JP2014193925A - 融合環ヘテロアリールキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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- NSFJAFZHYOAMHL-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c1ccc(B(O)O)cc1)=O Chemical compound [O-][N+](c1ccc(B(O)O)cc1)=O NSFJAFZHYOAMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
Description
関連する出願のクロスリファレンス
本出願は、2008年10月16日出願の米国仮特許出願第61/106,137号及び2008年10月17日出願の米国仮特許出願第61/106,453号に基づく利益を請求する(本明細書中、そのいずれの内容も全体として及びその全ての目的に関して参照として含まれる)。
本出願は、2008年10月16日出願の米国仮特許出願第61/106,137号及び2008年10月17日出願の米国仮特許出願第61/106,453号に基づく利益を請求する(本明細書中、そのいずれの内容も全体として及びその全ての目的に関して参照として含まれる)。
連邦政府の委託研究開発の規定による本発明の権利に関する声明
本発明は、国防総省により認められたグラント番号第W81XWH-06-1-0727号の援助を受けた。政府は本発明に一定の権利を有する。
本発明は、国防総省により認められたグラント番号第W81XWH-06-1-0727号の援助を受けた。政府は本発明に一定の権利を有する。
タンパク質キナーゼは、全治療分野にわたる薬剤標的の最大スーパーファミリーの一つを表す。キナーゼ阻害剤薬剤候補の開発における中心的な課題は、密接に関連したATP結
合ポケットを含む非疾患関連キナーゼの阻害を防止しつつ、無調節キナーゼ(disregulated kinase)をターゲットとすることである。初めて臨床的に承認されたキナーゼ阻害剤イマチニブは、転座産物Bcr-Abl(配列番号1)(Capdevilleら、2002年、Nat Rev Drug Discov1:493-502頁(非特許文献1)、Sawyers、2002年、Cancer Cell 1巻:13-15頁(非特許文献2))の非常に選択的阻害剤の顕著な例を提供した。イマチニブは慢性骨髄性白血病をおこす腫瘍遺伝子Bcr-Ablを強く阻害するが、二つのキナーゼはイマチニブが接触す
るATP結合ポケットを裏打ちしている(lining)殆ど完全同一アミノ酸を共有するにも拘ら
ず、細胞質チロシンキナーゼ、c-Src(配列番号2)を阻害しない(図1A:Schindlerら、2000年、Science 289巻:1938-1942頁(非特許文献3);Seeligerら、2007年、Structure 15巻:299-311頁(非特許文献4))。医薬品化学、構造生物学及びコンピューターによるモ
デル化の試みでは、Bcr-Abl及びc-Srcに対するイマチニブの様々な選択性を理解することに重点が置かれていた。
合ポケットを含む非疾患関連キナーゼの阻害を防止しつつ、無調節キナーゼ(disregulated kinase)をターゲットとすることである。初めて臨床的に承認されたキナーゼ阻害剤イマチニブは、転座産物Bcr-Abl(配列番号1)(Capdevilleら、2002年、Nat Rev Drug Discov1:493-502頁(非特許文献1)、Sawyers、2002年、Cancer Cell 1巻:13-15頁(非特許文献2))の非常に選択的阻害剤の顕著な例を提供した。イマチニブは慢性骨髄性白血病をおこす腫瘍遺伝子Bcr-Ablを強く阻害するが、二つのキナーゼはイマチニブが接触す
るATP結合ポケットを裏打ちしている(lining)殆ど完全同一アミノ酸を共有するにも拘ら
ず、細胞質チロシンキナーゼ、c-Src(配列番号2)を阻害しない(図1A:Schindlerら、2000年、Science 289巻:1938-1942頁(非特許文献3);Seeligerら、2007年、Structure 15巻:299-311頁(非特許文献4))。医薬品化学、構造生物学及びコンピューターによるモ
デル化の試みでは、Bcr-Abl及びc-Srcに対するイマチニブの様々な選択性を理解することに重点が置かれていた。
Kuriyan及び共同研究者らがイマチニブ-Abl共結晶構造を解明して、イマチニブの選択
性の基礎に関する最初の洞察が明らかになった(Nagarら、2002年、Cancer Research 62巻:4236-4232頁(非特許文献5);Schindlerら、同上)。この構造から、Asp-Phe-Gly(DFG)トリアド(triad)のコンフォメーションを大きく変化させているキナーゼの活性化ループのN-末端領域のクランクシャフト様置換により画定される触媒的に不活性なコンフォメーションでイマチニブがAblを結合することを示す、従来知見されていなかったキナーゼコ
ンフォメーションが明らかになった。このコンフォメーション変化は、続いて他のタンパク質キナーゼ-薬剤共結晶構造(Irk、Lit、Flt3、p38 Mapk及びB-Raf;Friffithら、2004年、Mol Cell 13巻:169-178頁(非特許文献6);Hubbardら、1994年、Nature 732巻:746-754頁(非特許文献7);Molら、2004年、J Biol Chem 279巻:31655-31663頁(非特許文献8);Pargellisら、2002年、Nat Struct Biol 9巻:268-272頁(非特許文献9)
;Wanら、2004年、Cell 116巻:855-867頁(非特許文献10))でも知見され、「II型」または「DFG-out」コンフォメーションと名づけられた。活性コンフォメーションでキナー
ゼに結合するATP競合阻害剤は、「I型」または「DFG-in」バインダーと名づけられている(図1B及び1C;Liu及びGray、2006年、Nat Chem Biol 2巻:358-364頁(非特許文献11))。非常に選択性の高い阻害剤イマチニブにより結合されたAblの不活性コンフォメーシ
ョンを同定することにより、選択的キナーゼ阻害剤の研究において多くの医薬品化学作戦が成功してきた(Angellら、2008年、Bioorg Med Chem Lett 18巻:4433-4437頁(非特許文献12);Cummingら、2004年、Bioorg Med Chem Lett 14巻:5389-5394頁(非特
許文献13);Gillら、2005年、J Med Chem 48巻:414-426頁(非特許文献14);Heronら、2006年、Bioorg Med Chem Lett 16巻:1320-1323頁(非特許文献15);Okramら
、2006年、Chem Biol 13巻:779-786頁(非特許文献16))。
性の基礎に関する最初の洞察が明らかになった(Nagarら、2002年、Cancer Research 62巻:4236-4232頁(非特許文献5);Schindlerら、同上)。この構造から、Asp-Phe-Gly(DFG)トリアド(triad)のコンフォメーションを大きく変化させているキナーゼの活性化ループのN-末端領域のクランクシャフト様置換により画定される触媒的に不活性なコンフォメーションでイマチニブがAblを結合することを示す、従来知見されていなかったキナーゼコ
ンフォメーションが明らかになった。このコンフォメーション変化は、続いて他のタンパク質キナーゼ-薬剤共結晶構造(Irk、Lit、Flt3、p38 Mapk及びB-Raf;Friffithら、2004年、Mol Cell 13巻:169-178頁(非特許文献6);Hubbardら、1994年、Nature 732巻:746-754頁(非特許文献7);Molら、2004年、J Biol Chem 279巻:31655-31663頁(非特許文献8);Pargellisら、2002年、Nat Struct Biol 9巻:268-272頁(非特許文献9)
;Wanら、2004年、Cell 116巻:855-867頁(非特許文献10))でも知見され、「II型」または「DFG-out」コンフォメーションと名づけられた。活性コンフォメーションでキナー
ゼに結合するATP競合阻害剤は、「I型」または「DFG-in」バインダーと名づけられている(図1B及び1C;Liu及びGray、2006年、Nat Chem Biol 2巻:358-364頁(非特許文献11))。非常に選択性の高い阻害剤イマチニブにより結合されたAblの不活性コンフォメーシ
ョンを同定することにより、選択的キナーゼ阻害剤の研究において多くの医薬品化学作戦が成功してきた(Angellら、2008年、Bioorg Med Chem Lett 18巻:4433-4437頁(非特許文献12);Cummingら、2004年、Bioorg Med Chem Lett 14巻:5389-5394頁(非特
許文献13);Gillら、2005年、J Med Chem 48巻:414-426頁(非特許文献14);Heronら、2006年、Bioorg Med Chem Lett 16巻:1320-1323頁(非特許文献15);Okramら
、2006年、Chem Biol 13巻:779-786頁(非特許文献16))。
現在、大量のデータが、Ablのイマチニブ結合コンフォメーション(DFG-out)はイマチニブとの複合体中で熱力学的に安定であるが、そのようなコンフォメーションはc-Src複合
体中でエネルギー的に好ましくない相互作用を要求するという見解を支持している(Levinsonら、2006年、PloS Biol 4巻:e144頁(非特許文献17);Nagarら、2002年、同上;Seeligerら、2007年、同上;Vajpaiら、2008年、J Biol Chem 283巻:18292-18302頁(
非特許文献18))。イマチニブはその強力な標的Abl(Nagarら、2002年、同上;Schindlerら、2000年、同上)、並びに弱く阻害された標的、c-Src(Seeligerら、2007年、同上)の両方において結晶化された。意外にも、イマチニブは二つのタンパク質キナーゼに対しかなり異なる親和性であるにもかかわらず、イマチニブ/共結晶構造は実際には同一である。
イマチニブによって強力に抑制されるべき能力をもつc-Srcの突然変異型を構築しようと
する試みは部分的にしかうまくいかなかったので、Kuriyan及び共同研究者らはDFG-outコンフォメーションを採用するc-Srcの分散型熱力学的不利益を示唆した(Seeligerら、2007年、同上)。正確なアミノ酸相同性をめぐるキナーゼコンフォメーション優先傾向の重要
性はイマチニブ標的受容体キナーゼ、c-Kit(配列番号3)によって研究で強調される。c-KitはATP結合ポケットを裏打ちしているアミノ酸でAbl(配列番号11)よりもs-Srcとより
密接に関連しているが、c-Kitはイマチニブによりより強力に阻害される(Deiningerら、2005年、Blood 105巻:2640-2653頁(非特許文献19))。リガンド(ATPまたはイマチニブ)非存在下におけるc-Kitの構造研究から、このキナーゼはDFG-outコンフォメーションをとることが示されているが、このことはイマチニブが結合したコンフォメーションは、イマチニブの非存在下で安定で予備形成されていることを示唆しており、これによりそのイマチニブ感受性を説明している(Molら、2004年、同上)。
体中でエネルギー的に好ましくない相互作用を要求するという見解を支持している(Levinsonら、2006年、PloS Biol 4巻:e144頁(非特許文献17);Nagarら、2002年、同上;Seeligerら、2007年、同上;Vajpaiら、2008年、J Biol Chem 283巻:18292-18302頁(
非特許文献18))。イマチニブはその強力な標的Abl(Nagarら、2002年、同上;Schindlerら、2000年、同上)、並びに弱く阻害された標的、c-Src(Seeligerら、2007年、同上)の両方において結晶化された。意外にも、イマチニブは二つのタンパク質キナーゼに対しかなり異なる親和性であるにもかかわらず、イマチニブ/共結晶構造は実際には同一である。
イマチニブによって強力に抑制されるべき能力をもつc-Srcの突然変異型を構築しようと
する試みは部分的にしかうまくいかなかったので、Kuriyan及び共同研究者らはDFG-outコンフォメーションを採用するc-Srcの分散型熱力学的不利益を示唆した(Seeligerら、2007年、同上)。正確なアミノ酸相同性をめぐるキナーゼコンフォメーション優先傾向の重要
性はイマチニブ標的受容体キナーゼ、c-Kit(配列番号3)によって研究で強調される。c-KitはATP結合ポケットを裏打ちしているアミノ酸でAbl(配列番号11)よりもs-Srcとより
密接に関連しているが、c-Kitはイマチニブによりより強力に阻害される(Deiningerら、2005年、Blood 105巻:2640-2653頁(非特許文献19))。リガンド(ATPまたはイマチニブ)非存在下におけるc-Kitの構造研究から、このキナーゼはDFG-outコンフォメーションをとることが示されているが、このことはイマチニブが結合したコンフォメーションは、イマチニブの非存在下で安定で予備形成されていることを示唆しており、これによりそのイマチニブ感受性を説明している(Molら、2004年、同上)。
何らかの理論に結びつけるつもりはないが、二つの薬剤-タンパク質複合体の構造が酷
似しているにもかかわらず、イマチニブの親和性が相違しているとの説明は、関連する薬剤-結合した(DFG-out/II型)コンフォメーションを二つのキナーゼが採用する相対的傾向
に基づくことが主張されている:Ablはc-Srcに対してDFG-outコンフォメーションを好む
と予想されており、イマチニブはキナーゼのII型コンフォメーションに結合するため、その親和性はc-SrcよりもAblに対しての方が高い。
似しているにもかかわらず、イマチニブの親和性が相違しているとの説明は、関連する薬剤-結合した(DFG-out/II型)コンフォメーションを二つのキナーゼが採用する相対的傾向
に基づくことが主張されている:Ablはc-Srcに対してDFG-outコンフォメーションを好む
と予想されており、イマチニブはキナーゼのII型コンフォメーションに結合するため、その親和性はc-SrcよりもAblに対しての方が高い。
Capdevilleら、2002年、Nat Rev Drug Discov1:493-502頁
Sawyers、2002年、Cancer Cell 1巻:13-15頁
Schindlerら、2000年、Science 289巻:1938-1942頁
Seeligerら、2007年、Structure 15巻:299-311頁
Nagarら、2002年、Cancer Research 62巻:4236-4232頁
Friffithら、2004年、Mol Cell 13巻:169-178頁
Hubbardら、1994年、Nature 732巻:746-754頁
Molら、2004年、J Biol Chem 279巻:31655-31663頁
Pargellisら、2002年、Nat Struct Biol 9巻:268-272頁
Wanら、2004年、Cell 116巻:855-867頁
Liu及びGray、2006年、Nat Chem Biol 2巻:358-364頁
Angellら、2008年、Bioorg Med Chem Lett 18巻:4433-4437頁
Cummingら、2004年、Bioorg Med Chem Lett 14巻:5389-5394頁
Gillら、2005年、J Med Chem 48巻:414-426頁
Heronら、2006年、Bioorg Med Chem Lett 16巻:1320-1323頁
Okramら、2006年、Chem Biol 13巻:779-786頁
Levinsonら、2006年、PloS Biol 4巻:e144頁
Vajpaiら、2008年、J Biol Chem 283巻:18292-18302頁
Deiningerら、2005年、Blood 105巻:2640-2653頁
本明細書では特定のキナーゼを阻害するための新規モダリティー及び抗癌処置を提供する。特に、特定のキナーゼ活性を低下させ、及び特定の病状を処置するなどの種々の方法で有用な融合環ヘテロアリール化合物を提供する。
一側面において、式:
をもつ化合物を提供する。式IV中、xは0〜4の整数であり;yは0〜5の整数である。
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンである。環Bはアリールまたはヘテロアリールである。Z1は-N=または-C(R22)=である。Z2は-N=または-C(R23)=である。R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルである。R3、R22及びR23は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、ハ
ロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;ここでnは0〜2の整数であり;及びmは1〜2の整数である。R4及びR5は独立して、ハロゲン、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-R13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、ハロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換へテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;ここでnは0〜2の整数であり、mは1〜2の整数である。L1は結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンである。L2は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-である。L3は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換
アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンである。L4は結合、-NH-または-CH2-である。R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’
、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンである。環Bはアリールまたはヘテロアリールである。Z1は-N=または-C(R22)=である。Z2は-N=または-C(R23)=である。R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルである。R3、R22及びR23は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、ハ
ロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;ここでnは0〜2の整数であり;及びmは1〜2の整数である。R4及びR5は独立して、ハロゲン、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-R13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、ハロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換へテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;ここでnは0〜2の整数であり、mは1〜2の整数である。L1は結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンである。L2は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-である。L3は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換
アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンである。L4は結合、-NH-または-CH2-である。R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’
、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
別の側面では、式:
をもつ化合物を提供する。式VI中、wは0〜4の整数であり;zは0〜5の整数である。
環Cはシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン
である。環Dはアリールまたはヘテロアリールである。Z1、Z2、R1、R2、R22及びR23は上
記式IVの定義の通りである。R21は-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若し
くは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;ここでn、m、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’、及びR19は、上記式IVの定義の通りである。R68及びR69は独立して、ハロゲン、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-R13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換へテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;ここで、n、m、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’及びR19は、上記式IVの定義の通りである。L5は結合、置換若しくは非置換アルキレン
または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンである。L6は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-である。L7は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非
置換ヘテロアルキレンであり、ここでR20は、上記式IVの定義の通りである。L8は結合、-C(O)-、-NH-または-CH2-である。
環Cはシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン
である。環Dはアリールまたはヘテロアリールである。Z1、Z2、R1、R2、R22及びR23は上
記式IVの定義の通りである。R21は-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若し
くは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;ここでn、m、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’、及びR19は、上記式IVの定義の通りである。R68及びR69は独立して、ハロゲン、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-R13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換へテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;ここで、n、m、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’及びR19は、上記式IVの定義の通りである。L5は結合、置換若しくは非置換アルキレン
または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンである。L6は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-である。L7は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非
置換ヘテロアルキレンであり、ここでR20は、上記式IVの定義の通りである。L8は結合、-C(O)-、-NH-または-CH2-である。
別の側面では、式:
をもつ化合物を提供する。式VII中、Z1、Z2、R1、R2、R4、R5、R68、R69、w、x、y、
z、環A、環B、環C、環D、L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7及びL8は上記式V及びVIで定義し
たとおりである。
z、環A、環B、環C、環D、L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7及びL8は上記式V及びVIで定義し
たとおりである。
別の側面では、肝癌、大腸癌、乳癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ph+ALL)、腎細胞癌、(原発性)肝細胞癌、好酸球増加症候群、または***性皮膚線維肉腫を処置する方法を提供する。本方法は、上記症状の処置の必要な患者に、本明細書に開示された有効量の融合環ヘテロアリール阻害剤を投与することを含む。
別の側面では、Srcチロシンキナーゼの活性を低下させる方法を提供する。本方法は、Srcチロシンキナーゼと、本明細書に開示の有効量の融合環ヘテロアリール阻害剤とを接触させることを含む。
別の側面では、Ablチロシンキナーゼの活性を低下させる方法を提供する。本方法は、Ablチロシンキナーゼと、本明細書に開示の有効量の融合環ヘテロアリール阻害剤とを接触させることを含む。
別の側面では、T315I Bcr-Ablキナーゼの活性を低下させる方法を提供する。本方法は、T315I Bcr-Ablチロシンキナーゼと、本明細書に開示の有効量の融合環ヘテロアリール阻害剤とを接触させることを含む。
別の側面では、T315I Bcr-Ablキナーゼの活性により介在された疾患の処置の必要な患者において、かかる疾患の処置法を提供する。本方法は、前記患者に、本明細書に開示の有効量の融合環ヘテロアリール阻害剤を投与することを含む。
I.定義
本明細書で使用した略号は、化学及び生物学の分野の通常の意味をもつ。
本明細書で使用した略号は、化学及び生物学の分野の通常の意味をもつ。
置換基が左から右へかかれた通常の化学式により特定される場合、これらは等しく、右から左へ構造を書かれたものと化学的に同一置換基を包含する、たとえば-CH2O-は-OCH2-と等価である。
「アルキル」なる用語はそれ自体または別の置換基の一部として、他に記載しないかぎり、直鎖(即ち、分岐でない)若しくは分岐炭素鎖、またはその組み合わせを意味し、完全飽和、一価-または多価-不飽和であり得、指定の炭素原子数(即ちC1-C10は、1〜10個の
炭素原子を意味する)を持つ二価及び多価基を含み得る。飽和炭化水素基の例としては、
メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、同族体及びその異性体、たとえばn-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、一つ以上の二重結合または三重結合をもつものがある。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタンジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-及び3-プロピニル、3-ブチニル並びにその同族体及び異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
炭素原子を意味する)を持つ二価及び多価基を含み得る。飽和炭化水素基の例としては、
メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、同族体及びその異性体、たとえばn-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、一つ以上の二重結合または三重結合をもつものがある。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタンジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-及び3-プロピニル、3-ブチニル並びにその同族体及び異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキレン」なる用語はそれ自体または別の置換基の一部として、これらに限定されないが、-CH2CH2CH2CH2-により例示されるようにアルキルから誘導される二価基を意味する。通常、アルキル(またはアルキレン)基は、1〜24個の炭素原子をもつが、本発明では10個以下の炭素原子をもつものが好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」
とは、一般に8個以下の炭素原子をもつ短鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
とは、一般に8個以下の炭素原子をもつ短鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
「ヘテロアルキル」なる用語はそれ自体または別の用語と組み合わせて、他に記載しない限り、O、N、P、Si及びSからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子と少な
くとも1個の炭素原子とからなる、安定な直鎖若しくは分岐、または環式炭化水素基また
はその組み合わせを意味し、ここで窒素及び硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は任意に四級化されていてもよい。(単数または複数種類の)ヘテロ原子O、N、P、S及びSiは、アルキル基が分子の残余に結合している位置またはヘテロアルキル基の任意の内側部分に配置しえる。例としては、-CH2CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、O-CH3、-O-CH2-CH3、及び-CNが
挙げられるが、これらに限定されない。最大2個のヘテロ原子が連続することができ、た
とえば、-CH2-NH-OCH3及び-CH2-O-Si(CH3)3がある。同様に「ヘテロアルキレン」なる用
語はそれ自体または別の置換基の一部として、これらに限定されないが、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-、及び-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-に例示されるヘテロアルキルから誘導される二価基
を意味する。ヘテロアルキレン基に関しては、ヘテロ原子は、鎖末端のどちらかまたは両方も占めることができる(たとえば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレ
ンアミノ、アルキレンジアミノなど)。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン結合基
に関しては、結合基の式がかかれている方向によって結合基の方向は暗示されない。たとえば、式:-C(O2)R’-は、-C(O)2R’-及び-R’C(O)2-の両方を表す。上記のように、本明細書中で使用するヘテロアルキル基としては、-C(O)R’、-C(O)NR’、-NR’R”、-OR’、-SR’及び/または-SO2R’などのヘテロ原子を介して分子の残余に結合している基も含む
。「ヘテロアルキル」に続いて特定のヘテロアルキル基、たとえば-NR’R”などを列挙する場合、ヘテロアルキル及び-NR’R”の用語は、重複でも互いに排他的でもない。むしろ具体的なヘテロアルキル基は明確性を加えるために列挙される。従って、「ヘテロアルキル」なる用語は、本明細書中、-NR’R”などの具体的なヘテロアルキル基を除外するものとして解釈されるべきではない。
くとも1個の炭素原子とからなる、安定な直鎖若しくは分岐、または環式炭化水素基また
はその組み合わせを意味し、ここで窒素及び硫黄原子は任意に酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は任意に四級化されていてもよい。(単数または複数種類の)ヘテロ原子O、N、P、S及びSiは、アルキル基が分子の残余に結合している位置またはヘテロアルキル基の任意の内側部分に配置しえる。例としては、-CH2CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、O-CH3、-O-CH2-CH3、及び-CNが
挙げられるが、これらに限定されない。最大2個のヘテロ原子が連続することができ、た
とえば、-CH2-NH-OCH3及び-CH2-O-Si(CH3)3がある。同様に「ヘテロアルキレン」なる用
語はそれ自体または別の置換基の一部として、これらに限定されないが、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-、及び-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-に例示されるヘテロアルキルから誘導される二価基
を意味する。ヘテロアルキレン基に関しては、ヘテロ原子は、鎖末端のどちらかまたは両方も占めることができる(たとえば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレ
ンアミノ、アルキレンジアミノなど)。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン結合基
に関しては、結合基の式がかかれている方向によって結合基の方向は暗示されない。たとえば、式:-C(O2)R’-は、-C(O)2R’-及び-R’C(O)2-の両方を表す。上記のように、本明細書中で使用するヘテロアルキル基としては、-C(O)R’、-C(O)NR’、-NR’R”、-OR’、-SR’及び/または-SO2R’などのヘテロ原子を介して分子の残余に結合している基も含む
。「ヘテロアルキル」に続いて特定のヘテロアルキル基、たとえば-NR’R”などを列挙する場合、ヘテロアルキル及び-NR’R”の用語は、重複でも互いに排他的でもない。むしろ具体的なヘテロアルキル基は明確性を加えるために列挙される。従って、「ヘテロアルキル」なる用語は、本明細書中、-NR’R”などの具体的なヘテロアルキル基を除外するものとして解釈されるべきではない。
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」なる用語はそれ自体または別の用語と組み合わせて、他に記載しない限り、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環式バージョンを表す。さらに、ヘテロシクロアルキルに関しては、ヘテロ原子は、その複素環が分子の残余に結合している位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒド
ロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラ
ジニル、2-ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」は、それぞれシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから誘導される二価基をさす。
ロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラ
ジニル、2-ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」は、それぞれシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから誘導される二価基をさす。
「ハロ」または「ハロゲン」なる用語はそれ自体または別の置換基の一部として、他に記載しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを包含するものである。たとえば、「ハロ(C1-C4)アルキル」なる用語としては、トリフルオロメチル、2,2,2-トリ
フルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
フルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール」なる用語は、他に記載しない限り、互いに融合または共有結合的に結合している1個の環または複数の環(好ましくは1〜3個の環)であり得る、多価不飽和、芳香族
炭化水素置換基を意味する。「ヘテロアリール」なる用語は、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含むアリール基(または環)をさし、ここで窒素及び硫黄原子は任意
に酸化されていてもよく、(単数または複数の)窒素原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残余に結合することができる。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサ
ゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル及び6-キノリルが挙げられる。上記アリール及びヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、以下に記載の許容可能な置換基の群から選択される。「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、それぞれアリール及びヘテロアリールから誘導される二価基をさす。「融合環」は、少なくとも1つの結合と二つの原子を共通してもつ二つ以上の環の環系をさす。従って「融合環ア
リール」及び「融合環ヘテロアリール」は、別の環と共通して少なくとも1個の結合と2個の原子を共有する、それぞれ少なくとも1個のアリール及びヘテロアリールをもつ環系を
さす。
炭化水素置換基を意味する。「ヘテロアリール」なる用語は、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含むアリール基(または環)をさし、ここで窒素及び硫黄原子は任意
に酸化されていてもよく、(単数または複数の)窒素原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残余に結合することができる。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサ
ゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル及び6-キノリルが挙げられる。上記アリール及びヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、以下に記載の許容可能な置換基の群から選択される。「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、それぞれアリール及びヘテロアリールから誘導される二価基をさす。「融合環」は、少なくとも1つの結合と二つの原子を共通してもつ二つ以上の環の環系をさす。従って「融合環ア
リール」及び「融合環ヘテロアリール」は、別の環と共通して少なくとも1個の結合と2個の原子を共有する、それぞれ少なくとも1個のアリール及びヘテロアリールをもつ環系を
さす。
簡潔にするために、他の用語と組み合わせて使用する際(たとえば、アリールオキシ、
アリールチオキシ、アリールアルキル)に「アリール」なる用語は、上記定義のアリール
及びヘテロアリール環の両方を包含する。従って、「アリールアルキル」なる用語は、アリール基が、炭素原子(たとえばメチレン基)が酸素原子によって置換されたアルキル基(
たとえばフェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピルなど)などのアルキル基(たとえばベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)に結合して
いる基を包含するものとする。
アリールチオキシ、アリールアルキル)に「アリール」なる用語は、上記定義のアリール
及びヘテロアリール環の両方を包含する。従って、「アリールアルキル」なる用語は、アリール基が、炭素原子(たとえばメチレン基)が酸素原子によって置換されたアルキル基(
たとえばフェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピルなど)などのアルキル基(たとえばベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)に結合して
いる基を包含するものとする。
本明細書中で使用する「オキソ」なる用語は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
本明細書中で使用する「アルキルスルホニル」なる用語は、式:-S(O2)-R’{式中、R
’は上記定義のアルキル基である}をもつ部分を意味する。R’は、指定数の炭素をもつ
ことができる(たとえば、「C1-C4アルキルスルホニル」)。
’は上記定義のアルキル基である}をもつ部分を意味する。R’は、指定数の炭素をもつ
ことができる(たとえば、「C1-C4アルキルスルホニル」)。
上記用語(たとえば「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロア
リール」)はそれぞれ、表示された基の置換形及び非置換形の両方を包含するものとする
。それぞれの基について好ましい置換基を以下に提供する。
リール」)はそれぞれ、表示された基の置換形及び非置換形の両方を包含するものとする
。それぞれの基について好ましい置換基を以下に提供する。
アルキル及びヘテロアルキル基(アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロ
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルと称される基を含む)の置換基は、ゼロ〜(2m’+1)(ここでm’はそのような基の中の総炭素数である)の間の様々な数の-OR’、=O、=NR’、=N-OR’
、-NR’R”、-SR’、-ハロゲン、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R”’)=NR””、-NR-C(NR’R”)=NR”’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”
、-NRSO2R’、-CN及び-NO2から選択される種々の基の一つ以上であり得るが、これらに限定されない。R’、R”、R”’及びR””は好ましくはそれぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール(たとえば1〜3個のハロゲンで置換さ
れたアリール)、置換若しくは非置換アルキル、アルコキシ若しくはチオアルコキシ基、
またはアリールアルキル基をさす。本発明の化合物が二つ以上のR基を含むとき、たとえ
ばR基はそれぞれが独立してこれらの基の二つ以上が存在するときにそれぞれR’、R”、R”’及びR””基であるように選択される。R’及びR”が同一窒素原子に結合していると
き、これらは窒素原子と結合して4-、5-、6-または7-員環を形成することができる。たとえば、-NR’R”は、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルを包含するものとするが、これらに限定されない。上記置換基の定義から、当業者は「アルキル」なる用語が水素原子以外の基に結合した炭素原子を含む基、たとえばハロアルキル(たとえば-CF3及び-CH2CF3)及
びアシル(たとえば-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3など)を包含するものとする。
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルと称される基を含む)の置換基は、ゼロ〜(2m’+1)(ここでm’はそのような基の中の総炭素数である)の間の様々な数の-OR’、=O、=NR’、=N-OR’
、-NR’R”、-SR’、-ハロゲン、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R”’)=NR””、-NR-C(NR’R”)=NR”’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”
、-NRSO2R’、-CN及び-NO2から選択される種々の基の一つ以上であり得るが、これらに限定されない。R’、R”、R”’及びR””は好ましくはそれぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール(たとえば1〜3個のハロゲンで置換さ
れたアリール)、置換若しくは非置換アルキル、アルコキシ若しくはチオアルコキシ基、
またはアリールアルキル基をさす。本発明の化合物が二つ以上のR基を含むとき、たとえ
ばR基はそれぞれが独立してこれらの基の二つ以上が存在するときにそれぞれR’、R”、R”’及びR””基であるように選択される。R’及びR”が同一窒素原子に結合していると
き、これらは窒素原子と結合して4-、5-、6-または7-員環を形成することができる。たとえば、-NR’R”は、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルを包含するものとするが、これらに限定されない。上記置換基の定義から、当業者は「アルキル」なる用語が水素原子以外の基に結合した炭素原子を含む基、たとえばハロアルキル(たとえば-CF3及び-CH2CF3)及
びアシル(たとえば-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3など)を包含するものとする。
アルキル基について記載された置換基と同様に、アリール及びヘテロアリール基の置換基は様々であることができ、ゼロ〜芳香環系上のあいている価(open valence)の総数の
様々な数のハロゲン、-OR’、-NR’R”、-SR’、-ハロゲン、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”
’、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R”’)=NR””、-NR-C(NR’R”)=NR”’、-S(O)R’
、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN及び-NO2、-R’、-N3、-CH(Ph)2、フルオ
ロ(C1-C4)アルコキシ、及びフルオロ(C1-C4)アルキルから選択され、ここでR’、R”、R
”’及びR””は好ましくはそれぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換アルキル、置
換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール並びに置換若しくは非置換ヘテロアリール基から選択される。本発明の化合物が二つ以上のR基を含むとき、たとえばR基はそれぞれが独立してこれらの基の二つ以上が存在するときにそれぞれR’、R”、R”’
及びR””基であるように選択される。
様々な数のハロゲン、-OR’、-NR’R”、-SR’、-ハロゲン、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”
’、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R”’)=NR””、-NR-C(NR’R”)=NR”’、-S(O)R’
、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN及び-NO2、-R’、-N3、-CH(Ph)2、フルオ
ロ(C1-C4)アルコキシ、及びフルオロ(C1-C4)アルキルから選択され、ここでR’、R”、R
”’及びR””は好ましくはそれぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換アルキル、置
換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール並びに置換若しくは非置換ヘテロアリール基から選択される。本発明の化合物が二つ以上のR基を含むとき、たとえばR基はそれぞれが独立してこれらの基の二つ以上が存在するときにそれぞれR’、R”、R”’
