KR101937529B1 - 신규한 피리미딘-2,4-디아민 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 의한 화합물은 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 이에 따른 EML4-ALK, NPM-ALK 등의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 융합 단백질을 가진 암세포에 대한 치료효과가 향상될 수 있으며, 암의 재발을 막는데 효과적일 것으로 예상되므로 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암이란 개체의 필요에 따라 규칙적이고 절제 있는 증식과 억제를 할 수 있는 정상세포와 달리 조직 내에서 필요한 상태를 무시하고 무제한의 증식을 하는 미분화 세포로 구성된 세포덩어리로서 종양이라고도 한다. 이러한 무제한의 증식을 하는 암 세포는 주위의 조직으로 침투하고 더 심각한 경우는 신체의 다른 기관으로 전이가 되어 심각한 고통을 수반하고 결국 죽음을 초래하는 난치병이다.
미국암협회(American Cancer Society) 자료에 따르면 2007년 한해 세계적으로 새로이 암 진단을 받은 환자는 1200만 명 이상이며 사망자는 760만 명으로 매일 약 2만 명씩 암으로 사망하는 것으로 보고되었다. 우리나라의 경우 2006년 통계청 보고에 따르면 암으로 인한 사망이 사망원인 1위를 차지하였다. 따라서, 암 발생 및 투병으로 인한 정신적, 육체적 고통의 감소와 삶의 질 향상을 위해 치료 효과가 우수한 종양 치료제의 개발이 절실히 요구된다.
그러나 많은 노력에도 아직까지 정상세포가 어떠한 기전을 거쳐 암 세포로 형질전환이 되는지에 대해서는 정확하게 규명되지는 않았으나, 환경요인, 화학물질, 방사선, 바이러스 등 외적 요인 및 유전 인자, 면역학적 요인 등의 내적 요인 등이 복잡하게 얽혀 결과적으로 암이 발생한다. 암의 발생에 관련되는 유전자에는 종양형성 유전자(oncogenes)와 종양억제 유전자(tumor suppressor genes)가 있는데, 이들 사이의 균형이 위에서 설명한 내적 혹은 외적 요인들에 의해 무너질 때 암이 발생하게 된다.
암은 혈액암과 고형암으로 크게 분류되며, 폐암, 위암, 유방암, 구강암, 간암, 자궁암, 식도암, 피부암 등 신체의 거의 모든 부위에서 발생하며, 이들의 치료방법으로 최근 글리벡 또는 허셉틴과 같은 소수의 표적치료제가 특정암의 치료에 이용되고 있으나 현재까지는 수술이나 방사선 요법 및 세포증식을 억제하는 화학요법제를 이용한 항암제 치료가 주된 방법이다. 그러나 표적치료제가 아니기 때문에 기존 화학요법제의 가장 큰 문제는 세포독성으로 인한 부작용과 약제 내성으로써, 항암제에 의한 초기의 성공적인 반응에도 불구하고 결국에는 치료가 실패하게 되는 주요 요인이다. 따라서, 이러한 화학요법제의 한계를 극복하기 위해서는 항암작용 기전이 명확한 표적 치료제 개발이 지속적으로 필요하다.
이에, 표적 치료제를 개발하기 위한 종양 형성에 관여하는 특정 분자생물학적 인자들에 관한 많은 연구가 진행되고 있으며, 특히, 분자생물학적 인자들은 암의 예후예측이나 화학요법 및 방사선치료 여부를 결정하는데 다양하게 이용되고 있다.
특정 분자생물학적 인자 중의 하나인 타이로신 키나아제 수용체를 저해하는 가장 대표적인 약물로는 글리벡을 들 수 있다. 상기 글리벡은 만성골수성백혈병에서 관찰되는 필라델피아 염색체에서 염색체 전좌에 의해 형성되는 Bcr-Abl 융합유전자의 작용을 억제하여 항암 작용을 하며, 타이로신 키나아제 저해제로써, 만성골수성백혈병 환자에 투여 시 만족할 만한 성과를 거두고 있다. 이 후, 타이로신 키나아제 저해제로 항암 효과를 나타내는 약물로는 비소세포성 폐암 치료제로 사용되는 EGFR(epidermal growth factor receptor) 타이로신 키나아제 억제제인 게피티닙(gefitinib)와 엘로티닙(erlotinib)가 있고, 신장 세포암종 치료제로 소라페닙(sorafenib)과 수니티닙(sunitinib)이 사용되고 있으나, 출혈, 심장마비, 심부전, 간부전 등의 부작용이 있는 것으로 알려진바 있다.
최근에는 역형성 림프종 키나아제(ALK, Anaplastic lymphoma kinase)가 인체 여러 종양에서 발견되어 표적치료의 목표물로 연구되고 있다.
역형성 림프종 키나아제(ALK)의 발암과정은 주로 역형성 큰세포 림프종에서 관찰되는 ALK-NPM(Nucleophosmin, 뉴클레오포스민)의 융합유전자인 것으로 알려져 있다. 유전자 융합에 의해 역형성 림프종 키나아제(ALK)가 활성화되면 역형성 림프종 키나아제(ALK)가 갖고 있는 타이로신 키나아제는 비정상적으로 행동하여 암을 유발하게 된다. 즉, 비정상적으로 활성화된 역형성 림프종 키나아제(ALK)는 세포의 증식을 유도하고 아포프토시스를 방해해 세포가 사멸되지 않게 하며 세포뼈대를 재배열시키며 세포 형태를 변형시킨다. 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 암 유전자화는 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 표적 물질인 하위 분자(downstream molecule)와의 상호작용에 의해 이루어지는데, 하위 분자는 세포내 신호전달을 매개하는 물질이다. 역형성 림프종 키나아제(ALK)는 정상이거나 암 유전자화한 다른 타이로신 키나아제와 연결되어 상호작용을 하거나 여러 종류의 다른 경로들을 활성화시킨다.
특히, 폐암 세포의 내부에서 역형성 림프종 키나아제(ALK) 유전자는 EML4(Echinoderm Microtubule-Associated Protein-Like 4) 유전자와 융합하여 활성형 티로신 인산화 효소(tyrosine kinase)인 EML4-ALK를 생산하고, 이때, EML4-역형성 림프종 키나아제(ALK)의 암화 능력이 효소활성에 의존적이라는 것이 알려진 바 있고, 또한, Mosse 등은 491개의 신경모세포종 검체에서 약 26 %의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 유전자 증폭에 대하여 보고한 바 있다. 뿐만 아니라, 역형성 림프종 키나아제(ALK) 유전자는 대형 B-세포 림프종, 전신성 조식구증, 염증성 근섬유아세포성 육종, 식도 편평 세포암, 비소세포폐암, 횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암 및 흑색종 세포주 등 수많은 비조혈세포 종양에서 발현되는 것으로 밝혀졌고, 염증성 골수섬유모세포종양이라는 희귀한 질환의 경우 여러 종류의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 융합 단백질이 흔히 발견되어 이러한 융합 단백질들이 종양의 발생에 깊이 관련된 것으로 여겨지고 있다.
이에, 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 활성화 경로를 차단함으로써, 암 치료를 목적으로 하는 ALK-NPM를 대상으로 한 치료제가 개발되고 있다. 최근 화이자(Pfizer)에서 종양원성 변이에 대한 선택적 억제제로 개발한 약물로 소분자 타이로신 인산화효소 억제제의 하나인 크리조티닙(PF-02341066)이 ATP 경쟁성 c-Met/HGFR와 역형성 림프종 키나아제(ALK) 저해제로써, 비소세포폐암의 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있으며, 2011년 FDA에서 신약으로 허가를 받았다(특허문헌 1).
또한, 노바티스(Novartis)사의 NVP-TAE684, LDK-378(특허문헌 2)와 쥬가이(Chugai)사의 CH5424802도 역형성 큰세포 림프종 세포주 이외에 신경모세포종 세포주에서도 종양의 크기를 감소시키는 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
한편, 단백질 키나아제 중의 하나인 수용체 타이로신 키나아제(RTKs)는 세포막의 표면에 위치하며, 중추신경계로부터 전달된 신호물질인 성장인자와 호르몬으로부터 받은 신호를 세포내로 전달하는 역할을 하는데, 상기 타이로신 키나아제(RTKs)가 과도하게 발현되면 다양한 암이 발생하게 된다. 특히, 수용체 타이로신 키나아제 (RTKs) 중에서도 ROS 키나아제(Proto-oncogene tyrosine-protein kinase)는 뇌암인 수막종(meningiomas)과 역형성별 세포종(astrocytomas), 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme) 등 다양한 종류의 CNS 암의 원인이 되는 것으로 알려져있고, 최근 연구결과에 따르면 ROS1 수용체 키나아제의 돌연변이로 인한 ROS 키나아제의 과도한 발현은 전체 폐암 중의 85% 이상을 차지하는 난치성인 비소세포성 폐암(Non-smallcell lung cancer)의 한 원인으로 밝혀져 있다. 이처럼 ROS 수용체 키나아제의 돌연변이는 다양한 암세포에서 매우 높은 빈도로 발생하는 것으로 밝혀지고 있어, ROS1 키나아제는 암 치료를 위한 유용한 표적으로써 제시되고 있다.
그러나, 현재까지 ROS 키나아제 저해제로 시판된 약물은 없으며, ROS 키나아제 저해활성을 나타내는 화합물로서 스타우로스포린 등이 있으나 암 치료를 위해 적합한 저해활성을 나타내는 화합물 개발은 지속적으로 요구되고있는 상황이다.
이에, 본 발명자들은 역형성 역형성 림프종 키나아제(ALK, Anaplastic lymphoma kinase) 저해활성 및 ROS1 키나아제 저해활성을 나타내는 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중, 특정 구조의 피리미딘-2,4-디아민 유도체가 역형성 림프종 키나아제(ALK) 및 ROS1 키나아제의 활성억제 효과가 현저히 우수한 것을 확인하여, 이를 함유하는 약학적 조성물로써 암의 예방 또는 치료제로 유용할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 피리미딘-2,4-디아민 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 피리미딘-2,4-디아민 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 피리미딘-2,4-디아민 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 피리미딘-2,4-디아민 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 역형성 림프종 키나아제(ALK, Anaplastic Lymphoma Kinase) 과활성으로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 피리미딘-2,4-디아민 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 ROS1 키나아제 과발현으로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 피리미딘-2,4-디아민 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 저해제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 피리미딘-2,4-디아민 유도체, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 ROS1의 저해제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
Xa 및 Xb는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R1은 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-5 알킬 또는 Y2에 연결되는 C1-5의 알킬렌이고;
R2는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-5 알킬이고;
Y1은 질소(N), Y2는 CR6, Y3는 질소(N)이거나, 또는 Y1은 탄소(C), Y2는 질소(N), Y3는 산소(O)이고, 이때 R6는 수소이거나 Y2와 연결되는 결합이고;
Y4는 CH, 산소(O), NR3 또는 N+R4R5이고,
상기 R3은 수소, 비치환 또는 하나 이상의 하이드록시기가 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-5 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 하이드록시기가 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-5 알킬카보닐, 또는 디메틸아미노메틸카보닐이고, 상기 R4 및 R5는 독립적으로 직쇄 또는 측쇄의 C1-5 알킬이고;
Y5는 CH 또는 NH이고; 및
상기 Y1이 탄소(C)이고 Y2가 질소(N)이고, Y3는 산소(O)인 경우, Y1 및 Y2 사이 
는 이중결합이며 Y2 및 Y3 사이 
는 단일결합이고,
상기 Y1은 질소(N)이고 Y2가 CR6이고, Y3가 질소(N)인 경우, Y1 및 Y2 사이 
는 단일결합이며 Y2 및 Y3 사이 
는 이중결합이다).
