KR20180048635A - Kit 및 pdgfr에 관련된 장애를 치료하는데 유용한 조성물 - Google Patents

Kit 및 pdgfr에 관련된 장애를 치료하는데 유용한 조성물 Download PDF

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KR20180048635A
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브라이언 엘. 허더스
케빈 제이. 윌슨
윌리안 장
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블루프린트 메디신즈 코포레이션
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Abstract

KIT 및 PDGFR에 관련된 장애를 치료하는데 유용한 조성물 및 화학식 I의 화합물이 본 명세서에 기재되어 있다.

Description

KIT 및 PDGFR에 관련된 장애를 치료하는데 유용한 조성물
우선권 주장
본원은 2015년 7월 24일 출원된 USSN 62/196,445에 대한 우선권을 주장하고, 그 내용은 참고로 본 명세서에 편입된다.
배경 기술
본 발명은 KIT 및 PDGFR에 관련된 장애를 치료하는데 유용한 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
효소 KIT (또한 소위 CD117)는 다양한 세포 유형에 발현된 수용체 티로신 키나제이다. KIT 분자는 긴 세포외 도메인, 막관통 세그먼트, 및 세포내 부분을 함유한다. KIT에 대한 리간드는 줄기세포 인자 (SCF)로, KIT의 세포외 도메인에 결합하여 수용체 이량체화 및 다운스트림 신호전달 경로의 활성화를 유도한다. KIT 돌연변이는 병치막 도메인을 암호화하는 DNA에서 일반적으로 발생한다 (엑손 11). 그들은 또한 낮은 빈도로 엑손 7, 8, 9, 13, 14, 17 및 18에서 발생한다. 돌연변이는 KIT 기능을 SCF에 의한 활성화와 독립적으로 하여, 높은 세포 분열 비율과 가능하게는 게놈 불안정을 유발한다. 돌연변이체 KIT는 전신 비만세포증, GIST (위장 기질 종양), AML (급성 골수 백혈병), 흑색종, 및 정상피종을 포함하는 여러 장애 및 병태의 발병에 연루되어있다. 이와 같이, KIT를 억제하는 치료제, 및 특히 돌연변이체 KIT를 억제하는 제제가 필요하다.
혈소판-유래된 성장 인자 수용체 (PDGFR)는 혈소판-유래된 성장 인자 (PDGF) 계열의 구성원에 대한 세포 표면 티로신 키나제 수용체이다. PDGF 소단위 -A 및 -B는 세포 증식, 세포 분화, 세포 성장, 발달 및 암을 포함한 많은 질환을 조절하는 중요한 인자이다. PDGFRA D842V 돌연변이는, 전형적으로 위에서 유래한, GIST의 상이한 서브셋에서 발견되어 졌다. D842V 돌연변이는 티로신 키나제 억제제 저항과 관련이 있는 것으로 공지되어 있다. 이와 같이, 이 돌연변이를 표적으로 하는 제제가 필요하다.
본 발명은 병태 예컨대 비만세포증, GIST, 및 AML을 치료하기 위한 화합물 및 조성물, 예컨대 식 I의 화합물:
Figure pct00001
I
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 특징으로 하고, 식 중:
W는 수소 및
Figure pct00002
로부터 선택되고 여기서 고리 A는 단환형 또는 이환형 아릴, 단환형 또는 이환형 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
Z는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 단환형 또는 이환형 아릴, 단환형 또는 이환형 아르알킬, 단환형 또는 이환형 헤테로아릴, 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 및 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 단환형 또는 이환형 아릴, 단환형 또는 이환형 아르알킬, 단환형 또는 이환형 헤테로아릴, 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 단환형 및 이환형 헤테로사이클릴알킬은 독립적으로 RC로 0-5번 치환되고;
L은 -N(R1)-C(O)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-(C1-C6 알킬렌)-, N(R1)-(C1-C6 알킬렌)-, -N(R1)-C(O)-(C1-C6 알킬렌)-, -N(R1)-S(O)2, 및 -N(R1)-S(O)2-(C1-C6 알킬렌)- 으로부터 선택되고; 여기서 각각의 알킬렌은 독립적으로 R2로 0-5번 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 헤테로알킬, -N(R1)(R1), 시아노, 및 -OR1으로부터 선택되고;
각각의 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, 하이드록실, 할로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, -N(R1)(R1), 및 시아노로부터 선택되고;
각각의 RC는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알키닐, 할로, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 단환형 또는 이환형 아릴, 단환형 또는 이환형 아릴옥시, 단환형 또는 이환형 아르알킬, 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴알킬, 니트로, 시아노, -C(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)2-N(R1)(R1), -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2-N(R1)(R1), -N(R1)(R1), -C(O)-N(R1)(R1), -N(R1)(R1)-C(O)R1, -(C1-C6 알킬렌)-N(R1)-C(O)R1, -NR1S(O)2R1, -P(O)(R1)(R1), 및 -OR1로부터 선택되고; 여기서 각각의 헤테로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬은 독립적으로 Ra로 0-5번 치환되거나; 또는 이들이 부착되는 탄소 원자(들)와 함께 2개의 RC는 Ra로 0-5번 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
각각의 RD는 독립적으로 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, 하이드록실, 할로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, -N(R2)(R2), 및 시아노로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로, 티올, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 티오알킬, -NR"R", 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 Rb로 0-5번 치환되거나; 또는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께 2개의 R1은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, -NR'R'로부터 선택되거나; 또는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께 2개의 R2는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록실, C1-C6 알콕실, -C(O)R', C(O)OR', C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -NR'R', 및 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬은 R'로 0-5번 치환되고;
각각의 R'은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 헤테로알킬, 할로, 하이드록실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 사이클로알킬 및 시아노로부터 선택되거나; 또는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께 2개의 R'는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
각각의 R"는 수소, C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)-NR'R'; 또는 -C(S)-NR'R'이고; 그리고
각각의 q 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 명세서에 개시된 임의의 화합물은 본 명세서에 개시된 임의의 질환을 치료하기 위해 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
정의
"지방족 기"는 직쇄, 분지 쇄, 또는 환형 탄화수소 기를 의미하고, 포화된 및 불포화된 기, 예컨대 알킬 기, 알케닐 기, 및 알키닐 기를 포함한다.
"알킬렌"은 알킬 기의 2가 라디칼, 예를 들면, -CH2-, -CH2CH2-, 및 CH2CH2CH2- 을 지칭한다.
"알케닐"은 적어도 1종의 이중 결합을 함유하는 지방족 기를 의미한다.
"알콕실" 또는 "알콕시"는 여기에 부착된 산소 라디칼을 갖는 알킬 기를 의미한다. 대표적인 알콕실 기는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-부톡시 및 기타 동종의 것을 포함한다.
"알킬"은 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소의 1가 라디칼, 예컨대 1-12, 1-10, 또는 1-6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 기를 지칭하는 것으로, 각각 본 명세서에서 일명 C1-C12 알킬, C1-C10 알킬, 및 C1-C6 알킬로 지칭된다. 예시적인 알킬 기는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 등을 포함한다.
"알키닐"은 2-12개의 탄소 원자를 함유하고 1종 이상의 삼중 결합을 갖는 것으로 특성규명된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알키닐 기의 예는, 비제한적으로, 에티닐, 프로파르길, 및 3-헥시닐을 포함한다. 삼중 결합 탄소 중 하나는 선택적으로 알키닐 치환체의 부착점일 수 있다.
"하이드록시알킬렌" 또는 "하이드록시알킬"은 알킬렌 또는 알킬 수소 원자가 하이드록실 기로 대체된 알킬렌 또는 알킬 모이어티를 지칭한다. 하이드록시알킬렌 또는 하이드록시알킬은 1 초과 수소 원자가 하이드록실 기로 대체된 기를 포함한다.
"방향족 고리계"는 적어도 1종의 고리가 방향족인 단환형, 이환형 또는 다환형 탄화수소 고리계로 기술적으로 인식되고 지칭한다.
"아릴"은 방향족 고리계의 1가 라디칼을 지칭한다. 대표적인 아릴 기는 완전히 방향족 고리계, 예컨대 페닐, 나프틸, 및 안트라세닐, 및 방향족 탄소 고리가 1종 이상의 비-방향족 탄소 고리, 예컨대 인다닐, 프탈이미딜, 나프티미딜, 또는 테트라하이드로나프틸, 및 기타 동종의 것에 융합된 고리계를 포함한다.
"아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 알킬 수소 원자가 아릴 기로 대체된 알킬 모이어티를 지칭한다. 아르알킬은 1 초과 수소 원자가 아릴 기로 대체된 기를 포함한다. "아릴알킬" 또는 "아르알킬"의 예는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 9-플루오레닐, 벤즈하이드릴, 및 트리틸 기를 포함한다.
"아릴옥시"는 -O-(아릴)을 지칭하고, 여기서 헤테로아릴 모이어티는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
"할로"는 임의의 할로겐의 라디칼, 예를 들면, -F, -Cl, -Br, 또는 -I를 지칭한다.
"할로알킬" 및 "할로알콕시"는 1종 이상의 할로 기 또는 이들의 조합으로 치환된 알킬 및 알콕시 구조를 지칭한다. 예를 들면, 용어들 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"는 각각 할로가 불소인 할로알킬 및 할로알콕시 기를 포함한다.
"헤테로알킬"은 탄소 이외의 원자, 예를 들면, 산소, 질소, 황, 인 또는 이들의 조합으로부터 선택된 1종 이상의 골격 사슬 원자를 갖는, 선택적으로 치환된 알킬을 지칭한다. 사슬에서 탄소의 수를 지칭하는 수치 범위는, 예를 들면 C1-C6 헤테로알킬로 주어질 수 있어, 이 예에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 예를 들면, -CH2OCH2CH3 라디칼은 "C3" 헤테로알킬로 지칭된다. 상기 분자의 나머지에 연결은 헤테로알킬 사슬 내 헤테로원자 또는 탄소의 어느 하나를 통해서 될 수 있다.
"탄소환형 고리계"는 각각의 고리가 완전히 포화되거나 또는 1종 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 고리가 방향족이 아닌 단환형, 이환형 또는 다환형 탄화수소 고리계를 지칭한다.
"카보사이클릴"은 탄소환형 고리계의 1가 라디칼을 지칭한다. 대표적인 카보사이클릴 기는 사이클로알킬 기 (예를 들면, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 기타 동종의 것), 및 사이클로알케닐 기 (예를 들면, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로펜타디에닐, 및 기타 동종의 것)를 포함한다.
"사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소를 갖는 환형, 이환형, 삼환형, 또는 다환형 비-방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 임의의 치환가능한 고리 원자는 (예를 들면, 1개 이상의 치환체에 의해) 치환될 수 있다. 사이클로알킬 기는 융합된 또는 스피로 고리를 함유할 수 있다. 융합 고리는 공통 탄소 원자를 공유하는 고리이다. 사이클로알킬 모이어티의 예는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실, 아다만틸, 및 노르보르닐을 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬 및 알킬이 본 명세서에서 개시된 바와 같은 -(사이클로알킬)-알킬 라디칼을 지칭한다. "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬 기를 통해 모 분자 구조에 결합된다.
"헤테로방향족 고리계"는 적어도 1종의 고리가 방향족이고 적어도 1종의 헤테로원자 (예를 들면, N, O 또는 S)를 포함하고; 그리고 여기서 다른 고리는 헤테로사이클릴 (아래에 정의된 바와 같음)이 아닌 단환형, 이환형 또는 다환형 고리계로 기술적으로 인식되고 이를 지칭한다. 특정 사례에서, 방향족이고 헤테로원자를 포함하는 고리는 이러한 고리 내에 1, 2, 3, 또는 4 고리 헤테로원자를 함유한다.
"헤테로아릴"은 헤테로방향족 고리계의 1가 라디칼을 지칭한다. 대표적인 헤테로아릴 기는 고리계를 포함하고 여기서 (i) 각각의 고리는 헤테로원자를 포함하고 그리고 방향족, 예를 들면, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐이고; (ii) 각각의 고리는 방향족 또는 카보사이클릴이고, 적어도 1종의 방향족 고리는 헤테로원자를 포함하고 그리고 적어도 1종의 다른 고리는 탄화수소 고리 또는 예를 들면, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 펜옥사지닐, 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3-(4H)-온, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀리닐이고; 그리고 (iii) 각각의 고리는 방향족 또는 카보사이클릴이고, 그리고 적어도 1종의 방향족 고리는 또 다른 방향족 고리, 예를 들면, 4H-퀴놀리지닐과 브릿지헤드 헤테로원자를 공유한다.
