JP7226804B2 - Fgfrキナーゼ阻害剤及び医薬用途 - Google Patents
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Description
線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)は、4種の高度に保存された機能性メンバー(FGFR1~4)からなる受容体型チロシンキナーゼスーパーファミリーに属する(Touatら、Clin.Cancer Res.2015、2684~2694)。線維芽細胞増殖因子(FGF)によって活性化された後、FGFRファミリーにより、多くの主要な生物学的プロセス、例えば、胚発生、細胞増殖、分化、移動、アポトーシス、血管新生、及び代謝が調節される(Beenkenら、Nat.Rev.Drug Discov.2009、235~53)。FGFR異常(すなわち、増幅、遺伝子融合、又は変異)は、様々なヒトのがんで特定される(Helstenら、Clin.Cancer Res.2016、259~267)。例えば、FGFR1増幅は、一般に、扁平非小細胞肺がんのおよそ20%(Tiseoら、Cancer Treat.Rev.2015、527~539)、乳がんの10~15%、及び卵巣がんの5%で認められる。FGFR2はまた、胃がんの約10%及びトリプルネガティブ乳がんの4%で増幅され、FGFR2変異は、子宮内膜がんの約12~14%で検出される。FGFR3変異の活性化は、非湿潤性尿路上皮がんの38~66%で認められ、その増幅及び転移は、膀胱がんで頻繁に見出される(Hallinanら、Cancer Treat.Rev.2016、51~62)。さらに、肝細胞がんのおよそ50%は、FGFR4の過剰発現を示す(Gauglhoferら、Carcinogenesis 2014、2331~2338)。FGFRファミリーの異常活性は、がん細胞の生存及び移動、腫瘍血管新生、並びに予後不良と関連付けられ、多くの研究により、無調節なFGFRシグナル伝達が、化学療法への耐性の発達(Pardoら、J.Biol.Chem.2002、12040~12046)、及び標的の治療に対して得られる耐性(Manchadoら、Nature 2016、647~651;Yadavら、J.Biol.Chem.2012、28087~28098)において主要な駆動体であることが示される。したがって、FGFR依存性がん治療のために、FGFRファミリーの、潜在的に可能な選択性阻害剤を開発する、緊急の必要性がある。
選択性FGFR阻害剤を同定する早期の試みにより、原型の生物学的ツール化合物としてPD173074が発見された(Hambyら、J.Med.Chem.1997、2296~2303)。そのときから、いくつかの選択性又は非選択性の小分子FGFR阻害剤が、臨床試験の様々な段階に進められた(Dieciら、Cancer Discov.2013、264~79)。非選択性FGFR阻害剤は、無調節なFGFRシグナル伝達を有する患者で効能を示すが、いくつかの非標的キナーゼ、例えばVEGFR、KDR、及びPDGFRを阻害することによる重大な副作用も認められる(Launay-Vacherら、Anticancer Drugs 2009、81~82)(例えば、BIBF-1120(Rothら、J.Med.Chem.2009、4466~4480)、TKI-258(Andreら、Clin.Cancer Res.2013、3693~3702)、AZD-2171(Wedgeら、Cancer Res.2005、4389~4400)(図1))。
FGFRファミリーは、リン酸塩及びビタミンD恒常性などの通常の生理機能で重要な役割を果たす(Beenkenら、Nat.Rev.Drug Discov.2009、235~53)。確かに、研究によれば、小分子FGFR阻害剤は、腎臓のFGF23シグナル伝達の欠如に伴う、骨からの自己分泌FGF23配位子放出の遮断による、高リン血症媒介組織石灰化などの、深刻な用量制限副作用を有する(Brownら、Toxicol.Pathol.2005;33:449~55;Dieciら、Cancer Discov.2013、264~79)。観測された他の毒性には、口内炎、脱毛症、食欲減退、吐き気、倦怠感、網膜色素上皮剥離、及び爪の変化が挙げられる。推奨される、AZD4547とBGJ398の両方の段階IIスケジューリングには、強制的な1週間の治療の中断が含まれ(Smythら、J.Clin.Oncol.2015、Suppl.Abs.2508;Javieら、J.Clin.Oncol.2016、Suppl.4S、abs.335)、プラズマリン酸塩濃度を増加させて、投与を再開する前にベースラインまで戻す。こうした治療の中断は、FGFR依存性がんの増殖を阻害するのに好ましくないと考えられる。
低酸素活性化プロドラッグの使用による、キナーゼ阻害剤の腫瘍標的
低酸素症は、放射線治療(Hillら、Semin.Radiat.Oncol.2015、260~72)、化学療法(Bertoutら、Nature Reviews Cancer 2008、967~75;Dhaniら、Semin.Nucl.Med.2015、110~2)、及び免疫療法(Hatfieldら、Sci.Transl.Med.2015、277ra30)に対する耐性に関連した、ヒトの腫瘍の、一般的な特徴である。低酸素症とより悪化した全体的な予後との関係は、しっかりと確立された(Vaupelら、Cancer Metastasis Rev.2007、225~39)。小分子低酸素活性化プロドラッグ(HAP)を含む、この、がんの微細な環境変化の異常性を緩和する、又は活用する、新規の治療法が緊急に求められる(Guiseら、Chin.J.Cancer 2014、80-6;Phillips、Cancer Chemother.Pharmacol.2016、441~57)。
は、単結合又は二重結合のいずれかを示し、
R1は、水素であるか、又はヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アセチル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ハロゲン、カルボン酸、カルボキシレートアルキルエステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、N-アルキルピペラジニル、N-アセチルピペラジニル、N-アルキルスルホニルピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、若しくはニトロで、それぞれ任意選択で置換された、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールを含む群から選択され、
Lは、式(A)~式(J)を含む群から選択されるラジカルであり、
式中、
*は、式(I)の複素環窒素原子への結合点であり、
**は、R2への結合点であり、
R3、R4、R5、及びR6は、水素及びC1~C6アルキルから独立して選択され、
R2は、式(K)又は式(L)のラジカルであり、
式中、
R7及びR8は、独立してC1~C6アルキルであるか、又は共に複素環を形成してもよく、
**は、Lへの結合点であり、
但し、
(i)R2が式(K)のラジカルであり、Lが式(H)のラジカルであり、YがCH2であり、ZがNであるとき、R3及びR4は、どちらか一方が水素ではなく、
(ii)R2が式(K)のラジカルであり、Lが、アミノ基がパラ置換された式(J)のラジカルであり、YがCHであり、ZがCであるとき、R3、R4、R5、及びR6は、全てが水素とは限らない)
或いは、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物が提供される。
本発明のいくつかの実施形態において、化合物は、式(I)の化合物のプロドラッグである。プロドラッグは、好ましくはR2が式(MMM)のラジカル
(a) (S,E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-3-イル)-7-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(100);
(b) (S,E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-3-イル)-7-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(101);
(c) (R,E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピロリジン-3-イル)-7-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(102);
(d) (S,E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピロリジン-3-イル)-7-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(103);
(e) (S,E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピロリジン-3-イル)-7-(イソプロピルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(104);
(f) (S,E)-7-(シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピロリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(105);
(g) (S,E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピロリジン-3-イル)-7-(フェニルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(106);
(h) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(107);
(i) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(イソプロピルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(108);
(j) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(109);
(k) (E)-7-(シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(110);
(l) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(111);
(m) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(フェニルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(112);
(n) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((3-メトキシフェニル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(113);
(o) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(m-トリルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(114);
(p) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((3-フルオロフェニル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(115);
(q) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-((3,5-ジフルオロフェニル)アミノ)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(116);
(r) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-((3,4-ジフルオロフェニル)アミノ)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(117);
(s) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(118);
(t) (E)-7-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(119);
(u) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((4-フルオロフェニル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(120);
(v) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((2-メトキシフェニル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(121);
(w) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((4-メトキシフェニル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(122);
(x) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(メチルアミノ)-1-(1-(4-モルホリノブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(123);
(y) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(メチルアミノ)-1-(1-(4-(ピペリジン-1-イル)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(124);
(z) (E)-N-(3-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)プロピル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド(125);
(aa) (E)-N-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)シクロヘキシル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド(126);
(bb) (E)-N-(3-((3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド(127);
(cc) (E)-3-(2-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(フェニルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(128);
(dd) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((4-モルホリノフェニル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(129);
(ee) (E)-3-(2-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((4-モルホリノフェニル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(130);
(ff) (E)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((4-モルホリノフェニル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(131);
(gg) (E)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(メチルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(132);
(hh) (E)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(イソプロピルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(133);
(ii) (E)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-((テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(134);
(jj) (E)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(135);
