KR20210102388A - 퀴놀린 구조를 갖는 pan-kit 키나제 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

퀴놀린 구조를 갖는 pan-kit 키나제 억제제 및 이의 용도 Download PDF

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KR20210102388A
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칭쑹 류
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베이레이 왕
쯔핑 치
펑밍 쩌우
칭왕 류
원차오 왕
청 천
쥔제 왕
리 왕
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Abstract

키나제 억제제 및 상기 키나제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다. 본 발명의 키나제 억제제는 화학식 (I)로 나타내어지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭을 포함한다. 상기 화합물 및 조성물은 야생형 KIT 및/또는 돌연변이 KIT 티로신 키나제의 활성을 억제할 수 있고, 야생형 KIT 및/또는 돌연변이 KIT 키나제의 활성과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 치료, 예방 또는 완화할 수 있다.
[화학식 (I)]

Description

퀴놀린 구조를 갖는 PAN-KIT 키나제 억제제 및 이의 용도
본 발명은, KIT 키나제 억제제, 특히 야생형 cKIT 또는 이의 다양한 돌연변이에 대한 억제 활성을 갖는 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 이러한 화합물 또는 조성물을 사용하여 키나제의 활성을 억제하는 방법 및 용도에 관한 것이다.
위장관 기질 종양(GIST: gastrointestinal stromal tumor)은 위장관의 가장 흔한 중간엽 종양이다. GIST의 발생률은 100,000 내지 200,000명 중 1명으로 모든 소화관에서의 종양의 1 내지 3%를 차지한다. 이러한 질환은 중년 및 노인에서 보다 더 흔하며, 발병 연령의 중간값은 50 내지 65세이다. 40세 이전에서는 드물지만, 어린이에서도 보고되어 있다. 현재, GIST는 잠재적으로 악성 거동을 보이는 종양으로 간주되며, 생물학적 거동을 예측하기 어렵다. GIST는 소화관의 어느 부분에서나 발생할 수 있다: 위장에서 가장 흔하게 발생하고(60 내지 70%), 이어서 소장(20 내지 30%)에서 흔하게 발생하며, 식도, 결장 및 직장에서 10% 미만의 발생률의 순서이지만, 그물막(omentum) 및 장간막(mesentery)에서도 확인할 수 있다.
임상 연구에 따르면, 위장관 간질 종양의 발병 기전은 이의 유전적 분자 프로파일링에 따라 cKIT 돌연변이(80 내지 85%), PDGFRα 돌연변이(5 내지 10%) 및 cKIT 야생형 GIST(10%)의 세 가지 범주로 나눌 수 있다. 위장관 간질 종양의 병인은 cKIT 단백질(CD117) 신호 전달 경로의 활성화와 관련이 있다. 원형암 유전자 cKIT는 고양이 섬유 육종 바이러스로부터 단리된 vKIT 유전자의 상동체이다. 이는 인간 염색체 4(4q12-13)에 위치하고, 길이가 약 90kb이고, 21개의 엑손 및 20개의 인트론으로 구성되어 있으며, 진화 동안 매우 보존된다. cKIT 단백질은 세포막에 위치한 수용체 티로신 키나제(RTK)로 상대 분자량이 145,000이다. 이는 세포 표면 항원 측정인자에 따라 CD117로 명명되었다. cKIT 단백질은 RTK 패밀리의 세 번째 유형에 속하며, 5개의 면역 글로불린 유사 도메인(D1 내지 D5), 1개의 막 횡단 도메인 및 1개의 세포질 영역으로 구성되고, 막근접 도메인(JMD: Juxtamembrane Domain) 및 티로신 키나제(TK) 도메인을 포함한다. TK 도메인은 아데노신 트리포스페이트(ATP) 도메인(TK1) 및 포스포트랜스퍼라제 도메인(TK2)으로 추가로 나뉜다. 줄기 세포 인자(SCF) 리간드는 세포외 도메인에 결합하여 이량체를 형성하여, 세포질 영역의 TK 도메인에서 티로신의 자가 인산화를 유도하여, 다양한 다운스트림 효과의 자가 인산화를 추가로 유발하고 다양한 신호의 전달을 실현한다. 주요 신호 전달 경로는 PI3K 신호 전달 경로, JAK-STAT 신호 전달 경로, Ras-Erk 신호 전달 경로, Src 패밀리 키나제 신호 전달 경로 및 PLCγ 신호 전달 경로를 포함하며, 궁극적으로는 세포의 증식 및 분열 및 조직의 성장 및 생존을 촉진한다.
현재는 전통적인 외과적 치료 수단인 수술이 여전히 위장관 간질 종양 치료에 대한 주요 접근 방식이며, 최근 몇 년 동안 표적 약물의 출현으로 GIST 치료의 새로운 국면이 시작되었다. 현재 이마티닙이 위장관 간질 종양 치료를 위한 1차(first-line) 임상 약물이지만. 일반적으로 투여 2년 후 거의 90%의 환자가 약물 내성이 발현되고 종양 재발을 겪게 된다. 약물 내성의 주요 요인은 약물 내성 cKIT 키나제 돌연변이와 관련이 있다. 현재 약물 내성 cKIT 키나제 돌연변이로 인한 문제를 임상적으로 극복하기 위한 2차 억제제로서의 수니티닙, 3차 억제제로서의 레고라페닙이 있지만, 임상 반응성이 낮고, 많은 cKIT 돌연변이들이 상기 약제들에 대해 민감하지 않았다. 따라서, 위장관 기질 종양의 다중 c-KIT 표적들을 표적으로 하는 pan-cKIT 돌연변이 키나제 억제제에 대한 임상에서의 상당한 요구가 여전히 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭을 포함하는 선택적 키나제 억제제를 제공한다.
[화학식 (I)]
Figure pct00001
상기 화학식 (I)에서,
Y는
Figure pct00002
및
Figure pct00003
로부터 선택되고;
A는 아릴 및 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
n은 1 내지 3으로부터 선택되는 정수이고;
R1은 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 시아노로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로, 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되거나, R2와 R3이 함께, 페닐 또는 5원 헤테로사이클릴을 형성한다.
바람직한 양태에서, Y가
Figure pct00004
인 경우 n은 바람직하게는 1이고; Y가
Figure pct00005
인 경우 n은 바람직하게는 3이다. 또 다른 측면에서, A는 바람직하게는 페닐, N-모르폴리닐, N-피페리딜 및 N-피페라지닐로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R1은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필 및 시아노로부터 선택되고; R2 및 R3은 각각 독립적으로, 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시로부터 선택되거나, R2와 R3이 함께, 페닐 또는 디옥솔란을 형성한다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 키나제 억제제는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭을 포함한다.
[화학식 (Ia)]
Figure pct00006
상기 화학식 (Ia)에서,
R1, R2 및 R3은 상기와 같이 정의된다.
보다 바람직하게는, R1은 수소, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 선택되고; R2 및 R3은 각각 독립적으로, 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리메틸로부터 선택되거나, R2와 R3이 함께, 페닐을 형성한다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 키나제 억제제는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭을 포함한다.
[화학식 (Ib)]
Figure pct00007
상기 화학식 (Ib)에서,
A, R1, R2 및 R3은 상기와 같이 정의된다.
보다 바람직하게는, A는 페닐 및 N-모르폴리닐로부터 선택되고; R1은 수소이고; R2 및 R3은 각각 독립적으로, 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
본 발명은 또한, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물, 티로신 키나제(야생형 KIT 및/또는 돌연변이 KIT) 활성을 억제하기 위한 방법 및 상기 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 용도, 및 야생형 KIT 및/또는 돌연변이 KIT의 키나제의 활성에 의해 조절되거나 영향을 받거나 또는 야생형 KIT 및/또는 돌연변이 KIT의 키나제의 활성이 연관되는 질환, 장애 또는 병태의 치료, 예방 또는 개선을 위한 방법 및 이들의 용도에 관한 것이다.
