CZ289944B6 - Trisubstituované fenylové deriváty, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Trisubstituované fenylové deriváty, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ289944B6
CZ289944B6 CZ19972869A CZ286997A CZ289944B6 CZ 289944 B6 CZ289944 B6 CZ 289944B6 CZ 19972869 A CZ19972869 A CZ 19972869A CZ 286997 A CZ286997 A CZ 286997A CZ 289944 B6 CZ289944 B6 CZ 289944B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
trisubstituted phenyl
carbon atoms
dimethoxyphenyl
hydroxy
Prior art date
Application number
CZ19972869A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ286997A3 (en
Inventor
Peter Nussbaumer
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9505080.3A external-priority patent/GB9505080D0/en
Priority claimed from GBGB9505858.2A external-priority patent/GB9505858D0/en
Priority claimed from GBGB9526593.0A external-priority patent/GB9526593D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ286997A3 publication Critical patent/CZ286997A3/cs
Publication of CZ289944B6 publication Critical patent/CZ289944B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms

Abstract

Popisuj se trisubstituovan fenylov deriv ty obecn ho vzorce I, kde R.sub.1.n. je hydroxyl, C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkyl nebo C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkoxyl, R.sub.2.n. je hydroxyl nebo C.sub.1.n.-C.sub.4.n.-alkoxyl a je v poloze 5 nebo 6, s t m, e symboly R.sub.1.n. a R.sub.2.n. neznamenaj oba sou asn hydroxyskupiny, W je -CH.sub.2.n.CH.sub.2.n.-, -CH=CH-, -CH.sub.2.n.O- nebo -CH.sub.2.n.NH-, p°i em atom kysl ku nebo dus ku p°il h ke kruhu B, a R.sub.3.n. a R.sub.4.n. tvo° spolu s p°ilehl²m kruhem B kondenzovan² kruhov² syst m, ve voln form nebo v tautomern form ve form soli, pokud tato forma existuje. D le se popisuj zp soby v²roby t chto deriv t a farmaceutick prost°edky, kter je obsahuj . Tyto deriv ty lze pou t p°i prevenci nebo o et°ov n z n tliv²ch a prolifera n ch onemocn n k e a rakoviny.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových trisubstituovaných fenylových derivátů, způsobů jejich přípravy, farmaceutických směsí obsahujících tyto deriváty a jejich použití jako léčiv, zejména pro ošetřování proliferačních a/nebo zánětlivých onemocnění a rakoviny.
Dosavadní stav techniky
EP-A-0 497 740 popisuje benzyloxyfenylové deriváty odvozené od genisteinu (Měrek Index, 11. vydání, 1989, položka 4281), derivátu tyrphostinu AG213 (RG 50864) (A. Dvir a kol., J. Cell. Biol. 113 (1991), 857-865) a částečně struktury lavendustinu A popsaného jako sloučenina 5 na straně 1256 práce T. Onoda a kol., J. Nat. Prod. 52 (6) (1989), 1252 - 1257, ale účinnější než tyto sloučeniny. V tomto dokumentu však nejsou popsány ani naznačeny heteroaromatické sloučeniny, natož pak heteroaromatické sloučeniny se dvěma heteroatomy.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
(I), kde
Ri představuje hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a je v poloze 5 nebo 6, s tím, že symboly Rj a R2 neznamenají oba současně hydroxyskupiny,
W znamená skupinu -CH2CH2~, -CH=CH-, -CH2O- nebo -CH2NH-, přičemž atom kyslíku nebo dusíku přiléhá ke kruhu B,
R3 a R4 tvoří spolu s přilehlým kruhem B kondenzovaný kruhový systém obecného vzorce a nebo b
- 1 CZ 289944 B6
(a), (b>, kde symbol----znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, R9 znamená atom vodíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, diacetylaminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo merkaptoskupinu, Rio znamená atom vodíku, methylovou skupinu, 2,5-dimethoxybenzylovou skupinu nebo 2,6-dimethoxybenzylovou skupinu, Z znamená atom kyslíku nebo atom síry a V znamená skupinu NZ, jestliže symbol---znamená jednoduchou vazbu, a atom dusíku, jestliže symbol----znamená dvojnou vazbu, ve volné formě nebo v tautomemí formě nebo ve formě soli, pokud tato forma existuje.
Pokud R9 znamená hydroxyskupinu nebo merkaptoskupinu, existují sloučeniny obecného vzorce I převážně v tautomemí formě obecného vzorce It
Ν<χ -NH dt)z kde Rg· znamená atom kyslíku nebo atom síry, ve volné formě nebo v tautomemí formě nebo ve formě soli, pokud tato forma existuje.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují zajímavou farmakologickou, zejména antiproliferační, protizánětlivou a protinádorovou účinnost.
Alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo takovéto alkylové části v jiných substituentech mají přímý nebo rozvětvený řetězec. Alkylovou skupinou jako takovou nebo jako součástí substituentu, jako je alkoxyskupina, je zejména methyl nebo ethyl.
Ve výhodných sloučeninách podle vynálezu jsou R] a R2 nezávisle na sobě alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a W je skupina -CH2CH2-.
-2CZ 289944 B6
Výhodnou skupinu tvoří sloučeniny obecných vzorců Ip a Ip'
(IP')Z kde Rlp a R2p mají významy uvedené u obecného vzorce I pro symboly R! a R2, R?p znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, diacetylaminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu a R10p znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, ve volné formě nebo v tautomemí formě nebo ve formě soli, pokud tato forma existuje.
Jestliže R?p znamená hydroxyskupinu, existují tyto sloučeniny převážně v tautomemí formě
kde symboly R)p a R2q mají významy uvedené u obecného vzorce I pro symboly Ri a R2, ve volné formě nebo, jestliže taková forma existuje, ve formě soli.
Ještě další výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce Iss
-3CZ 289944 B6
(ISS), kde
Riss je hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku
R2ss je hydroxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku a je v poloze 5 nebo 6, přičemž Rlss a R2ss nejsou současně hydroxyskupiny,
Wss je skupina -CH2CHr-, -CH2NH~, -CH2O- nebo -CH=CH- přičemž atom dusíku nebo kyslíku je vázán na kruh B, a
R3ss a Riss spolu dohromady s kruhem B tvoří kondenzovaný kruhový systém obecného vzorce ass nebo bss
R9S
kde symbol----znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,
R9s má význam uvedený u obecného vzorce I pro symbol R9,
Rioss má význam uvedený u obecného vzorce I pro symbol R]0, a
Z a V mají význam uvedený u obecného vzorce I, ve volné formě nebo v tautomemí formě nebo ve formě soli, pokud tato forma existuje.
Jestliže R9s znamená hydroxyskupinu nebo merkaptoskupinu, existují tyto sloučeniny převážně v tautomemí formě obecného vzorce Itss
-4CZ 289944 B6
kde R]SS, R2ss a Ws mají význam uvedené výše a Rř9SS je atom kyslíku nebo atom síry, ve volné formě nebo pokud taková forma existuje, ve formě soli.
V podskupině sloučenin obecného vzorce Iss je R]SS methoxyskupina nebo ethoxyskupina.
V další podskupině je R2ss methoxyskupina nebo ethoxyskupina. V další podskupině je Wss skupina -CH2CH2- V další podskupině R3ss a R4ss tvoří spolu s kruhem B kondenzovaný kruhový systém obecného vzorce ass nebo bss, kde R9s je alkylová skupina nebo alkoxyskupina, každá s 1 až 4 atomy uhlíku, Rioss je atom vodíku, methyl nebo 2,5- nebo 2,6-dimethoxybenzyl, Z je atom kyslíku a V je atom dusíku a symbol----znamená dvojnou vazbu.