(kk) (E)-2-(シクロヘキシルアミノ)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(136);
(ll) (E)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(137);
(mm) (E)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(フェニルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(138);
(nn) (E)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-((4-フルオロフェニル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(139);
(oo) (E)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-((3-メトキシフェニル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(140);
(pp) (E)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-((4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(141);
(qq) (E)-2-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(142);
(rr) (E)-N-(3-((6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルアミノ)-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル)メチル)フェニル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド(143);
(ss) (E)-N-(3-((6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(エチルアミノ)-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル)メチル)フェニル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド(144);
(tt) (E)-N-(3-((6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(イソプロピルアミノ)-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル)メチル)フェニル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド(145);
(uu) (E)-N-(3-(1-(6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルアミノ)-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル)エチル)フェニル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド(146);
(vv) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-2(1H)-オン(147);
(ww) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(メチルアミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(148);
(xx) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(イソプロピルアミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(149);
(yy) (S,E)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピロリジン-3-イル)-7-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(150);
(zz) (E)-3-(2,6-ジブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(イソプロピルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(151);
(aaa) (E)-6-(2,6-ジブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(フェニルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(152);
(bbb) (E)-6-(2,6-ジブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(イソプロピルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(153);
(ccc) (E)-3-(2,6-ジブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-2(1H)-オン(154);
(ddd) (E)-3-(2,6-ジブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(イソプロピルアミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(155);
(eee) 1-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(156);
(fff) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(ピリジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(157);
(ggg) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(ピリジン-3-イルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(158);
(hhh) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(ピリジン-4-イルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(159);
(iii) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(160);
(jjj) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((5-モルホリノピリジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(161);
(kkk) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(ピリミジン-4-イルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(162);
(lll) (S,E)-4-(3-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(200);
(mmm) (S,E)-4-(3-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(イソプロピルアミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(201);
(nnn) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(イソプロピルアミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(202);
(ooo) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(203);
(ppp) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-7-(フェニルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(204);
(qqq) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-((4-フルオロフェニル)アミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(205);
(rrr) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-((4-メトキシフェニル)アミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(206);
(sss) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(イソプロピルアミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(207);
(ttt) (E)-4-(4-(6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルアミノ)-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(208);
(uuu) (E)-4-(4-(6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(イソプロピルアミノ)-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(209);
(vvv) (E)-4-(4-(6-(2,6-ジブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(イソプロピルアミノ)-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(210);
(www) (E)-4-(4-(6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-オキソ-2-(フェニルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(211);
(xxx) (E)-4-(4-(6-(2,6-ジブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-オキソ-2-(フェニルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(212);
(yyy) (E)-4-((3-((6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(イソプロピルアミノ)-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル)メチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(213);
(zzz) (E)-4-((4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-((4-メトキシフェニル)アミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(214);
(aaaa) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(イソプロピルアミノ)-2-オキソ-1,6-ナフチリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(215);
(bbbb) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(イソプロピルアミノ)-2-オキソ-1,6-ナフチリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(216);
(cccc) (E)-4-(4-(3-(2-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-7-(フェニルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(217);
(dddd) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-((4-モルホリノフェニル)アミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(218);
(eeee) (E)-4-(4-(3-(2-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-((4-モルホリノフェニル)アミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(219);
(ffff) (E)-4-(4-(3-(3,5-ジメトキシフェニル)-7-((4-モルホリノフェニル)アミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(220);
(gggg) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-7-(ピリジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(221);
(hhhh) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-7-(ピリジン-3-イルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(222);
(iiii) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-7-(ピリジン-4-イルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(223);
(jjjj) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(224);
(kkkk) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-((5-モルホリノピリジン-2-イル)アミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(225);
(llll) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-7-(ピリミジン-4-イルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(226);及び
(mmmm) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(フェニルアミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(232)。
用語「アルキル」は、任意の飽和炭化水素ラジカルを意味し、直鎖及び分枝鎖のアルキル基の両方を含むものである。アルキル基の例には、それに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-エチルプロピル、n-ヘキシル、及び1-メチル-2-エチルプロピルが挙げられる。用語「C1~C6アルキル」は、最大で6個の炭素原子を有する、任意のアルキルラジカルを意味する。
本発明の化合物は、上記の式(I)によって定められる。出願人らは、本発明の化合物が、従来の既知の化合物よりも、FGFRキナーゼのin vitro阻害剤として、より大きな効力を示すだけでなく、FGFR-3並びにFGFR-1及びFGFR-2の不可逆的阻害剤であることも明らかにした。この意外な発見により、広範囲の過剰増殖疾患、特にがんの治療薬としての、より大きな有効性が強力に示される。さらに、出願人らは、化合物のプロドラッグが、本発明の化合物の毒性特性を改善するのに有効であることを見出した。
本発明の化合物は、キナーゼの活性の阻害が所望される、任意の治療手法に適用される。したがって、本発明は、本発明化合物、又は本発明の、1種又は複数の化合物を含む医薬組成物を投与することによって、疾患、例えば、哺乳動物の、過剰増殖疾患、炎症性疾患、及び血管新生疾患、並びに骨粗鬆症を治療し、又は予防する方法に関連する。
本発明はまた、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も含む。
