ES2218391T3 - Derivados de imidazol como inhibidores de raf-cinasa. - Google Patents
Derivados de imidazol como inhibidores de raf-cinasa.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): **(fórmula)** en la que X es O, CH2, S o NH, o el resto X-R1 es hidrógeno; V es CH o N; R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C C1-6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C C1-6, heteroarilo, o heteroaril-alquilo C C1-6, cualquiera de los cuales, excepto hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; R2 y R3 representan independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, aril-alquilo C C1-6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C C1-6, heterociclilo, o heterociclil-alquilo C C1-6, cualquiera de los cuales, excepto hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido, o R4 y R5 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo de 4 a 8 miembros; Ar es un anillo arílico o heteroarílico, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; uno de X1 y X2 es N y el otro es NR6, en el que R6 es hidrógeno, alquilo C1-6,o aril-alquilo C C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de imidazol como inhibidores de
Raf-cinasa.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos y a
su uso como fármacos, particularmente como inhibidores de la cinasa
Raf, para el tratamiento de enfermedades neurotraumáticas.
Las cinasas de proteínas Raf son componentes
clave de las rutas de la transducción de señales mediante las cuales
estímulos extracelulares específicos provocan respuestas celulares
precisas en células de mamíferos. Los receptores activados de la
superficie celular activan proteínas ras/rap en la cara interna de
la membrana plasmática, lo que sucesivamente recluta y activa
proteínas Raf. Las proteínas Raf activadas fosforilan y activan las
cinasas de proteínas intracelulares MEK1 y MEK2. Sucesivamente, las
MEK activadas catalizan la fosforilación y activación de cinasas de
proteínas activadas por mitógenos p42/p44 (MAPK). Se conoce una
variedad de sustratos citoplásmicos y nucleares de MAPK activadas
que contribuyen directa o indirectamente a la respuesta celular a
un cambio ambiental. Se han identificado en mamíferos tres genes
distintos que codifican proteínas Raf; son conocidas
A-Raf, B-Raf y C-Raf
(también conocida como Raf-1) y variantes isoformas
que resultan de un proceso de corte y empalme diferencial de
ARNm.
Se han sugerido inhibidores de cinasas Raf para
usar en la interrupción de la proliferación de células tumorales, y
por lo tanto en el tratamiento de cánceres, por ejemplo, linfoma
histiocítico, adenocarcinoma pulmonar, cáncer pulmonar de células
pequeñas, y carcinoma pancreático y de mama; y también en el
tratamiento y/o profilaxis de trastornos asociados con una
degeneración neuronal que resulta de sucesos isquémicos, que
incluyen isquemia cerebral después de un paro cardiaco, ictus y
demencia por infarto cerebral múltiple, y también después de
sucesos isquémicos cerebrales tales como los que resultan de un
traumatismo craneoencefálico, cirugía y/o durante el parto.
Se ha encontrado ahora un grupo de nuevos
compuestos que son inhibidores de cinasas Raf, en particular
inhibidores de la cinasa B-Raf.
Conforme a la invención, se proporcionan
compuestos de fórmula (I):
en la
que
X es O, CH_{2}, S o NH, o el resto
X-R^{1} es hidrógeno;
V es CH o N;
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
arilo, aril-alquilo C_{1-6},
heterociclilo, heterociclil-alquilo
C_{1-6}, heteroarilo, o
heteroaril-alquilo C_{1-6},
cualquiera de los cuales, excepto hidrógeno, puede estar
opcionalmente sustituido;
R^{2} y R^{3} representan independientemente
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido.
R^{4} y R^{5} representan independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, arilo, aril-alquilo
C_{1-6}, heteroarilo,
heteroaril-alquilo C_{1-6},
heterociclilo, o heterociclil-alquilo
C_{1-6}, cualquiera de los cuales, excepto
hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido, o R^{4} y
R^{5} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, un anillo de 4 a 8 miembros;
Ar es un anillo arílico o heteroarílico,
cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
uno de X_{1} y X_{2} es N y el otro es
NR^{6}, en el que R^{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, o aril-alquilo
C_{1-6};
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Como se usa en la presente invención, el doble
enlace indicado mediante las líneas discontinuas de la fórmula (I)
representa las posibles formas tautómeras del anillo de los
compuestos que caen dentro del alcance de esta invención, estando
el doble enlace en el átomo de nitrógeno no sustituido.
Los grupos alquílicos y alquenílicos mencionados
en la presente invención, individualmente o como parte de grupos más
grandes, por ejemplo alcoxi, pueden ser grupos lineales o
ramificados que contienen hasta seis átomos de carbono, y están
opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del
grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi
C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}-tio,
aril-alcoxi C_{1-6},
aril-alquilo
C_{1-6}-tio, amino, mono- o
di-alquilo
C_{1-6}-amino, cicloalquilo,
cicloalquenilo, carboxi y sus ésteres, amida, sulfonamido, ureido,
guanidino, alquilo
C_{1-6}-guanidino, amidino,
alquilo C_{1-6}-amidino, aciloxi
C_{1-6}, azido, hidroxi, hidroxiimino y halógeno.
Preferiblemente, el sustituyente opcional contiene un grupo
solubilizante; restos solubilizantes adecuados serán evidentes para
las personas expertas en la técnica, e incluyen grupos hidroxi y de
amina. Aun más preferiblemente, el sustituyente opcional incluye
heterociclilo, amino, mono- o di-alquilo
C_{1-6}-amino, amida, e hidroxi, o
cualquier combinación de los mismos.
