CN102666553B - 取代的四唑-1-基-苯氧基甲基-噻唑-2-基-哌啶基-嘧啶盐 - Google Patents

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Abstract

提供5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的结晶盐，其组合物，它们的制备的方法和它们的使用方法。

Description

取代的四唑-1-基-苯氧基甲基-噻唑-2-基-哌啶基-嘧啶盐
技术领域
提供5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的结晶盐，其组合物，它们的制备的方法和它们的使用方法。
背景技术
WO 2008/083238公开5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶及其用于治疗糖尿病和代谢紊乱的用途。PCT/US2009/038847公开甲醛化合物的用途，所述甲醛化合物包括联合二肽肽酶IV(DPP IV)抑制剂治疗的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶。对于改善的治疗存在需求，所述治疗用于与糖尿病和代谢紊乱相关的疾病的治疗。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的结晶盐，选自苯磺酸盐，樟脑磺酸盐，乙磺酸盐，HBr，HCl，甲磺酸盐，硫酸盐，和甲苯磺酸盐。
在另一实施方案中，提供5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶HCl盐的多晶(形态1和形态2)。
在其它实施方案中，提供用于制备本文所述结晶盐或多晶的方法。
在其它实施方案中，提供包含本文所述结晶盐或多晶和药学上可接受的载体的组合物。
在其它实施方案中，提供将本文所述结晶盐或多晶用于治疗选自I型糖尿病，II型糖尿病和代谢综合征的方法，以及在这些药物的制备中它们的用途。
在其它实施方案中，提供本文所述结晶盐或多晶的用途的方法，以及在这些药物的制备中它们的用途，所述结晶盐或多晶用于刺激胰岛素生产、刺激葡萄糖-依赖性胰岛素分泌、降低血糖、或降低血甘油三酯水平的一种或多种。
在其它实施方案中，提供联合治疗有效量的DPP IV抑制剂治疗的本文所述结晶盐或多晶的用途的方法。
本发明的这些和其它方面进一步描述在下面文本中。
附图简述
图1显示HCl盐形式I的X-射线粉末图。
图2显示HCl盐形式I的DSC温谱图。
图3显示HCl盐形式I的TGA温谱图。
图4显示HCl盐形式I的拉曼(Raman)光谱。
图5显示HCl盐形式II的X-射线粉末图。
图6显示HCl盐形式II的DSC温谱图。
图7显示HCl盐形式II的TGA温谱图。
图8显示苯磺酸盐的DSC和TGA温谱图的叠加(overlay)。
图9显示樟脑磺酸盐的DSC和TGA温谱图的叠加。
图10显示乙磺酸盐的DSC和TGA温谱图的叠加。
图11显示HBr盐的DSC和TGA温谱图的叠加。
图12显示甲磺酸盐的DSC和TGA温谱图的叠加。
图13显示硫酸盐的DSC和TGA温谱图的叠加。
图14显示甲苯磺酸盐的DSC和TGA温谱图的叠加。
图15显示苯磺酸盐的X-射线粉末图。
图16显示樟脑磺酸盐的X-射线粉末图。
图17显示乙磺酸盐的X-射线粉末图。
图18显示HBr盐的X-射线粉末图。
图19显示甲磺酸盐的X-射线粉末图。
图20显示硫酸盐的X-射线粉末图。
图21显示甲苯磺酸盐的X-射线粉末图。
图22显示HCl盐的X-射线粉末图(图O)。
图23显示在200mg/kg的单次口服给药后，在雄性SD大鼠中微粒化的MBX-2982游离-碱，HCl形式I和II，以及甲磺酸盐和甲苯磺酸盐的平均血浆浓度对比时间。
发明详述
在该说明书和在上面的权利要求中，除非另有说明，为大量术语提供参照，将所述术语定义为具有下面意思。
缩略语
XRPD(X-射线粉末衍射)；DSC(差示扫描量热法)；TGA(热重量分析)；苯磺酸盐(苯磺酸盐)；樟脑磺酸盐(樟脑磺酸盐)；乙磺酸盐(乙磺酸盐)；甲磺酸盐(甲磺酸盐)；甲苯磺酸盐(p-甲苯磺酸盐)；丙酮((CH3)2CO)；RH(相对湿度)。
如在说明书和权利要求中所使用，除非文本中另有明确说明，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述的(the)”包括复数参照物。
如本文所使用，术语“包含”旨在意思是：组合物和方法包括引用的元素，但不排除其它。
如本文所使用，当联合测量使用或用于修饰值、单位、常数、或值的范围时，术语“约”是指+/-3％的变更。
如本文所使用，术语“结晶盐”涵盖无水的和非溶剂化晶体，以及可与水合物或溶剂化物的不同程度相关的晶体。
如本文所使用，术语“基本上”是指+/-至约1％，约5％，约10％，约15％或约20％的变化的程度。
如本文所使用，对于化合物的特定多晶型的术语“基本上纯的”意思是：多晶型含有以杂质的重量以约小于30％，或约小于20％，或约小于15％，或约小于10％，或约小于5％，或约小于1％，这些杂质可包括该化合物的其它多晶型或痕量溶剂。
如本文所使用，术语″药学上可接受的载体″包括如本领域技术人员已知的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂，抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、填料、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料、这些类似的材料及其组合(例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEd.Mack Printing Company，1990，pp.1289-1329，通过引用并入本文中)。除非在范围内的任何常规载体与活性成分不相容，在治疗或药物组合物中的用途被涵盖。
如本文所使用，术语″受试者″是指哺乳动物，并且包括但不限于人、家畜(例如狗或猫)、农畜(牛、马、或猪)、和实验室动物(小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔、狗、或猴)。
术语″治疗有效量″是指当向需要这种治疗的哺乳动物施用时，如下所定义的足够产生治疗的有效成分的量。取决于受试者和待治疗疾病病症、受试者的重量和年龄、疾病病症的严重程度、施用的方式等，治疗有效量将变化，通过处方医师能够容易地决定所述治疗有效量。
术语″治疗(treatment)″或″治疗(treating)″意思是在哺乳动物中疾病的任何治疗，包括：(i)防止疾病，即，使不出现该疾病的临床症状；(ii)抑制疾病，即，延迟临床症状的进展；和/或(iii)减轻疾病，即，使临床症状减退。
术语“糖尿病”或“糖尿病症”意思是通常以葡萄糖生成和利用中的代谢缺陷，导致不能保持体内适当的血糖水平为特征的疾病和病症。这些缺陷的结果是升高血中葡萄糖，称作“高血糖”。糖尿病的两种主要类型是I型糖尿病和II型糖尿病。如上所述，I型糖尿病通常是胰岛素这种调节葡萄糖利用的激素的绝对缺乏的结果。II型糖尿病常出现于胰岛素水平正常甚至升高者，且可能是组织不能对胰岛素适当反应的结果。大多数II型糖尿病受试者有胰岛素抵抗力并且有相对的胰岛素缺乏，因为胰岛素分泌不能补偿外周组织对胰岛素反应的耐受性。此外，许多II型糖尿病为肥胖者。葡萄糖体内平衡障碍的其他类型包括受损的葡萄糖耐量，它是正常葡萄糖体内平衡和糖尿病之间的代谢中间阶段，以及妊娠期糖尿病，它是没有I型或II型糖尿病病史的妇女在妊娠期中的葡萄糖耐量下降。
术语“代谢综合征”是指一组代谢异常，包括腹型肥胖，胰岛素抵抗力，葡萄糖耐受不良，糖尿病，高血压，高脂血症，和血脂障碍。这些异常是已知与血管事件的增加的风险相关。
术语“腹型肥胖”通过在男人中≥102cm和在女人中≥80cm的腰围的截止点来定义，如通过全美胆固醇教育计划(national cholesterol educationprogram)专家组对于在成年人中高血胆固醇的检测、评价和治疗的第三报告(NCEP/ATP专家组III)所建议。