化合物は、吸入又は噴霧又は直腸によって、用量単位製剤で、経口で、局所的に、非経口で、投与することができる。用語「注射による投与」には、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、及び非経口注射、並びに点滴技術の使用が含まれる。1種又は複数の化合物は、1種又は複数の、非毒性の薬学的に許容される担体、及び必要に応じて他の活性成分を伴って含まれていてもよい。
本発明の式IIの好ましい例の、一般的な合成法を、スキーム1で説明する。市販の4-クロロ-2-(メチルチオ)-ピリミジン-5-カルボン酸エチル(300)をBoc保護アミンと反応させて、式VIIaの付加体を生じ、水素化アルミニウムリチウムによる処理によって、式VIIIのアルコールに還元した。MnO2によるアルコール(VIII)の酸化によって、式IXのアルデヒドを得た。次に、式Xのアニリン中間体を、3,5-ジメトキシアニリンによるアルデヒド(IX)の還元的アミノ化によって容易に調製した。トリホスゲンを用いたアニリン(X)の環化により、式XIの複素環中間体を生成した。SO2Cl2による塩素化によって、式XIIの化合物を生じ、m-CPBAで酸化して、式XIIIの、主要なメチルスルホニル中間体をもたらした。様々なアミンによるメチルスルホニル中間体(XIII)の求核置換、続いてトリフルオロ酢酸を用いたBoc脱保護によって、式XIVの化合物をもたらし、trans-4-ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩と結合させて、式IIaの第三級アミン化合物を得た。適切な4-ニトロイミダゾール前駆体との反応によって、これらを四級化し、式IIbの第四級アンモニウム塩を得た。
試薬及び条件:(a)DIPEA、CH3CN、70℃;(b)LiBH4、THF/MeOH、55℃;(c)LiAlH4、THF、-70℃~0℃;(d)MnO2、CH2Cl2、室温、終夜;(e)K2CO3、DMF、100℃;(f)Cs2CO3、DMF、100℃;(g)(1)SO2Cl2、CH3CN、-10℃;(2)DIPEA、ジ-tert-ブチルジカーボネート、CH2Cl2;(h)R1NH2、1,4-ジオキサン、110℃;(i)R1NH2、1,4-ジオキサン、XPhos、Cs2CO3、Pd2(dba)3、120℃;(j)TFA、CH2Cl2、室温;(k)HATU、DIPEA、trans-4-ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩、CH3CN、室温;(l)DMA、室温
(a) (S,E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-3-イル)-7-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(100);
(b) (S,E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-3-イル)-7-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(101);
(c) (R,E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピロリジン-3-イル)-7-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(102);
(d) (S,E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピロリジン-3-イル)-7-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(103);
(e) (S,E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピロリジン-3-イル)-7-(イソプロピルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(104);
(f) (S,E)-7-(シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピロリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(105);
(g) (S,E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピロリジン-3-イル)-7-(フェニルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(106);
(h) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(107);
(i) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(イソプロピルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(108);
(j) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(109);
(k) (E)-7-(シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(110);
(l) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(111);
(m) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(フェニルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(112);
(n) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((3-メトキシフェニル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(113);
(o) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(m-トリルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(114);
(p) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((3-フルオロフェニル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(115);
(q) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-((3,5-ジフルオロフェニル)アミノ)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(116);
(r) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-((3,4-ジフルオロフェニル)アミノ)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(117);
(s) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(118);
(t) (E)-7-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(119);
(u) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((4-フルオロフェニル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(120);
(v) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((2-メトキシフェニル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(121);
(w) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((4-メトキシフェニル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(122);
(x) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(メチルアミノ)-1-(1-(4-モルホリノブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(123);
(y) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(メチルアミノ)-1-(1-(4-(ピペリジン-1-イル)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(124);
(z) (E)-N-(3-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)プロピル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド(125);
(aa) (E)-N-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)シクロヘキシル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド(126);
(bb) (E)-N-(3-((3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)メチル)フェニル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド(127);
(cc) (E)-3-(2-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(フェニルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(128);
(dd) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((4-モルホリノフェニル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(129);
(ee) (E)-3-(2-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((4-モルホリノフェニル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(130);
(ff) (E)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((4-モルホリノフェニル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(131);
(gg) (E)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(メチルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(132);
(hh) (E)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(イソプロピルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(133);
(ii) (E)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-((テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(134);
(jj) (E)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(135);
(kk) (E)-2-(シクロヘキシルアミノ)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(136);
(ll) (E)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(137);
(mm) (E)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(フェニルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(138);
(nn) (E)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-((4-フルオロフェニル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(139);
(oo) (E)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-((3-メトキシフェニル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(140);
(pp) (E)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-((4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(141);
(qq) (E)-2-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(142);
(rr) (E)-N-(3-((6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルアミノ)-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル)メチル)フェニル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド(143);
(ss) (E)-N-(3-((6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(エチルアミノ)-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル)メチル)フェニル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド(144);
(tt) (E)-N-(3-((6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(イソプロピルアミノ)-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル)メチル)フェニル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド(145);
(uu) (E)-N-(3-(1-(6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルアミノ)-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル)エチル)フェニル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド(146);
(vv) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-2(1H)-オン(147);
(ww) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(メチルアミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(148);
(xx) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(イソプロピルアミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(149);
(yy) (S,E)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピロリジン-3-イル)-7-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(150);
(zz) (E)-3-(2,6-ジブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(イソプロピルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(151);
(aaa) (E)-6-(2,6-ジブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(フェニルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(152);
