KR101163800B1 - 신규 인다졸 유도체 - Google Patents

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히데토시 스나모토
히로시 니시다
다케시 마츠기
다다시 나카지마
마사카즈 하타노
가즈타카 기도
히데아키 하라
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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
우베 고산 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 의약으로서 유용한 신규 인다졸 유도체를 창제하고, 그의 유도체의 새로운 약리 작용을 발견하는 것을 목적으로 한다. 본 발명 화합물은 하기 화학식 I로 표시되며, 우수한 Rho 키나제 억제 작용을 갖는다. 하기 화학식에서, 고리 X는 벤젠환 또는 피리딘환을 나타내고, R1과 R2는 H 또는 알킬을 나타내며, R3과 R4는 할로겐, H, OH, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 시클로알킬옥시, 시클로알케닐옥시, 아릴옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 카르복시, 히드로카르보닐, 알킬카르보닐 등을 나타내고, R5는 할로겐 원자, H, OH, 알콕시, 아릴옥시, 알킬 또는 아릴을 나타낸다. 각 기는 치환기를 가져도 좋다.
화학식 I

Description

신규 인다졸 유도체{NOVEL INDAZOLE DERIVATIVE}
본 발명은 의약으로서 유용한 신규 인다졸 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다. 본 발명에 따른 인다졸 유도체는 Rho 키나제 억제 작용을 가지며, Rho 키나제가 관여하는 질환, 예컨대, 녹내장 등의 안질환 치료제로서 유용하다.
저분자량 GTP 결합 단백질인 Rho는 여러 가지 세포막 수용체로부터의 시그널에 의해 활성화된다. 활성화된 Rho는 Rho 키나제 정보 전달계 및 악토미오신 정보 전달계를 통해 평활근 수축, 세포의 형태 변화, 세포 운동, 세포 분열, 세포간 접착, 혈소판 응집, 백혈구 응집, 암세포의 침윤 및 항진 등, 여러 가지 세포 현상의 분자 스위치로서 기능한다.
또한, 이들 세포 현상이 고혈압증, 협심증, 천식, 말초 순환 장애, 조산, 동맥경화증, 암, 염증성 질환, 자기 면역 질환, AIDS, 수정 및 수정란의 착상, 골다공증, 뇌기능 장애, 세균의 소화관 장애, 녹내장, 망막증 등의 질환에 깊게 관여하고 있는 것이 알려져 있다.
따라서, Rho를 억제함으로써, 상기한 Rho가 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료가 가능해진다고 생각되고 있다.
한편, Rho를 통한 정보 전달계의 하류에 존재하는 Rho 키나제를 억제함으로 써도, Rho에 의한 여러 가지 세포 현상을 억제할 수 있는 것이 알려져 있다.
즉, Rho 키나제를 억제하는 화합물은 상기 Rho가 관여하는 질환, 예컨대, 고혈압증, 협심증, 천식, 말초 순환 장애, 조산, 동맥경화증, 암, 염증성 질환, 자기 면역 질환, AIDS, 수정 및 수정란의 착상, 골다공증, 뇌기능 장애, 세균의 소화관 장애, 녹내장, 망막증 등의 유효한 예방 및/또는 치료제가 된다고 생각되고 있다(국제 공개 WO98/06433호 팜플렛).
Rho 키나제 억제제는 일반적으로 Rho의 활성화에 따라 활성화되는 세린/트레오닌 키나제의 억제제로서 정의되고 있다. 그 Rho 키나제 억제제에는 ROKα(ROCK-Ⅱ), ROKβ(ROCK-I, p160 ROCK), 그 외의 세린/트레오닌 키나제 활성을 갖는 단백질을 억제하는 화합물 등이 포함된다.
공지의 Rho 키나제 억제제로서는 국제 공개 WO98/06433호 팜플렛에 개시되어 있는 아미드 유도체, 국제 공개 WO97/23222호 팜플렛, 문헌[Nature, 389, 990-994(1997)] 및 국제 공개 WO99/64011호 팜플렛에 개시되어 있는 이소퀴놀린 설포닐 유도체, 국제 공개 WO01/56988호 팜플렛에 개시되어 있는 헤테로사이클 아미노 유도체, 국제 공개 WO02/100833호 팜플렛에 개시되어 있는 인다졸 유도체, 국제 공개 WO02/076976호 팜플렛 및 국제 공개 WO02/076977호 팜플렛에 개시되어 있는 퀴나졸린 유도체 등을 들 수 있다.
또한, Rho 키나제 억제제가 녹내장의 치료제로서 유용한 것이 국제 공개 WO00/09162호 팜플렛 및 국제 공개 WO00/57914호 팜플렛에 개시되어 있다.
그러나, 상기 어느 쪽 문헌에도 본 발명에 따른 인다졸 유도체에 대한 구체 적인 개시는 없다.
의약으로서 유용한 신규 인다졸 유도체를 창제하는 것, 또한, 그의 유도체의 새로운 약리 작용을 발견하는 것은 매우 흥미가 있는 과제이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 신규 인다졸 유도체의 합성 연구를 행하여 수많은 신규 화합물을 창제하는 것에 성공하였다.
또한, 본 발명에 따른 인다졸 유도체의 의약으로서의 유용성을 여러 가지 검토한 결과, 본 인다졸 유도체는 Rho 키나제 억제 작용을 가지며, Rho 키나제가 관여하는 질환의 치료제로서 유용한 것을 발견하였다.
또한, 본 인다졸 유도체의 Rho 키나제가 관여하는 구체적인 질환에의 적용을 검증하기 위해서, 본 인다졸 유도체의 안압 하강 작용에 대해서도 검토하였다. 그 결과, 본 인다졸 유도체는 우수한 안압 하강 작용을 갖고 있고, 녹내장 등의 안질환 치료제로서도 유용한 것을 아울러 발견하여 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염(이하, 특기하지 않는 한 『본 발명 화합물』이라고 함) 및 본 발명 화합물을 함유하는 의약 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 본 발명 화합물을 유효 성분으로 하는 Rho 키나제 억제제에 관한 발명이며, 보다 구체적으로는 녹내장 등의 안질환 치료제에 관한 발명이다.
본 발명 화합물은 이하 1) 내지 4)에 나타내는 화학 구조적 특징을 갖는다:
1) 인다졸환을 주골격으로 한다.
2) 고리 X가 인다졸환에 직접 결합되어 있다.
3) 고리 X가 아미노기로 치환된 알킬기 또는 시클로알킬기를 갖는다.
4) 상기 3)의 아미노기가 알킬기 또는 시클로알킬기의 1 위치에 치환되어 있다.
이들 1) 내지 4)의 각 화학 구조적 특징 및/또는 이들의 조합이 본 발명 화합물의 Rho 키나제 억제 작용의 발현에 중요하다.
또한, 이들 1) 내지 4)에 부가하여,
5) 상기 3)의 아미노기가 치환한 탄소 원자가 비대칭 탄소 원자가 되지 않는
본 발명 화합물이 특히 우수한 Rho 키나제 억제 작용을 갖는다.
Figure 112006024809812-pct00001
상기 화학식에서, 고리 X는 벤젠환 또는 피리딘환을 나타내고;
R1과 R2는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환 또는 비치환 알킬기를 나타내며;
R1과 R2는 결합하여 치환 또는 비치환 시클로알칸환을 형성하여도 좋고;
R3과 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 할로겐 원자, 수소 원자, 히드록시기, 치환 또는 비치환 알콕시기, 치환 또는 비치환 알케닐옥시기, 치환 또는 비치환 알키닐옥시기, 치환 또는 비치환 시클로알킬옥시기, 치환 또는 비치환 시클로알케닐옥시기, 치환 또는 비치환 아릴옥시기, 치환 또는 비치환 알킬기, 치환 또는 비치환 알케닐기, 치환 또는 비치환 알키닐기, 치환 또는 비치환 시클로알킬기, 치환 또는 비치환 시클로알케닐기, 치환 또는 비치환 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 히드로카르보닐기, 치환 또는 비치환 알킬카르보닐기, 치환 또는 비치환 아릴카르보닐기, 아미노기, 치환 또는 비치환 알킬아미노기, 치환 또는 비치환 아릴아미노기, 머캅토기, 치환 또는 비치환 알킬티오기, 치환 또는 비치환 아릴티오기, 설핀산기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 히드로설피닐기, 치환 또는 비치환 알킬설피닐기, 치환 또는 비치환 아릴설피닐기, 설폰산기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 히드로설포닐기, 치환 또는 비치환 알킬설포닐기, 치환 또는 비치환 아릴설포닐기, 니트로기, 시아노기 및 치환 또는 비치환 단환식 복소환으로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수의 기를 나타내고;
R5는 할로겐 원자, 수소 원자, 히드록시기, 치환 또는 비치환 알콕시기, 치환 또는 비치환 아릴옥시기, 치환 또는 비치환 알킬기 및 치환 또는 비치환 아릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수의 기를 나타낸다. 이하, 동일하다.
본 발명은 의약으로서 유용한 신규 인다졸 유도체 또는 그의 염을 제공한다. 특히 본 발명 화합물은 우수한 Rho 키나제 억제 작용을 가지며, Rho 키나제가 관여하는 질환, 예컨대, 녹내장 등의 안질환 치료제로서 유용하다.
도 1은 각 투여군의 안압의 경시 변화를 나타낸 그래프이다. 안압은 초기 안압으로부터의 변화치로 나타낸다. □는 피험 화합물 1 투여군을 나타내고, ○는 대조군을 나타낸다.
도 2는 각 투여군의 안압의 경시 변화를 나타낸 그래프이다. 안압은 초기 안압으로부터의 변화치로 나타낸다. □는 피험 화합물 2 투여군을 나타내고, ○는 대조군을 나타낸다.
도 3은 각 투여군의 안압의 경시 변화를 나타낸 그래프이다. 안압은 초기 안압으로부터의 변화치로 나타낸다. □는 피험 화합물 3 투여군을 나타내고, ○는 대조군을 나타낸다.
도 4는 각 투여군의 안압의 경시 변화를 나타낸 그래프이다. 안압은 초기 안압으로부터의 변화치로 나타낸다. □는 피험 화합물 4 투여군을 나타내고, ○는 대조군을 나타낸다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 명세서에서 규정한 각 고리, 원자 또는 기에 대해서 이하에 상세히 설명한다.
『시클로알칸환』이란 탄소 원자수 3～8개의 시클로알칸환을 나타낸다. 구체예로서 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등을 들 수 있다.
『단환식 복소환』이란 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 복수의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 포화 또는 불포화의 단환식 복소환을 나타낸다.
포화의 단환식 복소환의 구체예로서 질소 원자를 고리 내에 갖는 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 트리아졸리딘, 피페리딘, 헥사히드로피리다진, 헥사히드로피리미딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진 등을 들 수 있고, 산소 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 등을 들 수 있으며, 황 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란 등을 들 수 있고, 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 옥사졸리딘, 이소옥사졸리딘, 모르폴린 등을 들 수 있으며, 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티오모르폴린 등을 들 수 있다.
불포화의 단환식 복소환의 구체예로서 질소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로피롤, 피롤, 디히드로피라졸, 피라졸, 디히드로이미다졸, 이미다졸, 디히드로트리아졸, 트리아졸, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 피리딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로피리다진, 피리다진, 테트라히드로피리미딘, 디히드로피리미딘, 피리미딘, 테트라히드로피라진, 디히드로피라진, 피라진 등을 들 수 있고, 산소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로푸란, 푸란, 디히드로피란, 피란 등을 들 수 있으며, 황 원자를 고리 내에 갖는 디히드로티오펜, 티오펜, 디히드로티오피란, 티오피란 등을 들 수 있고, 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로옥사졸, 옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 이소옥사졸, 디히드로옥사진, 옥사진 등을 들 수 있으며, 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 디히드로티아졸, 티아졸, 디히드로이소티아 졸, 이소티아졸, 디히드로티아진, 티아진 등을 들 수 있다.
『할로겐 원자』란 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
『알킬』이란 탄소 원자수 1～6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 나타낸다. 구체예로서 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸 등을 들 수 있다.
『알콕시』란 탄소 원자수 1～6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시를 나타낸다. 구체예로서 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜톡시 등을 들 수 있다.
『알케닐옥시』란 탄소 원자수 2～8개의 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐옥시를 나타낸다. 구체예로서 비닐옥시, 알릴옥시, 1-프로페닐옥시, 3-부테닐옥시, 3-펜테닐옥시, 4-헥세닐옥시, 5-헵테닐옥시, 7-옥테닐옥시, 1-메틸비닐옥시기 등을 들 수 있다.
『알키닐옥시』란 탄소 원자수 2～8개의 직쇄 또는 분지쇄의 알키닐옥시를 나타낸다. 구체예로서 에티닐옥시, 2-프로피닐옥시, 2-부티닐옥시, 3-펜티닐옥시, 4-헥시닐옥시, 5-헵티닐옥시, 7-옥티닐옥시, 2-메틸부티닐옥시기 등을 들 수 있다.
『시클로알킬옥시』란 탄소 원자수 3～8개의 시클로알킬옥시를 나타낸다. 구체예로서 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시 등을 들 수 있다.
『시클로알케닐옥시』란 탄소 원자수 3～8개의 시클로알케닐옥시를 나타낸다. 구체예로서 시클로프로페닐옥시, 시클로부테닐옥시, 시클로펜테닐옥시, 시클로 헥세닐옥시, 시클로헵테닐옥시, 시클로옥테닐옥시 등을 들 수 있다.
『아릴옥시』란 탄소 원자수가 6～14개인 단환식 또는 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 방향족 탄화수소옥시를 나타낸다. 구체예로서 페녹시, 나프틸옥시, 안트릴옥시, 페난트릴옥시 등을 들 수 있다.
『알케닐』이란 탄소 원자수 2～8개의 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐을 나타낸다. 구체예로서 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 3-부테닐, 3-펜테닐, 4-헥세닐, 5-헵테닐, 7-옥테닐, 1-메틸비닐기 등을 들 수 있다.
『알키닐』이란 탄소 원자수 2～8개의 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐을 나타낸다. 구체예로서 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-펜티닐, 4-헥시닐, 5-헵티닐, 7-옥티닐, 2-메틸부티닐기 등을 들 수 있다.
『시클로알킬』이란 탄소 원자수 3～8개의 시클로알킬을 나타낸다. 구체예 로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
『시클로알케닐』이란 탄소 원자수 3～8개의 시클로알케닐을 나타낸다. 구체예로서 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐 등을 들 수 있다.
『아릴』이란 탄소 원자수 6～14개의 단환식 또는 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 방향족 탄화수소를 나타낸다. 구체예로서 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 들 수 있다.
『카르복시기의 에스테르』란 카르복시기와 알킬알콜, 아릴알콜 등으로 이루 어진 에스테르를 나타낸다. 알킬알콜의 구체예로서 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등을 들 수 있고, 아릴알콜의 구체예로서 페놀, 나프톨 등을 들 수 있다.
『카르복시기의 아미드』란 카르복시기와 암모니아, 1급 또는 2급 아민 등으로 이루어진 아미드를 나타낸다. 아민은 알킬아민이어도 좋고 아릴아민이어도 좋으며, 알킬아민의 구체예로서 메틸아민, 에틸아민, 에틸메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디헥실아민 등을 들 수 있고, 아릴아민의 구체예로서 아닐린, 나프틸아민, 메틸페닐아민, 에틸페닐아민, 디페닐아민 등을 들 수 있다.
『알킬카르보닐』이란 탄소 원자수 2～7개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬카르보닐을 나타낸다. 구체예로서 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐, n-헥실카르보닐, 이소프로필카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 이소펜틸카르보닐 등을 들 수 있다.
『아릴카르보닐』이란 탄소 원자수가 7～15개인 단환식 또는 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 방향족 탄화수소 카르보닐을 나타낸다. 구체예로서 페닐카르보닐, 나프틸카르보닐, 안트릴카르보닐, 페난트릴카르보닐 등을 들 수 있다.
『알킬아미노』란 모노 또는 디알킬아미노를 나타낸다. 구체예로서 메틸아미노, 에틸아미노, 에틸메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디헥실아미노 등을 들 수 있다.
『아릴아미노』란 모노 또는 디아릴아미노를 나타낸다. 구체예로서 페닐아미노, 나프틸아미노, 메틸페닐아미노, 에틸페닐아미노, 디페닐아미노 등을 들 수 있다.
『알킬티오』란 탄소 원자수 1～6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬티오를 나타낸다. 구체예로서 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, n-부틸티오, n-펜틸티오, n-헥실티오, 이소프로필티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 이소펜틸티오 등을 들 수 있다.
『아릴티오』란 탄소 원자수가 6～14개인 단환식 또는 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 방향족 탄화수소 티오를 나타낸다. 구체예로서 페닐티오, 나프틸티오, 안트릴티오, 페난트릴티오 등을 들 수 있다.
『설핀산기의 에스테르』란 설핀산기와 알킬알콜, 아릴알콜 등으로 이루어진 에스테르를 나타낸다. 알킬알콜의 구체예로서 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등을 들 수 있고, 아릴알콜의 구체예로서 페놀, 나프톨 등을 들 수 있다.
『설핀산기의 아미드』란 설핀산기와 암모니아, 1급 또는 2급 아민 등으로 이루어진 아미드를 나타낸다. 아민은 알킬아민이어도 좋고 아릴아민이어도 좋으며, 알킬아민의 구체예로서 메틸아민, 에틸아민, 에틸메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디헥실아민 등을 들 수 있고, 아릴아민의 구체예로서 아닐린, 나프틸아민, 메틸페닐아민, 에틸페닐아민, 디페닐아민 등을 들 수 있다.
『알킬설피닐』이란 탄소 원자수 1～6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬설피닐을 나타낸다. 구체예로서 메틸설피닐, 에틸설피닐, n-프로필설피닐, n-부틸설피닐, n-펜틸설피닐, n-헥실설피닐, 이소프로필설피닐, 이소부틸설피닐, sec-부틸설피닐, tert-부틸설피닐, 이소펜틸설피닐 등을 들 수 있다.
『아릴설피닐』이란 탄소 원자수가 6～14개인 단환식 또는 2환식 또는 3환식 의 축합 다환식 방향족 탄화수소 설피닐을 나타낸다. 구체예로서 페닐설피닐, 나프틸설피닐, 안트릴설피닐, 페난트릴설피닐 등을 들 수 있다.
『설폰산기의 에스테르』란 설폰산기와 알킬알콜, 아릴알콜 등으로 이루어진 에스테르를 나타낸다. 알킬알콜의 구체예로서 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등을 들 수 있고, 아릴알콜의 구체예로서 페놀, 나프톨 등을 들 수 있다.
『설폰산기의 아미드』란 설폰산기와 암모니아, 1급 또는 2급 아민 등으로 이루어진 아미드를 나타낸다. 아민은 알킬아민이어도 좋고 아릴아민이어도 좋으며, 알킬아민의 구체예로서 메틸아민, 에틸아민, 에틸메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디헥실아민 등을 들 수 있고, 아릴아민의 구체예로서 아닐린, 나프틸아민, 메틸페닐아민, 에틸페닐아민, 디페닐아민 등을 들 수 있다.
『알킬설포닐』이란 탄소 원자수 1～6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬설포닐을 나타낸다. 구체예로서 메틸설포닐, 에틸설포닐, n-프로필설포닐, n-부틸설포닐, n-펜틸설포닐, n-헥실설포닐, 이소프로필설포닐, 이소부틸설포닐, sec-부틸설포닐, tert-부틸설포닐, 이소펜틸설포닐 등을 들 수 있다.
『아릴설포닐』이란 탄소 원자수가 6～14개인 단환식 또는 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 방향족 탄화수소 설포닐을 나타낸다. 구체예로서 페닐설포닐, 나프틸설포닐, 안트릴설포닐, 페난트릴설포닐 등을 들 수 있다.
『알콕시이미노』란 탄소 원자수 1～6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시이미노를 나타낸다. 구체예로서 메톡시이미노, 에톡시이미노, n-프로폭시이미노, n-부톡시이미노, n-펜톡시이미노, n-헥실옥시이미노, 이소프로폭시이미노, 이소부톡시이 미노, sec-부톡시이미노, tert-부톡시이미노, 이소펜톡시이미노 등을 들 수 있다.
『아릴옥시이미노』란 탄소 원자수가 6～14개인 단환식 또는 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 방향족 탄화수소 옥시이미노를 나타낸다. 구체예로서 페녹시이미노, 나프틸옥시이미노, 안트릴옥시이미노, 페난트릴옥시이미노 등을 들 수 있다.
『치환 시클로알칸환』이란 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 시클로알칸환을 나타낸다.
『치환 단환식 복소환』이란 그 탄소 원자 부분이 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 머캅토기, 알킬티오기, 아릴티오기, 포르밀기, 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 단환식 복소환기를 나타낸다.
『치환 알킬기』란 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 알콕시기로 치환된 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기, 시아노기, 히드록시이미노기, 알콕시이미노기 및 아릴옥시이미노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 알킬기를 나타낸다.
『치환 알콕시기』란 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 시클 로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 알콕시기로 치환된 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기, 시아노기, 히드록시이미노기, 알콕시이미노기 및 아릴옥시이미노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 알콕시기를 나타낸다.
『치환 알케닐옥시기』란 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기,시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 알콕시기로 치환된 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 알케닐옥시기를 나타낸다.
『치환 알키닐옥시기』란 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 알콕시기로 치환된 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 알키닐옥시기를 나타낸다.
『치환 시클로알킬옥시기』란 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 시클로알킬옥시기를 나타낸다.
『치환 시클로알케닐옥시기』란 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 시클로알케닐옥시기를 나타낸다.
『치환 아릴옥시기』란 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 아릴옥시기를 나타낸다.
『치환 알케닐기』란 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 알콕시기로 치환된 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기, 시아노기, 히드록시이미노기, 알콕시이미노기 및 아릴옥시이미노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 알케닐기를 나타낸다.
『치환 알키닐기』란 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 알콕시기로 치환된 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 알키닐기를 나타낸다.
『치환 시클로알킬기』란 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 시클로알킬기를 나타낸다.
『치환 시클로알케닐기』란 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 시클로알케닐기를 나타낸다.
『치환 아릴기』란 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기, 시아노기, 히드록시이미노기, 알콕시이미노기 및 아릴옥시이미노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 아릴기를 나타낸다.
『치환 알킬카르보닐기』란 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 알콕시기로 치환된 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 알킬카르보닐기를 나타낸다.
『치환 아릴카르보닐기』란 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 아릴카르보닐기를 나타낸다.
『치환 알킬아미노기』란 그 알킬 부분이 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 알콕시기로 치환된 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 알킬아미노기를 나타낸다.
『치환 아릴아미노기』란 그 아릴 부분이 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 아릴아미노기를 나타낸다.
『치환 알킬티오기』란 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 알콕시기로 치환된 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 알킬티오기를 나타낸다.
『치환 아릴티오기』란 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 아릴티오기를 나타낸다.
『치환 알킬설피닐기』란 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 알콕시기로 치환된 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 알킬설피닐기를 나타낸다.
『치환 아릴설피닐기』란 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 아릴설피닐기를 나타낸다.
『치환 알킬설포닐기』란 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 시클로알킬기, 아릴기, 할로겐 원자로 치환된 아릴기, 알콕시기로 치환된 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 알킬설포닐기를 나타낸다.
『치환 아릴설포닐기』란 할로겐 원자, 히드록시기, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기, 알킬아미노기, 아릴아미노기, 니트로기 및 시아노기로부터 선택되는 1 또는 복수의 기를 치환기로서 갖는 아릴설포닐기를 나타낸다.
본 발명 화합물이 유리 히드록시기, 아미노기, 알킬아미노기 또는 아릴아미노기를 치환기로서 갖는 경우, 이들 기는 보호기로 보호되어 있어도 좋다.
유리 히드록시기의 보호기란 메톡시메틸기, 벤질기, 트리틸기, 4-메톡시페닐메틸기, 벤질옥시메틸기, 메틸기, 알릴기 등의 치환 또는 비치환 알킬기 또는 비치환 알케닐기; 3-브로모테트라히드로피라닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로푸라닐기 등의 치환 또는 비치환 복소환기; 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, 4-클 로로벤조일기, 벤조일기 등의 치환 또는 비치환 알킬카르보닐기 또는 치환 또는 비치환 아릴카르보닐기; 벤질옥시카르보닐기, 4-메톡시벤질옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 비닐옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 4-니트로페닐옥시카르보닐기, 페닐옥시카르보닐기 등의 치환 또는 비치환 알킬옥시카르보닐기, 비치환 알케닐옥시카르보닐기 또는 치환 또는 비치환 아릴옥시카르보닐기; 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등의 치환 실릴기; 등의 유리 히드록시기의 보호기로서 범용되는 것을 나타낸다.
유리 아미노기, 알킬아미노기 또는 아릴아미노기의 보호기란 벤질기, 트리틸기, 디페닐메틸기, (4-메톡시페닐)디페닐메틸, 알릴기 등의 치환 알킬기 또는 비치환 알케닐기; 히드로카르보닐기 즉 포르밀기; 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, 4-클로로벤조일기, 벤조일기, 피콜리노일기 등의 치환 또는 비치환 알킬카르보닐기, 치환 또는 비치환 아릴카르보닐기 또는 비치환 복소환 카르보닐기; 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 디페닐메톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 3-니트로페녹시카르보닐, 페녹시카르보닐기 등의 치환 또는 비치환 알킬옥시카르보닐 또는 치환 또는 비치환 아릴옥시카르보닐기; 벤질설포닐기, 톨릴설포닐기, 메틸설포닐기, 4-클로로페닐설포닐기, 2,4,6-트리메틸페닐설포닐기, 페닐설포닐기 등의 치환 또는 비치환 알킬설포닐기 또는 치환 또는 비치환 아릴설포닐기; 등의 유리 아미노기, 알킬아미노기 또는 아릴아미노기의 보호기로서 범용되는 것을 나타낸다.
또한, 본 발명 화합물의 인다졸환의 질소 원자는 보호기로 보호되어 있어도 좋다.
인다졸환의 질소 원자의 보호기란 벤질기, 트리틸기, 디페닐메틸기, (4-메톡시페닐)디페닐메틸, 알릴기 등의 치환 알킬기 또는 비치환 알케닐기; 히드로카르보닐기 즉 포르밀기; 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, 4-클로로벤조일기, 벤조일기, 피콜리노일기 등의 치환 또는 비치환 알킬카르보닐기, 치환 또는 비치환 아릴카르보닐기 또는 비치환 복소환 카르보닐기; 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 디페닐메톡시카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 페녹시카르보닐기, 3-니트로페녹시카르보닐기 등의 치환 또는 비치환 알킬옥시카르보닐 또는 치환 또는 비치환 아릴옥시카르보닐기; 벤질설포닐기, 톨릴설포닐기, 메틸설포닐기, 4-클로로페닐설포닐기, 2,4,6-트리메틸페닐설포닐기, 페닐설포닐기 등의 치환 또는 비치환 알킬설포닐기 또는 치환 또는 비치환 아릴설포닐기; 등의 인다졸환의 질소 원자의 보호기로서 범용되는 것을 나타낸다.
본 발명 화합물에 있어서의 『염』이란 의약으로서 허용되는 염이라면, 특별히 제한은 없고, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 젖산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산과의 염, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염, 암모니아, 요오드화메틸 등과의 4급염 등을 들 수 있다.
본 발명에서 말하는 『복수의 기』란 각각의 기가 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다. 또한, 할로겐 원자, 수소 원자 및 단환식 복소환도 『기』중에 포함된다.
본 발명 화합물에 기하 이성체, 예컨대, 신-안티(syn-anti) 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우는 이들의 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하고 있어도 좋다.
화학식 I로 상기한 바와 같이 규정되는 본 발명 화합물에 있어서, 바람직한 예로서는 상기 치환 알콕시기, 치환 알킬기, 치환 알케닐기 및/또는 치환 아릴기가 할로겐 원자, 히드록시기, 비치환 알콕시기, 비치환 아릴기, 히드록시이미노기 및 비치환 알콕시이미노기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환된 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
화학식 I로 상기한 바와 같이 규정되는 본 발명 화합물에 있어서, 별도의 바람직한 예로서는 하기의 6개의 선택지 i) 내지 vi) 중 하나 또는 2 이상의 조합으로 규정되는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다:
i) 고리 X가 벤젠환 또는 피리딘환을 나타내고;
ii) R1과 R2가 수소 원자 또는 알킬기를 나타내며;
iii) R1과 R2가 결합하여 비치환 시클로알칸환을 형성하고;
iv) R3이 수소 원자, 치환 알킬기, 비치환 알케닐기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기 또는 시아노기를 나타내며;
v) R4가 수소 원자, 히드록시기, 치환 또는 비치환 알콕시기, 비치환 알케닐옥시기, 비치환 시클로알킬옥시기, 치환 또는 비치환 알킬기, 비치환 알케닐기, 비치환 시클로알킬기, 아미노기, 비치환 알킬아미노기, 니트로기, 시아노기 또는 단환식 복소환기를 나타내고;
vi) R5가 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타낸다.
그 중에서도 바람직한 예로서는 화학식 I에 있어서,
i) 고리 X가 벤젠환 또는 피리딘환을 나타내고;
ii) R1과 R2가 수소 원자 또는 알킬기를 나타내며;
iii) R1과 R2가 결합하여 비치환 시클로알칸환을 형성하여도 좋고;
iv) R3이 수소 원자, 치환 알킬기, 비치환 알케닐기, 카르복시기 또는 그의 에스테르 또는 그의 아미드, 아미노기 또는 시아노기를 나타내며;
v) R4가 수소 원자, 히드록시기, 치환 또는 비치환 알콕시기, 비치환 알케닐옥시기, 비치환 시클로알킬옥시기, 치환 또는 비치환 알킬기, 비치환 알케닐기, 비치환 시클로알킬기, 아미노기, 비치환 알킬아미노기, 니트로기, 시아노기 또는 단환식 복소환기를 나타내고;
vi) R5가 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내는
화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
화학식 I로 상기한 바와 같이 규정되는 본 발명 화합물에 있어서, 별도의 바람직한 예로서는 치환 알콕시기가 할로겐 원자로 치환되고/되거나, 치환 알킬기가 히드록시기 및 히드록시이미노기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환된 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
화학식 I로 상기한 바와 같이 규정되는 본 발명 화합물에 있어서, 보다 바람직한 예로서는 하기의 6개의 선택지 i)에서 vi) 중 하나 또는 2 이상의 조합으로 규정되는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다:
i) 고리 X가 벤젠환 또는 피리딘환을 나타내고;
ii) R1과 R2가 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내며;
iii) R1과 R2가 결합하여 시클로펜탄환을 형성하고;
iv) R3이 수소 원자, 히드록시메틸기, 히드록시이미노메틸기, 1-메틸비닐기, 카르복시기, 메톡시카르보닐기, 아미노카르보닐기, 아미노기 또는 시아노기를 나타내며;
v) R4가 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, n-부틸옥시기, 이소프로필옥시기, 디플루오로메톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 알릴옥시기, 시클로프로필옥시기, 시클로프로필메틸옥시기, 에틸기, 비닐기, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 시클로프로필기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 니트로기, 시아노기, 피롤리딘환, 피롤환, 피라졸환, 옥사졸환, 이소옥사졸환, 피페리딘환, 피리딘환 또는 모르폴린환을 나타내고;
vi) R5가 염소 원자 또는 수소 원자를 나타낸다.
