JP5208123B2 - タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物 - Google Patents

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Description

関連出願の相互引用
本出願は、米国仮特許出願第60/869,299号(2006年12月8日出願)(言及することによって、その全体が本明細書に組み込まれる)の利益を主張している。
技術分野
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤、より特定的には新規のピリミジンおよびピリジン誘導体およびその医薬組成物、および医薬としてのその使用に関する。
背景技術
未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)は、受容体チロシンキナーゼのインシュリン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、造血器腫瘍および非造血器腫瘍における発癌に関係している。神経芽細胞腫および神経膠芽腫において全長ALK受容体タンパク質の異常発現が報告されており、未分化大細胞リンパ腫においてALK融合タンパク質が生じる。ALK融合タンパク質の研究はまた、ALK陽性悪性腫瘍を有する患者のための新規の治療的処置の可能性を上昇させる(Pulford et al., Cell. Mol. Life Sci. 61:2939-2953 (2004))。
接着斑キナーゼ(FAK)は、インテグリン介在アウトサイド−イン・シグナルカスケード(integrin-mediated outside-in signal cascade)において、重要な酵素である(D. Schlaepfer et al., Prog Biophys Mol Biol 1999, 71, 43578)。シグナル伝達カスケードのトリガーは、Y397の自己リン酸化である。リン酸化されたY397は、SrcファミリーのチロシンキナーゼのためのSH2ドッキング部位である；結合されたc-Srcキナーゼは、FAK中の他のチロシン残基をリン酸化する。これらのうち、リン酸化されたY925は、Grb2小アダプタータンパク質のSH2部位のための結合部位となる。Grb2のFAKへの直接結合は、下流の標的、例えばRas-ERK2/MAPキナーゼ・カスケードの活性化のための重要な段階の一つである。
ゼータ鎖関連タンパク質キナーゼ 70 (ZAP-70)は、タンパク質チロシンキナーゼファミリーのメンバーであり、慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)において、予後に重要である可能性がある。ZAP-70は、Ｔ細胞およびＮＫ細胞シグナル伝達において重要であることが知られているが、正常な末梢Ｂ細胞には存在せず、予後不良な未変異のＣＬＬの多数において発現され、変異されたIgVH遺伝子を有するほとんどの症例では存在しない。ZAP-70はまた、他のＢ細胞腫瘍の少数で発現される(Orchard et al., Leuk. Lymphoma 46:1689-98 (2005))。
インシュリン様増殖因子(IGF-1)シグナルは、IGF-1受容体(IGF-1R)が支配的な要素である癌に大きく関係している。IGR-1Rは、腫瘍形質転換および悪性細胞の生存に重要であるが、正常な細胞増殖にも一部だが関係している。IGF-1Rの標的は、癌治療のための見込みのある選択肢であることを示唆している (Larsson et al., Br. J. Cancer 92:2097-2101 (2005))。
明らかになったALK、FAK、ZAP-70およびIGF-1Rの疾患に関連する役割のために、ALK、FAK、ZAP-70および／またはIGF-1Rの阻害に応答する疾患を処置するおよび予防するのに有用である化合物について、継続的な要請がある。
本発明の開示
本発明は、新規のピリミジンおよびピリジン誘導体、その医薬組成物、および医薬としてのその使用に関する。
一つの態様において、本発明は、式(１)：
Figure 0005208123
 [式中、
Ｗは、
Figure 0005208123
 であり；
Ａ１およびＡ４は、独立して、ＣまたはＮであり；
Ａ２およびＡ３はそれぞれＣであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ７が環を形成するときＡ２およびＡ３の一方がＮであり；
ＢおよびＣは、独立して、所望により置換されている５〜７員の炭素環式環、アリール、Ｎ、ＯもしくはＳを含むヘテロアリールまたはヘテロ環式環であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立して、ＮＲ１１、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ−ＯＲ、(ＣＲ２)１−２または＝Ｃ−Ｒ１２であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロ、ＯＲ１２、ＮＲ(Ｒ１２)、ＳＲ１２、または所望により置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２の一方がＨであり；
Ｒ３は、(ＣＲ２)０−２ＳＯ２Ｒ１２、(ＣＲ２)０−２ＳＯ２ＮＲＲ１２、(ＣＲ２)０−２ＣＯ１−２Ｒ１２、(ＣＲ２)０−２ＣＯＮＲＲ１２またはシアノであり；
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、独立して、所望により置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル；ＯＲ１２、ＮＲ(Ｒ１２)、ハロ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ１２、(ＣＲ２)ｐＲ１３またはＸであるか、あるいは、Ｒ４、Ｒ７およびＲ１０は、独立してＨであり；
Ｒ、Ｒ５およびＲ５'は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロまたはＸであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２が環を形成するときＲ８およびＲ９の一方がＨであり；ただし、Ｒ８およびＲ９の一方がＸであり；
あるいは、炭素原子に結合しているとき、Ｒ１およびＲ２、またはＲ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８、またはＲ９およびＲ１０は、所望により置換されている５〜７員の単環式または縮合炭素環式環、アリール、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含むヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成してもよく、あるいは、Ｎに結合しているとき、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、存在せず；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、(ＣＲ２)ｐＣＯ１−２Ｒ、(ＣＲ２)ｐＯＲ、(ＣＲ２)ｐＲ１３、(ＣＲ２)ｐＮＲＲ１２、(ＣＲ２)ｐＣＯＮＲＲ１２または(ＣＲ２)ｐＳＯ１−２Ｒ１２であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、所望により置換されている３〜７員の飽和または部分的に不飽和の炭素環式環、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む５〜７員のヘテロ環式環；アリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｘは、(ＣＲ２)ｑＹ、シアノ、ＣＯ１−２Ｒ１２、ＣＯＮＲ(Ｒ１２)、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)ｐＮＲ(Ｒ１２)、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ１２、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)ｐＳＲ１２、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)ｐＳ(Ｏ)１−２Ｒ１２、または(ＣＲ２)１−６ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ１２であり；
Ｙは、所望により置換されている３〜１２員の炭素環式環、５〜１２員のアリール、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含み、かつ(ＣＲ２)ｑＹにおけるｑが０であるときヘテロアリールまたはヘテロ環式環の炭素原子を介してＡ２またはＡ３またはこれらの両方に結合している５〜１２員のヘテロアリールまたはヘテロ環式環であり；
ｎ、ｐおよびｑは、独立して、０〜４である。]
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
上記の式(１)において、Ｒ１は、ハロまたはＣ１−６アルキルであってもよく；Ｒ２は、ＨまたはＮＨ２であるか；またはＲ１およびＲ２は、一体となって、所望により置換されている５〜６員のアリール、または、１〜３個の窒素原子を含むヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成する。別の例において、式(１)におけるＲ３は、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲＲ１２、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＲＲ１２、ＣＯ１−２Ｒ１２、またはシアノであってもよく；Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、所望により置換されているＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはアゼチジニルである。さらに別の例において、式(１)におけるＲ５、Ｒ５'、Ｒ７およびＲ１０は独立してＨであり、ｎは０である。別の例において、式(１)におけるＲ６は、ハロまたはＯＲ１２であってもよく、Ｒ１２はＣ１−６アルキルである。
一つの態様において、本発明は、式(２):
Figure 0005208123
 [式中、
Ｒ１は、ハロまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一体となって、１個または２個の窒素原子を含む、所望により置換されている５〜６員のヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成し；
Ｒ６は、イソプロポキシまたはメトキシであり；
Ｒ８およびＲ９の一方が(ＣＲ２)ｑＹであり、他方がＣ１−６アルキル、シアノ、ＣＯ１−２Ｒ１２、ＣＯＮＲ(Ｒ１２)またはＣＯＮＲ(ＣＲ２)ｐＮＲ(Ｒ１２)であり；
Ｙは、所望により置換されているＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、またはフェニルであるか、あるいは、Ｙは、ピリジル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ヘプタメチレンイミン、またはオクタメチレンイミンであり、これらはそれぞれ、(ＣＲ２)ｑＹにおけるｑが０であるとき１個の炭素原子を介して該フェニル環に結合しており；
ｎは、０〜１であり；
ｑは、０〜４である。]
を有する化合物を提供する。
上記の式(２)において、Ｒ８およびＲ９の一方が(ＣＲ２)ｑＹであってもよく、他方がＣ１−６アルキルであり；ｎおよびｑは独立して０である。幾つかの例において、Ｙは、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニルである。別の例において、Ｒ１はハロまたはＣ１−６アルキルであり；Ｒ２はＨである。
別の態様において、本発明は、式(３Ａ)または(３Ｂ)：
Figure 0005208123
 [式中、
ＢおよびＣは、一体となって、
Figure 0005208123
 を形成し；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、一体となって、
Figure 0005208123
 またはその互変異性体を形成し；
Ｒ１は、ハロまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２はＨであるか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一体となって、所望により置換されている５〜７員の炭素環式環、アリール、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含むヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成し；
Ｒ６は、イソプロポキシまたはメトキシである。]
を有する化合物を提供する。
上記の(３Ａ)または(３Ｂ)において、Ｒ１１は、それぞれ、(ＣＲ２)ｐＣＯ１−２Ｒ、(ＣＲ２)ｐＯＲ、(ＣＲ２)ｐＲ１３、(ＣＲ２)ｐＮＲＲ１２または(ＣＲ２)ｐＣＯＮＲＲ１２であってもよく；
ＲおよびＲ１２は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３は、所望により置換されているピペリジニル、アゼチジル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、ヘプタメチレンイミン、オクタメチレンイミン、二環式アミンまたはジアミン誘導体、キヌクリジン−３−イル、８−メチル−８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタ−６−イル、または９−メチル−９−アザ−ビシクロ[４.２.１]ノナン−７−イルである。
さらに別の態様において、本発明は、式(４Ａ)または式(４Ｂ)：
Figure 0005208123
 [式中、
Ｒ１は、ハロまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２はＨであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一体となって、所望により置換されている５〜７員の炭素環式環、アリール、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含むヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成し；
Ｒ６は、イソプロポキシまたはメトキシであり；
Ｂ２およびＢ３は、独立して、所望により置換されている５〜６員のアリールまたはＮ、ＯもしくはＳを含むヘテロアリールである。]
を有する化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(５)：
Figure 0005208123
 [式中、
Ｗは、
Figure 0005208123
 であり；
Ａ１およびＡ４は、独立して、ＣまたはＮであり；
Ａ２およびＡ３はそれぞれＣであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ７が環を形成するときＡ２およびＡ３の一方がＮであり；
ＢおよびＣは、独立して、所望により置換されている５〜７員の炭素環式環、アリール、Ｎ、ＯもしくはＳを含むヘテロアリールまたはヘテロ環式環であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立して、ＮＲ１１、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ−ＯＲ、(ＣＲ２)１−２または＝Ｃ−Ｒ１２であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロ、ＯＲ１２、ＮＲ(Ｒ１２)、ＳＲ１２、または所望により置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２の一方がＨであり；
Ｒ３は、(ＣＲ２)０−２ＳＯ２Ｒ１２、(ＣＲ２)０−２ＳＯ２ＮＲＲ１２、(ＣＲ２)０−２ＣＯ１−２Ｒ１２、(ＣＲ２)０−２ＣＯＮＲＲ１２またはシアノであり；
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、１個の炭素原子に結合しているとき、独立して、Ｈ、所望により置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル；ＯＲ１２、ＮＲ(Ｒ１２)、ハロ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ１２、(ＣＲ２)ｐＲ１３またはＸであり；ただし、Ｒ６およびＲ７は同時にＨではなく；
Ｒ、Ｒ５およびＲ５'は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロまたはＸであるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９の一方がＨであり；ただしＲ８およびＲ９の一方がＸであり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２、または、Ｒ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８、または、Ｒ９およびＲ１０が、１個の炭素原子に結合しているとき、所望により置換されている５〜７員の単環式または縮合炭素環式環、アリール、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含むヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成してもよく、あるいは、Ｎに結合しているとき、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、存在せず；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、(ＣＲ２)ｐＣＯ１−２Ｒ、(ＣＲ２)ｐＯＲ、(ＣＲ２)ｐＲ１３、(ＣＲ２)ｐＮＲＲ１２、(ＣＲ２)ｐＣＯＮＲＲ１２または(ＣＲ２)ｐＳＯ１−２Ｒ１２であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、所望により置換されている３〜７員の飽和または部分的に不飽和の炭素環式環、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む５〜７員のヘテロ環式環；アリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｘは、(ＣＲ２)ｑＹ、シアノ、ＣＯ１−２Ｒ１２、ＣＯＮＲ(Ｒ１２)、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)ｐＮＲ(Ｒ１２)、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ１２、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)ｐＳＲ１２、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)ｐＳ(Ｏ)１−２Ｒ１２、または(ＣＲ２)１−６ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ１２であり；
Ｙは、所望により置換されている３〜１２員の炭素環式環、５〜１２員のアリール,または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含み、かつ(ＣＲ２)ｑＹにおいてｑが０であるときヘテロアリールまたはヘテロ環式環の炭素原子を介してＡ２またはＡ３またはこれらの両方に結合している５〜１２員のヘテロアリールまたはヘテロ環式環であり；
ｎ、ｐおよびｑは、独立して、０〜４である。]
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、式(１)、(２)、(３Ａ)、(３Ｂ)、(４Ａ)、(４Ｂ)または(５)を有する化合物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、ALK、FAK、ZAP-70および／またはIGF-1Rを調節する方法であって、それが必要な系または対象に、治療有効量の式(１)、(２)、(３Ａ)、(３Ｂ)、(４Ａ)、(４Ｂ)または(５)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはその医薬組成物を投与し、それによって当該ALK、FAK、ZAP-70および／またはIGF-1Rを調節する方法を提供する。本発明はまた、ALK、FAK、ZAP-70および／またはIGF-1Rの阻害に応答する状態を処置し、寛解させ、または予防する方法であって、該処置が必要な系または対象に、有効量の式(１)、(２)、(３Ａ)、(３Ｂ)、(４Ａ)、(４Ｂ)または(５)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは所望により第２治療薬と組み合わせたその医薬組成物を投与し、それによって該状態を処置することを含む方法を提供する。あるいは、本発明は、ALK、FAK、ZAP-70および／またはIGF-1Rが介在する状態を処置する医薬の製造における、式(１)、(２)、(３Ａ)、(３Ｂ)、(４Ａ)、(４Ｂ)または(５)を有する化合物の使用を提供する。特定の態様において、本発明の化合物は、単独で、または、ALKが介在する状態を処置する第２治療薬と組み合わせて用いられ得る。ここで、該状態は、自己免疫疾患、移植疾患、感染性疾患または細胞増殖障害である。