도 1a 내지 1c는 tel-cKIT/T670I-BaF3 세포로 확립된 종양 이식 마우스 모델에서의 화합물 1 및 화합물 2의 종양 억제 효과를 도시한다.
도 2a 내지 2c는 tel-cKIT/Y823D-BaF3 세포로 확립된 종양 이식 마우스 모델에서의 화합물 1 및 화합물 2의 종양 억제 효과를 도시한다.
도 3a 내지 3c는 tel-cKIT/D820G-BaF3 세포로 확립된 종양 이식 마우스 모델에서의 화합물 1 및 화합물 2의 종양 억제 효과를 도시한다.
도 4a 내지 4c는 GIST-T1-T670I 세포로 확립된 종양 이식 마우스 모델에서의 화합물 1 및 화합물 2의 종양 억제 효과를 도시한다.
용어
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 청구된 주제가 속하는 기술 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
달리 명시되지 않는 한, 당업계의 기술 내의 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학(protein chemistry), 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법이 본 발명에서 사용된다. 구체적인 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기술되는 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의약 및 약제학 화학과 관련하여 사용되는 명명법, 및 이들의 실험실 절차 및 기술은 당업계에 공지된 것들이다. 상기한 기술 및 절차는 일반적으로 당업계에 널리 공지된 통상적인 방법으로 수행될 수 있으며, 본원 명세서 전체에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적인 그리고 보다 구체적인 참고문헌에 기술되어 있다.
용어 "알킬"은 지방족 탄화수소 그룹을 나타내며, 분지쇄 또는 직쇄를 가질 수 있다. 구조에 따라 알킬 그룹은 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 알킬렌 그룹)일 수 있다. 본 발명에서, 알킬 그룹은 바람직하게는 탄소수 1 내지 8, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 6이고, 보다 더 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 "저급 알킬"이다. 일반적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본원에서 언급된 "알킬"은 존재할 수 있는 알킬의 모든 구성 및 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 예를 들면, 본원에서 언급되는 "프로필"은 n-프로필 및 이소프로필을 포함하고자 하고, "부틸"은 n-부틸, 이소부틸 및 3급 부틸을, "펜틸"은 n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸 및 펜트-3-일을 포함하고자 한다.
용어 "알콕시"는 알킬이 본원에 정의된 바와 같은 -O-알킬 그룹을 나타낸다. 일반적인 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 및 수소만을 함유하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 라디칼을 나타낸다. 사이클로알킬 그룹은 3 내지 12개의 환 원자를 갖는 그룹을 포함한다. 구조에 따라, 사이클로알킬 그룹은 모노라디칼 또는 디라디칼(예를 들면, 사이클로알킬렌 그룹)일 수 있다. 본 발명에서, 사이클로알킬 그룹은 바람직하게는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 "저급 사이클로알킬"이다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 아다만틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "방향족"은 4n + 2개의 π 전자를 포함하는 비편재화된 π-전자 시스템을 갖는 평면 환을 나타내며, 여기서 n은 정수이다. 방향족 환은 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 이상의 원자로 형성될 수 있다. 방향족은 임의로 치환될 수 있다. 용어 "방향족"은 카보사이클릭 아릴(예를 들면, 페닐) 및 헤테로사이클릭 아릴(또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족") 그룹(예를 들면, 피리딘) 둘 다를 포함한다. 상기 용어는 모노사이클릭 또는 융합-환 폴리사이클릭(즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 환) 그룹을 포함한다.
본원에서 사용하는 용어 "아릴"은 환을 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 환을 나타낸다. 아릴 환은 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 이상의 탄소 원자에 의해 형성될 수 있다. 아릴 그룹은 임의로 치환될 수 있다. 아릴 그룹의 예는 페닐, 나프탈레닐, 페난트레닐, 안트라세닐, 플루오레닐 및 인데닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 구조에 따라, 아릴 그룹은 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 아릴렌 그룹)일 수 있다.
용어 "아릴옥시"는 아릴이 본원에 정의된 바와 같은 -O-아릴을 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 환 헤테로원자를 포함하는 아릴 그룹을 나타낸다. N-함유 "헤테로아릴" 모이어티(moiety)는 환의 골격 원자들 중 적어도 하나가 질소 원자인 방향족 그룹을 나타낸다. 구조에 따라, 헤테로아릴 그룹은 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 헤테로아릴렌 그룹)일 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예는, 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 푸로피리디닐 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용하는 용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 골격 쇄 원자가 헤테로원자, 예를 들면 산소, 질소, 황, 규소, 인 또는 이들의 조합인 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬 그룹의 임의의 내부 위치 또는 헤테로알킬 그룹이 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 위치할 수 있다.
본원에서 사용하는 용어 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴"은 환을 형성하는 하나 이상의 원자가 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자인 비방향족 환을 나타낸다. 헤테로사이클로알킬 환은 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 이상의 원자에 의해 형성될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 환은 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 예는 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드, 사이클릭 카바메이트, 테트라하이드로티오피란, 4H-피란, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 1,3-다이옥신, 1,3-다이옥산, 1,4-다이옥신, 1,4-다이옥산, 피페라진, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 하이단토인, 디하이드로우라실, 모르폴린, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피롤리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔, 1,3-디옥솔란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘 및 1,3-옥사티올란을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 구조에 따라, 헤테로사이클로알킬 그룹은 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 헤테로사이클로알킬렌 그룹)일 수 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
용어 "할로알킬", "할로알콕시" 및 "할로헤테로알킬"은 적어도 하나의 수소가 할로겐 원자로 대체된 알킬, 알콕시 또는 헤테로알킬 구조를 포함한다. 2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체되는 특정 양태에서, 할로겐 원자들은 서로 동일하거나 상이하다.
용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 나타낸다.
용어 "시아노"는 -CN 그룹을 나타낸다.
용어 "에스테르 그룹"은 화학식 -COOR의 화학적 모이어티를 나타내며, 여기서 R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(환 탄소를 통해 연결됨) 및 헤테로사이클릴(환 탄소를 통해 연결됨)로부터 선택된다.
용어 "아미노"는 -NH2 그룹을 나타낸다.
용어 "아미노아실"은 -CO-NH2 그룹을 나타낸다.
용어 "아미드" 또는 "아실아미노"는 -NR-CO-R'를 나타내며, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로, 수소 또는 알킬이다.
용어 "임의로"는 후속적으로 설명되는 이벤트(들)가 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하며, 발생하는 이벤트(들) 및 발생하지 않는 이벤트 둘 다를 포함한다. 용어 "임의로 치환되는" 또는 "치환되는"은 언급된 그룹이, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 알콕시, 시아노, 할로, 아미드, 니트로, 할로알킬, 아미노, 메실, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아미노아실, 아미노 보호 그룹 등으로 이루어지는 그룹으로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가의 그룹(들)으로 치환될 수 있음을 의미한다. 여기서, 아미노 보호 그룹은 바람직하게는 피발로일, tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐, 벤질, p-메톡시벤질, 알릴옥시카보닐 및 트리플루오로아세틸 등으로부터 선택된다.
본원에서 사용하는 용어 "티로신 단백질 키나제(TPK)"는 아데노신 트리포스페이트(ATP)로부터 단백질 상의 티로신 잔기로의 γ-포스페이트의 전달을 촉매하고, 다양한 단백질 기질의 티로신 잔기의 인산화를 촉매하여, 세포 성장, 증식 및 분화에 중요한 영향을 미칠 수 있는 키나제 유형이다.
