ES2285474T3 - Dicetopiperazinas sustituidas y su uso como antagonistas de oxitocina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (1) en la que R1 es un grupo 2-indanilo, R2 es un grupo 1-metilpropilo, R3 es un grupo 2-metil-1, 3-oxazol-4-ilo y R4 y R5 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo morfolino.
Description
Dicetopiperazinas sustituidas y su uso como
antagonistas de oxitocina.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
dicetopiperazina que tienen una acción antagonista potente y
selectiva en el receptor de la oxitocina, a procedimientos para su
preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su
uso en medicina.
La hormona oxitocina es un potente agente
contractor del útero y se usa para la inducción o la potenciación
del parto. Asimismo, la densidad de receptores uterinos de la
oxitocina aumenta significativamente en >100 veces durante el
embarazo y es máxima en el parto (prematuro y normal).
Los nacimientos/partos prematuros (entre 24 y 37
semanas) provocan aproximadamente el 60% de la mortalidad/morbilidad
infantil y, por tanto, un compuesto que inhiba las acciones
uterinas de la oxitocina, por ejemplo un antagonista de la
oxitocina, debe ser útil para la prevención o el control del parto
prematuro.
La Solicitud de Patente Internacional
PCT/EP02/14823 (WO 03/053443) describe una clase de derivados de
dicetopiperazina que exhiben un valor particularmente útil de
actividad como agentes antagonistas selectivos en el receptor de la
oxitocina. Una clase preferida de compuestos descritos en la misma
se representa mediante la fórmula (A)
Tales compuestos incluyen aquellos en los que,
entre otros, R_{1} es un grupo 2-indanilo,
R_{2} es un grupo alquilo de C_{3-4}, R_{3}
es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros unido al resto de la
molécula vía un átomo de carbono en el anillo, R_{4} representa
al grupo NR_{5}R_{6} en el que R_{5} y R_{6} representan
cada uno un grupo alquilo, por ejemplo un grupo metilo, o R_{5} y
R_{6} conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos
forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros,
heterociclo que puede contener un heteroátomo adicional
seleccionado de un átomo de oxígeno.
Ahora, los presentes inventores han encontrado
un nuevo grupo de agentes antagonistas selectivos del receptor de
la oxitocina que exhiben un perfil farmacocinético particularmente
ventajoso.
De esta manera, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (1)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} es un grupo
2-indanilo, R_{2} es un grupo
1-metilpropilo, R_{3} es un grupo
2-metil-1,3-oxazol-4-ilo
y R_{4} y R_{5} conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que
están unidos representan un grupo
morfolino.
El grupo R_{2} contiene un átomo de carbono
asimétrico y la invención incluye cada enantiómero y sus mezclas
incluyendo el racemato.
Un compuesto preferido de la invención es el
compuesto cuya preparación se describe específicamente en el Ejemplo
1.
Los compuestos de fórmula (1) tienen una alta
afinidad por los receptores de la oxitocina en el útero de ratas y
de seres humanos y ésta puede determinarse usando procedimientos
convencionales. Por ejemplo, la afinidad por los receptores de la
oxitocina en el útero de ratas puede determinarse por el
procedimiento de Pettibone et al, Drug Development Research
30. 129-142 (1993). Los compuestos de la invención
también exhiben alta afinidad en el receptor de la oxitocina
recombinante en el ser humano en células CHO y esto puede
demostrarse convenientemente usando el procedimiento descrito por
Wyatt et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,
2001 (11) p1301-1305.
Los compuestos de la invención también exhiben
un perfil farmacocinético ventajoso que incluye una buena
biodisponibilidad y un bajo aclaramiento intrínseco cuando se
administran por vía intravenosa o p.o., acoplado con una buena
estabilidad a las enzimas P450, incluyendo 2C9, y una buena
solubilidad acuosa.
Por lo tanto, los compuestos de la invención son
útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades y/o
dolencias mediadas por la acción de la oxitocina. Ejemplos de tales
enfermedades y/o dolencias incluyen el parto prematuro, la
dismenorrea, la endometriosis y la hiperplasia prostática
benigna.
