ES2280517T3 - Inhibidor de rho-cinasa. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula I-VI. (I) (II) (III) (IV) (V) (VI) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Inhibidor de Rho-cinasa.
Campo de la invención
La presente solicitud reivindica el beneficio de la fecha de registro de la serie de solicitudes provisionales EE.UU. Nº 60/277.974, registrada el 23 de marzo de 2001, y la serie de solicitudes provisional EE.UU. Nº 60/315.338, registrada el 29 de agosto de 2001.
La presente invención se refiere a compuestos y derivados de los mismos, a su síntesis, y a sus usos como inhibidores de Rho-cinasa. Los compuestos de la presente invención son útiles para inhibir el crecimiento de tumor, para el tratamiento de disfunción eréctil y para el tratamiento de otras indicaciones mediadas por rho-cinasa, v.g., enfermedad cardiaca coronaria.
Antecedentes
La patología de una serie de enfermedades en animales y seres humanos, incluyendo hipertensión, disfunción eréctil, trastornos circulatorios cerebrales coronarios, trastornos neurodegenerativos y cáncer pueden relacionarse directamente con cambios en el citoesqueleto de actina. Dichas enfermedades representan una grave necesidad médica aún no satisfecha. El citoesqueleto de actina se compone de una entramado de malla de filamentos de actina y proteínas de unión a actina que se encuentra en todas las células eucarióticas. En las células del músculo liso, el ensamblado y desensamblado del citoesqueleto de actina constituye la principal fuerza motora responsable de la contracción y relajación del músculo liso. En las células no musculosas, las redisposiciones dinámicas del citoesqueleto de actina son las responsables de la morfología celular de regulación, la motilidad celular, la formación de fibra de tensión de actina, la adhesión celular y las funciones celulares especializadas como la retracción de neuritos, la fagocitosis o citocinesis (Van Aelst, y cols., Genes Dev. 1977, 11, 2295).
El citoesqueleto de actina es controlado mediante una familia de proteínas que son un subgrupo de la superfamilia Ras de GTPasas. Dicho subgrupo consiste actualmente en RhoA hasta E y Rho G (denominadas colectivamente Rho), Rac 1 y 2, Cdc-42Hs e isoformos G25K y TC10 (Mackay, y cols., J. Biol. Chem. 1998, 273, 20685). Estas proteínas son proteínas de unión GTP (trifosfato de nucleótido de guanina) con actividad GTPasa intrínseca. Actúan como interruptores y ciclos entre GDP inactivo (difosfato de nucleótido de guanina) unidas y estados unidos a GTP activos. Mediante la aplicación de manipulaciones bioquímicas y genéticas, ha sido posible asignar funciones a cada miembro de la familia. Tras la activación de proteínas Rho se controla la formación de lamelopodios o membrana plasmática en la superficie celular y Cdc42 controla la formación de filopodios. En combinación esta familia de proteínas desempeña una parte crucial en el control de funciones celulares clave incluyendo el movimiento de células, la guía axonal, citocinesis y cambios en la morfología celular, la forma y la polaridad.
Dependiendo del tipo de célula y el receptor de activación, las proteínas Rho pueden controlar diferentes respuestas biológicas. En las células del músculo liso son responsables de la sensibilización del calcio durante la contracción del músculo liso. En las células del músculo no liso, las GTPasas Rho son responsables de las respuestas celulares agonistas por ejemplo de ácido lisofosfatídico (LPA), trombina y tromboxano A_{2} (Fukata, y cols., Trends Pharmacol. Sci. 2002, 22, 32). La respuesta agonista se copula a través de proteínas G heterotriméricas G_{alfa 12} o G_{alfa 13} (Goetzl, y cols., Cancer Res. 1999, 59, 4732; Buhl, y cols., J. Biol. Chem. 1995, 270, 24631), si bien pueden tener relación otros receptores. Tras la activación las Rho GTPasas activan una serie de efectores corriente abajo incluyendo PIP5-cinasa, Rhotequina, Rhofilina e isoformas de cinasa Rho ROCK-1/ROKbeta y ROCK-1/ROKalfa (Mackay y Hall J. Biol. Chem. 1998, 273, 20685; Aspenstrom Curr Opin. Cell Biol. 1999, 11, 95; Amano, y cols. Exp. Cell Res. 2000, 261, 44).