그 중에서도 바람직한 예로서는 화학식 I에 있어서,
i) 고리 X가 벤젠환 또는 피리딘환을 나타내고;
ii) R1과 R2가 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내며;
iii) R1과 R2가 결합하여 시클로펜탄환을 형성하여도 좋고;
iv) R3이 수소 원자, 히드록시메틸기, 히드록시이미노메틸기, 1-메틸비닐기, 카르복시기, 메톡시카르보닐기, 아미노카르보닐기, 아미노기 또는 시아노기를 나타내며;
v) R4가 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, n-부틸옥시기, 이소프로필옥시기, 디플루오로메톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 알릴옥시기, 시클로프로필옥시기, 시클로프로필메틸옥시기, 에틸기, 비닐기, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 시클로프로필기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 니트로기, 시아노기, 피롤리딘환, 피롤환, 파라졸환, 옥사졸환, 이소옥사졸환, 피페리딘환, 피 리딘환 또는 모르폴린환을 나타내고;
vi) R5가 염소 원자 또는 수소 원자를 나타내는
화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
본 발명 화합물은 전술한 바와 같이, 이하 1) 내지 4)에 나타내는 화학 구조적 특징을 가지며, 또한, 이들 1) 내지 4)의 각 화학 구조적 특징 및/또는 이들의 조합이 본 발명 화합물의 Rho 키나제 억제 작용의 발현에 매우 중요하다.
1) 인다졸환을 주골격으로 한다.
2) 고리 X가 인다졸환에 직접 결합되어 있다.
3) 고리 X가 아미노기로 치환된 알킬기 또는 시클로알킬기를 갖는다.
4) 상기 3)의 아미노기가 알킬기 또는 시클로알킬기의 1 위치에 치환되어 있다.
특히, 이들 1) 내지 4)에 부가하여,
5) 상기 3)의 아미노기가 치환한 탄소 원자가 비대칭 탄소 원자가 되지 않는,
본 발명 화합물이 특히 우수한 Rho 키나제 억제 작용을 나타내고, 이들의 화학 구조를 갖는 본 발명 화합물이 보다 바람직하며,
또한, 고리 X가 인다졸환의 5 위치에 직접 결합한 본 발명 화합물이 더욱 우수한 Rho 키나제 억제 작용을 나타내고, 이 위치에 고리 X가 치환된 본 발명 화합물이 보다 바람직하다.
또한, 상기 3)의 아미노기로 치환된 알킬기 또는 시클로알킬기가,
a) 고리 X가 벤젠환인 경우에는 그 4 위치에, 또한,
b) 고리 X가 피리딘환인 경우에는 그 5 위치에,
결합한 본 발명 화합물이 더욱 우수한 Rho 키나제 억제 작용을 나타내고, 이들 위치에 고리 X가 치환된 본 발명 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명 화합물에 있어서의 특히 바람직한 구체예로서 이하에 나타내는 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다. 또한, 특기하지 않는 한, 화학 구조식 중의 Me는 메틸기를 나타내고, Et는 에틸기를 나타내며, Bn은 벤질기를 나타내고, Ac는 아세틸기를 나타낸다.
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00002
?1-아세틸-5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00003
?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00004
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-니트로-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00005
?4-아미노-5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00006
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-벤질아미노-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00007
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-메틸아미노-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00008
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-메톡시카르보닐-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00009
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-카르복시-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00010
?3-아미노카르보닐-5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00011
?3-아미노-5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00012
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-히드록시이미노메틸-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00013
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-시아노-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00014
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-히드록시메틸-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00015
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-(1-메틸비닐)-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00016
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-디메틸아미노-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00017
?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-니트로-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00018
?4-(N-아세틸아미노)-5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00019
?5-[4-(아미노메틸)페닐]-4-니트로-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00020
?4-아미노-5-[4-(아미노메틸)페닐]-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00021
?4-아미노-5-[4-(1-아미노시클로펜틸)페닐]-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00022
?4-아미노-5-[4-(1-아미노-1-에틸프로필)페닐]-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00023
?5-[4-(아미노메틸)페닐]-4-디메틸아미노-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00024
?5-[4-(1-아미노시클로펜틸)페닐]-4-디메틸아미노-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00025
?5-[4-(1-아미노-1-에틸프로필)페닐]-4-디메틸아미노-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00026
?5-[4-(1-아미노에틸)페닐]-4-디메틸아미노-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00027
?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)-3-클로로피리딘-2-일]-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00028
?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-에틸-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00029
?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-시클로프로필-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00030
?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-비닐-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00031
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-디에틸아미노-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00032
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(2-히드록시에틸)-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00033
?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-(2-히드록시에틸)-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00034
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(1-히드록시에틸)-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00035
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-히드록시메틸-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00036
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-시아노-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00037
?6-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00038
?1-아세틸-6-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00039
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피롤-1일)-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00040
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-이소프로폭시-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00041
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00042
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00043
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(모르폴린-4-일)-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00044
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-메톡시-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00045
?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-메톡시-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00046
?5-[5-(1-아미노시클로펜틸)피리딘-2-일]-4-메톡시-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00047
?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-에톡시-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00048
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-히드록시-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00049
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-에톡시-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00050
?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-이소프로폭시-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00051
?5-[5-(1-아미노-1-에틸프로필)피리딘-2-일]-4-메톡시-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00052
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-n-프로폭시-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00053
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-디플루오로메톡시-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00054
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00055
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-n-부톡시-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00056
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(2-플루오로에톡시)-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00057
?4-알릴옥시-5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00058
?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-n-프로폭시-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00059
?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-디플루오로메톡시-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00060
?5-[5-(1-아미노-1-에틸프로필)피리딘-2-일]-4-에톡시-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00061
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피리딘-4-일)-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00062
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피리딘-3-일)-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00063
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피리딘-2-일)-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00064
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피라졸-4-일)-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00065
?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-(피라졸-4-일)-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00066
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00067
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피라졸-3-일)-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00068
?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(이소옥사졸-5-일)-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00069
?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-히드록시-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00070
?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-시클로프로필옥시-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00071
?5-[5-(1-아미노-1-에틸프로필)피리딘-2-일]-4-시클로프로필옥시-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00072
?5-[4-(1-아미노-1-에틸프로필)페닐]-4-디플루오로메톡시-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00073
?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-시클로프로필메틸옥시-1H-인다졸
Figure 112006024809812-pct00074
본 발명 화합물의 대표적인 제조 방법을 하기에 기재한다. 또한, 본 발명 화합물 각각의 구체적인 제조 방법에 대해서는, 후술하는 실시예[제조예의 항]에서 상세히 설명한다.
Figure 112006024809812-pct00075
합성 경로 1 또는 합성 경로 2: 화합물 A와 화합물 B 또는 화합물 C와 화합물 D를 유기 용매 중, 금속 촉매 및/또는 염기 존재하에서 커플링 반응시킴으로써 본 발명 화합물을 얻을 수 있다.
상기한 제조 방법에 있어서, 제조의 편의상, 보호기를 사용한 경우에는 그 보호기를 범용되는 방법에 의해 제거할 수 있다.
고리 X 및/또는 인다졸환의 치환기는 당초부터 원하는 치환기를 도입해 두어도 좋고, 또한, 상기한 방법에 의해 기본 골격을 제조한 후에, 산화, 환원, 알킬화, 에스테르화, 아미드화, 옥심화, 탈수 반응, 탈보호 반응, 아세틸화, 가수분해, 트리플레이트화, 커플링 반응, 환화 반응 및/또는 이들의 반응을 조합한 범용되는 합성 방법을 사용하여 기본 골격에 원하는 치환기를 도입하여도 좋다.
본 발명 화합물의 합성 중간체의 제조 방법에 대해서는, 후술하는 실시예[제조예의 항]에서 상세히 설명한다.
본 발명 화합물의 유용성을 발견하기 위해서, 본 발명 화합물의 Rho 키나제 억제 활성에 대해서 평가 검토하였다. 그 상세한 내용은 후술하는 실시예[약리 시험의 항(Rho 키나제 억제 활성 평가 시험)]에서 설명하지만, 문헌[J. Biol. Chem., 274, 32418(1999)]에 기재된 카이후찌 등의 방법 및 시판되고 있는 활성형 ROCKII[업스테이트 바이오테크놀로지사 제조, 카탈로그 번호 14-338, (5 유니트/50 ㎕)] 부속 설명서에 기재된 방법에 따라 본 발명 화합물의 Rho 키나제 억제 활성을 평가 검토하였다. 그 결과, 본 발명 화합물은 우수한 Rho 키나제 억제 작용을 갖고 있고, Rho 키나제가 관여하는 질환의 치료제로서 매우 유용한 것을 발견하였다.
또한, 본 발명 화합물의 Rho 키나제가 관여하는 구체적인 질환으로의 적용을 검증하기 위해서, 본 발명 화합물의 안압 하강 작용에 대해서도 검토하였다. 그 상세한 내용은 후술하는 실시예[약리 시험의 항(안압 하강 작용 측정 시험)]에서 설명하지만, 게잡이 원숭이(성별: 웅성, 1군 2 내지 6마리)에게 본 발명 화합물을 점안 투여한 결과, 본 발명 화합물은 우수한 안압 하강 작용을 갖고 있고, 녹내장 등의 안질환 치료제로서도 유용하다는 것도 아울러 발견하였다.
전술한 바와 같이 Rho 키나제는 고혈압증, 협심증, 천식, 말초 순환 장애, 조산, 동맥경화증, 암, 염증성 질환, 자기 면역 질환, AIDS, 수정 및 수정란의 착 상, 골다공증, 뇌기능 장애, 세균의 소화관 장애, 녹내장, 망막증 등의 질환과 깊게 관계되어 있는 것이 알려져 있다. 따라서, 본 발명 화합물은 Rho 키나제가 관여하는 이들 질환의 치료제로서 매우 기대되는 것이다.
또한, 본 발명에 있어서의 Rho 키나제 억제제란 Rho의 활성화에 따라 활성화되는 세린/트레오닌 키나제를 억제하는 화합물을 의미한다.
또한, 본 발명에 있어서의 녹내장으로서는 원발성 개방 우각 녹내장, 정상 안압 녹내장, 방수 생성 과다 녹내장, 고안압증, 급성 폐색 우각 녹내장, 만성 폐색 우각 녹내장, 혼합형 녹내장, 스테로이드 녹내장, 아밀로이드 녹내장, 혈관 신생 녹내장, 악성 녹내장, 수정체의 낭성 녹내장, 대지형 홍채 증후군(plateau iris syndrom) 등이 예시된다.
본 발명 화합물은 경구로도, 비경구로도 투여할 수 있다. 투여 제형으로서 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 주사제, 점안제 등을 들 수 있으며, 이들은 범용되는 기술을 조합하여 사용함으로써 제제화할 수 있다.
예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제는 젖당, 만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 탄산칼슘, 인산수소칼슘 등의 부형제, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 탈크 등의 활택제, 전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 시트르산칼슘 등의 붕괴제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골, 실리콘 수지 등의 코팅제, 파라옥시벤조산에틸, 벤질알콜 등의 안정화제, 감미료, 산미료, 향료 등의 교미 교취제 등을 필요에 따라 본 발명 화합물에 조합하여 조제할 수 있다.
또한, 주사제, 점안제 등의 비경구제는 예컨대 글리세린, 프로필렌글리콜, 염화나트륨, 염화칼륨, 소르비톨, 만니톨 등의 등장화제, 인산, 인산염, 시트르산,빙아세트산, ε-아미노카프론산, 트로메타몰 등의 완충제, 염산, 시트르산, 인산, 빙아세트산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 pH 조절제, 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 매크로골 4000, 정제 대두 레시틴, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜 등의 가용화 또는 분산제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스계 고분자, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈 등의 증점제, 에데트산, 에데트산나트륨 등의 안정화제, 범용의 소르브산, 소르브산칼륨, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 클로로부탄올 등의 보존 또는 방부제, 클로로부탄올, 벤질알콜, 리도카인 등의 무통화제를 필요에 따라 본 발명 화합물에 조합하여 조제할 수 있다.
또한, 주사제 또는 점안제의 경우, pH는 4.0～8.0으로 설정하는 것이 바람직하고, 또한, 침투압비는 1.0 부근으로 설정하는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물의 투여량은 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택하여 사용할 수 있다. 예컨대, 경구제라면 통상 1 일당 0.01～1000 mg, 바람직하게는 1～100 mg을 1 회 또는 수 회에 나누어 투여할 수 있다.
또한, 점안제라면 통상 0.0001%～10%(w/v), 바람직하게는 0.01%～5%(w/v)의 농도의 것을 1 회 또는 수 회에 나누어 투여할 수 있다.
이하에 본 발명 화합물(실시예 1 내지 실시예 31) 및 합성 중간체(참고예 1～참고예 48)의 제조예, 제제예 및 약리 시험의 결과를 나타낸다. 또한, 이들 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다. 또한, 실시예의 물성에 있어서의 Rf값은 박층 크로마토그래피[멜크사 제조, TLC 플레이트 실리카겔 60F254(상품명)]를 이용하여 측정한 값을 나타내고, 특기하지 않는 한 화학 구조식중의 Me는 메틸기를 나타내고, Bn은 벤질기를 나타내며, Ac는 아세틸기를 나타내고, Boc는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내며, Tf는 트리플루오로메탄설포닐기를 나타내고, TBS는 tert-부틸디메틸실릴기를 나타내며, THP는 테트라히드로피라닐기를 나타낸다.
[제조예]
(참고예 1)
1-브로모-4-(1-시아노-1-메틸에틸)벤젠(참고 화합물 1-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00076
4-브로모페닐아세토니트릴 100 g(510 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 1500 ml 용액에, 아르곤 기류하에서 교반하면서 수소화나트륨(광물유 60% 분산물) 45 g(1100 mmol)을 0℃에서 분할 첨가하였다. 다음에 요오드화메틸 95 ml(1500 mmol)를 교반하 0℃에서 적하하고, 10℃에서 1 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액 900 g에 천천히 부어 첨가하고, 물 500 ml를 첨가한 후, 아세트산에틸 2000 ml로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축함으로써, 표기 화합물 110 g을 다갈색 유상물로서 얻었다(수율 96%).
Rf값: 0.78(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 224, 226(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.71(s, 6H), 7.32-7.38(m, 2H), 7.49-7.54(m, 2H).
이하, 참고 화합물 1-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 1-2 내지 1-7을 제조하였다.
1-브로모-4-(1-시아노-1-에틸프로필)벤젠(참고 화합물 1-2)
성상: 옅은 주황색 유상물.
Rf값: 0.64(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 252, 254(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 0.91(dd, J1=7.2Hz, J2=7.2Hz, 6H), 1.87(dq, J1=14.3Hz, J2=7.2Hz, 2H), 2.04(dq, J1=14.3Hz, J2=7.2Hz, 2H), 7.21-7.28(m, 2H), 7.48-7.55(m, 2H).
1-브로모-4-(1-시아노시클로펜틸)벤젠(참고 화합물 1-3)
성상: 갈색 유상물
Rf값: 0.50(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 249, 251(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.90-2.10(m, 6H), 2.40-2.55(m, 2H), 7.30-7.36(m, 2H), 7.45-7.55(m, 2H).
2-브로모-5-(1-시아노-1-메틸에틸)피리딘(참고 화합물 1-4)
Rf값: 0.32(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 225, 227(M++1).
IR 스펙트럼(KBr, cm-1): 2243.
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.76(s, 6H), 7.52(d, J=8.3Hz, 1H), 7.67(dd, J1=8.3Hz, J2=2.7Hz, 1H), 8.50(d, J=2.7Hz, 1H).
5-(1-시아노-1-메틸에틸)-2,3-디클로로피리딘(참고 화합물 1-5)
IR 스펙트럼(KBr, cm-1): 2239.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 215(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.77(s, 6H), 7.88(d, J=2.4Hz, 1H), 8.43(d, J=2.4Hz, 1H).
2-브로모-5-(1-시아노시클로펜틸)피리딘(참고 화합물 1-6)
성상: 무색 유상물
Rf값: 0.60(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 251, 253(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.90-2.20(m, 6H), 2.40-2.60(m, 2H), 7.51(dd, J1=8.3Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.64(dd, J1=8.3Hz, J2=2.7Hz, 1H), 8.47(dd, J1=2.7Hz, J2=0.7Hz, 1H).
2-브로모-5-(1-시아노-1-에틸프로필)피리딘(참고 화합물 1-7)
Rf값: 0.85(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 253, 255(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 0.95(dd, J1=7.3Hz, J2=7.3Hz, 6H), 1.91(dq, J1=14.2Hz, J2=7.3Hz, 2H), 2.12(dq, J1=14.2Hz, J2=7.3Hz, 2H), 7.52(dd, J1=8.4Hz, J2=0.8Hz, 1H), 7.59(dd, J1=8.4Hz, J2=2.7Hz, 1H), 8.42(dd, J1=2.7Hz, J2=0.8Hz, 1H).
(참고예 2)
4-(1-아미노카르보닐-1-메틸에틸)-1-브로모벤젠(참고 화합물 2-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00077
1-브로모-4-(1-시아노-1-메틸에틸)벤젠(참고 화합물 1-1) 100 g(450 mmol)의 톨루엔 1000 ml 용액에, 아르곤 기류하에서 교반하면서 칼륨트리메틸실라놀레이트(순분 90%) 250 g(1800 mmol)을 실온에서 첨가하고, 가열 환류 조건에서 4.5 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 실온까지 냉각시켜 물 500 ml를 적하하였다. 혼합 용액을 실온에서 25 분간 교반한 후, 생성된 고체를 여과하여 취하였다. 얻어진 고체를 물 400 ml로 세정함으로써, 표기 화합물 99 g을 백색 분말로서 얻었다(수율 92%).
융점: 139-141℃.
Rf값: 0.23(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 242, 244(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.56(s, 6H), 5.18(brs, 1H), 5.52(brs, 1H), 7.25-7.30(m, 2H), 7.46-7.51(m, 2H).
이하, 참고 화합물 2-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 2-2 내지 2-3을 제조하였다.
4-(1-아미노카르보닐-1-에틸프로필)-1-브로모벤젠(참고 화합물 2-2)
성상: 백색 분말.
Rf값: 0.42(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 270, 272(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 0.76(dd, J1=7.4Hz, J2=7.4Hz, 6H), 1.98(q, J=7.4Hz, 2H), 1.99(q, J=7.4Hz, 2H), 5.04-5.36(m, 2H), 7.18-7.24(m, 2H), 7.45-7.51(m, 2H).
4-(1-아미노카르보닐시클로펜틸)-1-브로모벤젠(참고 화합물 2-3)
성상: 주황색 분말
융점: 154-155℃.
Rf값: 0.20(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 268, 270(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.50-2.13(m, 6H), 2.40-2.55(m, 2H), 4.95-5.35(m, 2H), 7.20-7.30(m, 2H), 7.45-7.55(m, 2H).
(참고예 3)
5-(1-아미노카르보닐-1-메틸에틸)-2-브로모피리딘(참고 화합물 3-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00078
2-브로모-5-(1-시아노-1-메틸에틸)피리딘(참고 화합물 1-4) 1.50 g(6.66 mmol)의 디메틸설폭시드 15 ml 용액에 35% 과산화수소수 9.60 ml(93.3 mmol) 및 탄산칼륨 1.86 g(13.5 mmol)을 0℃에서 첨가하여 15 분간 교반하였다. 이어서, 냉각욕을 분리하여 수욕하에서 2 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 200 ml에 부어 첨가하고, 1,2-디클로로에탄 500 ml로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.63 g을 백색 분말로서 얻었다(수율 정량적).
Rf값: 0.17(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 243, 245(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.61(s, 6H), 5.36(brs, 2H), 7.47(dd, J1=8.3Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.59(dd, J1=8.3Hz, J2=2.7Hz, 1H), 8.42(dd, J1=2.7Hz, J2=0.7Hz, 1H).
이하, 참고 화합물 3-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 3-2를 제조하였다.
5-(1-아미노카르보닐-1-메틸에틸)-2,3-디클로로피리딘(참고 화합물 3-2)
Rf값: 0.38(클로로포름:메탄올=97:3(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 233(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.62(s, 6H), 5.50(brs, 2H), 7.81(d, J=2.2Hz, 1H), 8.34(d, J=2.2Hz, 1H).
(참고예 4)
1-브로모-4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)벤젠(참고 화합물 4-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00079
4-(1-아미노카르보닐-1-메틸에틸)-1-브로모벤젠(참고 화합물 2-1) 99 g(410 mmol)의 tert-부탄올 1000 ml 용액에, 아르곤 기류하에서 교반하면서 [비스(트리플루오로아세톡시)요오드]벤젠 260 g(600 mmol)을 실온에서 첨가하고, 가열 환류 조건에서 30 분간 교반하였다. 이어서 피리딘 100 ml(1200 mmol)를 첨가하여 가열 환류 조건에서 1 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물에 10 중량% 시트르산 수용액 500 g을 첨가하고, 톨루엔 2000 ml로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 n-헥산 200 ml를 첨가하여 생 성된 고체를 여과하여 취하고, 냉 n-헥산 400 ml로 세정함으로써, 표기 화합물 77 g을 옅은 다색 분말로서 얻었다(수율 60%).
융점: 92-93℃.
Rf값: 0.56(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 313, 315(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.36(brs, 9H), 1.59(s, 6H), 4.90(brs, 1H), 7.24-7.29(m, 2H), 7.39-7.45(m, 2H).
이하, 참고 화합물 4-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 4-2 내지 4-7을 제조하였다.
1-브로모-4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-에틸프로필)벤젠(참고 화합물 4-2)
성상: 백색 분말.
융점: 88-91℃.
Rf값: 0.61(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 342,344(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 0.74(dd, J1=7.3Hz, J2=7.3Hz, 6H), 1.39(brs, 9H), 1.75-2.10(m, 4H), 4.73(brs, 1H), 7.17-7.23(m, 2H), 7.40-7.46(m, 2H).
1-브로모-4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노시클로펜틸)벤젠(참고 화합물 4-3)
성상: 흑갈색 분말.
융점: 112-113℃.
Rf값: 0.50(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 339, 341(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.35(brs, 9H), 1.70-2.35(m, 8H), 4.86(brs, 1H), 7.20-7.30(m, 2H), 7.35-7.45(m, 2H).
2-브로모-5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘(참고 화합물 4-4)
융점: 100-103℃.
Rf값: 0.53(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 315, 317(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.37(brs, 9H), 1.61(s, 6H), 4.95(brs, 1H), 7.41(dd, J1=8.3Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.56(dd, J1=8.3Hz, J2=2.7Hz, 1H), 8.40(dd, J1=2.7Hz, J2=0.7Hz, 1H).
5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)-2,3-디클로로피리딘(참고 화합물 4-5)
Rf값: 0.86(n-헥산:아세트산에틸=3:2(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 305(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.37(brs, 9H), 1.62(s, 6H), 4.95(brs, 1H), 7.76(d, J=2.4Hz, 1H), 8.32(d, J=2.4Hz, 1H).
2-브로모-5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노시클로펜틸)피리딘(참고 화합물 4-6)
성상: 백색 분말.
융점: 123-124℃.
Rf값: 0.30(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 341, 343(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.35(brs, 9H), 1.70-2.40(m, 8H), 4.89(brs, 1H), 7.41(dd, J1=8.3Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.58(dd, J1=8.3Hz, J2=2.7Hz, 1H), 8.40(dd, J1=2.7Hz, J2=0.7Hz, 1H).
2-브로모-5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-에틸프로필)피리딘(참고 화합물 4-7)
Rf값: 0.25(n-헥산:아세트산에틸=1:4(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 343, 345(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 0.78(dd, J1=7.4Hz, J2=7.4Hz, 6H), 1.38(brs, 9H), 1.75-1.90(m, 2H), 1.95-2.15(m, 2H), 4.74(brs, 1H), 7.41(dd, J1=8.3Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.50(dd, J1=8.3Hz, J2=2.7Hz, 1H), 8.34(dd, J1=2.7Hz, J2=0.7Hz, 1H).
(참고예 5)
1-브로모-4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)벤젠(참고 화합물 5)의 합성
Figure 112006024809812-pct00080
4-(1-아미노에틸)-1-브로모벤젠 2.00 g(10.0 mmol)의 디클로메탄 22.3 ml 용액에 트리에틸아민 2.09 ml를 첨가하여 빙욕에서 냉각시키고, 아르곤 기류하에서 교반하면서 이탄산 디-tert-부틸 2.87 ml(12.0 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 실온까지 승온하여 1 시간 교반였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 200 ml 부어 첨가하고, 클로로포름 200 ml로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 분말을 헥산 10 ml로 2회 세정함으로써, 표기 화합물 2.71 g을 백색 분말로서 얻었다(수율 90%).
Rf값: 0.55(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 300, 302(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.27(d, J=6.8Hz, 3H), 1.36(brs, 9H), 4.51-4.64(m, 1H), 7.25(d, J=8.3Hz, 2H), 7.35-7.45(m, 1H), 7.49(d, J=8.3Hz, 2H).
(참고예 6)
4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)-1-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤라닐)벤젠(참고 화합물 6-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00081
1-브로모-4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)벤젠(참고 화합물 4-1) 50 g(160 mmol)의 디에틸에테르 800 ml 용액에, 아르곤 기류하에서 교반하면서 0.95 M sec-부틸리튬/n-헥산 용액 370 ml(350 mmol)을 -78℃에서 적하하여 30 분간 교반하였다. 이어서 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로란 97 ml(480 mmol)를 -78℃에서 적하하고, -50℃에서 2 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 300 g, 이어서 물 450 ml를 부어 첨가하고, 분액하였다. 수층은 아세트산에틸 300 ml로 재추출하고, 유기층을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 n-헥산 100 ml를 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취하고, 혼합 용매(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)) 100 ml, n-헥산 100 ml로 순차 세정함으로써, 표기 화합물 33 g을 백색 분말로서 얻었다(수율 58%).
융점: 142-144℃.
Rf값: 0.38(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 362(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.10-1.50(m, 21H), 1.61(s, 6H), 4.93(brs, 1H), 7.37-7.42(m, 2H), 7.74-7.79(m, 2H).
이하, 참고 화합물 6-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 6-2를 제조하였다.
4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-에틸프로필)-1-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤라닐)벤젠(참고 화합물 6-2)
성상: 백색 분말.
융점: 141-144℃.
Rf값: 0.55(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 390(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 0.73(t, J=7.3Hz, 6H), 1.34(s, 12H), 1.38(brs, 9H), 1.87-2.11(m, 4H), 4.79(brs, 1H), 7.29-7.36(m, 2H), 7.73-7.78(m, 2H).
(참고예 7)
4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노시클로펜틸)-1-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2] 디옥사보롤라닐)벤젠(참고 화합물 7-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00082
아세트산칼륨 294 mg(3.0 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)클로라이드 디클로로메탄 부가물(1:1) 41 mg(0.050 mmol), 비스(피나콜라토)디붕소 279 mg(1.1 mmol)의 1,4-디옥산 6.0 ml 용액에 1-브로모-4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노시클로펜틸)벤젠(참고 화합물 4-3) 340 mg(1.0 mmol)을 첨가하여 90℃에서 10 시간 가열 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 톨루엔 50 ml, 물 25 ml를 첨가하여 셀라이트(상품명) 여과한 후, 얻어진 여액을 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=6:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축하고, n-헥산을 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취함으로써, 표기 화합물 156 mg을 백색 분말로서 얻었다(수율40%).
융점: 154-155℃.
Rf값: 0.40(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 387(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.00-1.50(m, 21H), 1.70-2.30(m, 8H), 4.87(brs, 1H), 7.39(d, J=8.2Hz, 2H), 7.75(d, J=8.2Hz, 2H).
이하, 참고 화합물 7-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 7-2를 제조하였다.
4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노)에틸-1-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤라닐)벤젠(참고 화합물 7-2)
Rf값: 0.40(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 348(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.24-1.31(m, 15H), 1.35(brs, 9H), 4.51-4.65(m, 1H), 7.29(d, J=8.1Hz, 2H), 7.35-7.44(m, 1H), 7.61(d, J=8.1Hz, 2H).
(참고예 8)
2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘(참고 화합물 8)의 합성
Figure 112006024809812-pct00083
2-브로모-5-메틸피리딘 12 g(70 mmol)의 1,2-디클로로에탄 100 ml 용액에 N-브로모숙신이미드 16 g(91 mmol), 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) 0.40 g(2.4 mmol)을 첨가하여 85℃에서 교반하였다. 15 분 후, 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) 0.40 g(2.4 mmol)을 첨가하였다. 또한, 15 분 후, 2,2'-아조비스(이소부티로니 트릴) 0.40 g(2.4 mmol)을 첨가하여 15 분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 물을 첨가하여 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=10:1～9:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 15 g을 백색 분말로서 얻었다(수율: 89%).
Rf값: 0.63(n-헥산:아세트산에틸=9:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 250, 252, 254(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 4.42(s, 2H), 7.49(d, J=8.3Hz, 1H), 7.61(dd, J1=8.3Hz, J2=2.7Hz, 1H), 8.39(d, J=2.7Hz, 1H).
(참고예 9)
5-클로로메틸-2,3-디클로로피리딘(참고 화합물 9)의 합성
Figure 112006024809812-pct00084
5,6-디클로로-3-피리딘메탄올 30 g(168 mmol)의 클로로포름 250 ml 용액에 0℃에서 피리딘 1.0 ml(12 mmol), 염화티오닐 18 ml(250 mmol)를 천천히 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 클로로포름/물 혼합 용매에 붓고, 탄산칼륨을 첨 가하여 수층의 pH를 알칼리성으로 하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축함으로써, 표기 화합물 37 g을 담갈색 유상물로서 얻었다(수율 정량적).
Rf값: 0.80(n-헥산:아세트산에틸=9:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 196(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 4.54-4.55(m, 2H), 7.84-7.85(m, 1H), 8.30-8.31(m, 1H).
