BR112015010019B1 - Benzimidazóis tricíclicos substituídos, seus usos, e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

BENZIMIDAZÓIS TRICÍCLICOS SUBSTITUÍDOS COMO INIBIDORES DE CINASE. A invenção refere-se a compostos de benzimidazóis tricíclicos substituídos como definido aqui na fórmula (I) (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os compostos da invenção seletivamente inibem CDK8 e são, portanto, úteis para tratar doenças relacionadas a esta cinase, especialmente cânceres colorretal e melanoma e outras malignidades sólidas e hematológicas, doenças autoimunes e doenças inflamatórias. Da mesma forma a invenção refere-se a processos para preparar estes compostos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere aos benzimidazóis tricíclicos substituídos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. A presente invenção também se refere às composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, em que as composições farmacêuticas são particularmente úteis no tratamento de distúrbios relacionados a CDK8 tais como cânceres (por exemplo, câncer colorretal, melanoma, câncer de pulmão e outras malignidades sólidas e hematológicas), doenças autoimunes e doenças inflamatórias.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[002] Proteína cinases são enzimas dedicadas a transferir grupos fosfato de ATP a uma proteína de substrato. A fosforilação das proteínas alvejadas resulta em uma alteração funcional de sua atividade e pode da mesma forma modificar a associação com outras proteínas, tráfego e localização subcelular. Estima-se que até 30% de todas as proteínas podem ser modificados por cinases. Por esta razão, as cina- ses são reguladores fundamentais da maioria das séries de reação celulares, especialmente aquelas envolvidas na transdução de sinal. A fosforilação é um modo de transmissão da informação sobre o nível biomolecular. Há proteína cinases receptoras, que ficam situadas em membranas celulares e proteína cinases não receptoras que ficam situadas no citoplasma.
[003] Proteína cinases dependentes de ciclina (CDKs) são cina- ses não receptoras que requerem a ciclina para sua atividade. CDKs compreendem uma família de Ser/Thr cinases divididas em dois grupos, incluindo as CDKs do ciclo celular, que orquestram o progresso do ciclo celular e as CDKs transcricionais que contribuem para o regu- lamento transcricional [Malumbres et al., Nat Rev Cancer 9: 153-166, (2009); Sausville, Trends Mol Med 8: S32-S37, (2002)]. O primeiro grupo abrange os componentes do núcleo da maquinaria do ciclo celular, incluindo cinases dependentes de ciclina D 4 e 6, bem como complexos de ciclina E-CDK2, que sequencialmente fosforilam a proteína de retinoblastoma, Rb, para facilitar a transição de G1/S. Cinases dependentes de ciclina 2 e 1 são requeridas para o progresso de fase S em ordem, considerando que os complexos de ciclina B-CDK1 controlam a transição de G2/M e participam no progresso mitótico [Pines, Semin Cancer Biol 5: 305-313, (1994)]. A ativação funcional de CDKs do ciclo celular depende em parte da formação dos complexos de ci- clina-CDK heterodiméricos, que podem ser modulados por associação com inibidores de Cip/Kip ou INK4 endógenos [Sherr et al., Genes Dev 13: 1501-1512, (1999)]. CDKs são da mesma forma reguladas por fos- forilação, incluindo os eventos positivos direcionados por cinase de ativação de CDK (CAK, ciclina H/CDK7/MAT1) e eventos de fosforila- ção negativos [Morgan, Nature 374: 131-134, (1995)].
[004] As CDKs transcricionais, incluindo ciclina H-CDK7, ciclina C-CDK8 e ciclina T-CDK9 (P-TEFb), promovem a iniciação e alongamento de transcrições de RNA nascentes fosforilando-se o domínio de terminal carbóxi (CTD) de RNA polimerase II. CDK8 é uma parte do complexo Mediador que funciona como um coativador transcricional em todos os eucariotos. Além disso, dois outros componentes de ci- nase deste complexo de CDK11 e CDK19 (que é estruturalmente similar ao CDK8) foram descritos [Drogat et al. Cell Reports 2: 1-9, ( 2012)]. CDK8 funciona como uma oncoproteína, especialmente em cânceres colorretais onde regula a atividade β-catenina, e há interesse considerável no desenvolvimento de fármacos que especificamente alvejam uma atividade de CDK8 cinase [Firestein et al., Nature 7212: 547-551, (2008)].
[005] CDK8 reside em uma região de Chr. 13 que é conhecida por sofrer ganho cromossômico em 40-60% de cânceres colorretais. Além disso, a alta expressão de CDK8 foi detectada em 70% dos tumores por imunoistoquímica [Adler et al., Cancer Res. 72: 2129-2139, (2008)]. Células de câncer colorretal que expressam os níveis de CDK8 elevados são altamente dependentes de sua expressão para proliferação [Firestein et al., Nature 7212: 547-551, (2008)]. CDK8 foi requerida para promover o crescimento rápido do tumor bem como manter os tumores de CRC em um estado não diferenciado. Expressão de CDK8 induziu a formação de foco, crescimento de colônia in-dependente de ancoragem e formação de tumor em animais imunode- ficientes [Adler et al., Cancer Res. 72: 2129-2139, (2008)].
[006] Níveis de CDK8 são da mesma forma elevados com respei to à perda da variante de histona macroH2A (mH2A) [Kapoor et al. Nature 468(7327): 1105-1109, (2011)]. Perda da isoforma de histona mH2A promove o fenótipo maligno das células de melanoma. As funções da promoção de tumor de mH2A são pelo menos parcialmente mediadas por super-regulação de CDK8. A redução de CDK8 pôde suprimir a proliferação realçada de células de melanoma induzida por perda de mH2A in vitro e in vivo.
[007] CDK8 está da mesma forma envolvida na atividade secretó- ria de células senescentes em resposta à quimioterapia. A inibição seletiva de CDK8 e CDK19 reprimiu a expressão de certas citocinas e fatores de crescimento que são liberados em resposta ao tratamento de quimioterapia e estimula o crescimento de tumor [Porter et al., PNAS (34) 109: 13799-13804, (2012)]. O papel de CDK8 na expressão de citocinas pró-inflamatórias tais como TNFα e IL6, na estimulação com fatores exógenos e endógenos, tal como LPS e outros agonistas de TLR, não foi até agora relatado na literatura com o melhor do nosso conhecimento. Portanto, CDK8 pode ser considerada como um novo alvo emergente no tratamento de distúrbios autoimunes e inflamatórios.
[008] A supressão de CDK8 cinase é da mesma forma uma es tratégia atraente para alvejar os cânceres colorretais, incluindo estes resistentes às terapias anti-EGFR devido às mutações ativadoras em KRAS e BRAF a jusante na série de reação [Donner et al., Nat Struct Mol Biol. 17: 194-201,(2010)].
[009] Em comparação, a deficiência de CDK8 em células meta- zoárias "normais" cultivadas não afetou a viabilidade da célula [Wes- terling et al., Nature. 382:638-42 (1996)]. Consequentemente, os inibidores de CDK8 são considerados como agentes promissores para o câncer.
[0010] A alta expressão de CDK8 aumentou significativamente a mortalidade específica de câncer de cólon [Firestein et al., Int J Cancer 126(12): 2863-2873, (2010)] e diminuiu a duração da sobrevivência sem reincidência em pacientes com câncer de mama e ovariano [Porter et al., PNAS (34) 109: 13799-13804, (2012)].
[0011] A maioria dos inibidores de molécula pequena bloqueia as cinases ligando-se ao sítio de ligação de ATP que é altamente conservado, especialmente na família das CDKs. A maioria dos inibidores de CDK conhecidos é, entretanto, especialmente não seletivos e exibem efeitos colaterais indesejados. Moléculas pequenas que seletivamente alvejam a cinase transcricional CDK8 são desse modo desejáveis ao tratar, por exemplo, câncer, doenças autoimunes e inflamatórias.
OBJETIVOS E SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0012] Os inventores da presente invenção inter alia surpreenden temente constataram que os compostos de Fórmula (I) como definido aqui exibem uma atividade inibidora seletiva contra CDK8.
[0013] Em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere aos compostos de Fórmula (I)
Figure img0001
em que X1, X2 e X3 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, -OT1, -N(T2)(T3), - NHC(=O)T4, nitro, ciano, ciclopropila e -C1-3alquila, com a condição que pelo menos dois substituintes selecionados a partir de X1, X2 e X3 não sejam H; Z1 e Z2 são empregados juntamente para formar um grupo oxo no átomo de carbono ao qual eles são ligados; ou Z1 e Z2 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, -C1-6alquila, -OT1 e -N(T2)(T3); Z3 e Z4 são empregados juntamente para formar um grupo oxo no átomo de carbono ao qual eles são ligados; ou Z3 e Z4 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, -C1-6alquila, -OT1 e -N(T2)(T3); Z5 e Z6 são empregados juntamente para formar um grupo oxo no átomo de carbono ao qual eles são ligados; ou Z5 e Z6 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, -C1-6alquila, -OT1 e -N(T2)(T3); X4 é ausente ou selecionado a partir do grupo consistindo em -NR4-, -N(R4)(CH2)-, -C(=O)NH- e -C(=O)-; R4 é selecionado a partir de H e -C1-6alquila; Y1 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, -C1- 6alquila e um carbociclo ou heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 7 membros, com a condição que o ponto de ligação no referido heterociclo seja carbono se X4 for -NR4- ou -C(=O)NH-, em que a referida -C1-6alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -OT1, - ST1, -N(T2)(T3) e um heterociclo saturado de 5 a 6 membros, e em que o referido carbociclo ou heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, - C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 e -C1- 3alquila, em que a referida -C1-3alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -OT1 e -N(T2)(T3); T1, T2 e T3 são cada qual independentemente selecionado a partir de H e -C1-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -N(T5)(T6), - OT7, -ST7, nitro, ciano, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T7, -S(=O)2OT8 e -S(=O)2N(T5)(T6); T4 é -C1-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -N(T5)(T6), - OT7, -ST7, nitro, ciano, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T8, -S(=O)2OT7 e -S(=O)2N(T5)(T6); T5, T6 e T7 são cada qual independentemente selecionado a partir de H e -C1-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de amino, hidroxila, tiol, nitro e ciano; e T8 é selecionado a partir de -C1-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de amino, hidroxila, tiol, nitro e ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0014] Em uma modalidade particularmente preferida, Y1 é um carbociclo ou heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 7 membros, com a condição que o ponto de ligação no referido heteroci- clo seja carbono se X4 for -NR4- ou -C(=O)NH-, em que o referido car- bociclo ou heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -C(=O)H, - OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 e -C1-3alquila, em que a referida -C1-3alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -OT1 e -N(T2)(T3).
[0015] Em ainda outra modalidade particularmente preferida, X4 é ausente ou selecionado a partir do grupo consistindo em -NR4- e - N(R4)(CH2)- e Y1 é um carbociclo ou heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 7 membros, com a condição que o ponto de ligação no referido heterociclo seja carbono se X4 for -NR4-, em que o referido carbociclo ou heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -C(=O)H, - OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 e -C1-3alquila, em que a referida -C1-3alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -OT1 e -N(T2)(T3).
[0016] Em outra modalidade particularmente preferida, o referido carbociclo ou heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 7 membros é selecionado a partir do grupo consistindo em azetidina, oxetano, tietano, ciclopentila, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tiolano, pi- razolidina, ciclo-hexila, piperidina, tetra-hidropirano, tiano, piperazina, morfolina, tiomorfolina, piridina, benzila, azepano, oxepano e tiepano, preferivelmente a partir do grupo consistindo em azetidina, pirrolidina, ciclo-hexila, piperidina, piperazina, morfolina, tetra-hidropirano, tiomor- folina, piridina, benzila e azepano. Em uma modalidade particularmente preferida, o referido carbociclo ou heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 7 membros é selecionado a partir do grupo consistindo em piperidina, morfolina e piperazina, e é mais preferivelmente piperazina.
[0017] Em outra modalidade preferida, o referido heterociclo satu rado de 5 a 6 membros é selecionado a partir do grupo consistindo em pirrolidina, piperidina e piperazina.
[0018] Em outra modalidade preferida, X1, X2 e X3 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, -OT1, -N(T2)(T3), -NHC(=O)T4, nitro, ciano, ciclopropila e -C1- 3alquila, com a condição que pelo menos dois substituintes selecionados a partir de X1, X2 e X3 não sejam H, em que a referida -C1-3alquila é metila ou etila, preferivelmente metila. Pode ser particularmente preferido que X1 seja metila.
[0019] Em outra modalidade preferida, X1, X2 e X3 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, -OT1, -N(T2)(T3), -NHC(=O)T4, nitro, ciano, ciclopropila e -C1- 3alquila. Pode também ser preferido que a referida -C1-3alquila seja metila ou etila, mais preferivelmente metila.