La Rho cinasa ha sido identificada como una proteína que interactúa con RhoA aislada de cerebro bovino (matsui, y cols., Embo J. 1996, 15, 2208). Es un miembro de la familia de distrofia miotónica de la proteína cinasa y contiene un dominio de cinasa serina/treonina en el término amino, un dominio de arrollamiento en espiral en la región central y un dominio de interacción Rho en el término carboxi (Amano, y cols., Exp. Cell Res- 2000, 261, 44). Su actividad cinasa se potencia tras la unión con RhoA unido a GTP y cuando se introduce en células, puede reproducir muchas de las actividades de RhoA activada. En las células del músculo liso Rho cinasa media la sensibilización de calcio y la contracción del músculo liso y la inhibición de Rho cinasa bloquea 5-HT y la contracción del músculo inducida por agonista fenilefrina. Cuando se introduce en células de músculo no liso, Rho cinasa induce a la formación de fibra de tensión y es necesaria para la transformación celular mediada por RhoA (Sahai, y cols., Curr Biol., 1999, 9, 136). Rho cinasa regula una serie de proteínas corriente abajo a través de la fosforilación, incluyendo cadena ligera de miosina (Somlyo, y cols. J. Physiol (Lond) 2000, 522 Pt 2, 177), la subunidad de unión de fosfatasa de cadena ligera de miosina (Fukata y cols., J. Cell Biol. 1998, 141, 409) y lim-cinasa 2 (Sumi, y cols., J. Biol. Chem. 2001, 276, 670).
La inhibición de la actividad de Rho cinasa en modelos animales ha demostrado una serie de beneficios de los inhibidores de rho cinasa para el tratamiento de enfermedades humanas. Se han publicado varias patentes que reivindican monohidrato de dihidrocloruro de (+)-trans-4-(1-aminoetil)-1-(piridin-4-ilaminocarbonil)ciclohexano (WO-00078351, WO-00057913) y compuestos isoquinoleínsulfonilo sustituido (EP-0018737) como inhibidores de Rho cinasa con actividad en modelos animales. Otras patentes (EP-A-0.602.851, WO95/15758, WO96/39145A, WO97/
03069A, WO99/35132) describen derivados de quinazolina no sustituidos en 2 como inhibidores de Rho-cinasa. Entre ellos se incluyen modelos de enfermedades cardiovasculares como hipertensión (Uehata, y cols., Nature, 1997, 389, 990), aterosclerosis (Retzer, y cols, FEBS Lett, 2000, 466, 70), restenosis, y cols., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000, 278, H1744; Negoro, y cols. Biochem. Biophys Res. Commun. 1999, 262, 211), isquemia cerebral (uehata, y cols., Nature, 1997, 389, 990; Seasholtz, y cols., Circ. Res. 1999, 84, 1186; Hitomi, y cols. Life Sci 2000, 67, 1929; Yamamoto, y cols., J. Cardiovasc. Pharmacol, 2000, 35, 203), vasospasmo cerebral (Sato, y cols., Circ. Res. 2000, 89, 195; Kim y cols. Neurosurgery, 2000, 46, 400), disfunción eréctil del pene (Chitaley, y cols. Nat. Med. 2001, 7, 119), trastornos en el sistema nervioso central como por ejemplo degeneración neuronal y lesión de la médula espinal (hara y cols., J. Neurosurg 2000, 93, 94; Toshima, y cols., Stroke, 2000, 31, 2245) y en neoplasias en las que se ha demostrado que la inhibición de Rho cinasa inhibe el crecimiento celular de tumor y metástasis (Itoh, y cols., nat. Med. 1999, 5, 221; Somlyo, y cosl., Biochem. Biophys Res. Commun. 2000, 269, 652), angiogénesis (Uchida y cols., Biochem. Biophys Res. Commun. 2000, 269, 633; Gingras, y cols., Biochem. J. 2000; 348, Pt2, 273), trastornos trombóticos arteriales como agregación de plaquetas (Kages, y cols. J. Cell. Biol. 1999, 144 745; Retzer, y cols., Cell Signal, 2000, 12, 645) y agregación de leucocitos (Kawaguchi, y cols., Eur. J. Pharmacol 2000, 132, 111; Nakahara, y cols., Eur. J. Pharmacol 2000, 389, 103), regulación de presión intraocular (Honjo, y cols., Invest Ophthalmol Vis. Sci 2001, 42, 137) y reabsorción ósea (chellaiah, y cols., J. Biol. Chem. 2000, 275, 11993; Zhang, y cols., J. Cell Sci 1995, 108, 2285).