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서,
Xa, Xb, R1, R2, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 
는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 역형성 림프종 키나아제(ALK, Anaplastic Lymphoma Kinase) 저해제를 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 역형성 림프종 키나아제(ALK, Anaplastic Lymphoma Kinase) 과활성으로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 ROS 키나아제(Proto-oncogene tyrosine-protein kinase) 저해제를 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 ROS 키나아제(Proto-oncogene tyrosine-protein kinase) 과활성으로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성을 억제하는 효과가 현저히 우수하므로 이에 따른 EML4-ALK, NPM-ALK 등의 역형성 림프종 키나아제(ALK) 융합 단백질을 가진 암세포에 대한 치료효과가 향상될 수 있으며, 암의 재발을 막는데 효과적일 것으로 예상되므로 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 CD74-ROS1 (WT) 세포주를 주입한 누드 마우스에 약물투여 대조군(Control), LDK378 처리군 및 실시예 13 처리군에 대한 암의 크기를 시간경과에 따라 관찰한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 CD74-ROS1 G2032R 세포주를 주입한 누드 마우스에 약물투여 대조군(Control), LDK378 처리군 및 실시예 13 처리군에 대한 암의 크기를 시간 경과에 따라 관찰한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 약물투여 대조군(Control), LDK378 처리군 및 실시예 1 화합물 처리군에 대한 암의 크기를 시간 경과에 따라 관찰한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 약물투여 대조군(Control) LDK378 처리군, 실시예 13 및 실시예 14 화합물 처리군에 대한 암의 크기를 시간 경과에 따라 관찰한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 CD74-ROS1 G2032R 세포주를 주입한 누드 마우스에 약물투여 대조군(Control), LDK378 처리군 및 실시예 13 처리군에 대한 암의 크기를 시간 경과에 따라 관찰한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 약물투여 대조군(Control), LDK378 처리군 및 실시예 1 화합물 처리군에 대한 암의 크기를 시간 경과에 따라 관찰한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 약물투여 대조군(Control) LDK378 처리군, 실시예 13 및 실시예 14 화합물 처리군에 대한 암의 크기를 시간 경과에 따라 관찰한 결과를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
Xa 및 Xb는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R1은 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-5 알킬 또는 Y2에 연결되는 C1-5의 알킬렌이고;
R2는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-5 알킬이고;
Y1은 질소(N), Y2는 CR6, Y3는 질소(N)이거나, 또는 Y1은 탄소(C), Y2는 질소(N), Y3는 산소(O)이고, 이때 R6는 수소이거나 Y2와 연결되는 결합이고;
Y4는 CH, 산소(O), NR3 또는 N+R4R5이고,
상기 R3은 수소, 비치환 또는 하나 이상의 하이드록시기가 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-5 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 하이드록시기가 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-5 알킬카보닐, 또는 디메틸아미노메틸카보닐이고, 상기 R4 및 R5는 독립적으로 직쇄 또는 측쇄의 C1-5 알킬이고;
Y5는 CH 또는 NH이고; 및
상기 Y1이 탄소(C)이고 Y2가 질소(N)이고, Y3는 산소(O)인 경우, Y1 및 Y2 사이 
는 이중결합이며 Y2 및 Y3 사이 
는 단일결합이고,
상기 Y1은 질소(N)이고 Y2가 CR6이고, Y3가 질소(N)인 경우, Y1 및 Y2 사이 
는 단일결합이며 Y2 및 Y3 사이 
는 이중결합이다.
이때, 상기 N+R4R5는 염의 형태로 존재할 수 있고, 또는 I-와 같은 음이온과 같이 존재할 수 있는데, 바람직하게 할라이드(Halide), 토실레이트 등일 수 있고, 상기 아민염은 일반적으로 연산, 메탄술폰산, 황산 등과 존재할 수 있고, 통상의 아민염을 형성할 수 있는 음이온이라면 본 발명에 포함된다.
바람직하게는,
Xa 및 Xb는 독립적으로 수소, 플루오로 또는 클로로이고;
R1은 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-3 알킬 또는 Y2에 연결되는 C1-3의 알킬렌이고;
R2는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-3 알킬이고;
Y1은 질소(N), Y2는 CR6, Y3는 질소(N)이거나, 또는 Y1은 탄소(C), Y2는 질소(N), Y3는 산소(O)이고, 이때 R6는 수소이거나 Y2와 연결되는 결합이고;
Y4는 CH, 산소(O), NR3 또는 N+R4R5이고,
상기 R3은 수소, 비치환 또는 하나 이상의 하이드록시기가 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-3 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 하이드록시기가 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-3 알킬카보닐, 또는 디메틸아미노메틸카보닐이고, 상기 R4 및 R5는 독립적으로 직쇄 또는 측쇄의 C1-3 알킬이고;
Y5는 CH 또는 NH이고; 및
상기 Y1이 탄소(C)이고 Y2가 질소(N)이고, Y3는 산소(O)인 경우, Y1 및 Y2 사이 
는 이중결합이며 Y2 및 Y3 사이 
는 단일결합이고,
상기 Y1은 질소(N)이고 Y2가 CR6이고, Y3가 질소(N)인 경우, Y1 및 Y2 사이 
는 단일결합이며 Y2 및 Y3 사이 
는 이중결합이다.
보다 바람직하게는,
Xa는 수소 또는 클로로이고;
Xb는 플루오로 또는 클로로이고;
R1은 수소, 메틸 또는 Y2에 연결되는 C2의 알킬렌이고;
R2는 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 -CHF2이고;
Y1은 질소(N), Y2는 CR6, Y3는 질소(N)이거나, 또는 Y1은 탄소(C), Y2는 질소(N), Y3는 산소(O)이고, 이때 R6는 수소이거나 Y2와 연결되는 결합이고;
Y4는 탄소(C), 산소(O), NR3 또는 N+R4R5이고,
상기 R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 메틸카보닐, 하이드록시메틸카보닐, 디메틸아미노메틸카보닐 또는 하이드록시에틸이고, 상기 R4 및 R5는 독립적으로 에틸이고;
Y5는 CH 또는 NH이고; 및
상기 Y1이 탄소(C)이고 Y2가 질소(N)이고, Y3는 산소(O)인 경우, Y1 및 Y2 사이 
는 이중결합이며 Y2 및 Y3 사이 
는 단일결합이고,
상기 Y1은 질소(N)이고 Y2가 CR6이고, Y3가 질소(N)인 경우, Y1 및 Y2 사이 
는 단일결합이며 Y2 및 Y3 사이 
는 이중결합이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
(1) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(2) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-이소프로폭시-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(3) 5-클로로-N4-(5-클로로-2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(4) 5-클로로-N4-(4-클로로-2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(5) 5-클로로-N4-(3-클로로-2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(6) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(7) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-이소프로폭시-4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(8) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-4-(1-에틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(9) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-4-(1-프로필-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(10) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-4-(1-이소프로필-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(11) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(9-메톡시-2,3,5,6-테트라하이드로-1H-[1,2,4]트리아지노[4,3-a]퀴놀린-8-일)피리미딘-2,4-디아민;
(12) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(9-메톡시-3-메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-1H-[1,2,4]트리아지노[4,3-a]퀴놀린-8-일)피리미딘-2,4-디아민;
(13) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(14) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-이소프록폭시-5-메틸-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(15) 1-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노-3-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4H)-일)-2-(디메틸아미노)에탄-1-온;
(16) 1-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노-3-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4H)-일)-2-히드록시에탄-1-온;
(17) 2-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노-3-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4H)-일)에탄-1-올;
(18) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 하이드로클로라이드;
(19) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-에톡시-5-메틸-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(20) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-디플루오르메톡시-5-메틸-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(21) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-에톡시-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(22) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-디플루오르메톡시-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(23) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(24) 5-플루오로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(25) 5-플루오로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-이소프로폭시-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(26) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-이소프록폭시-5-메틸-4-(1,1‘-디에틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 아이오다이드;
(27) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-이소프록폭시-5-메틸-4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(28) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-이소프록폭시-5-메틸-4-(1-아세틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(29) 1-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4H)-일-2-히드록시에탄-1-온;
(30) 1-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노-5-메톡시-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4H)-일-2-히드록시에탄-1-온;
(31) 1-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노-5-메톡시-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4H)-일-2-디메틸아미노에탄-1-온;
(32) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-이소프록폭시-5-메틸-4-(1-에틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(33) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(1-에틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(34) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(4-(5,6-디하이드로-41H-1,2,4-옥사다이아진-4-일)-2-메톡시페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(35) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(4-(5,6-디하이드로-41H-1,2,4-옥사다이아진-4-일)-2-이소프로폭시페닐)피리미딘-2,4-디아민; 및
(36) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(4-(5,6-디하이드로-41H-1,2,4-옥사다이아진-3-일)-2-메톡시페닐)피리미딘-2,4-디아민.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 피리미딘-2,4-디아민 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻었다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 피리미딘-2,4-디아민 유도체를 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[반응식 1]
상기 반응식 1에서,
Xa, Xb, R1, R2, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및 
는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이며, 보다 구체적으로는, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 유기용매 및 염기 하에서 화학식 3으로 표시되는 화합물과 알킬화 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 용매는 테트라하이드로퓨란; 다이옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO); 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운테센(DBU) 등의 유기염기; 또는 소듐하이드록사이드, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 세슘카보네이트, 소듐하이드라이드 등의 무기염기를 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1의 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하기 위한 제조방법을 하기의 반응식 2 내지 4의 예를 통해 제조할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[반응식 2]
[반응식 3]
[반응식 4]
상기 반응식 2 내지 4에서,
R1 및 R2 및 R3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 반응식 2 내지 4는 상기 단계 1에 필요한 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 하나의 예이다.
이때, 상기 용매는 테트라하이드로퓨란; 다이옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디클로로메탄, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO); 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 사용할 수 있다.
또한, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 구체적으로는 화학식 2로 표시되는 화합물을 유기용매에 용해시킨 후, 화학식 3으로 표시되는 화합물과 산 촉매를 첨가한 후 교반하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 상기 용매는 테트라하이드로퓨란; 다이옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디클로로메탄, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO); 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 사용할 수 있다.
또한, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
출발물질(화학식 3으로 표시되는 화합물)의 제법 1
상기 반응식 1의 출발 물질인 화학식 3으로 표시되는 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조하여 사용할 수 있다.
화학식 4로 표시되는 화합물을 아미노에탄올과 반응시킨 후 알코올기를 메탄술포닐기로 보호하여 화학식 5로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 5로 표시되는 화합물에 메탄술포닐를 하이드라진과 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물을 산 촉매 존재 하에서 환원 알킬화 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 얻은 화학식 7로 표시되는 화합물을 산 존재 하에서 분자내 고리화 반응 후 연이은 수소화 반응에 의해 니트로기를 아미노기로 환원시켜 화학식 8로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 4);를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 2]
상기 반응식 2에서,
R1, R2, 및 R3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이하, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 4로 표시되는 화합물을 아미노에탄올과 반응시킨 후 알코올기를 메탄술포닐기로 보호하여 화학식 5로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 사용 가능한 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄(DCM), 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 5로 표시되는 화합물에 메탄술포닐를 하이드라진과 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때 사용 가능한 산으로는 염산, 황산, 메탄설폰산, 폴리포스포릭산(polyphosphoric acid), 나이트릭산(nitric acid) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 나이트릭산(nitric acid)을 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응용매는 아세트산 무수물(acetic anhydride), 나이트로메탄(nitromethane), 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄(DCM), 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 아세트산 무수물(acetic anhydride) 및 나이트로메탄(nitromethane)을 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 화학식 6으로 표시되는 화합물을 산 촉매 존재하에서 환원 알킬화 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때 사용 가능한 산으로는 염산, 황산, 메탄설폰산, 아세트산, 폴리포스포릭산(polyphosphoric acid), 나이트릭산(nitric acid) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 황산(nitric acid)을 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응용매는 아세트산 무수물(acetic anhydride), 나이트로메탄(nitromethane), 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄(DCM), 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 아세트산 무수물(acetic anhydride) 및 나이트로메탄(nitromethane)을 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 얻은 화학식 7로 표시되는 화합물을 산 존재하에서 분자내 고리화 반응 후 연이은 수소화 반응에 의해 니트로기를 아미노기로 환원시켜 화학식 8로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 사용 가능한 염기로는 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, DBU 등의 유기염기; NaOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 등의 무기염기;를 당량 또는 과량 사용할 수 있다.
