CN112574200B - Btk和/或btk的突变体c481s的小分子抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种BTK和/或BTK的突变体C481S的小分子抑制剂，其包括式I所示的化合物或其烯醇化物、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，上述化合物可用于制备预防和/或治疗BTK的活性异常和/或BTK的突变体C481S的活性异常有关的疾病的药物，如自身免疫性疾病、炎症性疾病或癌症。
Description
技术领域
本发明涉及新化合物，尤其涉及一种BTK和/或BTK的突变体C481S的小分子抑制剂。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)对于B细胞受体(BCR)介导的维持B细胞库的信号和反应(Hunter，cell，198750，823-829)以及早期B细胞发育和成熟B细胞活化的调节器是必不可少的。信号通过BCR控制一系列效应反应，包括成熟抗体产生细胞的激活、增殖和分化。BTK也在其他造血细胞中表达，如单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞，它调节某些免疫反应，如通过Fc受体刺激的TNF产生。因此，TNF介导的炎症可能由小分子BTK抑制剂调节。BTK在BCR和Fcγ受体(FcγR)信号通路中起重要作用，用于调节B细胞的活化、增殖、分化和存活。在B细胞来源的恶性肿瘤中可以观察到BTK功能的反常，这些B细胞来源的恶性肿瘤包括套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、瓦尔登氏巨球蛋白血症(WM)和多发性骨髓瘤(MM)(Nature. 2010;463(7277):88-92)。因此，BTK被认为是治疗B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病的重要治疗靶点。
伊布替尼是第一个被FDA批准用于治疗曼特尔细胞淋巴瘤(MCL)与慢性淋巴白血病(CLL)和瓦尔登斯特罗姆巨球蛋白血症(WM)(New England Journal of Medicine.2013;369(6):507-516)的不可逆BTK抑制剂(Future Oncology. 2014;10(6):957-967)。伊布替尼能有效抑制某些类型DLBCL的增殖。伊布替尼发挥作用的机制是在细胞内与BTK蛋白第481位的巯基结构共价交联，从而剥夺BTK磷酸化下游信号蛋白功能，发挥抗细胞增殖作用。尽管伊布替尼对B细胞恶性肿瘤有显著的临床疗效，但出现原发性和继发性耐药的病例，预后较差，治疗选择性有限。此外，伊布替尼对BTK激酶有很强的抑制活性，药物本身具有很强的脱靶效应，并引起许多副作用，如腹泻和皮疹，导致自然杀伤细胞功能丧失，引起凝血功能缺陷。大多数对不可逆BTK抑制剂如伊布替尼产生耐药性的CLL患者会出现BTK-C481S突变。据报道，80%的CLL复发患者会有C481S突变(Maddocks KJ, et al. JAMAOncol. 2015; 1:80-87)。另一个研究小组报告说，在第四年，约20%的伊布替尼患者出现临床进展，85%的患者出现C481S突变(Journal of Clinical Oncology Vol 35, number 13,2017, page 1437)。此外，这些突变在复发前平均9个月内被检测到。据报道，BTK激酶C481S突变可导致伊布替尼敏感性显著降低。
BTK已成为治疗B细胞淋巴瘤、白血病和自身免疫性疾病的新分子靶点(Shinoharaet al, Cell 132(2008) pp794-806; Gilfillan et al, Immunological Reviews 288(2009) pp 149- 169; Davis et al, Nature, 463 (2010) pp 88-94)。用小分子抑制剂靶向BTK可能比RA的生物疗法具有优势，例如调节B细胞反应和/或活化，同时更好地维持理想的免疫能力(Franks, S. E., et al., Current Opinion in Immunology (2016), 43:39-45)。
用小分子抑制剂抑制BTK具有治疗免疫紊乱、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌功能紊乱和神经***疾病的潜力。因此，寻找具有BTK和BTK(C481S)突变体的抑制活性的新型小分子化合物仍然是今后研究的重点。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种BTK和/或BTK的突变体C481S的小分子抑制剂，本发明公开了式I所示的化合物及其衍生物，上述化合物具有BTK和/或BTK的突变体C481S的抑制活性。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
本发明的第一个目的是公开一种式I所示的化合物或其烯醇化物、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，
其中，
R为C1-C4烷基、C1-C4烷基醇、C1-C4烷基醚、C1-C4烷基硫醚或C1-C4烷基胺，其中烷基醇、烷基硫醚和烷基胺不含取代基或可独立地被C1-C4烷基、C1-C4烷基醇或C1-C4烷基醚取代；或
R为C3-C12环烷基，或包含1至3个选自N、O、S的杂原子的四员至十四员杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被1-3个R1取代；或
R为C6-C10芳基，或包含1至3个N杂原子的五员或六员杂芳基；芳基和杂芳基任选地被1-3个R11取代；其中，
R1和R11分别独立地选自：i 羧基；ii 羧酸甲酯基；iii 羟基；iv 羟亚甲基；v 酰胺基；vi 甲基、甲磺酰基或羟亚甲基取代的酰胺基；vii 甲基或氨基取代的磺酰基；viii 氨基；ix 甲基、乙酰基或甲磺酰基取代的氨基或x 氰基；
G为
其中，
Z选自下列基团之一：
R2为C6-C10芳基，或包含1至3个N杂原子的五员或六员杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被1个或多个R3取代；
B环为苯环，或被1-3个R4取代的苯环；
其中，R3、R4独立地选自：i C1-C4烷基；ii C1-C4烷氧基；iii 卤素；iv 三氟甲基或v氰基；
W1、W2、W3独立地选自满足价键理论的CH或N；
X选自O或NH；
Y选自：
或Y不存在，G直接与A环相连。
进一步地，环烷基为环丁烷基、环戊烷基、环己烷基或环庚烷基；所述杂环烷基为氧代环丁烷基、呋喃基、吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。
进一步地，环烷基为以下结构式之一：
所述杂环烷基为以下结构式之一：
进一步地，环烷基为螺[a,b]烷基或二环[x,y,z]烷基；所述杂环烷基为氧代螺[a,b]烷基，氮代螺[a,b]烷基，氧代二环[x,y,z]烷基或氮代二环[x,y,z]烷基，其中，所述环烷基或杂环烷基中的a，b独立地选自3，4，5或6；x，y，z独立地选自1，2或3。
进一步地，环烷基为螺[3,3]庚烷基、螺[4,4]壬烷基、螺[5,5]十一烷基、螺[6,6]十三烷基、二环[1,1,1]戊烷基、二环[2,2,2]辛烷基、二环[3,2,1]辛烷基；所述杂环烷基为氧代螺[3,3]庚烷基、氧代螺[4,4]壬烷基、氧代螺[5,5]十一烷基、氧代螺[6,6]十三烷基、氧代二环[1,1,1]戊烷基、氧代二环[2,2,2]辛烷基、氧代二环[3,2,1]辛烷基、氮代螺[3,3]庚烷基、氮代螺[4,4]壬烷基、氮代螺[5,5]十一烷基、氮代螺[6,6]十三烷基、氮代二环[1,1,1]戊烷基、氮代二环[2,2,2]辛烷基或氮代二环[3,2,1]辛烷基。
进一步地，Z选自下列基团之一：
优选地，R-X-包括但不限于以下结构式：
进一步地，G包括但不限于以下结构式：
其中，R1’、R2’和R3’分别独立地选自氢、胺、羟基、卤素、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、烷基胺、酰胺、醚、硫醚、包含1个或2个4至6员环的碳环、包含杂原子的杂碳环化合物、苯氧基、取代苯氧基；其中，
取代的C1-C8烷基或取代的C1-C6烷氧基上的取代基选自卤素或烷氧基，包含杂原子的杂碳环化合物为中间环骨架原子一起形成C3-C8碳环或4-8员杂环，其中杂环上的杂原子选自S、O或NR；R是H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或C6-C20芳基；
M为-O-、-NH-、-CH2-、-CO-、-CONH-、-S-或-SO2-。
更优选地，G包括但不限于以下结构式：
在一些实施例中，式I所示的化合物为式Ia、Ib或Ic所示：
其中，R、X、Y和G如上文中所定义的。
在一些实施例中，式I所示的化合物为式Id、Ie或If所示：
其中，G如上文中所定义的；R选自如下结构式之一：
进一步地，式I所示的化合物选自以下结构式的化合物：
本发明还要求保护一种药物组合物，其包括本发明上述式I所示的化合物或其烯醇化物、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐，及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
本发明还要求保护式I所示的化合物或其烯醇化物、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）的活性异常和/或BTK的突变体C481S的活性异常有关的疾病的药物中的用途。
进一步地，疾病为自身免疫性疾病、炎症性疾病或癌症。
进一步地，癌症为B细胞源性恶性肿瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、巨球蛋白血症(WM)、多发性骨髓瘤(MM)、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、白血病或淋巴瘤样肉芽。
进一步地，自身免疫性疾病或炎症性疾病为多发硬化症、风湿性关节炎、红斑狼疮或特异性皮炎。
进一步地，药物经口、肠外、静脉注射或经皮肤施用。使用时，向受试者投与治疗有效量的药物来治疗患有上述疾病的受试者。
本发明化合物以一般结构式I为描述，且实施例、子实施例以及以式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If为通式的结构在此公开。本文中使用的缩写在化学和生物学领域具有常规意义。如本文所用，除非另有说明，以下定义和术语应适用。
描述异构体的“R”和“S”是不对称取代碳原子立体化学构型的描述符。不对称取代碳原子的命名为“R”或“S”是通过应用Cahn-Ingold Prelog优先级规则来完成的，同样也是如此，本领域技术人员已知，并在国际纯化学和应用化学联合会(lUPAC)有机化学命名规则中的E节，立体化学中的有相应描述。
本文中使用的术语Ci意指该部分具有i个碳原子。例如，C10烷基意味着烷基单元具有10个碳原子。
如本文所使用的“烷基”或“烷烃基”指完全饱和的直链、支链或环状烃链或其组合。烷基可以是饱和的、单不饱和或多不饱和烷基，其可以包括二价或多价基团，具有指定数量的碳原子(即C1-C10指含一到十个碳原子的烷基)。在某些实施例中，术语“烷基”或“烷基”是指环烷基，也称为碳环。饱和烃基的实例包括但不限于，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、环己基、环己基甲基等，不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-及3-丙炔基、3-丁烯基及更高同系物及异构体。烷基任选地被一个或多个卤素原子取代。例如，术语“氟烷基”是指如上所定义的烷基，其中一个或多个氢原子被氟原子取代。
术语“烷氧基”是指具有所指示数量的碳原子的直链或支链烷氧基。例如，C1-C6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
术语“烯基”本身或作为另一取代基的一部分是指自烷基衍生的二价基团，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-，-CH2CH=CH2-，-CH2C≡CCH2-，-CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-，烷基(或亚烷基)通常具有1到24个碳原子，并且在本发明中优选具有10个或更少碳原子的基团。