术语“胰岛素抵抗力”通常被定义为葡萄糖代谢的紊乱。更具体的，胰岛素抵抗力能够被定义为胰岛素在较宽浓度范围内发挥其生物活性的能力下降而产生低于预期的生物作用。(参见，如，Reaven GM，J.Basic & Clin.Phys.& Pharm.(1998)9：387-406和Flier，J.Ann Rev Med.(1983)34：145-60)。出现胰岛素抵抗力的个体彻底代谢葡萄糖的能力下降，如果这样，对胰岛素治疗的反应就差。
胰岛素抵抗力临床表现包括对肌肉中葡萄糖的摄取、氧化和储存，胰岛素活性不足，对脂肪组织中脂类分解以及对肝脏中葡萄糖的产生和分泌，胰岛素抑制不足。胰岛素抵抗力能引起或导致***，受损的葡萄糖耐量，妊娠期糖尿病，代谢综合征，高血压病，肥胖，动脉粥样硬化和各种其他疾病。最终，有胰岛素抵抗力的个体可发展至达到糖尿病状态。
术语“动脉粥样硬化”包括在相关医学领域的医学人员认识和理解的血管疾病和病症。动脉粥样硬化心血管疾病，冠心病(也称作冠状动脉疾病或缺血性心脏病)，脑血管疾病和外周相关疾病都是动脉粥样硬化的临床表现，因此术语“动脉粥样硬化”和“动脉粥样硬化疾病”涵盖这些。
在此使用的术语糖尿病的“症状”，包括但不限于多尿症、烦渴和多食，体现了其常规用法。例如，“多尿症”指在给定时间内有大量尿排出；“烦渴”，指慢性，过分口渴；以及“多食”指过量饮食。糖尿病的其它症状包括，如，对某些感染(尤其真菌和葡萄球菌感染)易感性增加、恶心和酮症酸中毒(血液中酮体的产生增加)。
术语糖尿病的“并发症”包括但不限于，微血管并发症和大血管并发症。微血管并发症是一般导致小血管损伤的那些并发症。这些并发症包括，如视网膜病(由于眼内血管损伤而视力受损或丧失)；神经病(由于神经***的血管损伤导致的神经损伤和足部问题)；以及肾病(由于肾脏中血管受损导致的肾脏疾病)。大血管并发症是一般由于大血管受损引起的那些并发症。这些并发症包括，如，心血管疾病和外周血管疾病。心血管疾病指心脏血管的疾病。参见，如，Kaplan RM，等，Health and HumanBehavior(McGraw-Hill，纽约，1993)一书中第206-242页的“心血管疾病”。心血管疾病一般是多种形式的一种，包括，如，高血压病(也称作高血压)、冠心病、中风和风湿性心脏病。外周血管疾病指在心脏外的任何血管的疾病。经常是输送血液至腿部和手臂肌肉的血管变狭窄。
术语“血脂障碍”指血浆中脂蛋白水平异常，包括脂蛋白水平的下降和/或上升(如，LDL和/或VLDL水平上升，和HDL水平下降)。
术语“高脂血症”包括但不限于下列：
(1)家族性血乳糜微粒过多症，一种罕见的遗传疾病，可引起酶即LP脂肪酶缺乏，它们能分解脂肪分子。LP脂肪酶缺乏会引起大量脂肪或脂蛋白在血液中积累；
(2)家族性血胆固醇过多症，一种相对常见的遗传疾病，其中基础缺陷是一系列的LDL受体基因的突变，这种基因突变导致LDL受体机能故障和/或LDL受体不存在。这引起LDL受体对LDL不能有效清除，导致血浆中LDL和总胆固醇水平升高；
(3)家族性复合高脂血症，也称作多发性脂蛋白型高脂血症；一种遗传疾病，其中患者和其受影响的近亲能在不同时间出现高胆固醇和高甘油三脂。HDL胆固醇水平常可适度地降低；
(4)家族性缺陷载脂蛋白B-100缺陷是一种相对常见的常染色体显性遗传异常。这种缺陷是由单核苷酸突变引起的，它造成谷氨酰胺取代精氨酸，引起LDL颗粒对LDL受体的亲合力下降。结果，这会引起高的血浆LDL和总胆固醇水平；
(5)家族性血β脂蛋白异常症，也称作111型高脂蛋白血症，是一种罕见的遗传疾病，导致具有异常载脂蛋白E功能的血清TG和胆固醇水平中等至严重升高。HDL水平通常正常；以及
(6)家族性血甘油三酯过多症，是一种常见的遗传疾病，其血浆VLDL浓度上升。这会引起轻至中度甘油三酯水平升高(而通常胆固醇水平不升高)，并能经常与低血浆HDL水平有关。
对于高脂血症的危险因素包括但不限于下列因素：(1)疾病危险因素，如I型糖尿病、II型糖尿病、库欣综合征、甲状腺功能减退症和某些类型肾衰竭的病史；(2)药物危险因素，包括口服避孕药；激素，如***和皮质激素；一些利尿药和各种β阻滞剂；(3)饮食危险因素，包括饮食中脂肪摄入占总热量40％以上；饱和脂肪摄入占总热量10％以上；每天胆固醇摄入大于300mg；习惯性和过量酒精；和肥胖。
术语“肥胖”和“肥大”是指，按照世界卫生组织，体重指数(“BMI”)对男子大于27.8kg/m2，对女子大于27.3kg/m2(BMI等于体重(kg)/身高(m2)。肥胖与各种医学病症相关，包括糖尿病和高脂血症。肥胖也是已知的患II型糖尿病的危险因素(参见，如，Barrett-Conner E，Epidemol.Rev.(1989)11：172-181；和Knowler，等，Am.J.Clin.Nutr.(1991)53：1543-1551)。
游离碱5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶MBX-2982具有结构：
发现本文所提供的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的苯磺酸盐，樟脑磺酸盐，乙磺酸盐，HBr，HCl，甲磺酸盐，硫酸盐，和甲苯磺酸盐是结晶的固体，如进一步被它们的XRPD图所证实。与此相对，发现从乙酸，脂肪酸，L-抗坏血酸，L-天冬氨酸，柠檬酸，甲酸，龙胆酸(2，5-二羟基苯甲酸)，L-谷氨酸，戊二酸，乳酸，马来酸，L-苹果酸，磷酸，和L-酒石酸中形成的盐是难于处理和分离的油状物或凝胶剂，其不适于用于散装制剂。因此，结晶的苯磺酸盐，樟脑磺酸盐，乙磺酸盐，HBr，HCl，甲磺酸盐，硫酸盐，和甲苯磺酸盐优选用于制备5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的药用盐。
盐的特征在于诸如DSC和TGA的固态技术。应当理解，取决于采用的仪器和工序(包括使用的加热速率)，熔点温度和温谱图能够变化。因此，将本文公开的温度数据和图理解为适应这些变化。
盐的特征还在于XRPD(X-射线粉末衍射)。取决于大量因素(包括样品制备、装备、以及用于获得光谱的仪器与分析工序和设置)，相对强度和峰分配能够变化。本文所述的峰分配旨在涵盖±0.5°2θ。
在一个实施方案中，提供在约153℃下具有DSC吸热的结晶的苯磺酸盐。在一方面，苯磺酸盐具有基本上如图8所示的DSC或TGA温谱图。在其它的方面，苯磺酸盐具有基本上如图15所示的XRPD图。
在一个实施方案中，提供在约184℃下具有DSC吸热的结晶的樟脑磺酸盐。在一方面，樟脑磺酸盐具有基本上如图9所示的DSC或TGA温谱图。在其它的方面，樟脑磺酸盐具有基本上如图16所示的XRPD图。
在一个实施方案中，提供在约99℃下具有DSC吸热的结晶的乙磺酸盐。在一方面，乙磺酸盐具有基本上如图10所示的DSC或TGA温谱图。在其它的方面，乙磺酸盐具有基本上如图17所示的XRPD图。
在一个实施方案中，提供在约142℃下具有DSC吸热的结晶的HBr盐。在一方面，HBr盐具有基本上如图11所示的DSC或TGA温谱图。在其它的方面，HBr盐具有基本上如图18所示的XRPD图。
在一个实施方案中，提供在约86℃下具有DSC吸热的结晶的甲磺酸盐。在一方面，甲磺酸盐具有基本上如图12所示的DSC或TGA温谱图。在其它的方面，甲磺酸盐具有基本上如图19所示的XRPD图。
在一个实施方案中，提供在约97℃下具有DSC吸热的结晶的硫酸盐。在一方面，硫酸盐具有基本上如图13所示的DSC或TGA温谱图。在其它的方面，硫酸盐具有基本上如图20所示的XRPD图。
在一个实施方案中，提供在约94℃下具有DSC吸热的结晶的甲苯磺酸盐。在一方面，甲苯磺酸盐具有基本上如图14所示的DSC或TGA温谱图。在其它的方面，甲苯磺酸盐具有基本上如图21所示的XRPD图。
在一个实施方案中，提供结晶的HCl盐。结晶的HCl盐包括如下所述的结晶的“图O”和实施例中所述的那些(表6)。HCl盐还可包含多晶，例如如下所述的形式I或形式II或其混合物。结晶的HCl还可包含痕量的溶剂，例如丙酮，乙醇，甲醇，和乙酸乙酯。在一些方面，本文中所提供形式I多晶是基本上纯的，并且可包含剩余的丙酮。在一些方面，本文中所提供形式II多晶是基本上纯的，可包含剩余的甲醇和/或乙酸乙酯。
