CN103992262B - 塞瑞替尼及其中间体的制备方法 - Google Patents

塞瑞替尼及其中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103992262B
CN103992262B CN201410259536.5A CN201410259536A CN103992262B CN 103992262 B CN103992262 B CN 103992262B CN 201410259536 A CN201410259536 A CN 201410259536A CN 103992262 B CN103992262 B CN 103992262B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
buddhist nun
isopropoxy
piperidin
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410259536.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103992262A (zh
Inventor
许学农
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SCI GENERAL MATERIAL & CHEMICAL Inc.
Original Assignee
Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd filed Critical Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Priority to CN201410259536.5A priority Critical patent/CN103992262B/zh
Publication of CN103992262A publication Critical patent/CN103992262A/zh
Priority to PCT/CN2015/079455 priority patent/WO2015188686A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103992262B publication Critical patent/CN103992262B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本发明揭示了一种可用于制备塞瑞替尼(Ceritinib)的中间体2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)卤代苯(I)及其制备方法，其制备包括如下步骤：以4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶(II)为原料，经催化氢化反应得到2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺(III)；化合物(III)经桑德迈尔反应得到所述2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)卤代苯(I)。本发明还揭示了一种塞瑞替尼的制备方法，以2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)卤代苯(I)为原料，依次经取代、还原和取代反应制得塞瑞替尼(VIII)，该制备方法工艺简洁、条件温和且副反应少，适合工业化放大。