Los compuestos también pueden ser útiles para
retrasar el parto antes de la elección de la cesárea o de la
transferencia del paciente a un centro de cuidados terciarios, para
el tratamiento de la disfunción sexual, particularmente de la
eyaculación precoz, de la obesidad, de trastornos de la
alimentación, del fallo cardíaco congestivo, de la hipertensión
arterial, de la cirrosis del hígado, de la hipertensión nefrítica u
ocular, del trastorno obsesivo-compulsivo y de los
trastornos neuropsiquiátricos. Los compuestos de la invención
también pueden ser útiles para mejorar las tasas de fertilidad en
animales, por ejemplo, animales de granja.
Por lo tanto, la invención proporciona el uso de
un compuesto de fórmula (1) para usar en terapia y, en particular,
para usar como medicina para antagonizar los efectos de la oxitocina
sobre el receptor de la oxitocina.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (1) para la fabricación de un medicamento para
antagonizar los efectos de la oxitocina sobre el receptor de la
oxitocina.
También se describe un método para antagonizar
los efectos de la oxitocina sobre el receptor de la oxitocina, que
comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad
antagonista de un compuesto de fórmula (1).
Los expertos en la técnica apreciarán que en la
presente memoria la referencia a tratamiento se extiende a la
profilaxis así como al tratamiento de enfermedades o síntomas
establecidos.
Se apreciará además que la cantidad de un
compuesto de la invención requerida para el uso en el tratamiento
variará con la naturaleza de la dolencia que se trate, la ruta de
administración y la edad y el estado del paciente, y estará, en
última instancia, a la discreción del médico asistente. Sin embargo,
en general, las dosis empleadas para el tratamiento de un ser
humano adulto estarán típicamente en el intervalo de 2 a 800 mg por
día, dependiendo de la ruta de administración.
Así, la dosis diaria para la administración
parenteral estará típicamente en el intervalo de 2 a 50 mg,
preferiblemente 5 a 25 mg por día. La dosis diaria para la
administración oral estará típicamente dentro del intervalo de 10 a
800 mg, por ejemplo 20 a 150 mg por día.
La dosis deseada puede convenientemente
presentarse en una dosis única o como dosis divididas administradas
a intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres, cuatro o más
subdosis por día.
Aunque es posible que, para usar en terapia, un
compuesto de la invención pueda administrarse como la materia
prima, es preferible presentar el ingrediente activo como una como
una formulación farmacéutica.
La invención proporciona así además una
formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1)
junto con uno o más de sus vehículos farmacéuticamente aceptables y,
opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
El o los vehículos tienen que ser aceptables en el sentido de ser
compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no ser
perjudiciales para sus destinatarios.
Las composiciones de la invención incluyen
aquellas en una forma especialmente formulada para la administración
oral, bucal, parenteral, por inhalación o por insuflación, por
implante o rectal.
Los comprimidos y las cápsulas para
administración oral pueden contener excipientes convencionales,
tales como agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga,
gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón o
polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa
microcristalina, almidón de maíz, fosfato de calcio o sorbitol;
lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico,
talco, polietilenglicol o sílice; agentes desintegrantes, por
ejemplo, almidón de patata o almidón-glicolato de
sodio, o agentes humectantes tales como laurilsulfato de sodio. Los
comprimidos pueden revestirse según métodos bien conocidos en la
técnica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar, por
ejemplo, en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes
o elixires acuosos u oleosos, o se pueden presentar como un producto
seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes
de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos
convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo,
jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar,
gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de
estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes
emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o goma
arábiga; vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites
comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco
fraccionado, ésteres oleosos, propilenglicol o alcohol etílico;
solubilizantes, tales como tensioactivos, por ejemplo polisorbatos
u otros agentes, tales como ciclodextrinas; y conservantes, por
ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o
ácido ascórbico. Las composiciones también pueden formularse como
supositorios, que, por ejemplo, contienen bases convencionales de
supositorios tales como mantequilla de coco u otros glicéridos.