La inhibición de la actividad de rho cinasa en pacientes tiene beneficios para controlar vasoespasmos cerebrales e isquemia tras hemorragia supraraquinoide (Pharma Japan 1995, 1470, 16).
Compendio de la invención
Los compuestos y sus derivados presentados en la presente invención son útiles como inhibidores de rho cinasa y, por consiguiente, tienen utilidad en el tratamiento de hipertensión, aterosclerosis, restenosis, isquemia cerebral, vasospasmo cerebral, degeneración neuronal, lesión de la médula espinal, cánceres de mama, colon, próstata, ovarios, cerebro y pulmón y sus metástasis, trastornos trombóticos, asma, glaucoma y osteoporosis.
Por otra parte, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de disfunción eréctil, es decir, disfunción eréctil mediada por rho-cinasa. La disfunción eréctil se puede definir como la incapacidad para obtener o sostener una erección adecuada para las relaciones sexuales, WO 94/28902, U.S.P. 6.103.765 y U.S.P. 6.124.461.
La invención proporciona compuestos de las fórmulas:
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La presente invención se refiere también a sales farmacéuticamente aceptables de las fórmulas I-VI. Las sales farmacéuticamente aceptables son muy conocidas entre las personas especializadas en este campo e incluyen sales básicas de ácidos orgánicos e inorgánicos, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido meteanosulfónico, ácido sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico. Por otra parte, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales ácidas de bases inorgánicas, como por ejemplo sales que contienen cationes alcalinos (v.g., Li^{+}, Na^{+}, o K^{+}), cationes alcalinotérreos (v.g., Mg^{+}, Ca^{+}, o Ba^{+}), el catión de amonio, así como sales ácidas de bases orgánicas, incluyendo amonio sustituido con alifático o aromático, y cationes de amonio cuaternario como los que surgen de la protonación o peralquilación de trietilamina, N,N-dietilamina, N,N-diciclohexilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene (DBN) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU).
Existe una serie de compuestos de las fórmulas I-VI que poseen carbonos asimétricos y por lo tanto pueden existir en las formas racémica y ópticamente activa. Los métodos de separación de mezclas enantiómeras y diasteómeras son muy conocidas entre las personas especializadas en este campo. La presente invención abarca cualquier forma racémica aislada u ópticamente activa de los compuestos descritos en las fórmulas I-VI que posee actividad inhibidora de Rho-cinasa.
La invención incluye asimismo composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto representado por las fórmulas I-VI), y un vehículo fisiológicamente aceptable.
La invención abarca además el tratamiento de indicaciones mediadas por Rho-cinasa, a través de la administración de un compuesto de las fórmulas I-VI, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por las fórmulas I-VI. Por lo tanto, la invención abarca el tratamiento de enfermedades cardiovasculares como hipertensión, arterosclerosis, restenosis e isquemia cerebral, o trastornos del sistema nervioso central de vasospasmo como degeneración neuronal y lesión de la médula espinal, disfunción eréctil, v.g., en pacientes que no responden de manera satisfactoria a inhibidores PDE-5, y cáncer (v.g., crecimiento de tumor) mediadas por Rho-cinasa, a través de la administración, v.g., a un receptor que así lo necesite, de una cantidad efectiva de un compuesto representado por las fórmulas I-VI. Los cánceres y tumores mediados por Rho-cinasa incluyen cánceres de mama, colon, próstata, ovarios, cerebro y pulmón, así como sus metástasis.
Los compuestos pueden administrarse por vía oral, tópica, parenteral, o por inhalación o pulverizado, por vía vaginal, rectal o sublingual, en formulaciones de dosis unitarias. La expresión "administración por inyección" incluye inyecciones intravenosas, intraarticulares, intramusculares, subcutáneas y parenterales, así como el uso de técnicas de infusión. La administración dérmica puede incluir la aplicación tópica o la administración transdérmica. Pueden estar presentes uno o más compuestos en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos y, si se desea, otros ingredientes activos.
Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse a través de cualquiera de los métodos adecuados conocidos dentro de la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en diluyentes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparados agradables al paladar. Las tabletas contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden consistir por ejemplo en diluyentes inertes, como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulado y disgregantes, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; agentes de unión como por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin revestir o se las puede revestir a través de técnicas conocidas para retrasar la disgregación la adsorción al tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un período de tiempo más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso del tiempo como monoestearato de glicerina o diestearato de glicerina. Estos compuestos pueden prepararse también en una forma de liberación rápida sólida.