이때, 사용 가능한 촉매는 팔라듐 촉매(Pd/C)를 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응용매는 메탄올; 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄(DCM), 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
출발물질(화학식 3으로 표시되는 화합물)의 제법 2
상기 반응식 1의 출발 물질인 화학식 3으로 표시되는 화합물은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조하여 사용할 수 있다.
화학식 9로 표시되는 화합물을 아미노에탄올과 반응시켜 화학식 10으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 10로 표시되는 화합물에 프탈이미드와 반응시켜 화학식 11로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 얻은 화학식 11로 표시되는 화합물을 하이드라진 용액과 반응시켜 화학식 12로 표시되는 아민 화합물을 얻는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 얻은 화학식 12로 표시되는 화합물을 산 존재 하에서 분자내 고리화 반응 후 연이은 수소화 반응에 의해 니트로기를 아미노기로 환원시켜 화학식 13으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 4);를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 3]
상기 반응식 3에서,
R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이하, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 4로 표시되는 화합물을 아미노에탄올과 반응시켜 화학식 10으로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 사용 가능한 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄(DCM), 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 10으로 표시되는 화합물에 프탈이미드와 반응시켜 화학식 11로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때 사용 가능한 산으로는 염산, 황산, 메탄설폰산, 폴리포스포릭산(polyphosphoric acid), 나이트릭산(nitric acid) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 나이트릭산(nitric acid)을 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응용매는 아세트산 무수물(acetic anhydride), 나이트로메탄(nitromethane), 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄(DCM), 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 아세트산 무수물(acetic anhydride) 및 나이트로메탄(nitromethane)을 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 화학식 11으로 표시되는 화합물을 하이드라진과 반응시켜 화학식 12로 표시되는 아민 화합물을 얻는 단계이다.
이때 사용 가능한 산으로는 염산, 황산, 메탄설폰산, 아세트산, 폴리포스포릭산(polyphosphoric acid), 나이트릭산(nitric acid) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 황산(nitric acid)을 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응용매는 아세트산 무수물(acetic anhydride), 나이트로메탄(nitromethane), 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄(DCM), 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 아세트산 무수물(acetic anhydride) 및 나이트로메탄(nitromethane)을 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 얻은 화학식 12로 표시되는 아민 화합물을 산 존재 하에서 분자내 고리화 반응 후 연이은 수소화 반응에 의해 니트로기를 아미노기로 환원시켜 화학식 13으로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 사용 가능한 염기로는 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, DBU 등의 유기염기; NaOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 등의 무기염기;를 당량 또는 과량 사용할 수 있다.
이때, 사용 가능한 촉매는 팔라듐 촉매(Pd/C)를 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응용매는 메탄올; 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄(DCM), 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
출발물질(화학식 3으로 표시되는 화합물)의 제법 3
상기 반응식 1의 출발 물질인 화학식 3으로 표시되는 화합물은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조하여 사용할 수 있다.
화학식 14로 표시되는 화합물을 프탈이미드와 반응시켜 화학식 15로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 15로 표시되는 화합물의 이미드기를 하이드라진 용액과 반응시켜 화학식 16으로 표시되는 아민 화합물을 얻는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 얻은 화학식 16으로 표시되는 화합물과 화합물 17로 표시되는 니트릴 화합물과 산 촉매 존재 하에서 고리화 반응시켜 화학식 18로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 얻은 화학식 18로 표시되는 화합물을 수소화 반응에 의해 니트로기를 아미노기로 환원시켜 화학식 19로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 4);를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 4]
상기 반응식 4에서,
R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이하, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 14로 표시되는 화합물을 프탈이미드와 반응시켜 화학식 15로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 사용 가능한 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄(DCM), 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 15로 표시되는 화합물의 이미드기를 하이드라진 용액과 반응시켜 화학식 16으로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때 사용 가능한 산으로는 염산, 황산, 메탄설폰산, 폴리포스포릭산(polyphosphoric acid), 나이트릭산(nitric acid) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 나이트릭산(nitric acid)을 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응용매는 아세트산 무수물(acetic anhydride), 나이트로메탄(nitromethane), 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄(DCM), 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 아세트산 무수물(acetic anhydride) 및 나이트로메탄(nitromethane)을 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 화학식 16으로 표시되는 화합물과 화합물 17로 표시되는 니트릴 화합물과 산 촉매 존재 하에서 고리화 반응시켜 화학식 18로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때 사용 가능한 산으로는 염산, 황산, 메탄설폰산, 아세트산, 폴리포스포릭산(polyphosphoric acid), 나이트릭산(nitric acid) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 황산(nitric acid)을 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응용매는 아세트산 무수물(acetic anhydride), 나이트로메탄(nitromethane), 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄(DCM), 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 아세트산 무수물(acetic anhydride) 및 나이트로메탄(nitromethane)을 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 4는 상기 단계 3에서 얻은 화학식 12로 표시되는 화합물을 산 존재 하에서 분자내 고리화 반응 후 연이은 수소화 반응에 의해 니트로기를 아미노기로 환원시켜 화학식 13으로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 사용 가능한 염기로는 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, DBU 등의 유기염기; NaOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 등의 무기염기;를 당량 또는 과량 사용할 수 있다.
이때, 사용 가능한 촉매는 팔라듐 촉매(Pd/C)를 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응용매는 메탄올; 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄(DCM), 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
이때, 상기 암의 예방 또는 개선용 건강기능 식품은 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하여, 통상의 건강기능식품으로 제조되어 사용될 수 있고, 당업자에게 알려진 제형, 식품의 형태 또는 투여의 형태라면 본 발명의 범주내에 포함되고, 이로부터 건강기능식품으로서 인정될 수 있는 범위의 것이라면 본 발명의 상기 건강기능식품에 포함된다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 역형성 림프종 키나아제(ALK, Anaplastic Lymphoma Kinase) 과활성으로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 ROS1(Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS) 과활성으로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 역형성 림프종 키나아제(ALK, Anaplastic Lymphoma Kinase) 저해제를 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 ROS1(Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS) 저해제를 제공한다.
본 발명에 따른 상기 약학적 조성물 및 저해제는 역형성 림프종 키나아제(ALK, Anaplastic Lymphoma Kinase)의 활성을 억제하여 암세포의 발현 및 성장을 억제하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 약학적 조성물 및 저해제는 ROS1(Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS)의 활성을 억제하여 암세포의 발현 및 성장을 억제하는 것을 특징으로 한다.
상기 역형성 림프종 키나아제(ALK)는 암세포에 존재하는 암의 세포증식을 유도하는 것으로써, 유전자 융합 과정에 의해 역형성 림프종 키나아제(ALK)가 활성화되고, 이때, 역형성 림프종 키나아제(ALK)가 가지고 있는 타이로신 키나아제가 비정상적으로 행동하여 세포의 증식을 유도하고, 아포프토시스를 방해해 세포가 사멸되지 않게 하며 세포뼈대를 재배열시키며 세포 형태를 변형시킬 뿐만 아니라, 역형성 림프종 키나아제(ALK)는 정상이거나 암 유전자화한 다른 타이로신 키나아제와 연결되어 상호작용을 하거나 여러 종류의 다른 경로들을 활성화시킨다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 림프종 키나아제(ALK)의 증식 억제 활성을 효소단계에서 측정하기 위하여 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 실시예의 화합물들은 대부분이 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소활성 및 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소를 포함하고 있는 비소세포폐암세포인 L1196M의 세포활성을 억제하는 능력이 우수한 것으로 나타났다(실험예 1의 표 2 참조).
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 BaF3 EML4-ALK L1196M 및 BaF3 EML4-ALK WT 세포에 대한 세포독성을 측정하기 위하여 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 실시예 화합물들은 대부분이 BaF3 EML4-ALK WT(wild-type) 세포 및 크리조티닙(crizotinib)에 내성을 갖는 BaF3 EML4-ALK L1196M 세포에서 세포독성 IC50값이 낮은 것으로 나타났다(실험예 2의 표 3 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 활성을 억제하여 암을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종, 대형 B-세포 림프종, 전신성 조식구증, 염증성 근섬유아세포성 육종, 식도 편평 세포암, 자궁암, 전립선암 등에 유용할 수 있다.
한편, 상기 ROS1은 뇌암인 수막종(meningiomas)과 역형성별 세포종(astrocytomas), 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme) 등 다양한 종류의 CNS 암의 원인이 되고, ROS1 수용체 키나아제의 돌연변이로 인한 과발현은 전체 폐암 중의 85% 이상을 차지하는 난치성인 비소세포성 폐암(Non-smallcell lung cancer)의 한 원인인데, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이를 함유하는 약학적 조성물은 ROS1 활성을 억제할 수 있어 이로부터 유발되는 질병을 예방하거나 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종, 대형 B-세포 림프종, 전신성 조식구증, 염증성 근섬유아세포성 육종, 식도 편평 세포암, 자궁암, 전립선암 등과 같은 암의 치료에 유용할 수 있음을 본 발명의 실험을 통해 확인할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 ROS1의 증식 억제 활성을 효소단계에서 측정하고 암세포 증식 억제효과를 알아보기 위해 하기와 같은 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 비교예 2(LDK-378)보다 현저히 낮은 IC50 농도를 나타내는 것을 확인할 수 있어 본 발명에 따른 실시예 화합물이 ROS1에 대한 억제활성이 우수하다는 것을 알 수 있다(실험예 3-1 참조).
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 CD74-ROS1이 적용된 누드 마우스에서 ROS1 활성을 억제하는 효과가 우수하여 ROS1 과활성으로부터 유발될 수 있는 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등의 암의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다(실험예 3-2 참조).
나아가, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 비소세포폐암세포 H2228, H3122에 대한 암세포 증식억제 효과를 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 비소세포폐암 세포주인 H2228 및 H3122의 증식활성을 효과적으로 감소시키는 것을 확인할 수 있다(실험예 4 참조).
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 H3122 인산 폐암에 대한 암세포 증식억제를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하한 결과, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 H3122 인산 폐암에 대한 암세포 증식을 억제하는 효과가 우수한 것을 확인할 수 있다(실험예 5 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등을 포함한 다양한 암의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예 : 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오즈 및/또는 글리신), 활택제(예 : 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달리질 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 1000 mg/kg/일의 양으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간 간격을 1일 수회, 바람직하게는 1일 1회 내지 3회로 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제조예 또는 실시예를 통해 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 방법의 일례로서, 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 이에 한정하지 않는다. 하기 실시예에 의해 설명되는 제조방법은 유기합성 분야에서 잘 알려진 합성조건, 적절한 시약 등을 사용하여 얻을 수 있다.