Para la administración bucal, la composición
puede tomar la forma de comprimidos o grageas formuladas de una
manera convencional.
La composición según la invención puede
formularse para la administración parenteral por inyección o
infusión continua. Las formulaciones para inyectar pueden
presentarse en una forma de dosis unitaria en ampollas o en
recipientes de múltiples dosis con un agente conservante añadido.
Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones,
disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente
activo puede estar en forma
de polvo para reconstituir antes de su uso con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril exenta de pirógenos.
de polvo para reconstituir antes de su uso con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril exenta de pirógenos.
Las composiciones según la invención pueden
contener entre 0,1-99% del ingrediente activo,
convenientemente de 1-50% para comprimidos y
cápsulas y 3-50% para preparaciones líquidas.
El perfil farmacocinético ventajoso de los
compuestos de la invención se demuestra fácilmente usando
procedimientos convencionales para medir las propiedades
farmacocinéticas de los compuestos biológicamente activos.
Los compuestos de fórmula (1) pueden prepararse
por reacción del ácido carboxílico (11, en el que R_{1}, R_{2}
y R_{3} tienen los significados definidos en la fórmula 1).
o uno de sus derivados activados
con la amina NHR_{4}R_{5} en la que NR_{4}R_{5} tiene el
significado definido en la fórmula (1) en condiciones estándar para
preparar amidas a partir de un ácido carboxílico, o de uno de sus
anhídridos mixtos, y una amina
HNR_{4}R_{5}.
Así, la amida de fórmula (1) puede prepararse
tratando el ácido carboxílico de fórmula (11) con un agente
activante tal como BOP (hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio),
TBTU (tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio),
BOP-Cl (cloruro de
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico)
o cloruro de oxalilo en un disolvente aprótico, tal como
diclorometano, opcionalmente en presencia de una amina terciaria,
tal como trietilamina, y reacción subsiguiente del producto así
formado con la amina NHR_{4}R_{5}.
Alternativamente, la amida de fórmula (1) puede
prepararse haciendo reaccionar un anhídrido mixto derivado del
ácido carboxílico (11) con la amina NHR_{4}R_{5} en un
disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano. Convenientemente, la
reacción se lleva a cabo a bajas temperaturas, por ejemplo a
aproximadamente -78ºC. El anhídrido mixto se prepara
convenientemente haciendo reaccionar el ácido carboxílico (11) con
un cloruro de ácido adecuado, por ejemplo cloruro de pivaloilo en
un disolvente aprótico tal como acetato de etilo en presencia de
una base orgánica terciaria tal como una trialquilamina, por ejemplo
trietilamina, y a bajas temperaturas, por ejemplo aproximadamente
-78ºC.
Los compuestos de fórmula (1) también pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (111)
(en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} tienen los significados definidos en la fórmula (1) y
R_{6} es un grupo 2-hidroxifenilo) con
carbonildiimidazol o tiocarbonildiimidazol en un disolvente adecuado
tal como diclorometano y reacción subsiguiente de los productos así
formados con la amina
HNR_{4}R_{5}.
Los compuestos de fórmula (11) pueden prepararse
a partir de un compuesto de fórmula (111) en la que R_{6} es el
grupo 2-hidroxifenilo por reacción con
carbonildiimidazol o tiocarbonildiimidazol en un disolvente
adecuado, tal como diclorometano, y reacción subsiguiente del
producto así formado con acetona acuosa.
Los compuestos de fórmula (111) en la que
R_{6} es el grupo 2-hidroxifenilo pueden
prepararse a partir de los correspondientes compuestos de fórmula
(111) en la que R_{6} es un grupo
2-benciloxifenilo por hidrógenolisis usando
hidrógeno y un catalizador de paladio.
