基;被选自取代基组B(取代基组B:卤素、羟基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、氰基、硝基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基)中的取代基1个以上取代的烷基;未取代的烯基;被选自取代基组B中的取代基1个以上取代的烯基;未取代的炔基;或被选自取代基组B中的取代基1个以上取代的炔基;
R6为可被选自取代基组C(取代基组C:卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基烷基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、环烷基氧基、环烷基、和非芳香族杂环式基团)中的取代基1个以上取代的芳基、可被选自取代基组C中的取代基1个以上取代的杂芳基、或可被选自取代基组C中的取代基1个以上取代的环烷基;
R7为可被选自取代基组D(取代基组D:卤素、羧基、烷基、烯基、炔基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、环烷基、环烯基、和环炔基)中的取代基1个以上取代的芳基或可被选自取代基组D中的取代基1个以上取代的杂芳基;
R9a、R9b和R16为氢。
作为R7中的“杂芳基”,优选为噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、***基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。
(X-E)
化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R2a和R5b各自独立地为氢;未取代烷基;被选自取代基组B(取代基组B:卤素、羟基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、氰基、硝基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基)中的取代基1个以上取代的烷基;未取代的烯基;被选自取代基组B中的取代基1个以上取代的烯基;未取代的炔基;或被选自取代基组B中的取代基1个以上取代的炔基;
R6为可被选自取代基组C(取代基组C:卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基烷基、烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、环烷基氧基、环烷基、和非芳香族杂环式基团)中的取代基1个以上取代的芳基、可被选自取代基组C中的取代基1个以上取代的杂芳基、或可被选自取代基组C中的取代基1个以上取代的环烷基;
R7为可被选自取代基组E(取代基组E:卤素、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、环炔基、取代或未取代的含氮非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基和取代或未取代的杂芳基氧基)中的取代基1个以上取代的芳基或可被选自取代基组E中的取代基1个以上取代的杂芳基;
R9a、R9b和R16为氢。
作为R7中的“杂芳基”,优选为噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、***基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。
(X-F)
上述(X-E)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R7为可被选自取代基组F(取代基组F:卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的含氮非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基和取代或未取代的杂芳基氧基)中的取代基1个以上取代的芳基或可被选自取代基组F中的取代基1个以上取代的杂芳基。
(X-G)
上述(X-E)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R7为可被选自取代基组G(取代基组G:卤素、烷基、卤代烷基、烷基氧基、可被取代基组H(取代基组H:卤素、羧基、氧代、烷基、烷基氧基羰基)取代的含氮非芳香族杂环氧基、可被取代基组H取代的芳基氧基、和可被取代基组H取代的杂芳基氧基)中的取代基1个以上取代的芳基或可被选自取代基组G中的取代基1个以上取代的杂芳基。
(X-H)
上述(X-D)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R7为R7A(R10a、R10b和R10c各自独立地为氢原子或选自取代基组D中的取代基,其中,(a)~(h)所示的基团至少具有1个以上的取代基)。
(X-I)
上述(X-E)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R7为R7A(R10a、R10b和R10c各自独立地为氢原子或选自取代基组E中的取代基,其中,(a)~(h)所示的基团至少具有1个以上的取代基)。
(X-J)
上述(X-F)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R7为R7A(R10a、R10b和R10c各自独立地为氢原子或选自取代基组F中的取代基,其中,(a)~(h)所示的基团至少具有1个以上的取代基)。
(X-K)
上述(X-G)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R7为R7A(R10a、R10b和R10c各自独立地为氢原子或选自取代基组G中的取代基,其中,(a)~(h)所示的基团至少具有1个以上的取代基)。
(X-L1)
上述(X-D)~(X-K)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或其溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6A(即,RA、RB、RC、RD、RE、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢原子或选自取代基组C中的取代基,其中(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基)。
(X-L2)
上述(X-D)~(X-K)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6B(即,RA、RB和RC各自独立地为氢原子或选自取代基组C中的取代基,其中(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基)。
(X-L3)
上述(X-D)~(X-K)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6C(即,RD和RE各自独立地为氢原子或选自取代基组C中的取代基)。
(X-L4)
上述(X-D)~(X-K)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6D(即,R50、R51、R52、R53、R54和R55各自独立地为氢原子或选自取代基组C中的取代基)。
(X-L5)
上述(X-D)~(X-K)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6E(即,R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢原子或选自取代基组C中的取代基)。
(X-L6)
上述(X-D)~(X-K)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R6为R6F(即,RF各自独立地为氢原子或选自取代基组C中的取代基)。
(X-M1)
上述(X-A)、(X-B)、(X-C1)~(X-C6)、(X-D)~(X-K)、(X-L1)~(X-L6)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R2a为式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,m为1至6的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基)所示的基团。
(X-M2)
上述(X-A)、(X-B)、(X-C1)~(X-C6)、(X-D)~(X-K)、(X-L1)~(X-L5)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R2a为式:-(CR8aR8b)m-R9A(式中,m为1至6的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9A为羟基、羧基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或者取代或未取代的氨基)所示的基团。
(X-N)
上述(X-A)、(X-B)、(X-C1)~(X-C6)、(X-D)~(X-K)、(X-L1)~(X-L6)、(X-M1)~(V-M2)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,
R5b为氢。
本发明化合物或本发明组合物中,一个方式如下所述。
下述式所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,
[化106]
其具有上述(IV-A)~(IV-N)、(V-A)~(V-O)、(VI-A)~(VI-O)和(X-A)~(X-N)的各自所示的取代基(即,R9a、R9b和R16各自与式(IV)中的R9a、R9b和R16对应;R1 ’与式(V)中的R1b对应;R6 ’与式(X)中的R5b对应;R3 ’与式(IV)中的R3b对应;R2a ’与式(V)中的R2b对应;R2b ’与式(X)中的R2a对应,优选为C1-C6烷基或式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9为羟基、羧基、磺基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基);R6为R6A(即,RA、RB、RC、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢原子或选自取代基组C中的取代基,其中(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基。这里,“(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基”意指(i)、(j)和(n)所示的基团中,RA、RB和RC的任一者不为氢,(k)所示的基团中,RB和RC的任一者不为氢,(l)和(o)所示的基团中,RA和RC的任一者不为氢,(m)所示的基团中,RA和RB的任一者不为氢,(p)所示的基团中,RB不为氢);R7为R7A(R10a、R10b和R10c各自独立地为氢原子或选自取代基组E中的取代基,其中(a)~(h)所示的基团至少具有1个以上的取代基。这里,“(a)~(h)所示的基团至少具有1个以上的取代基”意指(a)、(b)和(f)所示的基团中,R10a、R10b和R10c的任一者不为氢,(c)所示的基团中,R10b和R10c的任一者不为氢,(d)和(g)所示的基团中,R10a和R10c的任一者不为氢,(e)所示的基团中,R10a和R10b的任一者不为氢,(h)所示的基团中,R10b不为氢。))。
本发明化合物或本发明组合物中,一个方式如下所述。
下述式所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,
[化107]
其中,
R17a、R17b、R18a、R19a、和R20a各自独立地为氢、卤素或者取代或未取代的烷基;或者R17a与R17b、R18a与R18b、R19a与R19b、或/和R20a和R20b可以一起形成氧代或硫代;
R17为氢、卤素、取代或未取代的酰基或者取代或未取代的烷基;
具有上述(IV-A)~(IV-N)、(V-A)~(V-O)和(VI-A)~(VI-O)的各自所示的取代基(即,R1 ’与式(V)中的R1b对应;R6 ’与式(IV)中的R5b对应;R9a、R9b和R16各自与式(IV)中的R9a、R9b和R16对应;R18、R19和R20与式(V)中的R2b对应;R6为R6A(即,RA、RB、RC、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢原子或选自取代基组C中的取代基,其中(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基。这里,“(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基”意指,(i)、(j)和(n)所示的基团中,RA、RB和RC的任一者不为氢,(k)所示的基团中,RB和RC的任一者不为氢,(l)和(o)所示的基团中,RA和RC的任一者不为氢,(m)所示的基团中,RA和RB的任一者不为氢,(p)所示的基团中,RB不为氢);R7为R7A(R10a、R10b和R10c各自独立地为氢原子或选自取代基组E中的取代基,其中,(a)~(h)所示的基团至少具有1个以上的取代基。这里,“(a)~(h)所示的基团至少具有1个以上的取代基”意指(a)、(b)和(f)所示的基团中,R10a、R10b和R10c的任一者不为氢,(c)所示的基团中,R10b和R10c的任一者不为氢,(d)和(g)所示的基团中,R10a和R10c的任一者不为氢,(e)所示的基团中,R10a和R10b的任一者不为氢,(h)所示的基团中,R10b不为氢。))。
进一步地,上述化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物、或含有它们的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其中,R18和R19的一者为氢、另一者为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9(式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基)所示的基团、或者式:-(CR8aR8b)m-R9(式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同)所示的基团。
本发明化合物的通常的合成方法如下所示。这些合成中使用的起始物质和反应试剂均可以商业地获得,或者可使用可商业地获得的化合物,按照本领域公知的方法来制造。
本发明的通式(I)~(VI)所示的化合物例如可通过如下所示的合成路径来制造。
本发明的通式(I)所示的化合物(以下,有时对于其它的式所示的化合物也同样地缩写。)例如可以通过以下所示的合成路径来制造。
[A法]
[化108]
(式中,G为卤素、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、或者取代或未取代的烷基磺酰基等离去基团,其它符号与前述(1α)中含义相同。)
即,通式(I)所示的本发明化合物,可通过使化合物(i)和化合物(ii)根据需要在钯催化剂和碱或酸存在下,在无溶剂或适当的溶剂中进行反应来制造。
本反应中,化合物(ii)可使用相对于化合物(i)的1当量或其以上、优选1~5当量。
作为可使用的碱,可举出例如金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾,磷酸三钾等)、金属氢化物(例如氢化钠、氢化锂等)、金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等),金属醇盐(例如甲醇钠,乙醇钠,叔丁醇钾等)等,相对于化合物(i)可使用1当量或其以上、优选1~5当量。
作为可使用的酸,可举出例如乙酸,磷酸等,相对于化合物(i)可使用1当量或其以上、优选1~5当量。
作为可使用的钯催化剂,可举出例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、乙酸钯(II)、二氯双三苯基膦钯(II)或四(三苯基膦)钯(II)等,相对于化合物(i)可使用0.001当量或其以上、优选0.01~1当量。
作为可使用的溶剂,可举出醇类(例如叔丁醇,异丙醇等),芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙基醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、N,N-二甲基甲酰胺、DMSO,NMP、水和它们的混合溶剂等。
反应温度为-10~250℃,根据情形在微波照射下,优选为0~200℃。反应时间根据化合物而不同,可以反应10分~80小时。
所得的期望的通式(I)所示的化合物可以根据需要利用常法(例如柱层析、重结晶等)进行纯化。
[B法]
[化109]
(式中,符号与A法中含义相同。)
即,通式(I)所示的本发明化合物,可通过使化合物(iii)和化合物(iv)根据需要在钯催化剂和碱存在下,在无溶剂或适当的溶剂中进行反应来制造。
本反应中,化合物(iii)可使用相对于化合物(iv)的1当量或其以上、优选1~5当量。
作为可使用的碱,可举出例如金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾,磷酸三钾等)、金属氢化物(例如氢化钠、氢化锂等)、金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等),金属醇盐(例如甲醇钠,乙醇钠,叔丁醇钾等)等,相对于化合物(iii)可使用1当量或其以上、优选1~5当量。
作为可使用的钯催化剂,可举出例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、乙酸钯(II)、二氯双三苯基膦钯(II)或四(三苯基膦)钯(II)等,相对于化合物(iii)可使用0.001当量或其以上、优选0.01~1当量。
作为可使用的溶剂,可举出醇类(例如叔丁醇,异丙醇等),芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙基醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、N,N-二甲基甲酰胺、DMSO,NMP、水和它们的混合溶剂等。
反应温度为-10~250℃,根据情形在微波照射下,优选为0~200℃。反应时间根据化合物而不同,可以反应10分~80小时。
所得的期望的通式(I)所示的化合物可以根据需要按照常法(例如柱层析、重结晶等)进行纯化。
[C法]
[化110]
(式中,A’为含氮杂环,R21为选自取代基组B中的取代基,s为1~4的整数,其它符号与A法中含义相同。)
即,通式(Ia)所示的本发明化合物,可通过使化合物(v)和化合物(vi)在碱存在下,在适当的溶剂中进行反应来制造。
本反应中,化合物(vi)可使用相对于化合物(v)的1当量或其以上、优选1~5当量。
作为可使用的碱,可举出例如金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾,磷酸三钾等)、金属氢化物(例如氢化钠、氢化锂等)、金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等),金属醇盐(例如甲醇钠,乙醇钠,叔丁醇钾等),烷基金属(例如丁基锂等)等,相对于化合物(v)可使用1当量或其以上、优选1~5当量。
作为可使用的溶剂,可举出醇类(例如叔丁醇,异丙醇等),芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙基醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、N,N-二甲基甲酰胺、DMSO,NMP、水和它们的混合溶剂等。
反应温度为-10~250℃,根据情形在微波照射下,优选为0~200℃。反应时间根据化合物而不同,可以反应10分~80小时。
所得的期望的化合物(Ia)可根据需要利用常法(例如柱层析、重结晶等)进行纯化。
[D法]
[化111]
(式中,符号与C法中含义相同。)
即,通式(Ia)所示的本发明化合物,可通过对化合物(v)和化合物(vii)进行光延反应等缩合反应来制造。
本反应中,化合物(vii)可使用相对于化合物(v)的1当量或其以上、优选1~5当量。
作为可使用的烷基膦类,可举出例如三苯基膦,三丁基膦等,相对于化合物(v)可使用1当量或其以上、优选1~5当量。
作为可使用的偶氮二羧基酯类,可举出例如二乙基偶氮二甲酸酯、二-2-甲氧基乙基偶氮二甲酸酯等,相对于化合物(v)可使用1当量或其以上、优选1~5当量。
作为可使用的溶剂,可举出芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙基醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、和它们的混合溶剂等。
反应温度为-10~200℃、优选0~120℃。反应时间根据化合物而不同,可以反应10分~80小时。
所得的期望的化合物(Ia)可根据需要利用常法(例如柱层析、重结晶等)进行纯化。
[E法]
[化112]
(式中,R22为取代或未取代的烷基,其它符号与C法中含义相同。)
即,通式(Ic)所示的本发明化合物可通过将由A法,B法,C法或D法得到的化合物(Ib),在碱或酸存在下进行水解来制造。
可举出例如金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾,氢氧化锂等)、金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)等,相对于化合物(Ib)可使用1当量或其以上、优选1~5当量。
作为可使用的酸,可举出例如盐酸,三氟乙酸,对甲苯磺酸等,相对于化合物(Ib),可使用1当量或其以上、优选1~5当量。
作为可使用的溶剂,可举出醇类(例如甲醇,乙醇,异丙醇等),芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙基醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、N,N-二甲基甲酰胺、DMSO,NMP、水和它们的混合溶剂等。
反应温度为-10~200℃、优选0~120℃。反应时间根据化合物而不同,可以反应10分~80小时。
所得的期望的化合物(Ic)可根据需要利用常法(例如柱层析、重结晶等)进行纯化。
[F法]
[化113]
(式中,R23和R24各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或者取代或未取代的酰基,其它符号与C法中含义相同。)
即,通式(Id)所示的本发明化合物可通过将由E法得到的化合物(Ic)和化合物(viii)在适当的溶剂中进行缩合来制造。
作为可使用的缩合剂,可举出例如1-羟基苯并***或HOAt、盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、HATU、PyBOp等缩合剂以及三乙基胺、二异丙基乙基胺等碱等,相对于化合物(Ic),可使用1当量或其以上、优选1~5当量。
作为可使用的溶剂,可举出芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙基醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、N,N-二甲基甲酰胺、DMSO,NMP和它们的混合溶剂等。
反应温度为-10~200℃、优选0~120℃。反应时间根据化合物而不同,可以反应10分~80小时。
所得的期望的化合物(Id)可根据需要利用常法(例如柱层析、重结晶等)进行纯化。
[G法]
[化114]
(式中,Pg1为氨基的适合的保护基团,其它符号与C法中含义相同。)
即,通式(If)所示的本发明化合物可通过将由A法,B法,C法或D法得到的化合物(Ie)在酸存在下在适当的溶剂中进行脱保护来制造。
作为可使用的酸,可举出例如盐酸,三氟乙酸,对甲苯磺酸等,相对于化合物(Ie),可使用0.01当量或其以上、优选0.5~3当量。
作为可使用的溶剂,可举出醇类(例如甲醇,乙醇,异丙醇等),芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙基醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、水和它们的混合溶剂等。
反应温度为-10~200℃、优选0~120℃。反应时间根据化合物而不同,可以反应10分~80小时。
所得的期望的化合物(If)可根据需要利用常法(例如柱层析、重结晶等)或成盐进行纯化。
[H法]
[化115]
(式中,R25为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或者取代或未取代的酰基,R26为羟基、或卤素,其它符号与C法中含义相同。)
即,通式(Ig)所示的本发明化合物可通过将由G法得到的化合物(If)和化合物(ix)在碱或缩合剂存在下、在适当的溶剂中进行反应来制造。
作为可使用的碱,可举出例如三乙基胺、二异丙基乙基胺,吡啶等,相对于化合物(If),可使用1当量或其以上、优选1~5当量。
作为可使用的缩合剂,可举出例如1-羟基苯并***或HOAt、盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、HATU、PyBOp等缩合剂以及三乙基胺、二异丙基乙基胺等碱等,相对于化合物(If),可使用1当量或其以上、优选1~5当量。
作为可使用的溶剂,可举出卤化烃类(例如二氯甲烷、氯仿等),芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙基醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、N,N-二甲基甲酰胺、DMSO、NMP和它们的混合溶剂等。
反应温度为-10~200℃、优选0~120℃。反应时间根据化合物而不同,可以反应10分~80小时。
所得的期望的化合物(Ig)可根据需要利用常法(例如柱层析、重结晶等)进行纯化。
[I法]
[化116]
(式中,Pg2为羟基的适合的保护基团,其它符号与C法中含义相同。)
即,通式(Ii)所示的本发明化合物可通过将由A法,B法,C法或D法得到的化合物(Ih)在酸存在下在适当的溶剂中进行脱保护来制造。
作为可使用的酸,可举出例如盐酸,三氟乙酸,对甲苯磺酸等,相对于化合物(Ih),可使用0.01当量或其以上、优选0.5~3当量。
作为可使用的溶剂,可举出醇类(例如甲醇,乙醇,异丙醇等),芳香族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙基醚、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、水和它们的混合溶剂等。
反应温度为-10~200℃、优选0~120℃。反应时间根据化合物而不同,可以反应10分~80小时。
所得的期望的化合物(Ii)可根据需要利用常法(例如柱层析、重结晶等)进行纯化。
本发明化合物(I)不限定于特定的异构体,包括全部可能的异构体、外消旋体。例如,含有如下所述的互变异构体。
[化117]
进而,式(I)的化合物的一个以上的氢、碳或其它原子可被氢、碳或其它原子的同位素所取代。式(I)的化合物包含式(I)的化合物的全部放射性标记体。式(I)的化合物的上述“放射性标记化”、“放射性标记体”等各自包含于本发明中,作为代谢药物动力学研究以及缀合分析中的研究和/或诊断工具有用。另外,作为药品也有用。
作为可整合至本发明的式(I)的化合物中的同位素的实例,如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl所示,包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯。本发明的放射性标记化合物可通过本技术领域中公知的方法来制备。例如式(I)的氚标记化合物可通过例如使用氚的催化剂的脱卤化反应,向式(I)的特定的化合物导入氚来制备。该方法也包括在适合的催化剂、例如Pd/C的存在下,在碱的存在或非存在下,使式(I)的化合物被适当的卤素取代的前体与氚气体进行反应。作为其它用于制备氚标记化合物的适当方法,可参照文献Isotopes
in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A),
Chapter 6 (1987年)。14C-标记化合物可通过使用具有14C碳的原料来制备。
上述通式(I)所示的本发明化合物或其盐,有时也通过公知的方法转变为水合物或溶剂化物。作为适当的溶剂化物,可举出与丙酮、2-丁醇、2-丙醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、二乙基醚等的溶剂化物。可举出例如为非毒性且为水溶性的水合物或溶剂化物(例如乙醇等)。
作为式(I)所示的化合物的制药学上可接受的盐,可举出例如式(I)所示的化合物与碱金属(例如锂、钠、钾等)、碱土类金属(例如钙、钡等)、镁、过渡金属(例如锌、铁等)、氨、有机碱(例如三甲基胺、三乙基胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、甲葡胺、二乙醇胺、亚乙基二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)和氨基酸的盐,或与无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等)、和有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)的盐。特别可举出与盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸的盐等。这些盐可通过通常所进行的方法来形成。
本发明的式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐有时会形成溶剂化物(例如水合物等)和/或结晶多形,本发明还包含上述各种溶剂化物和结晶多形。“溶剂化物”可以相对于式(I)所示的化合物与任意数目的溶剂分子(例如水分子等)配位。通过将式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐放置于大气中,有时会吸收水分而附着有吸附水,或形成水合物。另外,通过将式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐进行重结晶,有时会形成它们的结晶多形。
本发明的式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐有时会形成前药,本发明还包括上述各种前药。前药是具有可化学或代谢地分解的基团的本发明化合物的衍生物,是通过加溶剂分解或在生理学的条件下在体内形成药学活性的本发明化合物的化合物。前药包括在生物体内的生理条件下接受酶的氧化、还原、水解等而转变为式(I)所示的化合物的化合物、被胃酸等水解而转变为式(I)所示的化合物的化合物等。适当的前药衍生物的选择方法和制造方法记载于例如Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985中。前药有时其自身具有活性。
式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐具有羟基时,可例示例如:通过使具有羟基的化合物与适当的酰卤、适当的酸酐、适当的磺酰氯、适当的磺酸酐(sulfonylanhydride)以及混合酸酐进行反应,或通过使用缩合剂进行反应而制造的酰基氧基衍生物、磺酰基氧基衍生物之类的前药。可举出例如CH3COO-、C2H5COO-、tert-BuCOO-、C15H31COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH2CH2COO-、CH3CH(NH2)COO-、CH2N(CH3)2COO-、CH3SO3-、CH3CH2SO3-、CF3SO3-、CH2FSO3-、CF3CH2SO3-、p-CH3O-PhSO3-、PhSO3-、p-CH3PhSO3-。
上述通式(I)所示的本发明化合物具有相对于P2X3和/或P2X2/3受体的拮抗作用,作为与P2X3和/或P2X2/3相关的疾病的治疗剂有用。认为P2X3和/或P2X2/3受体与疼痛和泌尿***疾病相关(Nature 407, 26, 1011-1015 (2000), Nature, Vol.407,
No.26, 1015-1017 (2000)、非专利文献1、非专利文献2等),对于例如伴随风湿性关节炎的疼痛、伴随变形性关节病的疼痛、头痛、偏头痛、口面部疼痛、牙痛、舌痛病、伴随额关节病的疼痛、三叉神经痛、肩痛、伴随椎间盘突出的疼痛、伴随变形性颈椎病的疼痛、伴随椎管狭窄症的疼痛、伴随胸廓出口综合征的疼痛、伴随创伤性臂丛神经损伤综合征的疼痛、伴随肩手综合征、颈椎过度屈伸损伤症的疼痛、胸痛、腹痛、疝痛、伴随胆石病的疼痛、伴随胰腺炎的疼痛、伴随***症、过敏性肠病综合征的疼痛、腰背部痛、坐骨神经痛、伴随骨折的疼痛、伴随骨质疏松症的疼痛、关节痛、伴随痛风的疼痛、伴随马尾综合征的疼痛、伴随强直性脊椎炎症的疼痛、肌肉痛、有疼痛性痉挛、肌筋膜疼痛综合征、纤维性肌痛综合征、复合性局部疼痛综合征、伴随闭塞性动脉硬化症的疼痛、伴随伯格氏病的疼痛、伴随雷诺氏现象的疼痛、伴随带状疱疹的疼痛、灼状神经痛、伴随绞扼性神经病的疼痛、伴随腕管综合征的疼痛、伴随糖尿病的疼痛、伴随格林巴利综合征的疼痛、伴随汉森氏病的疼痛、伴随药物疗法的疼痛、伴随放射线疗法的疼痛、伴随脊髄损伤的疼痛、伴随脊髓空洞症的疼痛、伴随中风的疼痛、视丘痛、传入神经阻滞疼痛、交感神经依赖性疼痛、ABC综合征、多发性硬化症、伴随皮肤疾病的疼痛、癌性疼痛、术后疼痛、伴随外伤的疼痛、伴随坏疽的疼痛、伴随躯体症状性障碍的疼痛、伴随躯体化障碍的疼痛、伴随抑郁病的疼痛、伴随帕金森氏病的疼痛、膝关节痛、伴随关节炎的疼痛、月经痛、经间腹痛、产痛等神经障碍性疼痛、炎症性疼痛、伤害感受性疼痛、心因性疼痛、以及膀胱过度活动症、尿失禁、尿频、尿急(urinary
urgency)、膀胱萎缩、前立腺肥大、前立腺炎、前立腺痛、逼尿肌反射亢进(detrusor
hyperreflesxia)、排尿障碍、神经性尿频、慢性前立腺炎、慢性膀胱炎等的治疗、症状的缓和或预防有效。
本发明的化合物对于ATP受体、特别是P2X3受体的亲和性高,亚型选择性和对于其它受体的选择性高,因此可作为副作用(例如对运动机能的影响等)减轻的药物。另外本发明的化合物还具有稳定性高、口服吸收性高、溶解度高、显示良好的生物利用度、清除率低、半衰期长、药效持续性高、和/或肝酶抑制活性低等的优点。
进一步的方式中,本发明提供组合含有有效量的本发明化合物与制药学上可接受的载体而成的药物组合物。
将本发明化合物作为药物使用时,可以使用例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、矫臭剂、表面活性剂等本领域中公知的制药学上可接受的载体,按照常法制造药物组合物。
将本发明所述的药物组合物给予包括人的哺乳动物的治疗中时,给药单位剂型可以根据治疗目的和给药途径适宜选择。具体可举出片剂、包衣片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、丸剂、悬浮剂、乳剂等口服剂,以及注射剂、栓剂、软膏、贴剂、气溶胶剂等非口服剂。这些给药单位剂型通过本领域公知的方法进行制剂。
上述制剂中所应当含有的本发明化合物的量可根据剂型、给药途径、给药方案等而适宜改变。
本发明所述的药物组合物的给药方法根据制剂的剂型、患者的年龄、性別、体重、症状的程度和其它条件等而适宜决定,可从口服、皮下、透皮、直肠、鼻内、口腔等各种途径中选择。
本发明的药物组合物中所含有的本发明化合物的用量根据选择的给药途径、患者的年龄、性別、体重、疾病的状态、待给药的本发明化合物的种类、其它条件等而适宜选择,但在对成人口服给药时,通常为0.05~1000mg/kg/天、优选0.1~10mg/kg/天的范围内。非口服给药时,根据给药途径而大不相同,但通常为0.005~100mg/kg/天、优选0.01~1mg/kg/天的范围内。这些本发明的药物组合物可以1天1次或分数次给药。
作为本发明化合物的方式,在以下通式(VII)中,可举出具有以下基团的化合物。
[化118]
[表1]
[表2]
[表3]
(上述表中,Me表示甲基、Et表示乙基、Pr表示丙基、i-Pr表示异丙基、c-Pr表示环丙基、s-Bu表示仲丁基、c-Bu表示环丁基、以及Ph表示苯基、Bn表示苄基、THP表示四氢吡喃基)
Rp、Rq、Rr的组合为以下的(Rp、Rq、Rr)的化合物。
(Rp1,Rq1,Rr1),(Rp1,Rq1,Rr2),(Rp1,Rq1,Rr3),(Rp1,Rq1,Rr4),(Rp1,Rq1,Rr5),(Rp1,Rq1,Rr6),(Rp1,Rq1,Rr7),(Rp1,Rq1,Rr8),(Rp1,Rq1,Rr9),(Rp1,Rq1,Rr10),(Rp1,Rq1,Rr11),(Rp1,Rq1,Rr12),(Rp1,Rq1,Rr13),(Rp1,Rq1,Rr14),(Rp1,Rq1,Rr15),(Rp1,Rq1,Rr16),(Rp1,Rq1,Rr17),(Rp1,Rq1,Rr18),(Rp1,Rq1,Rr19),(Rp1,Rq1,Rr20),(Rp1,Rq2,Rr1),(Rp1,Rq2,Rr2),(Rp1,Rq2,Rr3),(Rp1,Rq2,Rr4),(Rp1,Rq2,Rr5),(Rp1,Rq2,Rr6),(Rp1,Rq2,Rr7),(Rp1,Rq2,Rr8),(Rp1,Rq2,Rr9),(Rp1,Rq2,Rr10),(Rp1,Rq2,Rr11),(Rp1,Rq2,Rr12),(Rp1,Rq2,Rr13),(Rp1,Rq2,Rr14),(Rp1,Rq2,Rr15),(Rp1,Rq2,Rr16),(Rp1,Rq2,Rr17),(Rp1,Rq2,Rr18),(Rp1,Rq2,Rr19),(Rp1,Rq2,Rr20),(Rp1,Rq3,Rr1),(Rp1,Rq3,Rr2),(Rp1,Rq3,Rr3),(Rp1,Rq3,Rr4),(Rp1,Rq3,Rr5),(Rp1,Rq3,Rr6),(Rp1,Rq3,Rr7),(Rp1,Rq3,Rr8),(Rp1,Rq3,Rr9),(Rp1,Rq3,Rr10),(Rp1,Rq3,Rr11),(Rp1,Rq3,Rr12),(Rp1,Rq3,Rr13),(Rp1,Rq3,Rr14),(Rp1,Rq3,Rr15),(Rp1,Rq3,Rr16),(Rp1,Rq3,Rr17),(Rp1,Rq3,Rr18),(Rp1,Rq3,Rr19),(Rp1,Rq3,Rr20),(Rp1,Rq4,Rr1),(Rp1,Rq4,Rr2),(Rp1,Rq4,Rr3),(Rp1,Rq4,Rr4),(Rp1,Rq4,Rr5),(Rp1,Rq4,Rr6),(Rp1,Rq4,Rr7),(Rp1,Rq4,Rr8),(Rp1,Rq4,Rr9),(Rp1,Rq4,Rr10),(Rp1,Rq4,Rr11),(Rp1,Rq4,Rr12),(Rp1,Rq4,Rr13),(Rp1,Rq4,Rr14),(Rp1,Rq4,Rr15),(Rp1,Rq4,Rr16),(Rp1,Rq4,Rr17),(Rp1,Rq4,Rr18),(Rp1,Rq4,Rr19),(Rp1,Rq4,Rr20),(Rp1,Rq5,Rr1),(Rp1,Rq5,Rr2),(Rp1,Rq5,Rr3),(Rp1,Rq5,Rr4),(Rp1,Rq5,Rr5),(Rp1,Rq5,Rr6),(Rp1,Rq5,Rr7),(Rp1,Rq5,Rr8),(Rp1,Rq5,Rr9),(Rp1,Rq5,Rr10),(Rp1,Rq5,Rr11),(Rp1,Rq5,Rr12),(Rp1,Rq5,Rr13),(Rp1,Rq5,Rr14),(Rp1,Rq5,Rr15),(Rp1,Rq5,Rr16),(Rp1,Rq5,Rr17),(Rp1,Rq5,Rr18),(Rp1,Rq5,Rr19),(Rp1,Rq5,Rr20),(Rp1,Rq6,Rr1),(Rp1,Rq6,Rr2),(Rp1,Rq6,Rr3),(Rp1,Rq6,Rr4),(Rp1,Rq6,Rr5),(Rp1,Rq6,Rr6),(Rp1,Rq6,Rr7),(Rp1,Rq6,Rr8),(Rp1,Rq6,Rr9),(Rp1,Rq6,Rr10),(Rp1,Rq6,Rr11),(Rp1,Rq6,Rr12),(Rp1,Rq6,Rr13),(Rp1,Rq6,Rr14),(Rp1,Rq6,Rr15),(Rp1,Rq6,Rr16),(Rp1,Rq6,Rr17),(Rp1,Rq6,Rr18),(Rp1,Rq6,Rr19),(Rp1,Rq6,Rr20),(Rp1,Rq7,Rr1),(Rp1,Rq7,Rr2),(Rp1,Rq7,Rr3),(Rp1,Rq7,Rr4),(Rp1,Rq7,Rr5),(Rp1,Rq7,Rr6),(Rp1,Rq7,Rr7),(Rp1,Rq7,Rr8),(Rp1,Rq7,Rr9),(Rp1,Rq7,Rr10),(Rp1,Rq7,Rr11),(Rp1,Rq7,Rr12),(Rp1,Rq7,Rr13),(Rp1,Rq7,Rr14),(Rp1,Rq7,Rr15),(Rp1,Rq7,Rr16),(Rp1,Rq7,Rr17),(Rp1,Rq7,Rr18),(Rp1,Rq7,Rr19),(Rp1,Rq7,Rr20),(Rp1,Rq8,Rr1),(Rp1,Rq8,Rr2),(Rp1,Rq8,Rr3),(Rp1,Rq8,Rr4),(Rp1,Rq8,Rr5),(Rp1,Rq8,Rr6),(Rp1,Rq8,Rr7),(Rp1,Rq8,Rr8),(Rp1,Rq8,Rr9),(Rp1,Rq8,Rr10),(Rp1,Rq8,Rr11),(Rp1,Rq8,Rr12),(Rp1,Rq8,Rr13),(Rp1,Rq8,Rr14),(Rp1,Rq8,Rr15),(Rp1,Rq8,Rr16),(Rp1,Rq8,Rr17),(Rp1,Rq8,Rr18),(Rp1,Rq8,Rr19),(Rp1,Rq8,Rr20),(Rp2,Rq1,Rr1),(Rp2,Rq1,Rr2),(Rp2,Rq1,Rr3),(Rp2,Rq1,Rr4),(Rp2,Rq1,Rr5),(Rp2,Rq1,Rr6),(Rp2,Rq1,Rr7),(Rp2,Rq1,Rr8),(Rp2,Rq1,Rr9),(Rp2,Rq1,Rr10),(Rp2,Rq1,Rr11),(Rp2,Rq1,Rr12),(Rp2,Rq1,Rr13),(Rp2,Rq1,Rr14),(Rp2,Rq1,Rr15),(Rp2,Rq1,Rr16),(Rp2,Rq1,Rr17),(Rp2,Rq1,Rr18),(Rp2,Rq1,Rr19),(Rp2,Rq1,Rr20),(Rp2,Rq2,Rr1),(Rp2,Rq2,Rr2),(Rp2,Rq2,Rr3),(Rp2,Rq2,Rr4),(Rp2,Rq2,Rr5),(Rp2,Rq2,Rr6),(Rp2,Rq2,Rr7),(Rp2,Rq2,Rr8),(Rp2,Rq2,Rr9),(Rp2,Rq2,Rr10),(Rp2,Rq2,Rr11),(Rp2,Rq2,Rr12),(Rp2,Rq2,Rr13),(Rp2,Rq2,Rr14),(Rp2,Rq2,Rr15),(Rp2,Rq2,Rr16),(Rp2,Rq2,Rr17),(Rp2,Rq2,Rr18),(Rp2,Rq2,Rr19),(Rp2,Rq2,Rr20),(Rp2,Rq3,Rr1),(Rp2,Rq3,Rr2),(Rp2,Rq3,Rr3),(Rp2,Rq3,Rr4),(Rp2,Rq3,Rr5),(Rp2,Rq3,Rr6),(Rp2,Rq3,Rr7),(Rp2,Rq3,Rr8),(Rp2,Rq3,Rr9),(Rp2,Rq3,Rr10),(Rp2,Rq3,Rr11),(Rp2,Rq3,Rr12),(Rp2,Rq3,Rr13),(Rp2,Rq3,Rr14),(Rp2,Rq3,Rr15),(Rp2,Rq3,Rr16),(Rp2,Rq3,Rr17),(Rp2,Rq3,Rr18),(Rp2,Rq3,Rr19),(Rp2,Rq3,Rr20),(Rp2,Rq4,Rr1),(Rp2,Rq4,Rr2),(Rp2,Rq4,Rr3),(Rp2,Rq4,Rr4),(Rp2,Rq4,Rr5),(Rp2,Rq4,Rr6),(Rp2,Rq4,Rr7),(Rp2,Rq4,Rr8),(Rp2,Rq4,Rr9),(Rp2,Rq4,Rr10),(Rp2,Rq4,Rr11),(Rp2,Rq4,Rr12),(Rp2,Rq4,Rr13),(Rp2,Rq4,Rr14),(Rp2,Rq4,Rr15),(Rp2,Rq4,Rr16),(Rp2,Rq4,Rr17),(Rp2,Rq4,Rr18),(Rp2,Rq4,Rr19),(Rp2,Rq4,Rr20),(Rp2,Rq5,Rr1),(Rp2,Rq5,Rr2),(Rp2,Rq5,Rr3),(Rp2,Rq5,Rr4),(Rp2,Rq5,Rr5),(Rp2,Rq5,Rr6),(Rp2,Rq5,Rr7),(Rp2,Rq5,Rr8),(Rp2,Rq5,Rr9),(Rp2,Rq5,Rr10),(Rp2,Rq5,Rr11),(Rp2,Rq5,Rr12),(Rp2,Rq5,Rr13),(Rp2,Rq5,Rr14),(Rp2,Rq5,Rr15),(Rp2,Rq5,Rr16),(Rp2,Rq5,Rr17),(Rp2,Rq5,Rr18),(Rp2,Rq5,Rr19),(Rp2,Rq5,Rr20),(Rp2,Rq6,Rr1),(Rp2,Rq6,Rr2),(Rp2,Rq6,Rr3),(Rp2,Rq6,Rr4),(Rp2,Rq6,Rr5),(Rp2,Rq6,Rr6),(Rp2,Rq6,Rr7),(Rp2,Rq6,Rr8),(Rp2,Rq6,Rr9),(Rp2,Rq6,Rr10),(Rp2,Rq6,Rr11),(Rp2,Rq6,Rr12),(Rp2,Rq6,Rr13),(Rp2,Rq6,Rr14),(