(bbb) (E)-6-(2,6-ジブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(イソプロピルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(153);
(ccc) (E)-3-(2,6-ジブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(イソプロピルアミノ)ピリド[3,4-b]ピラジン-2(1H)-オン(154);
(ddd) (E)-3-(2,6-ジブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(イソプロピルアミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(155);
(eee) 1-(1-アクリロイルピペリジン-4-イル)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(156);
(fff) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(ピリジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(157);
(ggg) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(ピリジン-3-イルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(158);
(hhh) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(ピリジン-4-イルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(159);
(iii) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(160);
(jjj) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((5-モルホリノピリジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(161);
(kkk) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(ピリミジン-4-イルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(162);
(lll) (S,E)-4-(3-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(200);
(mmm) (S,E)-4-(3-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(イソプロピルアミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(201);
(nnn) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(イソプロピルアミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(202);
(ooo) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(203);
(ppp) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-7-(フェニルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(204);
(qqq) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-((4-フルオロフェニル)アミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(205);
(rrr) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-((4-メトキシフェニル)アミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(206);
(sss) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(イソプロピルアミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(207);
(ttt) (E)-4-(4-(6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルアミノ)-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(208);
(uuu) (E)-4-(4-(6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(イソプロピルアミノ)-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(209);
(vvv) (E)-4-(4-(6-(2,6-ジブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(イソプロピルアミノ)-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(210);
(www) (E)-4-(4-(6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-オキソ-2-(フェニルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(211);
(xxx) (E)-4-(4-(6-(2,6-ジブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-オキソ-2-(フェニルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(212);
(yyy) (E)-4-((3-((6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(イソプロピルアミノ)-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル)メチル)フェニル)アミノ)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(213);
(zzz) (E)-4-((4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-((4-メトキシフェニル)アミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(214);
(aaaa) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(イソプロピルアミノ)-2-オキソ-1,6-ナフチリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(215);
(bbbb) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(イソプロピルアミノ)-2-オキソ-1,6-ナフチリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(216);
(cccc) (E)-4-(4-(3-(2-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-7-(フェニルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(217);
(dddd) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-((4-モルホリノフェニル)アミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(218);
(eeee) (E)-4-(4-(3-(2-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-((4-モルホリノフェニル)アミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(219);
(ffff) (E)-4-(4-(3-(3,5-ジメトキシフェニル)-7-((4-モルホリノフェニル)アミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(220);
(gggg) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-7-(ピリジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(221);
(hhhh) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-7-(ピリジン-3-イルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(222);
(iiii) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-7-(ピリジン-4-イルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(223);
(jjjj) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(224);
(kkkk) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-((5-モルホリノピリジン-2-イル)アミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(225);
(llll) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-7-(ピリミジン-4-イルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(226);及び
(mmmm) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(フェニルアミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(232)。
様々な実験を、本発明の化合物の治療可能性を評価するように実施した。これらの実験には、in vitro酵素阻害研究、及びプロドラッグ化合物の、ある種の細胞株への影響が含まれる。
全ての試薬及び溶媒を、市販されているものから得た。フラッシュ・クロマトグラフィーを、シリカゲル(300メッシュ)を用いて実施した。全ての反応を、TLCによって、蛍光F254及びUV光可視化で、シリカゲルプレートを用いて検出した。1HNMRを、400MHzのBrucker AV-400分光計、又は125MHzのBrucker AV-500分光計で記録した。13CNMRスペクトルを、125MHzのBrucker AV-500分光計で記録した。結合定数(J)はヘルツ(Hz)で表した。化学シフト(δ)は、百万分の一(ppm)で報告される。ESI-MSの高分解能は、Applied Biosystems Q-STAR Elite ESI-LC-MS/MS質量分析計で記録された。化合物の純度は、逆相HPLC分析を用いて、95%を超えていると測定された。HPLC装置:Dionex Summit HPLC(カラム:Diamonsil C18、5.0mm、4.6×250mm(Agilent Technologies);検出器:PDA-100フォトダイオードアレイ;インジェクター:ASI-100オートインジェクター;ポンプ:p-680A)。流量は、1.0mL/分であり、移動相は、0.1%改質剤(アンモニアv/v)を含んだ、H2O中MeOHであった。
化合物108の調製の合成経路は、スキーム7に説明される。
4-クロロ-2-(メチルチオ)ピリミジン-5-カルボン酸エチル(300)(21g、90.3mmol)及び4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(21.7g、108.3mmol)のDMF(300mL)中溶液に、K2CO3(25g、180.9mmol)を添加した。反応を終夜60℃まで加熱した。混合液を室温まで冷却した後、それを氷水に加えた。沈殿物を濾過し、濾過ケーキを冷水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて301(31.1g、86.9%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H)、8.50(d,J=7.2Hz,1H)、4.31(q,J=7.2Hz,2H)、4.27~4.21(m,1H)、4.00~3.97(m,2H)、3.02(t,J=11.4Hz,2H)、2.51(s,3H)、2.03~1.99(m,2H)、1.54~1.49(m,2H)、1.46(s,9H)、1.36(t,J=7.2Hz,3H)。
LiAlH4(4.41g、116.0mmol)の無水THF(70mL)中懸濁液を、-40℃、アルゴン下で撹拌された、301の無水THF(160mL)中溶液(23g、58.0mmol)に添加した。混合液を0℃まで温めた。反応が完了した後、H2O4.4mLを滴下添加した。その後、15%NaOH水溶液(4.4mL)を添加し、次いで、さらに水13.2mLを添加した。得られた混合液を室温で20分間撹拌し、Celiteのパッドで濾過した。CeliteをCH2Cl2で洗浄し、洗浄物を合わせて、真空乾燥させた。CH2Cl2を残留分に添加し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、302(11.72g、57%)をもたらした。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H)、5.95(d,J=7.2Hz,1H)、4.48(s,2H)、4.21~4.14(m,1H)、3.99~3.96(m,2H)、2.95(t,J=11.4Hz,2H)、2.47(s,3H)、2.03~1.99(m,2H)、1.45(s,9H)、1.43~1.37(m,2H)。
化合物302(11.72g、33.1mmol)をCH2Cl2(250mL)に溶解させ、MnO2(17.3g、198mmol)を3つに分けて添加した。混合液を室温で終夜撹拌した。混合液をCeliteのパッドで濾過した。濾液を濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して303(11g、94%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.70(s,1H)、8.59(d,J=6.8Hz,1H)、8.31(s,1H)、4.34~4.25(m,1H)、4.03~4.01(m,1H)、3.01(t,J=11.4Hz,2H)、2.54(s,3H)、2.04~2.00(m,2H)、1.54~1.50(m,2H)、1.47(s,9H)。
化合物303(10.8g、30.6mmol)及び3,5-ジメトキシアニリン(7.04g、46.0mmol)の無水CH3OH(150mL)中溶液に、CH3COOH(0.76ml)を添加した。混合液を室温で終夜撹拌した。反応が完了した後、NaBH4(3.5g、92mmol)を反応混合液に0℃で3つに分けて添加した。得られた混合液を濃縮し、CH2Cl2と飽和NaHCO3との間で区切り、CH2Cl2で抽出した。有機相を分離し、濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーで精製して304(12.7g、85%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H)、5.97(s,1H)、5.89(m,2H)、4.18~4.16(m,1H)、4.06(s,2H)、3.93(m,2H)、3.75(s,6H)、2.97~2.91(m,2H)、2.50(s,3H)、1.99~1.95(m,2H)、1.45(s,9H)、1.40~1.35(m,2H)。
化合物304(9.10g、18.6mmol)をCH2Cl2(110mL)に溶解させ、DIEA(9.62mL、55.3mmol)をトリホスゲン(1.84g、6.2mmol)の無水CH2Cl2(10ml)中溶液に0℃で滴下添加した。混合液を室温まで温めた。反応が終わった後、NaHCO3飽和水溶液を混合液に注いだ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物にカラムクロマトグラフィーを施して305(8.6g、89.6%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H)、6.45~6.44(m,2H)、6.39(m,1H)、4.83(s,1H)、4.61(s,2H)、4.32~4.28(m,2H)、3.79(s,6H)、2.81~2.72(m,4H)、2.54(s,3H)、1.99~1.95(m,2H)、1.46(s,9H)。