[0020] Em outra modalidade preferida, X1 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, -OT1, -N(T2)(T3), -NHC(=O)T4, nitro, ciano, ciclopropila e -C1-3alquila, e X2 e X3 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, I e -C1-3alquila. Pode da mesma forma ser preferido que X1 seja selecionado a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, -OT1, -N(T2)(T3), -NHC(=O)T4, nitro, ciano, ciclopropila e -C1-3alquila, e X2 e X3 sejam independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, I e meti- la. Em outra modalidade preferida, X1 é metila e X2 e X3 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br e I.
[0021] Em outra modalidade preferida, X1, X2 e X3 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br e I. Em uma modalidade particularmente preferida, X1, X2 e X3 são cada qual Br.
[0022] Em outra modalidade preferida, pelo menos dois substituin- tes selecionados a partir de X1, X2 e X3 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br e I.
[0023] Em outra modalidade preferida, Z1 e Z2 são cada qual inde pendentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, -C1- 6alquila, -OT1 e -N(T2)(T3). Pode ser preferido que Z1 e Z2 são cada qual H.
[0024] Em outra modalidade preferida, Z3 e Z4 são cada qual inde pendentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, -C1- 6alquila, -OT1 e -N(T2)(T3). Pode ser preferido que Z3 e Z4 sejam cada qual H.
[0025] Em outra modalidade preferida, Z5 e Z6 são cada qual inde pendentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, -C1- 6alquila, -OT1 e -N(T2)(T3). Pode ser preferido que Z5 e Z6 sejam cada qual H.
[0026] Em uma modalidade preferida, X4 é ausente ou selecionado a partir do grupo consistindo em -NR4- e -N(R4)(CH2)-.
[0027] Em outra modalidade preferida, X4 é -NR4- e Y1 é selecio nado a partir de H e -C1-6alquila, em que a referida -C1-6alquila é opci-onalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -OT1, -ST1, -N(T2)(T3) e um heterociclo saturado de 5 a 6 membros. Nesta modalidade, pode ser particularmente preferido que o referido heterociclo saturado de 5 a 6 membros seja selecionado a partir do grupo consistindo em pirrolidina, piperazi- na e morfolina com o ponto de ligação sendo nitrogênio. Além disso, pode ser preferido que a referida -C1-6alquila seja uma -C1-3alquila.
[0028] Em outra modalidade preferida, X4 é ausente e Y1 é um he- terociclo saturado de 4 a 7 membros, em que o referido heterociclo saturado de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 e - C1-3alquila, em que a referida -C1-3alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -OT1 e -N(T2)(T3). Nesta modalidade, pode ser particularmente preferido que o referido heterociclo saturado de 4 a 7 membros seja selecionado a partir do grupo consistindo em azetidina, pirrolidina, pi- perazina, peperidina, morfolina, tiomorfolina e azepano com o ponto de ligação sendo nitrogênio. Piperazina ou piperidina pode ser particularmente preferida neste respeito. Pode também ser preferido que o referido heterociclo saturado de 4 a 7 membros seja um heterociclo saturado de 5 a 6 membros, preferivelmente um heterociclo saturado de 6 membros, que é preferivelmente selecionado a partir de piperidina e piperazina.
[0029] Em outra modalidade preferida, X4 é ausente e Y1 é um he- terociclo saturado de 6 membros, em que o referido heterociclo saturado de 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -OT1, - N(T2)(T3) e -C1-3alquila, em que a referida -C1-3alquila é opcionalmente substituída com -N(T2)(T3). Nesta modalidade, pode ser particularmente preferido que o referido heterociclo saturado de 6 membros seja pi- perazina com o ponto de ligação sendo nitrogênio.
[0030] Em outra modalidade preferida, X4 é ausente e Y1 é um carbociclo ou heterociclo saturado de 6 membros, em que o referido carbociclo ou heterociclo saturado de 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), - C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 e -C1-3alquila, em que a referida -C1- 3alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -OT1 e -N(T2)(T3). Nesta modalidade, pode ser particularmente preferido que o referido hetero- ciclo saturado de 6 membros seja selecionado a partir do grupo consistindo em piperazina e piperidina com o ponto de ligação sendo carbono.
[0031] Em outra modalidade preferida, X4 é -NR4- e Y1 é um car- bociclo ou heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 6 membros, em que o referido carbociclo ou heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), - C(=O)OT1, -ST1 e -C1-3alquila, em que a referida -C1-3alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -OT1 e -N(T2)(T3). Nesta modalidade, pode ser particularmente preferido que o referido carbociclo ou hete- rociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 6 membros seja se-lecionado a partir do grupo consistindo em azetidina, pirrolidina, ciclo- hexila, piperidina, tetra-hidropirano, piridina e benzila com o ponto de ligação sendo carbono.
[0032] Em outra modalidade preferida, T1, T2 e T3 são cada qual independentemente selecionado a partir de H e -C1-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, nitro e ciano.
[0033] Em outra modalidade preferida, T4 é -C1-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, nitro e ciano.
[0034] Em outra modalidade preferida, T5, T6 e T7 são cada qual independentemente selecionado a partir de H e -C1-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de amino e hidroxila.
[0035] Em outra modalidade preferida, T8 é selecionado a partir de -C1-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de amino e hidroxila.
[0036] Modalidade (A) do primeiro aspecto da presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I)
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em que X1, X2 e X3 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, -OT1, -N(T2)(T3), - NHC(=O)T4, nitro, ciano, ciclopropila e -C1-3alquila, com a condição que pelo menos dois substituintes selecionados a partir de X1, X2 e X3 sejam cada qual independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br e I; 1. e Z2 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, -C1-6alquila, -OT1 e -N(T2)(T3); Z3 e Z4 são empregados juntamente para formar um grupo oxo no átomo de carbono ao qual eles são ligados; ou Z3 e Z4 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, -C1-6alquila, -OT1 e -N(T2)(T3); Z5 e Z6 são empregados juntamente para formar um grupo oxo no átomo de carbono ao qual eles são ligados; ou Z5 e Z6 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, -C1-6alquila, -OT1 e -N(T2)(T3); X4 é ausente ou selecionado a partir do grupo consistindo em -NR4-, -N(R4)(CH2)-, -C(=O)NH- e -C(=O)-; R4 é selecionado a partir de H e -C1-6alquila; Y1 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, -C1- 6alquila e um carbociclo ou heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 7 membros, com a condição que o ponto de ligação no referido heterociclo seja carbono se X4 for -NR4- ou -C(=O)NH-, em que a referida -C1-6alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -OT1, - ST1, -N(T2)(T3) e um heterociclo saturado de 5 a 6 membros, e em que o referido carbociclo ou heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, - C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 e -C1- 3alquila, em que a referida -C1-3alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -OT1 e -N(T2)(T3); T1, T2 e T3 são cada qual independentemente selecionado a partir de H e -C1-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -N(T5)(T6), - OT7, -ST7, nitro, ciano, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T7, -S(=O)2OT8 e -S(=O)2N(T5)(T6); T4 é -C1-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -N(T5)(T6), - OT7, -ST7, nitro, ciano, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T8, -S(=O)2OT7 e -S(=O)2N(T5)(T6); T5, T6 e T7 são cada qual independentemente selecionado a partir de H e -C1-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de amino, hidroxila, tiol, nitro e ciano; e T8 é selecionado a partir de -C1-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de amino, hidroxila, tiol, nitro e ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0037] Em uma modalidade preferida da modalidade (A) do primei ro aspecto, X1 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, -OT1, -N(T2)(T3), -NHC(=O)T4, nitro, ciano, ciclopropila e -C1- 3alquila; e X2 e X3 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br e I. Pode também ser preferido neste respeito que X1 seja selecionado a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, I, nitro, ciano, ciclopropila e -C1-3alquila; e X2 e X3 sejam independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br e I. Pode da mesma forma ser preferido neste respeito que X1 seja -C1- 3alquila, preferivelmente metila; e X2 e X3 sejam independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br e I. Em uma modalidade particularmente preferida relacionada ao presente pará-grafo, X2 e X3 sejam Br.
[0038] Em outra modalidade preferida da modalidade (A) do pri meiro aspecto, Y1 é um carbociclo ou heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 7 membros, com a condição que o ponto de ligação no referido heterociclo seja carbono se X4 for -NR4- ou -C(=O)NH-, em que o referido carbociclo ou heterociclo aromático saturado ou in- saturado de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 e - C1-3alquila, em que a referida -C1-3alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a par- tir de -OT1 e -N(T2)(T3).
[0039] Em ainda outra modalidade preferida da modalidade (A) do primeiro aspecto, X4 é ausente e Y1 é um carbociclo ou heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 7 membros, em que o referido carbociclo ou heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -C(=O)H, - OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 e -C1-3alquila, em que a referida -C1-3alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -OT1 e -N(T2)(T3). Com respeito ao acima, o referido carbociclo ou heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 7 membros pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em azetidina, oxetano, tietano, ci- clopentila, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tiolano, pirazolidina, ciclo- hexila, piperidina, tetra-hidropirano, tiano, piperazina, morfolina, tio- morfolina, piridina, benzila, azepano, oxepano e tiepano, preferivelmente a partir do grupo consistindo em azetidina, pirrolidina, ciclo- hexila, piperidina, piperazina, morfolina, tetra-hidropirano, tiomorfolina, piridina, benzila e azepano; uma seleção a partir do grupo consistindo em pirrolidina, piperidina e piperazina pode ser particularmente preferida. Pode também ser preferido neste respeito que X4 seja ausente e Y1 seja um heterociclo saturado de 4 a 7 membros, em que o referido heterociclo saturado de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), - C(=O)OT1, -ST1 e -C1-3alquila, em que a referida -C1-3alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -OT1 e -N(T2)(T3).
[0040] Pode também ser preferido na modalidade (A) do primeiro aspecto que X4 seja ausente e Y1 seja piperazina, em que a referida piperazina é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -C(=O)H, - OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 e -C1-3alquila, em que a referida -C1-3alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -OT1 e -N(T2)(T3). Finalmente, pode ser preferido neste respeito que X4 seja ausente e Y1 seja piperazina, em que o ponto de ligação na referida piperazina é nitrogênio.
[0041] Em ainda outra modalidade preferida da modalidade (A) do primeiro aspecto, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 e Z6 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, -C1-6alquila, - OT1 e -N(T2)(T3). Pode ser preferido neste respeito que Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 e Z6 sejam cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H e -C1-6alquila. Pode ser particularmente preferido neste respeito que Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 e Z6 sejam cada qual H.
[0042] Em ainda outra modalidade preferida da modalidade (A) do primeiro aspecto, T1, T2 e T3 são cada qual independentemente selecionado a partir de H e -C1-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, nitro e ciano. Além disso, T4 pode ser -C1- 6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, nitro e ciano. Da mesma forma, T5, T6 e T7 podem cada qual ser independentemente selecionado a partir de H e -C1-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de amino e hidroxila. Finalmente, T8 pode ser selecionado a partir de -C1-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de amino e hidroxila.
[0043] Um composto particularmente do primeiro aspecto da in- venção é 7,8-dibromo-9-metil-2-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolina, particularmente o cloridrato de sal do mesmo.
[0044] Em outra modalidade preferida, o sal farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo consistindo em cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartarato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, glico- nato, glicaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanossul- fonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato. O sal de cloridrato pode ser particularmente preferido.
[0045] Em um segundo aspecto, a presente invenção está relacio nada com uma composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com o primeiro aspecto como descrito acima, incluindo todas as modalidades preferidas como mencionado acima. Modalidades preferidas do segundo aspecto são referidas a quanto descrevendo a presente invenção em mais detalhes.
[0046] Em um terceiro aspecto, a presente invenção está relacio nada com uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção para uso no tratamento de doenças específicas, como da mesma forma será mencionado abaixo em mais detalhes.
[0047] Além disso, a presente invenção está relacionada com mé todos e usos como apresentado aqui a seguir. DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0048] Figura 1: Inibição do crescimento de tumor de HCT116 por administração oral dos compostos "Exemplo 6" e "Exemplo 1K" em camundongos NOD/SCID.
[0049] Figura 2: Viabilidade de células HCT116 tratadas com o composto "Exemplo 6", Oxaliplatina ou uma combinação do mesmo.
[0050] Figura 3: Níveis induzidos por LPS de IL6 e TNFalfa e re dução dependente de dose em citocina IL6 e produção de TNFalfa por composto "Exemplo 6"-tratamento em RAW 264.7.
[0051] Figura 4: Repressão da invasividade das células HCT116 pelo composto "Exemplo 1K" presente nas concentrações crescentes em ensaios realizados em Matrigel Invasion Chambers. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0052] Os inventores da presente invenção inter alia sucedeu-se na identificação de novos compostos que eficazmente inibem CDK8. Os compostos da presente invenção podem desse modo ser particularmente usados no tratamento do câncer, doenças autoimunes e inflamatórias.
[0053] Antes de algumas modalidades da presente invenção se rem descritas em mais detalhes, as seguintes definições são introduzidas. 2. Definições
[0054] Quando usado no relatório descritivo e nas reivindicações, as formas singulares de "um" e "uma" da mesma forma incluem os plurais correspondentes a menos que o contexto dite claramente de outra maneira.