在一个实施方案中，提供含有痕量的乙醇的结晶的HCl盐(图O)，在一方面，EtOH比HCl盐的比率是大约1∶6。在一方面，HCl盐的XRPD图基本上如图22所示。
在一个实施方案中，提供在约191℃下具有DSC吸热开始的多晶(形式I)HCl盐。在一方面，形式I多晶具有基本上如图2所示的DSC温谱图。在其它的方面，形式I多晶具有基本上如图3所示的TGA温谱图。在其它的方面，形式I多晶具有基本上如图4所示的拉曼光谱。在其它的方面，形式I多晶包含在约8.8，10.8，16.1，17.4，20.4，20.9，21.5，21.7，26.6，和28.1的度数2-θ衍射角下的XRPD峰。在又一方面，形式I多晶具有基本上如图1所示的XRPD图。表1列出观察的形式1XRPD峰和表2列出代表性峰，在两表中提供相对强度。表3列出对于形式I的观察的拉曼峰。
在一个实施方案中，提供在约150℃下具有DSC吸热开始的多晶(形式II)HCl盐。在一方面，形式II多晶具有基本上如图6所示的DSC温谱图。在其它的方面，形式II多晶具有基本上如图7所示的TGA温谱图。在其它的方面，形式II多晶包含在约7.8，10.1，12.5，18.4，19.0，20.8，23.0，和23.5的度数2-θ衍射角下的XRPD峰。在又一方面，形式II多晶具有基本上如图5所示的XRPD图。表4列出观察的形式II XRPD峰和表5列出代表峰，在两表中提供相对强度。
在下表中，使用PatternMatchTM 3.0.1软件自动化测定峰的位置，以及基于以上标准，将所述峰的位置四舍五入为在小数点后一个或两个重要的数字。基于在美国药典(USP 32，NF 27，Vol.1，pg.392，2009)中在X-射线粉末衍射中变异性的讨论所概述的建议值，给予的峰位置变异性是在±0.10°2θ内。尚未测定与本文所报道的任何特定的测量相关的准确度和精密度。而且，在不同的仪器上独立地制备的样品的第三方测量值可导致大于±0.10°2θ的变异性(例如±0.50°2θ或更大)。
表1.对于HCl多晶形式I测得XRPD峰
表2.对于HCl多晶形式I代表性XRPD峰
表3.对于HCl多晶形式I(cm-1)测得拉曼峰
表4.对于HCl多晶形式II测得XRPD峰
表5.对于HCl多晶形式II的测得XRPD峰
通过从有机或混合有机溶剂中沉淀可制备本文公开的结晶盐，以及还可从有机/水性溶剂中制备本文公开的结晶盐。合适的有机溶剂包括丙酮，乙腈，二氯甲烷，二***，乙酸乙酯，乙醇，庚烷，己烷，六氟异丙醇，异丙醇，异丙醚，甲基乙基酮，甲醇，甲基-叔-丁基醚，2，2，2-三氟乙醇，和四氢呋喃。
通过在高温下加入HCl至在溶剂(例如丙酮，乙腈，乙醇/乙酸乙酯，甲醇/乙酸乙酯和THF)中游离碱通常能够制备HCl盐(形式I)，任选地随后为进一步在丙酮中结晶。通过在甲醇中结晶通常能够制备HCl盐(形式II)。甲醇溶液可任选地含有诸如乙酸乙酯或丙酮的其它的溶剂。
在下面的实施例部分中提供这些制剂的示意性、非限制性例子。具有本公开的所有权的本领域技术人员将能够修订例子，从而提出改变的结晶方法，以及能够确定这些方法是否能够制备期望的结晶盐。
依照本发明的一个实施方案，提供含有如本文所述的一种或多种结晶盐的药物组合物。在其它实施方案中，提供在制备药物中结晶盐的用途以及在治疗选自I型糖尿病，II型糖尿病和代谢综合征的疾病中它们的用途。该盐还可联合DPP IV抑制剂用于治疗。
在一个实施方案中，提供用于刺激胰岛素生产，刺激葡萄糖-依赖性胰岛素分泌，降低血糖，或降低血甘油三酯水平的一种或多种的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的如本文所述的结晶盐。
在本发明中使用的DPP IV抑制剂是西他列汀(Merck)，维格列汀(Novartis)，BMS-477118(沙格列汀)(Bristol-Myers Squibb)，R1438(氨基-甲基-吡啶)(Roche)，NVP DPP728(Novartis)，PSN9301(Prosidion)，P32/98(异亮氨酸噻唑烷)(Probiodrug)，GSK823093C(地那列汀)(Glaxo Smithkline)，SYR-322(阿格列汀)(Takeda)，NN-7201(NovoNordisk)，ALS2-0426(Alantos)。(Green BD，Flatt PR，Bailey CJ，二肽肽酶IB(DPP IV)抑制剂：用于治疗II型糖尿病的新出现的药物类别，Diabetes Vasc Dis Res 2006，3：159-165)。优选的DPP IV抑制剂是西他列汀，维格列汀，地那列汀，沙格列汀，和阿格列汀)。甚至更优选的DPP IV抑制剂是西他列汀和维格列汀。西他列汀是作为JanuviaTM市售的批准的药物，以及维格列汀是作为GalvusTM市售的批准的药物。
将结晶盐和DPP IV抑制剂以单剂量或以单独的剂量施用。单剂量每日施用一次或每日施用多次。当作为单独的剂量施用时，能够将剂量每日一次施用或每日多次施用。
在一个实施方案中，当以单剂量施用盐和DPP IV抑制剂时，将盐和DPP IV抑制剂配方药物成单一丸剂、单一片剂、或单一胶囊。当将盐和DPP IV抑制剂以单独的剂量施用时，将盐配方药物成丸剂、片剂或胶囊，并且将DPP IV抑制剂配方成单独的丸剂或胶囊。
当以单独的剂量施用盐和DPP IV抑制剂时，能够首先施用盐，以及在施用盐之后接着能够施用DPP IV抑制剂。可选择地，能够首先施用DPPIV抑制剂，以及在施用DPP IV抑制剂之后接着能够施用盐。通过本领域技术人员能够改变连续的第一次施用和第二次施用之间的时间。在一个实施方案中，第一次施用(盐或DPP IV抑制剂)随后立即为第二次施用(盐或DPP IV抑制剂)。在另一实施方案中，第二次施用是在第一次施用后2分钟，5分钟，10分钟，15分钟，30分钟，或60分钟，1小时，2小时，3小时，4小时，5小时，6小时，7小时，8小时，9小时，10小时，11小时，或12小时内。又一实施方案提供在早晨向受试者施用盐和/或DPP IV抑制剂，随后在晚上向之前处理过的受试者施用盐和/或DPP IV抑制剂。在另一实施方案中，将盐和DPP IV抑制剂优选地一天一次施用。
本发明的另一方面提供通过施用盐和DPP IV抑制剂降低在受试者中血葡萄糖水平的方法。方法包括向哺乳动物施用有效量的盐和DPP IV抑制剂。该方法进一步包括测量在施用盐和DPP IV抑制剂前后的血糖水平。通过许多市售葡萄糖监控装置易于测量血糖水平，所述葡萄糖监控装置从血液或尿、或本文所述的样品中测量血糖。通过不需要血或尿样品的市售血糖测计仪还能测量血糖。
本发明的另一方面通过施用盐和DPP IV抑制剂提供降低在受试者中血胰岛素水平的方法。该方法包括向哺乳动物施用有效量的盐和DPP IV抑制剂。该方法进一步包括在施用盐和DPP IV抑制剂前后用于测量血胰岛素水平的步骤。通过众所周知的胰岛素监控分析易于测量血胰岛素水平，所述胰岛素监控检测分析从血液或尿液、或如本文所述的样品中的胰岛素。
在另一方面，本发明提供通过施用盐和DPP IV抑制剂来增加在受试者中血肠促胰岛素的水平的方法。肠促胰岛素是GLP-1和GIP。该方法包括向哺乳动物施用有效量的盐和DPP IV抑制剂。该方法进一步包括在施用盐和DPP IV抑制剂前后用于测量血肠促胰岛素水平的步骤。通过众所周知的肠促胰岛素监控分析或如本文所述易于测量血肠促胰岛素水平。
本发明的又一方面提供通过施用盐和DPP IV抑制剂在受试者中降低血甘油三酯水平的方法。该方法包括向哺乳动物施用有效量的盐和DPP IV抑制剂。该方法进一步包括在施用盐和DPP IV抑制剂前后用于测量血甘油三酯水平的步骤。通过许多市售的装置易于测量血甘油三酯水平，所述市售的装置从血液的样品中测量血甘油三酯水平。
本发明的进一步的方面提供通过施用盐和DPP IV抑制剂降低在受试者中胃排空的方法。该方法包括向哺乳动物施用有效量的盐和DPP IV抑制剂。该方法进一步包括在施用盐和DPP IV抑制剂前后用于测量血肠促胰岛素水平的步骤。通过众所周知的肠促胰岛素监控分析或如本文所述易于检测血肠促胰岛素水平。