"복소환형 고리계"는 단환형, 이환형 및 다환형 고리계를 지칭하고 여기서 적어도 1종의 고리는 포화되거나 부분적으로 불포화되고 (그러나 방향족은 아님) 그리고 적어도 1종의 헤테로원자를 포함한다. 복소환형 고리계는 안정적인 구조를 초래하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 기에 부착될 수 있고 그리고 임의의 고리 원자는 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴"은 복소환형 고리계의 1가 라디칼을 지칭한다. 대표적인 헤테로사이클릴은 고리계를 포함하고 여기서 (i) 모든 고리는 비-방향족이고 적어도 1종의 고리는 헤테로원자, 예를 들면, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐, 아제티딜, 테트라하이드로티에닐, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모폴리닐, 및 퀴누클리디닐을 포함하고; (ii) 적어도 1종의 고리는 비-방향족이고 그리고 헤테로원자를 포함하고 그리고 적어도 1종의 다른 고리 방향족 탄소 고리, 예를 들면, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐이고; 그리고 (iii) 적어도 1종의 고리는 비-방향족이고 헤테로원자를 포함하고 그리고 적어도 1종의 다른 고리는 방향족이고 그리고 헤테로원자, 예를 들면, 3,4-디하이드로-1H-피라노[4,3-c]피리딘, 및 1,2,3,4-테트라하이드로-2,6-나프티리딘를 포함한다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴은 하기를 포함할 수 있다:
Figure pct00003
"헤테로사이클릴알킬"은 복소환 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2를 지칭한다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH를 지칭한다.
"하이드록시알킬렌"은, 1종 이상의 수소 원자가 하이드록시로 대체되고, 그리고 모든 수소가 하이드록시로 대체되어 진 알킬 모이어티를 포함하는, 2가 알킬, 예를 들면, -CH2-, -CH2CH2-, 및 -CH2CH2CH2-을 지칭한다.
용어 "선택적으로"가 선행되든 되지 않든, "치환된"은 지정된 모이어티 중 1개 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체되는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "선택적으로 치환된" 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에 적합한 치환체를 가질 수 있고, 그리고 임의의 소정의 구조에서 1 초과 위치가 지정된 기로부터 선택된 1 초과 치환체로 치환될 수 있을 때, 치환체는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명 하에서 구상된 치환체의 조합은 바람직하게는 안정적이거나 화학적으로 실행가능한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "안정적인"은 이의 생산, 검출, 그리고 특정 구현예에서, 이의 회수, 정제, 및 본 명세서에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 사용이 허용되는 조건으로 될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 각각의 표현의 정의, 예를 들면, 알킬, m, n, 등은, 이것이 임의의 구조에서 한번 초과로 발생할 때, 동일한 구조에서 다른 곳에서 이의 정의와 무관하도록 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 특히 기하학적 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 범위 내로 되는 것으로, 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 기타 혼합물을 비롯한 모든 이러한 화합물을 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 치환체 예컨대 알킬 기에 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물이 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
예를 들면, 본 발명의 화합물의 특정한 거울상이성질체가 요망되는 경우, 이것은 비대칭 합성, 또는 키랄 보조제로 유도에 의해 제조될 수 있고 여기서 얻어진 부분입체이성질체 혼합물은 분리되고 보조 기가 절단되어 순수한 요망된 거울상이성질체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용기, 예컨대 아미노, 또는 산성 작용기, 예컨대 카복실를 함유하는 경우, 부분입체이성질체 염은 적절한 광학적으로-활성 산 또는 염기로 형성되고, 그 다음 당해 기술에서 잘 알려진 분별 결정 또는 크로마토그래피에 의해 이렇게 형성된 부분입체이성질체의 분해가 따르고 그리고 순수한 거울상이성질체의 차후의 회수가 따른다.
달리 나타내지 않는 한, 개시된 화합물이 입체화학을 특정하지 않고 구조에 의해 명명되거나 묘사되고 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 화합물의 모든 가능한 입체이성질체뿐만 아니라 이들의 거울상이성질체 혼합물을 나타내는 것으로 이해된다.
조성물의 "거울상이성질체 과잉" 또는 "% 거울상이성질체 과잉"은 하기에 나타난 방정식을 사용하여 계산될 수 있다. 하기에 나타난 예에서, 조성물은 90%의 하나의 거울상이성질체, 예를 들면, S 거울상이성질체, 및 10%의 다른 거울상이성질체, 즉, R 거울상이성질체를 함유한다.
ee = (90-10)/100 = 80%.
따라서, 90%의 일 거울상이성질체와 10%의 다른 거울상이성질체를 함유하는 조성물은 80%의 거울상이성질체 과잉을 가지는 것으로 언급된다.
본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물은 화합물의 일 형태, 예를 들면, S-거울상이성질체의 적어도 50%, 75%, 90%, 95%, 또는 99%의 거울상이성질체 과잉을 함유할 수 있다. 환언하면 이러한 화합물 또는 조성물은 R 거울상이성질체에 비해 S 거울상이성질체의 거울상이성질체 과잉을 함유한다.
본 명세서에서 기재된 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에 비천연 비의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 예를 들면 중수소 (2H), 삼중수소 (3H), 탄소-13 (13C), 또는 탄소-14 (14C)와 같이 방사성 동위원소로 방사선 표지될 수 있다. 방사성이든 그렇지 않든, 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 동위원소 변동은 본 발명의 범위 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 또한, 본 명세서에서 기재된 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
화합물은 유리 염기 또는 염으로 유용할 수 있다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트, 및 라우릴설포네이트 염 및 기타 동종의 것을 포함한다. (예를 들면, 문헌 [Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm . Sci . 66:1-19] 참조).
본 명세서에 개시된 특정 화합물은 불용매화된 형태로뿐만 아니라 수화된 형태를 포함한 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "수화물" 또는 "수화된"은 모 화합물과 물의 결합에 의해 형성된 화합물을 지칭한다.
일반적으로, 용매화된 형태는 불용매화된 형태와 동등하며 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 명세서에 개시된 특정 화합물은 다중 결정성 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 대해 동등하고 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "환자", "대상체", "개체" 및 "숙주"라는 용어는 비정상적인 KIT 발현 (즉, KIT를 통한 신호전달에 의해 야기된 증가된 KIT 활성) 또는 생물학적 활성과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 인간 또는 비-인간 동물을 지칭한다. 이러한 유기체는 바람직하게는, 비제한적으로, 포유동물 (예를 들면, 쥣과, 유인원, 말, 소, 돼지, 갯과, 고양이, 및 기타 동종의 것)을 포함하고, 가장 바람직하게는 인간을 포함한다.
그와 같은 질환 또는 장애를 "치료한다" 및 "치료하는"은 질환 또는 장애의 적어도 1종의 증상을 완화하는 것을 지칭한다. 병태 예컨대 암과 연관하여 사용될 때, 이들 용어들은: 암의 성장을 방해하는 것, 암이 중량 또는 용적으로 수축하도록 하는 것, 환자의 기대된 생존 기간을 연장하는 것, 종양 성장을 억제하는 것, 종양 질량을 줄이는 것, 전이성 병변의 크기 또는 수를 줄이는 것, 새로운 전이성 병변의 발달을 억제하는 것, 생존을 연장하는 것, 무 진행 생존을 연장하는 것, 진행에 대한 시간을 연장하는 것, 및/또는 삶의 질을 향상시키는 것 중 하나 이상을 지칭한다.
병태 또는 질환 예컨대 암과 연관하여 사용될 때 용어 "예방하는"은 병태 또는 질환의 증상의 빈도에서의 감소 또는 발병에서의 지연을 지칭한다. 따라서, 암의 예방은 치료를 받지 않은 대조군 집단에 비하여 예방적 치료를 받은 환자의 집단에서 예를 들면, 검출가능한 암성 성장의 수를 감소하는 것, 및/또는 예를 들면, 통계적으로 및/또는 임상적으로 상당한 양으로 치료된 집단 대 처리되지 않은 대조군 집단에서 검출가능한 암성 성장의 발현을 지연하는 것을 포함한다.
용어 "치료 효과"는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여에 의해 야기된, 동물, 특히 포유동물, 그리고 더 상세하게는 인간에서 유익한 국소 또는 전신 효과를 지칭한다. 어구 "치료적으로 효과적인 양"은 합리적인 유익/유해 비율로 KIT 또는 비정상적인 KIT 생물학적 활성의 과도한 발현에 의해 유발된 질환 또는 병태를 치료하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 이러한 물질의 치료적 유효량은 치료되는 대상체 및 질환 상태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 및 기타 동종의 것에 따라 달라질 것이며, 이는 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "내성을 전개하는 것"은 약물이 환자에게 처음 투여될 때, 종양 부피의 감소, 새로운 병변의 수의 감소 또는 질환 진행을 판단하기 위해 의사가 사용하는 일부 다른 수단에 의해 측정되든지 간에 환자의 증상이 개선되지만; 그러나 이들 증상은 개선되는 것이 중단되고 또는 심지어 일부 점에서 악화된다는 것을 의미한다. 그때 환자는 약물에 대한 내성을 전개하는 것으로 언급된다.
화합물
본 발명은 식 I의 화합물:
Figure pct00004
I
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 특징으로 하고, 식 중:
W는 수소 및
Figure pct00005
로부터 선택되고 여기서 고리 A는 단환형 또는 이환형 아릴, 단환형 또는 이환형 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
Z는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 단환형 또는 이환형 아릴, 단환형 또는 이환형 아르알킬, 단환형 또는 이환형 헤테로아릴, 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 및 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 단환형 또는 이환형 아릴, 단환형 또는 이환형 아르알킬, 단환형 또는 이환형 헤테로아릴, 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 단환형 및 이환형 헤테로사이클릴알킬은 독립적으로 RC로 0-5번 치환되고;
L은 -N(R1)-C(O)-*, -N(R1)C(O)N(R1)-*, -N(R1)C(O)N(R1)-(C1-C6 알킬렌)-*, -N(R1)-(C1-C6 알킬렌)-*, -N(R1)-C(O)-(C1-C6 알킬렌)-*, -N(R1)-S(O)2-*, 및 -N(R1)-S(O)2-(C1-C6 알킬렌)-*로부터 선택되고; 여기서 각각의 알킬렌은 독립적으로 R2로 0-5번 치환되고, 그리고 "*"는 W에 결합된 L의 부분을 나타내고;
각각의 RA는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 헤테로알킬, -N(R1)(R1), 시아노, 및 -OR1로부터 선택되고;
각각의 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, 하이드록실, 할로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, -N(R1)(R1), 및 시아노로부터 선택되고;
각각의 RC는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알키닐, 할로, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 단환형 또는 이환형 아릴, 단환형 또는 이환형 아릴옥시, 단환형 또는 이환형 아르알킬, 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴알킬, 니트로, 시아노, -C(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)2-N(R1)(R1), -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2-N(R1)(R1), -N(R1)(R1), -C(O)-N(R1)(R1), -N(R1)(R1)-C(O)R1, -(C1-C6 알킬렌)-N(R1)-C(O)R1, -NR1S(O)2R1, -P(O)(R1)(R1), 및 -OR1로부터 선택되고; 여기서 각각의 헤테로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬은 독립적으로 Ra로 0-5번 치환되거나; 또는 이들이 부착되는 탄소 원자(들)와 함께 2개의 RC는 Ra로 0-5번 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
각각의 RD는 독립적으로 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, 하이드록실, 할로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, -N(R2)(R2), 및 시아노로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로, 티올, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 티오알킬, -NR"R", 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 Rb로 0-5번 치환되거나; 또는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께 2개의 R1은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, -NR'R'로부터 선택되거나; 또는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께 2개의 R2는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록실, C1-C6 알콕실, -C(O)R', C(O)OR', C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -NR'R', 및 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬은 R'로 0-5번 치환되고;
각각의 R'는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 헤테로알킬, 할로, 하이드록실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 사이클로알킬 및 시아노로부터 선택되거나; 또는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께 2개의 R'은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
각각의 R"는 수소, C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)-NR'R'; 또는 -C(S)-NR'R'이고; 그리고
각각의 q 및 r는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 식 II 또는 식 III의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 특징으로 한다.