[0055] Os termos "cerca de" e "aproximadamente" no contexto da presente invenção denotam um intervalo da precisão que uma pessoa versada na técnica entenderá para todavia garantir o efeito técnico do aspecto em questão. O termo tipicamente indica um desvio do valor numérico indicado de ±10% e preferivelmente ±5%.
[0056] Necessita ser entendido que o termo "compreendendo" não é limitante. Para os propósitos da presente invenção, o termo "consistindo em" é considerado ser uma modalidade preferida do termo "compreendendo de". Se aqui a seguir um grupo é definido para compreender pelo menos um certo número de modalidades, isto é da mesma forma pretendido abranger um grupo que preferivelmente consiste apenas nestas modalidades.
[0057] O termo "alquila" se refere a uma cadeia de hidrocarboneto que pode ser uma cadeia linear ou ramificada, contendo o número indicado de átomos de carbono. Por exemplo, C1-6 indica que o grupo pode ter de 1 a 6 (inclusive) átomos de carbono nele. Se não há indicação de átomos de carbono da alquila, o termo "alquila" se refere a uma C1-15alquila, preferivelmente uma C1-10alquila, e mais preferivelmente a uma C1-4alquila.
[0058] Em geral, o número de átomos de carbono presente em um determinado grupo é designado "Cx-y" onde x e y são os limites inferiores e superiores, respectivamente. Por exemplo, um grupo designado como "C1-5" contém de 1 a 5 átomos de carbono. O número de carbono quando usado nas definições aqui se refere ao esqueleto de carbono e ramificação de carbono, porém não inclui átomos de carbono dos substituintes. Exemplos gerais de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, e pentila. Por exemplo, o termo "C1-3alquila" se refere a um hidrocarbo- neto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo 1-3 átomos de carbono. Exemplos de um grupo C1-3alquila incluem, porém não são limitados à metila, etila, propila e isopropila. Por exemplo, o termo "C6- 10alquila" se refere a um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo 6-10 átomos de carbono. Exemplos de um grupo C6-10alquila incluem, porém não são limitados à hexila, octila e decila.
[0059] O termo "heterociclo" se refere a uma estrutura cíclica compreendendo átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo. O termo "heteroátomo" quando aqui usado preferivelmente se refere aos átomos de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Um heterociclo pode geralmente conter heteroátomos diferentes. Para a presente invenção, nitrogênio como heteroátomo pode ser preferido. Além disso, para a presente invenção, pode ser preferido que um heterociclo compreenda um ou dois heteroátomos. Se referência a um heterociclo específico é feita aqui (tal como, por exemplo, à piperazina), esta referência deve ser entendida como referindo-se à estrutura geralmente usada e definida de um referido heterociclo no campo da química.
[0060] Se, por exemplo, referência a um "carbociclo ou heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 7 membros" é feita aqui, necessita ser entendido que o termo "aromático" é usado em combinação somente com o termo "insaturado"; desse modo, a definição acima pode da mesma forma ser considerada como definição curta de um "car- bociclo ou heterociclo não aromático saturado de 4 a 7 membros ou um aromático insaturado de 4 a 7 membros". Claro, o termo "aromático" quando usado na definição curta não deve ser lido em combinação com o termo "saturado" uma vez que a referência seria de outra maneira feita a um "carbociclo ou heterociclo aromático saturado não existente".
[0061] O termo "halogênio" inclui fluoreto, brometo, cloreto ou io- deto. O termo "amino" representa -NH2, o termo "hidroxila" é -OH, o termo "tiol" é -SH, o termo "nitro" é -NO2-, o termo "ciano" é -CN e "oxo" é =O. "Ramificação de carbono" ou "alquila ramificada" significa que um ou mais grupos alquila tal como metila, etila ou propila, substituem um ou ambos hidrogênios em um grupo -CH2- de uma cadeia de alquila linear.
[0062] Se um substituinte não é definido como o substituinte final, porém, de preferência como um substituinte ponte (tal como, por exemplo, a definição de X4 de "-NR4(CH2)-"), a definição é preferivelmente usada em termos da estrutura de um composto da presente invenção como da esquerda para direita na estrutura completa. Isto significa, por exemplo, para "-NR4(CH2)-" em que o nitrogênio é ligado à porção de benzimidazol, visto que o -CH2- é ligado ao substituinte Y1.
[0063] Se um ponto de ligação em um heterociclo é definido, isto se refere a um átomo no heterociclo, ao qual a porção restante do composto é ligada. Na maioria dos casos da presente invenção, isto pode, por exemplo, referir-se à ligação de X4 a um heterociclo ou, alternativamente, se X4 não está presente, à ligação da porção de ben- zimidazol na posição 2 ao heterociclo (ligação direta).
[0064] Os compostos descritos aqui podem conter um ou mais centros assimétricos e podem desse modo levar aos enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas. A presente invenção é da mesma forma pretendida abranger todas as tais possíveis formas bem como suas formas racêmicas e resolvidas e misturas dos mesmos, a menos que especificado de outra maneira. Quando os compostos descritos aqui contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outra maneira, é pretendido incluir igualmente isômeros geométricos E e Z. Todos os tautômeros são pretendidos que sejam abrangidos pela presente invenção também.
[0065] Quando aqui usado, o termo "estereoisômeros" é um termo geral para todos os isômeros de moléculas individuais que só se diferem na orientação de seus átomos no espaço. Inclui enantiômeros e isômeros de compostos com mais de um centro quiral que não são imagens refletidas entre si (diastereômeros). O termo "centro quiral" se refere a um átomo de carbono ao qual quatro grupos diferentes são ligados. O termo "enantiômero" ou "enantiomérico" se refere a uma molécula que é não sobreponível em sua imagem refletida e consequentemente oticamente ativa em que o enantiômero gira o plano de luz polarizada em uma direção e sua imagem refletida gira o plano de luz polarizada na direção oposta. O termo "racêmico" se refere a uma mistura de partes iguais de enantiômeros e que é oticamente inativo. O termo "resolução" se refere à separação ou concentração ou deple- ção de uma das duas formas enantioméricas de uma molécula.
[0066] "Agente farmaceuticamente ativo" quando aqui usado signi- fica que um composto é potente de modular uma resposta em um ser humano ou animal in vivo. Quando referência é feita a um composto como "o único agente farmaceuticamente ativo", isto significa descrever que a atividade de uma composição farmacêutica correspondente é devido ao referido único agente ativo.
[0067] O termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" quando aqui usado se refere a compostos geralmente compreendidos em composições farmacêuticas, que são conhecidas pela pessoa versada. Tais compostos ou excipientes são exemplares listados abaixo. Devido à definição "agente farmaceuticamente ativo" como determinado acima, um excipiente farmaceuticamente ativo pode ser definido como sendo farmaceuticamente inativo.
[0068] No seguinte, as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são descritas em mais detalhes.
[0069] Uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser formulada para aplicação oral, bucal, nasal, retal, tópica, transdérmica ou parenteral. A aplicação oral pode ser preferida. A aplicação parenteral pode da mesma forma ser preferida e inclui administração intravenosa, intramuscular ou subcutânea. O composto de acordo com Fórmula (I) deve ser aplicado em quantidades farma- ceuticamente eficazes, por exemplo nas quantidades como mencionado aqui abaixo.
[0070] Uma composição farmacêutica da presente invenção pode ser designada da mesma forma como formulação ou forma de dosagem. Um composto de Fórmula (I) pode da mesma forma ser designado no seguinte como (farmaceuticamente) agente ativo ou composto ativo.
[0071] Composições farmacêuticas podem ser formas de dosagem sólidas ou líquidas ou podem ter um intermediário, por exemplo, caráter tipo gel dependente inter alia da via de administração.
[0072] Em geral, as formas de dosagem inventivas podem com preender vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis que serão selecionados dependendo de qual funcionalidade deve ser obtida para a forma de dosagem. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" no significado da presente invenção pode ser qualquer substância usada para a preparação da forma de dosagem farmacêutica, incluindo materiais de revestimento, materiais de formação de película, cargas, agentes desintegrantes, materiais modificadores de liberação, materiais de veículo, diluentes, agentes de ligação e outros adjuvantes. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis típicos incluem substâncias como sacarose, manitol, sorbitol, amido e derivado de amido, lactose, e agentes de lubrificação tais como estearato de magnésio, desintegrantes e agentes de tamponamento.
[0073] O termo "veículo" denota substâncias de veículo orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis com as quais o ingrediente ativo é combinado para facilitar a aplicação. Veículos farmaceuti- camente aceitáveis adequados incluem, por exemplo, água, soluções salinas, álcoois, óleos, preferivelmente óleos vegetais, polietileno gli- cóis, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, tensoativos, óleo de perfume, monoglicerídeos e diglicerídeos de ácido graxo, ésteres de ácido graxo de petroetral, hidroximetil-celulose, polivinilpirroli- dona, e similares. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e se desejado, misturadas com agentes auxiliares, como lubrificantes, conservantes, estabilizadores, agentes de umectação, emulsi- ficadores, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões, corantes, flavorizantes e/ou substâncias aromáticas, e similares que não reagem deleteriamente com o composto ativo.
[0074] Se as formas de dosagem líquidas são consideradas para a presente invenção, estas podem incluir emulsões farmaceuticamente aceitáveis, soluções, suspensões e xaropes contendo diluentes inertes geralmente usados na técnica tal como água. Estas formas de dosagem podem conter, por exemplo, celulose microcristalina para conceder volume, ácido algínico ou alginato de sódio como um agente de suspesão, metilcelulose como um realçador de viscosidade e adoçan- tes/agentes flavorizantes.
[0075] Para aplicação parenteral, veículos particularmente ade quados consistem em soluções, preferivelmente soluções oleosas ou aquosas, bem como suspensões, emulsões ou implantes. Formulações farmacêuticas para administração parenteral são particularmente preferidas e incluem soluções aquosas dos compostos de Fórmula (I) em forma solúvel em água. Adicionalmente, suspensões dos compostos de Fórmula (I) podem ser preparadas como suspensões de injeção oleosas apropriadas. Solventes lipofílicos ou veículos adequados incluem óleos graxos tal como óleo de gergelim, ou ésteres de ácido graxo sintéticos, tal como oleato de etila ou triglicerídeos, ou liposso- mas. Suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tal como carboximetil celulose sódica, sorbitol ou dextrana.
[0076] Formas de dosagem particularmente preferidas são prepa rações injetáveis de um composto de Fórmula (I). Desse modo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem, por exemplo, ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes de dispersão adequados, agentes de umectação e/ou agentes de suspensão. Uma preparação injetável estéril pode da mesma forma ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente não tóxico aceitável. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser usados estão água e solução de cloreto de sódio isotônica. Óleos estéreis são da mesma forma convencionalmente usados como meio de suspensão ou solvente.
[0077] Supositórios para administração retal de um composto de Fórmula (I) podem ser preparados, por exemplo, misturando-se o composto com um excipiente não irritante adequado tais como manteiga de cacau, triglicerídeos sintéticos e polietileno glicóis que são sólidos em temperatura ambiente, porém, líquidos em temperatura retal tal que eles derreterão no reto e liberarão o composto de acordo com a Fórmula (I) dos referidos supositórios.
[0078] Para administração por inalação, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser convenientemente liberados na forma de um spray aerossol a partir de pacotes pressurizados ou um nebulizador, com o uso de um propulsor adequado, por exemplo, diclo- rodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo-se uma válvula para liberar uma quantidade medida. Cápsulas e cartuchos, por exemplo, de gelatina para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados contendo uma mistura em pó do composto e uma base em pó adequada tal como lactose ou amido.
[0079] Formas de dosagem oral podem ser líquidas ou sólidas e incluem, por exemplo, comprimidos, trociscos, pílulas, cápsulas, pós, formulações efervescentes, drágeas e grânulos. Preparações farmacêuticas podem ser obtidas para uso oral como excipiente sólido, opcionalmente, moendo-se uma mistura resultante, e processando-se a mistura de grânulos, depois de adicionar auxiliares adequados, se desejado, para obter os comprimidos ou núcleos de drágeas. Excipientes adequados são, em particular, cargas tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol; preparações de celulose tal como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidroxipro- pilmetil-celulose, carboximetilcelulose sódica, e/ou polivinilpirrolidona (PVP). Se desejado, agentes desintegrantes podem ser adicionados, tal como a polivinilpirrolidona reticulada, ágar, ou ácido algínico ou um sal dos mesmos tal como alginato de sódio. As formas de dosagem orais podem ser formuladas para garantir uma liberação imediata do composto de Fórmula (I) ou uma liberação contínua do composto de Fórmula (I).