본원에서 사용하는 용어 "억제하다", "억제하는" 또는 키나제의 "억제제"는 포스포트랜스퍼라제 활성의 억제를 나타낸다.
본원에 개시된 화합물의 "대사물"은 화합물이 대사될 때 형성되는, 상기 화합물의 유도체이다. 용어 "활성 대사물"은 화합물이 대사될 때 형성되는, 화합물의 생물학적 활성 유도체를 나타낸다. 본원에서 사용하는 용어 "대사된"은 특정 물질이 유기체에 의해 변화되는 과정들(가수분해 반응 및 효소에 의해 촉매되는 반응, 예를 들면 산화 반응을 포함하지만 이에 제한되지 않음)의 합(sum)을 나타낸다. 따라서, 효소는 화합물에 특정 구조적 변화를 일으킬 수 있다. 예를 들면, 시토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉매하는 반면, 우리딘 디포스페이트 글루쿠로닐 트랜스퍼라제는 활성화된 글루쿠론산 분자의 방향족 알코올, 지방족 알코올, 카복실산, 아민 및 유리 설프하이드릴 그룹으로의 전달을 촉매한다. 대사에 대한 추가의 정보는 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)]으로부터 얻을 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 대사물은, 화합물을 숙주에 투여하고 숙주로부터의 조직 샘플을 분석함으로써 또는 화합물을 시험관내에서 간세포와 함께 인큐베이션하고 생성된 화합물을 분석함으로써 확인할 수 있다. 두 방법 모두 당업계에 널리 공지되어 있다. 일부 양태에서, 화합물의 대사물은 산화 과정에 의해 형성되고 상응하는 하이드록시-함유 화합물에 대응된다. 일부 양태에서, 화합물은 약리학적 활성 대사물로 대사된다. 본원에서 사용하는 용어 "조절하다"는, 단지 예로서, 표적의 활성을 향상시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 또는 표적의 활성을 확장하기 위함을 포함하여, 표적의 활성을 변경하기 위해 직접적으로 또는 간접적으로 표적과 상호 작용하는 것을 의미한다.
본원에서 사용하는 용어 "표적 단백질"은 선택적 결합 화합물에 의해 결합될 수 있는 단백질 분자 또는 단백질의 일부를 나타낸다. 특정 양태에서, 표적 단백질은 티로신 키나제 KIT(야생형 또는 다양한 돌연변이 또는 이들의 조합), ABL(야생형 또는 다양한 돌연변이 또는 이들의 조합), EGFR(야생형 또는 다양한 돌연변이 또는 이들의 조합), FLT3(야생형 또는 다양한 돌연변이 또는 이들의 조합), VEGFR2(야생형 또는 다양한 돌연변이 또는 이들의 조합), RET(야생형 또는 다양한 돌연변이 또는 이들의 조합), PDGFRα(야생형 또는 다양한 돌연변이 또는 이들의 조합), PDGFRβ(야생형 또는 다양한 돌연변이 또는 이들의 조합), FGFR1(야생형 또는 다양한 돌연변이 또는 이들의 조합), FGFR2(야생형 유형 또는 다양한 돌연변이 또는 이들의 조합), FGFR3(야생형 또는 다양한 돌연변이 또는 이들의 조합) 또는 FGFR4(야생형 또는 다양한 돌연변이 또는 이들의 조합)이다.
본원에서 사용되는 IC50은 이러한 반응을 계측하는 검정에서 최대 반응의 50% 억제를 달성하는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 나타낸다.
본원에서 사용되는 EC50은 특정 시험 화합물에 의해 유도, 유발 또는 강화되는 특정 반응의 최대 발현의 50%로 용량 의존적 반응을 유도하는 시험 화합물의 투여량, 농도 또는 양을 나타낸다.
본원에서 사용되는 GI50은 세포 증식의 50%를 억제하는데 필요한 약제의 농도, 즉, 암세포와 같은 세포의 성장이 50% 억제되거나 제어되는 약제의 농도를 나타낸다.
본 발명의 신규한 키나제 억제제
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭을 포함하는 선택적 키나제 억제제를 제공한다.
[화학식 (I)]
Figure pct00008
상기 화학식 (I)에서,
Y는
Figure pct00009
및
Figure pct00010
로부터 선택되고;
A는 아릴 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
n은 1 내지 3으로부터 선택되는 정수이고;
R1은 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 시아노로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로, 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되거나, R2와 R3이 함께, 페닐 또는 5원 헤테로사이클릴을 형성한다.
바람직한 양태에서, Y가
Figure pct00011
인 경우 n은 바람직하게는 1이고; Y가
Figure pct00012
인 경우 n은 바람직하게는 3이다. 또 다른 측면에서, A는 바람직하게는 페닐, N-모르폴리닐, N-피페리딜 및 N-피페라지닐로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R1은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필 및 시아노로부터 선택되고; R2 및 R3은 각각 독립적으로, 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시로부터 선택되거나, R2와 R3이 함께, 페닐 또는 디옥솔란을 형성한다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 키나제 억제제는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭을 포함한다.
[화학식 (Ia)]
Figure pct00013
상기 화학식 (Ia)에서,
R1, R2 및 R3은 상기와 같이 정의된다.
보다 바람직하게는, R1은 수소, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 선택되고; R2 및 R3은 각각 독립적으로, 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리메틸로부터 선택되거나, R2와 R3이 함께, 페닐을 형성한다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 키나제 억제제는 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭을 포함한다.
[화학식 (Ib)]
Figure pct00014
상기 화학식 (Ib)에서,
A, R1, R2 및 R3은 상기와 같이 정의된다.
보다 바람직하게는, A는 페닐 및 N-모르폴리닐로부터 선택되고; R1은 수소이고; R2 및 R3은 각각 독립적으로, 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 키나제 억제제는 아래 표 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭을 포함한다.
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
다양한 변수에 대해 상기한 그룹들의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 본원에 제공되는 화합물들 상의 치환체 및 치환 패턴은, 화학적으로 안정하고 당업계에 공지된 기술 및 본원에 제시된 기술에 의해 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있음이 이해된다.
본원에는 신규한 키나제 억제제가 기술되어 있다. 이러한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 약제학적 활성 대사물 및 프로드럭도 본원에 기술되어 있다.
추가의 양태 또는 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 원하는 치료 효과를 포함하여 원하는 효과를 생성하는 데 사용되는 대사물을 생성해야 하는 유기체에 투여시 대사된다.
본원에 기재된 화합물은 약제학적으로 허용되는 염으로 형성 및/또는 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 유형은, (1) 유리 염기 형태의 화합물을, 약제학적으로 허용되는 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등과 반응시켜 형성되는 산-부가 염; 또는 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 말산, 시트르산, 석신산, 말레산, 타르타르산, 푸마르산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 4-메틸바이사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 2-나프탈렌설폰산, 3급 부틸아세트산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 살리실산, 하이드록시나프토산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 반응시켜 형성되는 산-부가 염; (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온(예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토 이온(예를 들면, 마그네슘 또는 칼슘) 또는 알루미늄 이온으로 대체될 때; 또는 유기 염기 또는 무기 염기와 배위할 때 형성되는 염기-부가 염을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 허용되는 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, N-메틸글루카민 등을 포함한다. 허용되는 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염의 상응하는 짝이온은, 이온 교환 크로마토그래피, 이온 크로마토그래피, 모세관 전기 영동, 유도 결합 플라즈마, 원자 흡수 분광법, 질량 분석법 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 방법을 사용하여 분석 및 확인될 수 있다.
염은 다음 기술들 중 적어도 하나를 사용하여 회수된다: 여과, 비-용매를 사용한 침전에 이은 여과, 용매 증발 또는 수용액의 경우 동결 건조.
