JP4320705B2 - Ｒｈｏキナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Description

本出願は２００１年３月２３日に出願された米国仮出願Ｎｏ．６０／２７７，９７４および２００１年８月２９日に出願された米国特許出願Ｎｏ．６０／３１５，３３８の出願日の利益を主張する。
本発明は化合物、その誘導体、それらの合成、およびＲｈｏキナーゼ阻害剤としてそれらの使用に関する。本発明のこれらの化合物は腫瘍発育阻止、***不全の処置、およびＲｈｏキナーゼによって仲介される他の適応症、例えば冠心疾患の処置に有用である。
高血圧、***不全、冠大脳循環障害、神経退化障害およびがんを含む多数のヒトおよび動物病の病理学は、アクチン細胞骨格の変化に直接結びつけることができる。これらの病気は重大な満たされない医学的必要性を提供する。アクチン細胞骨格はすべての真核細胞に見られるアクチンフィラメントの網とアクチン結合タンパクから構成されている。平滑筋細胞においては、アクチン細胞骨格の集合および離散が平滑筋収縮および弛緩に責任ある一次的原動力である。非平滑筋細胞においては、アクチン細胞骨格の動的再配置が細胞形態、細胞移動性、アクチンストレス線維生成、細胞接着、および軸索収縮、ファゴサイト−シスもしくは細胞***のような特化された細胞機能の調節に責任がある（Ｖａｎ Ａｅｌｓｔ，ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ １９９７，１１，２２９５）。
アクチン細胞骨格はＲａｓスーパーファミリーのサブセットであるタンパクのファミリーによってコントロールされる。このサブセットは現在ＲｈｏＡないしＧとＲｈｏＧ（集合的にＲｈｏと呼ばれる）、Ｒａｃ１および２，Ｃｄｃ４２ＨｓおよびＧ２５ＫおよびＴＣ１０イソフォームよりなる（Ｍａｃｋａｙ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏ Ｃｈｅｍ １９９８，２７３，２０６８５）。これら３種のタンパクは固有のＧＴＰアーゼ活性を持つＧＴＰ（グアニンヌクレオチドトリフォスフェート）結合タンパクである。それらは分子スイッチとして作用し、そして結合したＧＤＰ（グアニンヌクレオチドジフォスフェート）とそして活性ＧＴＰ結合状態の間をサイクルにする。生化学的および遺伝子操作を使用して、各ファミリーメンバーに機能を割当てることが可能になった。活性化した時Ｒｈｏタンパクはアクチンストレス線維とアクチンフィラメントの厚い束の生成、そして焦点の接着コンプレックスにおいてインテグリンのクラスター化を制御する。活性化した時Ｒａｃタンパクは細胞表面上の膜波打ちの生成を制御し、そしてＣｄｃ４２は糸状足生成を制御する。合同してこれらタンパクファミリーは細胞運動、軸索誘導、細胞***、そして細胞形態、形状および極性の変化を含む、キー細胞機能の制御において重要な役割を果す。
細胞のタイプおよび活性化レセプターに応じて、Ｒｈｏタンパクは様々の生物学的応答を制御することができる。平滑筋細胞においては、Ｒｈｏタンパクは平滑筋収縮の間カルシウム感作に責任がある。非平滑筋細胞においては、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼはリソフォスファチジン酸（ＬＰＡ）、トロンビンおよびトロンボキサンＡ2 のようなアゴニストに対する細胞応答に対して責任がある（Ｆｕｋｕｄａ，ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｏｌ Ｓｃｉ ２００１，２２，３２）。アゴニスト応答は、他のレセプターも含まれ得るが、ヘテロトリマーＧタンパク、Ｇアルファ１２またはＧアルファ１３を介して連結される（Ｇｏｅｔｚｌ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９９，５９，４７３２；Ｂｕｈｌ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９５，２７０，２４６８１）。活性化した時Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼはＰＩＰ５−キナーゼ、ローセキン、ローフィリン、ＰＫＮおよびＲｈｏキナーゼイソフォームＲＯＣＫ−１／ＲＯＫベーターおよびＲＯＣＫ−１／ＲＯＫアルファを含む多数の下流エファクターを活性化する（Ｍａｃｋａｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９８，２７３，２０６８５；Ａｓｐｅｎｓｔｒｏｍ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９９９，１１，９５；Ａｍａｎｏ，ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ２０００，２６１，４４）。