(참고예 10)
2-브로모-5-(시아노메틸)피리딘(참고 화합물 10-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00085
2-브로모-5-브로모메틸피리딘(참고 화합물 8) 15.0 g(60.0 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 150 ml 용액에 시안화칼륨 7.80 g(120 mmol)을 첨가하여 60℃에서 천천히 15 분간 교반하였다. 이어서, 시안화칼륨이 완전히 녹을 때까지 조금씩 물을 첨가하여 60℃에서 15 분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 아세트산에틸/포화 염화암모늄 수용액에 부어 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=9:1～7:3(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으 로써, 표기 화합물 9.24 g을 옅은 황색 분말로서 얻었다(수율: 61%).
Rf값: 0.15(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 197, 199(M++1).
IR 스펙트럼(KBr, cm-1): 2253.
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 3.74(s, 2H), 7.61-7.53(m, 2H), 8.36-8.35(m, 1H).
이하, 참고 화합물 10-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 10-2를 제조하였다.
5-시아노메틸-2,3-디클로로피리딘(참고 화합물 10-2)
질량 스펙트럼(CI, m/z): 187(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 3.77-3.78(m, 2H), 7.82-7.84(m, 1H), 8.27-8.29(m, 1H).
(참고예 11)
5-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 11-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00086
5-아미노-1H-인다졸 25.0 g(188 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 320 ml 용액 에 6 N 염산 95 ml(570 mmol)를 0℃에서 적하하여 20 분간 교반하였다. 이어서, 아질산나트륨 13.6 g(197 mmol)의 물 75 ml 용액을 반응 용액의 온도가 10℃를 넘지 않도록 적하하였다. 30 분간 교반한 후, 요오드화칼륨 32.8 g(198 mmol)을 분할 첨가하고, 냉각욕을 분리하여 실온까지 서서히 승온시켰다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 1000 ml에 부어 첨가하고, 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 톨루엔 1500 ml, 500 ml×2로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 미정제 결정에 아세트산에틸 50 ml를 첨가하여, 가열 용해하고, n-헥산 300 ml를 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취함으로써, 표기 화합물 5.80 g을 백색 분말로서 얻었다(수율 13%).
Rf값: 0.45(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 245(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 7.30(ddd, J1=8.8Hz, J2=1.1Hz, J3=0.7Hz, 1H), 7.63(dd, J1=8.8Hz, J2=1.5Hz, 1H), 8.01(d, J=1.1Hz, 1H), 8.14(dd, J1=1.5Hz, J2=0.7Hz, 1H), 10.17(brs, 1H).
이하, 참고 화합물 11-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 11-2 내지 11-3을 제조하였다.
6-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 11-2)
Rf값: 0.43(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 245(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 7.39(dd, J1=8.5Hz, J2=1.3Hz, 1H), 7.60(dd, J1=8.5Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.94-7.96(m, 1H), 8.08(d, J=1.0Hz, 1H), 13.14(brs, 1H).
4-(2-히드록시에틸)-5-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 11-3)
Rf값: 0.65(아세트산에틸).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 289(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 3.14-3.20(m, 2H), 3.58-3.66(m, 2H), 4.81(t, J=5.5Hz, 1H), 7.20(dd, J1=8.7Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.64(d, J=8.7Hz, 1H), 8.13(d, J=1.0Hz, 1H), 13.15(brs, 1H).
(참고예 12)
1-아세틸-5-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 12-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00087
5-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 11-1) 1.02 g(4.18 mmol)에 아세트산 10 ml 및 무수 아세트산 20 ml를 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 300 ml에 부어 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 취함으로써, 표기 화합물 1.08 g을 백색 분말로서 얻었다(수율 90%).
Rf값: 0.49(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 287(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 2.78(s, 3H), 7.81(dd, J1=8.8Hz, J2=1.6Hz, 1H), 8.05(d, J=0.9Hz, 1H), 8.10(dd, J1=1.6Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.23(ddd, J1=8.8Hz, J2=0.9Hz, J3=0.7Hz, 1H).
이하, 참고 화합물 12-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 12-2 내지 12-4를 제조하였다.
1-아세틸-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 12-2)
Rf값: 0.31(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 402(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.57(s, 9H), 2.66(s, 3H), 7.03(brs, 1H), 7.80(dd, J1=8.8Hz, J2=1.7Hz, 1H), 8.19(dd, J1=8.8Hz, J2=0.5Hz, 1H), 8.46-8.47(m, 1H).
1-아세틸-5-요오드-3-(1-메틸비닐)-1H-인다졸(참고 화합물 12-3)
Rf값: 0.73(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 327(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 2.30(dd, J1=1.3Hz, J2=0.8Hz, 3H), 2.75(s, 3H), 5.59-5.61(m, ln),5.82-5.84(m, 1H), 7.80(dd, J1=8.8Hz, J2=1.7Hz, 1H), 8.23-8.28(m, 2H).
1-아세틸-6-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 12-4)
Rf값: 0.46(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 287(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 2.78(s, 3H), 7.46(dd, J1=8.3Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.67(dd, J1=8.3Hz, J2=1.3Hz, 1H), 8.07(d, J=0.7Hz, 1H), 8.89-8.90(m, 1H).
(참고예 13)
5-요오드-4-니트로-1H-인다졸(참고 화합물 13)의 합성
Figure 112006024809812-pct00088
5-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 11-1) 1.57 g(6.43 mmol)의 농황산 25 ml 용액에 질산 12.5 ml를 0℃에서 천천히 적하하여 1 시간 교반하였다. 그 후, 냉각 욕을 분리하여 실온까지 서서히 승온시켰다.
반응 종료 후, 반응 용액을 얼음물 150 ml에 천천히 부어 첨가하고, 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 아세트산에틸 300 ml×3으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=3:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 0.90 g을 황색 분말로서 얻었다(수율 48%).
Rf값: 0.32(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 290(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 7.69(dd, J1=8.8Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.98(d, J=8.8Hz, 1H), 8.23(d, J=1.0Hz, 1H), 13.88(brs, 1H).
(참고예 14)
1-tert-부톡시카르보닐-5-요오드-4-니트로-1H-인다졸(참고 화합물 14-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00089
5-요오드-4-니트로-1H-인다졸(참고 화합물 13) 898 mg(3.11 mmol)에 4-디메틸아미노피리딘 38.0 mg(0.31 mmol) 및 테트라히드로푸란 18 ml를 첨가하였다. 이 어서, 아르곤 기류하에서 교반하면서 이탄산 디-tert-부틸 1.36 g(6.23 mmol)의 테트라히드로푸란 9 ml 용액을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=20:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.17 g을 황색 분말로서 얻었다(수율 97%).
Rf값: 0.33(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 390(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.73(s, 9H), 8.11(d, J=8.8Hz, 1H), 8.19(dd, J1=8.8Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.40(d, J=0.7Hz, 1H).
이하, 참고 화합물 14-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 14-2 내지 14-3을 제조하였다.
1-tert-부톡시카르보닐-5-요오드-3-메톡시카르보닐-1H-인다졸(참고 화합물 14-2)
Rf값: 0.51(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 403(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.73(s, 9H), 4.05(s, 3H), 7.32(dd, J1=8.9Hz, J2=1.7Hz, 1H), 7.99(dd, J1=8.9Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.64(dd, J1=1.7Hz, J2=0.7Hz, 1H).
1-tert-부톡시카르보닐-3-포르밀-5-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 14-3)
Rf값: 0.54(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 373(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.76(s, 9H), 7.85(dd, J1=9.0Hz, J2=1.7Hz, 1H), 7.96(dd, J1=9.0Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.71(dd, J1=1.7Hz, J2=0.7Hz, 1H), 10.30(s, 1H).
(참고예 15)
5-요오드-3-메톡시카르보닐-1H-인다졸(참고 화합물 15)의 합성
Figure 112006024809812-pct00090
5-요오드이사틴 17.5 g(64.1 mmol)에 수산화나트륨 2.72 g(68.0 mmol)의 물 120 ml 용액을 첨가하여 실온에서 15 분간 교반하였다. 이어서, 아질산나트륨 4.96 g(71.9 mmol)의 물 20 ml 용액을 0℃에서 첨가하고, 농황산 12.2 g(124 mmol)의 물 120 ml 용액을 반응 용액의 온도가 10℃를 넘지 않도록 적하하였다. 30 분간 교반한 후, 무수 염화주석(II) 30.8 g(162 mmol)의 농염산 60 ml 용액을 반응 용액의 온도가 10℃를 넘지 않도록 적하하였다. 적하 종료 후, 냉각욕을 분리하여 실온까지 서서히 승온시켜 2 시간 교반하였다.
그 후, 생성된 고체를 여과하여 취하였다. 얻어진 미정제 결정 22.9 g에 메탄올 300 ml 및 농황산 1 ml를 첨가하여 가열 환류 조건에서 10 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 물 500 ml에 부어 첨가하였다. 혼합 용액을 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 클로로포름 1000 ml로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 미정제 결정에 아세트산에틸 50 ml를 첨가하여 가열 용해하고, n-헥산 300 ml를 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취함으로써, 표기 화합물 4.93 g을 다색 분말로서 얻었다(수율 26%).
Rf값: 0.44(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 303(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 4.06(s, 3H), 7.38(dd, J1=8.8Hz, J2=0.6Hz, 1H), 7.72(dd, J1=8.8Hz, J2=1.5Hz, 1H), 8.64(dd, J1=1.5Hz, J2=0.6Hz, 1H), 10.70(brs, 1H).
(참고예 16)
3-카르복시-5-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 16)의 합성
Figure 112006024809812-pct00091
5-요오드-3-메톡시카르보닐-1H-인다졸(참고 화합물 15) 328 mg(1.09 mmol)에 테트라히드로푸란 10 ml, 메탄올 2 ml 및 1 N 수산화나트륨 수용액 8 ml를 첨가하여 75℃에서 4 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 농염산을 첨가하여 pH를 1로 조정하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 물 50 ml를 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취함으로써, 표기 화합물 189 mg을 황색 분말로서 얻었다(수율 60%).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 289(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 7.52(d, J=8.8Hz, 1H), 7.68(dd, J1=8.8Hz, J2=1.7Hz, 1H), 8.44(d, J=1.7Hz, 1H), 13.11(brs, 1H), 13.94(brs, 1H).
(참고예 17)
3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-요오드-1H-인다졸의 합성(참고 화합물 17)의 합성
Figure 112006024809812-pct00092
3-카르복시-5-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 16) 180 mg(0.62 mmol)의 tert-부탄올 5 ml 용액에, 아르곤 기류하에서 교반하면서 트리에틸아민 140 mg(1.4 mmol)의 tert-부탄올 1 ml 용액 및 아지드화디페닐포스포릴 260 mg(0.95 mmol)의 tert-부탄올 1 ml 용액을 첨가하여 가열 환류 조건에서 7 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액 50 ml에 부어 첨가하고, 아세트산에틸 100 ml로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 33 mg을 황색 분말로서 얻었다(수율 15%).
Rf값: 0.32(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 359(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.54(s, 9H), 6.91(brs, 1H), 7.16(dd, J1=8.8Hz, J2=0.5Hz, 1H), 7.61(dd, J1=8.8Hz, J2=1.7Hz, 1H), 8.36-8.37(m, 1H), 9.47(brs, 1H).
(참고예 18)
3-히드록시메틸-5-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 18)의 합성
Figure 112006024809812-pct00093
5-요오드-3-메톡시카르보닐-1H-인다졸(참고 화합물 15) 2.41 g(7.89 mmol)의 테트라히드로푸란 80 ml 용액에, 아르곤 기류하에서 교반하면서 1 M 수소화디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액 32 ml(32.0 mmol)를 -78℃에서 적하하였다. -78℃에서 30 분간 교반한 후, 0℃에서 2.5 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 0℃에서 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 천천히 첨가하고, 이어서 아세트산에틸 300 ml를 첨가하여 셀라이트 여과하였다. 여액을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축함으로써, 표기 화합물 2.31 g을 황색 분말로서 얻었다(수율 정량적).
Rf값: 0.25(n-헥산:아세트산에틸=l:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 275(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 4.75(d, J=5.8Hz, 2H), 5.26(t, J=5.8Hz, 1H), 7.35(dd, J1=8.8Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.56(dd, J1=8.8Hz, J2=1.7Hz, 1H), 8.25(dd, J1=1.7Hz, J2=0.7Hz, 1H), 12.93(brs, 1H).
(참고예 19)
3-포르밀-5-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 19)의 합성
Figure 112006024809812-pct00094
3-히드록시메틸-5-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 18) 2.31 g(8.43 mmol)의 테트라히드로푸란 50 ml, 디클로로메탄 50 ml 용액에 이산화망간 6.94 g(79.8 mmol)을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=l:1 (V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.84 g을 다색 분말로서 얻었다(수율 80%).
Rf값: 0.57(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 273(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 7.58(dd, J1=8.8Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.76(dd, J1=8.8Hz, J2=1.7Hz, 1H), 8.49(dd, J1=1.7Hz, J2=0.7Hz, 1H), 10.17(s, 1H), 14.30(brs, 1H).
(참고예 20)
3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 20)의 합성
Figure 112006024809812-pct00095
5-요오드-3-메톡시카르보닐-1H-인다졸(참고 화합물 15) 300 mg(0.99 mmol)의 테트라히드로푸란 5 ml 용액에, 아르곤 기류하에서 교반하면서 0.96 M 브롬화메틸마그네슘/테트라히드로푸란 용액 8.1 ml(7.8 mmol)를 0℃에서 첨가하여 실온에서 5 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 0℃에서 포화 염화암모니아 수용액 50 ml를 첨가하고, 아세트산에틸 100 ml로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 220 mg을 황색 분말로서 얻었다(수율 74%).
Rf값: 0.32(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 303(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.56(s, 6H), 5.27(s, 1H), 7.33(d, J=8.8Hz, 1H), 7.53(dd, J1=8.8Hz, J2=1.6Hz, 1H), 8.39(d, J=1.6Hz, 1H), 12.77(brs, 1H).
(참고예 21)
5-요오드-3-(1-메틸비닐)-1H-인다졸(참고 화합물 21)의 합성
Figure 112006024809812-pct00096
3-(1-히드록시-1-메틸에틸)-5-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 20) 115 mg(0.381 mmol)에 4 N 염화수소/1,4-디옥산 용액 6 ml를 첨가하고, 아르곤 기류하, 가열 환류 조건에서 4 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=6:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 37.0 mg을 황색 분말로서 얻었다(수율 34%).
Rf값: 0.37(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 285(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 2.30(dd, J1=1.5Hz, J2=1.0Hz, 3H), 5.41-5.44(m, 1H), 5.72-5.74(m, 1H), 7.26(dd, J1=8.8Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.63(dd, J1=8.8Hz, J2=1.5Hz, 1H), 8.33(dd, J1=1.5Hz, J2=0.7Hz, 1H), 9.90(brs, 1H).
(참고예 22)
2-벤질옥시-6-니트로톨루엔(참고 화합물 22-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00097
2-메틸-3-니트로페놀 30.6 g(200 mmol)에 탄산칼륨 41.5 g(300 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 200 ml를 첨가하였다. 이어서, 아르곤 기류하에서 교반하면서 브롬화벤질 23.8 ml(200 mmol)를 첨가하여 실온에서 3 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 1000 ml에 부어 첨가하고, 톨루엔 800 ml, 500 ml로 2회 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축함으로써, 표기 화합물 49.3 g을 황색 분말로서 얻었다(수율 정량적).
Rf값: 0.48(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 244(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 2.42(s, 3H), 5.13(s, 2H), 7.08-7.11(m, 1H), 7.21-7.27(m, 1H), 7.32-7.44(m, 6H).
이하, 참고예 22-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 22-2 내지 22-3을 제조하였다.
2-에톡시-6-니트로톨루엔(참고 화합물 22-2)
Rf값: 0.55(n-헥산:아세트산에틸=5:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 182(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.46(t, J=6.9Hz, 3H), 2.37(s, 3H), 4.08(q, J=6.9Hz, 2H), 7.02(d, J=8.2Hz, 1H), 7.16-7.23(m, 1H), 7.35-7.42(m, 1H).
6-니트로-3-n-프로폭시톨루엔(참고 화합물 22-3)
Rf값: 0.62(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 196(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.07(t, J=7.4Hz, 3H), 1.80-1.92(m, 2H), 2.37(s, 3H), 3.97(t, J=6.3Hz, 2H), 7.02(d, J=7.3Hz, 1H), 7.20-7.26(m, 1H), 7.36-7.40(m, 1H).
(참고예 23)
3-벤질옥시-2-메틸아닐린(참고 화합물 23)의 합성
Figure 112006024809812-pct00098
2-벤질옥시-6-니트로톨루엔(참고 화합물 22-1) 49.3 g(203 mmol)의 메탄올 400 ml, 아세트산 200 ml 용액에, 아르곤 기류하에서 교반하면서 0℃에서 아연 52.3 g(800 mmol)을 분할 첨가하여 1 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 1600 ml에 부어 첨가하고, 아세트산에틸 1500 ml로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축함으로써, 표기 화합물 44.0 g을 갈색 유상물로서 얻었다(수율 정량적).
Rf값: 0.22(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 213(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 2.11(s, 3H), 3.64(brs, 2H), 5.05(s, 2H), 6.36-6.39(m, 1H), 6.41(d, J=8.3Hz, 1H), 6.93-6.99(m, 1H), 7.29-7.46(m, 5H).
(참고예 24)
3-벤질옥시-2-메틸아세트아닐리드(참고 화합물 24-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00099
3-벤질옥시-2-메틸아닐린(참고 화합물 23) 44.0 g(206 mmol)의 아세트산에틸 400 ml 용액에 무수 아세트산 28.3 ml(299 mmol)를 첨가하여 가열 환류 조건에서 30 분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 헥산 2000 ml에 부어 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하여 취하고, 헥산으로 세정함으로써, 표기 화합물 44.9 g을 백색 분말로서 얻 었다(수율 85%).
Rf값: 0.24(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 256(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 2.04(s, 3H), 2.06(s, 3H), 5.11(s, 2H), 6.87(d, J=7.9Hz, 1H), 6.96-7.00(m, 1H), 7.09(dd, J1=7.9Hz, J2=7.9Hz, 1H), 7.29-7.48(m, 5H), 9.31(brs, 1H).
이하, 참고 화합물 24-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 24-2 내지 24-4를 제조하였다.
3-메톡시-2-메틸아세트아닐리드(참고 화합물 24-2)
Rf값: 0.20(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 180(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 2.00(s, 3H), 2.03(s, 3H), 3.78(s, 3H), 6.78(d, J=8.0Hz, 1H), 6.93-6.97(m, 1H), 7.07-7.13(m, 1H), 9.29(brs, 1H).
3-에톡시-2-메틸아세트아닐리드(참고 화합물 24-3)
Rf값: 0.10(n-헥산:아세트산에틸=5:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 194(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.42(t, J=6.9Hz, 3H), 2.13(s, 3H), 2.20(s, 3H), 4.02(q, J=6.9Hz, 2H), 6.69(d, J=8.1Hz, 1H), 6.94(brs, 1H), 7.13(dd, J1=8.1Hz, J2=8.1Hz, 1H), 7.35(d, J=8.1Hz, 1H).
2-메틸-3-n-프로폭시아세트아닐리드(참고 화합물 24-4)
Rf값: 0.33(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 208(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.00(t, 7.4Hz, 3H), 1.68-1.80(m, 2H), 2.01(s, 3H), 2.03(s, 3H), 3.91(t, J=6.3Hz, 2H), 6.76(d, J=8.1Hz, 1H), 6.93(d, J=7.8Hz, 1H), 7.04-7.10(m, 1H), 9.28(brs, 1H).
(참고예 25)
1-아세틸-4-벤질옥시-1H-인다졸(참고 화합물 25-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00100
3-벤질옥시-2-메틸아세트아닐리드(참고 화합물 24-1) 25.5 g(100 mmol)에 브롬화테트라-n-부틸암모늄 1.61 g(4.99 mmol), 아세트산칼륨 19.6 g(200 mmol) 및 아세트산에틸 450 ml를 첨가하였다. 이어서, 아르곤 기류하에서 교반하면서 무수 아세트산 28.4 ml(300 mmol), 아질산이소아밀 26.8 ml(200 mmol)를 첨가하여 가열 환류 조건에서 9 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 500 ml에 부어 첨가하고, 분액하였다. 유기층 을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=50:1～20:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 17.7 g을 황색 분말로서 얻었다(수율 66%).
Rf값: 0.41(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 267(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 2.78(s, 3H), 5.24(s, 2H), 6.78(d, J=7.9Hz, 1H), 7.34-7.50(m, 6H), 8.00-8.03(m, 1H), 8.24(d, J=1.0Hz, 1H).
이하, 참고 화합물 25-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 25-2 내지 25-4를 제조하였다.
1-아세틸-4-메톡시-1H-인다졸(참고 화합물 25-2)
Rf값: 0.53(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 191(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 2.78(s, 3H), 3.98(s, 3H), 6.71(d, J=8.1Hz, 1H), 7.46(dd, J1=8.3Hz, J2=8.1Hz, 1H), 7.98-8.01(m, 1H), 8.20(d, J=0.7Hz, 1H).
1-아세틸-4-에톡시-1H-인다졸(참고 화합물 25-3)
Rf값: 0.55(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 205(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.50(t, J=7.2Hz, 3H), 2.78(s, 3H), 4.21(q, J=7.2Hz, 2H), 6.69(d, J=7.8Hz, 1H), 7.40-7.48(m, 1H), 7.99(dd, J1=8.3Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.20(d, J=0.7Hz, 1H).
1-아세틸-4-n-프로폭시-1H-인다졸(참고 화합물 25-4)
Rf값: 0.54(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 219(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.10(t, J=7.3Hz, 3H), 1.84-1.97(m, 2H), 2.78(s, 3H), 4.10(t, 6.6Hz, 2H), 6.69(d, J=8.0Hz, 1H), 7.44(dd, J1=8.3Hz, J2=8.0Hz, 1H), 7.95-7.99(m, 1H), 8.20(d, J=0.7Hz, 1H).
(참고예 26)
4-벤질옥시-5-브로모-1H-인다졸(참고 화합물 26-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00101
1-아세틸-4-벤질옥시-1H-인다졸(참고 화합물 25-1) 17.7 g(66.5 mmol)의 테트라히드로푸란 330 ml 용액에, 아르곤 기류하에서 교반하면서 0℃에서 N-브로모호 박산이미드 13.0 g(73.0 mmol)을 첨가하여 30 분간 교반하고, 실온에서 15 시간 교반하였다.
그 후, 반응 용액에 메탄올 300 ml, 1 N 수산화나트륨 수용액 130 ml를 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 1 N 염산 수용액으로 중화하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸 500 ml로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=6:1～4:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 13.6 g을 옅은 주황색 분말로서 얻었다(수율 67%)
Rf값: 0.25(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 302,304(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 5.40(s, 2H), 7.10(dd, J1=8.8Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.33-7.44(m, 3H), 7.49-7.55(m, 3H), 8.06(d, J=1.0Hz, 1H), 10.14(brs, 1H).
이하, 참고 화합물 26-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 26-2 내지 26-5를 제조하였다.
5-브로모-4-메톡시-1H-인다졸(참고 화합물 26-2)
Rf값: 0.17(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 226, 228(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 4.25(s, 3H), 7.06(dd, J1=8.7Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.7Hz, 1H), 8.23(d, J=1.0Hz, 1H), 10.09(brs, 1H).
5-브로모-4-에톡시-1H-인다졸(참고 화합물 26-3)
Rf값: 0.30(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 241, 243(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCla, δ ppm): 1.52(t, J=6.9Hz, 3H), 4.46(q, J=6.9Hz, 2H), 7.06(dd, J1=8.8Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.8Hz, 1H), 8.14(d, J=1.0Hz, 1H), 10.11(brs, 1H).
5-브로모-4-n-프로폭시-1H-인다졸(참고 화합물 26-4)
Rf값: 0.28(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 255, 257(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.14(t, J=7.4Hz, 3H), 1.86-1.99(m, 2H), 4.37(t, J=6.5Hz, 2H), 7.05(dd, J1=8.8Hz, J2=1.1Hz, 1H), 7.49(d, J=8.8Hz, 1H), 8.16(d, J=1.1Hz, 1H), 10.17(brs, 1H).
5-브로모-4-히드록시-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(참고 화합물 26- 5)
Rf값: 0.51(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 296, 298(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.60-1.84(m, 3H), 2.05-2.19(m, 2H), 2.47-2.60(m, 1H), 3.69-3.77(m, 1H), 3.98-4.16(m, 1H), 5.63-5.70(m, 1H), 5.95(s, 1H), 7.07(dd, J1=8.9Hz, J2=0.8Hz, 1H), 7.38(d, J=8.9Hz, 1H), 8.09(d, J=0.8Hz, 1H).
(참고예 27)
4-벤질옥시-5-브로모-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 27-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00102
4-벤질옥시-5-브로모-1H-인다졸(참고 화합물 26-1) 13.6 g(44.9 mmol)에 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 3.39 g(13.5 mmol), 염화메틸렌 450 ml를 첨가하였다. 이어서, 아르곤 기류하에서 교반하면서 0℃에서 3,4-디히드로-2H-피란 12.3 ml(135 mmol)를 첨가하여 30 분간 교반하였다. 그 후, 실온에서 3 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 300 ml에 부어 첨가하고, 분액하였다. 유기층을 10% 시트르산 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으 로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=6:1(V/V))로 처리하고, 고극성(Rf값: 0.36(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)))의 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 15.5 g을 주황색 유상물로서 얻었다(수율 89%).
Rf값: 0.36(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 386, 388(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.66-1.80(m, 3H), 2.02-2.23(m, 3H), 3.73-3.81(m, 1H), 4.09-4.14(m, 1H), 5.27(s, 2H), 5.60-5.64(m, 1H), 7.32-7.43(m, 5H), 7.51-7.54(m, 2H), 8.07(s, 1H).
이하, 참고예 27-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 27-2 내지 27-8을 제조하였다.
5-요오드-4-니트로-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 27-2)
Rf값: 0.37(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 374(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.67-1.83(m, 3H), 2.04-2.30(m, 3H), 3.76-3.84(m, 1H), 4.12-4.18(m, 1H), 5.69-5.73(m, 1H), 7.66(dd, J1=9.0Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.88(d, J=9.0Hz, 1H), 8.56(d, J=1.0Hz, 1H).
5-요오드-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 27-3)
Rf값: 0.39(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 328(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.64-1.80(m, 3H), 2.02-2.25(m, 3H), 3.73-3.82(m, 1H), 4.09-4.16(m, 1H), 5.63-5.68(m, 1H), 7.45-7.53(m, 2H), 8.06-8.08(m, 1H), 8.09(s, 1H).
5-니트로-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 27-4)
Rf값: 0.34(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 248(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.64-1.91(m, 3H), 2.00-2.22(m, 2H), 2.27-2.39(m, 1H), 3.77-3.86(m, 1H), 4.12-4.20(m, 1H), 5.70-5.74(m, 1H), 7.77(ddd, J1=9.5Hz, J2=0.7Hz, J3=0.5Hz, 1H), 8.10(dd, J1=9.5Hz, J2=2.2Hz, 1H), 8.47(d, J=0.5Hz, 1H), 8.75(dd, J1=2.2Hz, J2=0.7Hz, 1H).
5-요오드-2-(테트라히드로피란-2-일)-4-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-2H-인다졸(참고 화합물 27-5)
질량 스펙트럼(EI, m/z): 456(M+).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.26-1.82(m, 9H), 1.88-2.07(m, 2H), 2.25-2.53(m, 1H), 3.25-3.40(m, 2H), 3.48-3.91(m, 6H), 4.55-4.61(m, 1H), 5.58-5.84(m, 1H), 7.41(d, J=8.8Hz, 1H), 7.74(d, 1=8.8Hz, 1H), 8.21(s, 1H).
5-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-포르밀-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 27-6)
Rf값: 0.63(n-헥산:아세트산에틸:=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 361(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 0.30(s, 6H), 1.05(s, 9H), 1.50-2.30(m, 6H), 3.70-3.85(m, 1H), 4.05-4.20(m, 1H), 5.70-5.80(m, 1H), 6.99(d, J=9.3Hz, 1H), 7.93(d, J=9.3Hz, 1H), 8.82(s, 1H), 10.54(s, 1H).
5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸카르보닐-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 27-7)
성상: 백색 분말.
Rf값: 0.37(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 375(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 0.32(s, 6H), 1.02(s, 9H), 1.62-1.82(m, 3H), 2.00-2.13(m, 1H), 2.15-2.30(m, 2H), 2.69(s, 3H), 3.73-3.82(m, 1H), 4.06-4.15(m, 1H), 5.65-5.73(m, 1H), 6.99(d, J=9.4Hz, 1H), 7.82(d, J=9.4Hz, 1H), 8.67(s, 1H).
5-브로모-4-메톡시-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 27-8)
Rf값: 0.27(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 310, 312(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.68-1.81(m, 3H), 2.04-2.29(m, 3H), 3.75-3.83(m, 1H), 4.08-4.36(m, 4H), 5.63-5.68(m, 1H), 7.31(dd, J1=9.0Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.36(d, J=9.0Hz, 1H), 8.28(d, J=1.0Hz, 1H).
(참고예 28)
4-벤질옥시-5-브로모-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(참고 화합물 28-1) 의 합성
Figure 112006024809812-pct00103
참고예 27-1의 합성에 있어서, 저극성(Rf값: 0.52(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)))의 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.18 g을 황색 유상물로서 얻었다(수율 7%).
Rf값: 0.52(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 386, 388(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.66-1.79(m, 3H), 2.04-2.15(m, 2H), 2.49-2.55(m, 1H), 3.69-3.78(m, 1H), 3.98-4.04(m, 1H), 5.36(s, 2H), 5.64-5.68(m, 1H), 7.20(dd, J1=8.9Hz, J2=0.9Hz, 1H), 7.31-7.43(m, 3H), 7.49-7.60(m, 3H), 7.99(d, J=0.9Hz, 1H).
이하, 참고예 28-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 28-2 내지 28-4를 제조하였다.
5-브로모-4-에톡시-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(참고 화합물 28-2)
Rf값: 0.60(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 324, 326(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.50(t, J=6.9Hz, 3H), 1.65-1.84(m, 3H), 2.03-2.16(m, 2H), 2.47-2.55(m, 1H), 3.69-3.77(m, 1H), 3.99-4.04(m, 1H), 4.42(q, J=6.9Hz, 2H), 5.60-5.68(m, 1H), 7.15(dd, J=8.8Hz, J=1.0Hz, 1H), 7.48(d, J=8.8Hz, 1H), 8.07(d, J=1.0Hz, 1H).