Los grupos cicloalquílicos y cicloalquenílicos
mencionados en la presente invención incluyen grupos que tienen
desde tres hasta siete átomos de carbono en el anillo, y están
opcionalmente sustituidos como se ha descrito anteriormente para
los grupos alquílicos y alquenílicos.
Cuando se usa en la presente invención, el
término "arilo" incluye, a no ser que se defina de otra
manera, anillos simples y fusionados que contienen adecuadamente
desde 4 hasta 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos en el anillo en cada
anillo, anillos que pueden estar cada uno no sustituidos o
sustituidos con, por ejemplo, hasta tres sustituyentes.
Los grupos arílicos adecuados incluyen fenilo y
naftilo tal como 1-naftilo o
2-naftilo.
Cuando se usa en la presente invención, el
término "heterociclilo" incluye, a no ser que se defina de
otra manera, anillos no aromáticos, simples y fusionados, que
contienen adecuadamente hasta cuatro heteroátomos en cada anillo,
cada uno de los cuales se selecciona de O, N y S, anillos que pueden
estar no sustituidos o sustituidos con, por ejemplo, hasta tres
sustituyentes. Cada anillo heterocíclico tiene adecuadamente desde
4 hasta 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos en el anillo. Un sistema
heterocíclico de anillos fusionados puede incluir anillos
carbocíclicos, y necesita incluir sólo un anillo heterocíclico. Los
ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen pirrolidina, piperidina,
piperazina, morfolina, imidazolidina y pirazolidina.
Cuando se usa en la presente invención, el
término "heteroarilo" incluye, a no ser que se defina de otra
manera, sistemas heteroaromáticos de anillos mono- y bicíclicos,
que comprenden hasta cuatro, preferiblemente 1 ó 2, heteroátomos,
seleccionado cada uno de O, N y S. Cada anillo puede tener desde 4
hasta 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos en el anillo. Un sistema
heteroaromático de anillos bicíclico puede incluir un anillo
carbocíclico. Los ejemplos de grupos heteroarílicos incluyen
pirrol, quinolina, isoquinolina, piridina, pirimidina, oxazol,
tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol y bencimidazol.
Los grupos arílicos, de heterociclilo y
heteroarílicos pueden estar opcionalmente sustituidos con
preferiblemente hasta tres sustituyentes. Los sustituyentes
adecuados incluyen halógeno, alquilo C_{1-6},
arilo, aril-alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
aril-alcoxi C_{1-6}, hidroxi,
nitro, ciano, azido, amino, mono- y di-N-alquilo
C_{1-6}-amino, acilamino,
arilcarbonilamino, aciloxi, carboxi, sales de ácidos carboxílicos,
ésteres de ácidos carboxílicos, carbamoílo, mono- y
di-N-alquilo
C_{1-6}-carbamoilo, alcoxi
C_{1-6}-carbonilo,
ariloxicarbonilo, ureido, guanidino, alquilo
C_{1-6}-guanidino, amidino,
alquilo C_{1-6}-amidino,
sulfonilamino, aminosulfonilo, alquilo
C_{1-6}-tio, alquilo
C_{1-6}-sulfinilo, alquilo
C_{1-6}-sulfonilo, heterociclilo,
heteroarilo, heterociclil-alquilo
C_{1-6}, hidroxiimino-alquilo
C_{1-6} y heteroaril-alquilo
C_{1-6}. Preferiblemente, el sustituyente
opcional contiene un grupo solubilizante; los restos solubilizantes
adecuados serán evidentes para las personas expertas en la técnica,
e incluyen grupos hidroxi y de amina. Aun más preferiblemente, el
sustituyente opcional incluye heterociclilo, amino, mono- o
di-alquilo
C_{1-6}-amino, amida, e hidroxi, o
cualquier combinación de los mismos.
X es preferiblemente NH o
X-R^{1} es hidrógeno, y cuando X es NH, R^{1} es
preferiblemente alquilo C_{1-6} o hidrógeno.
Cuando V es CH, X-R^{1} es
preferiblemente hidrógeno.
Cuando V es N, X-R^{1} es
preferiblemente NH_{2}.
Lo más preferiblemente, X-R^{1}
es hidrógeno.
Ar es preferiblemente un fenilo opcionalmente
sustituido.
Los sustituyentes preferidos para el grupo Ar
incluyen halo, hidroxi, hidroxi-alquilo
C_{1-6}, por ejemplo hidroximetilo,
hidroxiimino-alquilo C_{1-6} y
alcoxi C_{1-6}, por ejemplo metoxi, los más
preferidos son halo e hidroxi. Cuando Ar es fenilo, los
sustituyentes están presentes preferiblemente en la posición 3 o en
las posiciones 3,4. Cuando Ar es fenilo, tiene preferiblemente un
sustituyente 3-hidroxi. Los tipos particulares de
sustitución para Ar, cuando es fenilo, son
3-hidroxi,
3-hidroxi-4-halo,
por ejemplo
3-hidroxi-4-cloro o
3-hidroxi-4-bromo,
3-hidroxi-4-metilo y
3-hidroxi-4-metoxi,
más particularmente
3-hidroxi-4-cloro.
R^{2} y R^{3} representan independientemente
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido.
Preferiblemente, R^{2} y R^{3} representan independientemente
alquilo C_{1-6}. En particular, R^{2} y R^{3}
representan metilo.
Preferiblemente, R^{4}y R^{5} son
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6},
aril-alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, cualquiera de los cuales excepto
hidrógeno puede estar opcionalmente sustituido, o R^{4} y R^{5}
forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5 ó
6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente
hasta 2 heteroátomos seleccionados de N o O, por ejemplo morfolina,
pirrolidina o piperazina.