Podstatou vynálezu je také způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, který spočívá v tom, že
a) pro přípravu sloučenin obecného vzorce Ia, Ib
(Ib), kde jednotlivé substituenty mají výše uvedený význam, se redukuje sloučenina obecného vzorce Ha, lib nebo líc
-5CZ 289944 B6
C
(lib)/
CH
II
kde jednotlivé substituenty mají výše uvedený význam, běžným způsobem nebo
b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce Ie
de)z kde jednotlivé substituenty mají výše uvedený význam a D znamená atom kyslíku nebo skupinu NH, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV
(IV); ch2 kde Rn znamená odstupující skupinu, se sloučeninou obecného vzorce V
-6CZ 289944 B6
(V>( kde jednotlivé substituenty mají výše uvedený význam, nebo
c) pro přípravu sloučenin obecného vzorce If
(If), kde jednotlivé substituenty mají výše uvedený význam, se kopuluje sloučenina obecného vzorce VI
(vi)z kde R]3 znamená skupinu Sn(alkyl)3- nebo B(Ri4)2-, přičemž R)4 znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo aryloxyskupinu nebo dva substituenty mohou tvořit spolu s atomem boru cyklickou strukturu od odvozenou od 9-borabicyklononanu nebo katecholboranu, a zbývající substituenty mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VII
(VII)f kde jednotlivé substituenty mají výše uvedený význam, nebo a poté se v případě potřeby převedou funkční skupiny ve výsledných sloučeninách obecného vzorce I na jiné funkční skupiny v rámci výše uvedené definice jednotlivých substituentů u obecného vzorce I (například tak, že se transformují funkční skupiny, jako je ester, amid a ether, štěpením, acylací a alkylací hydroxyskupin nebo aminoskupin, dekarboxylací nebo chemickou manipulací s heterocyklickým kruhovým systémem, jako je redukce nebo přidávání -C=N- vazeb), přičemž při těchto reakcích mohou být funkční skupiny chráněné známými chránícími skupinami a po reakcích se z nich chránící skupiny odstraní, a takto získané sloučeniny obecného vzorce I se izolují ve volné formě nebo v tautomemí formě nebo ve formě soli, pokud tato forma existuje.
Způsob a) se může provádět následujícími standardními postupy pro hydrogenaci dvojných nebo trojných vazeb, s výhodou za použití vodíku v kombinaci s hydrogenačními katalyzátory, jako jsou Pd, Pt nebo Rh, nej výhodněji Pd na uhlí, a pro redukci Schiffovy báze (obecný vzorec líc) za použití komplexního hydridu kovu, jako je kyanoborohydrid sodný, v inertním rozpouštědle, na příklad v alkoholu.
Způsob b) se provádí podle standardních postupů pro O- a N~alkylaci za použití benzylhalogenidů, benzylsulfátů nebo benzylmesylátů, s výhodou benzylbromidů, v přítomnosti vhodné báze, výhodně uhličitanů alkalických kovů nebo hydridů alkalických kovů, v inertním a výhodně polárním rozpouštědle, jako je aceton nebo dimethylformamid, při teplotách mezi -20 a 120 °C, výhodně při teplotě místnosti až 60 °C.
Způsob c) se provádí podle standardních postupů pro kopulaci vinylstannanů (Stilleova kopulace) nebo vinylboranů, s výhodu připravených přidáním borohydridů kalkinům obecného vzorce VHIb s arylhalogenidy, s výhodou aryljodidy a aiylbromidy, za katalýzy přechodovým kovem, s výhodou za použití palladiových katalyzátorů.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce Ha lze připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII
CH^ÍC^W·
-8CZ 289944 B6 (IX), se sloučeninou obecného vzorce IX
CHO
nebo reakcí sloučeniny obecného vzorce Vlila
(Vlila) se sloučeninou obecného vzorce IXa
(IXa) kde jednotlivé substituenty jsou definovány výše a W' znamená anion, s výhodou bromid. Tento způsob se provádí postupem obvyklým pro reakce typu Wittig/Homer/Emmons zpracováním fosforové složky bází, jako je alkyllithium, hydrid alkalického kovu nebo amid alkalického kovu, například natriumamidem, lithiumdiisopropylamidem nebo alkoholátem alkalického kovu, při teplotě mezi -70 a 100 °C a současnou nebo následnou konverzí s karbonylovou složkou při teplotách mezi -70 a 120 °C, výhodně mezi -60 a 60 °C, v příslušných rozpouštědlech, jako jsou například tetrahydrofuran, toluen nebo dimethylsulfoxid.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce lib lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VHIb
(VHIb) se sloučeninou obecného vzorce IXb
(IXb)
-9CZ 289944 B6 kde jednotlivé substituenty mají význam uvedený výše a R15 znamená atom halogenu, s výhodou atom jodu, s následujícím postupem standardním pro Heckovu reakci halogenolefmů s acetyleny.
Ostatní výchozí sloučeniny a meziprodukty jsou buď známé nebo je lze připravit známými způsoby nebo analogicky, jak je popsáno v příkladech.
Následující příklady blíže ilustrují vynález, ale žádným způsobem jej neomezují. Je v nich ilustrována příprava sloučenin podle vynálezu, meziproduktů pro jejich výrobu a sloučenin jim podobným. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methylester 5-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-2-acetylaminobenzoové kyseliny (způsob a)
150 mg methylesteru 5-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethenyl]-2-acetylaminobenzoové kyseliny se rozpustí v 10 ml ethylacetátu. Po přidání 25 mg palladia (10 % na uhlí) se směs míchá přes noc v atmosféře vodíku a přefiltruje se přes celit. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání: 81 až 83 °C.
Analogicky podle příkladu 1 se získají následující sloučeniny obecného vzorce A
příklad Ri r2 Ró r7 R« X t.t.
2 OCHj 5-OCHj O-n-Bu Ac H O 58 °C
3 OCH3 6-OCH3 OCH3 Ac H O 108 °C
4 OCH3 5-OCH3 ch3 H H O olej
5 OCHj 5-OCH3 nh2 H H O 112°C
-10CZ 289944 B6
Příklad 6
6-(2-(2,5-dirnethoxyfenyl)ethyl]-4-ethylchinazolin (způsob a)
150 mg 6-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethinyl]-4-ethylchinazolinu se rozpustí v 10 ml ethylacetátu. Po přidání 20 mg palladia (10 % na uhlí) se směs míchá přes noc v atmosféře vodíku a následně se přefiltruje přes celit. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z cyklohexanu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání: 74 °C.
Analogicky podle příkladu 6 se získají následující sloučeniny obecných vzorců B, C a D
př. vz. W R1 r2 Y r9 Z R10 t.t.
