JP2007502776A - Rtk阻害剤としての6−置換アニリノプリン類 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規クラスの化合物、このような化合物を含む医薬組成物、ならびに、このような化合物のcSRC、Lck、FGFR3、Flt3、TrkB、Bmxおよび/またはPFGFRαキナーゼ活性が関連する疾患または障害の処置または予防における使用を提供する。
Description
関連出願の相互参照
本出願は米国仮特許出願:60/495,406(2003年8月15日出願);60/524,357(2003年11月21日出願);および60/565,367(2004年4月26日出願)の優先権を主張する。これらの出願の全部の記載は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。
本出願は米国仮特許出願:60/495,406(2003年8月15日出願);60/524,357(2003年11月21日出願);および60/565,367(2004年4月26日出願)の優先権を主張する。これらの出願の全部の記載は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。
背景技術
発明の分野
本発明は、新規クラスの化合物、このような化合物を含む医薬組成物、ならびに、このような化合物のcSRC、Lck、FGFR3、Flt3、TrkB、Bmxおよび/またはPFGFRαキナーゼ活性が関連する疾患または障害の処置または予防における使用を提供する。
発明の分野
本発明は、新規クラスの化合物、このような化合物を含む医薬組成物、ならびに、このような化合物のcSRC、Lck、FGFR3、Flt3、TrkB、Bmxおよび/またはPFGFRαキナーゼ活性が関連する疾患または障害の処置または予防における使用を提供する。
背景
タンパク質キナーゼ類は、様々な細胞過程の調節および細胞機能の制御の維持において中心的役割を担う、タンパク質の大きなファミリーを代表する。これらのキナーゼ類の部分的、非限定的リストは、下記を含む:受容体チロシンキナーゼ類、例えばFms様チロシンキナーゼ3(Flt3)、血小板由来増殖因子受容体キナーゼ(PDGF−R)、幹細胞因子の受容体キナーゼ、c−kit、神経増殖因子受容体、trkB、および繊維芽増殖因子受容体(FGFR3);非受容体チロシンキナーゼ類、例えばAblおよび融合キナーゼBCR−Abl、Fes、LckおよびSyk;およびセリン/スレオニンキナーゼ類、例えばb−RAF、MAPキナーゼ類(例えば、MKK6)およびSAPK2β。異常なキナーゼ活性が、良性および悪性増殖性疾患、ならびに、免疫系および神経系の不適切な活性化に起因する疾患を含む、多くの疾患状態において観察されている。
タンパク質キナーゼ類は、様々な細胞過程の調節および細胞機能の制御の維持において中心的役割を担う、タンパク質の大きなファミリーを代表する。これらのキナーゼ類の部分的、非限定的リストは、下記を含む:受容体チロシンキナーゼ類、例えばFms様チロシンキナーゼ3(Flt3)、血小板由来増殖因子受容体キナーゼ(PDGF−R)、幹細胞因子の受容体キナーゼ、c−kit、神経増殖因子受容体、trkB、および繊維芽増殖因子受容体(FGFR3);非受容体チロシンキナーゼ類、例えばAblおよび融合キナーゼBCR−Abl、Fes、LckおよびSyk;およびセリン/スレオニンキナーゼ類、例えばb−RAF、MAPキナーゼ類(例えば、MKK6)およびSAPK2β。異常なキナーゼ活性が、良性および悪性増殖性疾患、ならびに、免疫系および神経系の不適切な活性化に起因する疾患を含む、多くの疾患状態において観察されている。
本発明の新規な化合物は、1個またはそれ以上のタンパク質キナーゼ類の活性を阻害し、したがって、キナーゼ関連疾患の処置に有用であると期待される。
発明の要約
一つの局面において、本発明は、式I:
〔式中:
R1は水素、ハロ、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−OXOR5、−OXR6、−OXNR5R6、−OXONR5R6、−XR6、−XNR5R6および−XNR7XNR7R7から選択され;ここで、Xは結合、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンおよびC2−6アルキニレンから選択され;ここで、R7は、独立して、水素またはC1−6アルキルから選択され;
R5は水素、C1−6アルキルおよび−XOR7から選択され;ここで、Xは結合、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンおよびC2−6アルキニレンから選択され;そしてR7は、独立して、水素またはC1−6アルキルから選択され;
R6は水素、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキルC0−4アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルC0−4アルキル、C6−10アリールC0−4アルキルおよびC5−10ヘテロアリールC0−4アルキルから選択されるか;または
R5およびR6は、R5およびR6の両方が結合している窒素原子と一体となって、C3−8ヘテロシクロアルキルまたはC5−8ヘテロアリールを形成し;ここで、メチレンR5およびR6により形成されるヘテロシクロアルキルのメチレンはいずれも、所望により−C(O)−または−S(O)2−で置換されていてよく;
ここで、R6またはR5とR6の組み合わせのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、いずれも、所望により、−XNR7R7、−XOR7、−XNR7R7、−XC(O)NR7R7、−XNR7C(O)R7、−XOR7、−XC(O)OR7、−XC(O)R7、C1−6アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C5−10ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC6−10アリールC0−4アルキルから独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されていてよく;ここで、R1のアルキルまたはアルキレンのいずれも、所望により−NR7C(O)−、−C(O)NR7−、−NR7−、−C(O)−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−から選択される2価ラジカルで置換されたメチレンを有してよく;そして、R6のアルキルまたはアルキレンのいずれも、所望により、C5−8ヘテロアリール、−NR7R7、−C(O)NR7R7、−NR7C(O)R7、ハロおよびヒドロキシから独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されていてよく;ここで、R7は、独立して、水素またはC1−6アルキルであり;
R2は水素、C6−10アリールおよびC5−10ヘテロアリールから選択され;ここで、R2のアリールまたはヘテロアリールは、いずれも、所望により、XNR7R7、−XOR7、−XOR8、−XC(O)OR7、−XC(O)R7、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロおよびハロ−置換−C1−6アルキルから独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されており−;ここで、XおよびR7は上記で定義の通りであり;そしてR8はC6−10アリールC0−4アルキルであり;
R3は水素およびC1−6アルキルから選択され;
R4はC3−12シクロアルキルC0−4アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルC0−4アルキル、C6−10アリールC0−4アルキルおよびC5−10ヘテロアリールC0−4アルキルから選択され;ここで、R4のアルキレンのいずれも、所望により−C(O)−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−から選択される2価ラジカルで置換されたメチレンを有してよく;ここで、R4の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−XR9、−XOR9、−XS(O)0−2R7、−XS(O)0−2R9、−XC(O)R7、−XC(O)OR7、−XP(O)R7R7、−XC(O)R9、−XC(O)NR7XNR7R7、−XC(O)NR7R7、−XC(O)NR7R9および−XC(O)NR7XOR7から選択される1個から3個のラジカルで置換されており;ここで、XおよびR7は上記で定義の通りであり;R9はC3−12シクロアルキルC0−4アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルC0−4アルキル、C6−10アリールおよびC5−10ヘテロアリールから選択され;ここで、R9のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのいずれも、所望によりC1−6アルキル、−XC(O)R7および−XC(O)NR7R7から選択される1個から3個のラジカルで置換されており;ここで、XおよびR7は上記で定義の通りである。〕
の化合物、およびそのN−オキシド誘導体、プロドラッグ、誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物;ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)を提供する。
一つの局面において、本発明は、式I:
R1は水素、ハロ、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−OXOR5、−OXR6、−OXNR5R6、−OXONR5R6、−XR6、−XNR5R6および−XNR7XNR7R7から選択され;ここで、Xは結合、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンおよびC2−6アルキニレンから選択され;ここで、R7は、独立して、水素またはC1−6アルキルから選択され;
R5は水素、C1−6アルキルおよび−XOR7から選択され;ここで、Xは結合、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンおよびC2−6アルキニレンから選択され;そしてR7は、独立して、水素またはC1−6アルキルから選択され;
R6は水素、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキルC0−4アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルC0−4アルキル、C6−10アリールC0−4アルキルおよびC5−10ヘテロアリールC0−4アルキルから選択されるか;または
R5およびR6は、R5およびR6の両方が結合している窒素原子と一体となって、C3−8ヘテロシクロアルキルまたはC5−8ヘテロアリールを形成し;ここで、メチレンR5およびR6により形成されるヘテロシクロアルキルのメチレンはいずれも、所望により−C(O)−または−S(O)2−で置換されていてよく;
ここで、R6またはR5とR6の組み合わせのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、いずれも、所望により、−XNR7R7、−XOR7、−XNR7R7、−XC(O)NR7R7、−XNR7C(O)R7、−XOR7、−XC(O)OR7、−XC(O)R7、C1−6アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C5−10ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC6−10アリールC0−4アルキルから独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されていてよく;ここで、R1のアルキルまたはアルキレンのいずれも、所望により−NR7C(O)−、−C(O)NR7−、−NR7−、−C(O)−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−から選択される2価ラジカルで置換されたメチレンを有してよく;そして、R6のアルキルまたはアルキレンのいずれも、所望により、C5−8ヘテロアリール、−NR7R7、−C(O)NR7R7、−NR7C(O)R7、ハロおよびヒドロキシから独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されていてよく;ここで、R7は、独立して、水素またはC1−6アルキルであり;
R2は水素、C6−10アリールおよびC5−10ヘテロアリールから選択され;ここで、R2のアリールまたはヘテロアリールは、いずれも、所望により、XNR7R7、−XOR7、−XOR8、−XC(O)OR7、−XC(O)R7、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロおよびハロ−置換−C1−6アルキルから独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されており−;ここで、XおよびR7は上記で定義の通りであり;そしてR8はC6−10アリールC0−4アルキルであり;
R3は水素およびC1−6アルキルから選択され;
R4はC3−12シクロアルキルC0−4アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルC0−4アルキル、C6−10アリールC0−4アルキルおよびC5−10ヘテロアリールC0−4アルキルから選択され;ここで、R4のアルキレンのいずれも、所望により−C(O)−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−から選択される2価ラジカルで置換されたメチレンを有してよく;ここで、R4の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−XR9、−XOR9、−XS(O)0−2R7、−XS(O)0−2R9、−XC(O)R7、−XC(O)OR7、−XP(O)R7R7、−XC(O)R9、−XC(O)NR7XNR7R7、−XC(O)NR7R7、−XC(O)NR7R9および−XC(O)NR7XOR7から選択される1個から3個のラジカルで置換されており;ここで、XおよびR7は上記で定義の通りであり;R9はC3−12シクロアルキルC0−4アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルC0−4アルキル、C6−10アリールおよびC5−10ヘテロアリールから選択され;ここで、R9のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのいずれも、所望によりC1−6アルキル、−XC(O)R7および−XC(O)NR7R7から選択される1個から3個のラジカルで置換されており;ここで、XおよびR7は上記で定義の通りである。〕
の化合物、およびそのN−オキシド誘導体、プロドラッグ、誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体の混合物;ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩および溶媒和物(例えば水和物)を提供する。
第二の局面において、本発明は、式Iの化合物またはそのN−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物;またはその薬学的に許容される塩を、1個またはそれ以上の適当な賦形剤と共に含む、医薬組成物を提供する。
第三の局面において、本発明は、動物に治療的有効量の式Iの化合物またはそのN−オキシド誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、動物におけるcSRC、Lck、FGFR3、Flt3、TrkB、PDGFRαおよび/またはBmx活性の阻害が、疾患の病状および/または総合的症状を防止、阻害または軽減できる疾患を処置する方法を提供する。
第四の局面において、本発明は、動物における、cSRC、Lck、FGFR3、Flt3、TrkB、PDGFRαおよび/またはBmx活性が、疾患の病状および/または総合的症状に関与する疾患を処置するための医薬の製造における、式Iの化合物の使用を提供する。
第五の局面において、本発明は、式Iの化合物およびそのN−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、個々の異性体および異性体の混合物、ならびにその薬学的に許容される塩の製造法を提供する。
発明の詳細な記載
定義
基としておよび他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖でも分枝鎖でもよい。C1−4−アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ−置換アルキルは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
定義
基としておよび他の基、例えばハロ−置換−アルキルおよびアルコキシの構造要素としての“アルキル”は、直鎖でも分枝鎖でもよい。C1−4−アルコキシは、メトキシ、エトキシなどを含む。ハロ−置換アルキルは、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む。
“アリール”は、6個から10個の環炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環集合体を意味する。例えば、アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリレン”は、アリール基由来の2価ラジカルを意味する。“ヘテロアリール”は、環員の1個またはそれ以上がヘテロ原子であるアリールと定義する。例えばヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどを含む。
“シクロアルキル”は、示した数の環原子を含む飽和または部分的不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋された多環式環集合体を意味する。例えば、C3−10シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを意味する。“ヘテロシクロアルキル”は、示す環炭素の1個またはそれ以上がO、N=、NR、C(O)、S、S(O)またはS(O)2(ここで、Rは水素、C1−4アルキルまたは窒素保護基である)から選択される部分で置換されている、本明細書で定義のシクロアルキルを意味する。例えば、本明細書で、本発明の化合物を述べるために使用するC3−8ヘテロシクロアルキルは、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニルオン(piperidinylone)、1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デク−8−イルなどを含む。
“ハロゲン”(またはハロ)は、好ましくはクロロまたはフルオロを意味するが、またブロモまたはヨードであってもよい。
“処置”、“処置し”および“処置する”は、疾患および/またはその附随する症状を軽減または減弱する方法を意味する。本明細書において、“処置する”なる用語は、疾患に罹患するリスクのあるもしくは律環に罹患している疑いのある患者、ならびに病気の患者の処置を含む、予防的または防止的処置ならびに治癒的もしくは疾患抑制的処置の両方を含む。
本明細書で使用する“治癒的”なる用語は、脱制御されたFlt3受容体チロシンキナーゼ活性が関与する、起こっている症状の処置における効果を意味する。
