CN107531672A - 制备嘧啶衍生物及其中间体的化学工艺 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及合成5‑氯‑N2‑(2‑异丙氧基‑5‑甲基‑4‑(哌啶‑4‑基)苯基)‑N4‑[2‑(丙烷‑2‑磺酰基)‑苯基]‑嘧啶‑2,4‑二胺(色瑞替尼)和/或其中间体的方法，其作为药物和药物组合物的用途，和中间体在制备色瑞替尼中的应用。

Description

制备嘧啶衍生物及其中间体的化学工艺
技术领域
本公开处于有机合成领域并涉及合成5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(色瑞替尼)和/或其中间体的方法，从色瑞替尼或中间体进一步制备药物和药物组合物的方法，中间体在制备色瑞替尼及中间体本身中的应用。
发明背景
间变性淋巴瘤激酶(ALK)是受体酪氨酸激酶的胰岛素受体超家族成员。在多种人类恶性肿瘤中检测到涉及ALK的染色体重排，如血液***和非血液***肿瘤中的瘤形成，这导致细胞调控通路的失调。用ALK酪氨酸激酶抑制剂来抑制或遏制ALK通路使得细胞生长阻滞和恶性细胞凋亡。关于ALK融合蛋白的研究也提出以下可能性：用于ALK阳性恶性肿瘤患者的新治疗处理。
色瑞替尼是ALK抑制剂，化学式为5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺。WO2008/073687公开了制备其的方法。
发明内容
化学工艺通常在研究/早期开发阶段中以小规模进行，其规模在后期开发中连续增加以最终达到实际生产规模。工艺按比例放大后，与工艺安全性相关的问题变得越来越重要。无法适当放大可能导致工艺失控和事故，如意料之外的放热反应(失控反应)，处理大量有害和/或有毒化学品时的健康危害或环境危害。
意外发现合成色瑞替尼(5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺)和其中间体的工艺能用高成本效益且更安全的方法进行。因此，本公开涉及色瑞替尼和其中间体的新合成，使用较不危险的化学品和/或反应条件，产生更少的废物并提供更易于以较大规模处理的可重复过程、更有效且产生更高质量化合物的工艺。
本公开的第一方面是式(C2-1)化合物
其中P是保护基团。
本公开的另一方面提供制备式(C2-1)化合物的方法，包括，在至少一种催化剂，和，可选地，助催化剂或添加剂的存在下，
使式(A)化合物
与式(B)化合物在溶剂中反应
其中
P是保护基团；和
T和X1能独立选自Cl、Br、I、OTf、OTs、OPiv、MgCl、MgBr、MgI、Sn(烷基)3、Si(烷基)3、Si(O烷基)3、ZnCl、ZnBr、ZnI、Zn(烷基)、B(OH)2、B(OC(CH3)2C(CH3)2O)、9-BBN、B(Sia)2、B(Cat)、B(Cy)2、BF3 -、B(MIDA)。
本公开的另一方面涉及制备式(C2-1)化合物的方法，包括以下步骤：使式(C2-3)化合物
与(吡啶-P)在溶剂中反应以生成化合物(C2-2)；
并将化合物(C2-2)转化以形成式(C2-1)化合物
其中
P是保护基团，和
Z选自MgCl、MgBr、MgI、ZnCl、ZnBr、ZnI、Zn(烷基)。化合物(C2-2)通过还原和硝化来转化以产生式(C2-1)化合物。
本公开的另一方面涉及制备式(C2)化合物或其盐的方法，
所述方法包括使式(C2-1)化合物还原和去保护。
本公开的另一方面涉及制备式(C2)化合物或其盐的方法，所述方法包括如下步骤：在至少一种催化剂和氢的存在下，使式(C)化合物在溶剂中还原
本公开的另一方面涉及制备式(C)化合物或其盐的一步法方法，所述方法包括以下步骤：在X3B(X2)2、至少一种催化剂、碱和可选配体的存在下，使式(AA)化合物在溶剂中
与式D化合物反应，，
其中不分离式(E)化合物，
其中，
Y选自Br、Cl、I、OTf、OTs、OPiv和OMs；
X4选自Br、Cl、I、OTf、OTs、OPiv和OMs；
B(X2)2选自B(OH)2、B(OC(CH3)2C(CH3)2O)、9-BBN、B(Sia)2、B(cat)、B(Cy)2、BF3 -和B(MIDA)；和
X3是H、B(X2)2。
本公开的另一方面提供式(C3-1)化合物
其中X选自卤素(F、Cl、Br、I)、烷氧基、芳氧基、烷硫基、亚磺酰基和磺酰基。
本公开的另一方面提供制备式(C3-1)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：在碱存在下且可选地在溶剂中，使式(F)化合物
或其盐
与式(G)化合物反应
其中X选自卤素(F、Cl、Br、I)、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、亚磺酰基、磺酰基。
本公开的另一方面提供制备式(C3)化合物的方法，包括在溶剂中氧化(C3-1)的过程
其中X选自卤素(F、Cl、Br、I)、烷氧基、芳氧基、烷硫基、亚磺酰基、磺酰基。
本公开的另一方面提供制备式(C3)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(i)使式(H)化合物
与式(I)化合物反应，其中M选自Li、Na、K、0.5Zn、0.5Ca，以获得中间体；
(ii)还原中间体；和
(iii)使还原的中间体与式(G)化合物反应
在碱的存在下进行，其中X选自卤素(F、Cl、Br、I)、烷氧基、芳氧基、烷硫基、亚磺酰基、磺酰基。
本公开的另一方面涉及制备色瑞替尼或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：
i.制备式(C2-1)化合物
ii.制备式(C2)化合物或其盐，
iii.提供式(C3)化合物，和
iv.使式(C2)化合物或其盐与式(C3)化合物反应，以获得色瑞替尼或其盐。
本公开的另一方面涉及制备色瑞替尼或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)制备式(C2)化合物或其盐，
(b)提供式(C3)化合物，和
(c)使式(C2)化合物或其盐与式(C3)化合物反应，以获得色瑞替尼或其盐。
本公开的另一方面提供制备色瑞替尼或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(aa)制备式(C2)化合物或其盐，
(bb)提供式(C3)化合物，和
(cc)使式(C2)化合物或其盐与式(C3)化合物反应，以获得色瑞替尼或其盐。
本公开的另一方面提供制备色瑞替尼或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(I)提供式(C2)化合物或其盐，
(II)制备式(C3-1)化合物
(III)从式(C3-1)化合物制备式(C3)化合物，和
(IV)使式(C2)化合物或其盐与式(C3)化合物反应，以获得色瑞替尼或其盐。
本公开的另一方面提供式(C2-1)化合物在制备色瑞替尼或其盐中的应用。
本公开的另一方面提供式(C3-1)化合物在制备色瑞替尼或其盐中的应用。
本公开的另一方面是式(C2-2)化合物
其中
P是保护基团。
本公开的另一方面是式(C2-2)化合物在制备色瑞替尼或其盐中的应用。
发明详述
观察到增加反应物和溶剂量以放大反应到实际生产设备规模，可能会产生一些风险，如工艺失控、意料之外的放热反应，事故和处理大量有害和/或有毒化学品时的安全问题。
意外发现改良合成色瑞替尼(5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺)和中间体的工艺提供了可扩大规模的方法，其能安全地以较大规模获得可重复收率、更少的有害/有毒化学品，且产生更少的废物。另外，此工艺以更低的成本更有效地生成更高质量化合物。所述工艺的概况示于方案1，如下所示。
方案I
1.1式(C2-1)化合物：
本公开的第一方面涉及中间化合物-式(C2-1)化合物
其中P是保护基团，或在此情况中是氮保护基团。式(C2-1)化合物能用于制备色瑞替尼。
术语“保护基团”或“氮保护基团”可存在且应保护涉及的官能团不经受不希望的二级反应，如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂分解和类似反应。保护基团的特征是其自身容易替代性地(即，不发生或发生极有限的不希望的二级反应)被移除，一般通过溶剂分解、还原、光分解或也通过酶活性，例如在与生理条件类似的条件下，且其不存在于终产物中。专家了解或能容易确定哪些保护基团适合上下文所示反应。优选地，如果2个或更多保护基团存在于述及的一个中间体内，对它们进行选择，从而在这些基团之一需要被移去时，这能以选择性的方式实现，例如使用在不同条件下可切割的2个或更多不同的保护基团，例如，一种通过温和水解，另一种通过更严苛条件下的水解，一种通过酸存在下的水解，另一种通过碱存在下的水解，或一种通过还原性裂解(如催化氢化)，另一种通过水解等。合适的氮保护基团常规用于肽化学，描述于例如标准参考著作的相关章节，如J.F.W.McOmie,"有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)"，伦敦和纽约，普莱纽姆出版社(Plenum Press),1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"有机合成中的保护基(Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis)"，第4版，纽约，威利公司(Wiley),2007；收录于"肽(The Peptides)"；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，伦敦和纽约，学术出版社(Academic Press)，1981，和，收录于"有机化学方法(Methoden der organischenChemie)"(Methods of Organic Chemistry)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，斯图加特，格奥尔格蒂梅出版社(Georg Thieme Verlag)，1974。优选的氮保护基团一般包括：C1-C6-烷基，优选C1-C4-烷基，更优选C1-C2-烷基(如乙酰基、烯丙基、叔丁基)，最优选C1-烷基，其由三烷基甲硅烷基-C1-C7-烷氧基(如三甲基硅烷基乙氧基)单、二或三取代，芳基，优选苯基或杂环基(如苄基、枯基、二苯甲基、吡咯烷基、三苯甲基、吡咯烷基甲基、1-甲基-1,1-二甲基苄基、(苯基)甲苯)，其中芳环或杂环基未取代或者由一个或多个如2或3个残基取代，所述残基例如选自C1-C7-烷基、羟基、C1-C7-烷氧基、C2-C8-烷酰基-氧基、卤素、硝基、氰基和CF3；芳基-C1-C2-烷氧羰基(优选苯基-C1-C2-烷氧羰基(如苄氧羰基(Cbz)、苄氧甲基(BOM)、新戊酰氧基甲基(POM))；C1-C10-链烯氧羰基；C1-C6烷基羰基(如乙酰基或新戊酰)；C6-C10-芳基羰基；C1-C6-烷氧羰基(如叔丁氧羰基(Boc)、甲基羰基、三氯乙氧羰基(Troc)、新戊酰(Piv)、烯丙氧基羰基)；C6-C10-芳基C1-C6-烷氧羰基(如9-芴甲氧羰基(Fmoc))；烯丙基或肉桂基；磺酰基或氧硫基；琥珀酰亚胺基团，甲硅烷基团(如三芳基甲硅烷基、三烷基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基(TES)、三甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、三甲硅烷基(TMS)、三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲硅烷基)。