Ｒｈｏキナーゼはウシ脳から単離されたＲｈｏＡ相互作用タンパクとして同定された（Ｍａｔｓｕｉ，ｅｔ ａｌ．Ｅｍｂｏ Ｊ １９９６，１５，２２０８）。それはタンパクキナーゼの筋ジストロフィーファミリーのメンバーであり、そしてアミノ末端においてセリン／スレオニンドメインと、中央領域においてコイル巻きドメインと、そしてカルボキシ末端においてＲｈｏ相互作用ドメインを含んでいる（Ａｍａｎｏ，ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ２０００，２６１，４４）。そのキナーゼ活性はＧＴＰ結合ＲｈｏＡへ結合する時増強され、そして細胞へ導入される時それは活性化ＲｈｏＡの多数の活性を再現する。平滑筋細胞においては、Ｒｈｏキナーゼはカルシウム感作および平滑筋収縮を仲介し、Ｒｈｏキナーゼの阻害は筋収縮によって誘発された５−ＨＴおよびフェニレフリンアゴニストをブロックする。非平滑筋細胞へ導入された時、Ｒｈｏキナーゼはストレス線維生成を誘発し、そしてＲｈｏＡによって仲介される細胞形質転換のために必要である（Ｓａｈａｉ，ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ １９９９，９，１３６）。Ｒｈｏキナーゼは、フォスフォリル化によりミオシン軽鎖（Ｓｏｍｌｙｏ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐｈｙｓｉｏ（Ｌｏｎｄ）２０００，５２２ ｐｔ２，１７７）、ミオシン軽鎖フォファターゼ結合サブユニット（Ｆｕｋａｔａ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９９８，１４１，４０９）、およびＬＩＭ−キナーゼ２（Ｓｕｍｉ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏ Ｃｈｅｍ ２００１，２７６，６７０）を含む多数の下流タンパクを調節する。
動物モデルにおいてＲｈｏキナーゼの阻害はヒト病気のためのＲｈｏキナーゼ阻害剤の多数の利益を証明した。（＋）−トランス−４−（１−アミノエチル）−（ピリジン−４−イルアミノカルボニル）シクロヘキサンジ塩酸塩−水和物（ＷＯ００／０７８３５１，ＷＯ００／０５７９１３）、および置換イソキノリンスルホニル化合物（ＥＰ００１８７３７１）を動物モデルにおいて活性を有するＲｈｏキナーゼ阻害剤としてクレームしているいくつかの特許が見られる。これらは高血圧（Ｖｅｈａｔａ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９９７，３８９，９９０）、動脈硬化（Ｒｅｔｚｅｒ，ｅｔ ａｌ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ２０００，４６６，７０）、再狭窄（Ｅｔｏ，ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２０００，Ｈ１７４４；Ｎｅｇｏｒｏ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ １９９９，２６１，２１１）、脳虚血症（Ｕｅｈａｔａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９９７，３８９，９９０）；Ｓｅａｓｈｏｌｔｚ，ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ １９９９，８４，１１８６；Ｈｉｔｏｍｉ，ｅｔ ａｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ２０００，６７，１９２９；Ｙａｍａｍｏｔｏ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｍａｃｏｌ ２０００，３５，２０３），脳血管痙れん（Ｓａｔｏ，ｅｔ ａｌ．Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ ２０００，８７，１９５；Ｋｉｍ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ ２０００，４６，４４０），***不全（Ｃｈｉｔａｌｅｙ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ ２００１，７，１１９），神経退化および脊髄障害のような中枢神経系障害（Ｈａｒａ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ ２０００，９３，９４；Ｔｏｓｈｉｍａ，ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｏｋｅ ２０００，３１，２２４５），Ｒｈｏキナーゼの阻害が腫瘍細胞生育および転移を阻害することを示した新形成（Ｉｔｏｈ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ １９９９，５，２２１；Ｓｏｍｌｙｅ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ２０００，２６９，６５２），脈管形成（Ｕｃｈｉｄａ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ２０００，２６９，６３３；Ｇｉｎｇｒａｓ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ２０００，３４８ Ｐｔ ２，２７３），血小板凝集（Ｋｌａｇｅｓ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９９９，１４４，７４５；Ｒｅｔｚｅｒ，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ ２０００，１２，６４５）および白血球凝集（Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｍａｃｏｌ ２０００，４０３，２０３；Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｍａｄｒｉｄ，ｅｔ ａｌ．Ｅｍｂｏ Ｊ １９９９，１８，５０１）のような動脈止血障害、喘息（Ｓｅｔｏｇｕｃｈｉ，ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｍａｃｏｌ ２００１，１３２，１１１；Ｎａｋａｈａｒａ，ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｍａｃｏｌ ２０００，３８９，１０３），眼内圧調節（Ｈｏｎｊｏ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２００１，４２，１３７），および骨吸収（Ｃｈｅｌｌａｉａｈ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０００，２７５，１１９９３；Ｚｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ １９９５，１０８，２２８５）のような循環器病のモデルを含んでいる。
患者においてＲｈｏキナーゼの阻害はクモ膜下出血後の脳血管痙れんおよび虚血を制御するための利益を有する（Ｐｈａｒｍａ Ｊａｐａｎ １９９５，１４７０，１６）。
本発明において提供される化合物およびそれらの誘導体はＲｈｏキナーゼ阻害剤として有用であり、そのため高血圧、動脈硬化、再狭窄、脳虚血病、脳血管痙れん、神経退化、骨髄損傷、***、前立腺、大腸、卵巣、脳および肺のがんおよびそれらの転移、止血障害、喘息、緑内障および骨粗しょう症の処理に有用性を有する。
加えて、本発明の化合物は***不全、すなわちＲｈｏキナーゼによって仲介される***不全を処置するために有用である。***不全は***に適切な***を得ることまたは持続することの不可能として定義することができる。ＷＯ９４／２８９０２，Ｕ．Ｓ．Ｐ．６，１０３，７６５およびＵ．Ｓ．Ｐ．６，１２４，４６１参照。
本発明は以下の式の化合物を提供する。
本発明は式Ｉ−VIの薬学的に許容し得る塩にも向けられる。好適な薬学的に許容し得る塩は当業者には良く知られており、そして塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、スルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、およびマンデル酸のような無機酸および有機酸の塩を含む。加えて、薬学的に許容し得る塩は、アルカリカチオン（例えばＬｉ+ ，Ｎａ+ またはＫ+ ）、アルカリ土類カチオン（例えばＭｇ++，Ｃａ++，またはＢａ++）、アンモニウムカチオンを含んでいる塩のような無機塩基の酸塩、それにトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネンー５（ＤＢＮ）および１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＢＢＵ）のプロトン化またはペルアルキル化から発生するような脂肪族および芳香族置換アンモニウムおよび４級アンモニウムカチオンを含んでいる有機塩基の酸塩を含む。
式Ｉ−VIの化合物の多数は不斉炭素原子を有し、そしてそれ故ラセミ形および光学活性形で存在する。エナンチオマーおよびジアステレオマー混合物の分離方法は当業者には良く知られている。本発明はＲｈｏキナーゼ阻害活性を有する式Ｉ−VIの化合物の単離され
たラセミ形または光学活性形のどれも含む。
本発明は、式Ｉ−VIの化合物と、生理学的に許容し得る担体を含んでいる薬剤組成物も含んでいる。
さらに本発明は、式Ｉ−VIの化合物、または式Ｉ−VIの化合物を含む薬剤組成物を投与することにより、Ｒｈｏキナーゼによって仲介される適応症を処置することを含む。このように、本発明は高血圧、動脈硬化、再狭窄、脳虚血症または痙れんのような循環器病、神経退化および脊髄傷害のような中枢神経系障害、***不全例えばＰＤＥ−５に対して満足な応答を持たない患者、およびＲｈｏキナーゼによって仲介されるがん（例えば腫瘍生育）に対し、式Ｉの化合物の有効量を例えばそれを必要とする宿主へ投与することによって処置することを含む。Ｒｈｏキナーゼによって仲介されるがんおよび腫瘍は、***、大腸、前立腺、卵巣、脳および肺のがんと、それらの転移を含む。