5-브로모-4-n-프로폭시-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(참고 화합물 28-3)
Rf값: 0.50(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 338, 340(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.12(t, J=7.3Hz, 3H), 1.56-1.81(m, 3H), 1.84-1.96(m, 2H), 2.02-2.18(m, 2H), 2.47-2.60(m, 1H), 3.68-3.77(m, 1H), 3.99- 4.04(m, 1H), 4.33(t, J=6.6Hz, 2H), 5.63-5.68(m, 1H), 7.15(dd, J1=8.8Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.48(d, J=8.8Hz, 1H), 8.08(d, J=0.7Hz, 1H).
4-벤질옥시-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(참고 화합물 28-4)
Rf값: 0.70(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 308(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.56-1.83(m, 3H), 2.05-2.18(m, 2H), 2.45-2.64(m, 1H), 3.69-3.78(m, 1H), 4.01-4.09(m, 1H), 5.23(s, 2H), 5.65-5.73(m, 1H), 6.55(d, J=7.6Hz, 1H), 7.16(dd, J1=7.6Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.23-7.50(m, 6H), 8.13(d, J=0.7Hz, 1H).
(참고예 29)
1-아세틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤라닐)-1H-인다졸(참고 화합물 29-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00104
1-아세틸-5-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 12-1) 1.1 g(3.8 mmol)에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 270 mg(0.38 mmol), 1,4-디옥산 18 ml를 첨가하였다. 이어서, 아르곤 기류하에서 교반하면서 4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보로 란 1.7 ml(12 mmol), 트리에틸아민 1.6 ml(12 mmol)를 첨가하여 80℃에서 1 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 50 ml에 부어 첨가하고, 아세트산에틸 200 ml로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=10:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 0.70 g을 황색 분말로서 얻었다(수율 64%).
Rf값: 0.41(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 287(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.37(s, 12H), 2.79(s, 3H), 7.98(dd, J1=8.3Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.12(d, J=0.7Hz, 1H), 8.22-8.24(m, 1H), 8.42(ddd, J1=8.3Hz, J2=1.0Hz, J3=0.7Hz, 1H).
이하, 참고예 29-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 29-2 내지 29-6을 제조하였다.
2-(테트라히드로피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤라닐)-2H-인다졸(참고 화합물 29-2)
Rf값: 0.29(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 328(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.36(s, 12H), 1.63-1.84(m, 3H), 2.03-2.27(m, 3H), 3.74-3.83(m, 1H), 4.08-4.16(m, 1H), 5.65-5.70(m, 1H), 7.62-7.71(m, 2H), 8.18(s, 1H), 8.24-8.25(m, 1H).
4-벤질옥시-1-(테트라히드로피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤라닐)-1H-인다졸(참고 화합물 29-3)
Rf값: 0.31(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 435(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.36(s, 12H), 1.65-1.79(m, 3H), 2.02-2.18(m, 2H), 2.49-2.63(m, 1H), 3.70-3.79(m, 1H), 4.01-4.07(m, 1H), 5.37(s, 2H), 5.66-5.71(m, 1H), 7.24(dd, J1=8.4Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.29-7.41(m, 3H), 7.57-7.62(m, 2H), 7.72(d, J=8.4Hz, 1H), 8.09(d, J=0.7Hz, 1H).
4-에톡시-1-(테트라히드로피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤라닐)-1H-인다졸(참고 화합물 29-4)
Rf값: 0.32(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 373(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.36(s, 12H), 1.45(t, J=7.1Hz, 3H), 1.57-1.79(m, 3H), 2.02-2.17(m, 2H), 2.50-2.62(m, 1H), 3.69-3.78(m, 1H), 4.00-4.06(m, 1H), 4.35(q, J=7.1Hz, 2H), 5.62-5.70(m, 1H), 7.21(dd, J1=8.4Hz, J2=0.9Hz, 1H), 7.67(d, J=8.4Hz, 1H), 8.10(d, J=0.9Hz, 1H).
4-n-프로폭시-1-(테트라히드로피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤라닐)-1H-인다졸(참고 화합물 29-5)
Rf값: 0.31(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 387(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.10(t, J=7.4Hz, 3H), 1.36(s, 12H), 1.64-1.79(m, 3H), 1.81-1.93(m, 2H), 2.01-2.16(m, 2H), 2.49-2.62(m, 1H), 3.69-3.78(m, 1H), 4.00-4.05(m, 1H), 4.29(t, J=6.4Hz, 2H), 5.64-5.69(m, 1H), 7.18(dd, J1=8.5Hz, J2=0.9Hz, 1H), 7.67(d, J=8.5Hz, 1H), 8.11(d, J=0.9Hz, 1H).
4-시클로프로필옥시-1-(테트라히드로피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤라닐)-1H-인다졸(참고 화합물 29-6)
Rf값: 0.44(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 385(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 0.68-0.73(m, 2H), 0.90-0.95(m, 2H), 1.35(s, 12H), 1.65-1.83(m, 3H), 2.03-2.18(m, 2H), 2.51-2.64(m, 1H), 3.70-3.78(m, 1H), 4.01-4.05(m, 1H), 4.35-4.41(m, 1H), 5.65-5.73(m, 1H), 7.17(dd, J1=8.4Hz, J2=0,7Hz, 1H), 7.64(d, J=8.4Hz, 1H), 8.28(d, J=0.7Hz, 1H).
(참고예 30)
4-니트로-2-(테트라히드로피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤라닐)-2H-인다졸(참고 화합물 30-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00105
5-요오드-4-니트로-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 27-2) 2.68 g(7.18 mmol)에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)클로라이드디클로로메탄 부가물(1:1) 1.43 g(1.75 mmol), 아세트산칼륨 2.13 g(21.7 mmol), 비스(피나콜라토)디붕소 2.75 g(10.8 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 100 ml를 첨가하고, 아르곤 기류하, 80℃에서 2.5 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 400 ml에 부어 첨가하고, 톨루엔 500 ml로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 717 mg을 황색 분말로서 얻었다(수율 27%).
Rf값: 0.29(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 374(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.46(s, 12H), 1.67-1.83(m, 3H), 2.04-2.10(m, 1H), 2.21-2.30(m, 2H), 3.77-3.85(m, 1H), 4.15-4.20(m, 1H), 5.72-5.76(m, 1H), 7.37(d, J=8.5Hz, 1H), 8.07(dd, J1=8.5Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.77(d, J=0.7Hz, 1H).
이하, 참고예 30-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 30-2 내지 30-4를 제조하였다.
2-(테트라히드로피란-2-일)-4-[2-(테트라히드로피란--2-일옥시)에틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤라닐)-2H-인다졸(참고 화합물 30-2)
Rf값: 0.29(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 456(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.36(s, 12H), 1.39-1.80(m, 9H), 2.00-2.22(m, 2H), 2.50-2.59(m, 1H), 3.35-3.47(m, 1H), 3.52-3.78(m, 5H), 3.92-4.08(m, 2H), 4.55-4.59(m, 1H), 5.66-5.71(m, 1H), 7.39(d, J=8.5Hz, 1H), 7.80(d, J=8.5Hz, 1H), 8.18(s, 1H).
4-벤질옥시-2-(테트라히드로피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤라닐)-2H-인다졸(참고 화합물 30-3)
Rf값: 0.37(톨루엔:아세트산에틸=19:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 434(M+).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.31(s, 12H), 1.53-1.80(m, 3H), 1.90-2.10(m, 2H), 2.19-2.33(m, 1H), 3.65-3.80(m, 1H), 3.95-4.07(m, 1H), 5.38(s, 2H), 5.71-5.76(m, 1H), 7.25(dd, J1=8.8Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.30-7.44(m, 4H), 7.66-7.71(m, 2H), 8.79-8.80(m, 1H).
4-메톡시-2-(테트라히드로피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤라닐)-2H-인다졸(참고 화합물 30-4)
Rf값: 0.20(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 358(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.36(s, 12H), 1.66-1.77(m, 3H), 2.03-2.28(m, 3H), 3.74-3.85(m, 1H), 4.08-4.16(m, 4H), 5.63-5.67(m, 1H), 7.36(dd, J1=8.8Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.54(d, J=8.8Hz, 1H), 8.28(d, J=1.0Hz, 1H).
(참고예 31)
4-메톡시카르보닐메틸-5-니트로-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 31)의 합성
Figure 112006024809812-pct00106
칼륨tert-부톡시드 33.7 g(300 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 100 ml 용액에 5-니트로-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 27-4) 24.6 g(100 mmol)과 클로로아세트산메틸 10.5 ml(120 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 400 ml 용액을 -40℃에서 50 분에 걸쳐 적하하고, -40℃에서 30 분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 실온으로 되돌려 1 N 염산으로 중화한 후, 물 4000 ml를 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하여 취한 후, 물 500 ml, 메탄올 400 ml, 디에틸에테르 300 ml로 순차 세정함으로써, 표기 화합물 50.4 g을 담황색 분말로서 얻었다(수율 79%).
Rf값: 0.21(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 320(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.68-1.81(m, 3H), 2.03-2.16(m, 2H), 2.28-2.35(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.75-3.85(m, 1H), 4.14-4.20(m, 1H), 4.29(s, 2H), 5.67-5.72(m, 1H), 7.71(dd, J1=9.3Hz, J2=0.5Hz, 1H), 8.02(d, J=9.3Hz, 1H), 8.47(d, J=0.5Hz, 1H).
(참고예 32)
5-아미노-4-메톡시카르보닐메틸-2-(테트라히드로피란-2일)-2H-인다졸(참고 화합물 32)
Figure 112006024809812-pct00107
4-메톡시카르보닐메틸-5-니트로-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 31) 2.88 g(9.02 mmol)에 테트라히드로푸란 50 ml, 메탄올 20 ml를 첨가하고, 5% 팔라듐-탄소(함수) 4.40 g의 아세트산에틸 20 ml 현탁액을 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 1.5 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 2.52 g을 갈색 유상물로서 얻었다(수율 97%).
Rf값: 0.19(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 289(M+).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.54-1.78(m, 3H), 1.92-2.01(m, 2H), 2.08-2.22(m, 1H), 3.58(s, 3H), 3.61-3.73(m, 3H), 3.90-4.00(m, 1H), 4.79(brs, 2H), 5.56-5.61(m, 1H), 6.84(d, J=9.0Hz, 1H), 7.30(dd, J1=9.0Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.05(d, J=1.0Hz, 1H).
(참고예 33)
5-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메톡시카르보닐메틸-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 33)의 합성
Figure 112006024809812-pct00108
5-아미노-4-메톡시카르보닐메틸-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 32) 17 g(60 mmol)의 테트라히드로푸란 75 ml 용액에, 아르곤 기류하에서 교반하면서 이탄산 디-tert-부틸 15 g(69 mmol)을 첨가한 후, 가열 환류 조건에서 1.5 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 포화 염화암모늄 수용액 75 ml를 첨가하고, 아세트산에틸 250 ml로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 n-헥산을 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취함으로써, 표기 화합물 16 g을 옅은 갈색 분말로서 얻었다(수율 69%).
Rf값: 0.41(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 389(M+).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.44(s, 9H), 1.53-1.83(m, 3H), 1.92-2.29(m, 3H), 3.57(s, 3H), 3.67-3.76(m, 1H), 3.88(s, 2H), 3.94-4.04(m, 1H), 5.68-5.73(m, 1H), 7.14(dd, J1=9.0Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.47(d, J=9.0Hz, 1H), 8.48(d, J=1.0Hz, 1H), 8.63(brs, 1H).
(참고예 34)
5-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(2-히드록시에틸)-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 34)의 합성
Figure 112006024809812-pct00109
5-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메톡시카르보닐메틸-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 33) 12 g(30 mmol)의 메탄올 100 ml 용액에 수욕하에서 교반하면서 수소화붕소나트륨 3.4 g(90 mmol)을 분할 첨가하고, 수욕하에서 2 시간 교반하였다. 수소화붕소나트륨 1.1 g(30 mmol)을 분할 첨가하고, 수욕하에서 2 시간 더 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액 300 ml에 천천히 부어 첨가하고, 아세트산에틸 500 ml로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 디에틸에테르/n-헥산으로 재결정함으로써, 표기 화합물 10 g을 백색 분말로서 얻었다(수율 95%).
Rf값: 0.17(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 361(M+).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.45(s, 9H), 1.54-1.82(m, 3H), 1.91-2.30(m, 3H), 2.95(t, J=6.7Hz, 2H), 3.57-3.76(m, 2H), 3.97-4.02(m, 1H), 4.91-4.94(m, 1H), 5.67-5.72(m, 1H), 7.21(d, J=9.3Hz, 1H), 7.40(d, J=9.3Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 8.55(brs, 1H).
(참고예 35)
5-아미노-4-(2-히드록시에틸)-1H-인다졸 2염산염(참고 화합물 35)의 합성
Figure 112006024809812-pct00110
5-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(2-히드록시에틸)-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 34) 16 g(43 mmol)의 에탄올 100 ml 용액에 실온에서 약 4.2 N 염화수소/에탄올 200 ml 용액을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 디에틸에테르 200 ml를 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취함으로써, 표기 화합물 9.6 g을 백색 분말로서 얻었다(수율 89%).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 178(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 3.22(t, J=6.6Hz, 2H), 3.75(t, J=6.6Hz, 2H), 7.43(d, J=8.8Hz, 1H), 7.51(dd, J1=8.8Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.24(d, J=1.0Hz, 1H), 10.25(brs, 3H).
(참고예 36)
5-히드록시-4-메틸카르보닐-1H-인다졸(참고 화합물 36)의 합성
Figure 112006024809812-pct00111
5-메톡시-1H-인다졸[문헌(R. A. Bartsch et al. J. Heterocyclic Chem., 21, 1063(1984)) 참조] 10 g(67 mmol)의 1,2-디클로로에탄 200 ml 용액에, 아르곤 기류하, 실온에서 염화알루미늄 30 g(220 mmol)을 첨가하여 30 분간 교반하였다. 이어서 실온에서 염화아세틸 12 ml(170 mmol)를 첨가하여 60℃에서 2.5 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 방냉하고, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 클로로포름으로 세정함으로써, 표기 화합물 3.6 g을 황색 분말로서 얻었다(수율 30%).
융점: 188-191℃.
Rf값: 0.14(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 177(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 2.79(s, 3H), 7.05(d, J=8.9Hz, 1H), 7.81(dd, J1=8.9Hz, J2=0.9Hz, 1H), 8.25(d, J=0.9Hz, 1H), 12.61(brs, 1H), 13.38(brs, 1H).
(참고예 37)
4-포르밀-5-메톡시-1H-인다졸(참고 화합물 37)의 합성
Figure 112006024809812-pct00112
5-메톡시-1H-인다졸 25.0 g(169 mmol)의 염화메틸렌 500 ml 용액에, 아르곤 기류하에서 염화알루미늄 45.0 g(337 mmol)을 첨가하여 실온하에서 30 분간 교반하였다. -10℃로 냉각시키고, 디클로로메틸메틸에테르 17.5 ml(193 mmol)를 20 분간에 걸쳐 적하하여 0℃에서 2 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 0℃에서 메탄올:물=1:1(V/V)의 혼합 용액 300 ml를 천천히 부어 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 취하였다. 여과물을 클로로포름 세정한 후, 얻어진 고체에 클로로포름 300 ml, 메탄올 150 ml, 포화 중조 수용액 150 ml를 첨가하여 1 시간 실온하에서 교반하였다. 얻어진 혼합 용액을 클로로포름:메탄올=2:1(V/V)의 혼합 용매 150 ml로 추출한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 생성된 고체에 클로로포름을 첨가하여 초음파 처리한 후, 여과하여 취하고, 클로로포름으로 세정함으로써, 표기 화합물 7.20 g을 녹색 분말로서 얻었다(수율 24%)
Rf값: 0.50(아세트산에틸).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 177(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 4.00(s, 3H), 7.40(d, J=9.0Hz, 1H), 7.93(dd, J1=9.0Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.43(d, J=1.0Hz, 1H), 10.57(s, 1H), 13.32(brs, 1H).
(참고예 38)
4-포르밀-5-히드록시-1H-인다졸 1브롬화수소산염(참고 화합물 38)의 합성
Figure 112006024809812-pct00113
4-포르밀-5-메톡시-1H-인다졸(참고 화합물 37) 10.1 g(57.3 mmol)의 염화메틸렌 50 ml 용액에 3브롬화붕소 25.0 g(100 mmol)의 염화메틸렌 50 ml 용액을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 그 후, 1.0 M 3브롬화붕소/염화메틸렌 용액 50.0 ml를 추가하여 실온에서 7 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄올을 천천히 첨가하였다. 감압 농축한 후, 디에틸에테르:메탄올=9:1(V/V)의 혼합 용매를 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취함으로써, 표기 화합물 11.2 g을 회백색 분말로서 얻었다(수율 81%).
Rf값: 0.35(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=10:1:0.1(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 163(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 7.09(d, J=9.0Hz, 1H), 7.78(dd, J1=9.0Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.36(d, J=1.0Hz, 1H), 10.53(s, 1H), 10.66(brs, 2H).
(참고예 39)
5-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-포르밀-1H-인다졸(참고 화합물 39-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00114
4-포르밀-5-히드록시-1H-인다졸 1브롬화수소산염(참고 화합물 38) 955 mg(3.93 mmol)의 테트라히드로푸란 15 ml 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 1.50 ml(8.61 mmol), tert-부틸디메틸실릴클로라이드 700 mg(4.64 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=2:1～1:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 964 mg을 백색 고체로서 얻었다(수율 88%).
Rf값: 0.45(n-헥산:아세트산에틸:=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 277(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 0.31(s, 6H), 1.06(s, 9H), 7.11(d, J=9.1Hz, 1H), 7.82(d, J=9.1Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 10.63(s, 1H).
이하, 참고 화합물 39-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 39-2를 제조하였다.
5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-4-메틸카르보닐-1H-인다졸(참고 화합물 39-2)
Rf값: 0.28(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 291(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 0.35(s, 6H), 1.04(s, 9H), 2.73(s, 3H), 7.28(d, 1=9.4Hz, 1H), 7,89(dd, J1=9.4Hz, J2=0.8Hz, 1H), 8.83(d, J=0.8Hz, 1H).
(참고예 40)
4-포르밀-5-히드록시-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 40-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00115
5-tert-부틸디메틸실릴옥시-4-포르밀-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 27-6) 10.1 g(28.0 mmol)의 테트라히드로푸란 150 ml 용액에 1.0 M 테트라부틸암모늄플루오라이드/테트라히드로푸란 용액 34.0 ml(34.0 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 1.5 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=6:1～3:2(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 4.5 g을 황색 거품 형상물로서 얻었다(수율 65%).
Rf값: 0.10(n-헥산:아세트산에틸:=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 247(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.60-1.90(m, 3H), 1.97-2.30(m, 3H), 3.70-3.85(m, 1H), 4.05-4.20(m, 1H), 5.60-5.75(m, 1H), 7.00(d, J=9.3Hz, 1H), 7.92(dd, J1=9.3Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.31(d, J=1.0Hz, 1H), 10.25(s, 1H), 12.10(brs, 1H).
이하, 참고 화합물 40-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 40-2를 제조하였다.
5-히드록시-4-메틸카르보닐-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 40-2)
성상: 황색 분말.
Rf값: 0.28(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 261(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.62-1.84(m, 3H), 2.01-2.12(m, 1H), 2.13-2.25(m, 2H), 2.74(s, 3H), 3.71-3.82(m, 1H), 4.08-4.16(m, 1H), 5.62-5.67(m, 1H), 7.01(d, J=9.4Hz, 1H), 7.89(dd, J1=9.4Hz, J2=0.9Hz, 1H), 8.07(d, J=0.9Hz, 1H), 14.09(s, 1H).
(참고예 41)
4-포르밀-2-(테트라히드로피란-2-일)-5-트리플루오로메탄설포닐옥시-2H-인다졸(참고 화합물 41-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00116
4-포르밀-5-히드록시-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(참고 화합물 40-1) 4.50 g(18.3 mmol)의 염화메틸렌 100 ml 용액에, 아르곤 기류하에서 N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰이미드) 9.80 g(27.4 mmol), 트리에틸아민 15.0 ml(108 mmol)를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=6:1～4:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 6.00 g을 백색 분말로서 얻었다(수율 87%).
Rf값: 0.30(n-헥산:아세트산에틸:=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 379(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.60-1.90(m, 3H), 2.00-2.14(m, 1H), 2.15-2.30(m, 2H), 3.74-3.87(m, 1H), 4.10-4.22(m, 1H), 5.70-5.80(m, 1H), 7.30(d, J=9.3Hz, 1H), 8.12(dd, J1=9.3Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.96(d, J=1.0Hz, 1H), 10.49(s, 1H).
이하, 참고 화합물 41-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 41-2를 제조하였다.
4-메틸카르보닐-2-(테트라히드로피란-2-일)-5-(트리플루오로메탄설포닐옥시)-2H-인다졸(참고 화합물 41-2)
성상: 담황색 유상물.
Rf값: 0.74(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 393(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.65-1.87(m, 3H), 1.97-2.29(m, 3H), 2.76(s, 3H), 3.74-3.85(m, 1H), 4.10-4.18(m, 1H), 5.67-5.73(m, 1H), 7.26(d, J=9.3Hz, 1H), 7.96(dd, J1=9.3Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.65(d, J=1.0Hz, 1H).
(참고예 42)
3-아미노-2-메틸아니솔(참고 화합물 42-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00117
2-메틸-3-니트로아니솔 30.7 g(184 mmol)의 에탄올 300 ml 용액에 5% 팔라듐-탄소(함수) 9.98 g의 에탄올 10. ml 현탁액을 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 3 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 25.5 g을 옅은 보라색 유상물로서 얻었다(수율 정량적).
Rf값: 0.38(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 137(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 2.04-2.05(m, 3H), 3.60(brs, 2H), 3.80(s, 3H), 6.33-6.37(m, 2H), 6.94-7.01(m, 1H).
이하, 참고 화합물 42-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 42-2 내지 42-3을 제조하였다.
3-에톡시-2-메틸아닐린(참고 화합물 42-2)
Rf값: 0.45(n-헥산:아세트산에틸=5:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 151(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.40(t, J=7.1Hz, 3H), 2.05(s, 3H), 3.60(brs, 2H), 4.00(q, J=7.1Hz, 2H), 6.28-6.36(m, 2H), 6.90-6.98(m, 1H).
2-메틸-3-n-프로폭시아닐린(참고 화합물 42-3)
Rf값: 0.41(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 165(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.04(t, J=7.3Hz, 3H), 1.74-1.87(m, 2H), 2.06(s, 3H), 3.59(brs, 2H), 3.89(t, J=6.3Hz, 2H), 6.31-6.35(m, 2H), 6.90-6.98(m, 1H).
(참고예 43)
4-벤질옥시-1H-인다졸(참고 화합물 43)의 합성
Figure 112006024809812-pct00118
1-아세틸-4-벤질옥시-1H-인다졸(참고 화합물 25-1) 500 mg(1.88 mmol)의 메탄올 6.1 ml 용액에, 아르곤 기류하에서 교반하면서 1 N 수산화나트륨 수용액 6.1 ml를 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 1 N 염산 수용액을 첨가하여 중화하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸 50 ml로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축함으로써, 표기 화합물 397 mg을 황색 고체로서 얻었다(수율 94%).
Rf값: 0.39(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 225(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 5.24(s, 2H), 6.56(d, J=7.6Hz, 1H), 7.05-7.13(m, 1H), 7.25-7.55(m, 6H), 8.19(d, J=1.0Hz, 1H), 10.10(brs, 1H).
(참고예 44)
4-히드록시-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(참고 화합물 44)의 합성
Figure 112006024809812-pct00119
4-벤질옥시-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(참고 화합물 28-4) 3.80 g(12.3 mmol)에 에탄올 27 ml를 첨가하고, 5% 팔라듐-탄소(함수) 1.9 g을 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 2.5 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 2.99 g을 무색 유상물로서 얻었다(수율 정량적).
Rf값: 0.34(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 218(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.54-1.79(m, 3H), 2.04-2.19(m, 2H), 2.45-2.60(m, 1H), 3.70-3.78(m, 1H), 4.01-4.07(m, 1H), 5.65-5.70(m, 1H), 5.72(brs, 1H), 6.47(dd, J1=7.3Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.12-7.16(m, 1H), 7.22(dd, J1=7.3Hz, J2=7.2Hz, 1H), 8.09(d, J=0.7Hz, 1H).
(참고예 45)
5-브로모-4-(2-클로로에틸옥시)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(참고 화합물 45)의 합성
Figure 112006024809812-pct00120
5-브로모-4-히드록시-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(참고 화합물 26-5) 2.03 g(6.82 mmol)에 탄산칼륨 1.04 g(7.50 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 30 ml를 첨가하였다. 이어서, 아르곤 기류하에서 교반하면서 1-브로모-2-클로로에탄 1.70 ml(20.5 mmol)를 첨가하여 70℃에서 1.0 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 200 ml에 부어 첨가하고, 톨루엔 200 ml로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸우편5:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 2.08 g을 갈색 고체로서 얻었다(수율 85%).
Rf값: 0.67(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 358, 360(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.65-1.81(m, 3H), 2.05-2.25(m, 2H), 2.47-2.58(m, 1H), 3.70-3.78(m, 1H), 3.88(t, J=5.8Hz, 2H), 3.99-4.13(m, 1H), 4.53(t, J=5.8Hz, 2H), 5.65-5.73(m, 1H), 7.23(dd, J1=8.8Hz, J2=0.9Hz, 1H), 7.48(d, J=8.8Hz, 1H), 8.13(d, J=0.9Hz, 1H).
(참고예 46)
5-브로모-1-(테트라히드로피란-2-일)-4-비닐옥시-1H-인다졸(참고 화합물 46)의 합성
Figure 112006024809812-pct00121
5-브로모-4-(2-클로로에틸옥시)-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(참고 화합물 45) 1.99 g(5.53 mmol)의 톨루엔 47 ml 용액에, 아르곤 기류하에서 교반하면서 50% 수산화나트륨 수용액 5.64 ml, 황산수소테트라-n-부틸암모늄 1.88 g(5.53 mmol)를 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 물 200 ml에 부어 첨가하고, 아세트산에틸 200 ml로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=5:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 1.41 g을 백색 분말로서 얻었다(수율 79%).
Rf값: 0.72(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 322,324(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.63-1.84(m, 3H), 2.05-2.19(m, 2H), 2.46-2.58(m, 1H), 3.70-3.78(m, 1H), 3.99-4.16(m, 1H), 4.45(dd, J1=6.1Hz, J2=2.4Hz, 1H), 4.58(dd, J1=13.8Hz, J2=2.4Hz, 1H), 5.65-5.74(m, 1H), 6.78(dd, J1=13.8Hz, J2=6.1Hz, 1H), 7.27(dd, J1=9.0Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.51(d, J=9.0Hz, 1H), 8.03(d, J=1.0Hz, 1H).
(참고예 47)
5-브로모-4-시클로프로필옥시-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(참고 화합물 47)의 합성
Figure 112006024809812-pct00122
5-브로모-1-(테트라히드로피란-2-일)-4-비닐옥시-1H-인다졸(참고 화합물 46) 1.13 g(3.50 mmol)에 아르곤 기류하에서 교반하면서 클로로요오드메탄 3.26 ml(44.8 mmol), 디에틸아연 20.4 ml(22.4 mmol)를 첨가하여 실온에서 4.5 시간 교반하였다. 그 후, 클로로요오드메탄 3.26 ml(44.8 mmol), 디에틸아연 20.4 ml(22.4 mmol)룰 첨가하여 실온에서 15 시간 더 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 200 ml를 첨가하고, 톨루엔 200 ml로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=5:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 0.95 g을 담황색 유상물로서 얻었다(수율 80%).
Rf값: 0.65(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 336, 338(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 0.80-0.88(m, 2H), 0.91-1.05(m, 2H), 1.58-1.85(m2,3H), 2.09-2.19(m, 2H), 2.49-2.62(m, 1H), 3.69-3.78(m, 1H), 3.96-4.06(m, 1H), 4.36-4.42(m, 1H), 5.62-5.70(m, 1H), 7.13(dd, J1=8.8Hz, J2=0.8Hz, 1H), 7.47(d, J=8.8Hz, 1H), 8.32(d, J=0.8Hz, 1H).
(참고예 48)
5-(1-아미노카르보닐시클로펜틸)-2-브로모피리딘(참고 화합물 48-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00123
2-브로모-5-(1-시아노시클로펜틸)피리딘(참고 화합물 1-6) 12 g(48 mmol)에 폴리인산 80 g을 첨가하여 100℃에서 1.5 시간 가열 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 톨루엔 200 ml, 물 100 ml를 순차 첨가하고, 탄산칼륨을 첨가하여 수층의 pH를 7로 조정하였다. 이어서, 생성된 고체를 여과하여 취하여 톨루엔, 물로 순차 세정하고, 얻어진 고체를 감압 건조시킴으로써, 표기 화합물 12 g을 백색 분말로서 얻었다(수율 93%).
융점: 211-212℃.
Rf값: 0.10(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 269, 271(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.65-2.05(m, 6H), 2.40-2.60(m, 2H), 5.25(brs, 2H), 7.46(dd, J1=8.4Hz, J2=0.7Hz, 2H), 7.57(dd, J1=8.4Hz, J2=2.7Hz, 2H), 8.40(dd, J1=2.7Hz, J2=0.7Hz, 2H).
이하, 참고 화합물 48-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 48-2를 제조하였다.
5-(1-아미노카르보닐-1-에틸프로필)-2-브로모피리딘(참고 화합물 48-2)
Figure 112006024809812-pct00124
Rf값: 0.42(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 271, 273(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 0.80(t, J=7.4Hz, 6H), 1.95-2.07(m, 4H), 5.17-5.38(m, 2H), 7.47(dd, J1=8.4Hz, J2=0.8Hz, 1H), 7.51(dd, J1=8.4Hz, J2=2.6Hz, 1H), 8.34(dd, J1=2.6Hz, J2=0.8Hz, 1H).
(실시예 1)
1-아세틸-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸(화합물 1-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00125
1-아세틸-5-요오드-1H-인다졸(참고 화합물 12-1) 500 mg(1.74 mmol)에 4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)-1-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤라닐)벤젠(참고 화합물 6-1) 1.26 g(3.49 mmol), 불화세슘 792 mg(5.21 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 400 mg(0.346 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 20 ml를 첨가하여 아르곤 기류하에서 가열 환류 조건에서 2 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 50 ml에 부어 첨가하고, 아세트산에틸 100 ml로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=5:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축하여, 표기의 화합물 385 mg을 백색 분말로서 얻었다(수율 56%).