根据本公开，优选的保护基团(P)能选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基、甲氧基羰基或苄基。
式(C2-1)化合物能通过某一方法制备，该方法包括，在至少一种催化剂和可选助催化剂或添加剂的存在下，使式(A)化合物与式(B)化合物在溶剂中反应，如方案2所定义。反应通常加热进行。用于反应的合适溶剂是例如四氢呋喃(THF)、2-甲基-四氢呋喃、1,4-二噁烷、二***、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)、二甲氧基乙烷(DME)、二氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1-丁基-2-吡咯烷酮(NBP)、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙酸叔丁酯、戊烷、己烷、庚烷、苯甲醚、吡啶、三乙胺、碳酸二甲酯、水、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、或其混合物。
方案2
尽管合适保护基团(P)的选择广泛，但优选的保护基团(P)是叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯氧基羰基、甲酰基、乙酰基或苄基。此方法中最优选的保护基团是叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基、甲氧基羰基或苄基。
在反应方案2中，T和X1可例如独立选自Cl、Br、I、OTf、OTs、OPiv或T可以是金属物质M。M优选是含金属离子的金属物质，所述金属离子选自Mg、Al、Zn、Zr、B、Sn、Si，M更优选是ZnCl、ZnBr、ZnI、Zn(烷基)、B(OH)2、B(OC(CH3)2C(CH3)2O)、9-BBN、B(Sia)2、B(Cat)、B(Cy)2、BF3 -或B(MIDA)。一般，T和X1可例如独立是Cl、Br、I、OTf、OTs、OPiv、MgCl、MgBr、MgI、Sn(烷基)3、Si(烷基)3、Si(O烷基)3、ZnCl、ZnBr、ZnI、Zn(烷基)、B(OH)2、B(OC(CH3)2C(CH3)2O)、9-BBN、B(Sia)2、B(Cat)、B(Cy)2、BF3 -、B(MIDA)。
本文的术语“烷基”指作为直链或分支(一次或(若需要且可能)多次)碳链的基团或基团部分。其可以是C1-C8-烷基。术语“C1-C8-”定义有多至且含最多8个碳原子的部分，所述部分为分支(一次或多次)或直链且经末端或非末端碳结合。例如，C1-C8-烷基是正戊基、正己基或正庚基、正辛基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
用于进行方案2所概括反应的催化剂是技术人员在普通教材基础上选择的任何催化剂。催化剂可例如选自Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、[Pd(烯丙基)Cl]2、Pd(dppf)Cl2、PdBr2(PtBu3)2、PdCl(巴豆基)(PtBu3)、Pd(PtBu3)2、PdCl2(Amphos)2、PdCl(烯丙基)(Amphos)、PdBr2(Binap)、PdCl2(DCPP)、PdCl2(DiPrPF)、PdCl2(DiPrPF)、Pd-PEPPSI-IPr、氯(2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2-氨乙基)苯基)]钯(II)(也称为XPhos预催化剂第1代)、氯(2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)(也称为XPhos预催化剂第2代)、氯(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯基)[2-(2-氨乙基苯基)]钯(II)(也称为SPhos预催化剂第1代)、氯(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)(也称为XPhos预催化剂第2代)、氯(2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1-联苯基)[2-(2-氨乙基苯基)]钯(II)(也称为RuPhos预催化剂第1代)、氯(2-二环己基膦-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)(也称为RuPhos预催化剂第2代)、Pd/C、Pd、Ni(acac)2、NiCl2、Ni(PPh3)2Cl2、Ni(cod)2、Ni(dppf)(cod)、Ni(dppf)(肉桂基)、Ni(dppf)2、Ni(dppf)Cl2、Ni(dppp)Cl2、NiCl2(PCy3)2、Ni(dppe)Cl2，或其混合物。
助催化剂或添加剂能选自ZnCl2、ZnBr2、CuI、LiCl、PPh3、P(oTol)3、P(oTol)Ph2、P(pTol)3、PtBu3、PtBu3*HBF4、PCy3、PCy3*HBF4、P(OiPr)3、DPE-Phos、dppf、dppe、dppp、dcpp、dppb、P(呋喃基)3、CPhos、SPhos、RuPhos、XPhos、DavePhos、JohnPhos和Xantphos。
催化剂一般可存在的量多至10.0mol％。通常，催化剂可存在的量低于5.0mol％。基于式(A)的起始化合物，催化剂可进一步存在的量范围是约0.005mol％-约5.0mol％，约0.01mol％-约1.0mol％，或约0.05mol％-约0.5mol％。通常，催化剂可存在的量是约0.1mol％。
当T是Br、X1是ZnI且P是叔丁氧羰基(Boc)时，方案2所述反应进行地特别好。用于反应的优选溶剂是四氢呋喃(THF)，催化剂是Pd(PPh3)2Cl2且助催化剂或添加剂是CuI。反应尤其在高于25℃的温度进行良好，优选约50℃。
本文所用的术语“助催化剂或添加剂”指通过降低活化能来提高化学反应速度的化学剂。助催化剂可以是非均相催化剂或均相催化剂，添加剂可以是配体、盐或能提高催化剂反应性的任何其它化学物质。
术语“配体”指能与过渡金属形成复合体的任何非手性或手性化合物。手性和非手性配体可以是例如CPhos、SPhos、XPhos、DavePhos、JohnPhos、DPE-Phos和Xantphos。
1.2获取式(C2-1)化合物的替代途径
本公开的另一方面涉及制备式(C2-1)化合物的方法，包括以下步骤：使式(C2-3)化合物与吡啶-P取代基在溶剂中反应以获得化合物(C2-2)；和转化化合物(C2-2)以获得式(C2-1)化合物，如方案3所述。根据本公开，保护基团(P)可以是惯用保护基团，具体地，可选自本文所示的那些(例如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯氧基羰基、甲酰基、乙酰基或苄基)。甲氧基羰基和Boc是用于方案3所示方法的优选保护基团。最优选甲氧基羰基。
方案3
当Z选自MgBr、MgI、MgCl、ZnCl、ZnBr、ZnI、Zn(烷基)等时，优选当Z是MgCl或MgBr、最优选MgBr时，吡啶-P与式(C2-3)化合物之间的反应最佳进行。
用于获得式(C2-2)化合物的合适溶剂是例如非质子极性溶剂。例如，反应能在四氢呋喃(THF)、2-甲基-四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、1,4-二噁烷或二***，或其混合物中良好控制。反应在四氢呋喃(THF)中进行地特别好。
当Z选作MgBr且P选作甲氧基羰基、在四氢呋喃(THF)中、温度在-30℃到回流之间时，如方案3所述合成式(C2-2)化合物进行地特别好。如果Z选自反应性较低的Mg或Zn物质等，温度可能需要高于室温以获得良好收率。用特别具有反应性的格氏(Grignard)取代基如Z是MgBr或MgCl时，温度可在-30℃到室温之间。
式(C2-2)化合物随后转化成式(C2-1)化合物，如方案3所述。
还原用氢或氢供体(转移氢化)进行，在催化剂的存在下，有或没有添加剂。作为氢供体，可使用水、酸(如甲酸)、碱、醇、胺、液氨、甲酸铵等。
用于进行式(C2-1)化合物还原的催化剂是技术人员在普通教材基础上选择的任何催化剂。催化剂可选自雷尼镍、Pt/C、Rh/C、Pd/Al2O3、Pd/CaCO3、RhCl(PPh3)3、林德拉催化剂、PtO2、Pd/C、[Rh(cod)(PPh3)2]+、[Ir(cod)(PCy3)(Py)]+、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Zn、Fe、Sm、NiCl2、Ni(OAc)2、CoCl2、ZrCl4、TiCl3。反应用Pd/C进行地特别好。催化剂能存在的范围是约0.005mol％-约30.0mol％。通常，催化剂可存在的量是约10.0mol％。
添加剂可选加入，且可选自ZnCl2、ZnBr2、CuI、LiCl、PPh3、P(oTol)3、P(oTol)Ph2、P(pTol)3、PtBu3、PtBu3*HBF4、PCy3、PCy3*HBF4、P(OiPr)3、DPE-Phos、dppf、dppe、dppp、dcpp、dppb、P(呋喃基)3、CPhos、SPhos、RuPhos、XPhos、DavePhos、JohnPhos和Xantphos。
例如，还原可在选自下组的溶剂中进行：水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、乙酸、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、二***、叔丁基甲醚、乙酸乙酯、甲苯、1,4-二噁烷、乙腈或丙酮、或其混合物。
如方案3所示的苯环硝化是技术人员在普通教材基础上选择的任何硝化反应。“NO2”源可选自HNO3或其盐。用于转化的合适溶剂可例如选自乙酸酐、硫酸或三氟乙酸。
如方案3所述的还原用甲醇和四氢呋喃(THF)中的10％Pd/C、甲酸铵在室温进行地特别好。存在HNO3和乙酸酐时，硝化进行地特别好。硝基能在低于0℃的温度引入苯环，尤其是约-10℃。
1.3式(C2)化合物:
式(C2)化合物或其盐能根据方案4所概括方法制备。所述方法涉及如本文所公开使式(C2-1)化合物还原和去保护以制备式(C2)化合物或其盐。
方案4
在一个实施方式中，如方案2所述使具有保护基团P的式(C2-1)化合物还原在催化剂存在下用氢进行。保护基团P指选自上示列表的氮保护基团(例如叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯氧基羰基、甲酰基、乙酰基或苄基。)。