Figure pct00006
Figure pct00007
식 II 식 III
일부 구현예에서, L은 추가로 -NH-C(O)-(C3-C6 사이클로알크디일(cycloalkdiyl))- 로부터 선택된다.
일부 구현예에서, L은 결합이다. 다른 구현예에서, L은 -N(R1)-C(O)-(C1-C6 알킬렌)- 이고, 여기서 상기 L의 알킬렌 부분은 R2로 0-5번 치환된다. 또 다른 구현예에서, L은 -NHS(O)2CH2-*, -NHS(O)2CH(CH3)CH2-*, -NHC(O)CH2-*, -NHC(O)NHCH2-*, -NHC(O)CH(OH)-*, -NHC(O)-*, -NHS(O)2-*, -NHC(O)CH(OCH3)-*, -NHC(O)NH-*, -NHC(O)CH(CH3)-*, -NHC(O)-CH(NH2)-*, -NHC(O)C(CH3)2-*, -NHC(O)CH(CH2CH3)-*, -NHC(O)C(CH3)(NH2)-*, -NHC(O)C(OH)(CH3)-*, -NHC(O)CH(CH(CH3)2)-*, -NHC(O)CH(N(CH3)2)-*, 및
Figure pct00008
로부터 선택된다. 더 특정 구현예에서, L은 -NHS(O)2CH2-*, -NHC(O)CH(OH)-*, -NHS(O)2-*, -NHC(O)CH(OCH3)-*, -NHC(O)CH(CH3)-*, -NHC(O)-CH(NH2)-*, -NHC(O)C(CH3)2-*, -NHC(O)CH(CH2CH3)-*, -NHC(O)C(CH3)(NH2)-*, 및 -NHC(O)C(OH)(CH3)-* 로부터 선택된다.
일부 구현예에서, W는 수소이다. 다른 구현예에서, W는 고리 A이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 단환형 또는 이환형 아릴 또는 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 단환형 또는 이환형 아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 단환형 또는 이환형 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 페닐, 피리디닐 및 1H-피라졸릴로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 고리 A는 페닐, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일 및 1H-피라졸-4-일로부터 선택된다. 더 특정 구현예에서, 고리 A는 페닐이다.
일부 구현예에서, Z는 각각 독립적으로 RC로 0-5번 치환된, 단환형 또는 이환형 아릴이다. 다른 것들에서, Z는 각각 독립적으로 RC로 0-5번 치환된, 단환형 또는 이환형 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, Z는 각각 독립적으로 RC로 0-5번 치환된, 피라졸릴, 페닐, 인돌릴, 디옥사닐, 테트라하이드로피리디닐로부터 선택된다. 예를 들면, 일부 구현예에서, Z는 RC로 0-5번 치환된 피라졸릴이다. 일부 구현예에서, Z는 4-플루오로페닐, 4-t-부톡시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-(디메틸아미노아카보닐)페닐, 4-메틸수포닐페닐, 4-(아제티딘-1-일카보닐)페닐 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-4-일, 1H-인돌-3-일, 1,4-디옥산-2-일, 1-프로피오닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 및 1-에틸카복시-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일로부터 선택된다. 더 특정 구현예에서, Z는 1-메틸-1H-피라졸-4-일 및 1-에틸카복시-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일로부터 선택된다. 더욱더 특정 구현예에서, Z는 1-메틸-1H-피라졸-4-일이다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, -N(R1)(R1),및 시아노로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 RA는 독립적으로 시아노, 플루오로, 클로로, 및 -OCH3로부터 선택된다. 더욱더 특정 구현예에서, 각각의 RA는 클로로 또는 시아노이다.
일부 구현예에서, q는 0, 1 또는 2이다. 더 특정 구현예에서 q는 1 또는 2이다. 더욱더 특정 구현예에서, 함께 합쳐진 고리 A 및 (RA)q는 4-클로로페닐, 4-시아노페닐 및 2,4-디클로로페닐로부터 선택된다.
일부 구현예에서, RD는 할로이다. 일부 구현예에서, RD는 플루오로이다.
일부 구현예에서, r은 0이다. 일부 구현예에서, r은 1이다.
일부 구현예에서, 각각의 RC는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, C1-C6 하이드록시알킬, -C(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)2-N(R1)(R1), -N(R1)(R1), -C(O)-N(R1)(R1), -NR1S(O)2R1, 및 -OR1로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬은 독립적으로 Ra로 0-5번 치환되거나; 또는 이들이 부착되는 탄소 원자(들)와 함께 2개의 RC는 Ra로 0-5번 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로, 티올, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -NR"R"로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬은 독립적으로 Rb로 0-5번 치환되거나; 또는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께 2개의 R1은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성한다.
본 발명은 또한 식 I-III 중의 임의의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
하기 표는 본 명세서에서 기재된 화합물의 구조를 나타낸다.
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
이들 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 기재된 사용을 위해 또한 고려된다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 이의 생물학적 특성을 보유하고 약제학적 용도에 대해 독성 또는 달리는 바람직하지 않지 않은 본 발명의 화합물의 임의의 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술에서 잘 알려지고 포함하는 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유래될 수 있다. 이러한 염은 하기를 포함한다: (1) 유기 또는 무기 산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 설팜산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜틸프로피온산, 글라이콜산, 글루타르산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 소르브산, 아스코르브산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 피크르산, 신남산, 만델산, 프탈산, 라우르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1 ,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 벤조산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 사이클로헥실설팜산, 퀴닌산, 뮤콘산 및 유사 산으로 형성된 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자의 어느 하나가 (a) 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리토 이온 또는 알루미늄 이온, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속 수산화물, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 리튬, 아연, 및 바륨 수산화물, 암모니아에 의해 대체될 때 또는 (b) 유기 염기, 예컨대 지방족, 지환족, 또는 방향족 유기 아민, 예컨대 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, N-메틸글루카민 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 수산화물, 및 기타 동종의 것과 배위결합될 때 형성된 염. 약제학적으로 허용가능한 염은 추가로, 단지 예로써, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 및 기타 동종의 것, 그리고 화합물이 염기성 작용기를 함유할 때, 무독성 유기 또는 무기 산, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 베실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 및 기타 동종의 것의 염을 포함한다.
징후
본 명세서에서 기재된 화합물은 인간 또는 비-인간에서 비정상적인 KIT 활성과 관련된 병태를 치료하는데 유용할 수 있다. KIT에서 활성화 돌연변이는 전신 비만세포증, GIST (위장 기질 종양), AML (급성 골수 백혈병), 흑색종, 정상피종, 두개내 생식세포 종양, 및 종격 B-세포 림프종을 비롯한 다중 징후로 발견된다.
비만세포증은 일 조직, 또는 다중 조직에서 과도한 비만 세포 축적으로 특징되는 장애 군을 지칭한다. 비만세포증은 다음 2개 군의 장애로 세분된다: (1) 피부 비만세포증 (CM)은 피부에 제한된 형태를 기술하고; 그리고 (2) 전신 비만세포증 (SM)은 비만 세포가 피부 관여의 유무에 관계없이 피부의 기관에 침투하는 형태를 기술한다. SM은 하기 5개 형태로 추가로 세분된다: 무통성 (ISM), 무증상 (SSM), 공격성 (ASM), 관련된 혈액 비-비만 세포 계통 질환 (SM-AHNMD)을 갖는 SM, 및 비만 세포 백혈병 (MCL).
전신 비만세포증의 진단은 비-비만 세포 마커 (CD25 및/또는 CD2)를 빈번하게 비정상적으로 발현하는, 빈번하게 비정형 형태학의 비만 세포에 의한 침윤을 나타내는 조직학적 및 세포학적 연구에 부분적으로 기초한다. SM의 진단은 골수 비만 세포 침윤이 하기 중 하나의 상황에서 발생할 때 확인된다: (1) 비정상 비만 세포 형태 (방추형 세포); (2) 20ng/mL 이상으로 혈청 트립타제의 상승된 수준; 또는 (3) 활성화 KIT D816V 돌연변이의 존재.
D816 위치에서 활성화 돌연변이는 대다수의 비만세포증 사례 (90-98%)에서 발견되고, 가장 흔한 돌연변이는 D816V 및 D816H, 및 D816Y이다. D816V 돌연변이는 키나제 도메인의 활성화 루프에서 발견되고, KIT 키나제의 구성적 활성화로 이어진다.
본 명세서에서 기재된 화합물은 또한 GIST를 치료하는데 유용할 수 있다. 완전한 외과용 절제술은 기본적인 GIST 환자에게 주요한 치료 선택으로 남아 있다. 수술은 GIST 환자의 대략 50%에서 효과이고; 나머지 환자들 중에는, 종양 재발이 빈번하다. KIT 억제제 예컨대 이마티닙으로 기본적인 치료는 또한 초기 치료에 충분한 것으로 나타났다. 그러나, 이마티닙에 대한 내성은 체세포 돌연변이를 통해 수개월 내에 발생한다. 이들 2차 이마티닙 내성 돌연변이는 엑손 11, 13, 14, 17 또는 18에 가장 빈번하게 위치한다. 수니티닙은 대부분의 이마티닙 내성 종양에 대한 관리 기준 치료 2차 치료이며, 그리고 엑손 11, 13 및 14에 돌연변이를 함유하는 이들에게 효과적이다. 그러나, 엑손 17 및 18에서 2차 KIT 돌연변이는 수니티닙 치료에 내성이 있으며, 더욱이 엑손 17과 18에서 3차 내성 돌연변이를 함유한 종양은 수니티닙 치료 후 몇 개월 후에 나타난다. 레고라페닙은 D816이 그 중 하나인, 엑손 17과 18 돌연변이 모두가 아니라 일부에 대해 활성을 갖는 이마티닙, 수니티닙 내성 GIST의 상태 3 임상시험에서 유망한 결과를 보였다. 따라서, 레고라페닙에 의해 다루어 지지 않는 엑손 17 돌연변이를 가진 GIST 환자를 치료하는 치료제가 필요하다.
난치성 GIST 설정에서 단일 제제로서 본 명세서에서 기재된 화합물의 사용에 부가하여, 본 명세서에 개시된 화합물과 이마티닙, 수니티닙 및/또는 레고라페닙의 조합의 사용은 엑손 17 돌연변이에 대한 내성의 출현을 예방할 수 있다.
PDGFRα에는 D842V 돌연변이가 있는 GIST 환자의 하위 집단이 있다; 이 GIST 환자의 하위그룹은 이 돌연변이를 확인함으로써 계층화될 수 있다. 이 환자의 하위 집단은 현재 이용가능한 모든 티로신 키나제 억제제에 내성이다. 본 명세서에서 기재된 화합물은 PDGFRα D842V에 대한 이의 활성에 기인하여, 이들 환자를 치료하는데 유용할 수 있다.
본 명세서에서 기재된 화합물은 또한 AML을 치료하는데 유용할 수 있다. AML 환자는 KIT 돌연변이를 보유하며 또한, 이들 돌연변이의 대부분은 D816 위치에 있다.
또한, KIT에서의 돌연변이는 유잉 육종, DLBCL (미만성 큰 B 세포 림프종), 난소고환종, MDS (골수이형성 증후군), NKTCL (비강 NK/T-세포 림프종), CMML (만성 골수단핵구성 백혈병), 및 뇌암에 연관되어 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 엑손 9, 엑손 11, 엑손 13, 엑손 14, 엑손 17 및/또는 엑손 18에서 KIT 돌연변이와 관련된 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이들은 또한 야생형 KIT와 관련된 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에서 기재된 화합물은 본 명세서에 기재된 병태를 치료하기 위해 단일 제제로서 사용될 수 있거나, 또는 이들은, 비제한적으로, 이마티닙, 수니티닙 및 레고라페닙을 포함한 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다. 다른 제제는 WO 2014/039714 및 WO 2014/100620호에 기재된 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 기재된 화합물은 엑손 17에서 1종 이상의 KIT 돌연변이 (예를 들면, D816V, D816Y, D816F, D816K, D816H, D816A, D816G, D820A, D820E, D820G, N822K, N822H, Y823D, 및 A829P)에 대해 활성일 수 있고 야생형 KIT에 대해서는 매우 더 적은 활성일 수 있다. 이들 화합물은 (a) 엑손 9 및 11 돌연변이와 같은 KIT의 다른 활성화 돌연변이에 대해 활성이지만, (b) 엑손 17 돌연변이에 대해 활성이 없는 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 제제는 이마티닙, 수니티닙, 및 레고라페닙을 포함한다. 화합물 및 제제의 조합은 따라서 엑손 17 돌연변이체 KIT를 억제할 것일 뿐만 아니라 엑손 9/11 돌연변이체 KIT를 억제할 것이다. 화합물 및 제제는 함께-투여되거나, 또는 교대 요법으로 투여될 수 있다. 즉, 엑손 17 돌연변이체 KIT 억제제는 일정한 기간 동안 단독으로 투여될 수 있고; 그런 다음 엑손 9/11 돌연변이체 KIT 억제제가 이어지는 일정한 기간 동안 단독으로 투여될 수 있다. 이 주기는 그런 다음 반복될 수 있다. 그와 같은 요법은 엑손 17 돌연변이체 KIT 억제제 및/또는 엑손 9/11 돌연변이체 KIT 억제제에 대한 내성의 전개를 늦출 수 있다고 여겨진다.