“予防的”なる用語は、脱制御されているFlt3受容体チロシンキナーゼ活性が関与する疾患の発症または再発の防止を意味する。
本明細書で使用する“進行の遅延”なる用語は、処置すべき疾患の前段階または初期相にある患者への活性化合物の投与を意味し、ここで、患者は、例えば対応する疾患の前形態にあることが診断されているか、患者は、例えば医学的処置中、または事故に起因する状態で、対応する疾患を発症しそうである状況下にある。
本明細書で使用する“脱制御されたFlt3受容体チロシンキナーゼ活性が関与する疾患”は、急性骨髄性白血病(AML)、3血球系骨髄異形成を伴うAML(AML/TMDS)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)および骨髄異形成症候群(MDS)を含むが、これらに限定されない白血病を含む。この用語はまたFlt3受容体変異に起因する疾患を特に含む。
好ましい態様の記載
本発明は、新規クラスの化合物、このような化合物を含む医薬組成物、ならびに、このような化合物のcSRC、Lck、FGFR3、Flt3、TrkB、PDGFRαおよび/またはBmxキナーゼ活性が関連する疾患または障害の処置または予防における使用を提供する。特に、本化合物は、Flt3およびFGFR3受容体キナーゼ類に対して高い効果を示す。
本発明は、新規クラスの化合物、このような化合物を含む医薬組成物、ならびに、このような化合物のcSRC、Lck、FGFR3、Flt3、TrkB、PDGFRαおよび/またはBmxキナーゼ活性が関連する疾患または障害の処置または予防における使用を提供する。特に、本化合物は、Flt3およびFGFR3受容体キナーゼ類に対して高い効果を示す。
一つの態様において、式Iの化合物を参照して:
R1が水素、ハロ、C1−6アルコキシ、−OXOR5、−OXR6、−OXNR5R6、−OXONR5R6、−XR6、−XNR7XNR7R7および−XNR5R6から選択され;ここで、Xが結合、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンおよびC2−6アルキニレンから選択され;
R5が水素、C1−6アルキルおよび−XOR7から選択され;ここで、Xが結合、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンおよびC2−6アルキニレンから選択され;そしてR7が、独立して、水素またはC1−6アルキルから選択され;
R6が水素、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキルC0−4アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルC0−4アルキル、C6−10アリールC0−4アルキルおよびC5−10ヘテロアリールC0−4アルキルから選択され;R6が水素またはC1−6アルキルであるか;または
R5とR6が、R5およびR6の両方が結合している窒素原子と一体となって、C3−8ヘテロシクロアルキルまたはC5−8ヘテロアリールを形成し;ここで、R5およびR6により形成されるヘテロシクロアルキルのメチレンはいずれも、所望により−C(O)−または−S(O)2−で置換されていてよく;
ここで、R6またはR5とR6の組み合わせのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、−XNR7R7、−XC(O)NR7R7、−XOR7、−XNR7R7、−XNR7C(O)R7、−XOR7、−XC(O)R7、C1−6アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルおよびC6−10アリールC0−4アルキルから独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されていてよく;ここで、R1のアルキルまたはアルキレンのいずれも、所望により−NR7C(O)−、−C(O)NR7−、−NR7−、−O−から選択される2価ラジカルで置換されたメチレンを有してよく;そしてR1のアルキルまたはアルキレンのいずれも、所望により、C5−8ヘテロアリール、−NR7R7、−C(O)NR7R7、−NR7C(O)R7、ハロおよびヒドロキシから独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されていてよく;ここで、R7は、独立して、水素またはC1−6アルキルから選択され;
R2が水素、C6−10アリールおよびC5−10ヘテロアリールから選択され;ここで、R2のアリールまたはヘテロアリールは所望により、−XNR7R7、−XOR7、−XOR8、−XC(O)OR7、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロ−置換−C1−6アルコキシおよびハロ−置換−C1−6アルキルから独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されており;ここで、XおよびR7は上記で定義の通りであり;そしてR8がC6−10アリールC0−4アルキルであり;
R3が水素であり;そして
R4がC6−10アリールC0−4アルキルおよびC5−10ヘテロアリールC0−4アルキルから選択され;ここで、R4の該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−XR9、−XOR9、−XS(O)2R7、−XS(O)2R9、−XC(O)R7、−XC(O)OR7、−XP(O)R7R7、−XC(O)R9、−XC(O)NR7XNR7R7、−XC(O)NR7R7、−XC(O)NR7R9および−XC(O)NR7XOR7から選択される1個から3個のラジカルで置換されており;ここで、XおよびR7は上記で定義の通りであり;R9がC3−8ヘテロシクロアルキルC0−4アルキルであり;ここで、R9が所望によりC1−6アルキル、−XC(O)R7および−XC(O)NR7R7から選択される1個から3個のラジカルで置換されており;ここで、XおよびR7が上記で定義の通りである。
R1が水素、ハロ、C1−6アルコキシ、−OXOR5、−OXR6、−OXNR5R6、−OXONR5R6、−XR6、−XNR7XNR7R7および−XNR5R6から選択され;ここで、Xが結合、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンおよびC2−6アルキニレンから選択され;
R5が水素、C1−6アルキルおよび−XOR7から選択され;ここで、Xが結合、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンおよびC2−6アルキニレンから選択され;そしてR7が、独立して、水素またはC1−6アルキルから選択され;
R6が水素、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキルC0−4アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルC0−4アルキル、C6−10アリールC0−4アルキルおよびC5−10ヘテロアリールC0−4アルキルから選択され;R6が水素またはC1−6アルキルであるか;または
R5とR6が、R5およびR6の両方が結合している窒素原子と一体となって、C3−8ヘテロシクロアルキルまたはC5−8ヘテロアリールを形成し;ここで、R5およびR6により形成されるヘテロシクロアルキルのメチレンはいずれも、所望により−C(O)−または−S(O)2−で置換されていてよく;
ここで、R6またはR5とR6の組み合わせのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、−XNR7R7、−XC(O)NR7R7、−XOR7、−XNR7R7、−XNR7C(O)R7、−XOR7、−XC(O)R7、C1−6アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルおよびC6−10アリールC0−4アルキルから独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されていてよく;ここで、R1のアルキルまたはアルキレンのいずれも、所望により−NR7C(O)−、−C(O)NR7−、−NR7−、−O−から選択される2価ラジカルで置換されたメチレンを有してよく;そしてR1のアルキルまたはアルキレンのいずれも、所望により、C5−8ヘテロアリール、−NR7R7、−C(O)NR7R7、−NR7C(O)R7、ハロおよびヒドロキシから独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されていてよく;ここで、R7は、独立して、水素またはC1−6アルキルから選択され;
R2が水素、C6−10アリールおよびC5−10ヘテロアリールから選択され;ここで、R2のアリールまたはヘテロアリールは所望により、−XNR7R7、−XOR7、−XOR8、−XC(O)OR7、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロ−置換−C1−6アルコキシおよびハロ−置換−C1−6アルキルから独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されており;ここで、XおよびR7は上記で定義の通りであり;そしてR8がC6−10アリールC0−4アルキルであり;
R3が水素であり;そして
R4がC6−10アリールC0−4アルキルおよびC5−10ヘテロアリールC0−4アルキルから選択され;ここで、R4の該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−XR9、−XOR9、−XS(O)2R7、−XS(O)2R9、−XC(O)R7、−XC(O)OR7、−XP(O)R7R7、−XC(O)R9、−XC(O)NR7XNR7R7、−XC(O)NR7R7、−XC(O)NR7R9および−XC(O)NR7XOR7から選択される1個から3個のラジカルで置換されており;ここで、XおよびR7は上記で定義の通りであり;R9がC3−8ヘテロシクロアルキルC0−4アルキルであり;ここで、R9が所望によりC1−6アルキル、−XC(O)R7および−XC(O)NR7R7から選択される1個から3個のラジカルで置換されており;ここで、XおよびR7が上記で定義の通りである。
他の態様において、R1が水素、ハロ、C1−6アルコキシ、−OXOR5、−OXR6、−OXNR5R6、−OXONR5R6、−XR6および−XNR5R6から選択され;ここで、Xが結合、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンおよびC2−6アルキニレンから選択され;R5が水素、メチル、ヒドロキシ−エチルおよびメトキシ−エチルから選択され;R6が水素、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロブチル、ジメチルアミノ−プロペニル、シクロヘキシル、2,3−ジヒドロキシ−プロピル、ピペリジニル、アミノ−カルボニル−エチル、メチル−カルボニル−アミノ−エチル、メチル−アミノ−エチル、アミノ−プロピル、メチル−アミノ−プロピル、1−ヒドロキシメチル−ブチル、ペンチル、ブチル、プロピル、メトキシ−エチニル、メトキシ−エテニル、ジメチル−アミノ−ブチル、ジメチル−アミノ−エチル、ジメチル−アミノ−プロピル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル−メチル、ピリジニル−メチル、ゼパン−1−イル、[1,4]オキサゼパン−4−イル、ピペリジニル−エチル、ジエチル−アミノ−エチル、アミノ−ブチル、アミノ−イソプロピル、アミノ−エチル、ヒドロキシ−エチル、2−アセチルアミノ−エチル、カルバモイル−エチル、4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル、2−ヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、メトキシ−エチル、アミノ−プロピル、メチル−アミノ−プロピル、2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル、ピリジニル−エチル、モルホリノ−プロピル、モルホリノ−エチル、ピロリジニル、ピロリジニル−メチル、ピロリジニル−エチル、ピロリジニル−プロピル、ピラジニル、キノリン−3−イル、キノリン−5−イル、イミダゾリル−エチル、ピリジニル−メチル、フェネチル、テトラヒドロ−ピラン−4−イル、ピリミジニル、フラニル、イソオキサゾリル−メチル、ピリジニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、チアゾリル−エチルおよびチアゾリル−メチルから選択されるか;またはR5およびR6は、R5およびR6の両方が結合している窒素原子と一体となって、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、[1,4]ジアゼパン−1−イル、モルホリノ、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、1,1−ジオキソ−λ6−チオモルホリン−4−イルまたはピラゾリルを形成し;
ここで、R6またはR5とR6の組み合わせのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、メチル−カルボニル、アミノ−メチル、アミノ−カルボニル、メチル−スルホニル、メトキシ、メトキシ−メチル、ホルミル、フルオロ−エチル、ヒドロキシ−エチル、アミノ、ジメチル−アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、アセチル、イソプロピル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリノ、ピリジニルおよびベンジルから独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されていてよく;ここで、R6のアルキルまたはアルキレンはいずれも、所望により−NHC(O)−または−C(O)NH−から選択される2価ラジカルで置換されたメチレンを有してよく;そして、R6のアルキルまたはアルキレンのいずれも、所望により所望によりアミノ、ハロ、ピペリジニルおよびヒドロキシから選択される1個または2個のラジカルで置換されていてよい。
ここで、R6またはR5とR6の組み合わせのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、メチル−カルボニル、アミノ−メチル、アミノ−カルボニル、メチル−スルホニル、メトキシ、メトキシ−メチル、ホルミル、フルオロ−エチル、ヒドロキシ−エチル、アミノ、ジメチル−アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、アセチル、イソプロピル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリノ、ピリジニルおよびベンジルから独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されていてよく;ここで、R6のアルキルまたはアルキレンはいずれも、所望により−NHC(O)−または−C(O)NH−から選択される2価ラジカルで置換されたメチレンを有してよく;そして、R6のアルキルまたはアルキレンのいずれも、所望により所望によりアミノ、ハロ、ピペリジニルおよびヒドロキシから選択される1個または2個のラジカルで置換されていてよい。
他の態様において、R2は水素、フェニル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ナフチル、フラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、イソチアゾリル、イミダゾリルおよびピリミジニルから選択され;ここで、R2のアリールまたはヘテロアリールは所望により、メチル、イソプロピル、ハロ、アセチル、トリフルオロメチル、ニトロ、1−ヒドロキシ−エチル、1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−メチル、ホルマミル、メトキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ、アミノ、シアノ、アミノ−カルボニル、アミノ−メチルおよびエトキシから独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されている。
他の対応において、R4はフェニル、ベンジル、ピリジニルおよび1−オキソ−インダン−5−イルから選択され;ここで、該フェニル、ベンジル、インダニルまたはピリジニルは、所望によりハロ、アセチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル−アミノ−カルボニル、アゼチジン−1−カルボニル、ピペリジニル−カルボニル、モルホリノ、メチル−カルボニル、ピペラジニル、メチル−スルホニル、ピペリジニル−スルホニル、4−メチル−ピペラジニル−カルボニル、ジメチル−アミノ−エチル−アミノ−カルボニル、モルホリノ−カルボニル、モルホリノ−メチル、アミノ−カルボニル、プロピル−アミノ−カルボニル、ヒドロキシ−エチル−アミノ−カルボニル、モルホリノ−エチル−アミノ−カルボニル、4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル、4−アミノ−カルボニル−ピペラジン−1−カルボニル、フェニル−カルボニル、ピロリジニル−1−カルボニル、プロピル−カルボニル、ブチル、イソプロピル−オキシ−カルボニル、シクロヘキシル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、メチル−スルホニル、ジメチル−ホスフィノイル、4−メチル−ピペラジニル−スルホニル、1−オキソ−インダン−5−イル、オキセタン−3−スルホニル、アミノ−スルホニルおよびテトラヒドロ−ピラン−4−スルホニルで置換されている。