术语“炔基”指含有至少一个碳-碳三键的碳链，其可以是直链或支链，或其组合。炔基示例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚基等。炔基任选地被一个或多个卤素原子取代。
术语“环烷基”指单环或双环的饱和碳环，每个环具有3到10个碳原子。环烷基的“稠合类似物”是指与芳基或杂芳基稠合的单环，其中附着点在非芳基部分。环烷基和稠合类似物的实例例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢萘基、十氢萘基、茚基等。所述环烷基任选地被一个或多个卤素原子取代。术语“杂烷基”本身或与另一术语的组合是指由至少一个碳原子和至少一个选自O、N、P、Si和S的杂原子或环状烃基或其组合组成的稳定的直链或支链，其中氮原子，磷原子或硫原子可任选氧化，氮原子可任选季铵化。杂原子O、N、P、S和Si可置于杂烷基内的任何位置或烷基与分子其余部分连接的位置。示例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。最多两个或三个杂原子可以是连续的。例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
术语“环烷氧基”是指如上所定义的与氧原子成键的环烷基，例如环丙氧基。
类似地，术语“杂烯基”本身或与其它术语组合是指衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于，-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂烯基，杂原子可位于链的任一端或两端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。此外，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，连接基团式的书写方向不表示连接基团的取向。例如，分子式-C(O)或'-表示-C(O)或'-和-R'OC(O)-。本文使用的杂烷基包括那些通过杂原子连接到分子其余部分的基团，例如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R'、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。在提及“杂烷基”且稍后提及诸如-NR'R”的特定杂烷基的情况下，应理解术语杂烷基和-NR'R“不重复且不相互排斥。相反，为了清楚起见，引用了这些特定的杂烷基。因此，术语“杂烷基”不应在本文中解释为排除特定的杂烷基，例如-NR'R”。
如本文所用，术语“取代杂环”或“取代杂环烷基”或“取代杂环基”是指被1到5个(例如1到3个)取代基取代的杂环基。取代基与被取代的环烷基定义的取代基相同。
“芳环”或“芳基”指具有一个或多个闭合环的芳香碳环部分。示例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、苯蒽基、联苯和芘基。
“杂芳基”系指含有选自氧、氮或硫的至少一个杂原子的单环或双环部分、所述环中至少有一个环，其中所述环中至少一个是芳香的，并且其中所述一个或多个环可独立地熔融和/或桥接。实例包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、喹喔啉基、吲哚唑基、噻吩并[2,3-c]吡唑基、苯并呋喃基、噻吩并噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、恶唑基、恶二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、***基、四唑、呋喃基、三嗪基，噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、哒嗪基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、呋喃和[2,3-b]吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基等。
除非另有说明，否则术语“卤”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意指包括但不限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
光学异构体、非对映异构体、几何异构体和互变异构体：一些式I化合物可包含一个或多个环***，因此可存在顺式和反式异构体。本发明旨在涵盖所有这些顺式和反式异构体。包含烯烃双键，除非另有规定，否则意味着包括E和Z几何异构体。
本文所述的一些化合物可以具有一个或多个不对称中心，它们可以用作外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单一非对映体。
本文所述的一些化合物可能对氢原子具有不同的附着位点，这被称为互变异构体。这方面的例子可能是称为酮-烯醇互变异构体的酮及其烯醇形式。单个互变异构体及其混合物均包含在式I化合物中。
式I化合物可分离为非对映异构体对映体，例如，通过从适当溶剂(例如甲醇或乙酸乙酯或其混合物)分离结晶。由此获得的一对对映体可通过常规方法分离成单个立体异构体，例如，使用光学活性胺或酸作为拆分试剂或在手性HPLC柱中。
通式I化合物的任何对映体可通过使用光学纯起始材料或已知构型的试剂的立体定向合成获得。
此外，式I化合物还可包括一系列稳定同位素标记的类似物。例如，式I化合物中的一个或多个质子可被氘原子取代，从而提供具有改进的药理活性的氘化类似物。
“医药上可接受的盐”系指本发明化合物的酸盐或碱盐，该盐具有所需之药理学活性且在生物学上或其它方面均非不良。盐可由包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐酸盐、氢碘化物、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸，草酸。应当理解，在本发明的范围内，本发明的上述技术特征和以下具体描述的技术特征(例如实施例)可以相互结合，形成新的或者优选的技术方案。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明公开了一种新型的式I所示的化合物及其衍生物，该类化合物具有BTK或BTK突变体(C481S)抑制活性，其可用于制备用于预防和/或治疗BTK的活性异常和/或BTK的突变体C481S的活性异常有关的疾病的药物。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
本发明以下实施例中，如无特殊说明，柱层析时，使用硅胶(100-200目)和不同的洗脱液进行。使用Buchii旋转蒸发器或Genevac离心蒸发器进行溶剂去除。在酸性流动相条件下，使用Waters自动纯化器和19×100mm XTerra 5微米MSCI8柱进行LC/MS。用瓦里安400MHz谱仪记录核磁共振波谱。当术语“惰性”用于描述反应器(例如，反应容器、烧瓶、玻璃反应器等)时，意味着反应器中的空气已被基本上不含水或干燥的惰性气体(例如氮气、氩气等)代替。
以下缩写的中文名称如下：
HATU：2-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基尿嘧啶六氟磷酸盐；DPCI：N，N’-二异丙基碳二亚胺；DIEA：N，N-二异丙基乙胺；TEA：三乙胺；DMAP：4-二甲氨基吡啶；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；NMP：N-甲基吡咯烷；THF：四氢呋喃；DCM：二氯甲烷；TFA：三氟乙酸；DMA：N，N-二甲基乙酰胺；TLC：薄层色谱法；TMOF：原甲酸三甲酯；PTSA：对甲苯磺酸；NIS：N-碘代琥珀酰亚胺；eq：等价物；mmol：豪摩尔；摩尔：摩尔；mL：毫升；L：升；MHz：兆赫；δ：化学位移；DMSO-d6：氘化二甲基亚砜；Hrs、hr、h、hours：小时；Ms：质谱；m/z：质荷比。
实施例1-77中，所使用的原料、中间体或目标产物的合成方法如下列方案所示：
其中，方案1路线如下：
其中，化合物1包括化合物1a-1e，化合物2包括化合物2a-2j：
化合物8a-8n（表1所示)按照方案1方法制备，以化合物(4-氯-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮（8a）为例，其具体制备步骤如下：
步骤1：氮气保护下，将化合物2a(25.5g，0.27mol)的DMF混合溶液降温至0℃左右，将NaH(18.0g，0.452mol，60%in oil)分批次加入至上述混合溶液中并搅拌30分钟，分批加入化合物1a（35g，0.226mol）至上述混合溶液中，将反应混合物升至室温并搅拌4小时，TLC监测反应显示化合物1a被完全消耗，将反应混合物用0℃的饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯（200mL×3）萃取，水和盐水洗涤有机相并合并，无水硫酸钠干燥并蒸干得粗产物3a（52g，100%）。产物3a的纯度满足下一步合成使用，无需进一步纯化。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz):δ=7.95(d,1H),7.52-7.48(m,2H),7.34-7.30(m,2H),7.21-7.19(m,2H),7.05-7.02(m,1H)。
步骤2：向化合物3a(52g，0.227mol)的EtOH(200mL)和H2O(180mL)的混合溶液中加入KOH(228g，4.09mol)，将上述反应混合物在90℃搅拌过夜，TLC显示化合物3a被完全消耗后，将反应混合物冷却至室温，蒸除大部分乙醇后，用2N盐酸调节体系pH为4-5，析出固体，过滤并收集固体，将固体用甲苯旋转蒸发5次以除去水，得粗产物4a（57g，100%），产物无须纯化直接用于下一步。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ =7.88 (d, 1H), 7.50-7.46 (m,2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H)。
步骤3：氮气保护下，将化合物4a(57g，0.257mol)和K2CO3(106g，0.771mol)的DMF(360mL)溶液降温至0℃，向反应混合物中逐滴加入碘甲烷(40g，0.283mol)，滴加完毕后将上述反应混合物升至室温并继续搅拌反应4-6h直到TLC监测显示化合物4a完全被消耗，向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，将有机相用水和盐水洗涤并合并有机层，无水Na2SO4干燥并蒸干得粗品，以PE和EA混合溶剂为洗脱溶剂，快速层析法纯化得到油状物5a(40g，产率67%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ =7.88 (d, 1H), 7.50-7.46 (m,2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H),3.84 (s, 3H)。
步骤4：氩气保护下，将化合物6(4.0g，17.3mmol)的THF(50mL)溶液降温至-78℃，向该混合溶液中逐滴加入正丁基锂的正己烷溶液（浓度为1.6M,23mL,36.3mmol)，将这个混合溶液继续在-78℃搅拌反应1小时，然后加入预先冷却至-78℃的化合物5a(4.8g，18.1mmol)的THF(15mL)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌3-5小时，直至TLC监测显示化合物6被完全消耗，然后用1N HCl淬火。将反应混合物升至室温后用EA萃取，饱和盐水洗涤，将有机相用无水Na2SO4干燥并蒸干得粗品，将粗品用乙酸乙酯重结晶得到化合物7a(2.9g，产率：43%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 12.96 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.97 (s,1H), 7.56 (d, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H),7.19-7.15 (m, 3H), 7.02-7.00 (m, 1H)。