本发明的另一方面提供通过施用盐和DPP IV抑制剂增加在受试者的胰岛细胞中胰岛素产生的方法。该方法包括向哺乳动物施用有效量的盐和DPP IV抑制剂。该方法进一步包括在施用盐和DPP IV抑制剂前后用于在胰岛细胞或胰腺的β细胞中测量胰岛素生产的步骤。通过众所周知的分析或如本文所述易于测量该胰岛和β细胞的胰岛素产生。
在又一方面，本发明提供通过施用盐和DPP IV抑制剂保留在受试者中胰岛功能的方法。该方法包括向哺乳动物施用有效量的盐和DPP IV抑制剂。该方法进一步包括在施用盐和DPP IV抑制剂前后用于测量胰岛细胞的功能或β细胞的能力的步骤，从而制备胰岛素。通过众所周知的分析或如本文所述易于测量胰岛和β细胞的胰岛素生产。
能够将治疗有效量的盐和DPP IV抑制剂用于制备一种或多种药物组合物，所述药物组合物用于治疗II型糖尿病和/或降低葡萄糖的血浆水平。此外，能够将治疗有效量的盐和DPP IV抑制剂用于制备一种或多种药物组合物，所述作为成分的药物组合物用于治疗包括糖尿病的其它适应症，例如代谢综合征以及由于增加的胰岛素生产能够改善的适应症(例如I型糖尿病的初期)。
本发明的组合物能够包括盐和任选地DPP IV抑制剂、其药学上可接受的盐、或其水解前体。通常，将该盐与在治疗有效量中合适的载体或赋形剂混合。通过“治疗有效剂量”，“治疗有效量”，或可交换地，“药理学上可接受的剂量”或“药理学上可接受的量”，意思是本发明的化合物的足够的量，以及为了达到期望的结果(例如减轻II型糖尿病的症状或并发症)，药学上可接受的载体会存在。
能够将在本发明的方法中使用的MBX-2982盐并入用于治疗施用的各种制剂。更特别地，通过合并恰当的、药学上可接受的载体，赋形剂，或稀释剂能够将盐配方为药物组合物，以及能够将盐配方为在固体或半固体形式(例如片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、糖衣丸、凝胶、软膏、栓剂、吸入剂)的制剂。能够以包括口服、面颊、直肠、皮肤内、和透皮施用的各种方式达到施用。而且，在药性持久的或持续的释放制剂中能够局部而不是全身方式施用盐。此外，能够在脂质体中施用盐。
在Remington′s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company(1985)Philadelphia，PA，17th ed.)中发现在本发明中使用的合适的制剂，将其通过引用并入本文中。能够以本领域已知的方式(即，通过常规混合、粒化、制备糖包衣、水飞、乳化、包封、或截留方法)制备本文所述药物组合物。下面的方法和赋形剂仅用作示例性以及未以任何方式限制。
对于口服施用，通过合并本领域已知的药学上可接受的载体能够易于配方盐。通过将化合物与固体赋形剂混合，如果需要在加入合适的助剂之后任选地研磨所得的混合物，以及加工颗粒的混合物能够获得用于口服使用的药物制剂，从而得到片剂或糖衣心。特别地，合适的赋形剂是诸如包括乳糖、蔗糖、甘露醇、或山梨醇的糖，诸如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄耆树胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、和/或聚乙烯吡咯烷酮的纤维素制剂。如果需要，能够将例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸、或其诸如海藻酸钠的盐崩解剂加入。
使用合适的包衣提供糖包衣。为了该目的，能够使用浓缩的糖溶液，其能够任选地包含***树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液、以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了鉴定能够将染料或涂料加入片剂或糖包衣，或将染料或涂料特征在于活性化合物给药的不同的组合物。
能够口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊(push-fitcapsule)以及由明胶制成的软的、密封的胶囊和诸如甘油或山梨醇的塑化剂。推入配合胶囊能够在具有诸如乳糖的填料、诸如淀粉的粘合剂、和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂和任选地稳定剂的添加物中包含活性成分。在软胶囊中，将活性化合物能够溶解或混悬在合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡、或液体聚乙二醇。此外，能够添加稳定剂。用于口服施用的所有制剂应该为适合用于这些施用的剂量。
对于面颊施用，能够将组合物以在常规的方式配制的片剂或锭剂形式服用。
对于吸入施用，使用合适的推进剂(例如，二氯二氟甲烷，三氯氟代甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它的合适的气体、或来自游离推进剂、干粉吸入器)，将根据本发明的盐合宜地以从加压的包裹或喷雾器中得到的喷雾剂的形式递送。在加压的气溶胶的情况下，通过提供阀门来测量计量单位，从而递送计量的量。能够将用于吸入器或吹药器的诸如明胶的胶囊和药筒配方成含有化合物的粉末混合物和诸如乳糖或淀粉的合适的粉末。
还能够将盐配方在诸如栓剂或保留灌肠的直肠的组合物中，例如，含有常规的诸如可可豆脂、碳蜡、聚乙二醇或其它的甘油酯的栓剂基质，所有这些在体温下熔化，却在室温下凝固。
除了之前所述的制剂，还能将盐配制为药性持久的制剂。能够通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌肉注射施用这些长效的制剂。因此，例如，使用合适的聚合的或疏水的材料(例如以可接受的油状物的乳剂)或离子交换树脂、或作为诸如微溶盐的微溶衍生物能够配制盐。
可选择地，能够采用用于疏水的药物化合物的其它递送***。脂质体和乳剂是众所周知的用于疏水的药物的递送媒介物或载体的例子。在目前优选的实施方案中，能够采用长循环的，即，隐形脂质体。这些脂质体通常在Woodle等，美国专利No.5,013,556中描述。通过控制释放方式和/或递送装置(诸如在美国专利No3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719中所述的那些)还能够施用本发明的化合物。
合适于在本发明中使用的药物组合物包括其中包含以治疗有效量的活性成分的组合物。当然，施用的组合物的量将取决于待处理的受试者、受试者的重量、痛苦程度、施用方式和处方医师的判断。特别鉴于本文所提供的详细的公开，有效量的测定是充分在本领域技术人员的能力内。
将盐与载体材料合并以制备单一剂型，取决于治疗的疾病、哺乳类动物种类、和施用的特定方式，所述盐的量将改变。然而，按照通用指南，对于盐的合适的单位剂量能够例如优选地含有在0.1mg至约1000mg之间的活性化合物。优选的单位剂量是在1mg至约500mg之间。更优选的单位剂量是在1mg至约300mg之间。另一优选的单位剂量是在1mg至约100mg之间。其它优选的单位剂量包括25，50，100，150，200，250，300，350，400，450，和500mg。还可一天1，2，3，4，5或6次施用单位剂量，优选地一天1或2次，或更优选地一天一次，使得例如对于70kg成年人的总剂量是在每次施用每kg受试者的重量的0.001至约15mg的范围内。优选的剂量是每次施用每kg受试者的重量的约0.5至约10mg，约0.5至约7.5mg，约0.5至约5mg，约0.5至约4mg，约0.5至约3mg，约0.5至约2mg，or约0.5至约1mg，以及能够将这些治疗延长几星期或几月，并且在一些情况下，几年。然而，应当理解，对于任何特定的受试者的具体剂量水平将取决于各种因素，包括采用的具体化合物的活性；年龄，体重，一般健康，性别和待治疗的个体的饮食；施用的时间和途径；***率；之前已施用的其它药物；以及经过治疗的特定疾病的严重程度，这是本领域技术人员充分理解的。