及びR””基であるように選択される。
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうち二つは、場合により式:-T-C(O)-(CRR’)q-U-{式中、T及びUは独立して-NR-、-O-、-CRR’-または一重結合
であり、qは0〜3の整数である}の環を形成することができる。あるいはアリールまたは
ヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうち二つは、場合により式:-A-(CH2)r-B-{式中、A及びBは独立して-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-ま
たは一重結合であり、rは1〜4の整数である}の置換基で置換されていてもよい。このよ
うにして形成した新しい環の一重結合の一つは、場合により二重結合により置換されていてもよい。あるいはアリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうち二つは、場合により式:-(CRR’)s-X’-(C”R”’)d-{式中、s及びdは独立して0〜3の整数であり、X’は-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-または-S(O)2NR’-である}の置換基
で置換されていてもよい。置換基R、R’、R”及びR”’は、好ましくは独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、及び置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択される。
であり、qは0〜3の整数である}の環を形成することができる。あるいはアリールまたは
ヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうち二つは、場合により式:-A-(CH2)r-B-{式中、A及びBは独立して-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-ま
たは一重結合であり、rは1〜4の整数である}の置換基で置換されていてもよい。このよ
うにして形成した新しい環の一重結合の一つは、場合により二重結合により置換されていてもよい。あるいはアリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうち二つは、場合により式:-(CRR’)s-X’-(C”R”’)d-{式中、s及びdは独立して0〜3の整数であり、X’は-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-または-S(O)2NR’-である}の置換基
で置換されていてもよい。置換基R、R’、R”及びR”’は、好ましくは独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、及び置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択される。
本明細書中で使用する場合、「ヘテロ原子」または「環へテロ原子」なる用語は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、リン(P)、及びケイ素(Si)を包含するものとする。
本明細書中で使用する「置換基」とは、以下の部分から選択される基を意味する。
(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、並びに
(B)以下のものから選択される少なくとも一つの置換基で置換された、アルキル、ヘテ
ロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール:
(i)オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
(ii)以下のものから選択される少なくとも一つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール:
(a)オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、並びに
(b)オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、及び非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも一つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール。
(A)-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、並びに
(B)以下のものから選択される少なくとも一つの置換基で置換された、アルキル、ヘテ
ロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール:
(i)オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
(ii)以下のものから選択される少なくとも一つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール:
(a)オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、並びに
(b)オキソ、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、及び非置換ヘテロアリールから選択される少なくとも一つの置換基で置換された、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール。
本明細書中で使用する「サイズが限定された置換基(size-limited substituent)」ま
たは「サイズが限定された置換基(size-limited substituent group)とは、「置換基」に関して先に記載された全ての置換基から選択される基を意味し、ここで各置換若しくは非置換アルキルは置換または非置換C1-C20-アルキルであり、各置換若しくは非置換へテ
ロアルキルは置換若しくは非置換2〜20員のヘテロアルキルであり、各置換若しくは非置
換シクロアルキルは置換若しくは非置換C3-C8シクロアルキルであり、及び各置換若しく
は非置換ヘテロシクロアルキルは置換若しくは非置換の3〜8員のヘテロシクロアルキルである。
たは「サイズが限定された置換基(size-limited substituent group)とは、「置換基」に関して先に記載された全ての置換基から選択される基を意味し、ここで各置換若しくは非置換アルキルは置換または非置換C1-C20-アルキルであり、各置換若しくは非置換へテ
ロアルキルは置換若しくは非置換2〜20員のヘテロアルキルであり、各置換若しくは非置
換シクロアルキルは置換若しくは非置換C3-C8シクロアルキルであり、及び各置換若しく
は非置換ヘテロシクロアルキルは置換若しくは非置換の3〜8員のヘテロシクロアルキルである。
本明細書中で使用する「低級置換基」または「低級の置換基(lower substituent group)」なる用語は、「置換基」に関して先に記載した全ての置換基から選択される基を意
味し、ここで各置換若しくは非置換アルキルは置換または非置換C1-C8-アルキルであり、各置換若しくは非置換へテロアルキルは置換若しくは非置換2〜8員のヘテロアルキルであり、各置換若しくは非置換シクロアルキルは置換若しくは非置換C3-C8シクロアルキルで
あり、及び各置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルは置換若しくは非置換の3〜8員のヘテロシクロアルキルである。
味し、ここで各置換若しくは非置換アルキルは置換または非置換C1-C8-アルキルであり、各置換若しくは非置換へテロアルキルは置換若しくは非置換2〜8員のヘテロアルキルであり、各置換若しくは非置換シクロアルキルは置換若しくは非置換C3-C8シクロアルキルで
あり、及び各置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルは置換若しくは非置換の3〜8員のヘテロシクロアルキルである。
「ハロメチル」なる用語は、ハロゲンで置換したメチルを指し、たとえばモノハロメチル、ジハロメチルまたはトリハロメチルがある。置換しているハロゲンは同種のもの(た
とえばトリフルオロメチル)または異種のもの(たとえばクロロフルオロメチル)であって
もよい。代表的なハロメチル置換基としては、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、クロロフルオロメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
とえばトリフルオロメチル)または異種のもの(たとえばクロロフルオロメチル)であって
もよい。代表的なハロメチル置換基としては、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、クロロフルオロメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は塩として存在することができる。本発明はそのような塩を含む。適用可能な塩形の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩((+)-酒石酸塩、(−)-酒石酸塩若しくはラセミ混合物を含むその混合物、琥珀酸塩、安息香酸塩並びにグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は当業者に公知の方法により製造することができる。ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩などの塩基付加塩あるいは同様の塩も含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、ニートまたは好適な不活性溶媒中、かかる化合物の中性形と、十分量の所望の酸とを接触させることにより得ることができる。医薬的に許容可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素(monohydrogencarbonic)、リン酸、リン酸一水素(monohydrogenphosphoric)、リン酸二水素(dihydrogenphosphoric)、硫酸、硫酸一水素(monohydrogensulfuric)、ヨウ化水素酸または亜リン酸などの無機酸から誘導されたもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、琥珀酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トシルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸から誘導された塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる。本発明の特定の具体的な化合物は、化合物が塩基または酸付加塩のいずれかに転換されえる塩基性及び酸性官能基のいずれをも含む。
本化合物の中性形は好ましくは、この塩と塩基または酸とを接触させ、慣用法で親化合物を単離することによって再生する。本化合物の親形は、極性溶媒中の溶解性など特定の物理的特性における種々の塩形とは異なる。
本発明の特定の化合物は非溶媒和形並びに水和形などの溶媒和形で存在することができる。通常、溶媒和形は非溶媒和形と等価であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形またはアモルファス形で存在することができる。通常、全ての物理形が本発明により考えられている使用に関して等価であり、本発明の範囲内である。
本化合物の中性形は好ましくは、この塩と塩基または酸とを接触させ、慣用法で親化合物を単離することによって再生する。本化合物の親形は、極性溶媒中の溶解性など特定の
物理的特性における種々の塩形とは異なる。
物理的特性における種々の塩形とは異なる。
本発明の特定の化合物は非溶媒和形並びに水和形などの溶媒和形で存在することができる。通常、溶媒和形は非溶媒和形と等価であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形またはアモルファス形で存在することができる。通常、全ての物理形が本発明により考えられている使用に関して等価であり、本発明の範囲内である。
本発明の特定の化合物は、非対称炭素原子(光学中心)または二重結合をもつ;ラセミ化合物、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体及び個々の異性体は本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物は、合成及び/または単離するのに不安定すぎることが当業界
で公知であるものを含まない。
で公知であるものを含まない。
本発明の化合物は、かかる化合物を構築する原子の一つ以上で不自然な割合の原子同位体(atomic isotope)を含むこともある。たとえば本化合物は、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)または炭素-14(14C)などの放射性同位体でラベル付けできる。放射性であろう
となかろうと、本発明の化合物の全同位体変種は、本発明の範囲内に含まれる。
となかろうと、本発明の化合物の全同位体変種は、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書中で使用される「ひとつの(a、an)」なる用語は、一つ以上を意味する。さら
に本明細書中で使用される「ひとつの〜で置換された」なる用語は、特定の基が指名された置換基の任意の一つ以上または全てで置換されえることを意味する。たとえば、アルキルまたはヘテロアリール基などの基が「非置換C1-C20アルキル、または非置換2〜20員の
ヘテロアルキルで置換される」場合、この基は一つ以上の非置換C1-C20アルキル、及び/
または一つ以上の非置換2〜20員のヘテロアルキルを含むことができる。
に本明細書中で使用される「ひとつの〜で置換された」なる用語は、特定の基が指名された置換基の任意の一つ以上または全てで置換されえることを意味する。たとえば、アルキルまたはヘテロアリール基などの基が「非置換C1-C20アルキル、または非置換2〜20員の
ヘテロアルキルで置換される」場合、この基は一つ以上の非置換C1-C20アルキル、及び/
または一つ以上の非置換2〜20員のヘテロアルキルを含むことができる。
本明細書中で使用する「疾患を処置する方法」とは、病態、病態により生じる状態または病徴を処置する方法をさす。「処置する(treating、treatment)」なる用語及びその活
用は疾患の予防を包含する。
用は疾患の予防を包含する。
本明細書中で使用するキナーゼの「阻害剤」とは、キナーゼの酵素活性を減少させうる化合物をさす。本明細書中に開示されたキナーゼの「活性を低下させる」方法が提供される場合、その方法は列挙されたキナーゼの酵素的キナーゼ活性を低下させる。
本明細書中で使用する「有効量」とは、列挙された方法(たとえば、キナーゼ活性を低
下させるまたは症状を処置する)の本来の目的を達成するのに有効な量をさす。
下させるまたは症状を処置する)の本来の目的を達成するのに有効な量をさす。
「PDB」なる用語は、当業界で公知のように世界タンパク質データバンク(Workdwide Protein Data Bank)のタンパク質データバンクアーカイブをさす。PDB識別番号(PDB ID)は、PDBを形成する構造データファイルの特徴的な英数字識別子をさす。
ペプチドまたはタンパク質中の特徴的なアミノ酸置換は、当業界で慣用となっているように識別子「XNNNY」{ここで「X」は天然アミノ酸一文字コードであり、「NNN」は置換
の数字を用いた位置であり、「Y」は置換している残基のアミノ酸一文字コードである}
により表される。ペプチドまたはタンパク質配列中の特定のアミノ酸の位置は、当業界で慣用となっているように、アミノ酸の名称に上付き文字で識別子を先頭につける(たとえ
ば、「123Gly」)か、または後ろに付ける(たとえば、「GLY123」)のいずれかで表される
。
の数字を用いた位置であり、「Y」は置換している残基のアミノ酸一文字コードである}
により表される。ペプチドまたはタンパク質配列中の特定のアミノ酸の位置は、当業界で慣用となっているように、アミノ酸の名称に上付き文字で識別子を先頭につける(たとえ
ば、「123Gly」)か、または後ろに付ける(たとえば、「GLY123」)のいずれかで表される
。
融合環ヘテロアリール阻害剤
本発明において、中でもSrcキナーゼ及び/またはAblキナーゼの活性を低下させるのに
有用な特定の融合環ヘテロアリール類(即ち、融合環ヘテロアリール阻害剤)を提供する。
本発明において、中でもSrcキナーゼ及び/またはAblキナーゼの活性を低下させるのに
有用な特定の融合環ヘテロアリール類(即ち、融合環ヘテロアリール阻害剤)を提供する。
式Vにおいて、R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは
非置換へテロアルキルである。Z1は-N=または-C(R22)=である。Z2は-N=または-C(R23)=である。R3、R21、R22及びR23は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9
、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、ここでnは0〜2の整数であり、及びmは1〜2の整数である。R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’、及びR19は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル
、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
非置換へテロアルキルである。Z1は-N=または-C(R22)=である。Z2は-N=または-C(R23)=である。R3、R21、R22及びR23は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9
、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、ここでnは0〜2の整数であり、及びmは1〜2の整数である。R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18’、及びR19は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル
、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
式Vの構造をもつ化合物の幾つかの態様では、R1及びR2は独立して水素、R24-置換若し
くは非置換アルキル、またはR24-置換若しくは非置換へテロアルキルである。R24は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R25-置換若しくは非置換アルキル、R25-置換若しくは非置換へテロアルキル、R25-置換若しくは非置換シクロアルキル、R25-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R25-置換若しくは非置換アリール、またはR25-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
くは非置換アルキル、またはR24-置換若しくは非置換へテロアルキルである。R24は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R25-置換若しくは非置換アルキル、R25-置換若しくは非置換へテロアルキル、R25-置換若しくは非置換シクロアルキル、R25-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R25-置換若しくは非置換アリール、またはR25-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
幾つかの態様では、R3は、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、置換アルキル、置換へテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールであり、ここでnは0〜2の整数であり、mは1〜2の整数である。ある態様では、R3は、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8
、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、R26-置換若しくは非置換アルキル、R26-置換若しくは非置換へ
テロアルキル、R26-置換若しくは非置換シクロアルキル、R26-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R26-置換若しくは非置換アリール、またはR26-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R26は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、-COOH、-COOR27、-C(O)NHR27、R27-置換若しくは非置換アルキル、R27-置換若しくは非置換へテロアルキル、R27-置換若しくは非置換シクロアルキル、R27-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R27-置換若しくは非置換アリール、またはR27-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。幾つかの態様では、R3は非置換アルキルまたは非置換へテロシクロア
ルキルである。
、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、R26-置換若しくは非置換アルキル、R26-置換若しくは非置換へ
テロアルキル、R26-置換若しくは非置換シクロアルキル、R26-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R26-置換若しくは非置換アリール、またはR26-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R26は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、-COOH、-COOR27、-C(O)NHR27、R27-置換若しくは非置換アルキル、R27-置換若しくは非置換へテロアルキル、R27-置換若しくは非置換シクロアルキル、R27-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R27-置換若しくは非置換アリール、またはR27-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。幾つかの態様では、R3は非置換アルキルまたは非置換へテロシクロア
ルキルである。
幾つかの態様では、R6は、R32-置換若しくは非置換アルキル、R32-置換若しくは非置換へテロアルキル、R32-置換若しくは非置換シクロアルキル、R32-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R32-置換若しくは非置換アリール、またはR32-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R32は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R33-置換若しくは非置換アルキル、R33-置換若しくは非置換へテロアルキル、R33-置換若しくは非置換シクロアルキル、R33-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R33-置換若しくは非置換アリール、またはR33-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
幾つかの態様では、R7及びR8は独立して、水素、R34-置換若しくは非置換アルキル、R34-置換若しくは非置換へテロアルキル、R34-置換若しくは非置換シクロアルキル、R34-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R34-置換若しくは非置換アリール、またはR34-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R34は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R35-置換若しくは非置換アルキル、R35-置換若しくは非置換へテロアルキル、R35-置換若しくは非置換シクロアルキル、R35-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R35-置換若しくは非置換アリール、またはR35-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
幾つかの態様では、R9は、水素、R36-置換若しくは非置換アルキル、R36-置換若しくは非置換へテロアルキル、R36-置換若しくは非置換シクロアルキル、R36-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R36-置換若しくは非置換アリール、またはR36-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R36は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R37-置換若しくは非置換アルキル、R37-置換若しくは非置換へテロアルキル、R37-置換若しくは非置換シクロアルキル、R37-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R37-置換若しくは非置換アリール、またはR37-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
幾つかの態様では、R10は、水素、R38-置換若しくは非置換アルキル、R38-置換若しく
は非置換へテロアルキル、R38-置換若しくは非置換シクロアルキル、R38-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R38-置換若しくは非置換アリール、またはR38-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R38は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R39-置換若しくは非置換アルキル、R39-置換若しくは非置換へテロアルキル、R38-置換若しくは非置換シクロアルキル、R39-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R39-置換若しくは非置換アリール、またはR39-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
は非置換へテロアルキル、R38-置換若しくは非置換シクロアルキル、R38-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R38-置換若しくは非置換アリール、またはR38-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R38は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R39-置換若しくは非置換アルキル、R39-置換若しくは非置換へテロアルキル、R38-置換若しくは非置換シクロアルキル、R39-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R39-置換若しくは非置換アリール、またはR39-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
幾つかの態様では、R11は、水素、R40-置換若しくは非置換アルキル、R40-置換若しく
は非置換へテロアルキル、R40-置換若しくは非置換シクロアルキル、R40-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R40-置換若しくは非置換アリール、またはR40-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R40は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R41-置換若しくは非置換アルキル、R41-置換若しくは非置換へテロアルキル、R41-置換若しくは非置換シクロアルキル、R41-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R41-置換若しくは非置換アリール、またはR41-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
は非置換へテロアルキル、R40-置換若しくは非置換シクロアルキル、R40-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R40-置換若しくは非置換アリール、またはR40-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R40は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R41-置換若しくは非置換アルキル、R41-置換若しくは非置換へテロアルキル、R41-置換若しくは非置換シクロアルキル、R41-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R41-置換若しくは非置換アリール、またはR41-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
幾つかの態様では、R12は、水素、R42-置換若しくは非置換アルキル、R42-置換若しく
は非置換へテロアルキル、R42-置換若しくは非置換シクロアルキル、R42-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R42-置換若しくは非置換アリール、またはR42-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R42は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R43-置換若しくは非置換アルキル、R43-置換若しくは非置換へテロアルキル、R43-置換若しくは非置換シクロアルキル、R43-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R43-置換若しくは非置換アリール、またはR43-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
は非置換へテロアルキル、R42-置換若しくは非置換シクロアルキル、R42-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R42-置換若しくは非置換アリール、またはR42-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R42は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R43-置換若しくは非置換アルキル、R43-置換若しくは非置換へテロアルキル、R43-置換若しくは非置換シクロアルキル、R43-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R43-置換若しくは非置換アリール、またはR43-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
幾つかの態様では、R13は、水素、R44-置換若しくは非置換アルキル、R44-置換若しく
は非置換へテロアルキル、R44-置換若しくは非置換シクロアルキル、R44-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R44-置換若しくは非置換アリール、またはR44-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R44は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R45-置換若しくは非置換アルキル、R45-置換若しくは非置換へテロアルキル、R45-置換若しくは非置換シクロアルキル、R45-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R45-置換若しくは非置換アリール、またはR45-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
は非置換へテロアルキル、R44-置換若しくは非置換シクロアルキル、R44-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R44-置換若しくは非置換アリール、またはR44-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R44は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R45-置換若しくは非置換アルキル、R45-置換若しくは非置換へテロアルキル、R45-置換若しくは非置換シクロアルキル、R45-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R45-置換若しくは非置換アリール、またはR45-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
幾つかの態様では、R14及びR15は独立して、水素、R46-置換若しくは非置換アルキル、R46-置換若しくは非置換へテロアルキル、R46-置換若しくは非置換シクロアルキル、R46-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R46-置換若しくは非置換アリール、またはR46-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R46は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R47-置換若しくは非置換アルキル、R47-置換若しくは非置換へテロアルキル、R47-置換若しくは非置換シクロアルキル、R47-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R47-置換若しくは非置換アリール、またはR47-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
幾つかの態様では、R16は、水素、R48-置換若しくは非置換アルキル、R48-置換若しく
は非置換へテロアルキル、R48-置換若しくは非置換シクロアルキル、R48-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R48-置換若しくは非置換アリール、またはR48-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R48は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R49-置換若しくは非置換アルキル、R49-置換若しくは非置換へテロアルキル、R49-置換若しくは非置換シクロアルキル、R49-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R49-置換若しくは非置換アリール、またはR49-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
は非置換へテロアルキル、R48-置換若しくは非置換シクロアルキル、R48-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R48-置換若しくは非置換アリール、またはR48-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R48は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R49-置換若しくは非置換アルキル、R49-置換若しくは非置換へテロアルキル、R49-置換若しくは非置換シクロアルキル、R49-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R49-置換若しくは非置換アリール、またはR49-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
幾つかの態様では、R17は、水素、R50-置換若しくは非置換アルキル、R50-置換若しく
は非置換へテロアルキル、R50-置換若しくは非置換シクロアルキル、R50-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R50-置換若しくは非置換アリール、またはR50-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R50は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R51-置換若しくは非置換アルキル、R51-置換若しくは非置換へテロアルキル、R51-置換若しくは非置換シクロアルキル、R51-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R51-置換若しくは非置換アリール、またはR51-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
は非置換へテロアルキル、R50-置換若しくは非置換シクロアルキル、R50-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R50-置換若しくは非置換アリール、またはR50-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R50は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R51-置換若しくは非置換アルキル、R51-置換若しくは非置換へテロアルキル、R51-置換若しくは非置換シクロアルキル、R51-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R51-置換若しくは非置換アリール、またはR51-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
幾つかの態様では、R18及びR18’は独立して、水素、R52-置換若しくは非置換アルキル、R52-置換若しくは非置換へテロアルキル、R52-置換若しくは非置換シクロアルキル、R52-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R52-置換若しくは非置換アリール、またはR52-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R52は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R53-置換若しくは非置換アルキル、R53-置換若しくは非置換へテロアルキル、R53-置換若しくは非置換シクロアルキル、R53-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R53-置換若しくは非置換アリール、またはR53-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
幾つかの態様では、R19は、水素、R54-置換若しくは非置換アルキル、R54-置換若しく
は非置換へテロアルキル、R54-置換若しくは非置換シクロアルキル、R54-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R54-置換若しくは非置換アリール、またはR54-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R54は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R55-置換若しくは非置換アルキル、R55-置換若しくは非置換へテロアルキル、R55-置換若しくは非置換シクロアルキル、R55-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R55-置換若しくは非置換アリール、またはR55-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
は非置換へテロアルキル、R54-置換若しくは非置換シクロアルキル、R54-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R54-置換若しくは非置換アリール、またはR54-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R54は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R55-置換若しくは非置換アルキル、R55-置換若しくは非置換へテロアルキル、R55-置換若しくは非置換シクロアルキル、R55-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R55-置換若しくは非置換アリール、またはR55-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
幾つかの態様では、R21は、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、置換アルキル、置換へテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアル
キル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。ある態様では、R21は、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、R56-置換若しくは非置換アルキ
ル、R56-置換若しくは非置換へテロアルキル、R56-置換若しくは非置換シクロアルキル、R56-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R56-置換若しくは非置換アリール、またはR56-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R56は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R57-置換若しくは非置換アルキル、R57-置換若しくは非置換へテロアルキル、R57-置換若しくは非置換シクロアルキル、R57-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R57-置換若しくは非置換アリール、またはR57-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
キル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。ある態様では、R21は、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、R56-置換若しくは非置換アルキ
ル、R56-置換若しくは非置換へテロアルキル、R56-置換若しくは非置換シクロアルキル、R56-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R56-置換若しくは非置換アリール、またはR56-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R56は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R57-置換若しくは非置換アルキル、R57-置換若しくは非置換へテロアルキル、R57-置換若しくは非置換シクロアルキル、R57-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R57-置換若しくは非置換アリール、またはR57-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
幾つかの態様では、R22は、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、R60-置換若しくは非置換アルキル、R60-置換若しくは非置換へテロアルキル、R60-
置換若しくは非置換シクロアルキル、R60-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R60-置換若しくは非置換アリール、またはR60-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R60は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R61-置換若しくは非置換アルキル、R61-置換若しくは非置換へテロアルキル、R61-置換若しくは非置換シクロアルキル、R61-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R61-置換若しくは非置換アリール、またはR61-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
置換若しくは非置換シクロアルキル、R60-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R60-置換若しくは非置換アリール、またはR60-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R60は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R61-置換若しくは非置換アルキル、R61-置換若しくは非置換へテロアルキル、R61-置換若しくは非置換シクロアルキル、R61-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R61-置換若しくは非置換アリール、またはR61-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
幾つかの態様では、R23は、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、R62-置換若しくは非置換アルキル、R62-置換若しくは非置換へテロアルキル、R62-
置換若しくは非置換シクロアルキル、R62-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R62-置換若しくは非置換アリール、またはR62-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R62は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R63-置換若しくは非置換アルキル、R63-置換若しくは非置換へテロアルキル、R63-置換若しくは非置換シクロアルキル、R63-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R63-置換若しくは非置換アリール、またはR63-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