또한, 엑손 17 KIT 돌연변이에 대해 선택적일 수 있는 본 명세서에서 기재된 화합물은, 2-방향 콤보로 누락된 돌연변이를 커버하는 제3 제제와 조합하여, 엑손 9/11 돌연변이에 대해 활성인 제제와 함께 투여될 수 있다. 세 가지 제제의 조합은 일부 사례에서 KIT 돌연변이뿐 아니라 야생형 KIT의 범위를 억제할 수 있다. 제제는 동시에 투여될 수도 있고, 또는 교대 요법으로 투여될 수도 있다. 그들은 한 번에 하나씩 투여될 수 있거나 또는 2종의 제제가 일정한 기간 동안 함께 투여될 수 있고; 그런 다음 제3 제제는 다음 기간 동안 단독으로 투여될 수 있다. 그와 같은 요법은 돌연변이체 KIT 억제제에 대한 내성의 전개를 늦출 수 있다고 여겨진다.
약제학적 조성물
비록 본 명세서에 개시된 화합물이 홀로 투여될 수 있는 것이 가능하지만, 약제학적 제형으로서 화합물을 투여하는 것이 바람직하고, 여기서 본 화합물은 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 조합된다. 본 명세서에 개시된 화합물은 인간 또는 수의과 의약에서 사용하기 위해 임의의 편리한 방식으로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 특정 구현예에서, 약제학적 제제에 포함된 화합물은 그 자체로 활성일 수 있거나, 또는 예를 들면, 생리적 환경에서 활성 화합물로 전환될 수 있는 전구약물일 수 있다.
어구 "약제학적으로 허용가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 유익/유해 비율에 비례하여 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물들, 물질, 조성물 및/또는 복용 형태를 지칭하기 위하여 본 명세서에서 이용된다.
약제학적으로 허용가능한 담체의 예는 하기를 포함한다: (1) 당, 예컨대 락토오스, 글루코스 및 수크로오스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로오스, 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; (4) 분말화된 트라가칸쓰; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 잇꽃 오일, 참께 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 알루미늄 수산화물; (15) 알긴산; (16) 무발열원 물; (17) 등장의 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 포스페이트 완충 용액; (21) 사이클로덱스트린 예컨대 Captisol®; 및 (22) 약제학적 제형에 이용된 다른 무독성 양립가능한 물질.
약제학적으로 허용가능한 산화방지제의 예는 하기를 포함한다: (1) 물 가용성 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 나트륨 메타바이설파이트, 아황산나트륨 및 기타 동종의 것; (2) 오일용해성 산화방지제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤, 및 기타 동종의 것; 및 (3) 금속 킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산, 및 기타 동종의 것.
고형 복용 형태 (예를 들면, 캡슐, 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립 및 기타 동종의 것)은 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 인산제2칼슘, 및/또는 임의의 하기의 것을 포함할 수 있다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아; (3) 휴멕턴트, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천, 탈산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 가속제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 그와 같은 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제.
액체 복용 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 활성 성분에 부가하여, 액체 복용 형태는 당해 기술에서 통상적으로 사용된 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 아세트산에틸, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 세균, 올리브, 캐스터 및 참께 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물에 부가하여, 예를 들면, 에톡실레이트화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸쓰, 그리고 이들의 혼합물 같은 현탁화제를 함유할 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 활성 화합물에 부가하여, 부형제, 예컨대 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸쓰, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 활성 화합물에 부가하여, 부형제 예컨대 락토오스, 탈크, 규산, 알루미늄 수산화물, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가로 관례적인 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
제형은 편리하게 단위 복용 형태로 제공될 수 있으며, 약학 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 복용 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 복용 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 복용 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충액, 또는 추진제와 함께 멸균된 조건 하에서 혼합될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물이 인간 및 동물에 의약품으로 투여될 때, 이들은 그 자체로 또는 예를 들면 0.1 내지 99.5% (더 바람직하게는 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 함유하는 약제학적 조성물로서 주어질 수 있다.
제형은 국소적으로, 경구로, 경피로, 직장으로, 질로, 비경구로, 비강내로, 폐내, 안구내로, 정맥내로, 근육내로, 동맥내로, 척추강내로, 관절내로, 진피내로, 복강내로, 피하로, 표피하로, 또는 흡입으로 투여될 수 있다.
복용량
본 발명의 약제학적 조성물에서 활성 성분의 실제의 복용량 수준은 환자에 대해 독성 없이, 특정한 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 요망된 치료 반응을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 다변할 수 있다.
선택된 복용량 수준 및 치료 요법은 본 명세서에 개시된 사용되는 특정한 화합물의 활성 또는 이들의 에스테르, 염 또는 아미드, 투여 경로, 투여 시간, 이용된 특정한 화합물의 배출 속도, 치료의 지속기간, 이용된 특정한 화합물과 조합하여 사용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적인 건강 및 이전 병력, 치료하는 의사의 판단, 치료되는 특정한 질환의 중증도 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다.
당해 기술에서 통상적인 기술을 갖는 의사 또는 수의사는 요구된 약학적 조성물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들면, 의사 또는 수의사는 약제학적 조성물에 이용된 본 발명의 화합물의 용량을, 요망된 치료 효과를 달성하고 요망된 효과가 달성될 때까지 서서히 복용량을 증가시키기 위해 요구되는 수준보다 더 낮은 수준에서 시작할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 용량은 치료 효과를 생성하는데 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 그와 같은 효과적인 용량은 일반적으로 상기에 기재된 인자들에 의존할 것이다.
합성
이들의 염 및 N-옥사이드를 포함하는 본 발명의 화합물은 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있으며, 하기 반응식에서의 것과 같은 수많은 가능한 합성 경로 중 임의의 것에 따라 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성의 당해 분야 숙련가에 의해 쉽게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도, 예를 들면 용매의 냉동 온도에서 용매의 비등 온도까지 범위일 수 있는 온도에서 개시 물질 (반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비-반응성일 수 있다. 소정의 반응은 1 용매 또는 1 초과 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라, 특정한 반응 단계에 적합한 용매가 숙련가에 의해 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요성 및 적절한 보호기의 선택은 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들면, 문헌 [Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, (2006)]에서 찾을 수 있으며, 이는 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입된다.
반응은 당해 기술에서 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 분광 수단, 예컨대 핵자기 공명 (NMR) 분광법 (예를 들면, 1H 또는 13C), 적외선 (IR) 분광법, 분광광도법 (예를 들면, UV-가시광), 질량 분광분석법 (MS)에 의하거나, 또는 크로마토그래피 방법 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링될 수 있다.
LC-MS: 달리 나타내지 않는 한, 모든 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법 (LC-MS) 데이터 (순도 및 동일성을 위해 분석된 샘플)는 22.4 섭씨온도에서 Agilent Poroshel 120 (EC-C18, 2.7um 입자 크기, 3.0 x 50mm 치수) 역상 칼럼이 구비된 ES-API 이온화를 이용하는 Agilent 모델 6120 질량 분광분석기를 사용하는 Agilent 모델-1260 LC 시스템으로 수득하였다. 이동상은 물 내 용매 0.1% 포름산 및 아세토니트릴 내 0.1% 포름산의 혼합물로 구성하였다. 4분의 경과에 걸쳐 95% 수성/5% 유기부터 5% 수성/95% 유기 이동상으로 일정한 구배를 이용하였다. 유량은 1mL/min으로 일정했다.
Prep LC-MS: 분취 HPLC는 22.4 섭씨온도에서 Luna 5u C18(2) 100A, AXIA 충진된, 250 x 21.2mm 역상 칼럼이 구비된 Shimadzu Discovery VP® 분취 시스템에서 수행하였다. 이동상은 물 내 용매 0.1% 포름산 및 아세토니트릴 내 0.1% 포름산의 혼합물로 구성하였다. 25분의 경과에 걸쳐 95% 수성/5% 유기부터 5% 수성/95% 유기 이동상으로 일정한 구배를 이용하였다. 유량은 20mL/min으로 일정했다. 마이크로파에서 수행된 반응은 Biotage Initiator 마이크로파 장치에서 그렇게 수행되었다.
키랄 HPLC: 키랄 혼합물을 분리하기 위한 분취 HPLC는 Chiralpak AS-H 컬럼 (5mm, 3.0cm id x 25cm L)이 구비된 Thar SFC Pre-80 기기에서 수행하였다. 이동상은 SFC CO2 (A)와 MeOH/0.1 % NH4OH (B)로 구성하였다. 67% 내지 33%의 일정한 구배 (B)를 100 bar의 시스템 역압력으로 65g/min의 유량으로 유지시켰다. 분리 진행은 220nm의 파장에서 UV 검출에 의해 모니터링하였다.
실리카겔 크로마토그래피: 실리카겔 크로마토그래피는 Teledyne Isco CombiFlash® Rf 장치 또는 Biotage® Isolera Four 장치 중 어느 하나에서 수행하였다.
양성자 NMR: 달리 나타내지 않는 한, 모든 1H NMR 스펙트럼은 Varian 400MHz Unity Inova 400 MHz NMR 기기 (획득 시간 = 1초 지연으로 3.5초; 16 내지 64 스캔)로 수득하였다. 특성규명되는 경우, 모든 양성자는 잔류 DMSO (2.50ppm)에 대하여 백만당 부 (ppm)로 DMSO-d6 용매로 보고되었다.
실시예
하기 실시예는 설명적인 것으로 의도되며 어떤 식으로든 제한하려는 것은 아니다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하는 것과 연관하여 일반적인 지침을 제공하기 위한 것이다. 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 다양한 화합물을 제조하기 위해 유기 화학의 일반적인 지식을 사용하여 반응식에 나타낸 제법이 변형 또는 최적화될 수 있음을 이해할 것이다.
합성 프로토콜 1
Figure pct00023
피롤로트리아지논은 팔라듐-매개된 커플링 반응, 예를 들면, 스즈키, 스틸, 또는 네기시 커플링을 통해 붕소, 주석 또는 아연 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 또는 알킬 시약에 커플링될 수 있어 (LG2는, 예를 들면, Cl, Br, 또는 I일 수 있음) 차후의 이탈기 형성 (POCl3 또는 다른 유사한 시약을 통함) 후 형성된 신규한 탄소-탄소 결합을 갖는 중간체를 제공한다. 얻어진 피롤로트리아진은 팔라듐-매개된 커플링 반응, 예를 들면, 스즈키, 스틸, 또는 네기시 커플링을 통해 붕소, 주석 또는 아연 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 또는 알킬 시약에 유사한 방식으로 커플링될 수 있어 (LG2는, 예를 들면, Cl, Br, 또는 I일 수 있음) 신규한 탄소-탄소 결합을 갖는 중간체를 제공한다. 이 얻어진 이치환된 피롤로트리아진은 각각, 잘-확립된 반응 프로토콜을 통해 아미드, 설폰아미드 및 우레아를 형성하기 위해 카복실산/산 염화물, 설포닐 염화물 및 이소시아네이트과 같은 기와 추가로 반응될 수 있는 반응성 기 (예를 들면 아민/아닐린)를 함유할 수 있다. 아래에서 나타낸 바와 같이, 화합물 9 및 41은 합성 프로토콜 1을 사용하여 제조된다.