Rf값: 0.48(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 394(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.40(brs, 9H), 1.67(s, 6H), 2.81(s, 3H), 4.98(brs, 1H), 7.48-7.52(m, 2H), 7.57-7.61(m, 2H), 7.80(dd, J1=8.8Hz, J2=1.7Hz, 1H), 7.91(dd, J1=1.7Hz, J2=0.8Hz, 1H), 8.17(d, J=0.8Hz, 1H), 8.46-8.50(m, 1H).
이하, 화합물 1-1의 제조 방법에 따라 화합물 1-2 내지 1-31을 제조하였다. 단, 화합물 1-7 내지 1-11의 합성에서는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 대신에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐-클로로포름 부가물을 이용하고, 화합물 1-12 내지 1-31의 합성에서는 불화세슘 대신에 2 M 탄산나트륨 수용액을 이용하여 행하였다.
1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-메톡시카르보닐-1H-인다졸(화합물 1-2)
Rf값: 0.30(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.40(brs, 9H), 1.68(s, 6H), 1.76(s, 9H), 4.06(s, 3H), 4.97(brs, 1H), 7.48-7.52(m, 2H), 7.61-7.65(m, 2H), 7.83(dd, J1=8.8Hz, J2=1.7Hz, 1H), 8.24(dd, J1=8.8Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.44(dd, J1=1.7Hz, J2=0.7Hz, 1H).
1-아세틸-3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸(화합물 1-3)
Rf값: 0.29(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-포르밀-1H-인다졸(화합물 1-4)
Rf값: 0.48(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
1-아세틸-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-(1-메틸비닐)-1H-인다졸(화합물 1-5)
Rf값: 0.43(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
1-아세틸-6-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸(화합물 1-6)
Rf값: 0.24(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 394(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.40(brs, 1H), 1.68(s, 6H), 2.81(s, 3H), 4.98(brs, 1H), 7.48-7.53(m, 2H), 7.61(dd, J1=8.3Hz, J2=1.5Hz, 1H), 7.63-7.68(m, 2H), 7.77(dd, J1=8.3Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.14(d, J=0.7Hz, 1H), 8.67-8.69(m, 1H).
1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페 닐]-4-니트로-1H-인다졸(화합물 1-7)
Rf값: 0.36(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 496(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.38(brs, 9H), 1.67(s, 6H), 1.75(s, 9H), 4.95(brs, 1H), 7.31-7.34(m, 2H), 7.46-7.51(m, 2H), 7.60(d, J=8.7Hz, 1H), 8.42(d, J=0.7Hz, 1H), 8.45(dd, J1=8.7Hz, J2=0.7Hz, 1H).
1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐]-4-니트로-1H-인다졸(화합물 1-8)
Rf값: 0.37(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 469(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.48(s, 9H), 1.74(s, 9H), 4.38-4.41(m, 2H), 4.92(brs, 1H), 7.31-7.40(m, 4H), 7.58(d, J=8.8Hz, 1H), 8.44(d, J=0.7Hz, 1H), 8.47(dd, J1=8.8Hz, J2=0.7Hz, 1H).
1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노시클로펜틸)페닐]-4-니트로-1H-인다졸(화합물 1-9)
Rf값: 0.41(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 522(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.37(brs, 9H), 1.75(s, 9H), 1.80-1.89(m, 4H), 2.04-2.35(m, 4H), 4.90(brs, 1H), 7.28-7.33(m, 2H), 7.45-7.50(m, 2H), 7.60(d, J=8.5Hz, 1H), 8.41-8.46(m, 2H).
1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-에틸프로필)페닐]-4-니트로-1H-인다졸(화합물 1-10)
Rf값: 0.50(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 525(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 0.79(t, J=7.3Hz, 6H), 1.41(brs, 9H), 1.75(s, 9H), 1.87-2.12(m, 4H), 4.81(brs, 1H), 7.32(d, J=8.5Hz, 2H), 7.42(d, J=8.5Hz, 2H), 7.61(d, J=8.6Hz, 1H), 8.43(d, J=0.8Hz, 1H), 8.45(dd, J1=8.6Hz, J2=0.8Hz, 1H).
1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)페닐]-4-니트로-1H-인다졸(화합물 1-11)
Rf값: 0.50(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.31-1.45(m, 12H), 1.68(s, 9H), 4.63-4.75(m, 1H), 7.31-7.50(m, 5H), 7.77(d, J=8.6Hz, 1H), 8.41(dd, J1=8.6Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.57(d, J=0.7Hz, 1H).
4-벤질옥시-5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 1-12)
Rf값: 0.36(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 543(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.38(brs, 9H), 1.68-1.82(m, 9H), 2.06-2.22(m, 2H), 2.50-2.65(m, 1H), 3.69-3.81(m, 1H), 4.01-4.08(m, 1H), 4.96(brs, 1H), 5.31(s, 2H), 5.69-5.74(m, 1H), 7.26-7.33(m, 5H), 7.38(dd, J1=8.8Hz, J2=0.9Hz, 1H), 7.67(dd, J1=8.4Hz, J2=2.6Hz, 1H), 7.85-7.91(m, 2H), 8.09(d, J=0.9Hz, 1H), 8.75(dd, J1=2.6Hz, J2=0.9Hz, 1H).
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-니트로-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 1-13)
Rf값: 0.15(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 482(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.38(brs, 9H), 1.59-1.84(m, 9H), 2.04-2.28(m, 3H), 3.78-3.86(m, 1H), 4.11-4.18(m, 1H), 4.98(brs, 1H), 5.73-5.77(m, 1H), 7.42(dd, J1=8.3Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.48(d, J=8.8Hz, 1H), 7.79(dd, J1=8.3Hz, J2=2.4Hz, 1H), 8.02(dd, J1=8.8Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.59-8.60(m, 1H), 8.73(dd, J1=2.4Hz, J2=1.0Hz, 1H).
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)-3-클로로피리딘-2-일]-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 1-14)
Rf값: 0.27(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 470(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.40(brs, 9H), 1.63-1.81(m, 9H), 2.04-2.28(m, 3H), 3.75-3.84(m, 1H), 4.11-4.16(m, 1H), 5.01(brs, 1H), 5.68-5.73(m, 1H), 7.65(dd, J1=9.0Hz, J2=1.7Hz, 1H), 7.76-7.81(m, 2H), 8.06-8.08(m, 1H), 8.24(d, J=0.7Hz, 1H), 8.63(d, J=2.2Hz, 1H).
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-2-(테트라히드로피란-2-일)-4-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-2H-인다졸(화합물 1-15)
Rf값: 0.36(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 564(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.06-1.85(m, 23H), 1.92-2.22(m, 2H), 2.35-2.57(m, 2H), 3.10-3.16(m, 2H), 3.25-3.32(m, 1H), 3.43-3.63(m, 2H), 3.69-3.93(m, 3H), 4.42-4.47(m, 1H), 5.81-5.87(m, 1H), 7.18(brs, 1H), 7.24(d, J=8.5Hz, 1H), 7.30(d, J=8.3Hz, 2H), 7.40(d, J=8.3Hz, 2H), 7.61(d, J=8.5Hz, 1H), 8.22(s, 1H).
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)-피리딘-2-일]-2-(테트라히 드로피란-2-일)-4-[(2-테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-2H-인다졸(화합물 1-16)
Rf값: 0.13(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 565(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.06-1.85(m, 23H), 1.92-2.22(m, 2H), 2.36-2.57(m, 2H), 3.24-3.40(m, 3H), 3.47-3.92(m, 5H), 4.44-4.49(m, 1H), 5.84-5.89(m, 1H), 7.32(brs, 1H), 7.44(d, J=8.8Hz, 1H), 7.53(d, J=8.2Hz, 1H), 7.65(d, J=8.8Hz, 1H), 7.78(dd, J1=8.2Hz, J2=2.4Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 8.63(d, J=2.4Hz, 1H).
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-포르밀-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 1-17)
성상: 백색 분말.
Rf값: 0.46(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 463(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.40(brs, 9H), 1.62-1.84(m, 9H), 2.02-237(m, 3H), 3.75-3.87(m, 1H), 4.11-4.19(m, 1H), 4.98(brs, 1H), 5.70-5.77(m, 1H), 7.35-7.44(m, 3H), 7.48-7.54(m, 2H), 8.02(dd, J1=9.0Hz, J2=0.9Hz, 1H), 8.95(d, J=0.9Hz, 1H), 10.06(s, 1H).
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-메틸카르보닐-2-(테 트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 1-18)
성상: 담황색 분말.
융점: 196-198℃.
Rf값: 0.46(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 477(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.37(brs, 9H), 1.58-1.86(m, 9H), 1,94(s, 3H), 2.01-2.35(m, 3H), 3.74-3.83(m, 1H), 4.10-4.17(m, 1H), 4.97(brs, 1H), 5.66-5.71(m, 1H), 7.33-7.39(m, 3H), 7.45-7.51(m, 2H), 7.86(dd, J1=8.8Hz, J2=0.9Hz, 1H), 8.42(d, J=0.9Hz, 1H).
4-벤질옥시-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 1-19)
Rf값: 0.40(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 541(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.38(brs, 9H), 1.60-1.80(m, 9H), 2.00-2.10(m, 1H), 2.17-2.24(m, 2H), 3.74-3.83(m, 1H), 4.11-4.15(m, 1H), 4.85(d, J=11.5Hz, 1H), 4.90(d, J=11.5Hz, 1H), 4.94(brs, 1H), 5.64-5.68(m, 1H), 7.17-7.30(m, 5H), 7.33(d, J=8.8Hz, 1H), 7.42-7.46(m, 2H), 7.51(dd, J1=8.8Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.54-7.58(m, 2H), 8.15(d, J=1.0Hz, 1H).
4-벤질옥시-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 1-20)
Rf값: 0.40(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 541(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.39(brs, 9H), 1.60-1.81(m, 9H), 2.04-2.17(m, 2H), 2.51-2.63(m, 1H), 3.73-3.80(m, 1H), 4.03-4.14(m, 1H), 4.86(brs, 1H), 4.97(s, 2H), 5.68-5.73(m, 1H), 7.18-7.31(m, 5H), 7.35(dd, J1=8.5Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.39-7.46(m, 3H), 7.51-7.55(m, 2H), 8.07(d, J=0.7Hz, 1H).
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-메톡시-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 1-21)
Rf값: 0.44(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 465(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.38(brs, 9H), 1.68-1.82(m, 9H), 2.04-2.26(m, 3H), 3.76-3.84(m, 4H), 4.13-4.18(m, 1H), 4.94(brs, 1H), 5.66-5.71(m, 1H), 7.30(d, J=8.8Hz, 1H), 7.42-7.55(m, 5H), 8.30(d, J=1.0Hz, 1H).
4-벤질옥시-5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 1-22)
Rf값: 0.31(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 543(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.34(brs, 9H), 1.51-1.83(m, 9H), 1.95-2.12(m, 2H), 2.20-2.35(m, 1H), 3.69-3.79(m, 1H), 3.99-4.08(m, 1H), 5.29(d, J=11.2, 1H), 5.31(d, J=11.2Hz, 1H), 5.73-5.79(m, 1H), 7.26-7.45(m, 6H), 7.63(dd, J1=8.5Hz, J2=2.4Hz, 1H), 7.71(d, J=9.0Hz, 1H), 7.82(d, J=8.5Hz, 1H), 8.62(d, J=2.4Hz, 1H), 8.82(s, 1H).
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-메톡시-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 1-23)
Rf값: 0.37(n-헥산:아세트산에틸=1:2(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 467(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.38(brs, 9H), 1.64-1.86(m, 9H), 2.07-2.30(m, 3H), 3.76-3.85(m, 1H), 3.95(s, 3H), 4.14-4.19(m, 1H), 4.96(brs, 1H), 5.66-5.71(m, 1H), 7.50(dd, J1=9.0Hz, J2=0.9Hz, 1H), 7.72(dd, J1=8.3Hz, J2=2.4Hz, 1H), 7.77(d, J=9.0Hz, 1H), 7.84(dd, J1=8.3Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.33(d, J=0.9Hz, 1H), 8.76(dd, J1=2.4Hz, J2=0.7Hz, 1H).
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-에틸프로필)피리딘-2-일]-4-메톡시-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 1-24)
Rf값: 0.20(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 495(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 0.82(t, J=7.3Hz, 6H), 1.41(brs, 9H), 1.69-1.81(m, 3H), 1.90-2.35(m, 7 H), 3.76-3.84(m, 1H), 3.94(s, 3H), 4.13-4.18(m, 1H), 4.80(brs, 1H), 5.65-5.72(m, 1H), 7.50(dd, J1=8.8Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.66(dd, J1=8.4Hz, J2=2.4Hz, 1H), 7.81(d, J=8.8Hz, 1H), 7.86(dd, J1=8.4Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.68(d, J=0.7Hz, 1H), 8.69(dd, J1=2.4Hz, J2=0.7Hz, 1H).
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-에톡시-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 1-25)
성상: 담황색 분말.
Rf값: 0.13(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 481(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.33(t, J=7.0Hz, 3H), 1.39(brs, 9H), 1.62-1.84(m, 9H), 2.03-2.22(m, 2H), 2.50-2.64(m, 1H), 3.71-3.81(m, 1H), 4.01-4.09(m, 1H), 4.24(q, J=7.0Hz, 2H), 4.98(brs, 1H), 5.68-5.73(m, 1H), 7.34(dd, J1=8.8Hz, J2=0.9Hz, 1H), 7.72(dd, J1=8.3Hz, J2=2.6Hz, 1H), 7.90(d, J=8.8Hz, 1H), 7.91(dd, J1=8.3Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.16(d, J=0.9Hz, 1H), 8.75(dd, J1=2.6Hz, J2=0.7Hz, 1H).
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-에틸프로필)피리딘-2-일]-4-에톡시-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 1-26)
Rf값: 0.13(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 509(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 0.70(t, J=7.1Hz, 6H), 1.30(t, J=6.8Hz, 3H), 1.35(brs, 9H), 1.50-2.12(m, 9H), 2.35-2.55(m, 1H), 3.71-3.80(m, 1H), 3.80-3.95(m, 1H), 4.35(q, J=6.8Hz, 2H), 5.78-5.88(m, 1H), 7.00(brs, 1H), 7.40-7.47(m, 1H), 7.67(dd, J1=8.3Hz, J2=2.2Hz, 1H), 7.84-7.93(m, 2H), 8.33(s, 1H), 8.56(d, J=2.2Hz, 1H).
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-n-프로폭시-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 1-27)
Rf값: 0.34(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 495(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 0.94(t, J=7.4Hz, 3H), 1.36(brs, 9H), 1.63-1.81(m, 11H), 2.04-2.19(m, 2H), 2.51-2.64(m, 1H), 3.71-3.80(m, 1H), 4.02-4.07(m, 1H), 4.13(t, J=6.5Hz, 2H), 4.96(brs, 1H), 5.68-5.73(m, 1H), 7.33(dd, J1=8.8Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.71(dd, J1=8.3Hz, J2=2.4Hz, 1H), 7.87-7.90(m, 2H), 8.16(d, J=0.7Hz, 1H), 8.75(dd, J1=2.4Hz, J2=0.9Hz, 1H).
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노시클로펜틸)피리딘-2-일]-4-메톡시-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 1-28)
Rf값: 0.33(n-헥산:아세트산에틸=1:2(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 493(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.37(brs, 9H), 1.66-1.91(m, 8H), 2.07-2.30(m, 6H), 3.74-3.85(m, 1H), 3.94(s, 3H), 4.14-4.18(m, 1H), 4.91(brs, 1H), 5.66-5.71(m, 1H), 7.50(dd, J1=9.0Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.73(dd, J1=8.3Hz, J2=2.4Hz, 1H), 7.78(d, J=9.0Hz, 1H), 7.84(dd, J1=8.3Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.33(d, J=0.7Hz, 1H), 8.75(dd, J1=2.4Hz, J2=1.0Hz, 1H).
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딜-2-일]-4-시클로프로필옥시-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 1-29)
Rf값: 0.09(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 493(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 0.70-0.90(m, 4H), 1.34(brs, 9H), 1.50-2.15(m, 11H), 2.35-2.60(m, 1H), 3.70-3.82(m, 1H), 3.83-3.95(m, 1H), 4.42-4.48(m, 1H), 5.80-5.88(m, 1H), 7.26-7.29(m, 1H), 7.41(d, J=8.1Hz, 1H), 7.65-7.75(m, 2H), 7.80(d, J=8.5H, 1H), 8.55(s, 1H), 8.60(s, 1H).
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-에틸프로필)피리딜-2-일]-4-시클로프 로필옥시-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 1-30)
Rf값: 0.09(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 521(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 0.55-0.90(m, 10H), 1.35(brs, 9H), 1.50-2.15(m, 9H), 2.35-2.55(m, 1H), 3.72-3.80(m, 1H), 3.89-3.99(m, 1H), 4.42-4.48(m, 1H), 5.83-5.86(m, 1H), 6.99(brs, 1H), 7.42(d, J=8.8Hz, 1H), 7.64(dd, J1=8.3Hz, J2=24Hz, 1H), 7.72(d, J=8.3Hz, 1H), 7.84(d, J=8.8Hz, 1H), 8.50-8.60(m, 2H).
4-벤질옥시-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-에틸프로필)페닐]-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 1-31)
Rf값: 0.40(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 570(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 0.73(t, J=7.3Hz, 3H), 0.80(t, J=7.3Hz, 3H), 1.41(brs, 9H), 1.60-2.23(m, 9H), 2.53-2.67(m, 1H), 3.73-3.83(m, 1H), 4.03-4.12(m, 1H), 4.80(brs, 1H), 4.96(s, 2H), 5.70-5.77(m, 1H), 7.15-7.28(m, 5H), 7.33-7.44(m, 4H), 7.49-7.54(m, 2H), 8.10(s, 1H).
(실시예 2)
1-아세틸-5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-1H- 인다졸(화합물 2)의 합성
Figure 112006024809812-pct00126
2-브로모-5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘(참고 화합물 4-4) 463 mg(1.45 mmol)에 1-아세틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]-디옥사보롤라닐)-1H-인다졸(참고 화합물 29-1) 414 mg(1.45 mmol), 불화세슘 881 mg(5.80 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 406 mg(0.580 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 30 ml를 첨가하여 아르곤 기류하, 가열 환류 조건에서 4 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 100 ml에 부어 첨가하고, 아세트산에틸 300 ml로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 155 mg을 황색 분말로서 얻었다(수율 27%).
Rf값: 0.24(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 395(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.37(brs, 9H), 1.69(s, 6H), 2.81(s, 3H), 5.00(brs, 1H), 7.74(dd, J1=8.3Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.80(dd, J1=8.3Hz, J2=2.4Hz, 1H), 8.19(d, J=0.7Hz, 1H), 8.20(dd, J1=8.8Hz, J2=1.7Hz, 1H), 8.37-8.38(m, 1H), 8.51(ddd, J1=8.8Hz, J2=0.7Hz, 13=0.7Hz, 1H), 8.77(dd, J1=2.4Hz, J2=1.0Hz, 1H).
(실시예 3)
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸(화합물 3-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00127
1-아세틸-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸(화합물 1-1) 350 mg(0.89 mmol)에 테트라히드로푸란 5 ml, 메탄올 5 ml 및 1 N 수산화나트륨 수용액 0.5 ml를 첨가하여 실온에서 10 분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 50 ml에 부어 첨가하고, 클로로포름 50 ml×3으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 미정제 결정에 메탄올 5 ml 및 디에틸에테르 20 ml를 첨가하고, 세정함으로써, 표기 화합물 209 mg을 백색 분말로서 얻었다(수율 67%).
Rf값: 0.32(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 352(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.35(brs, 9H), 1.53(s, 6H), 7.21(brs, 1H), 7.40(d, J=8.5Hz, 2H), 7.59-7.63(m, 3H), 7.66(dd, J1=8.8Hz, J2=1.7Hz, 1H), 8.00(dd, J1=1.7Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.11(d, J=1.0Hz, 1H), 13.10(brs, 1H).
이하, 화합물 3-1의 제조 방법에 따라 화합물 3-2 내지 3-4를 제조하였다.
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-1H-인다졸(화합물 3-2)
Rf값: 0.17(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 353(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.39(brs, 9H), 1.69(s, 6H), 5.02(brs, 1H), 7.51-7.55(m, 1H), 7.67-7.71(m, 1H), 7.76(dd, J1=8.5Hz, J2=2.4Hz, 1H), 8.03-8.07(m, 1H), 8.14(d, J=1.0Hz, 1H), 8.35-8.36(m, 1H), 8.75(dd, J1=2.4Hz, J2=0.7Hz, 1H), 10.21(brs, 1H).
3-tert-부톡시카르보닐아미노-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸(화합물 3-3)
Rf값: 0.10(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.39(brs, 9H), 1.55(s, 9H), 1.67(s, 6H), 4.99(brs, 1H), 7.27-7.61(m, 6H), 8.08-8.09(m, 1H), 9.75(brs, 1H).
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-(1-메틸비닐)-1H-인다졸(화합물 3-4)
Rf값: 0.24(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 392(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.39(brs, 9H), 1.68(s, 6H), 2.35(dd, J1=1.5Hz, J2=0.7Hz, 3H), 4.97(brs, 1H), 5.53-5.56(m, 1H), 5.83-5.85(m, 1H), 7.47-7.53(m, 3H), 7.57-7.61(m, 2H), 7.64(dd, J1=8.5Hz, J2=1.5Hz, 1H), 8.12-8.13(m, 1H).
(실시예 4)
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-메톡시카르보닐-1H-인다졸(화합물 4-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00128
1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-메톡시카르보닐-1H-인다졸(화합물 1-2) 70 mg(0.14 mmol)에 테트라히드로푸란 2 ml, 메탄올 2 ml 및 1 N 수산화나트륨 수용액 0.2 ml를 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 클로로포름 50 ml에 부어 첨가하고, 물, 포화 염 화나트륨 수용액으로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 51 mg을 백색 분말로서 얻었다(수율 91%).
Rf값: 0.24(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 410(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.42(brs, 9H), 1.68(s, 6H), 4.07(s, 3H), 5.05(brs, 1H), 7.45-7.61(m, 6H), 8.38-8.41(m, 1H), 11.09(brs, 1H).
이하, 화합물 4-1의 제조 방법에 따라 화합물 4-2 내지 4-3을 제조하였다.
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-포르밀-1H-인다졸(화합물 4-2)
Rf값: 0.45(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 380(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.44(brs, 9H), 1.68(s, 6H), 5.12(brs, 1H), 7.41-7.48(m, 6H), 8.45-8.47(m, 1H), 10.31(s, 1H), 11.26(brs, 1H).
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피롤-1-일)-1H-인다졸(화합물 4-3)
Rf값: 0.40(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 417(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.38(brs, 9H), 1.62(s, 6H), 4.91(brs, 1H), 6.21(dd, J1=2.2Hz, J2=2.2Hz, 2H), 6.72(dd, J1=2.2Hz, J2=2.2Hz, 2H), 7.04-7.09(m-2H), 7.29-7.33(m, 2H), 7.46-7.53(m, 2H), 8.06(s, 1H), 10.23(brs, 1H).
(실시예 5)
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00129
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸(화합물 3-1) 285 mg(0.63 mmol)에 메탄올 4 ml 및 4 N 염화수소/1,4-디옥산 용액 8 ml를 첨가하고, 아르곤 기류하, 실온에서 2.5 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올 1.5 ml를 첨가하여 용해시킨 후, 1,4-디옥산 10 ml를 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취하고, 디에틸에테르로 세정함으로써, 표기의 화합물 130 mg을 백색 분말로서 얻었다(수율 63%).
융점: 268-270℃(분해).
Rf값: 0.30(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 252(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.68(s, 6H), 7.62-7.66(m, 3H), 7.69(dd, J1=8.8Hz, J2=1.7Hz, 1H), 7.77(d, J=8.8Hz, 2H), 8.06(dd, J1=1.7Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.14(d, J=1.0Hz, 1H), 8.67(brs, 3H).
이하, 화합물 5-1의 제조 방법에 따라 화합물 5-2 내지 5-73을 제조하였다. 단, 화합물 5-15 합성에서는 분리, 정제하기 위해서 고속 액체 크로마토그래피(용출 용매; 0.03 용량% 트리플루오로아세트산 수용액: 아세토니트릴 혼합액=70:30(V/V))를 이용하였다. 그 때, 염산염에서 트리플루오로아세트산염으로 교환되었다.
1-아세틸-5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-2)
융점: 247-250℃.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 294(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.66(s, 6H), 2.75(s, 3H), 7.66(d, J=8.6Hz, 2H), 7.83(d, J=8.6Hz, 2H), 7.98(dd, J1=8.8Hz, J2=1.7Hz, 1H), 8.10(brs, 3H), 8.21(dd, J1=1.7Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.38-8.41(m, 1H), 8.53(d, J=1.0Hz, 1H).
5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-3)
융점: 271-273℃(분해).
Rf값: 0.31(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 253(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.72(s, 6H), 7.63-7.68(m, 1H), 8.11-8.13(m, 2H), 8.15(dd, J1=8.8Hz, J2=1.7Hz, 1H), 8.20(d, J=1.0Hz, 1H), 8.54(dd, J1=1.7Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.72(brs, 3H), 8.85-8.86(m, 1H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-니트로-1H-인다졸 1염산염(화합물 5-4)
융점: 255-261℃(분해).
Rf값: 0.33(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
IR 스펙트럼(KBr, cm-1): 1516, 1332
질량 스펙트럼(CI, m/z): 297(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.69(s, 6H), 7.47-7.51(m, 3H), 7.65-7.68(m, 2H), 8.00(dd, J1=8.5Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.31(d, J=1.0Hz, 1H), 8.66(brs, 3H), 13.93(brs, 1H).
4-아미노-5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-5)
융점: 228-235℃(분해).
Rf값: 0.15(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 267(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.69(s, 6H), 6.82(dd, J1=8.4Hz, J2=0.9Hz, 1H), 7.03(d, J=8.4Hz, 1H), 7.53(d, J=8.5Hz), 2H), 7.62(d, J=8.5Hz), 2H), 8.27(d, J=0.9Hz, 1H), 8.60(brs, 3H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-벤질아미노-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-6)
융점: 185-192℃(분해).
Rf값: 0.49(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 357(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.68(s, 6H), 4.59(s, 2H), 6.82(dd, J1=8.3Hz, J2=1.0Hz, 1H), 6.97(d, J=8.3Hz, 1H), 7.16-7.31(m, 5H), 7.50(d, J=8.5Hz, 2H), 7.62(d, J=8.5Hz, 2H), 8.08(d, J=1.0Hz, 1H), 8.56(brs, 3H), 12.82(brs, 1H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-메틸아미노-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-7)
융점: 202-206℃(분해).
Rf값: 0.33(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 281(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.68(s, 6H), 3:03(s, 3H), 6.79(d, J=8.3Hz, 1H), 6.95(d, J=8.3Hz, 1H), 7.47(d, J=8.4Hz, 2H), 7.60(d, J=8.4Hz, 2H), 8.29(s, 1H), 8.53(brs, 3H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-메톡시카르보닐-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-8)
융점: 264-267℃(분해).
Rf값: 0.49(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
IR 스펙트럼(KBr, cm-1): 1721
질량 스펙트럼(CI, m/z): 310(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.68(s, 6H), 3.95(s, 3H), 7.66-7.69(m, 2H), 7.75-7.80(m, 4H), 8.28-8.30(m, 1H), 8.45(brs, 3H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-카르복시-1H-인다졸 1염산염(화합물 5-9)
융점: 274-280℃(분해).
IR 스펙트럼(KBr, cm-1): 1689
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 296(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.68(s, 6H), 7.66(d, J=8.5Hz, 2H), 7.76-7.80(m, 4H), 8.30-8.31(m, 1H), 8.51(brs, 3H), 13.90(brs, 1H).
3-아미노카르보닐-5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸 1염산염(화합물 5-10)
융점: 258-261℃.
Rf값: 0.10(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
IR 스펙트럼(KBr, cm-1): 1664
질량 스펙트럼(CI, m/z): 295(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.68(s, 6H), 7.38(brs, 1H), 7.66(d, J=8.5Hz, 2H), 7.70(dd, J1=8.8Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.73-7.79(m, 4H), 8.40(brs, 3H), 8.41-8.43(m, 1H), 13.65(brs, 1H).
3-아미노-5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-11)
융점: 220-222℃(분해).
Rf값: 0.10(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 267(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, δ ppm): 1.79(s, 6H), 7.38(brs, 3H), 7.56(d, J=8.8Hz, 1H), 7.63-7.66(m, 2H), 7.78-7.81(m, 2H), 7.99(dd, J1=8.8Hz, J2=1.7Hz, 1H), 8.25-8.26(m, 1H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-히드록시이미노메틸-1H-인다졸 1염산염(화합물 5-12)
융점: 227-230℃(분해).
Rf값: 0.21(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 295(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.68(s, 6H), 7.64-7.69(m, 3H), 7.74(d, J=8.5Hz, 2H), 7,76(dd, J1=8.8Hz, J2=1.7Hz, 1H), 8.29-8.31(m, 1H), 8.40(s, 1H), 8.53(brs, 3H), 11.44(s, 1H), 13.45(brs, 1H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-시아노-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-13)
융점: 224-227℃(분해).
Rf값: 0.45(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
IR 스펙트럼(KBr, cm-1): 2241
질량 스펙트럼(CI, m/z): 277(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δ ppm): 1.68(s, 6H), 7.66(d, J=8.5Hz, 2H), 7.84-7.92(m, 4H), 8.14-8.15(m, 1H), 8.61(brs, 3H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-히드록시메틸-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-14)
융점: 238-242℃(분해).
Rf값: 0.17(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 282(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δ ppm): 1.68(s, 6H), 4.83(s, 2H), 7.57(dd, J1=8.8Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.64(d, J=8.5Hz, 2H), 7.69(dd, J1=8.8Hz, J2=1.7Hz, 1H), 7.78(d, J=8.5Hz, 2H), 8.15(dd, J1=1.7Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.57(brs, 3H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-(1-메틸비닐)-1H-인다졸 1트리플루오로아세트산염(화합물 5-15)
융점: 221-225℃(분해).
Rf값: 0.43(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 292(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD, δ ppm): 1.79(s, 6H), 2.31-2.33(m, 3H), 5.43-5.45(m, 1H), 5.80-5.83(m, 1H), 7.58-7.63(m, 3H), 7.70(dd, J1=8.8Hz, J2=1.6Hz, 1H), 7.75-7.80(m, 2H), 8.14(dd, J1=1.6Hz, J2=0.7Hz, 1H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-디메틸아미노-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-16)
융점: 219-224℃(분해).