Rp2,Rq6,Rr15),(Rp2,Rq6,Rr16),(Rp2,Rq6,Rr17),(Rp2,Rq6,Rr18),(Rp2,Rq6,Rr19),(Rp2,Rq6,Rr20),(Rp2,Rq7,Rr1),(Rp2,Rq7,Rr2),(Rp2,Rq7,Rr3),(Rp2,Rq7,Rr4),(Rp2,Rq7,Rr5),(Rp2,Rq7,Rr6),(Rp2,Rq7,Rr7),(Rp2,Rq7,Rr8),(Rp2,Rq7,Rr9),(Rp2,Rq7,Rr10),(Rp2,Rq7,Rr11),(Rp2,Rq7,Rr12),(Rp2,Rq7,Rr13),(Rp2,Rq7,Rr14),(Rp2,Rq7,Rr15),(Rp2,Rq7,Rr16),(Rp2,Rq7,Rr17),(Rp2,Rq7,Rr18),(Rp2,Rq7,Rr19),(Rp2,Rq7,Rr20),(Rp2,Rq8,Rr1),(Rp2,Rq8,Rr2),(Rp2,Rq8,Rr3),(Rp2,Rq8,Rr4),(Rp2,Rq8,Rr5),(Rp2,Rq8,Rr6),(Rp2,Rq8,Rr7),(Rp2,Rq8,Rr8),(Rp2,Rq8,Rr9),(Rp2,Rq8,Rr10),(Rp2,Rq8,Rr11),(Rp2,Rq8,Rr12),(Rp2,Rq8,Rr13),(Rp2,Rq8,Rr14),(Rp2,Rq8,Rr15),(Rp2,Rq8,Rr16),(Rp2,Rq8,Rr17),(Rp2,Rq8,Rr18),(Rp2,Rq8,Rr19),(Rp2,Rq8,Rr20),(Rp3,Rq1,Rr1),(Rp3,Rq1,Rr2),(Rp3,Rq1,Rr3),(Rp3,Rq1,Rr4),(Rp3,Rq1,Rr5),(Rp3,Rq1,Rr6),(Rp3,Rq1,Rr7),(Rp3,Rq1,Rr8),(Rp3,Rq1,Rr9),(Rp3,Rq1,Rr10),(Rp3,Rq1,Rr11),(Rp3,Rq1,Rr12),(Rp3,Rq1,Rr13),(Rp3,Rq1,Rr14),(Rp3,Rq1,Rr15),(Rp3,Rq1,Rr16),(Rp3,Rq1,Rr17),(Rp3,Rq1,Rr18),(Rp3,Rq1,Rr19),(Rp3,Rq1,Rr20),(Rp3,Rq2,Rr1),(Rp3,Rq2,Rr2),(Rp3,Rq2,Rr3),(Rp3,Rq2,Rr4),(Rp3,Rq2,Rr5),(Rp3,Rq2,Rr6),(Rp3,Rq2,Rr7),(Rp3,Rq2,Rr8),(Rp3,Rq2,Rr9),(Rp3,Rq2,Rr10),(Rp3,Rq2,Rr11),(Rp3,Rq2,Rr12),(Rp3,Rq2,Rr13),(Rp3,Rq2,Rr14),(Rp3,Rq2,Rr15),(Rp3,Rq2,Rr16),(Rp3,Rq2,Rr17),(Rp3,Rq2,Rr18),(Rp3,Rq2,Rr19),(Rp3,Rq2,Rr20),(Rp3,Rq3,Rr1),(Rp3,Rq3,Rr2),(Rp3,Rq3,Rr3),(Rp3,Rq3,Rr4),(Rp3,Rq3,Rr5),(Rp3,Rq3,Rr6),(Rp3,Rq3,Rr7),(Rp3,Rq3,Rr8),(Rp3,Rq3,Rr9),(Rp3,Rq3,Rr10),(Rp3,Rq3,Rr11),(Rp3,Rq3,Rr12),(Rp3,Rq3,Rr13),(Rp3,Rq3,Rr14),(Rp3,Rq3,Rr15),(Rp3,Rq3,Rr16),(Rp3,Rq3,Rr17),(Rp3,Rq3,Rr18),(Rp3,Rq3,Rr19),(Rp3,Rq3,Rr20),(Rp3,Rq4,Rr1),(Rp3,Rq4,Rr2),(Rp3,Rq4,Rr3),(Rp3,Rq4,Rr4),(Rp3,Rq4,Rr5),(Rp3,Rq4,Rr6),(Rp3,Rq4,Rr7),(Rp3,Rq4,Rr8),(Rp3,Rq4,Rr9),(Rp3,Rq4,Rr10),(Rp3,Rq4,Rr11),(Rp3,Rq4,Rr12),(Rp3,Rq4,Rr13),(Rp3,Rq4,Rr14),(Rp3,Rq4,Rr15),(Rp3,Rq4,Rr16),(Rp3,Rq4,Rr17),(Rp3,Rq4,Rr18),(Rp3,Rq4,Rr19),(Rp3,Rq4,Rr20),(Rp3,Rq5,Rr1),(Rp3,Rq5,Rr2),(Rp3,Rq5,Rr3),(Rp3,Rq5,Rr4),(Rp3,Rq5,Rr5),(Rp3,Rq5,Rr6),(Rp3,Rq5,Rr7),(Rp3,Rq5,Rr8),(Rp3,Rq5,Rr9),(Rp3,Rq5,Rr10),(Rp3,Rq5,Rr11),(Rp3,Rq5,Rr12),(Rp3,Rq5,Rr13),(Rp3,Rq5,Rr14),(Rp3,Rq5,Rr15),(Rp3,Rq5,Rr16),(Rp3,Rq5,Rr17),(Rp3,Rq5,Rr18),(Rp3,Rq5,Rr19),(Rp3,Rq5,Rr20),(Rp3,Rq6,Rr1),(Rp3,Rq6,Rr2),(Rp3,Rq6,Rr3),(Rp3,Rq6,Rr4),(Rp3,Rq6,Rr5),(Rp3,Rq6,Rr6),(Rp3,Rq6,Rr7),(Rp3,Rq6,Rr8),(Rp3,Rq6,Rr9),(Rp3,Rq6,Rr10),(Rp3,Rq6,Rr11),(Rp3,Rq6,Rr12),(Rp3,Rq6,Rr13),(Rp3,Rq6,Rr14),(Rp3,Rq6,Rr15),(Rp3,Rq6,Rr16),(Rp3,Rq6,Rr17),(Rp3,Rq6,Rr18),(Rp3,Rq6,Rr19),(Rp3,Rq6,Rr20),(Rp3,Rq7,Rr1),(Rp3,Rq7,Rr2),(Rp3,Rq7,Rr3),(Rp3,Rq7,Rr4),(Rp3,Rq7,Rr5),(Rp3,Rq7,Rr6),(Rp3,Rq7,Rr7),(Rp3,Rq7,Rr8),(Rp3,Rq7,Rr9),(Rp3,Rq7,Rr10),(Rp3,Rq7,Rr11),(Rp3,Rq7,Rr12),(Rp3,Rq7,Rr13),(Rp3,Rq7,Rr14),(Rp3,Rq7,Rr15),(Rp3,Rq7,Rr16),(Rp3,Rq7,Rr17),(Rp3,Rq7,Rr18),(Rp3,Rq7,Rr19),(Rp3,Rq7,Rr20),(Rp3,Rq8,Rr1),(Rp3,Rq8,Rr2),(Rp3,Rq8,Rr3),(Rp3,Rq8,Rr4),(Rp3,Rq8,Rr5),(Rp3,Rq8,Rr6),(Rp3,Rq8,Rr7),(Rp3,Rq8,Rr8),(Rp3,Rq8,Rr9),(Rp3,Rq8,Rr10),(Rp3,Rq8,Rr11),(Rp3,Rq8,Rr12),(Rp3,Rq8,Rr13),(Rp3,Rq8,Rr14),(Rp3,Rq8,Rr15),(Rp3,Rq8,Rr16),(Rp3,Rq8,Rr17),(Rp3,Rq8,Rr18),(Rp3,Rq8,Rr19),(Rp3,Rq8,Rr20),(Rp4,Rq1,Rr1),(Rp4,Rq1,Rr2),(Rp4,Rq1,Rr3),(Rp4,Rq1,Rr4),(Rp4,Rq1,Rr5),(Rp4,Rq1,Rr6),(Rp4,Rq1,Rr7),(Rp4,Rq1,Rr8),(Rp4,Rq1,Rr9),(Rp4,Rq1,Rr10),(Rp4,Rq1,Rr11),(Rp4,Rq1,Rr12),(Rp4,Rq1,Rr13),(Rp4,Rq1,Rr14),(Rp4,Rq1,Rr15),(Rp4,Rq1,Rr16),(Rp4,Rq1,Rr17),(Rp4,Rq1,Rr18),(Rp4,Rq1,Rr19),(Rp4,Rq1,Rr20),(Rp4,Rq2,Rr1),(Rp4,Rq2,Rr2),(Rp4,Rq2,Rr3),(Rp4,Rq2,Rr4),(Rp4,Rq2,Rr5),(Rp4,Rq2,Rr6),(Rp4,Rq2,Rr7),(Rp4,Rq2,Rr8),(Rp4,Rq2,Rr9),(Rp4,Rq2,Rr10),(Rp4,Rq2,Rr11),(Rp4,Rq2,Rr12),(Rp4,Rq2,Rr13),(Rp4,Rq2,Rr14),(Rp4,Rq2,Rr15),(Rp4,Rq2,Rr16),(Rp4,Rq2,Rr17),(Rp4,Rq2,Rr18),(Rp4,Rq2,Rr19),(Rp4,Rq2,Rr20),(Rp4,Rq3,Rr1),(Rp4,Rq3,Rr2),(Rp4,Rq3,Rr3),(Rp4,Rq3,Rr4),(Rp4,Rq3,Rr5),(Rp4,Rq3,Rr6),(Rp4,Rq3,Rr7),(Rp4,Rq3,Rr8),(Rp4,Rq3,Rr9),(Rp4,Rq3,Rr10),(Rp4,Rq3,Rr11),(Rp4,Rq3,Rr12),(Rp4,Rq3,Rr13),(Rp4,Rq3,Rr14),(Rp4,Rq3,Rr15),(Rp4,Rq3,Rr16),(Rp4,Rq3,Rr17),(Rp4,Rq3,Rr18),(Rp4,Rq3,Rr19),(Rp4,Rq3,Rr20),(Rp4,Rq4,Rr1),(Rp4,Rq4,Rr2),(Rp4,Rq4,Rr3),(Rp4,Rq4,Rr4),(Rp4,Rq4,Rr5),(Rp4,Rq4,Rr6),(Rp4,Rq4,Rr7),(Rp4,Rq4,Rr8),(Rp4,Rq4,Rr9),(Rp4,Rq4,Rr10),(Rp4,Rq4,Rr11),(Rp4,Rq4,Rr12),(Rp4,Rq4,Rr13),(Rp4,Rq4,Rr14),(Rp4,Rq4,Rr15),(Rp4,Rq4,Rr16),(Rp4,Rq4,Rr17),(Rp4,Rq4,Rr18),(Rp4,Rq4,Rr19),(Rp4,Rq4,Rr20),(Rp4,Rq5,Rr1),(Rp4,Rq5,Rr2),(Rp4,Rq5,Rr3),(Rp4,Rq5,Rr4),(Rp4,Rq5,Rr5),(Rp4,Rq5,Rr6),(Rp4,Rq5,Rr7),(Rp4,Rq5,Rr8),(Rp4,Rq5,Rr9),(Rp4,Rq5,Rr10),(Rp4,Rq5,Rr11),(Rp4,Rq5,Rr12),(Rp4,Rq5,Rr13),(Rp4,Rq5,Rr14),(Rp4,Rq5,Rr15),(Rp4,Rq5,Rr16),(Rp4,Rq5,Rr17),(Rp4,Rq5,Rr18),(Rp4,Rq5,Rr19),(Rp4,Rq5,Rr20),(Rp4,Rq6,Rr1),(Rp4,Rq6,Rr2),(Rp4,Rq6,Rr3),(Rp4,Rq6,Rr4),(Rp4,Rq6,Rr5),(Rp4,Rq6,Rr6),(Rp4,Rq6,Rr7),(Rp4,Rq6,Rr8),(Rp4,Rq6,Rr9),(Rp4,Rq6,Rr10),(Rp4,Rq6,Rr11),(Rp4,Rq6,Rr12),(Rp4,Rq6,Rr13),(Rp4,Rq6,Rr14),(Rp4,Rq6,Rr15),(Rp4,Rq6,Rr16),(Rp4,Rq6,Rr17),(Rp4,Rq6,Rr18),(Rp4,Rq6,Rr19),(Rp4,Rq6,Rr20),(Rp4,Rq7,Rr1),(Rp4,Rq7,Rr2),(Rp4,Rq7,Rr3),(Rp4,Rq7,Rr4),(Rp4,Rq7,Rr5),(Rp4,Rq7,Rr6),(Rp4,Rq7,Rr7),(Rp4,Rq7,Rr8),(Rp4,Rq7,Rr9),(Rp4,Rq7,Rr10),(Rp4,Rq7,Rr11),(Rp4,Rq7,Rr12),(Rp4,Rq7,Rr13),(Rp4,Rq7,Rr14),(Rp4,Rq7,Rr15),(Rp4,Rq7,Rr16),(Rp4,Rq7,Rr17),(Rp4,Rq7,Rr18),(Rp4,Rq7,Rr19),(Rp4,Rq7,Rr20),(Rp4,Rq8,Rr1),(Rp4,Rq8,Rr2),(Rp4,Rq8,Rr3),(Rp4,Rq8,Rr4),(Rp4,Rq8,Rr5),(Rp4,Rq8,Rr6),(Rp4,Rq8,Rr7),(Rp4,Rq8,Rr8),(Rp4,Rq8,Rr9),(Rp4,Rq8,Rr10),(Rp4,Rq8,Rr11),(Rp4,Rq8,Rr12),(Rp4,Rq8,Rr13),(Rp4,Rq8,Rr14),(Rp4,Rq8,Rr15),(Rp4,Rq8,Rr16),(Rp4,Rq8,Rr17),(Rp4,Rq8,Rr18),(Rp4,Rq8,Rr19),(Rp4,Rq8,Rr20),(Rp5,Rq1,Rr1),(Rp5,Rq1,Rr2),(Rp5,Rq1,Rr3),(Rp5,Rq1,Rr4),(Rp5,Rq1,Rr5),(Rp5,Rq1,Rr6),(Rp5,Rq1,Rr7),(Rp5,Rq1,Rr8),(Rp5,Rq1,Rr9),(Rp5,Rq1,Rr10),(Rp5,Rq1,Rr11),(Rp5,Rq1,Rr12),(Rp5,Rq1,Rr13),(Rp5,Rq1,Rr14),(Rp5,Rq1,Rr15),(Rp5,Rq1,Rr16),(Rp5,Rq1,Rr17),(Rp5,Rq1,Rr18),(Rp5,Rq1,Rr19),(Rp5,Rq1,Rr20),(Rp5,Rq2,Rr1),(Rp5,Rq2,Rr2),(Rp5,Rq2,Rr3),(Rp5,Rq2,Rr4),(Rp5,Rq2,Rr5),(Rp5,Rq2,Rr6),(Rp5,Rq2,Rr7),(Rp5,Rq2,Rr8),(Rp5,Rq2,Rr9),(Rp5,Rq2,Rr10),(Rp5,Rq2,Rr11),(Rp5,Rq2,Rr12),(Rp5,Rq2,Rr13),(Rp5,Rq2,Rr14),(Rp5,Rq2,Rr15),(Rp5,Rq2,Rr16),(Rp5,Rq2,Rr17),(Rp5,Rq2,Rr18),(Rp5,Rq2,Rr19),(Rp5,Rq2,Rr20),(Rp5,Rq3,Rr1),(Rp5,Rq3,Rr2),(Rp5,Rq3,Rr3),(Rp5,Rq3,Rr4),(Rp5,Rq3,Rr5),(Rp5,Rq3,Rr6),(Rp5,Rq3,Rr7),(Rp5,Rq3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(Rp9,Rq7,Rr9),(Rp9,Rq7,Rr10),(Rp9,Rq7,Rr11),(Rp9,Rq7,Rr12),(Rp9,Rq7,Rr13),(Rp9,Rq7,Rr14),(Rp9,Rq7,Rr15),(Rp9,Rq7,Rr16),(Rp9,Rq7,Rr17),(Rp9,Rq7,Rr18),(Rp9,Rq7,Rr19),(Rp9,Rq7,Rr20),(Rp9,Rq8,Rr1),(Rp9,Rq8,Rr2),(Rp9,Rq8,Rr3),(Rp9,Rq8,Rr4),(Rp9,Rq8,Rr5),(Rp9,Rq8,Rr6),(Rp9,Rq8,Rr7),(Rp9,Rq8,Rr8),(Rp9,Rq8,Rr9),(Rp9,Rq8,Rr10),(Rp9,Rq8,Rr11),(Rp9,Rq8,Rr12),(Rp9,Rq8,Rr13),(Rp9,Rq8,Rr14),(Rp9,Rq8,Rr15),(Rp9,Rq8,Rr16),(Rp9,Rq8,Rr17),(Rp9,Rq8,Rr18),(Rp9,Rq8,Rr19),(Rp9,Rq8,Rr20),(Rp10,Rq1,Rr1),(Rp10,Rq1,Rr2),(Rp10,Rq1,Rr3),(Rp10,Rq1,Rr4),(Rp10,Rq1,Rr5),(Rp10,Rq1,Rr6),(Rp10,Rq1,Rr7),(Rp10,Rq1,Rr8),(Rp10,Rq1,Rr9),(Rp10,Rq1,Rr10),(Rp10,Rq1,Rr11),(Rp10,Rq1,Rr12),(Rp10,Rq1,Rr13),(Rp10,Rq1,Rr14),(Rp10,Rq1,Rr15),(Rp10,Rq1,Rr16),(Rp10,Rq1,Rr17),(Rp10,Rq1,Rr18),(Rp10,Rq1,Rr19),(Rp10,Rq1,Rr20),(Rp10,Rq2,Rr1),(Rp10,Rq2,Rr2),(Rp10,Rq2,Rr3),(Rp10,Rq2,Rr4),(Rp10,Rq2,Rr5),(Rp10,Rq2,Rr6),(Rp10,Rq2,Rr7),(Rp10,Rq2,Rr8),(Rp10,Rq2,Rr9),(Rp10,Rq2,Rr10),(Rp10,Rq2,Rr11),(Rp10,Rq2,Rr12),(Rp10,Rq2,Rr13),(Rp10,Rq2,Rr14),(Rp10,Rq2,Rr15),(Rp10,Rq2,Rr16),(Rp10,Rq2,Rr17),(Rp10,Rq2,Rr18),(Rp10,Rq2,Rr19),(Rp10,Rq2,Rr20),(Rp10,Rq3,Rr1),(Rp10,Rq3,Rr2),(Rp10,Rq3,Rr3),(Rp10,Rq3,Rr4),(Rp10,Rq3,Rr5),(Rp10,Rq3,Rr6),(Rp10,Rq3,Rr7),(Rp10,Rq3,Rr8),(Rp10,Rq3,Rr9),(Rp10,Rq3,Rr10),(Rp10,Rq3,Rr11),(Rp10,Rq3,Rr12),(Rp10,Rq3,Rr13),(Rp10,Rq3,Rr14),(Rp10,Rq3,Rr15),(Rp10,Rq3,Rr16),(Rp10,Rq3,Rr17),(Rp10,Rq3,Rr18),(Rp10,Rq3,Rr19),(Rp10,Rq3,Rr20),(Rp10,Rq4,Rr1),(Rp10,Rq4,Rr2),(Rp10,Rq4,Rr3),(Rp10,Rq4,Rr4),(Rp10,Rq4,Rr5),(Rp10,Rq4,Rr6),(Rp10,Rq4,Rr7),(Rp10,Rq4,Rr8),(Rp10,Rq4,Rr9),(Rp10,Rq4,Rr10),(Rp10,Rq4,Rr11),(Rp10,Rq4,Rr12),(Rp10,Rq4,Rr13),(Rp10,Rq4,Rr14),(Rp10,Rq4,Rr15),(Rp10,Rq4,Rr16),(Rp10,Rq4,Rr17),(Rp10,Rq4,Rr18),(Rp10,Rq4,Rr19),(Rp10,Rq4,Rr20),(Rp10,Rq5,Rr1),(Rp10,Rq5,Rr2),(Rp10,Rq5,Rr3),(Rp10,Rq5,Rr4),(Rp10,Rq5,Rr5),(Rp10,Rq5,Rr6),(Rp10,Rq5,Rr7),(Rp10,Rq5,Rr8),(Rp10,Rq5,Rr9),(Rp10,Rq5,Rr10),(Rp10,Rq5,Rr11),(Rp10,Rq5,Rr12),(Rp10,Rq5,Rr13),(Rp10,Rq5,Rr14),(Rp10,Rq5,Rr15),(Rp10,Rq5,Rr16),(Rp10,Rq5,Rr17),(Rp10,Rq5,Rr18),(Rp10,Rq5,Rr19),(Rp10,Rq5,Rr20),(Rp10,Rq6,Rr1),(Rp10,Rq6,Rr2),(Rp10,Rq6,Rr3),(Rp10,Rq6,Rr4),(Rp10,Rq6,Rr5),(Rp10,Rq6,Rr6),(Rp10,Rq6,Rr7),(Rp10,Rq6,Rr8),(Rp10,Rq6,Rr9),(Rp10,Rq6,Rr10),(Rp10,Rq6,Rr11),(Rp10,Rq6,Rr12),(Rp10,Rq6,Rr13),(Rp10,Rq6,Rr14),(Rp10,Rq6,Rr15),(Rp10,Rq6,Rr16),(Rp10,Rq6,Rr17),(Rp10,Rq6,Rr18),(Rp10,Rq6,Rr19),(Rp10,Rq6,Rr20),(Rp10,Rq7,Rr1),(Rp10,Rq7,Rr2),(Rp10,Rq7,Rr3),(Rp10,Rq7,Rr4),(Rp10,Rq7,Rr5),(Rp10,Rq7,Rr6),(Rp10,Rq7,Rr7),(Rp10,Rq7,Rr8),(Rp10,Rq7,Rr9),(Rp10,Rq7,Rr10),(Rp10,Rq7,Rr11),(Rp10,Rq7,Rr12),(Rp10,Rq7,Rr13),(Rp10,Rq7,Rr14),(Rp10,Rq7,Rr15),(Rp10,Rq7,Rr16),(Rp10,Rq7,Rr17),(Rp10,Rq7,Rr18),(Rp10,Rq7,Rr19),(Rp10,Rq7,Rr20),(Rp10,Rq8,Rr1),(Rp10,Rq8,Rr2),(Rp10,Rq8,Rr3),(Rp10,Rq8,Rr4),(Rp10,Rq8,Rr5),(Rp10,Rq8,Rr6),(Rp10,Rq8,Rr7),(Rp10,Rq8,Rr8),(Rp10,Rq8,Rr9),(Rp10,Rq8,Rr10),(Rp10,Rq8,Rr11),(Rp10,Rq8,Rr12),(Rp10,Rq8,Rr13),(Rp10,Rq8,Rr14),(Rp10,Rq8,Rr15),(Rp10,Rq8,Rr16),(Rp10,Rq8,Rr17),(Rp10,Rq8,Rr18),(Rp10,Rq8,Rr19),(Rp10,Rq8,Rr20),(Rp11,Rq1,Rr1),(Rp11,Rq1,Rr2),(Rp11,Rq1,Rr3),(Rp11,Rq1,Rr4),(Rp11,Rq1,Rr5),(Rp11,Rq1,Rr6),(Rp11,Rq1,Rr7),(Rp11,Rq1,Rr8),(Rp11,Rq1,Rr9),(Rp11,Rq1,Rr10),(Rp11,Rq1,Rr11),(Rp11,Rq1,Rr12),(Rp11,Rq1,Rr13),(Rp11,Rq1,Rr14),(Rp11,Rq1,Rr15),(Rp11,Rq1,Rr16),(Rp11,Rq1,Rr17),(Rp11,Rq1,Rr18),(Rp11,Rq1,Rr19),(Rp11,Rq1,Rr20),(Rp11,Rq2,Rr1),(Rp11,Rq2,Rr2),(Rp11,Rq2,Rr3),(Rp11,Rq2,Rr4),(Rp11,Rq2,Rr5),(Rp11,Rq2,Rr6),(Rp11,Rq2,Rr7),(Rp11,Rq2,Rr8),(Rp11,Rq2,Rr9),(Rp11,Rq2,Rr10),(Rp11,Rq2,Rr11),(Rp11,Rq2,Rr12),(Rp11,Rq2,Rr13),(Rp11,Rq2,Rr14),(Rp11,Rq2,Rr15),(Rp11,Rq2,Rr16),(Rp11,Rq2,Rr17),(Rp11,Rq2,Rr18),(Rp11,Rq2,Rr19),(Rp11,Rq2,Rr20),(Rp11,Rq3,Rr1),(Rp11,Rq3,Rr2),(Rp11,Rq3,Rr3),(Rp11,Rq3,Rr4),(Rp11,Rq3,Rr5),(Rp11,Rq3,Rr6),(Rp11,Rq3,Rr7),(Rp11,Rq3,Rr8),(Rp11,Rq3,Rr9),(Rp11,Rq3,Rr10),(Rp11,Rq3,Rr11),(Rp11,Rq3,Rr12),(Rp11,Rq3,Rr13),(Rp11,Rq3,Rr14),(Rp11,Rq3,Rr15),(Rp11,Rq3,Rr16),(Rp11,Rq3,Rr17),(Rp11,Rq3,Rr18),(Rp11,Rq3,Rr19),(Rp11,Rq3,Rr20),(Rp11,Rq4,Rr1),(Rp11,Rq4,Rr2),(Rp11,Rq4,Rr3),(Rp11,Rq4,Rr4),(Rp11,Rq4,Rr5),(Rp11,Rq4,Rr6),(Rp11,Rq4,Rr7),(Rp11,Rq4,Rr8),(Rp11,Rq4,Rr9),(Rp11,Rq4,Rr10),(Rp11,Rq4,Rr11),(Rp11,Rq4,Rr12),(Rp11,Rq4,Rr13),(Rp11,Rq4,Rr14),(Rp11,Rq4,Rr15),(Rp11,Rq4,Rr16),(Rp11,Rq4,Rr17),(Rp11,Rq4,Rr18),(Rp11,Rq4,Rr19),(Rp11,Rq4,Rr20),(Rp11,Rq5,Rr1),(Rp11,Rq5,Rr2),(Rp11,Rq5,Rr3),(Rp11,Rq5,Rr4),(Rp11,Rq5,Rr5),(Rp11,Rq5,Rr6),(Rp11,Rq5,Rr7),(Rp11,Rq5,Rr8),(Rp11,Rq5,Rr9),(Rp11,Rq5,Rr10),(Rp11,Rq5,Rr11),(Rp11,Rq5,Rr12),(Rp11,Rq5,Rr13),(Rp11,Rq5,Rr14),(Rp11,Rq5,Rr15),(Rp11,Rq5,Rr16),(Rp11,Rq5,Rr17),(Rp11,Rq5,Rr18),(Rp11,Rq5,Rr19),(Rp11,Rq5,Rr20),(Rp11,Rq6,Rr1),(Rp11,Rq6,Rr2),(Rp11,Rq6,Rr3),(Rp11,Rq6,Rr4),(Rp11,Rq6,Rr5),(Rp11,Rq6,Rr6),(Rp11,Rq6,Rr7),(Rp11,Rq6,Rr8),(Rp11,Rq6,Rr9),(Rp11,Rq6,Rr10),(Rp11,Rq6,Rr11),(Rp11,Rq6,Rr12),(Rp11,Rq6,Rr13),(Rp11,Rq6,Rr14),(Rp11,Rq6,Rr15),(Rp11,Rq6,Rr16),(Rp11,Rq6,Rr17),(Rp11,Rq6,Rr18),(Rp11,Rq6,Rr19),(Rp11,Rq6,Rr20),(Rp11,Rq7,Rr1),(Rp11,Rq7,Rr2),(Rp11,Rq7,Rr3),(Rp11,Rq7,Rr4),(Rp11,Rq7,Rr5),(Rp11,Rq7,Rr6),(Rp11,Rq7,Rr7),(Rp11,Rq7,Rr8),(Rp11,Rq7,Rr9),(Rp11,Rq7,Rr10),(Rp11,Rq7,Rr11),(Rp11,Rq7,Rr12),(Rp11,Rq7,Rr13),(Rp11,Rq7,Rr14),(Rp11,Rq7,Rr15),(Rp11,Rq7,Rr16),(Rp11,Rq7,Rr17),(Rp11,Rq7,Rr18),(Rp11,Rq7,Rr19),(Rp11,Rq7,Rr20),(Rp11,Rq8,Rr1),(Rp11,Rq8,Rr2),(Rp11,Rq8,Rr3),(Rp11,Rq8,Rr4),(Rp11,Rq8,Rr5),(Rp11,Rq8,Rr6),(Rp11,Rq8,Rr7),(Rp11,Rq8,Rr8),(Rp11,Rq8,Rr9),(Rp11,Rq8,Rr10),(Rp11,Rq8,Rr11),(Rp11,Rq8,Rr12),(Rp11,Rq8,Rr13),(Rp11,Rq8,Rr14),(Rp11,Rq8,Rr15),(Rp11,Rq8,Rr16),(Rp11,Rq8,Rr17),(Rp11,Rq8,Rr18),(Rp11,Rq8,Rr19),(Rp11,Rq8,Rr20)。
作为本发明化合物的方式,可举出以下通式(VIII)和通式(IX)中,具有以下基团的化合物。
[化119]
[表4]
[表5]
[表6]
Rs、Rq、Rr的组合为以下的(Rs、Rq、Rr)的化合物。
(Rs1,Rq1,Rr1),(Rs1,Rq1,Rr2),(Rs1,Rq1,Rr3),(Rs1,Rq1,Rr4),(Rs1,Rq1,Rr5),(Rs1,Rq1,Rr6),(Rs1,Rq1,Rr7),(Rs1,Rq1,Rr8),(Rs1,Rq1,Rr9),(Rs1,Rq1,Rr10),(Rs1,Rq1,Rr11),(Rs1,Rq1,Rr12),(Rs1,Rq1,Rr13),(Rs1,Rq1,Rr14),(Rs1,Rq1,Rr15),(Rs1,Rq1,Rr16),(Rs1,Rq1,Rr17),(Rs1,Rq1,Rr18),(Rs1,Rq1,Rr19),(Rs1,Rq1,Rr20),(Rs1,Rq2,Rr1),(Rs1,Rq2,Rr2),(Rs1,Rq2,Rr3),(Rs1,Rq2,Rr4),(Rs1,Rq2,Rr5),(Rs1,Rq2,Rr6),(Rs1,Rq2,Rr7),(Rs1,Rq2,Rr8),(Rs1,Rq2,Rr9),(Rs1,Rq2,Rr10),(Rs1,Rq2,Rr11),(Rs1,Rq2,Rr12),(Rs1,Rq2,Rr13),(Rs1,Rq2,Rr14),(Rs1,Rq2,Rr15),(Rs1,Rq2,Rr16),(Rs1,Rq2,Rr17),(Rs1,Rq2,Rr18),(Rs1,Rq2,Rr19),(Rs1,Rq2,Rr20),(Rs1,Rq3,Rr1),(Rs1,Rq3,Rr2),(Rs1,Rq3,Rr3),(Rs1,Rq3,Rr4),(Rs1,Rq3,Rr5),(Rs1,Rq3,Rr6),(Rs1,Rq3,Rr7),(Rs1,Rq3,Rr8),(Rs1,Rq3,Rr9),(Rs1,Rq3,Rr10),(Rs1,Rq3,Rr11),(Rs1,Rq3,Rr12),(Rs1,Rq3,Rr13),(Rs1,Rq3,Rr14),(Rs1,Rq3,Rr15),(Rs1,Rq3,Rr16),(Rs1,Rq3,Rr17),(Rs1,Rq3,Rr18),(Rs1,Rq3,Rr19),(Rs1,Rq3,Rr20),(Rs1,Rq4,Rr1),(Rs1,Rq4,Rr2),(Rs1,Rq4,Rr3),(Rs1,Rq4,Rr4),(Rs1,Rq4,Rr5),(Rs1,Rq4,Rr6),(Rs1,Rq4,Rr7),(Rs1,Rq4,Rr8),(Rs1,Rq4,Rr9),(Rs1,Rq4,Rr10),(Rs1,Rq4,Rr11),(Rs1,Rq4,Rr12),(Rs1,Rq4,Rr13),(Rs1,Rq4,Rr14),(Rs1,Rq4,Rr15),(Rs1,Rq4,Rr16),(Rs1,Rq4,Rr17),(Rs1,Rq4,Rr18),(Rs1,Rq4,Rr19),(Rs1,Rq4,Rr20),(Rs1,Rq5,Rr1),(Rs1,Rq5,Rr2),(Rs1,Rq5,Rr3),(Rs1,Rq5,Rr4),(Rs1,Rq5,Rr5),(Rs1,Rq5,Rr6),(Rs1,Rq5,Rr7),(Rs1,Rq5,Rr8),(Rs1,Rq5,Rr9),(Rs1,Rq5,Rr10),(Rs1,Rq5,Rr11),(Rs1,Rq5,Rr12),(Rs1,Rq5,Rr13),(Rs1,Rq5,Rr14),(Rs1,Rq5,Rr15),(Rs1,Rq5,Rr16),(Rs1,Rq5,Rr17),(Rs1,Rq5,Rr18),(Rs1,Rq5,Rr19),(Rs1,Rq5,Rr20),(Rs1,Rq6,Rr1),(Rs1,Rq6,Rr2),(Rs1,Rq6,Rr3),(Rs1,Rq6,Rr4),(Rs1,Rq6,Rr5),(Rs1,Rq6,Rr6),(Rs1,Rq6,Rr7),(Rs1,Rq6,Rr8),(Rs1,Rq6,Rr9),(Rs1,Rq6,Rr10),(Rs1,Rq6,Rr11),(Rs1,Rq6,Rr12),(Rs1,Rq6,Rr13),(Rs1,Rq6,Rr14),(Rs1,Rq6,Rr15),(Rs1,Rq6,Rr16),(Rs1,Rq6,Rr17),(Rs1,Rq6,Rr18),(Rs1,Rq6,Rr19),(Rs1,Rq6,Rr20),(Rs1,Rq7,Rr1),(Rs1,Rq7,Rr2),(Rs1,Rq7,Rr3),(Rs1,Rq7,Rr4),(Rs1,Rq7,Rr5),(Rs1,Rq7,Rr6),(Rs1,Rq7,Rr7),(Rs1,Rq7,Rr8),(Rs1,Rq7,Rr9),(Rs1,Rq7,Rr10),(Rs1,Rq7,Rr11),(Rs1,Rq7,Rr12),(Rs1,Rq7,Rr13),(Rs1,Rq7,Rr14),(Rs1,Rq7,Rr15),(Rs1,Rq7,Rr16),(Rs1,Rq7,Rr17),(Rs1,Rq7,Rr18),(Rs1,Rq7,Rr19),(Rs1,Rq7,Rr20),(Rs1,Rq8,Rr1),(Rs1,Rq8,Rr2),(Rs1,Rq8,Rr3),(Rs1,Rq8,Rr4),(Rs1,Rq8,Rr5),(Rs1,Rq8,Rr6),(Rs1,Rq8,Rr7),(Rs1,Rq8,Rr8),(Rs1,Rq8,Rr9),(Rs1,Rq8,Rr10),(Rs1,Rq8,Rr11),(Rs1,Rq8,Rr12),(Rs1,Rq8,Rr13),(Rs1,Rq8,Rr14),(Rs1,Rq8,Rr15),(Rs1,Rq8,Rr16),(Rs1,Rq8,Rr17),(Rs1,Rq8,Rr18),(Rs1,Rq8,Rr19),(Rs1,Rq8,Rr20),(Rs2,Rq1,Rr1),(Rs2,Rq1,Rr2),(Rs2,Rq1,Rr3),(Rs2,Rq1,Rr4),(Rs2,Rq1,Rr5),(Rs2,Rq1,Rr6),(Rs2,Rq1,Rr7),(Rs2,Rq1,Rr8),(Rs2,Rq1,Rr9),(Rs2,Rq1,Rr10),(Rs2,Rq1,Rr11),(Rs2,Rq1,Rr12),(Rs2,Rq1,Rr13),(Rs2,Rq1,Rr14),(Rs2,Rq1,Rr15),(Rs2,Rq1,Rr16),(Rs2,Rq1,Rr17),(Rs2,Rq1,Rr18),(Rs2,Rq1,Rr19),(Rs2,Rq1,Rr20),(Rs2,Rq2,Rr1),(Rs2,Rq2,Rr2),(Rs2,Rq2,Rr3),(Rs2,Rq2,Rr4),(Rs2,Rq2,Rr5),(Rs2,Rq2,Rr6),(Rs2,Rq2,Rr7),(Rs2,Rq2,Rr8),(Rs2,Rq2,Rr9),(Rs2,Rq2,Rr10),(Rs2,Rq2,Rr11),(Rs2,Rq2,Rr12),(Rs2,Rq2,Rr13),(Rs2,Rq2,Rr14),(Rs2,Rq2,Rr15),(Rs2,Rq2,Rr16),(Rs2,Rq2,Rr17),(Rs2,Rq2,Rr18),(Rs2,Rq2,Rr19),(Rs2,Rq2,Rr20),(Rs2,Rq3,Rr1),(Rs2,Rq3,Rr2),(Rs2,Rq3,Rr3),(Rs2,Rq3,Rr4),(Rs2,Rq3,Rr5),(Rs2,Rq3,Rr6),(Rs2,Rq3,Rr7),(Rs2,Rq3,Rr8),(Rs2,Rq3,Rr9),(Rs2,Rq3,Rr10),(Rs2,Rq3,Rr11),(Rs2,Rq3,Rr12),(Rs2,Rq3,Rr13),(Rs2,Rq3,Rr14),(Rs2,Rq3,Rr15),(Rs2,Rq3,Rr16),(Rs2,Rq3,Rr17),(Rs2,Rq3,Rr18),(Rs2,Rq3,Rr19),(Rs2,Rq3,Rr20),(Rs2,Rq4,Rr1),(Rs2,Rq4,Rr2),(Rs2,Rq4,Rr3),(Rs2,Rq4,Rr4),(Rs2,Rq4,Rr5),(Rs2,Rq4,Rr6),(Rs2,Rq4,Rr7),(Rs2,Rq4,Rr8),(Rs2,Rq4,Rr9),(Rs2,Rq4,Rr10),(Rs2,Rq4,Rr11),(Rs2,Rq4,Rr12),(Rs2,Rq4,Rr13),(Rs2,Rq4,Rr14),(Rs2,Rq4,Rr15),(Rs2,Rq4,Rr16),(Rs2,Rq4,Rr17),(Rs2,Rq4,Rr18),(Rs2,Rq4,Rr19),(Rs2,Rq4,Rr20),(Rs2,Rq5,Rr1),(Rs2,Rq5,Rr2),(Rs2,Rq5,Rr3),(Rs2,Rq5,Rr4),(Rs2,Rq5,Rr5),(Rs2,Rq5,Rr6),(Rs2,Rq5,Rr7),(Rs2,Rq5,Rr8),(Rs2,Rq5,Rr9),(Rs2,Rq5,Rr10),(Rs2,Rq5,Rr11),(Rs2,Rq5,Rr12),(Rs2,Rq5,Rr13),(Rs2,Rq5,Rr14),(Rs2,Rq5,Rr15),(Rs2,Rq5,Rr16),(Rs2,Rq5,Rr17),(Rs2,Rq5,Rr18),(Rs2,Rq5,Rr19),(Rs2,Rq5,Rr20),(Rs2,Rq6,Rr1),(Rs2,Rq6,Rr2),(Rs2,Rq6,Rr3),(Rs2,Rq6,Rr4),(Rs2,Rq6,Rr5),(Rs2,Rq6,Rr6),(Rs2,Rq6,Rr7),(Rs2,Rq6,Rr8),(Rs2,Rq6,Rr9),(Rs2,Rq6,Rr10),(Rs2,Rq6,Rr11),(Rs2,Rq6,Rr12),(Rs2,Rq6,Rr13),(Rs2,Rq6,Rr14),(Rs2,Rq6,Rr15),(Rs2,Rq6,Rr16),(Rs2,Rq6,Rr17),(Rs2,Rq6,Rr18),(Rs2,Rq6,Rr19),(Rs2,Rq6,Rr20),(Rs2,Rq7,Rr1),(Rs2,Rq7,Rr2),(Rs2,Rq7,Rr3),(Rs2,Rq7,Rr4),(Rs2,Rq7,Rr5),(Rs2,Rq7,Rr6),(Rs2,Rq7,Rr7),(Rs2,Rq7,Rr8),(Rs2,Rq7,Rr9),(Rs2,Rq7,Rr10),(Rs2,Rq7,Rr11),(Rs2,Rq7,Rr12),(Rs2,Rq7,Rr13),(Rs2,Rq7,Rr14),(Rs2,Rq7,Rr15),(Rs2,Rq7,Rr16),(Rs2,Rq7,Rr17),(Rs2,Rq7,Rr18),(Rs2,Rq7,Rr19),(Rs2,Rq7,Rr20),(Rs2,Rq8,Rr1),(Rs2,Rq8,Rr2),(Rs2,Rq8,Rr3),(Rs2,Rq8,Rr4),(Rs2,Rq8,Rr5),(Rs2,Rq8,Rr6),(Rs2,Rq8,Rr7),(Rs2,Rq8,Rr8),(Rs2,Rq8,Rr9),(Rs2,Rq8,Rr10),(Rs2,Rq8,Rr11),(Rs2,Rq8,Rr12),(Rs2,Rq8,Rr13),(Rs2,Rq8,Rr14),(Rs2,Rq8,Rr15),(Rs2,Rq8,Rr16),(Rs2,Rq8,Rr17),(Rs2,Rq8,Rr18),(Rs2,Rq8,Rr19),(Rs2,Rq8,Rr20),(Rs3,Rq1,Rr1),(Rs3,Rq1,Rr2),(Rs3,Rq1,Rr3),(Rs3,Rq1,Rr4),(Rs3,Rq1,Rr5),(Rs3,Rq1,Rr6),(Rs3,Rq1,Rr7),(Rs3,Rq1,Rr8),(Rs3,Rq1,Rr9),(Rs3,Rq1,Rr10),(Rs3,Rq1,Rr11),(Rs3,Rq1,Rr12),(Rs3,Rq1,Rr13),(Rs3,Rq1,Rr14),(Rs3,Rq1,Rr15),(Rs3,Rq1,Rr16),(Rs3,Rq1,Rr17),(Rs3,Rq1,Rr18),(Rs3,Rq1,Rr19),(Rs3,Rq1,Rr20),(Rs3,Rq2,Rr1),(Rs3,Rq2,Rr2),(Rs3,Rq2,Rr3),(Rs3,Rq2,Rr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,Rr12),(Rs11,Rq7,Rr13),(Rs11,Rq7,Rr14),(Rs11,Rq7,Rr15),(Rs11,Rq7,Rr16),(Rs11,Rq7,Rr17),(Rs11,Rq7,Rr18),(Rs11,Rq7,Rr19),(Rs11,Rq7,Rr20),(Rs11,Rq8,Rr1),(Rs11,Rq8,Rr2),(Rs11,Rq8,Rr3),(Rs11,Rq8,Rr4),(Rs11,Rq8,Rr5),(Rs11,Rq8,Rr6),(Rs11,Rq8,Rr7),(Rs11,Rq8,Rr8),(Rs11,Rq8,Rr9),(Rs11,Rq8,Rr10),(Rs11,Rq8,Rr11),(Rs11,Rq8,Rr12),(Rs11,Rq8,Rr13),(Rs11,Rq8,Rr14),(Rs11,Rq8,Rr15),(Rs11,Rq8,Rr16),(Rs11,Rq8,Rr17),(Rs11,Rq8,Rr18),(Rs11,Rq8,Rr19),(Rs11,Rq8,Rr20),(Rs12,Rq1,Rr1),(Rs12,Rq1,Rr2),(Rs12,Rq1,Rr3),(Rs12,Rq1,Rr4),(Rs12,Rq1,Rr5),(Rs12,Rq1,Rr6),(Rs12,Rq1,Rr7),(Rs12,Rq1,Rr8),(Rs12,Rq1,Rr9),(Rs12,Rq1,Rr10),(Rs12,Rq1,Rr11),(Rs12,Rq1,Rr12),(Rs12,Rq1,Rr13),(Rs12,Rq1,Rr14),(Rs12,Rq1,Rr15),(Rs12,Rq1,Rr16),(Rs12,Rq1,Rr17),(Rs12,Rq1,Rr18),(Rs12,Rq1,Rr19),(Rs12,Rq1,Rr20),(Rs12,Rq2,Rr1),(Rs12,Rq2,Rr2),(Rs12,Rq2,Rr3),(Rs12,Rq2,Rr4),(Rs12,Rq2,Rr5),(Rs12,Rq2,Rr6),(Rs12,Rq2,Rr7),(Rs12,Rq2,Rr8),(Rs12,Rq2,Rr9),(Rs12,Rq2,Rr10),(Rs12,Rq2,Rr11),(Rs12,Rq2,Rr12),(Rs12,Rq2,Rr13),(Rs12,Rq2,Rr14),(Rs12,Rq2,Rr15),(Rs12,Rq2,Rr16),(Rs12,Rq2,Rr17),(Rs12,Rq2,Rr18),(Rs12,Rq2,Rr19),(Rs12,Rq2,Rr20),(Rs12,Rq3,Rr1),(Rs12,Rq3,Rr2),(Rs12,Rq3,Rr3),(Rs12,Rq3,Rr4),(Rs12,Rq3,Rr5),(Rs12,Rq3,Rr6),(Rs12,Rq3,Rr7),(Rs12,Rq3,Rr8),(Rs12,Rq3,Rr9),(Rs12,Rq3,Rr10),(Rs12,Rq3,Rr11),(Rs12,Rq3,Rr12),(Rs12,Rq3,Rr13),(Rs12,Rq3,Rr14),(Rs12,Rq3,Rr15),(Rs12,Rq3,Rr16),(Rs12,Rq3,Rr17),(Rs12,Rq3,Rr18),(Rs12,Rq3,Rr19),(Rs12,Rq3,Rr20),(Rs12,Rq4,Rr1),(Rs12,Rq4,Rr2),(Rs12,Rq4,Rr3),(Rs12,Rq4,Rr4),(Rs12,Rq4,Rr5),(Rs12,Rq4,Rr6),(Rs12,Rq4,Rr7),(Rs12,Rq4,Rr8),(Rs12,Rq4,Rr9),(Rs12,Rq4,Rr10),(Rs12,Rq4,Rr11),(Rs12,Rq4,Rr12),(Rs12,Rq4,Rr13),(Rs12,Rq4,Rr14),(Rs12,Rq4,Rr15),(Rs12,Rq4,Rr16),(Rs12,Rq4,Rr17),(Rs12,Rq4,Rr18),(Rs12,Rq4,Rr19),(Rs12,Rq4,Rr20),(Rs12,Rq5,Rr1),(Rs12,Rq5,Rr2),(Rs12,Rq5,Rr3),(Rs12,Rq5,Rr4),(Rs12,Rq5,Rr5),(Rs12,Rq5,Rr6),(Rs12,Rq5,Rr7),(Rs12,Rq5,Rr8),(Rs12,Rq5,Rr9),(Rs12,Rq5,Rr10),(Rs12,Rq5,Rr11),(Rs12,Rq5,Rr12),(Rs12,Rq5,Rr13),(Rs12,Rq5,Rr14),(Rs12,Rq5,Rr15),(Rs12,Rq5,Rr16),(Rs12,Rq5,Rr17),(Rs12,Rq5,Rr18),(Rs12,Rq5,Rr19),(Rs12,Rq5,Rr20),(Rs12,Rq6,Rr1),(Rs12,Rq6,Rr2),(Rs12,Rq6,Rr3),(Rs12,Rq6,Rr4),(Rs12,Rq6,Rr5),(Rs12,Rq6,Rr6),(Rs12,Rq6,Rr7),(Rs12,Rq6,Rr8),(Rs12,Rq6,Rr9),(Rs12,Rq6,Rr10),(Rs12,Rq6,Rr11),(Rs12,Rq6,Rr12),(Rs12,Rq6,Rr13),(Rs12,Rq6,Rr14),(Rs12,Rq6,Rr15),(Rs12,Rq6,Rr16),(Rs12,Rq6,Rr17),(Rs12,Rq6,Rr18),(Rs12,Rq6,Rr19),(Rs12,Rq6,Rr20),(Rs12,Rq7,Rr1),(Rs12,Rq7,Rr2),(Rs12,Rq7,Rr3),(Rs12,Rq7,Rr4),(Rs12,Rq7,Rr5),(Rs12,Rq7,Rr6),(Rs12,Rq7,Rr7),(Rs12,Rq7,Rr8),(Rs12,Rq7,Rr9),(Rs12,Rq7,Rr10),(Rs12,Rq7,Rr11),(Rs12,Rq7,Rr12),(Rs12,Rq7,Rr13),(Rs12,Rq7,Rr14),(Rs12,Rq7,Rr15),(Rs12,Rq7,Rr16),(Rs12,Rq7,Rr17),(Rs12,Rq7,Rr18),(Rs12,Rq7,Rr19),(Rs12,Rq7,Rr20),(Rs12,Rq8,Rr1),(Rs12,Rq8,Rr2),(Rs12,Rq8,Rr3),(Rs12,Rq8,Rr4),(Rs12,Rq8,Rr5),(Rs12,Rq8,Rr6),(Rs12,Rq8,Rr7),(Rs12,Rq8,Rr8),(Rs12,Rq8,Rr9),(Rs12,Rq8,Rr10),(Rs12,Rq8,Rr11),(Rs12,Rq8,Rr12),(Rs12,Rq8,Rr13),(Rs12,Rq8,Rr14),(Rs12,Rq8,Rr15),(Rs12,Rq8,Rr16),(Rs12,Rq8,Rr17),(Rs12,Rq8,Rr18),(Rs12,Rq8,Rr19),(Rs12,Rq8,Rr20),(Rs13,Rq1,Rr1),(Rs13,Rq1,Rr2),(Rs13,Rq1,Rr3),(Rs13,Rq1,Rr4),(Rs13,Rq1,Rr5),(Rs13,Rq1,Rr6),(Rs13,Rq1,Rr7),(Rs13,Rq1,Rr8),(Rs13,Rq1,Rr9),(Rs13,Rq1,Rr10),(Rs13,Rq1,Rr11),(Rs13,Rq1,Rr12),(Rs13,Rq1,Rr13),(Rs13,Rq1,Rr14),(Rs13,Rq1,Rr15),(Rs13,Rq1,Rr16),(Rs13,Rq1,Rr17),(Rs13,Rq1,Rr18),(Rs13,Rq1,Rr19),(Rs13,Rq1,Rr20),(Rs13,Rq2,Rr1),(Rs13,Rq2,Rr2),(Rs13,Rq2,Rr3),(Rs13,Rq2,Rr4),(Rs13,Rq2,Rr5),(Rs13,Rq2,Rr6),(Rs13,Rq2,Rr7),(Rs13,Rq2,Rr8),(Rs13,Rq2,Rr9),(Rs13,Rq2,Rr10),(Rs13,Rq2,Rr11),(Rs13,Rq2,Rr12),(Rs13,Rq2,Rr13),(Rs13,Rq2,Rr14),(Rs13,Rq2,Rr15),(Rs13,Rq2,Rr16),(Rs13,Rq2,Rr17),(Rs13,Rq2,Rr18),(Rs13,Rq2,Rr19),(Rs13,Rq2,Rr20),(Rs13,Rq3,Rr1),(Rs13,Rq3,Rr2),(Rs13,Rq3,Rr3),(Rs13,Rq3,Rr4),(Rs13,Rq3,Rr5),(Rs13,Rq3,Rr6),(Rs13,Rq3,Rr7),(Rs13,Rq3,Rr8),(Rs13,Rq3,Rr9),(Rs13,Rq3,Rr10),(Rs13,Rq3,Rr11),(Rs13,Rq3,Rr12),(Rs13,Rq3,Rr13),(Rs13,Rq3,Rr14),(Rs13,Rq3,Rr15),(Rs13,Rq3,Rr16),(Rs13,Rq3,Rr17),(Rs13,Rq3,Rr18),(Rs13,Rq3,Rr19),(Rs13,Rq3,Rr20),(Rs13,Rq4,Rr1),(Rs13,Rq4,Rr2),(Rs13,Rq4,Rr3),(Rs13,Rq4,Rr4),(Rs13,Rq4,Rr5),(Rs13,Rq4,Rr6),(Rs13,Rq4,Rr7),(Rs13,Rq4,Rr8),(Rs13,Rq4,Rr9),(Rs13,Rq4,Rr10),(Rs13,Rq4,Rr11),(Rs13,Rq4,Rr12),(Rs13,Rq4,Rr13),(Rs13,Rq4,Rr14),(Rs13,Rq4,Rr15),(Rs13,Rq4,Rr16),(Rs13,Rq4,Rr17),(Rs13,Rq4,Rr18),(Rs13,Rq4,Rr19),(Rs13,Rq4,Rr20),(Rs13,Rq5,Rr1),(Rs13,Rq5,Rr2),(Rs13,Rq5,Rr3),(Rs13,Rq5,Rr4),(Rs13,Rq5,Rr5),(Rs13,Rq5,Rr6),(Rs13,Rq5,Rr7),(Rs13,Rq5,Rr8),(Rs13,Rq5,Rr9),(Rs13,Rq5,Rr10),(Rs13,Rq5,Rr11),(Rs13,Rq5,Rr12),(Rs13,Rq5,Rr13),(Rs13,Rq5,Rr14),(Rs13,Rq5,Rr15),(Rs13,Rq5,Rr16),(Rs13,Rq5,Rr17),(Rs13,Rq5,Rr18),(Rs13,Rq5,Rr19),(Rs13,Rq5,Rr20),(Rs13,Rq6,Rr1),(Rs13,Rq6,Rr2),(Rs13,Rq6,Rr3),(Rs13,Rq6,Rr4),(Rs13,Rq6,Rr5),(Rs13,Rq6,Rr6),(Rs13,Rq6,Rr7),(Rs13,Rq6,Rr8),(Rs13,Rq6,Rr9),(Rs13,Rq6,Rr10),(Rs13,Rq6,Rr11),(Rs13,Rq6,Rr12),(Rs13,Rq6,Rr13),(Rs13,Rq6,Rr14),(Rs13,Rq6,Rr15),(Rs13,Rq6,Rr16),(Rs13,Rq6,Rr17),(Rs13,Rq6,Rr18),(Rs13,Rq6,Rr19),(Rs13,Rq6,Rr20),(Rs13,Rq7,Rr1),(Rs13,Rq7,Rr2),(Rs13,Rq7,Rr3),(Rs13,Rq7,Rr4),(Rs13,Rq7,Rr5),(Rs13,Rq7,Rr6),(Rs13,Rq7,Rr7),(Rs13,Rq7,Rr8),(Rs13,Rq7,Rr9),(Rs13,Rq7,Rr10),(Rs13,Rq7,Rr11),(Rs13,Rq7,Rr12),(Rs13,Rq7,Rr13),(Rs13,Rq7,Rr14),(Rs13,Rq7,Rr15),(Rs13,Rq7,Rr16),(Rs13,Rq7,Rr17),(Rs13,Rq7,Rr18),(Rs13,Rq7,Rr19),(Rs13,Rq7,Rr20),(Rs13,Rq8,Rr1),(Rs13,Rq8,Rr2),(Rs13,Rq8,Rr3),(Rs13,Rq8,Rr4),(Rs13,Rq8,Rr5),(Rs13,Rq8,Rr6),(Rs13,Rq8,Rr7),(Rs13,Rq8,Rr8),(Rs13,Rq8,