Description

塞瑞替尼及其中间体的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种塞瑞替尼(Ceritinib)及其中间体的制备方法。
背景技术
塞瑞替尼(Ceritinib，原名LDK378)是由诺华制药(Novartis)研发的一种间变性淋巴瘤酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂，该药于2014年4月被FDA批准用于经克唑替尼(Crizotinib)治疗后已有疾病进展或不能耐受的转移性NSCLC患者的治疗，商品名为Zykadia。因该药物在我国未正式上市，还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“塞瑞替尼”。塞瑞替尼(Ceritinib)是继克唑替尼(Crizotinib)之后FDA批准的第二个ALK抑制剂，也是继伊鲁替尼(Ibrutinib)后第二个经四重特批通道上市的药物。
塞瑞替尼(Ceritinib，VIII)，化学名为5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-苯基)]-N4-[2-(异丙基磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺。
原研的世界专利WO2008/073687、文献“JournalofMedicinalChemistry(2013),56(14),5675-5690”和“ArchivesofPharmaciaResearch(2013),Publishedonline:16October2013”等先后报道了塞瑞替尼及其类似物的制备方法。该方法是以2,4,5-三氯嘧啶(IX)为起始原料，首先与2-(异丙基磺酰基)苯胺(X)发生4-位亲核取代反应生成中间体2,5-二氯-N-[2-(异丙基磺酰基)苯基]嘧啶-4-胺(XI)，该化合物再与另一中间体4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基-苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(XII)发生2-位亲核取代反应，所得化合物脱除N-保护基，可制得塞瑞替尼(VIII)。考察该方法，由于起始原料2,4,5-三氯嘧啶(IX)中的三个氯原子在发生亲核取代反应时，选择性差异有限，存在多个竞争反应，使副反应增加。实际操作过程中，为了减少副反应，不得不对原料(XII)中的哌啶环进行仲胺的Boc保护，从而增加反应步骤；同时，由于副反应的存在，使大多数反应的后处理不得不通过柱层析来纯化分离，操作繁琐，总收率降低，不适合工业化放大的要求。
所以，寻求一种由经典单元反应组成、副反应少、收率高的塞瑞替尼及其中间体的合成路线及制备方法，对于塞瑞替尼的工业化生产具有较现实的意义。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷，本发明的目的之一在于按照绿色化学的合成理念，提供一种制备塞瑞替尼所需中间体2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)卤代苯(I)及该中间体的制备方法，该制备方法工艺简洁、条件温和且副反应少，适合工业化放大的要求。
为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种塞瑞替尼中间体，其化学名称为2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)卤代苯(I)，化学式如式(I)所示：
该中间体的制备包括如下步骤：以4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶(II)为原料，经催化氢化反应得到2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺(III)，化合物(III)经桑德迈尔(Sandmeyer)反应得到所述2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)卤代苯(I)。
所述2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)卤代苯(I)中的卤素为氟、氯、溴或碘，优选溴或碘。
所述催化氢化反应的催化剂为钯炭、雷尼镍、铑、钌、铂、氯化钯、氯化钌、氯化铑、氯化铂、氧化铝、氧化钯、氧化钌、氧化铂、氧化铝或二氧化钛，优选钯炭或雷尼镍。
所述桑德迈尔反应的卤化剂为卤化钾、卤化钠、卤化亚铜、卤化铜或三甲基卤硅烷，优选卤化铜或三甲基卤硅烷，更优选溴化铜或三甲基碘硅烷。
另外，本发明目的之二在于提供一种上述塞瑞替尼中间体(I)为原料在制备塞瑞替尼(VIII)中的应用，该制备应用同样工艺简洁、条件温和且副反应少，适合工业化放大的要求。
上述塞瑞替尼的英文名为Ceritinib，化学名为5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-苯基)]-N4-[2-(异丙基磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺，化学结构式如下：
上述塞瑞替尼的制备方法包括如下步骤：2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)卤代苯(I)与4-硝基-5-氯-嘧啶-2-胺(IV)发生取代反应(一)生成4-硝基5-氯-N-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-苯基)]-嘧啶-2-胺(V)；中间体(V)经还原反应生成5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-苯基)]-嘧啶-2,4-二胺(VI)；中间体(VI)与2-溴-(异丙基磺酰基)苯(VII)发生取代反应(二)生成塞瑞替尼(VIII)。
所述取代反应(一)和(二)的催化剂为铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、钯、氯化钯、醋酸钯、四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯或(双亚苄基丙酮)二钯，优选碘化亚铜、四(三苯基膦)钯或(双亚苄基丙酮)二钯。
所述取代反应(一)和(二)的碱性助催化剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氨基钠、双(三甲硅基)氨基钠、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸钾，优选叔丁醇钾或双(三甲硅基)氨基钠。
所述取代反应(一)和(二)的溶剂为二甲苯、二氧六环、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，优选二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
所述取代反应(一)和(二)的温度为50-150℃。
所述还原反应的还原剂为铁粉、锡粉、锌粉、铝粉、保险粉、水合肼、氯化亚锡、硫化钠或氢气，优选铁粉、锌粉或氢气。
所述还原反应的还原剂为氢气时，使用的催化剂为钯炭、铂炭、氢氧化钯炭或雷尼镍，优选钯炭或铂炭。