[0080] Uma forma de dosagem sólida pode compreender um re vestimento de película. Por exemplo, a forma de dosagem inventiva pode ser na forma de um então chamado comprimido de película. Uma cápsula da invenção pode ser uma cápsula de gelatina dura de duas peças, uma cápsula de hidroxipropilmetilcelulose de duas peças, uma cápsula de duas peças feita de celulose com base em vegetal ou planta ou uma cápsula de duas peças feita de polissacarídeo.
[0081] A forma de dosagem de acordo com a invenção pode ser formulada para aplicação tópica. As formas de aplicação farmacêuticas adequadas para uma tal aplicação podem ser um spray nasal tópico, formas de administração sublingual e emplastros de pele de liberação controlada e/ou prolongada. Para administração bucal, as composições podem tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de maneira convencional.
[0082] As composições podem ser apresentadas convenientemen te em formas de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer dentre os métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Os métodos podem incluir a etapa de trazer os compostos em associação com um veículo que constitui, um ou mais ingredientes adicionais. Em geral, as composições são preparadas trazendo os compostos uniformemente e intimamente em associação com veículo líquido, veículo sólido finamente dividido, ou ambos, e em seguida, se necessário, moldando-se o produto. Unidades de dose líquida são frasconetes ou ampolas. Unidades de dose sólidas são comprimidos, cápsulas e supositórios.
[0083] Quanto aos pacientes humanos, o composto de Fórmula (I) pode ser administrado a um paciente em uma quantidade de cerca de 0,001 mg a cerca de 1000 mg por dia, preferivelmente cerca de 0,01 mg a cerca de 10 mg por dia, mais preferivelmente de cerca de 0,1 mg a cerca de 5 mg por dia.
[0084] Uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser usada particularmente no tratamento de câncer, doenças autoimunes e inflamatórias. Definições breves dos termos mais pertinentes neste respeito são introduzidas no seguinte. É notado que o tratamento do câncer inclui o tratamento de cânceres metastáti- cos e/ou de metástases e desse modo da mesma forma se refere à inibição do processo de metástase durante o tratamento do câncer (particularmente para câncer de cólon como mostrado no exemplo 3.17. do pedido presente).
[0085] O termo "câncer" se refere a um grupo de doenças nas quais as células são agressivas (crescem e dividem sem relação aos limites normais), invasivas (invadem e destroem tecidos adjacentes), e às vezes metastáticas (espalham em outros locais no corpo). Estas três propriedades malignas de cânceres os diferenciam a partir de tumores benignos que são autolimitados em seu crescimento e não invadem ou metastatizam (embora alguns tipos de tumor benignos sejam capazes de tornarem-se malignos). Um tipo particular de câncer é um câncer que forma tumores sólidos. Tal câncer que forma tumores sólidos pode ser câncer de mama, câncer colorretal, câncer de pulmão, carcinoma de próstata ou carcinoma escamoso oral. Outro câncer que forma tumores sólidos para os quais as composições da invenção seriam bem adequadas pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em carcinomas corticais suprarrenais, histiocitomas fibrosos angiomatoides (AFH), carcinomas de bexiga de célula escamosa, carcinomas uroteliais, tumores ósseos, por exemplo, adamantinomas, cistos ósseos aneurismais, condroblastomas, condromas, fibromas condromixoides, condrossarcomas, displasias fibrosas do osso, tumores de células gigantescas, osteocondromas ou osteossarcomas, tumores de mama, por exemplo, carcinomas ductais secretórios, cordo- mas, hidradenomas de células claras (CCH), adenocarcinomas color- retais, carcinomas da veísula biliar e ducto de bílis extraepáticos, he- patocelular combinado e colangiocarcinomas, fibrogênese imperfeita óssea, adenomas de glândulas salivares pleomórficos e carcinomas de célula escamosa de cabeça e pescoço, carcinomas de células renais cromófobos, carcinomas de células renais de células claras, ne- froblastomas (tumor de Wilms), carcinomas de células renais papila- res, tumores ASPSCR1-TFE3 t(X;17)(p11;q25) renais primários, carcinomas de célula renais, carcinomas de célula escamosa laríngeos, adenomas de fígado, hepatoblastomas, carcinomas hepatocelulares, carcinomas pulmonares de células não pequenas, cânceres de pulmão de células pequenas, melanoma maligno de partes moles, meduloblas- tomas, meningiomas, neuroblastomas, tumores astrocíticos, ependi- momas, tumores da bainha do nervo periféricos, tumores neuroendó- crinos, por exemplo, feocromocitomas, neurofibromas, carcinomas de célula escamosa oral, tumores ovarianos, por exemplo, tumores ovari- anos epiteliais, tumores de célula germinativa ou tumores do estroma do cordão sexual, pericitomas, adenomas pituitários, melanomas uve- ais posteriores, tumores rabdoides, melanomas de pele, histiocitomas fibrosos benignos cutâneos, leiomiomatose intravenosa, angiomixo- mas agressivos, lipossarcomas, lipossarcomas mixoides, sarcomas fibromixoide de baixo grau, leiomiossarcomas do tecido mole, sarcomas sinoviais bifásicos, condromas do tecido mole, sarcomas de parte mole alveolares, sarcomas de células claras, tumores de pequenas células redondas desmoplásicos, elastofibromas, tumores de Ewing, condrossarcomas mixoides extraesqueléticos, tumores miofibroblásti- cos inflamatórios, lipoblastomas, lipoma, tumores lipomatosos benignos, lipossarcomas, tumores lipomatosos malignos, mioepiteliomas malignos, rabdomiossarcomas, sarcomas sinoviais, cânceres de célula escamosa, exostose subungueal, tumores da célula germinativa no testículo, seminomas espermatocíticos, carcinomas anaplásicos (não diferenciados), tumores oncocíticos, carcinomas papilares, carcinomas da cerviz, carcinomas endometriais, leiomioma bem como tumores da vulva e/ou vagina. Em uma modalidade da invenção, o câncer é um câncer do trato gastrointestinal (por exemplo, cólon e reto), do pulmão ou um melanoma.
[0086] O termo "câncer relacionado à CDK8" se refere ao câncer onde uma CDK8 tornou-se um gene essencial. Cânceres dependentes de CDK8 podem ser identificados facilmente esvaziando as células de expressão de CDK8, e identificando os cânceres que são pelo menos reprimidos parcialmente na ausência disto. Devido às semelhanças estruturais e funcionais entre CDK8 e CDK19, o termo cânceres relacionados a CDK8 pode ser aplicado da mesma forma ao câncer onde CDK19 desempenha um papel similar à CDK8.
[0087] O termo "distúrbios autoimunes e inflamatórios relacionados à CDK8" se refere às condições onde a expressão de citocinas pró- inflamatórias é pelo menos parcialmente dependente da atividade de CDK8. Estas condições podem ser identificadas facilmente esvaziando-se as células de expressão de CDK8, e identificando-se as células que expressam níveis mais baixos de citocinas pró-inflamatórias na ausência disto.
[0088] O termo "autoimune" se refere ao processo pelo qual com ponentes do sistema imune tais como anticorpos ou linfócitos atacam ou danificam as moléculas, células, ou tecidos do organismo que os produz. O termo "distúrbios autoimunes" se refere às doenças onde o dano, tal como dano ao tecido, ou patogênese é pelo menos parcial- mente um resultado de um processo autoimune que normalmente surge a partir de uma resposta imune imprópria do corpo contra substâncias e tecidos presentes no corpo. Por meio de exemplo, o termo "doença autoimune" inclui aquelas doenças que são mediadas pelo menos parcialmente por uma resposta de Th1 e se refere à diferenciação de células T auxiliares a partir de precursores em populações distintas de células efetoras Th1, e inclui a secreção de citocinas a partir de células Th1, tal como IFN-gama, IL-2, e TNF-beta ou CD8.sup.+ linfócitos T citotóxicos. Doenças autoimunes incluem rejeição ao aloenxerto, doenças da tireoide autoimunes (tal como a doença de Grave e tireoidite de Hashimoto), uveorretinite autoimune, arterite de célula gigantesca, doenças intestinais inflamatórias (incluindo doença de Crohn, colite ulcerativa, enterite regional, enterite granulomatosa, ileíte distal, ileíte regional e ileíte terminal), diabetes melito dependente de insulina, esclerose múltipla, anemia perniciosa, psoríase, artrite reumatoide, sar- coidose, escleroderma, e lúpus eritematoso sistêmico.
[0089] O termo "distúrbios inflamatórios" se refere às condições patológicas mediadas pela função de células T e B, tal como artrite reumatoide, lúpus, esclerose múltipla, e doença intestinal inflamatória.
[0090] A frase "quantidade eficaz" significa uma quantidade de composto que, quando administrado a um mamífero em necessidade de tal tratamento, é suficiente para tratar ou prevenir uma doença, condição particular.
[0091] Em uma modalidade preferida em relação às composições farmacêuticas da presente invenção, a referida composição farmacêutica compreende o referido composto como o único agente farmaceuti- camente ativo.
[0092] Alternativamente, a referida composição farmacêutica com preende pelo menos um outro agente farmaceuticamente ativo adicional independente além do referido composto. Como mencionado acima, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser usada particularmente no tratamento de um câncer, uma doença autoi- mune ou uma inflamatória tal que pelo menos um outro agente farma- ceuticamente ativo independente direcionado ao tratamento de uma tal doença particular pode estar adicionalmente presente.
[0093] Desse modo, os Compostos da presente invenção podem ser da mesma forma úteis como adjuvantes para o tratamento do câncer, isto é, eles podem ser usados em combinação com um ou mais fármacos adicionais, por exemplo, um quimioterapêutico que trabalha pelo mesmo ou por um mecanismo diferente de ação.
[0094] Além disso, os Compostos da presente invenção podem ser usados da mesma forma em combinação com um ou mais fármacos adicionais, por exemplo um composto anti-inflamatório, um composto imunossupressor ou um agente de imunodepleção que trabalha pelos mesmos ou um mecanismo diferente de ação. 3. Formulações alternativas
[0095] O assunto da presente invenção pode ser da mesma forma referido como segue:
[0096] Método de administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido acima (incluindo as modalidades preferidas).
[0097] Método de tratar uma doença selecionada a partir da doen ça como descrito aqui administrando-se a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido acima (incluindo as modalidades preferidas).
[0098] Método para tratar um distúrbio relacionado à CDK8, o refe rido método compreendendo a etapa de administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapêutica de um composto de acordo com a Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido acima (incluindo as modalidades preferidas).
[0099] Método para tratar um câncer relacionado à CDK8, o referi do método compreendendo a etapa de administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapêutica de um composto de acordo com a Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido acima (incluindo as modalidades preferidas).
[00100] Método para tratar um distúrbio autoimune ou inflamatório relacionado à CDK8, o referido método compreendendo a etapa de administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapêutica de um composto de acordo com a Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido acima (incluindo as modalidades preferidas).
[00101] No seguinte, exemplos de modalidades da presente invenção são descritos. Entretanto, os referidos exemplos não deveriam ser interpretados como limitantes do escopo da presente invenção. 3. Exemplos 3.1. Exemplo 1
Figure img0003
Cloridrato de N-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij] quino- lin-2-il)etano-1,2-diamina (Exemplo 1A)
[00102] Uma mistura de 2,7,8,9-tetrabromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij] quinolina (Método 1A) (0,475 g, 1 mmol) e N-Boc- etilenodiamina (0,32 g, 2 mmol) em etanol (3mL) foi aquecida em tubo selado a 120°C durante 18 hrs. A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente, e solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com água. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, diclorometano / metanol 20:1). O produto purificado foi dissolvido em metanol (1 mL), em seguida, HCl a 4M em dioxana (3mL) foi adicionado, e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O produto branco precipitado foi coletado por filtração, lavado com dietil éter e secado ao ar para produzir 0,25 g de N-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2- il)etano-1,2-diamina como sal de cloridrato; rendimento 51%. LC-MS (m / z) 454,9 (M+1). 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 8,40 (s, 2H), 8,32 (s, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,81-3,79 (m, 2H), 3,16-3,13 (m, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,17-2,13 (m, 2H).
[00103] Os compostos seguintes foram preparados pelo procedi- mento do Exemplo 1A, usando os materiais de partida apropriados:
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3.2. Exemplo 2
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cloridrato de 7,8,9-tribromo-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-amina (Exemplo 2A)
[00104] 2,7,8,9-tetrabromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina (Método 1A) (0,14g, 0,3 mmol) e N-(2-aminoetil)morfolina (0,18 g, 0,9 mmol) em etanol (2 mL) foram aquecidos a 170°C sob irradiação de micro-ondas até que a reação tenha sido concluída. A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol 99:1). O produto foi dissolvido em metanol (1 mL) em seguida HCl a 4M em dioxano (1 mL) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O produto precipitado foi coletado por filtração para produzir 0,13 g de cloridrato de 7,8,9- tribromo-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-5,6-di- hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij] quino- lin-2-amina; rendimento 60%. LC-MS (M/Z) (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO) 7,07 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,60 - 3,53 (m, 4H), 3,49 (dd, J = 12,7, 6,6 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,57 - 2,51 (m, 2H), 2,44 - 2,43 (m, 4H), 2,13 - 2,02 (m, 2H).