さらに、本発明は、細胞増殖障害を処置する方法であって、該処置が必要な系または対象に、式(１)、(２)、(３Ａ)、(３Ｂ)、(４Ａ)、(４Ｂ)または(５)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは所望により第２治療薬と組み合わせた医薬組成物を投与し、それによって該状態を処置する方法を提供する。あるいは、本発明は、細胞増殖障害を処置する医薬の製造における、式(１)、(２)、(３Ａ)、(３Ｂ)、(４Ａ)、(４Ｂ)または(５)を有する化合物の使用を提供する。特定の例において、本発明の化合物は、単独で、または細胞増殖障害を処置する化学療法薬と組み合わせて用いられ得る。該障害は、リンパ腫、骨肉腫、黒色腫、または、乳癌、腎臓癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、神経の癌、肺癌、子宮癌または消化器の腫瘍を含み、これらに限定されない。
上記の本発明の化合物を使用する方法において、式(１)、(２)、(３Ａ)、(３Ｂ)、(４Ａ)、(４Ｂ)または(５)を有する化合物は、細胞または組織を含む系に、または哺乳動物の対象に、例えばヒトまたは動物に投与され得る。
定義
“アルキル”は、１個の基および他の基(例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシ)の構成要素として記載し、また、直鎖であっても分枝であってもよい。本明細書で用いられる、所望により置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、所望によりハロゲン化されていてもよく(例えばＣＦ３)、または、１個以上の置換された炭素を有していてもよく、または、ヘテロ原子、例えばＮＲ、ＯまたはＳと置き換えられた炭素を有していてもよい(例えば−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、アルキルチオール、チオアルコキシ、アルキルアミン類など)。
“アリール”は、炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環を言う。“アリーレン”は、アリール基から誘導される二価の基を意味する。例えば、アリール基は、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、または、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレニルであってもよく、所望によりオルト位、メタ位またはパラ位で置換されていてもよい。
本明細書で用いられる“ヘテロアリール”は、１個以上の環員がヘテロ原子であるときの、上記アリールと定義される。ヘテロアリール類の例は、ピリジル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピロリル、イソキノリニル、プリニル、チアゾリル、テトラジニル、ベンゾチアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなどを含み、これらに限定されない。
本明細書で用いられる“炭素環式環”は、所望により、例えば＝Ｏで置換されていてもよい、炭素原子を含む飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環を言う。炭素環式環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピレン、シクロヘキサノンなどを含み、これらに限定されない。
本明細書で用いられる“ヘテロ環式環”は、１個以上の環炭素がヘテロ原子であるときの、上記炭素環式環と定義される。例えば、ヘテロ環式環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、−Ｎ＝、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、または−ＮＲ−(ここで、Ｒは、水素、Ｃ１−４アルキルまたは保護基であり得る。)を含み得る。ヘテロ環式環の例は、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニルオン(piperidinylone)、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デカ−８−イル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニルなどを含み、これらに限定されない。本明細書で用いられるヘテロ環式環は、二環式アミン類および二環式ジアミン類を含んでいてもよい。
本明細書で用いられる用語“共投与”または“組み合わせ投与”などは、１人の患者への複数の選択された治療薬の投与を含むことを意味し、また、これらの薬物が、必ずしも同じ投与経路によって、または同時に投与されない処置レジメを含むことを意図している。
本明細書で用いる用語“薬学的組み合わせ”は、複数活性成分の混合または組み合わせから得られる製品を言い、また、複数活性成分の固定化された組み合わせおよび固定化されていない組み合わせの双方を含む。用語“固定化された組み合わせ”は、複数活性成分、例えば式(１)の化合物および併用薬が、両方とも、一人の患者に、１つのものまたは投与形で、同時に投与されることを意味する。用語“固定化されていない組み合わせ”は、複数活性成分、例えば式(１)の化合物および併用薬が、別個のものとして、一人の患者に、同時に、一緒に(concurrently)または特定の時間制限なしで連続して、両方とも投与されることを意味する。ここで、このような投与は、患者の身体中で、複数活性成分の治療有効量を提供する。後者はまた、例えば３種以上の活性成分の投与である、カクテル療法に適用される。
用語“治療有効量”は、細胞、組織、臓器、系、動物またはヒトにおいて生物学的または医学的応答をもたらす、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められる対象化合物の量を意味する。
対象化合物についての用語“投与”または“投与する”は、本発明の化合物およびそのプロドラッグを、処置が必要な対象に提供することを意味する。
本発明の実施態様
本発明は、新規のピリミジンおよびピリジン誘導体、およびその医薬組成物、および該化合物の使用方法を提供する。
一つの態様において、本発明は、式(１)：
Figure 0005208123
 [式中、
Ｗは、
Figure 0005208123
 であり；
Ａ１およびＡ４は、独立して、ＣまたはＮであり；
Ａ２およびＡ３はそれぞれＣであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ７が環を形成するときＡ２およびＡ３の一方がＮであり；
ＢおよびＣは、独立して、所望により置換されている５〜７員の炭素環式環、アリール、Ｎ、ＯもしくはＳを含むヘテロアリールまたはヘテロ環式環であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立して、ＮＲ１１、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ−ＯＲ、(ＣＲ２)１−２または＝Ｃ−Ｒ１２であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロ、ＯＲ１２、ＮＲ(Ｒ１２)、ＳＲ１２、または所望により置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２の一方がＨであり；
Ｒ３は、(ＣＲ２)０−２ＳＯ２Ｒ１２、(ＣＲ２)０−２ＳＯ２ＮＲＲ１２、(ＣＲ２)０−２ＣＯ１−２Ｒ１２、(ＣＲ２)０−２ＣＯＮＲＲ１２またはシアノであり；
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、独立して、所望により置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル；ＯＲ１２、ＮＲ(Ｒ１２)、ハロ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ１２、(ＣＲ２)ｐＲ１３またはＸであるか、あるいは、Ｒ４、Ｒ７およびＲ１０は、独立してＨであり；
Ｒ、Ｒ５およびＲ５'は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロまたはＸであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２が環を形成するときＲ８およびＲ９の一方がＨであり；ただし、Ｒ８およびＲ９の一方がＸであり；
あるいは、炭素原子に結合しているとき、Ｒ１およびＲ２、またはＲ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８、またはＲ９およびＲ１０は、所望により置換されている５〜７員の単環式または縮合炭素環式環、アリール、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含むヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成してもよく、あるいは、Ｎに結合しているとき、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、存在せず；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、(ＣＲ２)ｐＣＯ１−２Ｒ、(ＣＲ２)ｐＯＲ、(ＣＲ２)ｐＲ１３、(ＣＲ２)ｐＮＲＲ１２、(ＣＲ２)ｐＣＯＮＲＲ１２または(ＣＲ２)ｐＳＯ１−２Ｒ１２であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、所望により置換されている３〜７員の飽和または部分的に不飽和の炭素環式環、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む５〜７員のヘテロ環式環；アリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｘは、(ＣＲ２)ｑＹ、シアノ、ＣＯ１−２Ｒ１２、ＣＯＮＲ(Ｒ１２)、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)ｐＮＲ(Ｒ１２)、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ１２、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)ｐＳＲ１２、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)ｐＳ(Ｏ)１−２Ｒ１２、または(ＣＲ２)１−６ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ１２であり；
Ｙは、所望により置換されている３〜１２員の炭素環式環、５〜１２員のアリール、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含み、かつ(ＣＲ２)ｑＹにおけるｑが０であるときヘテロアリールまたはヘテロ環式環の炭素原子を介してＡ２またはＡ３またはこれらの両方に結合している５〜１２員のヘテロアリールまたはヘテロ環式環であり；
ｎ、ｐおよびｑは、独立して、０〜４である。]
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
一つの態様において、本発明は、式(２):
Figure 0005208123
 [式中、
Ｒ１は、ハロまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一体となって、１個または２個の窒素原子を含む、所望により置換されている５〜６員のヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成し；
Ｒ６は、イソプロポキシまたはメトキシであり；
Ｒ８およびＲ９の一方が(ＣＲ２)ｑＹであり、他方がＣ１−６アルキル、シアノ、ＣＯ１−２Ｒ１２、ＣＯＮＲ(Ｒ１２)またはＣＯＮＲ(ＣＲ２)ｐＮＲ(Ｒ１２)であり；
Ｙは、所望により置換されているＣ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、またはフェニルであるか、あるいは、Ｙは、ピリジル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ヘプタメチレンイミン、またはオクタメチレンイミンであり、これらはそれぞれ、(ＣＲ２)ｑＹにおけるｑが０であるとき１個の炭素原子を介して該フェニル環に結合しており；
ｎは、０〜１であり；
ｑは、０〜４である。]
を有する化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(３Ａ)または(３Ｂ)：
Figure 0005208123
 [式中、
ＢおよびＣは、一体となって、
Figure 0005208123
 を形成し；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、一体となって、
Figure 0005208123
 またはその互変異性体を形成し；
Ｒ１は、ハロまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２はＨであるか、あるいは、
Ｒ１およびＲ２は、一体となって、所望により置換されている５〜７員の炭素環式環、アリール、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含むヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成し；
Ｒ６は、イソプロポキシまたはメトキシである。]
を有する化合物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、式(４Ａ)または式(４Ｂ)：
Figure 0005208123
 [式中、
Ｒ１は、ハロまたはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２はＨであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、一体となって、所望により置換されている５〜７員の炭素環式環、アリール、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含むヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成し；
Ｒ６は、イソプロポキシまたはメトキシであり；
Ｂ２およびＢ３は、独立して、所望により置換されている５〜６員のアリールまたはＮ、ＯもしくはＳを含むヘテロアリールである。]
を有する化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式(５)：
Figure 0005208123
 [式中、
Ｗは、
Figure 0005208123
 であり；
Ａ１およびＡ４は、独立して、ＣまたはＮであり；
Ａ２およびＡ３はそれぞれＣであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ７が環を形成するときＡ２およびＡ３の一方がＮであり；
ＢおよびＣは、独立して、所望により置換されている５〜７員の炭素環式環、アリール、Ｎ、ＯもしくはＳを含むヘテロアリールまたはヘテロ環式環であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立して、ＮＲ１１、Ｃ＝Ｏ、ＣＲ−ＯＲ、(ＣＲ２)１−２または＝Ｃ−Ｒ１２であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロ、ＯＲ１２、ＮＲ(Ｒ１２)、ＳＲ１２、または所望により置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２の一方がＨであり；
Ｒ３は、(ＣＲ２)０−２ＳＯ２Ｒ１２、(ＣＲ２)０−２ＳＯ２ＮＲＲ１２、(ＣＲ２)０−２ＣＯ１−２Ｒ１２、(ＣＲ２)０−２ＣＯＮＲＲ１２またはシアノであり；
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は、１個の炭素原子に結合しているとき、独立して、Ｈ、所望により置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル；ＯＲ１２、ＮＲ(Ｒ１２)、ハロ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ１２、(ＣＲ２)ｐＲ１３またはＸであり；ただし、Ｒ６およびＲ７は同時にＨではなく；
Ｒ、Ｒ５およびＲ５'は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロまたはＸであるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９の一方がＨであり；ただしＲ８およびＲ９の一方がＸであり；
あるいは、Ｒ１およびＲ２、または、Ｒ６およびＲ７、Ｒ７およびＲ８、または、Ｒ９およびＲ１０が、１個の炭素原子に結合しているとき、所望により置換されている５〜７員の単環式または縮合炭素環式環、アリール、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含むヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成してもよく、あるいは、Ｎに結合しているとき、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、存在せず；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、(ＣＲ２)ｐＣＯ１−２Ｒ、(ＣＲ２)ｐＯＲ、(ＣＲ２)ｐＲ１３、(ＣＲ２)ｐＮＲＲ１２、(ＣＲ２)ｐＣＯＮＲＲ１２または(ＣＲ２)ｐＳＯ１−２Ｒ１２であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、所望により置換されている３〜７員の飽和または部分的に不飽和の炭素環式環、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む５〜７員のヘテロ環式環；アリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルであり；
Ｘは、(ＣＲ２)ｑＹ、シアノ、ＣＯ１−２Ｒ１２、ＣＯＮＲ(Ｒ１２)、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)ｐＮＲ(Ｒ１２)、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ１２、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)ｐＳＲ１２、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)ｐＳ(Ｏ)１−２Ｒ１２、または(ＣＲ２)１−６ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ１２であり；
Ｙは、所望により置換されている３〜１２員の炭素環式環、５〜１２員のアリール、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含み、かつ(ＣＲ２)ｑＹにおいてｑが０であるときヘテロアリールまたはヘテロ環式環の炭素原子を介してＡ２またはＡ３またはこれらの両方に結合している５〜１２員のヘテロアリールまたはヘテロ環式環であり；
ｎ、ｐおよびｑは、独立して、０〜４である。]
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