相比于现有技术，本发明所涉及的塞瑞替尼及其中间体的制备方法，其优点是工艺简洁、条件温和和副反应减少，适合工业化放大的要求。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶(II)可参见世界专利WO2008073687对相同化合物的制备方法，4-硝基-5-氯-嘧啶-2-胺(IV)的可参见文献AngewandteChemie,InternationalEdition,46(14),2478-2484；2007的合成方法。
实施例一：
于氢化反应釜中加入4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶(II)(2.72g，10mmol)和10％钯炭(0.27g,10％w/w)、25mL饱和氯化氢异丙醇溶液和100mL异丙醇，按照氢化反应操作程序，通入氢气，保持50-60℃，8-10Kg/cm2压力，搅拌反应16小时，至不再消耗氢气。冷却，过滤回收钯炭，减压浓缩回收溶剂，残余物用二氯甲烷溶解和饱和碳酸氢钠洗涤，分出有机相，减压浓缩，所得粗品经乙酸乙酯和正己烷(1:1)重结晶，得到类白色固体2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺(III)2.27g，收率91.5％。
实施例二：
于氢化反应釜中加入4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶(II)(2.72g，10mmol)、雷尼镍(0.54g)、0.1mL浓硫酸和120mL异丙醇，按照氢化反应操作程序，通入氢气，保持40-50℃，5-8Kg/cm2压力，搅拌反应22小时，至不再消耗氢气。冷却，过滤回收催化剂，减压浓缩回收溶剂，残余物用二氯甲烷溶解和饱和碳酸氢钠洗涤，分出有机相，减压浓缩，所得粗品经乙酸乙酯和正己烷(1:1)重结晶，得到类白色固体2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺(III)2.21g，收率89.1％。
实施例三：
于三口瓶中加入2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺(III)(2.48g，10mmol)、40％氢溴酸溶液5mL和水20mL，保持0-5℃下，滴加亚硝酸钠(1.38g，20mmol)的20mL水溶液，滴毕继续反应2小时。加入溴化亚铜(1.57g，11mmol)，升温至50-60℃，反应2小时，冷却，过滤除去固体物，母液用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，所得油状物为2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)溴苯(I)2.58g，收率83.0％。
实施例四：
冰浴下于三口瓶中加入亚硝酸钠(2.07g，30mmol)、三甲基碘硅烷(6g，30mmol)、四丁基氯化铵(0.16g，1.5mmol)和二氯甲烷50mL，搅拌下加入2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺(III)(2.48g，10mmol)，0℃反应1小时后，升至室温继续反应16小时。过滤除去不溶物，母液用依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水和纯水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，所得油状物为2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)碘苯(I)3.03g，收率84.4％。
实施例五：
氮气氛下于三口反应瓶中加入2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)溴苯(I)(3.42g，11mmol)、(双亚苄基丙酮)二钯(0.58g，1mmol)、叔丁醇钾(1.2g，11mmol)和二甲亚砜25mL，室温搅拌下，滴加4-硝基-5-氯-嘧啶-2-胺(IV)(1.73g，10mmol)的二甲亚砜溶液25mL，升温至90℃反应2小时，继续升温至120℃，反应8小时，TLC检测反应结束。冷却，加入5％的氨水25mL，搅拌30分钟。过滤除去不溶物，用二氯甲烷萃取母液三次，水洗1次，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，残余物用乙醇重结晶，得淡黄色固体4-硝基-5-氯-N-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-苯基)]-嘧啶-2-胺(V)3.16g，收率为78.0％。
实施例六：
氮气氛下于三口反应瓶中加入2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)碘苯(I)(2.15g，6mmol)、碘化亚铜(0.19g，1mmol)、双(三甲硅基)氨基钠(1.1g，6mmol)和N,N-二甲基甲酰胺25mL，室温搅拌下，滴加4-硝基-5-氯-嘧啶-2-胺(IV)(0.87g，5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液25mL，升温至85℃反应1小时，继续升温至130℃，反应15小时，TLC检测反应结束。冷却，加入5％的氨水10mL，搅拌30分钟。过滤除去不溶物，用二氯甲烷萃取母液三次，水洗，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，残余物用乙醇重结晶，得淡黄色固体4-硝基-5-氯-N-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-苯基)]-嘧啶-2-胺(V)1.5g，收率为74.1％。
实施例七：
于三口反应瓶中加入4-硝基-5-氯-N-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-苯基)]-嘧啶-2-胺(V)(4.05g，10mmol)和异丙醇50mL，分批加入铁粉(1.68g，30mmol)和醋酸(2.4g，40mmol)，升温至65-70℃反应5小时，TLC检测反应结束。冷却，过滤除去不溶物，母液减压除去大部分异丙醇。用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水及纯水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，残余物用乙醇重结晶，得类白色固体5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-苯基)]-嘧啶-2,4-二胺(VI)3.3g，收率为88.0％。
实施例八：
于氢化反应器中加入4-硝基-5-氯-N-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-苯基)]-嘧啶-2-胺(V)(4.05g，10mmol)、10％钯炭(0.4g，10％w/w)和异丙醇100mL，按照氢化反应操作程序，通入氢气，保持40-50℃，5-8Kg/cm2压力，搅拌反应10小时，至不再消耗氢气。冷却，过滤回收钯炭，减压浓缩回收溶剂，残余物用二氯甲烷溶解和饱和碳酸氢钠洗涤，分出有机相，减压浓缩，所得粗品经乙醇重结晶，得类白色固体5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-苯基)]-嘧啶-2,4-二胺(VI)3.7g，收率为91.4％。