[00105] Os compostos seguintes foram preparados pelo procedi- mento do Exemplo 2A, usando os materiais de partida apropriados:
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3.3. Exemplo 3
Figure img0018
1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)piperidin- 4-ol (Exemplo 3A)
[00106] 2,7,8,9-tetrabromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina (Método 1A) (0,1 g, 0,2 mmol) e 4-hidroxipiperidina (0,06 g, 0,6 mmol) em etanol (1 mL) foram aquecidos a 170°C sob irradiação de microondas até que a reação tenha sido concluída. A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol 99:1) para produzir 0,05 g de 1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1- ij]quinolin-2-il)piperidin-4-ol; rendimento 50%. LC-MS (M/Z) (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 4,77 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,73 - 3,55 (m, 3H), 3,17 - 3,05 (m, 2H), 2,81 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,10 - 1,99 (m, 2H), 1,90 - 1,79 (m, 2H), 1,60 - 1,45 (m, 2H).
[00107] Os compostos seguintes foram preparados pelo procedi- mento do Exemplo 3A, usando os materiais de partida apropriados:
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3.4. Exemplo 4
Figure img0029
7,8,9-tribromo-2-(4-metoxipiperidin-1-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1- ij] quinolina (Exemplo 4A)
[00108] Em uma solução de 1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-il)piperidin-4-ol (Exemplo 2A) (0,1 g, 0,2 mmol) em acetonitrila (3mL) resfriada a 0°C, NaH (0,02 g, 0,4 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante os próximos 30 minutos a 0°C, e em seguida iodometano (0,03mL, 0,4 mmol) foi adicionado. A seguir, a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (diclorometano/metanol 9:1) para produzir 0,04 g de 7,8,9-tribromo-2-(4-metoxipiperidin-1-il)-5,6-di-hidro- 4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina; rendimento 39%; LC-MS (m/z) (M+1).
[00109] Os compostos seguintes foram preparados pelo procedimento do Exemplo 4A, usando os materiais de partida apropriados:
Figure img0030
3.5. Exemplo 5
Figure img0031
N- [7,8-dibromo-2- (piperazin-1-il) -5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij] quinolin-9-il] acetamida
[00110] Em uma solução de cloreto de acetila (0,18 mL, 2,5 mmol) em diclorometano (5 mL) resfriada a 0°C, a suspensão de 7,8-dibromo -2-cloro-5,6-di- hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij] quinolin-9-amina (Método 5) (0,2 g, 0,6 mmol) em diclorometano (3mL) foi adicionada em porções. A mistura reacional foi agitada durante os próximos 30 minutos a 0°C, em seguida em temperatura ambiente durante a noite. À mistura rea- cional, água foi adicionada e a fase orgânica foi lavada com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, diclorometano). O produto obtido (0,07g, 0,2 mmol) e t-butil piperazina-1-carboxilato (0,1 g, 0,6 mmol) em etanol (1,5 mL) foram aquecidos a 170°C sob irradiação de micro-ondas até que a reação tenha sido concluída. A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol 98:2). O produto obtido (0,08 g, 0,14 mmol) foi dissolvido em metanol (0,5 mL) e HCl a 4M em dioxano (1 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O produto precipitado foi coletado por filtração, purificado por HPLC preparativa e extraído com hidroge- nocarbonato de sódio para produzir 0,014 g de N-[7,8-dibromo-2- (piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-9-il]acetamida; rendimento 20%. LC-MS (m/z) 457,9 (M+1). 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 9,31 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 4,32 - 4,28 (m, 2H), 3,11 - 3,02 (m, 2H), 2,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,27 - 2,18 (m, 4H), 2,16 - 2,10 (m, J = 12,0 Hz, 2H). 3.6. Exemplo 6
Figure img0032
maleato de 7,8,9-tribromo-2- (piperazin-1-il) -5,6- di-hidro -4H- imidazo [4,5,1-ij] quinolina
[00111] Uma mistura de 2,7,8,9-tetrabromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolina (Método 1) (3 g, 6 mmol) e piperazina (2,7 g, 32 mmol) em etanol (30mL) foi aquecida em tubo selado a 120°C durante 18 hrs. A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclo- rometano e lavado com água. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O produto (0,5 g, 1 mmol) foi dissolvido em metanol (600mL) e ácido maleico (0,2 g, 2 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora, em seguida metade do volume do solvente foi removida sob pressão reduzida, e a suspensão foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O produto bran- co precipitado foi coletado por filtração, lavado com metanol, água e dietil éter para produzir 0,51 g de maleato de 7,8,9-tribromo-2- (piperazin-1-il) -5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij] quinolina; rendimento 82%. LC-MS (m/z) 478,8 (M+1). 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 8,64 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,08 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,61 - 3,57 (m, 4H), 3,28 - 3,25 (m, 4H), 2,85 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,13 - 2,08 (m, 2H). 3.7. Exemplo 7
Figure img0033
cloridrato de 7,8-dibromo-9-metil-2-(1-metil piperidin-4-il)-5,6-di-hidro- 4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina (Exemplo 7A)
[00112] Em um 7-metil-8-nitroquinolina (5 g, 26,6 mmol) suspenso em etanol (100 mL), Níquel de Raney foi adicionado a seguir por mo- no-hidrato de hidrazina (2,5 mL, 79,7 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 72 hrs. Em seguida, a mistura reacional foi filtrada por Celite, lavada por metanol, e os solventes foram concentrados sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol 9:1). 7- metil-8-aminoquinolina (1,6 g, 10,3 mmol) e 2-cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5- triazina (CDMT) (3,6 g, 20,6 mmol) foram adicionados à suspensão de cloridrato de ácido 1-metil-4-piperidinacarboxílico (1,8 g, 10,3 mmol) e N-metil morfolina (3,4 mL, 30,1 mmol) em acetonitrila (80 mL). A mistura reacional foi agitada a 40°C durante 24 horas. Depois de resfriado até a temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol/trietilamina 8:2:0,1) para produzir amida como um sólido branco. À amida (1,9 g, 6,7 mmol) dissolvida em ácido acético (15 mL), óxido de platina (0,15 g, 0,67 mmol) foi adicionado. A reação foi realizada em mecanismo de Parr sob atmosfera de hidrogênio durante 72 horas. A seguir, a mistura reacional foi filtrada por Celite e lavada com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, dicloro- metano/metanol/trietilamina 9:1:0,2). À suspensão do produto obtido (1,6 g, 5,8 mmol) em acetonitrila (70 mL), N-bromossuccinimida (2,3g, 12,9 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. Em seguida, o produto foi dissolvido em metanol, e HCl a 4M em dioxano foi adicionado. A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O precipitado branco foi filtrado e lavado por dietil éter. O cloridrato de 7,8,9-tribromo-2-(1-metil piperidin-4-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolina (1,3 g) foi obtido como um sólido branco; rendimento 52%. LC-MS (m/z) 491,8 (M+1); 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 10,70 (s, 1H), 4,31 - 4,25 (m, 2H), 3,55 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,11 (q, J = 12,4 Hz, 2H), 2,95 - 2,91 (m, 2H), 2,77 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,33 - 2,25 (m, 2H), 2,24 - 2,20 (m, 2H), 2,18 (d, J = 13,9 Hz, 2H).
[00113] Os compostos seguintes foram preparados pelo procedi- mento do Exemplo 7A, usando os materiais de partida apropriados:
Figure img0034
Figure img0035
Figure img0036
3.8. Exemplo 8
Figure img0037
cloridrato de 2-[(2-aminoetil)amino]-7,8-dibromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolina-9-carbonitrila (Exemplo 8A)
[00114] terc-butil {2-[(7,8- dibromo -9- iodo -5,6- di-hidro- 4H -imidazo [4,5,1-ij] quinolin-2-il)amino]etil}carbamato (Método 7A) (0,06 g, 0,1 mmol) e cianeto de cobre (I) (0,02 g, 0,15 mmol) em acetonitrila (2 mL) foram aquecidos a 160°C sob irradiação de micro-ondas, até que a reação tenha sido concluída. A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente e, em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica- gel, diclorometano/metanol 95:5). O produto obtido (0,1 g, 0,17 mmol) foi dissolvido em metanol (0,5 mL), e HCl a 4M em dioxano (1 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O produto precipitado foi coletado por filtração, lavado com dietil éter e secado para produzir 0,016 g de cloridrato de 2-[(2- aminoetil)amino]-7,8-dibromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1- ij]quinolina-9-carbonitrila; rendimento 25%; LC-MS (m/z) 425,8 (M+1).
[00115] Os compostos seguintes foram preparados pelo procedimento do Exemplo 8A, usando os materiais de partida apropriados:
Figure img0038
3.9. Exemplo 9
Figure img0039
cloridrato de 7,8,9-tribromo-N-(piperidin-4-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1- ij] quinolina-2-carboxamida (Exemplo 9A)
[00116] Uma mistura de 2,2,2-tricloro-1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro- 4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)etanona (Método 12) (0,29 g, 0,6 mmol), terc-butil 4-aminopiperidina-1-carboxilato (0,23 g, 1,1 mmol) e carbonato de potássio (0,23 g, 1,7 mmol) em mistura de acetonitrila (2 mL) e água (1 mL) foi aquecida a 90°C durante 15 hrs. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto obtido foi dissolvido em metanol (0,5 mL), e HCl a 4M em dioxano (1 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O produto precipitado foi coletado por filtração, lavado com dietil éter e secado para produzir 0,1 g de; rendimento 34%; LC-MS (m/z) 522,9 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 9,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 4,56 - 4,47 (m, 2H), 4,09 (dd, J = 12,8, 5,1 Hz, 1H), 3,07 - 2,93 (m, 2H), 2,94 - 2,86 (m, 2H), 2,23 - 2,11 (m, 2H), 1,97 - 1,83 (m, 4H).
[00117] Os exemplos seguintes foram preparados pelo procedimen- to do Exemplo 9A, usando os materiais de partida apropriados:
Figure img0040
3.10. Métodos para preparar compostos de acordo com a presente in-venção 3.10.1. Método 1
Figure img0041
2,7,8,9-tetrabromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina (Método 1A)
[00118] 1,2,3,4-Tetra-hidroquinolin-8-amina (10 g, 67,5 mmol) (Mé todo 11C) e etil xantogenato de potássio (11,9 g, 74,2 mmol) foram dissolvidos em mistura de etanol (50 mL) e água (5 mL), e a solução foi refluxada durante 16 h. Carvão (4 g) foi adicionado, refluxado durante 10 minutos e filtrado. Ao filtrado, água (100 mL) foi adicionada, seguido por ácido acético (6 mL), e o produto precipitado foi coletado por filtração. O produto foi lavado com água e secado ao ar livre. Ao produto obtido (4,4 g, 23,1 mmol) suspenso em mistura pré-resfriada (0-5 °C) de MeOH (100 mL) e ácido bromídrico (10 mL), bromo (4,74 mL, 92,5 mmol) foi adicionado em porções dentro de 45 min, ao mesmo tempo que a temperatura é mantida a 0-5°C. A mistura reacional foi agitada a esta temperatura durante 5 horas adicionais, e em seguida durante a noite em temperatura ambiente. Metanol foi evaporado parcialmente, e um sólido amarelo foi precipitado por adição de água. O produto foi coletado por filtração e ressuspenso em água (150 mL). Bromo (8,8 mL, 172 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada durante a noite a 95°C. O produto amarelo pálido foi filtrado, lavado com solução saturada de sulfito de sódio, em seguida água, e secado ao ar livre para produzir 8,8 g de 2,7,8,9-tetrabromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij] quinolina; rendimento 80%; LC-MS (m/z) 474,7 (M+1). 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 4,19 - 4,02 (m, 2H), 2,89 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,30 - 2,15 (m, 2H).
[00119 Os compostos de partida seguintes foram preparados pelo procedimento do Método 1A, usando os materiais de partida apropria- dos:
Figure img0042
3.10.2. M étodo 2
Figure img0043
7,8-dibromo-2-cloro-9-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina (Método 2A)
[00120] 2-cloro-9-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina (11,7 g, 56 mmol) (Método 14A) foi dissolvido em acetonitrila (250 mL) resfriada a 0°C, e a seguir N-bromossuccinimida (50,0 g, 282 mmol) foi adicionado em porções durante 1h. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 minutos, em seguida em temperatura ambiente durante 48 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio anidroso, filtrada, e o filtrado foi concentrado para produzir 18,6 g de 7,8-dibromo-2-cloro-9-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolina; rendimento 90%; LC-MS (m/z) 364,8 (M+1). 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 4,12 (t, 2H, CH2), 2,88 (t, 2H, CH2), 2,57 (s, 3H, CH3), 2,22-2,18 (m, 2H, CH2).
