MXPA00000174A

MXPA00000174A - Derivados biciclicos heteroaromaticos utiles como agentes contra el cancer.

Info

Publication number: MXPA00000174A
Application number: MXPA00000174A
Authority: MX
Inventors: David Cox Eric
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1999-01-27
Filing date: 2000-01-03
Publication date: 2005-06-30
Also published as: US20030055049A1; EP1029853A1; CA2290918A1; BR9906013A; DE69915027T2; ES2214820T3; US6465449B1; JP2000309577A; CA2290918C; JP3270834B2; US6867201B2; EP1029853B1; ATE260263T1; PT1029853E; DE69915027D1; DK1029853T3

Abstract

La invencion se refiere a compuestos de formula 1, y a sus sales y solvatos farmaceuticamente aceptables, en la que A, C, R1, R3 y R4 son como se definen en la presente memoria. La invencion se refiere ademas a procedimientos para tratar el crecimiento celular anormal en mamiferos, administrando los compuestos de formula 1 y a composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de formula 1 para tratar dichos trastornos. La invencion se refiere ademas a procedimientos para preparar los compuestos de formula 1.

Description

DERIVADOS BICICLICOS HETEROAROMATICOS UTILES COMO AGENTES CONTRA EL CANCER ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esta invención se refiere a nuevos derivados bicíclicos que son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal, como el cáncer, en mamíferos. Esta invención también se refiere a un procedimiento para usar tales compuestos en el tratamiento del crecimiento celular anormal en mamíferos, especialmente en seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. Se sabe que una célula puede llegar a su cancerosa en virtud de la transformación de una parte de su ADN en un oncogén (es decir, un gen que, después de activarse, conduce a la formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosina quinasas aberrantes capaces de provocar la transformación celular. Como alternativa, la sobreexpresión de una tirosina quinasa normal protooncogéníca también puede causar trastornos proliferativos, que algunas veces dan como resultado un fenotipo maligno. Las tirosina quinasas receptoras son enzimas que se extienden en la membrana celular y poseen un dominio de unión extracelular para factores del crecimiento como el factor del crecimiento epidérmico, un dominio transmembrana y una porción intracelular que funciona como una quinasa para fosforílar restos de tirosina específicos en proteínas y, por tanto, influir en la proliferación celular. Otras tirosina quinasas receptoras incluyen c-erbB-2, c-met, tie-2, PDGFr, FGFr, VEGF y TGF- . Se sabe que tales quinasas se expresan frecuentemente de forma aberrante en cánceres humanos comunes como el cáncer de mama, en cánceres gastrointestinales como el cáncer de colon, de recto o de estómago, en la leucemia y en el cáncer de ovarios, bronquial o de páncreas. También se ha demostrado que el receptor del factor del crecimiento epidérmico (EGFR), que posee actividad tirosina quinasa, muta y/o es sobreexpresado en muchos cánceres humanos como los tumores de cerebro, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástricos, de mama, de cabeza y garganta, esofágicos, ginecológicos y del tiroides. Por consiguiente, se ha reconocido que los inhibidores de las tirosina quinasas receptoras son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de células cancerígenas en mamíferos. Por ejemplo, el erbstatin, un inhibidor de las tirosina quinasas, atenúa de manera selectiva el crecimiento en ratones atímicos desnudos de un carcinoma de mama humano trasplantado que expresa la tirosina quinasa receptora del factor del crecimiento epidérmico (EGFR), pero sin el efecto sobre el crecimiento de otros carcinomas que no expresan el receptor de EGF. Así, los compuestos de la presente invención, que son inhibidores selectivos de ciertas tirosina quinasas receptoras, son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal en mamíferos, en particular, el cáncer.

También se ha demostrado que otros diversos compuestos, como derivados del estireno, poseen propiedades inhibidoras de la tirosina quinasa. Más recientemente, cinco publicaciones de patente europea, a saber, los documentos EP 0566226 A1 (publicado el 20 de octubre de 1993), EP 0602851 A1 (publicado el 22 de junio de 1994), EP 0635507 A1 (publicado el 25 de enero de 1995), EP 0635498 A1 (publicado el 25 de enero de 1995) y EP 0520722 A1 (publicado el 30 de diciembre de 1992). se refieren a ciertos derivados bicíclicos, en particular a derivados de quinazolina, que poseen propiedades contra el cáncer que derivan de sus propiedades inhibidoras de la tirosina quinasa. Además, la solicitud de patente mundial WO 92/20642 (publicada el 26 de noviembre de 1992), se refiere a ciertos compuestos arílicos y heteroarllicos bis-mono y bicíclicos como inhibidores de la tirosina quinasa que son útiles en la inhibición de la proliferación celular anormal. Las solicitudes de patente mundiales WO 96/16960 (publicada el 6 de junio de 1996), WO 96/09294 (publicada el 6 de marzo de 1996), WO 97/30034 (publicada el 21 de agosto de 1997), WO 98/02434 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 98/02437 (publicada el 22 de enero de 1998) y WO 98/02438 (publicada el 22 de enero de 1998), se refieren también a derivados heteroaromáticos bicíclicos sustituidos tales como inhibidores de la tirosina quinasa que son útiles para el mismo fin.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1 y a sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: X es N o CH; A representa un anillo condensado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos que pueden ser iguales o distintos y que se seleccionan de -N- ( 1)-, O y S(0¾, en el que j un número entero de 0 a 2, conteniendo el anillo condensado un total de 1, 2 ó 3 dobles enlaces incluyendo el enlace del anillo de pirídina o pirimidina con el cual está condensado, en el que grupo R1 unido al nitrógeno no está presente si un doble enlace incluye el resto de nitrógeno opcional anterior -N(R1)-, con la condición de que el anillo condensado no fomne parte de una purina y de que el anillo condensado no contenga dos átomos de O o S(0)j adyacentes, y en el que los átomos de carbono del resto A están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R5; cada R1 y R2 es independientemente H o alquilo Ci-C6; R3 es -(CR'R R8, siendo m 0 ó 1; o R1 y R3 se toman conjuntamente formando un grupo de fórmula estando dicho grupo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R5; R4 es -(CR1R2)t(arilo Ce-Cío) o -(CR1R2)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), en el que t es un número entero de 0 a 5, estando dichos grupos R4 sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de -(CR1R¾NR1R9, -(CR1R2)qNR9(alcanoílo Ci-C6), -(CR1R2)qO(CR1R )rR9 y -(CR1R2)qR9, en los que q y r son cada uno independientemente un número entero de 0 a 5 y en los que los restos heterociclo, arilo y alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R10; cada R5 se selecciona independientemente de halo, hidroxi, -NR1R2, alquilo Ci-Ce, trifluorometilo, alcoxi Ci-Ce y trifluorometoxi; cada R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-Ce, -(CR R2)t(arilo Ce-Cío) y -(CR1 R2)t(heterociclo de 4-10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo del grupo heterocfclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=0), y los restos alquilo, arilo y heterociclo de los grupos R8 y R7 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -NR1R2, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxi y alcoxi Ci-Ce; cada R8 se selecciona independientemente de -(CR1"R2)t(arilo Ce-C10) y -(CR1R2)t(heterociclo de 4-10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=0) y cada uno de los 8 10 grupos R anteriores está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R ; R9 es un anillo bicíclico condensado o con puente o un anillo espirocíclico, conteniendo dicho anillo de 5 a 12 átomos de carbono y en el que hasta 2 átomos de carbono están opcionalmente reemplazados por un resto con heteroátomo seleccionado de O, S(0¾, en el que j es un número entero de 0 a 2, y -NR 1-, con la condición de que dos átomos de O, dos restos S(0¾, y un átomo de O y un resto S(0)j y un átomo de N y un átomo de S, o un átomo de N y un átomo de O no estén unidos directamente entre sí, y en el que dicho anillo es saturado o parcialmente saturado con hasta dos dobles enlaces carbono-carbono, y los átomos de carbono de dicho anillo están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos R10; o, cuando R9 es NR1R9, entonces R9 puede tomarse conjuntamente con R1 y el nitrógeno al que R1 y R9 están unidos para formar un anillo bicíclico condensado o con puente o un anillo espirocíclico, siendo dicho anillo saturado y conteniendo de 5 a 12 átomos de carbono, en el que hasta 2 átomos de carbono están opcionalmente reemplazados por un resto con heteroátomo seleccionado de entre O, S(0¾, en el que j es un número entero de 0 a 2 y -NR1-, con la condición de que dos átomos de O, dos restos S(0¾, o un átomo de O y un resto S(0)¡ no estén unidos directamente entre sí, y en el que los átomos de carbono de dicho anillo están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos R10; cada R10 se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, hidroxi, alcoxi Ci-C6, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -C(0)R5, -C(0)OR6-, -OC(0)R6, -NRBC(0)R7, -C-(0)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, -S02NR6R7, -S(0>,(alquilo Ci-C6) siendo j un número entero de 0 a 2, -(CR1R2)t(arílo Ce-Cío), -(CR1R2)t(heterociclo de 4-10 miembros), -(CR^CíOMCR Marilo Ce-Cío), (CR1R2)qC(0)(CR1R2Mheterociclo de 4-10 miembros), -(C^R^OíCR^Marilo Ce-Cío), -(CR1R2)tO-(CR1R2)q(heterociclo de 4-10 miembros), (CR1R2)qS02(CR1R2)r(arilo Ce-Cío) y -(CR1R2)qS02(CR1R2)t(heterociclo de 4-10 miembros), en los que cada uno de q y t es independientemente un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo de los restos heterocíclicos de los grupos R10 anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=0), y los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, anta y heterociclo de los grupos R10 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR6, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7. -C(0)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, alquilo Ci-C6, alquenilo Ca-Ce, alquinilo C2-C6, - (CR1R2)t(arilo Ce-Cío) y -(CR R2Kheterociclo de 4-10 miembros), siendo t un número entero de 0 a 5; R11 es H, alquilo d-Ce, -C(0)R6 o -S02R6; y en el que cualquiera de los sustituyentes anteriormente citados que comprende un grupo CH3 (metilo), CH2 (metileno) o CH (metino) que no está unido a un grupo halógeno, SO o SO2, o a un átomo de N, O o S, tiene opcionalmente en dicho grupo un sustituyente seleccionado de entre hidroxi, halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y -NR R2. teniendo los restos A anteriores un gmpo R4 como sustituyente y teniendo opcionalmente de 1 a 3 gmpos R5 como sustituyentes. Otras realizaciones específicas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que A se selecciona de teniendo los restos A anteriores un grupo R4 como sustituyente y teniendo opcionalmente de 1 a 3 grupos R5 como sustituyentes. Otras realizaciones específicas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que A se selecciona de teniendo los restos A anteriores un grupo R4 como sustituyente y teniendo opcionalmente de 1 a 3 grupos R5 como sustituyentes. Otras realizaciones específicas de los compuestos de fórmula ? incluyen aquellos en los que A se selecciona de teniendo los restos A anteriores un grupo R4 como sustituyente y teniendo opcionalmente de 1 a 3 grupos R5 como sustituyentes. Otras realizaciones específicas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que A es teniendo los restos A anteriores un grupo R4 como sustituyente y teniendo opcionalmente de 1 a 3 grupos R5 como sustituyentes. Otras realizaciones especificas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R4 es -(CR1R2)t(arilo Ce-Cío) o -(CR1R2)t(heterociclo de 4 a 0 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5, en los que dichos R4 están sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de -(CR1R2)qNR1R9, -(CR1R2)«,NR9(alcanoílo Ci-Ce). - (CR1R2)qO(CR1R2)rR9 y -(CR1R2)qR9, en los que q y r son cada uno independientemente un número entero de 0 a 3 y en el que los restos heterociclo, arilo y alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R10; Otras realizaciones específicas de los compuestos de fórmula 1 incluyen aquellos en los que R3 es -(CR1R2)m-R8, siendo m 0 ó 1 y seleccionándose R8 de -(CR1R2)t(fenilo), -(CR1R2)t(piridilo), - (CR1R2Mpirimidinilo), -(CR1R2)r(indolilo)f -(CR1R2Mindazolilo) y -(CR1R2)r (benzoimidazolilo), siendo t un número entero de 0 a 5 y cada uno de los 4Q grupos R anteriores está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R , Otras realizaciones específicas de los compuestos de fórmula 1 incluyen los seleccionados del grupo formado por {6-[4-(6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)-fenil]-quinazolin-4-¾H4-fenox¡-fenil)-amina; (3- 4-[4-(4-bencil-fenilam¡no)-quinazolin-6-¡r|-benc¡l}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol; (3-{4-[4-(4-fenox¡-fen¡lamino)-qu¡nazolin-6-¡l]-bencil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol; (3-{4-[4-(1 -bencenosulfonil-1 H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol; (6-{4-[(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-metil]-fenil}-qu¡nazolin-4-¡l)-(4-fenoxi-fenil)-am¡na; (6-{4-[(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilam¡no)-metil]-fen¡l}-qu¡nazolin-4-il)-(4-bencil-fenil)-amina; (6-{4-[(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilam¡no)-metil]-fen¡l}-qu¡nazol¡n-4- il)-(1 -bencenosulfonil-1 H-indol-5-il)-amina; 6-{4-[(3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamino)-metil]-fenil}-quinazolin-4-il)-(4-fenoxi-fenil)-amina; 3- {4-[4-(4-bencil-fenilamino uinazolin^-il]-bencilamino}-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octan-6-ol; (4-bencil-fenilH6-[4-(6-metoximetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)-fenil]-quinazolin-4-il}-amina; {6-[4-(6-metoximetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(4-fenoxi-fenil)-amina; (3^4-[4-(4-[1.2.3]tiadiazol-5-il-fenilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol; (3-{4-[4-(4-ciclohexil-fenilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol; (3^4-[4-(4^toliloxi-fenilamino) |uinazolin-6-il]-bencil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol; (3-{4-[4-(bifenil-4-ilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol; (3-{4-[4-(4-etil-fenilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol; 4- {6-[4-(6-hidroximetil-3-aza-biciclo[3. .0]hex-3-ilmetil)-fenil]-quinazolin-4-ilamino}-N-fenil-benzamida; [3-(4-{4-[1 -(propano-2-sulfonil)-1 H-indol-5-ilamino]-quinazolin-6-il}-bencil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol; (3-{4-[4-(1 -bencil-1 H-indazol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol; (1-bencenosulfbnil-1 H-indol-5-il)-(6-{4-[(3-oxa-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamino)-metil]-fenil}-quinazolin-4-il)-amina; 8-{4-[4-(1 -bencenosulfonil-1 H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octan-3-ol; 8-(4-{4-[1 -propano-2-sulfonil)-1 H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-il}-bencil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octan-3-ol; 8-{4-[4-(4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octan-3-ol; 8-{4-[4-(1 -bencil-1 H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-iq-bencil}-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octan-3-ol; (3-{4-[4-(6-fenoxi-piridin-3-ilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol; (3- 5-[4-(4-bencil-fenilamino)-quinazolin-6-il]-piridin-2-ilmetil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol; {3-[4-(4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-ilmetil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il}-metanol; (5-{4-[4-(1 -bencenosulfonil-1 H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-5-aza-espiro[2.5]oct-1-il)-metanol; (5-{4-[4-(4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-5-aza-espiro[2.5]oct-1 -il)-metanol; (6-{4-[4-(1 -bencenosulfonil-1 H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-6-aza-espiro[2.5]oct-1-il)-metanol; (6^4-[4-(4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-6-aza-espiro[2.5]oct-1 -il)-metanol; (5-{4-[4-(1 -bencenosulfonil-1 H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-iq-bencil}-5-aza-€spiro[2.4]hept-1-il)-metanol; (5^4-[4-(4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-5-aza-espiro[2.4]hept-1 -il)-metanol; (5-{4-[4-(4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-5-aza-espiro[2.5]oct-1-il)-metanol; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores. Esta invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo el ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula 1, como se ha definido antes, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anormal. En una realización de este procedimiento, el crecimiento celular anormal es cáncer, incluyendo, pero sin limitación a, cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o garganta, melanoma cutáneo o infraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma de endometrío, carcinoma de cérvix, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de las glándulas suprarrenales, sarcoma de los tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfócíticos, cáncer de vejiga, cáncer de ríñón o de uréter, carcinoma de células renajes. carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores de la médula espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma de la pituitaria o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra realización de dicho procedimiento, dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna que incluye, pero sin limitación, psoriasis, hipertrofia prostética benigna o restenosis. Esta invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , o de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para tratar el crecimiento celular anormal, combinado con un agente antitumoral seleccionado de entrel grupo formado por inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolHos, antibióticos intercalantes, inhibidores de los factores del crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, agentes citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos.

Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo el ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1, como se ha definido antes, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para tratar el crecimiento celular anormal, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización de dicha composición, dicho crecimiento anormal de las células es cáncer, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o garganta, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma de endometrío, carcinoma de cérvix, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de las glándulas suprarrenales, sarcoma de los tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer de riñón o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores de la médula espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma de la pituitaria o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra realización de dicha composición farmacéutica, dicho crecimiento celular anormal es una enfenmedad proliferativa benigna que incluye, pero sin limitación, psoriasis, hipertrofia prostética benigna o restenosis. La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo el ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1, como se ha definido antes, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para tratar el crecimiento celular anormal, combinado con un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente antitumoral seleccionado de entrel grupo formado por inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de los factores del crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, agentes antihormonas y antiandrógenos. La invención también se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1 1 y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que A, X, R1, R4 y R3 son como se han definido anteriormente, que comprende, (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 5 con un compuesto de fórmula 6 en las que Z es un grupo saliente y A, X, R , R3 y R4 son como se han definido anteriormente, o (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 con un compuesto de fórmula 6 en las que X, A, R1 y R3 son como se han definido anteriormente y Z1 grupo activador, para dar un intermedio de fórmula 7 7 en la que Z1, X, A, R1 y R3 son como se han definido anteriormente, y tratar el compuesto de fórmula 7 con un compuesto de acoplamiento de fórmula X1-(CR1R2)t(arilo Ce-Cío) o X -(CR1R2)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo t, R1 y R2 como se han definido antes en la definición de R4, estando sustituidos los grupos arílo y heterociclo de los gnjpos anteriores con un grupo que incluye un resto aldehido o ácido, y X1 es -B(OH)2 o - Sn(alquilo Ci-Cs)3, para dar un compuesto de fórmula 8 ^ en la que X, A, R1 y R3 son como se han definido antes, y Z2 es - (CR1R2 arilo C6-Ci0) o -(CR1R2)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo t, R1 y R2 como se han definido antes en la definición de R4, y estando sustituidos los grupos arílo y heterociclo de los grupos Z2 anteriores con un grupo que incluye 15 un resto aldehido o ácido, y modificar dicho resto ácido o aldehido para introducir un grupo seleccionado de entre -(CR1R2)qNR1R9, -(CR1R2)qNR9-C (alcanollo Ci-C6), -(CR1 R¾OR9 y siendo R1 , R2, R9 y q como se han definido antes. "Crecimiento celular anormal", tal y como se usa en la presente 20 memoria y a menos que se indique de otro modo, se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, la pérdida de la inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1 ) células tumorales (tumores) que proliferan mediante la expresión de una tirosina quinasa mutada o la sobreexpresión de una tirosina quinasa receptora; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce la activación de tirosina quinasas aberrantes; y (4) cualquier tumor que prolifere por tirosina quinasas receptoras. El término "tratar", tal y como se usa en la presente memoria y a no ser que se indique de otro modo, significa la inversión, el alivio, la inhibición del progreso o la prevención del trastorno o afección al que se aplica dicho término, o de uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", tal y como se usa en la presente memoria y a menos que se indique de otro modo, se refiere al acto de tratar, siendo "tratar" tal y como se acaba de definir. El término "halo", tal y como se usa en la presente memoria y a no ser que se indique de otro modo, significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son flúor, cloro y bromo. El término "alquilo", tal y como se usa en la presente memoria y a no ser que se indique de otro modo, incluye radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos (incluyendo restos bicíclicos condensados y en puente y restos espirocíclicos), o una combinación de los restos anteriores. Para que un grupo alquilo tenga restos cíclicos, el grupo deberá tener al menos tres átomos de carbono. El término "alquenilo", tal y como se usa en la presente memoria y a no ser que se indique de otro modo, incluye restos alquilo que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, siendo alquilo como se acaba de definir, e incluyendo los isómeros E y Z de dicho resto alquenilo. El término "alquinilo", tal y como se usa en la presente memoria y a no ser que se indique de otro modo, incluye restos alquilo que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono, siendo alquilo como se ha definido antes. El término "alcoxi", tal y como se usa en la presente memoria y a no ser que se indique de otro modo, incluye grupos O-alquilo, siendo alquilo como se ha definido antes. El término "arilo", tal y como se usa en la presente memoria y a no ser que se indique de otro modo, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por la eliminación de un hidrógeno, como fenilo o naftilo. El término "heterociclo de 4 a 10 miembros", tai y como se usa en la presente memoria y a no ser que se indique de otro modo, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen de uno a cuatro heteroátomos, seleccionándose cada uno de O, S y N, en los que cada grupo heterocíclico tiene de 4 a 10 átomos en su sistema de anillo, y con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos de O o S adyacentes. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen sólo 4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillo benzocondensados. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperídino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperídinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirímidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, tríazinilo, isoindolilo, pterídinilo, purínilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores, cuando proceden de los grupos indicados anteriormente, pueden estar unidos a un C o unidos a un N cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol- 1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C). Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-il (unido a N) o imidazol-3-ilo (unido a C). Un ejemplo de un grupo heterocíclico en el que están sustituidos 2 átomos de carbono del anillo con restos oxo (=0) es 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo. La expresión "sal o sales farmacéuticamente aceptables", tal y como se usa en la presente memoria y a no ser que se indique de otro modo, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza básica pueden formar una amplia gama de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables, de tales compuestos básicos de fórmula1, son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, como las sales acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclomidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etilsuccinato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilrresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro y valerato.