Rr9),(Rs13,Rq8,Rr10),(Rs13,Rq8,Rr11),(Rs13,Rq8,Rr12),(Rs13,Rq8,Rr13),(Rs13,Rq8,Rr14),(Rs13,Rq8,Rr15),(Rs13,Rq8,Rr16),(Rs13,Rq8,Rr17),(Rs13,Rq8,Rr18),(Rs13,Rq8,Rr19),(Rs13,Rq8,Rr20),(Rs14,Rq1,Rr1),(Rs14,Rq1,Rr2),(Rs14,Rq1,Rr3),(Rs14,Rq1,Rr4),(Rs14,Rq1,Rr5),(Rs14,Rq1,Rr6),(Rs14,Rq1,Rr7),(Rs14,Rq1,Rr8),(Rs14,Rq1,Rr9),(Rs14,Rq1,Rr10),(Rs14,Rq1,Rr11),(Rs14,Rq1,Rr12),(Rs14,Rq1,Rr13),(Rs14,Rq1,Rr14),(Rs14,Rq1,Rr15),(Rs14,Rq1,Rr16),(Rs14,Rq1,Rr17),(Rs14,Rq1,Rr18),(Rs14,Rq1,Rr19),(Rs14,Rq1,Rr20),(Rs14,Rq2,Rr1),(Rs14,Rq2,Rr2),(Rs14,Rq2,Rr3),(Rs14,Rq2,Rr4),(Rs14,Rq2,Rr5),(Rs14,Rq2,Rr6),(Rs14,Rq2,Rr7),(Rs14,Rq2,Rr8),(Rs14,Rq2,Rr9),(Rs14,Rq2,Rr10),(Rs14,Rq2,Rr11),(Rs14,Rq2,Rr12),(Rs14,Rq2,Rr13),(Rs14,Rq2,Rr14),(Rs14,Rq2,Rr15),(Rs14,Rq2,Rr16),(Rs14,Rq2,Rr17),(Rs14,Rq2,Rr18),(Rs14,Rq2,Rr19),(Rs14,Rq2,Rr20),(Rs14,Rq3,Rr1),(Rs14,Rq3,Rr2),(Rs14,Rq3,Rr3),(Rs14,Rq3,Rr4),(Rs14,Rq3,Rr5),(Rs14,Rq3,Rr6),(Rs14,Rq3,Rr7),(Rs14,Rq3,Rr8),(Rs14,Rq3,Rr9),(Rs14,Rq3,Rr10),(Rs14,Rq3,Rr11),(Rs14,Rq3,Rr12),(Rs14,Rq3,Rr13),(Rs14,Rq3,Rr14),(Rs14,Rq3,Rr15),(Rs14,Rq3,Rr16),(Rs14,Rq3,Rr17),(Rs14,Rq3,Rr18),(Rs14,Rq3,Rr19),(Rs14,Rq3,Rr20),(Rs14,Rq4,Rr1),(Rs14,Rq4,Rr2),(Rs14,Rq4,Rr3),(Rs14,Rq4,Rr4),(Rs14,Rq4,Rr5),(Rs14,Rq4,Rr6),(Rs14,Rq4,Rr7),(Rs14,Rq4,Rr8),(Rs14,Rq4,Rr9),(Rs14,Rq4,Rr10),(Rs14,Rq4,Rr11),(Rs14,Rq4,Rr12),(Rs14,Rq4,Rr13),(Rs14,Rq4,Rr14),(Rs14,Rq4,Rr15),(Rs14,Rq4,Rr16),(Rs14,Rq4,Rr17),(Rs14,Rq4,Rr18),(Rs14,Rq4,Rr19),(Rs14,Rq4,Rr20),(Rs14,Rq5,Rr1),(Rs14,Rq5,Rr2),(Rs14,Rq5,Rr3),(Rs14,Rq5,Rr4),(Rs14,Rq5,Rr5),(Rs14,Rq5,Rr6),(Rs14,Rq5,Rr7),(Rs14,Rq5,Rr8),(Rs14,Rq5,Rr9),(Rs14,Rq5,Rr10),(Rs14,Rq5,Rr11),(Rs14,Rq5,Rr12),(Rs14,Rq5,Rr13),(Rs14,Rq5,Rr14),(Rs14,Rq5,Rr15),(Rs14,Rq5,Rr16),(Rs14,Rq5,Rr17),(Rs14,Rq5,Rr18),(Rs14,Rq5,Rr19),(Rs14,Rq5,Rr20),(Rs14,Rq6,Rr1),(Rs14,Rq6,Rr2),(Rs14,Rq6,Rr3),(Rs14,Rq6,Rr4),(Rs14,Rq6,Rr5),(Rs14,Rq6,Rr6),(Rs14,Rq6,Rr7),(Rs14,Rq6,Rr8),(Rs14,Rq6,Rr9),(Rs14,Rq6,Rr10),(Rs14,Rq6,Rr11),(Rs14,Rq6,Rr12),(Rs14,Rq6,Rr13),(Rs14,Rq6,Rr14),(Rs14,Rq6,Rr15),(Rs14,Rq6,Rr16),(Rs14,Rq6,Rr17),(Rs14,Rq6,Rr18),(Rs14,Rq6,Rr19),(Rs14,Rq6,Rr20),(Rs14,Rq7,Rr1),(Rs14,Rq7,Rr2),(Rs14,Rq7,Rr3),(Rs14,Rq7,Rr4),(Rs14,Rq7,Rr5),(Rs14,Rq7,Rr6),(Rs14,Rq7,Rr7),(Rs14,Rq7,Rr8),(Rs14,Rq7,Rr9),(Rs14,Rq7,Rr10),(Rs14,Rq7,Rr11),(Rs14,Rq7,Rr12),(Rs14,Rq7,Rr13),(Rs14,Rq7,Rr14),(Rs14,Rq7,Rr15),(Rs14,Rq7,Rr16),(Rs14,Rq7,Rr17),(Rs14,Rq7,Rr18),(Rs14,Rq7,Rr19),(Rs14,Rq7,Rr20),(Rs14,Rq8,Rr1),(Rs14,Rq8,Rr2),(Rs14,Rq8,Rr3),(Rs14,Rq8,Rr4),(Rs14,Rq8,Rr5),(Rs14,Rq8,Rr6),(Rs14,Rq8,Rr7),(Rs14,Rq8,Rr8),(Rs14,Rq8,Rr9),(Rs14,Rq8,Rr10),(Rs14,Rq8,Rr11),(Rs14,Rq8,Rr12),(Rs14,Rq8,Rr13),(Rs14,Rq8,Rr14),(Rs14,Rq8,Rr15),(Rs14,Rq8,Rr16),(Rs14,Rq8,Rr17),(Rs14,Rq8,Rr18),(Rs14,Rq8,Rr19),(Rs14,Rq8,Rr20),(Rs15,Rq1,Rr1),(Rs15,Rq1,Rr2),(Rs15,Rq1,Rr3),(Rs15,Rq1,Rr4),(Rs15,Rq1,Rr5),(Rs15,Rq1,Rr6),(Rs15,Rq1,Rr7),(Rs15,Rq1,Rr8),(Rs15,Rq1,Rr9),(Rs15,Rq1,Rr10),(Rs15,Rq1,Rr11),(Rs15,Rq1,Rr12),(Rs15,Rq1,Rr13),(Rs15,Rq1,Rr14),(Rs15,Rq1,Rr15),(Rs15,Rq1,Rr16),(Rs15,Rq1,Rr17),(Rs15,Rq1,Rr18),(Rs15,Rq1,Rr19),(Rs15,Rq1,Rr20),(Rs15,Rq2,Rr1),(Rs15,Rq2,Rr2),(Rs15,Rq2,Rr3),(Rs15,Rq2,Rr4),(Rs15,Rq2,Rr5),(Rs15,Rq2,Rr6),(Rs15,Rq2,Rr7),(Rs15,Rq2,Rr8),(Rs15,Rq2,Rr9),(Rs15,Rq2,Rr10),(Rs15,Rq2,Rr11),(Rs15,Rq2,Rr12),(Rs15,Rq2,Rr13),(Rs15,Rq2,Rr14),(Rs15,Rq2,Rr15),(Rs15,Rq2,Rr16),(Rs15,Rq2,Rr17),(Rs15,Rq2,Rr18),(Rs15,Rq2,Rr19),(Rs15,Rq2,Rr20),(Rs15,Rq3,Rr1),(Rs15,Rq3,Rr2),(Rs15,Rq3,Rr3),(Rs15,Rq3,Rr4),(Rs15,Rq3,Rr5),(Rs15,Rq3,Rr6),(Rs15,Rq3,Rr7),(Rs15,Rq3,Rr8),(Rs15,Rq3,Rr9),(Rs15,Rq3,Rr10),(Rs15,Rq3,Rr11),(Rs15,Rq3,Rr12),(Rs15,Rq3,Rr13),(Rs15,Rq3,Rr14),(Rs15,Rq3,Rr15),(Rs15,Rq3,Rr16),(Rs15,Rq3,Rr17),(Rs15,Rq3,Rr18),(Rs15,Rq3,Rr19),(Rs15,Rq3,Rr20),(Rs15,Rq4,Rr1),(Rs15,Rq4,Rr2),(Rs15,Rq4,Rr3),(Rs15,Rq4,Rr4),(Rs15,Rq4,Rr5),(Rs15,Rq4,Rr6),(Rs15,Rq4,Rr7),(Rs15,Rq4,Rr8),(Rs15,Rq4,Rr9),(Rs15,Rq4,Rr10),(Rs15,Rq4,Rr11),(Rs15,Rq4,Rr12),(Rs15,Rq4,Rr13),(Rs15,Rq4,Rr14),(Rs15,Rq4,Rr15),(Rs15,Rq4,Rr16),(Rs15,Rq4,Rr17),(Rs15,Rq4,Rr18),(Rs15,Rq4,Rr19),(Rs15,Rq4,Rr20),(Rs15,Rq5,Rr1),(Rs15,Rq5,Rr2),(Rs15,Rq5,Rr3),(Rs15,Rq5,Rr4),(Rs15,Rq5,Rr5),(Rs15,Rq5,Rr6),(Rs15,Rq5,Rr7),(Rs15,Rq5,Rr8),(Rs15,Rq5,Rr9),(Rs15,Rq5,Rr10),(Rs15,Rq5,Rr11),(Rs15,Rq5,Rr12),(Rs15,Rq5,Rr13),(Rs15,Rq5,Rr14),(Rs15,Rq5,Rr15),(Rs15,Rq5,Rr16),(Rs15,Rq5,Rr17),(Rs15,Rq5,Rr18),(Rs15,Rq5,Rr19),(Rs15,Rq5,Rr20),(Rs15,Rq6,Rr1),(Rs15,Rq6,Rr2),(Rs15,Rq6,Rr3),(Rs15,Rq6,Rr4),(Rs15,Rq6,Rr5),(Rs15,Rq6,Rr6),(Rs15,Rq6,Rr7),(Rs15,Rq6,Rr8),(Rs15,Rq6,Rr9),(Rs15,Rq6,Rr10),(Rs15,Rq6,Rr11),(Rs15,Rq6,Rr12),(Rs15,Rq6,Rr13),(Rs15,Rq6,Rr14),(Rs15,Rq6,Rr15),(Rs15,Rq6,Rr16),(Rs15,Rq6,Rr17),(Rs15,Rq6,Rr18),(Rs15,Rq6,Rr19),(Rs15,Rq6,Rr20),(Rs15,Rq7,Rr1),(Rs15,Rq7,Rr2),(Rs15,Rq7,Rr3),(Rs15,Rq7,Rr4),(Rs15,Rq7,Rr5),(Rs15,Rq7,Rr6),(Rs15,Rq7,Rr7),(Rs15,Rq7,Rr8),(Rs15,Rq7,Rr9),(Rs15,Rq7,Rr10),(Rs15,Rq7,Rr11),(Rs15,Rq7,Rr12),(Rs15,Rq7,Rr13),(Rs15,Rq7,Rr14),(Rs15,Rq7,Rr15),(Rs15,Rq7,Rr16),(Rs15,Rq7,Rr17),(Rs15,Rq7,Rr18),(Rs15,Rq7,Rr19),(Rs15,Rq7,Rr20),(Rs15,Rq8,Rr1),(Rs15,Rq8,Rr2),(Rs15,Rq8,Rr3),(Rs15,Rq8,Rr4),(Rs15,Rq8,Rr5),(Rs15,Rq8,Rr6),(Rs15,Rq8,Rr7),(Rs15,Rq8,Rr8),(Rs15,Rq8,Rr9),(Rs15,Rq8,Rr10),(Rs15,Rq8,Rr11),(Rs15,Rq8,Rr12),(Rs15,Rq8,Rr13),(Rs15,Rq8,Rr14),(Rs15,Rq8,Rr15),(Rs15,Rq8,Rr16),(Rs15,Rq8,Rr17),(Rs15,Rq8,Rr18),(Rs15,Rq8,Rr19),(Rs15,Rq8,Rr20)。
以下示出实施例,具体地说明本发明,但本发明不受它们的限定。应予说明,在本说明书中,各缩写具有以下所示的含义。
Me:甲基
Et:乙基
Bu:丁基
Ac:乙酰基
TMS:四甲基硅烷
TMS-Cl:三甲基甲硅烷基氯
DMSO:二甲基亚砜
DMF:二甲基甲酰胺
THF:四氢呋喃
DBU:1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
NMP:N-甲基-2-吡咯烷酮
HOAt:1-羟基-7-氮杂苯并***
HATU:六氟磷酸2-(7-氮杂苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓
PyBOP:六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷子基磷鎓
rt:室温。
实施例 1
1-(4-氯苄基)-3-乙基氨基-6-(4-异丙氧基苯基氨基)苯的制备(I-071)
[化120]
向3-溴-4-氟-1-硝基苯(1.0 g, 4.6
mmol)和DMSO(5 mL)的混合液中,加入碳酸钾(1.01
mg, 7.3 mmol)和4-异丙氧基苯胺(1.03
g, 6.8 mmol),在100℃搅拌0.5小时。向反应液加入水(20 mL),用乙酸乙酯(30
mL×2)提取。将提取液用饱和食盐水(20
mL)水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,将所得目标物用乙酸乙酯与己烷固体化,以橙色固体形式得到3-溴-4-(4-异丙氧基苯基氨基)-1-硝基苯(0.55 g, 收率: 35%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.28 (6H, d, J =
6.0 Hz), 4.61 (1H, sept, J= 6.0 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.97 (2H, d, J =
9.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.9 Hz, 2.4 Hz), 8.34 (2H,
d, J = 2.4 Hz)。
向3-溴-4-(4-异丙氧基苯基氨基)-1-硝基苯(0.38 g, 1.0
mmol)和THF(1 mL) 的混合液中,加入4-氯苄基氯化锌(0.5 mol/L THF溶液,
3.28 mL, 1.6 mmol)、三苯基膦(29 mg, 0.11
mmol)和乙酸钯(II)(12.3 mg, 0.06 mmol),加热回流下搅拌2小时。将反应液减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以浅褐色无定形形式得到1-(4-氯苄基)-3-硝基-6-(4-异丙氧基苯基氨基)苯(235 mg, 收率: 54%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.27 (6H, d, J =
5.7 Hz), 4.07 (2H, s), 4.59 (1H, sept, J= 6.0 Hz), 6.82 (1H, d, J = 9.3 Hz),
6.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.30-7.35 (2H, m),
7.36-7.44 (2H, m) 7.78 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.3 Hz),
8.22 (1H,s)。
[化121]
向1-(4-氯苄基)-3-硝基-6-(4-异丙氧基苯基氨基)苯(0.22 g, 0.55
mmol)、乙醇(2 mL)和乙酸乙酯(2
mL)的混合液中,加入氯化锡水合物(375 mg, 1.7 mmol),加热回流下搅拌3小时。在冰冷下用2mol/L 氢氧化钠溶液对反应液进行中和,用乙酸乙酯(50 mL)提取。将提取液用饱和碳酸氢钠水溶液 (50
mL)和饱和食盐水(50 mL)水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,将所得目标物用二乙基醚与己烷粉末化,以褐色粉末形式得到1-(4-氯苄基)-3-氨基-6-(4-异丙氧基苯基氨基)苯(93 mg, 收率: 46%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.18 (6H, d, J =
6.3 Hz), 3.72 (2H, s), 4.32 (1H, sept, J= 6.0 Hz), 4.80 (2H, s), 6.27 (1H, d, J
= 2.4 Hz), 6.38 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.4 Hz), 6.40-6.50 (2H, m), 6.60-6.70 (2H,
m), 6.70 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.06-7.14 (2H, m), 7.20-7.30 (2H,
m)。
在冰冷下向1-(4-氯苄基)-3-氨基-6-(4-异丙氧基苯基氨基)苯(62 mg, 0.17
mmol)和THF(2 mL)的混合液中缓慢加入三氟乙酸酐(0.029
mL, 0.2 mmol),在0℃搅拌1小时。向反应液中加入叔丁醇钾(48 mg, 0.41 mmol)和乙基碘(0.016
mL, 0.2 mmol),在55℃搅拌6小时。进一步加入2mol/L 氢氧化钠溶液(0.1 mL),在室温搅拌1小时。向反应液加入水(30 mL),用乙酸乙酯(30 mL×2)提取。将提取液用饱和食盐水(30 mL)水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以浅黄色油状物形式得到1-(4-氯苄基)-3-乙基氨基-6-(4-异丙氧基苯基氨基)苯(35 mg, 收率: 52%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.11 (3H, t, J =
6.9 Hz), 1.19 (6H, d, J = 5.7 Hz), 2.93 (2H, m), 3.76 (2H, br.s), 4.33 (1H,
sept, J= 6.0 Hz), 5.2-5.4 (1H, m), 6.20-6.57 (4H, m), 6.58-6.78 (3H, m),
6.78-6.90 (1H, m), 7.07-7.16 (2H, m), 7.21-7.28 (2H, m)。
实施例 2
1-(4-氯苄基)-3-二甲基氨基-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)苯的制备(I-123)
[化122]
向3-溴-1-二甲基氨基苯(0.3 g, 1.5 mmol)和THF(3
mL)的混合液中,加入4-氯苄基氯化锌(0.5
M THF溶液, 6 mL, 3 mmol)、三苯基膦(39.3 mg, 0.15 mmol)和乙酸钯(II)(17
mg, 0.08 mmol),加热回流下搅拌2小时。向反应液中加入水(200
mL),用乙酸乙酯(200 mL)提取。将提取液用饱和食盐水(100
mL)水洗,用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以无色油状物形式得到1-(4-氯苄基)-3-二甲基氨基苯(0.32 g, 收率: 87%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 2.89 (6H,
s), 3.87 (2H, s), 6.48-6.59 (4H, m), 7.08-7.22 (4H, m)。
向1-(4-氯苄基)-3-二甲基氨基苯(120 mg, 0.5 mmol)和二氯甲烷(3
mL)的混合液中,加入N-溴代琥珀酰亚胺(104
mg, 0.6 mmol),在室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以无色油状物形式得到6-溴-1-(4-氯苄基)-3-二甲基氨基苯 (75.6 mg, 收率: 48%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 2.88 (6H,
s), 4.02 (2H, s), 6.47-6.49 (2H, m), 7.11 (2H, m), 7.24 (2H, m), 7.35 (1H, m)。
将6-溴-1-(4-氯苄基)-3-二甲基氨基苯(67.4 mg, 0.21
mmol)、3-氟-4-异丙氧基苯胺(38.6 mg, 0.23 mmol),2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基联苯(9.7 mg, 0.02
mmol)、碳酸铯(101 mg, 0.31 mmol)和二噁烷(3 mL)的混合液用氮置换后,加入双(二亚苄基丙酮) 钯(0) (9.5 mg,
0.01 mmol),在100℃搅拌1小时。将反应液减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以黄色固体形式得到1-(4-氯苄基)-3-二甲基氨基-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)苯(59 mg, 收率: 69%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.34(6H,
d, J=6.2 Hz), 2.96 (6H, s), 3.88 (2H, s), 4.32 (1H, hept, J=6.2 Hz), 4.09 (1H,
br.s), 6.27 (1H, m), 6.35 (1H, dd, J=12.9, 2.7 Hz), 6.66 (2H, m), 6.82 (1H, t,
J=8.7 Hz), 7.07-7.13 (3H, m), 7.26 (2H, m)。
实施例 3
1-(4-氯苄基)-3-(3-羟基丙基氧基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)苯的制备(I-076)
[化123]
向5-羟基-2-硝基苯甲醛(3.0 g, 18 mmol)和DMF(10
mL)的混合液中,加入碳酸钾(3.23 g, 23.3 mmol)和(3-溴丙氧基(叔丁基)二甲基硅烷(5.56 g, 21.5
mmol),在室温搅拌一夜。向反应液加入水(200 mL),用乙酸乙酯(200 mL×2)提取。将提取液用饱和食盐水(200 mL)水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以浅黄色油状物形式得到5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基氧基]-2-硝基苯甲醛 (3.0 g, 收率: 49%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 0.00 (6H, s), 0.83
(9H, s), 1.92 (2H, q, J = 5.7 Hz ), 3.73 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.21 (2H, t, J =
5.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.16 (1H,
d, J = 9.0 Hz), 10.25 (1H, s)。
在冰冷下,向5-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙基氧基]-2-硝基苯甲醛(1.7 g, 5 mmol)和THF(18 mL)的混合液中加入4-甲基苯基溴化镁(1 mol/L THF溶液,
5.26 mL, 5.26 mmol),在室温搅拌0.5小时。向反应液加入水(200 mL),用乙酸乙酯(200
mL×2)提取。将提取液用饱和食盐水(200
mL)水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以浅黄色油状物形式得到5-[3-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基丙基氧基]-2-硝基-1-(4-甲基苯基-1-羟基甲基)苯(1.19 g, 收率: 55%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 0.00 (6H, s), 0.84
(9H, s), 1.92 (2H, q, J = 6.3 Hz ), 2.24 (3H, s), 3.75 (2H, t, J = 6.3 Hz),
4.16 (2H, dt, J = 1.2 Hz, 6.3 Hz), 6.12 (1H, s), 6.30 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J
= 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.07 (4H, s), 7.37 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.0
Hz)。
[化124]
向5-[3-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基丙基氧基]-2-硝基-1-(4-甲基苯基-1-羟基甲基)苯(156 mg, 0.36
mmol)和吡啶(1.5 mL)的混合液中,加入乙酸酐(0.068
mL, 0.72 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.44
mg, 0.004 mmol),在室温搅拌一夜。向反应液中加入乙酸乙酯(50
mL),用2mol/L 盐酸水(30
mL×2)和饱和食盐水(50
mL)水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。得到所得5-[3-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基丙基氧基]-2-硝基-1-(4-甲基苯基-1-乙酰氧基甲基)苯的粗产物。
向所得的粗产物和甲醇(2 mL)的混合液中,加入10%Pd/C(34
mg),进行氢化。过滤不溶物,将滤液减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以浅黄色油状物形式得到2-氨基-5-[3-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基丙基氧基]-1-(4-甲基苄基)苯(54 mg, 收率: 44%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-D6): 0.00 (6H, s), 0.84
(9H, s), 1.79 (2H, q, J = 6.3 Hz), 2.25 (3H, s), 3.68 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.69
(2H, s), 3.82 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.37 (2H,s), 6.42 (1H, m), 6.50-6.54 (2H,
m), 7.07 (4H, s)。
[化125]
将2-氨基-5-[3-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基丙基氧基]-1-(4-甲基苄基)苯(54 mg, 0.14 mmol)、4-溴-2-氟-1-异丙氧基苯(32.6 mg, 0.14 mmol)、二环己基膦-2’,6’-二异丙氧基-1,1’-联苯(3.3 mg, 0.007 mmol)、叔丁醇钠(28.3
mg, 0.29 mmol)和甲苯(2 mL)的混合液进行氮置换后,加入乙酸钯(II)(1.6
mg, 0.007 mmol),在100℃搅拌1小时。将反应液减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以褐色油状物形式得到1-(4-氯苄基)-3-[3-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基丙基氧基]-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)苯(69 mg, 收率: 92%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 0.00(6H, s), 0.84
(9H, s), 1.21 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.84 (2H, q, J = 6.0 Hz), 2.22 (3H, s), 3.70
(2H, t, J = 6.0 Hz), 3.80 (2H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.27 (1H, q, J =
6.0 Hz), 6.32-6.42 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 2.4 Hz,
8.4 Hz), 6.84-6.94 (1H, m), 6.97-7.08 (5H, m), 7.25 (1H, s)。
向1-(4-氯苄基)-3-[3-(叔丁基)二甲基甲硅烷氧基丙基氧基]-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)苯 (65 mg, 0.12
mmol)、乙酸(0.007 mL, 0.12 mmol)和THF(2 mL)的混合液中,加入四丁基氟化铵(152 mg, 0.29
mmol),在室温搅拌一夜。向反应液中加入水(20 mL),用乙酸乙酯(20 mL×2)提取。将提取液用饱和食盐水(20 mL)水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以褐色油状物形式得到1-(4-氯苄基)-3-(3-羟基丙基氧基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)苯(40 mg, 收率: 78%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.21 (6H, d, J =
6.0 Hz), 1.80 (2H, q, J = 6.3 Hz), 2.22 (3H, s), 3.51 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 11.4
Hz), 3.80 (2H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.27 (1H, q, J = 6.3 Hz), 4.50
(1H, t, J = 5.1 Hz), 6.30-6.42 (2H, m), 6.63 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.75 (1H, dd,
J = 2.1 Hz, 8.4 Hz), 6.84-6.93 (1H, m), 6.95-7.08 (5H, m), 7.24 (1H, s)。
实施例 4
3-(4-氯苄基)异噁唑-5-酮的制备
[化126]
在冰冷下,向2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(17.33 g, 120
mmol)、吡啶(21.4 mL, 264 mmol)和二氯甲烷(150 mL)的混合液中,用20分钟滴加2-(4-氯苯基)乙酰基氯(25 g,132 mmol)的二氯甲烷(150
mL)溶液后,在室温搅拌2小时。向反应液中加入2mol/L盐酸(700 mL),用二氯甲烷(500 mL)提取。将提取液用水(300 mL×3)水洗,用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。向所得的残渣中加入乙醇(200 mL),加热回流下搅拌6小时。将反应液减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以浅橙色无定形形式得到4-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯(13.62 g, 收率: 47%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.28 (3H,
t, J=7.0 Hz), 3.46 (2H, s), 3.82 (2H, s), 4.19 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.12-7.20
(2H, m), 7.26-7.34 (2H, m)。
将4-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯(13.62 g, 56.6 mmol)、碳酸氢钠(9.51
g, 113 mmol)、羟胺盐酸盐(4.33 g, 62.3 mmol)和乙醇(56 mL)的混合液在加热回流下搅拌2小时。将反应液减压浓缩,向所得的残渣中加入饱和食盐水(200 mL)和2mol/L盐酸(28.3 mL)。滤取析出的固体后,在70℃减压干燥,以黄色固体形式得到3-(4-氯苄基)异噁唑-5-酮 (11.69 g, 收率: 99%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 3.76 (2H,
s), 6.80 (1H, br.s), 7.13-7.37 (5H, m)。
实施例 5
4-(4-氯苄基)-2-苄基噁唑的制备
[化127]
在冰冷下,向3-(4-氯苄基)异噁唑-5-酮(3 g, 12.2 mmol)、二异丙基乙基胺(2.13 ml, 12.2 mmol)和乙腈(15
mL)的混合液中,用5分钟滴加2-苯基乙酰基氯(1.77 ml,、13.4 mmol)的乙腈(3 mL)溶液后,加热回流下搅拌3小时。向反应液中加入水(200 mL),用氯仿(200
mL×2)提取。将提取液用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以无色油状物形式得到3-(4-氯苄基)-2-(2-苯基乙酰基)异噁唑-5-酮 (3.47 g, 收率: 87%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 4.04 (2H,
s), 4.22 (2H, s), 5.07 (1H, s), 7.14-7.34 (9H, m)。
将3-(4-氯苄基)-2-(2-苯基乙酰基)异噁唑-5-酮 (1.57 g, 4.8 mmol)和丙酮(500
mL)的溶液在氮气氛下一边水冷,一边进行3小时光照射(高压汞灯照射hν(365 nm))。将反应液减压浓缩,以褐色油状物形式得到4-(4-氯苄基)-2-苄基噁唑 (1.37 g, 收率:
100%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 3.80 (2H,
s), 4.07 (2H, s), 7.16-7.29 (10H, m)。
实施例 6
4-(4-氯苄基)-2-苄基-5-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)噁唑(I-070)的制备
[化128]
向4-(4-氯苄基)-2-苄基噁唑(623 mg, 2.2 mmol)、氯仿(6
mL)的混合液中,加入N-溴代琥珀酰亚胺(430
mg, 2.4 mmol),在室温搅拌1小时,进而在加热回流下搅拌0.5小时。将反应液用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以黄色油状物形式得到5-溴-4-(4-氯苄基)-2-苄基噁唑 (438 mg, 收率: 55%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 3.74 (2H,
s), 4.04 (2H, s), 7.17-7.31 (9H, m)。
向5-溴-4-(4-氯苄基)-2-苄基噁唑(58 mg, 0.16
mmol)、3-氟-4-异丙氧基苯胺(32.4 mg, 0.19 mmol)和DMF(1
mL)的混合液中,加入碳酸钾(44 mg, 0.32 mmol),在室温搅拌2小时。加入冰水(2000 mL),用乙酸乙酯(300 mL)提取。将提取液用饱和食盐水(200 mL)水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)和薄层色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以浅黄色油状物形式得到4-(4-氯苄基)-2-苄基-5-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)噁唑(2.2 mg, 收率: 3%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.27 (6H,
d, J=6.3 Hz), 3.82 (2H, s), 4.26 (1H, hept, J=6.3 Hz), 4.77 (1H, m), 5.54 (1H,
m), 6.29-6.40 (2H, m), 6.78 (1H, t, J=8.8 Hz), 7.13-7.47 (10H, m)。
实施例 7
4-(4-氯苄基)-2-苯氧基噻唑的制备
[化129]
在冰冷下,向3-(4-氯苄基)异噁唑-5-酮(1.12 g, 4.5
mmol)、二异丙基乙基胺(2.38 ml, 13.6 mmol)和甲苯(20 mL) 的混合液中,用5分钟滴加苯氧基硫代羰基氯(1.88 ml, 13.6 mmol)的甲苯(3
mL)溶液后,在室温搅拌3小时。向反应液加入水(200
mL),用乙酸乙酯(200 mL×2)提取。将提取液用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以无色油状物形式得到3-(4-氯苄基)-2-(苯氧基硫代羰基)异噁唑-5-酮(2.36 g,含有乙酸乙酯)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 4.42 (2H,
s), 5.21 (1H, t, J=1.1 Hz), 7.01-7.47 (9H, m)。
将3-(4-氯苄基)-2-(苯氧基硫代羰基)异噁唑-5-酮(1.11 g, 3.2 mmol相当)和丙酮(500 mL)的溶液在氮气氛下、在水冷下进行3小时光照射(高压汞灯照射hν(365 nm))。将反应液减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以黄色油状物形式得到4-(4-氯苄基)-2-苯氧基噻唑(707 mg, 收率: 73%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 3.92 (2H,
s), 6.26 (1H, s), 7.20-7.30 (7H, m), 7.38-7.43 (2H, m)。
实施例 8
4-(4-氯苄基)-2-苯氧基-5-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)噻唑(I-069)的制备
[化130]
向4-(4-氯苄基)-2-苯氧基噻唑(679 mg, 2.25 mmol)和氯仿(6
mL)的混合液中,加入N-溴代琥珀酰亚胺(441
mg, 2.48 mmol),在室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以黄色油状物形式得到5-溴-4-(4-氯苄基)-2-苯氧基噻唑 (834 mg, 收率: 97%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 3.90 (2H,
s), 7.21-7.29 (7H, m), 7.37-7.43 (2H, m)。
向5-溴-4-(4-氯苄基)-2-苯氧基噻唑(194 mg, 0.51
mmol)、3-氟-4-异丙氧基苯胺(103 mg, 0.61 mmol)和DMF(1
mL)的混合液中,加入60%氢化钠(24.5
mg, 0.61 mmol),在80℃搅拌1小时。向反应液中加入冰水(200 mL)和饱和氯化铵水溶液(2
mL),用乙酸乙酯(200 mL)提取。将提取液用饱和食盐水(200
mL)水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)和反相HPLC纯化,以黄色油状物形式得到4-(4-氯苄基)-2-苯氧基-5-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)噻唑 (18.3 mg, 收率: 8%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.27 (6H,
d, J=6.1 Hz), 4.25 (1H, hept, J=6.1 Hz), 4.53 (1H, br.s), 5.33 (1H, s), 6.24
(1H, dd, J=8.5, 2.7 Hz), 6.32 (1H, dd, J=13.0, 2.7 Hz), 6.46 (1H, s), 6.78 (1H,
t, J= 8.8 Hz), 7.24-7.44 (9H, m)。
实施例 9
4-(4-氯苄基)-2-二甲基氨基-5-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-6H-1,3-噁嗪-6-酮(I-062)的制备
[化131]
向3-(4-氯苄基)异噁唑-5-酮(500 mg, 2.0
mmol)和氯仿(3 mL)的混合液中,加入N-溴代琥珀酰亚胺(361 mg, 2.0 mmol),在室温搅拌2小时。向反应液中加入DMF(0.47 ml, 6.1 mmol)和磷酰氯(0.565
ml, 6.1 mmol),在室温搅拌3小时。将反应液加入水(200
mL)中,用氯仿(200 mL×2)提取。将提取液用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以黄色固体形式得到4-(4-氯苄基)-2-二甲基氨基-5-溴-6H-1,3-噁嗪-6-酮(283 mg, 收率: 41%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 3.00 (6H,