Los compuestos de fórmula (I) tienen
preferiblemente un peso molecular inferior a 800.
Los compuestos particulares conforme a la
invención incluyen los mencionados en los ejemplos y sus sales
farmacéuticamente aceptables. Se entenderá que la invención incluye
derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula
(I), y que éstos están incluidos dentro del alcance de la
invención.
Como se usa en la presente invención, "derivado
farmacéuticamente aceptable" incluye cualquier sal, éster o sal
de tal éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula
(I) que, tras la administración al receptor, es capaz de
proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I)
o un metabolito o residuo activo del mismo.
Se apreciará que para el uso en medicina, las
sales de los compuestos de fórmula (I) deben ser farmacéuticamente
aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas serán
evidentes para las personas expertas en la técnica, e incluyen las
descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66,
1-19, tales como sales de adición de ácidos
formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos,
por ejemplo ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico,
tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico,
metanosulfónico o naftalenosulfónico. Pueden usarse otras sales,
por ejemplo oxalatos, en el aislamiento por ejemplo de compuestos
de fórmula (I), y están incluidas dentro del alcance de esta
invención.
Los compuestos de esta invención pueden estar en
forma cristalina o no cristalina, y, si es cristalina, pueden estar
opcionalmente hidratados o solvatados. Esta invención incluye
dentro de su alcance hidratos estequiométricos así como compuestos
que contengan cantidades variables de agua.
La invención se extiende a todas las formas
isómeras, que incluyen estereoisómeros e isómeros geométricos de los
compuestos de fórmula (I), que incluyen enantiómeros y sus mezclas,
por ejemplo racematos. Las diferentes formas isómeras pueden
separarse o resolverse unas de las otras mediante métodos
convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse mediante
métodos sintéticos convencionales o mediante síntesis
estereoespecífica o asimétrica.
Ya que se pretende que los compuestos de fórmula
(I) se usen en composiciones farmacéuticas, se entenderá fácilmente
que cada uno se proporcione preferiblemente en forma
sustancialmente pura, por ejemplo al menos puro al 60%, más
adecuadamente al menos puro al 75%, y preferiblemente al menos al
85%, especialmente al menos puro al 98% (los % son en base
peso/peso). Las preparaciones impuras de los compuestos pueden
usarse para prepara las formas más puras usadas en las
composiciones farmacéuticas.
Los compuestos de fórmula (I) son derivados de
imidazol que pueden prepararse fácilmente usando procedimientos
bien conocidos para las personas expertas en la técnica, y están
descritos en, por ejemplo, Comprehensive Heterocyclic
Chemistry, Editors Katritzky and Rees, Pergamon Press, 1984,
5, 457-497, a partir de materiales de
partida que pueden estar disponibles comercialmente o prepararse
por analogía a partir de éstos con procedimientos bien conocidos.
Una etapa clave en muchas de tales síntesis es la formación del
núcleo central de imidazol. Los procedimientos adecuados están
descritos en, entre otros, las patentes de EE.UU. Nº 3.707.475 y
3.940.486, que están incorporadas en su totalidad en la presente
invención por referencia. Estas patentes describen la síntesis de
\alpha-dicetonas y
\alpha-hidroxicetonas (benzoínas), y su uso
posterior en la preparación de imidazoles y
N-hidroxil-imidazoles.
Los métodos preferidos para preparar compuestos
de esta invención son como se ha esbozado en el esquema anterior, en
el que Y_{1} es COOH o su éster de alquilo
C_{1-6} o de aril-alquilo
C_{1-6}. Las \alpha-dicetonas se
preparan por condensación del anión de, por ejemplo, un derivado de
piridina sustituida en posición 4 (V= CH,
R^{1}-X= H) con la amida de Weinreb de un
aril-ácido o un aril-aldehído, seguido por oxidación
del producto intermedio. El calentamiento de la dicetona con un
aldehído y acetato de amonio en ácido acético permite acceder al
núcleo de imidazol. Después, el grupo Y_{1} puede convertirse en
un grupo Y usando procedimientos convencionales de interconversión
de grupos funcionales. Las transformaciones de grupos funcionales
son bien conocidas en la técnica, y están descritas en, por ejemplo,
Comprehensive Organic Functional Group Transformations, eds.
A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn, and C.W. Rees
(Elsevier Science Ltd., Oxford, 1995), Comprehensive Organic
Chemistry, eds. D. Barton and W.D. Ollis (Pergamon Press,
Oxford, 1979), y Comprehensive Organic Transformations, R.C.
Larock (VCH Publishers Inc., New York, 1989). El grupo Y_{1} es
preferiblemente COOCH_{3}.
Una alquilación no selectiva del nitrógeno del
imidazol (usando uno de los procedimientos esbozados en N.J.
Liverton et al.; J. Med. Chem., 1999, 42,
2180-2190) con un compuesto de fórmula
L-R^{6} en la que L es un grupo saliente, por
ejemplo, halo, sulfonato o triflato, proporcionará ambos isómeros
de los compuestos de fórmula (I), donde X_{1} o X_{2} es
NR_{6} en el que R^{6} es diferente a hidrógeno, y los isómeros
pueden separarse mediante métodos cromatográficos.
Durante la síntesis de los compuestos de fórmula
(I) pueden protegerse grupos funcionales lábiles en los compuestos
intermedios, por ejemplo, grupos hidroxi, carboxi y amino. Se
proporciona una discusión comprensiva de los modos por los que
varios grupos funcionales lábiles pueden protegerse y métodos para
escindir los derivados protegidos resultantes en, por ejemplo,
Protective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and
P.G.M. Wuts, (Wiley-Interscience, New York,
2^{nd} edition, 1991).