<
실시예
1> 5-
클로로
-
N4
-(2-(
이소프로필술포닐
)
페닐
)-
N2
-(2-
메톡시
-4-(1-
메틸
-5,6-
디하이드로
-1,2,4-
트리아진
-4(1H)-일)
페닐
)피리미딘-2,4-
디아민의
제조
2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민 (314 mg, 0.91 mmol)을 THF 15 mL에 녹인 후 상기 반응식 2를 이용해 합성한 2-메톡시-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)아닐린 (200 mg, 0.91 mmol)을 첨가하고, 잔트포스(52.5 mg, 0.09 mmol), Cs2CO3 (888 mg, 2.73 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg, 0.0454 mmol)를 순서대로 첨가한 후, 질소를 충전하여 탈 가스 후 100에서 18시간 교반하였다. 반응 종료 후, EA/H2O로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조하여 필터 후 농축하였다. 관 크로마토그래피(IPA:MC)로 정제하여 목적 화합물 (163 mg, 31 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.56 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.19-8.12 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.61-6.52 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.25-3.19 (m, 1H), 3.01 (t, t = 4.8Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.9Hz, 6H);
LC/MS 530.51 (M++H).
<
실시예
2> 5-
클로로
-
N4
-(2-(
이소프로필술포닐
)
페닐
)-
N2
-(2-
이소프로폭시
-4-(1-메틸-5,6-
디하이드로
-1,2,4-
트리아진
-4(1H)-일)
페닐
)피리미딘-2,4-
디아민의
제조
2-메톡시-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)아닐린을 사용하는 대신에, 2-이소프로폭시-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.56 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22-8.15 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.61-6.52 (m, 2H), 4.64-4.55 (m, 1H), 3.87-3.78 (m, 2H), 3.31-3.20 (m, 1H), 3.01 (t, J = 4.8Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.0Hz, 6H), 1.31 (d, J = 6.9Hz, 6H);
LC/MS 557.79 (M++H).
<
실시예
3> 5-
클로로
-
N4
-(5-
클로로
-2-(
이소프로필술포닐
)
페닐
)-
N2
-(2-
메톡시
-4-(1-메틸-5,6-
디하이드로
-1,2,4-
트리아진
-4(1H)-일)
페닐
)피리미딘-2,4-
디아민의
제조
2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민을 사용하는 대신에, 2,5-디클로로-N-(5-클로로-2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.67 (s, 1H), 8.68 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 6.68 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.23 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS 564.1 (M+).
<
실시예
4> 5-
클로로
-
N4
-(4-
클로로
-2-(
이소프로필술포닐
)
페닐
)-
N2
-(2-
메톡시
-4-(1-메틸-5,6-
디하이드로
-1,2,4-
트리아진
-4(1H)-일)
페닐
)피리미딘-2,4-
디아민의
제조
2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민을 사용하는 대신에, 2,5-디클로로-N-(4-클로로-2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.15-8.09 (m, 2H), 7.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.59-6.57 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.27-3.23 (m, 1H), 3.02 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.35 (d, J = 8.9 Hz, 6H);
LC/MS 564.1 (M++H).
<
실시예
5> 5-
클로로
-
N4
-(3-
클로로
-2-(
이소프로필술포닐
)
페닐
)-
N2
-(2-
메톡시
-4-(1-메틸-5,6-
디하이드로
-1,2,4-
트리아진
-4(1H)-일)
페닐
)피리미딘-2,4-
디아민의
제조
2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민을 사용하는 대신에, 2,5-디클로로-N-(3-클로로-2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.53 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.57-8.12 (m, 2H), 8.09-7.36 (m, 3H), 7.02(s, 1H), 6.59-6.53 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87-3.74 (m, 3H), 3.03-2.99 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS 564.1 (M+).
<
실시예
6> 5-
클로로
-
N4
-(2-(
이소프로필술포닐
)
페닐
)-
N2
-(2-
메톡시
-4-(5,6-디하이드로-1,2,4-
트리아진
-4(1H)-일)
페닐
)피리미딘-2,4-
디아민의
제조
2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민을 사용하는 대신에, tert-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-1(4H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 합성한 tert-부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노-3-메톡시페닐)-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-1(4H)-카르복실레이트 (40 mg, 0.064 mmol)을 디클로로메탄 (0.5 mL)에 녹이고 4M HCl이 용해된 디옥산 1.5 mL를 첨가한 후, 상온에서 5시간 교반하였다. 반응이 종료된 후, HCl 용액을 감압하에서 제거하여 목적 화합물(22 mg, 63 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.27-8.21 (m, 2H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.80-7.74 (m, 3H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.89-6.80 (m, 1H), 4.19-4.10(m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.44-3.19 (m, 1H), 1.31-1.12 (m, 6H);
LC/MS 517.2 (M++H).
<
실시예
7> 5-
클로로
-N4-(2-(
이소프로필술포닐
)페닐)-N2-(2-
이소프로폭시
-4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민의 제조
tert-부틸 4-(4-아미노-3-메톡시페닐)-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-1(4H)-카복실레이트를 대신에 tert-부틸 4-(4-아미노-3-이소프로폭시페닐)-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-1(4H)-카복실레이트를 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.8 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.84 (d, J = 3 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.22 (d, J = 6 Hz, 6H);
LC/MS 544.1 (M++H).
<
실시예
8> 5-
클로로
-
N4
-(2-(
이소프로필술포닐
)
페닐
)-
N2
-(2-
메톡시
-4-(1-에틸-5,6-
디하이드로
-1,2,4-
트리아진
-4(1H)-일)
페닐
)피리미딘-2,4-
디아민의
제조
2-메톡시-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)아닐린을 사용하는 대신에, 2-메톡시-4-(1-에틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17-8.14 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.58-6.55 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.32-1.24 (m, 12H);
LC/MS 544.5 (M++H).
<
실시예
9> 5-
클로로
-
N4
-(2-(
이소프로필술포닐
)
페닐
)-
N2
-(2-
메톡시
-4-(1-프로필-5,6-
디하이드로
-1,2,4-
트리아진
-4(1H)-일)
페닐
)피리미딘-2,4-
디아민의
제조
2-메톡시-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)아닐린을 사용하는 대신에, 2-메톡시-4-(1-프로필-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.33-8.22 (m, 2H), 8.16(s, 1H), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79-7.63 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.20-7.11 (m, 1H), 6.70-6.61 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 5H), 3.66 (s, 1H), 3.25-3.14 (m, 3H), 3.12-2.99 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.36-1.24 (m, 8H), 1.05-0.98 (m, 3H);
LC/MS 558 (M++H).
<
실시예
10> 5-
클로로
-
N4
-(2-(
이소프로필술포닐
)
페닐
)-
N2
-(2-
메톡시
-4-(1-이소프로필-5,6-
디하이드로
-1,2,4-
트리아진
-4(1H)-일)
페닐
)피리미딘-2,4-
디아민의
제조
2-메톡시-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)아닐린을 사용하는 대신에, 2-메톡시-4-(1-이소프로필-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.57-6.54 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 5H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 6H);
LC/MS 558 (M++H).
<
실시예
11> 5-
클로로
-
N4
-(2-(
이소프로필술포닐
)
페닐
)-
N2
-(9-
메톡시
-2,3,5,6-테
트라
하이드로-1H-[1,2,4]
트리아지노
[4,3-a]퀴놀린-8-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조
2-메톡시-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)아닐린을 사용하는 대신에, 9-메톡시-2,3,5,6-테트라하이드로-1H-피라진오[1,2-a]퀴놀린-8-아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.73-2.62 (m, 2H), 3.32-3.18 (m, 1H), 3.35 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.38 (s, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H);
LC/MS 542.17 (M++H).
<
실시예
12> 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(9-메톡시-3-메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-1H-[1,2,4]트리아지노[4,3-a]퀴놀린-8-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조
2-메톡시-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)아닐린을 사용하는 대신에, 9-메톡시-3-메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-1H-피라진오[1,2-a]퀴놀린-8-아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.00 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.31-3.17 (m, 1H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.37 (s, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H);
LC/MS 556.18 (M++H).
<
실시예
13> 5-
클로로
-
N4
-(2-(
이소프로필술포닐
)
페닐
)-
N2
-(2-
메톡시
-5-
메틸
-4-(1-메틸-5,6-
디하이드로
-1,2,4-
트리아진
-4(1H)-일)
페닐
)피리미딘-2,4-
디아민의
제조
2-메톡시-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)아닐린을 사용하는 대신에, 2-메톡시-5-메틸-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.98 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.8Hz, 6H);
LC/MS 544.07 (M++H).
< 실시예 14> 5- 클로로 - N4 -(2-( 이소프로필술포닐 ) 페닐 )- N2 -(2- 이소프록폭시 --5-메틸-4-(1- 메틸 -5,6- 디하이드로 -1,2,4- 트리아진 -4(1H)-일) 페닐 )피리미딘-2,4-디아민의 제조
2-메톡시-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)아닐린을 사용하는 대신에, 2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.23-8.19 (m, 2H), 7.94 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.61-4.56 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.27-3.23 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.10 (s,3H), 1.41-1.31 (m, 14H);
LC/MS 572.1 (M+).
<
실시예
15> 1-(4-(4-((5-
클로로
-4-((2-(
이소프로필술포닐
)
페닐아미노
)피리미딘-2-일)아미노-3-
메톡시페닐
)-5,6-
디하이드로
-1,2,4-
트리아진
-1(4H)-일)-2-(디메틸아미노)에탄-1-온의 제조
상기 실시예 6에서 합성한 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 (30 mg, 0.058 mmol)을 THF 1 mL에 녹이고 디이소프로필아민 (0.026 mL, 0.14 mmol), HATU (33.2 mg, 0.087 mmol) 그리고 다이메틸글리신 (9 mg, 0.087 mmol)을 0℃에서 가한 뒤 상온에서 10 시간 교반하였다. 반응용액을 물로 묽혀주고 디클로로메탄으로 3회 추출 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축 후 관 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (4.88 mg, 13 %)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 8.62-8.56 (m, 1H), 8.29 (d, J = 9.3Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.65-6.59 (m, 2H), 4.09 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.44 (s, 6H), 1.35 (d, J = 6.9Hz, 6H);
LC/MS 600.9 (M+).
<
실시예
16> 1-(4-(4-((5-
클로로
-4-((2-(
이소프로필술포닐
)
페닐아미노
)피리미딘-2-일)아미노-3-
메톡시페닐
)-5,6-
디하이드로
-1,2,4-
트리아진
-1(4H)-일)-2-
히드
록시에탄-1-온의 제조
다이메틸글리신을 사용하는 대신에, 글리콜산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 8.3Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (d, J = 6.8Hz, 1H), 7.86-7.69 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.87 (d, J = 2.3Hz, 1H), 6.73-6.67 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.03 (t, J = 4.9Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (t, J = 4.9Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.8Hz, 6H);
LC/MS 574.1 (M+).
<
실시예
17> 2-(4-(4-((5-
클로로
-4-((2-(
이소프로필술포닐
)
페닐아미노
)피리미딘-2-일)아미노-3-
메톡시페닐
)-5,6-
디하이드로
-1,2,4-
트리아진
-1(4H)-일)에탄-1-올의 제조
다이메틸글리신을 사용하는 대신에, 2-요오드화알코올을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.57 (s, 1H), 8.56 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 1.3, 7.9Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.61-6.55 (m, 2H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (t, J = 4.9Hz, 2H), 3.29-3.18 (m, 1H), 3.10 (t, J = 4.9Hz, 2H), 3.02 (t, J = 4.5Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.9Hz, 6H);
LC/MS 560.7 (M+).
<
실시예
18> 5-
클로로
-
N4
-(2-(
이소프로필술포닐
)
페닐
)-
N2
-(2-
메톡시
-4-(1-
메
틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민
하이드로클로라이드의
제조
상기 실시예 1에서 합성한 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민(200 mg, 0.37 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL)에 녹이고 4M HCl이 용해된 디옥산 0.19 mL를 첨가한 후, 상온에서 5시간 교반하였다. 반응이 종료된 후, HCl 용액을 감압하에서 제거하여 목적 화합물(170 mg, 81 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 1H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.00-3.97 (M, 2h), 3.88 (s, 3H), 3.47-3.42 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.15 (d, 7 Hz, 6H);
LC/MS 530.1 (M+).