Los compuestos de fórmula (111) en la que
R_{6} es un grupo 2-benciloxifenilo se preparan
convenientemente por el procedimiento descrito más adelante en la
presente memoria. Así, los compuestos de fórmula (III) pueden
prepararse a partir del compuesto de fórmula (IV)
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} tienen los significados definidos en la fórmula (1), R_{7}
es un grupo 2-benciloxifenilo y R_{8} es un grupo
N-benciloxicarbonilo, mediante la reacción con
hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio sobre carbono y
de ácido acético. Esta reacción se lleva convenientemente a cabo en
un disolvente tal como etanol o trifluoroetanol o sus
mezclas.
El compuesto de fórmula (IV) puede prepararse
haciendo reaccionar el hidrocloruro de amino éster (V), en el que
R_{2} tiene el significado definido en la fórmula (1)
con el aldehído R_{3}CHO (VI) en
el que R_{3} tiene el significado definido en la fórmula (1), en
presencia de trietilamina y en un disolvente tal como
trifluoroetanol y haciendo reaccionar a continuación el producto
resultante con el compuesto (VII) en el que R_{1} tiene los
significados definidos en la fórmula (1) y R_{7} es un grupo
benciloxicarbonilo
y la isocianida CNR_{6} (VIII) en
la que R_{6} es un grupo 2-benciloxifenilo, en un
disolvente tal como
trifluoroetanol.
El sustituyente R_{2} es un grupo
1-metilpropilo y el compuesto de fórmula (1) en la
que R_{2} es un grupo 1-metilpropilo que tiene
una configuración (S) o (R) puede prepararse partiendo del
aminoéster (V) en el que el grupo R_{2} tiene la configuración
(S) o (R) requerida.
Los siguientes Ejemplos son ilustrativos pero no
limitantes de las realizaciones de la presente invención.
Los análisis por HPLC se llevaron a cabo con una
columna Supelcosil LCABZ + PLUS (3,3 cm x 4,6 mm de diámetro
interno), eluyendo con HCO_{2}H al 0,1% y acetato de amonio 0,01
M en agua (disolvente A), y HCO_{2}H al 0,05% y agua al 5% en
acetonitrilo (disolvente B), usando el siguiente gradiente de
elución: 0-0,7 minutos 0% de B,
0,7-4,2 minutos 0%-100% de B,
4,2-5,3 minutos 100% de B, 5,3-5,5
minutos 0% de B a un caudal de 3 mL/minuto. Los espectros de masas
(MS) se registraron en un espectrómetro Fisons VG Platform usando
los modos de electropulverización positiva [(ES + ve para dar los
iones moleculares MH^{+} y M(NH_{4})^{+}] o
electropulverización negativa [(ES-ve para dar el
ion molecular (M-H)^{-}] en un
espectrómetro de masas Micromass series 2 o aguas ZQ. Los espectros
de ^{1}H RMN se registraron usando un espectrómetro Bruker DPX
400MHz que usa tetrametilsilano como el estándar externo. La
cromatografía Biotage^{TM} se refiere a la purificación llevada a
cabo usando un equipo vendido por Dyax Corporation (Flash 40i o
Flash 150i) y cartuchos preempaquetados con KPSil. Masa dirigida a
autoprep se refiere a métodos en los que el material se purificó por
cromatografía de líquidos de alta resolución con una columna
HPLCABZ + 5 \mum (5 cm x 10 mm de diámetro interno) con
HCO_{2}H al 0,1% en agua y 95% de MeCN, 5% de agua (HCO_{2}H al
0,5%) usando un gradiente de elución a un caudal de 8
mL.minuto^{-1}. El recolector de fracciones Gilson 202 estaba
accionado por un espectrómetro de masas VG Platform para detectar la
masa de interés.
Fritas hidrófobas se refieren a tubos de
filtración vendidos por Whatman. SPE (extracción en fase sólida) se
refiere al uso de cartuchos vendidos por International Sorbent
Technology Ltd. TLC (cromatografía de capa fina) se refiere al uso
de placas de TLC vendidas por Merck revestidas con gel de sílice 60
F_{254}. Oasis^{TM} se refiere a cartuchos de extracción
Waters® Oasis^{TM} HLB vendidos por Waters Corporation®.