用于进行式(C2-1)化合物还原的催化剂是技术人员在普通教材基础上选择的任何催化剂。催化剂可选自雷尼镍、Pt/C、Rh/C、Pd/Al2O3、Pd/CaCO3、RhCl(PPh3)3、林德拉催化剂、PtO2、Pd/C、[Rh(cod)(PPh3)2]+、[Ir(cod)(PCy3)(Py)]+、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Zn、Fe、Sm、NiCl2、Ni(OAc)2、CoCl2、ZrCl4、TiCl3。催化剂能存在的范围是约0.005mol％-约20.0mol％。通常，催化剂可存在的量低于10.0mol％(到约0.005mol％)。
本文所用的术语“催化剂”指通过降低化学反应活化能来提高化学反应速度的催化量的化学剂。催化剂可以是非均相催化剂或均相催化剂。
术语“非均相催化剂”指载体上支撑的催化剂，尽管通常不必定是含无机材料的底物，例如多孔材料如碳、硅和/或氧化铝。
术语“均相催化剂”指未在载体上支撑的催化剂。
用于描述化学反应的术语“氢”或“氢化”指在氢存在下还原另一化合物的作用。氢源可选自气态氢(H2)、氢供体(转移氢化，如甲酸或其盐)、氢化试剂(BH3,B2H6.NaBH4)等。
还原可在溶剂如醇基溶液中进行。醇基溶液能包括C1-C10醇(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇)或其混合物，或由其组成。
还原反应在高压下完成最佳，优选1巴-10巴，尤其是4巴。式(C2-1)化合物或其盐的还原如下最佳完成：室温搅拌反应混合物5小时，用10mol％Pd/C和氢，在乙醇存在下进行。还原用选自叔丁氧羰基(Boc)或甲氧基羰基的保护基团P执行最佳。
除非另有规定，本文所用的术语“室温”或“环境温度”指15-30℃的温度，如20～30℃，尤其例如20～25℃。
除了使式(C2-1)化合物还原外，保护基团被切除。保护基团移除能在本领域已知的标准反应条件下完成。除非另有规定，保护基团能在缺乏或通常存在酸或碱的情况下移除，优选引起保护基团移除但同时不导致化合物和中间体化学降解的酸或碱。保护基团移除也能在还原条件下完成，如在(C2-1)的第一硝基还原步骤期间。保护基团优选用酸移除。用于移除保护基团P的特别合适的酸是HF.吡啶、HF.三乙胺氟化铵、六氟异丙醇、乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸，或其组合。酸优选是三氟乙酸或盐酸。由移除保护基团组成的反应可在促进保护基团移除的溶剂中发生。例如，保护基团能在选自下组的溶剂中移除：二氯甲烷、乙酸乙酯、1,4-二噁烷、二***、四氢呋喃(THF)、甲醇或乙腈。保护基团如下移除：搅拌反应混合物至少8小时，优选16小时，温度为-78℃到70℃，优选0℃到70℃。叔丁氧羰基(Boc)保护基团的去保护反应用二氯甲烷中的三氟乙酸进行最佳，可选地于环境温度进行。甲氧基羰基保护基团的去保护反应用盐酸进行最佳，可选地于60℃进行。
在一个实施方式中，还原和保护基团移除同时进行。
1.4制备式(C2)化合物的替代途径：
式(C2)化合物或其盐能通过替代途径制备。即，式(C2)化合物在存在至少一种催化剂和氢的情况下于溶剂中还原，如方案5所示。
方案5
制备式(C2)化合物或其盐的反应能如下作为一步法过程完成：同时还原式(C)化合物上存在的2个官能团以允许快速获取式(C2)化合物或其盐。还原步骤涉及溶剂中存在催化剂和氢。
用于进行式(C)化合物还原的催化剂是技术人员在普通教材基础上选择的任何催化剂。催化剂可例如选自雷尼镍、Pt/C、Rh/C、Pd/Al2O3、Pd/CaCO3、RhCl(PPh3)3、林德拉催化剂、PtO2、Pd/C、[Rh(cod)(PPh3)2]+、[Ir(cod)(PCy3)(Py)]+、Pd(OH)2、Pd/Al、Pt/Al、Pt/SiAl和Pd/ZrO2，或其混合物。催化剂能存在的范围是约0.005mol％-约50.0％w/w(干)，这是基于起始的式(C)化合物。通常，催化剂可存在的量低于20.0％w/w(干)。
式(C)化合物的还原如下完成：搅拌反应混合物多至16小时，优选8-16小时，于10～40℃的温度进行，优选20～30℃。反应在1-15巴的压力下最佳完成，优选2-6巴。
用于反应的溶剂可例如选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、乙酸、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、二***、叔丁基甲醚、乙酸乙酯、甲苯、1,4-二噁烷、乙腈和丙酮，或其混合物。
式(C)化合物还原成式(C2)化合物或其盐的过程在Pd/Al和氢存在情况下于乙酸中进行地特别好。反应条件优选设置成约60℃和约80巴的压力。反应也在Pd/Al和氢存在情况下进行良好，可选在乙酸中。此情况下，如果温度设置为约10～约50℃且压力为约1-约10巴，则最佳。
1.5式(C)化合物：
式(C)化合物能如方案6所示在一步法过程中如下制备：式(AA)化合物在溶剂中与式(D)化合物反应，存在X3B(X2)2、碱、催化剂，可选地存在配体，其中：
Y选自Cl、Br、I、OTf、OTs、OPiv和OMs，优选Cl、Br；
X4选自Cl、Br、I、OTf、OTs、OPiv和OMs，优选Cl、Br；
B(X2)2选自B(OH)2、B(OC(CH3)2C(CH3)2O)、9-BBN、B(Sia)2、B(Cat)、B(Cy)2；
X3是H、B(X2)2。
方案6
本公开的一个实施方式提供式(E)化合物在溶剂中的原位形成，不分离式(E)化合物，存在催化剂、X3B(X2)2、碱且可选地存在配体。反应可以是一步法反应。使式(AA)化合物与式(E)化合物反应的过程如下完成：首先搅拌含式(D)化合物和催化剂的反应混合物约1-10小时，优选3小时，温度为40℃到回流温度之间，优选100℃。然后加入式(AA)化合物，反应混合物搅拌约1-48小时，优选约17小时，温度为40℃到回流温度之间，优选约100℃。
用于一步法反应的催化剂是技术人员通过普通教材选择的任何催化剂。催化剂能包括配体且可例如选自Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、[Pd(烯丙基)Cl]2、Pd(dppf)Cl2、PdBr2(PtBu3)2、PdCl(巴豆基)(PtBu3)、Pd(PtBu3)2、PdCl2(Amphos)2、PdCl(烯丙基)(Amphos)、PdBr2(Binap)、PdCl2(dcpp)、PdCl2(DiPrPF)、PdCl2(DiPrPF)、Pd-PEPPSI-IPr、氯(2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2-氨乙基)苯基)]钯(II)、氯(2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)、氯(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯基)[2-(2-氨乙基苯基)]钯(II)、氯(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)、氯(2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1-联苯基)[2-(2-氨乙基苯基)]钯(II)、氯(2-二环己基膦-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)、Pd/C、Pd、Ni(acac)2、NiCl2、Ni(PPh3)2Cl2、Ni(cod)2、Ni(dppf)(cod)、Ni(dppf)(肉桂基)、Ni(dppf)2、Ni(dppf)Cl2、Ni(dppp)Cl2、NiCl2(PCy3)2和Ni(dppe)Cl2。催化剂能存在的量多至10.0mol％。通常，催化剂可存在的量低于6.0mol％。
用于进行一步法反应的配体是技术人员在普通教材基础上选择的任何配体。配体可选自PPh3、P(oTol)3、P(oTol)Ph2、P(pTol)3、PtBu3、PtBu3*HBF4、PCy3、PCy3*HBF4、P(OiPr)3、DPE-Phos、dppf、dppe、dppp、dcpp、dppb、P(呋喃基)3、CPhos、SPhos、RuPhos、XPhos、DavePhos、JohnPhos和Xantphos。配体能存在的范围是约0.005mol％-约20mol％。通常，配体可存在的量低于10mol％。
反应能在溶剂中进行，溶剂选自例如1,4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、二***、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)、二甲氧基乙烷(DME)、二氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1-丁基-2-吡咯烷酮(NBP)、乙腈、丙酮、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙酸叔丁酯、戊烷、己烷、庚烷、苯甲醚、吡啶、三乙胺、水、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇，或其混合物。
用于进行反应的碱是技术人员在普通教材基础上选择的任何碱。碱可以是例如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Tl2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOAc、KOAc、Na3PO4、K3PO4、LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Ba(OH)2、NaOMe、KOMe、NaOEt、KOEt、TlOEt、NaOPh、NEt3、DIPEA、NaOtBu、KOtBu、KF或CsF。
硼羰基或X3B(X2)2的取代基可与硼共同形成式-B(X2)2的基团，其中2个X2取代基相同或不同且可以是卤素、羟基、C1-C4烷氧基，或2个X2取代基共同形成二醇的残基。优选地，式-B(X2)2的硼羰基可以是式-B(OR’)OR”的基团，其中R’和R”彼此独立地相同或不同且各自可以是氢或C1-C12-烷基，且其中R’和R”可以环方式桥接，例如，联合的R和R’是亚烷基，其与硼和氧原子共同形成5-或6-元环。用于进行反应的硼衍生物是技术人员在普通教材基础上选择的任何有机硼衍生物。有机硼可选自例如联硼酸频那醇酯、四羟基二硼、频那醇硼烷和新戊二醇硼烷。
式(D)化合物与有机硼的反应会产生式(E)化合物，其具有选自-B(OH)2、-B(OC(CH3)2C(CH3)2O)的-B(X2)2基团。
通过使式(D)化合物反应来原位产生式(E)化合物的过程在联硼酸频那醇酯、X-Phos、氯(2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)和KOAc存在下于1,4-二噁烷中进行地特别好。温度能设为100℃。然后，式(E)化合物与式(AA)化合物在碱存在下于溶剂中反应。反应在40℃到回流之间的温度下完成最佳，优选100℃。向反应混合物加入水和K2CO3以起始在新形成化合物(E)与式(AA)化合物之间的偶联反应。反应能继续在100℃进行。