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
de manera individual o como quimiotecas que comprenden al menos 2,
por ejemplo de 5 a 1.000 compuestos, y más preferiblemente de 10 a
100 compuestos de fórmula (I). Las quimiotecas de compuestos de
fórmula (I) pueden prepararse mediante una aproximación
combinatoria "split and mix" (expresión inglesa que hace
referencia a una técnica de química combinatoria de división y
mezclamiento para generar quimiotecas) o mediante una síntesis
múltiple en paralelo, usando una química en fase de disolución o en
fase sólida, mediante procedimientos conocidos por las personas
expertas en la técnica.
De este modo, conforme a un aspecto adicional de
la invención, se proporciona una quimioteca que comprende al menos
2 compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
prepararse convencionalmente por reacción con el ácido o derivado de
ácido apropiado.
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos
de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles
para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos en los que están
implicadas las cinasas Raf, en particular la cinasa
B-Raf.
Conforme a un aspecto adicional de la invención,
se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como inhibidor de la cinasa
B-Raf.
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos
de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles
para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos asociados con la
degeneración neuronal que resulta de sucesos isquémicos.
Conforme a un aspecto adicional de la invención,
se proporciona un método de tratamiento o profilaxis de una
enfermedad neurotraumática, en un mamífero con necesidad del mismo,
que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de
un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
Conforme a un aspecto adicional de la invención,
se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de
cualquier enfermedad, en un ser humano u otro mamífero, que se
agrava o está causada por un suceso neurotraumático.
Las/los enfermedades/sucesos
neurotraumáticas/neurotraumáticos, como se define en la presente
invención, incluyen tanto los traumatismos craneoencefálicos
abiertos como los penetrantes, tales como los causados por cirugía,
o un traumatismo craneoencefálico cerrado, tal como el causado por
un traumatismo en la región craneal. También están incluidos dentro
de esta definición el ictus isquémico, particularmente en la zona
cerebral, accidentes isquémicos transitorios después de una
derivación aortocoronaria, y un deterioro cognitivo después de
otros estados isquémicos transitorios.
El ictus isquémico puede definirse como un
trastorno neurológico focal que resulta de un riego sanguíneo
insuficiente en una zona particular del cerebro, usualmente como
consecuencia de un émbolo, trombo, o un cierre ateromatoso local
del vaso sanguíneo. En esta área ha surgido la importancia de los
estímulos de estrés (tales como anoxia), daño por oxidorreducción,
una estimulación excitadora neuronal excesiva, y citocinas
inflamatorias, y la presente invención proporciona un medio para el
tratamiento potencial de estas lesiones. Se ha dispuesto de
relativamente pocos tratamientos para lesiones agudas como
éstas.
Los compuestos de la invención pueden usarse
también en el tratamiento o profilaxis de cánceres.
Los compuestos de la invención pueden usarse
también para el tratamiento o profilaxis de enfermedades en las que
CSBP/p38 actúa como mediador, como se describe en los documentos de
patente WO 99/01131 y WO 99/01130.
Se apreciará por las personas expertas en la
técnica que la referencia en la presente invención a un tratamiento
se extiende a la profilaxis así como al tratamiento de infecciones
o síntomas conocidos.
Para usar los compuestos de fórmula (I) en un
tratamiento, se formularán normalmente en una composición
farmacéutica conforme a la práctica farmacéutica habitual.
Conforme a un aspecto adicional de la invención,
se proporciona una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) pueden
administrarse de manera práctica mediante cualquiera de las vías
usadas convencionalmente para la administración de fármacos, por
ejemplo, por vía parenteral, por vía oral, por vía tópica o por
inhalación. Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse en
formas farmacéuticas convencionales, preparadas combinándolos con
vehículos farmacéuticos normales conforme a procedimientos
convencionales. Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse
también en formulaciones convencionales en combinación con un
segundo compuesto terapéuticamente activo conocido. Estos
procedimientos pueden implicar mezclamiento, granulación y
compresión o disolución de los ingredientes como sea apropiado para
la preparación deseada. Se apreciará que la forma y naturaleza del
vehículo farmacéuticamente aceptable están dictadas por la cantidad
de compuesto de fórmula (I) con el que se ha de combinar, la vía de
administración, y otras variables bien conocidas. El(los)
vehículo(s) debe(n) ser "aceptable(s)" en
el sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes
de la formulación y no ser nocivo(s) para su receptor.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por
ejemplo, o un sólido o un líquido. Ejemplos de vehículos sólidos son
lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agaragar,
pectina, acacia, estearato magnésico, ácido esteárico, y similares.
Ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuete,
aceite de oliva, agua, y similares. De manera similar, el vehículo o
diluyente puede incluir un material de retardo temporal bien
conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o
diestearato de glicerilo, solo o con una cera.
Puede emplearse una amplia variedad de formas
farmacéuticas. De este modo, si se usa un vehículo sólido, la
preparación puede estar en forma de comprimido, colocada en una
cápsula de gelatina dura en polvo o en forma de bolitas, o en forma
de trocisco o pastilla para chupar. La cantidad de vehículo sólido
variará de manera amplia, pero será preferiblemente desde
aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 1 g. Cuando se usa un
vehículo líquido, la preparación estará en forma de un jarabe,
emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril
tal como una ampolla o una suspensión líquida no acuosa.