d, J=3.7 Hz), 3.88 (2H, s), 7.25-7.28 (4H, m)。
向4-(4-氯苄基)-2-二甲基氨基-5-溴-6H-1,3-噁嗪-6-酮 (173 mg, 0.5
mmol)、3-氟-4-异丙氧基苯胺(170 mg, 1.0 mmol)和二噁烷(5
mL)的混合液中,加入磷酸钾(213 mg, 1.0 mmol),微波照射下、在160℃搅拌45分钟。将反应液加入水(200 mL)中,用乙酸乙酯(200
mL)提取。将提取液用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)和薄层色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以黄色无定形形式得到4-(4-氯苄基)-2-二甲基氨基-5-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-6H-1,3-噁嗪-6-酮(2.8 mg, 收率: 1.3%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.35 (6H,
d, J=6.1 Hz), 3.14 (6H, s), 4.11 (2H, s), 4.44 (1H, hept, 6.1 Hz), 6.89-6.98
(3H, m), 7.22-7.36 (5H, m)。
实施例 10
4-(4-氯苯甲酰基)-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1-羟基异喹啉 (I-082)和3-(4-氯苯甲酰基)(3-氟-4-异丙氧基苯基)氨基-1-羟基异喹啉的制备
[化132]
向3-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1-羟基异喹啉(91 mg, 0.291
mmol)和二噁烷(1.5 mL)的混合液中,加入4-氯苯甲酰基氯(457 mg, 2.8 mmol),加热回流下搅拌3小时。向反应液中加入冰水(100 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30
mL),用乙酸乙酯(100 mL)提取。将提取液用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以黄色固体形式得到4-(4-氯苯甲酰基)-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1-羟基异喹啉 (75.5 mg, 收率: 58%),和以无色固体形式得到3-(4-氯苯甲酰基)(3-氟-4-异丙氧基苯基)氨基-1-羟基异喹啉(33.2 mg, 收率: 25%)。
4-(4-氯苯甲酰基)-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1-羟基异喹啉
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.43 (6H,
d, J=6.1 Hz), 4.60 (1H, hept, J=6.1 Hz), 6.90-7.55 (10H, m), 8.19 (1H, dd,
J=7.8, 1.5 Hz), 8.37 (1H, s), 11.5 (1H, s)。
3-(4-氯苯甲酰基)(3-氟-4-异丙氧基苯基)氨基-1-羟基异喹啉
1H-NMR (δ ppm TMS / CDCl3): 1.30 (6H,
d, J=6.1 Hz), 4.46 (1H, hept, J=6.1 Hz), 6.27 (1H, s), 6.83-7.63 (10H, m), 8.19
(1H, d, J=7.6 Hz), 12.3 (1H, s)。
实施例 11
4-(4-氯苄基)-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1-羟基异喹啉 (I-118) 的制备
[化133]
向3-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1-羟基异喹啉(0.5 g, 1.6
mmol)和二噁烷(10 mL)的混合液中,加入4-氯苄基溴(1.32 mg, 6.40 mmol),微波照射下在160℃搅拌0.5小时。向反应液中加入冰水(100 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30 mL),用乙酸乙酯(100
mL)提取。将提取液用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以黄色固体形式得到4-(4-氯苄基)-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1-羟基异喹啉 (0.41 g, 收率: 59%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.35(6H,
d, J=6.1 Hz), 4.07 (2H, s), 4.43 (1H, hept, J=6.1 Hz), 5.42 (1H, br.s), 6.63
(1H, m), 6.69 (1H, dd, J=11.3, 2.9 Hz), 6.92 (1H, t, J=8.8 Hz), 7.10 (2H, d,
J=8.7 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.36 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.59
(1H, m), 8.37 (1H, dd, J=8.1, 1.2 Hz), 8.50 (1H, brs.s)。
实施例 12
4-(4-氯苄基)-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1-(2-羟基乙氧基)异喹啉 (I-162)的制备
[化134]
将4-(4-氯苄基)-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1-羟基异喹啉(200 mg, 0.46 mmol)和磷酰氯(2.127
ml, 22.89 mmol)的混合液在80℃搅拌2小时。将反应液减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以黄色油状物形式得到4-(4-氯苄基)-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1-氯异喹啉 (160 mg, 收率: 77%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.34 (6H,
d, J=6.1 Hz), 4.29 (2H, s), 4.41 (1H, hept, J=6.1 Hz), 6.03 (1H, br.s),
6.81-6.93 (2H, m), 7.07 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J=13.3, 2.4 Hz), 7.26 (2H,
d, J=8.5 Hz), 7.44 (1H, m), 7.64 (1H, m), 7.80 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.28 (1H, d,
J=8.5 Hz)。
向4-(4-氯苄基)-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1-氯异喹啉(80 mg, 0.18 mmol)、2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙醇(51 mg, 0.35
mmol)和NMP(2 mL) 的混合液中,加入60%氢化钠(14 mg, 0.35 mmol),微波照射下在150℃搅拌0.5小时。向反应液中加入冰水(100 mL)和饱和氯化铵水溶液(50 mL),用乙酸乙酯(100 mL)提取。将提取液用饱和碳酸氢钠(100 mL)和饱和食盐水(100
mL)水洗,用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以黄色油状物形式得到4-(4-氯苄基)-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1-[2-(2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]异喹啉 (52 mg, 收率: 53%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.35(6H,
d, J=6.1 Hz), 1.51-1.94 (6H, m), 3.54 (1H, m), 3.92 (2H, m), 4.15 (1H, m), 4.21
(2H, s), 4.41 (1H, hept, J=6.1 Hz), 4.65 (2H, m), 4.77 (1H, m), 5.96 (1H,
br.s), 6.75 (1H, m), 6.87 (1H, t, J=8.8 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.22-7.32
(4H, m), 7.56 (1H, m), 7.66 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.24 (1H, d, J=8.2 Hz)。
向4-(4-氯苄基)-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1-[2-(2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]异喹啉(46 mg, 0.08 mmol)和甲醇(3
mL)的混合液中,加入对甲苯磺酸水合物(23 mg, 0.12 mmol),在室温搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100
mL),用乙酸乙酯(100 mL)提取。将提取液用饱和食盐水(200
mL)水洗,用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以黄色固体形式得到4-(4-氯苄基)-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1-(3-羟基乙氧基)异喹啉 (26 mg, 收率: 69%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.38(6H,
d, J=6.4 Hz), 4.08 (2H, m), 4.26 (2H, s), 4.46 (1H, hept, J=6.4 Hz), 4.65 (2H,
m), 5.96 (1H, br.s), 6.76 (1H, m), 6.92 (1H, t, J=9.2 Hz), 7.15 (2H, d, J=8.2
Hz), 7.24 (1H, dd, J=13.1, 2.7 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.36 (1H, m), 7.63
(1H, m), 7.73 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.2 Hz)。
实施例 13
4-(4-氯苯甲酰基)-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1-(2-羟基乙氧基)异喹啉 (I-110)的制备
[化135]
在冰冷下,向4-(4-氯苯甲酰基)-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1-羟基异喹啉(37 mg, 0.08 mmol)、2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙醇(14.40 mg, 0.098
mmol)、三苯基膦(25.8 mg, 0.1 mmol)和二噁烷(2 mL)的混合液中,加入二-2-甲氧基乙基偶氮二甲酸酯(23 mg, 0.1 mmol),在室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以黄色固体形式得到4-(4-氯苯甲酰基)-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1-[2-(2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]异喹啉 (36 mg, 收率: 76%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.37 (6H,
d, J=6.1 Hz), 1.51-1.87 (6H, m), 3.55 (1H, m), 3.88-3.96 (2H, m), 4.17 (1H, m),
4.49 (1H, hept, J=6.1 Hz), 4.68-4.79 (3H, m), 6.92-7.70 (10H, m), 8.13 (1H, m),
10.9 (1H, s)。
向4-(4-氯苯甲酰基)-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1-[2-(2-四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]异喹啉(31.4 mg, 0.054 mmol)、THF(1.5
mL)和甲醇(3 mL)的混合液中,加入对甲苯磺酸水合物(15.5
mg, 0.08 mmol),在室温搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100
mL),用乙酸乙酯(100 mL)提取。将提取液用饱和食盐水(200
mL)水洗,用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。以黄色固体形式得到4-(4-氯苯甲酰基)-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1-(3-羟基乙氧基)异喹啉(25.5 mg, 收率: 95%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.37 (6H,
d, J=6.1 Hz),2.02 (1H, t, J=5.9 Hz), 4.07-4.14 (2H, m), 4.50 (1H, hept, J=6.1
Hz), 4.76-4.71 (2H, m), 6.93-7.64 (10H, m), 8.13 (1H, m), 10.8 (1H,s)。
实施例 14
4-(4-氯苄基)-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1-(2-甲氧基乙基氨基)异喹啉 (I-160)的制备
[化136]
将4-(4-氯苄基)-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1-氯异喹啉(80 mg, 0.18 mmol)、2-甲氧基乙基胺(15.8 mg, 0.21 mmol)、叔丁醇钠(51
mg, 0.53 mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(15.3 mg, 0.026
mmol)和二噁烷(3 mL)的混合液进行氮置换后,加入乙酸钯(II)(3.9 mg, 0.018 mmol),加热回流下搅拌1小时。向反应液中加入冰水(100 mL)和饱和氯化铵水溶液(50
mL) ,用乙酸乙酯(100 mL)提取。将提取液用饱和碳酸氢钠(100
mL)和饱和食盐水(100 mL)水洗,用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以黄色油状物形式得到4-(4-氯苄基)-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-1-(2-甲氧基乙基氨基)异喹啉(16.5 mg, 收率: 19%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.34(6H,
d, J=6.1 Hz), 3.48 (3H, s), 3.60 (2H, m), 3.77 (2H, m), 4.17 (2H, m), 4.39 (1H,
hept, J=6.1 Hz), 5.70 (1H, t, J=5.2 Hz), 5.94 (1H, s), 6.72 (1H, m), 6.86 (1H,
t, J=8.7 Hz), 7.12 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.21 (1H, m), 7.24 (2H, d, J=8.4 Hz),
7.41 (1H, dd, J=13.9, 2.4 Hz), 7.49 (1H, m), 7.61 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.74 (1H,
d, J=8.4 Hz)。
实施例 15
3-(4-氯苄基)-2-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-6-三氟甲基喹唑啉-4(3H)-酮 (I-211)的制备
[化137]
在冰冷下,向S-乙基硫脲氢溴酸盐(0.817
g, 4.41 mmol)、三乙基胺(0.447 g, 4.41 mmol)和二氯甲烷(15 mL)的混合液中,加入2-氟-5-三氟甲基苯甲酰基氯(0.67 ml、 4.4 mmol),在室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以白色固体形式得到N-(2-氟-5-三氟甲基苯甲酰基)-S-乙基硫脲 (1.21 g, 收率: 93%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.42 (3H,
t, J=7.3 Hz), 3.19 (2H, q, J=7.3 Hz), 7.21 (1H, m), 7.69 (1H, m), 8.42 (1H, dd,
J=6.9, 2.4 Hz)。
将N-(2-氟-5-三氟甲基苯甲酰基)-S-乙基硫脲 (300 mg, 1.02
mmol)和NMP(1.5 mL)的混合液在微波照射下在170℃搅拌0.5小时。将反应液加入水(200 mL)中,用乙酸乙酯(200
mL)提取。将提取液用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以白色固体形式得到2-乙基硫基-6-三氟甲基喹唑啉-4(3H)-酮 (238 mg, 收率: 85%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.47 (3H,
t, J=7.5 Hz), 3.33 (2H, q, J=7.5 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.90 (1H, dd,
J=8.6, 1.7 Hz), 8.50 (1H, s), 10.1 (1H, br.s)。
向2-乙基硫基-6-三氟甲基喹唑啉-4(3H)-酮(202 mg, 0.74
mmol)、4-氯苄基溴(227
mg, 1.11 mmol)和乙腈(4 mL)的混合液中,加入碳酸钾(305
mg, 2.2 mmol),加热回流下搅拌1小时。过滤反应液,将滤液减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以白色固体形式得到3-(4-氯苄基)-2-乙基硫基-6-三氟甲基喹唑啉-4(3H)-酮 (196 mg, 收率: 67%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.43 (3H,
t, J=7.6 Hz), 3.30 (2H, q, J=7.5 Hz), 5.34 (2H, s), 7.28-7.34 (4H, m), 7.65
(1H, d, J=8.7 Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.7, 2.0 Hz), 8.52 (1H, m)。
将3-(4-氯苄基)-2-乙基硫基-6-三氟甲基喹唑啉-4(3H)-酮(80 mg, 0.2 mmol)、3-氯-4-异丙氧基苯胺 (448 mg, 2.4
mmol)、乙酸(1.5 mL)和NMP(1.5
mL)的混合液,在微波照射下在150℃搅拌1小时。将反应液加入水(200 mL)中,用乙酸乙酯(200
mL)提取。将提取液用饱和碳酸氢钠(200 mL)和饱和食盐水(200 mL)水洗,用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以浅褐色无定形形式得到3-(4-氯苄基)-2-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-6-三氟甲基喹唑啉-4(3H)-酮 (57 mg, 收率: 54%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.37(6H,
d, J=6.1 Hz), 4.48 (1H, hept, J=6.1 Hz), 5.39 (2H, s), 6.30 (1H, br.s), 6.90 (1H,
d, J=9.0 Hz), 7.08 (1H, br.s), 7.26-7.60 (5H, m), 7.78 (1H, br.s), 8.45 (1H,
br. s)。
实施例 16
1-(4-氯苄基)-2-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-6-三氟甲基喹唑啉-4(3H)-酮 (I-227)的制备
[化138]
在冰冷下,向N-(4-氯苄基)硫脲氢碘酸盐(1.57 g, 4.4 mmol)、三乙基胺(0.61
mL, 4.4 mmol)和二氯甲烷(15 mL)的混合液中,加入2-氟-5-三氟甲基苯甲酰基氯(0.67 ml, 4.4
mmol),在室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以白色固体形式得到N-(4-氯苄基)-N’-(2-氟-5-三氟甲基苯甲酰基)-S-乙基硫脲 (0.58 g, 收率: 30%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.46 (3H,
t, J=7.6 Hz), 3.29 (2H, q, J=7.6 Hz), 4.59 (2H, s), 7.22-7.41 (5H, m), 7.73
(1H, m), 8.46 (1H, dd, J=6.6, 2.9 Hz), 11.5 (1H, br.s)。
将N-(4-氯苄基)-N’-(2-氟-5-三氟甲基苯甲酰基)-S-乙基硫脲(540 mg, 1.29
mmol)和NMP(2.5 mL)的混合液在微波照射下在170℃搅拌0.5小时。将反应液加入水(200 mL)中,用乙酸乙酯(200
mL)提取。将提取液用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以白色固体形式得到1-(4-氯苄基)-2-乙基硫基-6-三氟甲基喹唑啉-4(3H)-酮 (471 mg, 收率: 92%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.42 (3H,
t, J=7.5 Hz), 3.37 (2H, q, J=7.5 Hz), 5.46 (2H, s), 7.12 (2H, d, J=8.1 Hz),
7.19 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.37 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.77 (1H, m), 8.66 (1H, s)。
将1-(4-氯苄基)-2-乙基硫基-6-三氟甲基喹唑啉-4(3H)-酮(208 mg, 0.52 mmol),3-氯-4-异丙氧基苯胺 (290 mg, 1.57
mmol)和乙酸 (2 mL)的混合液在110℃搅拌1小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠(200 mL)中,用乙酸乙酯(200 mL)提取。将提取液用饱和食盐水(200 mL)水洗,用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以浅紫色无定形形式得到1-(4-氯苄基)-2-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-6-三氟甲基喹唑啉-4(3H)-酮(258 mg, 收率: 95%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.41(6H,
d, J=6.1 Hz), 4.51 (1H, hept, J=6.1 Hz), 5.41 (2H, br.s), 6.72 (1H, dd, J=8.2,
2.9 Hz), 6.93-6.99 (2H, m), 7.07 (1H, d, J=9.3 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.4 Hz),
7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.72 (1H, dd, J=8.8, 2.9 Hz), 8.07 (1H, br.s), 8.37
(1H, m)。
实施例 17
4-(4-氯苄基)-2-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-6-三氟甲基喹唑啉 (I-210)的制备
[化139]
将2-乙基硫基-6-三氟甲基喹唑啉-4(3H)-酮(300 mg, 1.02
mmol)、(3-氯-4-异丙氧基苯胺(568 mg, 3.1 mmol)和NMP(1.5
mL)的混合液在微波照射下在170℃搅拌1小时。将反应液加入水(200 mL)中,用乙酸乙酯(200
mL)提取。将提取液用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩,将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以白色固体形式得到2-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-6-三氟甲基喹唑啉-4(3H)-酮(351 mg, 收率: 86%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.30(6H, d, J=6.0
Hz), 4.61 (1H, hept, J=6.0 Hz), 7.17 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.46-7.52 (2H, m),
7.89-7.92 (2H, m), 8.18 (1H, s), 8.87 (1H, br.s), 11.2 (1H, br.s)。
将2-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-6-三氟甲基喹唑啉-4(3H)-酮(100 mg, 0.25 mmol)和磷酰氯(1.2
mL, 12.6 mmol)的混合液在100℃搅拌3小时。将反应液减压浓缩,以粗产物形式得到4-氯-2-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-6-三氟甲基喹唑啉。
向粗制的4-氯-2-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-6-三氟甲基喹唑啉和THF(3 mL)的混合液中,加入4-氯苄基氯化锌 (0.5 mol/L THF溶液、2.5
mL, 1.3 mmol)、三苯基膦(6.6 mg, 0.03 mmol),进行氮置换后加入乙酸钯(II)(2.8 mg, 0.013 mmol),加热回流下搅拌2小时。向反应液中加入水(200 mL),用乙酸乙酯(200 mL)提取。将提取液用饱和食盐水(200 mL)水洗,用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用反相HPLC纯化,以黄色无定形形式得到4-(4-氯苄基)-2-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-6-三氟甲基喹唑啉(32 mg, 收率: 25%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.39(6H,
d, J=6.0 Hz), 4.48 (2H, s), 4.51 (1H, hept, J=6.0 Hz), 6.93 (1H, d, J=8.7 Hz),
7.23-7.33 (4H, m), 7.43-7.52 (2H, m), 7.70-7.97 (3H, m), 8.22 (1H, s)。
实施例 18
4-(4-氯苄基)-2-二甲基氨基-5-(4-异丙氧基苄基)嘧啶 (I-165)的制备
[化140]
在室温用30分钟向5-溴-2-(甲基硫基)嘧啶(7.50 g, 36.6 mmol)和THF
(37.5 mL)的混合液中滴加异丙基氯化镁 氯化锂混合物(1.3
mol/L THF溶液,31.0 ml),在室温搅拌15分钟。然后,在室温缓慢滴加4-异丙氧基苯甲醛(9.01 g, 54.9
mmol)的THF(37.5 ml)溶液,在室温搅拌1小时。将反应液加入饱和氯化铵水溶液(300
mL)中,用乙酸乙酯(300 mL×3)提取。将提取液用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以橙色油状物形式得到5-(4-异丙氧基-α-羟基苄基)-2-(甲基硫基)嘧啶 (4.86 g, 收率: 46%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.23 (6H, d, J =
6.1 Hz), 2.50 (3H, s), 4.56 (1H, sept, J=6.0 Hz), 5.70 (1H, d, J = 3.8 Hz),
6.06 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.56
(s, 2H)。
在室温向5-(4-异丙氧基-α-羟基苄基)-2-(甲基硫基)嘧啶(4.825 g, 16.6
mmol)、三氟乙酸(50 mL)和二氯甲烷(50
mL)的混合液中缓慢滴加三乙基硅烷(26.4 mL, 166 mmol),在室温搅拌1小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(200
mL)中,用二氯甲烷(200 mL×3)提取。将提取液用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以黄色油状物形式得到5-(4-异丙氧基苄基)-2-(甲基硫基)嘧啶(2.76 g, 收率: 61%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.22 (6H, d, J=6.1
Hz), 2.50 (3H, s), 3.82 (2H, s), 4.55 (1H, sept, J=6.0 Hz), 6.83 (2H, d, J=8.6
Hz), 7.14 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.53 (2H, s)。
向镁(0.723 g, 29.7 mmol)和二乙基醚(10
mL)的悬浮液中,缓慢滴加4-氯苄基溴(6.11
g, 29.7 mmol)的二乙基醚(50 mL)溶液,在室温搅拌45分钟,制备4-氯苄基溴化镁。
向5-(4-异丙氧基苄基)-2-(甲基硫基)嘧啶(2.72 g, 9.91
mmol)和二乙基醚(50 mL)的混合液中,在室温用20分钟滴加制备的4-氯苄基溴化镁的二乙基醚溶液,在室温搅拌40分钟。向反应液中缓慢加入饱和氯化铵水溶液(20 mL)后,将反应液加入水(200
mL)中,用二氯甲烷(200 mL×3)提取。将提取液用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩,以浅黄色油状物形式得到4-(4-氯苄基)-5-(4-异丙氧基苄基)-2-(甲基硫基)-1,6-二氢嘧啶的粗产物(6.14 g)。
将所得粗产物溶解于二氯甲烷(100 mL),在室温用40分钟滴加至二氧化锰 (18.6 g, 214 mmol)和二氯甲烷(100
ml)的悬浮液中,在室温搅拌20分钟。用过滤助剂(Celite硅藻土)过滤不溶物,将滤液减压浓缩。将所得的残渣を硅胶柱色谱(二氯甲烷/己烷/二乙基醚)纯化,以无色油状物形式得到4-(4-氯苄基)-5-(4-异丙氧基苄基)-2-(甲基硫基)嘧啶(3.15 g, 收率: 80%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.22 (6H, d, J=6.0
Hz), 2.43 (3H, s), 3.89 (2H, s), 3.99 (2H, s), 4.54 (1H, sept, J=6.0 Hz), 6.81
(2H, d, J=8.7 Hz), 7.02 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.09 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.27 (2H, d,
J=8.5 Hz), 8.42 (1H, s)。
在0℃向4-(4-氯苄基)-5-(4-异丙氧基苄基)-2-(甲基硫基)嘧啶(2.50 g, 6.27
mmol)和二氯甲烷(50 mL)的混合液中,加入间氯过苯甲酸(70%
wt, (4.63 g, 18.8 mmol),在0℃搅拌40分钟。进而加入间氯过苯甲酸(70% wt, 1.54 g,
6.27 mmol),进一步在0℃搅拌2小时。向反应液中加入10%硫代硫酸钠水溶液(100 mL),用二氯甲烷(100 mL×3)提取。将提取液用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以黄色油状物形式得到4-(4-氯苄基)-5-(4-异丙氧基苄基)-2-(甲磺酰基)嘧啶(2.50 g, 收率: 92%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.23 (6H, d, J=6.0
Hz), 3.32 (3H, s), 4.09 (2H, s), 4.21 (2H, s), 4.54 (1H, sept, J=6.0 Hz), 6.83
(2H, d, J=8.7 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.30 (2H, d,
J=8.5 Hz), 8.84 (1H, s)。
向4-(4-氯苄基)-5-(4-异丙氧基苄基)-2-(甲磺酰基)嘧啶(80 mg, 0.2 mmol)和二噁烷(1
mL)的混合液中,加入二甲基胺盐酸盐(227 mg, 2.8 mmol)、二异丙基乙基胺(0.47 mL, 2.8 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(9.1 mg, 0.8 mmol),在80℃搅拌20小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液 (50
mL) 中,用乙酸乙酯(50 mL×2)提取。将提取液用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷/甲醇)纯化,以浅褐色无定形形式得到4-(4-氯苄基)-2-二甲基氨基-5-(4-异丙氧基苄基)嘧啶(51 mg, 收率: 69%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.23 (6H, d, J =
6.0 Hz), 3.05 (6H, s), 3.74 (2H, s), 3.82 (2H, s), 4.54 (1H, sept, J=6.0 Hz),
6.79 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.26 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.12 (1H, s)。
实施例 19
4-(4-氯苄基)-2-二甲基氨基-5-(4-异丙氧基苯基氨基)嘧啶 (I-181)的制备
[化141]
将5-溴-2-(甲基硫基)嘧啶(600 mg, 2.92
mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(303 mg, 0.293
mmol)、 4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(169 mg, 0.293
mmol)、碳酸铯(1.91 g, 5.85 mmol)和二噁烷(13 mL)的混合液进行氮置换后,加入4-异丙氧基苯胺(531 mg, 3.51 mmol),在90℃搅拌18小时。将反应液加入水(200 mL)中,用乙酸乙酯(100 mL×3)提取。将提取液用饱和食盐水(100 mL)水洗,用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(甲醇/二氯甲烷和乙酸乙酯/己烷)纯化。将所得目标物用二氯甲烷和己烷粉末化,以黄色粉末形式得到5-(4-异丙氧基苯基氨基)-2-(甲基硫基)嘧啶(5.24 g, 收率: 65%)。
1
H-NMR (DMSO-d6): 1.24 (6H, d, J=6.0 Hz), 2.46 (3H, s), 4.49 (1H, sept, J=6.0
Hz), 6.85 (2H, d, J=9,0 Hz), 7.02 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.06 (1H, s), 8.34 (2H,
s),
在室温用1小时向5-(4-异丙氧基苯基氨基)-2-(甲基硫基)嘧啶(5.93 g, 21.5 mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.32 g, 10.8 mmol)和二氯甲烷(400
mL)的混合液中,滴加二碳酸二叔丁基酯(6.16 g, 28.2 mmol)的二氯甲烷(200 mL)溶液,在室温搅拌3小时。向反应液中进一步加入二碳酸二叔丁基酯(6.16 g, 28.2 mmol),在室温搅拌16小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(500
mL)中,用二氯甲烷(300 mL×2)提取。将提取液用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以黄色固体物形式得到5-[4-异丙氧基苯基(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(甲基硫基)嘧啶(7.05 g, 收率: 87%)。
H-NMR
(DMSO-d6): 1.25 (6H, d, J=6.0 Hz), 1.38 (9H, s), 2.50 (3H, s), 4.59 (1H, sept,
J=6.0 Hz), 6.90 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.22 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.56 (2H, s)。
4-氯苄基溴化镁的制备
向镁(0.77 g, 31.6 mmol)和二乙基醚(10 mL)的悬浮液中,缓慢滴加4-氯苄基溴(6.50 g, 31.6 mmol)的二乙基醚(55
mL)溶液,在室温搅拌45分钟,制备4-氯苄基溴化镁。
向5-[4-异丙氧基苯基(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(甲基硫基)嘧啶(4.00 g, 11
mmol)和二乙基醚(65 mL)的混合液中,在室温用20分钟滴加制备的4-氯苄基溴化镁的二乙基醚溶液,在室温搅拌2小时。向反应液中缓慢加入饱和氯化铵水溶液(30 mL)后,将反应液加入水 (200
mL)中,用乙酸乙酯(200 mL×2)提取。将提取液用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。以浅黄色油状物形式得到4-(4-氯苄基)-5-[4-异丙氧基苯基(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(甲基硫基)-1,6-二氢嘧啶的粗产物(7.73 g)。
在室温用20分钟向所得粗产物和THF(120 mL)的混合液中滴加2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(2.4 g, 11 mmol)的THF(20 ml)溶液,在室温搅拌25分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30 mL)后,加入水(300
ml)中,用乙酸乙酯(400 mL×2)提取。将提取液用饱和食盐水(300 mL)水洗,用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(甲醇/二氯甲烷和乙酸乙酯/己烷)纯化,以黄色油状物形式得到4-(4-氯苄基)-5-[4-异丙氧基苯基(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(甲基硫基)嘧啶 (4.06 g, 收率: 77%)。
1H-NMR
(DMSO-d6): 1.24 (6H, d, J=6.0 Hz), 1.29 (9H, s), 2.47 (3H, s), 4.56 (1H, sept,
J=6.0 Hz), 6.86 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.08-7.15 (4H, m), 7.31 (2H, d, J=8.5 Hz),
8.67 (1H, s)。
向4-(4-氯苄基)-5-[4-异丙氧基苯基(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(甲基硫基)嘧啶(4.06 g, 8.12 mmol)和二氯甲烷(80
mL)的混合液中,在0℃用10分钟加入间氯过苯甲酸(70% wt, 4.00 g, 16 mmol),在0℃搅拌30分钟后,加入间氯过苯甲酸(70% wt, 2.00 g, 8.10 mmol),进一步在0℃搅拌30分钟,在室温搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100
mL),用二氯甲烷(100 mL×3)提取。将提取液用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以白色固体形式得到4-(4-氯苄基)-5-[4-异丙氧基苯基(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(甲磺酰基)嘧啶(3.83 g, 收率: 89%)。
1H-NMR
(DMSO-d6): 1.25 (6H, d, J=6.0 Hz), 1.31 (9H, s), 3.40 (3H, s),4.04 (2H, s) 4.57
(1H, sept, J=6.0 Hz), 6.88 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.09-7.16 (4H, m), 7.33 (2H, d,
J=8.5 Hz), 8.67 (1H, s)。
向4-(4-氯苄基)-5-[4-异丙氧基苯基(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(甲磺酰基)嘧啶(130 mg, 0.24 mmol)和二噁烷(2
mL)的混合液中,加入二甲基胺盐酸盐(300 mg, 3.7 mmol),二异丙基乙基胺(0.64 mL, 3.7 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(12 mg, 0.1 mmol),在80℃搅拌3小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(50
mL)中,用乙酸乙酯(50 mL×2)提取。将提取液用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷/甲醇)纯化,得到4-(4-氯苄基)-2-二甲基氨基-5-[4-异丙氧基苯基(叔丁氧基羰基)氨基]嘧啶。将所得的4-(4-氯苄基)-2-二甲基氨基-5-[4-异丙氧基苯基(叔丁氧基羰基)氨基]嘧啶溶解于4mol/L盐酸二噁烷溶液(1 mL),在室温搅拌20小时。将反应液减压浓缩。将残渣加入饱和碳酸氢钠水溶液(50 mL),用乙酸乙酯(50
mL×2)提取。将提取液用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以浅褐色无定形形式得到4-(4-氯苄基)-2-二甲基氨基-5-[4-异丙氧基苯基氨基]嘧啶(53 mg, 收率: 55%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.20 (6H, d, J=6.0