术语“一步法过程(方法)”指相关步骤依次进行，而不分离各步的产物的情况。此外，通过省略移除或交换反应混合物的任何其它组分来额外简化所述过程。其也通过省略分离潜在有毒或有害中间体的需求来提高职业安全性。使用一步法过程是一种简单且有成本效益的有机合成方法，但仅在商业上有价值，其中杂质水平可最小化以获得合理收率。本情况中，所述一步法过程产生良好结果和可接受水平的未反应中间体及副产品。
或者，式(C)化合物或其盐也能通过Suzuki偶联式(AA)化合物与经分离式(E)化合物来制备。反应能在催化剂和碱存在下于溶剂中进行。式(AA)和(E)中，Y表示Cl、Br、I、OTf、OTs、OPiv和OMs；B(X2)2表示B(OH)2、B(OC(CH3)2C(CH3)2O)、9-BBN、B(Sia)2、B(cat)、B(Cy)2、BF3 -和B(MIDA)。在一个特定实施方式中，Y是Cl且X2是OH。所用溶剂可以是例如水、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二噁烷，或其混合物。溶剂优选是2-丁醇和水。能选择与上面相同的催化剂和碱。在一个实施方式中，所述催化剂是Pd(PPh3)2Cl2。优选的碱是K2CO3。
在一个实施方式中，式(AA)化合物与式(E)化合物在2-丁醇或水中反应，存在Pd(PPh3)2Cl2作为催化剂和K2CO3作为碱，其中Y是Cl且X2是OH。
1.6式(C3-1)化合物：
色瑞替尼制备中的另一有用中间体是式(C3-1)化合物，
其中X选自卤素(F、Cl、Br、I)、烷氧基(优选OMe、OEt、OtBu)、芳氧基(优选OPh)、烷硫基(优选SMe、SEt)、芳硫基(SCH2Ph)、亚磺酰基(优选SOMe、SOEt、SOCH2Ph)、磺酰基(优选SO2Me、SO2Et、SO2CH2Ph)。X最优选是Cl。
术语“烷氧基”是基团或基团一部分，指烷基-O-，其中术语烷基如本文所定义，且包括例如C1-C20-烷氧基(-O-C1-C20-烷基)，优选C1-C7-烷氧基(–O-C1-C7-烷基)。具体地，烷氧基包括例如甲氧基(OMe)、乙氧基(OEt)、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基(OtBu)、戊氧基、己氧基和庚氧基。优选的烷氧基取代基是甲氧基(OMe)、乙氧基(OEt)或叔丁氧基(OtBu)。
术语“芳基”是基团或基团一部分，指芳烃基团，例如C6-C10-芳基，且优选是单或多环，尤其是单环、双环或三环芳基部分，有6-14个碳原子，例如6-10个碳原子。芳基优选指示苯基、苄基、茚基、茚满基或萘基。术语“芳氧基”指芳基-O-，其中芳基如上文所定义。具体地，本文优选的芳氧基是苯氧基(OPh)。术语“芳硫基”指芳基-S-，其中芳基如上文所定义。优选的芳硫基是苄硫基(SCH2Ph)。
术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如本文所定义。例如，烷基包括1-8个碳原子。具体地，烷硫基包括例如甲硫基(SMe)、乙硫基(SEt)、苯硫基(PhS)和戊硫基。本文优选的烷硫基取代基是甲硫基(SMe)和乙硫基(SEt)。
术语“亚磺酰基”对应于–S-O-烷基，其包括直链或支链C1-C8-烷基。具体地，亚磺酰基包括例如甲基亚磺酰基(SOMe)、乙基亚磺酰基(SOEt)、苯基亚磺酰基(SOPh)和苄基亚磺酰基(SOCH2Ph)。
术语“磺酰基”指二价-S(O)2-基团。具体地，磺酰基包括例如甲磺酰、乙磺酰、苯磺酰和苄磺酰。
式(C3-1)化合物能如方案7所示如下制备：使式(F)化合物或其盐与式(G)化合物反应，可选存在碱，可选在溶剂中。X选自卤素(F、Cl、Br、I)、烷氧基(优选OMe、OEt、OtBu)和芳氧基(优选OPh)，X最优选是Cl。
方案7
用于进行反应的碱是技术人员在教材基础上选择的任何碱。其可选自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3、三乙胺、DIPEA、Na3PO4、K3PO4、DBU和NaH。碱优选是DBU或DIPEA。在反应中使用弱碱产生良好功效；碱易于处理且安全，潜在防止副反应并因而允许以高收率回收式(C3-1)化合物。
反应可在质子或非质子极性溶剂进行。例如，溶剂可选自1,4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、二***、甲苯、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1-丁基-2-吡咯烷酮(NBP)、乙腈、丙酮、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙酸叔丁酯、水、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇和甲苯、或其混合物。或者，也能省略溶剂。
式(F)化合物或其盐与式(G)化合物能如下反应：搅拌反应混合物1-72小时，优选约18小时。可选择在40℃与回流温度之间的温度，但温度优选为100℃-115℃，尤其是约110℃。
使式(F)化合物或其盐与式(G)化合物反应的过程在DIPEA存在下于甲苯和1-丁醇中最佳完成。温度最佳设为100-115℃。这类反应能搅拌约18小时。
在一个实施方式中，式(G)和(C3-1)化合物中的X表示Cl。本公开的一个特定实施方式是式(C3-1)化合物，其中X是Cl。
式(C3-1)化合物能用于制备色瑞替尼。
1.7式(C3)化合物:
从式(C3-1)化合物能制备式(C3)化合物。如方案8所示，化合物(C3)能通过使所得式(C3-1)化合物氧化来制备，其中X选自卤素(F、Cl、Br、I)、烷氧基(优选OMe、OEt、OtBu)和芳氧基(优选OPh)、亚磺酰基(优选SOMe、SOEt、SOCH2Ph)、磺酰基(优选SO2Me、SO2Et、SO2CH2Ph)，X最优选是Cl。
方案8
氧化能在水或有机溶剂中进行。溶剂可选自1,4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、二***、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)、二甲氧基乙烷(DME)、二氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1-丁基-2-吡咯烷酮(NBP)、乙腈、丙酮、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙酸叔丁酯、戊烷、己烷、庚烷、苯甲醚、吡啶、三乙胺、乙酸、水、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇和叔丁醇，或其混合物。
氧化剂可选自KMnO4、MnO2、NaIO4、NaClO、KHSO5(Oxone(过硫酸氢钾复合剂))、NaBO3、CH3CO3H、H2O2、Na2WO4、O2、O3、四丙基过钌酸铵(TPAP)、3,3-二甲基二氧杂环丙烷、3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)和叔丁基过氧化氢(TBHP)，或其混合物，可选地有催化剂。
从式(C3-1)化合物制备式(C3)化合物能包括搅拌反应混合物4-40小时，优选约16小时，温度为10-60℃，优选20-40℃，尤其是约30℃。式(C3-1)化合物的氧化能以高收率在乙酸乙酯中完成，存在CH3CO3H(30℃下CH3CO2H中溶液的形式)，或所述过程能以高收率在甲醇中完成，存在H2O2和Na2WO4，温度为20-70℃。
1.7制备式(C3)化合物的替代途径
式(C3)化合物能通过遵循如下步骤来替代制备：(i)使式(H)化合物与式(I)化合物反应以获得中间体；(ii)还原中间体以形成化合物(J)；和(iii)使化合物(J)在碱存在下与式(G)化合物反应，如方案9所述，见下。
方案9
X如上所述可表示F、Cl、Br、I、烷氧基(优选OMe、OEt、OtBu)、芳氧基(优选OPh)、烷硫基(优选SMe、SEt)、芳硫基(优选SCH2Ph)、亚磺酰基(优选SOMe、SOEt、SOCH2Ph)、磺酰基(优选SO2Me、SO2CH2Ph)。X最优选是Cl。M可选自Li、Na、K、0.5Zn、0.5Ca，M优选是Na。
式(H)化合物和式(I)化合物在溶剂中反应，同时在室温与回流之间的温度搅拌。在特定实施方式中，所述反应在溶剂中于82-86℃的温度进行。
用于反应的溶剂可以是例如二甲亚砜(DMSO)、1,4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、二***、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲氧基乙烷(DME)、二氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1-丁基-2-吡咯烷酮(NBP)、乙腈、丙酮、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙酸叔丁酯、戊烷、己烷、庚烷、苯甲醚、吡啶、三乙胺、乙酸、水、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇和叔丁醇、或其混合物。优选选择DMSO。
获得式(J)化合物的还原步骤可包括在溶剂中使用催化剂和氢。用于进行还原的催化剂是技术人员了解从普通教材选择的任何催化剂。催化剂可例如是雷尼镍、Pt/C、Rh/C、Pd/Al2O3、Pd/CaCO3、RhCl(PPh3)3、林德拉催化剂、PtO2、Pd/C、[Rh(cod)(PPh3)2]+、[Ir(cod)(PCy3)(Py)]+、Pd(OH)2、Pd/Al、Pt/Al、Pt/SiAl、Pd/ZrO2，或其混合物。
加入反应混合物的催化剂能存在的范围是约0.005mol％-约50.0％w/w(干)，基于起始的式(I)化合物。通常，催化剂可存在的量低于20.0％w/w(干)。
还原反应能搅拌数小时，通常温度多至60℃，优选约40℃。
还原反应在高压下完成最佳，例如1-15巴的压力，优选2-6巴。
还原可在溶剂中进行，如醇基溶液。醇基溶液可以是C1-C10醇(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇)或其混合物，可用作反应介质。溶剂优选是乙醇。
式(C3)化合物如下获得：在存在碱而没有溶剂的情况下，使式(J)的中间体与式(G)化合物反应。在没有溶剂情况下进行反应确实是具有吸引力的替代方式，因为其更有效、产生废物更少并降低合成总成本。
用于进行反应的碱是技术人员在普通教材基础上选择的任何碱。碱可例如选自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3、三乙胺、DIPEA、Na3PO4、K3PO4、DBU和NaH。当使用DBU或DIPEA尤其是DBU时，达到最佳条件。本文定义的弱碱允许实现有效的过程，易于处理且安全，潜在防止副反应并因而允许以高收率和纯度回收式(C3)化合物。
中间体(J)与式(G)化合物之间的反应在40℃到回流之间的温度进行最佳，尤其在80℃。
1.8色瑞替尼：