<
실시예
19> 5-
클로로
-
N4
-(2-(
이소프로필술포닐
)
페닐
)-
N2
-(2-
에톡시
-5-
메틸
-4-(1-메틸-5,6-
디하이드로
-1,2,4-
트리아진
-4(1H)-일)
페닐
)피리미딘-2,4-
디아민의
제조
2-메톡시-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)아닐린을 사용하는 대신에, 2-에톡시-5-메틸-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H),8.53 (d, J = 8.31 Hz, 1H),8.18 (s, 1H),8.10 (s, 1H),7.94 (dd J = 7.86 Hz, 1.44 Hz, 1H),7.62 (t, J = 7.88 Hz, 1H),7.54 (s, 1H),6.72 (s, 1H),6.65 (s, 1H),4.08 (q, J = 7.00 Hz, 2H),3.68 (t, J = 4.85 Hz, 2H),3.30-3.21 (m, 1H), 2.96 (t, J = 4.70 Hz, 2H),2.80 (s, 3H),2.12 (s, 3H),1.46 (t, J = 6.96 Hz, 3H),1.32 (d, J = 6.87 Hz, 6H);
LC/MS 558.2 (M++H).
<
실시예
20> 5-
클로로
-
N4
-(2-(
이소프로필술포닐
)
페닐
)-
N2
-(2-
디플루오르메톡시
-5-
메틸
-4-(1-
메틸
-5,6-
디하이드로
-1,2,4-
트리아진
-4(1H)-일)
페닐
)피리미딘-2,4-디아민의 제조
2-메톡시-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)아닐린을 사용하는 대신에, 2-다이플루오르메톡시-5-메틸-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.61(s, 1H),8.49 (d, J = 8.46 Hz, 1H),8.19 (s, 2H),7.93 (dd, J = 7.89 Hz, 1.41 Hz, 1H),7.72-7.57 (m, 2H),6.94 (s, 1H),6.69 (s, 1H),6.52 (t, J = 73.1 Hz, 1H),3.68 (t, J = 4.8 Hz, 2H),3.29-3.15 (m, 1H),2.97 (t, J = 4.78 Hz, 2H),2.80 (s, 3H),2.19 (s, 3H)1.32 (dd, J = 6.87 Hz, 3.03 Hz, 6H);
LC/MS 580.2 (M++H).
<
실시예
21> 5-
클로로
-
N4
-(2-(
이소프로필술포닐
)
페닐
)-
N2
-(2-
에톡시
-4-(1-
메
틸-5,6-
디하이드로
-1,2,4-
트리아진
-4(1H)-일)
페닐
)피리미딘-2,4-
디아민의
제조
2-메톡시-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)아닐린을 사용하는 대신에, 2-에톡시-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), δ 8.57 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.17 ~ 8.55 (m, 2H), 7.93 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.61 (t, 1H, J = 9 Hz), 7.41 (s, 1H), 7.30 ~ 7.26 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.57 ~ 6.53 (m, 1H), 4.12 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.25 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 3.24 (m, 1H), 3.01 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 2.80 (s, 1H), 1.48 (t, 3H, J = 6 Hz), 1.32 (d, 6H, J = 6 Hz);
LC/MS 544.2 (M++H).
<
실시예
22> 5-
클로로
-
N4
-(2-(
이소프로필술포닐
)
페닐
)-
N2
-(2-
디플루오르메톡시
-4-(1-
메틸
-5,6-
디하이드로
-1,2,4-
트리아진
-4(1H)-일)
페닐
)피리미딘-2,4-
디아민
의 제조
2-메톡시-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)아닐린을 사용하는 대신에, 2-다이플루오르메톡시-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.19 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.15 (s, 1H), 7.92 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.60 (t, 1H, J = 6 Hz), 7.60 (t, 1H, J = 9Hz), 7.3 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.82 (s, 1H) 6.54 (t, 1H, J = 75 Hz), 3.81 (m, 1H) 3.02 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.81 (s,1H), 1.32 (d, 6H, J = 6 Hz);
LC/MS 566.1 (M++H).
<
실시예
23> 5-
클로로
-
N4
-(2-(
이소프로필술포닐
)
페닐
)-
N2
-(2-
메톡시
-5-
메틸
-4-(5,6-디하이드로-1,2,4-
트리아진
-4(1H)-일)
페닐
)피리미딘-2,4-
디아민의
제조
5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-이소프록폭시-5-메틸-4-(1-아세틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민을 사용하는 대신에, 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(1-아세틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민을 사용하는 것을 제외하고, 하기 실시예 27과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.63 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.20 ~ 8.15 (m, 2H), 7.92 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.60 (t, 1H, J = 9 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.85 ~ 6.82 (m, 2H), 6.54 (t, 1H, J = 6 Hz), 3.81 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 3.28 ~ 3.19 (m, 2H), 3.02 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.81 (s, 3H), 1.32 (d, 6H, J = 6 Hz);
LC/MS 530.1 (M++H).
<
실시예
24> 5-
플루오로
-
N4
-(2-(
이소프로필술포닐
)
페닐
)-
N2
-(2-
메톡시
-4-(1-메틸-5,6-
디하이드로
-1,2,4-
트리아진
-4(1H)-일)
페닐
)피리미딘-2,4-
디아민의
제조
2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민을 사용하는 대신에, 2-클로로-5-플루오르-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.05(s, 1H), 8.65(d, J = 8.4 Hz, 1H),8.20 (d, J = 9.3 Hz, 1H),8.05 (d, J = 2.8 Hz),7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H),7.64 (t, J = 8.5 Hz, 1H),7.33 (s, 1H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.60 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.00 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H);
LC/MS 514.2 (M++H).
<
실시예
25> 5-
플루오로
-
N4
-(2-(
이소프로필술포닐
)
페닐
)-
N2
-(2-
이소프로폭시
-4-(1-메틸-5,6-
디하이드로
-1,2,4-
트리아진
-4(1H)-일)
페닐
)피리미딘-2,4-
디아민의
제조
2-메톡시-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)아닐린을 사용하는 대신에, 2-이소프로폭시-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 제외하고, 상기 실시예 24와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.43 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24-8.17 (m, 2H), 7.95 (m 1H), 7.82-7.66 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.61-6.52 (m, 2H), 4.78-4.62 (m, 1H), 3.88-3.69 (m, 2H), 3.31-3.20 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.40 (m, 6H), 1.35 (d, J = 6.9Hz, 6H);
LC/MS 542.2 (M++H).
<
실시예
26> 5-
클로로
-
N4
-(2-(
이소프로필술포닐
)
페닐
)-
N2
-(2-
이소프록폭시
-5-메틸-4-(1,1‘-
디에틸
-5,6-
디하이드로
-1,2,4-
트리아진
-4(1H)-일)
페닐
)피리미딘-2,4-디아민
아이오다이드의
제조
하기 실시예 27에서 얻은 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-이소프록폭시-5-메틸-4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민(49.2 mg, 0.09 mmol)을 에탄올 1 mL에 녹여주고 디이소프로필아민(0.024 mL, 0.14 mmol)과 요오드화에탄(0.014 mL, 0.14 mmol)을 가한 뒤 상온에서 18 시간 교반하였다. 반응용액을 물로 묽혀주고 디클로로메탄으로 3회 추출 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축 후 관 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물(26 mg, 48 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.54(s,1H), 8.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.86 (quint, J = 6.0 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.23-4.09 (m, 2H), 3.88-3.63 (m, 4H), 3.34-3.13 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.91-1.43 (m, 6H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
LC/MS 614.2 (M+).
<
실시예
27> 5-
클로로
-
N4
-(2-(
이소프로필술포닐
)
페닐
)-
N2
-(2-
이소프록폭시
-5-메틸-4-(5,6-
디하이드로
-1,2,4-
트리아진
-4(1H)-일)
페닐
)피리미딘-2,4-
디아민의
제조
하기 실시예 28에서 얻은 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-이소프록폭시-5-메틸-4-(1-아세틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민(331 mg, 0.55 mmol)을 메탄올/물 3 ml에 녹이고 KOH (47 mg, 0.83 mmol)을 가해주고 80℃에서 3일간 교반하였다. 반응용액을 물로 묽혀주고 디클로로메탄으로 3회 추출 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축 후 관 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (114 mg, 39 %)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35-7.72 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.55 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 4.7 Hz. 2H), 3.37-3.16 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz 6H);
LC/MS 558.2 (M++H).
<
실시예
28> 5-
클로로
-
N4
-(2-(
이소프로필술포닐
)
페닐
)-
N2
-(2-
이소프록폭시
-5-메틸-4-(1-아세틸-5,6-
디하이드로
-1,2,4-
트리아진
-4(1H)-일)
페닐
)피리미딘-2,4-디아민의 제조
2-메톡시-4-(1-메틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)아닐린을 사용하는 대신에, 2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-아세틸-5,6-다이하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70-7.53 (m, 2H), 7.36-7.20 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.57 (quint, J = 6.0 Hz, 1H), 4.005 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.26 (quint, J = 6.9 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.30 (d, J = 8.7 Hz, 6H);
LC/MS 600.2 (M++H).
<
실시예
29> 1-(4-(4-((5-
클로로
-4-((2-(
이소프로필술포닐
)
페닐아미노
)피리미딘-2-일)아미노-5-
이소프로폭시
-2-
메틸페닐
)-5,6-
디하이드로
-1,2,4-
트리아진
-1(4H)-일-2-
히드록시에탄
-1-온의 제조
요오드화에탄을 사용하는 대신에, 글리콜산을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 26과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56(s,1H), 8.53 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.70-7.53 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 1H), 6.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.65-4.43 (m, 2H), 4.13-3.80 (m, 2H), 3.70-3.53 (m, 2H), 3.26 (quint, J = 6.9 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 6H);
LC/MS 616.2 (M++H).
<
실시예
30> 1-(4-(4-((5-
클로로
-4-((2-(
이소프로필술포닐
)
페닐아미노
)피리미딘-2-일)아미노-5-
메톡시
-2-
메틸페닐
)-5,6-
디하이드로
-1,2,4-
트리아진
-1(4H)-일-2-히
드록시에
탄-1-온의 제조
5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민을 사용하는 대신에 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 26과 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.57 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.19 (s, 2H), 7.95 (d, 6H, J = 9 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.31 ~ 7.26 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.08 (t, 1H, J = 6 Hz), 3.90 (s, 1H), 3.64 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 3.36 (s, 1H), 3.30 ~ 3.21 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.32 (d, 6H, J = 6 Hz);
LC/MS 588.1 (M++H).
<
실시예
31> 1-(4-(4-((5-
클로로
-4-((2-(
이소프로필술포닐
)
페닐아미노
)피리미딘-2-일)아미노-5-
메톡시
-2-
메틸페닐
)-5,6-
디하이드로
-1,2,4-
트리아진
-1(4H)-일-2-디
메틸아미노에
탄-1-온의 제조
5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민을 사용하는 대신에 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 15와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 8.54 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.19 (s, 2H), 7.95 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.31 ~ 7.26 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.06 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 3.89 (s, 2H), 3.62 ~ 6.60 (m, 3H), 3.30 ~ 3.21 (m, 1H), 2.45 (s, 6H,), 2.14 (s, 3H), 1.32 (d, 6H, J = 6 Hz);
LC/MS 615.2 (M++H).