步骤5：氮气保护下，将化合物7a(2.8g，7.3mmol)的THF(35mL)溶液降温至0℃，向此溶液中分批加入NaH(0.35g，8.7mmol，60%in oil)，加入完成后继续将该混合物搅拌30min，然后逐滴加入SEMCl(1.8g，10.9mmol)，将该反应混合物升至室温继续搅拌3-5小时，TLC监测反应化合物7a被完全消耗，在0℃用饱和NH4Cl将该反应猝灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取后用水和饱和食盐水洗涤并合并有机层，将有机相用无水Na2SO4干燥并蒸干得粗品，硅胶柱层析纯化得到化合物8a(2.1g，产率：57%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.38(d, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.46-7.44 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 1H),7.18-7.15 (m, 3H), 7.02-7.00 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 0.81-0.77 (m, 2H), 0.12 (s, 9H)。
表1、方案1所合成的中间体和分析数据
类似地，中间体8o-8q(表1)根据方案2和方案3按照已知文献方法制备：8o-8q(WO2004056830)，8r-8t(MonatshChem 148305 314 2017)，其中：
方案2路线如下：
方案3路线如下：
方案4路线如下：
其中，化合物21a-21z及21aa-jj结构式依次如下：
方案4的具体步骤如下：
将化合物8(0.39mmol)和化合物21(0.59mmol)及催化剂在THF(5mL)或Tol(5mL)中的混合物在100-120℃搅拌4-8h，其中，催化剂为Pd(OAc)2(18mg，0.078mmol)、Pd2(dba)3(71mg，0.078mmol)、Cs2CO3(509mg，1.56mmol)或tBu3PHBF4(23mg，0.078mmol)。反应至TLC显示化合物8的完全消耗，然后将反应混合物冷却至室温，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，将有机相用水和盐水洗涤并合并有机层，经无水Na2SO4干燥并蒸干得到粗品，粗产物在硅胶柱上以PE和EA的混合物为洗脱溶剂，用快速色谱法纯化，得到中等至良好产率的产物22。
方案5路线如下：
方案5的具体步骤如下：
向化合物22(80mg)的DCM(1mL)溶液中加入TFA(0.5mL)，将反应混合物在室温下搅拌3-8小时，直到TLC监测反应显示化合物22完全被消耗后，蒸出溶剂，用饱和NaHCO3调节pH至7，乙酸乙酯(8mL×3)萃取，将有机相分别用水和盐水洗涤并合并有机层，无水Na2SO4干燥并蒸除得初品，通过制备性TLC对其进行纯化，得到中等至良好产率的产物。
实施例1：(1r，4r)-4-((3-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-1)
按照方案4制备化合物，具体使用中间体8a(表1)和(1r，4r)-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(21a)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 504.2(M+H)+。
实施例2：(1s，4s)-4-((3-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(I-2)
按照方案4制备化合物，具体使用中间体8a(表1)和(1s，4s)-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(21b)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 504.2 (M+H)+。
实施例3：(1s，3s)-3-((3-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环丁烷-1-羧酸甲酯(I-3)
按照方案4制备化合物，具体使用中间体8a(表1)和(1s，3s)-3-氨基环丁烷-1-羧酸甲酯(21c)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 476.1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.70 (d, 1H),7.93 (d, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 3H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.62 (s,3H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.11-2.08 (m, 2H)。
实施例4：(1r，3r)-3-((3-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环丁烷-1-羧酸甲酯(I-4)
按照方案4制备化合物，具体使用中间体8a(表1)和(1r，3r)-3-氨基环丁烷-1-羧酸甲酯(21d)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 476.1 (M+H)+。
实施例5：(1r，4r)-4-((3-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷-1-羧酸(I-5)
按照方案4制备化合物，使用中间体8a(表1)和(1r，4r)-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(21a)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 490.2 (M+H)+, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.74 (d, 1H),8.02 (d, 1H), 7.65-7.55(m, 4H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 3H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 2.61-2.45 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 2H), 2.10-2.06(m, 3H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.45-1.42 (m, 2H); 13C NMR (DMSO, 400 MHz): δ =189.7,176.9, 158.8,155.8, 150.3, 149.2, 145.9, 137.9, 134.6, 131.6, 131.1,130.8, 125.1, 120.1, 119.5, 117.6, 116.7, 105.7, 98.8, 55.4, 50.1, 41.9,31.7, 27.7。
实施例6：(1s，4s)-4-((3-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷-1-羧酸( I-6)
按照方案4制备化合物，使用中间体8a(表1)和(1s，4s)-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(21b)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 490.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.87 (d, 1H),7.93 (d, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.49-7.45(m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 3H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.38 (d, 1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 2.47-2.43(m, 1H), 1.89-1.72 (m, 8H)。
实施例7：(1r，4r)-4-((3-(4-苯氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷-1-羧酸(I-7)
按照方案4制备化合物，使用中间体8b(表1)和(1r，4r)-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(21a)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 456.2 (M+H)+。
实施例8：(1s，4s)-4-((3-(4-苯氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷-1-羧酸(I-8)
该化合物按照方案4制备，使用中间体8b(表1)和(1s，4s)-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(21b)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 456.6 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ =8.91 (d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.43-7.39(m, 2H), 7.20-7.19 (m, 1H),7.10 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.34 (d, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 2.44-2.38 (m,1H), 1.82-1.76 (m, 4H), 1.74-1.66 (m, 4H)。
实施例9：(1S，3R)-3-((3-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环戊烷-1-羧酸(I-9)
按照方案4制备化合物，使用中间体8a(表1)和(1S，3R)-3-氨基环戊烷-1-羧酸甲酯(21e)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 476.1 (M+H)+。
实施例10：(1R，3S)-3-((3-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环戊烷-1-羧酸(I-10)
按照方案4制备化合物，使用中间体8a(表1)和(1R，3S)-3-氨基环戊烷-1-羧酸甲酯(21f)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 476.1 (M+H)+。
实施例11：(1s，3s)-3-((3-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环丁烷-1-羧酸(I-11)
按照方案4制备化合物，使用中间体8a(表1)和(1s，3s)-3-氨基环丁烷-1-羧酸甲酯(21c)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 462.4 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.70 (d, 1H),7.94 (d, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 3H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.03-4.00 (m, 1H), 2.92-2.88(m, 1H), 2.75-2.73 (m, 2H), 2.08-2.06 (m, 2H)。