化合物は、投与単位製剤において経口、局所、非経口、吸入またはスプレー、経膣、経腸または舌下的に投与することができる。注射によって投与とは、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下および非経口注射と、それに注入技術の使用も含む。皮膚投与は局所的または経皮投与を含み得る。１以上の化合物が１種以上の非毒性の薬学的に許容し得る担体および、もし望むならば、他の活性成分と共に存在し得る。
経口使用を意図する組成物は、薬剤組成物の製造のための任意の適切な既知方法に従って製造することができる。そのような組成物は服用し得る製剤を提供するため、希釈剤、甘味剤、矯味剤、着色剤および保存剤からなる群から選ばれた１以上の剤を含有することができる。錠剤は錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容し得る補助剤と混合された活性成分を含む。これら補助剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸、および結合剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は未被覆か、または消化管内において崩壊および吸収を遅らせ、それによって長時間に亘って被覆することができる。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延材料を使用することができる。これら化合物は固形の速放性形にも調製することができる。
経口使用のための製剤は硬ゼラチンカプセルとしても提供することができ、その場合は活性成分は不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合され、または活性成分が水または油性媒体、例えばピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
水性懸濁液の製造のために適した補助剤との混合物に活性成分を含んでいる水性懸濁液も使用することができる。そのような補助剤は懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアラビアガムであり、分散剤もしくは湿潤剤は天然フォスファチド例えばレシチン、または脂肪酸のアルキレンオキサイド縮合物例えばポリオキシエチレンステアレート、または長鎖脂肪族アルコールとのアルキレンオキサイド縮合物例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルのアルキレンオキシド縮合物、または脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルのアルキレンオキシド縮合物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。水性懸濁液はまたは１種以上の保存剤例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロプルエステル、１種以上の着色剤、１種以上の矯味剤、およびショ糖もしくはサッカリンのような１種以上の甘味剤を含むことができる。
水の添加によって水性懸濁液の調製に適した分散性粉末もしくは顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種以上の保存剤との混合物中に活性成分を提供する。好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は上で述べたものによって例示されている。追加の補助剤例えば甘味剤、矯味剤および着色剤も存在してよい。
化合物は非水性液状製剤の形、例えば活性成分を植物油例えばアラキス油、オリーブ油、ゴマ油もしくはピーナッツ油中に、または液状パラフィンのような鉱物油中に懸濁することにより製剤化することができる油性懸濁液でもよい。油性懸濁液は増粘剤例えば蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。上で述べたような甘味剤および矯味剤を服用容易な経口製剤を提供するために添加することができる。これらの組成物はアスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