置換若しくは非置換シクロアルキル、R62-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R62-置換若しくは非置換アリール、またはR62-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R62は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R63-置換若しくは非置換アルキル、R63-置換若しくは非置換へテロアルキル、R63-置換若しくは非置換シクロアルキル、R63-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R63-置換若しくは非置換アリール、またはR63-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
式Vの構造をもつ化合物に関する態様に加えて、R25、R27、R33、R35、R37、R39、R41、R43、R45、R47、R49、R51、R53、R55、R57、R61及びR63は、独立して-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換へテロアルキル、非置換シ
クロアルキル、非置換へテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。
クロアルキル、非置換へテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。
式III中、R1、R2、R3及びR21は式Vに関して定義したとおりである。
式IV中、Z1、Z2、R1、R2及びR3は式Vに関して定義したとおりである。
式IVにおいて、xは0〜4の整数であり、yは0〜5の整数である。ある態様では、xは0である。ある態様では、yは0または1である。ある態様では、yは0である。
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレン、たとえばフェニレンである。環Bはアリールまたはヘテロアリール、たとえばフェニルである。
ある態様では、R4は、ハロゲン、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18
’、-OR19、R28-置換若しくは非置換アルキル、R28-置換若しくは非置換へテロアルキル
、R28-置換若しくは非置換シクロアルキル、R28-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R28-置換若しくは非置換アリール、またはR28-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R28は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R29-置換若しくは非置換アルキル、R29-置換若しくは非置換へテロアルキル、R29-置換若しくは非置換シクロアルキル、R29-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R29-置換若しくは非置換アリール、またはR29-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
’、-OR19、R28-置換若しくは非置換アルキル、R28-置換若しくは非置換へテロアルキル
、R28-置換若しくは非置換シクロアルキル、R28-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R28-置換若しくは非置換アリール、またはR28-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R28は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R29-置換若しくは非置換アルキル、R29-置換若しくは非置換へテロアルキル、R29-置換若しくは非置換シクロアルキル、R29-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R29-置換若しくは非置換アリール、またはR29-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
ある態様では、R5は、ハロゲン、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18
’、-OR19、ハロメチル、R30-置換若しくは非置換アルキル、R30-置換若しくは非置換へ
テロアルキル、R30-置換若しくは非置換シクロアルキル、R30-置換若しくは非置換ヘテロ
シクロアルキル、R30-置換若しくは非置換アリール、またはR30-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R30は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R31-置換若しくは非置換アルキル、R31-置換若しくは非置換へテロアルキル、R31-置換若しくは非置換シクロアルキル、R31-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R31-置換若しくは非置換アリール、またはR31-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
’、-OR19、ハロメチル、R30-置換若しくは非置換アルキル、R30-置換若しくは非置換へ
テロアルキル、R30-置換若しくは非置換シクロアルキル、R30-置換若しくは非置換ヘテロ
シクロアルキル、R30-置換若しくは非置換アリール、またはR30-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R30は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R31-置換若しくは非置換アルキル、R31-置換若しくは非置換へテロアルキル、R31-置換若しくは非置換シクロアルキル、R31-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R31-置換若しくは非置換アリール、またはR31-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
ある態様では、L1は、結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンである。ある態様では、L1は、結合、R64-置換若しくは非置換アルキレン、またはR64-置換若しくは非置換へテロアルキレンである。R64は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R65-置換若しくは非置換アルキル、R65-置換若しくは非置換へテロアルキル、R65-置換若しくは非置換シクロアルキル、R65-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R65-置換若しくは非置換アリール、またはR65-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。ある態様では、L1はメチレンである。
ある態様では、L2は-S(O)-、-S(O)2-または-C(O)-である。ある態様では、L2は-S(O)-
である。ある態様では、L2は-S(O)2-である。ある態様では、L2は-C(O)-である。
である。ある態様では、L2は-S(O)2-である。ある態様では、L2は-C(O)-である。
ある態様では、L3は、結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンである。ある態様では、L3は、結合、-N(R20)-、R66-置換若しくは非置換アルキレン、またはR66-置換若しくは非置換へテロアルキレンである。R66
は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R67-置換若しくは非置換ア
ルキル、R67-置換若しくは非置換へテロアルキル、R67-置換若しくは非置換シクロアルキル、R67-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R67-置換若しくは非置換アリール、またはR67-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。ある態様では、L3は-N(R20)-である。ある態様では、L3は-NH-である。
は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R67-置換若しくは非置換ア
ルキル、R67-置換若しくは非置換へテロアルキル、R67-置換若しくは非置換シクロアルキル、R67-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R67-置換若しくは非置換アリール、またはR67-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。ある態様では、L3は-N(R20)-である。ある態様では、L3は-NH-である。
ある態様では、R20は、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテ
ロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである。ある態様では、R20は、水素、R58-置換若しくは非置換アルキル、R58-置換若しくは非置換へテロアル
キル、R58-置換若しくは非置換シクロアルキル、R58-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R58-置換若しくは非置換アリール、またはR58-置換若しくは非置換へテロアリールである。R58は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R59-置換若しくは非置換アルキル、R59-置換若しくは非置換へテロアルキル、R59-置換若しくは非置換シクロアルキル、R59-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R59-置換若しくは非置換アリール、またはR59-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
ロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである。ある態様では、R20は、水素、R58-置換若しくは非置換アルキル、R58-置換若しくは非置換へテロアル
キル、R58-置換若しくは非置換シクロアルキル、R58-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R58-置換若しくは非置換アリール、またはR58-置換若しくは非置換へテロアリールである。R58は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R59-置換若しくは非置換アルキル、R59-置換若しくは非置換へテロアルキル、R59-置換若しくは非置換シクロアルキル、R59-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R59-置換若しくは非置換アリール、またはR59-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
ある態様では、R29、R31、R59、R65及びR67は独立して、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、非置換アルキル、ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。
ある態様では、L4は結合、-NH-または-CH2-である。ある態様では、L4は結合である。
ある態様では、L4は-NH-である。ある態様では、L4は-CH2-である。
ある態様では、L4は-NH-である。ある態様では、L4は-CH2-である。
式Iにおいて、x、y、環A、環B、L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4及びR5は、上記式IVに
関して定義したとおりである。
関して定義したとおりである。
式Iaにおいて、x、y、環A、環B、L2、L3、R1、R2、R3、R4及びR5は、上記式IVに関して定義したとおりである。
式Ibにおいて、y、環B、L2、L3、R1、R2、R3及びR5は、上記式IVに関して定義したと
おりである。ある態様では、R1及びR2は水素である。ある態様では、R3は不飽和アルキルである。ある態様では、R3は、C1-C10アルキル、好ましくはメチル、エチル、イソプロピ
ルまたはシクロペンチルである。ある態様では、R3は置換C1-C10アルキルである。ある態様では、R3は置換アルキルであり、たとえばベンジルまたはシクロプロピルメチルがあるが、これらに限定されない。ある態様では、R3は置換若しくは非置換ピロリジンである。ある態様では、R3は置換若しくは非置換テトラヒドロフランである。
おりである。ある態様では、R1及びR2は水素である。ある態様では、R3は不飽和アルキルである。ある態様では、R3は、C1-C10アルキル、好ましくはメチル、エチル、イソプロピ
ルまたはシクロペンチルである。ある態様では、R3は置換C1-C10アルキルである。ある態様では、R3は置換アルキルであり、たとえばベンジルまたはシクロプロピルメチルがあるが、これらに限定されない。ある態様では、R3は置換若しくは非置換ピロリジンである。ある態様では、R3は置換若しくは非置換テトラヒドロフランである。
式IIにおいて、R1、R2、R3は、式I、III、IV及び/またはVにおいて定義したとおりであり;R5及びyは式Vに関して定義したとおりであり;L1及びL3は、式I及び/またはIVにお
いて定義したとおりである。ある態様では、式II中のR1及びR2は水素であり、L2は結合またはメチレンであり、L3は-N(R20)-であり、yは1である。ある態様では、R1及びR2は水素であり、L1はメチレンであり、L3は-N(R20)-であり、yは1である。ある態様では、R1及びR2は水素であり、L1はメチレンであり、L3は-NH-であり、yは1である。
いて定義したとおりである。ある態様では、式II中のR1及びR2は水素であり、L2は結合またはメチレンであり、L3は-N(R20)-であり、yは1である。ある態様では、R1及びR2は水素であり、L1はメチレンであり、L3は-N(R20)-であり、yは1である。ある態様では、R1及びR2は水素であり、L1はメチレンであり、L3は-NH-であり、yは1である。
式I及び/またはIVのある態様では、環Aはアリーレンであり、環Bはアリールである。さらに環Aはフェニレンであってもよく、環Bはフェニルであってもよい。
式I、II及び/またはIVのある態様では、L1は置換若しくは非置換C1-C3アルキレンまた
は置換若しくは非置換2〜4員のヘテロアルキレンである。ある態様では、L1はR64-置換若しくは非置換C1-C3アルキレン、またはR64-置換若しくは非置換2〜4員のへテロアルキレ
ンであり、ここでR64は式I、II及び/またはIVで定義したとおりである。L1は非置換C1-C3アルキレンまたは非置換2〜4員のヘテロアルキレンであってもよい。L1は非置換C1-C10アルキレンまたは非置換2〜10員のヘテロアルキレンであってもよい。L1はさらにメチレン
であってもよい。
は置換若しくは非置換2〜4員のヘテロアルキレンである。ある態様では、L1はR64-置換若しくは非置換C1-C3アルキレン、またはR64-置換若しくは非置換2〜4員のへテロアルキレ
ンであり、ここでR64は式I、II及び/またはIVで定義したとおりである。L1は非置換C1-C3アルキレンまたは非置換2〜4員のヘテロアルキレンであってもよい。L1は非置換C1-C10アルキレンまたは非置換2〜10員のヘテロアルキレンであってもよい。L1はさらにメチレン
であってもよい。
式I、II、III、IV及び/またはVの他の態様において、R1またはR2の少なくとも一つは水素であってもよい。R1及びR2は同時に両方とも水素であってもよい。R3は置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであってもよい。R3も置換若しくは非置換アルキルまたは置換若しくは非置換へテロアルキルであってもよい。ある態様では、R3は、R26-置換若しくは非置換アルキル、R26-置換若しくは非置換へテロアルキル、R26-置換若しくは非置換シクロアルキル、R26-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R26-置換若しくは非置換アリール、またはR26-置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、ここでR26は式I、III、IV及び/またはIVで定義したとおりである。ある態様では、R3は非置換アルキル、非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換へテロアリールである。ある態様では、R3は、R26-置換若しくは非置換アルキル、またはR26-置換若しくは非置換へテロシクロアルキルである。
R3は、置換若しくは非置換C1-C10アルキルまたは置換若しくは非置換3〜6員のヘテロシクロアルキルであってもよい。R3は、置換若しくは非置換C1-C3アルキルであってもよい
。R3は、メチル、エチルまたはイソプロピルであってもよい。R3は、非置換3〜6員のヘテロシクロアルキルであってもよい。R3はシクロペンチルであってもよい。ある態様では、R3は、R26-置換若しくは非置換C1-C10アルキル、またはR26-置換若しくは非置換3〜8員のへテロシクロアルキルであり、R26は式I、III、IV及び/またはIVの定義とおりである。ある態様では、R3は、R26-置換若しくは非置換C1-C3-アルキルである。ある態様では、R3は、R26-置換若しくは非置換3〜6員のへテロシクロアルキルである。
。R3は、メチル、エチルまたはイソプロピルであってもよい。R3は、非置換3〜6員のヘテロシクロアルキルであってもよい。R3はシクロペンチルであってもよい。ある態様では、R3は、R26-置換若しくは非置換C1-C10アルキル、またはR26-置換若しくは非置換3〜8員のへテロシクロアルキルであり、R26は式I、III、IV及び/またはIVの定義とおりである。ある態様では、R3は、R26-置換若しくは非置換C1-C3-アルキルである。ある態様では、R3は、R26-置換若しくは非置換3〜6員のへテロシクロアルキルである。
式I、II、及び/またはIVの幾つかの態様では、R5はハロメチルである。ある態様では、R5は、-Br、-Cl、-I、-NO2、-CH3、-C2H5、-SH、-OH、-OCH3、-CN、-SCH3、-NOまたは-C(O)Hであってもよい。R5は、-CF3であってもよい。他の態様では、L2は結合または-C(O)-L3-であってもよい。L3は-N(R20)-であってもよい。L3は-NH-であってもよい。L1は置換若しくは非置換C1-C10アルキレンまたは置換若しくは非置換2〜10員のヘテロアルキレンで
あってもよい。ある態様では、L1はR64-置換若しくは非置換C1-C10アルキレン、またはR64-置換若しくは非置換2〜10員のへテロアルキレンであり、ここでR64は式I、II及び/またはIVで定義したとおりである。記号xは0であってもよく、yは1であってもよい。
あってもよい。ある態様では、L1はR64-置換若しくは非置換C1-C10アルキレン、またはR64-置換若しくは非置換2〜10員のへテロアルキレンであり、ここでR64は式I、II及び/またはIVで定義したとおりである。記号xは0であってもよく、yは1であってもよい。
式IIaにおいて、R1、R2、R3は、式I、III、IV及び/またはVにおいて定義したとおりで
あり;R5及びyは式Vに関して定義したとおりである。ある態様では、式IIa中のR1及びR2は水素であり、yは1である。ある態様では、R3は、R26-置換若しくは非置換アルキル、R26-置換若しくは非置換へテロアルキル、R26-置換若しくは非置換シクロアルキル、R26-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R26-置換若しくは非置換アリール、またはR26-置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、ここでR26は式IVで定義したとおりである
。ある態様では、R3は、R26-置換若しくは非置換アルキル、またはR26-置換若しくは非置換シクロアルキルである。ある態様では、R3はR26-置換アルキルである。ある態様では、R3はベンジルである。ある態様では、R3はシクロプロピルメチルである。ある態様では、R3は非置換アルキルまたは非置換シクロアルキルである。ある態様では、R3は非置換C1-C10アルキルまたは非置換C3-C8シクロアルキルである。ある態様では、R3は非置換C1-C3アルキルまたは非置換C3-C6シクロアルキルである。ある態様では、R3はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、またはシクロペンタニルである。ある態様では、R3はメチルである。ある態様では、R3はイソプロピルである。ある態様では、R3はシクロペンタニルである。ある態様では、R5は、R30-置換若しくは非置換アルキル、R30-置換若しくは非置換へテロアルキル、R30-置換若しくは非置換シクロアルキル、R30-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R30-置換若しくは非置換アリール、またはR30-置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、ここでR30は式IVで定義したとおりであ
る。ある態様では、R5は、R30-置換若しくは非置換アルキルである。ある態様では、R5は、R30-置換若しくは非置換C1-C10アルキルである。ある態様では、R5はR30-置換若しくは非置換C1-C3アルキルである。ある態様では、R5はR30-置換アルキルである。ある態様で
は、R5はハロゲン置換メチル、好ましくはトリフルオロメチルである。
あり;R5及びyは式Vに関して定義したとおりである。ある態様では、式IIa中のR1及びR2は水素であり、yは1である。ある態様では、R3は、R26-置換若しくは非置換アルキル、R26-置換若しくは非置換へテロアルキル、R26-置換若しくは非置換シクロアルキル、R26-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R26-置換若しくは非置換アリール、またはR26-置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、ここでR26は式IVで定義したとおりである
。ある態様では、R3は、R26-置換若しくは非置換アルキル、またはR26-置換若しくは非置換シクロアルキルである。ある態様では、R3はR26-置換アルキルである。ある態様では、R3はベンジルである。ある態様では、R3はシクロプロピルメチルである。ある態様では、R3は非置換アルキルまたは非置換シクロアルキルである。ある態様では、R3は非置換C1-C10アルキルまたは非置換C3-C8シクロアルキルである。ある態様では、R3は非置換C1-C3アルキルまたは非置換C3-C6シクロアルキルである。ある態様では、R3はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、またはシクロペンタニルである。ある態様では、R3はメチルである。ある態様では、R3はイソプロピルである。ある態様では、R3はシクロペンタニルである。ある態様では、R5は、R30-置換若しくは非置換アルキル、R30-置換若しくは非置換へテロアルキル、R30-置換若しくは非置換シクロアルキル、R30-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R30-置換若しくは非置換アリール、またはR30-置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、ここでR30は式IVで定義したとおりであ
る。ある態様では、R5は、R30-置換若しくは非置換アルキルである。ある態様では、R5は、R30-置換若しくは非置換C1-C10アルキルである。ある態様では、R5はR30-置換若しくは非置換C1-C3アルキルである。ある態様では、R5はR30-置換アルキルである。ある態様で
は、R5はハロゲン置換メチル、好ましくはトリフルオロメチルである。
式IIbにおいて、R1、R2、R3は、式I、III、IV及び/またはVにおいて定義したとおりで
あり;R5及びyは式Vに関して定義したとおりである。ある態様では、式IIa中のR1及びR2は水素であり、yは1である。ある態様では、R3は、R26-置換若しくは非置換アルキル、R26-置換若しくは非置換へテロアルキル、R26-置換若しくは非置換シクロアルキル、R26-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R26-置換若しくは非置換アリール、またはR26-置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、ここでR26は式IVで定義したとおりである
。ある態様では、R3は、R26-置換若しくは非置換アルキル、またはR26-置換若しくは非置換シクロアルキルである。ある態様では、R3はR26-置換アルキルである。ある態様では、R3はベンジルである。ある態様では、R3はシクロプロピルメチルである。ある態様では、R3は非置換アルキルまたは非置換シクロアルキルである。ある態様では、R3は非置換C1-C10アルキルまたは非置換C3-C8シクロアルキルである。ある態様では、R3は非置換C1-C3アルキルまたは非置換C3-C6シクロアルキルである。ある態様では、R3はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、またはシクロペンタニルである。ある態様では、R3はメチルである。ある態様では、R3はイソプロピルである。ある態様では、R3はシクロペンタニルである。ある態様では、R5は、R30-置換若しくは非置換アルキル、R30-置換若しくは非置換へテロアルキル、R30-置換若しくは非置換シクロアルキル、R30-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R30-置換若しくは非置換アリール、またはR30-置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、ここでR30は式IVで定義したとおりであ
る。ある態様では、R5は、R30-置換若しくは非置換アルキルである。ある態様では、R5は、R30-置換若しくは非置換C1-C10アルキルである。ある態様では、R5はR30-置換若しくは非置換C1-C3アルキルである。ある態様では、R5はR30-置換アルキルである。ある態様で
は、R5はハロゲン置換メチル、好ましくはトリフルオロメチルである。
あり;R5及びyは式Vに関して定義したとおりである。ある態様では、式IIa中のR1及びR2は水素であり、yは1である。ある態様では、R3は、R26-置換若しくは非置換アルキル、R26-置換若しくは非置換へテロアルキル、R26-置換若しくは非置換シクロアルキル、R26-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R26-置換若しくは非置換アリール、またはR26-置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、ここでR26は式IVで定義したとおりである
。ある態様では、R3は、R26-置換若しくは非置換アルキル、またはR26-置換若しくは非置換シクロアルキルである。ある態様では、R3はR26-置換アルキルである。ある態様では、R3はベンジルである。ある態様では、R3はシクロプロピルメチルである。ある態様では、R3は非置換アルキルまたは非置換シクロアルキルである。ある態様では、R3は非置換C1-C10アルキルまたは非置換C3-C8シクロアルキルである。ある態様では、R3は非置換C1-C3アルキルまたは非置換C3-C6シクロアルキルである。ある態様では、R3はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、またはシクロペンタニルである。ある態様では、R3はメチルである。ある態様では、R3はイソプロピルである。ある態様では、R3はシクロペンタニルである。ある態様では、R5は、R30-置換若しくは非置換アルキル、R30-置換若しくは非置換へテロアルキル、R30-置換若しくは非置換シクロアルキル、R30-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R30-置換若しくは非置換アリール、またはR30-置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、ここでR30は式IVで定義したとおりであ
る。ある態様では、R5は、R30-置換若しくは非置換アルキルである。ある態様では、R5は、R30-置換若しくは非置換C1-C10アルキルである。ある態様では、R5はR30-置換若しくは非置換C1-C3アルキルである。ある態様では、R5はR30-置換アルキルである。ある態様で
は、R5はハロゲン置換メチル、好ましくはトリフルオロメチルである。
式IIcにおいて、R1、R2、R3は、式I、III、IV及び/またはVにおいて定義したとおりで
あり;R5及びyは式Vに関して定義したとおりである。ある態様では、式IIa中のR1及びR2は水素であり、yは1である。ある態様では、R3は、R26-置換若しくは非置換アルキル、R26-置換若しくは非置換へテロアルキル、R26-置換若しくは非置換シクロアルキル、R26-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R26-置換若しくは非置換アリール、またはR26-置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、ここでR26は式IVで定義したとおりである
。ある態様では、R3は、R26-置換若しくは非置換アルキル、またはR26-置換若しくは非置換シクロアルキルである。ある態様では、R3はR26-置換アルキルである。ある態様では、R3はベンジルである。ある態様では、R3はシクロプロピルメチルである。ある態様では、R3は非置換アルキルまたは非置換シクロアルキルである。ある態様では、R3は非置換C1-C10アルキルまたは非置換C3-C8シクロアルキルである。ある態様では、R3は非置換C1-C3アルキルまたは非置換C3-C6シクロアルキルである。ある態様では、R3はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、またはシクロペンタニルである。ある態様では、R3はメチルである。ある態様では、R3はイソプロピルである。ある態様では、R3はシクロペンタニルである。ある態様では、R5は、R30-置換若しくは非置換アルキル、R30-置換若しくは非置換へテロアルキル、R30-置換若しくは非置換シクロアルキル、R30-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R30-置換若しくは非置換アリール、またはR30-置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、ここでR30は式IVで定義したとおりであ
る。ある態様では、R5はR30-置換若しくは非置換アルキルである。ある態様では、R5はR30-置換若しくは非置換C1-C10アルキルである。ある態様では、R5はR30-置換若しくは非置換C1-C3アルキルである。ある態様では、R5はR30-置換アルキルである。ある態様では、R5はハロゲン置換メチル、好ましくはトリフルオロメチルである。
あり;R5及びyは式Vに関して定義したとおりである。ある態様では、式IIa中のR1及びR2は水素であり、yは1である。ある態様では、R3は、R26-置換若しくは非置換アルキル、R26-置換若しくは非置換へテロアルキル、R26-置換若しくは非置換シクロアルキル、R26-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R26-置換若しくは非置換アリール、またはR26-置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、ここでR26は式IVで定義したとおりである
。ある態様では、R3は、R26-置換若しくは非置換アルキル、またはR26-置換若しくは非置換シクロアルキルである。ある態様では、R3はR26-置換アルキルである。ある態様では、R3はベンジルである。ある態様では、R3はシクロプロピルメチルである。ある態様では、R3は非置換アルキルまたは非置換シクロアルキルである。ある態様では、R3は非置換C1-C10アルキルまたは非置換C3-C8シクロアルキルである。ある態様では、R3は非置換C1-C3アルキルまたは非置換C3-C6シクロアルキルである。ある態様では、R3はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、またはシクロペンタニルである。ある態様では、R3はメチルである。ある態様では、R3はイソプロピルである。ある態様では、R3はシクロペンタニルである。ある態様では、R5は、R30-置換若しくは非置換アルキル、R30-置換若しくは非置換へテロアルキル、R30-置換若しくは非置換シクロアルキル、R30-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R30-置換若しくは非置換アリール、またはR30-置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、ここでR30は式IVで定義したとおりであ
る。ある態様では、R5はR30-置換若しくは非置換アルキルである。ある態様では、R5はR30-置換若しくは非置換C1-C10アルキルである。ある態様では、R5はR30-置換若しくは非置換C1-C3アルキルである。ある態様では、R5はR30-置換アルキルである。ある態様では、R5はハロゲン置換メチル、好ましくはトリフルオロメチルである。
式IIdにおいて、R1、R2、R3は、式I、III、IV及び/またはVにおいて定義したとおりで
あり;R5及びyは式Vに関して定義したとおりである。ある態様では、式IIa中のR1及びR2は水素であり、yは1である。ある態様では、R3は、R26-置換若しくは非置換アルキル、R26-置換若しくは非置換へテロアルキル、R26-置換若しくは非置換シクロアルキル、R26-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R26-置換若しくは非置換アリール、またはR26-置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、ここでR26は式IVで定義したとおりである
。ある態様では、R3は、R26-置換若しくは非置換アルキル、またはR26-置換若しくは非置換シクロアルキルである。ある態様では、R3はR26-置換アルキルである。ある態様では、R3はベンジルである。ある態様では、R3はシクロプロピルメチルである。ある態様では、R3は非置換アルキルまたは非置換シクロアルキルである。ある態様では、R3は非置換C1-C10アルキルまたは非置換C3-C8シクロアルキルである。ある態様では、R3は非置換C1-C3アルキルまたは非置換C3-C6シクロアルキルである。ある態様では、R3はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、またはシクロペンタニルである。ある態様では、R3はメチルである。ある態様では、R3はイソプロピルである。ある態様では、R3はシクロペンタニルである。ある態様では、R5は、R30-置換若しくは非置換アルキル、R30-置換若しくは非置換へテロアルキル、R30-置換若しくは非置換シクロアルキル、R30-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R30-置換若しくは非置換アリール、またはR30-置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、ここでR30は式IVで定義したとおりであ
る。ある態様では、R5は、R30-置換若しくは非置換アルキルである。ある態様では、R5は、R30-置換若しくは非置換C1-C10アルキルである。ある態様では、R5はR30-置換若しくは非置換C1-C3アルキルである。ある態様では、R5はR30-置換アルキルである。ある態様で
は、R5はハロゲン置換メチル、好ましくはトリフルオロメチルである。
あり;R5及びyは式Vに関して定義したとおりである。ある態様では、式IIa中のR1及びR2は水素であり、yは1である。ある態様では、R3は、R26-置換若しくは非置換アルキル、R26-置換若しくは非置換へテロアルキル、R26-置換若しくは非置換シクロアルキル、R26-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R26-置換若しくは非置換アリール、またはR26-置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、ここでR26は式IVで定義したとおりである
。ある態様では、R3は、R26-置換若しくは非置換アルキル、またはR26-置換若しくは非置換シクロアルキルである。ある態様では、R3はR26-置換アルキルである。ある態様では、R3はベンジルである。ある態様では、R3はシクロプロピルメチルである。ある態様では、R3は非置換アルキルまたは非置換シクロアルキルである。ある態様では、R3は非置換C1-C10アルキルまたは非置換C3-C8シクロアルキルである。ある態様では、R3は非置換C1-C3アルキルまたは非置換C3-C6シクロアルキルである。ある態様では、R3はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、またはシクロペンタニルである。ある態様では、R3はメチルである。ある態様では、R3はイソプロピルである。ある態様では、R3はシクロペンタニルである。ある態様では、R5は、R30-置換若しくは非置換アルキル、R30-置換若しくは非置換へテロアルキル、R30-置換若しくは非置換シクロアルキル、R30-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R30-置換若しくは非置換アリール、またはR30-置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、ここでR30は式IVで定義したとおりであ
る。ある態様では、R5は、R30-置換若しくは非置換アルキルである。ある態様では、R5は、R30-置換若しくは非置換C1-C10アルキルである。ある態様では、R5はR30-置換若しくは非置換C1-C3アルキルである。ある態様では、R5はR30-置換アルキルである。ある態様で
は、R5はハロゲン置換メチル、好ましくはトリフルオロメチルである。
環Cは、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリ
ーレンである。環Dはアリールまたはヘテロアリールである。ある態様では、環Cはヘテロアリーレンまたはヘテロシクロアルキレンである。ある態様では、環Cは窒素含有5〜6員
のヘテロシクロアルキレン、たとえばピロリジン-ジイルである。ある態様では、環Dはアリールまたはヘテロアリールである。一態様において、環Dはアリール、たとえばフェニ
ルである。
ーレンである。環Dはアリールまたはヘテロアリールである。ある態様では、環Cはヘテロアリーレンまたはヘテロシクロアルキレンである。ある態様では、環Cは窒素含有5〜6員
のヘテロシクロアルキレン、たとえばピロリジン-ジイルである。ある態様では、環Dはアリールまたはヘテロアリールである。一態様において、環Dはアリール、たとえばフェニ
ルである。
式VIにおいて、wは0〜4の整数であり、zは0〜5の整数である。ある態様では、wは0である。ある態様では、zは0または1である。ある態様では、zは0である。
ある態様では、R68は、ハロゲン、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、R70-置換若しくは非置換アルキル、R70-置換若しくは非置換へテロアルキル
、R70-置換若しくは非置換シクロアルキル、R70-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R70-置換若しくは非置換アリール、またはR70-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R70は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R71-置換若しくは非置換アルキル、R71-置換若しくは非置換へテロアルキル、R71-置換若しくは非置換シクロアルキル、R71-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R71-置換若しくは非置換アリール、またはR71-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
、R70-置換若しくは非置換シクロアルキル、R70-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R70-置換若しくは非置換アリール、またはR70-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R70は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R71-置換若しくは非置換アルキル、R71-置換若しくは非置換へテロアルキル、R71-置換若しくは非置換シクロアルキル、R71-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R71-置換若しくは非置換アリール、またはR71-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
ある態様では、R69は、ハロゲン、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18’、-OR19、ハロメチル、R72-置換若しくは非置換アルキル、R72-置換若しくは非置換へ
テロアルキル、R72-置換若しくは非置換シクロアルキル、R72-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R72-置換若しくは非置換アリール、またはR72-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R72は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R73-置換若しくは非置換アルキル、R73-置換若しくは非置換へテロアルキル、R73-置換若しくは非置換シクロアルキル、R73-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R73-置換若しくは非置換アリール、またはR73-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
テロアルキル、R72-置換若しくは非置換シクロアルキル、R72-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R72-置換若しくは非置換アリール、またはR72-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R72は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R73-置換若しくは非置換アルキル、R73-置換若しくは非置換へテロアルキル、R73-置換若しくは非置換シクロアルキル、R73-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R73-置換若しくは非置換アリール、またはR73-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
ある態様では、L5は結合、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンである。ある態様では、L5は結合、R74-置換若しくは非置換アルキル、またはR74-置換若しくは非置換へテロアルキレンである。R74は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R75-置換若しくは非置換アルキル、R75-置換若しくは非置換へテロアルキル、R75-置換若しくは非置換シクロアルキル、R75-置換若しくは非置換
ヘテロシクロアルキル、R75-置換若しくは非置換アリール、またはR75-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。ある態様では、L5は結合である。ある態様では、L5は結合であり、R21は置換フェニル、好ましくはNH2-置換フェニルである。
ヘテロシクロアルキル、R75-置換若しくは非置換アリール、またはR75-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。ある態様では、L5は結合である。ある態様では、L5は結合であり、R21は置換フェニル、好ましくはNH2-置換フェニルである。
ある態様では、L6は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-である。ある態様では、L6は-S(O)-である。ある態様では、L6は-S(O)2-である。ある態様では、L6は-C(O)-である。
ある態様では、L7は結合、-N(R78)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンである。ある態様では、L7は結合、-N(R78)-、R76-置換若しくは非置換アルキレン、またはR76-置換若しくは非置換ヘテロアルキレンである。R76は
、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R77-置換若しくは非置換アル
キル、R77-置換若しくはへテロアルキル、R77-置換若しくは非置換シクロアルキル、R77-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R77-置換若しくは非置換アリール、またはR77-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R77-置換若しくは非置換アル
キル、R77-置換若しくはへテロアルキル、R77-置換若しくは非置換シクロアルキル、R77-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R77-置換若しくは非置換アリール、またはR77-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
ある態様では、R78は、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテ
ロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換へテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである。ある態様では、R78は水素、R79-置換若しくは非置換アルキル、R79-置換若しくは非置換へテロアルキ
ル、R79-置換若しくは非置換シクロアルキル、R79-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R79-置換若しくは非置換アリール、またはR79-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R79は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R80-置換若しくは非置換アルキル、R80-置換若しくは非置換へテロアルキル、R80-置換若しくは非置換シクロアルキル、R80-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R80-置換若しくは非置換アリール、またはR80-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
ロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換へテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである。ある態様では、R78は水素、R79-置換若しくは非置換アルキル、R79-置換若しくは非置換へテロアルキ