实施例12：(1r，3r)-3-((3-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环丁烷-1-羧酸(I-12)
按照方案4制备化合物，使用中间体8a(表1)和(1r，3r)-3-氨基环丁烷-1-羧酸甲酯(21d)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 462.1 (M+H)+。
实施例13：(1r，4r)-4-((3-(2-氯-4-(吡啶-3-氧基)苯甲酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷-1-羧酸(I-13)
按照方案4制备化合物，使用中间体8c(表1)和(1r，4r)-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(21a)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 491.1 (M+H)+。
实施例14：(1s，4r)-4-((3-(2-氯-4-(吡啶-4-氧基)苯甲酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷-1-羧酸(I-14)
按照方案4，使用中间体8d(表1)和(1s，4r)-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(21a)制备该化合物以得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 491.1 (M+H)+。
实施例15：(1r，4r)-4-((3-(3-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷-1-羧酸(I-15)
按照方案4制备化合物，使用中间体8e(表1)和(1r，4r)-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(21a)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 490.2 (M+H)+。
实施例16：(1r，4r)-4-((3-(4-苯氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷-1-羧酸(I-16)
按照方案4制备化合物，使用中间体8f(表1)和(1r，4r)-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(21a)得到所需产物。产物表征结果如下：
MSm/z: 524.2 (M+H)+。
实施例17：(1s，4s)-4-((3-(4-苯氧基-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷-1-羧酸(I-17)
按照方案4，使用中间体8f(表1)和(1s，4s)-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(21b)制备化合物，得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 524.2 (M+H)+。
实施例18：(1r，4r)-4-((3-(2-甲基-4-苯氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷-1-羧酸(I-18)
按照方案4制备化合物，使用中间体8g(表1)和(1r，4r)-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(21a)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 470.2 (M+H)+。
实施例19：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(环戊基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-19)
按照方案4制备化合物，使用中间体8a(表1)和环戊胺(21g)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 432.1 (M+H)+。
实施例20：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(环己胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-20)
按照方案4制备化合物，使用中间体8a(表1)和环己胺(21h)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 446.2 (M+H)+。
实施例21：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-21)
按照方案4制备化合物，使用中间体8a(表1)和四氢-2H-吡喃-4-胺(21i)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 448.1 (M+H)+。
实施例22：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-4-基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-22)
按照方案4制备化合物，使用中间体8a(表1)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(21j)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 447.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ =8.75 (d, 1H), 8.06(d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60-7.56(m, 3H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.29-7.26 (m,3H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 2H),3.24-3.19 (m, 2H), 2.34-2.30 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 2H)。
实施例23：(R)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(哌啶-3-基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-23)
按照方案4制备化合物，使用中间体8a(表1)和(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(21k)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 447.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ =9.00 (s, 1H), 8.60(d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.54-7.46(m, 4H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.19-7.17 (m,3H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 2H),2.97-2.92 (m, 1H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.16-2.13 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H),1.87-1.83 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H)。
实施例24：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((1r，4r)-4-羟基环己基)氨基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-24)
按照方案4制备化合物，使用中间体8a(表1)和(1r，4r)-4-氨基环己烷-1-醇(21l)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 462.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ =8.52 (d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.50-7.46(m, 4H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.19-7.16 (m,3H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.61-4.60 (m, 1H), 3.54-3.53 (m, 1H),2.09-2.06 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.39-1.32 (m, 4H)。
实施例25：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((1s，4s)-4-羟基环己基)氨基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-25)
按照方案4制备化合物，使用中间体8a(表1)和(1s，4s)-4-氨基环己烷-1-醇(21m)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 462.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ =7.77 (d, 1H),7.44-7.40(m, 3H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.78-6.77 (m, 1H),6.63-6.61 (m, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.61-5.59 (m, 1H), 5.13-5.10 (m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 4H), 1.56-1.54 (m, 4H)。
实施例26：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((6-羟基螺环[3.3]庚烷-2-基)氨基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-26)
按照方案4制备化合物，使用中间体8a(表1)和6-氨基螺环[3.3]庚-2-醇(21n)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 474.2 (M+H)+。
实施例27：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((2-(2-乙氧基乙氧基)乙基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-27)
按照方案4制备化合物，使用中间体8a(表1)和2-(2-乙氧基乙氧基)乙烷-1-胺(21o)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 480.2 (M+H)+。
实施例28：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-28)