本発明の化合物は当業者に既知の方法 (例えば、Ｃｈｉｅｎ；“Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ”；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ，；１９８７．Ｌｉｐｐ ｅｔ ａｌ．ＷＯ９４／０４１５７，１９９４年３月３日を見よ。）を使用して経皮的に投与することもできる。例えば、任意に浸透促進剤を含有する適当な揮発性溶媒中の式Ｉ−VIの化合物の溶液もしくは懸濁液をマトリックス材料および殺バクテリア剤のような当業者に既知の追加の添加剤と組合わせることができる。滅菌後、生成した混合物は既知の操作に従って投与形に製剤化することができる。加えて、乳化剤および水との処理において、式Ｉ−VIの化合物の溶液もしくは懸濁液をローションもしくはザルベに処方することができる。
経皮デリバリシステムへ加工するために適した溶媒は当業者に既知であり、そしてエタノールもしくはプロピルアルコールのような低級アルコール、アセトンのような低級ケトン、酢酸エチルのような低級カルボン酸エステル、テトラヒドロフランのような極性エーテル、ヘキサン、シクロヘキサンもしくはベンゼンのような低級炭化水素、またはジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロトリフロロエタンもしくはトリクロロフロロエタンのようなハロゲン化炭化水素を含む。好適な溶媒は低級アルコール、低級ケトン、低級カルボン酸エステル、極性エーテル、低級炭化水素およびハロゲン化炭化水素から選ばれた１種以上の材料の混合物を含むことができる。
経皮デリバリシステムのために適した浸透促進剤は当業者に既知であり、そして例えばエタノール、プロピレングリコールもしくはベンジルアルコールのようなモノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、ラウリルアルコールもしくはセチルアルコールのような飽和もしくは不飽和Ｃ8 −Ｃ18脂肪アルコール、ステアリン酸のような飽和もしくは不飽和Ｃ8 −Ｃ18脂肪酸、酢酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸もしくはパルミチン酸、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルもしくはモノグリセリンエステルのような２４までの炭素原子を有する飽和もしくは不飽和脂肪酸エステル、またはジイソプロピルアジペート、ジイソブチルアジペート、ジイソプロピルセバケート、ジイソプロピルマレエートまたはジイソプロピルフマレートのような２４までの炭素原子を有する飽和もしくは不飽和脂肪酸のジエステルを含む。追加の浸透促進剤はレシチンもしくはセファリンのようなフォスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素およびその誘導体、およびジメチルイソソルビッドおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルのようなエーテルを含む。好適な浸透促進剤はモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ8 −Ｃ18脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和Ｃ8 −Ｃ18脂肪酸、２４までの炭素原子を有する飽和もしくは不飽和脂肪酸エステル、合計２４までの炭素を有する飽和もしくは不飽和ジカルボン酸のジエステル、フォスファチジル誘導体、テルペン、アミド、ケトン、尿素およびその誘導体およびエーテルから選ばれた１種以上の材料の混合物を含むことができる。
経皮デリバリシステムのための好適な結合材料は当業者に既知であり、そしてポリアクリレート、シリコーン、ポリウレタン、ブロックコポリマー、スチレンブタジエンコポリマー、天然および合成ゴムを含む。セルロースエーテル、誘導体化ポリエチレンおよびシリケートもマトリックス成分として使用することができる。粘性樹脂もしくはオイルのような追加の添加剤をマトリックスの粘度を上げるために添加することができる。
本発明の薬剤組成物はＯ／Ｗエマルジョンの形でもよい。油相は例えばアラキス油もしくはオリーブ油のような植物油、または鉱油例えば液状パラフィン、またはこれらの混合物でよい。好適な乳化剤は天然ガム例えばアラビアガムもしくはトラガントガム、天然フォスファチジド例えば大豆レシチン、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステルもしくは部分エステル例えばソルビタンモノオレエート、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。エマルジョンは甘味剤および矯味剤を含むことができる。
シロップおよびエリキサーは甘味剤例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールもしくはショ糖と共に処方することができる。そのような処方は刺激緩和剤、保存剤、矯味剤および着色剤を含むことができる。