[00121] Os compostos de partida seguintes foram preparados pelo procedimento do Método 2A, usando os materiais de partida apropriados:
Figure img0044
3.10.3. Método 3
Figure img0045
7,8-dibromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2(1H)-ona
[00122] Em uma solução agitada de 8-bromo-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-(1H)-ona (preparado pelo método descrito em EP1719761) (14,3 g, 56 mmol) em N,N-dimetilformamida (80 mL) resfriada a 0°C, N-bromossuccinimida (10 g, 56 mmol) foi adicionado em porções durante 1 h. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 4 hrs. Foi adicionada água à mistura reacional, e o produto precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado ao ar para produzir 17,4 g de 7,8-dibromo- 5,6 -di- hidro -4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolin- 2(1H)-ona; rendimento 93%; LC-MS (m/z) 332,8 (M+1). 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 10,90 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,76 - 3,57 (m, 2H), 2,77 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,13 - 1,98 (m, 2H). 3.10.5. Método 4
Figure img0046
7,8-dibromo-2-cloro-9-nitro-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina
[00123] Em uma solução de 7,8-dibromo-2-cloro-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolina (Método 3) (2,0 g, 5,7 mmol) em ácido sulfú- rico concentrado (10 mL) resfriado a 0°C, nitrato de potássio (0,6 g, 6,3mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 3 hrs, em seguida lentamente permitida alcançar a temperatura ambiente, na qual foi agitada durante a noite. À mistura reacional, água foi adicionada, e o produto precipitado foi coletado por filtração e lavado com água. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, diclorometano) para produzir 1,27 g de 7,8-dibromo-2-cloro- 9-nitro- 5,6-di- hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij] quinolina; rendimento 70%; LC-MS (m/z) 395,8 (M+1) ,1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 4,18 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,29 - 2,22 (m, 2H). 3.10.6. Método 5
Figure img0047
7,8-dibromo-2-cloro-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-9-amina
[00124] 7,8-dibromo-2-cloro-9-nitro-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij] quinolina (Método 4) (1,0 g, 2,5 mmol) e SnCl2 (0,96 g, 5 mmol) foram suspensos em ácido clorídrico concentrado (5 mL) e agitados durante a noite em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional foi vertida em gelo, e o produto precipitado foi filtrado, lavado com água e secado ao ar para produzir 5,16 g de 7,8-dibromo-2-cloro-5,6-di-hidro- 4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-9-amina; rendimento 90%; LC-MS (m/z) 365,8 (M+1). 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 5,67 (s, 1H), 4,09 - 4,06 (m, 2H), 2,79 - 2,76 (m, 2H), 2,18 - 2,12 (m, 2H). 3.10.7. Método 6
Figure img0048
7,8-dibromo-2-cloro-9-iodo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina
[00125] 7,8-dibromo-2-cloro-5,6-di-hidro -4H-imidazo [4,5,1-ij] quino lin -9-amina (Método 5) (4,3 g, 11,8 mmol) foi suspenso em uma mistura de ácido clorídrico concentrado (12 mL) e água (3 mL). A suspensão foi resfriada a -15°C e nitrito de sódio (0,9 g, 12,9 mmol) dissolvido em água (15 mL) foi adicionado gota a gota durante 20 minutos. A mistura foi agitada durante 30 minutos a 0°C e adicionada gota a gota durante 10 minutos a uma solução agitada de iodeto de potássio (17,6 g, 105,9 mmol) em água (150 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, e em seguida tratada com solução saturada aquosa de sulfito de sódio. O produto foi extraído com diclorometano e purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, di- clorometano) para produzir 3,3 g de 7,8-dibromo-2-cloro-9-iodo-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina; rendimento 58%; LC-MS (m/z) 476,6 (M+1). 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 4,11 (t, 2H, CH2), 2,88 (t, 2H, CH2), 2,23-2,18 (m, 2H, CH2). 3.10.8. Método 7
Figure img0049
[00126] terc-butil {2- [(7,8- dibromo -9- iodo -5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-2-il)amino]etil}carbamato (Método 7A)
[00127] 7,8-dibromo-2-cloro-9-iodo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij] quinolina (Método 6) (0,2 g, 0,4 mmol) e boc-etilenodiamina (0,2 g, 1,3 mmol) em etanol (2 mL) foram aquecidos a 170°C sob irradiação de micro-ondas até que a reação tenha sido concluída. A mistura re- acional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol 98:2) para produzir 0,12 g de terc-butil {2-[(7,8-dibromo-9-iodo-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)amino]etil}carbamato; rendimento 47%; LC-MS (m/z) 600,8 (M+1).
[00128] Os compostos de partida seguintes foram preparados pelo procedimento do Método 7A, usando os materiais de partida apropriados:
Figure img0050
3.10.8. Método 8
Figure img0051
8-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2(1H)-ona
[00129] Em uma solução de p-metil tetra-hidroquinolina (1 g, 6,8 mmol) em DMF (50 mL), carbonato de potássio (3,7 g, 27,2 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi resfriada a 0°C, e metil cloroformiato foi adicionado gota a gota. Em seguida, a mistura reacional foi agitada a 60°C durante 6 hrs. Depois de resfriada à temperatura ambiente, água foi adicionada, e a solução obtida foi extraída com tolueno/acetato de etila 1:1. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com HCl a 2M, NaHCO3 saturado, salmoura, secadas em sulfato de sódio anidroso, e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. O produto obtido (0,5 g, 2,4 mmol) foi dissolvido em anidrido acético (15 mL), e a solução foi resfriada a 0°. Em seguida, a solução de HNO3 (0,1 mL, 2,4 mmol) em ácido acético (1 mL) foi adicionada gota a gota. Depois de 10 minutos, a reação foi vertida em solução saturada de NaHCO3 e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O produto obtido (0,8 g, 3,2 mmol) foi dissolvido em ácido acético e adicionado durante 30 minutos à suspensão de ferro (1,2 g, 22,4 mmol) em ácido acético aquecido a 70°C. Em seguida, a mistura reacional foi agitada a 80°C durante 2 hrs. Depois de resfriada em temperatura ambiente, acetato de etila e Celite foram adicionados e agitados 30 minutos em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional foi filtrada por Celite. Ao filtrado foi adicionado HCl a 1M, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante outros 30 minutos. A seguir, a mistura reacional foi extraída com acetato de etila, e a fase orgânica separada foi lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para produzir 0,54 g de 8-metil-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2(1H)-ona como um sólido branco; rendimento 90%. LC-MS (m/z) 188,9 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 10,47 (s, 1H), 6,57 (s, 2H), 3,67 - 3,61 (m, 2H), 2,69 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,00 - 1,89 (m, 2H). 3.10.9. Método 9
Figure img0052
7,9-dibromo-2-cloro-8-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina
[00130] 2-cloro-8-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina (0,2 g, 1 mmol) (Método 14D) foi suspenso em água, e em seguida bromo (0,2 mL, 3,8 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi aque-cida a 95°C durante 2 hrs. Depois de resfriada em temperatura ambiente, a mistura reacional foi extinguida por solução saturada de sulfito de sódio. O produto precipitado - 7,9-dibromo-2-cloro-8-metil-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina (0,2 g) foi coletado por filtração, lavado com água e secado ao ar. LC-MS (m/z) 364,8 (M+1). 3.10.10. Método 10
Figure img0053
5-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-8-amina
[00131] À solução de 5-metil-2-niroanilina (3,5 g, 23mmol), glicerina (1,7 mL, 23mmol) em nitrobenzeno, H2SO4 (5 mL) foi adicionado muito lentamente. A mistura reacional foi aquecida a 80°C durante 16 hrs, e em seguida nitrobenzeno foi removido por destilação a vapor. A fase aquosa foi alcalinizada por adição de NaHCO3 e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, hexano/acetato de etila 9:1). O produto obtido (0,5 g, 2,7 mmol) foi dissolvido em ácido acético (10 mL) em seguida PtO2 (0,05 g, 0,27 mmol) foi adicionado. A mistura re- acional foi hidrogenada em mecanismo de Parr durante 48 h. Ácido acético foi removido em vácuo, e o óleo resultante foi dissolvido em água, alcalinizado e extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados em sulfato de magnésio, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0,3 g de 5-metil-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-8-amina foi obtido como um óleo vermelho; rendimento 75%. LC-MS (m/z) 162,9 (M+1). 3.10.11. Método 11
Figure img0054
6-metóxi-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-8-amina (Método 11A)
[00132] 6-metóxi-8-nitroquinolina (1 g, 4,9mmol) foi dissolvido em ácido acético (10 mL), em seguida PtO2 (0,1 g, 0,5 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi hidrogenada durante a noite em mecanismo de Parr. Em seguida, a mistura reacional foi filtrada por Celite, lavada por metanol, e os solventes foram concentrados sob pressão reduzida. 0,8 g de 6-metóxi-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-8-amina foi obtido como um óleo vermelho; rendimento 92%. LC-MS (m/z) 178,9 (M+1).
[00133] Os compostos de partida seguintes foram preparados pelo procedimento do Método 11A, usando o material de partida apropria- do:
Figure img0055
3.10.12. Método 12
Figure img0056
2,2,2-tricloro-1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin- 2-il)etanona
[00134] Em uma solução de 8-amino-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (2,1 g, 14 mmol) (Método 11C) em ácido acético (25 mL) resfriada a 0°C, metil 2,2,2-tricloroacetimidato (2,6 mL, 21 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi permitida alcançar a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A seguir, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi lavado com água alcalina. O bruto (3,7 g, 13mmol) foi suspenso em água (25 mL), e em seguida bromo (2,8 mL, 54 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida a 90°C durante 3 hrs. A reação foi extinguida por solução saturada de tiossulfato de sódio. O produto precipitado foi coletado por filtração, secado, e o produto amarelado (m/z) 512,7 (M+1). 3.10.13. Método 13
Figure img0057
9-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2(1H)-ona (Método 13A)
[00135] Uma mistura de 7-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin - 8-amina (17 g, 74 mmol) (Método 11B), ureia (7,6 g, 89 mmol) em xileno (500mL) foi aquecida a 150°C durante 48 horas. Em seguida, xileno foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo, água (100 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 10 minutos. O produto foi extraído com diclorometano. O extrato foi secado em sulfato de sódio ani- droso, concentrado, e o produto branco precipitado foi coletado por filtração. LC-MS (m/z) 188,9 (M+1).
[00136] Os compostos de partida seguintes foram preparados pelo procedimento do Método 13A, usando o material de partida apropriado:
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3.10.14. Método 14
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2-cloro-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina (Método 14A)
[00137] 9-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2(1H)-ona (20 g, 106 mmol) (Método 13A) foi suspenso em POCl3 (500 mL) e aquecido a 105°C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada até a temperatura ambiente, vertida em gelo e alcalinizada com Na- OH a 20%. A fase aquosa foi extraída com diclorometano, em seguida as camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel, diclorometano/metanol 99:1) para produzir 11,7 g de 2-cloro-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina; rendimento 53%. LC-MS (m/z) 206,8 (M+1).
[00138] Os compostos de partida seguintes foram preparados pelo procedimento do Método 14A, usando o material de partida apropriado:
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3.11. Determinação da atividade inibidora de proteína cinase
[00139] Os compostos representativos de Fórmula (I) foram avaliados quanto à atividade contra CDK8, CDK9, CDK1, CDK2, CDK5 e CDK7 cinases nos procedimentos teste farmacológicos padrão. Com base na atividade mostrada nos procedimentos teste padrão, os com- postos da presente invenção podem ser úteis como inibidores potentes e seletivos de CDK8. Os compostos representativos de acordo com a reivindicação 1 inibiram a atividade de CDK8 cinase >50% quando tes-tados na concentração de 1μM na reação de cinase, já que podem ser derivados da Tabela 2 abaixo.
[00140] O teste dos compostos descritos nesta invenção foi realizado usando o Ensaio de Cinase ADP-Glo™ de Promega Corporation (Madison, WI, USA). A Inibição percentual em concentração de 1 μM foi determinada para os compostos e inibidor de pan-CDK flavopiridol usado como um controle positivo, e os resultados são mostrados na Tabela 2.
[00141] O Ensaio de Cinase ADP-Glo™ é um ensaio de detecção ADP luminescente para medir a atividade de cinase quantificando a quantidade de ADP produzida durante uma reação de cinase. O ensaio de cinase é realizado em tampão de ensaio de cinase (MOPS a 5 mM, pH 7,5, MgCl2 a 5 mM, EDTA a 0,4 mM, DTT a 1,5 mM). As amostras teste inicialmente dissolvidas em DMSO a 10 mM foram diluídas com o tampão de ensaio a 1000 nM. Um volume/poço de 30μL de uma mistura de substratos contendo ATP (concentração de ATP final em cada ensaio de cinase foi igual à sua ATP Km aparente).