약제학적으로 허용되는 염, 다형체 및/또는 용매화물의 스크리닝 및 특성 확인은, 열 분석, x-선 회절, 분광학, 현미경 및 원소 분석을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 기술을 사용하여 수행할 수 있다. 사용되는 다양한 분광 기술은 Raman, FTIR, UVIS 및 NMR(액체 및 고체 상태)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다양한 현미경 기술은 IR 현미경 및 라만 현미경을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물
본 발명은 또한, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 약제학적 활성 대사물 또는 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의의 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
치료 과정에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 상황에 따라 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 약제는, 주사 투여, 경구 투여, 흡입 투여, 직장 투여 및 경피 투여 중 적어도 하나를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 다른 치료제는 다음으로부터 선택될 수 있다: 면역 억제제(예를 들면, 타크롤리무스, 사이클로스포린, 라파마이신, 메토트렉세이트, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 머캅토퓨린, 마이코페놀레이트 또는 FTY720), 글루코코르티코이드(예를 들면, 프레드니손, 코르티손 아세테이트, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 트리암시놀론, 플루옥시프레드니솔론, 베클로메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 데옥시코르티코스테론 아세테이트, 알도스테론), 비-스테로이드성 항염증 약물(예를 들면, 살리실레이트, 아릴알칸산, 2-아릴프로피온산, N-아릴안트라닐산, 옥시캄, 콕시브 또는 설폰아닐라이드), 알레르기 백신, 항히스타민, 항류코트리엔, β-작용제, 테오필린, 항콜린제 또는 기타 선택적 키나제 억제제(예를 들면, mTOR 억제제, c-Met 억제제) 또는 her2 항체. 또한, 다른 치료제는 라파마이신, 크리조티닙, 타목시펜, 랄록시펜, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸, Herceptin™(트라스투주맙), Gleevec™(이마티닙), Taxol™(파클리탁셀), 사이클로포스파미드, 로바스타틴, 미노신, 5-플루오로우라실(5-FU), 메토트렉세이트(MTX), Taxotere™(도세탁셀), Zoladex™(고세렐린), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 테니포사이드, 에토포사이드, Gemzar™(젬시타빈), 에포틸론, 나벨빈, 캄토테신, 다우노니비신, 닥티노마이신, 미톡산트론, 암사크린, 독소루비신(아드리아마이신), 에피루비신 또는 이다루비신일 수도 있다. 다르게는, 다른 치료제는 시토카인, 예를 들면, G-CSF(과립구-집락 자극 인자)일 수 있다. 다르게는, 다른 치료제는 CMF(사이클로포스파미드, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실), CAF(사이클로포스파미드, 아드리아마이신 및 5-플루오로우라실), AC(아드리아마이신 및 사이클로포스파미드), FEC(5-플루오로우라실, 에피루비신 및 사이클로포스파미드), ACT 또는 ATC(아드리아마이신, 사이클로포스파미드 및 파클리탁셀) 또는 CMFP(사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 및 프레드니손)일 수 있다.
본 발명의 양태들에서, 환자가 본 발명에 따라 치료되는 경우, 주어지는 제제의 양은 구체적인 투여 레지멘(regimen), 질환 또는 병태의 유형 및 이의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 숙주의 동일성(예를 들면, 체중)과 같은 인자들에 따라 달라질 것이지만, 예를 들면 투여되는 특정 제제, 투여 경로, 치료되는 병태 및 치료되는 대상체 또는 숙주를 포함하여 케이스를 둘러싼 특정 상황에 따라 당업계에 공지된 방식으로 일상적으로 측정될 수 있다. 일반적으로, 성인 인간의 치료에 사용되는 용량은 일반적으로 1일 0.02 내지 5,000mg의 범위, 예를 들면, 1일 약 1 내지 1,500mg이다. 원하는 용량은 편리하게 단일 용량으로 또는 동시에 (또는 짧은 시간 기간에 걸쳐) 투여되는 분할 용량으로 또는 적절한 간격으로, 예를 들면 1일 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 하위 용량으로 제공될 수 있다. 상기 투여량 범위가 제공되지만, 구체적인 유효량은 환자의 병태 및 의사의 판단에 따라 적절하게 조정될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
본 발명의 약제의 용도
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물은 티로신 키나제 KIT(야생형 또는 다양한 돌연변이 또는 이들의 조합)의 활성을 억제하기 위해 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭 또는 이의 약제학적 조성물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 질환의 치료, 예방 또는 개선에 사용될 수 있다: 고형 종양(양성 또는 특히 악성 유형 포함), 특히 육종, 위장관 기질 종양(GIST), 결장직장암, 급성 골수아구성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 신생물, 갑상선 암종, 전신 비만세포증, 호산구증가증 증후군, 섬유증, 홍반성 루푸스, 이식편 대 숙주 질환, 신경섬유종증, 폐 고혈압, 알츠하이머병, 정상피종, 미분화세포종, 비만세포종, 폐암, 기관지원성 암종, 고환 상피내 신생물, 흑색종, 유방암, 신경 모세포종, 유두상/여포상 갑상선 암종, 악성 림프종, 비-호지킨 림프종, 다발성 내분비 신생물 2형, 크롬친화성 세포종, 갑상선 암종, 부갑상선 과증식증/선종, 결장암, 결장직장 선종, 난소암, 전립선암, 교모세포종, 뇌종양, 악성 신경교종, 췌장암, 악성 흉막 내피종, 혈관모세포종, 혈관종, 신장암, 간암, 부신 암종, 방광암, 위암, 직장암, 질암, 자궁경부암, 자궁내막암, 다발성 골수종, 두경부 종양 및 다른 증식성 병태 등 및 이들 질환들의 조합. 이는 특히 위장관 기질 종양(GIST), 결장직장암, 급성 골수아구성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 갑상선 암종 등 또는 이들 질환들의 조합의 치료에 바람직하다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭 또는 이들의 약제학적 조성물은 다음으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 자가 면역 질환의 치료, 예방 또는 개선에 사용될 수 있다: 관절염, 류마티스성 관절염(rheumatic arthritis), 골관절염, 루푸스, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸병(Still's disease), 소아 관절염, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 오르드 갑상선염(Ord's hyroiditis), 그레이브스병(Graves' disease), 쇼그렌 증후군(Sj
Figure pct00018
gren's syndrome), 다발성 경화증, 길랭-바레 증후군(Guillain-Barr
Figure pct00019
syndrome), 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨병, 안구간대경련-근간대경련-운동실조(Opsoclonus-Myoclonus-Ataxia), 강직 척추염, 항인지질 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역성 간염, 복강 질환, 굿파스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome), 특발성 혈소판감소성 자반증, 시신경염, 피부경화증, 원발성 담즙성 간경화증, 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 타카야스 동맥염(Takayasu's arteritis), 측두 동맥염, 온난형 자가면역성 용혈성 빈혈(warm-type autoimmune hemolytic anemia), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 건선, 전신 탈모증, 베체트병(Behcet's disease), 만성 피로, 가족성 자율신경실조증, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근긴장증, 피부경화증, 외음부통 및 이들 질환들의 조합.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭 또는 이들의 약제학적 조성물은 바람직하게는 하기 혈액암(hematological malignancy)의 치료, 예방 또는 개선에 사용될 수 있다: 골수종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수아구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수아구성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 미분화 백혈병, 역형성 대세포 림프종, 성인 T-세포 급성 림프아구성 백혈병, 삼계열 골수이형성증(trilineage myelodysplasia)을 동반한 급성 골수아구성 백혈병, 혼합 직계성 백혈병(mixed lineage leukemia), 골수이형성증 증후군, 골수증식성 장애, 다발성 골수종, 골수성 육종 및 이들 질환들의 조합.