好ましい式Iの化合物は、下記実施例および表1、2および3に詳述する。さらに好ましい例は、下記から選択される:N6−(4−メタンスルフィニル−フェニル)−N2−メチル−N2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−[2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル]−アミン;1−{4−[2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イルアミノ]−フェニル}−エタノン;[4−(ジメチル−ホスフィノイル)−フェニル]−[2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル]−アミン;アゼチジン−1−イル−{4−[2−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イルアミノ]−フェニル}−メタノン;1−(4−{2−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イルアミノ}−フェニル)−エタノン;1−{4−[2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−9−チオフェン−3−イル−9H−プリン−6−イルアミノ]−フェニル}−エタノン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−[2−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル]−アミン;N6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N2−メチル−N2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;[2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル]−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;N2−メチル−N2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N6−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;N2−メチル−N2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N6−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−9−チオフェン−3−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;[2−(2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル]−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;[2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル]−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;[4−(ジメチル−ホスフィノイル)−フェニル]−[2−(2−エチル−モルホリン−4−イル)−9−チオフェン−3−イル−9H−プリン−6−イル]−アミン;[4−(ジメチル−ホスフィノイル)−フェニル]−[2−(2−フルオロメチル−モルホリン−4−イル)−9−チオフェン−3−イル−9H−プリン−6−イル]−アミン;[2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル]−[4−(ジメチル−ホスフィノイル)−フェニル]−アミン;[2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−9−チオフェン−3−イル−9H−プリン−6−イル]−[4−(ジメチル−ホスフィノイル)−フェニル]−アミン;[4−(ジメチル−ホスフィノイル)−フェニル]−[2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−9−チオフェン−3−イル−9H−プリン−6−イル]−アミン;[4−(ジメチル−ホスフィノイル)−フェニル]−[2−(3−メチル−ピペリジン−1−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル]−アミン;N6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N2−メチル−N2−ピリジン−2−イルメチル−9−チオフェン−3−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;N2−メチル−N6−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N2−ピリジン−2−イルメチル−9−チオフェン−3−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;(2−Aゼパン−1−イル−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル)−[4−(ジメチル−ホスフィノイル)−フェニル]−アミン;N2−シクロヘキシル−N6−[4−(ジメチル−ホスフィノイル)−フェニル]−N2−メチル−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;N6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N2−メチル−N2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;N6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N2−ピリジン−2−イルメチル−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;N2−シクロヘキシル−N6−(4−メタンスルフィニル−フェニル)−N2−メチル−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;R−(4−メタンスルフィニル−フェニル)−[2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル]−アミン;N6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N2−メチル−N2−ピリジン−2−イルメチル−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;{4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−2−(メチル−ピリジン−2−イルメチル−アミノ)−プリン−9−イル]−フェニル}−メタノール;R−(4−メタンスルホニル−フェニル)−[2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル]−アミン;R−4−[2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド;および{4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−プリン−9−イル]−フェニル}−メタノール。
薬理学および有用性
本発明の化合物は、Flt3受容体チロシンキナーゼ類の活性を阻害し、それ自体、FLT3活性が疾患の病状および/または総合的症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。
本発明の化合物は、Flt3受容体チロシンキナーゼ類の活性を阻害し、それ自体、FLT3活性が疾患の病状および/または総合的症状に関与する疾患または障害の処置に有用である。
Flt3はIII型受容体チロシンキナーゼ(RTK)ファミリーのメンバーである。Flt3(fms様チロシンキナーゼ)はまたFLk−2(胎児肝臓キナーゼ2)としても既知である。Flt3遺伝子の異常な発現が、急性骨髄性白血病(AML)、3血球系骨髄異形成を伴うAML(AML/TMDS)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)および骨髄異形成症候群(MDS)を含む、成体および子供の白血病の両方で報告されている。Flt3受容体の活性化変異は、急性骨髄芽球性白血病(AML)の患者の約35%で見られており、悪い予後と関連する。最も一般的な変異は膜近傍ドメイン内のインフレーム二量体化を含み、さらに患者の5−10%がアスパラギン835で点突然変異を有する。これらの変異の両方がFlt3のチロシンキナーゼ活性の構造的活性化と関連し、リガンドの非存在下で増殖および生存能シグナルをもたらす。本受容体の変異体形を発現する患者は、治癒の機会が少ないことが示されている。故に、ヒト白血病および骨髄異形成症候群における過活性化(変異)Flt3キナーゼ活性の役割に関する証拠が蓄積している。これにより、現在の治療がほとんど有用性を提供していない、そして、以前に現在利用可能な薬剤での治療および/または幹細胞移植治療が失敗した患者のような、これらの患者の可能性のある治療的アプローチとしてFlt3受容体の新規阻害剤を探索することを出願人は鼓舞された。
白血病は、一般に骨髄、リンパ節、脾臓または血液および免疫系の他の器官における、未成熟造血細胞のDNAの獲得した(遺伝ではない)遺伝子傷害に起因する。その影響は:加速された増殖および細胞の成熟の遮断であり、正常血液細胞として機能しない“白血病性芽球”と呼ばれる細胞の蓄積をもたらす;そして正常骨髄細胞の産生を失敗させ、赤血球(貧血)、血小板および正常白血球の欠損に至る。芽細胞は通常骨髄により産生され、通常約1%の全骨髄細胞を含む、成熟血液細胞に発達する。白血病においては、芽球は適切に成熟せず、骨髄に蓄積する。急性骨髄性白血病(AML)においては、これらは骨髄芽球と呼ばれ、一方急性リンパ芽球性白血病(ALL)では、それらはリンパ芽球として知られる。他の白血病は、混合系統白血病(MLL)である。
“3血球系骨髄異形成を伴うAML(AML/TMDS)”は、急性白血病に附随する造血不全性像、導入化学療法への乏しい応答、および純粋骨髄異形成症候群で再発する傾向により特徴付けられる白血病の稀な形である。
“骨髄異形成症候群(MDS)”は、骨髄が正常に機能することを止め、健康な血液細胞の数の不足をもたらす、血液疾患のグループに関する。血液細胞が多数産生される白血病と比較して、MDSでは何らかのそしてある場合すべてのタイプの血液細胞が影響を受ける。米国で、毎年少なくとも10,000症例が新しく起こる。MDSと診断された患者の1/3までが、その後急性骨髄性白血病を発症する。この理由のため、本疾患は前白血病と呼ばれることがある。骨髄異形成症候群はまた骨髄異形成性骨髄造血不全(myelodysplasia dysmyelopoiesis)または乏芽球性(oligoblastic)白血病とも呼ばれることがある。MDSはまた多数の芽細胞が骨髄に残っているとき、くすぶり型白血病とも呼ばれる。
骨髄異形成症候群は、白血病と同様、骨髄の一つの細胞のDNAの遺伝的傷害に起因する。染色体における、ある種の異常が、MDS患者で存在する。これらの異常は、転座と呼ばれ、これは、一つの染色体の一部が破壊され、異なる染色体の破壊された部分に結合したときに起こる。同じ欠損が急性骨髄性白血病でもしばしば見られる。しかしながら、MDSは、患者の血液細胞のすべてが異常であり、すべて同じ障害された幹細胞に由来するため、白血病と異なる。白血病患者においては、骨髄は罹患したおよび健康な血液細胞の混合物を含む。
AMLおよび進行した骨髄異形成症候群は、現在高用量のシトシンアラビノシドおよびダウノルビシンのような細胞毒性化学療法剤で処置されている。このタイプの患者は約70%の患者を血液学的緩解に向かわせる。しかしながら、緩解に向かった患者の半数以上が、長期間の化学療法の投与にもかかわらず、後に再発する。最初に緩解に向かわなかった、または緩解した後に再発した患者のほとんどすべてが、最終的に白血病のために死亡する。骨髄移植は、この方法を受けた患者の50−60%までを治癒できるが、AMLまたはMDSの全患者の約1/3のみしか移植を受ける資格がない。標準治療で緩解に向かわなかった患者、後に再発した患者および幹細胞移植の資格のない患者を処置するための、新規で有効な薬剤が緊急に必要である。さらに、有効な新規薬剤は、すべての患者の導入化学療法の改善をもたらすであろうとの合理的な期待を持って、標準化学療法に加えられ得る。
FGFR3は、4個の異なる遺伝子によりコードされる構造的に関連するチロシンキナーゼ受容体のファミリーの一部である。FGFR3遺伝子の異なるドメインでの特異的点変異は、受容体の構造的活性化を導き、常染色体優性骨格疾患、多発性骨髄腫、ならびに膀胱および子宮頸癌の大部分と関連する(Cappellen, et al, Nature, vol.23)。マウスFGFR3遺伝子に入れられた活性化変異、および、マウスの活性化FGFR3の成長軟骨板へのターゲティングは、矮小に至る。我々の概念と類似して、マウスにおけるFGFR3を標的とした破壊は、長骨および椎骨の過剰生長に至る。加えて、20−25%の多発性骨髄腫細胞は、FGFR3に50−100kbセントロメアに位置する4p16上の切断点を伴い、t(4;14)(p16.3;q32.3)染色体転座を有する。多発性骨髄腫の稀な例では、以前に骨格疾患で見られたFGFR3の活性化変異が見られ、常にこの染色体転座と附随する。近年、FGFR3ミスセンス体細胞変異(R248C、S249C、G372CおよびK652E)が膀胱癌細胞の大多数でおよび子宮頸癌細胞の幾分かで同定され、およびこれらは実際、新生児期で致死の矮小の形である、致死性異形成の原因である、胚細胞活性化変異と同一である。本発明の化合物は、現在の処置よりもより有効なものとして多発性骨髄腫に、生活を変える膀胱切除を避けることにより膀胱癌に、および将来的な繁殖力を残したいと願う子宮頸癌の患者に、治療的有用性を有し得る。
本発明の化合物は、例えば小細胞肺癌において、腫瘍阻害物質としてだけでなく、非悪性増殖性疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、血栓症、乾癬、強皮症および線維症の処置座位として、ならびに幹細胞の保護のために、例えば化学療法剤、例えば5−フルオロウラシルの血液毒性作用と戦うために、および喘息において使用できる。本発明の化合物は、とりわけPDGF受容体キナーゼの阻害に応答する疾患の処置に使用できる。
本発明の化合物は、移植の結果として発生する障害、例えば、異種移植、とりわけ組織拒絶反応、例えばとりわけ閉塞性細気管支炎(OB)、すなわち異種肺移植の慢性拒絶反応の処置に有用な効果を示す。OBのない患者と比較して、OBを有する患者は、気管支肺胞洗浄液における上昇したPDGF濃度を示す。
本発明の化合物はまた血管平滑筋細胞移動および増殖が関連する疾患(PDGFおよびPDGF−Rがまたしばしば役割を演ずる場所である)、例えば再狭窄およびアテローム性動脈硬化症にも有効である。これらの血管平滑筋細胞の増殖または移動に対するインビトロおよびインビボでの効果および結果は、本発明の化合物の投与により、およびインビボでの機械的傷害後の血管内膜の肥厚に対する効果の試験により証明できる。
ニューロトロフィン受容体のtrkファミリー(trkA、trkB、trkC)は、神経および非神経組織の生存、増殖および分化を促進する。TrkBタンパク質は、小腸および結腸の神経内分泌型細胞、膵臓のアルファ細胞、リンパ節および脾臓の単球およびマクロファージ、および表皮の顆粒層において発現される(ShibayamaおよびKoizumi, 1996)。TrkBタンパク質の発現は、ウィルムス腫瘍および神経芽腫の望ましくない進行と関連している。TkrBは、さらに、癌の前立腺細胞で発現されるが、正常細胞ではされない。trk受容体の下流のシグナル伝達経路は、Shc、活性化Ras、ERK−1およびERK−2遺伝子、およびPLC−gammal伝達経路を通るMAPK活性化のカスケードに関与する(Sugimoto et al., 2001)。
キナーゼ、c−Srcは、多くの受容体の腫瘍形成シグナルを伝達する。例えば、EGFRまたはHER2/neuの腫瘍での過剰発現は、悪性細胞の特性であるが、正常細胞では存在しないc−srcの構造的活性化に至る。他方、c−srcの発現を核マウスは、大理石骨病表現型を示し、c−srcの破骨細胞機能における重要な関与と関連疾患への関与の可能性を示唆する。
繊維芽増殖因子受容体3は、骨増殖に負の制御効果を発揮し、軟骨細胞増殖を阻害することが示されている。致死性異形成は、繊維芽増殖因子受容体3の異なる変異が原因であり、一つの変異、TDII FGFR3は、構造的チロシンキナーゼ活性を有し、これは転写因子Stat1を活性化させ、細胞サイクル阻害因子の発現、増殖停止および異常骨発育に至る(Su et al., Nature, 1997, 386, 288-292)。FGFR3はまた多発性骨髄腫型癌でもしばしば発現される。
LckはT細胞シグナル伝達で役割を担う。Lck遺伝子を欠くマウスは、胸腺細胞を発育させる能力が乏しい。T細胞シグナル伝達の正のアクティベーターとしてのLckの機能は、Lck阻害剤がリウマチ性関節炎のような自己免疫性疾患の処置に有用であり得ることを示唆する。
前記によって、本発明さらに、対象に治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、このような処置を必要とする対象における上記の疾患または障害のいずれかを予防または処置する方法を提供する。上記のすべての使用について、必要な投与量は、投与の形態、処置すべき特定の状態および望む効果に依存して変化するであろう。
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、当分野で既知の任意の通常のおよび許容される方法を介して、単独で、または1個またはそれ以上の治療剤と組み合わせて、治療的有効量を投与する。治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、使用する化合物の効果および他の因子に依存して、広範囲に変化し得る。一般に、満足な結果が、約0.03から2.5mg/体重kgの一日投与量で全身的に得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトにおける指示される一日量は、約0.5mgから約100mgの範囲であり、簡便には、例えば1日4回までの分割量で、または持続性形で投与する。経口投与のための適当な単位投与形は、約1から50mg活性成分を含む。
一般に、本発明の化合物は、当分野で既知の任意の通常のおよび許容される方法を介して、単独で、または1個またはそれ以上の治療剤と組み合わせて、治療的有効量を投与する。治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、使用する化合物の効果および他の因子に依存して、広範囲に変化し得る。一般に、満足な結果が、約0.03から2.5mg/体重kgの一日投与量で全身的に得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトにおける指示される一日量は、約0.5mgから約100mgの範囲であり、簡便には、例えば1日4回までの分割量で、または持続性形で投与する。経口投与のための適当な単位投与形は、約1から50mg活性成分を含む。
本発明の化合物は、医薬組成物として、任意の慣用の経路により、特に経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセルの形で、または非経腸的に、例えば、注射可能溶液または懸濁液の形で、局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で、または経鼻または坐薬形で投与できる。遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を、少なくとも1個の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、慣用の方法で、混合、造粒またはコーティング法により製造できる。例えば、経口組成物は、活性成分を、a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;b)滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤についてはまたc)結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;望むならばd)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物;および/またはe)吸着剤、色素、香味剤および甘味剤と共に含む錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。