Hz), 3.06 (6H, s), 3.84 (2H, s), 4.37 (1H, sept, J=6.0 Hz), 6.43 (2H, d, J=8.9
Hz), 6.69 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.17-7.26 (4H, m), 8.07 (1H, s)。
实施例 20
5-乙基-2-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(4-甲基苯氧基)吡嗪 (I-072)的制备
[化142]
向2-氨基-3,5-二溴吡嗪(2.43 g, 9.61 mmol)和THF(60
mL)的混合液中,在冰冷下加入60%氢化钠(404
mg, 10.1 mmol)和对甲酚(1.06 mL, 10.1 mmol),在50℃搅拌20小时。向反应液中加入水,用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以无色固体形式得到5-溴-2-氨基-3-(4-甲基苯氧基)吡嗪(1.21 g, 收率: 45%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 2.33 (3H, s), 6.83
(2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.73 (1H, s)。
向5-溴-2-氨基-3-(4-甲基苯氧基)吡嗪(427 mg, 1.52 mmol)和THF(5
mL)的混合液中,加入少量的二碳酸二叔丁基酯(0.885 mL, 3.81
mmol)和4-二甲基氨基吡啶,在室温搅拌20小时。向反应液中加入水,用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以无色油状物形式得到[5-溴-3-(4-甲基苯氧基)-吡嗪-2-基]-二氨基甲酸二叔丁基酯(730 mg, 收率: 100%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.40 (18H, s), 2.33
(3H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.53 (1H, s)。
向[5-溴-3-(4-甲基苯氧基)-吡嗪-2-基]-二氨基甲酸二叔丁基酯(589 mg, 1.23
mmol)、THF(6 mL)和DMF(6
mL)的混合液中,加入三丁基乙烯基锡(1.08 mL, 3.68 mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(71 mg, 0.061 mmol)、和氯化锂(156
mg, 3.68 mmol),加热回流下搅拌5小时。向反应液中加入水,用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以浅黄色固体形式得到[(4-甲基苯氧基)-5-乙烯基吡嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯(60 mg, 收率: 15%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3):1.56 (9H, s), 2.38
(3H, s), 5.27 (1H, d, J = 10.6 Hz), 5.89 (1H, d, J = 16.9 Hz), 6.58 (1H, dd, J
= 16.9, 10.6 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (1H,
s), 7.96 (1H, s)。
在5%Pd/C存在下,对[(4-甲基苯氧基)-5-乙烯基吡嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯(59.5 mg, 0.182
mmol)和甲醇(1 mL)的混合液进行氢化。过滤反应液,除去催化剂。将滤液减压浓缩,由此以白色固体形式得到[5-乙基-3-(4-甲基苯氧基)吡嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯(53 mg, 收率: 89%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3):1.13 (3H, t, J = 7.4
Hz), 1.55 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.57 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.3
Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (1H, s), 7.91 (1H, s)。
向[5-乙基-3-(4-甲基苯氧基)吡嗪-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯(53.2 mg, 0.162
mmol)和氯仿(0.5 mL)的混合液中,加入三氟乙酸(0.25
mL, 3.2 mmol),在室温搅拌4小时。将反应液浓缩后,加入1mol/L氢氧化钠水溶液,用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用反相HPLC(0.3%甲酸/乙腈)纯化,以黄色固体形式得到2-氨基-5-乙基-3-(4-甲基苯氧基)吡嗪(59 mg, 收率: 50%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.02 (3H, t, J =
7.3 Hz), 2.31 (3H, s), 2.37 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.25 (2H, s), 7.06 (2H, d, J =
8.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.49 (1H, s)。
向2-氨基-5-乙基-3-(4-甲基苯氧基)吡嗪(55.0 mg, 0.240 mmol)和二噁烷(1
mL)的混合液中,加入4-溴-2-氟-1-异丙氧基苯(61 mg, 0.26
mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.8 mg, 0.0030 mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(4.2 mg, 0.0072 mmol)和苯酚钠三水合物(61
mg, 0.36 mmol),加热回流下搅拌4小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用反相HPLC(0.3%甲酸/乙腈)纯化,以浅褐色固体形式得到5-乙基-2-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(4-甲基苯氧基)吡嗪(17 mg, 收率: 18%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.05 (3H, t, J =
7.5 Hz), 1.26 (6H, d, J = 5.8 Hz), 2.33 (3H, s), 2.44 (2H, q, J = 7.5 Hz),
4.45-4.52 (1H, m), 7.05-7.17 (3H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55-7.61 (1H,
m), 7.69 (1H, s), 7.85-7.91 (1H, m), 8.93 (1H, s)。
实施例 21
3-叔丁基-1-(4-氯苄基)-5-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)吡唑 (I-050)的制备
[化143]
向4-氯苄基肼二盐酸盐(166
mg, 0.723 mmol)和乙醇(2 mL)的混合液中,加入三乙基胺(0.211 mL, 1.52 mmol)和新戊酰基乙腈(91.0
mg, 0.723 mmol),加热回流下搅拌6小时。将反应液减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以无色固体形式得到5-氨基-3-叔丁基-1-(4-氯苄基)吡唑(144 mg, 收率: 76%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.16 (9H, s), 5.04
(2H, s), 5.10 (2H, s), 5.19 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (2H, d, J =
8.1 Hz)。
向5-氨基-3-叔丁基-1-(4-氯苄基)吡唑(50.0 mg, 0.190 mmol)和二噁烷(1
mL)的混合液中,加入4-溴-2-氟-1-异丙氧基苯(49 mg, 0.21
mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.2 mg, 0.0024 mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(3.3 mg, 0.0057 mmol)和苯酚钠三水合物(48
mg, 0.28 mmol),在微波照射下在170℃搅拌30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,进而用反相HPLC(0.3%甲酸/乙腈)纯化,以浅黄色固体形式得到3-叔丁基-1-(4-氯苄基)-5-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)吡唑(33 mg, 收率: 42%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.20-1.24 (15H, m),
4.30-4.37 (1H, m), 5.18 (2H, s), 5.92 (1H, s), 6.53-6.65 (2H, m), 6.96 (1H, t,
J = 9.0 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, s)。
实施例 22
6-乙酰基氨基-1-(4-氯苄基)-2-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)嘧啶-4(1H)-酮 (I-136)的制备
[化144]
将6-乙酰基氨基-1-(4-氯苄基)-2-乙基硫基嘧啶-4(1H)-酮(170 mg, 0.5 mmol)、3-氟-4-异丙氧基苯胺(128 mg, 0.75
mmol)、叔丁醇(3 mL)和乙酸(0.43
mL)的混合液,在加热回流下搅拌一夜。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(100 mL)中,用乙酸乙酯(100 mL)提取。将提取液用饱和碳酸氢钠水溶液(100
mL)和饱和食盐水(100 mL)水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(甲醇/氯仿)纯化。将所得目标物用乙酸乙酯与己烷粉末化,以白色粉末形式得到6-乙酰基氨基-1-(4-氯苄基)-2-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)嘧啶-4(1H)-酮(86 mg, 收率: 38%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.25 (6H, d, J =
5.7 Hz), 1.97 (1.5H, s), 2.01 (1.5H, s), 4.38-4.58 (1H, m), 5.19 (1H, s), 5.22
(1H, s), 5.42 (0.5H, s), 5.62 (0.5H, s), 6.45 (0.5H, m), 6.66 (0.5H, dd, J =
2.4 Hz, 12.6 Hz), 6.93-7.18 (2.5H, m), 7.20-7.34 (1.5H, m), 7.35-7.46 (2H, m),
8.93 (0.5H, s), 9.76 (0.5H, s), 9.95 (0.5H, s), 10.12 (0.5H,s)。
实施例 23
3-苄基-5-(4-甲基苄基)-6-(苯基氨基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮 (I-013)的制备
[化145]
向丙二酸二乙酯(5.00 g, 31.2 mmol)和甲醇(20 mL)的混合液中,加入1-苄基脲(4.69 g, 31.2 mmol)和甲醇钠(1mol/L
甲醇溶液, 31.2 mL, 31.2 mmol),加热回流下搅拌18小时。将反应液浓缩后加入水,通过过滤除去不溶物。向滤液中加入2mol/L盐酸,滤取析出的固体,由此以无色固体形式得到1-苄基-嘧啶-2,4,6-三酮(2.72 g, 收率: 40%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 3.71 (2H, s), 4.88
(2H, s), 7.19-7.38 (5H, m), 11.43 (1H, brs)。
向1-苄基-嘧啶-2,4,6-三酮(2.00 g, 9.17
mmol)和乙醇(20 mL)的混合液中,加入4-甲基苯甲醛(1.09 mL, 9.17 mmol),加热回流下搅拌1小时。滤取析出的固体,将所得的固体用甲醇洗涤。向该固体和乙醇(30 mL)的混合液中,加入硼氢化钠(598 mg, 15.8 mmol),在室温搅拌2小时。加入2mol/L盐酸和甲醇,滤取析出的固体,由此以无色固体形式得到1-苄基-5-(4-甲基苄基)-嘧啶-2,4,6-三酮(2.95 g, 收率: 98%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3):2.24 (3H, s),
3.35-3.47 (2H, m), 3.64-3.74 (1H, m), 4.87 (2H, s), 6.80-6.92 (4H, m),
7.18-7.32 (5H, m), 8.98 (1H, brs)。
向1-苄基-5-(4-甲基苄基)-嘧啶-2,4,6-三酮(500 mg, 1.55 mmol)和磷酰氯(5.5
mL)的混合液中,加入85%磷酸(1.0
mL),在100℃搅拌3小时。向反应液中加入冰水,滤取析出的固体,由此得到3-苄基-6-氯-5-(4-甲基苄基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮的粗产物(674
mg)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3):2.30 (3H, s), 3.78
(2H, s), 5.06 (2H, s), 7.01-7.12 (2H, m), 7.14-7.33 (5H, m), 7.40-7.49 (2H, m),
10.88 (1H, brs)。
向3-苄基-6-氯-5-(4-甲基苄基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(40.0
mg, 0.117 mmol)和NMP(0.2 mL)的混合液中,加入苯胺(0.2 mL),在微波照射下在180℃搅拌90分钟。将反应液用反相HPLC(0.3%甲酸/乙腈)纯化,以浅灰色固体形式得到3-苄基-5-(4-甲基苄基)-6-(苯基氨基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(12
mg, 收率: 26%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3):2.32 (3H, s), 3.80
(2H, s), 4.98 (2H, s), 6.06 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.12-7.41 (12H,
m), 8.25 (1H, brs)。
实施例 24
5-苄基-1-(4-氯苄基)-2-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)嘧啶-4(1H)-酮 (I-023)的制备
[化146]
向60%氢化钠(1.12
g, 28.1 mmol)和二甲氧基乙烷(50 mL)的混合液中,加入3-苯基丙酸乙酯(5.00 g, 28.1 mmol)和甲酸乙酯(2.27
mL, 28.1 mmol),在室温搅拌18小时。向反应液中加入水,用二乙基醚洗涤。向水层中加入2mol/L盐酸,用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩,由此以粗产物形式得到2-甲酰基-3-苯基丙酸乙基酯(3.25 g, 收率: 56%)。
向粗制的2-甲酰基-3-苯基丙酸乙基酯(3.25 g, 15.8 mmol)和甲醇(15
mL)的混合液中,加入硫脲(1.20 g, 15.8 mmol)和甲醇钠(1mol/L 甲醇溶液, 15.8 mL, 15.8
mmol),加热回流下搅拌17小时。将反应液浓缩后,向残渣中加入2mol/L盐酸。滤取析出的固体,由此以粗产物形式得到5-苄基-2-硫代(チオオキソ)-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(1.58 g, 收率: 46%)。
向粗制的5-苄基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(500 mg, 2.29 mmol)和乙醇(4.6
mL)的混合液中,加入1mol/L氢氧化钠水溶液(2.3
mL, 2.3 mmol)和甲基碘(0.14 mL, 2.3 mmol),在60℃搅拌2小时。向反应液中加入水,滤取析出的固体,由此以浅黄色固体形式得到5-苄基-2-(甲基硫基)嘧啶-4(1H)-酮(418 mg, 收率: 79%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 2.46 (3H, s), 3.62
(2H, s), 7.15-7.31 (6H, m), 7.76 (1H, s)。
在冰冷下,向5-苄基-2-(甲基硫基)嘧啶-4(1H)-酮(100 mg, 0.430 mmol)和二氯甲烷(1
mL)的混合液中,加入二异丙基乙基胺(0.083 mL, 0.47 mmol)和4-氯苄基溴(88 mg, 0.43
mmol),在室温搅拌6小时。将反应液浓缩,向残渣中加入甲醇和水。滤取析出的固体,由此以浅褐色固体形式得到5-苄基1-(4-氯苄基)- 2-(甲基硫基)嘧啶-4(1H)-酮(121 mg, 收率: 79%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 2.43 (3H, s), 3.57
(2H, s), 5.13 (2H, s), 7.16-7.27 (7H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.52 Hz), 7.82 (1H,
s)。
将5-苄基1-(4-氯苄基)- 2-(甲基硫基)嘧啶-4(1H)-酮(120 mg, 0.338
mmol)、3-氯-4-异丙氧基苯胺(94 mg, 0.51 mmol)、叔丁醇(1.2
mL)和乙酸(0.29 mL)的混合液,在加热回流下搅拌一夜。向反应液中加入水,用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,进而用反相HPLC(0.3%甲酸/乙腈)纯化,以无色固体形式得到5-苄基-1-(4-氯苄基)-2-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)嘧啶-4(1H)-酮(88 mg, 收率: 53%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3):1.37-1.39 (6H, m),
3.58 (2H, s), 4.41-4.53 (1H, m), 4.90 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 8.69, 2.59
Hz), 6.74-6.75 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 2.59 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.69 Hz),
7.16-7.36 (9H, m), 7.97 (1H, s)。
实施例 25
5-溴-3-(4-氯苄基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4(3H)-酮的制备
[化147]
向2-硫脲嘧啶(25.0
g, 195 mmol)和乙醇(250 mL)的混合液中,加入1mol/L氢氧化钠(107 mL, 215 mmol)和甲基碘(12.8
mL, 205 mmol),在60℃搅拌7小时。将反应液浓缩,向残渣中加入2mol/L盐酸。滤取析出的固体,由此以无色固体形式得到2-(甲基硫基)嘧啶-4(1H)-酮(14.6 g, 收率: 53%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 2.47 (3H, s), 6.09
(1H, d, J = 5.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 5.6 Hz), 12.67 (1H, brs)。
向2-(甲基硫基)嘧啶-4(1H)-酮(10.0 g, 70.3
mmol)和DMF(200 mL)的混合液中,加入碳酸钾(14.6 g, 106 mmol)和4-氯苄基溴(15.9 g, 77.0 mmol),在室温搅拌20小时。向反应液中加入水,用氯仿提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以无色固体形式得到3-(4-氯苄基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4(3H)-酮(7.3 g, 收率: 39%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 2.50 (3H, s), 5.21
(2H, s), 6.28 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.40 (2H, d, J =
7.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 6.3 Hz)。
向3-(4-氯苄基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4(3H)-酮(4.00 g, 15.0 mmol)和二氯甲烷(40
mL)的混合液中,加入N-溴代琥珀酰亚胺(5.47
g, 30.7 mmol),在室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩,将所得的残渣用甲醇洗涤,由此以无色固体形式得到5-溴-3-(4-氯苄基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4(3H)-酮(3.25 g, 收率: 63%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 2.52 (3H, s), 5.25
(2H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.31 (1H, s)。
实施例 26
2-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(4-氯苄基)-5-(2-乙氧基羰基乙烯基)嘧啶-4(3H)-酮 (I-132)的制备
[化148]
向5-溴-3-(4-氯苄基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4(3H)-酮(1.00 g, 2.89
mmol)和THF(20 mL)的混合液中,加入(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-丙烯酸乙酯(981 mg, 4.34
mmol)、[1,1’-双(二叔丁基膦)二茂铁]钯(II)二氯化物(189 mg, 0.289 mmol)和2mol/L碳酸钾溶液(5.8 mL, 11.6 mmol),加热回流下搅拌4小时。向反应液中加入水,用氯仿提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用乙酸乙酯洗涤,由此以黄色固体形式得到3-(4-氯苄基)-5-(2-乙氧基羰基乙烯基)-2-(甲基硫基)-嘧啶-4(3H)-酮(250 mg, 收率: 24%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.24 (3H, t, J =
6.9 Hz), 2.56 (3H, s), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.27 (2H, s), 7.03 (1H, d, J =
15.9 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.50 (1H, d, J =
15.9 Hz), 8.38 (1H, s)。
将3-(4-氯苄基)-5-(2-乙氧基羰基乙烯基)-2-(甲基硫基)-嘧啶-4(3H)-酮(250 mg, 0.685
mmol)、3-氯-4-异丙氧基苯胺(382 mg, 2.06 mmol)、叔丁醇 (5
mL)和乙酸(0.59 mL)的混合液,在加热回流下搅拌一夜。用反相HPLC(0.3%甲酸/乙腈)纯化,以浅黄色固体形式得到2-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(4-氯苄基)-5-(2-乙氧基羰基乙烯基)嘧啶-4(3H)-酮(151 mg, 收率: 44%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.18-1.33 (9H, m),
4.08-4.17 (2H, m), 4.55-4.66 (1H, m), 5.38 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 16.7 Hz),
7.09-7.50 (8H, m), 8.15 (1H, brs), 9.31 (1H, brs)。
实施例 27
2-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(4-氯苄基)-5-(2-羟基羰基乙烯基)嘧啶-4(3H)-酮 (I-139)的制备
[化149]
向2-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(4-氯苄基)-5-(2-乙氧基羰基乙烯基)嘧啶-4(3H)-酮(25 mg, 0.049 mmol)、乙醇(1.5
mL)和THF(0.5 mL)的混合液中,加入1mol/L氢氧化锂水溶液(0.29 mL, 0.29
mmol),在50℃搅拌一夜。向反应液中加入2mol/L盐酸,用氯仿提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用反相HPLC(0.3%甲酸/乙腈)纯化,以浅黄色固体形式得到2-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(4-氯苄基)-5-(2-羟基羰基乙烯基)嘧啶-4(3H)-酮(14 mg, 收率: 61%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.28 (6H, d, J =
5.3 Hz), 4.55-4.65 (1H, m), 5.38 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.10-7.45
(8H, m), 8.09 (1H, brs)。
实施例 28
2-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(4-氯苄基)-5-(2-羟基羰基乙基)嘧啶-4(3H)-酮 (I-137)的制备
[化150]
在5%Pt/C存在下,对2-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(4-氯苄基)-5-(2-乙氧基羰基乙烯基)嘧啶-4(3H)-酮(114 mg, 0.227
mmol)、DMF(2 mL)和氯仿(13
mL)的混合液进行氢化。将反应液减压浓缩,向所得的残渣和乙醇(2 mL)的混合液中加入1mol/L氢氧化锂水溶液(0.68 mL, 0.68
mmol),在室温搅拌4小时。向反应液中加入2mol/L盐酸,用氯仿提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用反相HPLC(0.3%甲酸/乙腈)纯化,以浅黄色固体形式得到2-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(4-氯苄基)-5-(2-羟基羰基乙基)嘧啶-4(3H)-酮(38 mg, 收率: 35%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.27 (6H, d, J =
5.8 Hz), 2.38-2.55 (4H, m), 4.50-4.62 (1H, m), 5.39 (2H, s), 7.09 (1H, d, J =
8.6 Hz), 7.20-7.60 (6H, m), 8.69 (1H, s)。
实施例 29
2-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(4-氯苄基)-5-(吗啉代)嘧啶-4(3H)-酮 (I-138)的制备
[化151]
向5-溴-3-(4-氯苄基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4(3H)-酮(50.0 mg, 0.145
mmol)和二噁烷(1 mL)的混合液中,加入吗啉(0.018
mL, 0.20 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(13 mg, 0.014 mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(25 mg, 0.043 mmol)和碳酸铯(66
mg, 0.20 mmol),加热回流下搅拌15小时。向反应液中加入水,用氯仿提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以浅黄色固体形式得到3-(4-氯苄基)-2-甲基硫基-5-(吗啉代)嘧啶-4(3H)-酮(25 mg, 收率: 49%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 2.47 (3H, s),
2.98-3.06 (4H, m), 3.67-3.72 (4H, m), 5.20 (2H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz),
7.40 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.45 (1H, s)。
将3-(4-氯苄基)-2-甲基硫基-5-(吗啉代)嘧啶-4(3H)-酮(25 mg, 0.071
mmol)、3-氟-4-异丙氧基苯胺(36 mg, 0.21 mmol)、叔丁醇(1
mL)和乙酸(0.061 mL)的混合液在加热回流下搅拌一夜。用反相HPLC(0.3%甲酸/乙腈)纯化,以褐色固体形式得到2-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(4-氯苄基)-5-(吗啉代)嘧啶-4(3H)-酮(5.5 mg, 收率: 16%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.29 (6H, d, J =
5.8 Hz), 3.00-3.07 (4H, m), 3.81-3.87 (4H, m), 4.36-4.44 (1H, m), 5.28 (2H, s),
6.00 (1H, s), 6.64-6.72 (1H, m), 6.79-6.89 (1H, m), 7.07-7.38 (6H, m)。
实施例 30
2-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(4-氯苄基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基氨基)嘧啶-4(3H)-酮 (I-234)的制备
[化152]
向5-溴-3-(4-氯苄基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4(3H)-酮(1.24 g, 3.59
mmol)和二噁烷(15 mL)的混合液中,加入氨基甲酸叔丁基酯(588
mg, 5.02 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(329 mg, 0.359 mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(623 mg, 1.08 mmol)和碳酸铯(1.64
g, 5.02 mmol),加热回流下搅拌20小时。向反应液中加入水,用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以浅黄色固体形式得到5-(叔丁氧基羰基)氨基-3-(4-氯苄基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4(3H)-酮(136 mg, 收率: 10%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.44 (9H, s), 2.50
(3H, s), 5.24 (2H, s), 7.25 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.02
(1H, s), 8.26 (1H, s)。
向5-(叔丁氧基羰基)氨基-3-(4-氯苄基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4(3H)-酮(90.0 mg, 0.236 mmol)和氯仿(1
mL)的混合液中,加入三氟乙酸(0.36 mL, 4.7 mmol),在室温搅拌20小时。将反应液浓缩,向残渣中加入少量的甲醇(1
mL)、THF(1 mL)、水(1
mL)和碳酸钾,在50℃搅拌2小时。向反应液中加入水,用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩,由此以浅黄色固体形式得到5-氨基-3-(4-氯苄基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4(3H)-酮(70 mg, 收率: 100%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 2.42 (3H, s), 4.92
(2H, s), 5.22 (2H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, s), 7.39 (2H, d, J =
8.1 Hz)。
在冰冷下,向5-氨基-3-(4-氯苄基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4(3H)-酮(33.2 mg, 0.118
mmol)和THF(0.5 mL)的混合液中,加入碳酸钠(15 mg, 0.14 mmol)和四氢-2H-吡喃-4-羰基氯(26 mg, 0.18
mmol),在冰冷下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩,由此以浅黄色固体形式得到3-(4-氯苄基)- 2-甲基硫基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(48 mg, 收率: 100%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.54-1.70 (4H, m),
2.50 (3H, s), 2.83-2.92 (1H, m), 3.27-3.35 (2H, m), 3.84-3.91 (2H, m), 5.25
(2H, s), 7.27 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.70 (1H, s), 9.31
(1H, s)。
在冰冷下,向3-(4-氯苄基)-2-甲基硫基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(46.4 mg, 0.118
mmol)和二氯甲烷(1 mL)的混合液中,加入间氯过苯甲酸(30
mg, 0.13 mmol),在冰冷下搅拌2小时。向反应液中加入3-氟-4-异丙氧基苯胺(30 mg, 0.18
mmol),在50℃搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用二氯甲烷提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用反相HPLC(0.3%甲酸/乙腈)纯化,以浅黄色固体形式得到2-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(4-氯苄基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基氨基)嘧啶-4(3H)-酮(31 mg, 收率: 51%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.26 (6H, d, J =
5.8 Hz), 1.54-1.68 (4H, m), 2.71-2.81 (1H, m), 3.27-3.35 (2H, m), 3.83-3.90
(2H, m), 4.46-4.57 (1H, m), 5.43 (2H, s), 7.05-7.13 (2H, m), 7.22-7.45 (5H, m),
8.34 (1H, s), 8.76 (1H, s), 9.01 (1H, s)。
实施例 31
1-(4-氯苄基)-3-(2-甲氧基羰基-2-甲基丙基)-6-(6-三氟甲基-2-吡啶基氨基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮 (I-108)的制备
[化153]
向6-氯尿嘧啶(5.00
g, 34.1 mmol)和DMF(100 mL)的混合液中,加入60%氢化钠(1.64 g, 40.9
mmol)和溴化锂(2.96 g, 34.18 mmol),在室温搅拌1小时。向反应液中加入4-氯苄基溴(7.71 g, 37.5 mmol),进一步搅拌21小时。向反应液中加入水(100 mL),滤取析出的固体。将该固体用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,用甲醇/乙酸乙酯/己烷固体化,由此以无色固体形式得到6-氯-1-(4-氯苄基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(3.87 g, 收率: 42%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 5.14 (2H, s), 5.96
(1H, s), 7.31 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.0 Hz), 11.76 (1H, s)。
向6-氯-1-(4-氯苄基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(1.50 g, 5.53 mmol)和二噁烷(30
mL)的混合液中,加入三苯基膦(2.90 g, 11.1 mmol)、二-2-甲氧基乙基偶氮二甲酸酯(1.81 g, 7.75
mmol)和3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲基酯(1.81 g, 7.75 mmol),在室温搅拌2小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯,进行水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以无色油状物形式得到6-氯-1-(4-氯苄基)-3-(2-甲氧基羰基-2-甲基丙基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(1.68 g, 收率: 79%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.12 (6H, s), 3.50
(3H, s), 3.99 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.17 (1H, s), 7.32 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.43
(2H, d, J=8.0 Hz)。
向6-氯-1-(4-氯苄基)-3-(2-甲氧基羰基-2-甲基丙基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(120 mg, 0.311 mmol)和二噁烷(3
mL)的混合液中,加入6-三氟甲基吡啶-2-基胺(76 mg, 0.47 mmol)、乙酸钯(II)(7.0
mg, 0.031 mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(27 mg, 0.047 mmol)和碳酸铯(142
mg, 0.436 mmol),加热回流下搅拌1小时。向反应液中加入水,用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以无色固体形式得到1-(4-氯苄基)-3-(2-甲氧基羰基-2-甲基丙基)-6-(6-三氟甲基-2-吡啶基氨基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(110
mg, 收率: 69%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.11 (6H, s), 3.50
(3H, s), 4.01 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.10 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.35
(3H, m), 7.48 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.96 (1H, m), 9.41 (1H, s)。
实施例 32
1-(4-氯苄基)-3-(2-羟基羰基-2-甲基丙基)-6-(6-三氟甲基-2-吡啶基氨基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮 (I-114)的制备
[化154]
向1-(4-氯苄基)-3-(2-甲氧基羰基-2-甲基丙基)-6-(6-三氟甲基-2-吡啶基氨基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(105
mg, 0.206 mmol)、甲醇(0.6 mL)、水(0.6 mL)和THF(0.6 mL)的混合液中,加入氢氧化锂一水合物(26 mg, 0.62 mmol),在50℃搅拌12小时。将反应液用反相HPLC(0.3%甲酸/乙腈)纯化,以无色固体形式得到1-(4-氯苄基)-3-(2-羟基羰基-2-甲基丙基)-6-(6-三氟甲基-2-吡啶基氨基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(63 mg, 收率: 62%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.08 (6H, s), 4.06
(2H, s), 5.32 (2H, s), 6.12 (1H, s), 7.24 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.34 (3H, m), 7.45
(1H, d, J=7.6 Hz), 7.94 (1H, m), 9.38 (1H, brs), 12.20 (1H, brs)。
实施例 33
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(甲氧基羰基甲基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮
(I-104)的制备
[化155]
向6-氯-1-(4-氯苄基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(500 mg, 1.84 mmol)和DMF(5