ル、R79-置換若しくは非置換シクロアルキル、R79-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R79-置換若しくは非置換アリール、またはR79-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。R79は、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、R80-置換若しくは非置換アルキル、R80-置換若しくは非置換へテロアルキル、R80-置換若しくは非置換シクロアルキル、R80-置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、R80-置換若しくは非置換アリール、またはR80-置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
ある態様では、R71、R73、R75、R77、及びR80は独立して、-OH、-NH2、-SH、-CN、-CF3、-NO2、オキソ、ハロゲン、非置換アルキル、へテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、または非置換ヘテロアリールである。
ある態様では、L8は結合、-C(O)-、-NH-または-CH2-である。ある態様では、L8は結合
である。ある態様では、L8は-C(O)-である。ある態様では、L8は-NH-である。ある態様では、L8は-CH2-である。
である。ある態様では、L8は-C(O)-である。ある態様では、L8は-NH-である。ある態様では、L8は-CH2-である。
ある態様では、式:
{式中、R1、R2、R21、L5、L7、L8、環C、環D、R68、R69、w及びzは上記定義の通りで
ある}をもつ化合物を提供する。ある態様では、R21が置換されたアリールであり、L5及
びL8は結合であり、環Cはヘテロシクロアルキレン、好ましくは窒素含有へテロシクロア
ルキレンであり、L7は-NH-であり、環Dはアリール、好ましくはフェニルであり、wは0
であり、zは0または1である。ある態様では、zは1であり、R69はハロメチル、好ま
しくはトリフルオロメチルである。ある態様では、R21はNH2-置換フェニルである。
ある}をもつ化合物を提供する。ある態様では、R21が置換されたアリールであり、L5及
びL8は結合であり、環Cはヘテロシクロアルキレン、好ましくは窒素含有へテロシクロア
ルキレンであり、L7は-NH-であり、環Dはアリール、好ましくはフェニルであり、wは0
であり、zは0または1である。ある態様では、zは1であり、R69はハロメチル、好ま
しくはトリフルオロメチルである。ある態様では、R21はNH2-置換フェニルである。
別の側面では、式:
{式中、Z1、Z2、R1、R2、R4、R5、R68、R69、w、x、y、z、環A、環B、環C、環D、L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7及びL8は上記定義の通りである}をもつ化合物を提供する。ある態様では、R5及びR69は独立してハロメチル、好ましくはトリフルオロメチルである。
ある態様では、式:
{式中、R1、R2、R4、R5、L1、L2、L3、L5、L7、L8、環A、環B、環C、環D、R68、R69、w、x、y及びzは、上記定義の通りである}をもつ化合物を提供する。ある態様では、L1、L5及びL8は結合であり、L2は-C(O)-であり、L3及びL7は-NH-であり、環Aはアリーレン
、好ましくはフェニレンであり、環B及び環Dは独立してアリール、好ましくはフェニルであり、環Cはヘテロシクロアルキレンであり、x及びwは0であり、y及びzは1であり
、R5及びR69は独立してハロメチル、好ましくはトリフルオロメチルである。
、好ましくはフェニレンであり、環B及び環Dは独立してアリール、好ましくはフェニルであり、環Cはヘテロシクロアルキレンであり、x及びwは0であり、y及びzは1であり
、R5及びR69は独立してハロメチル、好ましくはトリフルオロメチルである。
ある態様では、上記式のいずれかで記載された一つ以上の置換基は、少なくとも一つの置換基で置換されている。より具体的には、ある態様では、上記式中で記載された少なくとも一つの置換されたアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクロアルキル、置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、
置換されたアルキレン、置換されたヘテロアルキレン、置換されたシクロアルキレン、置換されたヘテロシクロアルキレン、置換されたアリーレン、または置換されたヘテロアリーレンは、少なくとも一つの置換基で置換されている。他の態様では、これらの基の少なくとも一つまたは全てが、少なくとも一つのサイズが限定された置換基で置換されている。あるいは、これらの基の少なくとも一つまたは全てが少なくとも一つの低級置換基で置換されている。
置換されたアルキレン、置換されたヘテロアルキレン、置換されたシクロアルキレン、置換されたヘテロシクロアルキレン、置換されたアリーレン、または置換されたヘテロアリーレンは、少なくとも一つの置換基で置換されている。他の態様では、これらの基の少なくとも一つまたは全てが、少なくとも一つのサイズが限定された置換基で置換されている。あるいは、これらの基の少なくとも一つまたは全てが少なくとも一つの低級置換基で置換されている。
式の別の態様では、各置換または非置換アルキルは各置換または非置換C1-C20アルキルであり、各置換若しくは非置換へテロアルキルは置換若しくは非置換2〜20員のヘテロア
ルキルであり、各置換若しくは非置換シクロアルキルは置換若しくは非置換C4-C8シクロ
アルキルであり、各置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルは置換若しくは非置換の4
〜8員のヘテロシクロアルキルであり、各置換若しくは非置換アリールは、置換若しくは
非置換C4-C8アリールであり、各置換若しくは非置換へテロアリールは置換若しくは非置
換4〜8員のヘテロアリールであり、各置換若しくは非置換アルキレンは置換若しくは非置換C1-C20アルキレンであり、各置換若しくは非置換ヘテロアルキレンは置換若しくは非置換の2〜20員のヘテロアルキレンであり、各置換若しくは非置換シクロアルキレンは置換
若しくはC4-C8シクロアルキレンであり、各置換若しくは非置換へテロシクロアルキレン
は置換若しくは非置換4〜8員のヘテロシクロアルキレンであり、及び各置換若しくは非置換アリーレンは置換若しくは非置換C4-C8アリーレンであり、各置換若しくは非置換ヘテ
ロアリーレンは置換若しくは非置換の4〜8員のヘテロアリーレンである。
ルキルであり、各置換若しくは非置換シクロアルキルは置換若しくは非置換C4-C8シクロ
アルキルであり、各置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルは置換若しくは非置換の4
〜8員のヘテロシクロアルキルであり、各置換若しくは非置換アリールは、置換若しくは
非置換C4-C8アリールであり、各置換若しくは非置換へテロアリールは置換若しくは非置
換4〜8員のヘテロアリールであり、各置換若しくは非置換アルキレンは置換若しくは非置換C1-C20アルキレンであり、各置換若しくは非置換ヘテロアルキレンは置換若しくは非置換の2〜20員のヘテロアルキレンであり、各置換若しくは非置換シクロアルキレンは置換
若しくはC4-C8シクロアルキレンであり、各置換若しくは非置換へテロシクロアルキレン
は置換若しくは非置換4〜8員のヘテロシクロアルキレンであり、及び各置換若しくは非置換アリーレンは置換若しくは非置換C4-C8アリーレンであり、各置換若しくは非置換ヘテ
ロアリーレンは置換若しくは非置換の4〜8員のヘテロアリーレンである。
あるいは、各置換または非置換アルキルは各置換または非置換C1-C8-アルキルであり、各置換若しくは非置換へテロアルキルは置換若しくは非置換2〜8員のヘテロアルキルであり、各置換若しくは非置換シクロアルキルは置換若しくは非置換C5-C7シクロアルキルで
あり、各置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルは置換若しくは非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキルであり、各置換若しくは非置換アリールは、置換若しくは非置換C5-C7
アリールであり、各置換若しくは非置換へテロアリールは置換若しくは非置換5〜7員のヘテロアリールであり、各置換若しくは非置換アルキレンは置換若しくは非置換C1-C8アル
キレンであり、各置換若しくは非置換ヘテロアルキレンは置換若しくは非置換の2〜8員のヘテロアルキレンであり、各置換若しくは非置換シクロアルキレンは置換若しくはC5-C6
シクロアルキレンであり、各置換若しくは非置換へテロシクロアルキレンは置換若しくは非置換5〜7員のヘテロシクロアルキレンであり、及び各置換若しくは非置換アリーレンは置換若しくは非置換C5-C7アリーレンであり、各置換若しくは非置換ヘテロアリーレンは
置換若しくは非置換の5〜7員のヘテロアリーレンである。
あり、各置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルは置換若しくは非置換の5〜7員のヘテロシクロアルキルであり、各置換若しくは非置換アリールは、置換若しくは非置換C5-C7
アリールであり、各置換若しくは非置換へテロアリールは置換若しくは非置換5〜7員のヘテロアリールであり、各置換若しくは非置換アルキレンは置換若しくは非置換C1-C8アル
キレンであり、各置換若しくは非置換ヘテロアルキレンは置換若しくは非置換の2〜8員のヘテロアルキレンであり、各置換若しくは非置換シクロアルキレンは置換若しくはC5-C6
シクロアルキレンであり、各置換若しくは非置換へテロシクロアルキレンは置換若しくは非置換5〜7員のヘテロシクロアルキレンであり、及び各置換若しくは非置換アリーレンは置換若しくは非置換C5-C7アリーレンであり、各置換若しくは非置換ヘテロアリーレンは
置換若しくは非置換の5〜7員のヘテロアリーレンである。
上記式のいずれにおいても、結合している部分(たとえばアルキレンまたはヘテロアル
キレン)を含む置換基は、サイズが限定された置換基または低級置換基であることができ
る。たとえば、任意のアルキル基はC1-C10、C1-C6、またはC1-C4アルキル基であってもよい。任意のヘテロアルキル基は、2〜10員、2〜6員、または2〜4員であってもよい。任意
のシクロアルキル基は、C3-C8、C5-C7、またはC5-C6シクロアルキル基であってもよい。
任意のヘテロシクロアルキル基は、3〜8員、4〜7員、または5〜6員であってもよい。任意のアリール基は、C5-C8またはC5-C6アリール基であってもよい。任意のヘテロアリール基は、5〜8員または5〜6員であってもよい。
キレン)を含む置換基は、サイズが限定された置換基または低級置換基であることができ
る。たとえば、任意のアルキル基はC1-C10、C1-C6、またはC1-C4アルキル基であってもよい。任意のヘテロアルキル基は、2〜10員、2〜6員、または2〜4員であってもよい。任意
のシクロアルキル基は、C3-C8、C5-C7、またはC5-C6シクロアルキル基であってもよい。
任意のヘテロシクロアルキル基は、3〜8員、4〜7員、または5〜6員であってもよい。任意のアリール基は、C5-C8またはC5-C6アリール基であってもよい。任意のヘテロアリール基は、5〜8員または5〜6員であってもよい。
ある態様では、化合物は以下の表1bに示すものである。ある態様では、化合物は以下
の表1bに示すものである。
の表1bに示すものである。
本明細書中に開示される融合環ヘテロアリール化合物を合成する方法は、以下の実施例区分に示されている。当業者は本明細書に開示の合成法及び公知の化学合成の一般原理を使用または工夫することにより、本発明の範囲内で融合環ヘテロアリール化合物のいずれでも合成する方法を直ちに理解するだろう。
キナーゼ活性を低下させる方法
別の側面では、Srcチロシンキナーゼの活性を低下させる方法を提供する。本方法は、Srcチロシンキナーゼと有効量の式I、II、III、IVまたはVの化合物とを接触させることを
含む。ある態様では、本化合物は式I、IIまたはVの化合物である。別の態様では、化合物は式Iの化合物である。
別の側面では、Srcチロシンキナーゼの活性を低下させる方法を提供する。本方法は、Srcチロシンキナーゼと有効量の式I、II、III、IVまたはVの化合物とを接触させることを
含む。ある態様では、本化合物は式I、IIまたはVの化合物である。別の態様では、化合物は式Iの化合物である。
本明細書中で使用するSrcチロシンキナーゼは、Srcプロトオンコジーン(proto-oncogene)チロシンキナーゼ及びオンコジーン・チロシンキナーゼのファミリーのいずれかひとつをさす。ある態様では、Srcチロシンキナーゼは、ヒトc-Src(MGC117393とも称される)(配列番号6)またはその腫瘍形成性誘導体などの細胞質Srcチロシンキナーゼ(cellular Src
tyrosine kinase)(c-Src)である。Matherら、J Biol Chem.2008年、8月15日号;282(33)巻:22709-22頁も参照されたい。
tyrosine kinase)(c-Src)である。Matherら、J Biol Chem.2008年、8月15日号;282(33)巻:22709-22頁も参照されたい。
インビトロ、インサイチューまたはインビボで接触させることができる。たとえばSrc
チロシンキナーゼを含む細胞に化合物を暴露して、細胞内に取り込ませ、Srcチロシンキ
ナーゼと接触させ、これによってSrcチロシンキナーゼの活性を低下させることができる
。細胞は、哺乳類細胞(たとえばヒト細胞)などの任意の好適な細胞であってもよい。細胞は、組織、臓器または有機体の一部を形成していてもよい。
チロシンキナーゼを含む細胞に化合物を暴露して、細胞内に取り込ませ、Srcチロシンキ
ナーゼと接触させ、これによってSrcチロシンキナーゼの活性を低下させることができる
。細胞は、哺乳類細胞(たとえばヒト細胞)などの任意の好適な細胞であってもよい。細胞は、組織、臓器または有機体の一部を形成していてもよい。
関連するある態様では、化合物はAblチロシンキナーゼの活性も低下させることができ
る。Ablチロシンキナーゼは、Ablプロトオンコジーン・チロシンキナーゼのファミリーのいずれかひとつをさす。ある態様では、Ablチロシンキナーゼは細胞質Ablチロシンキナーゼ(c-Abl)またはBcr-Ablなどのその腫瘍形成性誘導体である。たとえばShaul Y(2000年)、Cell Death Differ.7(1):10-6頁;Era T(2002年)Int.J.Hematol.76(1):35-43頁;及びPendergast AM(2003年)Adv.Cancer Res.85巻:51-100頁を参照されたい。か
くして、ある態様では、AblキナーゼはBcr-AblキナーゼまたはT315I Bcr-Ablキナーゼである。本方法はさらに、Ablチロシンキナーゼと化合物とを接触させ、これによってAblチロシンキナーゼの活性を低下させることを含む。本方法がAblチロシンキナーゼと化合物
との接触をさらに含む場合には、Abl及びSrcチロシンキナーゼの両方と接触させるために、通常、二種以上の化合物が必要と考えられる。従って、同一化学構造をもつ複数の化合物を使用する。
る。Ablチロシンキナーゼは、Ablプロトオンコジーン・チロシンキナーゼのファミリーのいずれかひとつをさす。ある態様では、Ablチロシンキナーゼは細胞質Ablチロシンキナーゼ(c-Abl)またはBcr-Ablなどのその腫瘍形成性誘導体である。たとえばShaul Y(2000年)、Cell Death Differ.7(1):10-6頁;Era T(2002年)Int.J.Hematol.76(1):35-43頁;及びPendergast AM(2003年)Adv.Cancer Res.85巻:51-100頁を参照されたい。か
くして、ある態様では、AblキナーゼはBcr-AblキナーゼまたはT315I Bcr-Ablキナーゼである。本方法はさらに、Ablチロシンキナーゼと化合物とを接触させ、これによってAblチロシンキナーゼの活性を低下させることを含む。本方法がAblチロシンキナーゼと化合物
との接触をさらに含む場合には、Abl及びSrcチロシンキナーゼの両方と接触させるために、通常、二種以上の化合物が必要と考えられる。従って、同一化学構造をもつ複数の化合物を使用する。
上記のように、AblとSrcチロシンキナーゼとの接触は、インビトロ、インサイチューまたはインビボで行うことができる。従ってある態様では、複数の化合物を、Abl及びSrcチロシンキナーゼを含む細胞または容器と接触させる。化合物と一度接触すると、Abl及びSrcチロシンキナーゼ活性は低下する。
別の側面では、Ablチロシンキナーゼの活性を低下させる方法を提供する。本方法は、Ablチロシンキナーゼと、有効量の式I、II、III、IVまたはVの化合物とを接触させること
を含む。ある態様では、化合物は式I、IIまたはIVの化合物である。別の態様では、化合
物は式Iの化合物である。ある態様では、Ablキナーゼは、Bcr-AblキナーゼまたはT315I Bcr-Ablキナーゼである。上記のように、Ablチロシンキナーゼとの接触は、インビトロ、インサイチューまたはインビボで行うことができる。従って、化合物とAblチロシンキナ
ーゼを含む細胞とを接触させ、細胞内に取り込ませ、Ablチロシンキナーゼと接触させ、
これによってSrcチロシンキナーゼの活性を低下させることができる。
を含む。ある態様では、化合物は式I、IIまたはIVの化合物である。別の態様では、化合
物は式Iの化合物である。ある態様では、Ablキナーゼは、Bcr-AblキナーゼまたはT315I Bcr-Ablキナーゼである。上記のように、Ablチロシンキナーゼとの接触は、インビトロ、インサイチューまたはインビボで行うことができる。従って、化合物とAblチロシンキナ
ーゼを含む細胞とを接触させ、細胞内に取り込ませ、Ablチロシンキナーゼと接触させ、
これによってSrcチロシンキナーゼの活性を低下させることができる。
関連するある態様では、化合物はSrcキナーゼの活性を低下させることもできる。従っ
て、本方法はさらに、Srcチロシンキナーゼと化合物とを接触させ、これによりSrcチロシンキナーゼの活性を低下させる方法を含むことができる。上記のように、本方法がSrcチ
ロシンキナーゼと化合物との接触をさらに含む場合には、Abl及びSrcチロシンキナーゼの両方と接触させるために、通常、二種以上の化合物が必要と考えられる。従って、同一化学構造をもつ複数の化合物を使用する。従ってある態様では、複数の化合物を、Abl及びSrcチロシンキナーゼを含む細胞または容器と接触させる。化合物と一度接触すると、Abl
及びSrcチロシンキナーゼ活性は低下する。
て、本方法はさらに、Srcチロシンキナーゼと化合物とを接触させ、これによりSrcチロシンキナーゼの活性を低下させる方法を含むことができる。上記のように、本方法がSrcチ
ロシンキナーゼと化合物との接触をさらに含む場合には、Abl及びSrcチロシンキナーゼの両方と接触させるために、通常、二種以上の化合物が必要と考えられる。従って、同一化学構造をもつ複数の化合物を使用する。従ってある態様では、複数の化合物を、Abl及びSrcチロシンキナーゼを含む細胞または容器と接触させる。化合物と一度接触すると、Abl
及びSrcチロシンキナーゼ活性は低下する。
別の側面では、T315I Bcr-Ablキナーゼの活性を低下させる方法を提供する。本方法は、T315I Bcr-Ablキナーゼと有効量の式I、II、III、IVまたはVをもつ化合物とを接触さ
せることを含む。ある態様では、本化合物は式I、IIまたはIVを有する。別の態様では、
化合物は式Iを有する。
せることを含む。ある態様では、本化合物は式I、IIまたはIVを有する。別の態様では、
化合物は式Iを有する。
関連するある態様では、化合物はSrcキナーゼの活性を低下させることも可能である。
従って、本化合物はさらに、Srcチロシンキナーゼと本化合物とを接触させ、それによっ
てSrcチロシンキナーゼの活性を低下させることを含む。上記のように、本方法がさらにSrcチロシンキナーゼと化合物とを接触させることを含む場合、T315I Bcr-Ablキナーゼ及びSrcチロシンキナーゼの両方と接触させるために、通常、二種以上の化合物が必要と考
えられる。従って、同一化学構造をもつ複数の化合物を使用する。従ってある態様では、複数の化合物を、T315I Bcr-Ablキナーゼ及びSrcチロシンキナーゼを含む細胞または容
器と接触させる。化合物と一度接触すると、T315I Bcr-Ablキナーゼ及びSrcチロシンキ
ナーゼ活性は低下する。
従って、本化合物はさらに、Srcチロシンキナーゼと本化合物とを接触させ、それによっ
てSrcチロシンキナーゼの活性を低下させることを含む。上記のように、本方法がさらにSrcチロシンキナーゼと化合物とを接触させることを含む場合、T315I Bcr-Ablキナーゼ及びSrcチロシンキナーゼの両方と接触させるために、通常、二種以上の化合物が必要と考
えられる。従って、同一化学構造をもつ複数の化合物を使用する。従ってある態様では、複数の化合物を、T315I Bcr-Ablキナーゼ及びSrcチロシンキナーゼを含む細胞または容
器と接触させる。化合物と一度接触すると、T315I Bcr-Ablキナーゼ及びSrcチロシンキ
ナーゼ活性は低下する。
処置方法
別の側面では、T315I Bcr-Ablキナーゼにより介在される疾患の処置の必要な患者においてかかる疾患を処置する方法を提供する。本方法は、有効量の式I、II、III、IVまたはVの化合物を患者に投与することを含む。ある態様では、本化合物は式I、IIまたはIVの化合物である。T315I Bcr-Ablキナーゼにより介在される疾患は、好酸球増加症候群、***
性皮膚線維肉腫、慢性骨髄性白血病、または消化管間質腫瘍であってもよい。本化合物は、医薬的に許容可能な賦形剤と共に併用することもできる。
別の側面では、T315I Bcr-Ablキナーゼにより介在される疾患の処置の必要な患者においてかかる疾患を処置する方法を提供する。本方法は、有効量の式I、II、III、IVまたはVの化合物を患者に投与することを含む。ある態様では、本化合物は式I、IIまたはIVの化合物である。T315I Bcr-Ablキナーゼにより介在される疾患は、好酸球増加症候群、***
性皮膚線維肉腫、慢性骨髄性白血病、または消化管間質腫瘍であってもよい。本化合物は、医薬的に許容可能な賦形剤と共に併用することもできる。
別の側面では、肝癌、大腸癌、乳癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ph+ALL)、腎細胞癌、(原発性)肝細胞癌、好酸球増加症候群、または***性皮膚線維肉腫の処置の必要な患者において、肝癌、大腸癌、乳癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ph+ALL)、腎細胞癌、(原発性)肝細胞癌、好酸球増加症候群、または***性皮膚線維肉腫を処置する方法を提供する。本方法は、有効量の式I、II、III、IVまたはVの化合物をか
かる投与の必要な患者に投与することを含む。ある態様では、化合物は式I、IIまたはIV
のものである。本化合物は、医薬的に許容可能な賦形剤と共に併用することもできる。
かる投与の必要な患者に投与することを含む。ある態様では、化合物は式I、IIまたはIV
のものである。本化合物は、医薬的に許容可能な賦形剤と共に併用することもできる。
従って、本発明は、細胞中でSrc(たとえば、c-Src)及びまたはAbl(たとえばBcr-Abl若
しくはT315I Bcr-Abl)キナーゼ活性を減少させる方法を提供する。本方法は、細胞と上
記融合環ヘテロアリール阻害剤(たとえば式I、II、III、IVまたはVの化合物)との接触を
含む。細胞は臓器または有機体から単離しても、またはその一部を形成していてもよい。
しくはT315I Bcr-Abl)キナーゼ活性を減少させる方法を提供する。本方法は、細胞と上
記融合環ヘテロアリール阻害剤(たとえば式I、II、III、IVまたはVの化合物)との接触を
含む。細胞は臓器または有機体から単離しても、またはその一部を形成していてもよい。
本明細書中で提供する阻害剤は、疾患または症状の処置において、Src(たとえば、c-Src)及びまたはAbl(たとえばBcr-Abl若しくはT315I Bcr-Abl)キナーゼ活性の低下によって治療的有用性を見出す。阻害剤は、Src及び/またはAblキナーゼに対して10μM、5μM、1
μM、500nM、100nM、50nM、25nM、10nM、5nM、1nM、0.5nM、または0.1nM未満のIC50また
はKiを有することができる。
μM、500nM、100nM、50nM、25nM、10nM、5nM、1nM、0.5nM、または0.1nM未満のIC50また
はKiを有することができる。
上記病状の処置のための治療上の使用では、本発明の医薬的方法で使用する融合環ヘテロアリール類は、毎日約0.001mg/kg〜約1000mg/kgの初期投薬量で投与する。約0.1mg/kg
〜約100mg/kgの日用量範囲がより典型的である。しかしながら用量は、患者の要件、処置される症状の重篤度及び使用されるモジュレータに依存して様々であり得る。特定の状況に対する正しい用量の決定は、開業医の技能の範囲内である。通常、最適用量のモジュレータよりも少ない量の用量で処置を始める。その後、その状況下で最大の効果が達成されるまで、用量を僅かに増加させることによって増やしていく。便宜上、一日の総用量は、一日の間で数回にわけて投与することができる。
〜約100mg/kgの日用量範囲がより典型的である。しかしながら用量は、患者の要件、処置される症状の重篤度及び使用されるモジュレータに依存して様々であり得る。特定の状況に対する正しい用量の決定は、開業医の技能の範囲内である。通常、最適用量のモジュレータよりも少ない量の用量で処置を始める。その後、その状況下で最大の効果が達成されるまで、用量を僅かに増加させることによって増やしていく。便宜上、一日の総用量は、一日の間で数回にわけて投与することができる。
医薬製剤
別の側面では、本発明は医薬的に許容可能な賦形剤と組み合わせて化合物を含む医薬組成物を提供する。当業者は、医薬組成物とは、上記本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩を含むことを理解するだろう。
別の側面では、本発明は医薬的に許容可能な賦形剤と組み合わせて化合物を含む医薬組成物を提供する。当業者は、医薬組成物とは、上記本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩を含むことを理解するだろう。
治療的及び/または診断用途において、本発明の化合物は、全身及び局所または局部的
投与などの種々の投与モードで配合することができる。手法及び製剤は、Remington:The
Science and Practice of Pharmacy(第20版)、Lippincott、Williams & Wilkins(2000年)に知見することができる。
投与などの種々の投与モードで配合することができる。手法及び製剤は、Remington:The
Science and Practice of Pharmacy(第20版)、Lippincott、Williams & Wilkins(2000年)に知見することができる。
本発明に従った化合物は、広い投与範囲で有効である。正確な用量は、化合物が投与される形状、処置すべき患者、処置すべき患者の体重並びに主治医の好み及び経験により様々である。
医薬的に許容可能な塩は通常、当業者に公知であるが、たとえば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩(bitartrate)、臭化物、エデト酸カルシウム、カルンシレート(carnsylate)、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸
塩、エストレート(estolate)、エシレート(esylate)、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルコリルアルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシネート(hexylresorcinate)、ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化
水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩(lactobionate)、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、粘液酸塩(mucate)、ナプシル酸塩(napsylate)、硝酸塩、パモ酸塩(エンボネート:embonate)、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロネート(polygalacturonate)
、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、セバシン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩またはテオクル酸塩(teoclate)が挙げられるが、これらに限定されない。他の医薬的に許容可能な塩は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版)、Lippincott、Williams & Wilkins(2000年)に知見することができる。好ましい医薬
的に許容可能な塩としては、酢酸塩、安息香酸塩、ヨウ化物、炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ナプシル酸塩、パモ酸塩(エンボネート)、リン酸塩、サリチル酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、または酒石酸塩が挙げられる。
塩、エストレート(estolate)、エシレート(esylate)、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルコリルアルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシネート(hexylresorcinate)、ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化
水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩(lactobionate)、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、粘液酸塩(mucate)、ナプシル酸塩(napsylate)、硝酸塩、パモ酸塩(エンボネート:embonate)、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロネート(polygalacturonate)
、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、セバシン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩またはテオクル酸塩(teoclate)が挙げられるが、これらに限定されない。他の医薬的に許容可能な塩は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版)、Lippincott、Williams & Wilkins(2000年)に知見することができる。好ましい医薬
的に許容可能な塩としては、酢酸塩、安息香酸塩、ヨウ化物、炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ナプシル酸塩、パモ酸塩(エンボネート)、リン酸塩、サリチル酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、または酒石酸塩が挙げられる。
処置される具体的な症状に依存して、かかる薬剤は、液体または固体剤形に製剤化されて、全身的にまたは局所的に投与することができる。薬剤は、当業者に公知のようにたとえば指定時刻に作動する-(timed-)または徐放性-遅い放出形(sustained-low release form)であってもよい。製剤及び投与手法は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版)、Lippincott、Williams & Wilkins(2000年)に知見することが
できる。好適な経路としては、経口、吸入スプレーによる頬、舌下、直腸、経皮、膣内、経粘膜、鼻腔内または腸内投与;非経口送達、たとえば筋肉内、皮下、髄内注射、並びに鞘内、直接心室内、静脈内、関節内、胸骨内、滑膜内(intra-synovial)、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内、若しくは眼球内注射または他の送達モードが挙げられる。
できる。好適な経路としては、経口、吸入スプレーによる頬、舌下、直腸、経皮、膣内、経粘膜、鼻腔内または腸内投与;非経口送達、たとえば筋肉内、皮下、髄内注射、並びに鞘内、直接心室内、静脈内、関節内、胸骨内、滑膜内(intra-synovial)、肝臓内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内、若しくは眼球内注射または他の送達モードが挙げられる。
注射に関しては、本発明の薬剤は、製造し、及び水溶液中、たとえばHank溶液、リンガー液または生理食塩水緩衝液などの生理学的に混合可能な緩衝液中で、希釈することができる。かかる経粘膜的投与に関しては、浸透すべきバリヤに好適な浸透剤を製剤中に使用する。かかる浸透剤は通常、当業界で公知である。
全身投与に適した用量に、本発明の実施用に本明細書中に開示した化合物を配合するための医薬的に許容可能な不活性キャリヤは本発明の範囲内である。キャリヤ及び好適な製造実践を適切に選択すると、本発明の組成物、特に溶液として配合したものは、静脈注射などにより非経口投与することができる。化合物は、経口投与に好適な用量に、当業界で公知の医薬的に許容可能なキャリヤを使用して直ちに配合することができる。かかるキャリヤによって本発明の化合物を、処置すべき被験者(たとえば患者)により経口摂取用の錠剤、ピル、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして配合することができる。
経鼻または吸入送達用には、本発明の薬剤は、当業者に公知の方法により配合することができ、たとえば可溶化、希釈または調剤物質、たとえば生理食塩水、防腐剤、たとえばベンジルアルコール、吸収促進剤及びフルオロカーボンなどを含むことができるが、これらに限定されない。
本発明で使用するのに適した医薬組成物としては、活性成分がその使用目的を達成するのに有効量で含まれる組成物が挙げられる。有効量の決定は、当業者の能力の範囲内、特に本明細書に提供した詳細な開示の範囲内である。
活性成分に加えて、これらの医薬組成物は、活性成分を医薬的に使用し得る製剤に処理
し易い賦形剤及び助剤を含む好適な医薬的に許容可能なキャリヤを含むことができる。経口投与用に配合された製剤は、錠剤、ドラジェ、カプセル、または溶液の形状であってもよい。
し易い賦形剤及び助剤を含む好適な医薬的に許容可能なキャリヤを含むことができる。経口投与用に配合された製剤は、錠剤、ドラジェ、カプセル、または溶液の形状であってもよい。
経口用途用の医薬製剤は、活性成分と固体賦形剤とを混合し、得られた混合物を任意に粉砕し、及び顆粒混合物を処理し、好適な助剤を添加後、所望により錠剤またはドラジェコアを得ることができる。好適な賦形剤は、特に、たとえば乳糖、蔗糖、マンニトール、若しくはソルビトールなどの糖類;とうもろこしデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、ナトリウムメチル-セルロース(CMC)などのセルロース製剤、及
び/またはポリビニルピロリドン(PVP:ポビドン)などの充填剤である。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、若しくはアルギン酸または、アルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加することができる。
び/またはポリビニルピロリドン(PVP:ポビドン)などの充填剤である。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、若しくはアルギン酸または、アルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加することができる。
ドラジェコアには好適なコーディングを施す。この目的に関しては、濃縮糖溶液を使用することができ、任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール(PEG)、及び/または二酸化チタン、ラッカー溶液及び、好適な有機溶媒または溶媒混合物を含むことができる。活性化合物用量の識別または様々な組み合わせを示すために染料または顔料を錠剤またはドラジェコーティングに加えることができる。
経口的に使用できる医薬製剤は、ゼラチン製の押し込み式カプセル、並びにゼラチン及び、グリセロールまたはソルビトールなどの製密閉カプセル可塑剤が挙げられる。押し込み式カプセルは、乳糖などの充填剤、スターチなどのバインダー、及び/またはタルクま
たはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤と、場合により安定剤との混合物中に活性化合物を含むことができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は脂肪油(fatty oil)、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール(PEG)などの好適な液体中に溶解または懸濁
させることができる。さらに安定剤を添加することができる。
たはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤と、場合により安定剤との混合物中に活性化合物を含むことができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は脂肪油(fatty oil)、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール(PEG)などの好適な液体中に溶解または懸濁
させることができる。さらに安定剤を添加することができる。
処置または予防すべき特定の症状または病状に従って、かかる症状を処置または予防するために通常投与される追加の治療薬を本発明の阻害剤と一緒に投与することができる。たとえば化学療法薬または他の抗増殖薬を本発明の阻害剤と組み合わせて、増殖性疾患及び癌を処置することができる。公知の化学療法薬の例としては、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、及びプラチナ誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と混合し得る他の薬剤の例としては、抗炎症剤、たとえばコルチコステロイド、TNF遮断薬、IL-1 RA、アザチオプリン(azathioprine)、シクロホスファミド、
及びスルファサラジン;免疫調節及び免疫抑制剤、たとえばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン及びスルファサラジン;神経栄養因子、たとえばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、インターフェロン、抗けいれん薬、
イオンチャンネル遮断薬、リルゾール(riluzole)及び抗パーキンソン薬;心臓血管疾患の処置薬、たとえばベータ遮断薬、ACE遮断薬、利尿薬、硝酸エステル(nitrate)、カルシウムチャンネル遮断薬、及びスタチン;肝臓疾患の処置薬、たとえばコルチコステロイド類、コレスチラミン、インターフェロン及び抗ウイルス薬;血液疾患の処置薬、たとえばコルチコステロイド類、抗白血病薬、及び成長因子;糖尿病治療薬、たとえばインスリン、インスリン類似体、アルファグルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド、及びインスリン増感剤;免疫不全疾患の処置薬、たとえばガンマグロブリンが挙げられるが、これらに限定され
ない。
及びスルファサラジン;免疫調節及び免疫抑制剤、たとえばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン及びスルファサラジン;神経栄養因子、たとえばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、インターフェロン、抗けいれん薬、
イオンチャンネル遮断薬、リルゾール(riluzole)及び抗パーキンソン薬;心臓血管疾患の処置薬、たとえばベータ遮断薬、ACE遮断薬、利尿薬、硝酸エステル(nitrate)、カルシウムチャンネル遮断薬、及びスタチン;肝臓疾患の処置薬、たとえばコルチコステロイド類、コレスチラミン、インターフェロン及び抗ウイルス薬;血液疾患の処置薬、たとえばコルチコステロイド類、抗白血病薬、及び成長因子;糖尿病治療薬、たとえばインスリン、インスリン類似体、アルファグルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド、及びインスリン増感剤;免疫不全疾患の処置薬、たとえばガンマグロブリンが挙げられるが、これらに限定され
ない。
これらの追加の薬剤は、複数の投薬計画の一部として、組成物とな別に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中で化合物と混合して、単一剤形の一部であってもよい。
本発明は、本発明の単一の側面の例示とされる例示の態様による範囲に限定されるものではない。実際、本明細書中に記載のものに加えて本発明の様々な変更は、前述の記載から当業者には明らかであろう。かかる変更は本発明の範囲内に含まれるものである。さらに、本発明の任意の態様の任意の一つ以上の特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、本発明の任意の他の態様の任意の一つ以上の他の特徴と組み合わせることができる。たとえば、上記本発明の化合物は、本明細書に記載の処置法及びキナーゼ活性を低下させる方法に等しく適用できる。本出願で引用された文献は当業者のレベルの例であり、既に具体的に含まれていようとなかろうと、全ての目的に関してその全体が本明細書中、参照として含まれる。
アッセイ
AblまたはSrcキナーゼの活性は、P32アッセイ、蛍光アッセイ、免疫アッセイなどの種
々のインビトロ、インサイチュー及びインビボアッセイを使用して評価することができる。さらに、かかるアッセイは、Abl及びSrcキナーゼの阻害剤を試験するのに使用することができる。特定の一アッセイを、「インビトロキナーゼアッセイ」なる表題の区分の実施例で開示する。Abl及びSrcキナーゼは、治療的または予防投薬計画(regimen)のターゲッ
トである多くの疾患に関連していた。本発明の阻害剤及び方法は、上記のこれらの症状の処置に有用である。したがって、本明細書に開示の方法並びに当業界で公知の方法を使用して、当業者はキナーゼ活性を減少させる程度を評価するために本明細書に記載の融合環ヘテロアリール化合物を容易に製造及び試験することができる。
AblまたはSrcキナーゼの活性は、P32アッセイ、蛍光アッセイ、免疫アッセイなどの種
々のインビトロ、インサイチュー及びインビボアッセイを使用して評価することができる。さらに、かかるアッセイは、Abl及びSrcキナーゼの阻害剤を試験するのに使用することができる。特定の一アッセイを、「インビトロキナーゼアッセイ」なる表題の区分の実施例で開示する。Abl及びSrcキナーゼは、治療的または予防投薬計画(regimen)のターゲッ
トである多くの疾患に関連していた。本発明の阻害剤及び方法は、上記のこれらの症状の処置に有用である。したがって、本明細書に開示の方法並びに当業界で公知の方法を使用して、当業者はキナーゼ活性を減少させる程度を評価するために本明細書に記載の融合環ヘテロアリール化合物を容易に製造及び試験することができる。
典型的な合成
本発明の化合物は、一般的に公知の合成法を好適に組み合わせることによって合成する。本発明の化合物を合成するのに有用な技術は、関連する分野の当業者には容易に明らかであり、且つ利用し易い。以下の議論は、本発明の化合物を組み立てる際に使用するのに利用可能な様々な特定の方法を説明するために提供する。しかしながら、この議論は本発明の化合物を製造する際に有用な反応または反応順序の範囲を限定するものではない。
本発明の化合物は、一般的に公知の合成法を好適に組み合わせることによって合成する。本発明の化合物を合成するのに有用な技術は、関連する分野の当業者には容易に明らかであり、且つ利用し易い。以下の議論は、本発明の化合物を組み立てる際に使用するのに利用可能な様々な特定の方法を説明するために提供する。しかしながら、この議論は本発明の化合物を製造する際に有用な反応または反応順序の範囲を限定するものではない。
スキーム1、段階aに関して、酸出発材料は、DMF及びCH2Cl2などの中で、塩化オキサリ
ルと反応して、酸クロリドを提供することができる。段階bでは、酸クロリドは、THF中などでマロノニトリル及びNaHと反応して、置換されたマロノニトリルを提供することがで
きる。段階cでは、化合物は、ジオキサン及び水などの中で、ジメチルサルフェート及びNaHCO3とさらに反応して、エノールエーテルを提供することができる。段階dでは、エノールエーテルはTHFなどの中でヒドラジンと反応して、ピラゾールを提供することができる
。段階eでは、ピラゾールはさらにアミドと反応して、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンアミンを提供することができる。段階fでは、懸垂ナイトレートは還元されてアミンを提供する
ことができる。最終的に段階gでは、懸垂アミンでの合成(elaboration)を使用することにより、本発明の化合物を提供することができる。
ルと反応して、酸クロリドを提供することができる。段階bでは、酸クロリドは、THF中などでマロノニトリル及びNaHと反応して、置換されたマロノニトリルを提供することがで
きる。段階cでは、化合物は、ジオキサン及び水などの中で、ジメチルサルフェート及びNaHCO3とさらに反応して、エノールエーテルを提供することができる。段階dでは、エノールエーテルはTHFなどの中でヒドラジンと反応して、ピラゾールを提供することができる
。段階eでは、ピラゾールはさらにアミドと反応して、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンアミンを提供することができる。段階fでは、懸垂ナイトレートは還元されてアミンを提供する
ことができる。最終的に段階gでは、懸垂アミンでの合成(elaboration)を使用することにより、本発明の化合物を提供することができる。
場合により、本明細書及びスキーム1に記載の一つ以上の官能基は合成の間に保護し、
続いて当業界で公知の方法により脱保護することができる。典型的なアミン保護基としては、カルボベンジルオキシ(Cbx)、p-メチオキシベンジルカルボニル(p-methyoxybenzyl
carbonyl)(Boz)、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMoc)、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル(PMB)、2,3-ジメトキシベンジル(DMPM)、p-メトキシフェニル(PMP)、トシル(Ts)、アリルオキシカルボニル(Alloc)などが挙げ
られるが、これらに限定されない。
続いて当業界で公知の方法により脱保護することができる。典型的なアミン保護基としては、カルボベンジルオキシ(Cbx)、p-メチオキシベンジルカルボニル(p-methyoxybenzyl
carbonyl)(Boz)、tert-ブチルオキシカルボニル(Boc)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMoc)、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル(PMB)、2,3-ジメトキシベンジル(DMPM)、p-メトキシフェニル(PMP)、トシル(Ts)、アリルオキシカルボニル(Alloc)などが挙げ
られるが、これらに限定されない。
アリール官能基の間などの炭素-炭素結合の形成は、当業界で公知の様々な経路により