[00142] CDK8/CyclinC (ProQinase, Freiburg, Germany) foi usado na concentração 130ng /poço e MBP foi usado como um substrato na concentração 10 μM (Millipore, Billerica, MA, USA), Km ATP determinado foi 53 μM.
[00143] CDK9/CyclinT (Proqinase, Freiburg, Germany) foi usado na concentração 100ng/poço, e o peptídeo YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK (Lipopharm, Gdansk, Poland foi usado como um substrato na concentração de 30 μM, Km ATP determi-nado foi 26 μM.
[00144] CDK1/CyclinB (Millipore,Billerica, MA, USA) foi usado em concentração de 40ng/poço, e o peptídeo PKTPKKAKKL(Lipopharm, Gdansk, Poland) foi usado como um substrato na concentração de 80 μM, Km ATP determinado foi 20 μM.
[00145] CDK2/CyclinE (Millipore,Billerica, MA, USA) foi usado em concentração de 20ng/poço, e o peptídeo PKTPKKAKKL(Lipopharm, Gdansk, Poland) foi usado como um substrato na concentração de 100 μM, Km ATP determinado foi 130 μM.
[00146] CDK5/p25 (Millipore,Billerica, MA, USA) foi usado em con-centração de 30ng/poço, e o peptídeo PKTPKKAKKL(Lipopharm, Gdansk, Poland) foi usado como um substrato na concentração de 120 μM, Km ATP determinado foi 12 μM.
[00147] CDK7/CyclinH/MAT1 (Millipore, Billerica, MA, USA) foi usado em concentração de 40ng/poço, e o peptídeo YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK (Lipopharm, Gdansk, Poland) foi usado como um substrato na concentração de 30 μM, Km ATP deter-minado foi 130 μM. O ensaio foi realizado em duas etapas: primeiro, depois da reação de cinase, um volume igual de Reagente de ADP-GloTM foi adicionado para terminar uma reação de cinase e esvaziar o ATP restante. Segundo, o Reagente de Detecção de Cinase foi adicionado para simultaneamente converter ADP em ATP e permitiu a ATP recentemente sintetizada ser medida usando uma reação de luciferase/luciferina. O sinal luminescente gerado foi proporcional à concentração de ADP produzida e estava correlacionado com a atividade de cinase. Tabela 2. Inibição da atividade de cinase por compostos representativos em 1μM
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3.12. Determinação da atividade inibidora de crescimento contra as células de expressão de CDK8 por ensaio de proliferação celular
[00148] A viabilidade das células de expressão de CDK8 pode ser avaliada usando um ensaio com base em célula de redução de sal de tetrazólio. Em células viáveis, este ensaio colorimétrico pode medir a redução mitocondrial de um componente de tetrazólio (MTS) em um produto de formazana insolúvel. Para o ensaio de viabilidade de MTS, linhagens celulares de câncer de cólon humanas foram usadas (linhagens celulares SW480 e HCT116), contendo níveis elevados de prote- ína de CDK8 e altamente dependente de sua expressão para proliferação [veja, Firenstein et al. Nature 455 (25):547-551,(2008)]. Estas linhagens celulares foram usadas para determinar a atividade dos compostos fornecidos aqui para inibir CDK8 em células intactas. Linhagens celulares de tumor humanas foram obtidas a partir de ATCC (Rockville Md. USA). Em cada caso, e por métodos conhecidos por aqueles praticados na técnica de cultura celular, a viabilidade foi medida após 72 horas de incubação com os compostos fornecidos aqui usando um protocolo MTS padrão (CellTiter 96® AQueous NonRadioactive Cell Proliferation Assay).
[00149] Brevemente, as células foram semeadas em 10.000 - 20.000 células por poço em meio de DMEM suplementado com 10% de soro bovino fetal. A placa de composto foi fixada aliquotando-se na coluna 1 de uma placa de 96 poços, o controle negativo (DMSO), ali- quotando-se na coluna 12, o controle positivo, e titulando-se o composto teste em diluições seriais nas colunas 2 -11. Uma alíquota de cada poço da placa de composto foi transferida para a placa semeada e em seguida incubada a 37oC em 5% de CO2. 20 μL MTS tetrazólio foram adicionados a cada poço da placa ótica, e as células foram incubadas a 37oC em 5% de CO2 durante 2 horas. A absorvência foi medida a 490 nm usando uma leitora de microplaca. Os valores de proliferação de célula são medidos em termos de concentração do composto teste que alcança 50% de inibição da proliferação celular em comparação ao controle (IC50) e é relatado na Tabela 3. Tabela 3: Atividade Inibidora de Crescimento (IC50 em μM) em células de câncer de cólon HCT116 e SW480: IC50 [μM]
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[00150] Resultados similares foram obtidos em outras linhagens celulares de câncer também. Desse modo, os compostos "Exemplo 6" e "Exemplo 1K" mostraram efeitos citotóxicos em carcinoma de pul- mão A549, hepatocarcinoma HepG2, adenocarcinoma de mama MCF7, leucemia mielocítica aguda MV4-11 (AML), linfoma de célula B Rec-1, melanoma SK-MEL5 e linhagens celulares de próstata de adenocarcinoma PC-3.
[00151] Estes ensaios estabelecem que os compostos de acordo com a presente invenção são eficazes na inibição de CDK8 cinase e inibição do crescimento de célula oncogênica. 3.13. Determinação da atividade in vivo contra tumores de xe- noenxerto expressando CDK8 implantada em animais imunos- suprimidos
[00152] Os Benzimidazóis Tricíclicos substituídos da presente invenção são úteis como os agentes anticâncer devido a sua capacidade de reduzir o crescimento de tumor in vivo em mamíferos. Vários modelos de animal bem-aceitos existem para o câncer. Por meio de exemplo, a atividade antitumor pode ser avaliada in vivo em modelos de xenoenxerto de murino. Brevemente, os camundongos fêmeas, ACENO / SCID, com 5-6 semanas de idade, foram usados para o estudo. No 1° dia experimental, 5*106 células HCT116 foram suspensas em 0,1 ml de NaCl a 0,9% + matrigel® (BD Biosciences) (1:1, v:v) e foram subcutaneamente injetadas, ao lado direito exatamente acima da virilha. Como o crescimento do tumor foi progredindo, o tamanho do tumor foi medido diariamente, e o volume de tumor foi computado a partir da Fórmula: TV = (a*a*b) / 2 em mm3 onde a é o eixo curto em mm, e b é o eixo longo em mm. Quando o volume de tumor médio alcançou e excedeu 100 mm3, os camundongos foram randomizados em grupos uniformes e submetidos às administrações do composto. A administração do composto foi realizada e continuou de acordo com o horário experimental.
[00153] O volume de tumor foi monitorado ao longo do estudo, e a inibição do crescimento de tumor (TGI) foi computada usando a se- guinte Fórmula: TGI [%] = ((Av Norm TGC - Av Norm TGT)/Av Norm TGC) x 100, onde Av Norm TGC é o crescimento de tumor normalizado médio (média) do grupo controle, e Av Norm TGT é o crescimento de tumor normalizado médio (média) do grupo tratado. Norm TG foi computado usando a Fórmula: Norm TG = Norm TV - 100, onde Norm TV é o volume de tumor normalizado. O volume de tumor normalizado foi computado usando a Fórmula: Norm TV = (TVDn / TVD1)*100 onde TVDn é o volume de tumor no dia da medida do tumor, e TVD1 é o volume de tumor no primeiro dia de administração do composto. Desse modo, por exemplo em uma dose oralmente administrada de 30mg/kg, os compostos presentes eliciam o porcentual de inibição em camundongos mostrados abaixo. TGI altera no volume de tumor em animais tratados com benzimidazóis tricíclicos substituídos e controle, animais tratados com veículo são relatados na figura 1.
[00154] Este ensaio estabelece que os compostos de acordo com a presente invenção são capazes de inibir o crescimento de tumor onco- gênico in vivo. 3.14. Interações sinergísticas e aditivas com agentes anticâncer
[00155] Vários relatos indicaram a utilidade das estratégias com base na inibição de CDK8 em combinação com outros fármacos. [MacKeigan et al. Nat Cell Biol. 7(6):591-600, (2005); Porter et al., PNAS (34) 109: 13799-13804, (2012)].
[00156] Vários modelos bem-aceitos existem para a determinação do efeito sinergístico e aditivo para dois ou mais fármacos em combinação. Como um assunto de índice de combinação de exemplo CI pode ser usado como uma medida quantitativa do grau de interação de fármaco em termos de sinergismo, efeitos aditivos e antagonismo para um determinado ponto final da medida: Sinergismo (C < 1) maior que o efeito aditivo esperado Efeito aditivo (CI=1) o efeito combinado predito pelo princípio da lei de massa-ação na ausência de sinergismo ou antagonismo Antagonismo (CI>1) Menor que o efeito aditivo esperado
[00157] No exemplo presente, as interações de fármaco entre o composto "Exemplo 6" e Oxaliplatina que é um tipo com base em platina de medicamento de quimioterapia anticâncer usado para tratar o câncer colorretal foram testadas em células HCT116. Pontos de dados experimentais no ensaio de viabilidade de célula MTS foram dispersos para Oxaliplatina abaixo e acima dos valores de ED50 em células HCT116, considerando que a concentração dos compostos testados estava perto da ED50 aparente. Método de Chou-Thalay para quantifi-cação de sinergia foi aplicado [Chou et al. Cancer Res. 15;70(2):440-6, (2010)].
[00158] Os resultados são descritos na Figura 2. Tabela 5: Sinergia do Exemplo 6 e Oxaliplatina em células HCT116
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3.16. Inibição de citocinas pró-inflamatórias
[00159] Doenças autoimunes surgem a partir de uma resposta imune imprópria do corpo contra substâncias e tecidos normalmente presentes no corpo. Isto pode ser restringido a certos órgãos ou pode envolver um tecido particular em lugares diferentes. O tratamento de doenças autoimunes é obtido tipicamente com medicação imunossu- pressora que diminui a resposta imune. Em doenças inflamatórias, é a super-reação do sistema imune, e sua subsequente sinalização a jusante (TNF, Il-6, etc.), que causam os problemas. A mitigação da inflamação por ativação de genes anti-inflamatórios, e a supressão de genes inflamatórios tais como citocinas em células imunes são um modo promissor de terapias novas.
[00160] O ensaio de LPS foi usado para avaliar a habilidade em responder a um estímulo inflamatório montando-se uma resposta de fase aguda. A resposta de fase aguda é caracterizada por um aumento dramático na produção de um grupo de proteínas pelo fígado. LPS bacteriano é uma endotoxina, um indutor potente da resposta de fase aguda e inflamação sistêmica. Esta resposta é induzida pela produção de TNFα, IL-1β, e IL-6 a partir de monócitos e neutrófilos ativados em resposta aos estímulos inflamatórios. A avaliação das três citocinas pró-inflamatórias, TNFα, IL-1β, e IL-6, é método padrão atual para avaliação da habilidade do sistema imune para montar uma resposta imune inflamatória inata. Em cada caso, e por métodos conhecidos por aqueles praticados na técnica, células de macrófago de monócito leu- cêmico de camundongo RAW 264.7 foram semeadas na densidade de 40 000 células por poço. No dia seguinte, as células foram pré- incubadas com compostos testados (fconc=10 μM) durante 4h e, em seguida, estimuladas com LPS (fconc=1 μg/ml) durante 6h. Nos meios de cultura celular, os níveis de IL-6 e TNFα foram examinados por ELISA usando BD OptEIATM Mouse IL-6 ELISA Set Cat. No 555240 e BD OptEIATM Mouse TNFα ELISA Set Cat. No 555268 (BD Biosciences Pharmingen, SanDiego, CA, USA), de acordo com as instruções do fabricante.
[00161] Os resultados mostrados na Figura 3 indicam que os inibidores de CDK8 fortes tal como o composto "Exemplo 6" poderiam reprimir a produção de citocinas pró-inflamatórias. 3.17. Regulamento de migração da célula
[00162] A migração da célula que acontece em resposta aos sinais químicos é importante em muitas funções diferentes incluindo o reparo ao ferimento, diferenciação da célula, desenvolvimento embrionário e como um evento principal na metástase de tumores. A invasão da célula exige uma célula migrar por uma matriz extracelular ou extrato de membrana de base que primeiro tem que ser enzimaticamente degradada.
[00163] Câmaras de Invasão Matrigel [catálogo número 354480 (BD Biosciences)] é útil para estudar a invasão celular de células malignas e normais. As Câmaras de Invasão Matrigel podem ser usadas para estudar os mecanismos de invasão e identificar os fatores que interferem com este processo um ambiente in vitro. De acordo com os ensaios padrão conhecidos pela pessoa versada, 5x104 células HCT116/mL foram adicionadas em cada caso à câmara superior das Câmaras de Invasão Matrigel na presença de concentrações crescentes do "Exemplo 1K", visto que o quimioatrativo compreendendo 10% de FBS foi adicionado à câmara inferior. As Câmaras de Invasão foram incubadas durante 22h em uma incubadora de cultura de tecido umedecida a 37°C, 5% de CO2. Células não invasoras foram removidas friccionando-se. As células na superfície inferior da membrana foram em seguida manchadas com corante Diff-QuikTM. Os resultados mostrados na Figura 4 indicam que os inibidores de CDK8 fortes e seletivos como o composto do "Exemplo 1K" parecem ser capazes de reprimir a invasi- vidade das células de câncer de cólon HCT116.