실시예 1: 2-(4- 클로로페닐 )-2- 메틸 -N-(4-(6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 피롤 로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)프로판아미드 (화합물 41)의 합성
Figure pct00024
단계 1: 2-(4- 클로로페닐 )-2- 메틸프로파노일 염화물의 합성
Figure pct00025
톨루엔 (2mL) 내 2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판산 (200mg, 0.94mmol)의 용액에 SOCl2 (0.15mL, 2.1mmol)를 서서히 첨가했다. 그런 다음 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하고 그런 다음 농축시켜 2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일 염화물 (260mg, 조물질)을 옅은 황색 고형으로 얻어 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 2-(4- 클로로페닐 )-2- 메틸 -N-(4-(6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 피롤로 [1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)프로판아미드의 합성
Figure pct00026
DCM (5mL) 내 2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로파노일 염화물 (128mg, 0.55mmol), TEA (84mg, 0.83mmol) 및 4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)아닐린 (80mg, 0.28mmol)의 용액을 12시간 동안 25℃에서 교반하였다. 반응 완료 후, 용액을 농축하고 분취 HPLC로 정제하여 2-(4-클로로페닐)-2-메틸-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)프로판아미드 (42mg, 31%)를 황색 고형물로서 얻었다. (MS (ES+) C26H23ClN6O 게산치:470, 실측치; 471[M + H]+.
실시예 2: 1-벤질-3-(4-(6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 피롤로 [1,2-f][1,2,4] 트 리아진-4-일)페닐)우레아 (화합물 9)의 합성
Figure pct00027
THF (10mL) 내 4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)아닐린 (100mg, 0.14mmol), 및 TEA (103mg, 1.02mmol)의 용액에 실온에서 (이소시아나토메틸)벤젠 (90 mg, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물은 12시간 동안 50℃에서 교반하였고, 그 후 LCMS는 반응이 완료된 것을 나타냈다. 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 1-벤질-3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)우레아 (39.6mg, 28%)를 황색 고형물로서 얻었다. MS (ES+) C24H21N7O 계산치: 423, 실측치; 424 [M + H]+.
합성 프로토콜 2
Figure pct00028
피롤로트리아지논은 팔라듐-매개된 커플링 반응, 예를 들면, 스즈키, 스틸, 또는 네기시 커플링을 통해 붕소, 주석 또는 아연 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 또는 알킬 시약에 커플링될 수 있어 (LG2는, 예를 들면, Cl, Br, 또는 I일 수 있음) 차후의 이탈기의 설치 (POCl3 또는 다른 유사한 시약을 통함) 후 형성된 신규한 탄소-탄소 결합에 특징이 있는 중간체를 제공한다. 얻어진 피롤로트리아진은 팔라듐-매개된 커플링 반응, 예를 들면, 스즈키, 스틸, 또는 네기시 커플링을 통해 붕소, 주석 또는 아연 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 또는 알킬 시약에 유사한 방법을 통해 커플링될 수 있어 (LG2는, 예를 들면, Cl, Br, 또는 I일 수 있음) 신규한 탄소-탄소 결합을 갖는 생성물을 제공한다. 제2 붕소, 주석 또는 아연 시약은 카복실산/산 염화물, 설포닐 염화물 및 이소시아네이트와 같은 기와의 반응을 통해 보다 간단한 시약의 정교화에 의해 형성될 수 있어, 각각 잘-확립된 반응 프로토콜을 통해 아미드, 설폰아미드 및 우레아를 형성하고; 그리고 마지막으로 Pd 매개된 커플링을 통해 이탈기를 붕소, 주석 또는 아연 기로 변형한다. 아래에서 나타낸 바와 같이, 화합물 62는 합성 프로토콜 2를 사용하여 제조된다.
실시예 3. 4- 클로로 -N-(4-(6-(4- 이소프로폭시페닐 ) 피롤로 [2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)벤젠설폰아미드 (화합물 62)의 합성
단계 1: 6-(4- 이소프로폭시페닐 ) 피롤로 [2,1-f][1,2,4] 트리아진 -4-올의 합성
Figure pct00029
1,4-디옥산/H2O (40mL/8mL) 내 6-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-올 (1.0g, 4.69mmol)의 용액에 Na2CO3 (994mg, 9.39mmol), 2-(4-이소프로폭시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (970mg, 5.63mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (100mg)을 첨가하였다. 반응물을 N2 하에서 밤새 110℃에서 교반하고 그 후 LCMS는 반응이 완료되었다는 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고 그리고 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이것을 분취 TLC (PE/EtOAc = 1/1)로 정제시켜 6-(4-이소프로폭시페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-올 (250mg, 수율: 19.8%)을 황색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.60 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.02 (s, 1H), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.54-4.48 (m, 1H) , 1.29 (d, 6H, J = 6.0 Hz).
단계 2: 4- 클로로 -6-(4- 이소프로폭시페닐 ) 피롤로 [2,1-f][1,2,4] 트리아진의 합성
Figure pct00030
POCl3 (10mL) 내 6-(4-이소프로폭시페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-올 (250mg, 7.44mmol)의 용액은 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었다는 것을 나타낸 후, 반응 혼합물을 증발시켜 POCl3를 제거하고, 그 다음 0℃에서 EtOAc (100mL) 및 물을 첨가하였다. 수성층을 EtOAc (30mL*3)로 추출하고, 그런 다음 조합된 유기층은 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 조물질 4-클로로-6-(4-이소프로폭시페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (200mg, 수율: 74.6%)을 얻었다. 화합물은 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: N-(4- 브로모페닐 )-4- 클로로벤젠설폰아미드의 합성
Figure pct00031
피리딘 (50mL) 내 4-클로로-6-(4-이소프로폭시페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (6.00g, 35.1mmol)의 용액에 4-클로로벤젠-1-설포닐 염화물 (8.84g, 42.1mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 용액을 27℃에서 밤새 교반하였다. TLC (PE:EtOAc = 5:1) 및 LCMS에 의해 표시된 바와 같이 반응이 완료될 때, 용매를 진공에서 농축시켜서 조 생성물을 얻고, 이것을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-브로모페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드 (10.5g, 수율: 86.8%)를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.67 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.74 (s, 1H).
단계 4: 4- 클로로 -N-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 )벤젠설폰아미드의 합성
Figure pct00032
디옥산 내 N-(4-브로모페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드 (10.5g, 30.4mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란 (7.73g, 30.4mmol), KOAc (7.45g, 76.0mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (1.5g)을 첨가하였다. 혼합물은 110℃에서 N2 하에서 밤새 교반하였다. LCMS에 의해 표시된 바와 같이 반응이 완료되면, 혼합물을 여과하고 필터 케이크는 EtOAC (10 mL*3)로 세정하였다. 조합된 여과물을 진공에서 농축시켜서 조 생성물을 얻고 이것은 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤젠설폰아미드 (9.50g, 수율: 79.2%)을 오렌지 고형으로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.63 (t, 4H, J = 9.2 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.78 (s, 1H), 1.25 (s, 12H).
단계 5: 4- 클로로 -N-(4-(6-(4- 이소프로폭시페닐 ) 피롤로 [2,1-f][1,2,4] 트리아 진-4-일)페닐)벤젠설폰아미드의 합성
Figure pct00033
1,4-디옥산 (10mL) 내 4-클로로-6-(4-이소프로폭시페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (70mg, 0.242mmol)의 용액에 CsF (74mg, 0.484mmol), 4-클로로-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤젠설폰아미드 (95mg, 0.242mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (10mg)를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 N2 하에서 밤새 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었다는 것을 나타낸 후, 반응 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이것을 분취 HPLC로 정제하여 4-클로로-N-(4-(6-(4-이소프로폭시페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)벤젠설폰아미드 (2.8mg, 수율: 2.2%)를 황색 고형물로서 얻었다.
LC-MS (이동상: 75% [물 + 0.375% v/v TFA] 및 25% [CH3CN + 0.188% v/v TFA], 0.4분 동안, 그런 다음 3.0분 내 100% [CH3CN + 0.188% v/v TFA]로 변경, 이 조건 하에서 0.45분 동안, 0.64분 동안 75% [물 + 0.375% v/v TFA] 및 25% [CH3CN + 0.188% v/v TFA]로 변경. 유량 = 0.8 mL/min) 98.953% 순도, 체류 시간 = 3.375분, MS 계산치: 519.0, MS 실측치; 519.2 ([M+1]+).
합성 프로토콜 3
Figure pct00034
피롤로트리아지논 (2개의 이탈기 부착됨)은 팔라듐-매개된 커플링 반응, 예를 들면, 스즈키, 스틸, 또는 네기시 커플링을 통해 붕소, 주석 또는 아연 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 또는 알킬 시약에 선택적으로 커플링될 수 있어 (LG2는, 예를 들면, Cl, Br, 또는 I일 수 있음) 신규한 탄소-탄소 결합을 갖는 중간체를 제공한다. 붕소, 주석 또는 아연 시약은 카복실산/산 염화물, 설포닐 염화물 및 이소시아네이트와 같은 기와의 반응을 통해 보다 간단한 시약의 정교화에 의해 형성될 수 있어, 각각 잘-확립된 반응 프로토콜을 통해 아미드, 설폰아미드 및 우레아를 형성하고, 그 다음 Pd-매개된 커플링을 통해 이탈기를 붕소, 주석 또는 아연 기로 변형한다. 얻어진 피롤로트리아진은 팔라듐-매개된 커플링 반응, 예를 들면, 스즈키, 스틸, 또는 네기시 커플링을 통해 붕소, 주석 또는 아연 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 또는 알킬 시약에 커플링될 수 있어 (LG2는, 예를 들면, Cl, Br, 또는 I일 수 있음) 신규한 탄소-탄소 결합을 특징으로 하는 생성물을 제공한다. 아래에서 나타낸 바와 같이, 화합물 64는 합성 프로토콜 3을 사용하여 제조된다.
실시예 4. 에틸 4-(4-(4-((4- 클로로페닐 ) 설폰아미도 ) 페닐 ) 피롤로 [2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (화합물 64)의 합성
Figure pct00035
단계 1: N-(4-(6- 브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 -4-일)페닐)-4- 클로로벤젠설폰아미드의 합성
Figure pct00036
디옥산 (80mL) 내 4-클로로-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)벤젠설폰아미드 (1.50g, 6.49mmol)의 용액에 6-브로모-4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (2.55g, 6.49mmol), CsF (1.97g, 2.98mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (200mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 N2 하에서 밤새 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었다는 것을 나타낸 후, 혼합물을 농축시키고 잔류물을 먼저 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피로, 그런 다음 산성 분취 HPLC 및 중성 분취 HPLC로 정제하여 N-(4-(6-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드 (80.0mg, 수율: 2.7%)을 황색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.44 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 8.00 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.19 (s, 1H).
단계 2: tert -부틸 4-(4-(4-((4- 클로로페닐 ) 설폰아미도 ) 페닐 ) 피롤로 [2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00037
디옥산/H2O (5:1, 10mL) 내 N-(4-(6-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)-4-클로로벤젠설폰아미드 (60.0mg, 0.130mmol)의 용액에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (48.2mg, 0.156mmol), CsF (69.2mg, 0.260mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (20mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 N2 하에서 밤새 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었다는 것을 표시하면, 혼합물을 농축시키고 잔류물을 분취 TLC (PE:EtOAc = 2:1)로 정제하여 tert-부틸 4-(4-(4-((4-클로로페닐)설폰아미도)페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (100mg 조물질)을 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.34-8.31 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 1H), 6.42-6.05 (m, 2H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 2H), 2.51-2.40 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 3: 4- 클로로 -N-(4-(6-(1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일) 피롤로 [2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)벤젠설폰아미드의 합성
Figure pct00038
EtOAc (10mL) 내 tert-부틸 4-(4-(4-((4-클로로페닐)설폰아미도)페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (120mg, 0.212mmol)의 용액에 HCl/EtOAc (10mL, 4M)를 25℃에서 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그런 다음 고형물을 여과하고 농축하여 조물질 4-클로로-N-(4-(6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)벤젠설폰아미드 (120mg 조물질)을 갈색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.48 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.48-7.45 (m, 3H), 7.35 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.40 (br.s, 1H), 3.82-3.80 (m, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 2H).