按照方案4制备化合物，使用中间体8a(表1)和2-(2-氨基乙氧基)乙烷-1-醇(21p)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 452.1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ =8.65-8.63 (m, 1H),7.94 (d, 1H), 7.54-7.45(m, 4H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 3H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.55-3.51(m, 4H), 3.45-3.41 (m, 2H)。
实施例29：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((2-羟乙基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-29)
按照方案4制备化合物，使用中间体8a(表1)和2-氨基乙烷-1-醇(21q)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 408.1 (M+H)+。
实施例30：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-30)
使用中间体8a(表1)和((1r，4r)-4-氨基环己基)甲醇(21r)按照方案4制备化合物以得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 476.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ =9.08 (d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.51-7.47(m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H),7.20-7.18 (m, 3H), 7.05-7.02 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 3.33-3.28 (m, 2H), 2.15-2.13 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.45-1.43 (m, 1H), 1.33-1.30 (m, 2H), 1.18-1.14 (m, 2H)。
实施例31：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-31)
按照方案4制备化合物，使用中间体8a(表1)和((1s，4s)-4-氨基环己基)甲醇(21s)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 477.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ =8.88 (d, 1H), 7.92(d, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.48-7.46(m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.19-7.17(m, 3H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.46-4.45 (m, 1H), 3.88-3.87 (m,1H), 3.29-3.27 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.65-1.63 (m, 2H), 1.55-1.52 (m,2H), 1.38-1.32 (m, 2H)。
实施例32：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-32)
按照方案4制备化合物，使用中间体8a(表1)和((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(21t)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 478.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ =8.46 (d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.55-7.53(m, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.20-7.17(m, 3H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H),3.61-3.57 (m, 1H), 3.38-3.37 (m, 1H), 3.15-3.10(m, 2H), 2.25-2.21 (m, 1H),1.80-1.76 (m, 1H), 1.55-1.52 (m, 1H), 1.23-1.15 (m, 1H), 1.18-1.14 (m, 2H)。
实施例33：(4-(((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(4-苯氧基苯基)甲酮(I-33)
按照方案4制备化合物，使用中间体8b(表1)和((1s，4s)-4-氨基环己基)甲醇(21s)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 442.2 (M+H)+。
方案6路线如下：
方案6具体步骤如下：
向化合物22a(100mg，0.158mmol)的EtOH(2mL)和H2O(0.5mL)的混合溶液中添加LiOH(7.6mg，0.316mmol)。将反应混合物在60-80℃搅拌1-3h，直到TLC监测反应显示化合物22a被完全消耗，然后将反应混合物冷却至室温，蒸除大部分溶剂，用1N HCl将体系的pH调节至5左右，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，将有机相用水和盐水洗涤并合并有机层，无水Na2SO4干燥蒸干得粗品，通过制备TLC纯化，得到中等至良好产率的产物23a。
方案7路线如下：
方案7具体步骤如下：
向化合物23a(150mg，0.24mmol)的THF(3mL)混合溶液中添加三滴DMF并将反应混合物冷却至0℃，然后逐滴加入草酰氯(34mg，0.27mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1-2小时，直到TLC监测反应显示化合物23a被完全消耗，蒸除溶剂，将残余物溶解于THF中，并分别添加到24a-c(0.73mmol)的THF(3mL)溶液中，将反应混合物继续搅拌0.5-1h，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相分别用水和盐水洗涤并合并有机层，无水Na2SO4干燥并蒸除溶剂得粗品。采用制备性薄层色谱法纯化产物25a-c，产率中等至良好。
实施例34：(1r，4r)-4-((3-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷-1-甲酰胺(I-34)
该化合物按照一般方案7制备，使用中间体23a和氨水(24a)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 489.2 (M+H)+。
实施例35：(1r，4r)-4-((3-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺(I-35)
按照方案7制备该化合物，使用中间体23a和甲胺(24b)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 503.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ =8.66 (d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.55-7.52(m, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.27-7.23(m, 1H), 7.19-7.17 (m, 3H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 3.49-3.46 (m,1H), 2.58 (d, 3H), 2.20-2.14 (m, 3H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H),1.33-1.22 (m, 2H); 13C NMR (DMSO, 400 MHz): δ = 189.8,175.6, 158.8,155.8,150.3, 149.3, 134.6, 131.6, 131.1, 130.8, 125.1, 120.1, 119.5, 117.6, 116.7,105.8, 98.8, 55.4, 50.3, 43.6, 32.1, 28.4, 25.9。
实施例36：(1r，4r)-4-((3-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-N-(甲磺酰基)环己烷-1-甲酰胺(I-36)
该化合物按照方案7制备，使用中间体23a和甲基磺酰胺(24c)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 567.1 (M+H)+。
方案8路线如下：
方案8具体步骤如下：
步骤1：向化合物22j(200mg)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌0.5-1h，直到TLC监测反应显示化合物22j被完全消耗，蒸除大部分溶剂，用饱和NaHCO3调节pH至7，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，将有机相用水和盐水洗涤并合并有机相，无水Na2SO4干燥并蒸干得粗品化合物，制备TLC纯化，得到中等至良好产率的产物。
步骤2：向化合物26(100mg，0.17mmol)的DCM(3mL)混合溶液中加入DIPEA(67mg，0.52mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后分批次加入化合物27a(30mg，0.26mmol)，将反应混合物在0℃至室温下搅拌1-2小时，直到TLC监测反应显示化合物26被完全消耗，蒸除大部分溶剂，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，将有机相用水和盐水洗涤并合并有机层，无水Na2SO4干燥并蒸除溶剂得粗品。经制备薄层层析纯化，得产物28(80mg，收率70%)。
实施例37：4-((3-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-磺酰胺(I-37)
按照一般方案8制备该化合物，使用中间体22j和氨基磺酰氯(27a)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 526.1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ =8.62 (d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.55-7.53(m, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.19-7.17(m, 3H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.41 (d, 1H), 3.65-3.63 (m, 1H),3.47-3.44 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H) 。
实施例38：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-38)