En los compuestos de fórmula 1 en los que se usan términos como (CR R2)q o (CR1R2)t, R1 y R2 pueden variar con cada iteración de q o t mayor de 1. Por ejemplo, cuando q o t es 2, ios términos (CR1R2)q o (CR1R2)t pueden ser -CH2CH2- o -CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-. o cualquier serie de restos similares dentro del alcance de las definiciones de R1 y R2. Además, como se ha indicado anteriormente, todo sustituyente que comprenda un grupo CH3 (metilo), CH2 (metileno) o CH (metino) que no esté unido a un grupo halógeno, a un grupo SO o SO2, o a un átomo de N, O o S, tiene opcionalmente sobre dicho grupo un sustituyente seleccionado de entre hidroxi, alcoxi C1-C4 y -NR1R2. Determinados compuestos de fórmula 1 pueden tener centros asimétricos y, por tanto, existir en diferentes formas enantioméricas. Se consideran dentro del alcance de la invención todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula 1, y sus mezclas. En lo que respecta a los compuestos de fórmula 1, la invención incluye el uso de un racemato, una o más formas enantiómeras, una o más formas diastereoisómeras o sus mezclas. Los compuestos de fórmula también pueden existir como tautómeros. Esta invención se refiere al uso de todos los mencionados tautómeros y a sus mezclas. La presente invención también incluye compuestos marcados con radioisótopos, que son idénticos a los mencionados de Fórmula 1, salvo por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferentes de la masa atómica o número másico encontrados normalmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como 2H, 3H, 13C, 14C 15N 18Q i7Qj 3ip> 32?^ 35^ iap y 36C| respectivamente, Los compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o dichos profármacos, que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados con radioisótopos de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se han incorporado isótopos radiactivos como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en los tejidos. Los isótopos de H tritio, es decir, 3H, y de carbono 14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados como el deuterío, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas originadas por la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o la necesidad de dosis menores y, por tanto, pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Por lo general, los compuestos marcados con radioisótopos de Fórmula 1 de esta invención y sus profármacos pueden prepararse llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o los Ejemplos y Preparaciones siguientes, sustituyendo un reactivo sin marcador isotópico por un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible.

ESQUEMA 1 ESQUEMA 2 ESQUEMA 3 DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los procedimientos generales de síntesis que pueden tomarse como referencia para preparar los compuestos de la presente invención se proporcionan en la patente de los Estados Unidos 5.747.498 (concedida el 5 de mayo de 1998), solicitud de patente de los Estados Unidos número de serie 08/953078 (presentada el 17 de octubre de 1997), documento WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), documento WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), documento WO 96/40142 (publicado el 19 de ciciembre de 1996), documento WO 96/09294 (publicado el 6 de marzo de 1996), documento WO 97/03069 (publicado el 30 de enero de 1997), documento WO 95/19774 (publicado el 27 de julio de 1995) y documento WO 97/13771 (publicado el 17 de abril de 1997). Las patentes y solicitudes de patente anteriores se incorporan en la presente memoria como referencia en su totalidad. Ciertos materiales de partida se pueden preparar de acuerdo con procedimientos habituales para los técnicos en la materia y pueden realizarse ciertas modificaciones de síntesis de acuerdo con procedimientos habituales para los técnicos en la materia. En Stevenson, T. M., Kazmierczak, F., Leonard, N. J., J. Org. Chem. 1986, 51, 5, pág. 616, se expone un procedimiento convencional para preparar 6-yodoquinazolinona. En Miyaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A. Syn. Comm. 1981, 11 , 7, pág. 513, se describen acoplamientos del ácido ácido borónico catalizadas por paladio. La reducción de grupos nitro aromáticos se puede llevar a cabo por procedimientos descritos en Brown, R. K., Nelson, N. A. J. Org. Chem. 1954, pág. 5149; Yuste. R., Saldana, M, Walls, F., Tet. Lett. 1982, 23, 2, pág. 147; o en el documento WO 96/09294, citado antes. Los N1-fenilsulfonilindoles/indazoles sustituidos con nitro se pueden preparar por los procedimientos encontrados en Sundberg, R. J., Bloom, J. D., J. Org. Chem. 1980, 45, 17, pág. 3382; Ottoni, O. et al., Tetrahedron, 1998, 54, 13915; o Boger, Dale L. et al., J. Org. Chem. 55, 4, 1990, 1379. Los N1-bencilindoles/indazoles sustituidos con nitro se pueden preparar por los procedimientos encontrados en Makosza, M.; Owczarczyk, Z.; J. Org. Chem., 54, 21 , 1989, 5094; Adebayo, Adelaide T.O.M., Bowman, W. Russell, Saft, W. G., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 , 1989, 1415; o en el documento WO 98/02434, citado antes. Los intermedios de benciloxi-nitrobenceno se pueden preparar por los procedimientos encontrados en el documento WO 98/02434, citado antes. Como alternativa, los derivados arílmetoxi o ariloxi nitrobenceno se pueden preparar a partir de precursores de halo nitrobenceno por desplazamiento nucleófilo del haluro con un alcohol apropiado como se describe en Dinsmore, C. J. ef al., Bioorg. Med. Chem. Lett, 7, 10. 1997, 1345; o Loupy, A. ef al., Synth. Commun., 20, 18, 1990, 2855; o Brunelle, D. J., Tet. Lett, 25, 32, 1984, 3383. Las aminas bicíclicas condensadas o con puente se sintetizaron de acuerdo con los procedimientos descritos en: Brighty, K. E. and Castaldi, M. J., Synlett, 1996, 1097; y Momose, T. ef al.. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1997, 1307. Las aminas espirocíclicas se sintetizaron de acuerdo con los procedimientos encontrados en el documento WO 92/22550. Los materiales de partida, cuya síntesis no se describe de manera específica en la presente memoria o en las referencias publicadas citadas antes, están disponibles de forma comercial o se pueden preparar usando procedimientos bien conocidos por los técnicos en la materia. En cada una de las reacciones descritas o ilustradas en los Esquemas anteriores, la presión no es crítica a no ser que se indique de otro modo. Por lo general son aceptables presiones de aproximadamente 5,06 x 104 Pa a aproximadamente 5,06 x 105 Pa, y por motivos de conveniencia se prefiere la presión ambiental, es decir, aproximadamente 1 ,013 x 105 Pa.

Cuando el compuesto de fórmula 6, HNR1R3 es un resto indol o ¡ndolina opcionalmente sustituido, tales compuestos se pueden prepararse de acuerdo con uno o más procedimientos conocidos por los técnicos en la materia. Tales procedimientos se describen en la publicación de solicitud de patente internacional PCT número WO 95/23141 y en W.C. Sumpter and F.M. Miller, "Heterocyclic Compounds with Indole and Carbazole Systems", en el volumen 8 de 'The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Interscience Publishers Inc., Nueva York (1954). Cuando sea apropiado, se pueden incluir sustituyentes opcionales antes o después de la etapa de copulación ilustrada en el Esquema 1. Antes de la etapa de copulación, se protegen los restos amino primarios y secundarios (distintos de los de dicha amina de fórmula 6, HNR1R3) preferiblemente usando un grupo protector de nitrógeno conocido por los técnicos en la materia. Tales grupos protectores y su uso se describen en T.W. Greene and P.G.M Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Segunda Edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991. Con referencia al Esquema 1 anterior, el compuesto de fórmula se puede preparar acoplando el compuesto de fórmula 5, en la que X, A y R4 son como se han definido antes y Z es un grupo saliente, como fenoxi o un derivado de fenoxi sustituido con halo, ciano, nitro o alquilo inferior, con una amina de fórmula 6, HNR1R3, en la que R1 y R3 son como se han definido antes, en un disolvente anhidro, en particular un disolvente seleccionado de entre DMF (N,N-dimetilformamida), DME (éter dimetílico del etilenglicol), DCE (dicloroetano), f-butanol y fenol, o una mezcla de los disolventes anteriores, a una temperatura que varía en el intervalo de aproximadamente 50 - 150°C, durante un período que varía de 1 a 48 horas. El compuesto de fórmula £, HNR1R3, se puede preparar por procedimientos conocidos por los técnicos en la materia, tales como reducción de nitritos, reducción de iminas o enaminas, reducción de oximas, amidas primarías y secundarías, reducción de un grupo nitro o aminación reductora de R1NH2 y R3CH(0) o de R3NH2 y R1CH(0). El compuesto de fórmula 5 se puede preparar tratando un compuesto de fórmula 4, en el que Z2 es -(CR1R2)t(arílo Ce-Cío) o -(CR R2)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), en el que t, R1 y R2 son como se han definido antes en la definición de R4, y los grupos arílo y heterociclo de los grupos anteriores están sustituidos por un grupo que incluye un resto aldehido o ácido que puede modificarse introduciendo uno o más grupos seleccionados de -(CR R2)qNR1R9, -(CR1R2)qNR9(alcanoilo Ci-C6) -(CR1R2>,ORe y -(CR R2>,R9 como se han explicado antes en la definición de R4. Tales modificaciones se pueden realizar conforme a procedimientos habituales para los técnicos en la materia. Por ejemplo, se puede introducir un resto amina por aminación reductora de un grupo aldehido. Se puede obtener un compuesto de fórmula 4 tratando un compuesto de fórmula 3, en el que Z1 es un grupo activador como bromo, yodo, -N2 o -OTF (que es -OSO2CF3), con un compuesto de copulación de fórmula X1-(CR1R2Harito C6-Cio) o X1-(CR1R2)t-(heteroc¡clo de 4 a 10 miembros), en el que t, R1 y R2 son como se han definido antes en la definición de R4, los grupos arílo y heterociclo de los grupos anteriores están sustituidos por un grupo que incluye un resto aldehido o ácido, y X1 es -B(OH)2 o -Sn(alquilo d-Csh- Esta reacción se lleva a cabo usando por lo general catalizadores de paladio (0) o paladio (II) en un disolvente como DMF, THF (tetrahidrofúrano), tolueno, dioxanos o una mezcla de los disolventes anteriores, a 60-100°C durante aproximadamente 8 a 24 horas. El compuesto de fórmula 2 se puede convertir en el compuesto de fórmula 3, en el que Z es un derivado fenoxi sustituido tratando el compuesto de partida con un fenóxido metálico apropiado, como fenolato sódico, en un disolvente como DMF o fenol, a una temperatura que varía de aproximadamente 0°C a 100°C y durante un período que varia de aproximadamente 2 a 24 horas. Como alternativa, los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar conforme a la síntesis representada en el Esquema 2. En el Esquema 2, se puede preparar un compuesto de fórmula 1 tratando un compuesto de fórmula 8, en la que Z2 es como se define antes, tal como se ha descrito antes con referencia a la conversión del compuesto de fórmula 4 en un compuesto de fórmula 5. Se puede obtener un compuesto de fórmula 8 tratando un compuesto de fórmula 7, en el que Z1 es un grupo activador como se ha definido antes, tal como se ha descrito antes con referencia a la conversión del compuesto de fórmula 3 en un compuesto de fórmula 4. Se puede obtener un compuesto de fórmula 7 a partir de un compuesto de fórmula 2 por reacción con una amina de fórmula 6, NHR1R3, en la que R1 y R3 son como se han definido antes, en un disolvente anhidro, en particular, un disolvente seleccionado de entre DMF, DME, DCE, t-butanol y fenol, o una mezcla de los disolventes anteriores, a una temperatura que varia en el intervalo de aproximadamente 50-150°C y durante un período que varía de aproximadamente 1 a 48 horas. El compuesto de partida de fórmula 2 se puede preparar como se ilustra en el Esquema 3. En el Esquema 3, se puede preparar el compuesto de fórmula 11. , en la que X es NH, a partir de un compuesto de fórmula 9 en la que A y Z1 son como se definen antes y Z3 es OH, de acuerdo con uno o más procedimientos descritos en el documento WO 95/19774, citado antes, y se puede preparar un compuesto de fórmula H, en la que X es CH, a partir de un compuesto de fórmula Ifi, en la que A y Z1 son como se definen antes, de acuerdo con procedimientos descritos en el documento WO 95/19774, citado antes. El compuesto de fórmula 11 se puede convertir en el compuesto de fórmula 2 tratando el compuesto de partida con un agente de cloración como POC o CIC(0)C(0)CI/DMF. en un disolvente halogenado, a una temperatura que varía de aproximadamente 60°C a 150°C y durante un período que varía de aproximadamente 2 a 24 horas. Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Las mezclas de diastereoisómeros se pueden separar en sus diastereoisómeros individuales en función de sus diferencias fisicoquímicas por procedimientos bien conocidos por los técnicos en la materia, por ejemplo, por cromatografía o por cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo las mezclas de enantiómeros en una mezcla de diastereoisómeros por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un alcohol), separando los diastereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, por hidrólisis) los diastereoisómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Tales isómeros, incluyendo las mezclas de diastereoisómeros y los enantiómeros puros, se consideran todos parte de la invención. Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza básica pueden formar una amplia gama de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales tienen que ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, con frecuencia es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de fórmula 1 de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente no aceptable y a continuación convertir simplemente esta última de nuevo en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y, finalmente convertir la base libre anterior en una sal de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente mediante el tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal de adición de ácidos deseada también puede precipitarse en una solución de la base libre en un disolvente orgánico añadiendo a la solución un ácido mineral u orgánico apropiado. Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza acida pueden formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos y en particular, las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula 1. Tales sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio, magnesio y cationes similares. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados y a continuación, evaporando la solución resultante hasta sequedad, con preferencia a presión reducida. Como alternativa, también se pueden preparar mezclando soluciones de alcanoles inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado conjuntamente, y evaporando seguidamente la solución resultante hasta sequedad de la misma forma que se ha indicado antes. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de los reactivos con el fin de asegurar la finalización de la reacción y los máximos rendimientos del producto final deseado. Los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de la familia erbB de proteínas tirosina quinasas oncogénicas y protooncogénicas, como el receptor del factor del crecimiento epidérmico (EGFR), ???2, HER3 o HER4 y, por consiguiente, todos están adaptados al uso terapéutico como agentes antiproliferativos (por ejemplo, contra el cáncer) en mamíferos, particularmente en seres humanos. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles en la prevención y tratamiento de una diversidad de trastornos hiperproliferativos en humanos como tumores malignos y benignos del hígado, riñon, vejiga, mama, carcinomas de estómago, ovarios, colorrectales, de próstata, páncreas, pulmón, vulva, tiroides, o hepáticos, sarcomas, glioblastomas, cabeza y garganta, y otras afecciones hiperplásicas como hiperplasia cutánea benigna (por ejemplo, psoriasis) e hiperplasia prostética benigna (por ejemplo, BPH). Además, cabe esperar que un compuesto de la presente invención posea actividad contra una serie de leucemias y malignidades linfoides. Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de otros trastornos en los que están implicadas interacciones ligando/receptor de expresión aberrante, o sucesos de activación o señalización relacionados con diversas proteínas tirosina quinasas. Tales trastornos pueden incluir los de naturaleza neuronal, glial, astrocítica, hipotalámica y otros de naturaleza glandular, macrofágica, epitelial, estromal y blastocélica, en los que están implicadas la función, la expresión, la activación o la señalización aberrantes de las tirosina quinasas erbB. Además, los compuestos de la presente invención pueden tener utilidad terapéutica en trastornos inflamatorios, angiogénicos e inmunológicos que implican tirosina quinasas identificadas y aún no identificadas que son inhibidas por los compuestos de la presente invención.