典型的剂量能够是一种1mg至约500mg，或一天一次服用的25，50，75，100，125，150，175，200，250，300，350，400，450，或500mg片剂，或作为一天一次服用的延时释放胶囊或片剂和含有成比例更高的含量的活性成分。通过溶解在不同pH值的胶囊材料通过渗透压缓慢释放的胶囊，或通过控制释放的任何其它已知的方式能够获得延时释放作用。
此外，本发明提供具有单位剂量的盐和/或DPP IV抑制剂的试剂盒，或以口服或可注射的剂量。除了包含单位剂型的容器，还有一张包装说明书，描述了药物在治疗糖尿病、肥胖症、高脂血症、动脉粥样硬化和谢综合征、和/或它们的分别的相关的症状、并发症和疾患的用途和伴随的益处。
将下面的例子提供，从而进一步证实本发明的某些方面，以及从而辅助实施本发明的本领域的技术人员。这些例子不是旨在限制本发明的范围。
实施例
将下面缩写用在实施例和整个申请中。
  ACN   乙腈
  DCM   二氯甲烷
  DEE   二***
  EtOAc   乙酸乙酯
  EtOH   乙醇
  HFIP   六氟异丙醇
  IPA   异丙醇
  IPE   异丙醚
  MEK   甲基乙基酮
  MeOH   甲醇
  MTBE   甲基-叔-丁基醚
  TFE   2，2，2-三氟乙醇
  THF   四氢呋喃
  CCS   溶液的紧急冷却
  FC   快速冷却
  FE   快速蒸发
  RE   旋转蒸发
  S/AS   溶剂/抗溶剂沉淀
  SC   慢速冷却
  SE   慢速蒸发
  VD   汽相扩散
  VO   真空干燥箱
  DSC   差示扫描量热法
  NMR   核磁共振光谱
  TG/TGA   热重量分析
  XRPD   X-射线粉末衍射
  B/E   双折射/消光
  NS   无固相
  Ppt   沉淀
  RH   相对湿度
  RT   室温
仪表技术
XRPD：使用Inel XRG-3000衍射计或PANalytical X′Pert Pro衍射计，将XRPD图收集。
Inel：将Inel XRG-3000衍射计装配有具有120°的2θ范围的曲线的位置灵敏检测器。将Cu Kα辐射的入射光(40k V，30mA)用于收集在0.03°2θ的分辨率下实时的数据。在检测之前，将硅标准品(NIST SRM 640c)检测以核实Si111峰位置。将样品制备用于检测，通过将样品装入薄壁的玻璃毛细管。将各毛细管装入测角计头，并且在获取数据期间将其旋转。
PANalytical：使用Optix长的、细焦点的光源产生Cu Kα辐射的入射光。将椭圆形分级的多层镜子用于聚焦光源的Cu KαX-射线通过样本以及在检测器上。使用X′Pert Pro数据采集软件(v.2.2b)来采集和分析数据。在检测之前，将硅标准品(NIST SRM 640c)检测以核实Si111峰位置。将样本夹在3μm厚膜之间，在传动几何体中检测，以及将其旋转以优化定向统计。将Soller裂缝用于入射和衍射光线，从而最小化轴向分歧。使用位于样本240mm处扫描位置-灵敏检测器(X′Celerator)来采集衍射图。
DSC：使用TA仪器Q2000差示扫描量热仪进行DSC。使用NIST可追溯的铟金属进行温度标定。将样品置于铝DSC盘内，以及精确地记录重量。或使用具有激光针孔的穿孔的盖子将盘盖上，以及将盖子密封或使用无孔的盖子将其盖上，并且将其卷曲。在-30℃或25℃下将样品管平衡，然后在氮气吹扫下以10℃/分钟的速度加热，直至250℃的最终温度。报道的温度是在转变最大温度下。
TGA：使用TA仪器Q5000IR热重量分析仪进行TG检测。使用镍和AlumelTM进行温度标定。将各样品置于铝盘中。使用盖子将盘密封，正好在将所述盖子***TG熔炉之前使用穿孔机制将所述盖子打开。在氮气下以10℃/分钟的速度将熔炉加热至350℃的最终温度。
1H NMR：使用Varian UNITYINOVA-400分光仪来获取溶液NMR光谱。通过将样品溶解在CDCl3或DMSO6中来制备它们。
FT-拉曼光谱：在连接至Nexus 670FT-IR分光光度计(Thermo Nicolet)的Nexus 670FT-拉曼辅助组件上获取拉曼光谱，所述Nexus 670FT-IR分光光度计(Thermo Nicolet)装配有砷化镓铟(InGaAs)检测器。使用硫磺和环己烷进行波长确认。通过将样品置于玻璃管内和将管子放在镀金的管支架中来制备用于检测的各样品。
结晶方法
慢速冷却(SC)：在室温下在各种溶剂中制备含有目标的游离碱和酸的溶液。固体持续存在以及将样品加入以便于溶解。一旦获得清澈的(无固体的)溶液，允许溶液慢速冷却至室温。
容积减小(VR)：在室温下在各种溶剂中制备含有目标的游离碱和酸的溶液。在溶液中未见到固体。将样品加盖，然后留在周围温度从小时至天的周期。如果未产生固体，将样品去掉盖子，然后减少样品体积。将样品加盖，以及允许在周围温度条件下静置。一旦固体从溶液中沉淀，通过真空过滤将固体收集，然后将其干燥。
沉淀(Ppt)：在室温下在各种溶剂中制备含有目标的游离碱和酸的溶液。如果固体持续存在，或将样品加热以便于溶解，或将样品保存在周围温度下，然后将其搅拌。如果得到清澈的溶液，将样品盖上，然后将其保存在周围温度下。将在高温下的样品冷却至周围温度。通过真空过滤收集产生的固体，然后将其干燥。
实施例1：制备游离碱5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶
4-(4-((4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将在乙腈中4-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(549mg)，4-四唑-1-基-苯酚(270mg)，Cs2CO3(890mg)的混合物在回流下加热过夜。在冷却后，将反应混合物通过硅胶塞过滤，在真空中浓缩。通过层析法(40-100％EtOAc/己烷)来纯化得到期望的产物的白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.01(1H，s)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，5.22(2H，s)，4.2(2H，br)，3.17(1H，m)，2.87(2H，m)，2.11(2H，m)，1.73(2H，m)，1.46(9H，s)。
4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶HCl盐的合成
在0℃下向在甲醇/二氯甲烷(1.0mL/1.5mL)中4-(4-((4-(1H-四唑-1-基)苯氧基)甲基)噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.60g)的溶液中加入在二恶烷(1.7mL)中4N HCl，然后在室温下搅拌7小时。在真空中去除溶剂后，得到粗品期望的化合物HCl盐的类白色固体。
将在异丙醇中4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶HCl盐(403mg)，2-氯-5-乙基嘧啶(0.15mL)和二异丙基乙胺(1mL)的混合物在90℃下加热过夜，将其在EtOAc和水之间分层。使用水/盐水将有机层洗涤，然后经无水的Na2SO4干燥和在真空中浓缩。在硅胶上(40-100％EtOAc/己烷)通过层析法来纯化得到期望的化合物的白色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，s)，8.24(2H，s)，7.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，5.20(2H，s)，4.67(2H，m)，3.32(1H，m)，3.01(2H，m)，2.43(2H，q，J＝7.2Hz)，2.07(2H，m)，1.59(2H，m)，1.11(3H，t，J＝7.2Hz)ppm。
实施例2：苯磺酸盐