化合物305(4.85g、9.41mmol)の無水CH3CN(60ml)中溶液に、SO2Cl2(1.52mL、18.82mmol)を滴下添加した。混合液を氷水槽で30分間撹拌し、NaHCO3飽和水溶液を添加することによってクエンチした。混合液をNaHCO3飽和水溶液で塩基性にし、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた粗生成物をCH2Cl2(60mL)に溶解させた。DIPEA(1.5mL、9.44mmol)及びジ-tert-ブチルジカーボネート(4mL、9.44mmol)を混合液に添加した。混合液を室温で4時間撹拌した。CH2Cl2を取り除いた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、306(3.96g,72%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H)、6.59(s,1H)、4.88(m,1H)、4.53(s,2H)、4.31~4.20(m,2H)、3.93(s,6H)、2.74~2.71(m,4H)、2.54(s,3H)、1.75(m,2H)、1.45(s,9H)。
化合物306(3.3g、5.7mmol)のCH2Cl2(50ml)中溶液に、3-クロロ過安息香酸(2.78g、12.0mmol)を添加した。混合液を室温で5時間撹拌した。溶液をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3飽和水溶液で3回洗浄した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた材料にカラムクロマトグラフィーを施して、307(2.8g、81%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H)、6.61(s,1H)、4.93~4.87(m,1H)、4.68(s,2H)、4.32~4.20(m,2H)、3.94(s,6H)、2.81(m,2H)、2.70~2.64(m,2H)、1.77~1.74(m,2H)、1.60~1.55(m,2H)、1.45(s,9H)。
307(0.9g、1.46mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中溶液に、イソプロピルアミン(0.37ml、4.38mmol)を添加した。混合液を、密封管で、110℃で5時間撹拌した。混合液を室温に冷却し、真空で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(10mL)に溶解させ、その後TFA(1.0mL)を添加した。得られた混合液を室温で4時間撹拌した。混合液を、NaHCO3飽和水溶液で塩基性にした。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗材料(308)をさらに精製することなく用いた。Trans-4-ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩(0.21g、1.3mmol)及びHATU(0.57g、1.5mmol)を、粗化合物を装入したフラスコに加え、次いでCH3CN(10ml)及びDIEA(0.49ml、3.0mmol)を添加した。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。反応混合液をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3飽和水溶液で塩基性にし、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物108(0.42g、69%)をもたらした。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H)、6.97(s,2H)、6.63~6.59(m,2H)、4.83(s,1H)、4.62~4.46(m,1H)、4.37(s,2H)、4.15(d,J=13.6Hz,1H)、3.95(s,6H)、3.90~3.68(m,1H)、3.10~3.05(m,1H)、3.01(d,J=4.4Hz,2H)、2.61~2.59(m,3H)、2.13(s,6H)、1.71~1.68(m,2H)、1.11(d,J=6.4Hz,6H)。13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ163.78、160.57、156.60、154.68、154.12、151.46、141.68、137.99、122.29、113.15、98.11、59.91、56.84、45.00、44.79、42.21、41.78、29.18、28.05、22.35。HRMS(ESI)、C28H37Cl2N7O4[M+H]+計算値:606.2357、実測値:606.2353。HPLC分析:MeOH-H2O(85:15)5.91分、97.16%純度。
化合物112の調製の合成経路をスキーム7に説明する(実施例1参照)。
アニリン(0.3ml、2.92mmol)を、307(0.9g、1.46mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中溶液に添加し、次いでTFA(0.12ml、1.61mmol)を添加した。反応混合液を、密封管で、110℃で18時間撹拌した。混合液を室温まで冷却し、真空で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(10mL)に溶解させ、次いでTFA(1.0mL)を添加した。得られた混合液を、室温で4時間撹拌した。混合液を、NaHCO3飽和水溶液で塩基性にした。有機層を分離し、塩水で洗浄し、真空で濃縮した。得られた粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製し、主題の化合物309(0.62g、80%)をもたらした。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H)、8.16(s,1H)、7.75~7.73(m,2H)、7.30~7.26(m,2H)、6.98(s,1H)、6.96~6.94(m,1H)、4.71~4.66(m,1H)、4.48(s,2H)、3.96(s,6H)、3.06~3.04(m,2H)、2.56~2.42(m,4H)、1.62~1.59(m,2H)。
309(0.49g、0.9mmol)、trans-4-ジメチル-アミノクロトン酸塩酸塩(0.2g、1.2mmol)、及びHATU(0.5g、1.4mmol)のCH3CN(12ml)中溶液に、DIPEA(0.46ml、2.75mmol)を添加した。得られた混合液を室温で終夜撹拌した。反応混合液をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3飽和水溶液で塩基性にした。有機層を分離し、塩水で洗浄し、濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物112(0.47g、79.4%)を生じた。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H)、8.19(s,1H)、7.69(d,J=8.0Hz,2H)、7.45~7.22(m,2H)、6.98(s,1H)、6.94(t,J=7.3Hz,1H)、6.73~6.46(m,2H)、4.87(m,1H)、4.61(d,J=12.6Hz,1H)、4.48(s,2H)、4.19(d,J=13.9Hz,1H)、3.95(s,6H)、3.08(t,J=13.4Hz,1H)、3.01(d,J=4.2Hz,2H)、2.63(t,J=12.9Hz,1H)、2.47~2.35(m,2H)、2.13(s,6H)、1.77(d,J=11.9Hz,2H)。13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ163.97、158.92、156.82、154.71、154.10、151.03、141.92、140.17、137.76、128.46、122.35、121.60、113.17、102.74、98.20、59.93、56.87、52.54、45.31、45.03、44.80、41.78、29.07、28.08。HRMS(ESI)、C31H35Cl2N7O4[M+H]+計算値:640.2200、実測値:640.2204。HPLC分析:MeOH-H2O(85:15)6.36分、97.59%純度。
[α]
[α]
[α]
[α]
化合物104をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物105をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物106をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物107をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物109をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物110をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物111をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物113をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物114をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物115をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物116をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物117をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物118をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物119をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物120をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物121をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物122をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物123をスキーム1の一般的な方法と同様の合成経路に従って調製した。
化合物124をスキーム1の一般的な方法と同様の合成経路に従って調製した。
化合物125をスキーム1の一般的な方法と同様の合成経路に従って調製した。
化合物126をスキーム1の一般的な方法と同様の合成経路に従って調製した。
化合物127をスキーム4の一般的な方法に従って調製した。
化合物128をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物129をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物130をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物131をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物151をスキーム1の一般的な方法と同様の合成経路に従って調製した。
化合物132の調製の合成経路をスキーム8で説明する。
スキーム8:
化合物133をスキーム2の一般的な方法に従って調製した。
化合物134をスキーム2の一般的な方法に従って調製した。
化合物135をスキーム2の一般的な方法に従って調製した。
化合物136をスキーム2の一般的な方法に従って調製した。
化合物137をスキーム2の一般的な方法に従って調製した。
化合物138をスキーム2の一般的な方法に従って調製した。
化合物139をスキーム2の一般的な方法に従って調製した。
化合物140をスキーム2の一般的な方法に従って調製した。
化合物141をスキーム2の一般的な方法に従って調製した。
化合物142をスキーム2の一般的な方法に従って調製した。
化合物148をスキーム3の一般的な方法に従って調製した。
化合物149をスキーム3の一般的な方法に従って調製した。
化合物152を、スキーム2の一般的な方法と同様の合成経路に従って調製した。
化合物153を、スキーム2の一般的な方法と同様の合成経路に従って調製した。
スキーム9:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(s,1H)、8.09(d,J=8.1Hz,1H)、7.88(s,1H)、7.79(d,J=7.5Hz,1H)、7.61(t,J=7.3Hz,2H)、5.15(t,J=5.1Hz,1H)、4.69(d,J=5.8Hz,2H)、4.38(d,J=5.2Hz,2H)、2.31(s,3H)。MS(ESI)m/z 307[M+H]+。
化合物144をスキーム5の一般的な方法に従って調製した。
化合物145をスキーム5の一般的な方法に従って調製した。
化合物146をスキーム5の一般的な方法に従って調製した。
化合物155を、スキーム3の一般的な方法と同様の合成経路に従って調製した。
化合物157の調製の合成経路をスキーム10に説明する。
スキーム10:
307(514mg、0.83mmol)及び2-アミノピリジン(157mg、1.66mmol)及びKOtBu(186mg、1.65mmol)のDMSO(2mL)中混合液を20℃で2時間撹拌した。TLC及び質量分析により、反応が完了したことが示された。反応混合液をH2O(100mL)で希釈し、30分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した後、100℃で乾燥させて、本質的に純粋な324(508mg、97%)をもたらした。1H NMR[CD3)2SO]δ9.80(s,1H)、8.29~8.24(m 1H)、8.24(s,1H)、8.12(d,J=8.5Hz,1H)、7.78~7.74(m,1H)、7.00~6.97(m,2H)、4.83~4.76(m,1H)、4.51(s,2H)、4.15~4.04(brm,2H)、3.96(s,6H)、2.88~2.71(brm,2H)、2.50~2.39(m,2H)、1.70~1.67(m,2H)、1.40(s,9H)。
化合物324(507mg、0.8mmol)のDCM(15mL)中溶液にTFA(2mL)を添加した。反応混合液を20℃で終夜撹拌した。溶媒及び過剰のTFAを室温で蒸発させ、得られた油性残留分をKHCO3飽和水溶液(20mL)中で撹拌した。得られた固形分を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させ、DCM/石油エーテルから再結晶化させて、325(333mg、78%)を得た。1H NMR[CD3)2SO]δ9.76(s,1H)、8.30~8.24(m,1H)、8.24(s,1H)、7.77~7.73(m,1H)、7.02~6.99(m,2H)、4.69(brm,1H)、4.50(s,2H)、3.96(s,6H)、3.10~3.08(m,2H)、2.67~2.54(m,4H)、1.62~1.60(m,2H)。
化合物325(319mg、0.6mmol)、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸(130mg、0.98mmol、1.6eq)、及びDIPEA(0.41mL、2.3mmol、3.8eq)のDCM(15mL)中混合液を20℃で2時間撹拌した。TLC及び質量分析により、反応が完了したことが示された。溶媒を室温で取り除き、残留分を飽和KHCO3中で撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、H2Oで洗浄し、SiO2ゲルのクロマトグラフィーによって精製して、初めにDCM/EtOAc(50:50)で、続いてDCM/MeOH0~2%で、次いでDCM/MeOH2~3%でNH31%水溶液を用いて溶離して、所望の生成物を溶離した。所望の生成物の合わせた分画を蒸発させて乾燥させ、DCM/石油エーテルから再結晶化させて157(282mg、99%)、mp(DCM/石油エーテル)224~227℃;HPLC95.6%;1H NMR NMR[CD3)2SO]δ9.80(s,1H)、8.28~8.27(m,1H)、8.24(s,1H)、8.10(d,J=8.5Hz,1H)、7.77~7.29(m,1H)、6.98(s,1H)、6.98~6.98(m,1H)、6.66~6.57(m,2H)、4.90~4.84(m,1H)、4.61~4.58(m,2H)、4.51(s,2H)、4.19~4.16(m,2H)、3.95(s,6H)、3.10~3.03(m,4H)、2.14(s,6H)、1.78~1.75(m,2H)、HRMS C30H34Cl2N8O4の計算値:ESI m/z 641.2153;実測値641.2152。