7 C -ch2ch2- och3 5-OCH3 — — O H 157 °C
8 B -ch2ch2- och3 5-OCH3 N OC2H5 - — 80 °C
9 B -ch2ch2- OCHj 5-OCH3 N NAc2 — — 118 °C
10 B -ch2ch2- och3 6-OCH3 N och3 — — 133-135 °C
11 C -ch2ch2- och3 5-OCH3 - - 0 H 198-201 °C
12 B -ch2ch2- OH 5-OCH3 N och3 - - 176-180 °C
13 B -ch2ch2- och3 5-OCH3 N NHCH3 - - 147-150 °C
14 B -ch2ch2- och3 5-OH N och3 - — 174-176 °C
15 B -CH2CHr- och3 5-OCH3 N H - - 78-80 °C
16 B -ch2ch2- och3 5-OCH3 N och3 — — 62 °C
17 B -ch2ch2- och3 5-OCH3 N ch3 - — 70 °C
18 B -ch2ch2- oc2h5 5-OC2Hs N c2h5 — — 80 °C
19 B -ch2ch2- c2h5 5-C2H5 N c2h5 - — 42 °C
20 B -ch2ch2- och3 6-OCH3 N c2h5 - - 104-108°C
Příklad 21
6-(2,5-dimethoxybenzylamino)-3H-chinazolin-4-on (způsob a)
Směs 200 mg 6-amino-3H-chinazolin—4-onu a 206 mg 2,5-dimethoxybenzaldehydu ve 12 ml bezvodého methanolu se zahřívá na 60 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení se žlutá sraženina
-11CZ 289944 B6 odfiltruje a znovu se suspenduje v 10 ml bezvodého methanolu. Směs se zpracuje 85 mg kyanoborohydridu sodného a zahřívá se několik minut, až se všechny látky rozpustí. Po míchání po dobu 2 hodin při teplotě místnosti se směs naleje do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Krystalizací z ethanolu se získá čistá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání: 203 až 205 °C.
Příklad 22
Ethylester (2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylové kyselin (způsob b)
1,48 g diethyl{4-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]anilino}methylenmalonátu se rozpustí v 20 ml teplého difenyletheru a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Studená směs se zředí pentanem a sraženina se odebere a rozpustí se v dichlormethanu. Roztok se suší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se překrystaluje z isopropanolu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě nažloutlých krystalů. Teplota tání: 195 až 198 °C.
Příklad 23
6-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-3H-chinazolin-4-on (způsob b) mg 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-2-formylaminobenzamidu se zahřívá bez rozpouštědla na 170 °C po dobu 1 hodiny. Vzniklá pevná látka se čistí chromatografií na silikagelu (ethylacetát) a získají se bezbarvé krystaly. Teplota tání: 155 až 158 °C.
Příklad 24
3-(2,6-dimethoxybenzyl)-6-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-3H-chinazolin-4-on (způsob c)
K roztoku 115 mg 3-(2,6-dimethoxybenzyl)-6-hydroxy-3H-chinolin-4-onu v 10 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 12 mg hydridu sodného (80% v minerálním oleji). Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se přidá 85 mg 2,5-dimethoxybenzylbromidu a v míchání se pokračuje přes noc. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodný roztok pH 7 pufru a ethylacetát. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Po chromatografii na silikagelu (toluen/ethylacetát = 2/1) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání: 148 až 150 °C.
Analogicky podle příkladu 24 se získají v následující sloučeniny obecného vzorce B a C.
př. vz. W Ri r2 Z Rio Y r9 t.t.
25 C -CH2O- och3 5-OCH3 O 2,5-DMB — — 92 °C
26 C -ch2o- och3 6-OCH3 O 2,6-DMB — - 167-170 °C
27 B -ch2o- och3 6-OCH3 - - N och3 170-172 °C
2.5- DMB = 2,5-dimethoxybenzyl
2.6- DMB = 2,6-dimethoxybenzyl
- 12CZ 289944 B6
Příklad 28 (E)-6-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl)]-4-methoxychinazolin (způsob d)
Při teplotě 0 °C se v atmosféře argonu 500 mg 2,5-dimethoxyfenylacetylanu rozpuštěného v 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu nechá reagovat s 450 mg 9-boranbicykIo[3,3,l]nonanu. Po míchání po dobu 2 hodin se k vinylboranovému meziproduktu při teplotě místnosti přidá 650 mg 6-jod-4-methoxychinazolinu, 800 mg fosforečnanu draselného, 64 mg tetrakis-(trifenylfosfin)palladia(O) a 15 ml dioxanu. Směs se intenzivně míchá při teplotě 85 °C po dobu 3 hodin, načež se naleje do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě nažloutlého oleje.
’Η-NMR (CDCIj): 8,77 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 2+8,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,80 6,90 (m, 2H), 4,21 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).
Analogicky podle příkladu 28 se získá následující sloučenina obecného vzorce B
Př- W Ri r2 Y R? t.t.
29 -CH=CH- (E) OCH3 5-OCHj N c2h5 105 °C
Příklad 30
6-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-3-methyl-4-chinazolinon (způsob e) mg 6-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-4-chinazolinonu se rozpustí v 4 ml bezvodého dimethylformamidu a nechá se reagovat se 4 mg hydridu sodného (80% v minerálním oleji). Míchá se po dobu 30minut, načež se přidá 0,1 ml methyljodidu a vmíchání se pokračuje po dobu 1 hodiny. Směs se naleje do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (cyklohexan/ethylacetát = 1/2) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvých krystalů. Teplot tání: 83 až 85 °C.
Analogicky podle příkladu 30 se získají následující sloučeniny obecného vzorce B a C.
př. vz. W Ri r2 Y R? z R.o t.t.
31 C -CH2CH2- och3 5-OCH3 - - 0 2,5-DMB 78-80 °C
32 C -ch2o- och3 5-OCH3 — — 0 ch3 150 °C
33 B -ch2ch2- och3 5-OCH3 Γ COOC2Hj och3 — — 150-151 °C
34 C -ch2ch2- och3 6-OCH3 - - o 2,6-DMB 140-142 °C
Příklad 35
6-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-2,3-dihydro-lH-chinazolin-4-on (způsob e)
130 mg 6-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-3H-chinazolin-4-onu se rozpustí ve 3 ml kyseliny octové a nechá se reagovat s 58 mg borohydridu sodného. Po míchání po dobu 5 hodin při teplotě místnosti se směs naleje do 2 M vodného roztoku pH 7 pufru a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek
-13CZ 289944 B6 se chromatografuje na silikagelu a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání: 138 až 140 °C.
Analogicky podle příkladu 35 se získá následující sloučenina obecného vzorce D
Př· W Ri r2 Z R10 t.t.
36 -CH2CH2- och3 5-OCH3 O ch3 110-112°C
Příklad 37
4-amino-6-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]chinazol (způsob e)
Roztok 50 mg 4-diacetylamino-6-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]chinazolinu a 10 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného v dioxanu se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Směs se naleje do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem 15 hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do methanolu, míchá se po dobu minut, přefiltruje se a znovu zahustí. Chromatografickým čištěním (silikagel, ethylacetát) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání: 160 až 165 °C.
Příklad 38
6-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]~4-isopropyloxychinazolin (způsob e)
150 mg 6-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-3H-chinazolin-4-onu se zahřívá spolu s 5 ml fosfo25 roxychoridu a 100 mg chloridu fosforečného k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut.
Směs se zahustí za sníženého tlaku a potom se rozdělí mezi ledem ochlazený 2 M vodný pH 7 pufr a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, vysuší a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá surový 6-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-4-chlorchinazolin, který se může přímo použít v dalším stupni nebo se čistí chromatografií (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1/1). Surový 30 meziprodukt se přidá k roztoku isopropoxidu sodného (připraveného z 8,3 mg sodíku ve 20 ml isopropanolu) v isopropanolu. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, zahustí se za sníženého tlaku a naleje se do vody. Extrakcí ethylacetátem se získá surová sloučenina uvedená v názvu, která se čistí chromatografií na silikagelu (cyklohexan/ethylacetát = 2/1) a získá se bezbarvý olej.