Las formulaciones para uso oral pueden presentarse también como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, como por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o cápsulas de gelatina blandas, en las que se mezcla el ingrediente activo con agua o un medio oleoso, como por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Se pueden utilizar también suspensiones acuosas que contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, como por ejemplo, carboximetil celulosa sódica, metil celulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; los agentes de dispersión o humectación pueden consistir en fosfatida de origen natural, como por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, como por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, como por ejemplo heptadecaetilen oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitiol como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos o anhídridos de hexitol, como por ejemplo monooleato de polietilen sorbitano. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, como por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes como sacarosa o sacarina.
Los polvos dispersables y granulados adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente de dispersión o humectación, agente de suspensión y uno o más conservantes. Entre los ejemplos de agentes de dispersión y humectación y agentes de suspensión adecuados se incluyen los ya mencionados. También pueden estar presentes otros excipientes, como por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Los compuestos también pueden presentarse en forma de formulaciones líquidas no acuosa, v.g., suspensiones oleosas que se pueden formular suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, como por ejemplo aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo, o aceite de cacahuete, o en un aceite mineral como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, como por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. entre los agentes edulcorantes se incluyen los antes mencionados, pudiéndose añadir agentes aromatizantes para proporcionar preparados orales agradables al paladar. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante, como por ejemplo ácido ascórbico.
Los compuestos de la invención pueden administrarse también por vía transdérmica empleando los métodos conocidos entre las personas especializadas en la técnica (ver. por ejemplo: Chien, "Transdermal Controled Systemic Medications"; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp y cols., WO 94/04157Mar94). Por ejemplo, se puede combinar una solución o suspensión de un compuesto de fórmula I en un disolvente volátil adecuado que contenga opcionalmente agentes para potenciar la penetración con aditivos adicionales conocidos entre las personas especializadas en la técnica, como por ejemplo materiales de matriz y bacteriocidas. Tras la esterilización, se puede formular la mezcla resultante siguiendo procedimientos conocidos en formas de dosis. Asimismo, tras el tratamiento con agentes emulsionantes y agua, se puede formular una solución o suspensión de un compuesto de fórmula I en una loción o ungüento.
Los disolventes adecuados para procesar sistemas de administración transdérmica son los conocidos entre las personas especializadas en este campo e incluyen alcoholes inferiores como etanol o alcohol isopropílico, cetonas inferiores como acetona, ésteres de ácido carboxílico inferiores como acetato de etilo, éteres polares como tetrahidrofurano, hidrocarburos inferiores como hexano, ciclohexano o benceno, o hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo, triclorotrifluoroetano, o triclorofluoroetano. Entre los disolventes adecuados se incluyen también mezclas de uno o más materiales seleccionados entre alcoholes inferiores, cetonas inferiores, ésteres de ácido carboxílico inferior, éteres polares, hidrocarburos inferiores, hidrocarburos halogenados.
Los materiales para potenciar la penetración adecuados un sistema de administración transdérmica son los conocidos entre las personas especializadas en este campo e incluyen, por ejemplo alcoholes monohidroxílicos o polihidroxílicos como etanol, propilen glicol o alcohol bencílico, alcoholes grasos de C_{8}-C_{18} saturados e insaturados como alcohol laurílico o alcohol cetílico, ácidos grasos de C_{8}-C_{18} saturados e insaturados, como ácido esteárico y ésteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 carbonos como ésteres de metilo, etilo, proilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo o monoglicerina de ácido acético, ácido caprónico, ácido láurico, ácido miristínico, ácido esteárico o ácido palmítico, o diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos como adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de diisopropilo, maleato de diisopropilo, o fumarato de diisopropilo. Entre los materiales para potenciar la penetración adicionales se incluyen derivados de fosfatidilo como lecitina o cefalina, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres como dimetil isosorbida y éter monoetílico de dietilen glicol. Las formulaciones para potenciar la penetración adecuadas pueden incluir también mezclas de uno o más materiales seleccionados entre alcoholes monohidroxílicos o polihidroxílicos, alcoholes grasos de C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, ácidos grasos de C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados de hasta 24 carbonos, diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 átomos de carbono, derivados de fosfatidilo, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres.