实施例九：
氮气氛下于三口反应瓶中加入5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-苯基)]-嘧啶-2,4-二胺(VI)(3.75g，10mmol)、四(三苯基膦)钯(1.16g，1mmol)、叔丁醇钾(1.2g，11mmol)和二甲亚砜25mL，室温搅拌下，滴加2-溴-(异丙基磺酰基)苯(VII)(2.87g，11mmol)的二甲亚砜溶液25mL，升温至40-50℃反应10小时，TLC检测反应结束。冷却，过滤除去不溶物。加入二氯甲烷溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水及纯水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，残余物用乙腈重结晶，得类白色固体塞瑞替尼(VIII)4.22g，收率为75.8％。
实施例十：
氮气氛下于三口反应瓶中加入5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-苯基)]-嘧啶-2,4-二胺(VI)(3.75g，10mmol)、(双亚苄基丙酮)二钯(0.58g，1mmol)、双(三甲硅基)氨基钠(2.0g，11mmol)和N,N-二甲基甲酰胺25mL，室温搅拌下，滴加2-溴-(异丙基磺酰基)苯(VII)(2.87g，11mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液25mL，升温至40-50℃反应8小时，TLC检测反应结束。冷却，过滤除去不溶物。加入二氯甲烷溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水及纯水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，残余物用乙腈重结晶，得类白色固体塞瑞替尼(VIII)4.50g，收率为80.8％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种塞瑞替尼中间体，其特征在于其化学名称为：2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)卤代苯(I)，化学结构式如式(I)所示：
其中X为卤素，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
2.根据权利要求1所述塞瑞替尼中间体的制备方法，其特征在于其制备包括如下步骤：以4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)吡啶(II)为原料，经催化氢化反应得到化合物2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺(III)，化合物(III)经桑德迈尔反应得到所述2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)卤代苯(I)。
3.根据权利要求2所述塞瑞替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述催化氢化反应的催化剂为钯炭、雷尼镍、铑、钌、铂、氯化钯、氯化钌、氯化铑、氯化铂、氧化铝、氧化钯、氧化钌、氧化铂、氧化铝或二氧化钛。
4.根据权利要求2所述塞瑞替尼中间体的制备方法，其特征在于：所述桑德迈尔反应的卤化剂为卤化钾、卤化钠、卤化亚铜、卤化铜或三甲基卤硅烷。
5.一种以权利要求1所述塞瑞替尼中间体来制备塞瑞替尼(Ceritinib，5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-苯基)]-N4-[2-(异丙基磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺，VIII)的方法，
其特征在于其制备方法包括如下步骤：2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)卤代苯(I)与4-硝基-5-氯-嘧啶-2-胺(IV)发生取代反应(一)生成中间体4-硝基5-氯-N-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-苯基)]-嘧啶-2-胺(V)；中间体(V)经还原反应生成中间体5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)-苯基)]-嘧啶-2,4-二胺(VI)；中间体(VI)与2-溴-(异丙基磺酰基)苯(VII)发生取代反应(二)生成塞瑞替尼(VIII)。
6.根据权利要求5所述塞瑞替尼的制备方法，其特征在于：所述取代反应(一)和(二)的催化剂为铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、钯、氯化钯、醋酸钯、四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯或(双亚苄基丙酮)二钯。
7.根据权利要求5所述塞瑞替尼的制备方法，其特征在于：所述取代反应(一)和(二)的碱性助催化剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠、氨基钠、双(三甲硅基)氨基钠、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸钾。
8.根据权利要求5所述塞瑞替尼的制备方法，其特征在于：所述取代反应(一)和(二)的溶剂为二甲苯、二氧六环、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；取代反应(一)和(二)的温度为50-150℃。
9.根据权利要求5所述塞瑞替尼的制备方法，其特征在于：所述还原反应的还原剂为铁粉、锡粉、锌粉、铝粉、保险粉、水合肼、氯化亚锡、硫化钠或氢气；其中，当还原剂为氢气时，使用的催化剂为钯炭、铂炭、氢氧化钯炭或雷尼镍。
CN201410259536.5A 2014-06-12 2014-06-12 塞瑞替尼及其中间体的制备方法 Active CN103992262B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410259536.5A CN103992262B (zh) 2014-06-12 2014-06-12 塞瑞替尼及其中间体的制备方法
PCT/CN2015/079455 WO2015188686A1 (zh) 2014-06-12 2015-05-21 塞瑞替尼及其中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410259536.5A CN103992262B (zh) 2014-06-12 2014-06-12 塞瑞替尼及其中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103992262A CN103992262A (zh) 2014-08-20
CN103992262B true CN103992262B (zh) 2015-11-11