단계 4: 에틸 4-(4-(4-((4- 클로로페닐 ) 설폰아미도 ) 페닐 ) 피롤로 [2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트의 합성
Figure pct00039
건조 DCM (15mL) 내 4-클로로-N-(4-(6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)벤젠설폰아미드 (60mg 조물질, 0.120mmol)의 용액에 Et3N (36.4mg, 0.360mmol) 및 에틸 카보노클로리데이트 (14.3mg, 0.132mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 16℃에서 교반했다. LCMS 분석은 부산물의 형성에 부가하여 개시 물질이 소비되었다는 것을 나타냈다. 요망된 생성물로 부산물의 형성을 가속하기 위해, 용매를 진공에서 제거하고 그 다음 THF/MeOH/H2O (2/1/1, 10mL) 및 NaOH (10mg)의 혼합물을 첨가하고, 이것을 16℃에서 밤새 교반했다. LCMS 및 TLC가 부산물이 생성물로 완전히 전환되었다는 것을 나타내면, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 산성 분취 HPLC로 정제하여 에틸 4-(4-(4-((4-클로로페닐)설폰아미도)페닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (40.0mg, 수율: 62.2%)를 황색 고형물로서 얻었다.
LC-MS (이동상: 90% [물 + 0.375% v/v TFA] 및 10% [CH3CN + 0.188% v/v TFA] 0.4분 동안, 그런 다음 3.0분 내 100% [CH3CN + 0.188% v/v TFA]로 변경, 이 조건 하에서 0.45분 동안, 그런 다음 0.64분 동안 90% [물 + 0.375% v/v TFA] 및 10% [CH3CN + 0.188% v/v TFA]로 변경. 유량은 0.8 mL/분임) 96.226% 순도, 체류 시간 = 2.253, MS 계산치: 538.0, MS 실측치; 538.1 ([M+1]+).
합성 프로토콜 4
Figure pct00040
피롤로트리아지논은 팔라듐-매개된 커플링 반응, 예를 들면, 스즈키, 스틸, 또는 네기시 커플링을 통해 붕소, 주석 또는 아연 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 또는 알킬 시약에 커플링될 수 있어 (LG2는, 예를 들면, Cl, Br, 또는 I일 수 있음) 차후의 이탈기의 설치 (POCl3 또는 다른 유사한 시약을 통함) 후 형성된 신규한 탄소-탄소 결합을 특징으로 하는 중간체를 제공한다. 얻어진 피롤로트리아진은 팔라듐-매개된 커플링 반응, 예를 들면, 스즈키, 스틸, 또는 네기시 커플링을 통해 붕소, 주석 또는 아연 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 또는 알킬 시약에 유사한 과정을 통해 커플링될 수 있어 (LG2는, 예를 들면, Cl, Br, 또는 I일 수 있음), 신규한 탄소-탄소 결합을 갖는 중간체를 제공한다. 이 얻어진 이치환된 피롤로트리아진은 아미드 결합 형성 과정을 통해 추가로 관능화될 수 있다. 얻어진 케토-아미드 정교화될 수 있어 알코올 (환원 및 첨가 반응을 통함) 및 아민 (활성화된 알코올의 치환, 환원 및 이민에 첨가를 통함)을 형성하고 생성물을 생성한다. 아래에서 나타낸 바와 같이, 화합물 31-34, 45-47, 49, 50, 및 59는 합성 프로토콜 4를 사용하여 제조하였다.
실시예 5. 2-(4- 클로로페닐 )-2- 하이드록시 -N-(4-(6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)아세트아미드 화합물 32, 33, 34의 합성
Figure pct00041
단계 1: 에틸 2-(4- 클로로페닐 )-2- 옥소아세테이트의 합성
Figure pct00042
DCM (250mL) 내 클로로벤젠 (10mL, 100.0mmol) 및 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (17mL, 146.0mmol)의 교반된 용액에 알루미늄 삼염화물 (25.5g, 192.0mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 실온으로 가온도록 하고 및 또 다른 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (500mL)로 희석하고 물 (300mL) 및 염수 (300mL)로 세정하였다. 유기층은 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 10:1 내지 5:1)로 정제하여 표제 화합물 (14 g, 67%)을 밝은 오일로 얻었다. MS (ES+) C10H9ClO3 계산치: 212,214, 실측치; 213, 215 [M+H]+.
단계 2: 2-(4- 클로로페닐 )-2- 옥소아세트산의 합성
Figure pct00043
THF:MeOH:H2O (76mL, v/v/ v = 10:6:3) 내 에틸 2-(4-클로로페닐)-2-옥소아세테이트 (4.0g, 18.9mmol) 및 수산화리튬 (1.98g, 47.1mmol)의 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물은 농축 HCl으로 pH = 2-3으로 중화하였다. 형성된 백색 침전물을 여과를 통해 수집하고, 물로 3회 세정하고 그리고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 (3.0g, 86%)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ES+) C8H5ClO3 계산치: 184,186, 실측치; 185, 187 [M+H]+.
단계 3: 2-(4- 클로로페닐 )-2- 옥소아세틸 염화물의 합성
Figure pct00044
톨루엔 (10mL) 내 2-(4-클로로페닐)-2-옥소아세트산 (1.0g, 5.44mmol) 및 티오닐 염화물 (1.4g, 12.0mmol)의 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었고 (조물질, 1.11g, 100%), 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 4: 2-(4- 클로로페닐 )-N-(4-(6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 피롤로 [1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)-2-옥소아세트아미드의 합성
Figure pct00045
DCM (30mL) 내 2-(4-클로로페닐)-2-옥소아세틸 염화물 (1.11g, 5.44mmol) 및 4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)벤젠아민 (1.58mL, 5.44mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (1.65g, 16.3mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반 후, 반응 혼합물은 DCM (200mL)로 희석하고 물 (200mL) 및 염수 (200mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:EtOAc = 10:1)로 정제시켜 표제 화합물 (800mg, 32%)을 황색 고형물로서 얻었다. MS (ES+) C24H17ClN6O2 계산치: 456,458, 실측치; 457, 459 [M+H]+.
단계 5: 2-(4- 클로로페닐 )-2- 하이드록시 -N-(4-(6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 피롤로 [1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)아세트아미드의 합성
Figure pct00046
에탄올 (6mL) 내 22-(4-클로로페닐)-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 (140 mg, 0.31 mmol) 및 나트륨 보로하이드라이드 (30 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제시켜 2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)아세트아미드 (라세미체, 150mg, 75%)를 황색 고형물로서 얻었다. MS (ES+) C24H19ClN6O2 계산치: 458,460, 실측치; 459, 461 [M+H]+. 상기 라세미 생성물을 키랄-HPLC로 정제시켜 단일 이성질체 (단일 거울상이성질체, 제1 피크, 50mg, 83%)를 황색 고형물로서 얻었다. MS (ES+) C24H19ClN6O2 계산치: 458, 실측치; 459, 461 [M+H]+.
실시예 6. 2-(4- 클로로페닐 )-2-(디메틸아미노)-N-(4-(6- (1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로 [1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)아세트아미드 화합물 59의 합성
Figure pct00047
단계 1: 2-(4- 클로로페닐 )-2- 하이드록시 -N-(4-(6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 피롤로 [1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)아세트아미드의 합성
Figure pct00048
에탄올 (6mL) 내 2-(4-클로로페닐)-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 (140 mg, 0.31 mmol) 및 나트륨 보로하이드라이드 (30 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 용액을 농축시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM:MeOH = 20:1)으로 정제시켜 표제 화합물 (150mg, 75%)을 황색 고형물로서 얻었다. MS (ES+) C24H19ClN6O2 계산치: 458,460, 실측치; 459, 461 [M+H]+.
단계 2: 1-(4- 클로로페닐 )-2-(4-(6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 피롤 로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐아미노)-2-옥소에틸 메탄설포네이트의 합성
Figure pct00049
DCM (30mL) 내 2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)아세트아미드 (80mg, 0.17mmol) 및 트리에틸아민 (52mg, 0.51mmol)의 용액에 MsCl (40mg, 0.34mmol)을 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 물 및 염수로 세정하고 그리고 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조 생성물 (94mg, 조물질)을 무색 오일로서 얻고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 2-(4- 클로로페닐 )-2-(디메틸아미노)-N-(4-(6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)아세트아미드의 합성
Figure pct00050
아세톤 (10mL) 내 1-(4-클로로페닐)-2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐아미노)-2-옥소에틸 메탄설포네이트 (94mg, 0.17mmol), 디메틸아민 (THF 내 2N, 0.27mL, 0.54mmol) 및 트리에틸아민 (85mg, 0.85mmol)의 용액을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었다는 것을 나타내면, 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 2-(4-클로로페닐)-2-(디메틸아미노)-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)아세트아미드 (49mg, 59%)를 황색 고형물로서 얻었다, MS (ES+) C26H24ClN7O 계산치: 485, 487, 실측치 486, 488 [M + H]+.
실시예 7. 2-(4- 클로로페닐 )-2- 하이드록시 -N-(4-(6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)프로판아미드 (화합물 49 및 화합물 50)의 합성
Figure pct00051
단계 1: 에틸 2-(4- 클로로페닐 )-2- 옥소아세테이트의 합성
Figure pct00052
DCM (250mL) 내 클로로벤젠 (10mL, 100.0mmol) 및 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (17mL, 146.0mmol)의 교반된 용액에 알루미늄 삼염화물 (25.5g, 192.0mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고 그리고 또 다른 12시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 EtOAc (500mL)로 희석하고 물 (300mL) 및 염수 (300mL)로 세정하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 10:1 내지 5:1)로 정제시켜 에틸 2-(4-클로로페닐)-2-옥소아세테이트 (14g, 67%)를 밝은 오일로 얻었다. MS (ES+) C10H9ClO3 계산치: 212,214, 실측치; 213, 215 [M+H]+.
단계 2: 2-(4- 클로로페닐 )-2- 옥소아세트산의 합성
Figure pct00053
THF:MeOH:H2O (76 mL, v/v/v = 10:6:3) 내 에틸 2-(4-클로로페닐)-2-옥소아세테이트 (4.0g, 18.9mmol) 및 수산화리튬 (1.98g, 47.1mmol)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 HCl으로 pH = 2-3으로 중화하고, 백색 침전물을 여과를 통해 수집하고, 물로 3회 세정하고 그리고 진공 하에서 건조시켜 2-(4-클로로페닐)-2-옥소아세트산 (3.0g, 86%)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ES+) C8H5ClO3 계산치: 184,186, 실측치; 185, 187 [M+H]+.
단계 3: 2 -(4- 클로로페닐 )-2- 옥소아세틸 염화물의 합성
Figure pct00054
톨루엔 (10mL) 내 2-(4-클로로페닐)-2-옥소아세트산 (1.0g, 5.44mmol) 및 티오닐 염화물 (1.4g, 12.0mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응을 완료한 후, 용액을 감압 하에서 농축하여 2-(4-클로로페닐)-2-옥소아세틸 염화물을 황색 오일로서 얻었고 (1.11g, 조물질), 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 4: 2-(4- 클로로페닐 )-N-(4-(6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 피롤로 [1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)-2-옥소아세트아미드의 합성
Figure pct00055
DCM (30mL) 내 2-(4-클로로페닐)-2-옥소아세틸 염화물 (1.11g, 5.44mmol) 및 4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)벤젠아민 (1.58mL, 5.44mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (1.65g, 16.3mmol)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 DCM (200mL)로 혼합물을 희석하고 물 (200mL) 및 염수 (200mL)로 세정하였다. 유기층을 그런 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:EtOAc = 10:1)로 정제시켜 2-(4-클로로페닐)-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 (800mg, 32%)를 황색 고형물로서 얻었다. MS (ES+) C24H17ClN6O2 계산치: 456,458, 실측치; 457, 459 [M+H]+.
단계 5: 2-(4- 클로로페닐 )-2- 하이드록시 -N-(4-(6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 피 롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)프로판아미드의 합성
Figure pct00056
THF (20mL) 내 2-(4-클로로페닐)-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 (200mg, 0.44mmol)의 용액에 MeMgBr (에틸 에테르 내 3M, 0.19mL, 0.57mmol)을 0℃에서 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 포화된 수성 염화암모늄으로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 그리고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 (DCM:MeOH = 20:1)으로 정제시켜 2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)프로판아미드 (120mg, 수율 56%)를 황색 고형물로서 얻었다. MS (ES+) C25H21ClN6O2 계산치: 472, 실측치 473 [M+H]+. 상기 라세미 생성물 2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)프로판아미드를 키랄 HPLC로 정제하여 이성질체 (단일 거울상이성질체, 제1 피크, 50mg, 43%)를 황색 고형물로서 얻었다. MS (ES+) C25H21ClN6O2 계산치: 472, 실측치 473[M+H]+.