mL)的混合液中,加入60%氢化钠(89
mg, 2.2 mmol)和溴乙酸甲基酯(0.21 mL, 2.2 mmol),在室温搅拌20分钟。加入10%柠檬酸水溶液,用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以无色油状物形式得到6-氯-1-(4-氯苄基)-3-(甲氧基羰基甲基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(630
mg, 收率: 99%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 3.69 (3H, s), 3.99
(2H, s), 5.24 (2H, s), 6.27 (1H, s), 7.31 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.0
Hz)。
向6-氯-1-(4-氯苄基)-3-(甲氧基羰基甲基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(600
mg, 1.75 mmol)和二噁烷(12 mL)的混合液中,加入3-氟-4-异丙氧基苯胺(355 mg, 2.10
mmol),乙酸钯(II)(39 mg, 0.18 mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(152 mg, 0.262
mmol)和碳酸铯(798 mg, 2.45 mmol),加热回流下搅拌1小时。向反应液中加入水,用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以黄色固体形式得到1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(甲氧基羰基甲基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(690 mg, 收率: 83%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.28 (6H, d, J=6.0
Hz), 3.65 (3H, s), 4.53 (2H, s), 4.60 (2H, m), 5.29 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=8.0
Hz), 7.09 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.30 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.0
Hz), 8.70 (1H, s)。
实施例 34
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(羟基羰基甲基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮
(I-105)的制备
[化156]
向1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(甲氧基羰基甲基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(650 mg, 1.37 mmol)、甲醇(8
mL)、水(4 mL)和THF(8
mL)的混合液中,加入氢氧化锂一水合物(172 mg, 4.10 mmol),在室温搅拌16小时。加入10%柠檬酸水溶液,用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用乙酸乙酯和己烷粉末化,以浅黄色固体形式得到1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(羟基羰基甲基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(615
mg, 收率: 97%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.29 (6H, d, J=6.0
Hz), 4.44 (2H, s), 4.60 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.93 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.09
(1H, m), 7.21 (1H, m), 7.31 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.67
(1H, s), 12.85 (1H, brs)。
实施例 35
1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(2-羟基乙基氨基甲酰基甲基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮
(I-112)的制备
[化157]
向1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(羟基羰基甲基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(160 mg, 0.346 mmol)和DMF(3.2
mL)的混合液中,加入2-氨基乙醇(85
mg, 1.4 mmol)、1-羟基苯并***(52
mg, 0.38 mmol)和盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(100 mg, 0.52
mmol),在室温搅拌8小时。向反应液中加入10%柠檬酸水溶液,用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用反相HPLC(0.3%甲酸/乙腈)纯化,以无色固体形式得到1-(4-氯苄基)-6-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-3-(2-羟基乙基氨基甲酰基甲基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(96 mg, 收率: 55%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.28 (6H, d, J=6.0
Hz), 3.13 (2H, m), 4.38 (2H, s), 4.60 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.90 (1H, d, J=8.0
Hz), 7.05 (1H, m), 7.20 (1H, m), 7.31 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.0
Hz), 8.03 (1H, s), 8.59 (1H, s)。
实施例 36
1-(4-氯苄基)-3-(2-甲氧基羰基-2-甲基丙基)-6-(3-三氟甲基苄基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮
(I-141)的制备
[化158]
向6-氯-1-(4-氯苄基)-3-(甲氧基羰基甲基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(250
mg, 0.649 mmol)和THF(5.5 mL)的混合液中,加入3-三氟甲基苄基氯化锌(0.5 mol/L THF溶液, 1.95 mL, 0.97 mmol)、三苯基膦(17
mg, 0.065 mmol)和乙酸钯(II)(7.3 mg,
0.032 mmol),加热回流下搅拌1小时。加入1mol/L盐酸,用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以无色固体形式得到1-(4-氯苄基)-3-(2-甲氧基羰基-2-甲基丙基)-6-(3-三氟甲基苄基)嘧啶-2,4(1H, 3H)-二酮(272 mg, 收率: 82%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.10 (6H, s), 3.46
(3H, s), 4.00 (2H, s), 4.02 (2H, s), 5.06 (2H, s), 5.43 (1H, s), 7.10 (2H, d,
J=8.0 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.54 (4H, m)。
实施例 37
4-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-1-苄基-5-(乙氧基羰基)吡啶-2(1H)-酮 (I-046)的制备
[化159]
向1,3-丙酮二甲酸乙酯(25.0
g, 124 mmol)和原甲酸乙酯(20.6 mL, 124 mmol)的混合液中,加入乙酸酐(23.4 mL, 247 mmol),加热回流下搅拌1.5小时。将反应液浓缩,向残渣中加入苄基胺(16.2 mL, 148 mmol),在室温搅拌2小时,进一步在90℃搅拌20小时。向反应液中加入1mol/L盐酸,用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化。将该粗产物用二异丙基醚洗涤,由此以无色固体形式得到1-苄基-5-乙氧基羰基-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(13.8 g, 收率: 41%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.35 (3H, t, J=6.0
Hz), 4.34 (2H, q, J=6.0 Hz), 5.15 (2H, s), 5.99 (1H, s), 7.31 (5H, m), 8.10
(1H, s), 10.64 (1H, s)。
将1-苄基-5-乙氧基羰基-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(8.00 g, 29.3 mmol)和磷酰氯(27
ml)的混合溶液在90℃搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以无色固体形式得到4-氯-1-苄基-5-(乙氧基羰基)吡啶-2(1H)-酮(4.26 g, 收率: 50%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.29 (3H, t, J=6.8
Hz), 4.25 (2H, q, J=6.8 Hz), 5.22 (2H, s), 6.68 (1H, s), 7.32 (5H, m), 8.70
(1H, s)。
向4-氯-1-苄基-5-(乙氧基羰基)吡啶-2(1H)-酮(2.00 g, 6.86
mmol)和二噁烷(40 mL)的混合液中,加入3-氯-4-异丙氧基苯胺(1.91 g, 10.3
mmol)、乙酸钯(II)(154 mg, 0.686 mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(595 mg, 1.03 mmol)和碳酸铯(3.13 g, 9.60 mmol),加热回流下搅拌1小时。通过过滤除去不溶物,用乙酸乙酯洗涤,将母液减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以无色固体形式得到4-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-1-苄基-5-(乙氧基羰基)吡啶-2(1H)-酮(2.37 g, 收率: 78%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.30 (9H, m), 4.28
(2H, q, J=6.8 Hz), 4.66 (1H, sept, J=6.0 Hz), 5.13 (2H, s), 5.41 (1H, s), 7.21
(1H, m), 7.27 (7H, m), 8.60 (1H, s), 9.12 (1H, s)。
实施例 38
4-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-1-苄基-5-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)吡啶-2(1H)-酮 (I-064)的制备
[化160]
向4-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-1-苄基-5-(乙氧基羰基)吡啶-2(1H)-酮(2.36 g, 5.35 mmol)、乙醇(16
mL)、水(16 mL)和THF(16
mL)的混合液中,加入氢氧化锂一水合物(675 mg, 16.1 mmol),在50℃搅拌1.5小时。向反应液中加入5%柠檬酸水溶液(100 mL),滤取析出的固体。将该固体由THF/乙酸乙酯固体化,由此以无色固体形式得到4-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-1-苄基-5-羟基羰基吡啶-2(1H)-酮(2.06g, 收率: 93%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.30 (6H, d, J=6.0
Hz), 4.65 (1H, sept, J=6.0 Hz), 5.11 (2H, s), 5.43 (1H, s), 7.21 (1H, m), 7.30
(7H, m), 8.56 (1H, s), 9.48 (1H, s)。
向4-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-1-苄基-5-羟基羰基吡啶-2(1H)-酮(2.00 g, 4.84
mmol)和DMF(40 mL)的混合液中,加入O,N-二甲基羟胺盐酸盐(945 mg, 9.69 mmol)、1-羟基苯并***(720 mg, 5.33 mmol)、盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(1.39 g, 7.27 mmol)和三乙基胺(1.34
mL, 9.69 mmol),在室温搅拌3小时。向反应液中加入水,用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以无色固体形式得到4-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-1-苄基-5-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)吡啶-2(1H)-酮(2.13 g, 收率: 96%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.30 (6H, d, J=6.0
Hz), 3.25 (3H, s), 3.54 (3H, s), 4.63 (1H, sept, J=6.0 Hz), 5.07 (2H, s), 5.56
(1H, s), 7.17 (1H, m), 7.30 (7H, m), 8.10 (1H, s), 8.33 (1H, s)。
实施例 39
4-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-1-苄基-5-(4-氯苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮 (I-065)的制备
[化161]
在冰冷下,向4-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-1-苄基-5-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)吡啶-2(1H)-酮(800 mg, 1.76
mmol)和THF(24 mL)的混合液中,加入4-氯苯基溴化镁(1mol/L 二乙基醚溶液, 13.2 mL, 13.2
mmol),在室温搅拌30分钟。向反应液中加入2mol/L盐酸(10 mL),用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以无色固体形式得到4-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-1-苄基-5-(4-氯苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮(772 mg, 收率: 87%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.30 (6H, d, J=6.0
Hz), 4.64 (1H, sept, J=6.0 Hz), 5.06 (2H, s), 5.51 (1H, s), 7.29 (8H, m), 7.57
(2H, d, J=8.0 Hz), 7.62 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.21 (1H, s), 9.55 (1H, s)。
实施例 40
4-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-1-苄基-5-(4-氯-α-羟基苄基)吡啶-2(1H)-酮 (I-068)的制备
[化162]
在冰冷下,向4-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-1-苄基-5-(4-氯苯甲酰基)吡啶-2(1H)-酮(100 mg, 0.197 mmol)和乙醇(3
mL)的混合液中,加入硼氢化钠(15 mg, 0.39 mmol),在冰冷下搅拌1小时。向反应液中加入1mol/L盐酸,用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩,由此以无色固体形式得到4-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-1-苄基-5-(4-氯-α-羟基苄基)吡啶-2(1H)-酮(100 mg, 收率: 100%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.36 (6H, d, J=6.0
Hz), 4.48 (1H, sept, J=6.0 Hz), 4.84 (2H, s), 5.63 (1H, s), 5.96 (1H, s), 6.55
(1H, s), 6.84 (2H, m), 7.10 (3H, m), 7.28 (7H, m), 7.50 (1H, s)。
实施例 41
4-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-1-苄基-5-(4-氯苄基)吡啶-2(1H)-酮 (I-067)的制备
[化163]
向4-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-1-苄基-5-(4-氯-α-羟基苄基)吡啶-2(1H)-酮(100 mg, 1.96 mmol)和三氟乙酸(1.5
mL)的混合液中,加入三乙基硅烷(0.125 mL, 0.785 mmol),在50℃搅拌1小时。将反应液浓缩,向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液,用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以无色固体形式得到4-(3-氯-4-异丙氧基苯基氨基)-1-苄基-5-(4-氯苄基)吡啶-2(1H)-酮(24 mg, 收率: 25%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.29 (6H, d, J=6.0
Hz), 3.34 (2H, s), 4.61 (1H, sept, J=6.0 Hz), 4.96 (2H, s), 5.49 (1H, s), 7.23
(12H, m), 7.66 (1H, s), 9.49 (1H, s)。
实施例 42
1-(4-氯苄基)-2-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-5-(乙氧基羰基)嘧啶-4(1H)-酮 (I-131)的制备
[化164]
向2-甲基硫基-5-(乙氧基羰基)嘧啶-4(1H)-酮(2.00 g, 9.34 mmol)和二氯甲烷(80
mL)的混合液中,加入二异丙基乙基胺(2.45 mL, 14.0 mmol)和4-氯苄基溴(2.11 g, 10.3
mmol),在室温搅拌2天。将反应液浓缩后,滤取析出的固体。将该固体用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以无色固体形式得到1-(4-氯苄基)-2-甲基硫基-5-(乙氧基羰基)嘧啶-4(1H)-酮(1.85 g, 收率: 59%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.25 (3H, t, J=6.0
Hz), 2.45 (3H, s), 4.20 (2H, q, J=6.0 Hz), 5.28 (2H, s), 7.30 (2H, d, J=8.0
Hz), 7.47 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.58 (1H, s)。
将1-(4-氯苄基)-2-甲基硫基-5-(乙氧基羰基)嘧啶-4(1H)-酮(800 mg, 2.36
mmol)、3-氟-4-异丙氧基苯胺(599 mg, 3.54 mmol)、叔丁醇(32
mL) 和乙酸(2.0 mL)的混合液在加热回流下搅拌一夜。滤取析出的固体,用醚洗涤,由此以无色固体形式得到1-(4-氯苄基)-2-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-5-(乙氧基羰基)嘧啶-4(1H)-酮(792 mg, 收率: 73%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.25 (9H, m), 4.16
(2H, q, J=6.0 Hz), 4.47 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.48 (1H, m), 6.62 (1H, m), 7.03
(1H, m), 7.44 (4H, s), 8.64 (1H, s), 10.02 (1H, s)。
实施例 43
1-(4-氯苄基)-2-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-5-(羟基羰基)嘧啶-4(1H)-酮 (I-140)和1-(4-氯苄基)-2-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-5-[N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基]嘧啶-4(1H)-酮 (I-146)的制备
[化165]
向1-(4-氯苄基)-2-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-5-(乙氧基羰基)嘧啶-4(1H)-酮(750 mg, 1.63 mmol)、乙醇(5
mL)、水(5 mL)和THF(5
mL)的混合液中,加入氢氧化锂一水合物(205 mg, 4.89 mmol),在40℃搅拌12小时。向反应液中加入10%柠檬酸水溶液,用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用二氯甲烷和己烷粉末化,以无色固体形式得到1-(4-氯苄基)-2-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-5-(羟基羰基)嘧啶-4(1H)-酮(700 mg, 收率: 99%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.27 (6H, d, J=6.0
Hz), 4.58 (1H, m), 5.49 (2H, s), 7.14 (2H, m), 7.39 (3H, m), 7.49 (2H, m), 8.72
(1H, s), 9.48 (1H, s)。
向1-(4-氯苄基)-2-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-5-(羟基羰基)嘧啶-4(1H)-酮(80.0 mg, 0.185 mmol)和DMF(1.6
mL)的混合液中,加入2-氨基乙醇(22
mg, 0.37 mmol)、1-羟基苯并***(30
mg, 0.22 mmol)和盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(53 mg, 0.28
mmol),在室温搅拌2天。向反应液中加入水,用氯仿提取,将提取液减压浓缩。将所得的残渣用反相HPLC(0.3%甲酸/乙腈)纯化,以浅黄色固体形式得到1-(4-氯苄基)-2-(3-氟-4-异丙氧基苯基氨基)-5-[N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基]嘧啶-4(1H)-酮(18 mg, 收率: 20%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.36 (6H, d, J=6.0
Hz), 3.53 (2H, m), 3.74 (2H, m), 4.47 (1H, sept, J=6.0 Hz), 5.08 (2H, s), 6.52
(1H, m), 6.59 (1H, m), 6.97 (1H, m), 7.36 (4H, s), 7.94 (1H, brs), 8.47 (1H,
s), 8.82 (1H, s)。
实施例 44
1-(4-氯苄基)-7-(苯基氨基)-3-(乙氧基羰基)喹啉-4(1H)-酮 (I-148)的制备
[化166]
向7-溴-3-(乙氧基羰基)喹啉-4(1H)-酮(250 mg, 0.844 mmol)和乙腈(5
mL)的混合液中,加入碳酸钾(175 mg, 1.27 mmol)和4-氯苄基溴(208 mg, 1.01
mmol),在100℃搅拌5小时。通过过滤除去不溶物,用乙酸乙酯洗涤,将母液减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以无色固体形式得到7-溴-1-(4-氯苄基)-3-(乙氧基羰基)喹啉-4(1H)-酮(216 mg, 收率: 61%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.29 (3H, t, J=6.0
Hz), 4.24 (2H, q, J=6.0 Hz), 5.69 (2H, s), 7.28 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.44 (2H, d,
J=8.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.85 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.89
(1H, s)。
向7-溴-1-(4-氯苄基)-3-(乙氧基羰基)喹啉-4(1H)-酮(86.0 mg, 0.204
mmol)和二噁烷(5 mL)的混合液中,加入苯胺(29
mg, 0.31 mmol)、乙酸钯(II)(4.6 mg, 0.020 mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(17 mg, 0.031
mmol)和碳酸铯(93 mg, 0.29 mmol),加热回流下搅拌1小时。向反应液中加入水,用乙酸乙酯提取。将提取液用饱和食盐水水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,进而用反相HPLC(0.3%甲酸/乙腈)纯化,以无色固体形式得到1-(4-氯苄基)-7-(苯基氨基)-3-(乙氧基羰基)喹啉-4(1H)-酮(24 mg, 收率: 27%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.29 (3H, t, J=6.0
Hz), 4.24 (2H, q, J=6.0 Hz), 5.52 (2H, s), 6.86 (3H, m), 6.99 (2H, m), 7.20
(4H, m), 7.48 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.80 (1H, s), 8.84
(1H, s)。
实施例 45
1-(4-氯苄基)-2-(4-异丙氧基苯基亚氨基)-二氢嘧啶-4,6-二酮(I-322)的制备
[化167]
在冰冷下,向4-异丙氧基苯胺(15
g, 99 mmol)和乙腈 (150 mL)的混合液中,缓慢加入苯甲酰基异硫氰酸酯(13.4
mL, 99 mmol),在室温搅拌50分钟。在冰冷下向反应液中缓慢加入4-氯苄基胺(12.1 mL, 99 mmol)、三乙基胺(13.8
mL, 99 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(20.9 g, 109
mmol),在室温搅拌2.5小时。向反应液中加入水(200
mL),用甲苯(300 mL)提取。将提取液用饱和食盐水 (100
mL)水洗,用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用甲苯和己烷粉末化,以白色粉末形式得到N-((4-氯苄基氨基)(4-异丙氧基苯胺基)亚甲基)苯甲酰胺(38.1 g, 收率: 91%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.34 (6H,
d, J=6.0 Hz), 4.52 (1H, sept, J=6.0 Hz), 4.72 (2H, d, J=6.2 Hz), 5.09 (1H,
brs), 6.87-6.92 (2H, m), 7.13-7.18 (2H, m), 7.24-7.31 (4H, m), 7.36-7.48 (3H,
m), 8.21-8.25 (2H, m), 11.9 (1H, brs)。
向N-((4-氯苄基氨基)(4-异丙氧基苯胺基)亚甲基)苯甲酰胺(38.1 g, 90 mmol)和乙醇(380
mL) 的混合液中,加入氢氧化钾(17.9 g, 271 mmol),在85℃搅拌2.5小时。反应后加入水 (380 mL),在冰冷下搅拌30分钟。过滤析出的固体,用乙醇和水洗涤,以白色粉末形式得到1-(4-氯苄基)-3-(4-异丙氧基苯基)胍(25.8 g, 收率: 90%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.34 (6H,
d, J=6.0 Hz), 3.80 (1H, brs), 4.43 (2H, brs), 4.48 (1H, sept, J=6.0 Hz), 6.85
(4H, m), 7.30-7.36 (4H, m)。
[化168]
向1-(4-氯苄基)-3-(4-异丙氧基苯基)胍(2.0 g, 6.3
mmol)和丙二酸二乙基酯(2.0 g, 12.6 mmol)以及N-甲基-2-吡咯烷酮(20 mL) 的混合液中,加入DBU(1.89 mL,
12.6 mmol),在微波照射下在150℃搅拌10分钟。向反应液中加入2mol/L盐酸 (200
mL),用乙酸乙酯(300 mL)提取。将提取液用水(200
mL)、 饱和食盐水(200 mL)水洗,用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用HPLC纯化,以黄色无定形形式得到1-(4-氯苄基)-2-(4-异丙氧基苯基亚氨基)-二氢嘧啶-4,6-二酮(1.37 g, 收率: 56%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.36 (6H,
d, J=6.0 Hz), 3.62 (2H, s), 4.51 (1H, sept, J=6.0 Hz), 5.24 (2H, s), 6.67-6.74
(2H, m), 6.77-6.93 (2H, m), 7.23-7.32 (2H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.77 (1H,
brs)。
实施例 46
1-(4-氯苄基)-3-乙酰基氨基-4-羟基-6-(4-异丙氧基苯基亚氨基)-2,3-二氢嘧啶-4-酮(I-339)的制备
[化169]
向1-(4-氯苄基)-3-(4-异丙氧基苯基)胍(300 mg, 0.944
mmol)和2-乙酰胺丙二酸二乙基酯(410
mg, 1.89 mmol)以及N-甲基-2-吡咯烷酮(3 mL)的混合液中,加入DBU(0.28 mL,
1.89 mmol),在微波照射下,在220℃搅拌10分钟。向反应液中加入2mol/L盐酸 (200
mL),用乙酸乙酯(300 mL)提取。将提取液用饱和食盐水(200
mL)水洗,用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用HPLC纯化,以黄色固体形式得到1-(4-氯苄基)-3-乙酰基氨基-4-羟基-6-(4-异丙氧基苯基亚氨基)-2,3-二氢嘧啶-4-酮(122 mg, 收率: 29%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.23 (6H, d, J=6.1
Hz), 1.92 (3H, s), 3.62 (2H, s), 4.54 (1H, sept, J=6.1 Hz), 5.32 (1H, s),
6.80-6.86 (2H, m), 7.17-7.26 (4H, m), 7.39-7.42 (2H, m), 8.66 (1H, brs), 8.72
(1H, brs), 11.0 (1H, brs)。
实施例 47
1-(4-氯苄基)-3-(2-甲氧基羰基乙基)氨基甲酰基-4-羟基-6-(4-异丙氧基苯基亚氨基)-2,3-二氢嘧啶-4-酮(I-333)的制备
[化170]
向1-(4-氯苄基)-2-(4-异丙氧基苯基亚氨基)-二氢嘧啶-4,6-二酮(300 mg, 0.778 mmol)和DMF(2
mL)的混合液中,加入3-异氰酸酯基丙酸甲基酯(502
mg, 3.89 mmol)和三乙基胺(0.108 mL, 0.778 mmol),在60℃搅拌10分钟。向反应液中加入1mol/L盐酸 (200 mL),用乙酸乙酯(300 mL)提取。将提取液用饱和食盐水(200 mL)水洗,用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以白色粉末形式得到1-(4-氯苄基)-3-(2-甲氧基羰基乙基)氨基甲酰基-4-羟基-6-(4-异丙氧基苯基亚氨基)-2,3-二氢嘧啶-4-酮(145 mg, 收率: 36%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.25 (6H, d, J=5.9
Hz), 2.58 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.50 (2H, m), 3.59 (3H, s), 4.58 (1H, sept, J=5.9
Hz), 5.32 (2H, s), 6.89 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.26 (2H, d,
J=8.2 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.2 Hz), 9.34 (1H, brs), 9.50 (1H, brs)。
实施例 48
1-(4-氯苄基)-3-(2-羟基羰基乙基)氨基甲酰基-4-羟基-6-(4-异丙氧基苯基亚氨基)-2,3-二氢嘧啶-4-酮(I-336)的制备
[化171]
向1-(4-氯苄基)-3-(2-甲氧基羰基乙基)氨基甲酰基-4-羟基-6-(4-异丙氧基苯基亚氨基)-2,3-二氢嘧啶-4-酮(138 mg, 0.268
mmol)、甲醇 (1 mL)和水 (1
mL)以及THF (1 mL) 的混合液中加入2mol/L氢氧化钠(0.402 mL),在室温搅拌30分钟。反应后,加入饱和食盐水(100 mL)和2mol/L盐酸 (1 mL),用乙酸乙酯 (300 mL)提取。将提取液用无水硫酸镁干燥后,减压浓缩,将所得的残渣用乙酸乙酯与己烷进行重结晶,以无色固体形式得到1-(4-氯苄基)-3-(2-羟基羰基乙基)氨基甲酰基-4-羟基-6-(4-异丙氧基苯基亚氨基)-2,3-二氢嘧啶-4-酮(120 mg, 收率: 89%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / DMSO-d6): 1.25 (6H, d, J=5.5
Hz), 2.50 (2H, m), 3.46 (2H, m), 4.57 (1H, sept, J=5.5 Hz), 5.32 (2H, s), 6.90
(2H, d, J=8.2 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.26 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.42 (2H, d,
J=8.9 Hz), 9.38 (1H, brs), 9.50 (H, brs), 12.4 (1H, brs), 16.1 (1H, brs)。
实施例 49
1-(4-氯苄基)-2-(4-乙氧基苯基氨基)-1-H-苯并[d]咪唑4-甲酸甲酯(I-362)的制备
[化172]
将4-氟-3-硝基苯甲酸(5 g, 27 mmol) 和浓硫酸(0.144
mL, 2.7 mmol)以及甲醇(50 mL)的混合液在回流下搅拌4小时。将反应液浓缩后,将残渣加入饱和碳酸氢钠水溶液 (200 mL)中,用乙酸乙酯(200
mL)提取。将提取液用饱和食盐水(200 mL)水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以白色粉末形式得到(4-氟-3-硝基)苯甲酸甲酯(1.94 g, 收率: 36%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 3.98 (3H, s), 7.39 (1H,
dd, J= 10.1, 8.8 Hz), 8.33 (1H, ddd, J= 8.8, 2.2, 1.1 Hz), 8.74 (1H, dd, = 7.1,
2.2 Hz)。
[化173]
将(4-氟-3-硝基)苯甲酸甲酯(1 g, 5.02 mmol)
和4-氯苄基胺(747
mg, 5.27 mmol)、 N,N-二异丙基乙基胺(0.965
ml, 5.52 mmol)以及THF(20 mL)的混合液在室温搅拌5小时。将反应液加入水(50 mL)中,用乙酸乙酯(50
mL)提取。将提取液用饱和食盐水(50 mL)水洗,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩,以黄色粉末形式得到4-(4-氯苄基胺)-3-硝基苯甲酸甲酯(1.74 g, 收率: 100%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 3.90 (3H, s), 4.58
(2H, d, J= 5.8 Hz), 6.80 (1H, d, J= 9.1 Hz), 7.28 (2H, d, = 9.3 Hz), 7.36 (2H,
d, = 9.3 Hz), 8.02 (1H, dd, = 6.5, 2.1 Hz), 8.69 (1H, brs), 8.91 (1H, d, = 2.1
Hz)。
[化174]
将4-(4-氯苄基胺)-3-硝基苯甲酸甲酯 (1 g, 3.12 mmol)和10%钯碳 (66 mg)以及50%甲醇/乙酸乙酯(20 mL)的混合液在氢气存在下在室温搅拌1小时。反应后,通过硅藻土过滤除去钯碳,将残渣浓缩,以灰色粉末的粗产物形式得到3-氨基-4-(4-氯苄基)氨基苯甲酸甲酯(809 mg, 收率: 89.2%)。
[化175]
将3-氨基-4-(4-氯苄基)氨基苯甲酸甲酯 (534 mg, 1.84
mmol)和1-乙氧基-4-苯异硫氰酸酯(362 mg, 2.02 mmol)以及DMSO
(5 mL)的混合液在室温搅拌0.5小时。将盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(704 mg, 3.67 mmol)加入反应液,在80℃搅拌2小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液 (10
mL)中,用乙酸乙酯(10 mL)提取。将提取液用饱和食盐水(10
mL)水洗,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,将所得目标物用乙酸乙酯与己烷固体化,以白色粉末形式得到1-(4-氯苄基)-2-(4-乙氧基苯基氨基)-1-H-苯并[d]咪唑4-甲酸甲酯(34.7 mg, 收率:
4.3%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.40 (3H, t, J= 7.0
Hz), 3.92 (3H, s), 4.00 (2H, q, J= 7.0 Hz), 5.19 (2H, s), 5.93 (1H, brs), 6.86
(2H, d, J= 9.1 Hz), 7.09-7.14 (3H, m), 7.33-7.35 (4H, m), 7.88 (1H, d, = 8.24
Hz), 8.29 (1H, brs)。
实施例 50
3-甲基-1-(4-甲基苄基)-4-(4-苯氧基苯基)亚氨基咪唑烷-2-酮(I-363)的制备
[化176]
在冰冷下向4-甲基苄基胺盐酸盐 (10
g, 83 mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(50 mL)的混合液中加入1,1'-羰基二咪唑(14.05 g, 87 mmol)后,加入DBU(18.66
mL, 124 mmol),在0℃搅拌30分钟。在冰冷下向反应液中加入2-(甲基氨基)乙腈盐酸盐 (10.55 g, 99 mmol),进而在冰冷下加入DBU(24.88
mL, 165 mmol)后,在室温搅拌45分钟,进而在50℃搅拌90分钟。向反应液中加入水 (500 mL),用乙酸乙酯(500 mL×2)提取,用饱和食盐水(500 mL)洗涤,用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶色谱(甲醇/氯仿)纯化,以黄色固体形式得到4-亚氨基-3-甲基-1-(4-甲基苄基)咪唑烷-2-酮(9.43 g, 收率:52%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 2.31 (3H,
s), 2.94 (3H, s), 3.93 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.90 (1H, br.s), 7.11 (2H, d,
J=8.2 Hz), 7.27 (2H, d, J=8.2 Hz)。
[化177]
将4-亚氨基-3-甲基-1-(4-甲基苄基)咪唑烷-2-酮(322 mg, 1.48
mmol)、4-溴二苯基醚(443
mg, 1.78 mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(129 mg, 0.22
mmol)、碳酸铯(724 mg, 2.22 mmol)和二噁烷(6.4 mL)的混合液进行氮置换,加入乙酸钯(33.3 mg, 0.1
mmol),加热回流下搅拌3小时。向反应液中加入水(200
mL),用乙酸乙酯(300 mL)提取。将提取液用饱和食盐水(200
mL)洗涤,用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用高效液相色谱 (0.3% HCO2H
H2O/MeCN 40-70%)纯化,以黄色油状物形式得到(3-甲基-1-(4-甲基苄基)-4-(4-苯氧基苯基)亚氨基咪唑烷-2-酮(17.2 mg, 收率:
3.0%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 2.33 (3H,
s), 2.89 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.78 (2H, s), 6.77-6.82 (2H, m), 6.93-7.14 (7H,
m), 7.28-7.34 (4H, m)。
实施例 51
3-(4-异丙氧基苯基氨基)-6-甲基-4-(4-甲基苄基)哒嗪(I-365)的制备
[化178]
向乙酰丙酸甲酯(10 g, 77 mmol)和甲醇(50 mL)的混合液中,加入肼一水合物(3.92 mL, 81
mmol),在室温搅拌15分钟,进而在60℃搅拌2小时。将甲醇减压馏去,加入甲苯(100 mL)。将反应液浓缩,以无色固体形式得到6-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(8.49 g, 收率: 98.5%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 2.05 (3H,
s), 2.42-2.53 (4H, m), 8.50 (1H, br.s).