上記のそれぞれの式において、ＹまたはＲ１３は、独立して、ヘテロ環式環であってもよく、該環は、二環式アミンであっても二環式ジアミンであってもよい。二環式アミンおよび二環式ジアミンの例は、所望により置換されているヘキサンメチレンイミン；ヘプタメチレンイミン；キヌクリジン；３−アザビシクロ(３,３,０)オクタン；３,８−ジアザビシクロ[３,２,１]オクタン；オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド[３,４−Ｃ]アゼピン；オクタヒドロピロリジン；６−アザビシクロ[３,２,１]オクタン；３−アザビシクロ[３,２,１]オクタン；２,５−ジアザビシクロ[２,２,１]ヘプタン；１−アザビシクロ[２,２,１]ヘプタン；２−アザビシクロ[２,２,１]ヘプタン；１,４−ジアザビシクロ[４,４,０]デカン；１,４−ジアザビシクロ[４,３,０]ノナン；１−アザビシクロ[３,２,１]オクタン；３−アザビシクロ[３,３,０]オクタン；８−アザビシクロ[３,２,１]オクタン；３,９−ジアザビシクロ[４,２,１]ノナン；オクタヒドロピロロ[３,４−Ｃ]ピロール；オクタヒドロピロロ[３,４−Ｂ]ピロール；ヘキサヒドロピロロ[３,２−Ｂ]ピロール；ヘキサヒドロピロロ[３,２−Ｃ]ピロール；１,４−ジアザシクロオクタン；１,５−ジアザシクロオクタン；３,７−ジアザビシクロ[４,２,０]オクタン；３,７−ジアザビシクロ[３,３,１]ノナン；オクタヒドロピロロ[３,４−Ｃ]ピリジン；オクタヒドロピロロ[３,４−Ｂ]ピリジン；オクタヒドロシクロペンタ[Ｃ]ピロリジン；ヘキサヒドロシクロペンタ[Ｃ]ピロリジン；８−アザビシクロ[３,２,１]オクタン；デカヒドロキノリン；デカヒドロイソキノリン；デカヒドロピリド[３,４−Ｂ]アゼピン；デカヒドロピリド[４,３−Ｂ]アゼピン；９−アザビシクロ[３,３,１]ノナン；ビスピジン；３−アザビシクロ[３,１,０]ヘキサン；８−アザビシクロ[３,２,１]オクタン；２−アザビシクロ[３.３.１]ノナン；テトラヒドロキノリン；テトラヒドロイソキノリン；２,５−ジアザビシクロ[２,２,２]オクタン；デカヒドロ−２,７−ナフチリジン；１,４−ジアゼパン；アゾナン；オクタヒドロ−１Ｈ−インドール；オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール；２−アザビシクロ[３,３,０]オクタン；６−アザビシクロ[３,２,１]オクタン；７−アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン；デカヒドロピラジノ[１,２−ａ]アゼピン；３,８−ジアザ−ビシクロ[３,２,１]オクタン；３−アザビシクロ[３,２,１]オクタン；３−アザ−トリシクロ[４,２,１,０(２,５)]ノナン；２,６−ジアザスピロ[３,５]ノナン；６−アザビシクロ[２,１,０]ヘキサンなどを含み、これらに限定されない。
上記のそれぞれの式において、不斉炭素原子は何れも、(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在し得る。従って、本化合物は、異性体の混合物として、または純粋な異性体、例えば純粋なエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在し得る。さらに、本発明は、本発明の化合物の可能性のある互変異性体を含む。
上記のそれぞれの式において、所望により置換された部分はそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルで置換されていてもよく、これらはそれぞれ、所望によりハロゲン化されていてもよく、あるいは、所望によりＮ、Ｓ、Ｏ、またはそれらの組み合わせで置き換えられた(例えば、ヒドロキシルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル)；あるいは、先に記載したハロ、アミノ、アミジノ、Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシル、メチレンジオキシ、カルボキシ；Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−８アルキルカルバモイル、スルファモイル、シアノ、オキソ、ニトロ、または所望により置換されている炭素環式環、ヘテロ環式環、アリールもしくはヘテロアリールで置換された炭素を有していてもよい。
薬理および有用性
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、細胞なしのキナーゼアッセイおよび細胞アッセイにおいてin vitroで試験したとき、有益な薬理学的性質を示し、従って、それらは医薬として有用である。
一つの態様において、式(１)、(２)、(３A)、(３Ｂ)、(４Ａ)、(４Ｂ)または(５)の化合物は、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)およびNPM-ALK融合タンパク質のチロシンキナーゼ活性を阻害し得る。このタンパク質チロシンキナーゼは、ヌクレオフォスミン(NPM)およびALKの遺伝子融合に由来し、ALKリガンドに独立のタンパク質チロシンキナーゼ活性をもたらす。NPM-ALKは、例えば未分化大細胞リンパ腫(ＡＬＣＬ)および非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、特にＡＬＫ＋ＮＨＬまたはアルコマ(Alkomas)、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍(ＩＭＴ)および神経芽細胞腫において、血液疾患および腫瘍性疾患を引き起こす造血細胞および他のヒトの細胞におけるシグナル伝達に重要な役割を果たす(Duyster et al. 2001 Oncogene 20, 5623-5637)。NPM-ALKに加えて、他の融合遺伝子が、ヒトの血液疾患および腫瘍性疾患で確認されている；例えばTPM3-ALK(非筋細胞トロポミオシンとALKとの融合)。
ALKチロシンキナーゼ活性の阻害は、既知の方法、例えばJ. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000)に記載されたVEGF-Rキナーゼアッセイと同様の方法で、ALKの組み換えキナーゼドメインを用いて証明され得る。一般的に、GST-ALKタンパク質チロシンキナーゼを用いたin vitro酵素アッセイは、９６ウェル・プレート中で、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ(ｐＨ＝７.５)、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０.１μＣｉ／アッセイ(＝３０μｌ)[γ−３３Ｐ]−ＡＴＰ、２μＭ ＡＴＰ、３μｇ/mL ポリ(Glu, Tyr 4:1) ポリ−ＥＹ(Sigma P-0275)、１％ ＤＭＳＯ、２５ｎｇ ALK酵素におけるフィルター結合アッセイとして行われる。アッセイを環境温度で１０分間インキュベートする。５０μｌの１２５ｍＭ ＥＤＴＡを添加することによって反応を終了させ、先にメタノールで湿らせたMAIP Multiscreen plate (Millipore, Bedford, MA, USA)に、該反応混合物を移し、Ｈ２Ｏで５分間再水和する。洗浄後(０.５％ Ｈ３ＰＯ４)、プレートを液体シンチレーション計数機で計数する。％阻害の線形回帰分析によって、ＩＣ５０値を計算する。
式(１)、(２)、(３Ａ)、(３Ｂ)、(４Ａ)、(４Ｂ)または(５)の化合物は、マウスのBaF3細胞を過剰発現するヒトのNPM-ALK (DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH, Germany)の増殖を強く阻害し得る。NPM-ALKの発現は、BaF3細胞株を、NPM-ALKをコードする発現ベクターpClneo(商標)(Promega Corp., Madison WI, USA)でトランスフェクトし、続いて、G418耐性細胞を選択することによって達成され得る。トランスフェクトされていないBaF3細胞は、細胞生存について、IL-3に依存する。対照的に、NPM-ALK発現BaF3細胞(以後、BaF3-NPM-ALKと呼ぶ)は、NPM-ALKキナーゼによって増殖シグナルを得るため、IL-3非存在下でも増殖し得る。従って、NPM-ALKキナーゼの推定阻害剤は、増殖シグナルを止め、抗増殖活性をもたらし得る。しかしながら、NPM-ALKキナーゼの推定阻害剤の抗増殖活性は、NPM-ALKに独立なメカニズムを介して増殖シグナルを与えるIL-3の添加によって克服され得る。FLT3キナーゼを用いた類似の細胞系もまた記載されている(E Weisberg et al. Cancer Cell；1, 433-443 (2002)を参照のこと)。
本発明の化合物の阻害活性は以下の通り決定され得る。一般的に、BaF3-NPM-ALK細胞(１５,０００／マイクロタイタープレート・ウェル)を、９６ウェル・マイクロタイタープレートに移す。ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶解した試験化合物を、ＤＭＳＯ最終濃度が１％(v/v)を越えないように、一連の濃度(希釈シリーズ)で加える。添加後、該プレートを、試験化合物を含まないコントロール培地が２細胞***周期を経る間である２日間インキュベートする。BaF3-NPM-ALK細胞の増殖は、YOPRO (商標) 色素の方法[T Idziorek et al. J. Immunol. Methods；185: 249-258 (1995)]によって測定される：２０ｍＭ クエン酸ナトリウム(ｐＨ ４.０)、２６.８ｍＭ 塩化ナトリウム、０.４％ NP40、２０ｍＭ ＥＤＴＡおよび２０ｍＭを含む、２５μｌの溶解緩衝液を、それぞれのウェルに加える。細胞の溶解を室温で６０分以内で完了させ、ＤＮＡに結合したYOPRO (商標)の総量を、Cytofluor II 96-well reader (PerSeptive Biosystems)を用いて、以下の設定で測定することによって決定する：励起(nm) ４８５／２０および放出(nm) ５３０／２５。
ＩＣ５０値は、式：
IC50＝[(ABS試験化合物-ABS開始時)/(ABSコントロール-ABS開始時)]×100 (ABS＝吸収)
を用いて、コンピューターを使ったシステムによって決定され得る。
これらの実験において、ＩＣ５０値は、阻害剤なしのコントロールを用いて得られる値の５０％未満である細胞数となる、対象の試験化合物の濃度として示される。遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物は、例えば、本明細書で記載されたin vitro試験によって示された通り、有益な薬理学的性質を示し得る。一般的に、本発明の化合物は、１ｎＭから１０μＭのＩＣ５０値を有する。幾つかの例において、本発明の化合物は、０.０１μＭから５μＭのＩＣ５０値を有する。別の例において、本発明の化合物は、０.０１μＭから１μＭの、より特定的には、１ｎＭから１μＭのＩＣ５０値を有する。また、別の例において、本発明の化合物は、１ｎＭ未満の、または１０μＭより大きいＩＣ５０値を有する。本発明の化合物は、ALKに対して、１０μＭで、５０％より大きい％阻害を示し、別の態様において、約７０％より大きい％阻害を示し得る。
本発明の化合物の抗増殖作用はまた、ヒトKARPAS-299リンパ腫細胞株(DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH, Braunschweig, Germany)(WG Dirks et al. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)に記載されている)において、BaF3-NPM-ALK細胞株について上で記載した方法と同じ方法を用いて証明され得る。幾つかの態様において、本発明の化合物は、約０.０１から１μＭの範囲のＩＣ５０を有する阻害活性を示し得る。ALKの自己リン酸化に対する本発明の化合物の作用は、ヒトKARPAS-299リンパ腫細胞株において、WG Dirks et al. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)に記載されたイムノブロットによって証明され得る。
別の態様において、本発明の化合物は、接着斑キナーゼ(FAK)を阻害し得る。また、本発明の化合物は、例えば特定の腫瘍の処置において、FAKと関連するシグナルカスケードの機能不全によって引き起こされる障害を処置するための医薬として有用であり得る。内因性FAKシグナル伝達の阻害は、運動性の低下をもたらし、細胞死を誘発する場合もある。他方、外因性発現によるFAKシグナル伝達の増加は、細胞運動性を増加させる。さらに、FAKは、浸潤性および転移性の上皮癌、間葉系癌、甲状腺癌および前立腺癌において、過剰発現される。結果として、FAKの阻害剤は、抗腫瘍増殖および転移のための薬物となるようである。本発明の化合物は、従って、腫瘍性疾患、特に乳癌、腸(結腸および直腸)の癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肝臓癌、黒色腫、膀胱癌および頭頚部癌に罹患している脊椎動物、より特定的には哺乳動物を、予防および／または処置するのに有用であり得る。
FAK阻害と免疫系の間の関係は、例えばG.A. van Seventer et al., Eur. J. Immunol. 2001, 31, 1417-1427に記載されている。従って、本発明の化合物は、例えば、免疫系障害、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、肥満細胞および／または好酸球が介在する疾患または障害、例えば急性または慢性の臓器または組織の同種または異種移植片拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、血管障害による血管閉塞、例えば血管形成、再狭窄、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患、ＣＮＳ疾患、例えばアルツハイマー病、または筋萎縮性側索硬化症；癌；感染性疾患、例えばＡＩＤＳ；敗血症ショックまたは成人呼吸窮迫症候群、虚血／再灌流傷害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全またはまたは出血性ショック、または外傷性ショックに罹患している脊椎動物、より特定的には哺乳動物を、予防および／または処置するのに有用である。
さらに別の態様において、本発明の化合物は、ゼータ鎖関連タンパク質キナーゼ 70 (ZAP-70)を阻害し得る。本発明の薬物のZAP-70タンパク質チロシンキナーゼ相互作用は、例えば、水性溶液中、ヒトZAP-70タンパク質チロシンキナーゼによるLAT-11(Ｔ細胞活性化のためのリンカー)のリン酸化を妨げる能力によって証明され得る。従って、本発明の化合物は、ZAP-70阻害が役割を果たす障害または疾患を予防または処置するのに有用であり得る。
本発明の化合物はまた、インシュリン様増殖因子受容体１(IGF-1R)を阻害し得る。また、本発明の化合物は、IGF-1R介在疾患の処置に有用であり得る。IGF-1R介在疾患の例は、増殖性疾患、例えば腫瘍、例えば乳癌、腎臓癌、前立腺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、膵臓癌、神経の癌、肺癌、子宮癌および消化器の腫瘍、ならびに骨肉腫および黒色腫を含み、これらに限定されない。本発明の化合物のIGF-1Rチロシンキナーゼ活性の阻害剤としての効果は、細胞捕獲ELISAを用いて証明され得る。このアッセイにおいて、IGF-1Rの(IGF-1)誘発自己リン酸化に対する本発明の化合物の活性を測定する。
本発明の化合物はまた、急性または慢性炎症性疾患または障害、または自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病(Ｉ型およびII型)およびその合併症、呼吸器疾患、例えば喘息、または炎症性肝臓傷害、炎症性糸球体傷害、免疫介在傷害または疾病の皮膚症状、炎症性および過剰増殖性皮膚疾患(例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎およびさらに湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎)、炎症性眼疾患、例えばシェーグレン症候群、角結膜炎またはブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、または潰瘍性大腸炎の処置および／または予防に有用であり得る。
前記に従って、本発明は、
(１) 医薬として使用するための本発明の化合物；
(２) ALK阻害剤、FAK阻害剤、ZAP-70阻害剤および／またはIGF-1R阻害剤として使用するための、例えば前記の特定の適応の何れかに使用するための本発明の化合物；
(３) 例えば、前記の適応の何れかに使用するための医薬組成物であって、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に、活性成分として本発明の化合物を含む医薬組成物；
(４) 必要な患者において、前記の特定の適応の何れかを処置する方法であって、有効量の本発明の化合物またはそれと同じものを含む医薬組成物に投与することを含む方法；
(５) ALK、FAK、ZAP-70および／またはIGF-1Rの活性化が役割を果たすかまたは関係している疾患または状態の処置または予防のための医薬を製造するための本発明の化合物の使用；
(６) 上記の(４)において定義した方法であって、治療有効量の本発明の化合物と、１種以上のさらなる薬物を、例えば同時にまたは連続して共投与する(ここで、当該さらなる薬物は、前記の特定の適応の何れかに有用なものである。)ことを含む方法；
(７) 治療有効量の本発明の化合物と、１種以上のさらなる薬物(ここで、当該さらなる薬物は、前記の特定の適応の何れかに有用なものである。)を含む組み合わせ；
(８) 未分化リンパ腫キナーゼの阻害に応答する疾患の処置または予防のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用；
(９) 処置される疾患が、未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、神経芽細胞腫および腫瘍性疾患から選択される、(８)に記載された使用；
(１０) 該化合物が実施例の何れか１つに記載された化合物またはその薬学的に許容される塩である、(８)または(９)に記載された使用；
(１１) 未分化リンパ腫キナーゼの阻害に応答する疾患、特に未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、神経芽細胞腫および腫瘍性疾患から選択される疾患を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法；
を提供する。
投与と医薬組成物
一般的に、本発明の化合物は、治療有効量で、当技術分野で既知の有用な且つ許容される何れかの方法を介して、単独でまたは１種以上の治療薬と組み合わせての何れかで投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および関連の健康状態、用いられる化合物の力価、および当業者に既知の他の因子に依存して、広く変化し得る。例えば、腫瘍性疾患および免疫系障害の処置のために、求められる投与量はまた、投与方法、処置されるべき特定の状態および望ましい効果に依存して変化する。
一般的に、約０.０１から約１００mg/kg体重、または特に約０.０３から２.５mg/kg体重の１日投与量で、全身に与えられるとき、満足のいく結果を示す。より大きな哺乳動物(例えばヒト)で、適応される１日用量は、約０.５mgから約２０００mgの、より特定的には約０.５mgから約１００mgの範囲であってもよく、便宜的には、例えば１日４回までの分割投与で、または徐放形で投与される。経口投与に適切な単位投与形は、約１から５０mgの活性成分を含む。
本発明の化合物は、何れかの慣用の経路によって、例えば経腸で、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で；非経腸で、例えば注射可能な溶液または懸濁液の形態で；あるいは、局所で、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で、または鼻用形態または坐剤の形態で投与され得る。
少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせた、遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を含む医薬組成物が、慣用の方法で、混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥工程によって製造され得る。例えば、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせた本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用の方法で、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合することによって製造され得る。経口投与のための単位投与形は、例えば約０.１mgから約５００mgの活性な物質を含む。
一つの態様において、医薬組成物は、活性成分の溶液であり、懸濁液または分散液を含み、例えば等張性水溶液である。活性成分のみを、または担体(例えばマンニトール)と共に含む、凍結乾燥した組成物の場合は、分散液または懸濁液は、使用前に作られ得る。医薬組成物は、滅菌処理されていてもよく、かつ／またはアジュバント、例えば保存料、安定剤、湿化剤または乳化剤、溶液促進剤、浸透圧調節用塩および／または緩衝剤を含んでいてもよい。適切な保存料は、抗酸化剤(例えばアスコルビン酸)、殺菌剤(例えばソルビン酸または安息香酸)を含み、これらに限定されない。溶液または懸濁液は、さらに、粘度増加剤(カルボキシメチルセルロース ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ゼラチンを含み、これらに限定されない)、または、可溶化剤(例えばTween 80(ポリオキシエチレン(20)ソルビタン モノオレート))を含んでいてもよい。