从丙酮溶液容积减小实验中产生苯磺酸盐。将材料结晶作为层叠板。XRPD检测显示苯磺酸盐为结晶的。在RH压力过夜后，材料仍然为自由流动的粉末。加压的样品的热分析表明至125℃的轻微的失重(0.9重量％)和以153℃为中心的剧烈的吸热。在大约147℃下的肩峰与吸热相关。在大约155℃上可观察到快速失重。1H NMR光谱结果表明存在1∶1盐。
1H NMR(CDCl3)：8.95(1H，s)，8.54(2H，br s)，7.95(2H，m)，7.63(2H，dt，J＝3，9.2Hz)，7.40(3H，m)，7.29(1H，s)，7.18(2H，dt，J＝3，9.2)，5.24(2H，s)，4.76(2H，m)，3.42(3H，m)，2.61(2H，q，J＝7.6Hz)，2.33(2H，dd，J＝3，13.8Hz)，1.97(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例3：樟脑磺酸盐
通过沉淀反应来产生樟脑磺酸盐，然后在丙酮中慢速冷却。在未知的形态中将材料结晶。XRPD检测表明樟脑磺酸盐为结晶的。在RH压力过夜后，材料仍然为自由流动的粉末。无应力的材料的热分析表明至125℃的轻微的失重(0.3重量％)和以184℃为中心的剧烈的吸热。在大约180℃上观察到通常指示分解的快速失重。1H NMR光谱结果表明已形成1∶1盐。
1H NMR(CDCl3)：δ8.70(1H，s)，8.61(2H，br s)，7.74(2H，d，J＝9.2Hz)，7.28(1H，s)，7.18(2H，d，J＝9.2Hz)，5.24(2H，s)，4.78(2H，d，J＝13.6Hz)，3.42(4H，m)，2.92(1H，d，J＝15.2Hz)，2.73(1H，m)，2.62(2H，q，J＝7.6Hz)，2.34(3H，m)，1.99(4H，m)，1.89(1H，d，J＝18.4Hz)，1.79(1H，m)，1.39(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)，1.12(3H，s)，0.86(3H，s)。
实施例4：乙磺酸盐
通过在丙酮中沉淀反应产生乙磺酸盐。乙磺酸盐材料存在作为层叠板和片剂。XRPD检测表明乙磺酸盐为结晶的。在压力过夜后，材料仍然为自由流动的粉末。加压力的粉末的热分析表明至125℃的4.8％失重和以98.5℃为中心的剧烈的吸热。吸热现象典型地指示融化现象。失重能够指示盐的溶剂化物或水合物。在大约125℃上观察到通常指示分解的快速失重。1H NMR光谱结果表明已形成1∶1盐。
1H NMR(CDCl3)：δ8.95(1H，s)，8.56(2H，br s)，7.63(2H，d，J＝9.2Hz)，7.29(1H，s)，7.18(2H，d，J＝9.2Hz)，5.24(2H，s)，4.79(2H，m)，3.43(3H，m)，2.97(2H，q，J＝7.6Hz)，2.61(2H，q，J＝7.6Hz)，2.36(2H，m)，1.98(2H，m)，1.39(3H，t，J＝7.6Hz)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例5：HBr盐
通过在丙酮中沉淀反应产生HBr盐。在未知的形态中将材料结晶。XRPD检测表明HBr盐为结晶的。在压力过夜后，材料仍然为自由流动的粉末。无应力的材料的热分析表明：在样品经历分解之前，存在广泛的、微弱的吸热。在分解之前检测到1.5重量％损失。1H NMR光谱表明在周围条件下无分解产品形成。在CDCl3的存在下将盐沉积，然后在DMSO中进行1H NMR检测。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.00(1H，s)，8.30(2H，s)，7.82(2H，d，J＝9.2Hz)，7.68(1H，s)，7.30(2H，d，J＝9.2Hz)，5.22(2H，s)，4.66(2H，d，J＝13.2Hz)，3.36(1H，tt，J＝3.8，11.6Hz)，3.08(2H，dt，J＝2.6，12.8Hz)，2.50(2H，q，J＝7.4Hz)，2.12(2H，m)，1.64(2H，m)，1.14(3H，t，J＝7.4Hz)。
实施例6：甲磺酸盐
使用慢速冷却/容积减小技术在各种形态中产生甲磺酸盐。XRPD结果表明单-盐为结晶的。在高RH压力后，材料仍然为自由流动的粉末。压力后的样品的热分析表明以86℃为中心的吸热，然后直至125℃下4.5％的失重。一个可能的解释是：溶剂(可能为水)损失迅速发生，并且在融化现象后样品经过分解。1H NMR光谱结果确认形成1∶1盐。
1H NMR(CDCl3)：δ8.95(1H，s)，8.55(2H，br s)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，s)，7.18(2H，d，J＝9.2Hz)，5.24(2H，s)，4.76(2H，m)，3.42(3H，m)，2.88(1H，s)，2.61(2H，q，J＝7.6Hz)，2.36(2H，m)，1.99(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)。
XRPD(Intel XRG-3000衍射计)选择点阵平面间隔：在中的d：10.23，6.28，4.83，4.75，4.57，4.43，4.32，3.49，3.43，3.32。
实施例7：硫酸盐
从沉淀实验中产生硫酸盐。XRPD结果表明单-盐产生结晶的材料。在高RH压力后，材料变得发粘。无应力的样品的热分析表明：大的失重(至125℃下9％)与以97℃为中心的吸热相关。在初始的失重后，一旦进一步加热发生材料的快速降解，这可能是由于水的损失，尽管该假设未经证实。1H NMR光谱结果表明无分解产品形成。在CDCl3的存在下沉积盐，然后在DMSO中进行1H NMR检测。
1H NMR(DMSO-d6)：δ10.00(1H，s)，8.32(2H，s)，7.82(2H，d，J＝9.2Hz)，7.68(1H，s)，7.30(2H，d，J＝9.2Hz)，5.22(2H，s)，4.65(2H，d，J＝13.6Hz)，3.36(1H，tt，J＝3.6，11.2Hz)，3.09(2H，m)，2.48(2H，q，J＝7.6Hz)，2.12(2H，m)，1.65(2H，m)，1.14(3H，t，J＝7.6Hz)。
实施例8：甲苯磺酸盐
通过在丙酮中慢速冷却和容积减小产生甲苯磺酸盐。在未知的形态中将材料结晶。XRPD结果表明存在结晶的材料。在暴露于高RH条件下后，材料仍然为自由流动的粉末。材料的热分析表明：至125℃下较小的(0.9％)失重与以94℃为中心的极其微弱的吸热相关。该广泛的、微弱的吸热能够使溶剂损失的指示。以152℃为中心的吸热是在大的失重之前。1H NMR光谱结果证实已形成1∶1盐。
1H NMR(CDCl3)：δ8.95(1H，s)，8.54(2H，br s)，7.83(2H，d，J＝8.0Hz)，7.63(2H，d，J＝9.2Hz)，7.30(1H，s)，7.19(4H，m)，5.25(2H，s)，4.76(2H，m)，3.43(3H，m)，2.61(2H，q，J＝7.6Hz)，2.36(3H，s)，2.33(2H，m)，1.96(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.6Hz)。
XRPD(Intel XRG-3000衍射计)选择点阵平面间隔：在中的d：10.61，8.41，5.78，5.17，5.02，4.84，4.37，4.22，3.95，3.44。
实施例9：HCl盐
根据下面的工序进行用于制备HCl盐的各种溶剂体系的筛选，将其结果显示在以下表6中。
蒸发实验：将HCl盐溶解在已知的溶剂中。将溶液通过0.2μm尼龙过滤器过滤。对于在周围环境下的蒸发实验，将溶液保留在开口的小瓶(快速蒸发)中或使用含有针孔的铝箔将溶液盖上(缓慢蒸发)。对于在真空下的蒸发实验(旋转蒸发)，在周围温度或高温下将样品置于旋转蒸发器上，然后将溶剂蒸发至干。
缓慢和快速冷却实验：将HCl盐于给定的溶剂接触，然后将样品引入在电炉上油浴中高温下。使用0.2μm尼龙过滤器将选择的样品过滤。然后关闭热源，并且允许电炉和小瓶在用于慢速冷却的油浴中缓慢地冷却至周围温度或将其置于用于快速冷却的实验工作台上。将在周围温度下未产生固体的选择的样品置于冰箱或冷藏柜中。通过真空过滤来回收固体。