化合物は薬物投与のため経直腸もしくは経膣坐剤の形で投与することもできる。これら組成物は常温では固体であるが、しかし直腸内温度もしくは膣内温度では液体であり、そして薬物を放出するように直腸もしくは膣内で溶融する適当な非刺激性補助剤と薬物を混合することによって調製することができる。そのような材料はココアバターおよびポリエチレングリコールを含む。
さらに***不全の処置のためには、本薬剤組成物は陰核海綿体中への注射もしくは経尿道投与により、または尿道へ局所的に適用することによりペニスへ投与するのに適した任意の形を取ることができる。陰核海綿体への注射の場合、薬剤組成物は好適には食塩水溶液である。好ましくは薬剤組成物は経尿道投与に適した形であり、そしてこの場合組成物は典型的には溶液、軟膏もしくは坐剤の形である。典型的には薬剤組成物は***開始前１ないし５０分、好ましくは１０ないし２０分前に投与される。
式Ｉの化合物のためのここに開示した使用のすべての療法において、毎日の経口投与療法は総体重ｋｇあたり好ましくは０．０１ないし２００ｍｇであろう。
静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による、そして注入技術の使用による投与のための１日投与量は好ましくは総体重ｋｇあたり０．０１ないし２００ｍｇであろう。毎日の経膣療法は好ましくは総体重ｋｇあたり０．０１ないし２００ｍｇであろう。毎日の局所投与療法は好ましくは１日１ないし４回投与される総体重ｋｇあたり０．０１ないし２００ｍｇであろう。経皮濃度は好ましくは０．１ないし２００ｍｇ／ｋｇの１日投与量を維持するのに要する濃度であろう。毎日の吸入投与療法は好ましくは総体重ｋｇあたり０．０１ないし１０ｍｇであろう。
当業者には、特定の投与方法は治療薬を投与する時日常的に考慮される種々の要因に依存することが認められるであろう。しかしながら与えられた患者のための特定投与量レベルは、使用される特定化合物の活性、患者の年令、患者の体重、患者の一般的健康状態、患者の性、患者の食事、投与時間、投与ルート、***速度、薬物組合せ、および治療を受けている症状の重篤度を含む種々の要因に依存することも理解されるであろう。さらに当業者には、最適な処置コース、すなわち処置モードおよび限られた日数にわたって投与される式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の１日あたりの投与回数は慣用の処置テストを使用して確かめることができることが認められるであろう。
本化合物および組成物はＲｈｏのキナーゼ阻害活性を示し、そのため上で挙げた適応症、例えばＲｈｏキナーゼによって仲介される適応症の処置に有用である。Ｒｈｏキナーゼによって仲介される適応症とは、その進行が少なくとも一部Ｒｈｏ経路を経由して進行する病気または疾状を意味する。
Ｒｈｏキナーゼ阻害活性、例えばＲＯＣＫ−１阻害は以下のように評価することができる。
ヒトＲＯＣＫのキナーゼドメインであるアミノ酸２７−５３０がＳｆ９こん虫細胞からグルタチオンＳ−トランフフェラーゼ融合タンパクとして単離される。このタンパクがグルタチオンセファロース４Ｂ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ，ＮＪ）アフィニティ精製により部分的に精製される。反応は５０ｍＭ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）ｐＨ７．５、５μＭ ＭｇＣｌ2 ，１ｍＭジチオスレリトール、６μＭ ＡＴＰ, ０．２μＣｉ〔33Ｐ〕ＡＴＰ（ＮＥＮ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ），１μｇミエリン塩基性タンパク、および０．１μｇ ＲＯＣＫ−１を含有する総体積１００μＬの９６ウエルプレート中で実施される。テスト化合物は１００％ジメチルスルホキシドに溶解され、適切な濃度に希釈され、そして反応へ添加される。ジメチルスルホキシドの最終濃度は０．５％をこえなかった。反応は室温で１時間行われる。反応はＨＣｌの７ｍＬの添加によって停止され、Ｐ３０メンブレン中へ移され、基質であるミエリン塩基性タンパクへ添加された〔33Ｐ〕ＡＴＰの量をカウント／分（ｃ．ｐ．ｍ．）としてＢｅｔｕＰｌａｔｅリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｃｌｅｎ，ＣＴ）中で読取られる。（すべての試薬は特記しない限りＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから購入した。）阻害％はテスト化合物の存在なしで添加された量と比較した時の、テスト化合物の存在下の放射活性の取込み量によって測定される。