*H-NMR (CDCI3): 8,73 (s, 1H), 7,92 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 2+8,5 Hz, 1H), 6,68 - 6,80 (m, 3H), 5,62 (sep, J = 6,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,91 -
3,1 (m, 4H), 1,47 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
Analogicky podle příkladu 38 se získají následující sloučeniny obecného vzorce I
př. vz. W Ri r2 Y r9 z R10 t.t.
39 B -CH2CH2- och3 5-OCH3 N sch3 - - 95 °C
40 C -CH2CH2- och3 5-OCH3 - - s H 185-190°C
Příklad 41
6-(2-( 5-hydroxy-2-methoxyfenyl)ethyl]-3H-chinolin-4-on (způsob e) mg 6-(2-(5-hydroxy-2-methoxyfenyl)ethyl]-4-methoxychinolinu se rozpustí v 8 ml methanolu a nechá se reagovat s 1 ml 4 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá po dobu
- 14CZ 289944 B6 hodin při teplotě místnosti, potom se naleje do 2 M vodného pH 7 pufru a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (dichlormethan/methanol = 9/1) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání: 221 až 224 °C.
Příklad 42
Meethylester 5-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-2-methoxykarbonylaminobenzoové kyseliny (způsob e)
Směs 115 mg methylesteru 5-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-2-aminobenzoové kyseliny a 50 mg 4-dimethylaminopyridinu v 6 ml bezvodého dichlormethanu se nechá reagovat s 35 mg methylchlorformiátu a míchá se při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Potom se směs naleje do vodného roztoku pH 7 pufru a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extraktry se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu (cyklohexan/ethylacetát = 8/1) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání: 80 až 82 °C.
Příklad 43
Methylester 5-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-2-methylaminobenzoové kyseliny (způsob e)
110 mg methylesteru 5-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-2-aminobenzoové kyseliny se rozpustí v 6 ml bezvodého dimethylformamidu a nechá se reagovat s 13 mg hydridu sodného (80% v minerálním oleji). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 30 minut se přidá 0,2 ml methyljodidu a v míchání se pokračuje přes noc. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodný roztok pH 7 pufru a ethylacetát. Oddělená organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (hexan/ethylacetát = 7/1) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 73 °C.
Analogicky podle příkladu 43 se získá následující sloučenina obecného vzorce A
př. Ri r2 Re R? Rg X t.t.
44 och3 5-OCH3 och3 ch3 ch3 o olej
Příklad 45
Ethylester 5-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-2-acetylaminobenzoové kyseliny (způsob e)
Směs 93 mg butylesteru 5-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-2-acetylaminobenzoové kyseliny, 100 mg lithiumbromidu, 55 mg l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu a 4 ml bezvodého ethanolu se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Po neutralizaci 0,1 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou se směs extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extraktry se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát = 6/1) se získá čistá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 93 °C.
-15CZ 289944 B6
Analogicky podle příkladu 45 se získá následující sloučenina obecného vzorce A
př. R1 r2 Ró r7 R« X t.t.
46 OCHj 6-OCH3 OC2H5 Ac H O 87-90 °C
Analogicky podle příkladu 45 se získá následující sloučenina obecného vzorce B
Př- W R1 r2 Y r9 t.t.
47 ch2ch2 och3 5-OCH3 cooch3 OH 189-193 °C
Příklad 48
Methylester 5-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-2-aminobenzoové kyseliny (způsob e) mg methylesteru 5-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-2-acetylaminobenzoové kyseliny se rozpustí v 6 ml methanolu, zpracuje se 1 ml 4 N kyseliny chlorovodíkové a míchá se při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Směs se neutralizuje přidáním 2 N vodného roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Čištěním chromatografíí na silikagelu (hexan/ethylacetát = 6/1) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 50 až 55 °C.
Analogicky podle příkladu 48 se získají následující sloučeniny obecného vzorce A
př. Ri r2 Ré r7 Rs X t.t.
49 och3 6-OCH3 OC2H5 H H O 53-55 °C
50 och3 5-OCH3 oc2h5 H H O olej
51 och3 6-OCH3 och3 H H O 90-93 °C
Příklad 52
6-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxychinolin (způsob e)
a) 300 mg ethylesteru 6-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylové kyseliny se rozpustí v 10 ml methanolu, přidá se 6 ml 10% vodného roztoku hydroxidu draselného a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Směs se naleje do 1 N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem obsahujícím 3 % ethanolu. Organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla se získá odpovídající volná karboxylová kyselina ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání: 148 až 151 °C .
b) 150 mg 6-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-4-hydroxy-3-chinolinkarboxylové kyseliny se rozpustí v horkém difenyletheru a roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Studená reakční směs se zředí ethylacetátem a extrahuje se 6 N kyselinou chlorovodíkovou. Kyselé vodné vrstvy se spojí, promyjí se ethylacetátem a potom se neutralizují (pH ) za použití vodného roztoku hydroxidu amonného. Extrakcí ethylacetátem. vysušením síranem hořečnatým a odpařením se získá surový produkt, který se čistí chromatografíí na silikagelu (dichlormethan/methanol = 95/5) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě nažloutlých krystalů. Teplota tání: 141 až 145 °C
- 16CZ 289944 B6
Analogicky podle příkladu 52 se získá následující sloučenina obecného vzorce B
př. W Ri r2 Y r9
53 -ch2ch2- och3 5-OCH3 -CH= och3 olej
'H-NMR (CDCIj): 8,36 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2+8,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,68 - 6,78 (m, 3H), 6,26 (d, J = 7,7 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,74 (s,3H), 2,90-3,04 (m,4H).
Výchozí sloučeniny se připraví následujícím způsobem:
A) Methylester 5-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethenyl]-2-acetylaminobenzoové kyseliny
K roztoku 412 mg diisopropylaminu v 30 ml bezvodého tetrahydrufuranu se při teplotě -40 °C přidá 4,1 mmol n-butyllithia (0,4 ml 1,6 m roztoku v hexanu). Míchá se po dobu 30 minut, načež se při této teplotě 672 mg 2,5-dimethoxybenzyltrifenylfosfoniumbromidu. Suspenze se míchá po dobu dalších 30 minut, ochladí se na -70 °C a nechá se reagovat s 300 mg methylesteru 2acetylamino-5-formylbenzoové kyseliny v 8 ml absolutního tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě -70 °C a potom 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se naleje do vodného roztoku chloridu amonného. Extrakcí ethylacetátem a odpařením se získá surový produkt, který se chromatografuje na silikagelu (hexan/ethylacetát = 9/1) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako směs E- a Z-izomerů.
’Η-NMR (CDC13): 11,05 (s, 1H, E-izomer), 11,00 (s, 1H, Z-izomer), 8,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H Eizomer), 8,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H Z-izomer), 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H E-izomer), 7,95 (d, J =
2.2 Hz, 1H Z-izomer), 7,74 (dd, J = 2,2+8,8 Hz, 1H E-izomer), 7,42 (dd, J = 2,2+8,8 Hz, 1H Zizomer), 7,41 (d, J = 16,4 Hz, 1H E-izomer), 7,14 (d, J = 2,6 Hz, 1H E-izomer), 7,05 (d, J = 16,4 Hz, 1H E-izomer), 6,72 - 6,89 (m), 6,67 (d, J = 12,2 Hz, 1H Z-izomer), 6,55 (d, J = 12,2 Hz, 1H Z-izomer), 3,97 (s, 3H E-izomer), 3,87 (s), 3,83 (s, 3H E-izomer), 3,78 (s, 3H Z-izomer), 3,59 (s, 3H Z-izomer), 2,25 (s, 3H E-izomer), 2,22 (s, 3H Z-izomer).