La actividad in vitro de los compuestos de fórmula 1 se puede determinar por el siguiente procedimiento. El ensayo de la quinasa c-erbB2 es similar al descrito previamente en Schrang etal., Anal Biochem. 211 , 1993, págs. 233-239. Se recubren placas de 96 pocilios Nunc MaxiSorp mediante incubación durante toda la noche a 37°C con 100 mi por pocilio de 0,25 mg/ml de Poly (Glu, Tyr) 4:1 (PGT) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) en PBS (solución salina tamponada con fosfato). El exceso de PGT se retira por aspiración y la placa se lava tres veces con tampón de lavado (Tween 20 al 0,1% en PBS). La reacción de la quinasa se realiza en 50 mi de HEPES 50 mM (pH 7,5) que contiene cloruro sódico 125 mM, cloruro de magnesio 10 mM, ortovanadato sódico 0,1 mM, ATP 1 mM y 0,48 mg/ml (24 ng/pociHo) del dominio intracelular de c-erbB2. El dominio intracelular de la tirosina quinasa erbB2 (aminoácidos 674-1255) se expresa como una proteína de fusión GST en Baculovirus y se purifica mediante la unión y elución en microesferas recubiertas con glutatión. El compuesto se añade a DMSO (dimetilsulfóxido) hasta una concentración final de DMSO de aproximadamente 2,5%. La fosforilación se inicia mediante la adición de ATP (trifosfato de adenosina) y continúa durante 6 minutos a temperatura ambiente con agitación constante. La reacción de la quinasa se termina por aspiración de la mezcla de reacción y posterior lavado con tampón de lavado (véase antes). El PGT fosforílado se mide mediante 25 minutos de incubación con 50 mi por pocilio de anticuerpo antifosfotirosina PY54 conjugado con HRP (Oncogene Science Inc. Uniondale, NY), diluido a 0,2 mg/ml en tampón de bloqueo (BSA al 3% y Tween 20 al 0,05% en PBS). El anticuerpo se retira por aspiración y la placa se lava 4 veces con tampón de lavado. La señal colorimétrica se revela mediante la adición de sustrato de peroxidasa para microvaloración TMB (Kirkegaard and Perry, Gaithersburg, MD), 50 mi por pocilio, y se interrumpe mediante la adición de ácido sulfúrico 0.09M, 50 mi por pocilio. La fosfotirosina se valora midiendo la absorbancia a 450 nm. La señal para los controles es típicamente de 0,6-1 ,2 unidades de absorbancia, prácticamente sin valores de fondo en los pocilios sin el sustrato PGT, y es proporcional al tiempo de incubación durante 10 minutos. Los inhibidores se identificaron por la reducción de la señal con respecto a los pocilios sin inhibidor y se determinaron los valores de IC» correspondientes a la concentración del compuesto necesaria para una inhibición del 50%. La actividad de los compuestos de fórmula 1 , in vivo, se puede determinar por la magnitud de la inhibición del crecimiento de tumores mostrada por un compuesto de ensayo con respecto a un control. Se miden los efectos inhibidores del crecimiento de tumores de diversos compuestos de acuerdo con el procedimiento de Corbett T.H., et a/., Tumor Induction Relationships in Development of Transplantable Cancere of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays, with a Note on Carcinogen Structure", Cáncer Res., 35, 2434-2439 (1975) y Corbett T.H., et al., "A Mouse Colon-tumor Model for Experimental Therapy", Cáncer Chemother. Rep. (Parte 2)", 5, 169-186 (1975), con ligeras modificaciones. Los tumores se inducen en el costado izquierdo mediante inyección subcutánea (se) de 1-5 millones de células tumorales cultivadas en fase logarítmica (células mínimas FRE-ErbB2 de ratón o células de carcinoma de ovarios SK-OV3 humanas) suspendidas en 0,1 mi de medio RPMI 1640. Después de dejar transcurrir un tiempo suficiente como para que los tumores se hicieron palpables (100-150 mm3 de tamaño/5-6 mm de diámetro), los animales de ensayo (ratones hembra atímicos) se tratan con el compuesto de ensayo (formulado a una concentración de 10 a 15 mg/ml en 5 Gelucire) por vía de administración intraperitoneal (ip) u oral (po), una o dos veces al día, durante 7 a 10 días consecutivos. Con el fin de determinar el efecto antitumoral, el tumor se mide en milímetros con un calibre micrométrico midiendo dos diámetros y se calcula el tamaño del tumor (mm3) usando la fórmula: Tamaño del tumor (mm3) = (longitud x [anchura]2)/2, de acuerdo con los procedimientos de Geran, R.I., et al., "Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems", Tercera Edición, Cáncer Chemother. Rep.. 3, 1-104 (1972). Los resultados se expresan como porcentaje de inhibición, de acuerdo con la fórmula: Inhibición (%) = (AnchTucontroi -AnchTuensayoVAnchTuoontroi x 100%. La localización en el costado de la implantación del tumor proporciona efectos reproducibles de dosis/respuesta para una diversidad de agentes quimioterapéuticos, y el procedimiento de medición (diámetro del tumor) es un procedimiento fiable para evaluar las velocidades de crecimiento de los tumores. La administración de los compuestos de la presente invención (en lo sucesivo, "el compuesto o los compuestos activos") se puede efectuar por cualquier procedimiento que permita la liberación de los compuestos en el sitio de acción. Estos procedimientos incluyen las vías oral, intraduodenal, la inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) y la administración tópica y rectal. La cantidad del compuesto activo administrada dependerá del sujeto a tratar, de la gravedad del trastorno o afección, de la velocidad de administración, de la disposición del compuesto y del criterio del médico encargado. Sin embargo, una dosificación eficaz varía en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso y día, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/día, en una sola dosis o en dosis divididas. Para un humano de 70 kg, esto supondría de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 7 g/día, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2,5 g/día. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del limite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que tales dosis mayores se dividan primero en varías dosis pequeñas para su administración a lo largo del día. El compuesto activo puede aplicarse como único terapia o puede incluir una o más sustancias antitumorales, por ejemplo, las seleccionadas de por ejemplo, inhibidores de la mitosis, por ejemplo, vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo, cis-platino, carboplatino y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo, 5-fluorouracilo, citosina arabinósido e hidroxicantamida o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea n° 239362, como el ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoqu¡nazolin-6-Hmetil)-N-metilamino]-2 enoil)-L^lutám¡co; inhibidores de los factores del crecimiento; inhibidores del ciclo celular, antibióticos intercalantes, por ejemplo, adríamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo, interferón; y antihomnonas, por ejemplo, antiesfarógenos como Nolvadex™ (tamoxifeno) o, por ejemplo, antiandrógenos como Casodex™ (4-ciano-3-{4-fluorofenilsulfonil)-2-h¡droxi-2-metil-3'-(trifluorOmetil)pro Dicho tratamiento conjunto puede conseguirse mediante la dosificación simultánea, secuencial o por separado de los componentes individuales del tratamiento. La composición farmacéutica puede, por ejemplo, estar en una forma adecuada para su administración oral, como un comprimido, cápsula, pastilla, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para su inyección parenteral como una solución, suspensión o emulsión estéril, para su administración tópica como una pomada o crema, o para su administración rectal como un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitaria para la administración individual de dosis precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención como ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes y similares. Las formas de administración parenteral ilustrativas incluyen soluciones o suspensiones de los compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Si se desea, tales formas de dosificación pueden tamponarse convenientemente. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y diversos disolventes orgánicos. Si se desea, las composiciones farmacéuticas pueden contener otros ingredientes como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Asi, para administración oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes como el ácido cítrico, junto con diversos disgregantes como almidón, ácido algínico y determinados silicatos complejos, y con agentes aglutinantes como sacarosa, gelatina y goma arábiga. Por otro lado, con frecuencia son útiles para la elaboración de comprimidos agentes lubricantes como el estearato de magnesio, el iaurílsulfato sódico y el talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina blanda y dura rellenas. Los materiales preferidos a este respecto incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para administración oral, el compuesto activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o pigmentos y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerol o sus combinaciones. Los procedimientos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo son conocidos o serán evidentes para los técnicos en la materia. Por ejemplo, véase Reminaton's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15a Edición (1975). Los ejemplos y preparaciones proporcionados a continuación ilustran y ejemplifican con detalle los compuestos de la presente invención y los procedimientos para preparar tales compuestos. Se entenderá que el alcance de la presente invención no queda limitado en modo alguno por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. "Ac" significa acetilo, "?G significa etilo, "Me" significa metilo y "Bu" significa butilo. Cuando en las siguientes preparaciones y ejemplos se menciona la cromatografía HPLC, las condiciones generales usadas, a menos que se indique de otro modo, son las siguientes. La columna usada es una columna ZORBAX,M RXC18 (fabricada por Hewlett Packard) de 150 mm de longitud y 4,6 mm de diámetro interno. Las muestras se tratan en un sistema Hewlett Packard-1100. Se usa un procedimiento de gradiente de disolvente que va desde un 100% de tampón acetato amónico/ácido acético (0,2 M) a un 100% de acetonitrilo durante 10 minutos. El sistema se somete luego a un ciclo de lavado con un 100% de acetonitrilo durante 1 ,5 minutos y, a continuación, 100% de solución tampón durante 3 minutos. El caudal durante este período es constante a 3 ml/minuto.