油中懸濁液は、油成分として、植物油、注射目的に慣例の合成もしくは半合成油脂を含んでもよい。その例は、８から２２個の炭素原子を、幾つかの具体的態様において１２から２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を酸成分として含む液体脂肪酸エステルを含む。適切な液体脂肪酸エステル類は、ラウリン酸、トリデカン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸およびリノール酸を含み、これらに限定されない。望ましいならば、抗酸化剤、例えばビタミンＥ、３−カロチンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロキシトルエンを含んでいてもよい。これらの脂肪酸エステル類のアルコール成分は、６個の炭素原子を有し、一価アルコールであっても多価アルコールであってもよく、例えば一価、二価または三価のアルコールである。適切なアルコール成分は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノール、またはそれらの異性体；グリコールおよびグリセロールを含み、これらに限定されない。
他の適切な脂肪酸エステル類は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、LABRAFIL(登録商標) M 2375、(ポリオキシエチレン グリセロール)、LABRAFIL(登録商標) M 1944 CS (杏仁油の加アルコール分解により製造される不飽和ポリグリコール化グリセリド, グリセリドおよびポリエチレン グリコール エステルを含む)、LABRASOL(商標) (ＴＣＭの加アルコール分解により製造される飽和ポリグリコール化グリセリド, グリセリドおよびポリエチレン グリコール エステルを含む；全てGaKefosse、Franceより購入)、および／またはMIGLYOL(登録商標) 812 (Ｃ８−Ｃ１２長鎖飽和脂肪酸のトリグリセリド, Huels AG、Germanyより購入)、および植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ひまし油、ごま油、大豆油、または落花生油を含み、これらに限定されない。
経口投与のための医薬組成物は、例えば、活性成分を１種以上の固体担体と合わせ、望ましいならば、得られた混合物を造粒し、該混合物または顆粒をさらなる賦形剤を含めることによって加工し、錠剤または錠剤コアを形成する。
適切な担体は、糖類、(例えば乳糖、ショ糖、マンニトールまたはソルビトール)、セルロース調製物、および／またはリン酸カルシウム(例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム)、さらに、結合剤、例えば澱粉(例えばとうもろこし、小麦、米またはじゃがいもの澱粉)、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、および／または、望ましいならば、崩壊剤、例えば上記の澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸またはその塩(例えばアルギン酸ナトリウム)を含み、これらに限定されない。さらなる賦形剤は、流動性調整剤および滑沢剤、例えば、珪酸、タルク、ステアリン酸またはその塩(例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム)、および／またはポリエチレン グリコールまたはその誘導体を含む。
錠剤コアは、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン グリコールおよび／または二酸化チタンを含んでいてもよい濃縮糖溶液の使用によって、あるいは、適切な有機溶媒または溶媒混合物中のコーティング溶液の使用によって、あるいは、腸溶性コーティングの製造のための適切なセルロース調製物(例えば、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース)の溶液の使用によって、適切な、所望により腸溶性のコーティングと共に提供されてもよい。例えば同定または活性成分の異なる用量を示す目的で、染料または顔料を錠剤または錠剤コーティングに加えてもよい。
経口投与のための医薬組成物はまた、ゼラチンを含む硬カプセル剤、または、ゼラチンおよび可塑剤(例えばグリセロールまたはソルビトール)を含む密封軟カプセル剤を含み得る。硬カプセル剤は、例えば充填剤(例えばとうもろこし澱粉)、結合剤および／または滑剤(例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム)、所望により安定剤と混合した活性成分を顆粒の形態で含んでもよい。軟カプセル剤において、活性成分は、安定剤および界面活性剤(例えばポリオキシエチレン ソルビタン脂肪酸エステル・タイプ)をまた含んでもよい適切な液体賦形剤、例えば油脂、パラフィン・オイルまたは液体ポリエチレン グリコール、またはエチレンもしくはプロピレン グリコールの脂肪酸エステルに、溶解または懸濁してもよい。
直腸投与に適切な医薬組成物は、例えば、活性成分と坐剤の基剤の組み合わせを含む坐剤である。適切な坐剤の基剤は、例えば、天然または合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素類、ポリエチレン グリコールまたは高次アルカノール類である。
非経腸投与に適切な医薬組成物は、粘性増加物質(例えばカルボキシメチルセルロース ナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストラン)、望ましいならば安定剤を含む、水に溶解可能な形態(例えば水溶性の塩)の活性成分の水溶液、または水性注射用懸濁液を含み得る。活性成分はまた、所望により賦形剤と共に、凍結乾燥させた形態であってもよく、非経腸投与前に適切な溶媒を添加することによって溶液にすることができる。例えば非経腸投与に用いられる溶液はまた、点滴用溶液として用いられ得る。注射可能な製剤の製造は、通常、滅菌条件下で行われ、例えばアンプルまたはバイアルに充填され、容器が密封されている。
本発明の化合物は、唯一の活性成分として、または、腫瘍性疾患に有用な、または免疫調節レジメに有用な別の薬物と共に投与され得る。例えば、本発明の化合物は、上記の種々の疾患に有効な医薬組成物、例えばシクロホスファミド、５−フルオロウラシル、フルダラビン、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、リツキサン、ドキソルビシン、ゲフィチニブまたはイマチニブ；あるいは、シクロスポリン類、ラパマイシン類、アスコマイシン類またはそれらの免疫抑制アナログ、例えばシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、FK-506、シロリムスまたはエベロリムス、コルチコステロイド、例えばプレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、金塩、スルファサラジン、抗マラリア剤、ブレキナル(brequinar)、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスパガリン、免疫抑制モノクローナル抗体、例えば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばMHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、I CD40、CD45、CD58、CD80、CD86、CD152、CD137、CD154、ICOS、LFA-1、VLA-4またはそれらのリガンド、または他の免疫調節化合物(例えばCTLA41g)と組み合わせて、本発明に従って使用され得る。
本発明はまた、ａ)本明細書に開示された遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物である第１薬物、および、ｂ)少なくとも１種の併用薬(co-agent)を含む、薬学的組み合わせ、例えばキットを提供する。該キットは、それの投与のための説明書を含み得る。
本発明の化合物の合成方法
式(１)の化合物は、反応スキームＩに従って製造され得る。
反応スキームＩ
Figure 0005208123
 ここで、それぞれの置換基は、本発明の概要で定義した通りである。
式(１)の化合物は、式(６)の化合物を、式(７)の化合物と、パラジウム触媒(例えば酢酸パラジウムなど)、リガンド(例えばxantphosなど)および塩基(例えば炭酸セシウムなど)の存在下で、適切な溶媒(例えばＴＨＦなど)中で反応させることによって合成され得る。該反応は、約７０℃から約１８０℃の温度範囲で行い、完了するのに１０分から８時間かかり得る。
あるいは、式(１)の化合物は、式(６)の化合物を、式(７)の化合物と、酸(例えばＨＣｌ、ＴｓＯＨなど)の存在下で、適切な溶媒(例えば２−プロパノールなど)中で反応させることによって合成され得る。該反応は、約７０℃から約１５０℃の温度範囲で行い、完了までに１２時間未満かかり得る。
本発明の化合物を合成するための追加的工程
塩を含む本発明の化合物はまた、水和物の形態で得られ、あるいは、その結晶は、例えば結晶化に用いた溶媒を含んでもよい(溶媒和物として存在)。塩は、適切な塩基性反応剤、例えば炭酸アルカリ金属塩、炭酸水素アルカリ金属塩、または水酸化アルカリ金属塩(例えば炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウム)で処理することによって、通常、遊離形に変換され得る。遊離形の新規化合物とその塩の形態の密接な関連性を、新規化合物の精製または単離における中間体として用いられ得る塩を含めて考慮すると、前記および後記の遊離の化合物についての全ての記載は、適切なときは、対応する塩についても記載していると解されるべきである。
塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自身既知の方法で製造され得る。式(１)、(２)、(３Ａ)、(３Ｂ)、(４Ａ)、(４Ｂ)または(５)の化合物の酸付加塩は、従って、酸または適切なアニオン交換反応剤で処理することによって得られる。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、無機酸または有機酸との酸付加塩として、塩基性窒素原子を有する式(１)、(２)、(３Ａ)、(３Ｂ)、(４Ａ)、(４Ｂ)または(５)の化合物から形成され得る。
適切な無機酸は、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸を含み、これらに限定されない。適切な有機酸は、カルボン酸、リン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサルチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン-ジスルホン酸、２−、３−もしくは４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸を含み、これらに限定されない。
単離または精製の目的のために、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療的使用のためには、薬学的に許容される塩または遊離の化合物のみが用いられる(適切な場合は医薬製剤の形態で)。
酸化されていない形態の本発明の化合物は、本発明の化合物のＮ−オキシドから、還元剤(例えば硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど)で、適切な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、０から８０℃で処理することによって製造され得る。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法によって製造され得る(例えば、さらなる詳細については、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol.4, p1985を参照のこと)。例えば、適切なプロドラッグは、誘導体化されていない本発明の化合物を、適切なカルバミル化剤(例えば１,１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニル カーボネートなど)と反応させることによって製造され得る。
本発明の化合物の保護誘導体は、当業者に既知の手段によって合成され得る。保護基の付加および除去に適応可能な技術の詳細な記載は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999で見出され得る。
本発明の化合物は、本化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させ、一組のジアステレオアイソマー混合物を形成し、該ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、個々の立体異性体として製造され得る。エナンチオマーの分離は、本発明の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて、または分離可能な複合体(例えば結晶性ジアステレオマー塩)を用いることによって行い得る。ジアステレオマーは、固有の性質(例えば融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの相違を利用することによって、容易に分離され得る。ジアステレオマーは、分別結晶、クロマトグラフィー、または、溶解度の違いに基づく分離／分割法によって分離され得る。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーは、分離剤と共に、ラセミ化を起こさない何れかの実用的な手順によって回収される。ラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分離に適応可能な技術のより詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981で見出され得る。
要約すると、本発明の化合物は、
(ａ) 反応スキームＩの工程；および
(ｂ) 所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換すること；
(ｃ) 所望により本発明の化合物の塩を、塩ではない形態に変換すること；
(ｄ) 所望により酸化されていない形態の本発明の化合物を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換すること；
(ｅ) 所望により本発明の化合物のＮ−オキシドを、その酸化されていない形態に変換すること；
(ｆ) 所望により本発明の化合物の個々の異性体を、異性体混合物から分離すること；
(ｇ) 所望により誘導体化されていない本発明の化合物を、薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること；および
(ｈ) 所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、その誘導体化されていない形態に変換すること；
を含む工程によって合成され得る。
出発物質の製造は、特記されない限り、該化合物が既知であるか、当技術分野で既知の方法と類似の方法によって製造され得るか、または下記の実施例で開示された通りに製造され得る。当業者は、上記の変換が本発明の化合物の製造方法のただの代表例であって、他の周知の方法も同様に用いられ得ることを認識するであろう。本発明は、さらに、下記の本発明の化合物の製造を説明した実施例によって説明され、これらに限定されない。
中間体の製造
中間体１
２−クロロ−Ｎ−(２−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−５−メチルピリミジン−４−アミン
Figure 0005208123
 ＤＭＦ／ＤＭＳＯ(２５／２.５ml)の混合物中の７３０mgのＮａＨの懸濁液に、０℃で、ＤＭＦ／ＤＭＳＯ(１０ml, 比＝９／１)中の２.５３ｇ(１２.６９mmol)の２−(イソプロピルスルホニル)ベンゼンアミンを滴下する。該溶液を０℃で３０分間撹拌し、１０mlのＤＭＦ／ＤＭＳＯ(比＝９／１)に希釈した４.１１ｇ(２５.３mmol, ２当量)の２,４−ジクロロ−５−メチルピリミジンを滴下する。該溶液を室温まで温め、終夜撹拌する。後処理後、粗生成物を冷ＣＨ３ＣＮから数バッチで直接結晶化し、２−クロロ−Ｎ−(２−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−５−メチルピリミジン−４−アミンを薄いクリーム色の結晶を得る。
ESMS m/z 326.1 (M + H+).
中間体２
２,５−ジクロロ−Ｎ−(２−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン−４−アミンの合成
Figure 0005208123
 ２−クロロ−Ｎ−(２−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−５−メチルピリミジン−４−アミンの合成について記載された手順と同じ手順を用いて、２,５−ジクロロ−Ｎ−(２−(イソプロピルスルホニル)フェニル)ピリミジン−４−アミンをクリーム色の固体として単離する。
ESMS m/z 346.0 (M + H+).
中間体３
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロトルエン
Figure 0005208123
 ２５０mlの濃硫酸中の１００ｇ(０.７mol)の２−クロロ−４−フルオロトルエンの溶液に、８５ｇ(０.８７５mol)のＫＮＯ３を、０℃で少しずつ加える(ＫＮＯ３の全量の添加は約１時間で終了する)。赤色がかった混合物を、終夜ゆっくりと室温まで昇温し、砕いた氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。次いで、粗製の油状物を大きなシリカのプラグ(溶出液＝９７／３ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)で精製し、２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロトルエンを薄黄色の油状物として得る。これを放置すると固化する。
1H NMR (CDCl3, 400 Mz): 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
中間体４
２−クロロ−４−イソプロポキシ−５−ニトロトルエン
Figure 0005208123
 ２５０mlの２−プロパノール中の、２５ｇ(０.１３１mol)の２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロトルエンの溶液に、２０８ｇ(０.６５９mol, ５当量)のＣｓ２ＣＯ３を加える。該混合物を６０℃で終夜撹拌し、大部分の２−プロパノールを減圧下で蒸発させる。水を加え、該溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物をシリカのプラグで濾過し(溶出液＝９５／５ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)、２−クロロ−４−イソプロポキシ−５−ニトロトルエンを、薄黄色の綿状固体として得る。
中間体５
２−メチル−４−ニトロ−５−イソプロポキシ−フェニルボロン酸ピナコールエステル
Figure 0005208123
 １００mlの乾燥ジオキサン中の、５.０９ｇの２−クロロ−４−イソプロポキシ−５−ニトロトルエン(０.０２２１６mol)、６.２０ｇ(０.０２４３７mol)のピナコール ジボラン、５９５mg(０.００２１２mol)のＰＣｙ３、１.０１４ｇ(０.００１０８mol)のＰｄ２ｄｂａ３および３.１６ｇ(０.０３２２mol)のＫＯＡｃの混合物を、１００℃で終夜加熱する。室温まで冷却した後、暗色の溶液をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。粗製の油状物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し(溶出液＝９５／５ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)、２−メチル−４−ニトロ−５−イソプロポキシ−フェニルボロン酸ピナコールエステルを油状物として得る。これを放置すると固化する。
1H NMR (CDCl3, 400 Mz): 7.51 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.36 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 1.35 (s, 12H).