Compuesto Intermedio
1
Se añadió una disolución saturada de bicarbonato
de sodio (150 mL) a una disolución vigorosamente agitada de
hidrocloruro de (D)-alo-isoleucina
metil éster (5,0 g) en diclorometano (150 mL). La bicapa resultante
se separó usando una frita hidrófoba y la fase acuosa se lavó dos
veces con diclorometano (50 mL). La fase de diclorometano combinada
se diluyó con metanol (200 mL) y se añadió ácido
(2R)-[(benciloxicarbonil)amino](2,3-dihidro-1H-inden-2-il)etanoico
(14,64 g) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 1 h para
efectuar la disolución. La disolución se evaporó y el residuo se
disolvió en una mezcla de trifluoroetanol/metanol 1:1 (140 mL), y a
continuación se añadió 2-benciloxifenilisocianida
(9,43 g) seguido por
2-metil-4-formiloxazol
(5,0 g) y la reacción se agitó durante 4 días temperatura ambiente.
La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en etanol (500 mL) y
se añadieron paladio sobre carbono (4,0 g) y ácido acético (10 mL)
y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno
durante 3 horas. Se añadió más paladio sobre carbono (4,0 g) y ácido
acético (20 mL) de nueva aportación y la mezcla de reacción se
agitó en una atmósfera de hidrógeno durante otras 16 horas. La
mezcla se filtró a través de Celite, se evaporó y el residuo se
disolvió en acetato de etilo (300 mL), se lavó con agua (2 x 100
mL), disolución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 100 mL) y
salmuera (100 mL) y a continuación se pasó a través de una frita
hidrófoba y se evaporó. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna (sílice) eluyendo con acetato de etilo
(100% a 0%): metanol para dar
2-{(3R,6R)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6-[(1S)-1-metilpropil]-2,5-dioxo-1-piperazinil}-N-(2-hidroxifenil)-2-(2-metil-1,3-oxazol-4-il)acetamida
(11,8 g, 51%).
HPLC Rt = 3,2 minutos; m/z [M+H]^{+} =
517.
Similarmente, se preparó a partir de
hidrocloruro de (D)-isoleucina metil éster.
Compuesto Intermedio
2
HPLC Rt = 3,17 y 3,22 minutos; m/z
[M+H]^{+} = 517.
Compuesto Intermedio
3
Se añadió carbonildiimidazol (352 mg, 1,6
equiv.) a una disolución de
2-{(3R,6R)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6-[(1S)-1-metilpropil]-2,5-dioxo-1-piperazinil}-N-(2-hidroxifenil)-2-(2-metil-1,3-oxazol-4-il)acetamida
(11,8 g presecada a vacío sobre P_{4}O_{10} durante 24 horas)
en diclorometano (20 mL) y la disolución se dejó a temperatura
ambiente durante 16 h. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió
en acetona (20 mL) y se añadió agua (20 mL), seguida por la adición
de HCl 2 N (2 mL) y la mezcla se dejó a temperatura ambiente
durante 4,5 h. Ésta se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL) y la
fase orgánica combinada se secó vía una frita hidrófoba y se
evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo (30 mL), se lavó
con HCl 2 N (2 x 10 mL) y a continuación se extrajo con una
disolución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 15 mL). La fase
acuosa combinada se acidificó con HCl 2 N y se extrajo con acetato
de etilo (2 x 20 mL) y la fase orgánica combinada se lavó con
salmuera, se secó vía una frita hidrófoba y se evaporó para dar
ácido
{(3R,6R)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6-[(1S)-1-metilpropil]-2,5-dioxo-1-piperazinil}(2-metil-1,3-oxazol-4-il)acético
(0,355 mg, 73%) como un sólido blanco.
HPLC Rt = 3,0 y 3,1 minutos; m/z
[M+H]^{+} = 426.