また阻害活性は、Ｒｉｄｌｅｙ，Ａ．Ｊ．ａｎｄ Ａ．Ｈａｌｌ，Ｃｅｌｌ ７０：３８９−３９９（１９９２）に記載されたのと本質的に同じように実施されるストレス線維生成の測定によって評価することができる。ヒト線維肉腫ＨＴ１０８０（ＣＣＬ−１２１，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａ，ＶＡ）細胞が１０％ウシ胎児血清を補強したＤｅｌｂｅｃｏ修正イーグル培地（ＤＭＥＭ，Ｇｉｂｃｏ）中の２．５×１０4 細胞／ウエルにおいて６ウエル組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ）中の２２×２２ｍｍ＃ガラスカバースリップ上にプレートされる。細胞は加湿された５％ＣＯ2 雰囲気中に維持される。２４時間後培養倍地を除去し、１０％ウシ胎児血清なしの培地で交換され、細胞は追加の４８時間培養される。テスト化合物は１００％ジメチルスルホキシドに溶解され、適当な濃度に希釈され、ストレス線維の生成誘発前６０分に培地へ添加される。ジメチルスルホキシドの最終濃度は０．２５％をこえなかった。ストレス線維生成はリソフォスファチジン酸（１−オレイル−２−ヒドロキシ−Ｓｎ−グリセロール−３−フォスフェート，Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ−Ｌｉｐｉｄｓ，Ａｌｂａｓｔｅｒ，ＡＩ）を３７℃において１５分間０．１％脂肪酸不含ウシ血清アルブミンを含んでいるＤｅｌｂｅｃｏ修正イーグル培地へ１０μＭ最終濃度に添加することによって誘発される。細胞はリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）中４％パラホルムアルデヒド（Ｐｏｌｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｂａｙ Ｓｈｏｒｅ，ＮＪ）で１５分間固定される。細胞は次にＰＢＳ中３回洗浄され、そして次に４０ｍＭピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）、５０ｍＭ（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）、０．１％トリトンＸ−１００、７５ｍＭ ＮａＣｌ，ｍＭ ＭｇＣｌ2 , ０．５ｍＭ ＥＤＴＡ，ｐＨ７．２を含んでいる溶液を用いて室温で２分間浸透性化される。細胞は各回ＰＢＳ中５分間３回洗浄され、そして次にアクチンストレス線維がＰＢＳ中１０単位／ｍＬのローダミンファロイジン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｍｅ，ＯＲ）を用いて室温で６０分間染色される。細胞はＰＢＳで３回洗浄され、カバースリップがガラス顕微鏡スライド上に載置される。各スライド上のストレス線維陽性細胞のパーセントがニコンＬａｂｐｈｔｏ−２顕微鏡を用いて肉眼で決定された。少なくともプレートあたり１００細胞がカウントされ、そして実験は２回実施された。阻害パーセントは、テスト化合物が存在しない場合のストレス線維陽性細胞の数と比較した時、テスト化合物存在下におけるストレス線維陽性線維の数をカウントすることによって測定される。
上のプロトコールを用いて、ここに開示した化合物のすべてはＲｈｏキナーゼ阻害活性を有することが決定される。
本発明の化合物は、ルーチンな慣用化学的方法に従って、および／または以下に記載するように、商業的に入手できるか、またはルーチンな慣用化学的方法に従って製造することができる出発物質から製造することができる。化合物の製造のための一般的方法が以下に与えられ、そして代表的化合物の製造が実施例に特定的に例証されている。
略号
ここで以下の略号が使用される時、それらは以下の意味を持つ。
Ａｃ2 Ｏ 無水酢酸
ａｎｈｙ 無水
ｎ−ＢｕＯＨ ｎ−ブタノール
ｔ−ＢｕＯＨ ｔ−ブタノール
ＣＤ3 ＯＤ メタノールーｄ4
Ｃｅｌｉｔｅ ケイ藻土濾過剤、Ｃｅｌｉｔｅ Ｃｏｒｐ．
ＣＨ2 Ｃｌ2 塩化メチレン
ＣＩ−ＭＳ 化学的イオン化質量スペクトル分析
ｃｏｎｃ 濃縮
ｄｅｃ 分解
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＬＳＤ 蒸発光散乱検出器
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール（１００％）
Ｅｔ2 Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｔ3 Ｎ トリエチルアミン
ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ 高速液体クロマトグラフィー／エレクトロスプレー質量スペク トル分析
ＮＭＭ ４−メチルモルホリン
Ｐｈ3 Ｐ トリフェニルフォスフィン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2 〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ジク ロロパラジウムII
Ｐｄ（ＰＰｈ3 ）4 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）
Ｐｄ（ＯＡｃ）2 酢酸パラジウム
Ｐ（Ｏ）Ｃｌ3 オキシ塩化リン
Ｒｆ ＴＬＣ保持係数
ＲＴ 保持時間（ＨＰＬＣ）
ｒｔ 室温