中間体６
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005208123
 ＴＨＦ(１００ml)中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン(１０.１７ｇ, ０.０５mol)の溶液を、ＴＨＦ(１００ml)中のＬＤＡ(４０mlの１.５Ｍシクロヘキサン溶液, ０.０６mol)の冷却(−７８℃)した溶液に、激しく撹拌しながら、Ｎ２下で滴下する。該反応混合物を−７８℃で３０分間放置した後、ＴＨＦ(５０ml)中のフェニル トリフルオロスルホンイミド(１９.８５ｇ, ０.０５５mol)の溶液を加える。次いで該反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌する。該反応物を、０℃で、１００mlの飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、セライトで濾過する。濾液を１００mlのＥｔＯＡｃに加え、層を分離する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶出液としてヘキサン中０〜３０％ ＥｔＯＡｃ, ＥｔＯＨ中２％のＫＭｎＯ４でＴＬＣを染色してチェック)、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物として得る。
中間体７
４−(５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005208123
 １１０mlのＤＭＥ／Ｈ２Ｏ(１０：１(v/v))中の、２−メチル−４−ニトロ−５−イソプロポキシ−フェニルボロン酸ピナコールエステル(２.０４ｇ, ６.４mmol)、および４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.２ｇ, ９.６mmol)の溶液に、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３６５mg, ０.３２mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(４.２ｇ, １２.８mmol)を加える。該反応混合物を、Ｎ２下、８０℃で終夜加熱する。室温に冷却した後、該反応物をセライトで濾過し、濾液を１００mlのＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで、そして塩水で連続して洗浄し、最後に真空で濃縮する。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶出液としてヘキサン中５％〜１５％ ＥｔＯＡｃ)、４−(５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物として得る。
1H NMR (CD3OD, 400 Mz): 7.59 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.67 (ブロード s, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
中間体８
２−クロロ−４−イソプロポキシ−５−ニトロ−安息香酸
Figure 0005208123
 ２−プロパノール(１００ml)中の、２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸(５.０ｇ, ２２.８mmol)、および炭酸セシウム(２９.７ｇ, ９１.１mmol)の混合物を、５０℃で終夜加熱する。溶媒を真空で除去し、１００mlの水を加える。水性濃塩酸をこの溶液に０℃でｐＨ＝２になるまで滴下する。形成した沈殿生成物を濾過によって単離し、水によって洗浄し、真空下で乾燥し、２−クロロ−４−イソプロポキシ−５−ニトロ−安息香酸を得る。
実施例１
６−{５−クロロ−４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−５−イソプロポキシ−２−ピペリジン−４−イル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン(１７８)
Figure 0005208123
段階１および２： ４−(２−クロロ−４−イソプロポキシ−５−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005208123
 ＤＣＭ(２００ml)およびＤＭＦ(１ml)中の、２−クロロ−４−イソプロポキシ−５−ニトロ−安息香酸(中間体８, １０ｇ, ３８.５mmol)の溶液に、塩化チオニル(９.１７ｇ, ７７mmol)を、シリンジを介してゆっくりと加える。該混合物を３時間撹拌し、次いで濃縮乾固する。得られた白色の固体、すなわち塩化 ２−クロロ−４−イソプロポキシ−５−ニトロ−ベンゾイルを、真空下で乾燥させる。ＤＣＭ(１００ml)中の、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.４４ｇ, ７.２mmol)およびトリエチルアミン(３ml, ２１.６mmol)の混合物に、ＤＣＭ(１０ml)に溶解した塩化 ２−クロロ−４−イソプロポキシ−５−ニトロ−ベンゾイル(２ｇ, ７.２mmol)を、シリンジを介してゆっくりと加える。該混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮する。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、水で、そして塩水でそれぞれ洗浄する。溶媒を蒸発させた後、表題化合物を明黄色の固体として得る。これをさらに精製することなく次の段階に直接用いる。
段階３： ４−(４−イソプロポキシ−５−ニトロ−２−ビニル−ベンゾイルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005208123
 ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(１００／２５ml)中の、前の段階で得られた４−(２−クロロ−４−イソプロポキシ−５−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７.２mmol)、ビニルボロン酸ジブチルエステル(１.７２ｇ, ９.４mmol)、および炭酸ナトリウム(５.３４ｇ, ５０.４mmol)の混合物に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(４４２mg, ５％mmol)を加える。該混合物をＮ２で３分間パージし、９０℃で、Ｎ２下、終夜、コンデンサーを備えた丸底フラスコ中で加熱する。該混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぐ。該混合物を酢酸エチル(３×１００ml)で抽出する。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン中４０％ 酢酸エチル)、４−(４−イソプロポキシ−５−ニトロ−２−ビニル−ベンゾイルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固体として得る。
段階４、５および６： ４−(５−イソプロポキシ−６−ニトロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005208123
 先の段階で得られた４−(４−イソプロポキシ−５−ニトロ−２−ビニル−ベンゾイルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.９ｇ, ４.３８mmol)を、ＤＣＭ(１００ml)に溶解し、−７８℃に冷却する。溶液の色が青／灰色に変わるまで、Ｏ３(ｇ)を該溶液に通気する。次いで、青色が消失するまで、該溶液をＮ２(ｇ)でパージする。該溶液を室温まで温め、ＤＣＭ(１００ml)中で予め膨潤させたトリフェニルホスフィン樹脂(５ｇ)で処理する。３０分後、該混合物を濾過し、濾液を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ／ＴＦＡ(１００ml／２５ml)に溶解する。この混合物にトリエチルシラン(４.６ml, １７.５mmol)を加える。得られた混合物を室温で終夜撹拌する。該反応混合物を濃縮し、ＤＣＭに再度溶解する。該ＤＣＭ溶液を、１Ｎ 水性ＨＣｌ(３×２０ml)で洗浄する。合わせた水層を濃い水性ＮａＯＨでｐＨ＝１２まで処理する。水層を酢酸エチル(３×３０ml)で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機溶媒の蒸発後、明黄色の固体が得られる。
該固体を、メタノールおよびトリエチルアミンの混合物(１００ml, ９：１(v/v))に溶解する。この混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート(６８０mg, ３.１mmol)を加える。５０℃で３０分間撹拌した後、該混合物を濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(溶出液＝ヘキサン中４０〜５０％ 酢酸エチル)、４−(５−イソプロポキシ−６−ニトロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.74 (q, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (d, 6H).
段階７、８および９
メタノール中の、先の段階で得られた４−(５−イソプロポキシ−６−ニトロ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８５０mg, ２mmol)の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０％, 炭素上, １００mg)を加える。該混合物を１atmの水素ガス下で水素化する。４時間後、該混合物を濾過し、濃縮する。黄色の固体として得られたアニリンを、さらに精製することなく次の段階に用いる。ＴＨＦ(２０ml)中の、先の段階で得られた粗生成物(２mmol)、(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−アミン(中間体２, ７７０mg, ２.２mmol)、炭酸セシウム(１.３ｇ, ４mmol)およびxantphos(１１５mg, ０.２mmol)の混合物に、酢酸パラジウム(２２mg, ５％mmol)を、マイクロ波チューブ中で加える。該混合物をＮ２で３分間パージする。密封管を、マイクロ波照射下で、１５０℃で２０分間加熱する。該混合物を冷却し、濾過し、濃縮する。残渣を、シリカゲルのフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し(溶出液＝ヘキサン中６５％ 酢酸エチル)、黄色の固体を得る。該固体をＤＣＭ／ＴＦＡ(１／１, １０ml)で１時間処理し、続いて真空下で濃縮する。分取RP LC-MSを用いて最終的な精製を行い、６−{５−クロロ−４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−５−イソプロポキシ−２−ピペリジン−４−イル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン(１７８)を白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.38 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.60-9.50 (br, 1H), 9.34-9.21 (br, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.21-3.09 (m, 3H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.41 (d, 6H), 2.30 (d, 6H);
ESMS m/z 599.2 (M + H+).
実施例２
６−{５−クロロ−４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−５−イソプロポキシ−２−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン(１８１)
Figure 0005208123
段階１： ５−イソプロポキシ−２−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−６−ニトロ−インダン−１−オン
Figure 0005208123
 ＴＨＦ(５ml)およびメタノール(５ml)中の、５−イソプロポキシ−６−ニトロ−２−ピペリジン−４−イル−インダン−１−オン(実施例１, 段階５)の溶液に、ホルムアルデヒド(１０４.２μｌ, １.３９mmol)および１０滴のＡｃＯＨを、連続して加える。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(１７５.１mg, ２.７８mmol)を一度に加え、該反応物をさらに３０分間撹拌する。該反応物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌによってクエンチし、真空で濃縮し、油状残渣を得る。この油状物をＥｔＯＡｃと塩水の層間に分配し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ(ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨ)、５−イソプロポキシ−２−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−６−ニトロ−インダン−１−オンを得る。
MS m/z 333.2 (M+1).
段階２および３
先に記載した手順(実施例１, 段階７および８)に従って、段階１の生成物を用いて、表題化合物である６−{５−クロロ−４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−５−イソプロポキシ−２−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン(１８１)を白色の固体として得る。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6＋微量のD2O) δ 8.46 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4,29 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.17 (t, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.98(d, 2H), 1.28 (d, 6H), 1.14 (d, 6H);
MS m/z 613 (M+1).
実施例３
５−メチル−Ｎ ２ −[４−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２−(ピペリジン−４−イルオキシ)−フェニル]−Ｎ ４ −[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミン(３５)
Figure 0005208123
段階１： ４−(４−クロロ−５−メチル−２−ニトロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005208123
 ７５mlのＴＨＦ中の４−クロロ−５−メチル−２−ニトロ−フェノール(３.７５２ｇ, ２０.０mmol)、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.８３ｇ, ２４mmol)およびトリフェニルホスフィン(６.２３ｇ, ２４mmol)の混合物に、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(４.７３ml, ２４５mmol)を、数回に分けて２２℃で１時間かけて加える。該反応物を、同じ温度で、さらに２時間撹拌する。該反応混合物を真空で濃縮する。残渣を５０mlのエーテルに溶かし、２２℃で１４時間放置する。得られた結晶を濾過によって除去する。濾液を真空で濃縮し、残渣を３３０ｇのＳｉＯ２カラム(ＩＳＣＯ)で、ヘキサン中２０から４０％ 酢酸エチルの濃度勾配を溶出液として用いて精製し、４−(４−クロロ−５−メチル−２−ニトロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを暗黄色の粘稠な油状物として得る。
MS (ES+)；315.1 (MH+ -C4H8), 393.1 (MNa+).
段階２： ４−[５−メチル−４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２−ニトロ−フェノキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005208123
 ４mlの１,４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ(３／１)中の、先の段階で得られた４−(４−クロロ−５−メチル−２−ニトロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３７５.８mg, １.０１mmol)、１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(Boron Molecular, ２２４.４mg, １.０８mmol)、リン酸三カリウム一水和物(３９２mg)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(４５mg)およびジシクロホスフィノビフェニル(４３mg)の混合物を、密封管中、マイクロ波照射下で、１５０℃で２０分間加熱する。該反応混合物をセライトの小さいなプラグで濾過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残渣をＳｉＯ２カラム(ＩＳＣＯ)を用いて精製し、４−[５−メチル−４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２−ニトロ−フェノキシ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
MS (ES+)；417.3 (MH+), 439.2 (MNa+).
段階３、４および５
実施例１の合成に記載された手順(段階７、８および９)と同じ手順を用いて、分取RP LC-MSを用いて最終的な精製を行い、５−メチル−Ｎ２−[４−メチル−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−２−(ピペリジン−４−イルオキシ)−フェニル]−Ｎ４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミン(３５)を得る。
MS (ES+): 576.3 (MH+).
実施例４
１−(５−{５−クロロ−４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−４−イソプロポキシ−２−メチル−フェニル)−エタノン(３６)
Figure 0005208123
段階１： ２−(４−イソプロポキシ−２−メチル−５−ニトロ−フェニル)−２−メチル−[１,３]ジオキソラン
Figure 0005208123
 ６０mlのベンゼン中の１−(４−イソプロポキシ−２−メチル−５−ニトロ−フェニル)−エタノン(０.７８８ｇ, ３.３２mmol)、エチレングリコール(１.８ml)およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物(６.３mg)の混合物を、Dean-Starkトラップで、１８時間還流する。該反応混合物を１００mlの酢酸エチルで希釈し、それぞれ１００mlの飽和水性ＮａＨＣＯ３で、Ｈ２Ｏで、そして飽和塩水で連続して洗浄する。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、２−(４−イソプロポキシ−２−メチル−５−ニトロ−フェニル)−２−メチル−[１,３]ジオキソランを黄色の結晶として得る。
MS (ES+): 282.2 (MH+).
段階２および３： ５−クロロ−Ｎ２−[２−イソプロポキシ−４−メチル−５−(２−メチル−[１,３]ジオキソラン−２−イル)−フェニル]−Ｎ４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミン
Figure 0005208123
 実施例１の合成に記載された手順(段階７および８)と同じ手順を用いて、出発物質として先の段階で得られた２−(４−イソプロポキシ−２−メチル−５−ニトロ−フェニル)−２−メチル−[１,３]ジオキソランを用いて、シリカゲルのクロマトグラフィーを用いて精製し(ヘキサン中２％から２０％ ＥｔＯＡｃの濃度勾配)、５−クロロ−Ｎ２−[２−イソプロポキシ−４−メチル−５−(２−メチル−[１,３]ジオキソラン−２−イル)−フェニル]−Ｎ４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミンを白色の固体として得る。
MS (ES+): 561.2 (MH+).
段階４
５mlの１,４−ジオキサン中の、先の段階で得られた５−クロロ−Ｎ２−[２−イソプロポキシ−４−メチル−５−(２−メチル−[１,３]ジオキソラン−２−イル)−フェニル]−Ｎ４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミン(８４mg, ０.１５mmol)の溶液を、１mlの１Ｎ 水性ＨＣｌで、２２℃で２時間処理する。該反応物を後処理し、１−(５−{５−クロロ−４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−４−イソプロポキシ−２−メチル−フェニル)−エタノン(３６)を得る。
MS (ES+): 517.2 (MH+).