Similarmente, se preparó a partir del Compuesto
Intermedio 2.
HPLC Rt = 3,14 minutos; m/z [M+H]^{+} =
426.
A una disolución de ácido
{(3R,6R)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6-[(1S)-1-metilpropil]-2,5-dioxo-1-piperazinil}(2-metil-1,3-oxazol-4-il)acético
(100 mg) en dimetilformamida (2 mL), se añadieron secuencialmente
diisopropiletilamina (100 mg, 3,3 equiv.), pyBOP (159 mg, 1,3
equiv.) y morfolina (102 uL, 5 equiv.) y la mezcla se agitó durante
4 días a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con
diclorometano (10 mL) y se añadió HCl 2 N (10 mL). La fase orgánica
se separó, se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de
sodio (10 mL), se secó vía una frita y se evaporó. El residuo se
purificó por HPLC preparativa para dar
(3R,6R)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1-[(1R)-1-(2-metil-1,3-oxazol-4-il)-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-6-[(1S)-1-metilpropil]-2,5-piperazinadiona
(9 mg) como un sólido incoloro.
HPLC Rt = 2,8 minutos; m/z [M+H]^{+} =
495.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,72 (s, 1H),
7,26-7,15 (m, 4H), 6,93 (d, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,18
(d, 1H), 4,06 (dd, 1H), 3,70-3,30 (m, 8H),
3,17-3,10 (m, 3H), 2,98-2,86 (m,
1H), 2,81-2,75 (m, 1H), 2,49 (s, 3H),
1,69-1,60 (m, 1H), 1,50-1,43 (m,
1H), 1,05-0,95 (m, 1H), 0,80-0,75
(m, 6H).
Similarmente, se preparó a partir del Compuesto
Intermedio 4 y morfolina.
HPLC Rt = 2,92 minutos; m/z [M+H]^{+} =
495.
Se trató con
2,2,2-trifluoroetanol (165 mL) ácido
(2R)-[(benciloxicarbonil)-amino](2,3-dihidro-1H-inden-2-il)etanoico
(35,84 g, 0,110 mol) en un matraz de fondo redondo de 500 mL
seguido por metanol (55 mL) y trietilamina (11,13 g, 15,33 mL,
0,110 mmol), la suspensión se agitó durante 3,5 h hasta que se
observó la formación de una disolución. A continuación, la
disolución se añadió al hidrocloruro de
(D)-alo-isoleucina metil éster (20
g, 110 mol) en un matraz separado. La suspensión se agitó hasta que
se observó la formación de una disolución. A continuación, se
añadió
2-metil-4-formiloxazol
(12,24 g, 0,110 mmol) seguido por
2-benciloxifenilisocianida (23,04 g, 0,110 mmol).
La mezcla de reacción marrón oscura se agitó a continuación a
20-25ºC durante 24 h. A continuación, la disolución
se concentró por destilación a presión reducida hasta un volumen de
aproximadamente 130 mL. A continuación, la disolución se diluyó con
diclorometano (200 mL) y se lavó con agua (2 x 200 mL). La fase
orgánica se diluyó a continuación con
N-metilpirrolidinona (460 mL) y el diclorometano se
separó agitando a 40ºC a vacío durante 2 h. A continuación, se
añadió ácido acético (46 mL) seguido por catalizador de paladio
sobre carbono (69,0 g de Pd al 10% en peso, 57% de agua, Johnson
Matthey tipo 87L) y la mezcla se hidrogenó con presión de hidrógeno
en el matraz y con agitación rápida durante 2 h. A continuación, la
mezcla de reacción se filtró, se lavó con acetato de etilo (960 mL)
y se lavó con una disolución acuosa de cloruro de sodio al 3%
peso/volumen (960 mL). La mezcla bifásica se filtró y la fase
orgánica se separó y se lavó con una disolución acuosa de cloruro
de sodio al 3% peso/volumen (2 x 960 mL). A continuación, la
disolución orgánica se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se
concentró por destilación a presión atmosférica separando por
destilación 385 mL de disolvente. La disolución concentrada a
20-25ºC se trató con
1,1'-carbonildiimidazol (21,46 g, 0,132 mol) y se
agitó a 20-25ºC durante 1 h y a continuación se
trató con agua (290 mL) y se agitó rápidamente a
20-25ºC durante 24 h. Se permitió que la mezcla
sedimentara y la capa de acetato de etilo se separó y se desechó.