<
실시예
32> 5-
클로로
-
N4
-(2-(
이소프로필술포닐
)
페닐
)-
N2
-(2-
이소프록폭시
-5-메틸-4-(1-에틸-5,6-
디하이드로
-1,2,4-
트리아진
-4(1H)-일)
페닐
)피리미딘-2,4-디아민의 제조
상기 실시예 27에서 얻은 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-이소프록폭시-5-메틸-4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민(331 mg, 0.55 mmol)을 메탄올 1 mL에 녹이고 아세트알데히드(0.01 mL, 0.14 mmol), 아세트산(0.1 mL), 시안화보로하이드라이드 나트륨(9 mg, 0.14 mmol)을 넣어주고 상온에서 5시간 교반하였다. 반응용액을 물로 묽혀주고 디클로로메탄으로 3회 추출 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압 농축 후 관 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 (24 mg, 45 %)을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s,1H), 8.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70-7.50 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 6.70 (d, J = 19.8 Hz, 2H), 4.54 (quint, J = 6.0 Hz, 1H), 3.78-3.53 (m, 4H), 3.26 (quint, J = 6.9 Hz, 1H), 3.04-2.89 (m, 2H), 1.45-1.18 (m, 15H);
LC/MS 586.2 (M++H).
<
실시예
33> 5-
클로로
-
N4
-(2-(
이소프로필술포닐
)
페닐
)-
N2
-(2-
메톡시
-5-
메틸
-4-(1-에틸-5,6-
디하이드로
-1,2,4-
트리아진
-4(1H)-일)
페닐
)피리미딘-2,4-
디아민의
제조
5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-이소프록폭시-5-메틸-4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민을 사용하는 대신에, 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 32와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.54 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.30 ~ 7.26 (m, 2H), 6.76 (d, 1H, J = 3 Hz), 6.67 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.33 ~ 3.21 (m, 1H), 3.13 ~ 2.97 (m, 3H), 2.15 (s, 3H,), 1.32 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.26 ~ 1.20 (m, 1H);
LC/MS 557.1 (M++H).
<
실시예
34> 5-
클로로
-
N4
-(2-(
이소프로필술포닐
)
페닐
)-
N2
-(4-(5,6-
디하이드
로-41H-1,2,4-옥사다이아진-4-일)-2-
메톡시페닐
)피리미딘-2,4-
디아민의
제조
2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민 (334 mg, 0.96 mmol)을 THF 15 mL에 녹인 후 상기 반응식 3을 이용해 합성한 4-(5,6-다이하이드로-4H-1,2,4-옥사다이아진-4-일)-2-메톡시아닐린 (200 mg, 0.96 mmol)을 첨가하고, 잔트포스(56 mg, 0.096 mmol), Cs2CO3 (944 mg, 2.89 mmol), Pd(OAc)2 (10 mg, 0.048 mmol)를 순서대로 첨가한 후, 질소를 충전하여 탈 가스 후 110℃에서 18시간 교반하였다. 반응 종료 후, EA/H2O로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조하여 필터 후 농축하였다. 관 크로마토그래피(IPA:MC)로 정제하여 목적 화합물(10 mg, 2 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.65 (s, 1H), 8.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H), 6.21-6.10 (m, 1H), 4.64-4.55 (m, 2H), 3.87-3.78 (m, 5H), 3.31-3.20 (m, 1H), 1.34-1.27 (m, 6H);
LC/MS 517.1 (M++H).
<
실시예
35> 5-
클로로
-
N4
-(2-(
이소프로필술포닐
)
페닐
)-
N2
-(4-(5,6-
디하이드
로-41H-1,2,4-옥사다이아진-4-일)-2-
이소프로폭시페닐
)피리미딘-2,4-
디아민의
제조
4-(5,6-다이하이드로-4H-1,2,4-옥사다이아진-4-일)-2-메톡시아닐린을 사용하는 대신에, 4-(5,6-다이하이드로-4H-1,2,4-옥사다이아진-4-일)-2-이소프로폭시아닐린을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 8.2Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 7.9, 1.4Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.42-7.14 (m, 1H), 6.68-6.57 (m, 2H), 4.63-4.53 (m, 1H), 4.28 (t, J = 4.5Hz, 2H), 3.83 (t, J = 4.5Hz, 2H), 3.27-3.17 (m, 1H), 1.40-1.29 (m, 12H);
LC/MS 544.9 (M+).
<
실시예
36> 5-
클로로
-
N4
-(2-(
이소프로필술포닐
)
페닐
)-
N2
-(4-(5,6-
디하이드로
-41H-1,2,4-옥사다이아진-3-일)-2-
메톡시페닐
)피리미딘-2,4-
디아민의
제조
2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민 (167 mg, 0.48 mmol)을 THF 9 mL에 녹인 후 상기 반응식 4를 이용해 합성한 4-(5,6-다이하이드로-4H-1,2,4-옥사다이아진-3-일)-2-메톡시아닐린 (100 mg, 0.48 mmol)을 첨가하고, 잔트포스(28 mg, 0.0483 mmol), Cs2CO3 (472 mg, 1.45 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0.024 mmol)를 순서대로 첨가한 후, 질소를 충전하여 탈 가스 후 100℃에서 18시간 교반하였다. 반응 종료 후, EA/H2O로 추출한 후 유기층은 MgSO4로 건조하여 필터 후 농축하였다. 관 크로마토그래피(IPA:MC)로 정제하여 목적 화합물 (48 mg, 19 %)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.53 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.31-3.18 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.8Hz, 6H);
LC/MS 517.4 (M++H).
<
비교예
1>
크리조티닙
(
Crizotinib
)의 제조
크리조티닙을 공지된 방법으로 제조하였다.
<
비교예
2>
LDK
-378의 제조
LDK-378을 공지된 방법으로 제조하였다.
하기 표 1에 실시예 1-36에서 제조한 화합물의 화학구조식을 정리하여 나타내었다.
| 실시예 | 구조 | 실시예 | 구조 |
| 1 |
 |
19 |
 |
| 2 |
 |
20 |
 |
| 3 |
 |
21 |
 |
| 4 |
 |
22 |
 |
| 5 |
 |
23 |
 |
| 6 |
 |
24 |
 |
| 7 |
 |
25 |
 |
| 8 |
 |
26 |
 |
| 9 |
 |
27 |
 |
| 10 |
 |
28 |
 |
| 11 |
 |
29 |
 |
| 12 |
 |
30 |
 |
| 13 |
 |
31 |
 |
| 14 |
 |
32 |
 |
| 15 |
 |
33 |
 |
| 16 |
 |
34 |
 |
| 17 |
 |
35 |
 |
| 18 |
 |
36 |
 |
<
실험예
1>
역형성
림프종
키나아제
(
ALK
) 억제활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 림프종 키나아제(ALK)의 증식 억제 활성을 효소단계에서 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
역형성 림프종 키나아제(ALK)에 대한 저해활성을 측정하기 위하여 그레이너 96 웰 라운드 형 바닥 플레이트에 실시예 1 내지 36에서 제조된 화합물(2 μL)을 가하고, 역형성 림프종 키나아제(ALK) 효소(1 μL)와 바이오틴이 붙은 펩타이드 기질(2 μL)을 15분 동안 혼합하여 배양하였다. 여기에 ATP 용액(5 μL)을 가하여 상온에서 30분 동안 키나아제 반응을 수행하였다. 에틸렌다이아민테트라아세트산 용액에 녹은 스트렙트아비딘이 붙은 엑스엘(XL 665)(5 μL)와 유로피움(Eu3+)이 붙은 항-포스포타이로신 항체(5 μL)를 반응액에 첨가하여 반응을 중지시키고 1시간 동안 배양한 후, 시간 분해 형광도(Homogeneous Time-resolved fluorescence, HTRF, Cisbio)를 이용하여 분석하였고, 왈락 인비전 2103(Wallac Envision 2103) 기기로 615/665 nm의 파장 범위에서 판독하였다. 상기 실험을 수행한 시험화합물의 IC50은 프리즘(버전 5.01, 그래프패드) 소프트웨어를 사용하여 나타내었고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 실시예 | ALK wt. IC50 (μM) |
ALK L1196M IC50 (μM) |
| 1 | 0.006 | 0.04 |
| 2 | 0.003 | 0.008 |
| 3 | 0.007 | ＜0.01 |
| 4 | 0.05 | 0.05 |
| 5 | 0.03 | 0.02 |
| 6 | 0.0048 | ＜0.01 |
| 7 | 0.022 | 0.05 |
| 8 | 0.008 | 0.014 |
| 9 | 0.013 | 0.015 |
| 10 | 0.043 | 0.012 |
| 11 | 0.033 | 0.0083 |
| 12 | 0.0017 | 0.0081 |
| 13 | 0.00095 | 0.0035 |
| 14 | 0.0049 | 0.021 |
| 15 | 0.0022 | 0.001 |
| 16 | 0.0044 | 0.0048 |
| 17 | 0.0019 | 0.0039 |
| 18 | 0.0037 | 0.058 |
| 19 | ＜0.01 | 0.014 |
| 20 | 0.023 | 0.029 |
| 21 | 0.016 | 0.036 |
| 22 | 0.021 | 0.031 |
| 23 | 0.011 | 0.021 |
| 24 | 0.018 | 0.093 |
| 25 | 0.073 | 0.36 |
| 26 | 0.0076 | 0.0086 |
| 27 | 0.029 | 0.12 |
| 28 | 0.039 | 0.12 |
| 29 | 0.018 | 0.041 |
| 30 | 0.0049 | 0.0098 |
| 31 | 0.0038 | 0.0058 |
| 32 | 0.099 | 0.1 |
| 33 | 0.018 | 0.042 |
| 34 | 0.006 | 0.043 |
| 35 | 0.005 | 0.01 |
| 36 | 0.013 | 0.05 |
| 비교예 1 (crizotinib) |
0.036 | 0.22 |
| 비교예 2 (LDK-378) |
0.001 | 0.005 |
표 2를 살펴보면, 본 발명에 따른 실시예 1 내지 36에서 제조된 화합물은 모두 IC50 값이 0.01 μM 이하인 것으로 확인되고, 비교예 2(LDK-378)와 비교하여 동등하거나 현저히 낮은 IC50 농도를 나타내는 것을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 실험예 1에서 확이되는 바와 같이, 역형성 림프종 키나아제(ALK)활성을 억제하는 효과가 우수하여 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성 억제제로 유용하게 사용될 수 있을 뿐 아니라, 이로부터 유발되는 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등의 암의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<
실험예
2>
EML4
-
ALK로
형질 감염된
BaF3