Los materiales de unión adecuados para sistemas de administración transdérmica son conocidos entre las personas especializadas en este campo e incluyen poliacrilatos, siliconas, poliuretanos, polímeros de bloque, copolímeros de estiren butadieno y cauchos naturales y sintéticos. Se pueden utilizar también como componentes de matriz éteres de celulosa, derivados de polietilenos y silicatos. Se pueden añadir otros aditivos, como por ejemplo resinas viscosas o aceites, para aumentar la viscosidad de la matriz.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden presentarse también en forma de emulsiones aceite-en-agua. La fase oleosa puede consistir en un aceite vegetal, como por ejemplo, aceite e oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral, como por ejemplo una parafina líquida y mezclas de ellas. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, como por ejemplo goma de acacia o goma de traganato, fosfatidas naturales, como por ejemplo, frijol de soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, como por ejemplo monooleato de sorbitano y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, como por ejemplo monooleato de polieoxietilen sorbitano. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y aromatizantes.
Se pueden formar jarabes y elixires con agentes edulcorantes, como por ejemplo glicerol, propilen glicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también un desemulsionante, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes.
Los compuestos pueden administrarse asimismo en forma de supositorios para administración rectal o vaginal del fármaco. Dichas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a la temperatura ordinaria pero que es líquido a la temperatura del recto o la temperatura de la vagina y, por lo tanto, se funde en el recto o la vagina liberando el fármaco. Dichos materiales incluyen mantequilla de cacao y polietilen glicoles.
Por otra parte, para el tratamiento de la disfunción eréctil, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden adoptar cualquier forma que sea adecuada para su administración en el pene ya sea a través de inyección en el cuerpo carvernoso o por administración trasnuretral, o por aplicación tópica en el metao uretral. En el caso de inyección en el cuerpo cavernoso, la composición farmacéutica se encuentra adecuadamente en forma de solución salina. Preferiblemente, la composición farmacéutica se encuentra en una forma adecuada para la administración transuretral, en cuyo caso, la composición se presenta típicamente en forma de solución, una pomada, o un supositorio. Típicamente, la composición farmacéutica se administra de 1 a 50 minutos, preferiblemente de 10 a 20 minutos antes del momento en que comiencen las relaciones sexuales.
Para todos los regímenes de uso aquí descritos para los compuestos de fórmula 1, el régimen de dosis oral diaria estará comprendido preferiblemente entre 0,01 y 200 mg/kg del peso total del cuerpo. La dosis diaria para administración por inyección, incluyendo intravenosa, intramuscular, subcutánea e inyecciones parenterales, y el uso de las técnicas de infusión será preferiblemente la comprendida entre 0,01 y 200 mg/kg de peso total del cuerpo. El régimen de dosis vaginal diaria estará comprendido preferiblemente entre 0,01 y 200 mg/kg del peso total del cuerpo. El régimen de dosis típico diario estará comprendido preferiblemente entre 0,01 y 200 mg administrados entre una y cuatro veces al día. La concentración transdérmica será preferiblemente la necesaria para mantener una dosis diaria comprendida entre 0,1 y 200 mg/kg. El régimen de dosis de inhalación diaria será preferiblemente el comprendido entre 0,01 y 10 mg/kg del peso corporal total.
Las personas especializadas en este campo podrán apreciar que el método de administración en particular dependerá de una serie de factores, considerados todos ellos de forma rutinaria cuando se administren las sustancias terapéuticas. Debe entenderse también, sin embargo, que el nivel de dosis específica para un paciente determinado dependerá de una serie de factores, incluyendo, la actividad del compuesto específico empleado, la edad del paciente, el peso corporal del paciente, el estado general del paciente, el sexo del paciente, la dieta del paciente, el momento de administración, la ruta de administración, el índice de excreción, las combinaciones de fármaco o la gravedad del estado sometido a terapia. Las personas especializadas en este campo apreciarán además que el curso de tratamiento óptimo, es decir, el modo de tratamiento y el número de dosis diarias de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado para un número de días definido, puede ser evaluado por las personas especializadas en este campo aplicando las pruebas de tratamiento convencionales.
Los compuestos y composiciones de la presente invención presentan una actividad inhibidora de Rho-cinasa y son útiles por consiguiente para el tratamiento de las indicaciones que se han señalado anteriormente, v.g., indicaciones mediadas por Rho-cinasa. Indicaciones mediadas por Rho-cinasa significa enfermedades o estados patológicos cuya progresión avanza, al menos en parte, a través de una trayectoria Rho.