紧急冷却实验：在高温下在各种溶剂中制备饱和的溶液。在置于电炉上的油浴中进行实验。通过温的0.2μm过滤器将所得溶液或浆料快速过滤至开口的小瓶内，同时所述所得溶液或浆料还是温的。将小瓶置于通过干冰冷却的丙酮浴内。通过真空过滤来收集固体。
汽相扩散：将少量的MBX 2982HCl溶解在最少量的恰当的溶剂中。通过0.2μm尼龙过滤器将样品过滤至1打兰(dram)小瓶内。将二***加入20mL闪烁管。将1打兰小瓶去盖，然后置于20mL小瓶内。将20mL小瓶盖上和用石蜡膜封口。
表6
实施例10：HCl盐形式I
将游离碱(46.0g)与500mL EtOH接触，然后将其加温/搅拌。将9.5mLconc.HCl加入混悬物中。将样品保留大约30分钟，然后将其冷却至RT。将过滤的材料真空干燥(3天)，然后将鉴定为含有痕量的乙醇的“图O”。1H NMR(CDCl3)：δ8.95(1H，s)，8.42(2H，br s)，7.63(2H，d，J＝9.2Hz)，7.28(1H，s)，7.18(2H，d，J＝9.2Hz)，5.24(2H，s)，4.97(2H，m)，3.46(3H，m)，2.61(2H，q，J＝7.6Hz)，2.37(2H，m)，1.99(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)。
将固体与初始母液重新合并，然后将样品快速搅拌，并且将另外的0.5mL conc.HCl加入。将样品加入和搅拌大约30分钟，然后允许缓慢冷却至RT。将过滤的材料在丙酮(26.8g/125mL)中调成浆料，然后加温大约一(1)小时。将样品缓慢冷却至周围温度，然后调成浆料六天，从而得到HCl形式I。
HCl形式I的热的(DSC，TGA)特征化的结果表明：材料很可能为未溶剂化的。TGA曲线表明在～23℃和～73℃之间～0.2％失重很可能与剩余的丙酮蒸发(从1H NMR中观察到剩余丙酮的存在)有关系。观察到在～113℃和～210℃之间大约13.1％的失重，随后为在～302℃(开始)下很可能由于分解的急剧的损失。材料初始可损失HCl，这伴随着在更高的温度下进一步的分解。DSC温谱图表现出在～191℃(开始)下剧烈的吸热现象，随后为很可能归因于分解的立即的热量波动。
水分吸收结果显示在～5％RH下接***衡时～0.3重量％损失。小的失重可与TGA损失相比，并且很可能与剩余的丙酮的损失相关。在～5％和～95％RH之间观察到稳定的～0.9重量％增加。一旦增加相对湿度至～5％时发生完全的解吸(在～95％和～5％RH之间～0.9重量％损失)。
1H NMR显示在8.42ppm下显著的位移和峰的增宽，这可归因于嘧啶环的质子和痕量的丙酮(每摩尔的游离碱的～0.06摩尔的丙酮)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.96(1H，s)，8.42(2H，br s)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，s)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，5.24(2H，s)，4.98(2H，m)，3.45(3H，m)，2.61(2H，q，J＝7.6Hz)，2.38(2H，m)，1.99(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)。
元素分析数据与为单HCl盐的材料相一致：(C22H25ClN8OS)C：54.16％；H：5.29％；N：22.89％；Cl：7.40％。
FT-拉曼光谱：(cm-1)：154，193，214，243，324，346，384，420，460，467，495，539，573，596，628，648，680，687，718，751，766，787，800，845，856，946，967，992，1009，1051，1068，1094，1110，1172，1203，1225，1253，1282，1300，1311，1334，1375，1394，1404，1432，1458，1474，1480，1517，1533，1591，1609，1637，2734，2869，2903，2928，2937，2967，2999，3015，3030，3063，3075。
实施例11：来自丙酮的HCl盐形式I
在55°℃下向在丙酮(4mL)中MBX-2982(0.9g)的混悬物中加入一当量的HCl(浓缩的水性溶液)。在55℃下将混悬物搅拌两小时，然后冷却至室温。通过真空过滤收集HCl盐形式I的固体。从采集自Intel XRG-3000衍射计的X-射线粉末图中选择点阵平面间隔：在中的d：10.09，8.20，5.51，5.08，4.36，4.26，4.14，4.08，3.35，3.18。
实施例12：来自乙酸乙酯的HCl盐形式I
在55°℃下向在乙酸乙酯(9mL)中MBX-2982(2g)的混悬物中加入1.05当量的HCl(在乙酸乙酯中1M溶液)。在55°℃下将混悬物搅拌两小时，然后冷却至室温。通过真空过滤收集HCl盐形式I的固体。从采集自Intel XRG-3000衍射计的X-射线粉末图中选择点阵平面间隔：在 中的d：10.09，8.22，5.51，5.09，4.36，4.26，4.14，4.09，3.35，3.18。
实施例13：HCl盐形式II：
将21.5g图O材料(如实施例10所制备)与125mL MeOH和HCl形式II籽晶(seed)接触。在RT下将样品调成浆料6天，从而得到形式II材料。
HCl形式II的XRPD检测显示：材料是结晶的。
HCl形式II的1H NMR检测表明在～8.42ppm下显著的位移和峰的增宽，这可归因于嘧啶环的质子，以及表明HCl很可能位于靠近嘧啶氮原子处。此外，光谱还显示痕量的甲醇(每摩尔的碱的0.3摩尔的甲醇)和剩余的乙酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)：δ8.98(1H，s)，8.42(2H，br s)，7.63(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，s)，7.18(2H，d，J＝9.2Hz)，5.24(2H，s)，4.98(2H，m)，3.47(3H，m)，2.61(2H，q，J＝7.6Hz)，2.37(2H，m)，1.99(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.6Hz)。
HCl形式II的热的(DSC，TGA)特征化的结果表明：材料很可能为未溶剂化的。TG曲线表明在～21℃和～113℃之间～0.6％失重很可能与剩余的甲醇和乙酸乙酯蒸发有关系。观察到在～113℃和～220℃之间大约14.6％的失重，随后为在～312℃(开始)下很可能由于分解的急剧的损失。材料初始可损失HCl，这伴随着在更高的温度下进一步的分解。DSC温谱图表现出在～150℃(开始)下剧烈的吸热现象，随后为很可能归因于分解的大量的热量波动。
生物实施例1
为了比较在200mg/kg的单次口服灌胃(PO)给药后在空腹的雄性Sprague Dawley(SD)大鼠中微晶MBX-2982和MBX-2982的盐形式的身性暴露和药物动力学(PK)，进行两项研究。在研究中研究MBX-2982的四种盐形式。试验的盐是HCl形式I、HCl盐形式II、甲磺酸盐和甲苯磺酸盐。
材料和设备
标准品：MBX-2982
内标物：MBX-2982，其中六个苯环碳原子标记为13C
空白混合大鼠血浆(Bioreclamation)
化学药品：试剂级别
溶剂：HPLC级别
96-孔深孔板和垫子：1mL(Corning)
HPLC柱：Lunar C18(2)，5μ，50x 2.1mm I.D.(Phenomenex)
柱前过滤器：0.2μm(Thermo-Fisher Scientific)
LC***：使用CTC Analytics AG Pal自动进样器的LC-20AD泵和
SCL-10A VP LC控制器(Shimadzu Scientific Instruments，Inc.)