按照方案8制备该化合物，使用中间体22j和甲烷磺酰氯(27b)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 525.1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ =8.69 (d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.56-7.54(m, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.20-7.18(m, 3H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.41 (d, 1H), 3.75-3.73 (m, 1H), 3.54-3.52 (m,2H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 2H) 。
实施例39：3-((3-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环戊烷-1-磺酰胺(I-39)
按照方案8制备该化合物，使用中间体22u和氨基磺酰氯(27a)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 511.1 (M+H)+。
方案9路线如下：
方案9具体步骤如下：
步骤1：N2保护下，向化合物7a(0.5g，1.31mmol)的EtOH(15mL)混合溶液中分批加入NaBH4(498mg，13.1mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜，直到TLC监测反应显示化合物7a被完全消耗，将反应液用饱和NH4Cl淬火，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相分别用水和盐水洗涤并合并有机相，无水Na2SO4干燥并蒸干得粗产物29(500mg，产率：100%)。无需进一步纯化即可用于下一步合成。
步骤2：向化合物29(500mg，1.30mmol)的DCM(8mL)混合溶液中加入TFA(594mg，5.21mmol)和Et3SiH(606mg，5.21mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌直至TLC监测反应显示化合物29被完全消耗，蒸除大部分溶剂，有机相用饱和NaHCO3调节pH至7，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，有机相分别用水和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥并蒸干得粗品，硅胶柱纯化得化合物30(300mg，产率：63%)。
步骤3：在N2保护下，将化合物30(300mg，0.815mmol)的THF(8mL)溶液降温至0℃左右，向上述溶液中分批加入NaH(49mg，1.22mmol，60%inoil)，加入后将反应混合物搅拌30min，然后逐滴加入SEMCl(203mg，1.22mmol)，滴加完毕后于室温搅拌1-3h，TLC监测反应化合物30被完全消耗，在0℃时用饱和NH4Cl猝灭反应，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥并蒸干得粗品，硅胶柱纯化得到化合物31(360mg，产率：89%)。
实施例40：(1r，4r)-4-((3-(2-氯-4-苯氧基苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷-1-羧酸(I-40)
按照方案4制备化合物，使用中间体31和(1r，4r)-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(21a)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 476.5 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ =11.41 (s, 1H),7.87 (d, 1H), 7.43-7.39(m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 3H), 6.94-6.92 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.34 (d, 1H), 4.91-4.89 (m, 1H), 4.25 (s, 2H),2.13-2.07 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 4H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 2H)。
实施例41：(1s，4s)-4-((3-(2-氯-4-苯氧基苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷-1-羧酸(I-41)
该化合物按照方案4制备，使用中间体31和(1s，4s)-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(21b)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 476.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ =11.61 (s, 1H),7.89 (d, 1H), 7.42-7.38(m, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.14-7.13 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.37 (d,1H), 5.24-5.22 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.59-3.57 (m, 1H), 2.42-2.41 (m, 1H),1.64-1.60 (m, 6H), 1.45-1.41 (m, 2H)。
实施例42：((1s，4s)-4-((3-(2-氯-4-苯氧基苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己基)甲醇(I-42)
该化合物按照方案4制备，使用中间体31和((1s，4s)-4-氨基环己基)甲醇(21s)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 462.2 (M+H)+。
实施例43：((1r，4r)-4-((3-(2-氯-4-苯氧基苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己基)甲醇(I-43)
该化合物按照方案4制备，使用中间体31和((1r，4r)-4-氨基环己基)甲醇(21r)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 462.2 (M+H)+。
实施例44：((1s，4s)-4-((3-(4-苯氧基苄基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己基)甲醇(I-44)
该化合物按照方案4制备，使用中间体31和(1s，4s)-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(21b)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 428.2 (M+H)+。
实施例45：(4((4(羟甲基)苯基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基 )(4-苯氧基苯基)甲酮(I-45)
按照方案4制备化合物，使用中间体8a(表1)和对氨基苯甲醇(21z)得到所需产物。产物表征结果如下：
MSm/z: 436.2 (M+H)+。
实施例46：8((3-(2-氯-4-(吡啶-3-氧基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)二环[3，2，1]癸烷-3-羧酸(I-46)
按照方案4制备化合物，使用中间体8c(表1)和8氨基-二环[3，2，1]癸烷-3-羧酸甲酯(23ii)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 517.2 (M+H)+。
实施例47：(1s，4s)-4-((3-(2-氯-4-(吡啶-3-氧基)苯甲酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷-1-羧酸(I-47)
按照方案4，使用中间体8c(表1)和(1s，4s)-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(21b)制备该化合物以得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 491.1 (M+H)+。
实施例48：(1s，4s)-4-((3-(2-氯-4-(吡啶-4-氧基)苯甲酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷-1-羧酸(I-48)
按照方案4，使用中间体8d(表1)和(1s，4s)-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(21b)制备该化合物以得到所需产物。产物表征结果如下：
MSm/z: 491.1 (M+H)+。
实施例49：(2-氯-4-(吡啶-3-氧基)苯基)(4-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-49)
按照方案4制备化合物，使用中间体8c(表1)和((1r，4r)-4-氨基环己基)甲醇(21r)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 477.2 (M+H)+。
实施例50：(2-氯-4-(吡啶-3-氧基)苯基)(4-(((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-50)
按照方案4制备化合物，使用中间体8c(表1)和((1s，4s)-4-氨基环己基)甲醇(21s)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 477.2 (M+H)+。
实施例51：(2-氯-4-(吡啶-4-氧基)苯基)(4-((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-51)
按照方案4制备化合物，使用中间体8d(表1)和((1s，4s)-4-氨基环己基)甲醇(21s)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 477.2 (M+H)+。
实施例52：(2-氯-4-((5-甲氧基吡啶-3-基)氧基)苯基)(4-(((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-52)
按照方案4制备化合物，使用中间体8h(表1)和((1r，4r)-4-氨基环己基)甲醇(21r)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 507.2 (M+H)+。
实施例53：(2-氯-4-((2-甲氧基吡啶-4-基)氧基)苯基)(4-(((1s，4s)-4)-(羟甲基)环己基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-53)
按照方案4制备化合物，使用中间体8i(表1)和((1s，4s)-4-氨基环己基)甲醇(21s)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 507.2 (M+H)+。
实施例54：(2-氯-4-((5-甲基吡啶-3-基)氧基)苯基)(4-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-54)
按照方案4制备化合物，使用中间体8j(表1)和((1r，4r)-4-氨基环己基)甲醇(21r)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 491.2 (M+H)+。
实施例55：(2-氯-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)(4-(((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-55)