上述方法能延伸到制备色瑞替尼或其盐。取决于起始材料和所选途径，技术人员了解如何联合其以生成构建模块从而最终形成色瑞替尼。某些变体或替代方法如下文所述。例如，如方案10所述，色瑞替尼或其盐能在某一方法中制备，所述方法包括以下步骤：
i.制备式(C2-1)化合物，如1.1或1.2所述
ii.制备式(C2)化合物或其盐，
iii.提供化合物(C3)，和
iv.使式(C2)化合物与式(C3)化合物反应以获得色瑞替尼或其盐。
方案10
或者，色瑞替尼或其盐能在如方案11所示方法中制备：
(a)制备式(C2)化合物或其盐，如1.3或1.4所述
(b)提供式(C3)化合物，和
(c)使式(C2)化合物或其盐与式(C3)化合物反应以获得色瑞替尼或其盐。
方案11
如方案12所示，色瑞替尼或其盐也能在包括以下的方法中生成：
(aa)提供式(C2)化合物或其盐，
(bb)制备式(C3-1)化合物，如1.6所述
(cc)从式(C3-1)化合物制备式(C3)化合物，和
(dd)使式(C2)化合物或其盐与式(C3)化合物反应，以获得色瑞替尼或其盐。
方案12
本公开的另一变体涉及制备色瑞替尼或其盐的方法，如方案13所示，包括：
(I)制备式(C)化合物，如1.5所述
(II)从式(C)化合物制备式(C2)化合物或其盐，
(III)提供式(C3)化合物，和
(IV)使式(C2)化合物或其盐与式(C3)化合物反应，以获得色瑞替尼或其盐。
方案13
式(C2)化合物或其盐和式(C3)化合物能在碱存在下于溶剂中偶联，其中X可以是卤素(Br、Cl、I)、烷氧基(优选OMe、OEt、OtBu)和芳氧基(优选OPh)、亚磺酰基(优选SOMe、SOEt、SOCH2Ph)或磺酰基(优选SO2Me、SO2Et、SO2CH2Ph)；X最优选是Cl。
用于反应的碱可选自弱碱组，如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3、三乙胺、DIPEA、DBU、Na3PO4或K3PO4。或者，可省略碱。
反应能在各种溶剂中得到控制，例如使用1,4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、二***、甲苯、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1-丁基-2-吡咯烷酮(NBP)、乙腈、丙酮、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙酸叔丁酯、水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇和甲苯、或其混合物。优选使用四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇，最优选异丙醇。
使式(C2)化合物或其盐反应产生式(C3)化合物的过程如下完成：搅拌反应混合物6-41小时，优选约16小时，温度在40℃与回流温度之间，优选回流。
使式(C2)化合物与式(C3)化合物反应的过程在回流、没有碱的情况下于异丙醇中最佳完成，从而防止副反应并允许以高收率和纯度回收色瑞替尼或其盐。
本文涉及盐时，特别指药学上可接受盐或其它一般可接受盐，除非其出于化学原因而排除，技术人员会容易理解此。盐能用终产物或中间体形成，其中存在成盐基团如碱性或酸性基团，所述基团能至少部分以分离形式存在，如水溶液中在pH范围4-10内，或能特别以固体形式分离，尤其是晶体形式。
例如，这类盐优选用有机或无机酸，从带有碱性氮原子(亚氨基或氨基)的本文所示化合物或任何中间体作为酸加成盐形成，尤其是药学上可接受盐。合适的无机酸是例如氢卤酸，如盐酸、硫酸或磷酸。合适的有机酸是例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、柠康酸、苯甲酸、甲-或乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或其它有机质子酸如抗坏血酸。
如上所述制备的色瑞替尼可选通过从合适溶剂再结晶来进一步纯化且可选磨碎或过筛以获得最终药物活性成分。
一旦获得药物活性成分色瑞替尼(例如上面1.8章节所述)，其能混合药学上可接受赋形剂。这可通过混合、造粒、压缩等实现。这样，能制备药物组合物并用于终剂型制剂，如片剂或胶囊。
如本说明书和所附权利要求所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物，除非上下文明确另有说明。
类似地，“包括”、“包含”、“含有”可互换且不意在限制。
缩写
δ 化学位移
13C-NMR 碳核磁共振
1H-NMR 质子核磁共振
Ac 乙酰
Acac 乙酰丙酮
AcOH 乙酸
ALK 间变性淋巴瘤激酶
Amphos 双(二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦)
B(cat) 儿茶酚硼烷
B(Sia)2 双(1,2-二甲丙基)硼烷
BBN 硼双环[3.3.1]壬烷
BINAP (1,1′-联二萘-2,2′-二基)双(二苯基膦)
Boc 叔丁氧羰基
BOM 苄氧甲基
br 宽峰
br m 宽多重峰
br s 宽单峰
Bu 丁基
CaCO3 碳酸钙
cat. 催化量
Cbz 苄氧羰基
CDCl3 氘代氯仿
CH3CO3H 过乙酸
cod 环-1,5-辛二烯
cy 环己基
d 双重
dba 二亚芐基丙酮
DBU 1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯
dcpp 1,3-双(二环己基膦基)丙烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺或Hünig’s碱
DMA 二甲基乙酰胺
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DMSO-d6 氘代二甲亚砜
DPE-phos 双(2-二苯基膦苯基)醚
DPE-phos 双(2-二苯基膦苯基)醚
Dppb 1,4-双(二苯基膦)丁烷
Dppe 1,2-双(二苯基膦)乙烷
Dppf 1,1’-双(二苯基膦)二茂铁
Dppp l,3-双(二苯基膦)丙烷
Eq. 当量
Et 乙基
Fmoc 9-芴甲氧羰基
G 克
H 小时
H2O2 过氧化氢
HF 氟化氢
Hz 赫兹
J 耦合常数
K2CO3 碳酸钾
KH 氢化钾
KOAc 乙酸钾
LCMS 液相色谱-质谱
m 多重峰
M 摩尔浓度/摩尔
mCPBA 3-氯过氧苯甲酸
Me 甲基
Mg 毫克
MIDA N-甲基亚氨二乙酸
min 分钟
Ml 毫升
mol 摩尔
Ms 甲磺酰
Na2WO4 钨酸钠二水合物
NaH 氢化钠
NBP 1-丁基-2-吡咯烷酮
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
Pd/Al 钯铝
Pd/C 钯碳
PEPPSI 吡啶增强预催化剂制备稳定和起始
Ph 苯基
phos 磷化氢
piv 新戊酰
POM 新戊酰氧基甲基
ppm 百万分之
Pt/C 铂碳
Rh/C 铑碳
s 单峰
SEM 三甲基硅烷基乙氧甲基
Sept. 七重峰
T℃ 以摄氏温度表示的温度
TBHP 叔丁基过氧化氢
TBME 甲基叔丁基醚
tBu 叔丁基
TES 三乙基硅烷基
Tf 三氟甲烷磺酸盐
THF 四氢呋喃
TPAP 四丙基过钌酸铵
troc 三氯乙氧羰基
Ts 甲苯磺酰基
w/w 重量百分比
实施例
以下实施例仅说明本公开且其不应视作以任何方式限制本公开范围，因为根据本公开和所附权利要求，本领域技术人员清楚了解这些实施例和其等价物。
根据以下顺序合成2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐(C2,二HCl 盐)：
4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(C2-1,P＝Boc)
在50℃向四氢呋喃(19ml)中的Pd(PPh3)2Cl2(69mg,0.099mmol,1.5mol％)、CuI(75mg,0.39mmol,6mol％)、1-溴-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(1.80g,6.57mmol)混合物加入四氢呋喃中的(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)碘化锌(II)溶液(4.95g 0.9M溶液,13.1mmol,2.0eq.；根据文献过程制备)，反应混合物在此温度搅拌21小时。冷却至室温后，加入饱和NH4Cl水溶液(50ml)。水相用乙酸乙酯(3x 70ml)提取，合并的有机相用盐水(80ml)洗并用Na2SO4干燥。挥发物真空移除，原材料通过硅胶色谱(乙酸乙酯/庚烷)纯化产生4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.96g,79％收率)呈带褐色的油状。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.30(d,J＝6.1Hz,6H),1.42(s,9H),1.47-1.54(m,2H),1.67-1.70(m,2H),2.24(s,3H),2.72-2.82(m,3H),4.05(br.m,2H),4.53(sept,J＝6.1Hz,1H),6.79(s,1H),7.55(m,1H)ppm.
4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(C2-NBoc,P＝Boc)
向乙醇(180ml)中的4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶液(1.96g,5.18mmol)加入Pd/C(10％,0.4g)，反应混合物在氢气氛下(4巴)室温搅拌5小时。释放氢气氛，反应容器用氩气吹扫，混合物经过滤。挥发物真空移除以获得4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.67g,92％收率)呈黄色油状，其用于下一步骤而不需进一步纯化。
2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐(C2,二HCl盐)
4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.67g)溶于二氯甲烷，所得溶液用三氟乙酸(2ml)处理。室温16小时后，加入水(50ml)。分离相且水相用二氯甲烷(30ml)洗涤。水相用NaOH水溶液(1M溶液)中和，甲苯(3x 50ml)提取。向合并的甲苯相加入HCl(3.8ml异丙醇中的5M溶液)。蒸发后，获得2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐(1.35g,88％收率)。2.22(s,3H),3.04-3.14(m,3H),3.45-3.49(m,2H),4.71(sept,J＝6.1Hz,1H；与溶剂信号重叠),6.95(s,1H),7.13(s,1H)ppm.13C-NMR(100MHz,D2O):δ＝17.4,20.9,28.6,35.4,44.4,72.3,112.2,117.6,125.4,128.9,144.6,148.8ppm.