La fase acuosa se lavó con acetato de etilo (290 mL) y se permitió
que la mezcla sedimentara y la fase acuosa se separó y se acidificó
hasta pH 1-2 mediante la adición de ácido
clorhídrico concentrado (18 mL). A continuación, la fase acuosa se
extrajo con acetato de etilo (290 mL y luego 145 mL). A
continuación, la disolución combinada de acetato de etilo se
concentró por destilación a presión atmosférica hasta un volumen de
aproximadamente 93 mL. A continuación, esta disolución se diluyó
con tetrahidrofurano (62 mL) y se trató con trietilamina (11,02 g,
15,20 mL, 0,109 mol) y se enfrió a -78ºC. A continuación, la
disolución se trató con cloruro de trimetilacetilo (4,81 g, 4.92
mL, 39,90 mmol) y se agitó a -78ºC durante 7 h. La mezcla de
reacción se trató a continuación con una disolución de morfolina
(15,82 g, 15,83 mL, 0,181 mol) en tetrahidrofurano (23 mL) y se
agitó a -78ºC durante 1 h 20 min antes de permitir que se calentara
a 20-25ºC. A continuación, la disolución se diluyó
con acetato de etilo (76 mL) y se lavó con una disolución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio (2 x 153 mL) seguido por agua (153
mL). La disolución orgánica se diluyó a continuación con acetato de
etilo (54 mL) y se redujo su volumen por destilación a presión
atmosférica hasta 69 mL. A continuación, la disolución se enfrió a
20-25ºC, momento en el cual se produjo la
cristalización del compuesto del título. La suspensión del mismo se
enfrió a continuación más hasta 0ºC antes de que el compuesto del
titulo se aislara por filtración y se secara por succión.
Rendimiento 8,92 g.
Estos ejemplos ilustran la preparación de unas
formulaciones farmacéuticas representativas para administrar que
contienen un compuesto de la invención.
| Ingredientes | |
| Compuesto de la invención | 1 g |
| Alcohol absoluto | 5 mL |
| Propilenglicol | 25 mL |
| 5% p/v de 2-hidroxipropil \beta-ciclodextrina en ácido acético 50 mM | |
| que contiene cloruro de sodio al 0,9% ajustado a pH 4,0 con | |
| hidróxido de sodio. | c.s. |
| 100 mL |
El compuesto de la invención se dispersa en el
alcohol y se disuelve en el propilenglicol con la ayuda de calor. A
continuación, se añade el componente acuoso con agitación para dar
10 mL de la disolución I.V. La disolución puede esterilizarse por
medios apropiados tal como filtración aséptica o tratamiento en
autoclave.
Ésta puede administrarse por bolo o diluida en
un saco de infusiones que, por ejemplo, contenga una disolución
salina normal.
| Ingredientes | % en peso |
| Compuesto de la invención | 25,0 |
| Lactosa | 74,5 |
| Estearato de magnesio | 0,5 |
Los ingredientes anteriores se mezclan y
dispensan en cápsulas de gelatina dura que contienen 100 mg cada
una.
| Ingredientes | % en peso |
| Compuesto de la invención | 25,0 |
| Lactosa | 35,0 |
| Almidón | 34,5 |
| Crospovidona | 4,0 |
| Estearato de magnesio | 0,5 |
Con la excepción del estearato de magnesio, los
ingredientes anteriores se combinan y mezclan. A continuación, se
añade el estearato de magnesio y la formulación se mezcla. La
formulación se conforma en comprimidos con una máquina apropiada de
formar comprimidos.