実施例５
Ｎ ２ −{２−イソプロポキシ−４−メチル−５−[１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−フェニル}−５−メチル−Ｎ ４ −[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミン(３７)
Figure 0005208123
段階１： ４−ブロモ−５−メチル−２−ニトロ−フェノール
Figure 0005208123
 ３０mlのジクロロメタン中の、４−ブロモ−３−メチル−フェノール(１.１２２ｇ, ６.００mmol)およびＹｂ(ＣＦ３ＳＯ３)３(３７２mg)を、０.３８mlの濃ＨＮＯ３で、２２℃で処理する。同じ温度で１時間撹拌した後、さらに０.１mlの濃ＨＮＯ３を加え、該反応物をさらに１時間撹拌する。該反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をＳｉＯ２カラム(ＩＳＣＯ)を用いて精製し、黄色の結晶として４−ブロモ−５−メチル−２−ニトロ−フェノール、および橙色の結晶として副生成物であるその回転異性体の混合物を得る。
段階２： １−ブロモ−４−イソプロポキシ−２−メチル−５−ニトロ−ベンゼン
Figure 0005208123
 １０mlのＴＨＦ中の、先の段階で得られた４−ブロモ−５−メチル−２−ニトロ−フェノール(０.６６ｇ, ２.８４mmol)、２−プロパノール(０.２６２ml)およびトリフェニルホスフィン(８９４mg)の混合物に、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(０.６７１ml)を、２２℃で加える。該反応混合物を真空で濃縮する。残渣をＳｉＯ２カラム(ＩＳＣＯ)を用いて精製し、１−ブロモ−４−イソプロポキシ−２−メチル−５−ニトロ−ベンゼンを明黄色の固体として得る。
段階３： ５−ブロモ−２−イソプロポキシ−４−メチル−フェニルアミン
Figure 0005208123
 ２０mlのエタノール中の、先の段階で得られた１−ブロモ−４−イソプロポキシ−２−メチル−５−ニトロ−ベンゼン(０.７３４ｇ, ２.６８mmol)および鉄(粉末, ３２５メッシュ, １.０５ｇ)に、１mlの１Ｎ 水性ＨＣｌを氷浴中で冷却しながら加える。添加後、該反応物を２時間還流する。次いで、さらに０.５ｇの鉄を加え、該反応物をさらに２時間還流する。該反応混合物を冷却し、セライトのパッドで濾過する。濾液を真空で濃縮し、５−ブロモ−２−イソプロポキシ−４−メチル−フェニルアミンを橙色の油状物として得る。該生成物を、さらに精製することなく次の段階に用いる。
段階４： Ｎ２−(５−ブロモ−２−イソプロポキシ−４−メチル−フェニル)−５−メチル−Ｎ４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミン
Figure 0005208123
 先の段階で得られた５−ブロモ−２−イソプロポキシ−４−メチル−フェニルアミン(５３７mg, ２.２０mmol)および２−クロロ−Ｎ−(２−(イソプロピルスルホニル)フェニル)−５−メチルピリミジン−４−アミン(中間体１, ６５２mg, ２.００mmol)を、メタンスルホン酸(０.１４３ml)の存在下、４mlの２−プロパノール中で、密封管中、マイクロ波照射下で、１４０℃で３０分間縮合させる。後処理後、Ｎ２−(５−ブロモ−２−イソプロポキシ−４−メチル−フェニル)−５−メチル−Ｎ４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミンを得る。
MS (ES+): 535.1 (MH+).
段階５
１mlの１,４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ(３／１(v/v))中の、先の段階で得られたＮ２−(５−ブロモ−２−イソプロポキシ−４−メチル−フェニル)−５−メチル−Ｎ４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミン(５３mg, ０.０９９mmol)、４−{２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピラゾール−１−イル]−エチル}−モルホリン(Boron Molecular, ６１mg, ０.２０mmol)、Ｋ３ＰＯ４(５８mg)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１０mg)、およびトリシクロヘキシルホスフィン(８mg)の混合物を、密封管中、マイクロ波照射下で、１５０℃で２０分間加熱する。該反応混合物を、セライトの小さなプラグで濾過し、濃縮する。分取RP LC-MSを用いて最終的な精製を行い、Ｎ２−{２−イソプロポキシ−４−メチル−５−[１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−フェニル}−５−メチル−Ｎ４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミン(３７)を得る。
MS (ES+): 634.3 (MH+).
実施例６
５−クロロ−Ｎ２−(２−イソプロポキシ−５−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−Ｎ４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミン(６０)
Figure 0005208123
段階１および２： １−クロロ−５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン
Figure 0005208123
 ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(２０／５ml)中の、１−クロロ−２−メチル−４−ニトロ−５−イソプロポキシ−ベンゼン(中間体４, ８７０mg, ３.７７mmol)、ビニルボロン酸ジブチルエステル(１.２４ml, ５.６mmol)、および炭酸ナトリウム(２.８ｇ, ２６.４mmol)の混合物に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(１３２mg, ５％mmol)を加える。反応管を密封し、該混合物をＮ２で３分間パージし、次いで、９０℃で、Ｎ２下で終夜加熱する。該反応物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぐ。粗製の反応混合物を、酢酸エチル(３×１００ml)で抽出する。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン中１０％ 酢酸エチル)、１−メチル−５−ニトロ−４−プロポキシ−２−ビニル−ベンゼンを黄色の固体として得る。先の段階で得られた１−メチル−５−ニトロ−４−プロポキシ−２−ビニル−ベンゼン(３６０mg, １.６３mmol)を、ＤＣＭ(２０ml)に溶解させ、−７８℃に冷却する。溶液の色が青／灰色に変わるまで、該溶液にＯ３(ｇ)を通気する。次いで、青色が消失するまで該溶液をＮ２(ｇ)でパージする。該溶液を室温まで温め、ＤＣＭ(３０ml)中で予め膨潤させたトリフェニルホスフィン樹脂(２ｇ)で処理する。３０分後、該混合物を濾過し、濾液を濃縮し、２−メチル−４−ニトロ−５−プロポキシ−ベンズアルデヒドを黄色の固体として得る。
段階３および４： ２−イソプロポキシ−５−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミン
Figure 0005208123
 ＭｅＯＨ／ＴＨＦ(０.５／０.５ml)中の、先の段階で得られた２−メチル−４−ニトロ−５−プロポキシ−ベンズアルデヒド(３４mg, ０.１５２mmol)の溶液に、酢酸(５滴)を加える。該混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(２０mg, ０.３０mmol)を加える。３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによって、該反応物をクエンチする。該反応混合物を酢酸エチル(３×５ml)で抽出する。有機相を合わせて、濃縮し、アミン生成物を黄色の油状物として得る。これをさらに精製することなく次の段階に直接用いる。メタノール(５ml)中の、先の段階で得られた生成物の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０％／炭素, ２mg)を加える。該混合物を１atmの水素下で水素化する。４時間後、該混合物を濾過し、濃縮する。得られたアニリン生成物(黄色の固体)を、さらに精製することなく次の段階に用いる。
段階５
ＴＨＦ(２ml)中の、先の段階で得られたアニリン生成物(０.１５２mmol)、(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−アミン(中間体２, ５２mg, ０.１５２mmol)、炭酸セシウム(９９mg, ０.３０mmol)、およびxantphos(８mg, ０.０２mmol)の混合物に、酢酸パラジウム(２mg, ５％mmol)を、マイクロ波チューブ中で加える。該混合物をＮ２で３分間パージし、次いで、密封管を、マイクロ波照射下、１５０℃で２０分間加熱する。該反応物を濾過し、濃縮し、分取RP LC-MS(マストリガー)によって精製し、表題化合物である５−クロロ−Ｎ２−(２−イソプロポキシ−５−メチル−４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−Ｎ４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミン(６０)を黄色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.35 (s, 1H), 8.38 (d, 1H0, 7.93 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 4.70-4.63 (br, 1H), 4.30-4.18 (br, 2H), 4.15-4.10 (br, 2H), 4.00-3.97 (br, 2H), 3.52-3.46 (br, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.95-2.84 (br, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.31 (d, 12H);
ESMS m/z 574.2 (M + H+).
実施例７
５−クロロ−Ｎ ２ −(２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル)−Ｎ ４ −[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミン(６６)
Figure 0005208123
段階１： ４−(５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−ピリジン
Figure 0005208123
 ４−ピリジンボロン酸(１４７mg, １.２０mmol, １.１当量)を、ジオキサンおよびＨ２Ｏ(１５ml)の２：１(v/v)混合物に溶解し、Ｎ２を５分間通気する。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(１００mg, ０.１０９mmol, ０.１当量)、２−ジシクロヘキシルホスフィン−２',６'−ジメトキシビフェニル(１１２mg, ０.２７２mmol, ０.２５当量)、１−クロロ−５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロ−ベンゼン(中間体４, ２５０mg, １.０９mmol, １.０当量)、およびＫ３ＰＯ４(４６２mg, ２.１８mmol, ２.０当量)を、Ｎ２ブランケット下で加える。反応容器を密封し、マイクロ波照射下、１５０℃で２０分間加熱する。室温まで冷却した後、該反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ 水性ＮａＯＨ(２×)で洗浄し、次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濃縮後、粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサンからヘキサン中３０％酢酸エチルの濃度勾配)、４−(５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−ピリジンを褐色の固体として得る。
ESMS m/z 273.1 (M + H+).
段階２および３： ４−(４−アミノ−５−イソプロポキシ−２−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005208123
 酢酸(３０ml)に溶解した先の段階で得られた４−(５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−ピリジン(４３８mg, １.６１mmol)を、ＴＦＡ(０.２４ml, ３.２２mmol)およびＰｔＯ２(１７６mg, ４０％(w/w))で処理する。該反応混合物を、１atmのＨ２下で３６時間激しく撹拌する。該反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ 水性ＮａＯＨ(２×)で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濃縮後、粗生成物(３９１mg)を無水ＣＨ２Ｃｌ２(３０ml)に溶解する。ＴＥＡ(０.４４ml, ３.１５, ２当量)を加え、続いてＢｏｃ２Ｏ(３４４mg, １.５７当量, １当量)を加える。該反応物を室温で３０分間撹拌する。該反応物を真空下で濃縮する。得られた残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサンからヘキサン中３０％ 酢酸エチルの濃度勾配)、４−(４−アミノ−５−イソプロポキシ−２−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを粘着性の泡沫として得る。
ESMS m/z 293.1 (M-tBu+H)+.
段階４および５
先の段階で得られた４−(４−アミノ−５−イソプロポキシ−２−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７０mg, ０.４８８mmol)、(２,５−ジクロロ−ピリミジン−４−イル)−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−アミン(中間体２, １６９mg, ０.４８８mmol, １当量)、xantphos(２８mg, ０.０４９mmol, ０.１当量)、酢酸パラジウム(５.５mg, ０.０２４mmol, ０.０５当量)、およびＣｓ２ＣＯ３(４７７mg, １.４６mmol, ３当量)を、無水ＴＨＦ(６ml)に溶解する。Ｎ２を反応混合物に５分間通気し、次いで反応容器を密封し、マイクロ波照射で、１５０℃で２０分間加熱する。該反応物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。濃縮後、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサンからヘキサン中３０％ 酢酸エチルの濃度勾配)、４−(４−{５−クロロ−４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−５−イソプロポキシ−２−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、黄色のフィルム状物質として得る：ESMS m/z 658.3 (M + H+)。この生成物(１０５mg, ０.１６０mmol)をＣＨ２Ｃｌ２(３ml)に溶解し、ＴＦＡ(３ml)で処理する。４５分後、該反応物を真空下で濃縮する。Ｅｔ２Ｏ中１Ｎ ＨＣｌ(５ml×２)を添加すると、生成物である塩酸塩の沈殿が起こる。溶媒を傾斜によって除去する。得られた５−クロロ−Ｎ２−(２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル)−Ｎ４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミン(６６)を、高真空下で乾燥し、灰白色の粉末を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6＋微量のD2O) δ 8.32 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 3.49-3.32 (m, 3H), 3.10-2.91 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.89-1.77 (m, 4H), 1.22 (d, 6H), 1.13 (d, 6H);
ESMS m/z 558.1 (M + H+).
実施例８
５−クロロ−Ｎ ２ −[２−イソプロポキシ−５−メチル−４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−フェニル]−Ｎ ４ −[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミン(６７)
Figure 0005208123
段階１： ヨウ化 ４−(５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−１−メチル−ピリジニウム
Figure 0005208123
 ４−(５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−ピリジン(実施例７, 段階１, ２１７mg, ０.７９７mmol)を、無水ＴＨＦ(９ml)に溶解する。ヨードメタン(０.１０ml, １.６１mmol, ２当量)を加え、該反応物を、４０℃で、密封管中、２日間撹拌する。揮発成分を真空下で除去し、ヨウ化 ４−(５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−１−メチル−ピリジニウムを褐色の固体として得る。
ESMS m/z 287.1 (M+).
段階２および３： ２−イソプロポキシ−５−メチル−４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−フェニルアミン
Figure 0005208123
 先の段階から得られたヨウ化 ４−(５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−１−メチル−ピリジニウム(０.６９７mmol)をＣＨ３ＯＨ(２０ml)に溶解し、０℃まで冷却する。ＮａＢＨ４(２６４mg, ６.９７mmol, １０当量)をゆっくりと加える。この添加が完了した後、冷却浴を除き、該反応物を室温で１時間撹拌する。１Ｎ 水性ＨＣｌ(１４ml)をゆっくりと添加することによって、反応をクエンチする。ＣＨ３ＯＨを真空によって一部除去する。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃと１Ｎ 水性ＮａＯＨの層間に分配する。さらに、水層がｐＨ＞１２になるまで、５０％ 水性ＮａＯＨを加える。ＥｔＯＡｃ層を、１Ｎ 水性ＮａＯＨ(２×)で洗浄し、次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮する。濃縮後、粗生成物(１７５mg)を酢酸(１０ml)に溶解する。ＴＦＡ(０.１５ml, ３当量)およびＰｔＯ２(５３mg, ３０％(w/w))を加え、該反応物を、５０psiのＨ２ガス下、Parr Shaker中で、１４時間置く。該反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮する。得られた残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ 水性ＮａＯＨの層間に分配する。さらに、水層がｐＨ＞１２になるまで、５０％ 水性ＮａＯＨを加える。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ 水性ＮａＯＨ(２×)で洗浄し、次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、２−イソプロポキシ−５−メチル−４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−フェニルアミンを得る。これをさらに精製することなく段階４に用いる。
ESMS m/z 263.2 (M + H+).
段階４
実施例７(段階４)の合成に記載された手順と同じ手順を用いて、分取RP LC-MSを用いて最終精製を行い、５−クロロ−Ｎ２−[２−イソプロポキシ−５−メチル−４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−フェニル]−Ｎ４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミン(６７)を薄黄色の粉末として得る。
(HCl塩, DMSO-d6＋微量のD2O) δ 8.28 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.56-4.49 (m, 1H), 3.51-3.37 (m, 3H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.90-1.81 (m, 4H), 1.19 (d, 6H), 1.11 (d, 6H);
ESMS m/z 572.2 (M + H+).
実施例９
２−[４−(４−{５−クロロ−４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−５−イソプロポキシ−２−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−エタノール(７２)
Figure 0005208123
 ５−クロロ−Ｎ２−(２−イソプロポキシ−５−メチル−４−ピペリジン−４−イル−フェニル)−Ｎ４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミン(実施例７, ０.０８７mmol)を、無水ＤＭＦ(１ml)に溶解する。ＴＥＡ(０.０４ml, ０.２６２mmol, ３当量)を添加し、続いて無水ＤＭＦ(０.７ml)に溶解した２−ブロモ−エタノール(０.０１９ml, ０.２６２mmol, ３当量)を添加する。反応容器を密封し、７０℃で１２時間加熱する。室温まで冷却後、該反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ 水性ＮａＯＨ(５×)で洗浄し、次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過する。濃縮後、粗生成物を分取RP LC-MSを用いて精製し、２−[４−(４−{５−クロロ−４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−５−イソプロポキシ−２−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−イル]−エタノール(７２)を黄色の粉末として得る。
ESMS m/z 602.2 (M + H+).