본 발명은 보다 바람직하게는 위장관 기질 종양, 특히 KIT 돌연변이와 관련된 위장관 기질 종양, 보다 특히 KIT 돌연변이에 의해 야기되는 이마티닙 및/또는 수니티닙에 내성이 있는 위장관 기질 종양의 치료, 예방 또는 개선에 유용하다.
화합물의 제조
화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 합성 기술을 사용하여 또는 당업계에 공지된 방법을 본원에 기재된 방법과 조합하여 사용하여 합성될 수 있다. 또한, 본원에 제시된 용매, 온도 및 다른 반응 조건은 당업자에 따라 달라질 수 있다. 추가의 지침으로서 다음 합성 방법을 사용할 수도 있다.
본 발명의 반응은 본원에 기술된 화합물을 제공하기 위해 사용될 수 있거나, 또는 본원에 기술되고/되거나 당업계에 공지된 방법에 의해 후속적으로 결합되는 단편들을 합성하는 데 사용될 수 있다.
특정 양태에서, 본원에 기재된 티로신 키나제 억제제 화합물의 제조방법 및 사용 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 다음 합성 반응식을 사용하여 합성될 수 있다. 화합물은 적절한 대체 출발 물질을 사용하여하기 기재된 것과 유사한 방법론을 사용하여 합성될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질은 합성될 수 있거나 또는 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있다. 본원에 기재된 화합물 및 상이한 치환체를 갖는 다른 관련 화합물은 당업자에게 공지된 기술 및 물질을 사용하여 합성될 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 일반적인 제조방법은 당업계의 공지된 반응으로부터 유도될 수 있으며, 다양한 모이어티를 본원에 제공된 분자로 도입하기 위해 당업자가 인식하는 적절한 시약 및 조건을 사용하여 반응을 수정할 수 있다.
반응 생성물은 원하는 경우 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 통상적인 기술을 사용하여 단리 및 정제할 수 있다. 이러한 생성물은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적인 수단을 사용하여 특성 확인할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 합성 접근법의 비제한적인 예는 다음 합성 경로에 나타낸다.
실시예 1: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00020
4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐아민(A2): 둥근 바닥 플라스크에 4-하이드록시페닐아민(2.0g), 이어서 디메틸 설폭사이드(30ml)를 첨가한 다음, 수소화나트륨(807mg)을 빙욕에 적가한다. 반응 시스템을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 다음으로 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(4.1g)을 첨가하고, 반응 시스템을 90℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 완료 후 시스템에 물을 첨가하고 여과하고 고체를 물 및 소량의 메탄올로 세척하였다. 생성된 갈색 고체는 다음 단계에서 직접 사용하였다.
N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드(1): 둥근 바닥 플라스크에 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐아민(1g), 이어서 N,N-디메틸포름아미드(10ml), HATU(1.92g), 4-메틸-3-트리플루오로메틸페닐아세트산(1.10g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.87g)을 첨가했다. 반응 시스템을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 시스템에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기상을 여과하고 감압 하에 여과액으로부터 용매를 제거하고 잔류물을 가압 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1을 수득하였다. LC/MS: M+H 497.1.
실시예 2: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-아세트아미드
Figure pct00021
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 2의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 517.11.
실시예 3: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-페닐아세트아미드
Figure pct00022
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 3의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 415.16.
실시예 4: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(피페리딘-1-일)프로판아미드
Figure pct00023
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 4의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 436.22.
실시예 5: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-클로로-3-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00024
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 5의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 467.11.
실시예 6: N-(2-클로로-4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00025
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 6의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 517.11.
실시예 7: N-(2-클로로-4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00026
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 7의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 517.11.
실시예 8: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00027
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 8의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 483.15.
실시예 9: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00028
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 9의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 483.15.
실시예 10: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미드
Figure pct00029
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 10의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 475.18.
실시예 11: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)2-(3,4-디메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00030
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 11의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 443.19.
실시예 12: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00031
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 12의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 451.14.
실시예 13: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00032
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 13의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 501.14.
실시예 14: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(2,6-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00033
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 14의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 451.14.
실시예 15: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00034
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 15의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 451.14.
실시예 16: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(3-플루오로-4-메틸페닐)아세트아미드
Figure pct00035
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 16의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 447.17.
실시예 17: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(3,4-디클로로페닐)아세트아미드
Figure pct00036
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 17의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 483.08.
실시예 18: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세트아미드
Figure pct00037
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 18의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 459.15.
실시예 19: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(나프트-2-일)아세트아미드
Figure pct00038
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 19의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 465.18.
실시예 20: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(3-플루오로페닐)아세트아미드
Figure pct00039
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 20의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 433.15.
실시예 21: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
Figure pct00040
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 21의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 437.21.
실시예 22: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드
Figure pct00041
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 22의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 451.23.
실시예 23: N-(2-클로로-4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00042
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 23의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 551.07.
실시예 24: N-(2-플루오로-4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00043
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 24의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 535.10.
실시예 25: N-(3-플루오로-4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00044
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 25의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 535.10.
실시예 26: N-(2-메틸-4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00045
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 26의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 531.12.
실시예 27: N-(3-메틸-4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00046
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 27의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 531.12.
실시예 28: 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(3-모르폴리노프로필)우레아
Figure pct00047
페닐 (4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)카바메이트(G1): 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐아민(1g)을 디클로로메탄(30ml)에 용해시킨 뒤, 피리딘(0.4g)을 첨가하고, 빙욕에서 페닐 클로로포르메이트(0.8g)를 적가한다. 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 종료 후 반응 시스템에 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 여과시켰다. 감압 하에 디클로로메탄을 제거하고 잔류물을 가압 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 G1을 수득하였다. MS: (M+1) 417.14.
1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(3-모르폴리노프로필)우레아(42): 둥근 바닥 플라스크에 페닐 (4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐) 카바메이트(50mg), N-(3-아미노프로필)모르폴린(26mg), N,N-디이소프로이필에틸아민(23mg) 및 테트라하이드로푸란(3ml)을 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 종료 후 반응 시스템을 농축하고 잔류물을 가압 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 28을 수득하였다. MS: (M+1) 467.22.
실시예 29: 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)우레아
Figure pct00048
실시예 28과 유사한 절차를 사용하여 실시예 29의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 480.26.
실시예 30: 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(3-페닐프로필)우레아
Figure pct00049
실시예 28과 유사한 절차를 사용하여 실시예 30의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 458.20.
실시예 31: 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(3-(3-플루오로페닐)프로필)우레아
Figure pct00050
실시예 28과 유사한 절차를 사용하여 실시예 31의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 476.19.
실시예 32: 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(3-(4-플루오로페닐)프로필)우레아
Figure pct00051
실시예 28과 유사한 절차를 사용하여 실시예 32의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 476.19.
실시예 33: 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)우레아
Figure pct00052
실시예 28과 유사한 절차를 사용하여 실시예 33의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 526.19.
실시예 34: (1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(3-(3-(메틸)페닐)프로필)우레아
Figure pct00053
실시예 28과 유사한 절차를 사용하여 실시예 34의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 472.22.
실시예 35: 1-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로필)우레아
Figure pct00054
실시예 28과 유사한 절차를 사용하여 실시예 35의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 526.19.
실시예 36: N-(3-트리플루오로메틸-4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00055
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 36의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 585.10.
실시예 37: N-(3-메톡시-4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00056
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 37의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 547.12.
실시예 38: N-(3-클로로-4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00057
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 38의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 551.08.
실시예 39: N-(3-시아노-4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00058
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 39의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 542.11.
실시예 40: N-(4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)페닐)-2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00059
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 실시예 40의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 483.15.