注射可能組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり得て、坐薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造できる。本組成物はまた滅菌してよく、および/またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および/または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質を含み得る。経皮適用のための適当な製剤は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための、薬理学的に許容される溶媒を含みうる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により該化合物を宿主の皮膚に制御され、かつ予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御和リア、および、該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。マトリックス経皮製剤も使用し得る。例えば、皮膚および眼への、局所適用のための適当な製剤は、好ましくは当分野で既知の水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。これはまた可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
本発明の化合物は、治療的有効量で、照射および骨髄移植を含む1個またはそれ以上の治療剤と組み合わせて投与できる(医薬的組み合わせ)。本発明の化合物と組み合わせて使用できる化合物の非限定的例は、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、シクロホスファミド、VP−16、ミトキサントロン、ダウノルビシン、シタラビン、メトトレキサート、ビンクリスチン、6−チオグアニン、6−メルカプトプリン、パクリタキセルなどのような細胞毒性化学療法剤、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばセレコキシブを含むが、これに限定されない血管形成阻害剤、免疫調節性または抗炎症性物質、例えば、シクロスポリン、ラパマイシン、またはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制性類似体、例えばシクロスポリンA(CsA)、シクロスポリンG、FK−506、ラパマイシン、または同等な化合物、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、ブレキナール、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、15−デオキシスペルグアリン、免疫抑制抗体、とりわけ白血球受容体、例えばMHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体、またはCTLA41gのような他の免疫調節性化合物である。さらに、本発明の化合物は、著しい相乗的治療を生じさせるために、シグナル伝達の他の阻害剤または他の癌遺伝子標的剤と組み合わせて使用できる。
本発明の化合物を他の治療と組み合わせて投与するとき、併用する化合物の用量は、もちろん、用いる併用剤のタイプ、用いる具体的薬剤、処置している状態などに依存して変化するであろう。
本発明はまたa)遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物である第一剤、およびb)少なくとも1個の併用剤を含む、医薬的組み合わせ、例えばキットも提供する。該キットはまたその投与の指示書を含み得る。
本明細書で使用する“併用投与”または“組み合わせ投与”などの用語は、選択した治療剤の単独の患者への投与を包含することを意図し、薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを包含することを意図する。
本明細書で使用する“医薬的組み合わせ”は、1個以上の活性成分の活性成分の混合または組み合わせによりもたらされる製品を意味し、活性成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせの両方を包含する。“固定された組み合わせ”なる用語は、活性成分、例えば式Iの化合物と併用剤が、両方とも患者に同時に単独の物または用量として投与されるものを意味する。“固定されていない組み合わせ”なる用語は、活性成分、例えば式Iの化合物と併用剤が、両方とも患者に別々の物として、同時に、併用してまたは特別な時間制限なしに連続して投与され、このような投与が患者の体内で2種の化合物の治療的に有効なレベルを提供するものを意味する。後者はまたカクテル療法、たとえば、3種またはそれ以上の活性成分の投与にも適用される。
本発明の化合物の製造法
本発明はまた本発明の化合物の製造法を含む。記載の反応において、官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終産物において望まれるとき、それらの望まない反応への参加を避けるために保護する必要があり得る。慣用の保護基を、標準的な技術に従って使用でき、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
本発明はまた本発明の化合物の製造法を含む。記載の反応において、官能基、例えばヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオまたはカルボキシ基を、これらが最終産物において望まれるとき、それらの望まない反応への参加を避けるために保護する必要があり得る。慣用の保護基を、標準的な技術に従って使用でき、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照のこと。
R5が水素である式Iの化合物は、下記反応スキームIの通りに進行して、製造できる:
〔式中、R1、R2、R3およびR4は、発明の要約において、式Iについて定義した通りであり、PGは窒素保護基(例えば、テトラヒドロ−ピラン−2−イルなど)を意味し、そしてZはハロ基、例えばヨードまたはクロロ、好ましくはクロロを意味する。〕。
式3の化合物は、式2の化合物とNHR3R4を適当な溶媒(例えば、エタノール、ブタノール、THFなど)の存在下、適当な塩基(例えば、DIEA、Na2CO3など)を使用して反応させることにより製造できる。式4の化合物は、式3の化合物と、R1Hを、適当な溶媒(例えば、DME、エタノール、ブタノール、THFなど)の存在下、所望により適当な触媒(例えば、パラジウム触媒など)の存在下、適当な塩基(例えば、DIEA、Na2CO3など)を使用して反応させることにより製造できる。式Iの化合物は、最初に適当な溶媒(例えば、MeOHなど)中、適当な触媒(例えばp−TSAなど)の存在下、保護基(PG)を除去することにより、製造できる。反応を、さらに、脱保護した式4の化合物をR2Y(式中、Yはハロ基、例えばヨード、ブロモまたはクロロを意味する)と反応させることにより進める。本反応は、適当な溶媒(例えば、DMF、ジオキサンなど)の存在下、適当な塩基(例えば、リン酸カリウムなど)を使用して、約70〜約110℃の温度範囲で進行させ、完了するのに24時間ほどかかり得る。
式Iの化合物は、下記反応スキームIIの通りに進行して、製造できる:
〔式中、R1、R2、R3およびR4は、発明の要約において、式Iについて定義した通りであり、PGは窒素保護基(例えば、テトラヒドロ−ピラン−2−イルなど)を意味し、そしてZはハロ基、例えばヨードまたはクロロ、好ましくはクロロを意味する。〕。
式3の化合物は、式2の化合物とNHR3R4を、適当な溶媒(例えば、エタノール、ブタノール、THFなど)の存在下、適当な塩基(例えば、DIEA、Na2CO3など)を使用して反応させることにより製造できる。式5の化合物は、最初に適当な溶媒(例えば、MeOHなど)中、適当な触媒(例えばp−TSAなど)の存在下、保護基(PG)を除去することにより、製造できる。反応を、さらに脱保護した式3の化合物とR2B(OH)2を、適当な溶媒(例えば、ジオキサン、塩化メチレンなど)および適当な触媒(例えば酢酸銅など)の存在下、適当な塩基(例えば、ピリジン、TEAなど)を使用して反応させることにより進める。反応は、約20〜約80℃の温度範囲で進行させ、完了するのに168時間ほどかかり得る。式Iの化合物は、式5の化合物とR1Hを、適当な溶媒(例えば、ブタノール、エタノールなど)の存在下、適当な塩基(例えば、DIEA、Na2CO3など)を使用して反応させることにより、製造できる。
式Iの化合物は、下記反応スキームIIIの通りに進行して、製造できる:
〔式中、R1、R2、R3およびR4は、発明の要約において、式Iについて定義した通りであり、そしてZはハロ基、例えばヨードまたはクロロ、好ましくはクロロを意味する。〕。
式7の化合物は、式6の化合物とR2B(OH)2を、適当な溶媒(例えば、ジオキサン、塩化メチレンなど)および適当な触媒(例えば酢酸銅など)の存在下、適当な塩基(例えば、ピリジン、TEAなど)を使用して反応させることにより製造できる。反応は、約20〜約80℃の温度範囲で進行させ、完了するのに168時間ほどかかり得る。式5の化合物は、式7の化合物とNHR3R4を、適当な溶媒(例えば、DME、エタノール、ブタノール、THFなど)の存在下、所望により適当な触媒(例えば、パラジウム触媒など)と共に、適当な塩基(例えば、DIEA、Na2CO3など)を使用して反応させることにより製造できる。式Iの化合物は、式5の化合物とR1Hを、適当な溶媒(例えば、ブタノール、エタノール、THFなど)の存在下、適当な塩基(例えば、DIEA、Na2CO3など)を使用して反応させることにより、製造できる。
本発明の化合物の製造のためのさらなる方法
本発明の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩として、遊離塩基形の化合物と、薬学的に許容される無機または有機酸を反応させることにより、製造できる。別法として、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形の化合物と、薬学的に許容される無機または有機塩基を反応させることにより、製造できる。あるいは、本発明の化合物の塩形は、塩形の出発物質または中間体を塩湯することにより、製造できる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される酸付加塩として、遊離塩基形の化合物と、薬学的に許容される無機または有機酸を反応させることにより、製造できる。別法として、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を、遊離酸形の化合物と、薬学的に許容される無機または有機塩基を反応させることにより、製造できる。あるいは、本発明の化合物の塩形は、塩形の出発物質または中間体を塩湯することにより、製造できる。
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形は、対応する塩基付加塩または酸付加塩形から、各々製造できる。例えば酸付加塩形の本発明の化合物は、対応する遊離塩基に、適当な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)で処理することにより変換できる。塩基付加塩形の本発明の化合物は、対応する遊離酸に、適当な酸(例えば、塩酸など)で処理することにより、変換できる。
酸化されていない形の本発明の化合物は、本発明の化合物のN−オキシド形から、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、リン・トリクロライド、トリブロマイドなど)で、適当な不活性有機溶媒(例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中、0〜80℃で処理することにより、製造できる。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当分野の当業者に既知の方法により製造できる(例えば、さらなる詳細は、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。例えば、適当なプロドラッグは、誘導体ではない本発明の化合物と、適当なカルバミル化剤(例えば、1,1−アシルオキシアルキルカルバノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネートなど)を反応させることにより製造できる。
本発明の化合物の保護された誘導体は、当分野の当業者に既知の手段により製造できる。保護基の創成およびそれらの除去に適用できる技術の詳述は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999参照。
本発明の化合物は、(例えば、水和物)として、簡便に製造できるか、または本発明の工程中に形成する。本発明の化合物の水和物は、水性/有機溶媒混合物から、ジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を使用して、再結晶させることにより、簡便に製造できる。
本発明の化合物は、その個々の立体異性体として、本化合物のラセミ混合物を、光学活性の分離剤と反応させ、ジアステレオ異性体化合物の対を形成させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより製造できる。エナンチオマーの分離は本発明の化合物の共有結合したジアステレオマー誘導体を使用しても行うことができる、分離可能な複合体が好ましい(例えば、結晶ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは、異なる物理特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーはクロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解度の差異に基づく分割/分離技術により、分割できる。光学的に純粋なエナンチオマーを、次いで、解離剤と共に、ラセミ化をもたらさない任意の実際的手段により回収する。化合物の立体異性体のそのラセミ混合物からの分離に適用できる技術のさらなる詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981参照。
要約すると、式Iの化合物は、下記を含む方法により製造できる:
(a)反応スキームI、IIおよびIIIのもの、例えば式5の化合物とR1Hを、反応スキームIIまたはIIIに従いカップリングさせ;そして
(b)所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換し;
(c)所望により塩形の本発明の化合物を非塩形に変換し;
(d)所望により酸化されていない形の本発明の化合物を薬学的に許容されるN−オキシドに変換し;
(e)所望によりN−オキシド形の本発明の化合物を、その酸化されていない形に変換し;
(f)所望により本発明の化合物の個々の異性体を、異性体混合物から分離し;
(g)所望により誘導体化されていない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換し;そして
(h)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を誘導体化されていない形に変換する。
(a)反応スキームI、IIおよびIIIのもの、例えば式5の化合物とR1Hを、反応スキームIIまたはIIIに従いカップリングさせ;そして
(b)所望により本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換し;
(c)所望により塩形の本発明の化合物を非塩形に変換し;
(d)所望により酸化されていない形の本発明の化合物を薬学的に許容されるN−オキシドに変換し;
(e)所望によりN−オキシド形の本発明の化合物を、その酸化されていない形に変換し;
(f)所望により本発明の化合物の個々の異性体を、異性体混合物から分離し;
(g)所望により誘導体化されていない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換し;そして
(h)所望により本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を誘導体化されていない形に変換する。
出発物質の製造を特に記載していない限り、該化合物は既知であるか、当分野で既知の方法に準じて製造できるか、または後記の実施例の通りに製造できる。
当業者は、上記の変換が本発明の化合物の製造法の単なる代表であり、他の既知の方法を同様に使用できることを認めるであろう。
実施例
下記実施例は代表的化合物の製造の詳細な記載を提供し、説明のために提供するが、本発明を限定するために提供するものではない。
下記実施例は代表的化合物の製造の詳細な記載を提供し、説明のために提供するが、本発明を限定するために提供するものではない。
実施例1
{4−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−9−フェニル−9H−プリン−6−イルアミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−イル−メタノン
ピペリジン(18.0g、211.8mmol)のジクロロメタン(360mL)溶液に、0℃で4−ニトロベンゾイルクロライド(18.6g、100mmol)を、注意深く数回に分けて添加する。反応混合物を室温で10分撹拌し、その後それをHCl(1%、2×200mL)溶液および水(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒の蒸発後、(4−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル−メタノン(23.2g、99%)を得て、直接水素化に使用する(1.0gの10%Pd/Cの400mLのエタノール溶液)。触媒の濾過およびエタノールの蒸発後、(4−アミノ−フェニル)−ピペリジン−1−イル−メタノン(19.6g、96%)を得る。
{4−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−9−フェニル−9H−プリン−6−イルアミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−イル−メタノン
2,6−ジクロロプリン(18.80g、100mmol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(12.62g、150mmol)、p−トルエンスルホン酸一水和物(1.90g、10mmol)および無水ジクロロメタン(200mL)の混合物を室温で4時間撹拌する。濾過後、それをNa2CO3(10%水性、100mL)、水(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒の蒸発、続く酢酸エチル(5mL)およびヘキサン(60mL)での滴定により沈殿ができ、それを濾過すると、2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン(24.01g、88%)が得られる。
2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン(5.44g、20mmol)、(4−アミノ−フェニル)−ピペリジン−1−イル−メタノン(4.08g、20mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(24mmol)およびエタノール(100mL)の混合物を、24時間還流する。次いで、trans−1,4−シクロヘキサンジアミン(6.84g、60mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(24mmol)を添加し、混合物をさらに24時間還流する。エタノール蒸発後に得た油状残渣を酢酸エチル(250mL)および水(200mL)で処理する。水性相を酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させる。蒸発後、得られた油状残渣をp−トルエンスルホン酸一水和物(3.80g、20mmol)のメタノール(100mL)溶液で、55℃で4時間処理し、反応を脱保護が完了するまでモニターする。