実施例１０
２−[４−(６−{５−クロロ−４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−５−イソプロポキシ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−アセトアミド(１４９)
Figure 0005208123
 ＤＭＦ(１.５ml)中の、６−{５−クロロ−４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−５−イソプロポキシ−２−ピペリジン−４−イル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン(実施例１, ２０mg, ０.０３３mmol)およびトリエチルアミン(２３μｌ, ０.１６５mmol)の混合物に、２−ブロモ−アセトアミド(１０mg, ０.０６６mmol)を加える。該混合物を６０℃で４時間撹拌する。該反応物を濾過し、濾液をマストリガー分取RP LC-MSによって精製し、表題化合物である２−[４−(６−{５−クロロ−４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−５−イソプロポキシ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−アセトアミド(１３６)を白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.41 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.21 (br, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.45-4.37 (m, 1H), 4.19-4.15 (br, 2H), 3.87-3.78 (br, 2H), 2.37-2.19 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.40 (d, 6H), 1.25 (d, 6H);
ESMS m/z 656.2 (M + H+).
実施例１１
４−(６−{５−クロロ−４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−５−イソプロポキシ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸 ジメチルアミド(１５５)
Figure 0005208123
 ＤＭＦ(１.５ml)中の６−{５−クロロ−４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−５−イソプロポキシ−２−ピペリジン−４−イル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン(実施例１, ２０mg, ０.０３３mmol)およびトリエチルアミン(２３μｌ, ０.１６５mmol)の混合物に、塩化ジメチルカルバミル(１１mg, ０.１mmol)を加える。該混合物を室温で１時間撹拌する。該反応物を濾過し、濾液をマストリガー分取RP LC-MSによって精製し、表題化合物である４−(６−{５−クロロ−４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−５−イソプロポキシ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸 ジメチルアミド(１５５)を白色の固体として得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.29 (s, 1H), 8.26 (br, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.35-4.29 (m, 1H), 3.83 (d, 2H), 3.38-3.30 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 3H), 2.88 (s, 6H), 1.88-1.84 (m, 3H), 1.36 (d, 6H), 1.25 (d, 6H);
ESMS m/z 670.2 (M + H+).
実施例１２
Ｎ２−(５−エチニル−２−イソプロポキシ−４−メチル−フェニル)−５−メチル−Ｎ４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミン(２５７)
Figure 0005208123
段階１： Ｎ２−(２−イソプロポキシ−４−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−フェニル)−５−メチル−Ｎ４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミン
Figure 0005208123
 １mlの１,４−ジオキサン中の、Ｎ２−(５−ブロモ−２−イソプロポキシ−４−メチル−フェニル)−５−メチル−Ｎ４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミン(実施例５, 段階４, １１０mg, ０.２１mmol)、エチニル−トリメチル−シラン(０.１４ml)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.１０ml)、ＰｄＣｌ２(ＰｈＣＮ)２(１２mg)、ｔＢｕ３ＰＨＢＦ４(１７mg)およびＣｕＩ(４mg)の混合物を、２２℃で２０時間撹拌し、続いて６０℃でさらに２時間加熱する。該反応混合物をセライトの小さいプラグで濾過し、濃縮する。残渣を、４ｇのＳｉＯ２カラム(ＩＳＣＯ)で、ヘキサン中０〜２０％ 酢酸エチルの濃度勾配を溶出液として用いて精製し、Ｎ２−(２−イソプロポキシ−４−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−フェニル)−５−メチル−Ｎ４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミンを黄色の粘稠な油状物として得る。
段階２
２.５mlのＴＨＦ中の、先の段階で得られたＮ２−(２−イソプロポキシ−４−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−フェニル)−５−メチル−Ｎ４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミン(０.１０２ｇ, ０.１８mmol)の溶液を、ＴＢＡＦ(０.５ml, ＴＨＦ中１Ｍ)および３０μｌのＡｃＯＨで、２２℃で２時間処理する。該反応混合物を濃縮し、残渣を、４ｇのＳｉＯ２カラム(ＩＳＣＯ)を用いて精製し、Ｎ２−(５−エチニル−２−イソプロポキシ−４−メチル−フェニル)−５−メチル−Ｎ４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミン(２５７)を得る。
MS (ES+): 479.2 (MH+).
実施例１３
４−(６−{５−クロロ−４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−５−イソプロポキシ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル(１７５)
Figure 0005208123
 ＤＭＦ(０.５ml)中の、６−{５−クロロ−４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−５−イソプロポキシ−２−ピペリジン−４−イル−２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン(実施例１, １５mg, ０.０２５mmol)およびトリエチルアミン(３７.５μｌ, ０.２５mmol)の混合物に、クロロ蟻酸エチル(５.４mg, ０.０５mmol)を加える。該混合物を室温で１時間撹拌する。粗製の反応混合物を、マストリガー分取RP LC-MSによって精製し、表題化合物である４−(６−{５−クロロ−４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−５−イソプロポキシ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル(１７５)を白色の固体として得る。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6＋微量のD2O) δ 8.55 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.82 (dd,1H), 7.74 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.73 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.46 (m, 1H), 2.92 (m 2H), 1.76 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.29 (d, 6H), 1.20 (t, 3H), 1.17 (d, 6H);
MS m/z 671 (M+1).
実施例１４
５−{５−クロロ−４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−６−イソプロポキシ−２−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−イソインドール−１,３−ジオン(１７６)
Figure 0005208123
段階１： ４−(１−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−５−ニトロ−３−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005208123
 ５０mlのＤＣＭに溶解した４−(４−イソプロポキシ−５−ニトロ−２−ビニル−ベンゾイルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１, 段階３, １.２ｇ, ２.７７mmol)を、−７８℃まで冷却する。出発物質が消費されるまでオゾンガスをこの溶液に通気し、次いで窒素ガスを該溶液に５分間通気する。該反応混合物を室温まで温める。１０mlのＤＣＭ中のトリフェニルホスフィン樹脂(２.７７ｇ)を加え、得られた混合物を１.５時間撹拌する。樹脂を濾過によって除去し、濾液を濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ(ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨ)、４−(１−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−５−ニトロ−３−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
MS m/z 336.2 (M-Boc + H+).
段階２、３および４： ５−イソプロポキシ−２−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−６−ニトロ−インダン−１,３−ジオン
Figure 0005208123
 ＤＭＦ(４ml)中の先の段階で得られた４−(１−ヒドロキシ−６−イソプロポキシ−５−ニトロ−３−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７３.９mg, ０.４mmol)の溶液に、重クロム酸ピリジニウム(２８６.５mg, ０.８mmol)を一度に加える。室温で２時間撹拌した後、該反応混合物を２５mlの水に注ぎ、該生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、粗製の４−(５−イソプロポキシ−６−ニトロ−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。これを、さらに精製することなく次の段階に直接用いる。
３mlのＤＣＭ中の、先の段階で合成された４−(５−イソプロポキシ−６−ニトロ−１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、ＴＦＡ(３ml)を加える。該反応混合物を室温で１時間撹拌する。濃縮後、水(５ml)を粗製の反応混合物に加え、ＮａＨＣＯ３を添加することによって、得られた混合物をｐＨ＝８に中和し、該生成物をＤＣＭで抽出する。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、粗製の５−イソプロポキシ−６−ニトロ−２−ピペリジン−４−イル−イソインドール−１,３−ジオンを得る。これを、さらに精製することなく次の段階に直接用いる。
ＴＨＦ(５ml)およびメタノール(５ml)中の、先の段階で得られた５−イソプロポキシ−６−ニトロ−２−ピペリジン−４−イル−イソインドール−１,３−ジオンの溶液に、ホルムアルデヒド(３０μｌ, ０.４mmol)および２滴のＡｃＯＨを、連続して加える。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(５０.４mg, ０.８mmol)を一度に加え、得られた混合物を、さらに３０分間撹拌する。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加することによって、反応をクエンチし、続いて真空で濃縮し、油状残渣を得る。この油状物を、ＥｔＯＡｃと塩水の層間に分配する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ(ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨ)、５−イソプロポキシ−２−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−６−ニトロ−インダン−１,３−ジオンを得る。
MS m/z 347.2 (M+1).
段階５および６
先に記載された手順(実施例１, 段階７および８)に従って、段階４の手順を用いて、表題化合物である５−{５−クロロ−４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−６−イソプロポキシ−２−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−イソインドール−１,３−ジオン(１７６)を黄色の固体として得る。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6＋微量のD2O) δ 8.44 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.78 (dt, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 4.91(m, 2H), 4.25(m, 2H), 3.51 (m, 3H), 3.10(m, 2H), 2.77(s, 3H), 1.80(m, 2H), 1.35(d, 6H), 1.13(d, 6H);
MS m/z 627 (M+1).
実施例１５
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(６−{５−クロロ−４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−５−イソプロポキシ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１７７)
Figure 0005208123
段階１： (２Ｓ,４Ｓ)−４−(６−{５−クロロ−４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−５−イソプロポキシ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005208123
 先に記載された手順(実施例１)に従って、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにＮ−Ｂｏｃ−ｃｉｓ−４−アミノ−Ｌ−プロリンメチルエステルを用いて、(２Ｓ,４Ｓ)−４−(６−{５−クロロ−４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−５−イソプロポキシ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを合成する。
MS m/z 643.2 (M+1).
段階２
段階１で合成した(２Ｓ,４Ｓ)−４−(６−{５−クロロ−４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−５−イソプロポキシ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル(２０mg, ０.０３mmol)を、ＭｅＯＨ中７Ｎ アンモニア溶液(３ml, ２１mmol)に溶解する。得られた溶液を、マイクロ波照射を用いて、１２０℃で１時間加熱する。室温まで冷却した後、該反応混合物を真空で濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８まで中和し、ＤＣＭで抽出する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、(２Ｓ,４Ｓ)−４−(６−{５−クロロ−４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニルアミノ]−ピリミジン−２−イルアミノ}−５−イソプロポキシ−１−オキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−ピロリジン−２−カルボン酸アミド(１７７)を黄色の固体として得る。
1H NMR 400 MHz (DMSO-d6＋微量のD2O) δ 8.47 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.31(t, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.43 (dd, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.35 (m,1H), 2.63 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.22 (d, 6H), 1.10 (d, 6H);
MS m/z 628 (M+1).
実施例１６
５−クロロ−Ｎ２−[４−(４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル)−２−イソプロポキシ−５−メチル−フェニル]−Ｎ４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミン(２１)
Figure 0005208123
段階１： １,４−ジオキサスピロ[４.５]デカ−７−エン−８−イル トリフルオロメタンスルホネート
Figure 0005208123
 トルエン(４.７ml, ２.３４mmol)中の、０.５Ｍ ＫＨＭＤＳの溶液を、乾燥ＴＨＦ(１８ml)中の、１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−オン(１.８０mmol)およびＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(２.３４mmol)の溶液に、−７８℃で、アルゴン下で加える。−７８℃で４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで該混合物をクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させる。後処置し、シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９０：１０)にかけた後、１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカ−７−エン−８−イル トリフルオロメタンスルホネートを単離する。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.66 (m, 1H), 3.98 (m. 4H), 2.53 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.90 (t, 2H).
MS (ES+): 289.0 (M+1)+.
段階２： ８−(５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカ−７−エン
Figure 0005208123
 [Ｐｄ(ＰＰｈ３)４](０.０１３mmol)およびＫ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ(０.０４５mmol)を含むＴＨＦ(３ml)中の、１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカ−７−エン−８−イル トリフルオロメタンスルホネート(０.０３mmol)および２−(５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(中間体５, ０.０４mmol)の溶液を、撹拌しながら、８０℃で、アルゴン下、１６時間加熱する。後処理し、シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１)にかけた後、８−(５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカ−７−エンが得られる。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.62 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.74 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.04 (m. 4H), 2.47 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.89 (t, 2H), 1.29 (d. 6H).
MS (ES+): 334.16 (M+1)+.
段階３： ４−(５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル)シクロヘキサ−３−エノン
Figure 0005208123
 ２.５mlのＴＦＡおよびＣＨ２Ｃｌ２(１：４(v/v))中の、８−(５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル)−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカ−７−エン(０.１mmol)の溶液を、室温で６時間撹拌する。後処理し、シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１)にかけた後、４−(５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル)シクロヘキサ−３−エノンが得られる。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.63 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.73 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.37 (d. 6H).
MS (ES+): 290.13 (M+1)+.
段階４： ４−(５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルシクロヘキサ−３−エンアミン
Figure 0005208123
 ２mlの１,２−ジクロロエタン中の、４−(５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル)シクロヘキサ−３−エノン(０.１mmol)およびジメチルアミン(０.１１mmol)の溶液に、ＡｃＯＨ(０.１mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(０.１１mmol)を加える。該反応混合物を、室温で１０時間撹拌する。後処理し、シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１)にかけた後、４−(５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルシクロヘキサ−３−エンアミンが得られる。
MS (ES+): 319.19 (M+1)+.
段階５： ４−(４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)−２−イソプロポキシ−５−メチルアニリン
Figure 0005208123
 １０mlのＭｅＯＨ中の４−(５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルシクロヘキサ−３−エンアミン(０.１mmol)の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(５mg)を、アルゴン下で加える。該懸濁液を、１atmのＨ２下で、６時間撹拌する。濾過後、溶媒を除去し、４−(４−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)−２−イソプロポキシ−５−メチルアニリンが得られる。
MS (ES+): 291.24 (M+1)+.
段階６
先に記載された手順(実施例７, 段階４)に従って、段階５から得られた生成物を用いて、表題化合物である５−クロロ−Ｎ２−[４−(４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル)−２−イソプロポキシ−５−メチル−フェニル]−Ｎ４−[２−(プロパン−２−スルホニル)−フェニル]−ピリミジン−２,４−ジアミン(２１)を合成する。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.36-8.38 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97-7.99 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 6.89-7.02 (d, 1H), 4.60-4.66 (m, 1H), 3.37-3.39 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.17-2.22 (m, 4H), 1.64-2.01 (m, 8H), 1.25-1.32 (m, 12H);
MS (ES+): 600.3 (M+1)+.
本発明の化合物の例を以下に示す。表１は式(1A)の化合物の例を示す。
表１
Figure 0005208123
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表２は、式(1C)の化合物の例を示す。
表２
Figure 0005208123
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実施例１７
４'−(５−クロロ−４−(２−(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリジン−２−イルアミノ)−５'−メトキシ−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル(２５４)
Figure 0005208123
 段階１： ４'−アミノ−５'−メトキシ−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
Figure 0005208123
 ４'−アミノ−５'−メトキシ−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル；MS m/z 272.1 (M+1)は、先に記載された手順(実施例７, 段階１および２)に従って、適切な反応剤を用いて合成され得る。
段階２： ４'−(４−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イルアミノ)−５'−メトキシ−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル
Figure 0005208123
 段階１で合成された４'−アミノ−５'−メトキシ−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル(２００mg, ０.７５mmol)、２,４−ジブロモ−５−クロロピリジン(２２２mg, ０.８２mmol, １.１当量)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１７mg, ０.０２mmol, ０.０２５当量)、xantphos(２２mg, ０.０４mmol, ０.０５当量)、およびＣｓ２ＣＯ３(３６５mg, １.１mmol, １.５当量)を、ＴＨＦ(５ml)に加える。得られた混合物にＮ２ガスを５分間通気し、次いで１５０℃で４時間加熱する。室温まで冷却した後、該反応混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄する。ＥｔＯＡｃ層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)、４'−(４−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イルアミノ)−５'−メトキシ−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチルを得る。
MS m/z 461.0 (M+1).