利用可能である。たとえばスキーム2に示されたSuzuki反応は、Pd錯体により触媒作用を
受けた、アリール-またはビニル-ボロン酸とアリール-またはビニル-ハライドとの反応である。典型的なPd錯体としては、当業界で公知のように、テトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(0)、及びポリマー-結合テトラキスパラジウムが挙げられるが、これ
らに限定されない。
利用可能である。たとえばスキーム2に示されたSuzuki反応は、Pd錯体により触媒作用を
受けた、アリール-またはビニル-ボロン酸とアリール-またはビニル-ハライドとの反応である。典型的なPd錯体としては、当業界で公知のように、テトラキス(トリフェニルホス
フィン)パラジウム(0)、及びポリマー-結合テトラキスパラジウムが挙げられるが、これ
らに限定されない。
本発明の態様のまとめ
本発明は、以下の[1]〜[42]の態様を含む。
本発明は、以下の[1]〜[42]の態様を含む。
[1]式:
{式中、xは0〜4の整数であり;
yは0〜5の整数であり;
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり;
Z1は-N=または-C(R22)=であり;
Z2は-N=または-C(R23)=であり;
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり;
R3、R4、R5、R22及びR23は独立して、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-R13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、ハロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換へテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
nは0〜2の整数であり;
mは1〜2の整数であり;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18'、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
L1は結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L2は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり;
L3は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;及び
L4は結合、-NH-または-CH2-である}
をもつ化合物。
yは0〜5の整数であり;
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり;
Z1は-N=または-C(R22)=であり;
Z2は-N=または-C(R23)=であり;
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり;
R3、R4、R5、R22及びR23は独立して、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-R13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、ハロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換へテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
nは0〜2の整数であり;
mは1〜2の整数であり;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18'、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
L1は結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L2は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり;
L3は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;及び
L4は結合、-NH-または-CH2-である}
をもつ化合物。
[2]式:
{式中、xは0〜4の整数であり;
yは0〜5の整数であり;
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり;
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり;
R3、R4及びR5は独立して、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-R13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、ハロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換へテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;nは0〜2の整数であり;及びmは1〜2の整数であり;
L1は結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L2は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり;
L3は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;及び
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18'、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである}
をもつ、[1]に記載の化合物。
yは0〜5の整数であり;
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり;
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり;
R3、R4及びR5は独立して、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-R13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、ハロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換へテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;nは0〜2の整数であり;及びmは1〜2の整数であり;
L1は結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L2は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり;
L3は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;及び
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18'、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである}
をもつ、[1]に記載の化合物。
[3]式中、環Aはアリーレンであり、及び環Bはアリールである、[1]に記載の化合物。
[4]環Aはフェニレンであり、及び環Bはフェニルである、[1]に記載の化合物。
[5]式中、L2は結合または-C(O)-L3-である、[1]に記載の化合物。
[6]式中、L3は-N(R20)-である、[5]に記載の化合物。
[7]式中、L3は-NH-である、[5]に記載の化合物。
[8]式中、L1は置換若しくは非置換C1-C10アルキレンまたは置換若しくは非置換2〜10員のヘテロアルキレンである、[1]に記載の化合物。
[9]式中、L1は置換若しくは非置換C1-C3アルキレンまたは置換若しくは非置換2〜4員のヘテロアルキレンである、[1]に記載の化合物。
[10]式中、L1は非置換C1-C3アルキレンまたは非置換2〜4員のヘテロアルキレンである、[1]に記載の化合物。
[11]式中、L1は非置換C1-C10アルキレンまたは非置換2〜10員のヘテロアルキレンである、[1]に記載の化合物。
[12]式中、L1はメチレンである、[1]に記載の化合物。
[13]式中、R1またはR2の少なくとも一つは水素である、[1]に記載の化合物。
[14]式中、R1及びR2は水素である、[1]に記載の化合物。
[15]式中、R3は置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換へテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである、[1]に記載の化合物。
[16]式中、R3は置換若しくは非置換アルキルまたは置換若しくは非置換へテロシクロアルキルである、[1]に記載の化合物。
[17]式中、R3は置換若しくは非置換C1-C10アルキルまたは置換若しくは非置換3〜6員のヘテロシクロアルキルである、[1]に記載の化合物。
[18]式中、R3は置換若しくは非置換C1-C3アルキルである、[1]に記載の化合物。
[19]式中、R3はメチル、エチルまたはイソプロピルである、[1]に記載の化合物。
[20]式中、R3は非置換3〜6員のヘテロシクロアルキルである、[1]に記載の化合物。
[21]式中、R3はシクロペンチルである、[1]に記載の化合物。
[22]式中、xは0であり、及びyは1である、[1]に記載の化合物。
[23]式中、R5は-CX3であり、ここでXは独立してハロゲンである、[1]に記載の化合物。
[24]式中、R5は-CF3である、[1]に記載の化合物。
[26]式中、R1及びR2は水素であり;
L1は結合またはメチレンであり;
L3は-N(R20)-であり;及び
yは1である、[25]に記載の化合物。
L1は結合またはメチレンであり;
L3は-N(R20)-であり;及び
yは1である、[25]に記載の化合物。
[27]式:
{式中、wは0〜4の整数であり;
zは0〜5の整数であり;
環Cはシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
環Dはアリールまたはヘテロアリールであり;
Z1は-N=または-C(R22)=であり;
Z2は-N=または-C(R23)=であり;
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18'、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
R21は-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
nは0〜2の整数であり;
mは1〜2の整数であり;
R22及びR23は独立して、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、ハロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
R68及びR69は独立して、ハロゲン、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
L5は結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L6は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり;
L7は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;及び
L8は結合、-C(O)-、-NH-または-CH2-である}
をもつ化合物。
zは0〜5の整数であり;
環Cはシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
環Dはアリールまたはヘテロアリールであり;
Z1は-N=または-C(R22)=であり;
Z2は-N=または-C(R23)=であり;
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18'、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
R21は-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
nは0〜2の整数であり;
mは1〜2の整数であり;
R22及びR23は独立して、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、ハロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
R68及びR69は独立して、ハロゲン、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
L5は結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L6は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり;
L7は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;及び
L8は結合、-C(O)-、-NH-または-CH2-である}
をもつ化合物。
[28]式:
{式中、wは0〜4の整数であり;
xは0〜4の整数であり;
yは0〜5の整数であり;
zは0〜5の整数であり;
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
環B及び環Dは独立してアリールまたはヘテロアリールであり;
環Cはシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
Z1は-N=または-C(R22)=であり;
Z2は-N=または-C(R23)=であり;
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり;
R3、R4、R5、R22、及びR23は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、ハロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
nは0〜2の整数であり;
mは1〜2の整数であり;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18'、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
R68及びR69は独立して、ハロゲン、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
L1及びL5は独立して、結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L2及びL6は独立して-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり;
L3及びL7は独立して結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L4は結合、-NH-または-CH2-であり;
L8は結合、-C(O)-、-NH-または-CH2-である}
をもつ化合物。
xは0〜4の整数であり;
yは0〜5の整数であり;
zは0〜5の整数であり;
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
環B及び環Dは独立してアリールまたはヘテロアリールであり;
環Cはシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
Z1は-N=または-C(R22)=であり;
Z2は-N=または-C(R23)=であり;
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり;
R3、R4、R5、R22、及びR23は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、ハロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
nは0〜2の整数であり;
mは1〜2の整数であり;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18'、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
R68及びR69は独立して、ハロゲン、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
L1及びL5は独立して、結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L2及びL6は独立して-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり;
L3及びL7は独立して結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L4は結合、-NH-または-CH2-であり;
L8は結合、-C(O)-、-NH-または-CH2-である}
をもつ化合物。
[30]肝癌、大腸癌、乳癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ph+ALL)、腎細胞癌、(原発性)肝細胞癌、好酸球増加症候群、または***性皮膚線維肉腫の処置の必要な患者において、肝癌、大腸癌、乳癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ph+ALL)、腎細胞癌、(原発性)肝細胞癌、好酸球増加症候群、または***性皮膚線維肉腫を処置する方法であって、[1]に記載の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
[31]Srcチロシンキナーゼの活性を低下させる方法であって、前記Srcチロシンキナーゼと、有効量の式:
{式中、xは0〜4の整数であり;
yは0〜5の整数であり;
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり;
Z1は-N=または-C(R22)=であり;
Z2は-N=または-C(R23)=であり;
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり;
R3、R4、R5、R22、及びR23は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、ハロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
nは0〜2の整数であり;
mは1〜2の整数であり;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18'、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
L1は、結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L2は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり;
L3は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L4は結合、-NH-または-CH2-である}
をもつ化合物とを接触させることを含む、前記方法。
yは0〜5の整数であり;
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり;
Z1は-N=または-C(R22)=であり;
Z2は-N=または-C(R23)=であり;
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり;
R3、R4、R5、R22、及びR23は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、ハロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
nは0〜2の整数であり;
mは1〜2の整数であり;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18'、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
L1は、結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L2は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり;
L3は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L4は結合、-NH-または-CH2-である}
をもつ化合物とを接触させることを含む、前記方法。
[32]Ablチロシンキナーゼと前記混合物とを接触させ、それにより前記Ablチロシンキナーゼ活性を低下させることをさらに含む、[31]に記載の方法。
[33]前記AblキナーゼはBcr-AblキナーゼまたはT315I Bcr-Ablキナーゼである、[32]に記載の方法。
[34]Ablチロシンキナーゼの活性を低下させる方法であって、前記Ablチロシンキナーゼと有効量の[1]に記載の化合物とを接触させることを含む、前記方法。
[35]前記AblキナーゼがBcr-AblキナーゼまたはT1351 Bcr-Ablキナーゼである、[34]に記載の方法。
[36]Srcチロシンキナーゼと前記化合物とを接触させ、それにより前記Srcチロシンキナーゼの活性を低下させることをさらに含む、[34]に記載の方法。
[37]T315I Bcr-Ablキナーゼの活性を低下させる方法であって、前記T315I Bcr-Ablキナーゼと式:
{式中、Z1は-N=または-C(R22)=であり;
Z2は-N=または-C(R23)=であり;
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり;
R3、R21、R22及びR23は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
ここでnは0〜2の整数であり;及び
mは1〜2の整数であり;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18'、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである}
をもつ化合物の有効量とを接触させることを含む、前記方法。
Z2は-N=または-C(R23)=であり;
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり;
R3、R21、R22及びR23は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
ここでnは0〜2の整数であり;及び
mは1〜2の整数であり;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18'、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである}
をもつ化合物の有効量とを接触させることを含む、前記方法。
[38]Srcチロシンキナーゼと前記化合物とを接触させ、それにより前記Srcチロシンキナーゼの活性を低下させることをさらに含む、[37]に記載の方法。
[39]前記化合物が式:
{式中、xは0〜4の整数であり;
yは0〜5の整数であり;
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり;
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり;
R3、R4、及びR5は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
ここでnは0〜2の整数であり;及び
mは1〜2の整数であり;
L1は、結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L2は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり;
L3は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L4は結合、-NH-または-CH2-であり;及び
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18'、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである}
をもつ、[37]に記載の方法。
yは0〜5の整数であり;
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり;
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり;
R3、R4、及びR5は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
ここでnは0〜2の整数であり;及び
mは1〜2の整数であり;
L1は、結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L2は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり;
L3は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L4は結合、-NH-または-CH2-であり;及び
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18'、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである}
をもつ、[37]に記載の方法。
[40]T315I Bcr-Ablキナーゼにより仲介される疾患の処置の必要な患者の処置法であって、前記方法は、前記患者に有効量の式:
{式中、Z1は-N=または-C(R22)=であり;
Z2は-N=または-C(R23)=であり;
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり;
R3、R21、R22及びR23は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
ここでnは0〜2の整数であり;及び
mは1〜2の整数であり;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18'、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである}
をもつ化合物を投与することを含む、前記方法。
Z2は-N=または-C(R23)=であり;
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり;
R3、R21、R22及びR23は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
ここでnは0〜2の整数であり;及び
mは1〜2の整数であり;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18'、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである}
をもつ化合物を投与することを含む、前記方法。
[41]前記化合物が式:
{式中、xは0〜4の整数であり;
yは0〜5の整数であり;
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり;
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり;
R3、R4、及びR5は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
ここでnは0〜2の整数であり;及び
mは1〜2の整数であり;
L1は、結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L2は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり;
L3は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L4は結合、-NH-または-CH2-であり;及び
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18'、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである}
をもつ、[40]に記載の方法。
yは0〜5の整数であり;
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり;
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり;
R3、R4、及びR5は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
ここでnは0〜2の整数であり;及び
mは1〜2の整数であり;
L1は、結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L2は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり;
L3は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L4は結合、-NH-または-CH2-であり;及び
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18'、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである}
をもつ、[40]に記載の方法。
[42]前記疾患が、好酸球増加症候群、***性皮膚線維肉腫、慢性骨髄性白血病または消化管間質腫瘍である、[40]に記載の方法。
実施例1:タンパク質発現及び精製
c-SrcまたはAblの6xHIS(配列番号7)融合物(fusion)を近年開発されたストラテジーに
基づいてYopHホスファターゼとGroELシャペロンの存在下、バクテリアで発現させた(Seeligerら、2005年、Protein Sci 14巻:3135-3139頁)。簡単にそれぞれのキナーゼをNi-NTA固定化金属アフィニティクロマトグラフィーによりバッチで精製した。6X HisをTEV切断により除去すると、遊離したキナーゼドメインが得られた。切断後、イオン交換クロマトグラフィーを使用して、過剰量のTEVと少量の混入物質を除去した。最終段階では、タ
ンパク質を100mM NaCl、20mM Tris、5%グリセロール、2mM DTT中、ゲル濾過カラムに適用した。プールしておいた画分を濃縮し、貯蔵用に液体窒素中で急速冷凍した。タンパク質は、当業界で公知のようにウエスタンブロット分析により明らかになるように、その非リン酸化状態で単離した。タンパク質構築物の典型的な収量は、バクテリア培養物1L当たりタンパク質1〜10mgの範囲で様々であった。
c-SrcまたはAblの6xHIS(配列番号7)融合物(fusion)を近年開発されたストラテジーに
基づいてYopHホスファターゼとGroELシャペロンの存在下、バクテリアで発現させた(Seeligerら、2005年、Protein Sci 14巻:3135-3139頁)。簡単にそれぞれのキナーゼをNi-NTA固定化金属アフィニティクロマトグラフィーによりバッチで精製した。6X HisをTEV切断により除去すると、遊離したキナーゼドメインが得られた。切断後、イオン交換クロマトグラフィーを使用して、過剰量のTEVと少量の混入物質を除去した。最終段階では、タ
ンパク質を100mM NaCl、20mM Tris、5%グリセロール、2mM DTT中、ゲル濾過カラムに適用した。プールしておいた画分を濃縮し、貯蔵用に液体窒素中で急速冷凍した。タンパク質は、当業界で公知のようにウエスタンブロット分析により明らかになるように、その非リン酸化状態で単離した。タンパク質構築物の典型的な収量は、バクテリア培養物1L当たりタンパク質1〜10mgの範囲で様々であった。
実施例2:インビトロキナーゼアッセイ
精製c-SrcまたはAblを約10mMの濃度にキナーゼ反応緩衝液(10mM HEPES[pH 7.2]、10mM MgCl2、0.2mM DTT)中に希釈し、1mg/mL BSA、2.5%(v/v)DMSO、133μMペプチド(Ablに関しては配列EAIYAAPFKKK(配列番号8)及びc-Srcに関してはEIYGEFKKK(配列番号9))及び種々の濃度の阻害剤でプレインキュベートした。キナーゼ活性は、5mMCiγ32P ATPを
補った100mM冷ATPを添加して開始し、室温(RT)で進行させた。10分で反応物1mLをホスホ
セルロースシート(P81、Whatman)上にスポットし、続いて洗浄緩衝液(1.0%(v/v)リン酸)中で浸漬した。このシートを緩衝液中で5回洗浄し、乾燥し、転移した放射能は、Typhoo
n(商標)スキャナ(Molecular Dynamics)を使用してホスファーイメージング(phosphorimaging)により測定した。放射能カウント(radioactive count)はImageQuant(商標)ソフト
ウエアを使用して定量し、滴定データはPrism(登録商標)ソフトウエアパッケージを使用
してIC50値を導き出すためにS字状(sigmoidal)用量反応に適合した。用量反応は100mMか
ら出発して1/3希釈を用いて12点阻害剤滴定をベースとした。実験は平均値を導くために
2〜4回完了した。
精製c-SrcまたはAblを約10mMの濃度にキナーゼ反応緩衝液(10mM HEPES[pH 7.2]、10mM MgCl2、0.2mM DTT)中に希釈し、1mg/mL BSA、2.5%(v/v)DMSO、133μMペプチド(Ablに関しては配列EAIYAAPFKKK(配列番号8)及びc-Srcに関してはEIYGEFKKK(配列番号9))及び種々の濃度の阻害剤でプレインキュベートした。キナーゼ活性は、5mMCiγ32P ATPを
補った100mM冷ATPを添加して開始し、室温(RT)で進行させた。10分で反応物1mLをホスホ
セルロースシート(P81、Whatman)上にスポットし、続いて洗浄緩衝液(1.0%(v/v)リン酸)中で浸漬した。このシートを緩衝液中で5回洗浄し、乾燥し、転移した放射能は、Typhoo
n(商標)スキャナ(Molecular Dynamics)を使用してホスファーイメージング(phosphorimaging)により測定した。放射能カウント(radioactive count)はImageQuant(商標)ソフト
ウエアを使用して定量し、滴定データはPrism(登録商標)ソフトウエアパッケージを使用
してIC50値を導き出すためにS字状(sigmoidal)用量反応に適合した。用量反応は100mMか
ら出発して1/3希釈を用いて12点阻害剤滴定をベースとした。実験は平均値を導くために
2〜4回完了した。
実施例3:結晶化及び構造決定
結晶化の前に、精製c-SrcをS200ゲル濾過カラムに適用した。プールしておいた画分を3〜10mg/mLに濃縮し、100mM NaCl、10mM Tris[pH7.8]、5%グリセロール、2mM DTT、4
%DMSO中、等モル量の3または5と混合した。複合体1μLを含む吊るしてある液滴を、
等容積の4%PEG 4K、16%グリセロール、50mM NaAc、100mM MES[pH6.5]を含むウエル
緩衝液と混合し、14℃で成長させると、c-Src-3及びc-Src-5結晶がいずれも得られた。20%グリセロールを補ったウエル緩衝液中で結晶を凍結防止(cryoprotect)し、急速冷凍し
た。回折データは−170℃で集めた。データ処理及び換算は、c-Src-5複合体に関してはHKL2000(Otwinoski及びMinor、1997年、Macromolecular Crystallography、パートA 276
巻:307-326頁)及びc-Src-3複合体に関してはXDS(Kabsch、1993年、Journal of Applied Crystallography 26巻:795-800頁)を使用して実施した。両方の構造は、プログラムPHASER(Mccoyら、2007年、Journal of Applied Crystallography 40巻:658-674頁)
のサーチモデルとして活性化セグメント、へリックスaC及び任意のリガンドがないSrcキ
ナーゼドメイン(PDB ID:1YOJ)(配列番号12)のX-線結晶学的構造を使用して分子置換に
より解決した。分子置換ソルーション(molecular replacement solution)は、Coot(Emsley及びCowtan、2004年、Acta Crystallogaphica Section D-Biologial Crystallography 60巻:2126-32頁)を使用してマニュアルフィッティングの別サイクル及び[2Fo−Fc]への構築及び複合体OMIT電子密度マップ(composit omit electron density map)で
変形及び精密化した。構造の精密化(refinement)は、CNS(Brungerら、1998年、Acta Cystallographica Section D-Biological Crystallography 54巻:905-921頁)における
シミュレーテッド-アニーリング(simulated annealing)及び最尤(maximum likelihood)プロトコル並びにPEFMAC(Murshudovら、1997年、Acta Crystallographica Section D-Biological Crystallography 53巻:240-255頁)を使用して実施した。阻害剤のトポロ
ジー及びパラメーターファイルは、PRODRUG(Schuttelkopf及びvan Aalten、2004年、Acta Crystallographica Section D-Biological Crystallography 60巻:1355-1363頁)を使用して発生させた。データ収集及び精密化統計は、以下の表2に示す。Src-5複合体
由来の代表的な複合体omitシミュレーテッド・アニーリング電子密度([2Fo−Fc])マップ
を図6に示す。全構造図はPYMOL(Delano及びLam、2005年、Abstracts of Papers of the American Chemical Society 230巻:U1371-1372頁)で作成した。構造はProtein
Data BankでIDコード3EL7(Src-3)(配列番号4)及び3EL8(Src-5)(配列番号4)のもと預託した。
結晶化の前に、精製c-SrcをS200ゲル濾過カラムに適用した。プールしておいた画分を3〜10mg/mLに濃縮し、100mM NaCl、10mM Tris[pH7.8]、5%グリセロール、2mM DTT、4
%DMSO中、等モル量の3または5と混合した。複合体1μLを含む吊るしてある液滴を、
等容積の4%PEG 4K、16%グリセロール、50mM NaAc、100mM MES[pH6.5]を含むウエル
緩衝液と混合し、14℃で成長させると、c-Src-3及びc-Src-5結晶がいずれも得られた。20%グリセロールを補ったウエル緩衝液中で結晶を凍結防止(cryoprotect)し、急速冷凍し
た。回折データは−170℃で集めた。データ処理及び換算は、c-Src-5複合体に関してはHKL2000(Otwinoski及びMinor、1997年、Macromolecular Crystallography、パートA 276
巻:307-326頁)及びc-Src-3複合体に関してはXDS(Kabsch、1993年、Journal of Applied Crystallography 26巻:795-800頁)を使用して実施した。両方の構造は、プログラムPHASER(Mccoyら、2007年、Journal of Applied Crystallography 40巻:658-674頁)
のサーチモデルとして活性化セグメント、へリックスaC及び任意のリガンドがないSrcキ
ナーゼドメイン(PDB ID:1YOJ)(配列番号12)のX-線結晶学的構造を使用して分子置換に
より解決した。分子置換ソルーション(molecular replacement solution)は、Coot(Emsley及びCowtan、2004年、Acta Crystallogaphica Section D-Biologial Crystallography 60巻:2126-32頁)を使用してマニュアルフィッティングの別サイクル及び[2Fo−Fc]への構築及び複合体OMIT電子密度マップ(composit omit electron density map)で
変形及び精密化した。構造の精密化(refinement)は、CNS(Brungerら、1998年、Acta Cystallographica Section D-Biological Crystallography 54巻:905-921頁)における
シミュレーテッド-アニーリング(simulated annealing)及び最尤(maximum likelihood)プロトコル並びにPEFMAC(Murshudovら、1997年、Acta Crystallographica Section D-Biological Crystallography 53巻:240-255頁)を使用して実施した。阻害剤のトポロ
ジー及びパラメーターファイルは、PRODRUG(Schuttelkopf及びvan Aalten、2004年、Acta Crystallographica Section D-Biological Crystallography 60巻:1355-1363頁)を使用して発生させた。データ収集及び精密化統計は、以下の表2に示す。Src-5複合体
由来の代表的な複合体omitシミュレーテッド・アニーリング電子密度([2Fo−Fc])マップ
を図6に示す。全構造図はPYMOL(Delano及びLam、2005年、Abstracts of Papers of the American Chemical Society 230巻:U1371-1372頁)で作成した。構造はProtein
Data BankでIDコード3EL7(Src-3)(配列番号4)及び3EL8(Src-5)(配列番号4)のもと預託した。
化学合成
出発物質は市販のものであった。反応は、薄層クロマトグラフィー(TLC)でモニターし
、化合物は液体クロマトグラフィー-質量分析法(LC-MS)及び核磁気共鳴(NMR)分光測定に
よりキャラクタリゼーションした。本明細書中に記載した変更をして当業界で公知(Bisho
pら、1999年、J American Chemical Society 121巻:627-631頁;Bishopら、1998年
、Curr Biol 8巻:257-266頁;Blethrowら、2004年、Curr Protoc Mol Biol Chapter 18巻:ユニット18 11;Apselら、2008年、Nat.Chem.Biol.4巻:691-699頁;Dar
ら、2008年、Chem.Biol.20巻:1015-1022頁)のピラゾロピリミジン類合成の確立経路をベースとして、化合物1〜4は3-ニトロフェニル酢酸から出発し、化合物5は4-ニトロフェニルボロン酸から出発して合成した。
出発物質は市販のものであった。反応は、薄層クロマトグラフィー(TLC)でモニターし
、化合物は液体クロマトグラフィー-質量分析法(LC-MS)及び核磁気共鳴(NMR)分光測定に
よりキャラクタリゼーションした。本明細書中に記載した変更をして当業界で公知(Bisho
pら、1999年、J American Chemical Society 121巻:627-631頁;Bishopら、1998年
、Curr Biol 8巻:257-266頁;Blethrowら、2004年、Curr Protoc Mol Biol Chapter 18巻:ユニット18 11;Apselら、2008年、Nat.Chem.Biol.4巻:691-699頁;Dar
ら、2008年、Chem.Biol.20巻:1015-1022頁)のピラゾロピリミジン類合成の確立経路をベースとして、化合物1〜4は3-ニトロフェニル酢酸から出発し、化合物5は4-ニトロフェニルボロン酸から出発して合成した。
実施例4:2-(1-メトキシ-2-(3-ニトロフェニル)エチリデン)マロノニトリル
本発明で記載した化合物の合成に有用な化合物、2-(1-メトキシ-2-(3-ニトロフェニル)エチリデン)マロノニトリルは、以下のスキーム3に提供するものを含む、当業界で公知の様々な経路により簡便に合成される。
本発明で記載した化合物の合成に有用な化合物、2-(1-メトキシ-2-(3-ニトロフェニル)エチリデン)マロノニトリルは、以下のスキーム3に提供するものを含む、当業界で公知の様々な経路により簡便に合成される。
2-(3-ニトロフェニル)アセチルクロリド
3-ニトロフェニル酢酸(5g,27.6mmol;Sigma-Aldrich)の溶液に、CH2Cl240mL中の塩化
オキサリル(12mL,138mmol)及びDMF(0.1mL)を添加した。反応混合物を室温で6時間攪拌
すると、透明黄色溶液が得られた。溶媒を真空下で除去すると、酸クロリドの黄色固体が得られ、これをCH2Cl2で3回洗浄し、次段階を直接実施した。
3-ニトロフェニル酢酸(5g,27.6mmol;Sigma-Aldrich)の溶液に、CH2Cl240mL中の塩化
オキサリル(12mL,138mmol)及びDMF(0.1mL)を添加した。反応混合物を室温で6時間攪拌
すると、透明黄色溶液が得られた。溶媒を真空下で除去すると、酸クロリドの黄色固体が得られ、これをCH2Cl2で3回洗浄し、次段階を直接実施した。
2-(2-(3-ニトロフェニル)アセチル)マロノニトリル
酸クロリドをTHF10mLに溶解し、THF中のマロノニトリル(2.7g,41mmol)及びNaH(60%パラフィン油エマルションの3.5g,88.3mmol)の氷***液を含む反応フラスコに滴下添加し
た。反応物を4時間攪拌し、室温に温め、その後2N HCl25mLを添加した。水性層をEtOAcで3回抽出した。有機抽出物を合わせ、真空濃縮した。
酸クロリドをTHF10mLに溶解し、THF中のマロノニトリル(2.7g,41mmol)及びNaH(60%パラフィン油エマルションの3.5g,88.3mmol)の氷***液を含む反応フラスコに滴下添加し
た。反応物を4時間攪拌し、室温に温め、その後2N HCl25mLを添加した。水性層をEtOAcで3回抽出した。有機抽出物を合わせ、真空濃縮した。
2-(1-メトキシ-2-(3-ニトロフェニル)エチリデン)マロノニトリル
2-(2-(3-ニトロフェニル)アセチル)マロノニトリルを含む粗な材料をH2O(7mL)と1,4-ジオキサン(42mL)中に溶解し、これにNaHCO3(11.5g,138mmol)とジメチルサルフェート(10.5mL,110mmol)を添加した。反応混合物を80℃に加熱し、12時間攪拌したままにした。反
応混合物をEtOAc(100mL)と塩水(100mL)で希釈した。水性部分をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機画分をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。回収した固体を
シリカゲルのクロマトグラフィー(100%クロロホルム)で精製した。所望のエノールエーテルを含有する画分をプールし、濃縮し、熱MeOHに溶解した。溶液を冷却すると、一晩で細かい白色結晶が形成し、これを濾過により回収し、氷冷MeOHで洗浄すると、2-(1-メトキ
シ-2-(3-ニトロフェニル)エチリデン)マロノニトリルが得られた。
2-(2-(3-ニトロフェニル)アセチル)マロノニトリルを含む粗な材料をH2O(7mL)と1,4-ジオキサン(42mL)中に溶解し、これにNaHCO3(11.5g,138mmol)とジメチルサルフェート(10.5mL,110mmol)を添加した。反応混合物を80℃に加熱し、12時間攪拌したままにした。反
応混合物をEtOAc(100mL)と塩水(100mL)で希釈した。水性部分をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機画分をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。回収した固体を