Los compuestos de fórmula (I) se administran
preferiblemente por vía parenteral, esto es, mediante
administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal,
intrarrectal, intravaginal o intraperitoneal. Se prefiere
generalmente la forma intravenosa de administración parenteral. Los
compuestos pueden administrarse como inyección intravenosa rápida o
como infusión continua, por ejemplo durante 3 días. Las formas
farmacéuticas apropiadas para tal administración pueden prepararse
mediante técnicas convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) pueden
administrarse también por vía oral. Las formas farmacéuticas
apropiadas para tal administración pueden prepararse mediante
técnicas convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) pueden
administrarse también por inhalación, esto es, mediante
administración por inhalación intranasal y oral. Las formas
farmacéuticas apropiadas para tal administración, tales como
formulaciones en aerosol, pueden prepararse mediante técnicas
convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) pueden
administrarse también de manera tópica, esto es, mediante
administración local. Esto incluye la aplicación de manera externa
de los inhibidores a la epidermis o la cavidad bucal, y la
instilación de tal compuesto en el oído, ojo y fosas nasales, de tal
manera que el compuesto no penetra significativamente en el
torrente circulatorio.
Para todos los métodos de uso descritos en la
presente invención, la pauta posológica oral diaria será
preferiblemente desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 80
mg/kg de peso corporal total, preferiblemente desde aproximadamente
0,2 hasta 30 mg/kg, más preferiblemente desde aproximadamente 0,5
mg hasta 15 mg. La pauta posológica parenteral diaria desde
aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal
total, preferiblemente desde aproximadamente 0,2 hasta
aproximadamente 30 mg/kg, y más preferiblemente desde
aproximadamente 0,5 mg hasta 15 mg/kg. La pauta posológica tópica
diaria será preferiblemente desde 0,1 mg hasta 150 mg, administrada
de una a cuatro, preferiblemente dos o tres veces diarias. La pauta
posológica de inhalación diaria será preferiblemente desde
aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg por día.
También se reconocerá por una persona experta en la técnica que la
cantidad y el espaciamiento óptimos de las dosis individuales de
los inhibidores se determinará por la naturaleza y la envergadura
del estado que se está tratando, la forma, vía y sitio de
administración, y el paciente que se está tratando, y que tales
grados óptimos pueden determinarse mediante técnicas
convencionales. También se apreciará por una persona experta en la
técnica que la tanda de tratamiento óptima, es decir, el número de
dosis de los inhibidores que se da por día para un número definido
de días, puede determinarse por las personas expertas en la técnica
usando ensayos convencionales de determinación de tandas de
tratamiento. En el caso de sales farmacéuticamente aceptables, las
cifras anteriores se calculan como el precursor de fórmu-
la (I).
la (I).
No se indican/esperan efectos tóxicos cuando se
administra un compuesto de fórmula (I) en el intervalo de dosis
mencionado anteriormente.
Todas las publicaciones, incluyendo pero no
limitadas a patentes y solicitudes de patente, citadas en esta
memoria descriptiva, se incorporan en la presente invención por
referencia, como si se indicara específica e individualmente que
cada publicación individual se incorporara en la presente invención
por referencia como si se mostrara completamente.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de compuestos farmacológicamente activos de la invención, y las
siguientes descripciones ilustran la preparación de productos
intermedios usados en la preparación de estos compuestos.
Las abreviaturas que se usan en la presente
invención son como sigue:
THF quiere decir tetrahidrofurano.
Descripción
1
Etapa
1
Una suspensión de ácido
4-cloro-3-metoxibenzoico
(F. Claudi et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 4408)
(37,2 g, 0,2 moles), en diclorometano (500 ml) que contiene cloruro
de oxalilo (26 ml), se trató con N,N-dimetilformamida (10
gotas). Después de agitar a temperatura ambiente durante 6 horas,
la disolución se concentró a presión reducida, se añadió más
diclorometano al residuo y el disolvente se evaporó de nuevo. El
residuo se disolvió en acetonitrilo (600 ml) y se añadió
hidrocloruro de metoximetilamina (20,5 g, 0,21 moles). La mezcla de
reacción se enfrió en un baño de hielo, se añadió gota a gota una
solución de piridina (80 ml) en acetonitrilo (150 ml), y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La
disolución se concentró, y el residuo se repartió entre acetato de
etilo y una disolución saturada de carbonato potásico. La capa
orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y
se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título (40,0 g, 87%) como un aceite incoloro; EM (ES+) m/e 230/232
[M+H]^{+}.
Etapa
2
Se añadió gota a gota 4-picolina
(16,9 ml, 0,174 moles) a una disolución agitada diisopropilamiduro
de litio (110 ml, 0,22 moles, disolución 2 M en heptano,
etilbenceno y tetrahidrofurano) en tetrahidrofurano seco (150 ml)
a
-78ºC. Después de agitar a -78ºC durante 15 minutos, se añadió gota a gota una disolución del producto de la etapa 1 (40,0 g, 0,174 moles) en tetrahidrofurano (100 ml). Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente durante 3 horas. La disolución se enfrió en hielo, y se añadió una disolución saturada de cloruro amónico. La mezcla de reacción acuosa se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. La goma resultante se trituró con éter dietílico/hexano fríos (1:1, 300 ml), y el sólido se recogió para proporcionar el compuesto del título, como un sólido amarillo pálido (29 g, 64%); EM (ES+) m/e 262/264
[M+H]^{+}.