PROCEDIMIENTO A Síntesis de (3-f4-T4-(1 -c¡clopropMmetil-1H-indol-5-ilamino¾-au¡nazol¡n-e-in- bencill-3-aza-biciclor3.1.01hex-6-iD-metanol (18) 6-Yodo-4-Quinazolinona (M) Se mantuvo a reflujo durante 20 horas una solución de ácido 2-amino-5-yodobenzoico (26,3 g, 100 mmol) y acetato de formamidina (13,5 g, 130 mmol) en etanol (400 mi). Después de enfriar hasta 0°C, el producto sólido se recogió por filtración. El secado adicional a vacío proporcionó 6-yodo-4-quinazolinona 12 (22,0 g, 81%) en forma de un sólido cristalino gris. RMN de H (400 MHz; DMSO-de) : 12,38 (s a, 1H), 8,35 (d, 1 H), 8.05-8,10 (m, 2H), 7,43 (dd, 1H). LRMS: 272,9 (MH+). 6-Yodo-4-cloroauinazolina (13): Se añadió, gota a gota, una solución de cloruro de oxalilo (60 mi de una solución 2M en DCE), a una solución agitada de DMF (N.N-dimetilformamida) (6,3 mi) en DCE (dicloroetano) (20 mi) enfriada a 0°C. Después de que se completara la adición, el baño de refrigeración se retiró y se añadió 6-yodo-3H-quinazolinona 12 (10 g, 36,8 mmol) en forma de sólido. La mezcla resultante se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se inactivo cuidadosamente con H2O. Se añadió CH2CI2 y la bicapa se transfirió a un embudo de decantación. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2x50 mi) y las capas orgánicas reunidas se secaron (Na2SO-i). El disolvente se retiró a vacío proporcionando un sólido amarillo que se trituró con éter dietílico para eliminar cualquier impureza restante. El sólido amarillo resultante obtenido por filtración se comprobó que era puro por RMN. Para el compuesto 13: RMN de 1H (CDC , 400 MHz): 9,05 (s, 1 H), 8,65 (d. 1 H), 8,21 (dd, 1 H), 7,78 (d, 1 H). 6-Yodo-4-fenoxiouinazolina (14): Se enfrió hasta 0°C una suspensión de NaH (lavado sin aceite mineral) en DMF (40 mi) y se añadió, gota a gota, una solución de fenol (5,65 g, 60 mmol) en DMF (20 mi). Tras completar la adición, se añadió en pequeñas pociones 6-yodo-4-cloroquinazolina 12 (14.6 g, 50,3 mmol) en forma de sólido. El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla se inactivó con agua (200 mi), se diluyó con EtOAc (300 mi) y se transfirió a un embudo de decantación. La capa orgánica se lavó con NaOH acuoso diluido, agua y salmuera y se secó sobre Na2SÜ4. La filtración de los sólidos y la eliminación del disolvente proporcionaron 6-yodo-4-fenoxiquinazolina 14 (17,2 g, 98%) como un sólido amarillo. RMN de 1H (400 MHz; CDCb): d 8,74 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,49 (dd, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,22 (m, 2H). 4-(4-Fenoxi-au¡nazolin-6-il)benzaldehído ( 15): Se añadieron 1 ,4-bis(difenil)fosfino)butano (1,22 g, 2,87 mmol) y bis(benzonitrilo)dicloro-paladio (1.1 g, 2,87 mmol) a una solución de tolueno (211 mi) en un matraz de fondo redondo de 1 I equipado con un condensador de reflujo. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de la adición de THF (tetrahidrofurano) (255 mi) y EtOH (115 mi). Se añadió a la mezcla resultante 6-yodo-4-fenoxi-quinazolina 14 (5,0 g, 14,4 mmol), ácido 4-formilfenilborónico (4,3 g, 28,7 mmol) y Na2CÜ3 acuoso 1 M (29 mi). La mezcla se calentó a reflujo en atmósfera de N2 durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró en caliente y se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo se suspendió en CHCI3 y se lavó con agua, salmuera y se secó (MgS04). El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó usando cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc hexanos 4:6), proporcionando 4,42 g, 13,54 mmol de 4-(4-fenoxi-quinazolin-6-íl)benzaldehído 15 con un 94% de rendimiento. RMN de 1H (CDC ) 7,26 (m, 3H), 2.88 (m, 1 H), 7,51 (m, 2H), 7,92 (d, 2H, J=8,4 Hz), 8,02 (d, 2H, J=8 Hz), 8,11 (d, 1H. J=8,8 Hz), 8,20 (dd, 1H, J=2,4 y 8,8 Hz), 8,63 (d, 1H, J=2,4 Hz), 8,79 (s, 1H); EM (Cl) m e 326 (M+ + 1 , 100). 3-f4-(4-fenoxi-ouinazolin-6-il)-bencin-3-aza-b¡ciclof3.1.01hex-6-ill-metanol (16): Se añadió (3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol 17 (2,27 g, 19,7 mmol) a una solución de CHCI3 y MeOH 1 :1 en un matraz de fondo redondo en atmósfera de N2, que se dejó agitando a temperatura ambiente durante quince minutos. Se añadió a la solución de la amina 4-(4-fenoxi-quinazolin-6-il)-benzaldehído 15 (3,78 g, 11,6 mmol), seguido por la adición, gota a gota, de ácido acético hasta que el pH fue de aproximadamente 6. Se añadió NaCNBhb a la mezcla de reacción que se dejó agitando entonces durante toda la noche a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La solución se diluyó con CHCI3 y se lavó tres veces con NaHC03 acuoso hasta que el pH fue aproximadamente 9. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO- y se eliminó a presión reducida proporcionando un aceite amarillo viscoso. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc-MeOH al 5%/EtOAc, proporcionando el compuesto 16 (3,51 g, 8,28 mmol) como un sólido blanco con un 71% de rendimiento. Para el compuesto 16: RMN de *? (CDCb) 8,75 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J=2 Hz), 8,17 (dd, 1H, J=8,4 y 2,4 Hz), 8,05 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,66 (d, 2H, J=8 Hz), 7,48 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,44 (d, 2H, J=3,6 Hz), 3,02 (d, 2H, J=8,8 Hz), 2,38 (d, 2H, J=8,4 Hz), 1,62 (m, 1H), 1,30 (s, 2H); EM (Cl) m e 423 (M* + 1, 100). 3- 4-G4-/1 -CicloproDilmetil-1 H-indol-5-ilammo>-Qulnazolln-6-in-bencil>-3- aza-biciclora.l .Olhex-6-.hmetanol (181: Se añadieron {3-[4-(4-fenoxi-quinazolin-6-il)-bencil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol 16 (100 mg, 0,24 mmol), 1-ciclopropilmetil-1H-indol-5-ilamina 19, (48 mg, 0,26 mmol), clorhidrato de piridinio (33 mg, 0,284 mmol) y fenol (155 mg, 1 ,652 mmol) a un vial Wheaton de 3 mi. El vial se tapó y se calentó durante toda la noche a 110°C. El vial se enfrió hasta temperatura ambiente y el residuo se recogió en CHCI3 y se lavó con NaOH acuoso al 15%, agua, salmuera y se secó (MgSO-i). El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc:MeOH, 95:5), proporcionando el compuesto 18 (88 mg, 0,159 mmol) como un sólido color pardo claro con un rendimiento del 67%. Para el compuesto 18: EM (Cl), m/e 5 515 (M+ + 1. 100); HPLC, TR = 4,83 min.