실시예 8. 2-아미노-2-(4- 클로로페닐 )-N-(4-(6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 피롤 로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)아세트아미드 (화합물 31)의 합성
Figure pct00057
단계 1: 2-( tert - 부틸설피닐이미노 )-2-(4- 클로로페닐 )-N-(4-(6-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)아세트아미드의 합성
Figure pct00058
THF (20mL) 내 2-(4-클로로페닐)-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 (300mg, 0.6mmol), 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (88mg, 0.72mmol), 테트라이소프로필 티타네이트(IV) (860mg, 3.0mmol)의 혼합물을 N2 하에서 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그런 다음 농축시키고 잔류물을 MeOH/DCM (200mL, v/v = 1:3)로 희석하고, 그런 다음 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제시켜 표제 화합물 2-(tert-부틸설피닐이미노)-2-(4-클로로페닐)-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)아세트아미드 (280mg, 83%)를 황색 고형물로서 얻었다. MS (ES+) C28H26ClN7O2S 계산치: 559, 실측치; 560, 562[M + H]+.
단계 2: 2-(4- 클로로페닐 )-2- 이미노 -N-(4-(6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 피롤 로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)아세트아미드의 합성
Figure pct00059
15mL MeOH 내 2-(tert-부틸설피닐이미노)-2-(4-클로로페닐)-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)아세트아미드 (280mg, 0.5mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (60mg, 1.6mmol)를 0℃에서 첨가하고 그리고 용액을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 용액을 포화 NH4Cl.aq (20mL)으로 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하고, 그리고 조합된 유기상을 진공 하에서 농축시켜 표제 생성물 2-(4-클로로페닐)-2-이미노-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)아세트아미드 (290mg, 조물질)를 황색 포옴으로 얻어 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS (ES+) C28H28ClN7O2S 계산치: 561, 실측치; 562, 564 [M + H]+.
단계 3: 2-아미노-2-(4- 클로로페닐 )-N-(4-(6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 피롤 로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)아세트아미드의 합성
Figure pct00060
MeOH (6mL) 내 2-(4-클로로페닐)-2-이미노-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)아세트아미드 (290mg, 0.5mmol)의 용액에 HCl/디옥산 (4M, 1mL)을 적가했다. 반응물을 25℃에서 12시간 동안 교반했다. 용액을 그런 다음 진공 하에서 농축시키고 그리고 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 2-아미노-2-(4-클로로페닐)-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)아세트아미드 (6.6mg, 3%)를 백색 고형물로서 얻었다. MS (ES+) C24H20ClN7O 계산치: 457, 실측치; 458 [M + H]+.
실시예 9. (S)-2-아미노-2-(4- 클로로페닐 )-N-(4-(6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)프로판아미드 (화합물 45-47)의 합성
Figure pct00061
단계 1: 2-( tert - 부틸설피닐이미노 )-2-(4- 클로로페닐 )-N-(4-(6-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)아세트아미드의 합성
Figure pct00062
THF (30mL) 내 2-(4-클로로페닐)-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 (350mg, 0.78mmol), 2-메틸프로판-2-설핀아미드 (120mg, 1.0mmol), 및 테트라에틸 티타네이트 (IV) (910mg, 4.0 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 80℃에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 그리고 잔류물을 MeOH:DCM (200mL, v/v = 1:3)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 10:1)로 정제시켜 요망된 생성물 2-(tert-부틸설피닐이미노)-2-(4-클로로페닐)-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)아세트아미드 (349mg, 80%)를 황색 고형물로서 얻었다. MS (ES+) C28H26ClN7O2S 계산치: 559, 실측치; 560, 562[M + H]+.
단계 2: 2-(4- 클로로페닐 )-2-(1,1- 디메틸에틸설핀아미도 )-N-(4-(6-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)프로판아미드의 합성
Figure pct00063
THF (25mL) 내 2-(tert-부틸설피닐이미노)-2-(4-클로로페닐)-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)아세트아미드 (349mg, 0.62mmol)의 용액에 N2 하에서 -78℃에서 MeMgBr (Et2O 내 3M, 1mL)을 적가했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하고 그런 다음 20℃로 가온하고 N2 하에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 그 후, 반응 혼합물을 수성 NH4Cl (50mL)으로 켄칭하고, EtOAc (30mL * 3)로 추출하고, 그리고 조합된 유기층을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 40:1)로 정제시켜 요망된 생성물 2-(4-클로로페닐)-2-(1,1-디메틸에틸설핀아미도)-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)프로판아미드 (100mg, 22%)를 황색 포옴으로 얻었다. MS (ES+) C29H30ClN7O2S 계산치: 575, 실측치 576, 578 [M+H]+;
단계 3: 2-아미노-2-(4- 클로로페닐 )-N-(4-(6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 피롤 로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)프로판아미드의 합성
Figure pct00064
MeOH (6mL) 내 2-(4-클로로페닐)-2-(1,1-디메틸에틸설핀아미도)-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)프로판아미드 (100mg, 0.17mmol)의 용액에 HCl 디옥산 (4M, 1mL)을 적가했다. 반응 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 그런 다음 용액을 진공 하에서 농축시키고 잔류물을 분취 HPLC로 정제하여 요망된 2-아미노-2-(4-클로로페닐)-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)프로판아미드 (60mg, 75%)을 백색 고형물로서 얻었다. MS (ES+) C25H22ClN7O 계산치: 471, 실측치 472, 474[M+H]+
단계 4: (S)-2-아미노-2-(4- 클로로페닐 )-N-(4-(6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 피롤로 [1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)프로판아미드의 합성
Figure pct00065
라세미 2-아미노-2-(4-클로로페닐)-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)프로판아미드 (60mg)의 혼합물을 키랄-HPLC로 분리하여 (R)-2-아미노-2-(4-클로로페닐)-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)프로판아미드 (16mg, >99% ee) 및 (S)-2-아미노-2-(4-클로로페닐)-N-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)페닐)프로판아미드 (18mg, 98.3% ee)를 얻었다.
공통의 중간체의 조제
실시예 10. 4-(6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 피롤로 [2,1-f][1,2,4] 트리아진 -4-일)아닐린 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00066
단계 1: 6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 피롤로 [2,1-f][1,2,4] 트리아진 -4-올의 합성
Figure pct00067
포화된 수성 K2CO3　(1000mL) 및 DMF (1.00L) 내 6-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-올 (50.00g, 233.62mmol, 1.00 당량), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (145.00g, 696.91mmol, 2.98 당량) 및 Pd(PPh3)4 [화학자, 어느 쪽인가? (dppf)Cl2 또는 PPh3?] (3.00g, 2.60mmol, 0.01 당량)의 현탁액을 N2 하에서 12시간 동안 100℃로 가열하였다. TLC가 반응이 완료되었다는 것을 나타낸 후, 혼합물을 냉각하고 여과하고, 그리고 여과물을 pH=8까지 6N HCl로 산성화하였다. 고형물을 여과하고, 그리고 필터 케이크를 수집하고, 물로 세정하고, 그리고 건조시켜 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-올 (35.0g, 162.6mmol, 69.6% 수율)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 11.66 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.059-7.063 (d, J =8.8 Hz, 1 H), 3.83 (s, 1 H).
단계 2: 4- 클로로 -6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 피롤로 [2,1-f][1,2,4] 트리아진의 합성
Figure pct00068
POCl3 (298.45g, 1.95mol, 8.38 당량) 내 　6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-올 (50.00g, 232.33mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 DIPEA (70.00g, 541.63mmol, 2.33 당량)를 20-25℃에서 15분의 경과에 걸쳐 적가하였다. 혼합물 110℃에서 12시간 동안 교반하였고 그 후 TLC는 반응이 완료하였다는 것을 표시했다. 과잉의 POCl3를 증발로 제거하고 조 물질을 빙수 (1L)에 부었다. 혼합물을 EtOAc (800mL*2)로 추출하고, 그런 다음 유기상을 염수 (500mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켜 4-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (41.0g, 175.5mmol, 75.5% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.53 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H).
단계 3: 4-(6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 피롤로 [2,1-f][1,2,4] 트리아진 -4-일)아닐린의 합성
Figure pct00069
H2O (300.00mL) 및 2-메틸테트라하이드로푸란 (900.00mL) 내 4-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (56.00g, 239.66mmol, 1.00 당량), (4-아미노펜일)붕산 (47.79g, 275.61mmol, 1.15 당량), K2CO3 (66.25g, 479.32 mmol, 2.00 당량),　 및　Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (5.60g, 6.86mmol, 0.03 당량)의 현탁액을 N2 하에서 3시간 동안 70-75℃에서 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었다는 것을 나타낸 후, 혼합물을 여과하고, 그리고 여과물을 EtOAc (800mL*2)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수 (400mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켜 4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아닐린 (36.0g, 124.0mmol, 51.7% 수율)을 황색 고형물로서 얻었다. 조 물질을 추가 정제 없이다음 단계에서 사용하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.38 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.02-8.04 (d, J =8.4 Hz, 2 H), 7. 92 (s, 1 H), 7. 39 (s, 1 H), 6.72-6.74 (d, J =8.4 Hz, 2 H), 5.99 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H).
단계 4: 4-(6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 피롤로 [2,1-f][1,2,4] 트리아 진-4-일)아닐린 하이드로클로라이드의 합성
Figure pct00070
MeOH (50.00mL) 내 4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아닐린 (26.00g, 89.56mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 HCl/EtOAc (199.72mmol, 2.23 당량)을 15분 동안 20-25℃에서 적가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 필터 케이크는 EtOAc (50mL)로 세정하고 그리고 다시 여과하였다. 필터 케이크를 수집하여 4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일)아닐린 하이드로클로라이드 (28.0g, 85.7mmol, 95.7% 수율)를 적색 고형물로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.74 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.10-8.12 (d, J =12 Hz, 2 H), 8.02 (s, 1 H), 7. 86 (s, 1 H), 7.00-7.03 (d, J =12 Hz, 2 H), 5.03 (s, 24 H), 3.88 (s, 3 H).
실시예 11. (4- 시아노페닐 )-N-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐)메탄설폰아미드의 합성
단계 1: 2- 메틸 -1-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1H- 피 라졸-1-일)프로판-2-올의 합성
Figure pct00071
DMF (17mL) 내 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.94g, 10mmol) 및 2,2-디메틸옥시란 (1.08g, 15mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (6.52g, 20mmol)를 25℃에서 첨가했다. 반응물을 마이크로파 반응기 내에서 0.5시간 동안 120℃에서 가열하였다. LCMS가 반응이 완료되었다는 것을 나타낸 후, 혼합물을 여과하고 여과물을 농축했다. 조 생성물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올 (1.82g, 수율: 68.4%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.16 (s, 12H).
단계 2: 나트륨 (4- 시아노페닐 ) 메탄설포네이트의 합성
Figure pct00072
물 (8mL) 내 4-(브로모메틸)벤조니트릴 (1.96g, 10mmol)의 용액에 Na2SO3 (1.39g, 11mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 그런 다음 농축시켜 표제 화합물 나트륨 (4-시아노페닐)-메탄설포네이트 (2.19g, 조물질)를 백색 고형물로서 얻었다. MS (ES+) NaC8H6NO3S 계산치: 219, 실측치; 196 [M - 23].
단계 3: (4- 시아노페닐 ) 메탄설포닐 염화물의 합성
Figure pct00073
DCM (15mL) 내 나트륨 (4-시아노페닐)메탄설포네이트 (440mg, 2mmol)의 용액에 PCl5 (1.14g, 5.5mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 그 후 혼합물은 물 (10mL)로 켄칭하고 DCM (10ml * 3)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고 농축시켜 (4-시아노페닐)메탄설포닐 염화물 (440mg, 조물질)을 황색 오일로서 얻어 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: (4- 시아노페닐 )-N-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐)메탄설폰아미드의 합성
Figure pct00074
DCM (15mL) 내 (4-시아노페닐)메탄설포닐 염화물 (216mg, 1mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤젠아민 (219mg, 1mmol) 및 DIPEA (400mg, 3mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 그 후 혼합물을 DCM (50mL)으로 희석하고 그리고 염수 (50mL)로 세정하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그리고 농축시켜 (4-시아노페닐)-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄설폰아미드 (170mg, 57%)를 갈색 오일로서 얻었다. 본 물질은 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ES+) C20H23BN2O4S 계산치: 398, 실측치; 399 [M + H]+.