Family

ID=51306630

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410259536.5A Active CN103992262B (zh) 2014-06-12 2014-06-12 塞瑞替尼及其中间体的制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN103992262B (zh)
WO (1) WO2015188686A1 (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103992262B (zh) * 2014-06-12 2015-11-11 苏州明锐医药科技有限公司 塞瑞替尼及其中间体的制备方法
CN104356050B (zh) * 2014-09-30 2017-02-22 常州市勇毅生物药业有限公司 一种色瑞替尼中间体的制备方法
CN104447515B (zh) * 2014-11-07 2017-06-16 药源药物化学（上海）有限公司 制备色瑞替尼的新中间体及其制备方法
WO2016098070A1 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Crystalline form of 5-chloro-n2-(2-isopropoxy-5-methyl-4-piperidin-4-yl-phenyl)-n4-[2-(propane-2-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2, 4-diamine
CN105777617B (zh) * 2014-12-26 2018-11-06 上海医药工业研究院 色瑞替尼的合成中间体及其制备方法
CN105777616B (zh) * 2014-12-26 2018-12-07 上海医药工业研究院 色瑞替尼的合成中间体及其制备方法
EP3265455B1 (en) * 2015-03-04 2020-07-15 Novartis AG Process for preparing ceritinib and intermediates thereof
CN104803908A (zh) * 2015-03-26 2015-07-29 药源药物化学（上海）有限公司 2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯胺二盐酸盐的水合物、其制备方法及用途
WO2016199020A1 (en) * 2015-06-08 2016-12-15 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of ceritinib
CN106854200B (zh) * 2015-12-08 2019-05-21 上海复星星泰医药科技有限公司 色瑞替尼及其中间体的制备方法
CN105646452B (zh) * 2015-12-24 2018-05-01 北京康立生医药技术开发有限公司 一种蛋白激酶抑制剂的合成方法
WO2017152858A1 (zh) * 2016-03-11 2017-09-14 苏州晶云药物科技有限公司 色瑞替尼的晶型及其制备方法
JP2019196359A (ja) * 2019-06-17 2019-11-14 ノバルティス アーゲー ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法
JP2021075535A (ja) * 2021-01-14 2021-05-20 ノバルティス アーゲー ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法
CN115057845A (zh) * 2022-06-14 2022-09-16 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种阿贝西利的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1780821A (zh) * 2003-02-27 2006-05-31 艾博特公司 杂环激酶抑制剂
CN101370792A (zh) * 2005-11-01 2009-02-18 塔格根公司 激酶的联-芳基间-嘧啶抑制剂
CN101616895A (zh) * 2006-12-08 2009-12-30 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070149508A1 (en) * 2005-11-02 2007-06-28 Targegen, Inc. Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
WO2008008234A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-17 Targegen, Inc. 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors
CA2671744C (en) * 2006-12-08 2012-08-28 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
GB201209613D0 (en) * 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN103992262B (zh) * 2014-06-12 2015-11-11 苏州明锐医药科技有限公司 塞瑞替尼及其中间体的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1780821A (zh) * 2003-02-27 2006-05-31 艾博特公司 杂环激酶抑制剂
CN101370792A (zh) * 2005-11-01 2009-02-18 塔格根公司 激酶的联-芳基间-嘧啶抑制剂
CN101616895A (zh) * 2006-12-08 2009-12-30 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Optimization of the conditions for copper-mediated N-arylation of heteroarylamines;Yifeng Liu等;《European journal of organic chemistry》;20071016;第2007卷(第36期);第6084－6088页 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015188686A1 (zh) 2015-12-17
CN103992262A (zh) 2014-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103992262B (zh) 塞瑞替尼及其中间体的制备方法
CN103788019B (zh) 沃替西汀的制备方法
EP2736894B1 (en) Method for producing benzo[b] thiophene compounds
CN103788020B (zh) 沃替西汀的制备方法
CN1968927B (zh) 对映体选择性制备喹啉衍生物的方法
CN104011034B (zh) 用于生产1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪的方法
CN104447445B (zh) 一种合成阿普斯特中间体的制备方法
CN104447515B (zh) 制备色瑞替尼的新中间体及其制备方法
KR102230628B1 (ko) 보르티옥세틴 제조 방법
CN104356092B (zh) 沃替西汀的制备方法
CN103936694A (zh) 一种抗抑郁药沃替西汀的制备方法
EP3828170A1 (en) Method for safely preparing pimavanserin and tartrate salt thereof using triphosgene
CN105440026A (zh) 依匹哌唑的制备方法
CN106146459A (zh) 一种比拉斯汀的制备方法
CN104628676A (zh) 一种Vortioxetine的制备方法
CN110156751A (zh) 一种制备尼拉帕尼及其中间体的新方法
CN105348220A (zh) 一种氢溴酸沃替西汀的合成方法
CN105017282A (zh) 帕克替尼的制备方法
CN108047050A (zh) 一种以卤代氘代甲烷合成氘代二甲胺盐的方法
CN108610279A (zh) 一种新型合成顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基-哌啶的方法
EP3141543A1 (en) New vortioxetine intermediate and synthesis process thereof
CN104650004A (zh) 一种氢溴酸沃替西汀的制备方法
CN105884746B (zh) 氟马替尼的合成方法
CN102702196B (zh) 3-甲基-7-氮杂吲哚的合成方法
CN109096146B (zh) 阿那曲唑关键中间体的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20200819

Address after: Room 248, building 2, 3377 Kangxin Road, Zhoupu Town, Pudong New Area, Shanghai, 200120

Patentee after: SCI GENERAL MATERIAL & CHEMICAL Inc.

Address before: 215000 Jiangsu Province, Suzhou City Industrial Park Commercial Plaza Building 1 room 1305 Lianfeng

Co-patentee before: Xu Xuenong

Patentee before: SUZHOU MIRACPHARMA TECHNOLOGY Co.,Ltd.