シリカゲルのクロマトグラフィー(100%クロロホルム)で精製した。所望のエノールエーテルを含有する画分をプールし、濃縮し、熱MeOHに溶解した。溶液を冷却すると、一晩で細かい白色結晶が形成し、これを濾過により回収し、氷冷MeOHで洗浄すると、2-(1-メトキ
シ-2-(3-ニトロフェニル)エチリデン)マロノニトリルが得られた。
実施例5:1-(3-((4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)メチル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(化合物1)
2-(1-メトキシ-2-(3-ニトロフェニル)エチリデン)マロノニトリル(0.4g,1.6mmol)を氷浴中、1時間、THF10mL中でメチルヒドラジン(0.09mL;1.6mmol,Sigma-Aldrich)と混合
した。生成物を真空下で濃縮し、MeOHから再結晶すると、3-(3-ニトロベンジル)-5-アミ
ノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:258.1,計
算値:258.09)が得られた。結晶化した生成物(0.2g;0.08mmol)をホルムアミド(1.5mL)と混合し、160℃に一晩加熱した。H2Oを冷却反応物に添加し、沈殿を濾過し、乾燥すると、3-(3-ニトロベンジル-)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:285.1,計算値:285.1)が得られた。沈殿した中間体(0.09g;0.33mmol)を過剰量の亜鉛末、5mL THF、0.4mL HOAcと室温、アルゴン下で12時間混合した。その
後、反応物をセライト(登録商標)で濾過し、EtOAc抽出し、真空下で濃縮すると、3-(3-アミノベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:255.3,計算値:255.13)が得られた。還元前駆体に、モル当量の3-(トリフルオ
ロメチル)フェニルイソシアネート(Sigma-Aldrich)を氷冷CH2Cl2に滴下添加した。TLCで
判断して完了するまで反応を進行させ、これを真空下で濃縮し、50:50のH2O-CH3CN中に
再懸濁させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%勾配液)中、C18カラムで精製すると、化合物1:1-(3-((4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)メチル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:442.1,計算値
:442.15)が得られた。
2-(1-メトキシ-2-(3-ニトロフェニル)エチリデン)マロノニトリル(0.4g,1.6mmol)を氷浴中、1時間、THF10mL中でメチルヒドラジン(0.09mL;1.6mmol,Sigma-Aldrich)と混合
した。生成物を真空下で濃縮し、MeOHから再結晶すると、3-(3-ニトロベンジル)-5-アミ
ノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:258.1,計
算値:258.09)が得られた。結晶化した生成物(0.2g;0.08mmol)をホルムアミド(1.5mL)と混合し、160℃に一晩加熱した。H2Oを冷却反応物に添加し、沈殿を濾過し、乾燥すると、3-(3-ニトロベンジル-)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:285.1,計算値:285.1)が得られた。沈殿した中間体(0.09g;0.33mmol)を過剰量の亜鉛末、5mL THF、0.4mL HOAcと室温、アルゴン下で12時間混合した。その
後、反応物をセライト(登録商標)で濾過し、EtOAc抽出し、真空下で濃縮すると、3-(3-アミノベンジル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:255.3,計算値:255.13)が得られた。還元前駆体に、モル当量の3-(トリフルオ
ロメチル)フェニルイソシアネート(Sigma-Aldrich)を氷冷CH2Cl2に滴下添加した。TLCで
判断して完了するまで反応を進行させ、これを真空下で濃縮し、50:50のH2O-CH3CN中に
再懸濁させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%勾配液)中、C18カラムで精製すると、化合物1:1-(3-((4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)メチル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:442.1,計算値
:442.15)が得られた。
実施例6:1-(3-((4-アミノ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)メ
チル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(化合物2)
化合物2の具体的な合成戦略を以下のスキーム4に示す。
チル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(化合物2)
化合物2の具体的な合成戦略を以下のスキーム4に示す。
試薬2-(1-メトキシ-2-(3-ニトロフェニル)エチリデン)マロノニトリル(1.2g;4.7mmol)を50mL EtOH中のイソプロピルヒドラジン-HCl(0.57g;5.2mmol;Sigma-Aldrich)、1.4mLトリエチルアミンと、室温で2時間混合した。反応物を真空下で濃縮し、塩水中に再懸濁し、クロロホルム抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥した。その後、有機懸濁液を濾過し
、真空下で濃縮し、1%MeOH:CHCl3中のシリカゲルで精製すると、3-(3-ニトロベンジル)-5-アミノ-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:286.4,計算値:286.12)が得られた。生成物をホルムアミド(1.5mL)と混合し、160℃に一晩加熱した。H2Oを冷却反応物に添加し、沈殿を濾過し、乾燥すると、3-(3-ニトロベンジル-)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、
実測値:313.4,計算値:313.13)が得られた。沈殿した中間体を過剰量の亜鉛末、5mL THF、0.4mL HOAcと室温、アルゴン下で12時間混合した。その後、反応物をセライト(登録商標)で濾過し、EtOAc抽出し、真空下で濃縮すると、3-(3-アミノベンジル)-1-イソプロ
ピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:283.11,計算値:282.16)が得られた。還元前駆体に、モル当量の3-(トリフルオロメチル)フェニル
イソシアネート(Sigma-Aldrich)を氷冷CH2Cl2に滴下添加した。TLCで判断して完了するまで反応を進行させ、これを真空下で濃縮し、50:50のH2O-CH3CN中に再懸濁させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%勾配液)中、C18カラムで精製すると、化合物2:1-(3-((4-アミノ-1-
イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)メチル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:470.5,計算値:470.18)が得られた。
、真空下で濃縮し、1%MeOH:CHCl3中のシリカゲルで精製すると、3-(3-ニトロベンジル)-5-アミノ-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:286.4,計算値:286.12)が得られた。生成物をホルムアミド(1.5mL)と混合し、160℃に一晩加熱した。H2Oを冷却反応物に添加し、沈殿を濾過し、乾燥すると、3-(3-ニトロベンジル-)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、
実測値:313.4,計算値:313.13)が得られた。沈殿した中間体を過剰量の亜鉛末、5mL THF、0.4mL HOAcと室温、アルゴン下で12時間混合した。その後、反応物をセライト(登録商標)で濾過し、EtOAc抽出し、真空下で濃縮すると、3-(3-アミノベンジル)-1-イソプロ
ピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:283.11,計算値:282.16)が得られた。還元前駆体に、モル当量の3-(トリフルオロメチル)フェニル
イソシアネート(Sigma-Aldrich)を氷冷CH2Cl2に滴下添加した。TLCで判断して完了するまで反応を進行させ、これを真空下で濃縮し、50:50のH2O-CH3CN中に再懸濁させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%勾配液)中、C18カラムで精製すると、化合物2:1-(3-((4-アミノ-1-
イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)メチル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:470.5,計算値:470.18)が得られた。
実施例7:1-(3-((4-アミノ-1-シクロペンチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)
メチル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(化合物3)
試薬2-(1-メトキシ-2-(3-ニトロフェニル)エチリデン)マロノニトリル(0.3g;1.3mmol)を5mL EtOH中のヒドラジン一塩酸塩(0.07mL;1.4mmol;Sigma-Aldrich)と、室温で1時間混合した。反応物を真空下で濃縮すると、3-(3-ニトロベンジル)-5-アミノ-1H-ピラゾー
ル-4-カルボニトリル(0.3g;1.3mmol;ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:244.5,計算値:244.1)が得られた。
メチル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(化合物3)
試薬2-(1-メトキシ-2-(3-ニトロフェニル)エチリデン)マロノニトリル(0.3g;1.3mmol)を5mL EtOH中のヒドラジン一塩酸塩(0.07mL;1.4mmol;Sigma-Aldrich)と、室温で1時間混合した。反応物を真空下で濃縮すると、3-(3-ニトロベンジル)-5-アミノ-1H-ピラゾー
ル-4-カルボニトリル(0.3g;1.3mmol;ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:244.5,計算値:244.1)が得られた。
これを続いてホルムアミド(6mL)と混合し、180℃に一晩加熱した。H2Oを冷却反応物に
添加し、沈殿を濾過し、乾燥すると、3-(3-ニトロベンジル-)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(0.26g;0.96mmol,ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:271.4,計算値:271.09)が得られた。
添加し、沈殿を濾過し、乾燥すると、3-(3-ニトロベンジル-)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(0.26g;0.96mmol,ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:271.4,計算値:271.09)が得られた。
回収した中間体(0.05g;0.18mmol)を、1mL DMF中のブロモシクロペンタン(0.1mL;0.38mmol)、0.125g K2CO3と混合し、アルゴン下で2時間還流した。反応物を濾過して固体K2CO3を除去し、濾液を塩水と混合して、有機層をCH2Cl2で抽出すると、3-(3-ニトロベン
ジル)-1-シクロペンチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:339.5,計算値:339.15)が得られた。
ジル)-1-シクロペンチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:339.5,計算値:339.15)が得られた。
この材料の還元は、化合物1のように実施すると、3-(3-アミノベンジル)-1-シクロペ
ンチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:309.5,
計算値:309.17)が得られた。還元前駆体を3-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネ
ートと結合させ、化合物1に関して記載したように精製すると、化合物3:1-(3-((4-ア
ミノ-1-シクロペンチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)メチル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:496.4,計算値:496.2)が得られた。
ンチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:309.5,
計算値:309.17)が得られた。還元前駆体を3-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネ
ートと結合させ、化合物1に関して記載したように精製すると、化合物3:1-(3-((4-ア
ミノ-1-シクロペンチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)メチル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:496.4,計算値:496.2)が得られた。
実施例8:1-(3-((1-tert-ブチル-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)メチル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(化合物4)
試薬2-(1-メトキシ-2-(3-ニトロフェニル)エチリデン)マロノニトリル(1.2g;4.7mmol)を50mL EtOH中のtert-ブチルヒドラジン-HCl(0.57g;5.2mmol;Sigma-Aldrich)、1.4mL
トリエチルアミンと、80℃で2時間混合した。反応物を真空下で濃縮し、塩水中で再懸濁し、クロロホルム抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥した。その後、有機懸濁液を濾過し
、真空下で濃縮し、1%MeOH:CHCl3のシリカゲルで精製すると、3-(3-ニトロベンジル)-1-tert-ブチル-5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(ESI-MS m/z[M−CH3]+、実測値:285.5,計算値:285.14)が得られた。
試薬2-(1-メトキシ-2-(3-ニトロフェニル)エチリデン)マロノニトリル(1.2g;4.7mmol)を50mL EtOH中のtert-ブチルヒドラジン-HCl(0.57g;5.2mmol;Sigma-Aldrich)、1.4mL
トリエチルアミンと、80℃で2時間混合した。反応物を真空下で濃縮し、塩水中で再懸濁し、クロロホルム抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥した。その後、有機懸濁液を濾過し
、真空下で濃縮し、1%MeOH:CHCl3のシリカゲルで精製すると、3-(3-ニトロベンジル)-1-tert-ブチル-5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(ESI-MS m/z[M−CH3]+、実測値:285.5,計算値:285.14)が得られた。
この生成物をホルム化合物1と同様にホルムアミドと混合すると、3-(3-ニトロベンジ
ル-)-1-tert-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:327.4,計算値:327.15)が得られた。
ル-)-1-tert-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:327.4,計算値:327.15)が得られた。
この材料の還元は化合物1のように完了すると、3-(3-アミノベンジル)-1-tert-ブチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:297.13,計算値:297.17)が得られた。還元した前駆体を3-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネー
トと結合させ、化合物1に関して記載のように精製すると、化合物4:1-(3-((1-tert-ブチル-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)メチル)フェニル)-3-(3-(トリフル
オロメチル)フェニル)ウレア(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:484.5,計算値:484.2)が得
られた。
トと結合させ、化合物1に関して記載のように精製すると、化合物4:1-(3-((1-tert-ブチル-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)メチル)フェニル)-3-(3-(トリフル
オロメチル)フェニル)ウレア(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:484.5,計算値:484.2)が得
られた。
実施例9:1-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(化合物5)
化合物5に関する合成戦略を以下のスキーム5に示す。
化合物5に関する合成戦略を以下のスキーム5に示す。
スキーム5を参照して、4-ニトロフェニルボロン酸(100mg,0.330mmol;Sigma-Aldrich)を6mLの1,2メトキシエタン、飽和炭酸ナトリウム1mL及びEtOH 1.65mL及びポリマーに
結合させたテトラキスパラジウム200mg中、Suzuki反応により、3-ヨード-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(140mg,0.8248mmol;Apselら、2008年)に結合させた。反応物を室温で12時間、アルゴン下で攪拌し、Whatman紙を通して濾過してパラ
ジウムを除去し、塩水と混合し、クロロホルム中で抽出し、生成物を続いてEtOAc中シリ
カ上で精製し、真空下で濃縮した。精製した固体1-イソプロピル-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:299.1,計算値:299.1;100mg,0.336mmol)を亜鉛末、5mL THF、0.4mL EtOAcと、室温、アルゴン下で12時間混合した。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、EtOAc抽出し、真空下
で濃縮すると、3-(4-アミノフェニル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:269.1,計算値:269.1)が得られた。この還元生成物に、モル当量の3-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(Sigma-Aldrich)を氷
冷CH2Cl2中で滴下添加した。TLCで完了したと判断するまで反応を進行させ、反応物を真
空下で濃縮し、50:50のH2O-CH3CN中に再懸濁させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%勾配液)中、C18カラムで精製すると、化合物5:1-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)メチル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:455.2,計算値:455.2)が得られた。
結合させたテトラキスパラジウム200mg中、Suzuki反応により、3-ヨード-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(140mg,0.8248mmol;Apselら、2008年)に結合させた。反応物を室温で12時間、アルゴン下で攪拌し、Whatman紙を通して濾過してパラ
ジウムを除去し、塩水と混合し、クロロホルム中で抽出し、生成物を続いてEtOAc中シリ
カ上で精製し、真空下で濃縮した。精製した固体1-イソプロピル-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:299.1,計算値:299.1;100mg,0.336mmol)を亜鉛末、5mL THF、0.4mL EtOAcと、室温、アルゴン下で12時間混合した。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、EtOAc抽出し、真空下
で濃縮すると、3-(4-アミノフェニル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:269.1,計算値:269.1)が得られた。この還元生成物に、モル当量の3-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(Sigma-Aldrich)を氷
冷CH2Cl2中で滴下添加した。TLCで完了したと判断するまで反応を進行させ、反応物を真
空下で濃縮し、50:50のH2O-CH3CN中に再懸濁させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%勾配液)中、C18カラムで精製すると、化合物5:1-(4-(4-アミノ-1-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)メチル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:455.2,計算値:455.2)が得られた。
実施例10:N-(3-((4-アミノ-1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)メチ
ル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(BB5)
化合物BB5に関する合成戦略を以下のスキーム6に示す。
ル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(BB5)
化合物BB5に関する合成戦略を以下のスキーム6に示す。
試薬2-(1-メトキシ-2-(3-ニトロフェニル)エチリデン)マロノニトリル(0.97g,4.0mmol)を10mLのEtOAc中、室温で90分間、ヒドラジン(0.3mL;6.0mmol;Sigma-Aldrich)と混合
した。その後、反応物を真空下で濃縮し、塩水中に再懸濁し、クロロホルムで抽出した(3×50mL)。有機層をMgSO4上で乾燥し、次いで濾過し、真空下で濃縮すると、3-(3-ニトロ
ベンジル)-5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:244.5,計算値:244.1)が得られた。生成物をホルムアミド(1.5mL)と混合し、160℃に一晩加熱した。H2Oを冷却反応物に添加し、沈殿を濾過し、乾燥すると、3-(3-ニトロベンジル-)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:271.4,計算値
:271.1)が得られた。回収した固体(50mg,0.19mmol)を、臭化ベンジル(0.1mL,0.28mmol)、K2CO3(0.125g)、DMF(1.0mL)を含む溶液に添加した。反応混合物をアルゴンでパージし、80℃で一晩攪拌した。反応物を濾過して固体K2CO3を除去し、濾液を塩水と混合して、
有機層をCH2Cl2で抽出(3×50mL)すると、3-(3-ニトロベンジル)-1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:361.4,計算値:361.1)が得
られた。この沈殿した中間体を過剰量の亜鉛末、5mL THF、0.4mL EtOAcと、室温、アルゴン下で12時間混合した。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過した後、EtOAc
抽出し、真空下で濃縮すると、3-(4-アミノベンジル)-1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:331.5,計算値:331.2)が得られた。この還元前駆体に、モル当量の3-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(Sigma-Aldrich)を氷冷CH2Cl2中で滴下添加した。TLCで完了したと判断するまで反応を進行させ、反応物を真空下で濃縮し、50:50のH2O-CH3CN中に再懸濁させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%勾配
液)中、C18カラムで精製すると、化合物BB5:N-(3-((4-アミノ-1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)メチル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:503.4,計算値:503.2)が得られた。
した。その後、反応物を真空下で濃縮し、塩水中に再懸濁し、クロロホルムで抽出した(3×50mL)。有機層をMgSO4上で乾燥し、次いで濾過し、真空下で濃縮すると、3-(3-ニトロ
ベンジル)-5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:244.5,計算値:244.1)が得られた。生成物をホルムアミド(1.5mL)と混合し、160℃に一晩加熱した。H2Oを冷却反応物に添加し、沈殿を濾過し、乾燥すると、3-(3-ニトロベンジル-)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:271.4,計算値
:271.1)が得られた。回収した固体(50mg,0.19mmol)を、臭化ベンジル(0.1mL,0.28mmol)、K2CO3(0.125g)、DMF(1.0mL)を含む溶液に添加した。反応混合物をアルゴンでパージし、80℃で一晩攪拌した。反応物を濾過して固体K2CO3を除去し、濾液を塩水と混合して、
有機層をCH2Cl2で抽出(3×50mL)すると、3-(3-ニトロベンジル)-1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:361.4,計算値:361.1)が得
られた。この沈殿した中間体を過剰量の亜鉛末、5mL THF、0.4mL EtOAcと、室温、アルゴン下で12時間混合した。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過した後、EtOAc
抽出し、真空下で濃縮すると、3-(4-アミノベンジル)-1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:331.5,計算値:331.2)が得られた。この還元前駆体に、モル当量の3-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(Sigma-Aldrich)を氷冷CH2Cl2中で滴下添加した。TLCで完了したと判断するまで反応を進行させ、反応物を真空下で濃縮し、50:50のH2O-CH3CN中に再懸濁させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%勾配
液)中、C18カラムで精製すると、化合物BB5:N-(3-((4-アミノ-1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)メチル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:503.4,計算値:503.2)が得られた。
実施例11:1-(3-((4-アミノ-1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)メチ
ル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(BB6)
3-(3-アミノベンジル)-1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンに、モル
当量の3-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(Sigma-Aldrich)を氷冷CH2Cl2中
、滴下添加した。TLCで完了したと判断するまで反応を進行させ、反応物を真空下で濃縮
し、50:50のH2O-CH3CN中に再懸濁させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%勾配液)中、C18カラ
ムで精製すると、化合物BB6:1-(3-((4-アミノ-1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)メチル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:518.4,計算値:518.2)が得られた。
ル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(BB6)
3-(3-アミノベンジル)-1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンに、モル
当量の3-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(Sigma-Aldrich)を氷冷CH2Cl2中
、滴下添加した。TLCで完了したと判断するまで反応を進行させ、反応物を真空下で濃縮
し、50:50のH2O-CH3CN中に再懸濁させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%勾配液)中、C18カラ
ムで精製すると、化合物BB6:1-(3-((4-アミノ-1-ベンジル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)メチル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:518.4,計算値:518.2)が得られた。
実施例12:1-(4-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(AD59)
化合物AD59に関する合成戦略を以下のスキーム7に示す。
化合物AD59に関する合成戦略を以下のスキーム7に示す。
4-ニトロ安息香酸(5g,29.9mmol;Sigma-Aldrich)を、ジクロロメタン50mL中の塩化オ
キサリル(13.1mL,149.5)及びDMF(0.1mL)と混合し、室温で2時間攪拌すると、透明黄色溶液が得られた。反応物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンで二回洗浄すると、明るい黄色固体が得られた。この固体を乾燥THFに溶解し、THF中のマロノニトリル(2.96g,44.9mmol)及びNaH(60%油エマルション8.45g;95.7mmol)の冷却溶液を含む丸底フラスコに滴下添
加した。反応物をゆっくりと室温に放冷し、2時間放置した。続いて2N HCl25mLと塩水50mLを添加し、有機層をEtOAcで3回抽出した。混合した有機抽出物を(Na2SO4)上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この茶色固体をH2O/ジオキサン(1:8)50mL、NaHCO3(20.1mg,239mmol)及びジメチルサルフェート(14.2mL,150mmol)に溶解した。溶液を80℃で4時間加熱した。冷却後、塩水を添加し、有機層をEtOAcで3回抽出した。混合した抽出物を
乾燥し、真空下で濃縮し、EtOAc-ヘキサン(50〜100%勾配液)のシリカで精製した。2-(メトキシ(4-ニトロフェニル)メチレン)マロノニトリル(100mg,0.436mmol)を含む純粋な黄
色固体を、氷冷THF中のモノメチルヒドラジン(20.1mg,0.436mmol)に滴下添加した。2時間後、TLCで完了したと判断され、5-アミノ-1-メチル-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラ
ゾール-4-カルボニトリル(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:243.9,計算値:244.1)が得られた。これを真空下で濃縮し、ホルムアミド2mL中に再懸濁し、165℃で12時間加熱した。続いて、溶液を冷却し、H2O8mLを添加し、茶色固体を濾過して集めた。精製した固体1-メチル-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+
、実測値:270.9,計算値:271.1;60mg,0.222mmol)を亜鉛末(0.4g)、10mLTHF、0.25mLEtOAcと室温で12時間混合した。その後、反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、EtOAc抽出し、真空下で濃縮すると、3-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピ
リミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:241.0,計算値:241.1)が得られた。この還元生成物に、モル当量の3-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(Sigma-Aldrich)を氷冷CH2Cl2中で滴下添加した。TLCで完了したと判断するまで反応を進行させ、反応物を真空下で濃縮し、50:50のH2O-CH3CN中に再懸濁させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%
勾配液)中、C18カラムで精製すると、化合物AD59:1-(4-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾ
ロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:428.0,計算値:428.1)が得られた。
キサリル(13.1mL,149.5)及びDMF(0.1mL)と混合し、室温で2時間攪拌すると、透明黄色溶液が得られた。反応物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンで二回洗浄すると、明るい黄色固体が得られた。この固体を乾燥THFに溶解し、THF中のマロノニトリル(2.96g,44.9mmol)及びNaH(60%油エマルション8.45g;95.7mmol)の冷却溶液を含む丸底フラスコに滴下添
加した。反応物をゆっくりと室温に放冷し、2時間放置した。続いて2N HCl25mLと塩水50mLを添加し、有機層をEtOAcで3回抽出した。混合した有機抽出物を(Na2SO4)上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この茶色固体をH2O/ジオキサン(1:8)50mL、NaHCO3(20.1mg,239mmol)及びジメチルサルフェート(14.2mL,150mmol)に溶解した。溶液を80℃で4時間加熱した。冷却後、塩水を添加し、有機層をEtOAcで3回抽出した。混合した抽出物を
乾燥し、真空下で濃縮し、EtOAc-ヘキサン(50〜100%勾配液)のシリカで精製した。2-(メトキシ(4-ニトロフェニル)メチレン)マロノニトリル(100mg,0.436mmol)を含む純粋な黄
色固体を、氷冷THF中のモノメチルヒドラジン(20.1mg,0.436mmol)に滴下添加した。2時間後、TLCで完了したと判断され、5-アミノ-1-メチル-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラ
ゾール-4-カルボニトリル(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:243.9,計算値:244.1)が得られた。これを真空下で濃縮し、ホルムアミド2mL中に再懸濁し、165℃で12時間加熱した。続いて、溶液を冷却し、H2O8mLを添加し、茶色固体を濾過して集めた。精製した固体1-メチル-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+
、実測値:270.9,計算値:271.1;60mg,0.222mmol)を亜鉛末(0.4g)、10mLTHF、0.25mLEtOAcと室温で12時間混合した。その後、反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、EtOAc抽出し、真空下で濃縮すると、3-(4-アミノフェニル)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピ
リミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:241.0,計算値:241.1)が得られた。この還元生成物に、モル当量の3-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(Sigma-Aldrich)を氷冷CH2Cl2中で滴下添加した。TLCで完了したと判断するまで反応を進行させ、反応物を真空下で濃縮し、50:50のH2O-CH3CN中に再懸濁させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%
勾配液)中、C18カラムで精製すると、化合物AD59:1-(4-(4-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾ
ロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:428.0,計算値:428.1)が得られた。
実施例13:1-(4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(AD60)
化合物AD60に関する合成戦略を以下のスキーム8に示す。
化合物AD60に関する合成戦略を以下のスキーム8に示す。
試薬3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン)(0.5g;1.9mmol;Apselら、2008年、同上)をDMF20mL中、ヨウ化シクロペンチル(0.24mL;2.1mmol)、K2CO31.06gと混合
し、アルゴン下、45℃で2時間加熱した。反応物を濾過して固体K2CO3を除去し、濾液を
塩水と混合し、有機生成物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。混合した有機層を真空下で濃
縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー(MeOH/クロロホルム;5:95)で精製すると、1-シクロペンチル-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、
実測値:330.0,計算値:330.0)が得られた。4-ニトロフェニルボロン酸(190mg,1.1mmol
;Sigma-Aldrich)を6mLの1,2メトキシエタン、1mL飽和炭酸ナトリウム、1.65mLのNaOH及
びポリマーベースのテトラキスパラジウム200mg中、Suzuki反応により1-シクロペンチル-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(150mg,0.456mmol)に結合させた。反応物を室温で12時間、アルゴン下で攪拌し、Whatman紙を通して濾過してパラジウムを除
去し、塩水と混合し、クロロホルム中で抽出し、生成物を続いてEtOAc中シリカ上で精製
し、真空下で濃縮した。精製した固体1-シクロペンチル-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラ
ゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:325.0,計算値:325.1;100mg,0.31mmol)を亜鉛末(605mg,9.25mmol)、10mL THF、0.35mL EtOAcと、室温、ア
ルゴン下で12時間混合した。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、EtOAc抽
出し、真空下で濃縮すると、3-(4-アミノフェニル)-1-シクロペンチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:295.0,計算値:295.2)が得られた。この還元生成物に、モル当量の3-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(Sigma-Aldrich)を氷冷CH2Cl2中で滴下添加した。TLCで完了したと判断するまで反応を進行させ、反応物を真空下で濃縮し、50:50のH2O-CH3CN中に再懸濁させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%勾配液)中、C18カラムで精製すると、化合物AD60:1-(4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:482.2,計算値:482.0)が得られた。
し、アルゴン下、45℃で2時間加熱した。反応物を濾過して固体K2CO3を除去し、濾液を
塩水と混合し、有機生成物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。混合した有機層を真空下で濃
縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー(MeOH/クロロホルム;5:95)で精製すると、1-シクロペンチル-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、
実測値:330.0,計算値:330.0)が得られた。4-ニトロフェニルボロン酸(190mg,1.1mmol
;Sigma-Aldrich)を6mLの1,2メトキシエタン、1mL飽和炭酸ナトリウム、1.65mLのNaOH及
びポリマーベースのテトラキスパラジウム200mg中、Suzuki反応により1-シクロペンチル-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(150mg,0.456mmol)に結合させた。反応物を室温で12時間、アルゴン下で攪拌し、Whatman紙を通して濾過してパラジウムを除
去し、塩水と混合し、クロロホルム中で抽出し、生成物を続いてEtOAc中シリカ上で精製
し、真空下で濃縮した。精製した固体1-シクロペンチル-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラ
ゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:325.0,計算値:325.1;100mg,0.31mmol)を亜鉛末(605mg,9.25mmol)、10mL THF、0.35mL EtOAcと、室温、ア
ルゴン下で12時間混合した。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、EtOAc抽
出し、真空下で濃縮すると、3-(4-アミノフェニル)-1-シクロペンチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:295.0,計算値:295.2)が得られた。この還元生成物に、モル当量の3-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(Sigma-Aldrich)を氷冷CH2Cl2中で滴下添加した。TLCで完了したと判断するまで反応を進行させ、反応物を真空下で濃縮し、50:50のH2O-CH3CN中に再懸濁させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%勾配液)中、C18カラムで精製すると、化合物AD60:1-(4-(4-アミノ-1-シクロペンチル-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:482.2,計算値:482.0)が得られた。
実施例14:1-(4-(4-アミノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(AD64)
段階1
5-アミノ-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル
1000mLの丸底フラスコを氷浴中で予備冷却し、これにマロノニトリル(10.2g,0.154mmol)の溶液をTHF(100mL)中の水素化ナトリウム(6.72g,0.28mol)の懸濁液に混合した。この混合物に4-ニトロベンゾイルクロリド(26g,0.14mol;Sigma-Aldrich)をゆっくりと添加
した。20分後、反応物を氷浴から外し、2時間攪拌したままにした。次いで硫酸ジメチル(16mL,0.168mol)をシリンジで添加した。反応容器を90℃の油浴に設置し、殆ど直度に黄色固体が形成し始めた。反応物を90℃で2時間放置した。反応混合物を油浴から外し、室温に放冷した。その後、ヒドラジン(7.5mL,0.154mol)を添加し、反応物を60分間攪拌し
たままにした。塩水200mL及び2N HCl100mLを添加し、有機層から分離した。水性相をCH2Cl2でさらに2回抽出した。有機相を混合し、真空下で濃縮すると鮮黄色固体が得られた。固体を100mL EtOHに懸濁し、30分間還流し、不溶性固体を濾過により集め、室温のEtOH
で洗浄し、乾燥すると、5-アミノ-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(9.1g,28%収率)が得られた。
段階1
1000mLの丸底フラスコを氷浴中で予備冷却し、これにマロノニトリル(10.2g,0.154mmol)の溶液をTHF(100mL)中の水素化ナトリウム(6.72g,0.28mol)の懸濁液に混合した。この混合物に4-ニトロベンゾイルクロリド(26g,0.14mol;Sigma-Aldrich)をゆっくりと添加
した。20分後、反応物を氷浴から外し、2時間攪拌したままにした。次いで硫酸ジメチル(16mL,0.168mol)をシリンジで添加した。反応容器を90℃の油浴に設置し、殆ど直度に黄色固体が形成し始めた。反応物を90℃で2時間放置した。反応混合物を油浴から外し、室温に放冷した。その後、ヒドラジン(7.5mL,0.154mol)を添加し、反応物を60分間攪拌し
たままにした。塩水200mL及び2N HCl100mLを添加し、有機層から分離した。水性相をCH2Cl2でさらに2回抽出した。有機相を混合し、真空下で濃縮すると鮮黄色固体が得られた。固体を100mL EtOHに懸濁し、30分間還流し、不溶性固体を濾過により集め、室温のEtOH
で洗浄し、乾燥すると、5-アミノ-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(9.1g,28%収率)が得られた。
段階2