Rf값: 0.46(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 295(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.69(s, 6H), 2.84(s, 6H), 7.14(d, J=8.5Hz, 1H), 7.21-7.25(m, 1H), 7.49(d, J=8.5Hz, 2H), 7.61(d, J=8.5Hz, 2H), 8.34(s, 1H), 8.64(brs, 3H).
5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-니트로-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-17)
Rf값: 0.40(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 298(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.73(s, 6H), 7.72(d, J=8.5Hz, 1H), 7.85-7.88(m, 1H), 8.02(dd, J1=8.5Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.18(dd, J1=8.5Hz, J2=2.5Hz, 1H), 8.30(d, J=0.7Hz, 1H), 8.75-8.85(m, 4H).
4-(N-아세틸아미노)-5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-18)
융점: 218-221℃.
Rf값: 0.09(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 309(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.68(s, 6H), 1.99(s, 3H), 7.33(d, J=8.5Hz, 1H), 7.47-7.53(m, 3H), 7.61(d, J=8.3Hz, 2H), 7.91(s, 1H), 8.58-8.72(m, 3H), 9.72(brs, 1H).
5-[4-(아미노메틸)페닐]-4-니트로-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-19)
융점: 269-274℃(분해).
Rf값: 0.21(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 269(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 4.08-4.12(m, 2H), 7.44-7.7.48(m, 3H), 7.59(d, J=8.3Hz, 2H), 8.00(dd, J1=8.5Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.31(d, J=1.0Hz, 1H), 8.46(brs, 3H).
4-아미노-5-[4-(아미노메틸)페닐]-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-20)
Rf값: 0.08(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 238(M+).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 4.04-4.08(m, 2H), 6.90-6.94(m, 1H), 7.06(d, J=8.3Hz, 1H), 7.51(d, J=8.5Hz, 2H), 7.58(d, J=8.5Hz, 2H), 8.30(d, J=1.0Hz, 1H), 8.48(brs, 3H).
4-아미노-5-[4-(1-아미노시클로펜틸)페닐]-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-21)
융점: 234-237℃.
Rf값: 0.26(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 293(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.75-2.03(m, 4H), 2.16-2.28(m, 4H), 6.87-6.90(m, 1H), 7.06(d, J=8.5Hz, 1H), 7.53(d, J=8.5Hz, 2H), 7.63(d, J=8.5Hz, 2H), 8.29(d, J=1.0Hz, 1H), 8.48-8.62(m, 3H).
4-아미노-5-[4-(1-아미노-1-에틸프로필)페닐]-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-22)
융점: 197-199℃(분해).
Rf값: 0.35(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 295(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 0.83(t, J=7.3Hz, 6H), 1.64-2.13(m, 4H), 6.86-6.90(m, 1H), 7.07(d, J=8.5Hz, 1H), 7.48-7.56(m, 4H), 8.30(d, J=1.0Hz, 1H), 8.55-8.70(m, 3H).
5-[4-(아미노메틸)페닐]-4-디메틸아미노-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-23)
융점: 188-192℃(분해).
Rf값: 0.30(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 267(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 2.87(s, 6H), 4.05-4.08(m, 2H), 7.14(d, J=8.5Hz, 1H), 7.20-7.30(m, 1H), 7.48(d, J=8.2Hz, 2H), 7.55(d, J=8.2Hz, 2H), 8.33-8.55(m, 4H).
5-[4-(1-아미노시클로펜틸)페닐]-4-디메틸아미노-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-24)
융점: 175-178℃(분해).
Rf값: 0.44(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 320(M+).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.76-2.01(m, 4H), 2.16-2.28(m, 4H), 2.85(s, 6H), 7.14(d, J=8.5Hz, 1H), 7.20-7.27(m, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 2H), 7.60(d, J=8.4Hz, 2H), 8.32-8.37(m, 1H), 8.50(brs, 3H).
5-[4-(1-아미노-1-에틸프로필)페닐]-4-디메틸아미노-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-25)
Rf값: 0.51(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 323(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 0.81(t, J=7.3Hz, 6H), 1.91-2.12(m, 4H), 2.82(s, 6H), 7.14-7.22(m, 2H), 7.44-7.52(m, 4H), 8.29-8.33(m, 1H), 8.55-8.68(m, 3H).
5-[4-(1-아미노에틸)페닐]-4-디메틸아미노-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-26)
융점: 180-182℃(분해).
Rf값: 0.47(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 280(M+).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.55(d, J=6.8Hz, 3H), 2.79(s, 6H), 4.39-4.52(m, 1H), 7.12(d, J=8.4Hz, 1H), 7.17(d, J=8.4Hz, 1H), 7.44-7.55(m, 4H), 8.28(s, 1H), 8.31(brs, 3H).
5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)-3-클로로피리딘-2-일]-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-27)
융점: 179-182℃.
Rf값: 0.47(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 287(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.73(s, 6H), 7.62-7.70(m, 2H), 8.13-8.14(m, 1H), 8.18(d, J=0.7Hz, 1H), 8.28(d, J=2.2Hz, 1H), 8.84(d, J=2.2Hz, 1H), 8.85-8.98(m, 3H).
5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-에틸-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-28)
융점: 247-255℃(분해).
Rf값: 0.44(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 281(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.19(t, J=7.6Hz, 3H), 1.78(s, 6H), 2.97(q, J=7.6Hz, 2H), 7.39(d, J=8.5Hz, 1H), 7.52(dd, J1=8.5Hz, J2=0.9Hz, 1H), 7.88(d, J=8.3Hz, 1H), 8.31(d, J=0.9Hz, 1H), 8.43-8.47(m, 1H), 9.00-9.21(m, 4H).
5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-시클로프로필-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-29)
융점: 209-213℃(분해).
Rf값: 0.47(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 293(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 0.47-0.53(m, 2H), 0.86-0.93(m, 2H), 1.78(s, 6H), 2.41-2.50(m, 1H), 7.47(d, J=8.5Hz, 1H), 7.52-7.56(m, 1H), 8.02(d, J=8.3Hz, 1H), 8.25(d, J=1.0Hz, 1H), 8.43-8.46(m, 1H), 8.99-9.10(m, 4H).
5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-비닐-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-30)
융점: 162-166℃(분해).
Rf값: 0.35(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 279(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.75(s, 6H), 5.59(dd, J1=11.5Hz, J2=1.2Hz, 1H), 5.98(dd, J1=17.8Hz, J2=1.2Hz, 1H), 6.92(dd, J1=17.8Hz, J2=11.5Hz, 1H), 7.51(d, J=8.8Hz, 1H), 7.62(dd, J1=8.8Hz, J2=0.9Hz, 1H), 7.73(d, J=8.5Hz, 1H), 8.26-8.29(m, 1H), 8.40(d, J=0.9Hz, 1H), 8.91-8.98(m, 4H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-디에틸아미노-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-31).
융점: 182-184℃(분해).
Rf값: 0.51(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 323(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 0.78-1.04(m, 6H), 1.68(s, 6H), 3.00-3.17(m, 4H), 7.17(d, J=8.5Hz, 1H), 7.24-7.33(m, 1H), 7.39-7.74(m, 4H), 8.21(s, 1H), 8.50(brs, 3H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(2-히드록시에틸)-1H-인다졸 2염산염(화 합물 5-32)
융점: 202-203℃(분해).
Rf값: 0.11(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=4:1:0.05(V/V/V, )).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 296(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.70(s, 6H), 3.02(t, J=7.4Hz, 2H), 3.61(t, J=7.4Hz, 2H), 7.15(d, J=8.5Hz, 1H), 7.41-7.47(m, 3H), 7.65(d, J=8.4Hz, 2H), 8.18(d, J=1.0Hz, 1H), 8.68(brs, 3H).
5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-(2-히드록시에틸)-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-33)
Rf값: 0.44(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 297(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.74(s, 6H), 3.16(t, J=7.1Hz, 2H), 3.73(t, J=7.1Hz, 2H), 7.39(d, J=8.5Hz, 1H), 7.49(dd, J1=8.5Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.76(d, J=8.3Hz, 1H), 8.12(dd, J1=8.3Hz, J2=2.4Hz, 1H), 8.23(d, J=1.0Hz, 1H), 8.59-8.82(m, 3H), 8.86(d, J=2.4Hz, 1H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(1-히드록시에틸)-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-34)
성상: 백색 분말.
Rf값: 0.25(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=10:1:0.1(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 296(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.43(d, J=6.5Hz, 3H), 1.70(s, 6H), 4.95(q, J=6.5Hz, 1H), 7.10(d, J=8.5Hz, 1H), 7.40(d, J=8.4Hz, 2H), 7.45(dd, J1=8.5Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.65(d, J=8.4Hz, 2H), 8.35(d, J=1.0Hz, 1H), 8.65-8.81(m, 3H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-히드록시메틸-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-35)
성상: 백색 분말.
Rf값: 0.18(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=10:1:0.1(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 282(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.70(s, 6H), 4.68(s, 2H), 7.25(d, J=8.5Hz, 1H), 7.49-7.55(m, 3H), 7.64(d, J=8.5Hz, 2H), 8.28(d, J=1.0Hz, 1H), 8.59-8.77(m, 3H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-시아노-1H-인다졸 1염산염(화합물 5-36)
성상: 백색 분말.
융점: 270-272℃.
Rf값: 0.38(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=10:1:0.1(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 277(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.71(s, 6H), 7.61(d, J=8.8Hz, 1H), 7.69-7.81(m, 4H), 8.02(d, J=8.8Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.68-8.85(m, 3H), 13.85(brs, 1H).
6-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-37)
융점: 265-269℃.
Rf값: 0.44(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 252(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.69(s, 6H), 7.44(dd, J1=8.4Hz, J2=1.5Hz, 1H), 7.66-7.70(m, 2H), 7.76-7.82(m, 3H), 7.85(dd, J1=8.4Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.11(d, J=1.0Hz, 1H), 8.73(brs, 3H).
1-아세틸-6-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-38)
융점: 225-230℃.
Rf값: 0.64(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 294(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.69(s, 6H), 2.75(s, 3H), 7.69-7.73(m, 2H), 7.76(dd, J1=8.3Hz, J2=1.7Hz, 1H), 7.78-7.83(m, 2H), 8,01(dd, J1=8.3Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.52(d, J=0.7Hz, 1H), 8.55-8.56(m, 1H), 8.60(brs, 3H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피롤-1-일)-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-39)
융점: 244-247℃(분해).
Rf값: 0.44(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 317(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.61(s, 6H), 6.18(dd, J1=2.2Hz, J2=2.0Hz, 2H), 6.80(dd, J1=2.2Hz, J2=2.0Hz, 2H), 7.16-7.22(m, 2H), 7.44-7.49(m, 3H), 7.67(dd, J1=8.5Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.86-7.87(m, 1H), 8.46(brs, 3H), 13.47(brs, 1H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-이소프로폭시-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-40)
융점: 242-246℃(분해).
Rf값: 0.39(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 310(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.13(d, J=6.1Hz, 6H), 1.68(s, 6H), 4.52(septet, J=6.1Hz, 1H), 7.29(dd, J1=8.5Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.33(d, J=8.5Hz, 1H), 7.55-7.70(m, 4H), 8.18(d, J=0.7Hz, 1H), 8.65(brs, 3H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-41)
융점: 205-208℃(분해).
Rf값: 0.46(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 335(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.35-1.55(m, 6H), 1.68(s, 6H), 3.00-3.12(m, 4H), 7.14(d, J=8.5Hz, 1H), 7.19(dd, J1=8.5Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.53-7.62(m, 4H), 8.23(d, J=0.7Hz, 1H), 8.61(brs, 3H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-42)
융점: 218-224℃(분해).
Rf값: 0.44(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 320(M+).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.67(s, 6H), 1.71-1.80(m, 4H), 3.18-3.34(m, 4H), 6.91(d, J=8.2Hz, 1H), 7.01(d, J=8.2Hz, 1H), 7.41(d, J=8.4Hz, 2H), 7.54(d, J=8.4Hz, 2H), 8.30(s, 1H), 8.57(brs, 3H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(모르폴린-4-일)-1H-인다졸 3염산염(화 합물 5-43)
융점: 268-272℃(분해).
Rf값: 0.39(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 337(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.68(s, 6H), 3.05-3.11(m, 4H), 3.50-3.68(m, 4H), 7.17(d, J=8.5Hz, 1H), 7.25(dd, J1=8.5Hz, J2=0.8Hz, 1H), 7.55-7.64(m, 4H), 8.28(d, J=0.8Hz, 1H), 8.55-8.67(m, 3H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-메톡시-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-44)
융점: 258-261℃(분해).
Rf값: 0.34(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 282(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.68(s, 6H), 4.07(s, 3H), 7.24(dd, J1=8.5Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.29(d, 1=8.5Hz, 1H), 7.53-7.62(m, 4H), 8.37(d, J=0.7Hz, 1H), 8.61-8.73(m, 3H).
5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-메톡시-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-45)
융점: 195-201℃(분해).
Rf값: 0.32(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 283(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.76(s, 6H), 4.26(s, 3H), 7.31(dd, J1=8.6Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.68(d, J=8.6Hz, 1H), 8.14(d, J=8.3Hz, 1H), 8.39-8.47(m, 1H), 8.52-8.53(m, 1H), 8.95(d, J=2.2Hz, 1H), 8.97-9.13(m, 3H).
5-[5-(1-아미노시클로펜틸)피리딘-2-일]-4-메톡시-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-46)
융점: 195-203℃(분해).
Rf값: 0.41(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 309(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.70-2.05(m, 4H), 2.20-2.37(m, 4H), 4.26(s, 3H), 7.31(dd, J1=8.6Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.69(d, J=8.6Hz, 1H), 8.12(d, J=8.3Hz, 1H), 8.34-8.40(m, 1H), 8.52-8.53(m, 1H), 8.79-8.95(m, 4H).
5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-에톡시-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-47)
성상: 황색 분말.
융점: 198-201℃.
Rf값: 0.39(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=10:1:0.1(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 297(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.36(t, J=6.9Hz, 3H), 1.77(s, 6H), 4.58(q, J=6.9Hz, 2H), 7.32(dd, J1=8.5Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.69(d, J=8.5Hz, 1H), 8.21(d, J=8.8Hz, 1H), 8.44-8.51(m, 2H), 8.97(d, J=2.4Hz, 1H), 9.00-9.18(m, 3H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-히드록시-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-48)
융점: 194-198℃(분해).
Rf값: 0.12(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 268(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm), 1.68(s, 6H), 7.05(dd, J1=8.5Hz, J2=0.9Hz, 1H), 7.27(d, J=8.5Hz, 1H), 7.57(d, J=8.5Hz, 2H), 7.63(d, J=8.5Hz, 2H), 8.32(d, J=09Hz, 1H), 8.59(brs, 3H), 10.06(brs, 1H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-에톡시-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-49)
융점: 248-256℃(분해).
Rf값: 0.34(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 296(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.25(t, J=7.0Hz, 3H), 1.68(s, 6H), 4.32(q, J=7.0Hz, 2H), 7.26(dd, J1=8.5Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.31(d, J=8.5Hz, 1H), 7.52-7.70(m, 4H), 8.28(d, J=1.0Hz, 1H), 8.62(brs, 3H).
5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-이소프로폭시-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-50)
융점: 211-213℃.
Rf값: 0.39(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 311(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.22(d, J=6.1Hz, 6H), 1.74(s, 6H), 4.77-4.86(m, 1H), 7.34(dd, J1=8.7Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.75(d, J=8.7Hz, 1H), 8.15(d, J=8.5Hz, 1H), 8.23-8.35(m, 2H), 8.87(brs, 3H), 8.93(d, J=2.2Hz, 1H).
5-[5-(1-아미노-1-에틸프로필)피리딘-2-일]-4-메톡시-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-51)
융점: 204-206℃(분해).
Rf값: 0.41(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 311(M++1)
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 0.85(t, J=7.3Hz, 6H), 1.95-2.25(m, 4H), 4.29(s, 3H), 7.32(d, J=8.8Hz, 1H), 7.70(d, J=8.8Hz, 1H), 8.22(d, J=8.3Hz, 1H), 8.35-8.47(m, 1H), 8.57(s, 1H), 8.87-94(m, 1H), 9.00-9.24(m, 3H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-n-프로폭시-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-52)
융점: 237-243℃(분해).
Rf값: 0.41(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 310(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 0.89(t, J=7.4Hz, 3H), 1.58-1.69(m, 8H), 4.22(t, J=6.5Hz, 2H), 7.26(dd, J1=8.5Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.31(d, J=8.5Hz, 1H), 7.55-7.64(m, 4H), 8.28(d, J=1.0Hz, 1H), 8.65(brs, 3H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-디플루오로메톡시-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-53)
융점: 227-230℃(분해).
Rf값: 0.32(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 318(M++1).
1H-NMR 스펙트럼/DMSO-d6, δ ppm): 1.69(s, 6H), 7.20(t, 2JF-H=73.6Hz, 1H), 7.42(d, J=8.5Hz, 1H), 7.54-7.70(m, 5H), 8.14(d, 0.7Hz, 1H), 8.63(brs, 3H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-54)
Rf값: 0.35(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 350(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.73(s, 6H), 4.91(q, 3JF-H=9.0Hz, 2H), 7.35(d, J=8.5Hz, 1H), 7.39(dd, J1=8.5Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.55-65(m, 4H), 8.33(d, J=0.7Hz, 1H). 8.60(brs, 3H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-n-부톡시-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-55)
융점: 227-229℃(분해).
Rf값: 0.36(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 323(M+).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 0.83(t, J=7.3Hz, 3H), 1.27-1.39(m, 2H), 1.55-1.65(m, 2H), 1.67(s, 6H), 4.24(t, J=6.5Hz, 2H), 7.24-7.32(m, 2H), 7.52-7.65(m, 4H), 8.28(s, 1H), 8.42-8.55(m, 3H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(2-플루오로에톡시)-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-56)
Rf값: 0.31(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 314(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.68(s, 6H), 4.46-4.77(m, 4H), 7.29(dd, J1=8.5Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.33(d, J=8.5Hz, 1H), 7.56-7.66(m, 4H), 8.30(d, J=0.7Hz, 1H), 8.50(brs, 3H).
4-알릴옥시-5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-57)
융점: 205-207℃(분해).
Rf값: 0.33(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 308(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.68(s, 6H), 4.83(ddd, J1=5.1Hz, J2=1.6Hz, J3=1.5Hz, 2H), 5.15(ddd, J1=10.5Hz, J2=3.4Hz, J3=1.6Hz, 1H), 5.30(ddd, J1=17.1Hz, J2=3.4Hz, J3=1.5Hz, 1H), 5.92-6.05(m, 1H), 7.24-7.34(m, 2H), 7.55-7.66(m, 4H), 8.29(s, 1H), 8.63(brs, 3H).
5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-n-프로폭시-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-58)
융점: 194-198℃(분해).
Rf값: 0.38(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 311(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 0.93(t, J=7.3Hz, 3H), 1.68-1.80(m, 8H), 4.46(t, J=6.5Hz, 2H), 7.33(dd, J1=8.7Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.71(d, J=8.7Hz, 1H), 8.17(d, J=8.5Hz, 1H), 8.40-8.44(m, 2H), 8.95-9.08(m, 4H).
5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-디플루오로메톡시-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-59)
융점: 170-173℃.
Rf값: 0.37(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 319(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.73(s, 6H), 7.31(t, 2JF-H=73.7Hz, 1H), 7.60(dd, J1=8.8Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.78(d, J=8.8Hz, 1H), 7.88(dd, J1=8.3Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.10(dd, J1=8.3Hz, J2=2.4Hz, 1H), 8.18(d, J=0.7Hz, 1H), 8.69(brs, 3H), 8.90(dd, J1=2.4Hz, J2=0.7Hz, 1H).
5-[5-(1-아미노-1-에틸프로필)피리딘-2-일]-4-에톡시-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-60)
융점: 200-202℃(분해).
Rf값: 0.49(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 325(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 0.85(t, J=7.3Hz, 6H), 1.34(t, J=7.0Hz, 3H), 1.95-2.30(m, 4H), 4.58(q, J=7.0Hz, 2H), 7.33(dd, J=8.8Hz, J=0.9Hz, 1H), 7.71(d, J=8.5Hz, 1H), 8.26(d, J=8.8Hz, 1H), 8.40-8.55(m, 2H), 8.92(d, J=2.2Hz, 1H), 9.00-9.25(m, 3H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피리딘-4-일)-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-61)
융점: 266-269℃(분해).
Rf값: 0.31(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:l:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 329(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.62(s, 6H), 7.26(d, J=8.3Hz, 2H), 7.46-7.52(m, 3H), 7.70-7.73(m, 2H), 7.80(dd, J1=8.8Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.95(d, J=1.0Hz, 1H), 8.59-8.70(m, 3H), 8.77(dd, J1=5.1Hz, J2=1.4Hz, 2H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피리딘-3-일)-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-62)
Rf값: 0.32(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 329(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.59(s, 6H), 7.24(d, J=8.5Hz, 2H), 7.42-7.47(m, 3H), 7.54(dd, J1=7.8Hz, J2=5.0Hz, 1H), 7.71(dd, J1=8.8Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.85(d, J=1.0Hz, 1H), 7.90-7.94(m, 1H), 8.44-8.50(m, 4H), 8.58(dd, J1=5.0Hz, J2=1.6Hz, 1H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피리딘-2-일)-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-63)
융점: 210-214℃(분해).
Rf값: 0.28(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 329(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.59(s, 6H), 7.15-7.24(m, 3H), 7.36-763(m, 4H), 7.69-7.75(m, 2H), 7.87(s, 1H), 8.40-8.50(m, 3H), 8.67-8.70(m, 1H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피라졸-4-일)-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-64)
융점: 259-267℃(분해).
Rf값: 0.15(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 318(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.66(s, 6H), 7.26-7.31(m, 3H), 7.47-7.53(m, 5H), 8.05(d, J=1.2Hz, 1H), 8.62(brs, 3H).
5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-(피라졸-4-일)-1H-인다졸 4염산염(화합물 5-65)
Rf값: 0.17(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 319(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.71(s, 6H), 7.35(d, J=8.1Hz, 1H), 7.48-7.59(m, 4H), 7.97-8.00(m, 1H), 8.10(d, J=1.0Hz, 1H), 8.71-8.80(m, 3H), 8.88(d, J=2.4Hz, 1H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-66)
성상: 옅은 황색 분말.
융점: 212-214℃(분해).
Rf값: 0.27(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=10:1:0.1(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 319(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.69(s, 6H), 6.60(s, 1H), 7.33(d, J=8.7Hz, 1H), 7.36(d, J=8.3Hz, 2H), 7.62(d, J=8.3Hz, 2H), 7.68(dd, J1=8.7Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.32(d, J=1.0Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 8.61-8.78(m, 3H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피라졸-3-일)-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-67)
성상: 황색 분말.
Rf값: 0.15(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=10:1:0.1(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 318(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.66(s, 6H), 5.90(d, J=2.2Hz, 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 2H), 7.34(d, J=8.5Hz, 1H), 7.53(d, J=8.4Hz, 2H), 7.62(dd, J1=8.5Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.69(d, J=2.2Hz, 1H), 8.11(d, J=1.0Hz, 1H), 8.66-8.82(m, 3H).
5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(이소옥사졸-5-일)-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-68)
성상: 담황색 분말.
융점: 256-258℃(분해).
Rf값: 0.41(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=10:1:0.1(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 319(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.68(s, 6H), 6.24(d, J=2.0Hz, 1H), 7.31-7.37(m, 2H), 7.42(d, J=8.5Hz, 1H), 7.56-7.62(m, 2H), 7.79(dd, J1=8.5Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.21(d, J=1.0Hz, 1H), 8.59(d, J=2.0Hz, 1H), 8.63-8.80(m, 3H).
5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-히드록시-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-69)
융점: 255-260℃(분해).
Rf값: 0.40(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 269(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.74(s, 6H), 7.08(dd, J1=8.8Hz, J2=0.9Hz, 1H), 7.95(d, J=8.8Hz, 1H), 8.21(d, J=0.9Hz, 1H), 8.26(d, J=8.8Hz, 1H), 8.33(dd, J1=8.8Hz, J2=2.3Hz, 1H), 8.82(d, J=2.3Hz, 1H), 8.89-9.01(m, 3H).
5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딜-2-일]-4-시클로프로필옥시-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-70)
융점: 203-205℃(분해).
Rf값: 0.52(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 309(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 0.88-0.92(m, 4H), 1.76(s, 6H), 4.53-456(m, 1H), 7.31(dd, J1=8.5Hz, J2=0.9Hz, 1H), 7.65(d, J=8.5Hz, 1H), 8.10(d, J=8.5Hz, 1H), 8.47-8.51(m, 1H), 8.65(d, J=0.9Hz, 1H), 8.96(d, J=2.2Hz, 1H), 9.00-9.12(m, 3H).
5-[5-(1-아미노-1-에틸프로필)피리딘-2-일]-4-시클로프로필옥시-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-71)
융점: 207-209℃(분해).
Rf값: 0.58(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 337(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 0.85-0.91(m, 10H), 1.85-2.31(m, 4H), 4.50-4.59(m, 1H), 7.32(d, J=9.0Hz, 1H), 7.68(d, J=9.0Hz, 1H), 8.55(d, J=8.5Hz, 1H), 8.30-42(m, 1H), 8.65(s, 1H), 8.80-8.95(m, 1H), 8.91-9.20(m, 3H).
5-[4-(1-아미노-1-에틸프로필)페닐]-4-디플루오로메톡시-1H-인다졸 2염산염(화합물 5-72)
융점: 234-237℃.
Rf값: 0.54(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 346(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 0.80(dd, J1=7.3Hz, J2=7.3Hz, 6H), 1.97(dq, J1=15.1Hz, J2=7.3Hz, 2H), 2.10(dq, J1=15.1Hz, J2=7.3Hz, 2H), 7.14(t, 2JF-H=73.6Hz, 1H), 7.45(d, J=8.5Hz, 1H), 7.50-7.62(m, 5H), 8.13(d, J=0.7Hz, 1H), 8.59-8.76(m, 3H).
5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-시클로프로필메틸옥시-1H-인다졸 3염산염(화합물 5-73)
융점: 270-272℃(분해).
Rf값: 0.68(클로로포름:메탄올:28% 암모니아수=5:1:0.01(V/V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 323(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 0.25-0.34(m, 2H), 0.45-0.53(m, 2H), 1.11-1.26(m, 1H), 1.78(s, 6H), 4.35(d, J=7.1Hz, 2H), 7.35(dd, J1=8.5Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.69(d, J=8.5Hz, 1H), 8.32(d, J=8.5Hz, 1H), 8.45(d, J=1.0Hz, 1H), 8.55-8.65(m, 1H), 9.01(d, J=2.2Hz, 1H), 9.08-9.30(m, 3H).
(실시예 6)
4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert--부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸(화합물 6-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00130
1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페 닐]-4-니트로-1H-인다졸(화합물 1-7) 336 mg(0.68 mmol)에 1,4-디옥산 10 ml, 에탄올 20 ml를 첨가하고, 5% 팔라듐-탄소(함수) 672 mg의 에탄올 10 ml 현탁액을 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 225 mg을 백색 분말로서 얻었다(수율 81%).
Rf값: 0.45(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 466(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.40(brs, 9H), 1.68(s, 6H), 1.73(s, 9H), 4.98(brs, 1H), 7.30(d, J=8.5Hz11H), 7.40-7.43(m, 2H), 7.48-7.51(m, 2H), 7.56(d, J=8.5Hz, 1H), 8.14(s, 1H).
이하, 화합물 6-1의 제조 방법에 따라 화합물 6-2 내지 6-5를 제조하였다.
4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐]-1H-인다졸(화합물 6-2)
Rf값: 0.32(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 438(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.49(s, 9H), 1.73(s, 9H), 4.25-4.40(m, 4H), 4.92(brs, 1H), 7.28(d, J=8.5Hz, 1H), 7.37-7.45(m, 4H), 7.57(dd, J1=8.5Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.14(d, J=0.7Hz, 1H).
4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노시클로펜틸)페닐]-1H-인다졸(화합물 6-3)
Rf값: 0.40(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 492(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.39(brs, 9H), 1.73(s, 9H), 1.79-1.94(m, 4H), 2.06-2.27(m, 4H), 4.31(brs, 2H), 4.91(brs, 1H), 7.30(d, J=8.5Hz, 1H), 7.38-7.42(m, 2H), 7.47-7.51(m, 2H), 7.55-7.57(m, 1H), 8.14(d, J=0.7Hz, 1H).
4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-에틸프로필)페닐]-1H-인다졸(화합물 6-4)
Rf값: 0.22(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 494(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 0.80(t, J=7.3Hz, 6H), 1.42(brs, 9H), 1.73(s, 9H), 1.90-2.14(m, 4H), 4.29(brs, 2H), 4.81(brs, 1H), 7.31(d, J=8.5Hz, 1H), 7.38-7.45(m, 4H), 7.55-7.58(m, 1H), 8.14(d, J=0.7Hz, 1H).
4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노에틸) 페닐]-1H-인다졸(화합물 6-5)
Rf값: 0.31(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(FABlm/z): 452(M+).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.30-1.47(m, 12H), 1.64(s, 9H), 4.61-4.75(m, 1H), 5.77(brs, 2H), 7.19(d, J=8,4Hz, 1H), 7.25-7.30(m, 1H), 7.33-7.47(m, 5H), 8.59(d, J=0.7Hz, 1H).
(실시예 7)
4-벤질아미노-1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸(화합물 7)의 합성
Figure 112006024809812-pct00131
4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸(화합물 6-1) 47 mg(0.10 mmol)에 벤즈알데히드 11 mg(0.10 mmol)의 1,2-디클로로에탄 1 ml 용액 및 아세트산 7.0 mg(0.12 mmol)의 1,2-디클로로에탄 1 ml 용액을 첨가하고, 이어서, 수소화트리아세톡시붕소나트륨 28 mg(0.13 mmol)을 첨가하였다. 아르곤 기류하, 실온에서 1.5 시간 교반한 후, 수소화트리아세톡시붕소나트륨 42 mg(0.20 mmol)을 추가하여 실온에서 17.5 시간 교반하였다.
그 후, 벤즈알데히드 11 mg(0.10 mmol)의 1,2-디클로로에탄 1 ml 용액, 아세 트산 7.0 mg(0.12 mmol)의 1,2-디클로로에탄 1 ml 용액 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨 42 mg(0.20 mmol)을 첨가하여 실온에서 24 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 20 ml에 부어 첨가하고, 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 아세트산에틸 30 ml×2로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=6:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 28 mg을 백색 분말로서 얻었다(수율 49%).