按照方案4制备化合物，使用中间体8k(表1)和((1r，4r)-4-氨基环己基)甲醇(21r)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 545.2 (M+H)+。
实施例56：(2-氯-4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苯基)(4-((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-56)
按照方案4制备化合物，使用中间体8k(表1)和((1s，4s)-4-氨基环己基)甲醇(21s)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 545.2 (M+H)+。
实施例57：(2-氯-4-(嘧啶-5-氧基)苯基)(4-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-57)
按照方案4制备化合物，使用中间体8l(表1)和((1r，4r)-4-氨基环己基)甲醇(21r)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 478.2 (M+H)+。
实施例58：N-(3-氯-4-(4-(((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(I-58)
按照方案4制备化合物，使用中间体8o(表1)和((1r，4r)-4-氨基环己基)甲醇(21r)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 533.2 (M+H)+。
实施例59：N-(3-氯-4-(4-(((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(I-59)
按照方案4制备化合物，使用中间体8p(表1)和((1r，4r)-4-氨基环己基)甲醇(21r)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 551.2 (M+H)+。
实施例60：N-(3-氯-4-(4-(((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-羰基)苄基)-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺(I-60)
按照方案4制备化合物，使用中间体8q(表1)和((1r，4r)-4-氨基环己基)甲醇(21r)得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 565.2 (M+H)+。
方案10路线如下：
实施例61：(1r，4r)-4-((3-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)-N-(2-羟乙基)环己烷-1-甲酰胺(I-61)
按照方案10制备化合物，使用化合物I-5和2-氨基乙烷-1-醇反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MSm/z: 533.2 (M+H)+。
实施例62：(1r，4r)-4-((3-(2-氯-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷-1-羧酸(I-62)
按照方案4制备化合物，使用中间体8m(表1)和(1r，4r)-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(21a)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 520.2 (M+H)+。
实施例63：(1r，4r)-4-((3-(2-氯-4-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷-1-羧酸(I-63)
按照方案4制备化合物，使用中间体8n(表1)和(1r，4r)-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(21a)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 538.2 (M+H)+。
实施例64：(1r，4r)-4-((3-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-1H吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)环己烷-1-羧酸(I-64)
按照方案4制备化合物，使用中间体8r(表1)和(1r，4r)-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(21a)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 491.1 (M+H)+。
实施例65：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮(I-65)
按照方案4制备化合物，使用中间体8r(表1)和((1r，4r)-4-氨基环己基)甲醇(21r)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 477.2 (M+H)+。
实施例66：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)甲酮(I-66)
按照方案4制备化合物，使用中间体8r(表1)和((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(21t)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 479.1 (M+H)+。
实施例67：(1r，4r)-4-((5-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-4-基)氨基)环己烷-1-羧酸(I-67)
按照方案4制备化合物，使用中间体8s(表1)和(1r，4r)-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(21a)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 491.1 (M+H)+。
实施例68：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-5-基)甲酮(I-68)
按照方案4制备化合物，使用中间体8r(表1)和((1r，4r)-4-氨基环己基)甲醇(21r)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 477.2 (M+H)+。
实施例69：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-c]哒嗪-5-基)甲酮(I-69)
按照方案4制备化合物，使用中间体8s(表1)和((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(21t)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MSm/z: 479.1 (M+H)+。
实施例70：(1r，4r)-4-((3-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)环己烷-1-羧酸(I-70)
按照方案4制备化合物，使用中间体8t(表1)和(1r，4r)-4-氨基环己烷-1-羧酸甲酯(21a)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 492.1 (M+H)+。
实施例71：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)甲酮(I-71)
按照方案4制备化合物，使用中间体8t(表1)和((1r，4r)-4-氨基环己基)甲醇(21r)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 478.2 (M+H)+。
实施例72：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((3R，6S)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)甲酮(I-72)
按照方案4制备化合物，使用中间体8t(表1)和((2S，5R)-5-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(21t)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 480.1 (M+H)+。
实施例73：(4-(((1r，4r)-4-氨基环己基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮(I-73)
该化合物按照方案4制备，使用中间体8a(表1)和((1r，4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁基酯(21v)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 461.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.68 (s, 1H),8.04 (s, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.55-7.53(m, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.27-7.24(m, 1H), 7.20-7.18 (m, 3H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.49-3.45 (m,1H), 3.13-3.11 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.56-1.53 (m,2H), 1.45-1.42 (m, 2H)。
实施例74：(4-(((1s，4s)-4-氨基环己基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮(I-74)
该化合物按照方案4制备，使用中间体8a(表1)和((1s，4s)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁基酯(21w)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 461.2 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.72 (s, 1H),8.00 (s, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.56-7.54(m, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.27-7.24(m, 1H), 7.19-7.17 (m, 3H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 3.75-3.71 (m,1H), 3.17-3.15 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 4H), 1.76-1.72 (m, 4H)。
实施例75：(S)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(吡咯烷-3-基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-75)
按照方案4制备化合物，使用中间体8a(表1)和(S)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(21x)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MSm/z: 433.1 (M+H)+。