[化179]
向6-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(4.0 g, 35.7
mmol)和乙醇(40 mL)的混合液中,加入氢氧化钾(6.0
g, 107 mmol)、4-甲基苯甲醛(4.29
g, 35.7 mmol),加热回流下搅拌2小时。将反应液加入2mol/L
盐酸(200 mL)中,用乙酸乙酯(300
mL)提取。将提取液用饱和食盐水(200 mL)洗涤,用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。向所得的残渣中加入乙酸乙酯与己烷的混合液,过滤析出的固体,以无色固体形式得到6-甲基-4-(4-甲基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(3.74 g, 收率: 49%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 2.22 (3H,
s), 2.35 (3H, s), 3.85 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.11-7.17 (4H, m), 10.9 (1H,
br.s)。
[化180]
向6-甲基-4-(4-甲基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(1.5 g, 7.0 mmol)中加入磷酰氯(6.6
mL, 70 mmol),在100℃搅拌1小时。将磷酰氯减压馏去后,加入饱和碳酸氢钠水溶液(200 mL),用氯仿(300
mL)提取。将提取液用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以浅黄色固体形式得到3-氯-6-甲基-4-(4-甲基苄基)哒嗪(1.52 g, 收率: 93%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 2.36 (3H,
s), 2.59 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.06 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.16 (2H,
d, J=8.1 Hz)。
[化181]
将3-氯-6-甲基-4-(4-甲基苄基)哒嗪(200 mg, 0.859 mmol)、4-异丙氧基苯胺(169 mg, 1.12 mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(112 mg, 0.193 mmol)、碳酸铯(560
mg, 1.72 mmol)和二噁烷(4 mL)的混合液进行氮置换,加入乙酸钯(28.9
mg, 0.129 mmol),加热回流下搅拌1小时。向反应液中加入水(200 mL)、饱和氯化铵水溶液(5
mL),用乙酸乙酯(200 mL)提取。将提取液用饱和食盐水(200
mL)洗涤,用无水硫酸镁干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以黄色无定形形式得到3-(4-异丙氧基苯基氨基)-6-甲基-4-(4-甲基苄基)哒嗪(187 mg, 收率: 62.7%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.31 (6H,
d, J=6.1 Hz), 2.37 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.84 (2H, s), 4.46 (1H, sep, J=6.1
Hz), 5.96 (1H, s), 6.80 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.08 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.18 (2H, d,
J=7.9 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.3 Hz)。
实施例 52
4-(4-氯苄基)-6-(3-三氟甲基苯基氨基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(I-366)的制备
[化182]
向6-硝基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(3 g, 15.45
mmol)、碳酸钾 (2.14 mg, 15.45 mmol)和DMF(30 mL)的混合液中加入4-氯苄基碘(4.29 g, 17 mmol),在室温搅拌3小时。向反应液中加入水(300 mL)、5%柠檬酸水溶液(50 mL),用乙酸乙酯(200 mL)提取。将提取液用饱和食盐水(300 mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用乙酸乙酯/己烷重结晶,以浅褐色固体形式得到4-(4-氯苄基)-6-硝基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(3.47 g, 收率: 70.5%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 4.85 (2H,
s), 5.18 (2H, s), 7.07 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.33 (2H, d,
J=8.4 Hz), 7.80 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.90 (1H, dd, J=2.4, 8.7 Hz)。
[化183]
向4-(4-氯苄基)-6-硝基-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(1 g, 3.14 mmol)和乙腈(20
mL)的混合液中加入氯化锡二水合物(2.83 g, 12.55 mmol),加热回流下搅拌3小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(300
mL)中,用乙酸乙酯(300 mL)提取。将提取液用饱和食盐水(300
mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用乙酸乙酯/己烷重结晶,以浅紫色固体形式得到6-氨基-4-(4-氯苄基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(0.65 g, 收率: 71.7%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 4.45 (2H,
s), 4.63 (2H, s), 5.06 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.30 (1H, dd, J=2.7,
8.4 Hz), 6.81 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.4 Hz)。
[化184]
将6-氨基-4-(4-氯苄基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(100 mg, 0.346 mmol)、乙酸钯(11.7
mg, 0.05 mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(45.1 mg, 0.08 mmol)、碳酸铯(226 mg, 0.69 mmol)和二噁烷(2
mL)的混合液进行氮置换,加入1-溴-3-三氟甲基苯 (0.048 mL, 0.346 mmol),加热回流下搅拌2小时。向反应液中加入水(20 mL)、5%柠檬酸水溶液(4 mL),用乙酸乙酯(30 mL)提取。将提取液用水(30 mL)、饱和食盐水(30 mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩。将所得的残渣用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,以浅黄色固体形式得到4-(4-氯苄基)-6-(3-三氟甲基苯基氨基)-2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(93 mg, 收率: 62.0%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 4.72 (2H,
s), 5.08 (2H, s), 5.62 (1H, s), 6.60 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.70 (1H, dd, J=2.4,
8.7 Hz), 6.82 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.96 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.04-7.32 (7H, m)。
实施例 53
1-(4-氯苄基)-3-(乙氧基羰基甲基)-6-(4-异丙氧基苯基氨基)-喹唑啉-2,4-二酮(I-367)的制备
[化185]
向甘氨酸乙酯盐酸盐 (2.91 g, 20.9 mmol)和DMF(50 mL)的混合液中加入三乙基胺(5.27
mL, 38 mmol),在室温搅拌10分钟后,加入2-氨基-5-碘苯甲酸 (5 g, 19 mmol)、1-羟基苯并***水合物(0.77 g, 5.7
mmol)和盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(5.47 g, 28.5
mmol),在室温搅拌1小时。向反应液中加入水(300 mL)、5%柠檬酸水溶液(50 mL),用乙酸乙酯(200 mL)提取。将提取液用饱和碳酸氢钠水溶液(300
mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩,以浅黄色固体形式得到2-氨基-N-(乙氧基羰基甲基)-5-碘苯甲酰胺(5.44 g, 收率: 82.2%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.32 (3H,
t, J=7.2 Hz), 4.17 (2H, d, J=4.8 Hz), 4.27 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.30 (2H, s),
6.47 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.49 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J=1.2, 8.4 Hz), 7.66 (1H,
d, J=1.8 Hz)。
[化186]
向2-氨基-N-(乙氧基羰基甲基)-5-碘苯甲酰胺(2 g, 5.74 mmol)和THF(20 mL)的混合液中加入1,1'-羰基二咪唑(1.85 g, 11.5 mmol),在60℃搅拌2小时。向反应液中加入水(100 mL)和2 mol/L盐酸水 (40 mL) ,滤取析出的固体,以浅黄色固体形式得到3-(乙氧基羰基甲基)-6-碘喹唑啉-2,4-二酮(1.88 g, 收率: 87.5%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / d6 DMSO): 1.20
(3H, t, J=7.2 Hz), 4.14 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.63 (2H, s), 7.05 (1H, d, J=8.7
Hz), 8.00 (1H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 8.18 (1H, d, J=5.1 Hz)。
[化187]
向3-(乙氧基羰基甲基)-6-碘喹唑啉-2,4-二酮 (1 g, 2.67
mmol)、碳酸钾 (2.14 mg, 15.45 mmol)和DMF(10 mL)的混合液中加入4-氯苄基碘(0.742 g, 2.94 mmol),在室温搅拌1小时。向反应液中加入水(200 mL)、5%柠檬酸水溶液(30 mL),用乙酸乙酯(200 mL)提取。将提取液用饱和碳酸氢钠水溶液(200 mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用乙酸乙酯/己烷重结晶,以浅褐色固体形式得到1-(4-氯苄基)-3-(乙氧基羰基甲基)-6-碘喹唑啉-2,4-二酮(0.447 g, 收率:
33.5%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.30 (3H,
t, J=6.9 Hz), 4.25 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.87 (2H, s), 5.31 (2H, s), 6.83 (1H, d,
J=8.7 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.31 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.82 (1H, dd, J=1.8,
8.7 Hz), 8.53 (1H, d, J=2.4 Hz)。
[化188]
将1-(4-氯苄基)-3-(乙氧基羰基甲基)-6-碘喹唑啉-2,4-二酮(200 mg, 0.4 mmol)、乙酸钯(13.5
mg, 0.06 mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(52.2 mg, 0.09
mmol)、碳酸铯(261 mg, 0.8 mmol)和二噁烷(4 mL)的混合液进行氮置换,加入4-异丙氧基苯胺 (0.071 mL, 0.48 mmol),加热回流下搅拌2小时。将反应液加入水(100 mL)和5%柠檬酸水溶液(10 mL)的混合液中,用乙酸乙酯(100 mL)提取。将提取液用水(100 mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,然后减压浓缩。将所得的残渣用硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化,用己烷粉末化,以黄色固体形式得到1-(4-氯苄基)-3-(乙氧基羰基甲基)-6-(4-异丙氧基苯基氨基)-喹唑啉-2,4-二酮(7.7 mg, 收率: 3.7%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.28 (3H,
t, J=7.2 Hz), 1.33 (6H, d, J=6.0 Hz), 4.24 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.74 (1H, m),
4.88 (2H, s), 5.29 (2H, s), 5.61 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.91 (1H, d,
J=9.0 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J=3.0, 9.0 Hz), 7.19 (2H, d,
J=8.7 Hz), 7.30 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.7 Hz)。
实施例 54
1,5-双(4-氯苄基)-4-(4-异丙氧基苯基氨基)-6,7-二氢-1H-1,3,5-三氮杂环庚三烯-2(5H)-酮(I-368)的制备
[化189]
向N,N'-双(4-氯苄基)亚乙基二胺 (5.47 g, 17.7
mmol)和二甲苯(124 mL)的混合液中加入乙氧基羰基异氰酸酯(1.834
mL, 17.7 mmol),在回流下搅拌20分钟。将反应液减压浓缩,将所得的固体用己烷洗涤,以白色固体形式得到1,5-双(4-氯苄基)-1,3,5-三氮杂环庚三烯-2,4-二酮 (5.34 g, 收率: 79.8%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / d6-DMSO): 3.35 (4H, s), 4.46
(4H, s), 7.26 (4H, d, J= 8.2 Hz), 7.38(4H, d, J= 7.8 Hz), 8.78 (1H, s)。
[化190]
向1,5-双(4-氯苄基)-1,3,5-三氮杂环庚三烯-2,4-二酮(0.5 g, 1.32 mmol)和磷酰氯(2.46
mL, 26.4 mmol)的混合液中加入二甲基氨基吡啶(1.6 mg),在回流下搅拌2小时。将反应液减压浓缩,向所得的残渣中加入4-异丙氧基苯胺(0.196 mL, 1.32 mmol)和叔丁醇 (3
mL),在回流下搅拌2小时。将反应液减压浓缩,将所得的残渣用高效液相色谱
(0.3% HCO2H H2O/MeCN 40-70%)纯化,用乙酸乙酯/己烷粉末化,以浅黄色固体形式得到1,5-双(4-氯苄基)-4-(4-异丙氧基苯基氨基)-6,7-二氢-1H-1,3,5-三氮杂环庚三烯-2(5H)-酮(70 mg, 收率: 10.3%)。
1H-NMR
(δ ppm TMS / CDCl3): 1.28 (3H,
s), 1.33 (3H, s), 3.20 (2H, m), 3.40 (2H, m), 4.43 (1H, m), 4.49 (2H, s), 4.66
(2H, s), 6.47 (1H, br.s), 6.76 (2H, d, J= 8.7 Hz), 6.87 (2H, d, J= 8.7 Hz),
7.18 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.22-7.32 (6H, m)。
用作中间体的化合物等可作为市售品获得,或者可按下述列举的文献中记载的方法合成。
JP63112566
JP60112483
WO2006129609
Journal of Combinatorial Chemistry (2009), 11(6), 1050-1060.
Annali di Chimica, 1959, 49 2083-8.
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 2665-2672.
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 2673-2678.
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 3245-3252.
J. Org. Chem. 1987, 52, 3426-3434.
Tetrahedron (2004), 60(1), 211-217.
Journal of Fluorine Chemistry (2007), 128(7), 748-754.
Synlett, 2007, 2331-2336.
Liebigs Annalen der Chemie (1984), (6), 1193-204.
European Journal of Medicinal Chemistry (1988), 23(1), 53-62.
Journal of Heterocyclic Chemistry (1978), 15(1), 77-80.
Bulletin of the Korean Chemical Society (2004), 25(7), 991-996
Chemische Berichte (1978), 111(3), 982-95
Journal of Medicinal Chemistry (2006), 49(2), 441-444。
按照通常的制造方法和实施例中记载的方法,得到以下的化合物。结构和物性如下所示。
(化合物的鉴定方法)
本发明的化合物的LC/MS数据通过以下3个条件(方法1、2和3)中的任一者来测定,示出了保留时间和[M+H]+。
(方法1)
柱:Xbridge C18(5μm、i.d.4.6x50mm)(Waters)
流速:3 mL/分钟
UV检测波长:254nm
流动相:[A]为含0.1%甲酸的水溶液、[B]为含0.1%甲酸的乙腈溶液
梯度:用3分钟进行10%-100%溶剂[B]的线性梯度1分钟,维持100%溶剂[B]。
(方法2)
柱:Shim-pack XR-ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6 mL/分钟
UV检测波长:254nm
流动相:[A]为含0.1%甲酸的水溶液、[B]为含0.1%甲酸的乙腈溶液
梯度:用3分钟进行10%-100%溶剂[B]的线性梯度1分钟,维持100%溶剂[B]。
(方法3)
柱:Ascentis Express C18(2.7μm、i.d.50x3.0mm) (Agilent 1100)
流速:1.3 mL/分钟
UV检测波长:254nm
流动相:[A]为含0.1%TFA的水溶液、[B]为含0.1%TFA的乙腈溶液
梯度:用2.9分钟进行3%-97%溶剂[B]的线性梯度0.3分钟,维持100%溶剂[B]。
试验例
将在C6BU-1细胞中转染了人P2X3受体基因(GenBank注册序列Y07683)的稳定表达细胞株以每1孔8000个细胞的方式播种于涂布了PDL的96孔微板中,在培养基(含有8.3%胎牛血清、8.3%马血清、1%抗生素抗真菌剂混合溶液的DMEM)中,在37℃、5%二氧化碳下培养1天。将培养基置换为含有Fluo-3-AM 4μM的添加液(20mM HEPES、137mM
NaCl、2.7mM KCl、0.9mM
MgCl2、5.0mMCaCl2、5.6mM D-葡萄糖、2.5mM 丙磺舒、10%BSA、0.08% Pluronic
F-127、pH7.5),在37℃、5%二氧化碳下孵育1小时。通过洗涤用缓冲液(20mM HEPES、137mM
NaCl、2.7mMKCl、0.9mM
MgCl2、5.0mM CaCl2、5.6mM D-葡萄糖、2.5mM 丙磺舒、pH7.5)进行洗涤,每1孔用40μl的洗涤用缓冲液充满。将微板设置于高通量筛选***FDSS 3000(浜松ホトニクス社)中。开始利用FDSS 3000的荧光强度的测定,将通过稀释用缓冲液(20mM
HEPES、137mM NaCl、2.7mM
KCl、0.9mM MgCl2、5.0mM CaCl2、5.6mM
D-葡萄糖、2.5mM 丙磺舒、0.1%Pluronic
F-127、pH7.5)稀释至不同浓度的待测化合物的DMSO溶液用FDSS 3000中内置的自动分配装置每1孔分配40μl。5分钟后,用FDSS 3000中内置的自动分配装置分配通过稀释用缓冲液稀释的50nM ATP溶液50μl,然后继续3分钟荧光强度的测定。由测定得到的荧光强度的值算出微板的每个孔的比最大荧光强度,该比最大荧光强度表示为添加ATP溶液后的荧光强度的最大值相对于测定开始时的荧光强度之比。将不含待测化合物时的比最大荧光强度的值作为抑制0%、将代替ATP而添加稀释用缓冲液时的比最大荧光强度的值作为抑制100%,算出抑制50%的浓度(IC50),评价待测化合物的抑制活性。比最大荧光强度的计算使用FDSS 软件(浜松ホトニクス社)来进行。IC50的计算使用Microsoft・Excel(Microsoft社)和XLfit(idbs社)软件来进行。(上述的单位mM、μM和nM各自表示mmol/L、μmol/L和nmol/L。)
本发明化合物的试验结果示于以下的表中。应予说明,表中的单位μM表示μmol/L。
[表63]
[表64]
试验例2 CYP3A4荧光MBI试验
CYP3A4荧光MBI试验是利用代谢反应来调查化合物的CYP3A4抑制的增强的试验,是采用大肠杆菌表达CYP3A4作为酶,并以下述反应作为指标来进行,该反应中,7-苄基氧基三氟甲基香豆素(BFC)通过CYP3A4酶而脱苄基化,生成发出荧光的代谢物7-羟基三氟甲基香豆素(HFC)。
反应条件如下所述:底物为5.6 μmol/L 7-BFC;预反应时间为0或30分钟;反应时间为15分钟;反应温度为25℃(室温);CYP3A4含量(大肠杆菌表达酶)在预反应时为62.5 pmol/mL,在反应时为6.25 pmol/mL(10倍稀释时);待测药物浓度为1.5625、3.125、6.25、12.5、25、50 μmol/L(6点)。
将作为预反应液的K-Pi缓冲液(pH 7.4)中的酶、待测药物溶液以上述预反应的组成加入96孔板中,将一部分转移至另外的96孔板中,以使被底物和K-Pi缓冲液1/10稀释,添加作为辅酶的NADPH,开始作为指标的反应(无预反应),反应规定的时间后,通过加入乙腈:0.5 mol/L Tris(三羟基氨基甲烷)=4:1来停止反应。另外,在剩余的预反应液中也添加NADPH,开始预反应(有预反应),预反应规定时间后,将一部分转移至另外的板中,以使被底物和K-Pi缓冲液1/10稀释,开始作为指标的反应。反应规定的时间后,通过加入乙腈:0.5 mol/L Tris(三羟基氨基甲烷)=4:1来停止反应。将各进行了指标反应的板用荧光酶标仪测定代谢物7-HFC的荧光值(Ex=420nm、Em=535nm)。
以仅对反应体系添加了溶解药物的溶剂DMSO的作为对照(100%),算出加入了待测药物溶液的各浓度下的残留活性(%),使用浓度和抑制率,通过利用逻辑斯蒂模型的逆推算出IC50。IC50值之差为5μmol/L以上的情形记为(+),为3μmol/L以下的情形记为(-)。
(结果)
I-100:(-)
I-305:(-)
I-315:(-)
I-354:(-)
I-359:(-)。
试验例3 CYP抑制试验
使用市售的混合人肝微粒体,以作为人体主要CYP5分子种类(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)的典型底物代谢反应的7-乙氧基试卤灵的O-脱乙基化(CYP1A2)、甲苯磺丁脲的甲基-氢氧化(CYP2C9)、美芬妥英的4’‐氢氧化(CYP2C19)、右美沙芬的O脱甲基化(CYP2D6)、特非那定的氢氧化(CYP3A4)为指标,评价各代谢物生成量被待测化合物抑制的程度。
反应条件如下所述:底物为0.5 μmol/L 乙氧基试卤灵(CYP1A2)、100 μmol/L 甲苯磺丁脲(CYP2C9)、50 μmol/L S-美芬妥英(CYP2C19)、5 μmol/L 右美沙芬(CYP2D6)、1 μmol/L 特非那定(CYP3A4);反应时间为15分钟;反应温度为37℃;酶为混合人肝微粒体 0.2 mg 蛋白质/mL;待测药物浓度为1.0、5.0、10、20 μmol/L(4点)。
向96孔板中以上述组成添加作为反应溶液的50 mmol/L Hepes 缓冲液中的各5种的底物、人肝微粒体、待测药物,添加作为辅酶的NADPH,开始作为指标的代谢反应,在37℃反应15分钟后,通过添加甲醇/乙腈=1/1 (v/v)溶液来停止反应。3000 rpm、15分钟的离心操作后,通过Multilabel counter来定量离心上清中的试卤灵(CYP1A2代谢物),通过LC/MS/MS来定量甲苯磺丁脲氢氧化体(CYP2C9代谢物)、美芬妥英4’氢氧化体(CYP2C19代谢物)、右美沙芬(CYP2D6代谢物)、特非那定醇体(CYP3A4代谢物)。
以仅对反应体系添加了溶解药物的溶剂DMSO的作为对照(100%),算出加入了待测药物溶液的各浓度下的残留活性(%),使用浓度和抑制率,通过利用逻辑斯蒂模型的逆推算出IC50。
(结果)
I-100:5种 >20μmol/L
I-241:5种 >20μmol/L
I-305:5种 >20μmol/L
I-354:5种 >20μmol/L。
试验例4 FAT试验
将冷冻保存的鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20 μL接种至10 mL液体营养培养基(2.5% Oxoid nutrient broth No.2),在37℃振荡预培养10小时。对于TA98株,是将9mL的菌液离心(2000×g、10分钟)除去培养液,将菌悬浮于9mL的Micro F缓冲液(K2HPO4:3.5 g/L、KH2PO4:1 g/L、(NH4)2SO4:1g/L、柠檬酸三钠二水合物:0.25 g/L、MgSO4・7H20:0.1 g/L)中,添加至110 mL的Exposure培养基(含有生物素:8 μg/mL、组氨酸:0.2 μg/mL、葡萄糖:8 mg/mL的MicroF缓冲液)中来制备试验菌液,对于TA100株,则是相对于3.16mL菌液,添加至Exposure培养基120mL中来制备试验菌液。将试验物质DMSO溶液(从最高用量50mg/mL以2倍公比8阶段稀释)、作为阴性对照的DMSO、作为阳性对照的物质各12 μL以及试验菌液588 μL(代谢活化条件下为试验菌液498 μL与S9 mix 90 μL的混合液)混和,在37℃振荡培养90分钟,所述作为阳性对照的物质在非代谢活化条件下,对于TA98株来说为50 μg/mL的4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液、对于TA100株来说为0.25 μg/mL的2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺 DMSO溶液;在代谢活化条件下,对于TA98株来说为40 μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液、对于TA100株来说为20 μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液。将暴露于试验物质的菌液460 μL与Indicator培养基(含有生物素:8 μg/mL、组氨酸:0.2 μg/mL、葡萄糖:8 mg/mL、溴甲酚紫:37.5 μg/mL的MicroF缓冲液)2300 μL混和,以微板48孔/用量各分配50 μL,在37℃下静置培养3天。含有因氨基酸(组氨酸)合成酶基因突变而获得了增殖能力的菌的孔由于会根据pH变化而由紫色变为黄色,因此对每1用量的48孔中变为黄色的菌増殖孔进行计数,与阴性对照组比较来进行评价。
试验例5 溶解性试验
化合物的溶解度在添加1%DMSO的条件下测定。以DMSO配制10 mmol/L化合物溶液,将化合物溶液6 μL添加至pH 6.8 人工肠液(在0.2 mol/L 磷酸二氢钾试液 250 mL中加入0.2 mol/L NaOH 试液 118 mL、水制为1000 mL)594 μL中。在25℃静置16小时后,对混合液进行抽滤。将滤液用甲醇/水=1/1稀释2倍,使用HPLC或LC/MS/MS,通过绝对校准曲线法来测定滤液中的浓度。
(结果)
I-100: >50μmol/L
I-112: >50μmol/L
I-117: >50μmol/L
I-299: >50μmol/L
I-305: >50μmol/L
I-356: >50μmol/L。
试验例6 代谢稳定性试验
使用市售的混合人肝微粒体,使对象化合物反应一定时间,通过反应样品与未反应样品的比较来计算残留率,从而评价经肝代谢的程度。
在含有人肝微粒体0.5 mg蛋白质/mL的0.2 mL缓冲液(50 mmol/L tris-HCl pH7.4、 150 mmol/L 氯化钾、 10 mmol/L 氯化镁)中,在1 mmol/L NADPH存在下,在37℃反应0分或30分钟(氧化反应)。反应后,向甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液100 μL中添加反应液50 μL,进行混合,以3000 rpm离心15分钟。将该离心上清中的试验化合物用LC/MS/MS定量,以反应0分钟时的化合物量为100%,计算反应后的试验化合物的残留量。
(结果)显示化合物浓度 0.5μmol/L下的结果。
I-100:101%
I-131:92%
I-241:88%
I-289:89%
I-315:105%
I-359:101%。
试验例7 hERG试验
为了评价心电图QT间期延长的风险,使用表达人类ether-a-go-go相关基因(hERG)通道的HEK293细胞,研究了对在心室复极过程中发挥重要作用的延迟整流K+电流(IKr)的作用。
使用全自动膜片钳***(PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.),利用全细胞膜片钳法,在将细胞保持于-80 mV的膜电位后,记录施加+50 mV的去极刺激2秒钟、进而-50 mV的复极刺激2秒钟时诱发的IKr。发生的电流稳定后,将以目标浓度(1.0 μmol/L)溶解有试验物质的细胞外液(NaCl:137 mmol/L、KCl:4 mmol/L、CaCl2・2H2O:1.8 mmol/L、MgCl2・6H2O:1 mmol/L、葡萄糖:10 mmol/L、HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic
acid、4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙基磺酸):10 mmol/L、pH=7.4)在室温条件下施用于细胞10分钟。使用解析软件(DataXpress ver. 1、Molecular Devices Corporation),以保持膜电位中的电流值为基准,由所得的Ikr测算最大尾电流的绝对值。进一步地,算出相对于施用试验物质前的最大尾电流的抑制率,与介质施用组(0.1% 二甲基亚砜溶液)进行比较,评价试验物质对Ikr的影响。
试验例8:代谢稳定性试验
使用制备的大鼠冷冻保存肝细胞,使对象化合物反应一定时间,通过反应样品与未反应样品的比较来计算残留率,评价经肝代谢的程度。
在含有大鼠冷冻肝细胞1.0x106细胞/mL的Williams E培养基中,在37℃反应0、1或2小时。反应后,向甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液100μL中添加反应液50 μL,进行混合,以3000rpm离心15分钟。用LC/MS/MS定量该离心上清中的试验化合物,以反应0分钟时的化合物量为100%,计算反应后的试验化合物的残留量。
试验例9:BA试验
口服吸収性的研究实验材料和方法
(1)使用动物:使用了小鼠或SD大鼠。
(2)饲养条件:使小鼠或SD大鼠自由摄取固体饲料和灭菌自来水。
(3)给药量、分组的设定:以规定的给药量进行口服给药、静脉内给药。如下所述设定组。(根据化合物改变给药量)
口服给药 0.3~30mg/kg(n=2~3)
静脉内给药 0.5~10mg/kg(n=2~3)。
(4)给药液的制备:口服给药以溶液或混悬液的方式给药。静脉内给药是溶液化后进行给药。
(5)给药方法:口服给药是通过饲喂针强制性地给予至胃内。静脉内给药是通过带注射针的注射器由尾静脉给药。
(6)评价项目:经时性地采血,使用LC/MS/MS测定血浆中本发明化合物的浓度。
(7)统计分析:对于血浆中本发明化合物的浓度变化,使用非线性最小二乘法程序WinNonlin(注册商标),计算血药浓度‐时间曲线下面积(AUC),由口服给药组和静脉内给药组的给药量比和AUC算出本发明化合物的生物利用度(BA)。
(结果)
I-021:49.1%
I-100:29.2%
I-215:49.7%
I-286:41.7%
I-313:28.5%。
试验例10:蛋白结合试验
使用各种血清,测定发明化合物的血清蛋白非结合率。
反应条件如下所述:评价方法为平衡透析法;反应时间为24小时;反应温度为37℃;发明化合物浓度为2 μg/mL。
向各种血清中添加试验液并搅拌,制备上述化合物浓度的血清试样。在平衡透析池的一侧加入血清试样,在另一侧加入磷酸缓冲生理食盐水
(PBS),在37℃平衡透析24小时。用LC/MS/MS测定由各池采集的试样中的化合物浓度。
将以百分比表示的相对于血清中浓度的PBS中浓度之比作为蛋白非结合率。
试验例11:大鼠P2X3受体抑制活性的评价
将大鼠P2X3受体基因(GenBank注册序列NM_031075)转染至C6BU-1细胞中进行表达。通过稳定表达***表达时,将表达细胞以每1孔8000个细胞的方式播种至涂有PDL的96穴微板中,在培养基(含有8.3%胎牛血清、8.3%马血清、1%抗生素抗真菌剂混合溶液的DMEM)中,在37℃、5%二氧化碳下培养1天。通过暂时性表达***表达时,将C6BU-1细胞以每1孔2500个细胞的方式播种,在培养基中,在37℃、5%二氧化碳下培养1天。使用基因转染试剂FuGENE6(Roche社制)转染表达质粒,进而在37℃、5%二氧化碳下培养1天。将培养基置换为含有Fluo-3-AM 4μmol/L的添加液(20mmol/L HEPES、137mmol/L
NaCl、2.7mmol/L KCl、0.9mmol/L MgCl2、5.0mmol/L
CaCl2、5.6mmol/L D-葡萄糖、2.5mmol/L 丙磺舒、10%BSA、0.08%PluronicF-127、pH7.5),在37℃、5%二氧化碳下孵育1小时。通过洗涤用缓冲液(20mmol/L HEPES、137mmol/L NaCl、2.7mmol/L
KCl、0.9mmol/L MgCl2、5.0mmol/L CaCl2、5.6mmol/L
D-葡萄糖、2.5mol/LM 丙磺舒、pH7.5)洗涤,每1孔用40μL的洗涤用缓冲液充满。将微板设置于高通量筛选***FDSS 3000(浜松ホトニクス社)中。开始利用FDSS 3000的荧光强度的测定,将使用稀释用缓冲液(20mmol/L
HEPES、137mmol/L NaCl、2.7mmol/L KCl、0.9mmol/L
MgCl2、5.0mmol/L CaCl2、5.6mmol/L D-葡萄糖、2.5mmol/L
丙磺舒、0.1%PluronicF-127、pH7.5)稀释为不同浓度的待测化合物的DMSO溶液用FDSS 3000中内置的自动分配装置每1孔分配40μL。5分钟后,用FDSS 3000中内内置的自动分配装置分配通过稀释用缓冲液稀释的50nmol/L ATP溶液50μL,然后继续3分钟荧光强度的测定。由测定得到的荧光强度的值算出微板的每个孔的比最大荧光强度,该比最大荧光强度表示为添加ATP溶液后的荧光强度的最大值相对于测定开始时的荧光强度之比。将不含待测化合物时的比最大荧光强度的值作为抑制0%、将代替ATP而添加稀释用缓冲液时的比最大荧光强度的值作为抑制100%,算出抑制50%的浓度(IC50),评价待测化合物的抑制活性。比最大荧光强度的计算使用FDSS 软件(浜松ホトニクス社)来进行。IC50的计算使用Microsoft・Excel(Microsoft社)和XLfit(idbs社)软件来进行。
试验例12: 大鼠血清白蛋白(:RSA)存在下的大鼠P2X3受体抑制活性的评价
将大鼠P2X3受体基因(GenBank注册序列NM_031075)转染至C6BU-1细胞中进行表达。通过稳定表达***表达时,将表达细胞以每1孔8000个细胞的方式播种至涂布有PDL的96孔微板中,在培养基(含有8.3%胎牛血清、8.3%马血清、1%抗生素抗真菌剂混合溶液的DMEM)中,在37℃、5%二氧化碳下培养1天。通过暂时性表达***表达时,将C6BU-1细胞以每1孔2500个细胞的方式播种,在培养基中,在37℃、5%二氧化碳下培养1天。使用基因转染试剂FuGENE6(Roche社制)转染表达质粒,进而在37℃、5%二氧化碳下培养1天。将培养基置换为含有Fluo-3-AM 4μmol/L的添加液(20mmol/L HEPES、137mmol/L
NaCl、2.7mmol/L KCl、0.9mmol/L MgCl2、5.0mmol/LCaCl2、5.6mmol/L D-葡萄糖、2.5mmol/L
丙磺舒、10%BSA、0.08%PluronicF-127、pH7.5),在37℃、5%二氧化碳下孵育1小时。通过洗涤用缓冲液(20mmol/L HEPES、137mmol/L
NaCl、2.7mmol/L KCl、0.9mmol/L MgCl2、5.0mmol/L
CaCl2、5.6mmol/L D-葡萄糖、2.5mmol/L 丙磺舒、pH7.5)进行洗涤,每1孔用40μL的洗涤用缓冲液充满。将微板设置于高通量筛选***FDSS 3000(浜松ホトニクス社)中。开始利用FDSS 3000的荧光强度的测定,将使用在稀释用缓冲液(20mmol/L
HEPES、137mmol/L NaCl、2.7mmol/L KCl、0.9mmol/L
MgCl2、5.0mmol/L CaCl2、5.6mmol/L D-葡萄糖、2.5mmol/L
丙磺舒、0.1%PluronicF-127、pH7.5)中以终浓度1%的方式添加有大鼠血清白蛋白的溶液稀释为不同浓度的待测化合物的DMSO溶液,用FDSS 3000中内置的自动分配装置每1孔分配40μL。5分钟后,用FDSS 3000中内置的自动分配装置分配通过稀释用缓冲液稀释的50nmol/L ATP溶液50μL,然后继续3分钟荧光强度的测定。由测定得到的荧光强度的值算出微板的每个孔的比最大荧光强度,该比最大荧光强度表示为添加ATP溶液后的荧光强度的最大值相对于测定开始时的荧光强度之比。将不含待测化合物时的比最大荧光强度的值作为抑制0%、将代替ATP而添加稀释用缓冲液时的比最大荧光强度的值作为抑制100%,算出抑制50%的浓度(IC50),评价待测化合物的抑制活性。比最大荧光强度的计算使用FDSS 软件(浜松ホトニクス社)来进行。IC50的计算使用Microsoft・Excel(Microsoft社)和XLfit(idbs社)软件来进行。
试验例13:大鼠膀胱炎模型的排尿功能的评价
膀胱内压测量法手术
将大鼠通过吸入2%异氟烷(麻醉背景:笑气∶氧 = 7∶3)麻醉后,以仰卧位固定。将腹部正中切开,露出膀胱。将膀胱顶部切出小口,***插管(对聚乙烯管材(PE-50:Becton Dickinson)进行加工而制作)并固定,制作膀胱瘘。插管的另一端通过皮下导入至背部,缝合肌肉层和皮肤。导入至背部的插管的中段用不锈钢制弹簧保护,该插管与枢轴(swivel)连接。
乙酸注入
手术2天后,通过留置于膀胱中的插管,以4
mL/hr的速度向膀胱内注入0.3%乙酸30分钟,引起膀胱炎。
膀胱内压测量法测定
乙酸注入3天后,将***膀胱内的插管的另一端与三通活栓连接,由一方以3.0
mL/hr的速度注入加温的生理食盐液,同时另一方利用压力放大器,通过压力换能器连续记录膀胱内压。对于膀胱内压,在稳定期间(约20分钟)测定后,测定给药前的值(约40分钟),给予介质、阳性对照物质或试验物质,测定给药后的值约120分钟。同时在笼子下的天秤上收集***尿,同时测定其重量变化。
数据采用的基准
以排尿间隔为基准,对于正常动物,采用排尿间隔为10分钟以上的数据,排除其以下的数据。对于膀胱炎模型动物,采用排尿间隔小于正常动物的平均值的一半的数据,排除其以上的数据。
残尿的采集
测定结束后,在刚排尿后停止生理食盐液的注入,在戊巴比妥钠麻醉下采集残尿。采集的残尿转移至***尿收集器中,在图表上记录。
分析项目
膀胱内压(静止时压力和排尿时压力)、排尿间隔、以及1次排尿量、残尿量。
制剂例1
制造含有以下成分的颗粒剂。
成分 式(I)所示的化合物 10 mg
乳糖 700 mg
玉米淀粉 274 mg
HPC-L 16 mg
将式(I)所示的化合物和乳糖通过60目的筛。将玉米淀粉通过120目的筛。将它们用V型混合机混合。在混合粉末中添加HPC-L(低粘度羟基丙基纤维素)水溶液,进行捏合、造粒(挤出造粒 孔径0.5~1mm)、干燥步骤。将所得的干燥颗粒用振动筛(12/60目)筛分,得到颗粒剂。
制剂例2
制造含有以下成分的胶囊充填用颗粒剂。
成分 式(I)所示的化合物 15 mg
乳糖 90 mg
玉米淀粉 42 mg
HPC-L 3 mg
将式(I)所示的化合物、乳糖通过60目的筛。将玉米淀粉通过120目的筛。将它们混合,在混合粉末中添加HPC-L溶液,进行捏合、造粒、干燥。将所得的干燥颗粒整粒后,将其150mg填充至4号硬明胶胶囊中。
制剂例3
制造含有以下成分的片剂。
成分 式(I)所示的化合物 10 mg
乳糖 90 mg
微结晶纤维素 30 mg
CMC-Na 15
mg
硬脂酸镁 5 mg
将式(Ia)所示的化合物、乳糖、微结晶纤维素、CMC-Na(羧基甲基纤维素 钠盐)通过60目的筛,进行混合。在混合粉末中混合硬脂酸镁,得到压片用混合粉末。将本混合粉末直接压片,得到150mg的片剂。
制剂例4
将以下成分加温混合后,灭菌制为注射剂。
成分 式(I)所示的化合物 3 mg
非离子表面活性剂 15 mg
注射用纯水 1 ml。
制剂例5
制造含有以下成分的巴布剂。
成分 式(I)所示的化合物 50 mg
水性基质(5%乙醇/5%丁二醇/90%纯水) 950mg
甘油
高岭土
聚乙烯醇水溶液
在水性基质中添加化合物(I),照射超声波15分钟左右,然后充分搅拌,制为溶液。将甘油5份、高岭土1份、聚乙烯醇水溶液5份均一混合,添加制备的溶液1份。将其进一步混合,制为糊状物,涂布于无纺织物上,用聚酯膜覆盖,制为巴布剂。
本发明的化合物显示对P2X3受体的抑制活性。另外,由于本发明的化合物作用于P2X3亚型,因而同样地认为对含有P2X2亚型而构成的P2X2/3受体也显示抑制活性。
产业实用性
本发明的化合物具有针对P2X3和/或P2X2/3受体的拮抗作用,对于与P2X3和/或P2X2/3受体相关的疾病或状态、例如慢性疼痛、膀胱过度活动症有用。
Claims (38)
1.具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,其含有式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,
[化1]
式中,
环A为取代或未取代的5~7元环烷烃、取代或未取代的5~7元环烯烃、取代或未取代的5~7元含氮非芳香族杂环、苯环、或取代或未取代的5元或6元芳香族杂环,或者为
选自取代或未取代的5~7元环烷烃、取代或未取代的5~7元环烯烃、取代或未取代的5~7元含氮非芳香族杂环、苯环、和取代或未取代的5元或6元芳香族杂环中的2个环稠合而成的环,其中,排除环A为三嗪环的情形;