3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
ホルムアミド(30mL)及び5-アミノ-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(7.25g,32mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下、160℃に一晩加熱した。反応物を冷却し、H2O25mLを添加した。得られた固体を濾過により回収し、冷H2Oで濯ぐと、3-(4-ニトロ
フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(5.9g,72%収率)が得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:257.5,計算値:257.2)。
ホルムアミド(30mL)及び5-アミノ-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニトリル(7.25g,32mmol)の溶液をアルゴン雰囲気下、160℃に一晩加熱した。反応物を冷却し、H2O25mLを添加した。得られた固体を濾過により回収し、冷H2Oで濯ぐと、3-(4-ニトロ
フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(5.9g,72%収率)が得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:257.5,計算値:257.2)。
段階3
3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-保護化3-(4-アミノ-3-(4-アミノフェニル)-1H-ピラ
ゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)プロパン-1-オール
3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(0.5g,1.95mmol3及びK2CO3(1.08g,7.8mmol)のDMF(20mL)中の溶液をアルゴン雰囲気下、80℃にした。3-(-t-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピルブロミド(0.54mL,2.34mmol)をシリンジで添加した
。反応混合物を3時間攪拌したままにした。反応混合物を冷却し、次いで濾過した。濾液を真空下で濃縮したが、蒸発乾涸はさせなかった。0.1クエン酸ナトリウム14mLを添加す
ると橙色固体が形成し、これを濾過により集めると、TBS保護化3-(4-アミノ-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)プロパン-1-オール(0.79g,94%収率)
が得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:429.6,計算値:429.6)。
ゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)プロパン-1-オール
3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(0.5g,1.95mmol3及びK2CO3(1.08g,7.8mmol)のDMF(20mL)中の溶液をアルゴン雰囲気下、80℃にした。3-(-t-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピルブロミド(0.54mL,2.34mmol)をシリンジで添加した
。反応混合物を3時間攪拌したままにした。反応混合物を冷却し、次いで濾過した。濾液を真空下で濃縮したが、蒸発乾涸はさせなかった。0.1クエン酸ナトリウム14mLを添加す
ると橙色固体が形成し、これを濾過により集めると、TBS保護化3-(4-アミノ-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)プロパン-1-オール(0.79g,94%収率)
が得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:429.6,計算値:429.6)。
橙色固体(400mg,0.93mmol)を亜鉛粉末(1.8g,28mmol)、10mL THF、及び1mL HOAcと
室温、アルゴン下で12時間混合した。その後、反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、EtOAc抽出し、真空下で濃縮するとTBS保護化3-(4-アミノ-3-(4-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)プロパン-1-オールが得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:399.7,計算値:399.6)。
室温、アルゴン下で12時間混合した。その後、反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、EtOAc抽出し、真空下で濃縮するとTBS保護化3-(4-アミノ-3-(4-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)プロパン-1-オールが得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:399.7,計算値:399.6)。
段階4
TBS保護化3-(4-アミノ-3-(4-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)プロパン-1-オール(0.2g,0.51mmol)のCH2Cl2(10mL)中の溶液を氷浴中で冷却した。これ
に、3-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(0.072mL,0.5mmol)のCH2Cl2(5mL)
中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温に放置して温め、12時間攪拌したままにした。ウレア中間体の形成はTLC及びLC-MSにより判断した(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:586.8,計算値:587.7)。次いで2N HCl(3mL)
を反応混合物に添加した。1時間後、水(25mL)を添加し、有機相を抽出した(2×50mL CH2Cl2)。有機相を真空下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc,100%)を使用して精製すると、最終化合物AD64が得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:472.6,計算値:472.4)。
に、3-(トリフルオロメチル)フェニルイソシアネート(0.072mL,0.5mmol)のCH2Cl2(5mL)
中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温に放置して温め、12時間攪拌したままにした。ウレア中間体の形成はTLC及びLC-MSにより判断した(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:586.8,計算値:587.7)。次いで2N HCl(3mL)
を反応混合物に添加した。1時間後、水(25mL)を添加し、有機相を抽出した(2×50mL CH2Cl2)。有機相を真空下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc,100%)を使用して精製すると、最終化合物AD64が得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:472.6,計算値:472.4)。
実施例15:N-(4-(4-アミノ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(AD65)
TBS-保護化-3-(4-アミノ-3-(4-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イ
ル)プロパン-1-オール(0.2g,0.51mmol)のCH2Cl2(10mL)中の溶液を氷浴中で冷却した。これに、3-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.074mL,0.5mmol;Sigma-Aldrich)
のCH2Cl2(5mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温に放置して温め、3時間攪拌したままにした。ベンズアミド中間体の形成はTLC及びLC-MSにより判断した(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:571.7,計算値:571.2)。その後、2N HCl(3mL)を直接反応混合物に
添加し、1時間攪拌した。水(25mL)を添加し、有機相を抽出した(2×CH2Cl2)。有機相を真空下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc,100%)を使用して精製す
ると、最終化合物AD65が得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:457.6,計算値:457.2)。
ル)プロパン-1-オール(0.2g,0.51mmol)のCH2Cl2(10mL)中の溶液を氷浴中で冷却した。これに、3-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(0.074mL,0.5mmol;Sigma-Aldrich)
のCH2Cl2(5mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温に放置して温め、3時間攪拌したままにした。ベンズアミド中間体の形成はTLC及びLC-MSにより判断した(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:571.7,計算値:571.2)。その後、2N HCl(3mL)を直接反応混合物に
添加し、1時間攪拌した。水(25mL)を添加し、有機相を抽出した(2×CH2Cl2)。有機相を真空下で濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc,100%)を使用して精製す
ると、最終化合物AD65が得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:457.6,計算値:457.2)。
実施例16:1-(4-(4-アミノ-1-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]
ピリミジン-3-イル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(AD66)
段階1
(R)-テトラヒドロフラン-3-イルメタンスルホネート
(R)-テトラヒドロフラン-3-オール(1.1g,12.5mmol)及びトリエチルアミン(13.6mL,97.5mmol)のCH2Cl2中の溶液を氷浴中で冷却した。これに、メタンスルホニルクロリド(3.0mL,39mmol)のCH2Cl2(10mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温で12時間攪拌したままにした。水を添加し有機相をCH2Cl2中に抽出(3×50mL)し、これを続いてシリカ
上で乾燥し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc:ヘキサン〜100%EtOAc
勾配液)を使用して精製すると、(R)-テトラヒドロフラン-3-イルメタンスルホネート(0.97g,茶色油,47%収率)が得られた。
ピリミジン-3-イル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(AD66)
段階1
(R)-テトラヒドロフラン-3-オール(1.1g,12.5mmol)及びトリエチルアミン(13.6mL,97.5mmol)のCH2Cl2中の溶液を氷浴中で冷却した。これに、メタンスルホニルクロリド(3.0mL,39mmol)のCH2Cl2(10mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温で12時間攪拌したままにした。水を添加し有機相をCH2Cl2中に抽出(3×50mL)し、これを続いてシリカ
上で乾燥し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc:ヘキサン〜100%EtOAc
勾配液)を使用して精製すると、(R)-テトラヒドロフラン-3-イルメタンスルホネート(0.97g,茶色油,47%収率)が得られた。
段階2
3-(4-アミノフェニル)-1-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミ
ジン-4-アミン
3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(0.5g,1.95mmol)、K2CO3(1.08g,7.8mmol)、及び(R)-テトラヒドロフラン-3-イルメタンスルホネート(0.389g
,2.34mmol)のDMF(20mL)中の溶液をアルゴン雰囲気下、80℃にした。反応混合物を3時間攪拌したままにして、冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮したが、蒸発乾涸はさせなかった。0.1クエン酸ナトリウム20mLを添加すると橙色固体が形成し、これを濾過により
集めると、1-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンが得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:327.6,計算値:327.3)。
ジン-4-アミン
3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(0.5g,1.95mmol)、K2CO3(1.08g,7.8mmol)、及び(R)-テトラヒドロフラン-3-イルメタンスルホネート(0.389g
,2.34mmol)のDMF(20mL)中の溶液をアルゴン雰囲気下、80℃にした。反応混合物を3時間攪拌したままにして、冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮したが、蒸発乾涸はさせなかった。0.1クエン酸ナトリウム20mLを添加すると橙色固体が形成し、これを濾過により
集めると、1-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンが得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:327.6,計算値:327.3)。
得られた固体(250mg,0.77mmol)を亜鉛粉末(1.5g,23mmol)、30mL THF、及び0.9mL HOAcと室温、アルゴン下で12時間混合した。その後、反応混合物をセライト(登録商標)で
濾過し、EtOAc抽出し、真空下で濃縮すると3-(4-アミノフェニル)-1-((S)-テトラヒドロ
フラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンが得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:297.2,計算値:297.1)。
濾過し、EtOAc抽出し、真空下で濃縮すると3-(4-アミノフェニル)-1-((S)-テトラヒドロ
フラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンが得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:297.2,計算値:297.1)。
段階3
3-(4-アミノフェニル)-1-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリ
ミジン-4-アミン(0.1mg,0.34mmol)のCH2Cl2(10mL)中の溶液を氷浴中で冷却した。これに、3-(トリフルオロ)フェニルイソシアネート(0.047mL,0.34mmol)のCH2Cl2(5mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温で12時間攪拌したままにした。反応の完了はTLC
及びLC-MSにより判断した。反応混合物を濾過し、シリカ上で乾燥し、シリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー(50%EtOAc:ヘキサン〜100%EtOAc勾配液)を使用して精製すると、最終化合物AD66が得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:484.4,計算値:484.2)。
ミジン-4-アミン(0.1mg,0.34mmol)のCH2Cl2(10mL)中の溶液を氷浴中で冷却した。これに、3-(トリフルオロ)フェニルイソシアネート(0.047mL,0.34mmol)のCH2Cl2(5mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温で12時間攪拌したままにした。反応の完了はTLC
及びLC-MSにより判断した。反応混合物を濾過し、シリカ上で乾燥し、シリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー(50%EtOAc:ヘキサン〜100%EtOAc勾配液)を使用して精製すると、最終化合物AD66が得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:484.4,計算値:484.2)。
実施例17:N-(4-(4-アミノ-1-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]
ピリミジン-3-イル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(AD67)
3-(4-アミノフェニル)-1-((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリ
ミジン-4-アミン(0.1mg,0.34mmol)のCH2Cl2(10mL)中の溶液を氷浴中で冷却した。これに、3-(トリフルオロ)ベンゾイルクロリド(0.050mL,0.34mmol)のCH2Cl2(5mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温で12時間攪拌したままにした。反応はTLC及びLC-MSにより判断して完了するまで進行させ、真空下で濃縮し、濾過し、50:50のH2O-CH3CN中に
再懸濁させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%勾配液)中、C18カラムで精製すると、AD67が得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:469.4,計算値:469.2)。
ピリミジン-3-イル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(AD67)
ミジン-4-アミン(0.1mg,0.34mmol)のCH2Cl2(10mL)中の溶液を氷浴中で冷却した。これに、3-(トリフルオロ)ベンゾイルクロリド(0.050mL,0.34mmol)のCH2Cl2(5mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温で12時間攪拌したままにした。反応はTLC及びLC-MSにより判断して完了するまで進行させ、真空下で濃縮し、濾過し、50:50のH2O-CH3CN中に
再懸濁させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%勾配液)中、C18カラムで精製すると、AD67が得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:469.4,計算値:469.2)。
実施例18:N-(4-(4-アミノ-1-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]
ピリミジン-3-イル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(AD68)
段階1
(S)-テトラヒドロフラン-3-イルメタンスルホネート
(S)-テトラヒドロフラン-3-オール(1.0g,11mmol)及びトリエチルアミン(9.4mL,86mmol)のCH2Cl2(20mL)中の溶液を氷浴中で冷却した。これに、メタンスルホニルクロリド(3.0mL,39mmol)のCH2Cl2(10mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温で12時間攪
拌したままにした。水を添加し有機相をCH2Cl2中に抽出(3×50mL)し、これを続いてシリ
カ上で乾燥し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc:ヘキサン〜100%EtOAc勾配液)を使用して精製すると、(S)-テトラヒドロフラン-3-イルメタンスルホネート(1.52g,茶色油,83%収率)が得られた。
ピリミジン-3-イル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(AD68)
段階1
(S)-テトラヒドロフラン-3-オール(1.0g,11mmol)及びトリエチルアミン(9.4mL,86mmol)のCH2Cl2(20mL)中の溶液を氷浴中で冷却した。これに、メタンスルホニルクロリド(3.0mL,39mmol)のCH2Cl2(10mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温で12時間攪
拌したままにした。水を添加し有機相をCH2Cl2中に抽出(3×50mL)し、これを続いてシリ
カ上で乾燥し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc:ヘキサン〜100%EtOAc勾配液)を使用して精製すると、(S)-テトラヒドロフラン-3-イルメタンスルホネート(1.52g,茶色油,83%収率)が得られた。
段階2
3-(4-アミノフェニル)-1-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミ
ジン-4-アミン
3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(0.5g,1.95mmol)、K2CO3(1.08g,7.8mmol)、及び(S)-テトラヒドロフラン-3-イルメタンスルホネート(0.389g
,2.34mmol)のDMF(20mL)中の溶液をアルゴン雰囲気下、80℃にした。反応混合物を3時間攪拌したままにして、冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮したが、蒸発乾涸はさせなかった。0.1クエン酸ナトリウム20mLを添加すると橙色固体が形成し、これを濾過により
集めると、1-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンが得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:327.6,計算値:327.3)。
ジン-4-アミン
3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(0.5g,1.95mmol)、K2CO3(1.08g,7.8mmol)、及び(S)-テトラヒドロフラン-3-イルメタンスルホネート(0.389g
,2.34mmol)のDMF(20mL)中の溶液をアルゴン雰囲気下、80℃にした。反応混合物を3時間攪拌したままにして、冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮したが、蒸発乾涸はさせなかった。0.1クエン酸ナトリウム20mLを添加すると橙色固体が形成し、これを濾過により
集めると、1-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンが得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:327.6,計算値:327.3)。
得られた固体(250mg,0.77mmol)を亜鉛粉末(1.5g,23mmol)、30mL THF、及び0.9mL HOAcと室温、アルゴン下で12時間混合した。その後、反応混合物をセライト(登録商標)で
濾過し、真空下で濃縮すると3-(4-アミノフェニル)-1-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンが得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:297.5,計算値:297.1)。
濾過し、真空下で濃縮すると3-(4-アミノフェニル)-1-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンが得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:297.5,計算値:297.1)。
段階3
3-(4-アミノフェニル)-1-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリ
ミジン-4-アミン(0.075mg,0.25mmol)のCH2Cl2(10mL)中の溶液を氷浴中で冷却した。これに、3-(トリフルオロ)ベンゾイルクロリド(0.035mL,0.25mmol)のCH2Cl2(5mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温で12時間攪拌したままにした。反応はTLC及びLC-MSにより完了したと判断するまで進行させた。真空下で濃縮し、50:50 H2O-CH3CN中に再
懸濁し、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1〜100%勾配液)中、C18カラムで精製すると、最終化合物AD68が得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:469.4,計算値:469.2)。
ミジン-4-アミン(0.075mg,0.25mmol)のCH2Cl2(10mL)中の溶液を氷浴中で冷却した。これに、3-(トリフルオロ)ベンゾイルクロリド(0.035mL,0.25mmol)のCH2Cl2(5mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温で12時間攪拌したままにした。反応はTLC及びLC-MSにより完了したと判断するまで進行させた。真空下で濃縮し、50:50 H2O-CH3CN中に再
懸濁し、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1〜100%勾配液)中、C18カラムで精製すると、最終化合物AD68が得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:469.4,計算値:469.2)。
実施例19:1-(4-(4-アミノ-1-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]
ピリミジン-3-イル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(AD69)
3-(4-アミノフェニル)-1-((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリ
ミジン-4-アミン(0.075mg,0.25mmol)のCH2Cl2(10mL)中の溶液を氷浴中で冷却した。これに、3-(トリフルオロ)フェニルイソシアネート(0.035mL,0.25mmol)のCH2Cl2(5mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温で12時間攪拌したままにした。反応はTLC及びLC-MSにより完了したと判断するまで進行させ、真空下で濃縮し、50:50のH2O-CH3CN中に
再懸濁させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%勾配液)中、C18カラムで精製すると、AD69が得られた。ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:484.4,計算値:484.4。
ピリミジン-3-イル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(AD69)
ミジン-4-アミン(0.075mg,0.25mmol)のCH2Cl2(10mL)中の溶液を氷浴中で冷却した。これに、3-(トリフルオロ)フェニルイソシアネート(0.035mL,0.25mmol)のCH2Cl2(5mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温で12時間攪拌したままにした。反応はTLC及びLC-MSにより完了したと判断するまで進行させ、真空下で濃縮し、50:50のH2O-CH3CN中に
再懸濁させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%勾配液)中、C18カラムで精製すると、AD69が得られた。ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:484.4,計算値:484.4。
実施例20:N-(4-(4-アミノ-1-((S)-ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジ
ン-3-イル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(AD070)
段階1
(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルメタンスルホネート
(R)-tert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(1.0g,5.3mmol)及びト
リエチルアミン(2.77mg,20mmol)のCH2Cl2(20mL)中の溶液を氷浴中で冷却した。これに、メタンスルホニルクロリド(1.15mL,15mmol)のCH2Cl2(10mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温で12時間攪拌したままにした。水を添加し、有機相をCH2Cl2(3×50mL)中に抽出し、これを続いてシリカ上で乾燥し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc:ヘキサン〜100%EtOAc勾配液)を使用して精製すると、(R)-1-(tert-ブトキシ
カルボニル)ピロリジン-3-イルメタンスルホネートが得られた(1.53g,茶色油,100%収率)。
ン-3-イル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(AD070)
段階1
(R)-tert-ブチル3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(1.0g,5.3mmol)及びト
リエチルアミン(2.77mg,20mmol)のCH2Cl2(20mL)中の溶液を氷浴中で冷却した。これに、メタンスルホニルクロリド(1.15mL,15mmol)のCH2Cl2(10mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温で12時間攪拌したままにした。水を添加し、有機相をCH2Cl2(3×50mL)中に抽出し、これを続いてシリカ上で乾燥し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc:ヘキサン〜100%EtOAc勾配液)を使用して精製すると、(R)-1-(tert-ブトキシ
カルボニル)ピロリジン-3-イルメタンスルホネートが得られた(1.53g,茶色油,100%収率)。
段階2
(S)-tert-ブチル-3-(4-アミノ-3-(4-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(0.5g,1.95mmol)、K2CO3(1.08g,7.8mmol)、及び(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルメタン
スルホネート(0.62g,2.34mmol)のDMF(20mL)中の溶液をアルゴン雰囲気下、80℃にした。反応混合物を6時間攪拌したままにして、冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮したが、蒸発乾涸はさせなかった。0.1クエン酸ナトリウム20mLを添加すると固体が形成し、こ
れを濾過により集めると、(S)-tert-ブチル3-(4-アミノ-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラ
ゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.43g,52%)が得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:426.7,計算値:426.2)。
3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(0.5g,1.95mmol)、K2CO3(1.08g,7.8mmol)、及び(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルメタン
スルホネート(0.62g,2.34mmol)のDMF(20mL)中の溶液をアルゴン雰囲気下、80℃にした。反応混合物を6時間攪拌したままにして、冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮したが、蒸発乾涸はさせなかった。0.1クエン酸ナトリウム20mLを添加すると固体が形成し、こ
れを濾過により集めると、(S)-tert-ブチル3-(4-アミノ-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラ
ゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.43g,52%)が得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:426.7,計算値:426.2)。
得られた固体(330mg,0.78mmol)を亜鉛粉末(1.5g,23mmol)、30mL THF、及び0.9mL HOAcと室温、アルゴン雰囲気下で12時間混合した。その後、反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、EtOAc抽出した。有機相を真空下で濃縮すると(S)-tert-ブチル-3-(4-アミ
ノ-3-(4-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボ
キシレートが得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:396.5,計算値:396.5)。
ノ-3-(4-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボ
キシレートが得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:396.5,計算値:396.5)。
段階3
(S)-tert-ブチル-3-(4-アミノ-3-(4-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.075mg,0.17mmol)のCH2Cl2(10mL)中の溶液を
氷浴中で冷却した。これに、3-(トリフルオロ)ベンゾイルクロリド(0.025mL,0.17mmol)
のCH2Cl2(5mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温に放置して温め、4時間
攪拌したままにすると、ベンズアミド誘導体が得られた(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:568.5,計算値:568.6)。Boc-脱保護は蟻酸(5mL)と濃HCl(0.5mL)を反応混合物に直接滴下添加して完了した。反応混合物を12時間攪拌しておき、次いで真空下で濃縮し、50:50のH2O-CH3CN中に再懸濁させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%勾配液)中、C18カラムで精製すると
、AD70が得られた。ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:468.5,計算値:468.2。
氷浴中で冷却した。これに、3-(トリフルオロ)ベンゾイルクロリド(0.025mL,0.17mmol)
のCH2Cl2(5mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温に放置して温め、4時間
攪拌したままにすると、ベンズアミド誘導体が得られた(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:568.5,計算値:568.6)。Boc-脱保護は蟻酸(5mL)と濃HCl(0.5mL)を反応混合物に直接滴下添加して完了した。反応混合物を12時間攪拌しておき、次いで真空下で濃縮し、50:50のH2O-CH3CN中に再懸濁させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%勾配液)中、C18カラムで精製すると
、AD70が得られた。ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:468.5,計算値:468.2。
実施例21a:1-(4-(4-アミノ-1-((S)-ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(AD71a)
実施例21b:(S)-3-(4-アミノ-3-(4-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド(AD71b)
実施例21c:(S)-3-(4-アミノ-3-(4-(3-(3-トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フ
ェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)
ピロリジン-1-カルボキサミド(AD71c)
(S)-tert-ブチル-3-(4-アミノ-3-(4-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.080mg,0.17mmol)のCH2Cl2(10mL)中の溶液を
氷浴中で冷却した。これに、3-(トリフルオロ)フェニルイソシアネート(0.026mL,0.19mmol)のCH2Cl2(5mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温に放置して温め、6時
間攪拌したままにした。その後、蟻酸(5mL)及び濃HCl(0.5mL)を反応混合物に直接滴下添
加した。三種類の主な種がAD71a、AD71b及びAD71cに対応していることがLC-MSにより観察された。反応混合物を12時間攪拌したままにして、真空下で濃縮し、50:50のH2O-CH3CN
中に再懸濁させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%勾配液)中、C18カラムで精製すると、AD71a(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:483.5,計算値:483.2)、AD71b(ESI-MS m/z[M+H]+、実測
値:483.5,計算値:483.2)、及びAD71c(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:670.5,計算値:670.2)が得られた。
実施例21b:(S)-3-(4-アミノ-3-(4-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド(AD71b)
実施例21c:(S)-3-(4-アミノ-3-(4-(3-(3-トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フ
ェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)
ピロリジン-1-カルボキサミド(AD71c)
氷浴中で冷却した。これに、3-(トリフルオロ)フェニルイソシアネート(0.026mL,0.19mmol)のCH2Cl2(5mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温に放置して温め、6時
間攪拌したままにした。その後、蟻酸(5mL)及び濃HCl(0.5mL)を反応混合物に直接滴下添
加した。三種類の主な種がAD71a、AD71b及びAD71cに対応していることがLC-MSにより観察された。反応混合物を12時間攪拌したままにして、真空下で濃縮し、50:50のH2O-CH3CN
中に再懸濁させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%勾配液)中、C18カラムで精製すると、AD71a(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:483.5,計算値:483.2)、AD71b(ESI-MS m/z[M+H]+、実測
値:483.5,計算値:483.2)、及びAD71c(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:670.5,計算値:670.2)が得られた。
実施例22:N-(4-(4-アミノ-1-((R)-ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジ
ン-3-イル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(AD72)
段階1
(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルメタンスルホネート
(S)-tert-ブチル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(1.0g,5.3mmol)及びトリエチルアミン(2.77mL,20mmol)のCH2Cl2(20mL)中の溶液を氷浴中で冷却した。これに、メタンスルホニルクロリド(1.15mL,15mmol)のCH2Cl2(10mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温で12時間攪拌したままにした。水を添加し、有機相をCH2Cl2(3×50mL)中に抽出し、続いてこれをシリカ上で乾燥し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc:ヘキサン〜100%EtOAc勾配液)を使用して精製すると、(S)-1-(tert-ブトキシ
カルボニル)ピロリジン-3-イルメタンスルホネートが得られた(0.97g,茶色油,70%収率)。
ン-3-イル)フェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(AD72)
段階1
(S)-tert-ブチル-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(1.0g,5.3mmol)及びトリエチルアミン(2.77mL,20mmol)のCH2Cl2(20mL)中の溶液を氷浴中で冷却した。これに、メタンスルホニルクロリド(1.15mL,15mmol)のCH2Cl2(10mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温で12時間攪拌したままにした。水を添加し、有機相をCH2Cl2(3×50mL)中に抽出し、続いてこれをシリカ上で乾燥し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc:ヘキサン〜100%EtOAc勾配液)を使用して精製すると、(S)-1-(tert-ブトキシ
カルボニル)ピロリジン-3-イルメタンスルホネートが得られた(0.97g,茶色油,70%収率)。
段階2
(R)-tert-ブチル3-(4-アミノ-3-(4-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-
イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(0.5g,1.95mmol)、K2CO3(1.08g,7.8mmol)、及び(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルメタン
スルホネート(0.62g,2.34mmol)のDMF(20mL)中の溶液をアルゴン雰囲気下、80℃にした。反応混合物を2時間攪拌したままにして、冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮したが、蒸発乾涸はさせなかった。0.1クエン酸ナトリウム20mLを添加すると固体が形成し、こ
れを濾過により集めると、(R)-tert-ブチル3-(4-アミノ-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラ
ゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.38g,収率46%)が得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:426.5,計算値:426.2)。
イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(0.5g,1.95mmol)、K2CO3(1.08g,7.8mmol)、及び(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルメタン
スルホネート(0.62g,2.34mmol)のDMF(20mL)中の溶液をアルゴン雰囲気下、80℃にした。反応混合物を2時間攪拌したままにして、冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮したが、蒸発乾涸はさせなかった。0.1クエン酸ナトリウム20mLを添加すると固体が形成し、こ
れを濾過により集めると、(R)-tert-ブチル3-(4-アミノ-3-(4-ニトロフェニル)-1H-ピラ
ゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.38g,収率46%)が得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:426.5,計算値:426.2)。
得られた固体(300mg,0.70mmol)を亜鉛粉末(1.4g,21mmol)、30mL THF、及び0.8mL HOAcと室温、アルゴン雰囲気下で12時間混合した。その後、反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、真空下で濃縮すると(R)-tert-ブチル-3-(4-アミノ-3-(4-アミノフェニル)-
1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートが得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:396.5,計算値:396.5)。
1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートが得られた。(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:396.5,計算値:396.5)。
段階3
(R)-tert-ブチル-3-(4-アミノ-3-(4-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.055mg,0.14mmol)のCH2Cl2(10mL)中の溶液を