Rf값: 0.29(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.40(brs, 9H), 1.66(s, 6H), I.70(s, 9H), 4.69(s, 2H), 4.80-5.03(m, 2H), 7.27-7.32(m, 6H), 7.35-7.38(m, 2H), 7.45-7.49(m, 2H), 7.58(d, J=8.0Hz, 1H), 8.08(s, 1H).
(실시예 8)
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-메틸아미노-1H-인다졸(화합물 8)의 합성
Figure 112006024809812-pct00132
4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸 에틸)페닐]-1H-인다졸(화합물 6-1) 47 mg(0.10 mmol)에 오르토포름산에틸 2 ml를 첨가하여 아르곤 기류하, 100℃에서 1 시간 교반하였다.
그 후, 감압 농축하여 얻어진 잔류물에 에탄올 3 ml를 첨가하고, 수소화붕소나트륨 40 mg(1.1 mmol)을 첨가하여 아르곤 기류하, 실온에서 17.5 시간 교반하였다. 그 후, 수소화붕소나트륨 200 mg(5.3 mmol)을 추가하여 가열 환류 조건에서 7 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 50 ml에 부어 첨가하고, 클로로포름 50 ml로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 4.2 mg을 백색 분말로서 얻었다(수율 11%).
Rf값: 0.38(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 381(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.40(brs, 9H), 1.68(s, 6H), 3.24(s, 3H), 4.99(brs, 1H), 6.82(dd, J1=8.3Hz, J2=0.8Hz, 1H), 7.11(d, J=8.3Hz, 1H), 7.34-7.38(m, 2H), 7.45-7.48(m, 2H), 8.29(d, J=0.8Hz, 1H).
(실시예 9)
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-카르복시-1H-인다 졸(화합물 9)의 합성
Figure 112006024809812-pct00133
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-메톡시카르보닐-1H-인다졸(화합물 4-1) 120 mg(0.29 mmol)에 테트라히드로푸란 10 ml, 메탄올 4 ml 및 1 N 수산화나트륨 수용액 20 ml를 첨가하여 75℃에서 7 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 10 중량% 시트르산 수용액 50 ml에 부어 첨가하고, 클로로포름 200 ml로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 미정제 결정을 디에틸에테르로 세정함으로써, 표기 화합물 21 mg을 백색 분말로서 얻었다(수율 18%).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 396(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.35(brs, 9H), 1.54(s, 6H), 7.22(brs, 1H), 7.44(d, J=8.4Hz, 2H), 7.61(d, J=8.4Hz, 2H), 7.70-7.80(m, 2H), 8.27(s, 1H), 12.96(brs, 1H), 13.82(brs, 1H).
(실시예 10)
3-아미노카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸(화합물 10)의 합성
Figure 112006024809812-pct00134
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-카르복시-1H-인다졸(화합물 9) 21 mg(0.053 mmol)에 1,1'-카르보닐디이미다졸 11 mg(0.068 mmol), 테트라히드로푸란 2 ml를 첨가하여 아르곤 기류하, 45℃에서 30 분간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 28% 암모니아 수용액 2 ml를 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 포화 염화암모늄 용액 20 ml에 부어 첨가하고, 아세트산에틸 30 ml로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 14 mg을 백색 분말로서 얻었다(수율 67%).
Rf값: 0.15(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.36(brs, 9H), 1.53(s, 6H), 7.21(brs, 1H), 7.36(brs, 1H), 7.43(d, J=8.3Hz, 2H), 7.59-7.74(m, 5H), 8.37-8.38(m, 1H), 13.55(brs, 1H).
(실시예 11)
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-히드록시이미노메틸-1H-인다졸(화합물 11-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00135
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-포르밀-1H-인다졸(화합물 4-2) 114 mg(0.300 mmol)의 에탄올 25 ml 용액에, 아르곤 기류하에서 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민 194 mg(1.50 mmol)의 에탄올 1 ml 용액을 첨가하였다. 이어서, 히드록실아민1염산염 83.0 mg(1.29 mmol)을 첨가하여 실온에서 7 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 포화 염화암모늄 수용액 50 ml를 첨가하여 아세트산에틸 100 ml로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 105 mg을 백색 분말로서 얻었다(수율 89%).
Rf값: 0.40(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 395(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.35(brs, 9H), 1.53(s, 6H), 7.19(brs, 1H), 7.43(d, J=8.5Hz, 2H), 7.57(dlJ=8.5Hz, 2H), 7.64(dd, J1=8.8Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.72(dd, J1=8.8Hz, J2=1.7Hz, 1H), 8.26-8.27(m, 1H), 8.39(s, 1H), 11.42(s, 1H), 13.38(brs, 1H).
이하, 화합물 11-1의 제조 방법에 따라 화합물 11-2를 제조하였다.
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-히드록시이미노메틸-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 11-2)
Rf값: 0.36(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 479(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.39(brs, 9H), 1.63-1.85(m, 9H), 2.02-2.13(m, 1H), 2.18-2.31(m, 2H), 3.76-3.85(m, 1H), 4.11-4.19(m, 1H), 4.96(brs, 1H), 5.68-5.73(m, 1H), 7.25(d, J=8.8Hz, 1H), 7.29-7.35(m, 2H), 7.43-7.50(m, 2H), 7.79(dd, J1=8.8Hz, J2=0.9Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.71(d, J=0.9Hz, 1H).
(실시예 12)
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-시아노-1H-인다졸(화합물 12-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00136
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-히드록시이미노메틸-1H-인다졸(화합물 11-1) 45 mg(0.11 mmol)의 테트라히드로푸란 5 ml 용액에, 아르곤 기류하에서 교반하면서 N,N-디이소프로필에틸아민 220 mg(1.7 mmol)의 테트라히드로푸란 0.5 ml 용액 및 무수 트리플루오로아세트산 240 mg(1.1 mmol)의 테트라히드로푸란 0.5 ml 용액을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2 시간 교반한 후, N,N-디이소프로필에틸아민 100 mg(0.77 mmol)의 테트라히드로푸란 0.5 ml 용액 및 무수 트리플루오로아세트산 100 mg(0.48 mmol)의 테트라히드로푸란 0.5 ml 용액을 첨가하여 0℃에서 1 시간 교반하였다. 이어서, 28% 암모니아수 5 ml를 첨가하고, 냉각욕을 분리하여 실온까지 서서히 승온시켰다.
반응 종료 후, 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액 50 ml에 부어 첨가하고, 아세트산에틸 50 ml로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=2:1 (V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 25 mg을 백색 분말로서 얻었다(수율 58%).
Rf값: 0.43(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 377(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.35(brs, 9H), 1.54(s, 6H), 7.21(brs, 1H), 7.44(d, J=8.4Hz, 2H), 7.71(d, J=8.4Hz, 2H), 7.81-7.88(m, 2H), 8.06-8.07(m, 1H).
이하, 화합물 12-1의 제조 방법에 따라 화합물 12-2를 제조하였다.
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-시아노-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 12-2)
Rf값: 0.55(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 460(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.39(brs, 9H), 1.63-1.88(m, 9H), 2.01-2.32(m, 3H), 3.78-3.87(m, 1H), 4.12-4.23(m, 1H), 4.97(brs, 1H), 5.72-5.77(m, 1H), 7.45(d, J=9.0Hz, 1H), 7.50-7.64(m, 4H), 7.98(dd, J1=9.0Hz, J2=0.9Hz, 1H), 8.41(d, J=0.9Hz, 1H).
(실시예 13)
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-히드록시메틸-1H-인다졸(화합물 13-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00137
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-포르밀-1H-인다졸(화합물 4-2) 11 mg(0.029 mmol)의 에탄올 3 ml 용액에, 아르곤 기류하에서 교반하면서 수소화붕소나트륨 2.0 mg(0.053 mmol)을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 50 ml를 첨가하고, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 10 mg을 백색 분말로서 얻었다(수율 91%).
Rf값: 0.32(n-헥산:아세트산에틸=1:2(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 382(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.35(brs, 9H), 1.53(s, 6H), 4.82(d, J=5.6Hz, 2H), 5.24(t, J=5.6Hz, 1H), 7.19(brs, 1H), 7.41(d, J=8.5Hz, 2H), 7.53-7.67(m, 4H), 8.09-8.10(m, 1H), 12.80(brs, 1H).
이하, 화합물 13-1의 제조 방법에 따라 화합물 13-2내지 13-3을 제조하였다.
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-히드록시메틸-2-(테 트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 13-2)
Rf값: 0.74(아세트산에틸).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 465(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.39(brs, 9H), 1.58-1.86(m, 10H), 1.99-2.13(m, 1H), 2.18-2.30(m, 2H), 3.75-3.86(m, 1H), 4.12-4.20(m, 1H), 4.89(d, J=5.4Hz, 2H), 4.96(brs, 1H), 5.68-5.73(m, 1H), 7.25(d, J=8.8Hz, 1H), 7.31-7.37(m, 2H), 7.42-7.48(m, 2H), 7.69(dd, J1=8.8Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.45(d, J=0.7Hz, 1H).
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(1-히드록시에틸)-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 13-3)
성상: 백색 분말.
Rf값: 0.29(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 479(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.39(brs, 9H), 1.59(d, J=5.1Hz, 3H), 1.60-1.83(m, 9H), 2.03-2.13(m, 1H), 2.18-2.33(m, 2H), 3.73-3.82(m, 1H), 4.13-4.19(m, 1H),4.96(brs, 1H), 5.19(q, J=5.IHz, 1H), 5.65-5.72(m, 1H), 7.12(d, J=9.0Hz, 1H), 7.21-7.28(m, 2H), 7.40-7.46(m, 2H), 7.60-7.65(m, 1H), 8.56(d, J=0.7Hz, 1H).
(실시예 14)
1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-디메틸아미노-1H-인다졸(화합물 14-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00138
4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸(화합물 6-1) 470 mg(1.01 mmol)의 메탄올 60 ml 용액에 38% 포름알데히드 수용액 4.00 ml(50.6 mmol), 5% 팔라듐-탄소(함수) 940 mg의 아세트산에틸 10 ml 현탁액을 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 4 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 200 ml를 첨가하고, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 408 mg을 백색 분말로서 얻었다(수율 82%).
Rf값: 0.44(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 495(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.38(brs, 9H), 1.68(s, 6H), 1.73(s, 9H), 2.81(s, 6H), 4.94(brs, 1H), 7.34-7.38(m, 3H), 7.41-7.45(m, 2H), 7.75-7.78(m, 1H), 8.35(d, J=0.7Hz, 1H).
이하, 화합물 14-1의 제조 방법에 따라 화합물 14-2 내지 14-6을 제조하였다.
1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐]-4-디메틸아미노-1H-인다졸(화합물 14-2)
Rf값: 0.55(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 466(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.48(s, 9H), 1.73(s, 9H), 2.82(s, 6H), 4.36-4.38(m, 2H), 4.88(brs, 1H), 7.30-7.35(m, 3H), 7.37-7.41(m, 2H), 7.75-7.79(m, 1H), 8.36(d, J=1.0Hz, 1H).
1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노시클로펜틸)페닐]-4-디메틸아미노-1H-인다졸(화합물 14-3)
Rf값: 0.37(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 520(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.35(brs, 9H), 1.72(s, 9H), 1.77-1.89(m, 4H), 2.04-2.33(m, 4H), 2.80(s, 6H), 4.88(brs, 1H), 7.33-7.37(m, 3H), 7.41-7.45(m, 2H), 7.74-7.77(m, 1H), 8.35(d, J=0.7Hz, 1H).
1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-에틸프로필)페닐]-4-디메틸아미노-1H-인다졸(화합물 14-4)
Rf값: 0.48(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 522(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 0.78(t, J=7.3Hz, 6H), 1.41(brs, 9H), 1.73(s, 9H), 1.90-2.16(m, 4H), 2.80(s, 6H), 4.80(brs, 1H), 7.35-7.38(m, 5H), 7.74-7.78(m, 1H), 8.35(d, J=0.7Hz, 1H).
1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)페닐]-4-디메틸아미노-1H-인다졸(화합물 14-5)
Rf값: 0.42(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 480(M+).
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δ ppm): 1.30-1.44(m, 12H), 1.65(s, 9H), 2.76(s, 6H), 4.61-4.72(m, 1H), 7.31-7.41(m, 6H), 7.68(d, J=8.5Hz, 1H), 8.56(s, 1H).
1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-디에틸아미노-1H-인다졸(화합물 14-6)
Rf값: 0.55(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 523(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 0.95(t, J=7.1Hz, 6H), 1.38(brs, 9H), 1.68(s, 6H), 1.73(s, 9H), 3.10(q, J=7.1Hz, 4H), 4.93(brs, 1H), 7.38(d, J=8.9Hz, 1H), 7.40-7.44(m, 4H), 7.86(d, J=8.9Hz, 1H), 8.28(s, 1H).
(실시예 15)
4-(N-아세틸아미노)-1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸(화합물 15)의 합성
Figure 112006024809812-pct00139
4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸(화합물 6-1) 238 mg(0.510 mmol)에 아세트산 5 ml 및 무수 아세트산 2.5 ml를 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 100 ml에 부어 첨가하고, 아세트산에틸 100 ml로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 254 mg을 백색 분말로서 얻었다(수율 98%).
Rf값: 0.15(n-헥산:아세트산에틸=1:2(V/V)).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 509(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.40(brs, 9H), 1.68(s, 6H), 1.73(s, 9H), 2.14(s, 3H), 5.02(brs, 1H), 7.18(brs, 1H), 7.31-7.36(m, 2H), 7.45-7.53(m, 3H), 8.08-8.12(m, 1H), 8.21(d, J=1.0Hz, 1H).
(실시예 16)
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-히드록시-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 16-1)
Figure 112006024809812-pct00140
4-벤질옥시-5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 1-12) 7.55 g(13.9 mmol)에 테트라히드로푸란 50 ml 및 에탄올 100 ml 용액을 첨가하고, 5% 팔라듐-탄소(함수) 3.32 g의 에탄올 50 ml 현탁액을 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 30 분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 테트라히드로푸란 20 ml에 용해시키고, n-헥산 200 ml를 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취함으로써, 표기 화합물 5.70 g을 옅은 황색 분말로서 얻었다(수율 91%).
Rf값: 0.45(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 453(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.37(brs, 9H), 1.60-1.85(m, 9H), 2.05-220(m, 2H), 2.51-2.63(m, 1H), 3.70-3.79(m, 1H), 4.01-4.08(m, 1H), 4.97(brs, 1H), 5.65-5.70(m, 1H), 7.06(dd, J1=8.8Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.75-7.86(m, 3H), 8.24(d, J=0.7Hz, 1H), 8.52(dd, J1=2.2Hz, J2=1.0Hz, 1H), 15.84(brs, 1H).
이하, 실시예 16-1의 제조 방법에 따라 화합물 16-2 내지 16-4를 제조하였다.
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-히드록시-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 16-2)
Rf값: 0.32(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 452(M+).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.34(brs, 9H), 1.51-1.90(m, 9H), 1.92-2.08(m, 2H), 2.20-2.30(m, 1H), 3.66-3.77(m, 1H), 3.93-4.10(m, 1H), 5.67-5.73(m, 1H), 7.11(d, J=9.3Hz, 1H), 7.35(brs, 1H), 7.83(d, J=9.3Hz, 1H), 7.90(dd, J1=8.8Hz, J2=2.2Hz, 1H), 8.06(d, J=8.8Hz, 1H), 8.52(d, J=2.2Hz, 1H), 8.59(s, 1H), 16.07(brs, 1H).
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-히드록시-1-(테트라 히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 16-3)
Rf값: 0.24(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 452(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.35(brs, 9H), 1.48-1.58(m, 8H), 1.73-1.79(m, 1H), 1.90-2.06(m, 2H), 2.34-2.49(m, 1H), 3.68-3.77(m, 1H), 3.87-3.92(m, 1H), 5.73-5.78(m, 1H), 7.12-7.21(m, 2H), 7.29-7.36(m, 3H), 7.49(d, J=8.5Hz, 2H), 8.30(s, 1H), 10.07(brs, 1H).
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-에틸프로필)페닐]-4-히드록시-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 16-4)
Rf값: 0.20(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 480(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 0.61(t, J=7.3Hz, 3H), 0.68(t, J=7.3Hz, 3H), 1.36(brs, 9H), 1.52-2.10(m, 9H), 2.25-2.68(m, 1H), 3.67-3.78(m, 1H), 3.85-3.93(m, 1H), 5.73-5.79(m, 1H), 6.79(brs, 1H), 7.18(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30(d, J=8.3Hz, 2H), 7.33(d, J=8.8Hz, 1H), 7.51(d, J=8.3Hz, 2H), 8.29(s, 1H), 9.11(brs, 1H).
(실시예 17)
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-1-(테트라히드 로피란-2-일)-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-1H-인다졸(화합물 17-1)
Figure 112006024809812-pct00141
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-히드록시-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 16-1) 2.26 g(4.99 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 4.35 ml(23.9 mmol)의 염화메틸렌 50 ml 용액에 0℃에서 트리플루오로메탄설폰산무수물 1.61 ml(9.57 mmol)의 염화메틸렌 15 ml 용액을 30 분간에 걸쳐 적하하여 20 분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 400 ml에 부어 첨가하고, 클로로포름 100 ml로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=4:1～2:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 2.80 g을 옅은 황색 거품 형상물로서 얻었다(수율 96%).
Rf값: 0.41(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 585(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.38(brs, 9H), 1.60-1.84(m, 9H), 2.09-2.21(m, 2H), 2.50-2.61(m, 1H), 3.72-3.81(m, 1H), 3.99-4.05(m, 1H), 5.01(brs, 1H), 5.76-5.80(m, 1H), 7.59(d, J=8.5Hz, 1H), 7.71(dd, J1=8.7Hz, J2=0.9Hz, 1H), 7.77-7.82(m, 2H), 8.16(s, 1H), 8.80(dd, J1=2.6Hz, J2=0.9Hz, 1H).
이하, 실시예 17-1의 제조 방법에 따라 화합물 17-2 내지 17-3을 제조하였다.
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-2-(테트라히드로피란-2-일)-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-2H-인다졸(화합물 17-2)
Rf값: 0.32(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 583(M+).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.34(brs, 9H), 1.53(s, 6H), 1.60-1.80(m, 3H), 1.95-2.02(m, 1H), 2.06-2.12(m, 1H), 2.17-2.28(m, 1H), 3.71-3.80(m, 1H), 4.00-4.05(m, 1H), 5.87-5.92(m, 1H), 7.23(hrs, 1H), 7.42-7.48(m, 5H), 7.86(dd, J1=8.9Hz, J2=0.9Hz, 1H), 8.58-8.59(m, 1H).
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-2-(테트라히드로피란-2-일)-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-2H-인다졸(화합물 17-3)
Rf값: 0.56(n-헥산:아세트산에틸=1:21(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 585(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.09(brs, 9H), 1.44-1.80(m, 9H), 1.89-2.36(m, 3H), 3.67-3.78(m, 1H), 3.95-4.10(m, 1H), 5.88-5.93(m, 1H), 7.34(brs, 1H), 7.65-7.72(m, 2H), 7.81-7.91(m, 2H), 8.63(s, 1H), 8.68(d, J=2.0Hz, 1H).
(실시예 18)
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-시클로프로필-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 18-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00142
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-1-(테트라히드로피란-2-일)-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-1H-인다졸(화합물 17-1) 468 mg(0.801 mmol)에 시클로프로필붕소산 206 mg(2.40 mmol), 산화은(I) 556 mg(2.40 mmol), 불화세슘 365 mg(2.40 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 185 mg(0.160 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 20 ml를 첨가하여 아르곤 기류하, 가열 환류 조건에서 30 분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 100 ml에 부어 첨가하고, 아세트산에틸 100 ml로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=3:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 260 mg을 옅은 주황색 분말로서 얻었다(수율 68%).
Rf값: 0.33(n-헥산:아세트산에틸=l:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 477(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 0.55-0.61(m, 2H), 0.82-0.90(m, 2H), 1.37(brs, 9H), 1.60-1.86(m, 9H), 2.06-2.21(m, 2H), 2.30-2.36(m, 1H), 2.54-2.65(m, 1H), 3.70-3.79(m, 1H), 4.02-4.06(m, 1H), 4.99(brs, 1H), 5.70-5.75(m, 1H), 7.46-7.57(m, 3H), 7.74(dd, J1=8.3Hz, J2=2.6Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.76(dd, J1=2.6Hz, J2=0.7Hz, 1H).
이하, 화합물 18-1의 제조 방법에 따라 화합물 18-2를 제조하였다.
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-1-(테트라히드로피란-2-일)-4-비닐-1H-인다졸(화합물 18-2)
Rf값: 0.37(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 463(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.38(brs, 9H), 1.68-1.82(m, 9H), 2.08-2.19(m, 2H), 2.54-2.67(m, 1H), 3.73-3.81(m, 1H), 4.02-4.06(m, 1H),4.99(brs, 1H), 5.56(dd, J1=11.2Hz, J2=1.5Hz, 1H), 5.74-5.78(m, 1H), 5.90(dd, J1=17.8Hz, J2=1.5Hz, 1H), 6.96(dd, J1=17.8Hz, J2=11.2Hz, 1H), 7.43(dd, J1=8.3Hz, J2=0.9Hz, 1H), 7.57(d, J=9.0Hz, 1H), 7.62(d, J=9.0Hz, 1H), 7.73(dd, J1=8.3Hz, J2=2.4Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.77(dd, J1=2.4Hz, J2=0.9Hz, 1H).
(실시예 19)
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-에틸-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 19)의 합성
Figure 112006024809812-pct00143
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-1-(테트라히드로피란-2-일)-4-비닐-1H-인다졸(화합물 18-2) 155 mg(0.335 mmol)의 에탄올 10 ml 용액에 5% 팔라듐-탄소(함수) 80 mg의 에탄올 5 ml 현탁액을 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 1 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 톨루엔:아세트산에틸=6:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 120 mg을 백색 분말로서 얻었다(수율 77%).
Rf값: 0.38(톨루엔:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 465(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.25(t, J=7.6Hz, 3H), 1.38(brs, 9H), 1.66-1.82(m, 9H), 2.07-2.20(m, 2H), 2.54-2.66(m, 1H), 3.02(q, J=7.6Hz, 2H), 3.72-3.80(m, 1H), 4.02-4.07(m, 1H), 4.98(brs, 1H), 5.71-5.76(m, 1H), 7.36(dd, JI=8.2Hz, J2=09Hz, 1H), 7.44(d, J=8.9Hz, 1H), 7.48(d, J=8.9Hz, 1H), 7.75(dd, J1=8.2Hz, J2=2.6Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 8.75(dd, J1=2.6Hz, J2=0.9Hz, 1H).
(실시예 20)
1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피롤-1-일)-1H-인다졸(화합물 20)의 합성
Figure 112006024809812-pct00144
4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸(화합물 6-1) 20 mg(0.043 mmol)에 메탄올 2.0 ml, 아세트산 2.0 ml 및 2,5-디메톡시테트라히드로푸란 0.50 ml를 첨가하여 60℃에서 30 분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 20 ml에 부어 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하여 아세트산에틸 50 ml로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=10:1～2:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 23 mg을 황색 유상물로서 얻었다(수율 정량적).
Rf값: 0.49(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 517(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.37(brs, 9H), 1.62(s, 6H), 1.75(s, 9H), 4.90(brs, 1H), 6.23(dd, J1=2.2Hz, J2=2.0Hz, 2H), 6.67(dd, J1=2.2Hz, J2=2.0Hz, 2H), 7.03-7.08(m, 2H), 7.30-7.34(m, 2H), 7.64(d, J=8.5Hz, 1H), 8.12(d, J=0.7Hz, 1H), 8.19(dd, J1=8.5Hz, J2=0.7Hz, 1H).
(실시예 21)
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-히드록시-1H-인다졸(화합물 21)의 합성
Figure 112006024809812-pct00145
4-벤질옥시-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 1-19) 2.17 g(4.01 mmol)에 1,4-디옥산 15 ml, 에탄올 30 ml를 첨가하고, 5% 팔라듐-탄소(함수) 1.00 g의 에탄올 10 ml 현탁액을 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 8 시간 교반하였다.
그 후, 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 테트라히드로푸란 30 ml, 에탄올 30 ml를 첨가하고, 5% 팔라듐탄소(함수) 1.10 g의 에탄올 10 ml 현탁액을 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 1.6 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 테트라히드로푸란을 첨가하여 용해시킨 후, n-헥산을 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취하고, n-헥산으로 세정함으로써, 표기 화합물 1.14 g을 백색 분말로서 얻었다(수율 78%).
Rf값: 0.25(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 368(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.35(brs, 9H), 1.53(s, 6H), 7.02(dd, J1=8.4Hz, J2=0.8Hz, 1H), 7.14(brs, 1H), 7.25(d, J=8.4Hz, 1H), 7.34(d, J=8.4Hz, 2H), 7.48(d, J=8.4Hz, 2H), 8.26-8.27(m, 1H), 9.88(brs, 1H), 12.91(brs, 1H).
(실시예 22)
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-이소프로폭시-1H-인다졸(화합물 22-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00146
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-히드록시-1H-인다졸(화합물 21) 256 mg(0.697 mmol)에 탄산칼륨 289 mg(2.09 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 5 ml를 첨가하였다. 이어서, 아르곤 기류하에서 교반하면서 요오드화이소 프로필 118 mg(0.694 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 1 ml 용액을 첨가하여 실온에서 18 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 50 ml에 부어 첨가하고, 아세트산에틸 50 ml로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 미정제 결정에 테트라히드로푸란을 첨가하여 용해시킨 후, n-헥산을 첨가하여 생성된 고체를 여과하여 취하고, n-헥산으로 세정함으로써, 표기 화합물 173 mg을 옅은 주황색 분말로서 얻었다(수율 61%).
Rf값: 0.41(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 410(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.08(d, J=6.1Hz, 6H), 1.34(brs, 9H), 1.53(s, 6H), 4.34-4.44(m, 1H), 7.15(brs, 1H), 7.27(dd, J1=8.5Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.31(d, J=8.5Hz, 1H), 7.37(d, J=8.5Hz, 2H), 7.47(d, J=8.5Hz, 2H), 8.12-8.14(m, 1H), 13.10(brs, 1H).
이하, 실시예 22-1의 제조 방법에 따라 화합물 22-2 내지 22-9를 제조하였다.
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-에톡시-1H-인다졸(화합물 22-2)
Rf값: 0.37(n-헥산:아세트산에틸=1:l(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 395(M+).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.23(t, J=7.0Hz, 3H), 1.35(brs, 9H), 1.53(s, 6H), 4.25(q, J=7.0Hz, 2H), 7.16(brs, 1H), 7.24(dd, J1=8.5Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.30(d, J=8.5Hz, 1H), 7.36(d, J=8.5Hz, 2H), 7.45(d, J=8.5Hz, 2H), 8.24(d, J=0.7Hz, 1H), 13.12(brs, 1H).
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-n-프로폭시-1H-인다졸(화합물 22-3)
Rf값: 0.37(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 409(M+).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 0.87(t, J=7.4Hz, 3H), 1.35(brs, 9H), 1.53-1.68(m, 8H), 4.15(t, J=6.3Hz, 2H), 7.16(brs, 1H), 7.24(dd, J1=8.5Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.30(d, J=8.5Hz, 1H), 7.35(d, J=8.5Hz, 2H), 7.44(d, J=8.5Hz, 2H), 8.23(d, J=0.7Hz, 1H), 13.12(brs, 1H).
4-n-부톡시-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸(화합물 22-4)
Rf값: 0.50(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 423(M+).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 0.81(t, J=7.3Hz, 3H), 1.00-1.45(m, 11H), 1.53(s, 6H), 1.55-1.65(m, 2H), 4.17(t, J=6.3Hz, 2H), 7.15(brs, 1H), 7.22-7.31(m, 2H), 7.35(d, J=8.4Hz, 2H), 7.43(d, J=8.4Hz, 2H), 8.22(s, 1H), 13.10(brs, 1H).
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-인다졸(화합물 22-5)
Rf값: 0.43(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 533(M+).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.34(brs, 9H), 1.46-1.87(m, 9H), 1.93-2.13(m, 2H), 2.30-2.50(m, 1H), 3.67-3.80(m, 1H), 3.84-3.95(m, 1H), 4.76(q, 3JF-H=8.8Hz, 2H), 5.82-5.90(m, 1H), 7.18(brs, 1H), 7.36-7.49(m, 5H), 7.57(d, J=8.5Hz, 1H), 8.29(s, 1H).
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(2-플루오로에톡시)-1H-인다졸(화합물 22-6)
Rf값: 0.34(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 497(M+).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.35(brs, 9H), 1.48-1.85(m, 9H), 1.93-2.12(m, 2H), 2.34-2.58(m, 1H), 3.71-3.81(m, 1H), 3.87-3.94(m, 1H), 4.35-4.75(m, 4H), 5.82-5.87(m, 1H), 7.17(brs, 1H), 7.35-7.42(m, 3H), 7.45-7.51(m, 3H), 8.29(s, 1H).
4-알릴옥시-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸(화합물 22-7)
Rf값: 0.51(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 407(M+).
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-이소프로폭시-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 22-8)
Rf값: 0.27(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 495(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6, δ ppm): 1.13(d, J=6.0Hz, 3H), 1.15(d, J=6.0Hz, 3H), 1.34(bra, 9H), 1.50-1.80(m, 9H), 1.90-2.16(m, 2H), 2.20-2.36(m, 1H), 3.67-3.78(m, 1H), 3.98-4.05(m, 1H), 4.50-4.62(m, 1H), 5.71-5.77(m, 1H), 7.29(brs, 1H), 7.38(dd, J1=8.8Hz, J2=0.9Hz, 1H), 7.74-7.76(m, 2H), 7.93(d, J=8.3Hz, 1H), 8.62(d, J=2.0Hz, 1H), 8.65(d, J=0.9Hz, 1H).
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-시클로프로 필메틸옥시-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 22-9)
Rf값: 0.57(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 507(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 0.20-0.28(m, 2H), 0.42-0.51(m, 2H), 1.12-1.40(m, 10H), 1.56-1.63(m, 8H), 1.69-1.84(m, 1H), 1.91-2.11(m, 2H), 2.31-2.47(m, 1H), 3.70-3.81(m, 1H), 3.86-3.97(m, 1H), 4.10(d, J=7.1Hz, 2H), 5.81-5.86(m, 1H), 7.30(bfs, 1H), 7.45(dd, J1=8.5Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.73(dd, J1=8.5Hz, J2=2.7Hz, 1H), 7.87(d, J=8.5Hz, 1H), 7.96(dd, J1=8.5Hz, J=0.7Hz, 1H), 8.30-8.31(m, 1H), 8.58-8.64(m, 1H).