通过还原4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶(C)来合成2-异丙氧基-5-甲 基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐(C2,二HCl盐)
反应器装有4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶(110kg,404mol)、5mol％Pt/C(33kg,50-70％H2O)和乙酸(2200kg)。悬液用氢加压至2巴，同时维持温度低于30℃。2小时后，氢压增加到6巴且混合物加热至30℃。完全转化后，室温释放氢，反应器用氮气吹扫。过滤催化剂并用乙酸(800kg)冲洗。滤液进行部分浓缩，随后加入甲苯(2355kg)，继续蒸馏；此步骤再重复2次(溶剂转换成甲苯)。向溶液加入额外的甲苯(312kg)和异丙醇(359kg)。给予HCl(154kg,异丙醇中的22％w/w溶液)，同时维持温度低于40℃。添加后，悬液冷却至25℃，保持至少90分钟，冷却至0℃并搅拌至少90分钟。过滤产物，用甲苯/异丙醇溶液(2x 240kg,20％w/w)冲洗2次，真空干燥以提供产物2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐(105kg,81％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.31(d,J＝4Hz,6H),1.79(m,2H),1.98(qd,J＝12,4Hz,2H),2.25(s,3H),2.95-3.08(br.m,3H),3.34(br s,1H),4.66(sept,J＝4Hz,1H),6.92(s,1H),7.18(s,1H),9.19(br.s,2H),9.86(br.s,3H)ppm.13C NMR(125MHz,DMSO-d6):δ＝18.1,21.7,28.4,34.9,43.5,71.1,112.1,119.2,125.6,127.3,144.0,148.8ppm.
合成4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶(C)
a)一步法硼化/Suzuki反应
4-溴吡啶盐酸盐(1.0g,5.1mmol,1.2eq.)、联硼酸频那醇酯(1.31g,5.1mmol,1.2eq.)、乙酸钾(1.68g,17.1mmol,4.0eq.)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯基(＝XPhos；0.12g,6mol％)、氯(2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)(＝XPhos预催化剂,第2代；0.10g,3mol％)和1,4-二噁烷(5ml)的混合物在100℃加热3小时。随后加入K2CO3水溶液(3.6ml3.6M溶液,12.9mmol,3.0eq.)和1-氯-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(0.98g,4.3mmol)，反应混合物在100℃再加热17小时。冷却至室温后，混合物用过滤并用乙酸乙酯(3x 20ml)洗涤。有机相用水(3x 20ml)和NaCl水溶液(20ml 24％w/w溶液)洗涤，Na2SO4干燥。挥发物真空移除，原材料通过硅胶色谱(乙酸乙酯/庚烷)纯化产生4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶(0.95g,81％收率)呈黄色固体状。
b)Suzuki偶联
K2CO3(50.1kg,358mol,2.5eq.)、H2O(93kg)、1-氯-5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯(33.3kg,145mol)、吡啶-4-基硼酸(23.2kg,189mol,1.3eq.)、反式双(三苯基膦)二氯化钯(II)(5.11kg,7.28mol,5mol％)和2-丁醇(216kg)的混合物在惰性气氛下回流加热3.5小时。冷却至55℃后，过滤混合物并分离相。有机相真空部分浓缩，冷却至50℃，加入水(167kg)。进一步冷却至5℃后，滤除固体。粗产品通过从乙醇/水再结晶来纯化，以产生4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶(52.9kg,71％收率)呈黄色固体状。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.40(d,J＝6.0Hz,6H),2.23(s,3H),4.65(sept,J＝6.1Hz,1H),6.92(s,1H),7.25-7.26(m,2H),7.72(s,1H)8.71-8.73(m,2H)ppm；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ＝19.2,21.9,73.1,117.3,123.6,127.2,127.4,140.4,144.4,147.9,149.2,150.0ppm.
合成2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(C3,X＝Cl)，根据以下顺 序：
2,5-二氯-N-(2-(异丙基硫代)苯基)嘧啶-4-胺(C3-1,X＝Cl)
将N,N-二异丙基乙胺(31.0g,0.24mol,2.3eq.)加入溶于甲苯(166g)和正丁醇(17g)的2-(异丙基硫代)盐酸苯胺(21.3g,0.10mol)、2,4,5-三氯嘧啶(19.0g,0.10mol,1.0eq.)混合物。混合物回流约22小时。反应混合物冷却至25℃后，加入水(70g)，分离相，有机相用水(70g)洗。有机相真空浓缩，然后加入乙醇(34g)。混合物回流并缓慢冷却至0-5℃，过滤，真空干燥产生2,5-二氯-N-(2-(异丙基硫代)苯基)嘧啶-4-胺(26.4g,81％收率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.30(d,J＝7.0Hz,6H),3.18(sept,J＝6.7Hz,1H),7.11-7.14(m,1H),7.46-7.50(m,1H),7.60-7.62(m,1H),8.25(s,1H),8.67-8.68(m,1H),9.30(br.s,1H)ppm.13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ＝23.3,40.7,114.9,119.8,122.9,124.0,130.4,137.1,139.8,154.6,156.0,158.1ppm.
2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(C3)
向乙酸乙酯(180g)中的2,5-二氯-N-(2-(异丙基硫代)苯基)嘧啶-4-胺溶液(20.0g,63.7mol)加入过乙酸(33.4g的乙酸溶液；5.7mmol/g)，同时维持内部温度为20-30℃。16小时的反应时间后，加入乙酸乙酯(90g)，然后是亚硫酸钠水溶液(112g 11％w/w溶液)并维持内部温度低于45℃。分离相，向有机相加入水(63g)，接着是NaOH水溶液(25％w/w溶液)以调至pH 7-8。分离相，有机相用MgSO4干燥并真空浓缩。加入乙醇(217g)，混合物回流。缓慢冷却至0-5℃后，过滤沉淀物，真空干燥产生2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(19.5g,88％收率)作为白色粉末。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.33(d,J＝6.7Hz,6H),3.22(sept,J＝6.8Hz,1H),7.31-7.35(m,1H),7.72-7.76(m,1H),7.92-7.94(m,1H),8.31(s,1H),8.63-8.65(m,1H),10.07(br s,1H)ppm.13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ＝153,56.1,115.2,122.7,124.2,124.5,131.5,135.20,137.4,155.6,156.3,157.8ppm.
合成2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(C3,X＝Cl)，根据以下顺 序：
1-(异丙基磺酰基)-2-硝基苯(J’)
丙烷-2-亚磺酸钠(2.48kg,19.1mol,1.5eq.)和1-氯-2-硝基苯(2.00kg,12.7mol)溶于DMSO(5.5kg)，加热至85℃，持续12小时。冷却至20℃后，加入冰水(15kg)，然后用1-(异丙基磺酰基)-2-硝基苯(1g)引晶。反应混合物在0-10℃搅拌30分钟，过滤，真空干燥产生1-(异丙基磺酰基)-2-硝基苯(2.8kg,96％收率)呈灰色固体状。
2-(异丙基磺酰基)苯胺(J)
1-(异丙基磺酰基)-2-硝基苯(2.50kg,10.9mol)、乙醇(7.9kg)和Pd/C(125g,5％w/w)在高压灭菌器中的混合物设置成处于3.4巴氢压下，在40℃搅拌48小时。过滤催化剂后，滤液真空浓缩至约2.5升，滤出沉淀物。滤液再次真空浓缩至约0.8升，滤出沉淀物。合并2次过滤的固体，真空干燥产生2-(异丙基磺酰基)苯胺(1.83kg,84％收率)。
2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(C3,X＝Cl)
将2,4,5-三氯嘧啶(6.1kg)加入2-(异丙基磺酰基)苯胺(950g,4.77mol)和DBU(181g,1.19mol,0.25eq.)，混合物在80℃搅拌7.5小时。冷却至25℃后，加入正庚烷(1.9kg)，混合物搅拌30分钟。混合物冷却至-5℃，过滤并用正庚烷(325g)洗涤。粗产品悬于乙醇(4.5kg)，在25℃搅拌12小时，随后冷却至0℃。过滤后，粗产品真空干燥产生2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(1.07kg，65％产率)1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.33(d,J＝6.7Hz,6H),3.22(sept,J＝6.8Hz,1H),7.31-7.35(m,1H),7.72-7.76(m,1H),7.92-7.94(m,1H),8.31(s,1H),8.63-8.65(m,1H),10.07(br.s,1H)ppm.13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ＝153,56.1,115.2,122.7,124.2,124.5,131.5,135.20,137.4,155.6,156.3,157.8ppm.
根据以下顺序合成2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐(C2,二HCl 盐)：
4-(5-异丙氧基-2-甲基苯基)吡啶-1(4H)-羧酸甲酯(C2-2,P＝CO2CH3)
向预干燥的LiCl(0.41g,9.6mmol,1.1eq.)加入镁(0.28g,11.3mmol,1.3eq.)和THF(13ml)，然后是2-溴-4-异丙氧基-1-甲苯(2.00g,8.73mmol)。室温10分钟后，混合物加热至70℃，持续1小时。混合物冷却至室温，搅拌1小时，再冷却至-30℃。加入1-(甲氧羰基)吡啶-1-氯化物(13.1mmol；根据文献过程制备自吡啶、乙酰氯和碘化亚铜(I))，所得橙色悬液加温至室温并搅拌16小时。加入TBME(80ml)，有机相用饱和NH4Cl水溶液(3x 30ml)、盐水(30ml)洗涤，Na2SO4干燥。真空移除挥发物后，所得粗4-(5-异丙氧基-2-甲基苯基)吡啶-1(4H)-羧酸甲酯(2.04g,86％收率)用于下一步，而不需进一步纯化。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.31(d,J＝6.1Hz,6H),2.24(s,3H),2.28(s,3H),4.37(m,1H),4.50(sept,J＝6.0Hz,1H),4.93-4.96(m,1H),5.03-5.07(m,1H),6.62-6.68(m,2H),6.82(m,1H),7.04-7.06(m,1H),7.28-7.31(m,1H)ppm.
4-(5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸甲酯(C2-2’)
向THF(20ml)和甲醇(50ml)中的4-(5-异丙氧基-2-甲基苯基)吡啶-1(4H)-羧酸酯溶液(2.0g,7.5mmol)加入甲酸铵(10g,159mmol)，然后是Pd/C(2.0g,10％)。室温搅拌18小时后，混合物经过滤，滤饼用乙酸乙酯(40ml)洗涤，滤液加入水(80ml)。水相用乙酸乙酯(3x 50ml)提取，合并的有机提取物用Na2SO4干燥。挥发物真空移除，原材料通过硅胶色谱(乙酸乙酯/庚烷)纯化产生4-(5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸甲酯(2.1g,72％收率)呈黄色油状。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.31(d,J＝6.1Hz,6H),1.53-1.65(m,1H),1.78-1.85(m,1H),2.14(s,3H),2.27(s,3H),2.62(m,1H),2.89(m,1H),3.17(m,1H),3.92-3.96(m,1H),4.49(sept,J＝6.1Hz,1H),4.78-4.82(m,1H),6.64-6.69(m,2H),7.04-7.06(m,1H)ppm.