본 명세서에 개시된 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 합성 프로토콜은 하기에 표시되어 있다. 본 명세서에 개시된 화합물에 대해 수득된 NMR 및 LC MS 데이터도 또한 하기에 도시된다.
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
화합물의 생화학적 활성
흥미 있는 관련된 키나제에 대한 화합물의 활성을 평가하기 위해, Caliper LifeSciences 전기영동 이동성 이동 기술 플랫폼이 사용된다. 형광으로 표지된 기질 펩타이드는 키나제와 ATP의 존재 하에서 배양되어 펩타이드의 반사적 비율이 인산화된다. 반응의 종료시에 인산화된 (생성물) 및 비-인산화된 (기질) 펩타이드의 혼합물을 인가된 전위차 하에서 Caliper EZ Reader 2의 미세유체 시스템을 통해 통과시킨다. 생성물 펩타이드 상의 포스페이트 기의 존재는 기질 펩타이드의 질량과 전하의 차이를 제공하여 샘플 내 기질과 생성물 풀의 분리를 초래한다. 풀이 기기 내에서 LEDS를 지나감에 따라 이들 풀은 검출되어 별도의 피크로 해상된다. 이들 피크 사이의 비는 따라서 이들 조건 하에서 양호한 그 농도에서의 화학 물질의 활성을 반영한다.
Km에서 키트 D816V 검정: 384-웰 플레이트의 각각의 웰에서, 0.04ng/ul (0.5nM)의 D816V 키트 (Carna Bioscience 08-156)를 복용된 일련 농도의 화합물 (1% DMSO 최종 농도)의 존재 또는 부재에서 90분 동안 25 C에서 1uM Srctide (5-FAM-GEEPLYWSFPAKKK-NH2) 및 15uM ATP를 갖는 총 12.5ul의 완충액 (100mM HEPES pH 7.5, 0.015% Brij 35, 10mM MgCl2, 1mM DTT)에서 배양하였다. 70ul의 정지 완충액 (100mM HEPES pH 7.5, 0.015 % Brij 35, 35mM EDTA 및 0.2%의 코팅 시약 3 (Caliper Lifesciences)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 그런 다음 플레이트를 Caliper EZReader 2 (프로토콜 설정: -1.9psi, 업스트림 전압 -700, 다운스트림 전압 -3000, 후 샘플 송부 35초)에서 판독하였다. 데이터를 0% 및 100% 억제 대조군으로 정규화하고, GraphPad Prism을 사용한 4-파라미터 적합성을 사용하여 IC50 또는 EC50을 계산하였다.
화합물의 세포 활성
HMC1 .2 자가인산화 검정: 10,000 HMC1.2 세포를 조직 배양 인큐베이터 (5% CO2, 37℃)에서 밤새 절식된 혈청과 384-웰 플레이트의 각각의 웰 내에 22ul 배양 배지 (페놀-레드 없는 IMDM, 무 혈청)에서 배양하였다. 10-점 용량의 일련의 농도의 화합물 (25uM - 95.4pM)을 그런 다음 각 웰에 대해 3.1ul (0.25% DMSO 최종 농도)의 용적으로 세포에 첨가하였다. 90분 후, 프로테아제 및 포스파타제 억제제 칵테일 (Cell Signaling Technologies)이 보충된 5X AlphaLISA 세포용해 완충액 (Perkin Elmer) 6 ul를 각 웰에 첨가하고 4℃에서 450rpm으로 15분 동안 진탕하였다. 10ul의 포스포-Y719 c-키트 및 총 c-키트 항체 (최종 농도 15nM, Cell Signaling Technologies) 및 50ug/ml AlphaLISA 토끼 수용체 비드 (Perkin Elmer)를 각각의 웰에 첨가하고 실온에서 300rpm으로 2시간 동안 진탕시켰다. 10ul의 100ug/ml 스트렙타비딘 공여체 비드 (Perkin Elmer)를 각 웰에 첨가하고, 알루미늄 접착제로 빛으로부터 차단하고 실온에서 2시간 동안 300rpm으로 진탕하였다. 형광 신호는 AlphaScreen 384 웰 HTS 프로토콜에 의해 Envision (Perkin Elmer)에서 수득하였다. 데이터를 0% 및 100% 억제 대조군으로 정규화하고, IC50을 4가지 파라미터 로지스틱 IC50 곡선 적합을 사용하여 계산하였다.
하기 표는 비만 세포 백혈병 세포주인 HMC 1.2에서 화합물의 활성을 나타낸다. 이 세포주는 V560G 및 D816V 위치에서 돌연변이된 키트를 포함하여 키나제의 구성적 활성화를 야기한다. 하기 화합물은 키트 단백질 상의 티로신 719에서 키트자가인산화를 분석함으로써 키트 D816V 키나제 활성의 직접적인 억제를 측정하는 검정에서 시험되었다.
아래 표에서, KIT D816V 활성에 대해 하기 지정이 사용된다: <1.00 nM = A; 1.01-10.0 nM = B; 10.01-100.0 nM = C; >100 nM = D; 및 ND = 결정되지 않음. 세포 활성에 대해 하기 지정이 사용된다:< 10 nM = A; 10.01-100 nM = B; 100.01-1000 nM = C; 1000-10000 nM = D, >10000.01 nM =E; 및 ND = 결정되지 않음.
Figure pct00082
Figure pct00083
참고에 의한 편입
본 명세서에 언급된 모든 공보 및 특허는 각각의 개별적인 공보 또는 특허가 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로 편입되도록 표시된 것처럼 그 전문이 본원에 참고로 편입된다.
균등물
당해 분야의 숙련가는 본 명세서에 기재된 본 발명의 특정 구현예에 대한 많은 균등물을 일상적인 실험과정만을 사용하여 인식할 것이거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 하기 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (24)

  1. 식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00084

    I
    상기 식 중,
    W는 수소 및
    Figure pct00085
    로부터 선택되고 여기서 고리 A는 단환형 또는 이환형 아릴, 단환형 또는 이환형 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    Z는 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 단환형 또는 이환형 아릴, 단환형 또는 이환형 아르알킬, 단환형 또는 이환형 헤테로아릴, 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 및 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되고; 여기서 각각의 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 단환형 또는 이환형 아릴, 단환형 또는 이환형 아르알킬, 단환형 또는 이환형 헤테로아릴, 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 단환형 및 이환형 헤테로사이클릴알킬은 독립적으로 RC로 0 내지 5번 치환되고;
    L은 -N(R1)-C(O)-, -N(R1)C(O)N(R1)-, -N(R1)C(O)N(R1)-(C1-C6 알킬렌)-, N(R1)-(C1-C6 알킬렌)-, -N(R1)-C(O)-(C1-C6 알킬렌)-, -N(R1)-S(O)2, 및 -N(R1)-S(O)2-(C1-C6 알킬렌)- 으로부터 선택되고; 여기서 각각의 알킬렌은 독립적으로 R2로 0 내지 5번 치환되고;
    각각의 RA는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 헤테로알킬, -N(R1)(R1), 시아노, 및 -OR1으로부터 선택되고;
    각각의 RB는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, 하이드록실, 할로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, -N(R1)(R1), 및 시아노로부터 선택되고;
    각각의 RC는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알키닐, 할로, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 단환형 또는 이환형 아릴, 단환형 또는 이환형 아릴옥시, 단환형 또는 이환형 아르알킬, 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴, 단환형 또는 이환형 헤테로사이클릴알킬, 니트로, 시아노, -C(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)2-N(R1)(R1), -(C1-C6 알킬렌)-S(O)2-N(R1)(R1), -N(R1)(R1), -C(O)-N(R1)(R1), -N(R1)(R1)-C(O)R1, -(C1-C6 알킬렌)-N(R1)-C(O)R1, -NR1S(O)2R1, -P(O)(R1)(R1), 및 -OR1로부터 선택되고; 여기서 각각의 헤테로알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬은 독립적으로 Ra로 0 내지 5번 치환되거나; 또는 이들이 부착되는 탄소 원자(들)와 함께 2개의 RC는 Ra로 0 내지 5번 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
    각각의 RD는 독립적으로 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 사이클로알킬, 하이드록실, 할로, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, -N(R2)(R2), 및 시아노로부터 선택되고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로, 티올, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 티오알킬, -NR"R", 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴알킬로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 Rb로 0 내지 5번 치환되거나; 또는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께 2개의 R1은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
    각각의 R2는 독립적으로 하이드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, -NR'R'로부터 선택되거나; 또는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께 2개의 R2는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
    각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 하이드록실, C1-C6 알콕실, -C(O)R', C(O)OR', C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -NR'R', 및 사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 사이클로알킬은 R'로 0 내지 5번 치환되고;
    각각의 R'은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕실, C1-C6 헤테로알킬, 할로, 하이드록실, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 사이클로알킬 및 시아노로부터 선택되거나; 또는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께 2개의 R'는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하고;
    각각의 R"는 수소, C1-C6 알킬, -C(O)-C1-C6 알킬, -C(O)-NR'R'; 또는 -C(S)-NR'R'이고; 그리고
    각각의 q 및 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 II의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00086

    식 II.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식 III의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00087

    식 III.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L은 결합(bond)인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L은 -N(R1)-C(O)-(C1-C6 알킬렌)- 인, 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, A는 단환형 또는 이환형 아릴인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 각각 독립적으로 RC로 0 내지 5번 치환된, 단환형 또는 이환형 아릴인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 각각 독립적으로 RC로 0 내지 5번 치환된, 단환형 또는 이환형 헤테로아릴인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 RC로 0 내지 5번 치환된 피라졸릴인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RA는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로, -N(R1)(R1), 및 시아노로부터 선택되는 것인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 RC는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로, C1-C6 하이드록시알킬, -C(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)2-N(R1)(R1), -N(R1)(R1), -C(O)-N(R1)(R1), -NR1S(O)2R1, 및 -OR1로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬은 독립적으로 Ra로 0 내지 5번 치환되거나; 또는 이들이 부착되는 탄소 원자(들)와 함께 2개의 RC는 Ra로 0 내지 5번 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하는 것인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1은 독립적으로 수소, 하이드록실, 할로, 티올, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 하이드록시알킬, -NR"R"로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬은 독립적으로 Rb로 0 내지 5번 치환되거나; 또는 이들이 부착되는 원자(들)와 함께 2개의 R1은 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성하는 것인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물이나 약제학적 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비만세포증을 치료하는 방법.
  15. 위장 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor)을 치료하는 방법으로서,
    제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물이나 약제학적 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 급성 골수 백혈병을 치료하는 방법으로서,
    제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물이나 약제학적 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  17. 돌연변이체 KIT에 의해 매개된 병태를 치료하는 방법으로서,
    제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물이나 약제학적 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 KIT는 엑손 17에서 돌연변이를 갖는, 방법.
  18. 돌연변이체 KIT에 의해 매개된 병태를 치료하는 방법으로서,
    제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물이나 약제학적 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 KIT는 잔기 816에서 돌연변이되는, 방법.
  19. 돌연변이체 PDGFRα에 의해 매개된 병태를 치료하는 방법으로서,
    제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물이나 약제학적 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 PDGFRα는 엑손 18에서 돌연변이를 갖는, 방법.
  20. KIT에 의해 매개된 병태를 치료하는 방법으로서,
    제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물이나 약제학적 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. KIT에 의해 매개된 병태를 치료하는 방법으로서,
    제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물이나 약제학적 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 제2 제제의 치료적 유효량과 조합하여 환자에게 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 제2 제제는 엑손 9 또는 엑손 11에서 돌연변이를 갖는 돌연변이체 KIT에 대해 활성인, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 화합물 및 제제는 동일한 기간 동안 투여되는, 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 화합물 및 제제는 동일한 기간 동안 투여되지 않는, 방법.
  24. KIT에 의해 매개된 병태를 치료하는 방법으로서,
    환자에게:
    (a) 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물이나 약제학적 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량;
    (b) 돌연변이체 KIT A에 대해 활성인 제제의 치료적 유효량이되, 상기 돌연변이체 KIT A는 엑손 9 또는 엑손 11에서 돌연변이를 갖는 것; 및
    (c) 돌연변이체 KIT B에 대해 활성인 제제의 치료적 유효량이되, 상기 돌연변이체 KIT B는 엑손 9 또는 엑손 11에서가 아닌 돌연변이를 갖는 것,
    을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.




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