B) Methylester (E)-5-[2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethenyl]-2-acetylaminobenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se získá analogicky podle postupu popsaného v odstavci A) ’Η-NMR (CDC13): 11,07 (s, 1H), 8,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,2 Hz), 7,76 (dd, J = 2,2+8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 2,25 (s, 3H).
C) Butylester (E/Z)-5-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethenyl]-2-acetylaminobenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se získá analogicky podle postupu popsaného v odstavci A) ’Η-NMR (CDC13): 11,10 (s, 1H E-izomer), 11,06 (s, 1H, Z-izomer), 8,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H Eizomer), 8,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H Z-izomer), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H E-izomer), 7,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H Z-izomer), 7,74 (dd, J = 2,2+8,8 Hz, 1H E-izomer), 7,42 (dd, J = 2,2+8,8 Hz, 1H Zizomer), 7,41 (d, J = 16,4 Hz, 1H E-izomer), 7,14 (d, J = 2,6 Hz, 1H E-izomer), 7,05 (d, J = 16,4 Hz, 1H E-izomer), 6,72 - 6,89 (m), 6,67 (d, J = 12,2 Hz, 1H Z-izomer), 6,55 (d, J = 12,2 Hz, 1H Z-izomer), 4,36 (t, J = 6,5 Hz, 2H E-izomer), 4,23 (t, J = 6,5 Hz, 2H Z-izomer), 3,86 (s, 3H Eizomer), 3,82 (s, 3H E-izomer), 3,77 (s, 3H Z-izomer), 3,58 (s, 3H Z-izomer), 2,24 (s, 3H Eizomer), 2,21 (s, 3H Z-izomer), 1,20 - 1,85 (m), 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3H -izomer), 0,96 (t, J =
7.3 Hz, 3H Z-izomer).
-17CZ 289944 B6
D) 6-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethinyl]-4-ethylchinazolin
a) 6-jod-4-ethylchinazolin
154 mg sodíku se rozpustí v 20 ml bezvodého methanolu a nechá se reagovat s 1,2 g 4-chlor-6jodchinazolinu. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a potom se rozpouštědlo oddestiluje. Zbytek se rozdělí mezi vodný roztok pH 7 pufru a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahuje ethalcetátem a spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve směsi cyklohexanu a ethylacetátu (1/1) a filtruje se přes silikagel. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě světle nažloutlých krystalů po odpaření rozpouštědla. Teplota tání: 110 až 113 °C
b) 6-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethinyl]-4-ethylchinazolin
Roztokem 200 mg 6-jod-4-methoxychinazolinu ve 12 ml bezvodého dimethylformamidu se po dobu 15 minut nechá procházet argon. Potom se přidá 40 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 113 mg (2,5-dimethoxyfenyl)acetylenu, 11 mg jodidu měďného a 220 mg triethylaminu a směs se zahřívá na 60 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, vysuší a zahustí se za sníženého tlaku. Po chromatografii (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 2/1) se získá čistá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání: 103 až 150 °C.
Analogicky podle odstavce D) se získají následující sloučeniny obecného vzorce lib (E až Q):
E) 6-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethinyl]chinazol-4-on, teplota tání: 180 až 183 °C
F) 6-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethinyl]-4-methoxychinazolin, teplota tání: 140 až 142 °C
G) 6-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethinyl]-4-ethoxychinazolin, teplota tání: 75 až 77 °C
H) 6-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethinyl]chinazolin-4-on, teplota tání: 219 až 221 °C
I) 6-(2-(2-benzyloxy-5-methoxyfenyl)ethinyl]-4-methoxychínazolin, teplota tání: 112 až 114°C
J) 6-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethinyl]-4-methylchinazolin, teplota tání: 113 až 116 °C
K) 6-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethinyl]-4-methoxychinazolin, teplota tání: 103 až 105 °C
L) 6-(2-(2,5-diethylfenyl)ethinyl]-4-ethylchinazolin, teplota tání: 56 °C
M) 6-(2-(2,6-dimethoxyfenyl)ethinyl]-4-ethylchinazolin, teplota tání: 155 až 157 °C
N) 5-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethinyl]-2-aminobenzamid, 'H-NMR (d6-DMSO): 7,90 (široký s, 1H), 7,75 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 2+8,5 Hz, 1H), 7,15 (široký s, 1H), 6,93 - 7,05 (m, 4H), 6,90 (dd, J = 3+8,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (s, 3H)
O) 6-(2-(2,5-diethoxyfenyl)ethinyl]-4-ethylchinazolin, ’Η-NMR (CDClj): 9,21 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 7,93 - 8,04 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,82 - 7,1 (m, 2H), 4,13 (kvartet, J = 8,7 Hz, 2H), 4,02 (kvartet, J = 7 Hz), 2H), 3,32 (kvartet, J = 7,5 Hz, 2H), 1,50 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,48 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7 Hz, 3H)
-18CZ 289944 B6
P) 6-[2-(5-benzyloxy-2-methoxyfenyl)ethinyl]^l-methoxychinazolin, 'H-NMR (CDCij): 8,81 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 1,8+8,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,50 (m, 5H), 7,18 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 3+9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,20 (s, 3H), 3,90 (s, 3H)
Q) 6-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)]chinazolin, teplota tání: 100 až 102 °C
R) 4-diacetylamino-6-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethinyl]chinazolin
a) 4-amino-6-jodchinazolin
500 mg 4-chlor-6-jodchinazolinu se nechá reagovat s 30 ml vodného roztoku hydroxidu amonného a zahřívá se k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení se vysrážená sloučenina uvedená v názvu odfiltruje a vysuší.
'H-NMR (d6-DMSO): 8,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 1,8+8,7 Hz, 1H), 7,85 (široký s, 2H), 7,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
b) 4-diacetylamino-6-jodchinazolin
Směs 340 mg 4-amino-6-jodchinazolinu, 1 ml pyridinu a 20 ml anhydridu kyseliny octové se zahřívá na 80 °C po dobu 1 hodiny. Studená směs se naleje do směsi ledu a vody, intenzivně se míchá a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Sloučenina uvedená v názvu se získá chromatografickým čištěním na silikagelu (ethylacetát/cyklohexan = 2/1).
'H-NMR (CDClj): 9,36 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 1,9+8,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,8 Hz, IH), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,34 (s, 6H).
c) 4-diacetylamino-6-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethinyl]chinazolin
Sloučenina uvedená v názvu se získá analogicky podle postupu v odstavci C/b.
'H-NMR (CDClj): 9,33 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 0,7+8,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,65+8,8 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 0,7+1,65 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 2,9+9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,30 (s, 6H).
S) 6-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethinyl]-4-methylaminochinazolin
a) 6-jod-4-methylaminochinazolin
Připraví se analogicky podle postupu popsaného pro syntesu 4-amino-6-jodchinazolinu. Teplota tání: 245 °C.
b) 6-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethinyl]-4-methylaminochinazolin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogicky podle odstavce D/b.
T) 6-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethinyl]chinazolin
-19CZ 289944 B6
U) Diethyl-{4-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]amino}methylenmalonát
Směs 820 mg 4-[(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]anilinu a 690 mg diethylethoxymethylenmalonátu se zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 2 hodin. Ochlazením produkt vykrystaluje a použije se bez dalšího čištění.