La actividad inhibidora de Rho-cinasa, v.g., inhibición de ROCK-1, puede evaluarse del siguiente modo:
El dominio de cinasa de ROCK-1 humano, aminoácidos 27-530, se aísla como una proteína de condensación de S-transferasa glutationa desde células de insecto Sf9. Se purifica parcialmente la proteína mediante purificación de afinidad con glutationa Sepharosa 4B (Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). Se lleva a cabo la reacción en placas de 96 pocillos en un volumen total de 100 uL que contiene 50 mM N-[2-hidroxietil]piperaxina-N'-[ácido 2-etanosulfónico], pH 7,5, 5 mM MgCl_{2}, 1 mM de ditiotreitol, 6 \muM ATP, 0,2 \muCi [^{33}P] ATP (NEN, Boston, MA), 1 \mug de proteína básica de mielina y 0,1 \mug de ROCK-1. Se disuelven los compuestos de ensayo en dimetilsulfóxido al 100%, se diluyen a la concentración apropiada y se añaden a la reacción. La concentración final de dimetilsulfóxido no excedió 0,5%. Se pone en marcha la reacción durante una hora a temperatura ambiente. Se para la reacción con la adición de 7 mL de NCl 1N, se transfiere a membranas P30 y se hace la lectura de la cantidad de [^{33}]ATP, como recuento por minuto (c.p.m.) incorporado en el sustrato, proteína básica de mielina, con una lectora Beta Plate (Packard Instrument Co., Meriden CT). (Todos los reactivos fueron adquiridos de Sigma Chemical Co. St. Louis, MO, a no ser que se indique de otro modo). Se mide el porcentaje de inhibición a través de la cantidad de incorporación de radioactividad en presencia del compuesto de ensayo cuando se compara con la cantidad de incorporación en ausencia del compuesto de ensayo.
Se puede evaluar asimismo la actividad de inhibición a través de la medida de la formación de fibra de tensión, que se lleva a cabo esencialmente tal como describe Ridley, A.J. y A. Hall, Cell 70:389-399 (1992). Se colocan en placa células de fibrosarcoma humano HT1080 (CCl-121, American Type Culture Collection, Manassas, VA) en portaobjetos de vidrio de 22 x 22 mm #1 en placas de cultivo de tejido de seis pocillos (Costar) a 2,5 x 10^{4} células/pocillo en medio de Eagle modificado con Dulbeco (DMEM, Gibco) complementado con 10% de suero de becerro fetal. Se mantienen las células en una atmósfera de CO_{2} al 5% humidificada a 37ºC. Al cabo de 24 horas, se separa el medio de cultivo y se repone con medio sin 10% de suero de becerro fetal y se cultivan las células durante 48 horas más. Se disuelven los compuestos de ensayo en 100% de dimetilsulfóxido, se diluyen a la concentración apropiada y se añaden al medio de cultivo 60 minutos antes de la inducción de formación de fibra de tensión. La concentración final de dimetilsulfóxido no excedió 0,25%. La formación de fibra de tensión se induce mediante la adición de ácido lisofosfatídico (1-oleoíl-2-hidroxi-sn-glicerol-3-fosfato, Avanti Polar-Lipids, Alabaster, Al) a 10 \muM de concentración final en medio de Eagle modificado con Dulbeco que contiene 0,1% de albúmina de suero bovino sin ácido graso durante 15 minutos a 37ºC. Se fijan las células con un 4% de paraformaldehído (Poly Scientific, Bay Shore, NJ) en solución salina tamponada con fosfato (PBS) durante 15 minutos. A continuación, se lavan las células 3 veces con PBS y después se permeabilizan utilizando una solución que contiene 40 mM de piperacina-N-N'bis[ácido 2-etanosulfónico], 50 mM de N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[ácido 2-etanosulfónico], 0,1% de Triton X-100, 75 mM de NaCl, mM de MgCl_{2}, 0,5 mM de EGTA, pH 7,2 durante 2 minutos a temperatura ambiente. SE lavan las células 3 veces durante 5 minutos cada una en PBS y después se manchan las fibras de tensión de actina utilizando 10 unidades/mL de rodamina paloidina (Sondas Moleculares, Eugene, OR) en PBS durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se lavan las células 3 veces con PBS y se montan los portaobjetos de vidrio sobre el portaobjetos de vidrio del microscopio. Se determina el porcentaje de las células positivas de fibra de tensión en cada portaobjetos por observación utilizando un microscopio Nikon Lapphoto-2. Se hace el recuento de al menos 100 células por portaobjetos y se llevan a cabo los experimentos por duplicado. Se mide el porcentaje de inhibición haciendo el recuento del número de células positivas de fibra de tensión en presencia del compuesto de ensayo en comparación con el número de células positivas de fibra de tensión en ausencia del compuesto de ensayo.