-78ºC. Después de agitar a -78ºC durante 15 minutos, se añadió gota a gota una disolución del producto de la etapa 1 (40,0 g, 0,174 moles) en tetrahidrofurano (100 ml). Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente durante 3 horas. La disolución se enfrió en hielo, y se añadió una disolución saturada de cloruro amónico. La mezcla de reacción acuosa se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida. La goma resultante se trituró con éter dietílico/hexano fríos (1:1, 300 ml), y el sólido se recogió para proporcionar el compuesto del título, como un sólido amarillo pálido (29 g, 64%); EM (ES+) m/e 262/264
[M+H]^{+}.
Etapa
3
Una disolución del producto de la etapa 2 (22,5
g, 86 mmoles) en dimetilsulfóxido (150 ml) se agitó a 55ºC. Se
añadió gota a gota bromuro de hidrógeno (acuoso al 48%, 21 ml) y la
disolución se mantuvo a 55ºC durante 1 hora. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la disolución se vertió en una disolución de
acetato sódico (21 g) en agua-hielo (1 litro), y la
suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y
las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión
reducida. El residuo se trituró con éter dietílico/hexano (1:4), y
el sólido se recogió para proporcionar el compuesto del título como
un sólido amarillo; EM (IE) m/e 275/277 [M]^{+}.
Etapa
4
El producto de la etapa 3 (11,03 g, 40 mmoles),
éster metílico del ácido
2,2-dimetil-3-oxo-propiónico
(6,77 g, 52 mmoles) y acetato amónico (30,8 g, 400 mmoles) se
calentaron a 100ºC en ácido acético (100 ml) durante 1 hora. La
disolución se concentró bajo presión reducida y el residuo se vertió
en hielo:disolución de amoniaco 0,880. La disolución se extrajo con
acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4})
y se evaporó para obtener un sólido. El sólido se trituró con
hexano, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del
título (11,02 g, 71%) como un sólido de color canela; EM (AP+) m/e
386/388 [M+H]^{+}.
Descripción
2
El producto de D1 (11,03 g, 28 mmoles) se
suspendió en metanol (150 ml), se añadió una disolución 2 M de
hidróxido sódico (42 ml, 84 mmoles), y la mezcla de reacción se
calentó a 50ºC durante 3 horas. Después de concentrar a presión
reducida, el residuo se disolvió en agua, se lavó con acetato de
etilo y luego se acidificó a pH 4-5 con ácido
acético. El precipitado blanco resultante se filtró, se lavó con
agua y se secó sobre pentóxido de fósforo a presión reducida, para
proporcionar el compuesto del título (7,75 g, 74%) como un sólido
de color limón; EM (AP+) m/e 372/374 [M+H]^{+}.
Descripción
3
Etapa
1
Se disolvió
4-(terc-butildimetilsililoximetil)-piridina
(T.F. Gallagher et al., Bioorganic and Medicinal
Chemistry; 1997, 5, 49) (67 g, 0,3 moles) en THF (250 ml), y se
enfrió a -40ºC. La disolución se trató con una disolución 2 M de
diisopropilamiduro de litio en THF (200 ml, 0,4 moles), y se agitó
durante 45 minutos manteniendo la temperatura de -40ºC a -20ºC,
antes de la adición gota a gota de
3,4-diclorobenzaldehído (55,13 g, 0,32 moles) en
THF (250 ml). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a
temperatura ambiente, y luego se agitó durante 18 horas más.
Después de enfriar de nuevo a 0ºC, la reacción se extinguió con una
disolución saturada de cloruro amónico (500 ml), y la mezcla de dos
fases resultante se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato
de etilo, y las fases orgánicas combinadas se concentraron bajo
presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se
lavó con una disolución saturada de bicarbonato sódico, agua y
salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se concentró bajo presión
reducida hasta obtener un aceite (129 g). El aceite se disolvió en
THF (300 ml), y se añadió gota a gota una disolución 1 M de
fluoruro de tetrabutilamonio (360 ml, 0,36 moles). La disolución se
agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, luego se
concentró bajo presión reducida hasta obtener un aceite. El aceite
se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una disolución
saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera, se secó
(MgSO_{4}), y se evaporó bajo presión reducida. El aceite se
trituró con hexano y el sólido resultante se filtró y se lavó con
hexano, para proporcionar el compuesto del título (67,58 g, 79%)
como un sólido de color canela; EM (AP+) m/e 284/286/288
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
Etapa
2
Se disolvió dimetilsulfóxido (37 ml, 0,53 moles)
en diclorometano (250 ml), y se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a
gota cloruro de oxalilo (34,5 ml, 0,40 moles), y la disolución se
agitó durante 20 min. Se añadió gota a gota una disolución del
producto de la etapa 1 (34 g, 0,12 moles) en dimetilsulfóxido (40
ml) y diclorometano (200 ml) a -78ºC, y la disolución se agitó
durante 30 minutos. Se añadió gota a gota trietilamina (104 ml,
0,74 moles), y la disolución floculó, de tal manera que se hizo
necesaria la agitación a través de la parte superior. La disolución
se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se vertió
sobre hielo/disolución saturada de bicarbonato sódico. La capa
acuosa se separó, y se extrajo de nuevo con diclorometano. Las fases
orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida hasta
obtener un sólido amarillo verdoso. El sólido se redisolvió en
diclorometano y se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y
se evaporó hasta obtener un sólido. El sólido en bruto se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice, usando diclorometano como
fase móvil, para proporcionar el compuesto del título (28,6 g, 85%)
como un sólido amarillo; EM (ion -ve) m/e 279/281/283
[M-H]^{-}.