비교 실시예 1: N-(6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2-페닐아세트아미드
Figure pct00060
6,7-디메톡시-4-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)퀴놀린(D2): 둥근 바닥 플라스크에 4-하이드록시-6,7-디메톡시퀴놀린(0.5g)을 첨가한 다음, 아세토니트릴(10ml), 이어서 탄산세슘(0.87g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온 하에 5분 동안 교반하였다. 이어서 2-클로로-5-니트로피리딘(0.42g)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후 여과를 수행하고 여과액을 농축하고 잔류물을 가압 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 D2를 수득하였다.
6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-아민(D3): 둥근 바닥 플라스크에 6,7-디메톡시-4-((5-니트로피리딘-2-일)옥시)퀴놀린(0.42g)을 첨가한 다음, 메탄올(10ml), 팔라듐/탄소(0.11g)를 첨가하였다. 수소 분위기 하에 밤새 반응시켰다. 반응 완료 후 여과를 수행하고 여과액을 농축하고 잔류물을 가압 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 D3을 수득하였다. LC/MS: M+H 298.11.
N-(6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2-페닐아세트아미드(비교 실시예 화합물 1): 둥근 바닥 플라스크에 6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-아민(50mg)을 첨가한 다음, N,N-디메틸포름아미드(2ml), HATU(96mg), 페닐아세트산(34mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(66mg)을 첨가하였다. 반응 시스템을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 시스템에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기상을 여과하고 감압 하에 여과액으로부터 용매를 제거하고 잔류물을 가압 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 비교 실시예 화합물 1을 수득하였다. LC/MS: M+H 416.16.
비교 실시예 2: N-(5-클로로-6-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)피리딘-3-일)-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미드
Figure pct00061
비교 실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 비교 실시예 2의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 518.10.
비교 실시예 3: N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)벤즈아미드
Figure pct00062
메틸 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)벤조에이트(E2): 둥근 바닥 플라스크에 4-클로로-6,7-디메톡시퀴놀린(1.0g) 및 메틸 4-하이드록시벤조에이트(0.68g)를 첨가하고, 혼합물을 145℃에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물에 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔류물을 가압 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 E2를 수득하였다.
4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)벤조산(E3): 둥근 바닥 플라스크에 메틸 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)벤조에이트(0.5g), 메탄올/테트라하이드로푸란(5:1, 10ml) 및 수산화리튬(0.18g)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 종료 후 농축을 수행하고, 농축 염산으로 pH를 약 5로 조정하였다. 여과를 수행하고 필터 케이크를 물로 세척하여 화합물 E3을 수득하였다. LC/MS: M+H 326.10.
N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)벤즈아미드(비교 실시예 화합물 3): 둥근 바닥 플라스크에 4-((6,7-디메톡시퀴놀린-4-일)옥시)벤조산(20mg)을 첨가한 다음, N,N-디메틸포름아미드(2ml), 3-트리플루오로메틸벤질아민(13mg), EDCI(17mg), HOBT(12mg) 및 트리에틸아민(12mg)을 첨가하였다. 반응 시스템을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 시스템에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기상을 여과하고 감압 하에 여액으로부터 용매를 제거하였다. 잔류물을 가압 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 비교 실시예 화합물 3을 수득하였다. LC/MS: M+H 483.15.
비교 실시예 4: N-(4-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)페닐)-2-(3-메톡시페닐)아세트아미드
Figure pct00063
실시예 1과 유사한 절차를 사용하여 비교 실시예 4의 화합물의 합성을 완료하였다. MS (ESI) m/z (M+1)+: 446.17.
실시예 41: 암세포 증식에 대한 효과
본원에 제공되는 화합물은, 암세포의 성장에 미치는 상기 화합물의 영향을 시험하여 암세포 증식에 대한 상기 화합물의 억제 효과에 대해 추가로 평가되었다. 본 실시예에서 사용되는 세포는 다음과 같다: 1차 마우스 B 세포 BaF3(ATCC로부터 입수), 인간 위장관 간질 종양 세포주의 GIST-T1 세포(야생형 KIT 유전자 발현)(Cosmo Bio Co., Ltd.(일본)로부터 입수). 본 연구실은 마우스 Tel-Kit-BaF3(KIT 야생형 키나제를 안정적으로 발현), 마우스 Tel-Kit/T670I-BaF3(KIT T670I 돌연변이 키나제를 안정적으로 발현), 마우스 Tel-Kit/V559A-BaF3(KIT V559A 돌연변이 키나제를 안정적으로 발현), 마우스 Tel-Kit/V559D-BaF3(KIT V559D 돌연변이 키나제를 안정적으로 발현), 마우스 Tel-Kit/V559G-BaF3(KIT V559G 돌연변이 키나제를 안정적으로 발현), 마우스 Tel-Kit/V560D-BaF3(KIT V560D 돌연변이 키나제를 안정적으로 발현), 마우스 Tel-Kit/L576P-BaF3(KIT L576P 돌연변이 키나제를 안정적으로 발현), 마우스 Tel-Kit/V654A-BaF3(KIT V654A 돌연변이 키나제를 안정적으로 발현), 마우스 Tel-Kit/V654A/V559D-BaF3(KIT V654A V559D 돌연변이 키나제를 안정적으로 발현), 마우스 Tel-Kit/T670E-BaF3(KIT T670E 돌연변이 키나제를 안정적으로 발현), 마우스 Tel-Kit/T670I/V559D-BaF3(KIT T670I V559D 돌연변이 키나제를 안정적으로 발현), 마우스 Tel-Kit/S709F-BaF3(KIT S709F 돌연변이 키나제를 안정적으로 발현), 마우스 Tel-Kit/D816E-BaF3(KIT D816E 돌연변이 키나제를 안정적으로 발현), 마우스 Tel-Kit/D816H-BaF3(KIT D816H 돌연변이 키나제를 안정적으로 발현), 마우스 Tel-Kit/D820E-BaF3(KIT D820E 돌연변이 키나제를 안정적으로 발현), 마우스 Tel-Kit/D820G-BaF3(KIT D820G 돌연변이 키나제를 안정적으로 발현), 마우스 Tel-Kit/D820Y-BaF3(KIT D820Y 돌연변이 키나제를 안정적으로 발현), 마우스 Tel-Kit/N822K-BaF3(KIT N822K 돌연변이 키나제를 안정적으로 발현), 마우스 Tel-Kit/Y823D-BaF3(KIT Y823D 돌연변이 키나제를 안정적으로 발현), 마우스 Tel- Kit/A829P-BaF3(KIT A829P 돌연변이 키나제를 안정적으로 발현), 인간 위장관 간질 종양 세포주의 GIST-T1-T670I 세포(KIT-T670I 돌연변이 유전자 발현)를 추가로 구축하고 사용했다. 상기 세포주는 다음에 의해 구축되었다: PCR을 통해 인간 KIT 및 KIT의 다양한 돌연변이 키나제 영역의 서열을 각각 증폭함, 단편들을 N-말단 TEL 단편 및/또는 NPM 단편 및/또는 TPR 단편(Clontech로부터 입수)을 갖는 MSCV-Puro 벡터 각각에 삽입함, 마우스 BaF3 세포를 레트로바이러스에 의해 벡터로 형질 감염하여 안정적으로 형질 감염된 세포를 얻음, 성장 인자 IL-3을 제거하여 최종적으로 전달된 단백질 KIT 또는 KIT의 다양한 돌연변이에 따른 세포주를 얻음. GIST-T1-T670I(C-KIT-T670I 돌연변이 유전자를 발현) 세포주는 당사 실험실에서 다음과 같이 구축했다: CRISPR 디자인 툴(웹사이트: crispr.mit.edu, Zhang Feng Lab)를 사용하여 KIT 유전자의 T670 주변 영역을 표적으로 하는 sgRNA의 디자인, 이를 pSpCas9(BB)-2A-Puro 벡터 내로 클로닝; 생성된 벡터, 및 T670에 가까운 T670I 부위 돌연변이를 갖는 단일 가닥 올리고뉴클레오타이드로 세포를 공동-형질 감염시킴, 생성물을 항생제 스크리닝한 뒤, 희석 및 96-웰 플레이트에서 단세포 배양 함; Sanger 시퀀싱을 통한 서열 검출에 의해 상기 세포의 T670 부위를 검증함.