Aplicando el mismo protocolo, se determina la actividad inhibidora de Rho-cinasa de todos los compuestos que se han descrito en el presente documento.
Se pueden obtener los compuestos de la invención a través de los métodos químicos convencionales y de rutina 6/o tal como se describe más adelante, a partir de materiales de partida que o bien se distribuyen en el comercio o bien se pueden producir con arreglo a los métodos químicos convencionales y de rutina. Los métodos generales para la preparación de los compuestos son los que se dan más adelante, y la preparación de los compuestos representativos se ilustra de manera específica en los ejemplos.
Abreviaturas y acrónimos
Cuando se utilizan las abreviaturas que se indican a continuación, éstas tienen el siguiente significado.
Ac_{2}O
anhídrido acético
anhy
anhídro
n-BuOH
n-butanol
t-BuOH
t-butanol
CD_{3}OD
metanol-d4
Celite®
agente de filtro de tierra de diatomeas, Celite Corp.®
CH_{2}Cl_{2}
Cloruro de metileno
CI-MS
Espectrometría de masa de ionización química
conc.
concentrado
dec
descomposición
DME
dimetoxietano
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
ELSD
Detector de exploración de luz de evaporación
EtOAc
Acetato de etilo
EtOH
Etanol (100%)
Et_{2}O
Éter dietílico
Et_{3}N
Trietilamina
HPLC ES-MS
Espectroscopia de masa de electroespray- cromotografía de líquidos de alto rendimiento
NMM
4-metilmorfolina
Ph_{3}P
Trifenilfosfina
Pd(dppf)Cl_{2})
[1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno)dicloropaladio(II)
Pd(PPh_{3})_{4}
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)
Pd(OAc)_{2}
Acetato de paladio
P(O)Cl_{3}
Oxicloruro de fósforo
RT
Tiempo de retención (HPLC)
rt
temperatura ambiente
THF
tetrahidrofurano
TFA
Ácido tetrafluroacético
TLC
Cromatografía de capa fina.
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Métodos generales de preparación
En las fórmulas utilizadas para describir los métodos generales que se indican a continuación, R^{1} y R^{2} son hidrógeno o metoxi, y R^{3} es metoxietilo, ciclopropilo, 4-fluorofenilo o 4-piridilo, seleccionados apropiadamente para preparar los compuestos I-VI de la invención.
Método general A
7
Se agita una mezcla de los compuestos 1 y 2, y acetato de potasio en THF/agua a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añade agua a la mezcla que resulta en formación de un precipitado. Se lava con agua el precipitado, se filtra y se seca con un alto nivel de vacío para proporcionar 3.
\newpage
Método general B
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8 
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Se calienta una mezcla del compuesto 3, y una amina o anilina sustituida a 140ºC durante 2 horas. SE enfría la mezcla a temperatura ambiente y después se trata con éter para formar un precipitado o se purifica por cromatografía de columna sobre gel de sílice. Purificación del precipitado: se filtra el precipitado, se lava con éter varias veces y se seca con alto nivel de vacío para proporcionar un producto.
Sin posterior elaboración, se prevé que las personas especializadas en este campo podrán, utilizando la descripción anterior, utilizar la presente invención en su máximo grado. Los modos de realización específicos preferibles que se exponen a continuación deben interpretarse por lo tanto como meramente ilustrativos sin limitar el resto de la descripción en ningún modo.
En la descripción anterior y en los ejemplos que se exponen a continuación, todas las temperaturas están indicadas sin corregir en grados Celsius; y a no ser que se indique lo contrario, todas las partes y porcentajes son en peso.
La descripción íntegra de todas las solicitudes, patentes y publicaciones, citadas anteriormente y más adelante, la solicitud de patente EE.UU. Nº 60/277.974, registrada el 23 de marzo de 2001, y la solicitud de patente EE.UU. Nº serie Nº 60/325.338, registrada el 29 de agosto de 2001, se incorporan en el presente documento como referencia.
Ejemplo 1 Preparación de 4-N-5'-aminoindaozol-2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina 
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9 
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Se agita una mezcla de 2,4-dicloro-6,7-dimetoxiquinazolina de la etapa 1 (Aldrich Chemical co. 226 g 0,874 moles), 5-aminoindazol (130 g, 0,98 moles) y acetato potásico (111,5 g, 1,14 moles) en THF/agua (2 L (0,9 L) a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añade agua (2 L) a la mezcla lo que tiene como resultado la formación de un precipitado. Se lava con agua el precipitado, se filtra y se seca con un alto nivel de vacío para dar un producto en forma de un polvo gris.