を得た。
化合物158をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物159をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物160をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物161をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物162をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物204の調製の合成経路をスキーム11に説明する。
スキーム11:
化合物208の調製の合成経路をスキーム11に説明する。
化合物200をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物201をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物202をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物203をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物205をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物206をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物207をスキーム1の一般的な方法と同様の合成経路に従って調製した。
化合物209をスキーム2の一般的な方法に従って調製した。
化合物210を、スキーム2の一般的な方法と同様の合成経路に従って調製した。
化合物211をスキーム2の一般的な方法に従って調製した。
化合物212を、スキーム2の一般的な方法と同様の合成経路に従って調製した。
化合物213をスキーム5の一般的な方法に従って調製した。
化合物214をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物215をスキーム3の一般的な方法に従って調製した。
化合物216を、スキーム3の一般的な方法と同様の合成経路に従って調製した。
化合物217をスキーム1の一般的な方法と同様の合成経路に従って調製した。
化合物218をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物219をスキーム1の一般的な方法と同様の合成経路に従って調製した。
化合物220をスキーム1の一般的な方法と同様の合成経路に従って調製した。
化合物221をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物222をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物223をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物224をスキーム1の一般的な方法に従って調製した。
化合物232をスキーム3の一般的な方法に従って調製した。
In Vitroキナーゼ酵素アッセイ
FGFR1~4及びZ’-LyteキナーゼアッセイキットをInvitrogenから購入した。濃度勾配5.1×10-11~1.0×10-6モル/Lを全ての試験化合物に用いた。実験を製造者の説明書に従って実施した。
用いられた全ての細胞株は、加湿培養器(37℃、CO25%)中で、10%FBS(v/v)を補充したRPMI1640(H520、SUM52、及びSW780)又は5%FBS(v/v)を補充したα-MEM(PC-9、H1661、H1975、H460、及びH1299)を含んだ、75cm2(T-75)又は175cm2(T-175)の組織培養フラスコで、単分子層として培養した。単分子層が密度80%に達したとき、細胞を採取した。細胞の総数は、細胞浮遊液100μLを生理食塩水9.9mLで希釈し、Z2Coulter Particle Count及びサイズ分析器(Size Analyzer)で計数することによって測定した。細胞を未使用のT-75フラスコ又はT-175フラスコに、低い細胞密度で播種し、7日毎に二次培養した。細胞を、2カ月を超えない期間で増殖させた。
がん細胞を計数し、細胞の適切な容量を、RPMI1640+10%FBS(又は5%FBSを補充したα-MEM)15mLに移して、96ウェルプレートに播種する正確な細胞密度(2000細胞/ウェル;全容量150μl/ウェル)をもたらした。細胞を37℃で終夜インキュベートして、付着させた。全ての薬物をDMSO中のストックとして調製し、-80℃で貯蔵した。それぞれの薬物の希釈標準溶液を、RPMI+10%FBS(又は5%FBSを補充したα-MEM)中に、トップウェルで必要な最終濃度の3倍で作製した。3回の連続希釈法をプレートにわたって実施した。薬物を添加した後、細胞を、薬物の存在下で(37℃、CO25%)5日間インキュベートした(7日間インキュベートしたH520細胞を例外として)。プレートを培養器から取り出し、細胞を、冷たい40%(w/v)TCA溶液50μL毎ウェルを添加することによって固定した。プレートを4℃で1時間インキュベートした。続いてプレートを、水道水を流しながら洗浄し(3X)、その後0.4%(w/v)SRB50μLで染色した。プレートを暗闇で30(分)インキュベートした。過剰な染色剤は、1%(v/v)酢酸を含んだ水でプレートを洗い流す(4X)ことによって取り除いた。染色剤を、10mM非緩衝トリス(pH10.5)100μLをそれぞれのウェルに添加することによって溶解させ、プレートを、振とう器で、暗闇で、室温で、少なくとも1時間放置した。吸収値を、それぞれのウェルについて、EL808吸収マイクロプレートリーダー(490nm;標準フィルター450nm)によって測定した。IC50値を、KC4マイクロプレートデータ分析ソフトウェア(KC4TM、Bio-Tek)によって測定した。
細胞を、薬物処置に先立って、その日に播種した(100万細胞/ウェル;6ウェルプレート)。SW780及びSUM52について、細胞を、RPMI1640+10%FBS3mlに播種し、6時間インキュベートして付着させた。次いで、媒体を吸引し、細胞をPBSで洗浄し、3mlの新しい、血清を含まないRPMI1640を添加して、細胞を終夜(18時間)血清飢餓させた(全ての後続のステップは、血清を含まない媒体を用いた)。血清飢餓は、H520細胞を用いた実験では実施されなかった。代わりに、細胞をRPMI1640+10%FBSに播種し、終夜インキュベートした。
化合物204を、注射用に、水中で2mg/ml又は4mg/mlで配合して、用量40mg/kg又は80mg/kg用量を得るために、0.02ml/g体重で腹腔内注射によって投与した。特定の病原体を含まない雌性NIH-IIIマウス(Crl:NIH LystbgFoxn1nu Btkxid)をVernon Jansen Unit(VJU)、オークランド大学から得た。外因性感染を最小限にするために、マウスを、1ケージあたり6匹のマウスで、個々に換気されたケージ(Sealsafe Plus Mouse AERO、Tecniplast)に保存し、オークランド大学の、実験用動物のケア及び使用のためのガイドに従って扱った。マウスは、自由に水及び餌に近づいた。投与の後、特定の時点(0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、及び24時間、時点あたりn=3)で、マウスを麻酔し(イソフルラン麻酔)、血液を心臓穿刺によって採取した。続いて、マウスを、麻酔しながら頸椎脱臼によって処分した。血液を、氷冷管(K2EDTAを含んだBDマイクロティナ(BD microtainer)(登録商標))で回収し、遠心分離して(6500rpmで7分間)プラズマ画分を分離した。プラズマ試料を、分析まで-80℃で貯蔵した。対照マウスに媒剤のみを注射し、上記のようにプラズマを集めた。LC-MS/MSによる分析の前に、較正標準を対照マウスプラズマで、化合物204の合成標準を用いて調製した。これらの標準の範囲の外側にあると考えられたプラズマ試料を、対照マウスプラズマにおいて希釈した。標準及び試料を、内部標準(2uL)を含んだ氷冷アセトニトリル3容量と混合し、次いで4℃で、13000rpmで10分間遠心分離した。得られた上澄みを、0.01%ギ酸水溶液2容量に希釈し、10uLをLC-MS/MSシステムに注入した。確立された定量的分析法を用いて、化合物204プラズマ濃度-時間データのモデルフィットから得られた薬物動態パラメーター、Tmax=最大濃度での時間、Tmax-obs=最大実測濃度での時間、Cmax-obs=最大実測濃度、Cmax=モデルによって決定された最大濃度、T1/2=排出相中のプラズマの化合物204の半減期、AUC0-24=平均濃度-時間曲線での実測面積、AUC0-inf=モデルフィットの濃度-時間曲線での面積が導かれた。
NIH-IIIヌードマウスの研究:特定の病原体を含まないホモ接合性雌性NIH-IIIヌードマウス(Charles River Laboratories、Wilmington、MA)に、SW780細胞の単個細胞浮遊液(マトリゲルを含む8x106細胞/100μL;右脇腹)又はSNU-16細胞の単個細胞浮遊液(10x106細胞/100μL;右脇腹)を皮下摂取させた。腫瘍異種移植片が構築されたとき(典型的には、SW780で7~14日間、SNU-16で21~28日間)、マウスを処置群に無作為に選んだ。本発明の試験化合物を、注射用蒸留水(WFI)で調製した。マウスに、上記のスケジュール及び用量レベルを用いて腹腔内注射によって投与した(0.01~0.03ml/g)。AZD4547を、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(Tween-80)の脱イオン水中1%(v/v)溶液として配合し、経口強制飼養(oral gavage)によって投与した。腫瘍のサイズ及び体重を、一定の間隔で測定した。腫瘍体積をπ(長さ×幅2)/6として計算した。腫瘍が処置前の体積に対して4倍の体積(RTV4)に増加する時間を決定し、処置済み対対照について、腫瘍増殖阻害%(%TGI)を、RTV4における、媒体のパーセント増加として計算した。
パルス放射線分解を用いて、一電子還元及び即時の化合物の安定性を追跡した。高速分光光度検出システムを備えた、高エネルギー電子の短パルスを送る線形加速器(4MeVの200nsで2~3Gy)を用いた(Andersonら、J.Phys.Chem.A、101、9704~9709、1997)。プロドラッグを、上記の、ギ酸イオンを含んだN2O飽和溶液に溶解させると、パルス放射線分解の後、数マイクロ秒以内に、化合物のラジカルアニオンが急速に形成された。断片化の速度は、トリガー部分のベンジル型ラジカルの形成に対応する波長の遷移速度(kinetic transient)を分析することによって決定された(Baysら、J.Am.Chem.Soc.、105、320~324、1983;Andersonら、J.Phys.Chem.A、101、9704~9709、1997)。
組み換えタンパク質生成及びX線結晶学を前述したように実施した(Yosaatmadjaら、Acta Cryst.D.Biological Crystallography 2015、D71、525~33)。要するに、PTP1Bホスファターゼの完全な遺伝子と共に、pETDuetベクター(Merck)中に、C488A変異、C584S変異を有するFGFR1キナーゼドメインをコードするDNAのクローンを作った。タンパク質は、IPTG誘導と共に、18℃でアンピシリンを補充したTerrific Broth媒体でインキュベーションによって生成した。タンパク質を固定化金属アフィニティークロマトグラフィーによって精製し、次いで、アニオン交換クロマトグラフィーによって精製した。タンパク質を20mMのトリス-HCl、pH7.8、NaCl20mM、EDTA5mM、TCEP2mMを含むバッファー中で、約40mg/mlまで濃縮し、グリセロール50%を補充した後、瞬間冷却(flash-cool)した。X線結晶学のために、タンパク質を徐々に暖め、バッファーを交換してグリセロールを取り除いた。タンパク質溶液(7.5mg/ml)1μLを、20%(w/v)MPEG5000、硫酸アンモニウム0.25M、カコジル酸ナトリウム0.1Mを含む結晶化バッファー1μLと混合することによって、結晶を成長させた。結晶を、ハンギングドロップ蒸気拡散法を用いて成長させ、マイクロシーディングステップを必要とした。1週間後、結晶含有液滴を25%グルタルアルデヒド溶液3μLに30分間のせることによって、結晶は、架橋されたグルタルアルデヒドになった。5mMのDMSO中化合物21に補充される、結晶化溶液を含む溶液に結晶を入れることによって、化合物21を予め形成された/架橋された結晶に18時間浸した。結晶を、Paratone N及び鉱油の70:30混合液へ移し、ナイロンループ(nylon loop)に置き、液体窒素で瞬間冷却した。オーストラリアシンクロトロンMX1ビームラインで、Blu-Iceソフトウェア製品を用いて、データを収集した。データを、XDS及びAimlessのソフトウェア製品を用いて処理した。構造は、PHASER及びPDBモデル4WUNを用いた分子置換によって解明され、COOTで視覚化及びマニュアルフィッティングする前に、REFMACで精緻化した。化合物112の分子を、推定上、結晶中で非拘束であり、移動できる、モデル化することが不可能な、アクリルアミドアームの一部の原子と共に、電子密度にモデル化した。
先にクローン化されたC488A/C584SFGFR1構成体を、部位特異的突然変異誘発法によって改質して、回復されたアミノ酸C488でシステインと共にC584SFGFR1キナーゼドメインをコードする遺伝子を提供した。タンパク質の発現及び精製は、上記の手順に従ったが、グリセロール10%を全てのバッファーに添加し、バッファーのpHを8.5の値まで変化させた。質量分析用のタンパク質を約40mg/mlまで濃縮し、グリセロールと1:1(v/v)混合し、次いで-20℃まで凍結させるか、又は液体窒素で瞬間冷却し、必要とされるまで-80℃で貯蔵した。
クローン化遺伝子配列
ATGGGCCACCACCACCACCACCACTCTGCTGAAAACCTGTACTTCCAGGGTGCTGGTGTTTCTGAATACGAACTGCCGGAAGACCCGCGTTGGGAACTGCCGCGTGACCGTCTGGTTCTGGGTAAACCGCTGGGTGAAGGTTGCTTCGGTCAGGTTGTTCTGGCTGAAGCTATCGGTCTGGACAAAGACAAACCGAACCGTGTTACCAAAGTTGCTGTTAAAATGCTGAAATCTGACGCTACCGAAAAAGACCTGTCTGACCTGATCTCTGAAATGGAAATGATGAAAATGATCGGTAAACACAAAAACATCATCAACCTGCTGGGTGCTTGCACCCAGGACGGTCCGCTGTACGTTATCGTTGAATACGCTTCTAAAGGTAACCTGCGTGAATACCTGCAGGCTCGTCGTCCGCCGGGTCTGGAATACTCTTACAACCCGTCTCACAACCCGGAAGAACAGCTGTCTTCTAAAGACCTGGTTTCTTGCGCTTACCAGGTTGCTCGTGGTATGGAATACCTGGCTTCTAAAAAATGCATCCACCGTGACCTGGCTGCTCGTAACGTTCTGGTTACCGAAGACAACGTTATGAAAATCGCTGACTTCGGTCTGGCTCGTGACATCCACCACATCGACTACTACAAAAAAACCACCAACGGTCGTCTGCCGGTTAAATGGATGGCTCCGGAAGCTCTGTTCGACCGTATCTACACCCACCAGTCTGACGTTTGGTCTTTCGGTGTTCTGCTGTGGGAAATCTTCACCCTGGGTGGTTCTCCGTACCCGGGTGTTCCGGTTGAAGAACTGTTCAAACTGCTGAAAGAAGGTCACCGTATGGACAAACCGTCTAACTGCACCAACGAACTGTACATGATGATGCGTGACTGCTGGCACGCTGTTCCGTCTCAGCGTCCGACCTTCAAACAGCTGGTTGAAGACCTGGACCGTATCGTTGCTCTGACCTCTAACCAGGAATAA
rTEV切断前の翻訳されたFGFR1キナーゼドメイン配列:
MGHHHHHHSAENLYFQGAGVSEYELPEDPRWELPRDRLVLGKPLGEGCFGQVVLAEAIGLDKDKPNRVTKVAVKMLKSDATEKDLSDLISEMEMMKMIGKHKNIINLLGACTQDGPLYVIVEYASKGNLREYLQARRPPGLEYSYNPSHNPEEQLSSKDLVSCAYQVARGMEYLASKKCIHRDLAARNVLVTEDNVMKIADFGLARDIHHIDYYKKTTNGRLPVKWMAPEALFDRIYTHQSDVWSFGVLLWEIFTLGGSPYPGVPVEELFKLLKEGHRMDKPSNCTNELYMMMRDCWHAVPSQRPTFKQLVEDLDRIVALTSNQE
rTEV切断後の翻訳されたFGFR1キナーゼドメイン配列:
GAGVSEYELPEDPRWELPRDRLVLGKPLGEGCFGQVVLAEAIGLDKDKPNRVTKVAVKMLKSDATEKDLSDLISEMEMMKMIGKHKNIINLLGACTQDGPLYVIVEYASKGNLREYLQARRPPGLEYSYNPSHNPEEQLSSKDLVSCAYQVARGMEYLASKKCIHRDLAARNVLVTEDNVMKIADFGLARDIHHIDYYKKTTNGRLPVKWMAPEALFDRIYTHQSDVWSFGVLLWEIFTLGGSPYPGVPVEELFKLLKEGHRMDKPSNCTNELYMMMRDCWHAVPSQRPTFKQLVEDLDRIVALTSNQE
SiHa頸部腫瘍細胞を雌性NIH-IIIマウスの脇腹に移植して、皮下異種移植片を形成した。腫瘍がサイズ800~1000mm3に達すると、マウスを、低酸素症マーカーEF5(60mg/kg、腹腔内注射)で処置し、3時間後、1用量の、媒剤又は化合物204(86mg/kg、腹腔内注射)を受けた。次いで、腫瘍を24時間後に回収し、直ちに液体窒素で凍結させ、さらに分析するまで-80℃で貯蔵した。媒剤及び薬物処置SiHa腫瘍を12umで切断し、溶融によって回収した。5個の連続切片を、それぞれの試料について収集して、切片1、切片3、及び切片5を光学顕微鏡用の標準ガラススライドにのせ、また切片2及び切片4をMALDIイメージング用のITO被覆ガラススライドにのせた。スライドを、必要とされるまで-80℃で貯蔵した。
本発明の化合物を、全般的な生物学的実験情報で前述したように、単離酵素生化学的アッセイの組み換えFGFR1~4を阻害する、その能力について研究した。結果を表1に示す。
化合物120を、456キナーゼ(DiscoveRx KINOMEscan)のパネルの生化学的阻害について、設定濃度1uMで選別した。これにより、化合物120が、S(35)選択性スコア0.082の、FGFRファミリーについて優れた選択性を表すことが測定され、濃度1uMにより、研究された非変異キナーゼのたった8.2%(33/403)についてパーセントコントロール(Percent Control)<35がもたらされることを示した。
本発明の化合物の抗増殖作用を、全般的な生物学的実験情報で前述したように、FGFR誘導がん細胞株のパネルに対して評価した。結果を表2に示す。
本発明の化合物の強力な細胞のFGFR阻害は、全般的な生物学的実験情報で前述したように、SUM52細胞の、FGFR2及びその下流シグナル伝達パートナーERK1/2のFGF配位子媒介作用のウェスタンブロットによって決定された。結果を図5に示す。
本発明の化合物を、細胞のFGFR1~3シグナル伝達を不可逆的に阻害する、その能力について研究した。広範な薬物除去(ウォッシュアウト)をする場合と、しない場合の、H520、SUM52、及びSW780の細胞株を、前述した濃度で試験化合物に暴露し、その後、全般的な生物学的実験情報で前述したように、FGF刺激、細胞融解、及びウェスタンブロットを行った。結果を図6~図9に示す。
本発明の化合物を、全般的な生物学的実験情報に前述された方法に従って、タンパク質質量分析によって、単一突然変異体(C584S)FGFR1キナーゼドメイン組み換えタンパク質を共有結合し、それによって不可逆的に阻害する、その能力について研究した。結果を、表3及び図10に示す。
二重突然変異体(C488A、C584S)FGFR1キナーゼドメインを含む、化合物112、化合物103、化合物105、及び化合物106の阻害剤結合タンパク質X線結晶構造を、全般的な生物学的実験情報に前述された方法に従って決定した。FGFR1の活性部位への、化合物112、化合物103、化合物105、及び化合物106の可逆的結合モードをそれぞれ、図11A、図11C、図11D、及び図11Eに示す。化合物112とFGFR1との相互作用を表す図を図11Bに示す。
本発明の化合物のプロドラッグ形態(200、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、215、216、217、218、219、及び220の各化合物)を、有酸素状態で、H520細胞、SUM52細胞、及びSW780細胞のうちの1種又は複数の増殖を阻害する、その能力について調べた。さらに、選択された例では、無酸素に4時間暴露して、プロドラッグを活性化し、トリガー断片化によってFGFR阻害剤を放出して、その後、全般的な生物学的実験情報に前述されたように、有酸素状態で、抗増殖アッセイの残りを実施した。有酸素及び無酸素の抗増殖IC50、並びに低酸素細胞毒性比(HCR)と称されるその比を表4に示す。
プロドラッグ化合物204の、SUM52細胞のFGF依存性シグナル伝達を阻害する能力を、全般的な生物学的実験情報で前述したように、FGFR2及びその下流シグナル伝達パートナーERK1/2のFGF配位子媒介作用のウェスタンブロットによって決定した。結果を図12に示す。
各プロドラッグ化合物200、202、205、及び201を、そのそれぞれの阻害剤(103、108、120、及び104)に対して、実施例64に記載されたH520細胞ベースウェスタンブロットウォッシュアウトアッセイにおいて評価して、FGFR1の可逆的阻害剤又は不可逆的阻害剤を検出した。FIIN-1及びPD173074のNMQプロドラッグもまた調製し(図13)、ウェスタンブロットウォッシュアウトアッセイで、対照化合物であるFIIN-1及びPD173074に対して研究した。薬物ウォッシュアウトをする場合と、しない場合で、薬物暴露時間2時間を、試験濃度(100nM、300nM、及び600nM)の範囲で用いた。結果を図14に示す。
実施例95:本発明のプロドラッグのパルス放射線分解
陽性対照プロドラッグであるTH-4000と比較した、各プロドラッグ化合物200、202、及び204の、一電子還元電位(E(1))及び断片化の一次元速度(kfrag)を、全般的なパルス放射線分解実験情報で前述されたように、パルス放射線分解によって測定した。結果を、表5に示す。
プロドラッグ化合物204のプラズマ薬物動態パラメーターを、全般的な生物学的実験情報で前述したように、40mg/kg及び80mg/kgでNIH-IIIヌードマウスに投与した後に測定した。結果を表6に示す。化合物204のプラズマ濃度を、時間の関数として図15に示す。
ヒト及びマウス異種移植片含有NIH-IIIヌードマウス及びBALB/c免疫応答性マウスそれぞれにおける、選択されたプロドラッグ化合物の抗腫瘍作用を、全般的な生物学的実験情報で前述したように測定した。結果を図16~図20に示す。
プロドラッグ化合物204を投与したSiHa異種移植片含有NIH-IIIヌードマウスにおける、FGFR阻害剤化合物112の放出をもたらす、プロドラッグ化合物204の低酸素症依存性代謝を、全般的な生物学的実験情報で前述したように、MALDIイメージング質量分析によって測定した。結果を図21A~図21Dに示す。
Claims (23)
- 式(I)の化合物
(式中、
Wは、N又はCHであり、
Yは、CH又はCH2であり、
Zは、N又はCであり、
Arは、3位、5位及び6位のうちの少なくとも1つ及び2位が、ハロゲン、アルキル又はアルコキシで置換されたフェニル基であり、
は、単結合又は二重結合のいずれかを示し、
R1は、水素であるか、又はヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アセチル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ハロゲン、カルボン酸、カルボキシレートアルキルエステル、カルボキサミド、アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシド、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、N-アルキルピペラジニル、N-アセチルピペラジニル、N-アルキルスルホニルピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、若しくはニトロで、それぞれ任意選択で置換された、C1~C6アルキル、C3~C6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールを含む群から選択され、
Lは、式(A)~式(G)を含む群から選択されるラジカルであり、
(式中、
*は、式(I)の複素環窒素原子への結合点であり、
**は、R2への結合点であり、
R3は、水素及びC1~C6アルキルから選択される)
R2は、式(L)のラジカル
(式中、
R7及びR8は、独立してC1~C6アルキルであるか、又は共に非芳香族複素環を形成してもよく、
**は、Lへの結合点である)
又は式(MMM)のラジカルである
(式中、
R 7 及びR 8 は、独立してC1~C6アルキルであるか、又は共に非芳香族複素環を形成してもよく、
R 9 は、水素又はC1~C6アルキルであり、
X - は、薬学的に許容される塩の負に帯電した対イオンであり、
** は、Lへの結合点である))
或いは、その薬学的に許容される塩、又はその溶媒和物。 - R1が、アミノで置換されたC1~C6アルキルである、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、-(CH2)nNR10R11であり、nが整数1~6であり、R10がH若しくはアルキルであり、R11がH若しくはアルキルであり、又はR10及びR11が共に非芳香族複素環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- Lが、請求項1に定めた式(A)、式(B)、又は式(C)のラジカルである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
- Lが、請求項1に定めた式(A)のラジカルである、請求項7に記載の化合物。
- Lが、請求項1に定めた式(B)のラジカルである、請求項7に記載の化合物。
- R3が、水素又はメチルである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項10に記載の化合物。
- R7及びR8が共に複素環を形成する、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物。
- R7及びR8が共にメチルである、請求項11に記載の化合物。
- 前記複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-アルキルピペラジニル、又はモルホリニルの環である、請求項12に記載の化合物。
- X-が、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、酢酸イオン、メタンスルホン酸イオン、又はトシル酸イオンである、請求項1に記載の化合物。
- X-が臭化物イオンである、請求項1に記載の化合物。
- (a) (S,E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-3-イル)-7-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(100);
(b) (S,E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-3-イル)-7-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(101);
(c) (R,E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピロリジン-3-イル)-7-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(102);
(d) (S,E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピロリジン-3-イル)-7-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(103);
(e) (S,E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピロリジン-3-イル)-7-(イソプロピルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(104);
(f) (S,E)-7-(シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピロリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(105);
(g) (S,E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピロリジン-3-イル)-7-(フェニルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(106);
(h) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(メチルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(107);
(i) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(イソプロピルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(108);
(j) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(109);
(k) (E)-7-(シクロヘキシルアミノ)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(110);
(l) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(111);
(m) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(フェニルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(112);
(n) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((3-メトキシフェニル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(113);
(o) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(m-トリルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(114);
(p) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((3-フルオロフェニル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(115);
(q) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-((3,5-ジフルオロフェニル)アミノ)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(116);
(r) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-((3,4-ジフルオロフェニル)アミノ)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(117);
(s) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(118);
(t) (E)-7-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(119);
(u) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((4-フルオロフェニル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(120);
(v) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((2-メトキシフェニル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(121);
(w) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((4-メトキシフェニル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(122);
(x) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(メチルアミノ)-1-(1-(4-モルホリノブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(123);
(y) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(メチルアミノ)-1-(1-(4-(ピペリジン-1-イル)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(124);