세포의 세포독성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 BaF3 EML4-ALK L1196M 및 BaF3 EML4-ALK WT 세포에 대한 세포독성을 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, BaF3세포에 EML4-ALK wt(wild-type) 유전자를 렌티바이러스(lentivirus)로 감염시켜 EML4-ALK wt가 안정적으로 발현하는 BaF3 EML4-ALK wt 세포주를 준비하였다. 또한, BaF3세포에 EML4-ALK L1196M 유전자를 렌티바이러스(lentivirus)로 감염시켜 EML4-ALK L1196M이 안정적으로 발현하는 BaF3 EML4-ALK L1196M 세포주를 준비하였다. 상기 두 개의 세포주의 세포 개수를 잘 측정한 다음 96 웰 플레이트(well plate)의 각 웰(well)에 4,000개씩 90 μL의 부피로 주입한 후, 본 발명의 실시예 화합물의 농도를 10 μM, 2 μM, 0.4 μM, 0.08 μM, 0.016 μM, 0.0032 μM, 0.00064 μM 및 0 μM로 각 웰(well)에 첨가하고, 3일 동안 37℃의 세포배양기 안에서 배양하였다. 3일 후, 각 웰(well)에 WST-1 용액을 10 μL씩 첨가하고, 각 웰(well)의 용액의 색깔이 변하면 ELISA(제조사: Molecular Devices, 모델명: EMax Endpoint ELISA Microplate reader)를 이용하여 450nm에서 측정하였다. 측정된 값을 이용해서 세포의 양을 계산하여 각 화합물의 세포독성에서의 IC50값을 계산하였고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
| 실시예 | BaF3 EML4-ALK L1196M (μM) |
BaF3 EML4-ALK WT (μM) |
| 1 | 0.02 | 0.009 |
| 2 | 0.059 | 0.031 |
| 3 | 0.29 | 0.05 |
| 4 | 0.92 | 0.05 |
| 5 | 1.4 | 0.5 |
| 6 | 0.4 | 0.13 |
| 7 | 1.7 | 0.36 |
| 8 | 0.07 | 0.018 |
| 9 | 0.1 | 0.058 |
| 10 | 0.15 | 0.063 |
| 11 | 0.26 | 0.069 |
| 12 | 0.12 | 0.047 |
| 13 | 0.027 | 0.013 |
| 14 | 0.25 | 0.048 |
| 15 | 0.074 | 0.021 |
| 16 | 0.058 | 0.013 |
| 17 | 0.076 | 0.021 |
| 18 | 0.28 | 0.036 |
| 19 | 0.062 | 0.016 |
| 20 | 0.11 | 0.06 |
| 21 | 0.098 | 0.057 |
| 22 | 0.3 | 0.073 |
| 23 | 0.081 | 0.031 |
| 24 | 0.18 | 0.037 |
| 25 | 1.6 | 0.099 |
| 26 | 1.4 | 0.48 |
| 27 | 0.3 | 0.084 |
| 28 | 0.11 | 0.057 |
| 29 | 0.26 | 0.064 |
| 30 | 0.027 | 0.012 |
| 31 | 0.057 | 0.016 |
| 32 | 0.33 | 0.095 |
| 33 | 0.063 | 0.019 |
| 34 | 0.47 | 0.12 |
| 35 | 0.082 | 0.07 |
| 36 | 0.05 | 0.012 |
| 비교예 1 (crizotinib) |
0.88 | 0.06 |
| 비교예 2 (LDK-378) |
0.041 | 0.019 |
표 3을 살펴보면, 본 발명에 따른 실시예 화합물 대부분이 BaF3 EML4-ALK WT(wild-type) 세포 및 크리조티닙(crizotinib)에 내성을 갖는 BaF3 EML4-ALK L1196M 세포에서 세포독성 IC50값이 비교예 1 및 비교예 2보다 현저히 낮게 형성됨을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 실험예 2에서 확이되는 바와 같이, EML4-ALK로 형질 감염된 BaF3 세포에서 역형성 림프종 키나아제 활성을 억제하는 효과가 우수하여 역형성 림프종 키나아제(ALK) 활성 억제제로 유용하게 사용될 수 있을 뿐 아니라, 이로부터 유발되는 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등의 암의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<
실험예
3> CD74-
ROS1
(wt) 및 CD74-
ROS1
G2032R(mt)의
억제 활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 ROS1의 증식 억제 활성을 효소단계에서 측정하고 암세포 증식 억제효과를 알아보기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
<3-1> CD74-
ROS1으로
형질 감염된
BaF3에
대한 세포독성 평가
BaF3세포에 CD74-ROS1 wt(wild-type) 유전자를 렌티바이러스(lentivirus)로 감염시켜 CD74-ROS1 wt가 안정적으로 발현하는 BaF3 CD74-ROS1 wt 세포주를 준비하였다. 또한, BaF3세포에 CD74-ROS1 G2032R 유전자를 렌티바이러스(lentivirus)로 감염시켜 CD74-ROS1 G2032R가 안정적으로 발현하는 CD74-ROS1 G2032R 세포주를 준비하였다. 상기 두 개의 세포주의 세포 개수를 트리판 블루(tryphane blue)를 사용하여 측정한 다음, 96 웰 플레이트(well plate)에 각각의 (하기 표4에 제시된 실시예 화합물 및 비교예 화합물)약물 농도로 5개의 웰(well)에 5 ×103 cells/0.1ml가 되게 세포를 분주하였다. 약물의 농도는 0.1 μM, 0.01 μM, 0.001 μM로 각 5개의 웰에 같은 농도의 약물을 실험하여 3일 동안 실험하였다. 이 후, Promega의 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay를 사용하여 세포 생존율(cell viability)을 측정하였다. 측정값의 최소값과 최대값을 제외한 3개의 실험값의 평균값, 및 IC50를 구하였고, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
| 실시예 | ROS1 wt. IC50 (μM) |
ROS1 G2032R IC50 (μM) |
| 1 | 0.002 | 0.033 |
| 13 | 0.0007 | 0.005 |
| 14 | 0.003 | 0.010 |
| 16 | 0.001 | 0.030 |
| 17 | 0.005 | 0.050 |
| 18 | 0.0048 | 0.010 |
| 19 | 0.001 | 0.03 |
| 21 | 0.004 | 0.06 |
| 22 | 0.006 | 0.05 |
| 23 | 0.0009 | 0.005 |
| 24 | 0.005 | 0.05 |
| 25 | 0.014 | 0.03 |
| 27 | 0.024 | 0.05 |
| 28 | 0.006 | 0.01 |
| 29 | 0.016 | 0.05 |
| 30 | 0.0008 | 0.005 |
| 31 | 0.004 | 0.01 |
| 32 | 0.048 | 0.05 |
| 33 | 0.002 | 0.01 |
| 비교예 2 (LDK-378) |
0.027 | >0.050 |
표 4를 살펴보면, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 비교예 2(LDK-378)보다 현저히 낮은 IC50 농도를 나타내는 것을 확인할 수 있어 본 발명에 따른 실시예 화합물이 ROS1에 대한 억제활성이 우수하다는 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 실험예 3-1에서 나타난 바와 같이, CD74-ROS1으로 형질 감염된 BaF3에서 ROS1 활성을 억제하는 효과가 우수하여 ROS1 활성 억제제로 유용하게 사용될 수 있을 뿐 아니라 이로부터 유발될 수 있는 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등의 암의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<3-2>
CD74-
ROS1이
적용된
Balb
/C 누드 마우스(Nude mice)에 대한 약효평가
5주령 Balb/C 마우스 30마리를 두 그룹으로 나누어 한 그룹 15마리에는 CD74-ROS1 WT 5×106 cells을 피하로 주입하고 나머지 15마리에는 CD74-ROS1 G2032R 5×106 cells을 피하 주입한다. 이후 암(tumor) 크기 평균값이 유사한 각 15마리를 다시 대조군(control), LDK378, 그리고 실시예 13의 세 그룹으로 나누고 각각의 약물을 경구 투여한다. 이때 약물의 농도는 50 mg/kg로 한다. 암의 크기는 캘리퍼스를 사용하여 장축과 단축을 측정한 후 공식(장축 x 단축 2 / 2)에 적용하여 정하였고, 그 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다.
도 1은 CD74-ROS1 (WT) 세포주를 주입한 누드 마우스에 약물투여 대조군(Control), LDK378 처리군 및 실시예 13 처리군에 대한 암의 크기를 시간경과에 따라 관찰한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 CD74-ROS1 G2032R 세포주를 주입한 누드 마우스에 약물투여 대조군(Control), LDK378 처리군 및 실시예 13 처리군에 대한 암의 크기를 시간 경과에 따라 관찰한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 1을 살펴보면, 대조군은 시간이 경과에 따라 암의 크기가 현저히 증가하고, 본 발명에 따른 실시예 13 화합물 처리군 및 LDK378 처리군은 암의 크기가 감소하는 것으로 확인되고, 특히 실시예 13 화합물 처리군이 LDK378 처리군보다 우수하게 암의 크기를 억제하는 것을 확인할 수 있다.
도 2를 살펴보면, 대조군은 시간이 경과에 따라 암의 크기가 현저히 증가하고, 본 발명에 따른 실시예 13 화합물 처리군 및 LDK378 처리군은 암의 크기가 감소하는 것으로 확인되고, 특히 실시예 13 화합물 처리군이 LDK378 처리군보다 우수하게 암의 크기를 억제하는 것을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 실험예 3-2에서 확인되는 바와 같이, CD74-ROS1이 적용된 누드 마우스에서 ROS1 활성을 억제하는 효과가 우수하여 ROS1 활성 억제제로 유용하게 사용될 수 있을 뿐 아니라 이로부터 유발될 수 있는 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등의 암의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<
실험예
4>
비소세포폐암세포
H2228, H3122에 대한 암세포 증식억제 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 비소세포폐암세포 H2228, H3122에 대한 암세포 증식억제 효과를 평가하기 위해 하기와 같은 실험을 수행하였다.
<4-1> 실험 재료
세포배양액인 RPMI 1640 배지, FBS(fetal bovine serum) 및 크립신은 Gibco사(Grand Island, NY)로부터 구입하였으며, 탄산수소나트륨, 암포테리신 B 및 겐타마이신은 시그마케미컬 제품을 사용하였다.
또한, 세포독성 측정 실험에 사용한 시약인 SRB(sulforhodamine) B, 트리스마 염기(trisma base), 트리클로로아세트산(TCA) 등의 시약은 시그마케미컬사로부터 구입하였다. MTS 분석를 위해서는 CellTiter 96R Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay 제품을 프로메가(Promega)사로부터 구입하였다.
또한, 세포배양을 위해 사용한 T-25 배양용기, 96-웰(well) 플레이트 및 기타 세포배양에 사용한 일회용 초자류는 팔콘사(Lincoln Park, NJ) 제품을 사용하였다.
<4-2> 사용 기기
세포독성 측정을 위한 엘라이자 리더기(microplate reader)는 Molecular Devices사(Sunnyvale, CA)의 E-max나 SpectraMax250 기종을 사용하였다.
<4-3> 실험 방법
단계 1 : 세포 배양
최종 디메틸설폭사이드 농도는 0.5% 이하가 되도록 하였다.
실험에 사용한 암세포주는 모두 인체기원 암세포주들로서, 구체적으로는 비소세포폐암 세포주인 H2228, H3122를 사용하였다.
배양액으로는 10% FBS(fetal bovine serum)가 첨가된 RPMI 1640 배지를 사용하여 37 및 5% 이산화탄소 인큐베이터에서 배양하였고, 3 내지 4일에 한 번씩 계대 유지하였다.
단계 2 : 화합물 처리에 따른 증식억제 활성 평가
96 웰(well) 평평한 바닥 마이크로플레이트(flat-bottom microplate)의 각 웰(well)에 1×104 cells를 분주하고, 세포가 바닥면에 부착하도록 24시간 동안 배양한 후, 배양액을 제거하였다. 여기에 실시예 1 내지 36의 화합물이 각각 희석된 배양액을 가하고 72시간 동안 배양하였다. 상기 화합물과의 배양이 종료된 후, 세포독성의 측정은 단백질 염색 시약인 SRB를 이용하여 측정하거나 MTS 분석법을 이용하여 측정하였다. 실시예 1 내지 36의 화합물과의 배양이 종료된 후, 배양액을 제거하고 각 웰(well)에 차가운 TCA 용액을 처리하고 4℃에서 1시간 동안 방치하여 세포들을 고정시켰다. 상기 TCA 용액을 제거하고 실온에서 건조시킨 후, 1% 아세트산 용액에 0.4% SRB를 녹인 염색용액을 가하여 실온에서 30분 동안 방치하여 세포를 염색하였다. 세포와 결합하지 않은 여분의 SRB를 1% 아세트산 용액으로 세척하여 제거하고, 염색된 세포들에 pH 10.3 내지 10.5의 10 mM 트리스 완충용액(Trisma base; unbuffered)을 가하여 SRB를 용출시켰다. 각 웰(well)의 흡광도는 엘라이자 리더기(microplate reader)를 이용하여 520 mM의 파장 범위에서 측정하였다.