’H-NMR (CDCI3): 10,98 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 7,14 - 7,22 (m, 2H), 7,01 - 7,09 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 3+8,7 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,31 (kvartet, J = 7,1 Hz, 2H), 4,24 (kvartet, J = 7,1 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,86 (s, 4H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
V) 5-(2,5-dimethoxybenzyloxy)-2-formylaminobenzamid
Roztok 140 mg 2-formylamino-5-hydroxybenzamidu v 15 ml bezvodého dimethylformamidu se nechá reagovat postupně se 160 mg uhličitanu draselného a 180 mg 2,5-dimethoxybenzylbromidu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát a oddělená organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Čištěním takto získaného surového produktu chromatografií na silikagelu (ethylacetát) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání: 135 až 138 °C
W) 3-(2,6-dimethoxybenzyl)-6-hydroxy-3 H-chinazolin-4-on
K suspenzi 400 mg 6-hydroxy-3H-chinazolin-4-onu ve 20 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá 76 mg hydridu sodného (80% v minerálním oleji). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 30 minut se přidá 560 mg 2,6-dimethoxybenzylbromidu a v míchání se pokračuje přes noc. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodný roztok pH 7 pufru a ethylacetát. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Chromatografií na silikagelu se získá minoritní množství Ν,Ο-bis-alkylovaného produktu, načež následuje čistá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání: 243 až 245 °C.
X) 3-(2,5-dimethoxybenzyl)-6-hydroxy-3H-chinazolin-4-on
Připraví se analogicky podle odstavce V). Teplota tání: 203 °C.
Y) 6-hydroxy-4~methoxychinazolin
Směs 200 mg 6-hydroxy-3H-chinazolin-4-onu a 5 ml fosforylchloridu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Nadbytek fosforylchloridu se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se vyjme do roztoku methoxidu sodného (připraveného z 80 mg sodíku) v bezvodém methanolu. Po dvouhodinovém zahřívání k varu pod zpětným chladičem se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se rozdělí mezi vodný roztok pH 7 pufru a ethylacetát. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Surový produkt se použije přímo pro další reakci nebo se čistí chromatografií na silikagelu.
'H-NMR (d6-DMSO): 10,25 (široký s, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,79 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,45 )dd, J = 2,8+9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H).
Sloučeniny podle vynálezu mají výhodné chemoterapeutické vlastnosti a vykazují při lokální systemické nebo orální aplikaci antiproliferační/protizánětlivou a/nebo protirakovinovou účinnost. Tyto účinnosti je možno prokázat v následujících testech, ve kterých se používají následující zkratky:
-20CZ 289944 B6
BSA = albumin z hovězího séra
HaCaT = buněčná linie známá jako „human adult calcium temperature“
HeLa-0 = nádorová buněčná linie z lidského mozku
A375 = buněčná linie lidského malanomu
A549 = buněčná linie lidského plicního karcinomu MDA-MB-231 = buněčná linie lidského karcinomu prsu SW-480 = buněčná linie lidského karcinomu tlustého střeva DMEM = Dulbaccovo modifikované aegle médium
EGF = epidermální růstový faktor
FCS = telecí plodové sérum
TGFa = transformovaný růstový faktor
MDA-MB-435 = buněčná linie lidského karcinomu prsu HT-29 = buněčná linie lidského karcinomu tlustého střeva
1. Inhibice bujení v lidských karatinocytových buňkách linie HaCaT
HaCaT buňky, spontánně transformované, TGFa- a EGF-receptor pozitivní nezhoubné lidské keratinocytové buněčné linie s vysoce zachovanými fenotypickými diferenciačními charakteristikami normálního keratinocytů (Boukamp aj. J. Cell. Biol. 106: 761 až 771 [1988]) se kultivují
V DMEM médiu doplněném 2,2 g/1 NaHCO3, 0,11 g/1 pyruvátu sodného, 15 mM Hepes, 5 % telecího plodového séra (FCS), penicilinem (100 U/ml), streptomycinem (100 pg/ml) a glutaminem (do konečné koncentrace 4 mM). Pro test bujení se buňky oddělí trypsinisací, suspendují se v čerstvém médiu a očkují se na 96jamkové mikrotitrační desky v množství 2000 až 4000 buněk/0,2ml/jamku. Po 24 hodinách se médium nahradí čerstvým médiem obsahujícím odstupňované koncentrace testované sloučeniny. Po 3 až 4 dnech inkubace se rozsah buněčného bujení změří kolorimetrickým testem za použití sulforhodaminu B (Skehan aj., J. Nati. Cancer Inst., 82:1107 až 1112 [1990]). Výsledky representují průměr ± standardní odchylku tří měření.
V tomto testu vykazují sloučeniny podle vynálezu inhibici buněčného bujení s ICso-hodnotami v rozmezí od asi 0,003 μΜ do asi 3 μΜ.
2. Inhibice bujení nádorových buněk
Nádorové buněčné linie, například A375, A549, HeLa-O, MDA-MB-231, SW-480, MDAMB-435 a HT-29, dostupné od Američan Type Culture Collection, se pěstují v médiu doplněném 5 až 10 % teplem (56 °C/30 min) inaktivovaného FCBS a antibiotiky. V době 60 až 90 % shluknutí se buňky oddělí, trypsinizují, suspendují v čerstvém růstovém médium a naočkují se do 96jamkových buněčných kultivačních desek v koncentracích mezi 1000 a 5000 buněk na jamku. Buňky se ponechají růst 3 až 4 dny v konečném objemu 0,2 ml/jamku při 37 °C ve vlhčeném inkubátoru ekvilibrovaném 5 % CO2 v přítomnosti odstupňovaných koncentrací testované sloučeniny. Rozsah buněčného bujení se měří kolorimetrickým testem za použití MTS (Buttke aj., J. Immunol. Meth., 157:233 až 240 [1993]) pro růst buněk v suspenzi nebo sulforhodaminu B pro adherentní buňky. V tomto experimentálním systému vykazují sloučeniny podle vynálezu inhibici buněčného bujení s IC50 v rozmezí mezi 0,1 až 5 μΜ.
Sloučeniny podle vynálezu se proto mohou indikovat pro použití jako antiproliferační/protizánětlivá a protirakovinová činidla při léčení proliferačních/zánětlivých onemocnění a rakoviny jako takové pro potlačování neoplastických onemocnění, například zánětlivých/proliferačních kožních onemocnění a rakoviny kůže, a autoimunních onemocnění, jako je psoriasa, atopická dermatitida, kontaktní dermatitida a příbuzné dermatitidy, seborrhoická dermatitida, lišej plochý, puchýřnaté onemocnění, bulosní puchýřnaté onemocnění, epidermolysa, kopřivka, engioedem, vaskulitida, erythém, kožní eosinofil, lupus erythematodes a plešatost alopecia areata.
-21 CZ 289944 B6
Pro tyto účely se dávka, která se má použít, bude měnit, samozřejmě v závislosti například na určité použité sloučenině, způsobu podávání a požadovaném ošetření. Obecně se však dosáhne dostačujících výsledků při podávání sloučenin v denní dávce od asi 1 mg/kg do asi 30 mg/kg tělesné hmotnosti, vhodně podávané v rozdělených dávkách dvakrát až čtyřikrát denně. Pro největší savce je celková denní dávka od asi 70 mg do asi 2000 mg, vhodně podávaná například v rozdělených dávkách až čtyřikrát denně nebo v retardované formě. Jednotkové dávkové formy obsahují například od asi 17,5 mg do asi 1000 mg sloučenin ve směsi s alespoň jedním pevným nebo kapalným farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány způsobem známým pro takovéto indikace. Sloučeniny mohou být smíšeny s běžnými chemoterapeuticky přijatelnými nosiči a ředidly a popřípadě s dalšími pomocnými látkami a mohou být podávány například orálně ve formě tablet a kapslí.