Disolución de ensayo amortiguadora del pH usada
a lo largo del ensayo: HEPES 50 mM, MgCl_{2} 10 mM, BSA 0,125
mg/mL, pH ajustado a 7,4 con KOH. Se prepararon membranas
hOT-CHO en una concentración de 0,3 mg proteína/mL
en la disolución de ensayo amortiguadora del pH. Los compuestos a
ensayar se disolvieron inicialmente en DMSO (hasta 10 mM) y se
diluyeron en DMSO (Beckman Biomek FX). 1 \mul de compuesto se
transfirió a placas de ensayo 384 negras (NUNC) usando un Biomek
FX. Se añadieron a todos los pocillos (Labsystems Multidrop) 20
\muL de oxitocina Bodipy TMR 1 nM (Perkin Elmer) en disolución de
ensayo amortiguadora del pH y a continuación se añadieron a todos
los pocillos (Multidrop) 20 \muL de membrana. Las placas se
incubaron a temperatura ambiente durante 60 min.
La polarización se leyó en un equipo LJL Analyst
(\lambdaEx = 535 nm, \lambdaEm = 580 nM, \lambdaDicroica =
555 nm). Los datos se ajustaron a una ecuación logística de 4
parámetros. Se calculó un valor de Ki estimado como IC50/5.
Los anteriores compuestos de ensayo de los
ejemplos 1 y 2 de la invención tienen un valor pKi de 9,0 y 8,2,
respectivamente.
Los compuestos de la invención son esencialmente
no tóxicos a las dosis terapéuticamente activas. Así, el compuesto
del ejemplo 1 se ha administrado a ratas en dosis de 30 mg/kg
durante 7 días y no se observó ningún efecto toxicológico
adverso.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula (1)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} es un grupo
2-indanilo, R_{2} es un grupo
1-metilpropilo, R_{3} es un grupo
2-metil-1,3-oxazol-4-ilo
y R_{4} y R_{5} conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que
están unidos representan un grupo
morfolino.
2.
(3R,6R)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1-[(1R)-1-(2-metil-1,3-oxazol-4-il)-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-6-[(1S)-1-metilpropil]-2,5-piperazinadiona.
3.
(3R,6R)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-1-[(1R)-1-(2-metil-1,3-oxazol-4-il)-2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-6-[(1R)-1-metilpropil]-2,5-piperazinadiona.
4. Una composición farmacéutica, que comprende a
compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1 junto con uno o
más vehículos farmacéuticamente aceptables.
5. Un compuesto de fórmula (1) según la
reivindicación 1, para usar en terapia.
6. El uso de un compuesto de fórmula (1) según
la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para
antagonizar los efectos de la oxitocina en el receptor de la
oxitocina.
7. El uso de un compuesto de fórmula (1) según
la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades seleccionadas de: parto prematuro,
dismenorrea, endometriosis, hiperplasia prostática benigna,
disfunción sexual, eyaculación precoz, obesidad, fallo cardíaco
congestivo, hipertensión arterial, cirrosis del hígado,
hipertensión nefrítica u ocular, trastorno
obsesivo-compulsivo y trastornos
neuropsiquiátricos.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que
las enfermedades se seleccionan de parto prematuro y eyaculación
precoz.
9. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (1), que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(11)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o
uno de sus anhídridos mixtos, con la amina NHR_{4}R_{5} en la
que R_{4} y R_{5} tienen el significado definido en la fórmula
(1), en las condiciones estándar para la preparación de amidas a
partir de un ácido carboxílico, o de uno de sus anhídridos mixtos,
y una
amina.
\newpage
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(111)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y
R_{6} es un grupo 2-hidroxifenilo, con
carbonildiimidazol o tiocarbonildiimidazol en un disolvente adecuado
y reacción subsiguiente del producto así formado con una amina
NHR_{4}R_{5} en la que R_{4} y R_{5} tienen el significado
definido en la fórmula
(1).
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