4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-1-羧酸甲酯(C2-1,P＝CO2CH3)
乙酸酐(51ml)中的4-(5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸甲酯(4.15g,)混合物冷却至-10℃。加入硝酸(1ml,65％)且混合物在-10℃搅拌1小时。加入另一部分的硝酸(1ml,65％)，搅拌3小时，混合物加温至室温。向混合物加入水(100ml)后，水相用乙酸乙酯(3x 80ml)提取。合并的有机相用饱和NH4Cl水溶液(2x 50ml)、盐水(50ml)洗涤，Na2SO4干燥。真空移除挥发物，原材料通过硅胶色谱(乙酸乙酯/庚烷)纯化产生4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-1-羧酸甲酯(2.1g,72％收率)呈黄色油状。LCMS:m/z(M+1)337.2[M+H]+.
4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸甲酯(C2-NCO2Me)
将Pd/C(0.5g,10％)加入乙醇(200ml)中的4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)哌啶-1-羧酸酯溶液(3.68g,10.9mmol)。混合物在5巴的氢气氛下搅拌5小时。反应混合物用氮气吹扫，经过滤，用乙酸乙酯(50ml)洗涤。滤液用HCl水溶液(2x 30ml,1M溶液)提取。水相用NaOH水溶液(1M溶液)中和并用乙酸乙酯(3x 50ml)提取。真空移除挥发物，原材料通过硅胶色谱(乙酸乙酯/庚烷)纯化产生4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸甲酯(3.36g,51％收率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.25(d,J＝6,1Hz,6H),1.47(br.m,2H),1.65-1.68(m,2H),2.13(s,3H),2.65-2.81(m,3H),3.59(br.s,2H),重叠于3.65(s,3H),4.22(br.s,2H),4.37(sept,J＝6.1Hz,1H),6.46(s,1H),6.53(s,1H)ppm.
2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐(C2,二HCl盐)
将HCl水溶液(26ml 8M溶液)加入4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基)哌啶-1-羧酸甲酯(1.00g,3.26mmol)，混合物室温搅拌16小时。二氯甲烷(30ml)洗涤后，水相用NaOH水溶液(1M溶液)中和。中和的水相用甲苯(3x 50ml)提取，合并的有机提取物用HCl(2.6ml异丙醇中的5M溶液)处理。真空下蒸发挥发物可产生2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐(1.05g,49％收率)。LCMS:m/z(M-2HCl)337.2[M+H]+；1H-NMR(400MHz,D2O):δ＝1.24(d,J＝6.1Hz,6H),1.76-1.96(m,4H),2.22(s,3H),3.04-3.14(m,3H),3.46-3.49(m,2H),4.71(sept,J＝6.1Hz,1H；与溶剂信号重叠),6.95(s,1H),7.13(s,1H)ppm.
合成5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰 基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(色瑞替尼)
将异丙醇(445kg)加入2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺(70.2kg,203mol,1.15eq.)和2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐(56.7kg,176mol)。混合物回流加热约16小时。加入水(47kg)且混合物冷却至0℃。固体经过滤并用异丙醇/水洗涤。向湿产物加入异丙醇(680kg)和水(55kg)，浆体加热回流。所得澄清溶液冷却至0℃，过滤，真空干燥产生5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐(＝色瑞替尼二盐酸盐；84.5kg[t.q.,包含10％w/w异丙醇],76.0kg[100％],68％收率)。
将乙醇(155kg)和水(113kg)加入5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二盐酸盐；45.0kg[t.q.,包含10％w/w异丙醇],40.5kg[100％],64.2mol)，混合物加热至55℃。缓慢加入NaOH水溶液(147L 1M溶液,2.3eq.)，随后冷却至20℃。过滤后，产物从乙醇中再结晶，真空干燥产生色瑞替尼((33.2kg,93％收率，基于色瑞替尼二盐酸盐)呈类白色粉末状。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.33(d,J＝6.8Hz,6H),1.38(d,J＝6.1Hz,6H),1.59-1-78(m,5H),2.18(s,3H),2.75-2.83(m,3H),3.20-3.24(m,2H),重叠3.28(sept,J＝6.8Hz,1H),4.56(sept,J＝6.1Hz,1H),6.82(s,1H),7.25-7.29(m,1H),7.56(br.s,1H),7.64(m,1H),7.94(m,1H),8.01(br.s,1H),8.16(br.s,1H),8.60(m,1H),9.51(br.s,1H)ppm.13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ＝15.4,18.9,22.3,33.9,38.6,47.5,55.4,71.4,105.7,111.0,120.6,123.1,123.7,124.9,126.7,127.3,131.2,134.7,138.3,138.5,144.7,155.3,155.4,157.5ppm,元素分析:计算(％)用于C28H36ClN5O3S:C 60.26,H 6.50,N 12.55,O 8.60Cl 6.35,S 5.74,发现:C 60.15,H 6.45,N12.72,O 8.58,Cl 6.43,S 5.67.)

Claims (61)

1.一种式(C2-1)化合物，
其中P是保护基团。
2.如权利要求1所述的式(C2-1)化合物，其特征在于，所述保护基团选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯氧基羰基、甲酰基、乙酰基和苄基。
3.一种制备式(C2-1)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：在至少一种催化剂和可选助催化剂或添加剂的存在下，使式(A)化合物
与式(B)化合物在溶剂中反应
其中
P是保护基团，且
T和X1独立选自Cl、Br、I、OTf、OTs、OPiv、Mg、Al、Zn、Zr、B、Sn、Si、ZnCl、ZnBr、ZnI、Zn烷基、B(OH)2、B(OC(CH3)2C(CH3)2O)、9-BBN、B(Sia)2、B(Cat)、B(Cy)2、BF3 -、B(MIDA)。
4.如权利要求3所述的制备式(C2-1)化合物的方法，其特征在于，所述T是Br且X1是ZnI。
5.如权利要求3或4所述的制备式(C2-1)化合物的方法，其特征在于，所述催化剂选自Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、[Pd(烯丙基)Cl]2、Pd(dppf)Cl2、PdBr2(PtBu3)2、PdCl(巴豆基)(PtBu3)、Pd(PtBu3)2、PdCl2(Amphos)2、PdCl(烯丙基)(Amphos)、PdBr2(Binap)、PdCl2(DCPP)、PdCl2(DiPrPF)、PdCl2(DiPrPF)、Pd-PEPPSI-IPr、氯(2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2-氨乙基)苯基)]钯(II)、氯(2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)、氯(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯基)[2-(2-氨乙基苯基)]钯(II)、氯(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)、氯(2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1-联苯基)[2-(2-氨乙基苯基)]钯(II)、氯(2-二环己基膦-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)、Pd/C、Pd、Ni(acac)2、NiCl2、Ni(PPh3)2Cl2、Ni(cod)2、Ni(dppf)(cod)、Ni(dppf)(肉桂基)、Ni(dppf)2、Ni(dppf)Cl2、Ni(dppp)Cl2、NiCl2(PCy3)2和Ni(dppe)Cl2，或其混合物。
6.如权利要求3或4所述的制备式(C2-1)化合物的方法，其特征在于，所述催化剂是Pd(PPh3)2Cl2。
7.如权利要求3-6中任一项所述的制备式(C2-1)化合物的方法，其特征在于，所述溶剂选自四氢呋喃(THF)、2-甲基-四氢呋喃、1,4-二噁烷、二***、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)、二甲氧基乙烷(DME)、二氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1-丁基-2-吡咯烷酮(NBP)、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙酸叔丁酯、戊烷、己烷、庚烷、苯甲醚、吡啶、三乙胺、碳酸二甲酯、水、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇，或其混合物。
8.如权利要求3-6中任一项所述的制备式(C2-1)化合物的方法，其特征在于，所述溶剂是四氢呋喃。
9.如权利要求3-8中任一项所述的制备式(C2-1)化合物的方法，其特征在于，所述助催化剂或添加剂选自ZnCl2、ZnBr2、CuI、LiCl、PPh3、P(oTol)3、P(oTol)Ph2、P(pTol)3、PtBu3、PtBu3*HBF4、PCy3、PCy3*HBF4、P(OiPr)3、DPE-Phos、dppf、dppe、dppp、dcpp、dppb、P(呋喃基)3、CPhos、SPhos、RuPhos、XPhos、DavePhos、JohnPhos和Xantphos。
10.如权利要求3-8中任一项所述的制备式(C2-1)化合物的方法，其特征在于，所述助催化剂或添加剂是CuI。
11.如权利要求3-10中任一项所述的制备式(C2-1)化合物的方法，其特征在于，所述保护基团选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基和甲氧基羰基。
12.如权利要求3-10中任一项所述的制备式(C2-1)化合物的方法，其特征在于，所述保护基团是叔丁氧羰基(Boc)。
13.一种制备式(C2-1)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使式(C2-3)化合物
与(吡啶-P)在溶剂中反应以生成化合物(C2-2)；
并将化合物(C2-2)转化以形成式(C2-1)化合物
其中
P是保护基团，且
Z选自MgBr、MgCl、MgI、Mg、ZnCl、ZnBr、ZnI或Zn(烷基)。
14.如权利要求13所述的制备式(C2-1)化合物的方法，其特征在于，所述化合物(C2-2)通过还原和硝化由式(C2-1)化合物形成。