ジイソプロピルエチルアミンを添加して、混合物を中和する。得られた油状残渣を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH=9:1、次いでCH2Cl2:MeOH(〜7N アンモニア)=9:1含有)に付し、2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェニルアミノ]−9H−プリン(6.50g、75%)を得る。
上記の通り製造した2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−6−[4−(ピペリジン−1−カルボニル)−フェニルアミノ]−9H−プリン(86.8mg、0.2mmol)、ヨウ化銅(I)(38.2mg、0.2mmol)およびリン酸カリウム(170mg、0.8mmol)の混合物を含むバイアルを脱気し、乾燥窒素を再充填する。N,N'−ジメチルエチレンジアミン(35.3mg、43μL、0.4mmol)およびヨードベンゼン(40.8mg、0.2mmol)のDMF(700μL)溶液を添加し、混合物を88℃で一晩撹拌する。AcOH−MeOH(1:10、1.5mL)を添加して、混合物を中和し、続いてシリンジフィルターを通して濾過する。カラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH=9:1、次いでCH2Cl2:MeOH(〜7N アンモニア含有)=9:1)により、{4−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−9−フェニル−9H−プリン−6−イルアミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−イル−メタノンを固体として得る;1H NMR 400 MHz(CD3OD)d 8.03(s, 1H), 7.90-7.95(m, 2H), 7.75-7.65(m, 2H), 7.50-7.42(m, 2H), 7.38-7.30(m, 3H), 3.80-3.50(m, 5H), 2.83-2.73(m, 1H), 2.15-2.05(m, 2H), 1.95-1.90(m, 2H), 1.70-1.40(m, 6H), 1.40-1.20(m, 4H);MS m/z 511.3(M+1)。
実施例2
[4−(2−クロロ−9−フェニル−9H−プリン−6−イルアミノ)−フェニル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
2,6−ジクロロ−9−(テトラヒドラ−ピラン−2−イル)−9H−プリン(10g、36.6mmol)、(4−アミノ−フェニル)−ピペリジン−1−イル−メタノン(7.48g、36.6mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(9.5g、73.5mmol)のエタノール(110ml)中の混合物を一晩還流する。混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、[4−(2−クロロ−9H−プリン−6−イルアミノ)−フェニル]−ピペリジン−1−イル−メタノン(14.7g、91%)を暗黄色固体として得る。
[4−(2−クロロ−9−フェニル−9H−プリン−6−イルアミノ)−フェニル]−ピペリジン−1−イル−メタノン
[4−(2−クロロ−9H−プリン−6−イルアミノ)−フェニル]−ピペリジン−1−イル−メタノン(10g、22.7mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.86g、4.5mmol)の混合物のメタノール(100mL)溶液を、2時間、50℃で撹拌する。混合物を室温に冷却し、メタノールに懸濁する。沈殿を回収し、酢酸エチルで洗浄して、[4−(2−クロロ−9H−プリン−6−イルアミノ)−フェニル]−ピペリジン−1−イル−メタノン(7.69g、95%)を薄黄色固体として得る。
活性化モレキュラー・シーブ(4.2g)のジオキサン(35mL)中の懸濁液に、[4−(2−クロロ−9H−プリン−6−イルアミノ)−フェニル]−ピペリジン−1−イル−メタノン(4g、11.2mmol)、フェニルボロン酸(2.73g、22.4mmol)、酢酸銅(3.05g、16.8mmol)およびピリジン(3.54g、44.8mmol)を添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで40℃で5時間加熱する。混合物を室温に冷却し、THF(50mL)で希釈し、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄する。濾液を減圧下濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(MeOH/ジクロロメタン=1/50)で精製して、[4−(2−クロロ−9−フェニル−9H−プリン−6−イルアミノ)−フェニル]−ピペリジン−1−イル−メタノン(3.89g、80%)を黄色固体として得る;1H NMR 400 MHz(CDCl3)d 8.17(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.93(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.69(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.58(d, 2H, J=8 Hz), 7.49(t, 3H, J=7.2 Hz), 7.41(d, 1H, J=7.2 Hz), 2.93-2.90(m, 4H), 2.18-1.96(m, 2H), 1.58-1.53(m, 4H), 1.35-1.29(m, 2H);MS m/z 433.2(M+1)。
実施例3
{4−[2−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−9−フェニル−9H−プリン−6−イルアミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−イル−メタノン
[4−(2−クロロ−9−フェニル−9H−プリン−6−イルアミノ)−フェニル)]−ピペリジン−1−イルメタノン(129mg、0.3mmol)および3−(ジメチルアミノ)−ピロリジン(103mg、0.9mmol)の混合物の1−ブタノール(0.6mL)溶液を12時間、120℃で撹拌する。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュカラムクトマトグラフィー(MeOH/ジクロロメタン=1/50)で精製し、{4−[2−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−9−フェニル−9H−プリン−6−イルアミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−イル−メタノン(73.3mg、49%)を、暗ピンク色固体として得る;1H NMR 400 MHz(MeOH-d4)d 8.22(s, 1H), 7.95(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.83(d, 2H, J=7.6 Hz), 7.53(t, 2H, J=7.6 Hz), 7.43(d, 1H, J=7.6 Hz), 7.40(d, 2H, J=8.8 Hz), 4.04-3.96(m, 1H), 3.94-3.83(m, 1H), 3.70-3.36(m, 6H), 2.95(s, 6H), 2.51-2.46(m, 1H), 2.25-2.19(m, 1H), 1.78-1.47(m, 6H);MS m/z 511.3(M+1)。
{4−[2−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−9−フェニル−9H−プリン−6−イルアミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−イル−メタノン
実施例4
4−(2−イミダゾール−1−イル−9−フェニル−9H−プリン−6−イルアミノ)−フェニル]ピペリジン−1−イル−メタノン
石英反応容器(2mL)に[4−(2−クロロ−9−フェニル−9H−プリン−6−イル−アミノ)−フェニル)]−ピペリジン−1−イルメタノン(43mg、0.1mmol)およびイミダゾール(20.4mg、0.3mmol)のNMP(0.3mL)溶液を添加する。反応容器を次いでマイクロ波反応器(Emrys optimizer)の空洞に入れ、30分、200℃で照射する。粗反応混合物を分取HPLCで精製し、トリフルオロ酢酸塩の4−(2−イミダゾール−1−イル−9−フェニル−9H−プリン−6−イルアミノ)−フェニル]ピペリジン−1−イル−メタノン(18.7mg)を薄黄色固体として得る;1H NMR 400 MHz(MeOH-d4)d 9.52(s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.91(d, 2H, J=6.8 Hz), 7.86(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.65(m, 3H), 7.56(d, 1H, J=7.6 Hz), 7.51(d, 2H, J=8.8 Hz), 3.70-3.49(m, 4H), 1.77-1.60(m, 6H);MS m/z 465.3(M+1)。
4−(2−イミダゾール−1−イル−9−フェニル−9H−プリン−6−イルアミノ)−フェニル]ピペリジン−1−イル−メタノン
実施例5
{4−[9−フェニル−2−(キノリン−3−イルアミノ)−9H−プリン−6−イルアミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−イル−メタノン
試験管に[4−(2−クロロ−9−フェニル−9H−プリン−6−イルアミノ)−フェニル)]−ピペリジン−1−イルメタノン(43mg、0.1mmol)、3−アミノキノリン(21.6mg、0.15mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(7mg、0.008mmol)、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(8.9mg、0.03mmol)、リン酸カリウム(100mg、0.47mmol)を入れ、排気し、窒素で再充填する。DME(0.7mL)を、窒素下添加する。反応混合物を85℃で16時間撹拌する。得られた薄褐色懸濁液を室温に冷却し、分取HPLCで精製して、トリフルオロ酢酸塩の{4−[9−フェニル−2−(キノリン−3−イルアミノ)−9H−プリン−6−イルアミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−イル−メタノン(24.5mg)を黄色固体として得る;1H NMR 400 MHz(MeOH-d4)d 9.29(d, 1H, J=2.4 Hz), 9.13(d, 1H, J=2.0 Hz), 8.18(s, 1H), 7.92(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.81-7.70(m, 7H), 7.58(t, 2H, J=8.0 Hz), 7.48(t, 1H, J=7.2 Hz), 7.30(d, 2H, J=8.4 Hz), 3.87-3.35(m, 4H), 1.80-1.43(m, 6H);MS m/z 541.3(M+1)。
{4−[9−フェニル−2−(キノリン−3−イルアミノ)−9H−プリン−6−イルアミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−イル−メタノン
実施例6
N 2 −(4−アミノ−シクロヘキシル)−N 6 −(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−9−フェニル−9H−プリン−2,6−ジアミン
モレキュラー・シーブ(4A、12.0g)を、真空下で一晩150℃で乾燥させ、室温に冷却する。次いで、2−フルオロ−6−クロロ−プリン(6.0g、35mmol)、フェニルボロン酸(8.3g、70mmol)、酢酸銅(9.0g、52mmol)およびトリエチルアミン(19mL、140mmol)を添加し、乾燥ジオキサン(100mL)中で混合する。反応混合物を、室温で2日間乾燥管を付属させて撹拌する。反応完了後、反応混合物を塩化メチレン(200mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、塩化メチレン(200mL)で洗浄する。有機相を合わせ、溶媒をロータリーエバポレーションにより除去する。粗生成物をヘキサン/酢酸エチル(2:1)を溶離剤として使用してフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、2−フルオロ−6−クロロ−9−フェニル−9H−プリン(2.1g、24%)を、明黄色固体として得る、MS m/z 249.1(M+1)。
N 2 −(4−アミノ−シクロヘキシル)−N 6 −(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−9−フェニル−9H−プリン−2,6−ジアミン
2−フルオロ−6−クロロ−9−フェニル−9H−プリン(50mg、0.20mmol)、4−モルホリン−4−イル−フェニルアミン(39mg、0.22mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(35μL、0.2mmol)を1−ブタノール(0.4mL)中で混合する。反応物を80℃で2時間撹拌し、その後trans−1,4−シクロヘキサンジアミン(68mg、0.6mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(70μL、0.4mmol)を添加する。反応混合物を110℃で一晩撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去する。粗混合物をDMSOに再溶解し、HPLCで精製して、トリフルオロ酢酸塩のN2−(4−アミノ−シクロヘキシル)−N6−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−9−フェニル−9H−プリン−2,6−ジアミンを白色粉末として得る;1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ 9.29(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.84(t, 4H, J=9.4 Hz), 7.51(t, 2H, J=8.0 Hz), 7.35(t, 1H, J=7.2 Hz), 6.84(d, 2H, J=9.2 Hz), 6.48(d, 1H, J=7.2 Hz), 3.71(t, 4H, J=4.8 Hz), 3.57(s, 1H), 3.01(t, 4H, J=4.8 Hz), 1.93(d, 2H, J=12 Hz), 1.77(d, 2H, J=11.2 Hz), 1.24(m, 4H), 0.90(t, 1H, J=7.2 Hz);MS m/z 485.3(M + 1)。
実施例7
N 2 −(4−アミノ−シクロヘキシル)−N 6 −[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−9−フェニル−9H−プリン−2,6−ジアミン
1−クロロ−3−ニトロ−ベンゼン(1.0g、7mmol)を1−メチル−ピペラジン(2.0mL)と混合し、反応をを蓋し、190℃で2時間撹拌する。反応後、過剰な1−メチル−ピペラジンをロータリーエバポレーションにより除去して、粗生成物を黄色油状物として得る。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムにより精製し、1.2gの1−メチル−4−(3−ニトロ−フェニル)−ピペラジン(収率78%)を得る。
N 2 −(4−アミノ−シクロヘキシル)−N 6 −[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−9−フェニル−9H−プリン−2,6−ジアミン
1−メチル−4−(3−ニトロ−フェニル)−ピペラジン(1.2g、5.4mmol)をメタノール(50mL)に溶解し、Pd/C(5%、120mg)を溶液に添加する。水素バルーンをフラスコに付ける。溶液を、一晩、室温で撹拌する。反応完了後、Pd/Cを濾過し、濾液を集め、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミンを得る。
2−フルオロ−6−クロロ−9−フェニル−9H−プリン(50mg、0.20mmol)、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン(42mg、0.22mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(35μL、0.2mmol)を1−ブタノール(0.4mL)中で根号する。反応物を80℃で2時間で撹拌し、その後trans−1,4−シクロヘキサンジアミン(68mg、0.6mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(70μL、0.4mmol)を添加する。反応混合物を110℃で一晩撹拌する。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、粗生成物をDMSOに再溶解し、HPLCで精製して、N 2 −(4−アミノ−シクロヘキシル)−N 6 −[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−9−フェニル−9H−プリン−2,6−ジアミンを白色粉末として得る;1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ 9.12(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.78(d, 2H, J=6.0Hz), 7.58(d, 1H, J=7.6 Hz), 7.42(m, 2H), 7.24(m, 2H), 7.00(t, 1H, J=8.0 Hz), 6.48(m, 2H), 3.53(s, 1H), 3.25(m, 4H), 3.01(t, 4H, J=4.8 Hz), 2.09(s, 3H), 1.74(m, 2H), 1.66(s, 2H), 0.92(m, 4H), 0.79(t, 1H, J=7.2 Hz);MS m/z 498.3(M+1)。
実施例8
1−{4−[2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イルアミノ]−フェニル}−エタノン
1−(4−アミノ−フェニル)−エタノン(1.0g、7.4mmol)を2−フルオロ−6−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン(1.90g、7.4mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.54mL、8.9mmol)およびn−ブタノール(50mL)と混合する。反応物を95℃で14時間撹拌する。室温に冷却し、溶媒を除去した後、粗生成物をMeOH/DCM(5%:95%)を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1−{4−[2−フルオロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]−フェニル}−エタノン白色固体2.49gを得る。
1−{4−[2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イルアミノ]−フェニル}−エタノン