(실시예 23)
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-히드록시-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 23)의 합성
Figure 112006024809812-pct00147
4-벤질옥시-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 1-19) 2.71 g(5.00 mmol)의 테트라히드로푸란15 ml, 에탄올 15 ml 용액에 피리딘 0.81 ml(10.0 mmol), 5% 팔라듐-탄소(함수) 1.18 g의 에탄올 10 ml 현탁액을 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 5 시간 교반하 였다. 그 후, 5% 팔라듐-탄소(함수) 600 mg의 에탄올 5 ml 현탁액을 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 여액에 10 중량% 시트르산 수용액 100 ml를 첨가하여 아세트산에틸 300 ml로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축함으로써, 표기 화합물 2.16 g을 옅은 분홍색 분말로서 얻었다(수율 96%).
Rf값: 0.30(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 451(M+).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.36(brs, 9H), 1.53(s, 6H), 1.57-1.80(m, 3H), 1.90-1.99(m, 1H), 2.07-2.15(m, 2H), 3.71-3.80(m, 1H), 3.91-4.05(m, 1H), 5.71-5.76(m, 1H), 7.11-7.16(m, 2H), 7.22(d, J=9.0Hz, 1H), 7.34(d, J=8.5Hz, 2H), 7.50(d, J=8.5Hz, 2H), 8.58(d, J=0.7Hz, 1H), 9.71(s, 1H).
(실시예 24)
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피리딘-4-일)-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 24-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00148
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-2-(테트라히드로피란-2-일)-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-2H-인다졸(화합물 17-2) 300 mg(0.514 mmol)에 4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤라닐)피리딘 211 mg(1.03 m.mol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 119 mg(0.103 mmol), 1,2-디메톡시에탄 5 ml 및 2 M 탄산나트륨 수용액 2 ml를 첨가하여 아르곤 기류하, 가열 환류 조건에서 1 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 50 ml에 부어 첨가하고, 아세트산에틸 100 ml로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=2:1～1:1～1:2(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 236 mg을 옅은 주황색 분말로서 얻었다(수율 90%)
Rf값: 0.34(n-헥산:아세트산에틸=1:2(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 513(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.35(brs, 9H), 1.58-1.85(m, 9H), 2.04-2.27(m, 3H), 3.74-3.82(m, 1H), 4.11-4.15(m, 1H), 4.87(brs, 1H), 5.64-5.69(m, 1H), 7.09-7.13(m, 2H), 7.20(dd, J1=4.4Hz, J2=1.7Hz, 2H), 7.23-7.28(m, 2H), 7.42(d, J=9.0Hz, 1H), 7.80(dd, J1=9.0Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.00-8.01(m, 1H), 8.51(dd, J1=4.4Hz, J2=1.7Hz, 2H).
이하, 실시예 24-1의 제조 방법에 따라 화합물 24-2 내지 24-3을 제조하였다.
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피리딘-3-일)-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 24-2)
Rf값: 0.19(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 513(M++1).
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피리딘-2-일)-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 24-3)
Rf값: 0.29(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 513(M++1).
(실시예 25)
1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸(화합물 25-1)
Figure 112006024809812-pct00149
4-아미노-1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸(화합물 6-1) 160 mg(0.343 mmol)의 에탄올 30 ml 용액에 5% 팔라듐-탄소(함수) 320 mg의 에탄올 3 ml 현탁액, 50% 글루타르알데히드 수용액 6.87 ml를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 5 시간 교반하였다. 그 후, 50% 글루타르알데히드 수용액 3.44 ml를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 2 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 물을 첨가하여 생성된 침전물을 여과하여 취하고, 물로 세정하였다. 얻어진 분말을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=6:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 163 mg을 백색 거품 형상물로서 얻었다(수율 89%).
Rf값: 0.38(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 535(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.27-1.54(m, 15H), 1.68(s, 6H), 1.73(s, 9H), 3.05-3.10(m, 4H), 4.97(brs, 1H), 7.35(d, J=8.5Hz, 1H), 7.40-7.45(m, 4H), 7.79(d, J=8.5Hz, 1H), 8.34(s, 1H).
이하, 실시예 25-1의 제조 방법에 따라 화합물 25-2 내지 25-3을 제조하였다.
단, 화합물 25-2의 합성에서 사용한 숙신알데히드는 문헌[A. R. Katritzky et al. J. 0rg. Chem., 65, 3683(2000)]을 참조하여 합성하였다. 마찬가지로 화합물 25-3의 합성에서 사용한 옥시-비스-아세트알데히드는 문헌[J-C. Florent et al. J. Med. Chem., 36, 1364(1993)]을 참조하여 합성하였다.
1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸(화합물 25-2)
Rf값: 0.46(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 521(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.37(brs, 9H), 1.67(s, 6H), 1.72(s, 9H), 1.77-1.82(m, 4H), 3.23-3.28(m, 4H), 4.94(brs, 1H), 7.25-7.40(m, 5H), 7.58-7.62(m, 1H), 8.41(d, J=0.7Hz, 1H).
1-tert-부톡시카르보닐-5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(모르폴린-4-일)-1H-인다졸(화합물 25-3)
Rf값: 0.53(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.39(s, 9H), 1.67(s, 6H), 1.73(s, 9H), 3.12-3.16(m, 4H), 3.56-3.63(m, 4H), 4.97(brs, 1H), 7.39(d, J=8.8Hz, 1H), 7.42-7.48(m, 4H), 7.89(dd, J1=8.8Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.36(d, J=0.7Hz, 1H).
(실시예 26)
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-디플루오로메톡시-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 26-1)의 합성
Figure 112006024809812-pct00150
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-히드록시-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 16-3) 680 mg(1.50 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 10 ml 용액에 탄산세슘 1.47 g(4.51 mmol), 클로로디플루오로아세트산나트륨 458 mg(3.00 mmol)을 첨가하여 아르곤 기류하, 100℃에서 45 분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 물 50 ml에 부어 첨가하고, 톨루엔 50 ml로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 343 mg을 백색 분말로서 얻었다(수율 46%).
Rf값: 0.46(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 501(M+).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.35(brs, 9H), 1.48-1.85(m, 9H), 1.95-2.12(m, 2H), 2.34-2.57(m, 1H), 3.72-3.82(m,, 1H), 3.86-3.94(m, 1H), 5.89-5.95(m, 1H), 7.10(t, 2JF-H=74.0Hz, 1H), 7.18(brs, 1H), 7.37-7.48(m, 4H), 7.49(d, J=8.8Hz, 1H), 7.75(d, J=8.8Hz, 1H), 8.15(s, 1H).
이하, 실시예 26-1의 제조 방법에 따라 화합물 26-2 내지 26-3을 제조하였다.
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-디플루오로메톡시-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 26-2)
Rf값: 0.29(n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 503(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 1.34(brs, 9H), 1.50-1.86(m, 9H), 1.96-2.12(m, 2H), 2.34-2.53(m, 1H), 3.72-3.83(m, 1H), 3.86-3.95(m, 1H), 5.89-5.96(m, 1H), 7.26(t, 2JF-H=74.0Hz, 1H), 7.33(brs, 1H), 7.72(dd, J1=8.5Hz, J2=0.7Hz, 1H), 7.76-7.88(m, 3H), 8.18(s, 1H), 8.66(dd, J1=2.4Hz, J2=0.7Hz, 1H).
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-에틸프로필)페닐]-4-디플루오로메톡시-1-(테트라히드로피란-2-일)-1H-인다졸(화합물 26-3)
Rf값: 0.40(n-헥산:아세트산에틸=4:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 529(M+).
1H-NMR 스펙트럼(DMS0-d6, δ ppm): 0.68(t, J=7.3Hz, 6H), 1.35(brs, 9H), 1.55-1.65(m, 2H), 1.70-1.90(m, 3H). 1.92-2.12(m, 4H), 2.34-2.57(m, 1H), 3.71-3.83(m, 1H), 3.85-3.95(m, 1H), 5.87-5.97(m, 1H), 6.81(brs, 1H), 7.04(t, 2JF-H=73.6Hz, 1H), 7.36(d, J=8.5Hz, 2H), 7.44(d, J=8.5Hz, 2H), 7.51(d, J=8.7Hz, 1H), 7.76(d, J=8.7Hz, 1H), 8.15(s, 1H).
(실시예 27)
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피라졸-4-일)-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 27-1)
Figure 112006024809812-pct00151
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-2-(테트라히드로피란-2-일)-4-트리플루오로메탄설포닐옥시-2H-인다졸(화합물 17-2) 310 mg(0.531 mmol)에 1-tert-부톡시카르보닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤라닐)피라졸 312 mg(1.06 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 123 mg(0.106 mmol), 1,2-디메톡시에탄 5 ml 및 2 M 탄산나트륨 수용액 2 ml를 첨가하여 아르곤 기류하, 가열 환류 조건에서 30 분간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올 5 ml 및 1 N 수산화나트륨 용액 1 ml를 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액에 부어 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축하여, 표기 화합물 215 mg을 옅은 황색 분말로서 얻었다(수율 81%).
Rf값: 0.20(n-헥산:아세트산에틸=1:2(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 502(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.38(brs, 9H), 1.64-1.83(m, 9H), 2.04-2.25(m, 3H), 3.74-3.83(m, 1H), 4.11-4.16(m, 1H), 4.95(brs, 1H), 5.66-5.71(m, 1H), 7.17-7.22(m, 2H), 7.30-7.35(m, 3H), 7.40-7.42(m, 2H), 7.69(dd, J1=8.9Hz, J2=1.1Hz, 1H), 8.20-8.21(m, 1H).
이하, 실시예 27-1의 제조 방법에 따라 화합물 27-2를 제조하였다.
5-[5-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-(피라졸-4-일)-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 27-2)
Rf값: 0.22(아세트산에틸).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 503(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.37(brs, 9H), 1.65-1.80(m, 9H), 2.04-2.25(m, 3H), 3.75-3.83(m, 1H), 4.11-4.16(m, 1H), 4.98(brs, 1H), 5.66-5.71(m, 1H), 7.08(d, J=8.3Hz, 1H), 7.46-7.57(m, 4H), 7.73(dd, J1=9.0Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.18-8.20(m, 1H), 8.72(d, J=1.7Hz, 1H).
(실시예 28)
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(옥사졸-5-일)-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 28)의 합성
Figure 112006024809812-pct00152
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-포르밀-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 1-17) 398 mg(0.858 mmol)의 메탄올 5 ml 용액에, 아르곤 기류하에서 (p-톨루엔설포닐)메틸이소시아니드 200 mg(1.02 mmol), 탄산칼륨 150 mg(1.09 mmol)을 첨가하여 가열 환류 조건에서 1.5 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=2:1～1:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 139 mg을 담황색 분말로서 얻었다(수율 32%).
Rf값: 0.29(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 502(M+).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.39(brs, 9H), 1.62-1.85(m, 9H), 2.02-2.14(m, 1H), 2.20-2.31(m, 2H), 3.77-3.88(m, 1H), 4.13-4.21(m, 1H), 4.95(brs, 1H), 5.71-5.76(m, 1H), 6.34(s, 1H), 7.23-7.32(m, 3H), 7.42-7.49(m, 2H), 7.75(dd, J1=8.8Hz, J2=1.0Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 8.56(d, J=1.0Hz, 1H).
(실시예 29)
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(3-디메틸아미노아크릴로일)-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 29)의 합성
Figure 112006024809812-pct00153
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-메틸카르보닐-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 1-18) 500 mg(1.05 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 6 ml 용액에, 아르곤 기류하에서 N,N-디메틸포름아미드디메틸아세탈 2.0 ml(15 mmol)를 첨가하여 70℃에서 1.5 시간, 이어서 100℃에서 4 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸)로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 클로로포름/아세트산에틸/n-헥산으로부터 재결정화하고 여과하여 취함으로써, 표기 화합물 450 mg을 황색 분말로서 얻었다(수율 81%).
융점: 191-194℃.
Rf값: 0.22(아세트산에틸).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 533(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.39(brs, 9H), 1.59-1.82(m, 9H), 1.97-2.11(m, 1H), 2.14-2.30(m, 2H), 2.45(brs, 3H), 2.90(brs, 3H), 3.73-3.83(m, 1H), 4.08-4.19(m, 1H), 4.71-4.80(m, 1H), 4.94(brs, 1H), 5.64-5.69(m, 1H), 7.34(d, J=8.8Hz, 1H), 7.35-7.45(m, 5H), 7.77(dd, J1=8.8Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.38-8.42(m, 1H).
(실시예 30)
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피라졸-3-일)-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 30)의 합성
Figure 112006024809812-pct00154
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(3-디메틸아미노아크릴로일)-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 29) 450 mg(0.85 mmol)의 테트라히드로푸란 4 ml 용액에, 아르곤 기류하에서 히드라진1수화물 0.40 ml(8.3 mmol)를 첨가하여 70℃에서 1 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=1:1～1:2(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 430 mg을 황색 분말로서 얻었다(수율 정량적).
융점: 99-105℃.
Rf값: 0.55(아세트산에틸).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 502(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.37(brs, 9H), 1.60-1.85(m, 9H), 1.99-2.15(m, 1H), 2.21-2.32(m, 2H), 3.73-3.82(m, 1H), 4.09-4.17(m, 1H), 4.93(brs, 1H), 5.65-5.71(m, 1H), 6.07-6.12(m, 1H), 7.20-7.38(m, 5H), 7.46(d, J=2.2Hz, 1H), 7.75(dd, J1=8.8Hz, J2=1.0Hz, 1H), 8.39-8.43(m, 1H).
(실시예 31)
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(이소옥사졸-5-일)-1H-인다졸(화합물 31)의 합성
Figure 112006024809812-pct00155
5-[4-(1-tert-부톡시카르보닐아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(3-디메틸아미노아크릴로일)-2-(테트라히드로피란-2-일)-2H-인다졸(화합물 29) 400 mg(0.75 mmol)의 에탄올 5 ml 용액에, 아르곤 기류하에서 히드록실아민염산염 150 mg(2.2 mmol), 탄산칼륨 150 mg(1.1 mmol)을 첨가하여 가열 환류 조건에서 3 시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V))로 처리하고, 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 300 mg을 담황색 거품 형상물로서 얻었다(수율 95%).
Rf값: 0.33(n-헥산:아세트산에틸=1:1(V/V)).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 419(M++1).
1H-NMR 스펙트럼(CDCl3, δ ppm): 1.39(brs, 9H), 1.68(s, 6H), 5.02(brs, 1H), 5.48-5.60(m, 1H), 7.21-7.28(m, 2H), 7.40(d, J=8.5Hz, 1H), 7.41-7.48(m, 2H), 7.55-7.62(m, 1H), 8.09(d, J=2.0Hz, 1H), 8.57(s, 1H), 10.41(brs, 1H).
[제제예]
본 발명 화합물의 일반적인 제제예를 이하에 나타낸다.
1) 정제
처방 1 100 mg 중
본 발명 화합물 1 mg
젖당 66.4 mg
옥수수 전분 20 mg
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 6 mg
히드록시프로필셀룰로오스 4 mg
스테아린산마그네슘 0.6 mg
상기 처방의 정제에 코팅제(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골, 실리콘 수지 등의 통상의 코팅제) 2 mg을 이용하여 코팅을 실시하여, 목적으로 하는 코팅 정을 얻었다(이하의 처방의 정제도 동일함). 또한, 본 발명 화합물 및 첨가물의 종류 및 양을 적절하게 변경함으로써 원하는 정제를 얻을 수 있다.
2) 캡슐제
처방 2 150 mg 중
본 발명 화합물 5 mg
젖당 145 mg
본 발명 화합물과 젖당의 혼합비를 적절하게 변경함으로써 원하는 캡슐제를 얻을 수 있다.
3) 점안제
처방 3 100 ml 중
본 발명 화합물 100 mg
염화나트륨 900 mg
폴리솔베이트80 200 mg
수산화나트륨 적량
염산 적량
멸균 정제수 적량
화합물 및 첨가물의 종류 및 양을 적절하게 변경함으로써 원하는 점안제를 얻을 수 있다.
[약리 시험]
A. Rho 키나제 억제 활성 평가 시험
본 발명 화합물의 Rho 키나제 억제제로서의 유용성을 조사하기 위해서 문헌[J. Biol. Chem., 274, 32418(1999)]에 기재된 카이후찌 등의 방법 및 시판되고 있는 활성형 ROCKII[업스테이트 바이오테크놀로지사 제조, 카탈로그 번호 14-338, (5 유니트/50 ㎕)] 부속 설명서에 기재한 방법에 따라 본 발명 화합물의 Rho 키나제 억제 활성을 평가 검토하였다. 피험 화합물로서는 화합물 5-1 내지 화합물 5-73(단, 화합물 5-2, 화합물 5-9, 화합물 5-18, 화합물 5-37 및 화합물 5-38은 제외함)을 사용하였다.
(시약의 조제)
1) 완충 용액의 조제
50 mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(Tris)(pH 7.5), 2 mM 에틸렌글리콜비스(β-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-4아세트산(EGTA), 1 mM 에틸렌디아민4아세트산(EDTA), 5 mM 염화마그네슘(MgCl2), 5 mM β-글리세롤포스페이트 및 2 mM 디티오트레이톨(DTT)이 되도록 이들을 혼화하여 완충 용액을 조제하였다.
2) 300 μM ATP[γ-32P] ATP 용액의 조제
완충 용액으로 10 mM ATP 용액과 시판되고 있는 [γ-32P] ATP 용액[NEN사 Code No. NEG-002A]의 혼합액을 희석하여 300 μM ATP[γ-32P] ATP 용액을 조제하였다.
3) 활성형 ROCKII 용액의 조제
시판되고 있는 활성형 ROCKII[업스테이트 바이오테크놀로지사 제조, 카탈로그 번호 14-338, (5 유니트/50 ㎕)]를 완충 용액으로 1/100 희석하여 활성형 ROCKII 용액을 조제하였다.
4) 1 mM 기질 용액의 조제
S6 키나제 기질 펩티드(S6 Kinase Substrare Peptide)[업스테이트 바이오테크놀로지사 제조, 카탈로그 번호 12-124, (2 mg)]를 증류수에 용해하여 1 mM 기질 용액을 조제하였다.
5) 피험 화합물 용액의 조제
피험 화합물의 10% 디메틸설폭시드 수용액에 용해하였다.
(평가 방법)
1) 마이크로 튜브에 피험 화합물 용액을 넣는다.
2) 마이크로 튜브에 300 μM ATP[γ-32P] ATP 용액을 첨가한 후, 4℃로 냉각한다.
3) 이어서, 각 마이크로 튜브에 상시 활성형 ROCKII 용액, 1 mM 기질 용액 및 완충 용액을 이 순서로 첨가하여 혼화하고, 재차 4℃로 냉각한다.
4) 마이크로 튜브를 인큐베이터(30℃)에 넣어 15 분간 반응시킨다.
5) 4℃로 냉각한 후, 각 마이크로 튜브에 250 mM 인산 용액(5 ㎕)을 첨가하여 반응을 정지시킨다.
6) 각 마이크로 튜브로부터 반응 용액 30 ㎕를 채취한 후, 여과지(와트만 P81)에 스폿하여, 반응 생성물(인산화된 기질)을 여과지에 흡착시킨다.
7) 그 여과지를 75 mM 인산 용액이 들어 있는 비이커로 옮겨 5 분간 진탕함으로써 미반응의 [γ-32P] ATP를 씻어낸다. 또한, 이 세정 조작은 4회 행한다.
8) 이어서, 여과지를 에탄올에 침지하여 탈수 처리하고, 액체 신틸레이션 카운터에 의해 여과지에 흡착된 반응 생성물의 에너지량(방사 활성)을 측정한다.
(IC50의 산출)
IC50값은 XL-fit(IDBS)로 산출하였다.
(Ki값의 산출)
이하의 계산식에 따라서, Ki값을 산출한다. S는 반응액 속에 함유되는 ATP 농도를 나타내고, Km은 마하엘리스-멘텐[Michaelis-Menten] 정수를 나타낸다.
Ki-IC50/(1+S/Km)
(결과 및 고찰)
피험 화합물로서 화합물 5-1 내지 화합물 5-73(단, 화합물 5-2, 화합물 5-9, 화합물 5-18, 화합물 5-37 및 화합물 5-38은 제외함)을 사용했을 때의 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure 112006024809812-pct00156
Figure 112006024809812-pct00157
표 1로부터 명백한 바와 같이, 본 발명 화합물은 모두 우수한 Rho 키나제 억제 작용을 나타내었다. 상기한 것으로부터, 본 발명 화합물은 Rho 키나제가 관여하는 질환의 치료제로서 매우 유용하다는 것을 알 수 있었다.
B. 안압 하강 작용 측정 시험
본 발명 화합물의 녹내장 치료제로서의 유용성을 조사하기 위해서, 게잡이 원숭이(성별: 웅성, 1군 2 내지 6마리)에게 본 발명 화합물을 투여했을 때의 안압 하강 효과를 평가 검토하였다. 피험 화합물로서는 화합물 5-3(이하, 피험 화합물 1로 함), 화합물 5-4(이하, 피험 화합물 2로 함), 화합물 5-42(이하, 피험 화합물 3으로 함), 화합물 5-44(이하, 피험 화합물 4로 함)를 사용하였다.
(피험 화합물 용액의 조제)
피험 화합물 1, 2, 3 또는 4를 2.6% 글리세린액에 용해시킨 후, 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 조정하고(pH 3.5～7.0), 농도 1%(피험 화합물 1 또는 2), 농도 0.3%(피험 화합물 3) 또는 농도 0.1%(피험 화합물 4)의 피험 화합물 용액을 조제하였다.
(안압 하강 평가 시험 방법)
1) 0.4% 염산옥시부프로카인 점안액을 게잡이 원숭이의 양 눈에 한 방울 점안하여 국소 마취를 행하였다.
2) 피험 화합물 용액 투여 직전에 안압을 측정하여 초기 안압으로 하였다.
3) 피험 화합물 용액을 실험 동물의 한쪽 눈에 점안하였다(반대쪽 눈은 무처치).
4) 피험 화합물 용액 점안하고 2 시간, 4 시간 및 6 시간 후에 0.4% 염산옥시부프로카인 점안액을 1방울 양 눈에 점안하여 국소 마취한 후, 안압을 측정하였다. 각 시간의 안압은 3회 측정하고, 그 평균치를 산출하였다.
또한, 대조에는 피험 화합물 용액 대신에, 기제(2.6% 글리세린액)만을 투여하고, 나머지는 상기한 1～4)으로 동일한 방법으로 시험하였다.
(결과 및 고찰)
피험 화합물 1을 사용했을 때의 결과를 도 1에, 피험 화합물 2를 사용했을 때의 결과를 도 2에, 피험 화합물 3을 사용했을 때의 결과를 도 3에, 피험 화합물 4를 사용했을 때의 결과를 도 4에 각각 나타낸다. 안압은 초기 안압으로부터의 변화치를 나타낸다.
도 1, 도 2, 도 3 및 도 4로부터 명백한 바와 같이, 본 발명 화합물은 모두 우수한 안압 하강 작용을 나타내었다. 상기한 것으로부터, 본 발명 화합물은 녹내장 치료제로서 특히 유용한 것을 알 수 있었다.
본 발명은 Rho 키나제 억제 작용을 가지며, Rho 키나제가 관여하는 질환, 예컨대 녹내장 등의 안질환 치료제로서 유용한 신규 인다졸 유도체 또는 그의 염을 제공하는 것이다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
    화학식 I
    Figure 112011053132707-pct00158
    [식 중, 고리 X가 벤젠환 또는 피리딘환을 나타내고;
    R1과 R2가 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 탄소원자수 1~6개의 알킬기를 나타내며;
    R1과 R2는 결합하여 탄소원자수 3~8개의 시클로알칸환을 형성하여도 좋고;
    R3이 수소원자, 히드록시기 및 히드록시이미노기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환된 탄소원자수 1~6개의 알킬기, 탄소원자수 2~8개의 알케닐기, 카르복시기, 카르복시기의 에스테르, 카르복시기의 아미드, 아미노기 또는 시아노기를 나타내며;
    R4가 수소원자, 히드록시기, 탄소원자수 1~6개의 알콕시기, 할로겐원자 및 탄소원자수 3~8개의 시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환된 탄소원자수 1~6개의 알콕시기, 탄소원자수 2~8개의 알케닐옥시기, 탄소원자수 3~8개의 시클로알킬옥시기, 탄소원자수 1~6개의 알킬기, 히드록시기, 1 또는 복수의 히드록시기로 치환된 탄소원자수 1~6개의 알킬기, 탄소원자수 2~8개의 알케닐기, 탄소원자수 3~8개의 시클로알킬기, 아미노기, 탄소원자수 1~12개의 알킬아미노기, 1 또는 복수의 페닐기로 치환된 탄소원자수 1~12개의 알킬아미노기, 니트로기, 시아노기 또는 단환식 복소환기를 나타내고;
    R5가 할로겐원자 또는 수소원자를 나타내고,
    상기 카르복시기의 에스테르가, 카르복시기와 탄소원자수 1~6개의 알킬알콜로 이루어진 에스테르를 나타내고, 상기 카르복시기의 아미드가, 카르복시기와 암모니아 또는 탄소원자수 1~12개의 알킬아민으로 이루어진 아미드를 나타내고, 상기 단환식 복소환이, 피롤리딘환, 피롤환, 피라졸환, 옥사졸환, 이소옥사졸환, 피페리딘환, 피리딘환 또는 모르폴린환을 나타낸다.]
  2. 제1항에 있어서,
    화학식 I에 있어서,
    고리 X가 벤젠환 또는 피리딘환을 나타내고;
    R1과 R2가 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기를 나타내며;
    R1과 R2는 결합하여 시클로펜탄환을 형성하여도 좋고;
    R3이 수소 원자, 히드록시메틸기, 히드록시이미노메틸기, 1-메틸비닐기, 카르복시기, 메톡시카르보닐기, 아미노카르보닐기, 아미노기 또는 시아노기를 나타내며;
    R4가 수소 원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, n-부틸옥시기, 이소프로필옥시기, 디플루오로메톡시기, 2-플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 알릴옥시기, 시클로프로필옥시기, 시클로프로필메틸옥시기, 에틸기, 비닐기, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 시클로프로필기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 니트로기, 시아노기, 피롤리딘환, 피롤환, 피라졸환, 옥사졸환, 이소옥사졸환, 피페리딘환, 피리딘환 또는 모르폴린환을 나타내고;
    R5가 염소 원자 또는 수소 원자를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    화학식 I에 있어서, 고리 X가 인다졸환의 5 위치에 치환된 것인 화합물 또는 그의 염.
  4. 삭제
  5. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는, 고혈압증, 협심증, 천식, 말초 순환 장애, 조산, 동맥경화증, 암, 염증성 질환, 자기 면역 질환, AIDS, 수정 및 수정란의 착상, 골다공증, 뇌기능 장애, 세균의 소화관 장애, 녹내장 또는 망막증 치료용 약학 조성물.
  6. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로서 함유하는 녹내장 치료용 약학 조성물.
  7. ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸
    ?1-아세틸-5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸,
    ?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-니트로-1H-인다졸,
    ?4-아미노-5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-벤질아미노-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-메틸아미노-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-메톡시카르보닐-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-카르복시-1H-인다졸,
    ?3-아미노카르보닐-5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸,
    ?3-아미노-5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-히드록시이미노메틸-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-시아노-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-히드록시메틸-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-3-(1-메틸비닐)-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-디메틸아미노-1H-인다졸,
    ?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-니트로-1H-인다졸,
    ?4-(N-아세틸아미노)-5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸,
    ?5-[4-(아미노메틸)페닐]-4-니트로-1H-인다졸,
    ?4-아미노-5-[4-(아미노메틸)페닐]-1H-인다졸,
    ?4-아미노-5-[4-(1-아미노시클로펜틸)페닐]-1H-인다졸,
    ?4-아미노-5-[4-(1-아미노-1-에틸프로필)페닐]-1H-인다졸,
    ?5-[4-(아미노메틸)페닐]-4-디메틸아미노-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노시클로펜틸)페닐]-4-디메틸아미노-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-에틸프로필)페닐]-4-디메틸아미노-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노에틸)페닐]-4-디메틸아미노-1H-인다졸,
    ?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)-3-클로로피리딘-2-일]-1H-인다졸,
    ?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-에틸-1H-인다졸,
    ?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-시클로프로필-1H-인다졸,
    ?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-비닐-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-디에틸아미노-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(2-히드록시에틸)-1H-인다졸,
    ?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-(2-히드록시에틸)-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(1-히드록시에틸)-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-히드록시메틸-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-시아노-1H-인다졸,
    ?6-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸,
    ?1-아세틸-6-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피롤-1-일)-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-이소프로폭시-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피페리딘-1-일)-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(모르폴린-4-일)-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-메톡시-1H-인다졸,
    ?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-메톡시-1H-인다졸,
    ?5-[5-(1-아미노시클로펜틸)피리딘-2-일]-4-메톡시-1H-인다졸,
    ?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-에톡시-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-히드록시-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-에톡시-1H-인다졸,
    ?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-이소프로폭시-1H-인다졸,
    ?5-[5-(1-아미노-1-에틸프로필)피리딘-2-일]-4-메톡시-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-n-프로폭시-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-디플루오로메톡시-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-n-부톡시-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(2-플루오로에톡시)-1H-인다졸,
    ?4-알릴옥시-5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-1H-인다졸,
    ?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-n-프로폭시-1H-인다졸,
    ?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-디플루오로메톡시-1H-인다졸,
    ?5-[5-(1-아미노-1-에틸프로필)피리딘-2-일]-4-에톡시-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피리딘-4-일)-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피리딘-3-일)-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피리딘-2-일)-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피라졸-4-일)-1H-인다졸,
    ?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-(피라졸-4-일)-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(옥사졸-5-일)-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(피라졸-3-일)-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-메틸에틸)페닐]-4-(이소옥사졸-5-일)-1H-인다졸,
    ?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-히드록시-1H-인다졸,
    ?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-시클로프로필옥시-1H-인다졸,
    ?5-[5-(1-아미노-1-에틸프로필)피리딘-2-일]-4-시클로프로필옥시-1H-인다졸,
    ?5-[4-(1-아미노-1-에틸프로필)페닐]-4-디플루오로메톡시-1H-인다졸, 및
    ?5-[5-(1-아미노-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-4-시클로프로필메틸옥시-1H-인다졸
    로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 그의 염.
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