Ejemplo 2 Preparación de N-[2-(2,4-diclorofenil)-4-quinazolin]-N-(1H-indazol-5-il)amina 
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10 
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Se calienta una mezcla de 4-cloro-2-fenilquinazolina (Aldrich Chemical Co., 7,2 g, 30 mmoles) y 5-aminoindazol (3,99 g, 30 mmoles) en butanol (50 mL) a 100ºC durante toda la noche. Después de la eliminación del disolvente al vacío, se purifica el producto bruto por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente de 20% a 80% acetato de etilo/hexano) para dar el ejemplo 2 (3,6 g). HPLC/MS: (M+H)^{+} 338 m/z. Tiempo de retención (HPLC/MS) = 3,65 min.
Ruta de síntesis general para los ejemplos 3-6 
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11 
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Ejemplo 3 Preparación de N2-(3-fluorofenil)-N4-(1H-indazol-5-il)-6,7-dimetoxi-2,4-quinazolindiamina 
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12 
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Se agita una suspensión de 2-cloro-N-(1H-indazol-5-il)-6,7-dimetoxi-4-quinazolinamina (0,1 mmoles) y 4-fluoroanilina (0,3 mmoles) en n-butanol (1 mL) a 90ºC durante 72 horas. Se elimina por evaporación el disolvente y se purifica el residuo por HPLC para dar un producto puro. (M+H)^{+} = 431, RT (LC-MS) = 2,92.
Aplicando el mismo método que el que se ha descrito para el ejemplo 3, y sustituyendo los materiales de partida apropiados. Se prepararon de manera similar los ejemplos 4-6, tal como se resumen en la tabla 1.
TABLA 1
13
Se pueden repetir los ejemplos anteriores con un éxito similar sustituyendo los reactivos descritos genérica o específicamente y/o las condiciones de operación de la invención por las utilizadas en los ejemplos anteriores.
A la vista de la descripción anterior, las personas especializadas en este campo podrán valorar fácilmente las características esenciales de la presente invención sin alejarse en ningún modo del espíritu y marco de la misma, pudiendo introducir diversos cambios y modificaciones en la invención para adaptarla a los distintos usos y condiciones.

Claims (13)

1. Un compuesto de fórmula I-VI.
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14 
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15 
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16
17 
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18 
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19 
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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2. Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula I:
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20 
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3. Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula II:
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21
4. Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula III:
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22 
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5. Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula IV:
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23
6. Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula V:
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24
7. Un compuesto según la reivindicación 1, de fórmula VI:
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25 
\newpage
8. Un método para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende (a) la reacción de un compuesto de fórmula 1 con un compuesto de fórmula 2, en presencia de una base para producir un compuesto de fórmula 3:
26
en el que R^{1} y R^{2} pueden ser independientemente hidrógeno o CH_{3}O- y Ph es fenilo, y (b) opcionalmente, la reacción de un compuesto de fórmula 3 con R^{3}NH_{2} o Ar_{2}NH_{2} para producir un compuesto de fórmula 4.
27
en el que R^{3} es CH_{3}O-CH_{2}-CH_{2}- o ciclopropilo y Ar_{2} es 4-fluorofenilo o piridiilo.
9. Un compuesto con arreglo a la fórmula (3):
28
en la que R^{1} y R^{2} pueden ser independientemente hidrógeno o CH_{3}-O- y Ph es fenilo, o la fórmula (4)
29
en la que R^{3} es CH_{3}O-CH_{2}-CH_{2}- o ciclopropilo y Ar_{2} es 4-fluorofenilo o piridilo, caracterizado porque se puede obtener con arreglo al método según la reivindicación 8.
10. Una composición farmacéutica caracterizada porque incluye un compuesto con arreglo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o 9, y un vehículo fisiológicamente aceptable.
11. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o 9 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una indicación mediada por Rho-cinasa.
12. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o 9 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión, aterosclerosis, restenosis, isquemia cerebral, vasospasmo cerebral, degeneración neuronal, lesión en la médula espinal, cáncer de mama, colon, próstata, ovarios, cerebro o pulmón, trastornos trambóticos, asma, glaucoma, osteoporosis o disfunción eréctil.
13. Uso según la reivindicación 11 ó 12, en el que el receptor es un ser humano.
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