PROCEDIMIENTO B Síntesis de 8-(4-f4-f1-bencenosulfonil-1H-indol-5-ilamino¾-auinazolin-6-in- bencil}-8-aza-biciclof3.2.1 loctan-3-ol C 10 M -Bencenosulfonil-1 H-indol-5-il H6-vodo-auinazolin-4-il Vamina (20): Se combinaron en DCE (20 mi) y t-butanol (20 mi) 6-yodo-4- cloroquinazolina 13 (2,38 g, 8,20 mmol) y 5-amino-1-bencenosulfonilindol 21 15 (2,46 g, 9,00 mml). La mezcla resultante se calentó a reflujo en atmósfera de N2 (o nitrógeno) durante 18 horas formando una suspensión amarillo brillante. Tras ^J enfriar, los sólidos se filtraron y se enjuagaron con CH2CI2 y se colocaron a alto vacío eliminando todo el disolvente en exceso. El compuesto del título (3,23 g, 75%) se obtuvo como un sólido amarillo. Para el compuesto 20: RMN de 1H 20 (DMSO-d6: 400 MHz): 10,05 (s, 2H), 8,93 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,25 (m. 1H), 8,10 (m, 5H), 7,97 (m, 3H), 7,82 (m, 2H), 7,70 (ra, 2H), 7,65 (m, 2H), 6,88 (d, 1H, J=3,57 Hz). 4-G4-? 1 -Bencenosulfonil-1 H-indol-5-ilamino Vauinazolin-6-in- benzaldehído (22V Se añadieron 1,4-bis(difenil)fósfino)butano (4,25 mg, 0,997 mmol) ( y bis(benzonitrílo)dicloro-paladio (385 g, 0,997 mmol) a una solución de tolueno 5 (100 mi) en un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con un condensador de reflujo. Se burbujeó nitrógeno en la mezcla de reacción durante 1 minuto y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió entonces THF (125 mi) y EtOH (50 mi). A la mezcla resultante se añadió (1 -bencenosulfonil-1 H-¡ndol-5-ilH6-yodc- _ 10 quinazolin-4-il)-amina 20 (3,5 g, 6,6 mmol), ácido 4-formilfenilborónico (1,99 g, 13,3 mmol) y Na2CÜ3 acuoso 2M (6,7 mi). La mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó usando cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc/hexanos 1:1), proporcionando 3,1 g de 4-[4-(1 -bencenosulfonil-1 H-indol- 15 5-ilamino)-quinazolin-6-il]-benzaldehído 22 con un rendimiento del 92%. RMN de 1H (DMSO-de, 400MHz): 9,24 s, 1 H, NH), 8,84 (s, 1 H), 8,33 (dd, H, J=8,9 Q y 1,7 Hz), 8,01 (m, 4H), 7,90 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 6.92 (dd, 1H, J=3,7 y 0,6 Hz); EM (Cl) /e 505,1 (M+ + 1 , 100). 20 8-{4-f4-( 1 -Bencenosulfonil-1 H-indol-5-ilamino)-autnazolin-6-ill- bencil)-8-aza-biciclor3.2.1 loctan-3-ol (23): Se añadió 8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol 24 (70 mg, 0,495 mmol) a una solución de CHC (1 ,5 mi) y MeOH (3 mi) en un matraz de fondo redondo en atmósfera de nitrógeno. Se añadió AcOH para ajustar el pH a 5. A la solución de amina se añadió 4-[4-(1-bencenosulfonil-1H-indol-5-ilamino)-quinazol¡n-6-il]-benzaldehído 22 (100 mg, 0,198 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió NaCNBH3 a la mezcla de reacción, que se dejó agitando durante toda la noche a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La solución se diluyó con CH2CI2 y se vertió en NaOH 1N (10 mi). La capa acuosa se separó y se extrajo con otros 2 x 15 mi de CH2CI2. Las capas orgánicas se secaron (MgSO.1) y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando un aceite viscoso amarillo. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, CHfeCI^MeOH al 10%/CH2Cl2) proporcionando 45 mg del compuesto 23 como un sólido blanco con un 36% de rendimiento. HPLC, TR = 5,25 min; EM (Cl) m/e 616,2 (M+ + 1,100). Los siguientes ejemplos se prepararon siguiendo el Procedimiento A o el Procedimiento B tal y como se han descrito antes. En la tabla el término "min" se refiere a minutos.