实施例76：(R)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(吡咯烷-3-基氨基)-1H吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-76)
该化合物按照方案4制备，使用中间体8a(表1)和(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(21y)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z: 33.1 (M+H)+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.89 (d, 1H), 8.11(d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.29-7.28 (m,3H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 4.47-4.46 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H),3.16-3.14 (m, 4H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.10-2.09 (m, 1H)。
实施例77：(R)-(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)氨基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-77)
该化合物按照方案8制备，使用中间体26和甲基磺酰氯(29b)反应后得到所需产物；
MS m/z:554 (M+H)+。
实施例78：(4-(((1r，3r)-3-氨基环丁基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮(I-78)
该化合物按照方案4制备，使用中间体8a(表1)和叔丁基((1r，3r)-3-氨基环丁基)氨基甲酸酯(21aa)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z:433.2 (M+H)+。
实施例79：(4-(((1s，3s)-3-氨基环丁基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮(I-79)
该化合物按照方案4制备，使用中间体8a(表1)和叔丁基((1s，3s)-3-氨基环丁基)氨基甲酸酯(21bb)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z:433.2 (M+H)+。
实施例80：(4-(((1R，3R)-3-氨基环戊基)氨基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮(I-80)
该化合物按照方案4制备，使用中间体8a(表1)和叔丁基((1R，3R)-3-氨基环戊基)氨基甲酸酯(21cc)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z:447.2 (M+H)+。
实施例81：(4-((1S，3R)-3-氨基环戊基)氨基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮(I-81)
该化合物按照方案4制备，使用中间体8a(表1)和叔丁基((1R，3S)-3-氨基环戊基)氨基甲酸酯(21dd)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z:447.2 (M+H)+。
实施例82：(4-(((1R，3R)-3-氨基环己基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮(I-82)
该化合物按照方案4制备，使用中间体8a(表1)和叔丁基((1R，3R)-3-氨基环己基)氨基甲酸酯(21ee)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z:461.2 (M+H)+。
实施例83：(4-(((1S，3R)-3-氨基环己基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(2-氯-4-苯氧基苯基)甲酮(I-83)
该化合物按照方案4制备，使用中间体8a(表1)和叔丁基((1R，3S)-3-氨基环己基)氨基甲酸酯(21ff)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z:461.2 (M+H)+。
实施例84：N-((1r，4r)-4-((3-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(I-84)
该化合物按照类似方案8的方法制备，使用产物I-73和甲基磺酰氯(27b)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z:539.2 (M+H)+。
实施例85：N-((1s，4s)-4-((3-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己基)甲磺酰胺(I-85)
该化合物按照类似方案8的方法制备，使用产物I-74和甲基磺酰氯(27b)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z:539.2 (M+H)+。
实施例86：N-((1r，4r)-4-((3-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己基)乙酰胺(I-86)
该化合物按照类似方案8的方法制备，使用产物I-73和乙酰氯(27c)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z:503.2 (M+H)+。
实施例87：N-((1s，4s)-4-((3-(2-氯-4-苯氧基苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)氨基)环己基)乙酰胺(I-87)
该化合物按照类似方案8的方法制备，使用产物I-74和乙酰氯(27c)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z:503.2 (M+H)+。
实施例88：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-(((1r，4r)-4-(甲胺基)环己基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-88)
该化合物按照方案4制备，使用中间体8a(表1)和叔丁基((1r，4r)-4-氨基环己基)(甲基)氨基甲酸酯(21gg)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z:475.2 (M+H)+。
实施例89：(2-氯-4-苯氧基苯基)(4-((1s，4s)-4-(甲胺基)环己基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(I-89)
该化合物按照方案4制备，使用中间体8a(表1)和叔丁基((1s，4s)-4-氨基环己基)(甲基)氨基甲酸酯(21hh)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z:475.2 (M+H)+。
实施例90：(2-氯-4-苯氧基苯基)（4-（（6-羟甲基）吡啶-3-基）氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基 )甲酮(I-90)
该化合物按照方案4制备，使用中间体8a(表1)和3-氨基-6-吡啶甲醇(21jj)反应后得到所需产物。产物表征结果如下：
MS m/z:471.2 (M+H)+。
实施例91：生物活性研究测试
本实施例中，BTK激酶抑制活性测定方法如下：
用10% DMSO将待测试化合物制备成10倍的测试终浓度（10000nM，3333.3 nM，1111.1 nM,370.4 nM,123.5 nM,41.17 nM,13.72 nM，4.57 nM，1.52 nM，0.51nM），吸取2.5μL的待测试化合物，加入96孔板中。将全长活性BTK激酶稀释在测定缓冲液中（缓冲液为50mM Tris，pH 8.0，其包括0.02mg/mL BSA，10mM MgCl2，1mM EGTA,10%甘油，0.2mM Na3VO4，1mM DTT，0.1mMβ-甘油磷酸酯和0.2mM NaF）中，配置成BTK激酶浓度为0.1143nM的BTK激酶混合液，吸取BTK激酶混合液17.5μL体积加入各孔中。
在室温下对加了BTK激酶混合液的96孔板进行预温30分钟。用含有生物素化的PLCγ2和ATP的稀释活化混合物，PLCγ2和ATP的最终浓度为150nM和180μM。吸取5μL稀释后的活化混合物加入96孔板中激发激酶反应，室温下温育60分钟。用EDTA、AlphaScreenTM链酶亲和素供体以及抗-pTYR100受体珠的测定缓冲液制备停止/检测混合物。停止/检测混合物中EDTA、AlphaScreenTM供体以及受体珠的终浓度分别为10nM、500ng/孔以及500ng/孔。吸取10μL停止/检测混合物加入96孔板中，在黑暗中停止反应。
将96孔板在室温下、黑暗中温育60分钟。
本实施例中，BTK突变体C481S激酶活性测定方法如下：
用10% DMSO将待测试化合物制备成10倍的测试终浓度（10000nM，3333.3 nM，1111.1 nM,370.4 nM,123.5 nM,41.17 nM,13.72 nM，4.57 nM，1.52 nM，0.51nM），吸取2.5μL的待测试化合物，加入96孔板中。将全长活性BTK突变体C481S激酶稀释在测定缓冲液中（缓冲液为50mM Tris，pH 8.0，0.02mg/mL BSA，10mM MgCl2，1mM EGTA,10%甘油，0.2mMNa3VO4，1mM DTT，0.1mMβ-甘油磷酸酯和0.2mM NaF）中，配置成BTK突变体C481S激酶浓度0.1143nM的BTK突变体C481S激酶混合液，吸取BTK突变体C481S激酶混合液17.5μL体积加入各孔中。
在室温下对加了BTK突变体C481S激酶混合液的96孔板进行预温30分钟。用含有生物素化的PLCγ2和ATP的稀释活化混合物，PLCγ2和ATP的最终浓度为150nM和180μM。吸取5μL稀释后的活化混合物加入96孔板中激发激酶反应，室温下温育60分钟。用EDTA、AlphaScreenTM链酶亲和素供体以及抗-pTYR100受体珠的测定缓冲液制备停止/检测混合物。停止/检测混合物中EDTA、AlphaScreenTM供体以及受体珠的终浓度分别为10nM、500ng/孔以及500ng/孔。吸取10μL停止/检测混合物加入96孔板中，在黑暗中停止反应。
将96孔板在室温下、黑暗中温育60分钟。
不同化合物对激酶BTK和BTK突变体C481S的体外抑制试验测试结果如表2所示。
表2：不同化合物对激酶BTK和BTK突变体C481S的体外抑制试验IC50测试结果
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种式I-74、I-87、I-89的化合物或其药学上可接受的盐：
2.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗BTK活性异常和/或BTK突变体C481S活性异常有关的疾病的药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述疾病为自身免疫性疾病、炎症性疾病或癌症。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述癌症为B细胞源性恶性肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、白血病或淋巴瘤样肉芽肿。
6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述自身免疫性疾病或炎症性疾病为多发硬化症、风湿性关节炎、红斑狼疮或特异性皮炎。
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