氷浴中で冷却した。これに、3-(トリフルオロ)ベンゾイルクロリド(0.021mL,0.14mmol)
のCH2Cl2(5mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温に放置して温め、4時間
攪拌したままにすると、ベンズアミド誘導体が得られた。Boc-脱保護は蟻酸(5mL)と濃HCl(0.5mL)を反応混合物に直接滴下添加して完了した。反応混合物を12時間攪拌しておき、
次いで真空下で濃縮し、50:50のH2O-CH3CN中に再懸濁させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%
勾配液)中、C18カラムで精製すると、AD72が得られた。ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:468.5,計算値:468.2。
氷浴中で冷却した。これに、3-(トリフルオロ)ベンゾイルクロリド(0.021mL,0.14mmol)
のCH2Cl2(5mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温に放置して温め、4時間
攪拌したままにすると、ベンズアミド誘導体が得られた。Boc-脱保護は蟻酸(5mL)と濃HCl(0.5mL)を反応混合物に直接滴下添加して完了した。反応混合物を12時間攪拌しておき、
次いで真空下で濃縮し、50:50のH2O-CH3CN中に再懸濁させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%
勾配液)中、C18カラムで精製すると、AD72が得られた。ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:468.5,計算値:468.2。
実施例23a:1-(4-(4-アミノ-1-((R)-ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)フェニル)-3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア(AD73a)
実施例23b:(R)-3-(4-アミノ-3-(4-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド(AD73b)
実施例23c:(R)-3-(4-アミノ-3-(4-(3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)
ピロリジン-1-カルボキサミド(AD73c)
(R)-tert-ブチル-3-(4-アミノ-3-(4-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.090mg,0.23mmol)のCH2Cl2(10mL)中の溶液を
氷浴中で冷却した。これに、3-(トリフルオロ)フェニルイソシアネート(0.032mL,0.23mmol)のCH2Cl2(5mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温に放置して温め、6時間攪拌したままにした。その後、蟻酸(5mL)及び濃HCl(0.5mL)を反応混合物に直接滴下添
加した。AD73a、AD73b及びAD73cに対応する三種類の主な種がLC-MSにより観察された。反応混合物を12時間攪拌したままにして、真空下で濃縮し、50:50のH2O-CH3CN中に再懸濁
させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%勾配液)中、C18カラムで精製すると、AD73a(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:483.5,計算値:483.2)、AD73b(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:483.5,計算値:483.2)、及びAD73c(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:670.5,計算値:670.2)が得られた。
実施例23b:(R)-3-(4-アミノ-3-(4-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド(AD73b)
実施例23c:(R)-3-(4-アミノ-3-(4-(3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)
ピロリジン-1-カルボキサミド(AD73c)
氷浴中で冷却した。これに、3-(トリフルオロ)フェニルイソシアネート(0.032mL,0.23mmol)のCH2Cl2(5mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温に放置して温め、6時間攪拌したままにした。その後、蟻酸(5mL)及び濃HCl(0.5mL)を反応混合物に直接滴下添
加した。AD73a、AD73b及びAD73cに対応する三種類の主な種がLC-MSにより観察された。反応混合物を12時間攪拌したままにして、真空下で濃縮し、50:50のH2O-CH3CN中に再懸濁
させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%勾配液)中、C18カラムで精製すると、AD73a(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:483.5,計算値:483.2)、AD73b(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:483.5,計算値:483.2)、及びAD73c(ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:670.5,計算値:670.2)が得られた。
実施例24:(S)-tert-ブチル3-(4-アミノ-3-(4-(3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)
ウレイド)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(AD78)
(S)-tert-ブチル-3-(4-アミノ-3-(4-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.035mg,0.09mmol)のCH2Cl2(10mL)中の溶液を
氷浴中で冷却した。これに、3-(トリフルオロ)フェニルイソシアネート(0.012mL,0.09mmol)のCH2Cl2(5mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温に放置して温め、6時間攪拌したままにした。TLC及びLC-MSにより判断して完了するまで反応を進行させ、真空下で濃縮し、50:50のH2O-CH3CN中に再懸濁させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%勾配液)中、C18カラムで精製すると、AD78が得られた。ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:583.5,計算値
:583.2。
ウレイド)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(AD78)
氷浴中で冷却した。これに、3-(トリフルオロ)フェニルイソシアネート(0.012mL,0.09mmol)のCH2Cl2(5mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温に放置して温め、6時間攪拌したままにした。TLC及びLC-MSにより判断して完了するまで反応を進行させ、真空下で濃縮し、50:50のH2O-CH3CN中に再懸濁させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%勾配液)中、C18カラムで精製すると、AD78が得られた。ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:583.5,計算値
:583.2。
実施例25:(R)-tert-ブチル3-(4-アミノ-3-(4-(3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)
ウレイド)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(AD79)
(R)-tert-ブチル-3-(4-アミノ-3-(4-アミノフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.100g,0.25mmol)のCH2Cl2(10mL)中の溶液を氷浴中で冷却した。これに、3-(トリフルオロ)フェニルイソシアネート(0.035mL,0.25mmol)のCH2Cl2(5mL)中に希釈したものを滴下添加した。反応物を室温に放置して温め、6時間攪拌したままにした。TLC及びLC-MSにより判断して完了するまで反応を進行させ、真空下で濃縮し、50:50のH2O-CH3CN中に再懸濁させ、CH3CN/H2O/0.1%TFA(1-100%勾配液)中、C18カラムで精製すると、AD79が得られた。ESI-MS m/z[M+H]+、実測値:583.5,計算値:583.2。
ウレイド)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(AD79)
実施例26:細胞ベースアッセイ:Bcr-Abl及びT315I Bcr-Ablの阻害
AD57のBcr-Abl及びT315I Bcr-Ablを阻害する能力を、細胞ベースのアッセイで試験し
た。Bcr-AblオンコジーンをBaF3細胞に形質導入して、IL-3-非依存性とした。「IL-3」とは、当業界で公知のように、ヒトの遺伝子座5q31.1に位置するインターロイキン3をさす
。組換IL-3は市販されている。BaF3は、成長及び増殖に関して通常IL-3依存性である造血細胞株である。しかしながら、活性化Bcr-Ablの発現によって細胞はIL-3非依存性状態に
形質転換される。本アッセイでは、細胞増殖はBcr-Ablの活性に直接相関する。野生型Bcr-Abl、T315I Bcr-Abl及び親のBaF3細胞を、表示濃度でAD57(化合物5)で2日間処理した。親BaF3細胞であるがBcr-Abl形質導入でない細胞は、本実験の経過中、組換IL-3の存在
下で成長させた。2日間の処理後、細胞増殖は生体細胞により代謝されたときのみに蛍光
的に検出可能な形に変換する染色レザズリンを使用して定量化した。
AD57のBcr-Abl及びT315I Bcr-Ablを阻害する能力を、細胞ベースのアッセイで試験し
た。Bcr-AblオンコジーンをBaF3細胞に形質導入して、IL-3-非依存性とした。「IL-3」とは、当業界で公知のように、ヒトの遺伝子座5q31.1に位置するインターロイキン3をさす
。組換IL-3は市販されている。BaF3は、成長及び増殖に関して通常IL-3依存性である造血細胞株である。しかしながら、活性化Bcr-Ablの発現によって細胞はIL-3非依存性状態に
形質転換される。本アッセイでは、細胞増殖はBcr-Ablの活性に直接相関する。野生型Bcr-Abl、T315I Bcr-Abl及び親のBaF3細胞を、表示濃度でAD57(化合物5)で2日間処理した。親BaF3細胞であるがBcr-Abl形質導入でない細胞は、本実験の経過中、組換IL-3の存在
下で成長させた。2日間の処理後、細胞増殖は生体細胞により代謝されたときのみに蛍光
的に検出可能な形に変換する染色レザズリンを使用して定量化した。
図7A〜Cは、AD57(化合物5)がBcr-Abl及びT315I Bcr-Abl細胞の成長を等しく阻害す
ることを示す。Srcとの複合体におけるAD57(化合物5)の結晶構造によると、AD57(化合物5)のWT及びT315I Bcr-Ablを等しく阻害する能力は、キナーゼのDFG-outコンフォメーションを認識する特徴的な能力を介して媒介されているが、薬剤をThr315位置における変異に対して鈍感にしてしまう形のようである。特にWT及びT315I Bcr-AblにおけるAD57(化
合物5)の作用は、Bcr-Ablを効果的に阻害するが、T315I変異体を阻害しないイマチニブ
に関しては異なる。この結果は、AD57(化合物5)はBcr-Ablに依存性の癌細胞の成長を阻
害するのに有効であり、且つ非常に高頻度に見られるT315I Bcr-Abl変異体を含む薬物抵抗性クローンの出現によって無能化しないだろうことを示唆する。イマチニブにより処置されてきた癌としては、CML、消化管間質腫瘍、好酸球増加症候群、及びPh-ポジティブ急性骨髄性白血病が挙げられる。これらの癌におけるイマチニブに対する耐性は、c-kitに
おけるT670I(配列番号3)及びPDGFRにおけるT674I(配列番号10)などの類似T315Iである位置での変異に関連していた。AD57(化合物5)はT315I Bcr-Ablを阻害するので、本阻害剤がこれらの癌におけるBcr-Abl、c-Kit、PDGFR及びそれらのイマチニブ耐性形に対して
有効であるのは納得できることである。
ることを示す。Srcとの複合体におけるAD57(化合物5)の結晶構造によると、AD57(化合物5)のWT及びT315I Bcr-Ablを等しく阻害する能力は、キナーゼのDFG-outコンフォメーションを認識する特徴的な能力を介して媒介されているが、薬剤をThr315位置における変異に対して鈍感にしてしまう形のようである。特にWT及びT315I Bcr-AblにおけるAD57(化
合物5)の作用は、Bcr-Ablを効果的に阻害するが、T315I変異体を阻害しないイマチニブ
に関しては異なる。この結果は、AD57(化合物5)はBcr-Ablに依存性の癌細胞の成長を阻
害するのに有効であり、且つ非常に高頻度に見られるT315I Bcr-Abl変異体を含む薬物抵抗性クローンの出現によって無能化しないだろうことを示唆する。イマチニブにより処置されてきた癌としては、CML、消化管間質腫瘍、好酸球増加症候群、及びPh-ポジティブ急性骨髄性白血病が挙げられる。これらの癌におけるイマチニブに対する耐性は、c-kitに
おけるT670I(配列番号3)及びPDGFRにおけるT674I(配列番号10)などの類似T315Iである位置での変異に関連していた。AD57(化合物5)はT315I Bcr-Ablを阻害するので、本阻害剤がこれらの癌におけるBcr-Abl、c-Kit、PDGFR及びそれらのイマチニブ耐性形に対して
有効であるのは納得できることである。
非特異的阻害による毒性を介してBcr-Ablで形質導入されたBaF3細胞の増殖を阻害する
ことが可能である。したがって、親BaF3細胞の成長における阻害剤の効果も測定した。AD57(化合物5)は優先的にBcr-Abl形質転換BaF3細胞を阻害するが、親のBaF3細胞は阻害し
なかった(1mM阻害剤における細胞の成長を比較)。このことは、BaF3-Bcr-Abl細胞におけるAD57(化合物5)の作用が初期標的は実際Bcr-Ablであることを示唆している。また、こ
の結果はBcr-Abl形質導入BaF3細胞におけるAD57(化合物5)の効果は、一般的に毒性のメカニズムによっては媒介されないことも示唆している。
ことが可能である。したがって、親BaF3細胞の成長における阻害剤の効果も測定した。AD57(化合物5)は優先的にBcr-Abl形質転換BaF3細胞を阻害するが、親のBaF3細胞は阻害し
なかった(1mM阻害剤における細胞の成長を比較)。このことは、BaF3-Bcr-Abl細胞におけるAD57(化合物5)の作用が初期標的は実際Bcr-Ablであることを示唆している。また、こ
の結果はBcr-Abl形質導入BaF3細胞におけるAD57(化合物5)の効果は、一般的に毒性のメカニズムによっては媒介されないことも示唆している。
実施例27:c-Srcに関するDFG-outバインダーの開発
Liu、Gray及び共同研究者により開拓されたアプローチを適用し、これによりII型(DFG-out)キナーゼ阻害剤は、II型阻害剤結合構造中の特徴的なDFG運動により作られたポケッ
トに結合しえるエレメントにI型キナーゼ阻害剤のいわゆるヒンジ結合エレメントを融合
することにより創出することができる(Liu及びGray、2006年、同上;Okramら、2006年、
同上)。十分に特徴付けされたピラゾロピリミジンPP1由来のヒンジ結合エレメントをその目的に関して選択したが、これは両方の構造及び機能レベルにおいて調査され、選択的c-Srcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤として最初に同定されたからである(Hankeら、1996年、J Biol Chem、271巻:695-701頁;Lieら、1999年、Chem Biol 6巻:671-678頁
;Schindlerら、1999年、Mol Cell 3巻:639-648頁)。設計用にDFG-out結合エレメントを選択するために、Abl、Raf及びp38の共結晶構造を、それぞれイマチニブ、BAY43-9006
、及びBIRB796;三種類の異なるキナーゼターゲットをもつ三つの化学的に異なるII型阻
害剤との複合体中で調べた(Pargellisら、2002年、同上;Schindlerら、2000年、同上;Wanら、2004年、同上)。それらの化学的特徴にもかかわらず、各阻害剤は活性部位ポケッ
ト内で殆ど同一経路をたどる(図5)。観察された結合モードの重要な特徴は、へリックスαC内でのDFGモチーフと名づけられた活性化セグメントの一部と、高度に保存されたグルタミン酸残基との相互作用であり、これは阻害剤のアミド/ウレアリンカーと疎水性部分
により媒介される。活性化部位におけるこれらの位置に対して約180度のフリップ(flip)
によるAsp残基のoutの運動とPhe残基のin運動(したがって、「DFG-out」)は、これらの阻害剤で充填される空隙を創出する。各阻害剤の伸張部位は酷似しており、キナーゼとの相互作用は、ATPポケット内の高度に保存された残基により媒介され、一般的な阻害剤の特
徴が他のキナーゼに適用できたことを示唆する。
Liu、Gray及び共同研究者により開拓されたアプローチを適用し、これによりII型(DFG-out)キナーゼ阻害剤は、II型阻害剤結合構造中の特徴的なDFG運動により作られたポケッ
トに結合しえるエレメントにI型キナーゼ阻害剤のいわゆるヒンジ結合エレメントを融合
することにより創出することができる(Liu及びGray、2006年、同上;Okramら、2006年、
同上)。十分に特徴付けされたピラゾロピリミジンPP1由来のヒンジ結合エレメントをその目的に関して選択したが、これは両方の構造及び機能レベルにおいて調査され、選択的c-Srcファミリーチロシンキナーゼ阻害剤として最初に同定されたからである(Hankeら、1996年、J Biol Chem、271巻:695-701頁;Lieら、1999年、Chem Biol 6巻:671-678頁
;Schindlerら、1999年、Mol Cell 3巻:639-648頁)。設計用にDFG-out結合エレメントを選択するために、Abl、Raf及びp38の共結晶構造を、それぞれイマチニブ、BAY43-9006
、及びBIRB796;三種類の異なるキナーゼターゲットをもつ三つの化学的に異なるII型阻
害剤との複合体中で調べた(Pargellisら、2002年、同上;Schindlerら、2000年、同上;Wanら、2004年、同上)。それらの化学的特徴にもかかわらず、各阻害剤は活性部位ポケッ
ト内で殆ど同一経路をたどる(図5)。観察された結合モードの重要な特徴は、へリックスαC内でのDFGモチーフと名づけられた活性化セグメントの一部と、高度に保存されたグルタミン酸残基との相互作用であり、これは阻害剤のアミド/ウレアリンカーと疎水性部分
により媒介される。活性化部位におけるこれらの位置に対して約180度のフリップ(flip)
によるAsp残基のoutの運動とPhe残基のin運動(したがって、「DFG-out」)は、これらの阻害剤で充填される空隙を創出する。各阻害剤の伸張部位は酷似しており、キナーゼとの相互作用は、ATPポケット内の高度に保存された残基により媒介され、一般的な阻害剤の特
徴が他のキナーゼに適用できたことを示唆する。
m-トリフルオロメチルフェニルウレア基をもつPP1中のフェニル環上の偏向(deviation)
は、DFG-outポケットと噛み合い得る阻害剤を創出すると仮定した。PP1のピラゾロピリミジンコアは、ATPが通常位置するアデノシン環内の活性部位の一部をふさぐので、キナー
ゼヒンジ領域の基幹(backbone)と重要な水素結合を形成する(図1B)。c-Srcに対して厳密
な(nM)結合親和性をもつ阻害剤を探求する分子モデルを合成した。
は、DFG-outポケットと噛み合い得る阻害剤を創出すると仮定した。PP1のピラゾロピリミジンコアは、ATPが通常位置するアデノシン環内の活性部位の一部をふさぐので、キナー
ゼヒンジ領域の基幹(backbone)と重要な水素結合を形成する(図1B)。c-Srcに対して厳密
な(nM)結合親和性をもつ阻害剤を探求する分子モデルを合成した。
このモデル形成は、ピラゾロピリミジンコアとフェニル環との間にメチレン基を加えることにより、m-トリフルオロメチルフェニルウレア置換をDFGポケット内に導く際に柔軟
性を提供することを示唆した。したがって、PP1のフェニル基がベンジル官能基で置換さ
れ、ピラゾール環のN1位置が種々のアルキル基で変化を付けた化合物1〜4を合成した(
図2中央)。化合物5は、ピラゾロピリミジンコアと誘導体化フェニルとの間の直接結合
を提供するために創出した(図5下)。それぞれの分子は、ピラゾロピリンミジン類を生成するための既に確立された経路をベースとして製造したが(Bishopら、1999年、同上;Bishopら、1998年、同上;Blethrowら、2004年、同上)、ウレアリンカーは出発物質にニトロ基を含めることを介して付加され、これは最終合成段階では還元されて、m-トリフルオロメチルフェニルイソシアネートに結合してII型類似体を生成した。
性を提供することを示唆した。したがって、PP1のフェニル基がベンジル官能基で置換さ
れ、ピラゾール環のN1位置が種々のアルキル基で変化を付けた化合物1〜4を合成した(
図2中央)。化合物5は、ピラゾロピリミジンコアと誘導体化フェニルとの間の直接結合
を提供するために創出した(図5下)。それぞれの分子は、ピラゾロピリンミジン類を生成するための既に確立された経路をベースとして製造したが(Bishopら、1999年、同上;Bishopら、1998年、同上;Blethrowら、2004年、同上)、ウレアリンカーは出発物質にニトロ基を含めることを介して付加され、これは最終合成段階では還元されて、m-トリフルオロメチルフェニルイソシアネートに結合してII型類似体を生成した。
実施例28:Src及びAblのインビトロ阻害
指定の化合物の効能を解明するために、その非リン酸化形においてバクテリアから全く同じに発現され精製されたc-Src及びAblのキナーゼドメインフラグメントを阻害するその能力を調査した。最大半量阻害濃度(half maximal inhibitory concentration)(IC50)は、100mM ATP及び種々の濃度の阻害剤の存在下においてキナーゼが合成ペプチド基質のリン酸化を触媒するインビトロアッセイを使用して測定した(図2)。この分析から、イマチニブのIC50は、それぞれc-Src及びAblに関して24,370nM及び11nMであった。これらの値は公表値とほぼ一致し、c-Srcに関してAblに対するイマチニブの固有の選択性を目立たせる(Seeligerら、2007年、同上)。
指定の化合物の効能を解明するために、その非リン酸化形においてバクテリアから全く同じに発現され精製されたc-Src及びAblのキナーゼドメインフラグメントを阻害するその能力を調査した。最大半量阻害濃度(half maximal inhibitory concentration)(IC50)は、100mM ATP及び種々の濃度の阻害剤の存在下においてキナーゼが合成ペプチド基質のリン酸化を触媒するインビトロアッセイを使用して測定した(図2)。この分析から、イマチニブのIC50は、それぞれc-Src及びAblに関して24,370nM及び11nMであった。これらの値は公表値とほぼ一致し、c-Srcに関してAblに対するイマチニブの固有の選択性を目立たせる(Seeligerら、2007年、同上)。
化合物1は、およそ6.2μMのIC50でc-Srcを阻害することが知見されたが、ウレアリン
カーがベンジル環のパラ位に置かれた対照化合物は、検出可能な阻害活性を欠いていた(
データは示されていない)。1〜4に関してIC50値を測定する際に、アルキル基置換と、c-Src及びAblに関する選択性との間に興味深い相関関係が知見された(図2)。メチル誘導
体1は、c-Src及びAblの両方に対して最も弱い阻害剤であり、続いてイソプロピル2及びt-ブチル3化合物が穏やかな効能を獲得し、最適誘導体はシクロペンチル置換4であり、IC50はc-Srcに関して480nMであった(図2)。奇妙なことに、このセットの殆どの化合物はc-SrcとAblを両方とも等しく阻害したが、シクロペンチル誘導体はAblよりもSrcに対して約5倍の再現可能な選択性を示した。小さいが、この軽度の選択性は、化合物1、2及び
4でのc-Src及びAblの間のより小さなIC50値と比較して顕著であった。化合物5は、本出願人が確認した最も強力な阻害剤であり、c-Src及びAblそれぞれに対してIC50値は25nM及び41nMであった(図2)。興味深いことに、5の効能はAblに関してはイマチニブの効能に
近づくが、c-Srcをまったく区別していない。化合物のこの試験において、二つの興味深
い特徴が確認された:化合物3はc-Srcに関して予想外の選択性をもち、化合物5は、c-SrcとAblの両方に関して非常に高い効能をもつ。結合の計画モードが達成されたかどうか
を調査するために、阻害剤3及び5に結合したs-Srcの共結晶構造を測定した。
カーがベンジル環のパラ位に置かれた対照化合物は、検出可能な阻害活性を欠いていた(
データは示されていない)。1〜4に関してIC50値を測定する際に、アルキル基置換と、c-Src及びAblに関する選択性との間に興味深い相関関係が知見された(図2)。メチル誘導
体1は、c-Src及びAblの両方に対して最も弱い阻害剤であり、続いてイソプロピル2及びt-ブチル3化合物が穏やかな効能を獲得し、最適誘導体はシクロペンチル置換4であり、IC50はc-Srcに関して480nMであった(図2)。奇妙なことに、このセットの殆どの化合物はc-SrcとAblを両方とも等しく阻害したが、シクロペンチル誘導体はAblよりもSrcに対して約5倍の再現可能な選択性を示した。小さいが、この軽度の選択性は、化合物1、2及び
4でのc-Src及びAblの間のより小さなIC50値と比較して顕著であった。化合物5は、本出願人が確認した最も強力な阻害剤であり、c-Src及びAblそれぞれに対してIC50値は25nM及び41nMであった(図2)。興味深いことに、5の効能はAblに関してはイマチニブの効能に
近づくが、c-Srcをまったく区別していない。化合物のこの試験において、二つの興味深
い特徴が確認された:化合物3はc-Srcに関して予想外の選択性をもち、化合物5は、c-SrcとAblの両方に関して非常に高い効能をもつ。結合の計画モードが達成されたかどうか
を調査するために、阻害剤3及び5に結合したs-Srcの共結晶構造を測定した。
実施例29:共結晶構造解析により明らかになった結合モード
3及び5との複合体中の精製c-Srcキナーゼドメインから、それぞれ2.8及び2.3オング
ストロームに回折した結晶が得られた。いずれの構造も分子置換により測定し、c-Src-3
複合体に関してはP21結晶形中に非対称ユニット内にc-Srcの単一コピーと、c-Src-5複合
体に関してはP1結晶形中にc-Srcの二つのコピーが見つかった。興味深いことに、c-Src-5複合体中にたった一つのキナーゼ分子が阻害剤を含んでいるようにみえた。この特徴は、c-Srcとイマチニブとの共結晶構造中で既に観察されていたが、その結合定数を十分超え
る濃度でタンパク質と阻害剤がモル当量であるにもかかわらず、非対称ユニット内にたった一つのキナーゼが薬剤複合体中にあることが判明した(Seeligerら、2007年、同上)。3及び5とのs-Src複合体中の構造を、活性部位の対応する拡大図と共に図3に示す。
3及び5との複合体中の精製c-Srcキナーゼドメインから、それぞれ2.8及び2.3オング
ストロームに回折した結晶が得られた。いずれの構造も分子置換により測定し、c-Src-3
複合体に関してはP21結晶形中に非対称ユニット内にc-Srcの単一コピーと、c-Src-5複合
体に関してはP1結晶形中にc-Srcの二つのコピーが見つかった。興味深いことに、c-Src-5複合体中にたった一つのキナーゼ分子が阻害剤を含んでいるようにみえた。この特徴は、c-Srcとイマチニブとの共結晶構造中で既に観察されていたが、その結合定数を十分超え
る濃度でタンパク質と阻害剤がモル当量であるにもかかわらず、非対称ユニット内にたった一つのキナーゼが薬剤複合体中にあることが判明した(Seeligerら、2007年、同上)。3及び5とのs-Src複合体中の構造を、活性部位の対応する拡大図と共に図3に示す。
示されているように、両方の阻害剤のピラゾロピリミジンコアは、キナーゼのヒンジ領域によって覆われているアデノシンポケット内の深部に位置する。PP1と比較して、3及
び5いずれのピラゾロピリミジン環の平面も、互いにややそれている。配置変化のため、3及び5はいずれもGlu339の主鎖カルボニルに対してたった一つの水素結合しか形成しない。化合物3は、Thr338ゲートキーパーの側鎖ヒドロキシルから離れているので、この残基とのPP1または5で見られる水素結合を形成しない。3のベンジル基と5のフェニル基
のいずれもゲートキーパーに近接して位置しており;そのいずれもがピラゾロピリミジン環に対して平面から歪曲している。3及び5の両方において、ウレア伸張は、へリックスaC内のGlu310の側鎖と計画された水素結合を形成し、いずれの化合物もm-トリフルオロメチルフェニル部分は残基Leu317、Leu322、Val402、Met314、His384により覆われたポケット内に位置している。この空間を占めるため、Asp404及びPhe405は、その活性位置に対して殆ど180度反っている。c-Src-5複合体では、Asp404の側鎖カルボニルは、Gly406の主
鎖アミドに対して水素結合を形成する(図3B)。DFG-outキナーゼの結晶構造ではその正確
な配置は観察されていないが、分子力学シミュレーションで明らかなようにDFGフリップ
の間に起きるものと仮定された(Levinsonら、2006年、同上)。興味深いことに、グリシンアミドへのアスパラギン酸側鎖の配置は、ベータ屈曲の構造と酷似している(Fersht、1999年、Structure and Mechanism in Protein Science;a guide to enzyme catalysis and protein folding,New York:W.H.Freeman and Co,)。従来のベータ
屈曲では、主鎖に沿って回転する9個の原子がアミドドナーからのカルボニルアクセプタ
ーを離し、ドナー-アクセプター対の間に-CH2-グリシンを含むことが多い。ここでAsp404の側鎖は、カルボニルアクセプターと介在する-CH2-基の両方を供給するように見える。
本明細書中で記載するc-Srcのいずれの構造においても、DFGトリアドの配置と、へリックスaCのGlu310の位置は、密接に関連する酵素HCKのPP1-結合形またはアポc-Srcのいずれかで以前知見されたものから外れる配置を採用する(Schindlerら、1999年、同上;Xuら、1997年、Nature 385巻:595-602頁)。むしろ3及び5は、イマチニブにより同様に係合し
ているc-SrcのDFG-out配置を認識している。
び5いずれのピラゾロピリミジン環の平面も、互いにややそれている。配置変化のため、3及び5はいずれもGlu339の主鎖カルボニルに対してたった一つの水素結合しか形成しない。化合物3は、Thr338ゲートキーパーの側鎖ヒドロキシルから離れているので、この残基とのPP1または5で見られる水素結合を形成しない。3のベンジル基と5のフェニル基
のいずれもゲートキーパーに近接して位置しており;そのいずれもがピラゾロピリミジン環に対して平面から歪曲している。3及び5の両方において、ウレア伸張は、へリックスaC内のGlu310の側鎖と計画された水素結合を形成し、いずれの化合物もm-トリフルオロメチルフェニル部分は残基Leu317、Leu322、Val402、Met314、His384により覆われたポケット内に位置している。この空間を占めるため、Asp404及びPhe405は、その活性位置に対して殆ど180度反っている。c-Src-5複合体では、Asp404の側鎖カルボニルは、Gly406の主
鎖アミドに対して水素結合を形成する(図3B)。DFG-outキナーゼの結晶構造ではその正確
な配置は観察されていないが、分子力学シミュレーションで明らかなようにDFGフリップ
の間に起きるものと仮定された(Levinsonら、2006年、同上)。興味深いことに、グリシンアミドへのアスパラギン酸側鎖の配置は、ベータ屈曲の構造と酷似している(Fersht、1999年、Structure and Mechanism in Protein Science;a guide to enzyme catalysis and protein folding,New York:W.H.Freeman and Co,)。従来のベータ
屈曲では、主鎖に沿って回転する9個の原子がアミドドナーからのカルボニルアクセプタ
ーを離し、ドナー-アクセプター対の間に-CH2-グリシンを含むことが多い。ここでAsp404の側鎖は、カルボニルアクセプターと介在する-CH2-基の両方を供給するように見える。
本明細書中で記載するc-Srcのいずれの構造においても、DFGトリアドの配置と、へリックスaCのGlu310の位置は、密接に関連する酵素HCKのPP1-結合形またはアポc-Srcのいずれかで以前知見されたものから外れる配置を採用する(Schindlerら、1999年、同上;Xuら、1997年、Nature 385巻:595-602頁)。むしろ3及び5は、イマチニブにより同様に係合し
ているc-SrcのDFG-out配置を認識している。
そのハイブリッドデザインアプローチでは、Liu、Gray及び共同研究者によりAblに関してうまく開発されたII型阻害剤のセットは、四つの異なるI型骨格から開始した(Okamら、2006年、同上)。計画された阻害剤それぞれが、c-Srcを含むタンパク質キナーゼのパネルに対して試験されたことを記載するのは注目に値する。興味深いことに、それぞれのII型変異体は、出発物質の骨格に対してc-Srcに対して低い親和性を示したが、これらはAblに対しては効能及び選択性が増加した。これらの実験はハイブリッドデザインアプローチが実現可能であることを示唆しているが、特定のキナーゼに対して新規II型阻害剤の有効性が限定的であることも暗示していた。
c-Src複合体とAbl-イマチニブ構造の間のより一層重要な差の一つは、b1-b2リンカー内のキナーゼの「GXGXXGモチーフ」により画定された領域と、ATPポケットの一番上の棚を
形成するP-ループの経路にある(図4A)。特にAbl-イマチニブ複合体では、P-ループは残基Tyr253を介して薬剤結合部位を大部分密接に包囲し、これによりピリミジンコアのリップ上に折り返される。c-Src-イマチニブ複合体では、AblのTyr253により占められる領域は
空いたままであるのに、c-Src-3複合体では、阻害剤それ自体のシクロペンチル基がこの空間を満たす。化合物1〜4の全結合コンフォメーションはピラゾール環のR-1位置で置
換基の影響に対して感受性が低いので、このシリーズの阻害剤は、阻害剤の立体的な嵩を変動させることによってTyr253ポケットをはめ込む信頼できる評価基準となり得た。実際、この置換基を変動させると、注目すべき構造活性の関係があるので、化合物1〜4の構
造及び活性はアフィニティーポケットとしてTyr253の重要な役割をベースとして説明できた。
形成するP-ループの経路にある(図4A)。特にAbl-イマチニブ複合体では、P-ループは残基Tyr253を介して薬剤結合部位を大部分密接に包囲し、これによりピリミジンコアのリップ上に折り返される。c-Src-イマチニブ複合体では、AblのTyr253により占められる領域は
空いたままであるのに、c-Src-3複合体では、阻害剤それ自体のシクロペンチル基がこの空間を満たす。化合物1〜4の全結合コンフォメーションはピラゾール環のR-1位置で置
換基の影響に対して感受性が低いので、このシリーズの阻害剤は、阻害剤の立体的な嵩を変動させることによってTyr253ポケットをはめ込む信頼できる評価基準となり得た。実際、この置換基を変動させると、注目すべき構造活性の関係があるので、化合物1〜4の構
造及び活性はアフィニティーポケットとしてTyr253の重要な役割をベースとして説明できた。
興味深いことに、c-Srcとの3-、5-及びイマチニブ複合体の間のもう一つの際立つ特徴
は、これらの阻害剤のゲートキーパーポケットに向かうアプローチである(図4B)。特に、3のベンジル基及び5のフェニル環はc-Srcの薬剤の相対的親和性を反映する序列でイマ
チニブのo-メチル-フェニルアミノ部分に対してThr338から離れて回転する。ゲートキー
パーThrからのこの必要以上の距離は、化合物1〜5が、臨床的に関連するイマチニブ耐
性Abl Thr315Ileキナーゼなどの変異体キナーゼに結合するかもしれないことを示唆する(Shahら、2002年、Cancer Cell 2巻:117-125頁)。特定のキナーゼの好ましいコンフォメーション状態と好ましくないコンフォメーション状態との間の相対的エネルギー差は、小さな分子によって克服できるものと結論できる。
は、これらの阻害剤のゲートキーパーポケットに向かうアプローチである(図4B)。特に、3のベンジル基及び5のフェニル環はc-Srcの薬剤の相対的親和性を反映する序列でイマ
チニブのo-メチル-フェニルアミノ部分に対してThr338から離れて回転する。ゲートキー
パーThrからのこの必要以上の距離は、化合物1〜5が、臨床的に関連するイマチニブ耐
性Abl Thr315Ileキナーゼなどの変異体キナーゼに結合するかもしれないことを示唆する(Shahら、2002年、Cancer Cell 2巻:117-125頁)。特定のキナーゼの好ましいコンフォメーション状態と好ましくないコンフォメーション状態との間の相対的エネルギー差は、小さな分子によって克服できるものと結論できる。
Claims (8)
- 式:
yは0〜5の整数であり;
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり;
Z1は-N=または-C(R22)=であり;
Z2は-N=または-C(R23)=であり;
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり;
R3、R4、R5、R22及びR23は独立して、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-R13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、ハロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換へテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
nは0〜2の整数であり;
mは1〜2の整数であり;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18'、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
L1は結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L2は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり;
L3は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;及び
L4は結合、-NH-または-CH2-である}
をもつ化合物。 - 式:
zは0〜5の整数であり;
環Cはシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
環Dはアリールまたはヘテロアリールであり;
Z1は-N=または-C(R22)=であり;
Z2は-N=または-C(R23)=であり;
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18'、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
R21は-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
nは0〜2の整数であり;
mは1〜2の整数であり;
R22及びR23は独立して、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、ハロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
R68及びR69は独立して、ハロゲン、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
L5は結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L6は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり;
L7は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;及び
L8は結合、-C(O)-、-NH-または-CH2-である}
をもつ化合物。 - 式:
xは0〜4の整数であり;
yは0〜5の整数であり;
zは0〜5の整数であり;
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
環B及び環Dは独立してアリールまたはヘテロアリールであり;
環Cはシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
Z1は-N=または-C(R22)=であり;
Z2は-N=または-C(R23)=であり;
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり;
R3、R4、R5、R22、及びR23は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、ハロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
nは0〜2の整数であり;
mは1〜2の整数であり;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18'、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
R68及びR69は独立して、ハロゲン、-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-N=NH、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
L1及びL5は独立して、結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L2及びL6は独立して-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり;
L3及びL7は独立して結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L4は結合、-NH-または-CH2-であり;
L8は結合、-C(O)-、-NH-または-CH2-である}
をもつ化合物。 - 肝癌、大腸癌、乳癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ph+ALL)、腎細胞癌、(原発性)肝細胞癌、好酸球増加症候群、または***性皮膚線維肉腫の処置の必要な患者において、肝癌、大腸癌、乳癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、非小細胞肺癌、消化管間質腫瘍、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ph+ALL)、腎細胞癌、(原発性)肝細胞癌、好酸球増加症候群、または***性皮膚線維肉腫を処置するための医薬組成物であって、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む、前記医薬組成物。
- Srcチロシンキナーゼの活性を低下させるための組成物であって、前記Srcチロシンキナーゼと、有効量の式:
yは0〜5の整数であり;
環Aはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
環Bはアリールまたはヘテロアリールであり;
Z1は-N=または-C(R22)=であり;
Z2は-N=または-C(R23)=であり;
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり;
R3、R4、R5、R22、及びR23は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、ハロメチル、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
nは0〜2の整数であり;
mは1〜2の整数であり;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18'、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
L1は、結合、置換若しくは非置換アルキレンまたは置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L2は-S(O)-、-S(O)2-、または-C(O)-であり;
L3は結合、-N(R20)-、置換若しくは非置換アルキレン、または置換若しくは非置換ヘテロアルキレンであり;
L4は結合、-NH-または-CH2-である}
をもつ化合物とを接触させることを含む、前記組成物。 - T315I Bcr-Ablキナーゼの活性を低下させるための組成物であって、前記T315I Bcr-Ablキナーゼと式:
Z2は-N=または-C(R23)=であり;
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり;
R3、R21、R22及びR23は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
ここでnは0〜2の整数であり;及び
mは1〜2の整数であり;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18'、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである}
をもつ化合物の有効量とを接触させることを含む、前記組成物。 - T315I Bcr-Ablキナーゼにより仲介される疾患の処置のための医薬組成物であって、有効量の式:
Z2は-N=または-C(R23)=であり;
R1及びR2は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、または置換若しくは非置換へテロアルキルであり;
R3、R21、R22及びR23は独立して-CN、-CF3、-S(O)nR6、-N(O)m、-NR7R8、-C(O)R9、-NR10-C(O)R11、-NR12-C(O)-OR13、-C(O)NR14R15、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR18R18'、-OR19、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールであり;
ここでnは0〜2の整数であり;及び
mは1〜2の整数であり;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18'、R19及びR20は独立して水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換へテロアルキル、非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、または置換若しくは非置換ヘテロアリールである}
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