CUADRO Ej Proc Nombre IUPAC LRMS HPLC Prep (MH+) min n° 1 A {6-[4-(6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)- Bn¡l]- 587,2 7,99 quinazolin-4-il}-(1- encenosulfonil-1H-indol-5-il)-amina 2 A {6^4-(6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)-fenil]- 498,3 5.09 quinazolin-4-il}-(4-bencil-fenil)-amina 3 A {6-{4-(6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)-fénil]- 500.3 4.93 quinazolin-4-il}-( -fenoxhfenil)-amina 4 A {3^444-(4 »ndkfen¡lam¡rx))-qu¡nazolin-6-¡l]-bencil)-3-aza- 513.2 5.44 bicido[3.1.0]hex-6-il)-metanol 5 A (3^4-[4-(4-fenoxi-fén¡lamino)-qu¡nazol¡n-6-il]-bendl)-3-aza- 515,4 5.27 bidclo[3.1.0]hex-6-il)-matanol 6 A (3- 4-[4-(1 -bencenosulfoniM H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6- 602,3 5,17 il]-bendl}-3-aza-b¡dcto[3.1.0]hex-6-il)-metanol 7 B (6-{4-[(1 -aza-biddo[2.2.2]oct-3-ilam¡no>-nietil]-fenil)- 526,4 5.43 quinazolin-4-il)-(4-fenoxi-feni1)-amina 8 B (6- 4-[(1 -aza-bidcio[2.2.2]oct-3-ilamino)-metil]-fenil}- 526,4 5,52 quinazolin-4-il)-(4-bendl-fenil)-amina 9 B (6-{4-[(1 -aza-bidclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-metil]-fen¡l)- 613,4(-) 5,33 qu¡nazolin-4-il)-(1 -bencenosulfbnil-1 H-¡ndol-5-il)-amina 10 B 6-{4-[(3-aza-bjciclo[3.1.0]hex-6-ilamino)-metil]-fenil)- 500,3 4.93 quinazolin-4-il)-(4-fenoxi-fenil)-amina 11 B 6-{4-[(3-aza-biddo[3.1.0]hex-6-ilamino)-metil]-fen¡l}- 498,3 5.10 quinazolin-4-il)-(4-bendl-fenil)-amina 12 B 3-{4-[4-(4-bendl-fen¡lam¡no)-quinazolin-6-il]-bendlamino}-8- 558,3 4.47/ metik8-aza-biddo[3.2.1]octan-6-ol Ej Proc Nombre IUPAC LRMS HPLC Prep (MH+) min n° 13 B 6-{4-[(3-aza-biddo[3.1.0]hex-6-ilam¡no)-metil]-fen¡l)- 587,2 4.80 quinazolin-4-il)-(1 -bencenosulfbniM H-indol-5-il)-amina 14 A (4^errakfenilH6-[4-(6-meto)dmetil-3-aza )iciclo[3.1.0]hex-3- 527,3 6,06 ilmetil)-1ianil]-quinazol¡n-4-il}-amina 15 A {6-t4-(6-metoximetil-3-aza-biciclo[3.1.0] ex-3-ilmetil)-fenill- 529,4 5,86 quinazolin-4-il}-(4-fenoxi-f nil)-amina 16 A (1 -bencenosulfbniM H-indol-5-ilH6-í4-(6-metoximetil-3-aza- 616.2 5.64 bicick>[3.1 ]hex-3-ilmetil)-f nil uinazolin-4-il}amjna 17 B (3-{4-[4-(4-fénoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]- 543.3 5.93 bencilamino}biciclo[2.2.1]hept-2-il)-metanol 18 B (3-{4-[4-(4-bendl-f nilamino)-quinazol¡n-6-il]- 541.3 6.15 bendlam¡no}b¡ddo[2.2.1]hept-2-il)-metanol 19 B (3-{4-[4-(1 -bencenosuUbniM H-indok5-ilam¡no)-qu¡nazol¡n-6- 630.2 5.78 iq-bendlamino}bidclo[2.2.1]hept-2-il)-metanol 20 A (4- ß?aµ?ß???)-(64 -[(8^??-8-3?3-5?a·(?)[3.2.1]??-3- 540.4 5.97 ilamino)-metil]-fenil}-quinazolin-4-il)amlna 21 A (6-{4-[(8-metil-e-aza*¡d ^[3.2.1]ort-3-¡lamino)-rnetil]-fen¡l)- 542.3 5.76 quinazol¡n-4H'l)-(4-fenoxi-fenil)-amina 22 A (1-bencenosulfbn¡l-1 H-indoh5-il)-(6-{4-[(8-iTietik8-aza- 629,2 5,60 b¡ddo[3.2.1]cx¾-3-¡lam¡ix))-metíl]-fenilHuinazolir>4-il)amina 23 A (3-{4-[4-(4-[1.2.3ltiadiazo^5-¡^fen¡lam¡no)-qu¡nazol¡n-6-¡ll- 507.3 4.41 bendl)-3-aza-biddo[3.1.0]hex-6-il)-metanol A (3^4-[4-(4-ddohexil-fenilam¡no)-qu¡nazolln-6-ll]-bendl)-3- 505.4 6.11 aza-biddo[3.1.0]hex-6-il)-metanol 24 Ej Proc Nombre IUPAC LRMS HPLC Prep (MH+) min n° 25 B 8-metil-3-{4-[4-(4-fenoxi-fenilam¡no)-quinazol¡n-6-¡l]- 558,3 5,64 bencilamino}-8-aza-bic¡clo[3.2.1 ]octan-6-ol 26 B 3-{4-[4-(1 -bencil-1 H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-¡l]- 595,3 5,44 bencilamino}-8-metil-8-aza-biciclo(3.2.1]octan-3-ol 27 B 3-{4-[4-(1 -bencenosulfonil-1 H-indol-5-ilamino)- 645,3 5,53 quinazolin-6-irj-bencilamino}-8-metil-8-aza- biciclo[3.2.1]octan-3-ol 28 A (3-{4-[4-(4-p-tolilox¡-fen¡lam¡no)-quinazolin-6-in-benc¡l}- 529,4 5,63 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol 29 A (3-{4-[4-(bifen¡l^ilam¡no)-qu¡nazolin-6-il]-bencil}-3-aza- 499,3 5,36 biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol 30 A (3-{4-[4-(4-etil-fen¡lam¡no)-quinazolin-6-¡l]-bencil}-3-a2a- 451,3 4.73 biciclo[3.1.0]hex-6-¡l)-metanol 31 A 4-{6-[4-(6-hidroximetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-¡lmetil)- 542.2 4.30 fen¡q-quinazolin-4-¡lamino}-benzamida 32 A N,N-dietil-3-{6-[4-(6-hidi ximetil-3-aza- 522,3 4,05 biciclo[3.1.0]hex-3-¡lmetil)-fen¡l]-quinazol¡n-4-¡lam¡no}- N-fenil-benzamida 33 A (3-{4-{4-[3-metil-4-{piridin-2-¡lmetox¡)-fenilamino]- 544,3 4,41 quinazolin-6-il}-bencil)-3-aza-b¡c¡clo[3.1.0]hex-6-il]- metanol 34 A (3^4-[4-(4-bendloxi-fen¡lam¡no)-quinazol¡n-6-il]-bencil}- 529,3 5,21 3-aza-bicido[3.1.0]hex-6-il)-metanol 35 A [3-(4-{4-[1 -{propano-2-sulfonil)-1 H-indol-5-ilamino]- 568,3 4,73 quinazolin-6-il}-bencirj-3-aza-biddo[3.1.0]hex-6-¡l)- metanol 36 B 8-metil-3-(4-{4-[1 -(propano-2-sulfonil)-1 H-indd-5- 611,2 5,10 ilamino]-quinazolin-6-il}-bendlamino]-3-aza- b¡dclo[3.2.1]octan-6-ol h Proc Nombre IUPAC LRMS HPL Prep (MH+) C min 49 A (3^4-[4-(6-ferx>xi^¡ridin-3-¡lam¡no)^uinazol¡rv^-ill-bencil)-3- 516,2 4.74 aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol c 50 A (3^5-[4-(4-bendloxi-fenilam¡no)-quinazol¡n-6-il]-pirid¡n-2- 530,2 4,98 ilmeül}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol 51 A [3-(5-{4-[3-metil^p¡ridin-2Hlmeto)d)^n¡lamirK3j-qu¡nazolin- 545,2 4,15 6-il]-pirídirv2-ilmetil)-3-a23^iddo[3.1 ]hex-6-il]-metanol 52 A (3-{5-[4-(4-bendl-fenilamino)-quinazolin^il}^iridirv2Hlmetil}- 514,3 5.18 3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol 53 A {3-[4-(4-fenoxhfenilam¡no)-quinazolin-6-¡lmetil]-3-aza- 452,3 7,95 bicicto[3.1 ,0]hex-6-il}-metanol 54 B (5-{4-[4-(1 -bencenosulfbnil-1 H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6- 630.1 5.43 il]-benc¡l}-5-aza-espiro[2.5]oct-1 -il)-metanol 10 55 B (5-{4-[4-(4-fenox^f nilam¡no)-quinazoKrv^ilJ-bencil}-5-aza- 543.2 5.59 espiro[2.5]oct-1 -il)-metanol 56 B (6-{4^4-(1-ben(»nosulfonil-1H-indol^ilamino)-qu¡nazolin-6- 630.2 5.36 il>bencil}-6-aza-esp¡ro[2.5]oct-1-il)-metanol 57 B (6^4-[4^4-ferwxHf nilamino uinazolin^l]-bencil}-6-aza- 543.2 5.53 espiro[2.5]oct-1 -il)-metanol 58 B (5-{4-[4-(1 -bencenosulfonil-1 H-lndol-5-ilamino)-quinazolin-6- 616,1 5,34 il bencil}-5-aza-espiro[2.4]hept-1 -il)-matanol 15 59 B (5-{4-[4^4-fenoxHfenilamir )H]uinazolir ^il}-bencil}-5-aza- 529,4 5,50 espiro[2.4]hept-1 -il)-metanol (+) 60 B (5-{4^4-(4-f iv>xi-fen¡lamino)^u¡nazolin^¡l]-bencil)-5-aza- 543,2 5,91 c espiro[2.5]oct-1 -il)-metanol Los siguientes compuestos (y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, y todos los estereoisómeros, incluyendo los isómeros endo y exo) que son parte de la presente invención, se pueden preparar usando ios procedimientos descritos antes y/o procedimientos que son familiares para los técnicos en la materia: (3^4-[4-(3-fluoro-4-fenóxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol; (3 4-[4^4-fenoxi-3-trifluorometil-fenilam¡no)-quinazolin-6-il]-bencil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol; (3-{4-[4-(3-cloro^-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol; (5-{4-[4-(1 -bencenosulfonil-1 H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-5-aza-espiro[2.5]oct-1-il)-metanol; 8-{4-[4-(1 -bencenosulfonil-1 H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-bencil)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octan-3-ol; 8-{4-[4-(1 -bencil-1 H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octan-3-ol; 8-{4-[4-(3-doro^fenoxi-fenilamino)H uinazolin-6-il]-bencil}-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octan-3-ol; 8-{4-[4-(3-metil-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octan-3-ol; 8-(4-{4-[1 -(propano-2-sulfonil)-1 H-indol-5-ilamino]-quinazolin-6-il}-bencil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol; (3-{4-[4-(4^benciloxi-3-metil-fenilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol; [3-(4-{4-[1 -(4-metil-bencil)-1 H-indazol-5-ilamino]-quinazolin-6-il}-bencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-metanol; [3-(4_{4-[1 -(4-metoxi-bencil)-1 H-indazol-5-ilamino]-quinazolin-6-il}-bencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-metanol; [3-(4_[4-[1 _(3-metil-bencil)-1 H-indazol-5-ilamino]-quinazolin-6-il}-bencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-metanol; [3-(4-{4-[1 -(3-metoxi-bencil)-1 H-indazol-5-ilamino]-quinazolin-6-il}-bencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-metanol; [3-(4-{4-[1 -(2-fluoro-bencil)-1 H-indazol-5-ilamino]-quinazolin-6-il}-bencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-metanol; (3-{4-[4-(3-metoxi-4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-metanol; {6-[4-(6-dimetilamino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(3-metoxi-4-fenoxi-fenil)-amina; {6-[4-(6-dimetilamino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina; (3^3-[4-(3-metiW-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-metanol; (3^3-[4-(3-metoxW-fenoxi-fenilamino) |uinazolin^il]-bendl}-^ aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-metanol; {6-[3-(6-dimetilamino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(3-metoxi-4-fenoxi-fenil)-amina; {6-[3-(6-dimetilamino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(3-metil-4-fenoxi-fenil)-amina; {6-[3-(6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(3-metoxi-4-fenoxi-fenil)-amina; (3^4-[4-(3-metiW toliloxi-fenilaminoKiuinazolin^-il]-bencil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-metanol; [3-(4^4-(4-(2-metoxi-fenoxi)-3-metil-fenilamino]-quinazolin-6-il)-bencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-metanol; y [3-(4^4-(4^2-fluoro-fenoxi)^-metil-fenilamino]-quina-a)lin-6-il}-bencil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il]-metanol.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es N o CH; A representa un anillo condensado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos que pueden ser iguales o distintos y que se seleccionan de -N- (R1)-, O y S(0)¡, en el que j un número entero de 0 a 2, conteniendo el anillo condensado un total de 1 , 2 ó 3 dobles enlaces incluyendo el enlace del anillo de pirídina o pirímidina con el cual está condensado, en el que grupo R1 unido al nitrógeno no está presente si un doble enlace incluye el resto de nitrógeno opcional anterior -N(R1)-, con la condición de que el anillo condensado no forme parte de una purina y de que el anillo condensado no contenga dos átomos de O o S(0)¡ adyacentes, y estando los átomos de carbono del resto A están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R5; cada R1 y R2 es independientemente H o alquilo Ci-Ce; R3 es - (CR1R2)m-R8, siendo m 0 ó 1; o R1 y R3 se toman conjuntamente formando un grupo de fórmula estando dicho grupo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R5; R4 es -(CR1 Ríanlo Ce-Cío) o -(CR1R2)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), en el que t es un número entero de 0 a 5, estando dichos grupos R4 sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de -(CR1R2)qNR1R9, -(CR1R2)qNR9(alcanoílo Ci-C6), -(CR1R2)qO(CR1R2)rR9 y -(CR1R2)qR9. en los que q y r son cada uno independientemente un número entero de 0 a 5 y en el que los restos heterociclo, arilo y alquilo de los grupos anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R10; cada R5 se selecciona independientemente de halo, hidroxi, -NR1R2, alquilo d-Ce, trifluorometilo, alcoxi Ci-Ce y trífluorometoxi; cada R6 y R7 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-C6, -(CR1R )t(arilo Ce-Cío) y -(CR1R2)t(heterociclo de 4-10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=0), y los restos alquilo, arilo y heterociclo de los grupos R6 y R7 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, -NR1R2, trifluorometilo, trífluorometoxi, alquilo Ci-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxi y alcoxi Ci-Ce; cada R8 se selecciona independientemente de -(CR1'R2)t(arilo Ce-C-io) y (CR1R2)t(heterociclo de 4-10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=0) y cada uno de los grupos R8 anteriores está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R10; R9 es un anillo bicíclico condensado o con puente o un anillo espirocíclico, conteniendo dicho anillo de 5 a 12 átomos de carbono y en el que hasta 2 átomos de carbono están opcionalmente reemplazados por un resto con heteroátomo seleccionado de O, S(0)j, en el que j es un número entero de 0 a 2, y -NR 1-, con la condición de que dos átomos de O, dos restos S(0)¡, un átomo de O y un resto S(0¾ y un átomo de N y un átomo de S, o un átomo de N, un átomo de O no estén unidos directamente entre sí, y en el que dicho anillo es saturado o parcialmente saturado con hasta dos dobles enlaces carbono-carbono, y los átomos de carbono de dicho anillo están opcionalmente sustituidos con 1 a 4 grupos R10; o, cuando R9 es -NR R9, entonces R9 puede tomarse conjuntamente con R1 y el nitrógeno al que R1 y R9 están unidos para formar un anillo bicíclico condensado o con puente o un anillo espirocíclico, siendo dicho anillo saturado y conteniendo de 5 a 12 átomos de carbono, en el que hasta 2 átomos de carbono están opcionalmente reemplazados por un resto con heteroátomo seleccionado de entre O, S(0)j, en el que j es un número entero de 0 a 2 y -NR1-, con la condición de