약물을 가하지 않은 웰(well)(C)과 약물을 가한 각 웰(well)(T) 및 약물을 처음 가할 때의 웰(well)(Tz)의 OD값으로부터,
Tz=T인 경우에는 [(T-Tz)/(C-Tz)]100의 수식에 의해; 또는
Tz＞T인 경우에는 [(T-Tz)/(Tz)]100 의 수식에 의해 약물의 세포독성을 계산하였다.
MTS 분석법을 이용한 암세포 증식억제 측정은 다음과 같이 실험하였다. 구체적으로, 실시예 1 내지 실시예 36에서 제조된 화합물과의 배양이 종료된 후, Promega사의 CellTiter 96R AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay 제품을 구성하고 있는 PMS 용액과 MTS 용액을 섞은 후, 각 웰에 20 μL씩 넣어주었다. 4시간 동안 배양기에 놓아둔 후, 꺼내어 상온에서 10분간 방치하였다. Molecular Device사의 SpectraMax250 기종을 이용하여 490 nM에서의 흡광도를 측정한 후 증식억제 효과인 GI50(Growth Inhibition 50%)값을 계산하였고, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
| 실시예 | H2228 GI50 (μM) |
H3122 GI50 (μM) |
| 1 | 0.007 | 0.017 |
| 2 | 0.03 | 0.038 |
| 3 | 0.018 | 0.03 |
| 4 | 0.31 | 0.22 |
| 5 | 0.43 | 0.31 |
| 6 | 0.1 | 0.1 |
| 7 | 0.2 | 0.28 |
| 8 | 0.03 | 0.024 |
| 9 | 0.04 | 0.037 |
| 10 | 0.08 | 0.06 |
| 11 | 0.08 | 0.038 |
| 12 | 0.05 | 0.036 |
| 13 | 0.05 | 0.0074 |
| 14 | 0.01 | 0.0066 |
| 15 | 0.09 | 0.055 |
| 16 | 0.05 | 0.024 |
| 17 | 0.08 | 0.034 |
| 18 | 0.08 | 0.061 |
| 19 | 0.05 | 0.036 |
| 20 | 0.12 | 0.078 |
| 21 | 0.12 | 0.076 |
| 22 | 0.2 | 0.11 |
| 23 | 0.09 | 0.055 |
| 24 | 0.08 | 0.077 |
| 25 | 0.5 | 0.28 |
| 26 | 0.5 | 0.63 |
| 27 | 0.4 | 0.18 |
| 28 | 0.08 | 0.08 |
| 29 | 0.2 | 0.111 |
| 30 | 0.05 | 0.02 |
| 31 | 0.08 | 0.039 |
| 32 | 0.5 | 0.26 |
| 33 | 0.05 | 0.038 |
| 34 | 0.09 | 0.16 |
| 35 | 0.039 | 0.067 |
| 36 | 0.01 | 0.03 |
| 비교예 1 (crizotinib) |
0.085 | 0.28 |
| 비교예 2 (LDK-378) |
0.025 | 0.023 |
표 5를 살펴보면, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 비교예 2(LDK-378)보다 현저히 낮은 GI50을 나타내고, 비소세포폐암 세포주인 H2228 및 H3122의 증식활성을 효과적으로 감소시키는 것을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 H2228 및 H3122의 증식활성 억제하는 효과가 우수하므로 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등의 암의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<
실험예
5> H3122 인산 폐암에 대한 암세포 증식억제
평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 H3122 인산 폐암에 대한 암세포 증식억제를 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
<5-1> 실험준비
실험에 이용한 누드마우스는 (BALB/c nu/nu, female) Charles River Japan, Inc.에서 구입하였으며 SPF(Specific Pathogen Free)관리 하에서 사육, 실험하였다. 인간 비소세포 폐암 세포주(human non-small cell lung cancer cell line)인 H3122 세포주는 한국화학연구원에서 계대 유지한 것을 사용하였다.
<5-2> 실험방법
구입 후 실험실에 적응시킨 암컷 누드마우스에 암을 이식하였다. 계대하기에 적당한 크기로 자란 H3122를 3×3×3 mm3 크기로 잘라 누드마우스의 오른쪽 옆구리 피하에 (s.c.)이식한 뒤 이식된 암의 크기가 약 200 mm3에 도달하였을 때 실시예 1, 13, 14 화합물을 약물로서 투여를 시작하고, 이때를 첫째 날(1일)로 하였다. 약물 투여시 대조군은 20% PEG400 + 3% Tween 80 in DDW를 경구로 투여하였고, 대조군과 동일한 용매에 녹인 약물 실험군(6 mice/group)은 총 14회(q.d.×14) 경구로 투여하였다. 암의 크기는 투여 후 2-3일 마다 캘리퍼스(caliper)를 이용하여, 암의 직경(long diameter(a), short diameter(b))을 측정하고 다음의 수학식 1에 따라 암의 크기를(Volume, V) 측정하였다.
[수학식 1]
Volume (mm3) = a × b2 / 2
상기 수학식 1에서, a는 암의 가로 큰 길이를 나타내고, b는 암의 세로 짧은 길이를 나타낸다. 상기 실험의 결과를 도 1 및 도2에 나타내었다.
도 3은 약물투여 대조군(Control), LDK378 처리군 및 실시예 1 화합물 처리군에 대한 암의 크기를 시간 경과에 따라 관찰한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 약물투여 대조군(Control) LDK378 처리군, 실시예 13 및 실시예 14 화합물 처리군에 대한 암의 크기를 시간 경과에 따라 관찰한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3을 살펴보면, 대조군은 시간 경과에 따라 암의 크기가 현저히 증가하는 것을 확인할 수 있고, 본 발명에 따른 실시예 1 화합물 처리군은 LDK378 처리군 보다 월등하게 암의 크기를 억제하는 것을 확인할 수 있다.
도 4를 살펴보면, 대조군은 시간 경과에 따라 암의 크기가 현저히 증가하는 것을 확인할 수 있고, 본 발명에 따른 실시예 13 또는 실시예 14 화합물 처리군은 LDK378 처리군 보다 월등하게 암의 크기를 억제하는 것을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 H3122 인산 폐암에 대한 암세포 증식을 억제하는 효과가 우수하므로 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종 등의 암의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<
제제예
1> 약학적 제제의 제조
1-1.
산제의
제조
화학식 1의 유도체 500 ㎎;
유당 100 ㎎; 및
탈크 10 ㎎.
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
화학식 1의 유도체 500 ㎎;
옥수수전분 100 ㎎;
유당 100 ㎎; 및
스테아린산 마그네슘 2 ㎎.
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
화학식 1의 유도체 500 ㎎;
옥수수전분 100 ㎎;
유당 100 ㎎; 및
스테아린산 마그네슘 2 ㎎.
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
화학식 1의 유도체 500 ㎎;
주사용 멸균 증류수 적량; 및
pH 조절제 적량.
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5.
액제의
제조
화학식 1의 유도체 100 ㎎;
이성화당 10 g;
만니톨 5 g; 및
정제수 적량.
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.
Claims (10)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
Xa는 독립적으로 수소 또는 클로로이고;
Xb는 플루오로 또는 클로로이고;
R1은 수소, 직쇄 또는 측쇄의 C1-3 알킬 또는 Y2에 연결되는 C1-3의 알킬렌이고;
R2는 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-3 알킬이고; 및
는 단일결합 또는 이중결합이되,
Y1과 Y2 사이의이 단일결합이고, Y2과 Y3 사이의
이 이중결합인 경우, Y1은 질소(N)이고, Y2는 CR6(이때 R6는 수소이거나 R1와 연결되는 결합)이고, Y3는 질소(N)이고, Y4는 산소(O), NR3 또는 N+R4R5이고, 및 Y5는 CH이고, 또는
Y1과 Y2 사이의이 이중결합이고, Y2과 Y3 사이의
이 단일결합인 경우, Y1은 탄소(C)이고, Y2는 질소(N), Y3는 산소(O)이고, Y4는 CH이고, 및 Y5는 NH이고
상기 R3은 수소, 비치환 또는 하나 이상의 하이드록시기가 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-3 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 하이드록시기가 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-3 알킬카보닐, 또는 디메틸아미노메틸카보닐이고, 상기 R4 및 R5는 독립적으로 직쇄 또는 측쇄의 C1-3 알킬이다).
- 삭제
- 제1항에 있어서,
R1은 수소, 메틸 또는 Y2에 연결되는 C2의 알킬렌이고; 및
R2는 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 -CHF2인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
(1) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(2) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-이소프로폭시-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(3) 5-클로로-N4-(5-클로로-2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(4) 5-클로로-N4-(4-클로로-2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
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(8) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-4-(1-에틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(9) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-4-(1-프로필-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(10) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-4-(1-이소프로필-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(11) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(9-메톡시-2,3,5,6-테트라하이드로-1H-[1,2,4]트리아지노[4,3-a]퀴놀린-8-일)피리미딘-2,4-디아민;
(12) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(9-메톡시-3-메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-1H-[1,2,4]트리아지노[4,3-a]퀴놀린-8-일)피리미딘-2,4-디아민;
(13) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(14) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-이소프록폭시-5-메틸-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(15) 1-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노-3-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4H)-일)-2-(디메틸아미노)에탄-1-온;
(16) 1-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노-3-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4H)-일)-2-히드록시에탄-1-온;
(17) 2-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노-3-메톡시페닐)-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4H)-일)에탄-1-올;
(18) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 하이드로클로라이드;
(19) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-에톡시-5-메틸-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(20) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-디플루오르메톡시-5-메틸-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(21) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-에톡시-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(22) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-디플루오르메톡시-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(23) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(24) 5-플루오로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(25) 5-플루오로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-이소프로폭시-4-(1-메틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(26) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-이소프록폭시-5-메틸-4-(1,1‘-디에틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 아이오다이드;
(27) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-이소프록폭시-5-메틸-4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(28) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-이소프록폭시-5-메틸-4-(1-아세틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(29) 1-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4H)-일-2-히드록시에탄-1-온;
(30) 1-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노-5-메톡시-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4H)-일-2-히드록시에탄-1-온;
(31) 1-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노-5-메톡시-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4H)-일-2-디메틸아미노에탄-1-온;
(32) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-이소프록폭시-5-메틸-4-(1-에틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(33) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-5-메틸-4-(1-에틸-5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-4(1H)-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(34) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(4-(5,6-디하이드로-41H-1,2,4-옥사다이아진-4-일)-2-메톡시페닐)피리미딘-2,4-디아민;
(35) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(4-(5,6-디하이드로-41H-1,2,4-옥사다이아진-4-일)-2-이소프로폭시페닐)피리미딘-2,4-디아민; 및
(36) 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(4-(5,6-디하이드로-41H-1,2,4-옥사다이아진-3-일)-2-메톡시페닐)피리미딘-2,4-디아민.
- 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서,
Xa, Xb, R1, R2, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 및는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
- 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 비소세포폐암, 신경모세포종, 염증성 골수섬유모세포종양, 종횡문근육종, 근섬유모세포종, 유방암, 위암, 폐암, 흑색종, 대형 B-세포 림프종, 전신성 조식구증, 염증성 근섬유아세포성 육종, 또는 식도 편평 세포암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 역형성 림프종 키나아제(ALK, Anaplastic Lymphoma Kinase) 활성을 억제하여 암세포의 발현 및 성장을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 ROS 키나아제(Proto-oncogene tyrosine-protein kinase) 활성을 억제하여 비소세포폐암을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 CNS 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제9항에 있어서,
상기 CNS 암은 뇌암, 수막종(meningiomas), 역형성별 세포종(astrocytomas), 또는 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme)인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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