段階３： ４'−(５−クロロ−４−(２−(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリジン−２−イルアミノ)−５'−メトキシ−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル(２５４)
段階２で合成された４'−(４−ブロモ−５−クロロピリジン−２−イルアミノ)−５'−メトキシ−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル(９mg, ０.０２２mmol)、２−(イソプロピルスルホニル)アニリン(４mg, ０.０２２mmol, １当量)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１.７mg, ０.００２mmol, ０.１当量)、２−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−２',４',６'−トリ−ｉ−プロピル−１,１'−ビフェニル(１.８mg, ０.００４mmol, ０.２当量)、およびナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(２.７mg, ０.０２８mmol, １.３当量)を、ＴＨＦ(１ml)に加える。得られた混合物にＮ２ガスを５分間通気し、次いで１５０℃で４時間加熱する。室温まで冷却した後、該反応混合物をＥｔＯＡｃに希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄する。ＥｔＯＡｃ層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ)、４'−(５−クロロ−４−(２−(イソプロピルスルホニル)フェニルアミノ)ピリジン−２−イルアミノ)−５'−メトキシ−２'−メチルビフェニル−４−カルボン酸メチル(２５４)を得る。
MS m/z 580.2 (M+1).
本発明の化合物の例を以下に示す。表３は、式(５)の化合物の例を示す。
表３
Figure 0005208123
Figure 0005208123
Figure 0005208123
表４は、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)活性、接着斑キナーゼ(FAK)、ゼータ鎖関連タンパク質キナーゼ 70(ZAP-70)、インシュリン様増殖因子(IGF-1R)の阻害に応答する状態の処置、寛解または予防に有用であり得る他の化合物を示す。
表４
Figure 0005208123
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本発明の化合物は、下記のアッセイならびに当技術分野で既知の他のアッセイを用いて、ALKを阻害する能力について評価され得る。
Ba/F3細胞株パネルおよび反応剤
Ba/F3は、マウスのIL-3依存プロＢリンパ腫細胞株である。Ba/F3親細胞を用いて、TEL(アミノ酸１−３７５)のアミノ末端部分またはBCRとの融合によって活性化された個々のチロシンキナーゼで安定に形質転換することによって、増殖および生存をIL-3に独立とした亜系統を作製する。Tel-チロシンキナーゼ(TK)融合物によって形質転換されたBa/F3細胞株を作製するために、Ba/F3親細胞を、それぞれのキナーゼドメインを有するレトロウイルスに感染させ、ピューロマイシン選択およびIL-3離脱を行い、IL-3独立形質転換Ba/F3細胞を得る。
形質転換したBa/F3細胞をそれぞれ、１０％ ＦＢＳ(Hycloneカタログ番号 SV30014.03, Logan, UT)、４.５g/L ブドウ糖(Sigma #G5400, St.Louis, MO)、１.５g/L 重炭酸ナトリウム(Biowhittaker #17-613E, Walkersville, MD)、およびPen/Strep (Gibco #10378-016, Carlsbad, CA)を加えたRPMI-1640培地(Gibcoカタログ番号 11875093, Carlsbad, CA)中で培養する。細胞を週に２回分ける。
Ba/F3細胞生存阻害アッセイ
種々のTel-TK形質転換Ba/F3細胞株に対する試験化合物の能力を下記の通り決定する。指数関数的に増殖するBaF3 Tel-TK細胞を、新しい培地で、７５,０００細胞/mLに希釈し、３８４ウェル・プレートに、５０μｌ／ウェルで、μFill liquid dispenser (BioTek, Winooski, VT, USA)を用いて、播種する(３７５０細胞／ウェル)。それぞれの細胞株について２個のプレートで行う。試験化合物およびコントロール化合物をＤＭＳＯで連続希釈し、ポリプロピレン ３８４ウェル・プレートに配列する。５０nLの化合物を、ピントランスファー装置を用いて、アッセイ・プレートに移し、該プレートを、３７℃(５％ ＣＯ２)で、４８時間インキュベートする。２５μｌのBright-Glo (Promega, Madison, WI, USA)を加え、Analyst GT (Perkin Elmer, Wellesley, MA)を用いて発光を定量する。カスタム・カーブフィッティング・ソフトウェアを用いて、阻害濃度の対数の関数として、％細胞生存率のロジスティックフィッティングを作成する。ＩＣ５０は、ＤＭＳＯコントロールの５０％まで細胞生存率が減少するのに必要な化合物の濃度として内挿する。IL-3(最終１ng/ml)の存在下で維持し、培養したBa/F3親細胞を、IL-3(最終１ng/ml)を含む新しい培地で、上記と同じ手順に従って、７５,０００細胞/mLに希釈する。
Kapas 299細胞アッセイ
ルシフェラーゼ遺伝子をコードするレトロウイルスを感染させることによって、ルシフェラーゼ化Karpas 299 (Karpas299-Luc)を作製し、１０％ ＦＢＳ、１％ P/S/L-Gluを加えたRPMI-1649培地中で培養する。１日目に、細胞を回収し、１５０,０００細胞/mlの密度で再度懸濁する(細胞数をViCell (BD)を用いて測定する。)。細胞を、希釈懸濁液から３８４ウェルアッセイプレートに、５０μｌの容積で、μFill (Bio-TEK)を用いて分配する。連続希釈した化合物(ＤＭＳＯ中)を５０nlのピンヘッドを用いてプレートに移す。アッセイプレートを３７℃で４８時間インキュベートする。４日目に、２５μｌ／ウェルのBright-Glo試薬(Promega)を、μFill (Bio-TEK)を用いて加える。３０分以内に、Analyst GTを用いて、発光検出のための初期設定で、ルシフェラーゼのシグナルを測定する。
酵素ＨＴＲＦアッセイ
ALK酵素およびIGF1RおよびINSRを、Upstateから購入する。下記の試薬を社内で調製する；１０×キナーゼ緩衝液(ＫＢ)(２００ｍＭ Ｔｒｉｓ(ｐＨ ７.０)、１００ｍＭ ＭｇＣｌ２、３０ｍＭ ＭｎＣｌ２、５０ｎＭ ＮａＶＯ４)、１０ｍＭ ＡＴＰ、１００mg/ml ＢＳＡ、０.５Ｍ ＥＤＴＡ、４Ｍ ＫＦ。Proxiplate-384 (Perkin-Elmer)をセットアップアッセイのために用いる。基質を含む全てのＨＴＲＦ試薬(ビオチン−ポリ−ＧＴ (61GT0BLB)、Mab PT66-K (61T66KLB)、ストレプトアビジン-XLent (611SAXLB))を、CIS-US, Inc.から購入する。
基質／ＡＴＰミックスを、ＡＴＰ(最終濃度３μＭ)およびビオチン化ポリ−ＧＴ(最終濃度１０ng/μl)を１×ＫＢに添加することによって調製し、Proxiplate-384に、５μｌ／ウェルで、μFill (Bio-TEK)を用いて分配する。連続希釈した化合物(ＤＭＳＯ中)を、５０nLのピンヘッドを用いてプレートに移す。５μｌの調製した酵素ミックス(酵素(最終濃度５ng/μl)をＢＳＡおよびＤＴＴと１×ＫＢ中で混合する)を、キナーゼ反応を開始させるために、μFill (Bio-TEK)を用いて加える。アッセイ・プレートを室温で２時間インキュベートする。Mab PT66-Kおよびストレプトアビジン-XLentの双方を、ＫＦ(最終濃度１２５ｍＭ)、ＥＤＴＡ(最終濃度５０ｍＭ)およびＢＳＡ(最終濃度１００μｇ/ml)を含む０.５×ＫＢ溶液に添加することによって、検出ミックスを調製する。反応の最後に、１０μｌの検出ミックスを加え、測定前に室温で３０分間インキュベートする。ＨＴＲＦシグナルを、Analyst-GT (molecular dynamic)を用いて検出する。
U2OS細胞におけるRE1-pGL3を用いたIGF1-S3-5またはINSR-S3-5についてのレポーター・アッセイ
１０％ ＦＢＳを含むマッコイ培地中、Seed 10M 細胞／T175フラスコで播種し、４日後、培地を吸引して除き、新しい培地を加える。翌日(播種後５日目)、細胞をトリプシン処理し、ＰＢＳで１回洗浄し、次いで、P/S/Gと共に４％脱脂血清を含むマッコイ培地中に細胞を再度懸濁する。細胞を計数し、４００,０００細胞/mlまで希釈する。
９５mlの細胞(４０００００細胞/ml(４０Ｍ))のために、下記のＤＮＡ／Fugene6ミックス：５mlの血清を含まないマッコイ培地；１２０μｇのＤＮＡミックス(２０μｇのIGF1R-S3-5またはINSR-S3-5＋１００μｇのRE1-pGL3)；および２４０μｌのFugene6試薬を調製する。ＤＮＡ／Fugene6ミックスを１５分間インキュベートした後、４％の脱脂した血清中の細胞に添加する。５０μｌ／ウェルを３８４ウェル・プレートに分配する。２２〜２４時間後、５０nLの連続希釈化合物をピンヘッドを用いて加える。３０分後、２μｌの４％の脱脂した血清を含むMc-Coyで希釈した２６×IGF1(または１００×インシュリン)を、μFillを用いて加える。３０時間後、２５μｌの１００％ bright-gloを添加し、発光を測定するためにAnalyst-GTで測定する。
本明細書に記載された実施例および態様は、例示の目的のためのみであり、それに照らした種々の修飾または変更は当業者に示唆されており、またこの明細書および請求の範囲の精神および範囲に含まれるべきである。本明細書で引用された全ての文献、特許および特許明細書は、全ての目的について、言及することによって本明細書に組み込まれている。

Claims (11)

  1. 遊離形または薬学的に許容される塩形の式（２）を有する化合物：
    Figure 0005208123
     [式中、
    Ｒ１は、ハロ、またはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈであり；
    Ｒ３は、(ＣＲ２)０−２ＳＯ２Ｒ１２、(ＣＲ２)０−２ＳＯ２ＮＲＲ１２、(ＣＲ ２ ) ０−２ ＣＯ １−２ Ｒ １２ 、(ＣＲ２)０−２ＣＯＮＲＲ１２、ＣＯ２ＮＨ２、またはシアノであり；
    Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであるか；ＯＲ１２、ＮＲ(Ｒ１２)、ハロ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ１２、(ＣＲ２)ｐＲ１３またはＸであるか；あるいは、Ｒ４はＨであり；
    Ｒ６は、イソプロポキシまたはメトキシであり；
    Ｒ８およびＲ９の一方がＹであり、他方がＣ１−６アルキル、シアノ、ＣＯ １−２ Ｒ １２ 、ＣＯＮＲ(Ｒ１２)またはＣＯＮＲ(ＣＲ２)ｐＮＲ(Ｒ１２)であり；
    Ｘは、Ｙ、シアノ、ＣＯ １−２ Ｒ １２ 、ＣＯＮＲ(Ｒ１２)、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)ｐＮＲ(Ｒ１２)、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ１２、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)ｐＳＲ１２、ＣＯＮＲ(ＣＲ２)ｐＳ(Ｏ)１−２Ｒ１２または(ＣＲ ２ ) １−６ ＮＲ(ＣＲ ２ ) ｐ ＯＲ １２ であり；
    Ｙはピペリジニルであり、それは炭素原子を介してフェニル環に結合しており；
    Ｒ１２およびＲ１３は、独立して３〜７員の飽和または部分的に不飽和の炭素環式環、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む５〜７員のヘテロ環式環であるか；アリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ１２はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    ｎは０〜１であり；
    ｐは０〜４である]。
  2. Ｒ３が、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲＲ１２、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＲＲ１２、ＣＯ １−２ Ｒ １２ 、またはシアノであり；およびＲ１２が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ８およびＲ９の一方がＹであり、他方がＣ１−６アルキルであり；およびｎが０である、請求項１に記載の化合物。
  4. 当該化合物が次に示す化合物からなる群から選択される、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の化合物：
    Figure 0005208123
    Figure 0005208123

    Figure 0005208123
  5. ５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンである、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の化合物。
  6. ２−（２−（２−イソプロポキシ−４−メチル−５−（ピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミドである、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１に記載の化合物。
  7. 遊離形または薬学的に許容される塩形の式（１）を有する化合物：
    Figure 0005208123
     [式中、
    Ｗは、
    Figure 0005208123
     であり；
    Ａ１およびＡ４は、独立して、Ｃであり；
    Ａ２およびＡ３はそれぞれＣであり；
    Ｒ１は、ハロまたはＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈであり；
    Ｒ３は、(ＣＲ２)０−２ＳＯ２Ｒ１２、(ＣＲ２)０−２ＳＯ２ＮＲＲ１２、(ＣＲ２)０−２ＣＯ１−２Ｒ１２、(ＣＲ２)０−２ＣＯＮＲＲ１２、ＣＯ２ＮＨ２またはシアノであり；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；ＯＲ１２、ＮＲ(Ｒ１２)、ハロ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ１２、(ＣＲ２)ｐＲ１３またはＸであり；
    Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ７およびＲ１０は、Ｈであり；
    Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり；ＯＲ１２、ＮＲ(Ｒ１２)、ハロ、ニトロ、ＳＯ２Ｒ１２、(ＣＲ２)ｐＲ１３またはＸであり；
    Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロまたはＸであり；ただし、Ｒ８およびＲ９の一方がＸであり；
    Ｒは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    Ｘは、Ｙであり；
    Ｙは、ピペリジニルであり、所望によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシルＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシＣ１−８アルキル、またはＮ、Ｏおよび／またはＳを含む５〜１２員のヘテロ環式環で置換され；ここで、Ｙは、該ピペリジニル環の炭素原子を介してＡ２またはＡ３またはこれらの両方に結合しており；
    Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、３〜７員の飽和または部分的に不飽和の炭素環式環、または、Ｎ、Ｏおよび／またはＳを含む５〜７員のヘテロ環式環であるか；アリールまたはヘテロアリールであるか；あるいは、Ｒ１２は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
    ｐは０〜４であり；および
    ｎは０である]。
  8. Ｒ３が、ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＲＲ１２、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯＮＲＲ１２、ＣＯ１−２Ｒ１２またはシアノであり；および
    Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルケニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホニリルである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ６が、ハロまたはＯＲ１２であり、ここで、Ｒ１２はＣ１−６アルキルである、請求項７に記載の化合物。
  10. 当該化合物が次に示す化合物からなる群から選択される、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項７に記載の化合物：
    Figure 0005208123
    Figure 0005208123
    Figure 0005208123
    Figure 0005208123
    Figure 0005208123
    Figure 0005208123
  11. Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−５−メチルピリミジン−２，４−ジアミンである、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項７に記載の化合物。
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