que dos átomos de O, dos restos S(0]¡, o un átomo de O y un resto S(0¾ no están unidos directamente entre sí, y en el que los átomos de carbono de dicho anillo estén opcionalmente sustituidos con 1 a 4 gaipos R ; cada R se selecciona independientemente de halo, ciano, nitro, trífluorometoxí, trífluorometilo, azido, hidroxi, alcoxi Ci-Ce, alquib C1-C10, alquenilo C2-C6. alquinilo C2-C6, -C(0)R5, -C(0)OR6-, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7, - G C-(0)NReR7, -NR6R7, -NR6OR7, -S02NR6R7, -S(0)¡(alquilo Ci-C6) siendo j un 5 número entero de 0 a 2, -(CR1R2)t(arilo Ce-Cío), -(CR1R2)t(heterociclo de 4-10 miembros), -(CR1R2)qC(OMCR1R2)t(arilo Ce-Cío). (CR1R2)qC(0)(CR1R2X(heterociclo de 4-10 miembros). -(CR1R2)tO(CR1R2)q(arilo Ce-Cío), -(CR1R2)tO-(CR1R2)q(heteiOCiclo de 4-10 miembros), (CR1R2)qS02(CR1R2Marilo Ce-Cío) y -(CR1R2)qS02(CR1R2)t(heterocido de 4-10 1 miembros), en los que cada uno de q y t es independientemente un número entero de 0 a 5, 1 ó 2 átomos de carbono del anillo de los restos heterocíclicos de los grupos R10 anteriores están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (sO), y los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteraciclo de los grupos R10 anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes 15 seleccionados independientemente de halo, ciano, nitro, trífluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR6, -C(0)R6, -C(0)OR6, -OC(0)R6, -NR6C(0)R7. - G C(0)NR6R7, -NR6R7, -NR6OR7, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-Ce. alquinilo Cz-Ce, - (CR1R2)t(arílo Ce-Cío) y -(CR1R )t(heterociclo de 4-10 miembros), siendo t un número entero de 0 a 5; R11 es H, alquilo Ci-Ce, -C(0)R6 o -SO2R6; y en el que 20 cualquiera de los sustituyentes anteriormente citados que comprende un grupo CH3 (metilo), CH2 (metileno) o CH (metino) que no está unido a un grupo halógeno, SO o SO2, o a un átomo de N, O o S, tiene opcionalmente en dicho grupo un sustituyente seleccionado de entre hidroxi, halo, alquilo C1-C4, alcoxi 2.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que el resto A del compuesto de fórmula ? se selecciona de teniendo los restos A anteriores un grupo R como sustituyente y teniendo opcionalmente de 1 a 3 grupos R5 como sustituyentes. 3.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que el resto A del compuesto de fórmula 1 se selecciona de teniendo los restos A anteriores un grupo R4 como sustituyente y teniendo opcionalmente de 1 a 3 grupos R5 como sustituyentes. 4.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que el resto del compuesto de fórmula 1 se selecciona de teniendo los restos A anteriores un grupo R4 como sustituyente y teniendo opcionalmente de 1 a 3 grupos R5 como sustituyentes. 5.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que el resto A del compuesto de fórmula 1 se selecciona de teniendo los restos A anteriores un grupo R como sustituyente y teniendo opcionalmente de 1 a 3 grupos R5 como sustituyentes. 6.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que el resto A del compuesto de fórmula 1 es teniendo los restos A anteriores un grupo R4 como sustituyente y teniendo opcionalmente 1 a 3 grupos R5 como sustituyentes. 7.- Un compuesto según la reivindicación 5, en el que R4 es -(CR1R2)t(arilo C6-Cio) o -(CR1R2)t( hete rocíelo de 4 a 10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5, estando dichos grupos R4 sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de -(CR1R2)qNR1R9, (CR R )qNR9(alcanoílo Ci-Ce), -(CR1R2)qO(CR1R2)rR9 y -(CR1R2)qR9I siendo cada uno de q y r, independientemente, un número entero de 0 a 3 y estando los restos heterociclo, arito y alquilo de los grupos anteriores opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R10. 8. - Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R4 es -(CR R2)t(arílo Ce-Cío) o -(CR1R2)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), en los que t es un número entero de 0 a 5, estando dichos R4 sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de -(CR R2)qNR R9, -(CR Rz)qNR9(alcanoílo Ci-C6), -(CR1R2)qO(CR1R2)rR9 y -(CR1R2)qR9, siendo cada uno de q y r, independientemente, un número entero de 0 a 3 y estando los restos heterociclo, arilo y alquilo de los grupos anteriores opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R10. 9. - Un compuesto según la reivindicación 5, en el que R3 es -(CR1R2)m-Re, siendo m 0 ó 1 y seleccionándose R8 de -(CR1R2)t(fenilo), -(CR1R2Mpiridilo), -(CR^Mpinmidinilo), -(CR1R2Mindol¡lo), -(CR1R2Mindazolilo) y -(CR1R2)t-(benzoimidazolilo)t siendo t un número entero de 0 a 5 y estando cada uno de los grupos R8 anteriores opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R10 10. - Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R3 es -(CR^Jm-R8, siendo m 0 ó 1 y seleccionándose R8 de -(CR^Mfenilo), -(CR1R2)t(piridilo), -(CR1R2Mpirimidinilo), -(CR1R2)t-(>ndolilo)f -(CR1R2)t(indazol¡lo) y -(CR1R2)r(benzoimidazolilo), siendo t un número entero de 0 a 5 y estando cada uno de los grupos R8 anteriores opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R10 11. - Un compuesto según la reivindicación 7, en el que R3 es -(CR1R2)m-R8, siendo m 0 ó 1 y seleccionándose R8 de -iCR R Mfenilo). -(CR R2Mpiridilo), -(CR1R2Mpirimidinilo), -(CR1R2Hindolilo), -(CR1R2)t(indazolilo) y -(CR R2)t-(benzoimidazolilo), siendo t un número entero de 0 a 5 y estando cada uno de los grupos R8 anteriores opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R10. 12. - Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R3 es -(CR1R2)m-R8, siendo m 0 ó 1 y seleccionándose R8 de -(CR1R ) fenilo), -(CR1R2Mpiridilo), -(CR1R2Mpirimidinilo), -(CR1R2)t-(indol¡lo), -(CR1R2)t(indazolilo) y -(CR1R2)t-(benzoimidazolilo), siendo t un número entero de 0 a 5 y estando cada uno de los grupos R8 anteriores opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R10. 13. - Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entrel grupo formado por: {6-[4-(6-amino-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)-tenil]-quinazolin-4-il}-(4-fenoxi-fenil)-am¡na; (3-{4-[4-(4-bencil-fenilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol; (3-{4-[4-(4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol; (3-{4-[4-(1-bencenosulfonil-1H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol; (6-{4-[(1 -aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-met¡l]-fenil}-quinazolin-4-il)-(4-fenoxi-fenil)-amina; (6-{4-[(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-metil]-fenil}-quinazolin-4-il)-(4-bencil-fenil)-amina; (6-{4-[(1-aza-bicido[2.2.2]oct-3-ilamino)-metil]-fenil}-quinazolin-4-ilH1-ben(ienosulfonil-1H indol-5-il)-amina; 6-{4-[(3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-ilamino)-metil]-fenil}-quinazolin-4-il)-(4-fenoxi-fenil)-amina; 3-{4-[4-(4-bencil-fenilamino)-quinazolin-6-il]-bencilamino}-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octan-6-ol; (4-bencil-fenil)-{6-[4-(6-metoximetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)-fenil]-quinazolin-4-il}-amina; {6- [4-(6-metoximetil-3-aza-biciclo[3.1 ]hex-3-ilmetil)-fenil]-quinazolin-4-il}-(4- fenoxi-fenil)-amina; (3-{4-[4-(4-[1.2.3]tiadiazol-5-il-fenilamino)-quinazolin-6-il]- bencil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol; (3-{4-[4-(4-ciclohexil-fenilamino)- ( quinazolin-6-H]-bencil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol; (3-{4-[4-(4-p- 5 toliloxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol; (3-{4-[4-(bifenil-4-ilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)- metanol; (3-{4-[4-(4-etil-fenilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol; 4-{6-[4-(6-hidroximetil-3-aza-biciclo[3.1 0]hex-3- ilmetil)-fenil]-quinazolin-4-ilamino}-N-fenil-benzamida; [3-(4-{4-[1-(propano-2- 10 sulfonil)-1 H-indol-5-ilamino]-quinazolin-6-il}-bencil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)- metanol; (3-{4-[4-(1 -bencil-1 H-indazol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol; (1 -bencenosulfonil-1 H-indol-5-il)-(6- 4-[(3-oxa- biciclo[3.1.0]hex-6-ilamino)-metil]-fenil}-quinazolin-4-il)-amina; 8-{4-[4-(1 - bencenosulfonil-1H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-8-aza- 15 biciclo[3.2.1 ]octan-3-ol; 8-(4-{4-[1 -propano-2-sulfonil)-1 H-indol-5-ilamino)- quinazolin-6-il}-bencil]-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol; (^, 8^4-[4-(4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin^^ ol; 8-{4-[4-(1 -bencil-1 H-indok5-ilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-8-aza- biciclo[3.2.1 ]octan-3-ol; (3-{4-[4-(6-fenoxi-piridin-3-ilamino)-quinazolin-6-il]- 20 bencil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol; (3-{5-[4-(4-bencil-fenilamino)- quinazolin-6-il]-piridin-2-ilmetil}-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-metanol; {3-[4-(4- fenoxi-fenilamino)?quinazolin^-ilmetil]-3-aza-bicido[3.1.0]hex^-il}-m (5- {4-[4-(1-ben8nosulfonil-1H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-bendl}-5-aza- espiro[2.5]oct-1-il)-metanol; (5^4-[4-(4-fenoxi-fen¡lamino)-qu¡nazol¡n-6-il]-bencil}-5-aza-espiro[2.5]oct-1 -il)-metanol; (6-{4-[4-(1 -bencenosulfonil-1 H-indol-5-ilamino) iuinazolin^-il]-bencil}-6-aza^spiro[2.5]oct-1-il)-metanol; (6-{4-[4-(4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-^ (5-{4-[4-(1 -bencenosulfonil-1 H-indol-5-ilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-5-aza-espiro[2.4]hept-1-il)-metanol; (5-{4-[4-(4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-5-aza-espiro[2.4]hept-1 -il)-metanol; (5-{4-[4-(4-fenoxi-fenilamino)-quinazolin-6-il]-bencil}-5-aza-espiro[2.5]oct-1-il)-metanol; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores. 14. - El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar el crecimiento celular anormal en un mamífero. 15. - El uso según la reivindicación 14, en donde dicho crecimiento celular anormal es cáncer. 6. - El uso según la reivindicación 15, en donde dicho cáncer se selecciona de cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o garganta, melanoma cutáneo o infraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer de recto, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de falopio, carcinoma de endometrio, carcinoma de cérvix, carcinoma de vagina, carcinoma de vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de las glándulas suprarrenales, sarcoma de los tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer de ríñón o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores de la médula espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma de la pituitaria o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. 17. - El uso según la reivindicación 14, en donde dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna. 18. - El uso según la reivindicación 17, en donde dicho crecimiento celular anormal se selecciona de psoriasis, hipertrofia prostática benigna y restenosis. 19. - El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar el crecimiento celular anormal en un mamífero, combinado con un agente antitumoral seleccionado del grupo formado por inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de los factores del crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, agentes citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos. 20. - Una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 que es eficaz para tratar el crecimiento celular anormal, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 21.- Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1 , que comprende (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 5 con un compuesto de fórmula 6 en las que Z es un grupo saliente y A, X, R1, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1, o (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 con un compuesto de fórmula 6 2 en las que X, A, R1 y R3 son como se definen en la reivindicación 1 y Z1 es un grupo activador, para dar un intermedio de fórmula 7 en la que Z , X, A, R1 y R3 son como se definen en la reivindicación 1 , y tratar el compuesto de fórmula 7 con compuesto de acoplamiento de fórmula X1- (CR1R2)t(arilo Ce-Cío) o X1-(CR R2)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo t, R1 y R2 como se definen en la reivindicación 1 , en la definición de R4, estando los grupos arílo y heterociclo de los grupos anteriores sustituidos con un grupo que incluye un resto aldehido o ácido, y siendo X1 -B(OH)2 o -Sn(alquilo Ci-Cs)3, para dar un compuesto de fórmula 8 en la que X, A, R1 y R3 son como se han definido antes, y Z2 es -(CR1R2)t(arilo Ce-Cío) o -(CR1R2)t(heterociclo de 4 a 10 miembros), siendo t, R1 y R2 como se definen en la reivindicación 1 , y estando los grupos arílo y heterociclo de los grupos Z2 anteriores sustituidos con un grupo que incluye un resto aldehido o ácido, y modificar dicho resto ácido o aldehido para introducir un grupo seleccionado de entre -(CR1R2)qNR R9, -(CR1R2)qNR9-(alcanoílo Ci-C6), - (CR1R2)qOR9 y siendo R1, R2, R9 y q como se definen en la definición de R4 en la reivindicación 1.