质谱仪：使用Analyst 1.4.2软件的4000Q-(Applied Biosystem Inc.)
分析天平：型号accu-124(Fisher Scientific)
移液管：(Rainin Instrument，LLC)
样品制备
在1mL/孔96-孔板中通过血浆蛋白质的溶剂沉淀进行样品的制备。通过将10μL的空白血浆中加入10μL的标准溶液(含有0.01，0.02，0.05，0.1，0.2，0.5，1，2，5，10，20，50和100μg/mL MBX-2982的乙腈)和300μL的在含有0.2μg/mL内标物的乙腈中0.1％甲酸来制备标准品。通过加入10μL的血浆样品、10μL的乙腈、和在乙腈中0.1％甲酸中的300μL的0.2μg/mL内标物来制备血浆样品。在加入有机溶剂后，将所有样品短暂涡旋，然后以3600rpm离心10分钟。使用空白血浆将一些样品从1.3倍稀释至2-倍。将上清液的等分试样(25μL)转移至1mL/孔96-孔板，然后将其与200μL水/ACN(50/50，v/v)混合，并且将其注入HPLC中。
将所有储备和添加溶液保存在聚丙烯管和将其储备在大约-80℃下。
将对于微晶MBX-2982(游离碱)和MBX-2982的盐形式的混悬液在水中1％羧甲基纤维素和2％吐温80(w/w/v)制备。
将MBX-2982的微晶和盐形式混悬物剂量分别以200mg/kg口服给予五组动物。在给药前禁止给食，然后在给药后9小时喂食。采集在给药后0.25，0.5，1，2，4，6，9，24，30和48h的血液样品。通过非经验证的高效液相层析法连同质谱仪(LC-MS/MS)方法来检测从这些样品中的MBX-2982血浆浓度。
使用WinNonlin软件(专业的，版本5.0.1；Pharsight Corp.)来检测对于个体动物的血浆浓度-时间数据。使用非房室模型(模型200)。MBX-2982比内标物的峰面积比和浓度适应在分析版本1.4.2(AppliedBiosystem Inc)中使用二次回归程序的具有1/x加权的二次方程(校准曲线)。然后使用等式***从峰面积至内标物比率在样品中MBX-2982的浓度。
计算下面药物动力学参数：
1)Cmax ：最大(峰)血浆浓度
2)Tmax：其中Cmax出现的时间
3)t1/2：末期半衰期
4)AUC0-t：从0时至最终可测量的浓度的浓度-时间曲线下面积
5)AUC0-inf：从0时至无穷大的浓度-时间曲线下面积
在单次200mg/kg PO给药后在雄性SD大鼠中MBX-2982的平均药物动力学参数展现在表7中。平均血浆浓度-时间数据和分布图展现在表8和图23中。
结果显：与微小的MBX-2982(游离碱)相比，当给药相当的量时，MBX-2982的试验的盐形式得到更高的药物暴露。对于HCl盐形式I、HCl形式II、甲磺酸盐和甲苯磺酸盐，在AUC0-t中全身的药物暴露分别增加了2.4-倍，2.9-倍，1.4-倍和1.7倍。
表7
在200mg/kg的单次PO给药后在空腹的雄性SD大鼠中MBX-2982的平均药物动力学参数(平均值±SD)
表8
在200mg/kg的单次PO给药后在空腹的雄性SD大鼠中在MBX-2982的指定的时间点下平均浓度(μg/mL；平均值±SD)
在糖尿病的治疗中，一段时间内维持一天一次给药允许的在血液中药物的有效浓度是有利的。如在表8和图23中所示，在给药后24小时，微粒化的游离碱MBX-2982的血浆水平是0.26μg/ml。与此对比，在24小时，盐形式的血浆水平是7.3μg/ml(HCl形式I)，12.02μg/ml(HCl形式II)，0.476μg/ml(甲磺酸盐)，和4.2μg/ml(甲苯磺酸盐)。在给药后30小时，微粒化的游离碱MBX-2982的血浆水平是0.08μg/ml，以及盐形式是7.52μg/l(HCl形式I)，14.9μg/ml(HCl形式II)，0.574μg/ml(甲磺酸盐)，和3.18μg/ml(甲苯磺酸盐)。因此在给药后30小时，与2982的微粒化的游离碱形式相比，在MBX-2982的盐的血浆浓度中倍数差异是94倍更高的血浆浓度(HCl形式I)、186倍更高的血浆浓度(HCl形式II)、7倍更高的血浆浓度(甲磺酸盐)、以及40倍更高的血浆浓度(甲苯磺酸盐)。
鉴于该公开本发明的修订对于本领域技术人员将是明显的。对于实施方案和例子的这些修订和所得的等同形式旨在包括在上述权利要求的范围内。

Claims (20)

1.5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的结晶盐，其选自：
苯磺酸盐，其X射线粉末衍射图与图15所示的基本上相同；
樟脑磺酸盐，其X射线粉末衍射图与图16所示的基本上相同；
乙磺酸盐，其X射线粉末衍射图与图17所示的基本上相同；
HBr盐，其X射线粉末衍射图与图18所示的基本上相同；
硫酸盐，其X射线粉末衍射图与图20所示的基本上相同；
甲苯磺酸盐，其X射线粉末衍射图与图21所示的基本上相同；和
HCl盐，其X射线粉末衍射图与图22所示的基本上相同。
2.5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的结晶HCl盐，其XRPD图与图22所示的基本上相同。
3.5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的结晶HCl盐，其XRPD图包含在2-θ衍射角为约8.8，10.8，16.1，17.4，20.4，20.9，21.5，21.7，26.6，和28.1的度数处的峰。
4.如权利要求3所述的结晶HCl盐，其XRPD图与图1所示的基本上相同。
5.如权利要求3所述的结晶HCl盐，其DSC温谱图包含在约191℃处开始的吸热峰。
6.如权利要求3所述的结晶HCl盐，其DSC温谱图基本上如图2所示。
7.如权利要求3所述的结晶HCl盐，其拉曼光谱基本上如图4所示。
8.5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶的结晶HCl盐，其XRPD图包含在2-θ衍射角为约7.8，10.1，12.5，18.4，19.0，20.8，23.0，和23.5的度数处的峰。
9.如权利要求8所述结晶HCl盐，其XRPD图基本上与图5所示的相同。
10.如权利要求8所述结晶HCl盐，其DSC温谱图包含在约150℃处开始的吸热峰。
11.如权利要求8所述结晶HCl盐，其DSC温谱图基本上如图6所示。
12.一种药物组合物，包含如权利要求1至10中任一项所述结晶盐。
13.一种制备权利要求3所述结晶HCl盐的方法，包括将丙酮溶液中的5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶HCl盐加热至55℃，并将该混合物冷却至室温。
14.一种制备权利要求8所述结晶HCl盐的方法，包括将5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶HCl盐与如权利要求8所述的结晶HCl盐的晶种和甲醇溶液相接触，所述甲醇溶液任选地包含乙酸乙酯或丙酮。
15.一种包括如权利要求1、2、3、或8中任一项所述的结晶盐的组合物用于制备用来治疗疾病的药物的用途，所述疾病选自由I型糖尿病，II型糖尿病和代谢综合征组成的群组。
16.如权利要求15所述的用途，其中所述疾病是II型糖尿病。
17.一种包括如权利要求1、2、3、或8中任一项所述的结晶盐的组合物用于制备药物的用途，所述药物用于刺激胰岛素生产、刺激葡萄糖-依赖性胰岛素分泌、降低血糖、和/或降低血甘油三酯水平。
18.如权利要求15至17任一项所述的用途，其特征在于，所述药物进一步包括治疗有效量的DPP IV抑制剂。
19.如权利要求18所述的用途，其中所述DPP IV抑制剂选自西他列汀、维格列汀、地那列汀、沙格列汀、和阿格列汀。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述DPP IV抑制剂是西他列汀或维格列汀。
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