Alternativně lze sloučeniny podávat topicky v běžných formách jako masti nebo krémy, parenterálně nebo intravenosně. Koncentrace účinné látky se budou samozřejmě měnit v závislosti například na použité sloučenině, požadovaném ošetření a charakteru použité formy. Obecně se dosáhne dostačujících výsledků například u topických aplikačních forem při koncentracích od asi 0,05 do asi 5 %, zejména do asi 0,1 do asi 1 % hmotnostního.
Farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu podle vynálezu spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, tvoří také součást předloženého vynálezu, rovněž tak způsob jejích přípravy míšením spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Vynález se také týká sloučenin podle vynálezu pro použití jako farmaceutik, zejména pro prevenci nebo léčení zánětlivých a proliferačních onemocnění kůže a rakoviny.
Vynález se dále týká způsobu prevence nebo ošetřování zánětlivých a proliferačních onemocnění kůže a rakoviny, který spočívá v tom, že se subjektu, který potřebuje toto ošetření, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce Is a zejména sloučeniny obecného vzorce Iss.
Sloučeniny podle příkladů 6,16 a 17, jmenovitě 6-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-4-ethylchinazolin a popřípadě odpovídající 4-methoxysloučeniny a 4-methylsloučeniny, jsou nejvýhodnějšími sloučeninami pro použití jako antiproliferačních/protizánětlivých a protirakovinových činidel, specielně sloučenina podle příkladu 6. Například ve výše uvedeném testu 1 bylo stanoveno, že tyto tři sloučeniny mají IC50 hodnotu asi 10 nM, ve výše uvedeném testu 2 IC5o hodnotu mezi 10 a 200 nM.

Claims (8)

1. Trisubstituované fenylové deriváty obecného vzorce I ve kterém
Rt představuje hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a je v poloze 5 nebo 6, s tím, že symboly Rj a R2 neznamenají oba současně hydroxyskupiny, a
W znamená skupinu -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O- nebo -CH2NH~, přičemž atom kyslíku nebo dusíku přiléhá ke kruhu B,
R3 a R4 tvoří spolu s přilehlým kruhem B kondenzovaný kruhový systém obecného vzorce a nebo b (b), kde symbol----znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, R? znamená atom vodíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, diacetylaminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo merkaptoskupinu, R10 znamená atom vodíku,
-23CZ 289944 B6 methylovou skupinu, 2,5-dimethoxybenzylovou skupinu nebo 2,6-dimethoxybenzylovou skupinu, Z znamená atom kyslíku nebo atom síry a V znamená skupinu NH, jestliže symbol---znamená jednoduchou vazbu, a atom dusíku, jestliže symbol----znamená dvojnou vazbu, ve volné formě nebo v tautomemí formě nebo ve formě soli, pokud tato forma existuje.
2. Trisubstituované fenylové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce Ip nebo Ip' (ip')z kde Rlp a R2p mají významy uvedené v nároku 1 pro symboly R] a R2, R9P znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, diacetylaminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu a Riop znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, ve volné formě nebo v tautomemí formě nebo ve formě soli, pokud tato forma existuje.
3. Trisubstituované fenylové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce Iss (Iss)z kde
Riss je hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku,
R2ss je hydroxyskupina nebo alkoxyskupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku a je v poloze 5 nebo 6, přičemž Rlss a R2ss nejsou současně hydroxyskupiny,
-24CZ 289944 B6
Wss je skupina -CH2CH2-, -CH2NH-, -CH2O- nebo -CH=CH- přičemž atom dusíku nebo kyslíku je vázán na kruh B, a
R3ss a R4ss spolu dohromady s kruhem B tvoří kondenzovaný kruhový systém obecného vzorce ass nebo bss kde symbol----znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,
Rgs má význam uvedený v nároku 1 pro R9,
Rioss má význam definovaný v nároku 1 pro R10, a
Z a V mají význam uvedený v nároku 1, ve volné formě nebo v tautomemí formě nebo ve formě soli, pokud tato forma existuje.
4. Trisubstituovaný fenylový derivát podle nároku 1, kterým je
6-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-4-ethylchinazolin nebo
6-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-4-methoxychinazolin nebo
6-(2-(2,5-dimethoxyfenyl)ethyl]—4-methylchinazolin ve volné formě nebo ve formě soli, pokud tato forma existuje.
-25CZ 289944 B6
5. Způsob přípravy trisubstituovaných fenylových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že
5 a) pro přípravu trisubstituovaných fenylových derivátů obecného vzorce Ia a Ib (Ib)z kde jednotlivé substituenty mají význam uvedený v nároku 1, se redukuje sloučenina obecného
10 vzorce Ha, lib nebo líc (Ila),
C
A (lity kde jednotlivé substituenty mají význam uvedený v nároku 1, nebo
-26CZ 289944 B6
b) pro přípravu trisubstituovaných fenylových derivátů obecného vzorce Ie (Ie)z kde D znamená atom kyslíku nebo skupinu NH a zbývající substituenty mají význam uvedený v nároku 1, se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV
CH.
(IV)
R|j kde R12 znamená odstupující skupinu a zbývající substituenty mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce V (V), kde substituenty R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1 a D má výše uvedený význam, nebo
-27CZ 289944 B6
c) pro přípravu trisubstituovaných fenylových derivátů obecného vzorce If
II
CH *4 kde jednotlivé substituenty mají význam uvedený v nároku 1, se kopuluje sloučenina obecného vzorce VI kde R]3 znamená skupinu Sn(alkyl)3- nebo B(R]4)2~, přičemž R)4 znamená alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo aiyloxyskupinu nebo dva substituenty mohou tvořit spolu s atomem boru cyklickou strukturu odvozenou od 9-borabicyklononanu nebo katecholboranu, a Rj a R2 mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VII (VII)f
20 kde R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1 a R]2 má výše uvedený význam,
-28CZ 289944 B6 a poté se v případě potřeby převedou funkční skupiny ve výsledných trisubstituovaných fenylových derivátech obecného vzorce I na jiné funkční skupiny v rámci definice jednotlivých substituentů u obecného vzorce I v nároku 1, přičemž při těchto reakcích mohou být funkční skupiny chráněné známými chránícími skupinami a po reakcích se z nich chránící skupiny odstraní, a takto získané trisubstituované fenylové deriváty obecného vzorce I se izolují ve volné formě nebo v tautomemí formě nebo ve formě soli, pokud tato forma existuje.
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje trisubstituovaný fenylový derivát podle libovolného z nároků 1 až 4 spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
7. Trisubstituovaný fenylový derivát podle libovolného z nároků 1 až 4 pro použití jako léčivo.
8. Trisubstituovaný fenylový derivát podle libovolného z nároků 1 až 4 pro použití k prevenci nebo léčení zánětlivých a proliferačních onemocnění kůže nebo rakoviny.