1−{4−[2−フルオロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]−フェニル}−エタノン(100mg、0.28mmol)を2−メチル−モルホリンHCl塩(58mg、0.45mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(121μL、0.70mmol)および5mL n−ブタノールと混合する。反応物を100℃で14時間撹拌する。冷却し、溶媒を除去した後、粗生成物をEA/ヘキサン(1:1)を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1−{4−[2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]−フェニル}−エタノン黄色固体115mgを得る。
1−{4−[2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]−フェニル}−エタノン(115mg、0.26mmol)を10mL エタノールに溶解し、200μL TFAと混合する。反応物を60℃で2時間撹拌する。室温に冷却し、溶媒およびTFAを完全に除去した後、粗生成物をヨウ化銅(I)(50mg、0.26mmol)およびリン酸カリウム(220mg、0.8mmol)と混合し、脱気し、乾燥窒素を再充填する。N,N'−ジメチルエチレンジアミン(46mg、0.52mmol)およびヨード−チアゾール(53mg、0.26mmol)のDMF(4mL)溶液を添加し、混合物を90℃で14時間撹拌する。室温に冷却後、AcOH−MeOH(1:10、1.6mL)を添加して、混合物を中和し、続いてシリンジフィルターを通して濾過する。溶媒除去後、粗生成物をDMSOに溶解し、分取HPLC精製して、薄色固体1−{4−[2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イルアミノ]−フェニル}−エタノン71mgを得る。1H NMR 600 MHz(DMSO-d6)δ 10.21(s, 1H), 9.26(d, 1H, J=2.2), 8.60(s, 1H), 8.27(d, 1H, J=2.0Hz), 8.07(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.95(d, 2H, J=8.8 Hz), 4.50(dd, 2H, J=3.0 Hz), 3.95(dd, 1H, J=2.6Hz), 3.59(m, 2H), 3.04(m, 1H), 2.72(m, 1H), 2.54(s, 3H), 1.22(d, 3H, J=6.2Hz);MS m/z 436.2(M+1)。
実施例9
(4−メタンスルホニル−フェニル)−[2−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル]−アミン
4−メタンスルホニル−フェニルアミン(1.27g、7.4mmol)を2−フルオロ−6−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン(1.90g、7.4mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.54mL、8.9mmol)およびn−ブタノール50mLと混合する。反応物を95℃で14時間撹拌する。室温に冷却し、溶媒を除去した後、粗生成物をMeOH/DCM(7%:93%)を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、[2−フルオロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン白色固体2.75gを得る。
(4−メタンスルホニル−フェニル)−[2−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル]−アミン
[2−フルオロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン(110mg、0.28mmol)を4−ピペリジン−4−イル−モルホリン(76mg、0.45mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(121μL、0.70mmol)および5mL n−ブタノールと混合する。反応物を100℃で14時間撹拌する。冷却し、溶媒を除去した後、粗生成物をEA/ヘキサン(6:4)を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(4−メタンスルホニル−フェニル)−[2−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン黄色固体145mgを得る。
(4−メタンスルホニル−フェニル)−[2−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−アミン(145mg、0.26mmol)を10mL エタノールに溶解し、200μL TFAと混合する。反応物を60℃で2時間撹拌する。室温に冷却し、溶媒およびTFAを完全に除去した後、粗生成物をヨウ化銅(I)(50mg、0.26mmol)およびリン酸カリウム(220mg、0.8mmol)と混合し、脱気し、乾燥窒素を再充填する。N,N'−ジメチルエチレンジアミン(46mg、0.52mmol)およびヨード−チアゾール(53mg、0.26mmol)のDMF(4mL)溶液を添加し、混合物を90℃で14時間撹拌する。室温に冷却後、AcOH−MeOH(1:10、1.6mL)を添加して、混合物を中和し、続いてシリンジフィルターを通して濾過する。溶媒除去後、粗生成物をDMSOに溶解し、分取HPLCで精製して、白色固体(4−メタンスルホニル−フェニル)−[2−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル]−アミン95mgを得る。1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ 10.44(s, 1H), 9.41(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.40(d, 1H, J=2.4 Hz), 8.31(d, 2H, J=8.8 Hz), 8.01(d, 2H, J=8.0 Hz), 4.86(d, 2H, J=12.8 Hz), 3.71(s, 4H), 3.52(m, 4H), 3.33(s, 3H), 3.15(t, 2H, J=12.0 Hz), 2.06(d, 2H, J=11.2 Hz), 1.55(m, 2H);MS m/z 541.3(M+1)。
実施例10
N 6 −(4−メタンスルホニル−フェニル)−N 2 −ピリジン−2−イルメチル−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン
2−フルオロ−6−クロロプリン(17.26g、100mmol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(12.62g、150mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(1.90g、10mmol)の混合物を無水ジクロロメタン(200mL)に溶解し、室温で4時間撹拌する。反応混合物を濾過し、Na2CO3(10%水性溶液、100mL)および水(100mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させる。溶媒の蒸発により油状物を得て、それを酢酸エチル(10mL)およびヘキサン(60mL)でトリチュレートし、それにより沈殿が形成される。生成物、2−フルオロ−6−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン、を濾過により回収する。
N 6 −(4−メタンスルホニル−フェニル)−N 2 −ピリジン−2−イルメチル−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン
上記で得た化合物(3.33g、9.25mmol)のDCM(10ml)溶液に、3−クロロペルオキシ安息香酸(6.22g、77%最大、27.8mmol)を少しずつゆっくり添加する(氷浴上)。添加後、混合物を室温でさらに2時間撹拌。混合物をDCM(50ml)で希釈し、懸濁液を飽和Na2S2O3(50ml)および飽和NaHCO3(50ml×2)で、有機相が透明になるまで洗浄する。有機層をさらに水(50ml)および塩水(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させる。溶媒の蒸発、続くカラムクロマトグラフィー(EtOAc/DCM、30%から70%)により、[2−フルオロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル]−(4−メチルスルホニル−フェニル)−アミンを薄黄色固体として得る。
実施例11
R−(4−メタンスルホニル−フェニル)−[2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル]−アミン
N−ベンジルエタノールアミン(9.06g、60mmol)を(R)−(+)−プロピレンオキシド(6.96g、99%、120mmol)と、密封試験管中、45℃で一晩撹拌する。過剰なプロピレンオキシドの真空での蒸発により、ジオール残渣を得て、それを次段階に直接使用する。
R−(4−メタンスルホニル−フェニル)−[2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル]−アミン
ジオールをジオキサン(60mL、無水)に溶解する。KOH(10.08g、180mmol)およびトリス(3,6−ジオキサヘプチル)アミン(200mg、0.62mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却し、その後トシルクロライド(12.58g、66mmol、60mL 無水ジオキサン中)を滴下する。反応混合物を0℃で45分撹拌し、その後それを室温に温め、さらに4時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を真空で蒸発させる。HCl(2N、200mL)を生成物に添加し、得られた酸性水性溶液を酢酸エチル(150mL×2)で洗浄し、溶液を0℃に冷却し、NaOHの添加により中和する。生成物を次いで酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発に付す。残渣をクロマトグラフィー処理(5〜20%酢酸エチルのDCM溶液)し、環化生成物(6.66g)を得る。
遊離塩基を下記の通りHCl塩に変換し、再結晶する:上記で得た遊離塩基をHCl(エーテル中2M、50mL)で処理し、蒸発に付して、HCl塩を得る。塩(6.0g)を酢酸エチル(120mL)と混合し、加熱還流する。EtOHを、注意深く、全固体が溶解するまで滴下する。次いで、それを室温に冷却し、一晩冷蔵庫に静置する。得られた沈殿を濾過して、純粋生成物(2.8g)を得る。
再結晶した塩(1.35g、5.94mmol)のエタノール(30mL)溶液を、10%Pd/C(0.20g)で、加圧下(55psi)、室温で一晩水素化する。混合物をセライト(EtOHで洗浄)を通して濾過し、濾液を蒸発させて油状物を得る。エーテルの添加、続く蒸発により、R−2−メチルモルホリン塩酸塩を固体として得る。
実施例12
1−(4−{2−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イルアミノ}−フェニル)−エタノン
1−(4−アミノ−フェニル)−エタノン(1.0g、7.4mmol)を2−フルオロ−6−クロロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン(1.90g、7.4mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.54mL、8.9mmol)およびn−ブタノール50mLと混合する。反応物を95℃で14時間撹拌する。室温に冷却し、溶媒を除去した後、粗生成物をMeOH/DCM(5%:95%)を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1−{4−[2−フルオロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]−フェニル}−エタノン白色固体2.49gを得る。
1−(4−{2−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イルアミノ}−フェニル)−エタノン
1−{4−[2−フルオロ−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]−フェニル}−エタノン(100mg、0.28mmol)をメチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン(58mg、0.45mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(121μL、0.70mmol)および5mL n−ブタノールと混合する。反応物を100℃で14時間撹拌する。冷却し、溶媒を除去した後、粗生成物をEA/ヘキサン(1:1)を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1−{4−[2−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]−フェニル}−エタノン黄色固体115mgを得る。
1−{4−[2−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−9−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ]−フェニル}−エタノン(115mg、0.26mmol)を10mL エタノールに溶解し、200μL TFAと混合する。反応物を60℃で2時間撹拌する。室温に冷却し、溶媒およびTFAを完全に除去した後、粗生成物をヨウ化銅(I)(50mg、0.26mmol)およびリン酸カリウム(220mg、0.8mmol)と混合し、脱気し、乾燥窒素を再充填する。N,N'−ジメチルエチレンジアミン(46mg、0.52mmol)およびヨード−チアゾール(53mg、0.26mmol)のDMF(4mL)溶液を添加し、混合物を90℃で14時間撹拌する。室温に冷却後、AcOH−MeOH(1:10、1.6mL)を添加して、混合物を中和し、続いてシリンジフィルターを通して濾過する。溶媒除去後、粗生成物をDMSOに溶解し、分取HPLCで精製して、薄色固体1−(4−{2−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イルアミノ}−フェニル)−エタノンを得る:1H NMR 400 MHz(DMSO-d6)δ 10.22(s, 1H), 9.28(d, 1H, J=2.3), 8.61(s, 1H), 8.25(d, 1H, J=2.1Hz), 8.12(d, 2H, J=8.7 Hz), 7.98(d, 2H, J=8.7 Hz), 3.57(m, 4H), 3.21(t, 1H, J=4.6Hz), 3.10(s, 3H), 2.79(d, 3H, J=4.6Hz), 2.55(s, 3H), 2.00(m, 4H)(MS m/z 463.3(M+1)。
上記実施例に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質を使用して、表1、2および3に示す下記の式Iの化合物が得られる。
表1の要素を組み合わせて式Iの化合物を形成し、例えば、化合物13の要素を組み合わせて、下記構造:
を有するN2−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−9−フェニル−N6−[4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル]−9H−プリン−2,6−ジアミンを形成する。
同様に、表2の要素を組み合わせて式Iの化合物を形成する。例えば、化合物425の要素を組み合わせて、下記構造:
を有する(4−{2−[2−(4メチル−チアゾール−5−イル)−エトキシ]−9−チオフェン−3−イル−9H−プリン−6−イルアミノ}−フェニル)−ピペリジン−1−イル−メタノンを形成する。
表3の要素を組み合わせて式Iの化合物を形成し、例えば、化合物605の要素を組み合わせて、下記構造:
を有する[2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル]−[4−(テトラヒドロ−ピラン−4−スルホニル)−フェニル]−アミンを形成する。
アッセイ
本発明の化合物の、脱制御されたFlt3および/またはFGFR3受容体チロシンキナーゼ活性が関連する疾患の処置における効果を、下記薬理学的試験(実施例10から13)の結果により説明する。これらの実施例は本発明を、その範囲をいかなる方法でも限定することなく、説明する。
本発明の化合物の、脱制御されたFlt3および/またはFGFR3受容体チロシンキナーゼ活性が関連する疾患の処置における効果を、下記薬理学的試験(実施例10から13)の結果により説明する。これらの実施例は本発明を、その範囲をいかなる方法でも限定することなく、説明する。
実施例13
Flt−3:生成および活性の測定
活性を、種々の濃度の阻害剤の存在下または非存在下で、γ−33P−ATPからの33Pの適当な基質への取り込みを測定することにより、アッセイする。
Flt−3:生成および活性の測定
活性を、種々の濃度の阻害剤の存在下または非存在下で、γ−33P−ATPからの33Pの適当な基質への取り込みを測定することにより、アッセイする。
精製したGST−Flt−3でのチロシンタンパク質キナーゼアッセイを、キナーゼ緩衝液(30mM Tris−HCI(pH7.5)、3mM MnCl2、15mM MgCl2、1.5mM DTT、15μM Na3VO4、7.5mg/ml PEG、0.25μM ポリ−EY(Glu、Tyr)、1%DMSO(最高濃度の化合物で)、10μM ATPおよびγ−33P−ATP(0.1μCi))中に500ngの酵素を含む、最終容量40μLで行う。2個の溶液を作る:10nLの第一溶液は、Flt−3酵素および阻害剤を含む。第二溶液は、基質(ポリ−EY)、ATP、およびγ−33P−ATPを30nLのキナーゼ緩衝液中に含む。両方の溶液を、予め70%エタノールで湿らせ、1M Tris(7.4)で濯いだ96ウェルPVDFフィルタープレート(Millipore, Bedford, MA, USA)中で混合する。反応物を室温で20分インキュベートし、0.1%リン酸で停止させ、次いで、真空マニホルドを使用してプレートを濾過し、基質を膜に結合させる。次いで、プレートを5回0.1%リン酸で洗浄し、Packard TopCount 96ウェルアダプタープレートにマウントし、50μLのMicroscint TM(Packard)を各ウェルに添加して、その後計数する。
IC50値を、8濃度(1:3希釈、1μMから0.0005μM)の各化合物(デュプリケート)の阻害割合の直線回帰分析により計算する。このアッセイにおいて、本発明の化合物は0.1nMから2μMの範囲のIC50を有する。
一般的技術は、可能性のある阻害剤の、増殖を変異Flt3に依存する細胞に対する効果と、増殖を変異Flt3に依存しない細胞に対する効果の比較を含む。異なる活性を有する化合物(Flt3+細胞系およびFlt3−細胞系で10倍以上の感受性の差異)をさらなる試験に選択する。