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフロロ酢酸
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
一般的製造方法
以下の一般的方法を記載するために使用した式中で、Ｒ1 およひＲ2 は水素もしくはメトキシであり、Ｒ3 はメトキシエチル、シクロプロピル、４−フロロフェニルもしくは４−ピリジルであり、本発明の化合物Ｉ−VIを製造するために適宜選択される。
一般法Ａ：
ＴＨＦ／水中の化合物１および、そして酢酸カリウムの混合物を室温で一夜攪拌する。混合物へ水を加え、沈澱を生成させる。この沈澱を水で洗い、濾過し、そして高真空下乾燥して化合物３を得る。
一般法Ｂ：
化合物３と、置換アミンもしくはアニリンの混合物を１４０℃へ２時間加熱する。混合物を室温へ冷却し、そしてエーテルで処理して沈澱を生成させるか、またはシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。沈澱の精製：沈澱を濾過し、エーテルで数回洗い、そして高真空下乾燥して生成物を得る。
さらに考究することなく、当業者は以上の説明を利用して本発明をその全範囲において利用することができると信じられる。それ故以下の好ましい特定の具体例は単に例証であり、如何なる態様においても開示の残部の限定ではないと考えるべきである。
以上および以下の実施例において、すべての温度は未補正の摂氏で与えられ、そして特記しない限りすべての部およびパーセントは重量による。
２００１年３月２３日に出願された米国仮特許出願Ｎｏ．６０／２７７，９７４および２００１年８月２９日に出願された米国仮特許出願Ｎｏ．６０／３１５，３３８を含む、以前および以下に引用したすべての出願、特許および発表の全体の開示が参照としてここに取入れられる。
〔実施例１〕
２−Ｎ−５’−アミノインダゾール−４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン
ＴＨＦ／水（２Ｌ／０．９Ｌ）中の２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，２２６ｇ，０．８７４ｍｏｌ）、５−アミノインダゾール（１３０ｇ，０．９８ｍｏｌ）および酢酸カリウム（１１１．５ｇ，１．１４ｍｏ．）の混合物を室温で一夜攪拌する。水（２Ｌ）を混合物へ加え、沈澱を生成させる。この沈澱を水で洗い、濾過し、高真空下で乾燥し、生成物を灰色粉末として得る。
〔実施例２〕
Ｎ−〔２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−キナゾリニル〕−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）アミンの製造
ブタノール（５０ｍＬ）中の４−クロロ−２−フェニルキナゾリン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，７．２ｇ，３０ｍｏｌ）と、５−アミノインダゾール（３．９９ｇ，３０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃へ一夜加熱する。溶媒を減圧除去した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２０％ないし８０％勾配）よって精製し、実施例２の化合物（３．６ｇ）を得る。ＨＰＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+ ３３８ｍ／ｚ，保持時間（ＨＰＬＣ／ＭＳ）＝３．６５分
実施例３−６への一般的合成ルート
〔実施例３〕
Ｎ２−（４−フロロフェニル）−Ｎ４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６，７−ジメトキシ−２，４−キナゾリンジアミン
ｎ−ブタノール（１ｍＬ）中の２−フロロ−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６，７−ジメトキシ−４−キナゾリンアミン（０．１ｍｍｏｌ）と、４−フロロアニリン（０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を９０℃で７２時間振とうする。溶媒を蒸発し、残渣をＨＰＬＣによって精製し、純粋な生成物を得る。（Ｍ＋Ｈ）+ ＝４３１，ＲＴ（ＬＣ−ＭＳ）＝２．９２
実施例３のための上に記載した方法を使用し、そして適切な出発物質に置換し、実施例４−６の化合物を同様に製造し、下の表１に要約する。
上の実施例は本発明の一般的にまたは特定的に記載した反応剤および／または作業条件を以上の実施例に使用したそれらに置換することにより、類似の成功度をもってくり返すことができる。

Claims (1)

  1. 下記式ＩないしVIのいずれかの化合物または薬剤的に許容し得るそれらの塩：
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