CZ19972869A 1995-03-14 1996-03-14 Trisubstituované fenylové deriváty, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ289944B6 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9505080.3A GB9505080D0 (en) 1995-03-14 1995-03-14 Organic compounds
GBGB9505858.2A GB9505858D0 (en) 1995-03-23 1995-03-23 Organic Compounds
GBGB9526593.0A GB9526593D0 (en) 1995-12-28 1995-12-28 Organic compounds
PCT/EP1996/001116 WO1996028430A1 (en) 1995-03-14 1996-03-14 Trisubstituted phenyl derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ286997A3 CZ286997A3 (en) 1997-12-17
CZ289944B6 true CZ289944B6 (cs) 2002-04-17

Family

ID=27267624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19972869A CZ289944B6 (cs) 1995-03-14 1996-03-14 Trisubstituované fenylové deriváty, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5990116A (cs)
EP (1) EP0815087B1 (cs)
JP (1) JP3194963B2 (cs)
KR (1) KR100437580B1 (cs)
CN (1) CN1101386C (cs)
AT (1) ATE208763T1 (cs)
AU (1) AU704544B2 (cs)
BR (1) BR9607240A (cs)
CA (1) CA2214131C (cs)
CZ (1) CZ289944B6 (cs)
DE (1) DE69616993T2 (cs)
DK (1) DK0815087T3 (cs)
ES (1) ES2168463T3 (cs)
FI (1) FI120537B (cs)
HK (1) HK1014440A1 (cs)
HU (1) HUP9801828A3 (cs)
MX (1) MX9707022A (cs)
NO (1) NO310356B1 (cs)
NZ (1) NZ304291A (cs)
PL (1) PL185875B1 (cs)
PT (1) PT815087E (cs)
RU (1) RU2164224C2 (cs)
SK (1) SK282155B6 (cs)
WO (1) WO1996028430A1 (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
JP4665331B2 (ja) * 2000-04-07 2011-04-06 チッソ株式会社 新規なジアミノ化合物、該ジアミノ化合物を用いて合成された重合体、並びに該重合体を用いたワニス、配向膜及び液晶表示素子
CA2462442A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-24 Warner-Lambert Company Llc Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
US7053216B2 (en) 2001-11-19 2006-05-30 Iconix Pharmaceuticals, Inc. Modulators of Rho C activity
CA2489722A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 William Howard Roark Combination of an allosteric alkyne inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with celecoxib or valdecoxib
CA2491820A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric alkyne inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 that is not celecoxib or valdecoxib
AU2003249539A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors
GB0319497D0 (en) * 2003-08-19 2003-09-17 Novartis Ag Organic compounds
SE0400234D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New compounds, methods for their preparation and use thereof
JP2007528393A (ja) * 2004-03-11 2007-10-11 カイセラ バイオファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 皮膚の状態および毛の状態を予防および処置するための組成物および方法
US20080031898A1 (en) * 2004-03-26 2008-02-07 David Nathaniel E Compositions and methods to increase the effect of a neurotoxin treatment
GB0412769D0 (en) * 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
RU2424232C2 (ru) * 2004-08-04 2011-07-20 Мейдзи Сейка Кайся, Лтд. Производные хинолина и инсектициды, включающие их в качестве активного ингредиента
WO2008044688A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Dérivé de l'urée
CA2677457A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Helen Tuvesson Andersson New compounds, methods for their preparation and use thereof
WO2019170543A1 (en) 2018-03-07 2019-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitors
WO2021026672A1 (en) * 2019-08-09 2021-02-18 Novartis Ag Heterocyclic wdr5 inhibitors as anti-cancer compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0028305B1 (en) * 1979-09-13 1984-02-01 The Wellcome Foundation Limited Diaryl compounds and pharmaceutical formulations containing them
CA1219587A (en) * 1981-12-14 1987-03-24 Norman P. Jensen Hydroxybenzylaminobenzenes as anti-inflammatory agents
NZ213986A (en) * 1984-10-30 1989-07-27 Usv Pharma Corp Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such
WO1988003806A1 (en) * 1986-11-19 1988-06-02 Chemex Pharmaceuticals, Inc. Pharmacologically active compositions of catecholic butanes with zinc
EP0289506A4 (en) * 1986-11-19 1990-12-12 Chemex Pharmaceuticals, Inc. Lipoxygenase inhibitors
US5272167A (en) * 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US4851423A (en) * 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
KR920701167A (ko) * 1989-07-07 1992-08-11 에릭 에스. 딕커 약제학적 활성 화합물
HUT60458A (en) * 1991-02-01 1992-09-28 Sandoz Ag Process for producing benzyloxyphenyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
AU658646B2 (en) * 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) * 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
GB9121943D0 (en) * 1991-10-16 1991-11-27 Sandoz Ltd Organic compounds,processes for their production and their use
US5656643A (en) * 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase

Also Published As

Publication number Publication date
CN1183774A (zh) 1998-06-03
US5990116A (en) 1999-11-23
EP0815087B1 (en) 2001-11-14
AU5144396A (en) 1996-10-02
CN1101386C (zh) 2003-02-12
CA2214131C (en) 2009-06-23
NO310356B1 (no) 2001-06-25
DE69616993D1 (de) 2001-12-20
HUP9801828A3 (en) 2001-02-28
KR100437580B1 (ko) 2004-07-16
RU2164224C2 (ru) 2001-03-20
FI120537B (fi) 2009-11-30
NZ304291A (en) 1999-01-28
HUP9801828A2 (hu) 1999-03-29
CZ286997A3 (en) 1997-12-17
PT815087E (pt) 2002-04-29
CA2214131A1 (en) 1996-09-19
SK124597A3 (en) 1998-01-14
FI973440A0 (fi) 1997-08-21
EP0815087A1 (en) 1998-01-07
SK282155B6 (sk) 2001-11-06
JPH11503412A (ja) 1999-03-26
PL185875B1 (pl) 2003-08-29
ATE208763T1 (de) 2001-11-15
FI973440A (fi) 1997-10-24
ES2168463T3 (es) 2002-06-16
HK1014440A1 (en) 1999-09-30
JP3194963B2 (ja) 2001-08-06
WO1996028430A1 (en) 1996-09-19
MX9707022A (es) 1998-06-30
NO974118L (no) 1997-09-08
DK0815087T3 (da) 2002-03-11
AU704544B2 (en) 1999-04-29
BR9607240A (pt) 1997-11-11
KR19980703049A (ko) 1998-09-05
NO974118D0 (no) 1997-09-08
PL322134A1 (en) 1998-01-05
DE69616993T2 (de) 2002-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289944B6 (cs) Trisubstituované fenylové deriváty, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US6043284A (en) Anti-atherosclerotic diaryl compounds
US8227480B2 (en) Indazole derivative having spiro ring structure in side chain
US5824698A (en) Antibacterial dibenzimidazole derivatives
JPH1180131A (ja) エチニルピリミジン誘導体
KR960015002B1 (ko) 광학 활성 8-메톡시 퀴놀론카복실산 유도체, 이의 제조방법 및 이의 중간체
EP1992622A1 (en) 4-(3-benzoylaminophenyl)-6,7-dimethoxy-2- methylaminoquinazoline derivative
JPH04210946A (ja) 新規なアリールビニルアミド誘導体およびその製造方法
PL172056B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu PL
RU2118311C1 (ru) Производные бис-(фенил)этана и фармацевтическая композиция на их основе
EP1436293B1 (en) Polycyclic compounds having anti-tumor activity
IE63704B1 (en) Hydroxamic acid derivatives which inhibit lipoxygenase
EP1390352A1 (en) Pyrimidine derivatives
KR900006219B1 (ko) 2-옥사-또는-아자-프레그난 화합물의 제조방법
AU2002342752A1 (en) Polycyclic compounds having anti-tumor activity
US20030229098A1 (en) Polycyclic compounds exhibiting anti-tumor activities
JPH0569830B2 (cs)
CA2892658A1 (en) Substituted amino-arylcarboxamides as kcnq2/3 modulators
WO1999054278A1 (en) 1-(2-ALKOXY-5-CARBOXYPHENYL)-α,β-UNSATURATED KETONES, THEIR PREPARATION AND APPLICATION IN THERAPEUTICS

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110314