\newpage
Etapa
3
El producto de la etapa 2 (5,60 g, 20 mmoles) se
hizo reaccionar con éster metílico del ácido
2,2-dimetil-3-oxo-propiónico
(3,38 g, 26 mmoles) y acetato amónico (15,4 g, 200 mmoles), como se
ha descrito en la descripción 1, etapa 4, para proporcionar el
compuesto del título (5,06 g, 65%) como un sólido de color canela;
EM (AP+) m/e 391/393/395 [M+H]^{+}.
Etapa
4
El producto de la etapa 3 (5,26 g, 14 mmoles) se
hizo reaccionar con una disolución 2 M de hidróxido sódico (20 ml,
40 mmoles) en metanol, como se ha descrito en la descripción 2,
para proporcionar el compuesto del título (2,36 g, 45%) como un
sólido beis; EM (AP+) m/e 376/378/380 [M+H]^{+}.
Se añadieron hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(63 mg, 0,33 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol
hidratado (41 mg, 0,3 mmoles) a una suspensión del producto de la
descripción 2 (111 mg, 0,3 mmoles) en diclorometano (5 ml). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se
obtuvo una disolución amarilla transparente, y luego se añadió
n-butilamina (0,022 ml, 0,3 mmoles). La disolución se agitó a
temperatura ambiente durante la noche, y luego se evaporó bajo
presión reducida hasta obtener un sólido. El sólido se disolvió en
acetato de etilo, se lavó con una disolución saturada de
bicarbonato sódico, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se
evaporó bajo presión reducida, para proporcionar el compuesto del
título (113 mg, 88%) como un sólido de color crema; EM (AP-) m/e
425/427 [M-H]^{-}.
El producto del ejemplo 1 (130 mg, 0,3 mmoles) se
disolvió en diclorometano (5 ml) enfriado a 0ºC, luego se trató
gota a gota con una disolución 1 M de tribomuro de boro en
diclorometano (1,2 ml, 1,2 mmoles). Después de agitar a temperatura
ambiente durante 18 horas, la mezcla heterogénea se diluyó con
diclorometano (10 ml), se añadió ácido clorhídrico 2 M (1 ml), y la
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 min. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la disolución se alcalinizó con una
disolución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con
diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron bajo
presión reducida, para proporcionar el compuesto del título (101 mg,
82%) como un polvo amarillo; EM (AP-) m/e 411/413
[M-H]^{-}.
El producto de la descripción 3 (113 mg, 0,3
mmoles) se hizo reaccionar con morfolina (0,027 ml, 0,3 mmoles)
como se ha descrito en el ejemplo 1, para proporcionar el compuesto
del título (66 mg, 49%) como un sólido de color crema; EM (AP+) m/e
445/447/449 [M+H]^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir
del producto de la descripción 2 mediante el método general
descrito en el ejemplo 1.
Los siguientes ejemplos se prepararon mediante el
método general descrito en el ejemplo 2.
Ha de entenderse que la presente invención cubre
todas las combinaciones de subgrupos particulares y preferidos
descritos anteriormente.
La actividad de los compuestos de fórmula (I)
como inhibidores de B-Raf puede determinarse
mediante el siguiente ensayo in vitro:
La actividad de la proteína B-Raf
recombinada humana se determinó in vitro mediante un ensayo
de incorporación de fosfato radiomarcado a cinasa de la cinasa MAP
recombinada (MEK), un sustrato fisiológico conocido de
B-Raf. La proteína B-Raf
recombinada humana catalíticamente activa se obtuvo por
purificación a partir de células de insectos sf9 infectadas con un
vector de expresión de baculovirus recombinado con
B-Raf humana. Para asegurar que toda la
fosforilación del sustrato resulta de la actividad de
B-Raf, se utilizó una forma catalíticamente
inactiva de MEK. Esta proteína se purificó a partir de la expresión
de MEK inactivo mutante en células bacterianas, como una proteína de
fusión con glutatión-S-transferasa
(GST-kdMEK).
Las condiciones normales del ensayo de la
actividad catalítica de B-Raf utilizaron 3 \mug de
GST-kdMEK, ATP 10 \muM y
^{33}P-ATP de 2\mu Ci, MOPS 50 mM, EDTA 0,1 mM,
sacarosa 0,1 M, MgCl_{2} 10 mM más dimetilsulfóxido al 0,1% (que
contenía compuesto cuando era apropiado), en un volumen total de
reacción de 30 \mul. Las mezclas de reacción se incubaron a 25ºC
durante 90 minutos y las mezclas de reacción se terminaron por
adición de EDTA hasta una concentración final de 50 \muM. Se
pulverizaron 10 \mul de la mezcla de reacción sobre papel de
fosfocelulosa P30, y se secaron al aire. Después de cuatro lavados
en ácido tricloroacético al 10% y ácido fosfórico al 0,5% enfriados
con hielo, los papeles se secaron al aire antes de la adición de
líquido de centelleo y la medición de radioactividad en un contador
de centelleo.
Se encontró que los compuestos de los ejemplos
fueron eficaces inhibiendo la fosforilación en la que
B-Raf actúa como mediador de sustrato
GST-kdMEK, con IC_{50} < 3 \muM.
La actividad de los compuestos como inhibidores
de Raf puede determinarse también mediante los ensayos descritos en
el documento de patente WO 99/10325; en McDonald, O.B., Chen, W.J.,
Ellis, B., Hoffman, C., Overton, L., Rink, M., Smith, A., Marshall,
C.J. y Wood, E.R. (1999), "A scintillation proximity assay for
the Raf/MEK/ERK kinase cascade: high throughput screening and
identification of selective enzyme inhibitors", Anal.
Biochem. 268: 318-229, y en AACR meeting New
Orleans 1998 Poster 3793.