본 실시예에서, 상기 세포에 상이한 농도들(0.000508μM, 0.00152μM, 0.00457μM, 0.0137μM, 0.0411μM, 0.123μM, 0.370μM, 1.11μM, 3.33μM, 10μM)의 본 발명의 화합물, 이마티닙(Imatinib, MedChem Express, China) 및 수니티닙(Sunitinib, MedChem Express, China), 및 비교 실시예 화합물 1 내지 4을 첨가하고, 72시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후 세포는 CCK-8(중국 상하이의 MedChem Express로부터 입수) 세포 생존력 검정 키트를 사용하여 검출하였고(CCK-8은 살아있는 세포의 데하이드로게나제에 의해 고수용성 황색 포르마잔 생성물로 환원될 수 있으며, 생성된 포르마잔은 살아있는 세포의 수에 비례함), 살아있는 세포의 수는 마이크로플레이트 리더로 정량화하였고, 본 발명의 화합물 및 대조군 화합물의 GI50을 계산하였다(결과는 표 2 및 표 3에 나타냄).
표 2의 실험 결과는 본 발명의 화합물이 야생형 KIT 및 돌연변이 KIT-T670I 둘 다에 대해 특정 억제 효과를 나타냄을 보여준다. 비교 실시예 화합물 1 및 비교 실시예 화합물 2는 이들의 구조가 본 발명의 화합물과 유사하지만 화합물 주쇄의 중간에 있는 페닐 환이 피리딘 환으로 치환된 점이 상이하며, 시험 결과 비교 실시예 화합물 1 및 비교 실시예 화합물 2는 야생형 KIT 및 돌연변이 KIT-T670I에 대해 유의한 억제 효과를 나타내지 않는 것을 확인하였다. 예를 들면, 비교 실시예 화합물 3과 같이 화합물의 주쇄에서 아미노 및 카보닐의 위치가 변경되면, KIT 및 KIT-T670I에 대한 활성이 실질적으로 사라진다. 본 발명 화합물의 퀴놀린 주쇄 대신 퀴나졸린 주쇄를 함유한 비교 실시예 화합물 4는, cKIT 및 cKIT-T670I에 대해 특정 억제 활성을 나타냈지만, 본 발명 화합물의 억제 활성보다 낮았으며, 또한 BaF3에 대해 선택성이 더 약했다. 반면, 본 발명의 화합물은 모 BaF3 세포에 비해 야생형 KIT 및 돌연변이 KIT-T670I에 대해 상당한 선택적 억제를 나타냈으며, 이는 본 발명의 화합물이 표적 cKIT 및 T670I 돌연변이에 대해 강력한 억제 효과를 가짐을 나타낸다.
표 3은 화합물 1 및 화합물 2가 이미티닙 내성 및/또는 수니티닙 내성을 나타내는 KIT 돌연변이 세포에 대해 강력한 억제 효과를 나타냄을 보여주며, 이는 본 발명의 화합물이 이미티닙 및/또는 수니티닙에 내성이 있는 KIT 돌연변이 유발 질환의 치료에 유용했음을 나타낸다. GIST-T1(위장관 간질 종양 세포주) 및 GIST-T1-T670I 세포주(당사 실험실에서 구축, 이마이티닙에 대한 내성을 유발하는 돌연변이가 있음)에 대한 시험에 따르면, 본 발명은 화합물은 이마티닙에 대해 민감한 위장관 간질 종양 세포에 대해 강력한 억제 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 이마티닙에 대한 내성이 있는 GIST-T1-T670I에 대해 강력한 억제 효과를 나타내는 것으로 확인되었다. 본 발명의 화합물이 KIT 돌연변이를 갖는 위장관 간질 종양의 치료에 유용할 수 있음이 입증되었다.
Figure pct00064
Figure pct00065
실시예 42: 동물 실험
본 실시예에서, 화합물 1 및 화합물 2는 각각 TEL-cKIT/T670I-BaF3, TEL-cKIT/Y823D-BaF3, TEL-cKIT/D820G-BaF3 및 GIST-T1-T670I 마우스 모델에서 시험되었다.
실험 프로토콜은 다음과 같다.
(1) 4 내지 6주령의 Bal b/c 암컷 마우스를 Beijing Weitong Lihua Laboratory Animal Co., Ltd.로부터 입수했으며, 마우스는 SPF 실험실에서 사육하였다. 식수 및 패딩은 오토클레이브로 멸균하였다. 마우스에 대한 모든 작업은 무균 조건 하에 수행하였다.
(2) 0일에 약 5×106개의 TEL-cKIT/T670I-BaF3, TEL-cKIT/Y823D-BaF3, TEL-cKIT/D820G-BaF3 또는 GIST-T1-T670I 세포를 모든 마우스의 좌측 등에 각각 피하 주사했다.
(3) 6일부터, TEL-cKIT/T670I-BaF3 마우스 모델의 경우, 해당 마우스에, 비히클로서 메틸셀룰로오스(HKI)를(5마리 마우스); 화합물 1 및 화합물 2를 10mg/kg, 20mg/kg, 40mg/kg, 100mg/kg 마우스 체중의 투여량으로(각각의 그룹에서 5마리 마우스); 그리고 수니티닙(중국의 MedChemExpress로부터 입수)을 40mg/kg 마우스 체중의 용량으로(5마리 마우스) 매일 경구 투여하였다. 6일부터, TEL-cKIT/Y823D-BaF3 및 TEL-cKIT/D820G-BaF3 마우스 모델의 경우, 해당 마우스에, 비히클로서 메틸셀룰로오스(HKI)를(5마리 마우스); 화합물 1 및 화합물 2를 40mg/kg, 80mg/kg 마우스 체중의 투여량으로(각각의 그룹에서 5마리 마우스); 그리고 수니티닙(중국 MedChemExpress로부터 입수)을 40mg/kg 마우스 체중의 투여량으로(5마리 마우스) 매일 경구 투여하였다. 15일부터, GIST-T1-T670I 마우스 모델의 경우, 해당 마우스에 비히클로서 메틸셀룰로오스(HKI)를(5마리 마우스); 화합물 1 및 화합물 2를 20mg/kg, 40mg/kg, 80mg/kg 마우스 체중의 투여량으로(각각의 그룹에서 5마리 마우스); 그리고 수니티닙을 40mg/kg 마우스 체중의 투여량으로(5마리 마우스) 매일 경구 투여하였다.
(4) 6일부터(TEL-cKIT/T670I-BaF3, TEL-cKIT/Y823D-BaF3, TEL-cKIT/D820G-BaF3 마우스 모델) 그리고 15일부터(GIST-T1-T670I 마우스 모델) 각각 매일 버니어 캘리퍼로 피하 종양의 길이/폭을 계측하고, 마우스의 체중을 매일 기록하여 화합물 1 및 화합물 2가 마우스의 체중 및 종양 크기 각각에 미치는 영향을 측정하였다.
(5) 마우스를 TEL-cKIT/T670I-BaF3 마우스 모델의 경우 투여 11일 후에, TEL-cKIT/Y823D-BaF3 및 TEL-cKIT/D820G-BaF3 마우스 모델의 경우 투여 9일 후에, 그리고 GIST-T1-T670I 마우스 모델의 경우 투여 28일 후에 희생시켰다. 피하 종양을 취하여 종양의 무게를 재어 비교했다.