15.如权利要求13或14所述的制备式(C2-1)化合物的方法，其特征在于，所述保护基团P选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基、甲氧基羰基和苄基。
16.一种制备式(C2)化合物或其盐的方法，
所述方法包括如权利要求3-15中任一项所述的方法；和，使式(C2-1)化合物还原和去保护。
17.如权利要求16所述的制备式(C2)化合物或其盐的方法，其特征在于，所述(C2-1)在催化剂和氢存在下被还原成(C2)。
18.如权利要求17所述的制备式(C2)化合物或其盐的方法，其特征在于，所述催化剂选自雷尼镍、Pt/C、Rh/C、Pd/Al2O3、Pd/CaCO3、RhCl(PPh3)3、林德拉催化剂、PtO2、Pd/C、[Rh(cod)(PPh3)2]+、[Ir(cod)(PCy3)(Py)]+、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Zn、Fe、Sm、NiCl2、Ni(OAc)2、CoCl2、ZrCl4、TiCl3。
19.如权利要求17所述的制备式(C2)化合物或其盐的方法，其特征在于，所述催化剂是Pd/C。
20.如权利要求16-19中任一项所述的制备(C2)化合物或其盐的方法，其特征在于，所述保护基团P选自叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、苯氧基羰基、甲酰基、乙酰基和苄基。
21.如权利要求16-19中任一项所述的制备(C2)化合物或其盐的方法，其特征在于，所述保护基团P是叔丁氧羰基(Boc)或甲氧基羰基。
22.如权利要求13-15中任一项所述的制备(C2-1)化合物的方法，或如权利要求16-21中任一项所述的制备(C2)化合物或其盐的方法，其特征在于，所述Z是MgCl或MgBr。
23.一种制备式(C2)化合物或其盐的方法，所述方法包括，在至少一种催化剂和氢的存在下，使式(C)化合物在溶剂中还原的步骤
24.如权利要求23所述的制备式(C2)化合物或其盐的方法，其特征在于，所述还原是一步还原。
25.如权利要求23或24所述的制备式(C2)化合物或其盐的方法，其特征在于，所述催化剂选自雷尼镍、Pt/C、Rh/C、Pd/Al2O3、Pd/CaCO3、RhCl(PPh3)3、林德拉催化剂、PtO2、Pd/C、[Rh(cod)(PPh3)2]+、[Ir(cod)(PCy3)(Py)]+、Pd(OH)2、Pd/Al、Pt/Al、Pt/SiAl、Pd/ZrO2，或其混合物。
26.如权利要求23-25中任一项所述的制备式(C2)化合物或其盐的方法，其特征在于，所述反应在Pd/Al和氢存在情况下于乙酸中，在60℃，80巴的压力下进行。
27.如权利要求23-25中任一项所述的制备式(C2)化合物或其盐的方法，其特征在于，所述反应在Pt/C和氢存在情况下，于10～50℃，1-10巴的压力下，可选地在乙酸中进行。
28.一种制备式(C)化合物或其盐的一步法方法，所述方法包括以下步骤：在X3B(X2)2,、至少一种催化剂、碱和可选配体的存在下，使式AA化合物在溶剂中
与式D化合物反应，
其中，不分离式(E)化合物，
其中，Y选自Cl、Br、I、OTf、OTs、OPiv和OMs；
X4选自Cl、Br、I、OTf、OTs、OPiv和OMs；
B(X2)2选自B(OH)2、B(OC(CH3)2C(CH3)2O)、9-BBN、B(Sia)2、B(cat)、B(Cy)2；且X3是H或B(X2)2。
29.如权利要求28所述的制备式(C)化合物或其盐的方法，其特征在于，所述Y是Cl或Br；B(X2)2是B(OH)2或B(OC(CH3)2C(CH3)2O)，且X3是B(X2)2。
30.一种制备式(C)化合物或其盐的方法，所述方法包括如下步骤：在催化剂和碱的存在下，使式(AA)化合物与式(E)化合物在溶剂中反应，其中Y选自Cl、Br、I、OTf、OTs、OPiv和OMs；且B(X2)2选自B(OH)2、B(OC(CH3)2C(CH3)2O)、9-BBN、B(Sia)2、B(cat)、B(Cy)2、BF3 -和B(MIDA)。
31.如权利要求30所述的制备式(C)化合物或其盐的方法，其特征在于，所述Y是Cl且X2是OH。
32.如权利要求30或31所述的制备式(C)化合物或其盐的方法，其特征在于，所述溶剂是2-丁醇或水。
33.如权利要求30-32中任一项所述的制备式(C)化合物或其盐的方法，其特征在于，所述催化剂是Pd(PPh3)2Cl2。
34.如权利要求30-33中任一项所述的制备式(C)化合物或其盐的方法，其特征在于，所述碱是K2CO3。
35.一种式(C3-1)化合物
其中X选自卤素(F、Cl、Br、I)、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、亚磺酰基和磺酰基。
36.一种制备式(C3-1)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：在碱存在下且可选地在溶剂中，使式(F)化合物
或其盐
与式(G)化合物反应
其中X选自卤素(Br、Cl、I)、烷氧基、芳氧基、烷硫基、亚磺酰基和磺酰基。
37.如权利要求36所述的制备式(C3-1)化合物的方法，其特征在于，所述碱选自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3、三乙胺、DIPEA、Na3PO4、K3PO4、DBU或NaH。
38.如权利要求36所述的制备式(C3-1)化合物的方法，其特征在于，所述碱是DBU或DIPEA。
39.如权利要求36-38中任一项所述的制备式(C3-1)化合物的方法，其特征在于，所述溶剂选自1,4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、2-甲基-四氢呋喃、二***、甲苯、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1-丁基-2-吡咯烷酮(NBP)、乙腈、丙酮、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙酸叔丁酯、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇和甲苯，或其混合物。
40.如权利要求36-39中任一项所述的制备式(C3-1)化合物的方法，其特征在于，所述溶剂是甲苯或1-丁醇或其混合物。
41.一种制备式(C3)化合物的方法，所述方法包括如权利要求36-40中任一项所述的方法，和在溶剂中氧化所得的(C3-1)
其中X选自卤素(Br、Cl、I)、烷氧基、芳氧基、烷硫基、亚磺酰基和磺酰基。
42.如权利要求41所述的制备式(C3)化合物的方法，其特征在于，所述溶剂选自1,4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、2-甲基-四氢呋喃、二***、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)、二甲氧基乙烷(DME)、二氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1-丁基-2-吡咯烷酮(NBP)、乙腈、丙酮、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙酸叔丁酯、戊烷、己烷、庚烷、苯甲醚、吡啶、三乙胺、乙酸、水、甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、2-丁醇和叔丁醇、或其混合物。
43.如权利要求41或42所述的制备式(C3)化合物的方法，其特征在于，所述氧化剂选自KMnO4、MnO2、NaIO4、NaClO、KHSO5(Oxone)、NaBO3、CH3CO3H、H2O2、Na2WO4、O2、O3、四丙基过钌酸铵(TPAP)、3,3-二甲基二氧杂环丙烷、3-氯过氧苯甲酸(mCPBA)和叔丁基过氧化氢(TBHP)，或其混合物。
44.如权利要求41-43中任一项所述的制备式(C3)化合物的方法，其特征在于，所述方法在乙酸乙酯中进行，以CH3CO2H中溶液形式存在的CH3CO3H存在下，可选地在20～40℃的温度进行。
45.如权利要求41-44中任一项所述的制备式(C3)化合物的方法，其特征在于，所述方法在甲醇中，于H2O2和Na2WO4的存在下进行。
46.如权利要求45所述的制备式(C3)化合物的方法，其特征在于，所述方法在20～70℃的温度进行。
47.一种制备式(C3)化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)使式(H)化合物
与式(I)化合物反应以形成中间体；
(ii)还原中间体；和
(iii)使还原的中间体与式(G)化合物反应
在碱的存在下进行，其中X选自卤素(F、Cl、Br、I)、烷氧基、芳氧基、烷硫基、亚磺酰基和磺酰基且M选自Li、Na、K、0.5Zn、0.5Ca。
48.如权利要求48所述的制备式(C3)化合物的方法，其特征在于，M是Na。
49.如权利要求35所述的化合物或如权利要求36-48中任一项所述的方法，其特征在于，X是Cl。
50.一种制备色瑞替尼或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：
i.制备如权利要求3-15或22中任一项所述的式(C2-1)化合物，
ii.制备式(C2)化合物或其盐，
iii.提供式(C3)化合物，和
iv.使式(C2)化合物或其盐与式(C3)化合物反应，以获得色瑞替尼或其盐。
51.一种制备色瑞替尼或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)如权利要求16-27中任一项所述制备式(C2)化合物或其盐，
(b)提供式(C3)化合物，和
(c)使式(C2)化合物或其盐与式(C3)化合物反应，以获得色瑞替尼或其盐。
52.一种制备色瑞替尼或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(I)提供式(C2)化合物或其盐，
(II)如权利要求36-40或49中任一项所述制备式(C3-1)化合物
(III)从式(C3-1)化合物制备式(C3)化合物，和
(IV)使式(C2)化合物或其盐与式(C3)化合物反应，以获得色瑞替尼或其盐。
53.一种制备色瑞替尼或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(aa)如权利要求28-34中任一项所述制备式(C)化合物，
(bb)从式(C)化合物制备式(C2)化合物或其盐，和
(cc)提供式(C3)化合物，和
(dd)使式(C2)化合物或其盐与式(C3)化合物反应，以获得色瑞替尼或其盐。
54.如权利要求50-53中任一项所述的制备色瑞替尼或其盐的方法，其特征在于，所述式(C2)化合物或其盐与式(C3)化合物于溶剂中、可选地在碱存在下反应，其中所述溶剂选自1,4-二噁烷、四氢呋喃(THF)、2-甲基-四氢呋喃、二***、甲苯、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1-丁基-2-吡咯烷酮(NBP)、乙腈、丙酮、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙酸叔丁酯、水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇和甲苯，或其混合物，可选的碱选自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaHCO3、KHCO3、三甲胺、DIPEA、DBU、Na3PO4和K3PO4。
55.如权利要求54所述的制备色瑞替尼或其盐的方法，其特征在于，所述溶剂是异丙醇。
56.如权利要求54或55所述的制备色瑞替尼或其盐的方法，其特征在于，所述式(C2)化合物或其盐与式(C3)化合物在没有碱的情况下反应。
57.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括如权利要求50-56中任一项所述的方法，以及混合所得色瑞替尼与药学上可接受的赋形剂。
58.式(C2-1)化合物在制备色瑞替尼或其盐中的应用。
59.式(C3-1)化合物在制备色瑞替尼或其盐中的应用。
60.式(C2-2)化合物在制备色瑞替尼或其盐中的应用。
61.一种式(C2-2)化合物，
其中
P是保护基团。
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