最初のスクリーニングに使用する細胞系は、適当なFlt3 cDNAを発現するレトロウイルスで感染させた後に、変異または野生型(非変異)Flt3を過剰発現するように操作したBa/F3細胞のサブラインである。親細胞系である、Ba/F3は、増殖をインターロイキン−3に依存し、IL−3が奪われたとき、細胞は急速に増殖を止めて、死ぬ。レトロウイルスはFlt3をレトロウイルスLTRから、およびneo遺伝子をIRES部位から発現する。Ba/F3細胞をG418で選択し、Flt3の発現について、蛍光活性化細胞選別(FACS)により分析する。2個の異なるFlt3変異の細胞系を使用する。一方の変異体は、エクソン11によりコードされる膜近傍ドメイン内に14アミノ酸二量体化を有するFlt−3であり、特異的二量体化は....VDFREYEYDLKWEF....(命名、Ba/F3−Flt3−ITD)である。第二の変異体は、835位のアスパラギンからチロシンに変換する点変異を有する(命名Ba/F3−Flt3−D835Y)。両方の変異とも、Flt−3キナーゼ活性化に至り、IL−3非依存性となり、発現細胞はIL−3非存在下で増殖する。野生型Flt3を発現するBa/F3細胞を同様に産生し、“コントロール”細胞系として使用する。親(非感染)細胞系、および野生型“コントロール”細胞系は、増殖をIL−3に依存したままである。
Ba/F3細胞(−コントロール、−Flt3−ITD、または−Flt3−D835Y)を、30mL 培養中500,000細胞/mLまで、培養培地として10%ウシ胎児血清添加RPMI 1640で培養する。コントロール細胞用の(しかし変異−Flt3細胞用ではない)培地は、IL−3供給源としてのWEHI−3B細胞系由来の10%条件培地を含む。各化合物の10mM“ストック”溶液をジメチルスルホキシド(DMSO)中に産生する。次いで、希釈を10%ウシ胎児血清添加RPMI 1640で行い、典型的に1nMから10μMの範囲の最終薬剤濃度を作る。同様の希釈をDMSOで行い、媒体コントロールとして作用する。化合物添加48時間後、細胞を増殖速度および細胞毒性についてアッセイする。
Yo−Pro−1アイオダイド(Molecular Probes)を細胞に、NaCl/Na−クエン酸緩衝液中2.5μMの最終濃度で添加する。細胞をYo−Proと、10分、室温でインキュベートし、次いで、細胞毒性の決定について蛍光計で読む。次に、細胞をNP40/EDTA/EGTA緩衝液で溶解し、室温で90分インキュベートし、増殖の決定について読む。
野生型コントロールBa/F3細胞よりもBa/F3−Flt3−ITD細胞に選択的により毒性である化合物を、さらにFlt3−D835Y発現細胞に対して試験する。
さらに、α−Flt3抗体を使用して、様々な濃度の化合物に暴露する前および後にFlt3タンパク質を免疫沈降させる。免疫沈降したタンパク質をナトリウムドデシル硫酸ポリアクリルアミドゲルで分離し、電気泳動的にPVDF膜に移し、α−ホスホ−591Y−Flt3抗体で免疫ブロットする。このアッセイは、化合物が受容体の変異形の特徴であるFlt3の“自己リン酸化”レベルを低下させるかどうかを測定する。
本発明の化合物は、典型的に、Flt3−ITDに対してナノモル濃度で抗増殖活性を示すが、コントロール−Flt3に対しては10μMまで無毒性である。本発明の化合物はまた細胞Flt−3の自己リン酸化活性をナノモル濃度で減少させる。
遊離形または薬学的に許容される塩形の式Iの化合物は、価値のある薬理学的特性を、例えば、本明細書に記載のインビトロ試験で示唆されるように、示す。例えば、式Iの化合物は、好ましくは、上記のアッセイで、Flt3に対して、1×10−10から2×10−6Mの範囲、好ましくは100nM未満のIC50を示す。例えば、{4−[2−(4−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−9−チオフェン−3−イル−9H−プリン−6−イルアミノ]−フェニル}−ピペリジン−1−イル−メタノンは、実施例14のアッセイで5nMのIC50を示し、実施例13に記載のアッセイで、7nMのIC50を示す。
実施例15
FGFR3:活性の測定
活性を、様々な濃度の阻害剤の存在下および非存在下、HTRFを使用したペプチド基質のリン酸化の測定によりアッセイする。
FGFR3:活性の測定
活性を、様々な濃度の阻害剤の存在下および非存在下、HTRFを使用したペプチド基質のリン酸化の測定によりアッセイする。
精製したFGFR3(Upstate)でのチロシンタンパク質キナーゼアッセイを、0.25μg/mLの酵素のキナーゼ緩衝液(30mM Tris−HClpH7.5、15mM MgCl2、4.5mM MnCl2、15μM Na3VO4および50μg/mL BSA)、および基質(5μg/mL ビオチン−ポリ−EY(Glu、Tyr)(CIS-US, Inc.)および3μM ATP)を含む、最終容量10μLで行う。2種の溶液を作る:キナーゼ緩衝液中にFGFR3酵素を含む5μlの第一溶液を、最初に384型Proxiplate(登録商標)(Perkin-Elmer)に分配し、続いて50nLのDMSOに溶解した化合物を添加し、次いでキナーゼ緩衝液中に基質(ポリ−EY)およびATPを含む5nLの第二溶液を各ウェルに添加した。反応物を室温で1時間インキュベートし、30mM Tris−HClpH7.5、0.5M KF、50mM ETDA、0.2mg/mL BSA、15μg/mL ストレプトアビジン−XL665(CIS-US, Inc.)および150ng/mL クリプタート接合抗−ホスホチロシン抗体(CIS-US, Inc.)を含む10μLのHTRF混合物により停止させる。1時間、室温でインキュベーションし、ストレプトアビジン−ビオチン相互作用をさせた後、時間分解蛍光シグナルをAnalyst GT(Molecular Devices Corp.)で読む。
IC50値を、12濃度(1:3希釈、10μMから0.05nM)の各化合物(デュプリケート)の阻害割合の直線回帰分析により計算する。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、0.1nMから2μMの範囲のIC50を有する。
実施例16
一般的技術は、可能性のある阻害剤の、増殖を変異Flt3に依存する細胞に対する効果と、増殖を変異Flt3に依存しない細胞に対する効果の比較を含む。異なる活性を有する化合物(Flt3+細胞系およびFlt3−細胞系で10倍以上の感受性の差異)をさらなる試験に選択する。
一般的技術は、可能性のある阻害剤の、増殖を変異Flt3に依存する細胞に対する効果と、増殖を変異Flt3に依存しない細胞に対する効果の比較を含む。異なる活性を有する化合物(Flt3+細胞系およびFlt3−細胞系で10倍以上の感受性の差異)をさらなる試験に選択する。
最初のスクリーニングに使用する細胞系は、TEL−FGFR3 cDNAを発現するレトロウイルスで感染させた後に、TEL−FGFR3融合物を過剰発現するように操作したBa/F3細胞のサブラインである。親細胞系、Ba/F3増殖をインターロイキン−3(IL−3)に依存し、IL−3が奪われたとき、細胞は急速に増殖を止めて、死ぬ。対照的に、FGFR3過剰発現Ba/F3細胞において、TEL−FGFR3融合物はリガンド非依存的FGFR3二量体化、続くFGFR3キナーゼ活性化を導き、これにより過剰発現Ba/F3細胞はIL−3非存在下で増殖する。
野生型Ba/F3および形質転換したBa/F3(−TEL−FGFR3)細胞を、800,000細胞/mLまで、、培養培地として10%ウシ胎児血清添加RPMI 1640で培養する。コントロール細胞のための培地は、10ng/mlの組み換えIL−3(R&D Research)を含む。各化合物の10mM“ストック”溶液をジメチルスルホキシド(DMSO)中に産生する。DMSOで希釈して、典型的に0.05nMから10μMの範囲の最終薬剤濃度を作る。化合物添加48時間後、細胞を増殖速度および細胞毒性についてアッセイする。AlamarBlue(登録商標)(TREK Diagnostic Systems)を細胞に、細胞培養培地中10%の最終濃度で添加する。細胞をAlamarBlue(登録商標)と、4時間、37℃組織培養インキュベーター組織培養インキュベーター中で培養し、増殖の測定について蛍光リーダーで読む。
さらに、様々な濃度の活性化合物に暴露した後の、過剰発現Ba/F3融解物中のリン酸化TEL−FGFR3タンパク質レベルを、抗−リン酸化−FGFR3抗体で免疫部ロッドしたウェスタンブロットで測定する。このアッセイは、化合物が受容体の変異体の特徴であるFGFR3の“自己リン酸化”レベルを低下させるかどうかを測定する。
本発明の化合物は、典型的にTEL−FGFR3に対してナノモル濃度で抗増殖活性を示すが、野生型Ba/F3に対して、10μMまで無毒性である。本発明の化合物はまた細胞TEL−FGFR3の自己リン酸化をナノモル濃度で減少させる。
実施例17
Upstate KinaseProfilerTM−放射−酵素結合アッセイ
本発明の化合物を、一群のキナーゼ類(キナーゼの部分的、非限定的リストは:cSRC、Lck、FGFR3、Flt3、TrkBおよびPFGFRαを含む)の個々のメンバーを阻害する能力について試験する。化合物を、最終濃度10μMのデュプリケートで、この一般的プロトコールに従って試験する。キナーゼ緩衝液組成および基質が、“Upstate KinaseProfilerTM”パネルに含まれる異なるキナーゼ類に関して変わることは注意すべきである。キナーゼ緩衝液(2.5μL、10×−必要時MnCl2含有)、活性キナーゼ(0.001−0.01単位;2.5μL)、特異的またはポリ(Glu4−Tyr)ペプチド(5−500μMまたは.01mg/ml)のキナーゼ緩衝液およびキナーゼ緩衝液(50μM;5μL)を、氷上でエッペンドルフ中で混合する。Mg/ATP混合物(10μL;67.5(または33.75)mM MgCl2、450(または225)μM ATPおよび1μCi/nL [γ−32P]−ATP(3000Ci/mmol))を添加し、反応を物を約30℃で約10分インキュベートする。反応混合物を、2cm×2cm P81(ホスホセルロース、正荷電ペプチド基質について)またはWhatman No. 1(ポリ(Glu4−Tyr)ペプチド基質について)紙片上にスポットする(20μL)。アッセイ試験を4回、各5分、0.75%リン酸で、および1回アセトンで5分洗浄する。アッセイ紙片をシンチレーションバイアルに移し、5ml シンチレーションカクテルを添加し、ペプチド基質への32P取り込み(cpm)をBeckmanシンチレーションカウンターで計数する。阻害パーセントを各反応について計算する。
Upstate KinaseProfilerTM−放射−酵素結合アッセイ
本発明の化合物を、一群のキナーゼ類(キナーゼの部分的、非限定的リストは:cSRC、Lck、FGFR3、Flt3、TrkBおよびPFGFRαを含む)の個々のメンバーを阻害する能力について試験する。化合物を、最終濃度10μMのデュプリケートで、この一般的プロトコールに従って試験する。キナーゼ緩衝液組成および基質が、“Upstate KinaseProfilerTM”パネルに含まれる異なるキナーゼ類に関して変わることは注意すべきである。キナーゼ緩衝液(2.5μL、10×−必要時MnCl2含有)、活性キナーゼ(0.001−0.01単位;2.5μL)、特異的またはポリ(Glu4−Tyr)ペプチド(5−500μMまたは.01mg/ml)のキナーゼ緩衝液およびキナーゼ緩衝液(50μM;5μL)を、氷上でエッペンドルフ中で混合する。Mg/ATP混合物(10μL;67.5(または33.75)mM MgCl2、450(または225)μM ATPおよび1μCi/nL [γ−32P]−ATP(3000Ci/mmol))を添加し、反応を物を約30℃で約10分インキュベートする。反応混合物を、2cm×2cm P81(ホスホセルロース、正荷電ペプチド基質について)またはWhatman No. 1(ポリ(Glu4−Tyr)ペプチド基質について)紙片上にスポットする(20μL)。アッセイ試験を4回、各5分、0.75%リン酸で、および1回アセトンで5分洗浄する。アッセイ紙片をシンチレーションバイアルに移し、5ml シンチレーションカクテルを添加し、ペプチド基質への32P取り込み(cpm)をBeckmanシンチレーションカウンターで計数する。阻害パーセントを各反応について計算する。
式Iの化合物は、10μMの濃度で、好ましくは50%より大きい、好ましくは60%より大きい、さらに好ましくは70%より大きい阻害パーセントを、cSRC、Lck、FGFR3、Flt3、TrkBおよびPFGFRαキナーゼ類に対して示す。例えば:
(i)化合物539、N 2 −メチル−N 2 −(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N 6 −(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−2,6−ジアミンは、下記の阻害プロフィールを示す:Bmx(90%)、c−Src(97%)、Lck(99%)、Flt3(100%)、Rsk1(82%)およびTrkB(99%);
(ii)化合物554(実施例10)、N 6 −(4−メタンスルホニル−フェニル)−N 2 −ピリジン−2−イルメチル−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン、は、下記の阻害プロフィールを示す:Abl(98%)、Bmx(86%)、c−Src(99%)、Lck(95%)、Flt3(100%)、FGFR3(98%)およびTrkB(99%);および
(iii)化合物503、(4−メタンスルホニル−フェニル)−(2−モルホリン−4−イル−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル)−アミン、は、下記の阻害プロフィールを示す:Abl(81%)、Bmx(71%)、c−Src(98%)、Lck(99%)、Flt3(99%)、TrkB(99%)
(i)化合物539、N 2 −メチル−N 2 −(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N 6 −(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−2,6−ジアミンは、下記の阻害プロフィールを示す:Bmx(90%)、c−Src(97%)、Lck(99%)、Flt3(100%)、Rsk1(82%)およびTrkB(99%);
(ii)化合物554(実施例10)、N 6 −(4−メタンスルホニル−フェニル)−N 2 −ピリジン−2−イルメチル−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン、は、下記の阻害プロフィールを示す:Abl(98%)、Bmx(86%)、c−Src(99%)、Lck(95%)、Flt3(100%)、FGFR3(98%)およびTrkB(99%);および
(iii)化合物503、(4−メタンスルホニル−フェニル)−(2−モルホリン−4−イル−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル)−アミン、は、下記の阻害プロフィールを示す:Abl(81%)、Bmx(71%)、c−Src(98%)、Lck(99%)、Flt3(99%)、TrkB(99%)
本明細書に記載の実施例および態様は、説明の目的のためのみであり、それに照らして種々の修飾または変化が当分野の当業者には示唆され、それは出願の精神および視野の範囲内であり、添付の特許請求の範囲内であることは、理解されるべきである。ここで引用したすべての刊行物、特許および特許出願は、すべての目的のために本明細書に引用して包含する。
Claims (10)
- 式I:
R1は水素、ハロ、C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−OXOR5、−OXR6、−OXNR5R6、−OXONR5R6、−XR6、−XNR5R6および−XNR7XNR7R7から選択され;ここで、Xは結合、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンおよびC2−6アルキニレンから選択され;ここで、R7は、独立して、水素またはC1−6アルキルから選択され;
R5は水素、C1−6アルキルおよび−XOR7から選択され;ここで、Xは結合、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンおよびC2−6アルキニレンから選択され;およびR7は、独立して、水素またはC1−6アルキルから選択され;
R6は水素、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキルC0−4アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルC0−4アルキル、C6−10アリールC0−4アルキルおよびC5−10ヘテロアリールC0−4アルキルから選択されるか;または
R5およびR6は、R5およびR6の両方が結合している窒素原子と一体となって、C3−8ヘテロシクロアルキルまたはC5−8ヘテロアリールを形成し;ここで、R5およびR6により形成されるヘテロシクロアルキルのメチレンはいずれも、所望により−C(O)−または−S(O)2−で置換されていてよく;
ここで、R6またはR5とR6の組み合わせのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、いずれも、所望により、−XNR7R7、−XOR7、−XNR7R7、−XC(O)NR7R7、−XNR7C(O)R7、−XOR7、−XC(O)OR7、−XC(O)R7、C1−6アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキル、C5−10ヘテロアリール、C3−12シクロアルキルおよびC6−10アリールC0−4アルキルから独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されていてよく;ここで、R1のアルキルまたはアルキレンのいずれも、所望により−NR7C(O)−、−C(O)NR7−、−NR7−、−C(O)−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−から選択される2価ラジカルで置換されたメチレンを有してよく;そして、R6のアルキルまたはアルキレンのいずれも、所望により、C5−8ヘテロアリール、−NR7R7、−C(O)NR7R7、−NR7C(O)R7、ハロおよびヒドロキシから独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されていてよく;ここで、R7は、独立して、水素またはC1−6アルキルから選択され;
R2は水素、C6−10アリールおよびC5−10ヘテロアリールから選択され;ここで、R2のアリールまたはヘテロアリールはいずれも、所望により、−XNR7R7、−XOR7、−XOR8、−XC(O)OR7、−XC(O)R7、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロおよびハロ−置換−C1−6アルキルから独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されており;ここで、XおよびR7は上記で定義の通りであり;そしてR8はC6−10アリールC0−4アルキルであり;
R3は水素およびC1−6アルキルから選択され;