Las propiedades neuroprotectoras de los
inhibidores de B-Raf pueden determinarse mediante
el siguiente ensayo in vitro:
Los cultivos organotípicos proporcionan un
intermedio entre cultivos celulares neuronales disociados y modelos
in vivo de privación de oxígeno y glucosa (POG). La mayor
parte de las interacciones glio-neuronales y del
conjunto de los circuitos neuronales se mantienen en láminas
cultivadas de hipocampo, facilitando de este modo la investigación
de las modalidades de muerte entre distintos tipos de células, en
un modelo que se parece a la situación in vivo. Estos
cultivos permiten el estudio de un daño celular retardado y muerte
24 horas, o más, después de la agresión, y permiten la evaluación de
las consecuencias de alteraciones a la larga en condiciones de
cultivo. Varios laboratorios han informado de daño neuronal
retardado en respuesta a POG en cultivos organotípicos del
hipocampo (Vornov et al., Stroke, 1994, 25,
57-465; Newell et al., Brain Res.,
1995, 676, 38-44). Varias clases de compuestos
han mostrado que protegen con este modelo, incluyendo antagonistas
de los receptores de los aminoácidos excitadores (EAA) (Strasser
et al., Brain Res., 1995, 687, 167-174),
bloqueadores de los canales de Na (Tasker et al., J. Neurosci.,
1992, 12, 98-4308) y bloqueadores de los
canales de Ca (Pringle et al., Stroke, 1996, 7,
2124-2130). Hasta la fecha, se conoce relativamente
poco en este modelo de las funciones de las rutas de señalamiento
intracelulares en las que las cinasas actúan como mediadores en la
muerte de las neuronas.
Los cultivos organotípicos de láminas de
hipocampo se prepararon usando el método de Stoppini et al.,
J. Neurosci. Methods, 1995, 37,
173-182. Brevemente, secciones de 400 micrómetros
preparadas a partir de hipocampos de ratas
Sprague-Dawley de 7-8 días de edad,
se cultivan en membranas semiporosas durante 9-12
días. Luego, se induce POG mediante incubación en un medio sin
suero y sin glucosa, en una cámara anaeróbica durante 45 minutos.
Luego, los cultivos se devuelven al incubador de aire/CO_{2}
durante 23 horas antes del análisis. Se usa ioduro de propidio (IP)
como indicador de la muerte celular. El IP no es tóxico para las
neuronas y se ha usado en muchos estudios para determinar la
viabilidad de las células. En neuronas dañadas, el IP penetra y se
une a ácidos nucleicos. El IP unido muestra una emisión aumentada a
635 nm cuando se excita a 540 nm. Se toman una imagen de
fluorescencia con IP y una imagen con luz blanca, y se analiza la
proporción de muerte celular. El área de la región CA1 se define a
partir de la imagen con luz blanca y se sobrepone sobre la imagen
de IP. Se establece el umbral de la señal de IP y el área del daño
con IP se expresa como un tanto por ciento del área CA1. La
correlación entre la fluorescencia de IP y la muerte celular
confirmada histológicamente se ha validado previamente mediante
tinción de Nissl usando violeta de cresilo (Newell et al.,
J. Neurosci., 1995, 15, 7702-7711).
En toda la memoria descriptiva y en las
reivindicaciones que siguen, a no ser que el contexto lo requiera
de otra manera, se entenderá que la palabra "comprenden", y
variaciones como "comprende" y "que comprende", implica la
inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros
indicado, pero no la exclusión de cualquier otro número entero o
etapa o grupo de números enteros o etapas.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que
X es O, CH_{2}, S o NH, o el resto
X-R^{1} es hidrógeno;
V es CH o N;
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
arilo, aril-alquilo C_{1-6},
heterociclilo, heterociclil-alquilo
C_{1-6}, heteroarilo, o
heteroaril-alquilo C_{1-6},
cualquiera de los cuales, excepto hidrógeno, puede estar
opcionalmente sustituido;
R^{2} y R^{3} representan independientemente
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido;
R^{4} y R^{5} representan independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, arilo, aril-alquilo
C_{1-6}, heteroarilo,
heteroaril-alquilo C_{1-6},
heterociclilo, o heterociclil-alquilo
C_{1-6}, cualquiera de los cuales, excepto
hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido, o R^{4} y
R^{5} forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, un anillo de 4 a 8 miembros;
Ar es un anillo arílico o heteroarílico,
cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
uno de X_{1} y X_{2} es N y el otro es
NR^{6}, en el que R^{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, o aril-alquilo
C_{1-6};
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto conforme a la reivindicación 1,
en el que X-R^{1} es hidrógeno.
3. Un compuesto conforme a una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que Ar es fenilo.
4. Un compuesto conforme a la reivindicación 3,
en el que Ar está sustituido con hasta 3 sustituyentes,
seleccionados independientemente de halo, hidroxi,
hidroxi-alquilo C_{1-6},
hidroxiimino-alquilo C_{1-6}, y
alcoxi C_{1-6}.
5. Un compuesto conforme a cualquier
reivindicación precedente, en el que R^{4} y R^{5} son
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6},
aril-alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, cualquiera de los cuales, excepto
hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido, o R^{4} y R^{5}
forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un
anillo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene
opcionalmente hasta 2 heteroátomos seleccionados de N o O.
6. Un compuesto como se ha descrito en los
ejemplos.
7. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto conforme a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
8. El uso de un compuesto conforme a una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier enfermedad, en
un ser humano u otro mamífero, que se agrava o está causada por un
suceso neurotraumático.
9. El uso de un compuesto conforme a una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento profiláctico o terapéutico de cáncer.
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