(z) (E)-N-(3-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)プロピル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド(125);
(aa) (E)-N-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)シクロヘキシル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド(126);
(bb) (E)-3-(2-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(フェニルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(128);
(cc) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((4-モルホリノフェニル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(129);
(dd) (E)-3-(2-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((4-モルホリノフェニル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(130);
(ee) (E)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(メチルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(132);
(ff) (E)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(イソプロピルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(133);
(gg) (E)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-((テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(134);
(hh) (E)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(135);
(ii) (E)-2-(シクロヘキシルアミノ)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(136);
(jj) (E)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(137);
(kk) (E)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(フェニルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(138);
(ll) (E)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-((4-フルオロフェニル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(139);
(mm) (E)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-((3-メトキシフェニル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(140);
(nn) (E)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-((4-フルオロ-3-メトキシフェニル)アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(141);
(oo) (E)-2-((3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(142);
(pp) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(メチルアミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(148);
(qq) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(イソプロピルアミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(149);
(rr) (E)-3-(2,6-ジブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(イソプロピルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(151);
(ss) (E)-6-(2,6-ジブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(フェニルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(152);
(tt) (E)-6-(2,6-ジブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)-8-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-2-(イソプロピルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7(8H)-オン(153);
(uu) (E)-3-(2,6-ジブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(イソプロピルアミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(155);
(vv) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(ピリジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(157);
(ww) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(ピリジン-3-イルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(158);
(xx) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(ピリジン-4-イルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(159);
(yy) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(160);
(zz) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-((5-モルホリノピリジン-2-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(161);
(aaa) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(ピリミジン-4-イルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-2(1H)-オン(162);
(bbb) (S,E)-4-(3-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(200);
(ccc) (S,E)-4-(3-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(イソプロピルアミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(201);
(ddd) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(イソプロピルアミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(202);
(eee) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(203);
(fff) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-7-(フェニルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(204);
(ggg) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-((4-フルオロフェニル)アミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(205);
(hhh) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-((4-メトキシフェニル)アミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(206);
(iii) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(イソプロピルアミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(207);
(jjj) (E)-4-(4-(6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(メチルアミノ)-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(208);
(kkk) (E)-4-(4-(6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(イソプロピルアミノ)-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(209);
(lll) (E)-4-(4-(6-(2,6-ジブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-(イソプロピルアミノ)-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(210);
(mmm) (E)-4-(4-(6-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-オキソ-2-(フェニルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(211);
(nnn) (E)-4-(4-(6-(2,6-ジブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-オキソ-2-(フェニルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-8(7H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(212);
(ooo) (E)-4-((4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-((4-メトキシフェニル)アミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(214);
(ppp) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(イソプロピルアミノ)-2-オキソ-1,6-ナフチリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(215);
(qqq) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジブロモ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-(イソプロピルアミノ)-2-オキソ-1,6-ナフチリジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(216);
(rrr) (E)-4-(4-(3-(2-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-7-(フェニルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(217);
(sss) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-((4-モルホリノフェニル)アミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(218);
(ttt) (E)-4-(4-(3-(2-クロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-((4-モルホリノフェニル)アミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(219);
(uuu) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-7-(ピリジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(221);
(vvv) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-7-(ピリジン-3-イルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(222);
(www) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-7-(ピリジン-4-イルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウム2,2,2-トリフルオロ酢酸塩(223);
(xxx) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(224);
(yyy) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-7-((5-モルホリノピリジン-2-イル)アミノ)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(225);
(zzz) (E)-4-(4-(3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-7-(ピリミジン-4-イルアミノ)-3,4-ジヒドロピリミド[4,5-d]ピリミジン-1(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-N-((1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-4-オキソブタ-2-エン-1-アミニウムブロミド(226);及び
(aaaa) (E)-3-(2,6-ジクロロ-3,5-ジメトキシフェニル)-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル)-7-(フェニルアミノ)-1,6-ナフチリジン-2(1H)-オン(232)
を含む群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 薬学的に許容される担体と共に、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物を含む、線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)キナーゼの阻害に関連した、過剰増殖疾患の治療に使用するための医薬組成物。
- 前記FGFRキナーゼが、FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、又はFGFR-4である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記過剰増殖疾患が、がんである、請求項20又は請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、肺がん、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、尿路上皮がん、膀胱がん、胃がん、頭頸部のがん、前立腺がん、多発性骨髄腫、白血病、脳腫瘍、眼がん、肝臓がん、及び皮膚がんのうちの、任意の1種又は複数である、請求項22に記載の医薬組成物。
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