C为碳原子;
-X-为-N(R16)-、-O-、-S-、或-(CR16aR16b)-;
R16为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的酰基;
R16a和R16b各自独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的炔基氧基、或者取代或未取代的烯基氧基;
R7为取代或未取代的5元或6元杂芳基或者取代或未取代的6~10元芳基;
Q1和Q2各自独立地为碳原子或氮原子;
Q1为碳原子时,-L-为-O-、-S-、-N(R8)-或-(CR9cR9d)n1-;
Q1为氮原子时,-L-为-(CR9aR9b)n1-;
R8为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的酰基;
R9a、R9b、R9c和R9d各自独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的炔基氧基、或取代或未取代的烯基氧基,或者,键合于同一碳原子的R9c与R9d、和/或键合于同一碳原子的R9a与R9b可以一起形成氧代或硫代;
n1为1~4的整数;
R6为取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基;
R2为氢、羟基、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的非芳香族杂环硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或者取代或未取代的氨基,
所述化合物中,排除
[化2]
。
2.权利要求1所述的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,含有的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,环A为:取代或未取代的环己烷环、取代或未取代的环己二烯环、取代或未取代的环己烯环、取代或未取代的苯环、取代或未取代的吡啶环、取代或未取代的二氢吡啶环、取代或未取代的四氢吡啶环、取代或未取代的嘧啶环、取代或未取代的二氢嘧啶环、取代或未取代的四氢嘧啶环、取代或未取代的六氢嘧啶环、取代或未取代的哌啶环、取代或未取代的哌嗪环、取代或未取代的吡嗪环、取代或未取代的二氢吡嗪环、取代或未取代的四氢吡嗪环、取代或未取代的哒嗪环、取代或未取代的二氢哒嗪环、取代或未取代的四氢哒嗪环、取代或未取代的茚环、取代或未取代的苯并呋喃环、取代或未取代的苯并呋喃环、取代或未取代的苯并(b)噻吩环、取代或未取代的苯并(c)噻吩环、取代或未取代的二氢吲哚环、取代或未取代的吲哚环、取代或未取代的苯并咪唑环、取代或未取代的环戊二烯并[b]吡啶环、取代或未取代的1H-吲唑环、取代或未取代的苯并异噁唑环、取代或未取代的苯并噁唑环、取代或未取代的2,1-苯并异噁唑环、取代或未取代的苯并噻唑环、取代或未取代的萘环、取代或未取代的1,2,3,4-四氢萘环、取代或未取代的3H-2-苯并吡喃环、取代或未取代的喹啉环、取代或未取代的异喹啉环、取代或未取代的喹唑啉环、取代或未取代的喹喔啉环、取代或未取代的1,8-萘啶环、取代或未取代的1,7-萘啶环、取代或未取代的1,6-萘啶环、取代或未取代的1,5-萘啶环、取代或未取代的2H-1,3-苯并噁嗪环、取代或未取代的2H-1,4-苯并噁嗪环、取代或未取代的1H-2,3-苯并噁嗪环、取代或未取代的4H-3,1-苯并噁嗪环、或者取代或未取代的4H-1,4-苯并噁嗪环。
3.权利要求1或2所述的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,含有的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,环A为:取代或未取代的苯环、取代或未取代的二氢吡啶环、取代或未取代的二氢嘧啶环、取代或未取代的四氢嘧啶环、取代或未取代的噁唑环、取代或未取代的哒嗪环、或者取代或未取代的吡唑环。
4.权利要求1或2所述的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,含有的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,环A为:取代或未取代的茚环、取代或未取代的苯并呋喃环、取代或未取代的异苯并呋喃环、取代或未取代的苯并(b)噻吩环、取代或未取代的苯并(c)噻吩环、取代或未取代的二氢吲哚环、取代或未取代的吲哚环、取代或未取代的苯并咪唑环、取代或未取代的环戊二烯并[b]吡啶环、取代或未取代的1H-吲唑环、取代或未取代的苯并异噁唑环、取代或未取代的苯并噁唑环、取代或未取代的2,1-苯并异噁唑环、取代或未取代的苯并噻唑环、取代或未取代的萘环、取代或未取代的1,2,3,4-四氢萘环、取代或未取代的3H-2-苯并吡喃环、取代或未取代的喹啉环、取代或未取代的异喹啉环、取代或未取代的喹唑啉环、取代或未取代的喹喔啉环、取代或未取代的1,8-萘啶环、取代或未取代的1,7-萘啶环、取代或未取代的1,6-萘啶环、取代或未取代的1,5-萘啶环、取代或未取代的2H-1,3-苯并噁嗪环、取代或未取代的2H-1,4-苯并噁嗪环、取代或未取代的1H-2,3-苯并噁嗪环、取代或未取代的4H-3,1-苯并噁嗪环、或者取代或未取代的4H-1,4-苯并噁嗪环。
5.权利要求1~4中任一项所述的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,含有的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,环A为可被氧代或硫代取代的环。
6.权利要求1~5中任一项所述的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,含有的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,-X-为-N(R16)-;R16为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的酰基。
7.权利要求1~6中任一项所述的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,含有的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,-X-为-NH-;R7为取代或未取代的6元杂芳基或者取代或未取代的苯基;和-L-为-(CR9aR9b)-,式中,R9a和R9b与权利要求1中含义相同。
8.权利要求1~7中任一项所述的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,含有的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,
Q2为碳原子;
R2为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9所示的基团,
式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基,
或者式:-(CR8aR8b)m-R9所示的基团,
式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同。
9.权利要求1~7中任一项所述的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,含有的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,
Q2为氮原子;
R2为C1-C6烷基或式:-(CR8aR8b)m-R9所示的基团,
式中,R8a、R8b、m和R9与权利要求8中含义相同。
10.权利要求1所述的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,含有的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物以下述式表示:
[化3]
式中,
Y1a、Y1b、Y2a、Y2b、R1b、R2b、R2b2、R3b、R4b和R5b各自独立地为氢、羟基、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的非芳香族杂环硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基,或者,Y1a与Y1b和/或Y2a与Y2b可以一起形成氧代或硫代;
R2a和R5a各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、或者取代或未取代的氨磺酰基;
R7为式:
[化4]
所示的基团,
式中,=W1-W2=W3-W4=W5-为选自以下(a)~(h)中的任一基团:
(a):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(b):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(c):=C(H)-N=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(d):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;
(e):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-N=C(H)-;
(f):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=N-;
(g):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;和
(h):=C(H)-N=C(R10b)-N=C(H)-;
R10a、R10b和R10c各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者R10a和R10b、或R10b和R10c可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环;
R16为氢、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基;
L1为-CR9aR9b-;
L2为-CR9cR9d-;
R9a、R9b、R9c和R9d各自独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的炔基氧基或者取代或未取代的烯基氧基;
R6与权利要求1中含义相同。
12.权利要求10所述的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,含有的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物以下述式表示:
[化6]
式中,R2a、R2b、R2b2、R3b、R5a、R5b、R6、R7、R16、L1和L2与权利要求10中含义相同。
13.权利要求1~12中任一项所述的具有P2X3和/或P2X2/3受体拮抗作用的药物组合物,含有的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物中,
R6为
[化7]
所示的基团,
式中,=V1-V2=V3-V4=V5-为选自以下(i)~(p)中的任一基团:
(i):=C(H)-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(j):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(k):=C(H)-N=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(l):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;
(m):=C(H)-C(RA)=C(RB)-N=C(H)-;
(n):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=N-;
(o):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;和
(p):=C(H)-N=C(RB)-N=C(H)-;
RA、RB和RC各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环;
=T1-T2=T3-T4-为选自以下(q)~(t)中的任一基团:
(q):=C(H)-C(RD)=C(RE)-S-;
(r):=C(H)-C(RD)=C(RE)-O-;
(s):=N-C(RD)=C(RE)-S-;和
(t):=N-C(RD)=C(RE)-O-;
RD和RE各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环;
R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者取代或未取代的炔基氧基。
14.式(I)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,
[化8]
式中,
环A为取代或未取代的环己烷环、取代或未取代的环己烯环、取代或未取代的6元含氮非芳香族杂环、苯环、或取代或未取代6元芳香族杂环,或者
为上述任一环与选自取代或未取代的5~7元环烷烃、取代或未取代的5~7元环烯烃、取代或未取代的5~7元含氮非芳香族杂环、苯环、和取代或未取代的5元或6元芳香族杂环中的1个环稠合而成的环,其中,排除环A为三嗪环的情形;
C为碳原子;
-X-为-N(R16)-;
R16为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基、或者取代或未取代的酰基;
R7为式:
[化9]
所示的基团
式中,=W1-W2=W3-W4=W5-为选自以下(a)~(h)中的任一基团:
(a):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(b):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(c):=C(H)-N=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(d):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;
(e):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-N=C(H)-;
(f):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=N-;
(g):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;和
(h):=C(H)-N=C(R10b)-N=C(H)-;
R10a、R10b和R10c各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者R10a和R10b、或R10b和R10c可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环,其中,(a)~(h)所示的基团至少具有1个以上的取代基;
Q1和Q2各自独立地为碳原子或氮原子;
Q1为碳原子时,-L-为-CR9aR9b-;
Q1为氮原子时,-L-为-CR9cR9d-;
R9a、R9b、R9c和R9d各自独立地为氢、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的炔基氧基或者取代或未取代的烯基氧基;
R6为
[化10]
所示的基团,
式中,=V1-V2=V3-V4=V5-为选自以下(i)~(p)中的任一基团:
(i):=C(H)-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(j):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(k):=C(H)-N=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(l):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;
(m):=C(H)-C(RA)=C(RB)-N=C(H)-;
(n):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=N-;
(o):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;和
(p):=C(H)-N=C(RB)-N=C(H)-;
RA、RB和RC各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环,其中(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基;
=T1-T2=T3-T4-为选自以下(q)~(t)中的任一基团:
(q):=C(H)-C(RD)=C(RE)-S-;
(r):=C(H)-C(RD)=C(RE)-O-;
(s):=N-C(RD)=C(RE)-S-;和
(t):=N-C(RD)=C(RE)-O-;
RD和RE各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环;
R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者取代或未取代的炔基氧基;
R2为氢、羟基、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的非芳香族杂环硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或者取代或未取代的氨基,
所述化合物中,排除
(i)
[化11]
R16为氢,
(α)R1b为被取代或未取代的苯基所取代的氨基,R3b为甲基的化合物,或
(β)R1b为甲基硫基,R3b为氯的化合物,
(ii)
[化12]
,
R16为氢,
(α)R1b为未取代烷基,R2b为取代或未取代的芳基甲基或者取代或未取代的杂芳基甲基的化合物,或
(β)R1b为三氟甲基,R2b为氢的化合物,
(iv)
[化13]
R16为氢,
(α)R2a为氢,R7为被正辛基取代的苯基的化合物,或
(β)R2a为甲基,R6为被甲基磺酰基取代的苯基的化合物,
和
(v)
R7为被-C(=O)CH(Me)CH2C(=O)OMe取代的苯基的化合物,
(vi)
环A为苯环,R6为2,6-二-叔丁基4-羟基苯基的化合物,以及
(vii)
[化14]
[化15]
式中,Me表示甲基,Et表示乙基,Ac表示乙酰基。
15.权利要求14所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其以下述式表示,
[化16]
[化17]
式中,
Y1a、Y1b、Y2a、Y2b、R1b、R2b、R2b2、R3b、R5b、R11、R12和R15各自独立地为氢、羟基、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的非芳香族杂环硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或取代或未取代的氨基、或者Y1a与Y1b和/或Y2a与Y2b可以一起形成氧代或硫代;
R2a和R5a各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、或者取代或未取代的氨磺酰基;
-L1-为-CR9cR9d-;
-L2-为-CR9aR9b-;
-Z1=Z2-Z3=Z4-为选自以下(u)~(y)中的任一基团:
(u):-N=C(R2b3)-C(R3b1)=C(R4b)-;
(v):-C(R1b1)=N-C(R3b1)=C(R4b)-;
(w):-C(R1b1)=C(R2b3)-N=C(R4b)-;
(x):-C(R1b1)=C(R2b3)-C(R3b1)=N-;和
(y):-C(R1b1)=C(R2b3)-C(R3b1)=C(R4b)-;
R2b3和R3b1的一者为羟基、卤素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷基硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的非芳香族杂环硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的环烷基氧基羰基、取代或未取代的环烯基氧基羰基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基羰基、取代或未取代的芳基氧基羰基、取代或未取代的杂芳基氧基羰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或者取代或未取代的氨基,另一者为氢;
R1b1或R4b各自独立地为氢、卤素、或者取代或未取代的烷基;
R6、R7、R16、R9a、R9b、R9c和R9d与权利要求14中含义相同。
17.权利要求14所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其以下述式表示,
[化19]
式中,R6、R7和R16与权利要求14中含义相同;
L1、R1b、R2a、R2b、R3b和R5b与权利要求15中含义相同。
18.权利要求14~17中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,
R10a和R10c各自独立地为氢、卤素、或卤代烷基;
R10b为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、或者取代或未取代的含氮非芳香族杂环氧基,其中,在(d)和(g)所示的基团中,R10a和R10c的任一者为卤素或卤代烷基;或者
R10a和R10b、或R10b和R10c与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环。
19.权利要求14~18中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,环A为可被氧代或硫代取代的环。
20.权利要求15或16所述的化合物或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,Y1a与Y1b、Y2a与Y2b各自独立地一起形成氧代。
21.权利要求14~20中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,R16为氢。
22.权利要求14~21中任一项所述的化合物,其中,
Q2为碳原子;
R2、R2b、或R2b2为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9所示的基团,
式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基,
或者式:-(CR8aR8b)m-R9所示的基团,
式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同。
23.权利要求14~21中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,
Q2为氮原子;
R2或R2a为C1-C6烷基或式:-(CR8aR8b)m-R9所示的基团,
式中,m和R9与权利要求22中含义相同。
24.式(II)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,
[化20]
式中,
环A为式:
[化21]
所示的环;
R1 ’、R1 ’’、R3 ’、R3 ’’、R4 ’、R5 ’、R6 ’或R6 ’’各自独立地为氢或卤素;或者R1 ’与R1 ’’、R3 ’与R3 ’’和/或R6 ’与R6 ’’一起形成氧代;
R2''为氢;
R2 ’所键合的环构成原子为碳原子时,R2 ’为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9所示的基团,
式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基,
或者式:-(CR8aR8b)m-R9所示的基团,
式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同;
R2 ’所键合的环构成原子为氮原子时,R2 ’为C1-C6烷基或式:-(CR8aR8b)m-R9所示的基团
式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同;
R4'为氢;
R6为
[化22]
所示的基团,
式中,=V1-V2=V3-V4=V5-为选自以下(i)~(p)中的任一基团:
(i):=C(H)-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(j):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(k):=C(H)-N=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(l):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;
(m):=C(H)-C(RA)=C(RB)-N=C(H)-;
(n):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=N-;
(o):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;和
(p):=C(H)-N=C(RB)-N=C(H)-;
RA、RB和RC各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环,其中(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基;
=T1-T2=T3-T4-为选自以下(q)~(t)中的任一基团:
(q):=C(H)-C(RD)=C(RE)-S-;
(r):=C(H)-C(RD)=C(RE)-O-;
(s):=N-C(RD)=C(RE)-S-;和
(t):=N-C(RD)=C(RE)-O-;
RD和RE各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环;
R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者取代或未取代的炔基氧基;
-X-为-NH-或-CH2-;
R7为
式:
[化23]
所示的基团,
式中,=W1-W2=W3-W4=W5-为
(a):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(b):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(c):=C(H)-N=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(d):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;
(e):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-N=C(H)-;
(f):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=N-;
(g):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;或
(h):=C(H)-N=C(R10b)-N=C(H)-;
R10a和R10c各自独立地为氢、卤素、或卤代烷基;
R10b为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、或者取代或未取代的含氮非芳香族杂环氧基,其中,在(d)和(g)所示的基团中,R10a和R10c的任一者为卤素或卤代烷基;或者
R10a和R10b、或R10b和R10c可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环;
其中,
(i)R1 ’’、R2 ’’、R3 ’’、R4 ’、R5 ’、或R6 ’’所键合的环构成原子为氮原子时,R1 ’’、R2 ’’、R3 ’’、R4 ’、R5 ’、或R6 ’’各不存在;
(ii)与R1 ’和R1 ’’键合的环构成原子为氮原子、并且1位与6位的键或者1位与2位的键为双键时,R1 ’和R1 ’’不存在;与R2 ’和R2 ’’键合的环构成原子为氮原子、并且1位与2位的键或者2位与3位的键为双键时,R2 ’和R2 ’’不存在;与R3 ’和R3 ’’键合的环构成原子为氮原子、并且2位与3位的键或者3位与4位的键为双键时,R3 ’和R3 ’’不存在;与R6 ’和R6 ’’键合的环构成原子为氮原子、并且5位与6位的键或者6位与1位的键为双键时,R6 ’和R6 ’’不存在;
(iii)与R1 ’和R1 ’’键合的环构成原子为碳原子、并且1位与6位的键或者1位与2位的键为双键时,R1 ’’不存在;与R2 ’和R2 ’’键合的环构成原子为碳原子、1位与2位的键或者2位与3位的键为双键时,R2 ’’不存在;与R3 ’和R3 ’’键合的环构成原子为碳原子、并且2位与3位的键或者3位与4位的键为双键时,R3 ’’不存在;与R4 ’键合的环构成原子为碳原子、并且3位与4位的键或者4位与5位的键为双键时,R4 ’不存在;与R5 ’键合的环构成原子为碳原子、并且4位与5位的键或者5位与6位的键为双键时,R5 ’不存在;与R6 ’和R6 ’’键合的环构成原子为碳原子、并且5位与6位的键或者6位与1位的键为双键时,R6 ’’不存在。
25.权利要求24所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其以下述式表示,
[化24]
式中,
R6与权利要求24中含义相同;
R1 ’、R3 ’和R6 ’各自独立地为氢或卤素;
R2a ’为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9所示的基团,
式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基,
或者式:-(CR8aR8b)m-R9所示的基团,
式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同;
R2b ’为C1-C6烷基或式:-(CR8aR8b)m-R9所示的基团,
式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同;
-X-为-NH-或-CH2-;
R7为
式:
[化25]
所示的基团,
式中,=W1-W2=W3-W4=W5-为
(a):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(b):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(c):=C(H)-N=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(d):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;
(e):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-N=C(H)-;
(f):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=N-;
(g):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;或
(h):=C(H)-N=C(R10b)-N=C(H)-;
R10a和R10c各自独立地为氢、卤素、或卤代烷基;
R10b为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、或者取代或未取代的含氮非芳香族杂环氧基,其中,在(d)和(g)所示的基团中,R10a和R10c的任一者为卤素或卤代烷基;或者
R10a和R10b、或R10b和R10c可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环。
26.式(III)所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,
[化26]
式中,
式:
[化27]
所示的环为选自以下的环中的环:
[化28]
式中,R17a、R17b、R18a、R19a和R20a各自独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基;或者R17a与R17b、R18与R18a,R19与R19a或/和R20与R20a可以一起形成氧代或硫代;
R17为氢、卤素、取代或未取代的酰基或者取代或未取代的烷基;
R18、R19和R20各自独立地为氢、式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9所示的基团,式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基,
或者式:-(CR8aR8b)m-R9所示的基团,
式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同;
R1 ’、R1 ’’、R5 ’、R6 ’和R6 ’’各自独立地为氢或卤素;或者R1 ’与R1 ’一起形成氧代;
R4'为氢;
R6为
[化29]
所示的基团,
式中,=V1-V2=V3-V4=V5-为选自以下(i)~(p)中的任一基团:
(i):=C(H)-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(j):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(k):=C(H)-N=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(l):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;
(m):=C(H)-C(RA)=C(RB)-N=C(H)-;
(n):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=N-;
(o):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;和
(p):=C(H)-N=C(RB)-N=C(H)-;
RA、RB和RC各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环,其中(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基;
=T1-T2=T3-T4-为选自以下(q)~(t)中的任一基团:
(q):=C(H)-C(RD)=C(RE)-S-;
(r):=C(H)-C(RD)=C(RE)-O-;
(s):=N-C(RD)=C(RE)-S-;和
(t):=N-C(RD)=C(RE)-O-;
RD和RE各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环;
R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者取代或未取代的炔基氧基;
-X-为-NH-或-CH2-;
R7为
式:
[化30]
所示的基团,
式中,=W1-W2=W3-W4=W5-为
(a):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(b):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(c):=C(H)-N=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(d):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;
(e):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-N=C(H)-;
(f):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=N-;
(g):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;或
(h):=C(H)-N=C(R10b)-N=C(H)-;
R10a和R10c各自独立地为氢、卤素、或卤代烷基;
R10b为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、或者取代或未取代的含氮非芳香族杂环氧基,其中,在(d)和(g)所示的基团中,R10a和R10c的任一者为卤素或卤代烷基;或者
R10a和R10b、或R10b和R10c可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环;
其中,
(i)R1 ’’、R4 ’、R5 ’、或R6 ’’所键合的环构成原子为氮原子时,R1 ’’、R4 ’、R5 ’、或R6 ’’各不存在;
(ii)与R1 ’和R1 ’’键合的环构成原子为氮原子、并且1位与6位的键或者1位与2位的键为双键时,R1 ’和R1 ’’不存在;与R6 ’和R6 ’’键合的环构成原子为氮原子、并且5位与6位的键或者6位与1位的键为双键时,R6 ’和R6 ’’不存在;
(iii)与R1 ’和R1 ’’键合的环构成原子为碳原子、并且1位与6位的键或者1位与2位的键为双键时,R1 ’’不存在;与R4 ’键合的环构成原子为碳原子、并且3位与4位的键或者4位与5位的键为双键时,R4 ’不存在;与R5 ’键合的环构成原子为碳原子、并且4位与5位的键或者5位与6位的键为双键时,R5 ’不存在;与R6 ’和R6 ’’键合的环构成原子为碳原子、并且5位与6位的键或者6位与1位的键为双键时,R6 ’’不存在。
27.下式所示的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,
[化31]
式中,
R17、R19和R20各自独立地为氢或卤素;
R18为氢、式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9所示的基团,
式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基,
或者式:-(CR8aR8b)m-R9所示的基团,
式中,m为1至6的整数;R8a、R8b和R9与上述含义相同;
R6为
[化32]
所示的基团,
式中,=V1-V2=V3-V4=V5-为选自以下(i)~(p)中的任一基团:
(i):=C(H)-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(j):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(k):=C(H)-N=C(RB)-C(RC)=C(H)-;
(l):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;
(m):=C(H)-C(RA)=C(RB)-N=C(H)-;
(n):=N-C(RA)=C(RB)-C(RC)=N-;
(o):=C(H)-C(RA)=N-C(RC)=C(H)-;和
(p):=C(H)-N=C(RB)-N=C(H)-;
RA、RB和RC各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环,其中(i)~(p)所示的基团至少具有1个以上的取代基;
=T1-T2=T3-T4-为选自以下(q)~(t)中的任一基团:
(q):=C(H)-C(RD)=C(RE)-S-;
(r):=C(H)-C(RD)=C(RE)-O-;
(s):=N-C(RD)=C(RE)-S-;和
(t):=N-C(RD)=C(RE)-O-;
RD和RE各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烯基硫基、取代或未取代的炔基硫基、取代或未取代的酰基、羧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的非芳香族杂环氧基、取代或未取代的芳基氧基、或取代或未取代的杂芳基氧基;或者RA和RB、或RB和RC可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环;
R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、或者取代或未取代的炔基氧基;
-X-为-NH-或-CH2-;
R7为
式:
[化33]
所示的基团,
式中,=W1-W2=W3-W4=W5-为
(a):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(b):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(c):=C(H)-N=C(R10b)-C(R10c)=C(H)-;
(d):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;
(e):=C(H)-C(R10a)=C(R10b)-N=C(H)-;
(f):=N-C(R10a)=C(R10b)-C(R10c)=N-;
(g):=C(H)-C(R10a)=N-C(R10c)=C(H)-;或
(h):=C(H)-N=C(R10b)-N=C(H)-;
R10a和R10c各自独立地为氢、卤素、或卤代烷基;
R10b为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、或者取代或未取代的含氮非芳香族杂环氧基,其中,在(d)和(g)所示的基团中,R10a或R10c的任一者为卤素或卤代烷基;或者
R10a和R10b、或R10b和R10c可以与所相邻的环构成原子一起形成非芳香族碳环、非芳香族杂环、芳香族碳环、或芳香族杂环。
28.权利要求24~27中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,n为1~3、和R9为羟基、羧基、氰基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、或者取代或未取代的氨基。
29.权利要求26~28中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,R18为式:-NH-C(=O)-(CR8aR8b)n-R9所示的基团,
式中,n为0至4的整数;R8a和R8b各自独立地为氢、卤素、羟基、或者取代或未取代的烷基;R9为羟基、羧基、磺基、氰基、取代或未取代的非芳香族杂环式基团、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基氧基、取代或未取代的烯基氧基、取代或未取代的炔基氧基、取代或未取代的烷基氧基羰基、取代或未取代的烯基氧基羰基、取代或未取代的炔基氧基羰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、或者取代或未取代的胍基。
30.权利要求14~29中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,RA、RB、RC、RD、RE、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢、卤素、烷基、或烷基氧基。
31.权利要求30所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,R6为苯基、噻吩基、环己基、或环庚基;RA、RB、RC、RD、RE、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、和R63各自独立地为氢、卤素、烷基、或烷基氧基。
32.权利要求24~31中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,-X-为-NH-。
34.权利要求14~33中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其中,R7为
式:
[化35]
所示的基团,
式中,R10b和R10c与权利要求33中含义相同。
35.药物组合物,其含有权利要求14~34中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物。
36.权利要求35所述的药物组合物,其为P2X3和/或P2X2/3受体拮抗剂。
37.权利要求14~34中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物,其用于治疗和/或预防与P2X3和/或P2X2/3受体相关的疾病。
38.与P2X3和/或P2X2/3受体相关的疾病的治疗和/或预防方法,其特征在于,给予权利要求14~34中任一项所述的化合物、或其制药学上可接受的盐或它们的溶剂化物。
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