R4はC3−12シクロアルキルC0−4アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルC0−4アルキル、C6−10アリールC0−4アルキルおよびC5−10ヘテロアリールC0−4アルキルから選択され;ここで、R4のアルキレンのいずれも、所望により−C(O)−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−から選択される2価ラジカルで置換されたメチレンを有してよく;ここで、R4の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ハロ−置換−C1−6アルキル、ハロ−置換−C1−6アルコキシ、−XR9、−XOR9、−XS(O)0−2R7、−XS(O)0−2R9、−XC(O)R7、−XC(O)OR7、−XP(O)R7R7、−XC(O)R9、−XC(O)NR7XNR7R7、−XC(O)NR7R7、−XC(O)NR7R9および−XC(O)NR7XOR7から選択される1個から3個のラジカルで置換されており;ここで、XおよびR7は上記で定義の通りであり;R9はC3−12シクロアルキルC0−4アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルC0−4アルキル、C6−10アリールおよびC5−10ヘテロアリールから選択され;ここで、R9のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルのいずれも、所望によりC1−6アルキル、−XC(O)R7および−XC(O)NR7R7から選択される1個から3個のラジカルで置換されており;ここで、XおよびR7は上記で定義の通りである。〕
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物異性体およびプロドラッグ。 - R1が水素、ハロ、C1−6アルコキシ、−OXOR5、−OXR6、−OXNR5R6、−OXONR5R6、−XR6、−XNR7XNR7R7および−XNR5R6から選択され;ここで、Xが結合、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンおよびC2−6アルキニレンから選択され;
R5が水素、C1−6アルキルおよび−XOR7から選択され;ここで、Xが結合、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンおよびC2−6アルキニレンから選択され;そしてR7が、独立して、水素またはC1−6アルキルから選択され;
R6が水素、C1−6アルキル、C3−12シクロアルキルC0−4アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルC0−4アルキル、C6−10アリールC0−4アルキルおよびC5−10ヘテロアリールC0−4アルキルから選択され;R6が水素またはC1−6アルキルであるか;または
R5とR6が、R5およびR6の両方が結合している窒素原子と一体となって、C3−8ヘテロシクロアルキルまたはC5−8ヘテロアリールを形成し;ここで、R5およびR6により形成されるヘテロシクロアルキルのメチレンはいずれも、所望により−C(O)−または−S(O)2−で置換されていてよく;
ここで、R6またはR5とR6の組み合わせのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルが、所望により、−XNR7R7、−XC(O)NR7R7、−XOR7、−XNR7R7、−XNR7C(O)R7、−XOR7、−XC(O)R7、C1−6アルキル、C3−8ヘテロシクロアルキルおよびC6−10アリールC0−4アルキルから独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されていてよく;ここで、R1のアルキルまたはアルキレンのいずれも、所望により−NR7C(O)−、−C(O)NR7−、−NR7−、−O−から選択される2価ラジカルで置換されたメチレンを有してよく;そしてR1のアルキルまたはアルキレンのいずれも、所望により、C5−8ヘテロアリール、−NR7R7、−C(O)NR7R7、−NR7C(O)R7、ハロおよびヒドロキシから独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されていてよく;ここで、R7が、独立して、水素またはC1−6アルキルから選択され;
R2が水素、C6−10アリールおよびC5−10ヘテロアリールから選択され;ここで、R2のアリールまたはヘテロアリールがいずれも、所望により、−XNR7R7、−XOR7、−XOR8、−XC(O)OR7、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロ−置換−C1−6アルコキシおよびハロ−置換−C1−6アルキルから独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されており;ここで、XおよびR7が上記で定義の通りであり;そしてR8がC6−10アリールC0−4アルキルであり;
R3が水素であり;そして
R4がC6−10アリールC0−4アルキルおよびC5−10ヘテロアリールC0−4アルキルから選択され;ここで、R4の該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−XR9、−XOR9、−XS(O)2R7、−XS(O)2R9、−XC(O)R7、−XC(O)OR7、−XP(O)R7R7、−XC(O)R9、−XC(O)NR7XNR7R7、−XC(O)NR7R7、−XC(O)NR7R9および−XC(O)NR7XOR7から選択される1個から3個のラジカルで置換されており;ここで、XおよびR7が上記で定義の通りであり;R9がC3−8ヘテロシクロアルキルC0−4アルキルであり;ここで、R9が所望によりC1−6アルキル、−XC(O)R7および−XC(O)NR7R7から選択される1個から3個のラジカルで置換されており;ここで、XおよびR7が上記で定義の通りである、
請求項1記載の化合物。 - R1が水素、ハロ、C1−6アルコキシ、−OXOR5、−OXR6、−OXNR5R6、−OXONR5R6、−XR6および−XNR5R6から選択され;ここで、Xが結合、C1−6アルキレン、C2−6アルケニレンおよびC2−6アルキニレンから選択され;R5が水素、メチル、ヒドロキシ−エチルおよびメトキシ−エチルから選択され;R6が水素、フェニル、ベンジル、シクロペンチル、シクロブチル、ジメチルアミノ−プロペニル、シクロヘキシル、2,3−ジヒドロキシ−プロピル、ピペリジニル、アミノ−カルボニル−エチル、メチル−カルボニル−アミノ−エチル、メチル−アミノ−エチル、アミノ−プロピル、メチル−アミノ−プロピル、1−ヒドロキシメチル−ブチル、ペンチル、ブチル、プロピル、メトキシ−エチニル、メトキシ−エテニル、ジメチル−アミノ−ブチル、ジメチル−アミノ−エチル、ジメチル−アミノ−プロピル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル−メチル、ピリジニル−メチル、ゼパン−1−イル、[1,4]オキサゼパン−4−イル、ピペリジニル−エチル、ジエチル−アミノ−エチル、アミノ−ブチル、アミノ−イソプロピル、アミノ−エチル、ヒドロキシ−エチル、2−アセチルアミノ−エチル、カルバモイル−エチル、4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル、2−ヒドロキシ−プロピル、ヒドロキシ−プロピル、2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル、メトキシ−エチル、アミノ−プロピル、メチル−アミノ−プロピル、2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル、ピリジニル−エチル、モルホリノ−プロピル、モルホリノ−エチル、ピロリジニル、ピロリジニル−メチル、ピロリジニル−エチル、ピロリジニル−プロピル、ピラジニル、キノリン−3−イル、キノリン−5−イル、イミダゾリル−エチル、ピリジニル−メチル、フェネチル、テトラヒドロ−ピラン−4−イル、ピリミジニル、フラニル、イソオキサゾリル−メチル、ピリジニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、チアゾリル−エチルおよびチアゾリル−メチルから選択されるか;またはR5およびR6が、R5およびR6の両方が結合している窒素原子と一体となって、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、[1,4]ジアゼパン−1−イル、モルホリノ、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、1,1−ジオキソ−λ6−チオモルホリン−4−イルまたはピラゾリルを形成し;
ここで、R6またはR5とR6の組み合わせのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、所望により、メチル−カルボニル、アミノ−メチル、アミノ−カルボニル、メチル−スルホニル、メトキシ、メトキシ−メチル、ホルミル、フルオロ−エチル、ヒドロキシ−エチル、アミノ、ジメチル−アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、アセチル、イソプロピル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリノ、ピリジニルおよびベンジルから独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されていてよく;ここで、R6のアルキルまたはアルキレンのいずれも、所望により−NHC(O)−または−C(O)NH−から選択される2価ラジカルで置換されたメチレンを有してよく;そして、R6のアルキルまたはアルキレンのいずれも、所望によりアミノ、ハロ、ピペリジニルおよびヒドロキシから選択される1個または2個のラジカルで置換されていてよい、
請求項2記載の化合物。 - R2が水素、フェニル、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ナフチル、フラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、イソチアゾリル、イミダゾリルおよびピリミジニルから選択され;ここで、R2のアリールまたはヘテロアリールは所望により、メチル、イソプロピル、ハロ、アセチル、トリフルオロメチル、ニトロ、1−ヒドロキシ−エチル、1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−メチル、ホルマミル、メトキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ、アミノ、シアノ、アミノ−カルボニル、アミノ−メチルおよびエトキシから独立して選択される1個から3個のラジカルで置換されている、
請求項2記載の化合物。 - R4がフェニル、ベンジル、ピリジニルおよび1−オキソ−インダン−5−イルから選択され;ここで、該フェニル、ベンジル、インダニルまたはピリジニルは、所望によりハロ、アセチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル−アミノ−カルボニル、アゼチジン−1−カルボニル、ピペリジニル−カルボニル、モルホリノ、メチル−カルボニル、ピペラジニル、メチル−スルホニル、ピペリジニル−スルホニル、4−メチル−ピペラジニル−カルボニル、ジメチル−アミノ−エチル−アミノ−カルボニル、モルホリノ−カルボニル、モルホリノ−メチル、アミノ−カルボニル、プロピル−アミノ−カルボニル、ヒドロキシ−エチル−アミノ−カルボニル、モルホリノ−エチル−アミノ−カルボニル、4−アセチル−ピペラジン−1−カルボニル、4−アミノ−カルボニル−ピペラジン−1−カルボニル、フェニル−カルボニル、ピロリジニル−1−カルボニル、プロピル−カルボニル、ブチル、イソプロピル−オキシ−カルボニル、シクロヘキシル−カルボニル、シクロプロピル−カルボニル、メチル−スルホニル、ジメチル−ホスフィノイル、4−メチル−ピペラジニル−スルホニル、1−オキソ−インダン−5−イル、オキセタン−3−スルホニル、アミノ−スルホニルおよびテトラヒドロ−ピラン−4−スルホニルで置換されている、
請求項2記載の化合物。 - N6−(4−メタンスルフィニル−フェニル)−N2−メチル−N2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−[2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル]−アミン;1−{4−[2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イルアミノ]−フェニル}−エタノン;[4−(ジメチル−ホスフィノイル)−フェニル]−[2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル]−アミン;アゼチジン−1−イル−{4−[2−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イルアミノ]−フェニル}−メタノン;1−(4−{2−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ]−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イルアミノ}−フェニル)−エタノン;1−{4−[2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−9−チオフェン−3−イル−9H−プリン−6−イルアミノ]−フェニル}−エタノン;(4−メタンスルホニル−フェニル)−[2−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル]−アミン;N6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N2−メチル−N2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;[2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル]−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−アミン;N2−メチル−N2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N6−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;N2−メチル−N2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−N6−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−9−チオフェン−3−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;[2−(2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル]−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;[2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル]−(4−メタンスルホニル−フェニル)−アミン;[4−(ジメチル−ホスフィノイル)−フェニル]−[2−(2−エチル−モルホリン−4−イル)−9−チオフェン−3−イル−9H−プリン−6−イル]−アミン;[4−(ジメチル−ホスフィノイル)−フェニル]−[2−(2−フルオロメチル−モルホリン−4−イル)−9−チオフェン−3−イル−9H−プリン−6−イル]−アミン;[2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル]−[4−(ジメチル−ホスフィノイル)−フェニル]−アミン;[2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−9−チオフェン−3−イル−9H−プリン−6−イル]−[4−(ジメチル−ホスフィノイル)−フェニル]−アミン;[4−(ジメチル−ホスフィノイル)−フェニル]−[2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−9−チオフェン−3−イル−9H−プリン−6−イル]−アミン;[4−(ジメチル−ホスフィノイル)−フェニル]−[2−(3−メチル−ピペリジン−1−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル]−アミン;N6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N2−メチル−N2−ピリジン−2−イルメチル−9−チオフェン−3−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;N2−メチル−N6−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−N2−ピリジン−2−イルメチル−9−チオフェン−3−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;(2−Aゼパン−1−イル−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル)−[4−(ジメチル−ホスフィノイル)−フェニル]−アミン;N2−シクロヘキシル−N6−[4−(ジメチル−ホスフィノイル)−フェニル]−N2−メチル−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;N6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N2−メチル−N2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;N6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N2−ピリジン−2−イルメチル−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;N2−シクロヘキシル−N6−(4−メタンスルフィニル−フェニル)−N2−メチル−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;R−(4−メタンスルフィニル−フェニル)−[2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル]−アミン;N6−(4−メタンスルホニル−フェニル)−N2−メチル−N2−ピリジン−2−イルメチル−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−2,6−ジアミン;{4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−2−(メチル−ピリジン−2−イルメチル−アミノ)−プリン−9−イル]−フェニル}−メタノール;R−(4−メタンスルホニル−フェニル)−[2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イル]−アミン;R−4−[2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−9−チアゾール−4−イル−9H−プリン−6−イルアミノ]−ベンゼンスルホンアミド;および{4−[6−(4−メタンスルホニル−フェニルアミノ)−2−(2−メチル−モルホリン−4−イル)−プリン−9−イル]−フェニル}−メタノールから選択される、請求項2記載の化合物。
- 治療的有効量の請求項1記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。
- 治療的有効量の請求項1記載の化合物を動物に投与することを含む、動物におけるキナーゼ活性の阻害が、疾患の病状および/または総合的症状を防止、阻害または軽減できる疾患を処置する方法。
- キナーゼがcSRC、Lck、FGFR3、Flt3、TrkBおよびBmxキナーゼ類から選択される、請求項8記載の方法。
- 動物における、cSRC、Lck、FGFR3、Flt3、TrkBおよび/またはBmxのキナーゼ活性が、疾患の病状および/または総合的症状に関与する疾患を処置するための医薬の製造における、請求項1記載の化合物の使用。
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