(6) 피하 종양의 성장 추세를 계산하고 종양의 크기를 길이×폭×폭/2mm3에 따라 계산하였다.
실험 결과는 도 1a 내지 1c, 도 2a 내지 2c, 도 3a 내지 3c 및 도 4a 내지 4c에 도시된다. TEL-cKIT/T670I-BaF3, TEL-cKIT/Y823D-BaF3, TEL-cKIT/D820G-BaF3 및 GIST-T1-T670I의 마우스 종양 모델에서, 화합물 1 및 화합물 2는 40mg/kg의 투여량에서 마우스에서 종양에 대해 우수한 억제 효과를 나타냈고, 화합물 1 및 화합물 2는 투여 일이 증가함에 따라 마우스에서 종양에 대해 보다 유의한 억제 효과를 나타냈고, 특히 화합물 2를 40mg/kg로 투여했을 때 종양 억제율이 모두 80% 이상이었다. 화합물 1 및 화합물 2는 마우스의 체중에 유의한 영향 없이 마우스에서 종양의 성장을 효과적으로 억제할 수 있으며, 이는 화합물 1 및 화합물 2가 동물에서의 투여에 적용될 수 있음을 시사한다. 또한, TEL-cKIT/Y823D-BaF3 및 TEL-cKIT/D820G-BaF3 모델의 결과는 본 발명의 화합물 1 및 화합물 2가 수니티닙에 대해 내성인 KIT 돌연변이로 인한 질환에 대해 잠재적인 치료 효과가 있는 것도 확인하였다. 따라서, 화합물 1 및 화합물 2는 KIT 돌연변이와 관련된 위장관 간질 종양을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 선택적 KIT 키나제 억제제를 제공하며, 이는 야생형 및/또는 돌연변이 KIT 키나제의 활성을 억제하는 데 유용할 수 있고, 또한 야생형 KIT 및/또는 돌연변이 KIT의 키나제의 활성에 의해 조절되거나 또는 다르게는 영향을 받거나, 또는 야생형 KIT 및/또는 돌연변이 KIT의 키나제의 활성이 관련된 질환, 장애 또는 병태를 치료, 예방 또는 개선하는데 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상응하는 약제로 제조될 수 있으며, 산업상 이용가능성이 있다.

Claims (14)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭(prodrug)을 포함하는, 키나제 억제제.
    [화학식 (I)]
    Figure pct00066

    상기 화학식 (I)에서,
    Y는
    Figure pct00067
    및
    Figure pct00068
    로부터 선택되고;
    A는 아릴 및 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    n은 1 내지 3으로부터 선택되는 정수이고;
    R1은 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시 및 시아노로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로, 수소, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 C1-6 알콕시로부터 선택되거나, R2와 R3이 함께, 페닐 또는 5원 헤테로사이클릴을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, A가 페닐, N-모르폴리닐, N-피페리딜 및 N-피페라지닐로부터 선택되는, 키나제 억제제.
  3. 제1항에 있어서, Y가
    Figure pct00069
    인 경우 n이 1이고; Y가
    Figure pct00070
    인 경우 n이 3인, 키나제 억제제.
  4. 제1항에 있어서, R1이 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필 및 시아노로부터 선택되고; R2 및 R3이 각각 독립적으로, 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시로부터 선택되거나, R2와 R3이 함께, 페닐 또는 디옥솔란을 형성하는, 키나제 억제제.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭을 포함하는, 키나제 억제제.
    [화학식 (Ia)]
    Figure pct00071

    상기 화학식 (Ia)에서,
    R1은 수소, 플루오로, 클로로 및 메틸로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로, 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리메틸로부터 선택되거나, R2와 R3이 함께, 페닐을 형성한다.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭을 포함하는, 키나제 억제제.
    [화학식 (Ib)]
    Figure pct00072

    상기 화학식 (Ib)에서,
    A는 페닐 및 N-모르폴리닐로부터 선택되고;
    R1은 수소이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로, 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭을 포함하는, 키나제 억제제:
    Figure pct00073

    Figure pct00074

    Figure pct00075
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의의 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭의, 야생형 KIT 및/또는 돌연변이 KIT 티로신 키나제의 활성을 억제하기 위한 약제의 제조에서의 용도.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르, 산, 대사물 또는 프로드럭의, 야생형 KIT 및/또는 돌연변이 KIT 키나제의 활성에 의해 조절되거나 영향을 받거나 또는 야생형 KIT 및/또는 돌연변이 KIT 키나제의 활성이 연관되는 질환, 장애 또는 병태의 치료, 예방 또는 개선을 위한 약제의 제조에서의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태가 하기 증식성 질환: 고형 종양, 육종, 위장관 기질 종양, 결장직장암, 급성 골수아구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 갑상선 암종, 전신 비만세포증, 호산구증가증 증후군, 섬유증, 홍반성 루푸스, 이식편 대 숙주 질환, 신경섬유종증, 폐 고혈압, 알츠하이머병, 정상피종, 미분화세포종, 비만세포종, 폐암, 기관지원성 암종, 고환 상피내 신생물, 흑색종, 유방암, 신경 모세포종, 유두상/여포상 갑상선 암종, 악성 림프종, 비-호지킨 림프종, 다발성 내분비 신생물 2형, 크롬친화성 세포종, 갑상선 암종, 부갑상선 과증식증/선종, 결장암, 결장직장 선종, 난소암, 전립선암, 교모세포종, 뇌종양, 악성 신경교종, 췌장암, 악성 흉막 내피종, 혈관모세포종, 혈관종, 신장암, 간암, 부신 암종, 방광암, 위암, 직장암, 질암, 자궁경부암, 자궁내막암, 다발성 골수종, 두경부 종양, 신생물 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 용도.
  12. 제10항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태가 하기 자가면역 질환: 관절염, 류마티스성 관절염(rheumatic arthritis), 골관절염, 루푸스, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸병(Still's disease), 소아 관절염, 당뇨병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 오르드 갑상선염(Ord's hyroiditis), 그레이브스병(Graves' disease), 쇼그렌 증후군(Sj
    Figure pct00076
    gren's syndrome), 다발성 경화증, 길랭-바레 증후군(Guillain-Barr
    Figure pct00077
    syndrome), 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨병, 안구간대경련-근간대경련-운동실조(Opsoclonus-Myoclonus-Ataxia), 강직 척추염, 항인지질 증후군, 재생불량성 빈혈, 자가면역성 간염, 복강 질환, 굿파스쳐 증후군(Goodpasture's syndrome), 특발성 혈소판감소성 자반증, 시신경염, 피부경화증, 원발성 담즙성 간경화증, 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 타카야스 동맥염(Takayasu's arteritis), 측두 동맥염, 온난형 자가면역성 용혈성 빈혈(warm-type autoimmune hemolytic anemia), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 건선, 전신 탈모증, 베체트병(Behcet's disease), 만성 피로, 가족성 자율신경실조증, 자궁내막증, 간질성 방광염, 신경근긴장증, 피부경화증, 외음부통 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 용도.
  13. 제10항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태가 하기 혈액암(hematological malignancy): 골수종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수아구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수아구성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 미분화 백혈병, 역형성 대세포 림프종, 성인 T-세포 급성 림프아구성 백혈병, 삼계열 골수이형성증(trilineage myelodysplasia)을 동반한 급성 골수아구성 백혈병, 혼합 직계성 백혈병(mixed lineage leukemia), 골수이형성증 증후군, 골수증식성 장애, 다발성 골수종, 골수성 육종 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 용도.
  14. 제10항에 있어서, 상기 질환, 장애 또는 병태가 KIT 돌연변이와 관련된 위장관 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor)인, 용도.
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