[00164] Modalidades preferidas da presente invenção se referem a: 1. Composto de Fórmula (I)
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em que X1, X2 e X3 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, -OT1, -N(T2)(T3), - NHC(=O)T4, nitro, ciano, ciclopropila e -C1-3alquila, com a condição que pelo menos dois substituintes selecionados a partir de X1, X2 e X3 não sejam H; Z1 e Z2 são empregados juntamente para formar um grupo oxo no átomo de carbono ao qual eles são ligados; ou Z1 e Z2 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, -C1-6alquila, -OT1 e -N(T2)(T3); Z3 e Z4 são empregados juntamente para formar um grupo oxo no átomo de carbono ao qual eles são ligados; ou Z3 e Z4 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, -C1-6alquila, -OT1 e -N(T2)(T3); Z5 e Z6 são empregados juntamente para formar um grupo oxo no átomo de carbono ao qual eles são ligados; ou Z5 e Z6 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, -C1-6alquila, -OT1 e -N(T2)(T3); X4 é ausente ou selecionado a partir do grupo consistindo em -NR4-, -N(R4)(CH2)-, -C(=O)NH- e -C(=O)-; R4 é selecionado a partir de H e -C1-6alquila; Y1 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, -C1-6 alquila e um carbociclo ou heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 7 membros, com a condição que o ponto de ligação no referido heterociclo seja carbono se X4 for -NR4- ou -C(=O)NH-, em que a referida -C1-6alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -OT1, - ST1, -N(T2)(T3) e um heterociclo saturado de 5 a 6 membros, e em que o referido carbociclo ou heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, - C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 e -C1-3 alquila, em que a referida -C1-3alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -OT1 e -N(T2)(T3); T1, T2 e T3 são cada qual independentemente selecionado a partir de H e -C1-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -N(T5)(T6), - OT7, -ST7, nitro, ciano, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T7, -S(=O)2OT8 e -S(=O)2N(T5)(T6); T4 é -C1-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -N(T5)(T6), - OT7, -ST7, nitro, ciano, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T8, -S(=O)2OT7 e -S(=O)2N(T5)(T6); T5, T6 e T7 são cada qual independentemente selecionado a partir de H e -C1-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de amino, hidroxila, tiol, nitro e ciano; e T8 é selecionado a partir de -C1-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de amino, hidroxila, tiol, nitro e ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00165] 2 Composto de acordo com 1, em que pelo menos dois substituintes selecionados a partir de X1, X2 e X3 são cada qual inde-pendentemente selecionado a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br e I.
[00166] 3 Composto de acordo com 1 ou 2, em que Y1 é um carbo- ciclo ou heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 7 membros, com a condição que o ponto de ligação no referido heterociclo seja carbono se X4 for -NR4- ou -C(=O)NH-, em que o referido carbo- ciclo ou heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes inde-pendentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, - N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 e -C1-3alquila, em que a referida -C1-3alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -OT1 e - N(T2)(T3).
[00167] 4 Composto de acordo com 1 ou 2, em que X4 é -NR4- e Y1 é selecionado a partir de H e -C1-6alquila, em que a referida -C1- 6alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes in-dependentemente selecionados a partir de -OT1, -ST1, -N(T2)(T3) e um heterociclo saturado de 5 a 6 membros.
[00168] 5 Composto de acordo com 1 ou 2, em que X4 é -NR4- e Y1 é um carbociclo ou heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 6 membros, em que o referido carbociclo ou heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), - C(=O)OT1, -ST1 e -C1-3alquila, em que a referida -C1-3alquila é opci-onalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -OT1 e -N(T2)(T3).
[00169] 6 Composto de acordo com 1 ou 2, em que X4 é ausente e Y1 é um heterociclo saturado de 4 a 7 membros, em que o referido heterociclo saturado de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), - C(=O)OT1, -ST1 e -C1-3alquila, em que a referida -C1-3alquila é opci-onalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -OT1 e -N(T2)(T3).
[00170] 7 Composto de acordo com 1, em que o referido composto é selecionado a partir do grupo consistindo em: Cloridrato de (1R,2R)-N-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij] quinolin-2-il)ciclo-hexano-1,2-diamina Cloridrato de N-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-2-il)propano-1,3-diamina Cloridrato de 1-amino-3-[(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-il)amino]propan-2-ol Cloridrato de 7,8,9-tribromo-2-(2-metilpiperazin-1-il)-5,6-di- hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8,9-tribromo-N-(pirrolidin-2-ilmetil)-5,6-di- hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de (3S)-1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-il)pirrolidin-3-amina Cloridrato de 1-[1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-2-il)pirrolidin-2-il]metanamina Cloridrato de 1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-2-il)piperidin-3-amina Cloridrato de 7,8,9-tribromo-N-(piperidin-4-il)-5,6-di-hidro- 4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de 7,8-dibromo-9-metil-2-(piperazin-1-il)-5,6-di- hidro -4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8,9-tribromo-N-(pirrolidin-3-il)-5,6-di-hidro- 4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de 1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-2-il)azepan-4-amina Cloridrato de 7,8-dibromo-2-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de N-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij] quinolin-2-il)etano-1,2-diamina Cloridrato de N-(7,9-dibromo-8-metil-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij] quinolin-2-il)etano-1,2-diamina Cloridrato de 2-[(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-2-il)sulfanil]etanamina Cloridrato de 8,9-dibromo-7-metil-2-(piperazin-1-il)-5,6-di- hidro -4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de N-(8,9-dibromo-7-metil-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-il)etano-1,2-diamina Cloridrato de N-(7,8-dibromo-9-nitro-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-il)etano-1,2-diamina Cloridrato de N-(7,8-dibromo-9-iodo-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-il)etano-1,2-diamina Cloridrato de 7,8-dibromo-9-nitro-2-(piperazin-1-il)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8-dibromo-9-iodo-2-(piperazin-1-il)-5,6-di- hidro -4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8-dibromo-2-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolin-9-amina Cloridrato de N2-(2-aminoetil)-7,8-dibromo-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolina-2,9-diamina Cloridrato de N-(7,8-dibromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1- ij] quinolin-2-il)etano-1,2-diamina Cloridrato de N-(7,8-dibromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1- ij] quinolin-2-il)propano-1,3-diamina Cloridrato de 1-[1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-2-il)piperidin-4-il]metanamina Cloridrato de (3S)-1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-il)pirrolidin-3-amina Cloridrato de 1-[4-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-2-il)morfolin-2-il]metanamina Cloridrato de 1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-il)piperidin-4-amina Cloridrato de 7,8,9-tribromo-N-[3-(piperazin-1-il)propil]-5,6- di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de 1-[4-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-il)morfolin-2-il]metanamina Cloridrato de 7,8,9-tribromo-N-[2-(piperazin-1-il)etil]-5,6-di- hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de (3R)-1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-il)pirrolidin-3-amina Cloridrato de 7,8-dibromo-9-metil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]-5,6- di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de 7,8-dibromo-9-metil-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-5,6- di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de 7,9-dibromo-8-metóxi-2-(piperazin-1-il)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8,9-tribromo-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de 1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-il)piperidin-4-amina Cloridrato de 1-[1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-il)piperidin-4-il]metanamina Cloridrato de trans-N-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)ciclo-hexano-1,4-diamina Cloridrato de (3S)-1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)pirrolidin-3-amina Cloridrato de 7,8,9-tribromo-4-metil-2-(piperazin-1-il)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina 7,8,9-tribromo-N-[(3S)-piperidin-3-il]-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de 7,9-dibromo-8-metil-2-(piperazin-1-il)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8-dibromo-9-metil-N-[(3R)-piperidin-3-il]-5,6- di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de 7,8-dibromo-2-(1,4-diazepan-1-il)-9-metil-5,6- di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8-dibromo-9-ciclopropil-2-(piperazin-1-il)-5,6- di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de N-(azetidin-3-il)-7,8-dibromo-9-metil-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de 7,8-dibromo-9-metil-N-(morfolin-2-ilmetil)-5,6- di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de 1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-il)azetidin-3-amina Cloridrato de (3S)-1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-il)pirrolidin-3-amina Cloridrato de (3R)-1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)piperidin-3-amina Cloridrato de (3S)-1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)piperidin-3-amina Cloridrato de N-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-il)etano-1,2-diamina Cloridrato de 7,8,9-tribromo-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de 7,8,9-tribromo-N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de (1R,2R)-N,N'-dimetil-N-(7,8,9-tribromo-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)ciclo-hexano-1,2-diamina 1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2- il)piperidin-4-ol 7,8,9-tribromo-N-(piridin-4-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1- ij] quinolin-2-amina 7,8,9-tribromo-N-fenil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij] qui nolin -2-amina 7,8,9-tribromo-2-(piperidin-1-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij] quinolina 7,8,9-tribromo-N-ciclo-hexil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij] quinolin-2-amina 3-[(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin- 2-il) amino]propan-1-ol 7,8,9-tribromo-2-(morfolin-4-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolina N-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2- il) butano-1,4-diamina 7,8,9-tribromo-N,N-dietil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij] quinolin-2-amina 7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2- amina N,N-dimetil-N'-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1- ij]quinolin-2-il)etano-1,2-diamina 7,8,9-tribromo-N-[3-(pirrolidin-1-il)propil]-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina 7,8,9-tribromo-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolina 7,8,9-tribromo-2-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolina 1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2- il)piperidin-3-ol 7,8,9-tribromo-2-(3-metilpiperazin-1-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolina 7,8,9-tribromo-2-(2-metilpirrolidin-1-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolina 7,8-dibromo-9-iodo-2-(2-metilpirrolidin-1-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolina 7,8-dibromo-9-iodo-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-5,6-di-hidro -4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina [1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin- 2-il)piperidin-3-il]metanol 7,8-dibromo-2-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-9-iodo-5,6-di-hidro- 4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina 7,8-dibromo-N,N-dietil-9-iodo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1- ij] quinolin-2-amina 7,8-dibromo-9-iodo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin- 2-amina 7,8,9-tribromo-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina 7,8,9-tribromo-2-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolina 7,8,9-tribromo-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolina (3R)-1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij] qui nolin -2-il)pirrolidin-3-ol 7,8-dibromo-9-iodo-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-5,6-di-hidro -4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina 7,8-dibromo-9-metil-2-(2-metilpirrolidin-1-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolina 7,8,9-tribromo-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-5,6-di-hidro- 4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina 7,8-dibromo-2-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-9-metil-5,6- di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina 7,8-dibromo-9-metil-2-(3-metilpiperazin-1-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolina 7,8-dibromo-2-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-9-metil-5,6-di-hidro- 4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina 7,8,9-tribromo-N-[3-(morfolin-4-il)propil]-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina 7,8-dibromo-9-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolina N,N-dimetil-1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1- ij]quinolin-2-il)pirrolidin-3-amina 7,8-dibromo-9-iodo-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolina (3S)-1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij] qui nolin -2-il)pirrolidin-3-ol 1-(7,8-dibromo-9-iodo-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij] qui-nolin- 2-il)piperidin-4-ol 7,8-dibromo-N,N-dietil-9-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-2-amina (3S)-1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij] quinolin-2-il)pirrolidin-3-amina 7,8-dibromo-9-metil-2-[(2S)-2-metilpiperazin-1-il]-5,6-di- hidro -4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina 7,8,9-tribromo-2-(4-etoxipiperidin-1-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolina N-[7,8-dibromo-2-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-9-il]acetamida Maleato de 7,8,9-tribromo-2-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8-dibromo-9-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)- 5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8,9-tribromo-2-(1-metilpiperidin-4-il)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8-dibromo-9-metil-2-(piperidin-4-il)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8-dibromo-9-metil-2-[1-(propan-2-il)piperidin- 4-il]-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8,9-tribromo-2-(piperidin-4-il)-5,6-di-hidro- 4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8-dibromo-9-metil-2-(piperidin-3-il)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8-dibromo-9-metil-2-(piperazin-2-il)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8-dibromo-2-(4-fluoro-piperidin-4-il)-9-metil- 5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 2-[(2-aminoetil)amino]-7,8-dibromo-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina-9-carbonitrila Cloridrato de 7,8-dibromo-9-ciano-2-(piperazin-1-il)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8,9-tribromo-N-(piperidin-4-il)-5,6-di-hidro- 4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina-2-carboxamida Cloridrato de piperazin-1-il(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)metanona Cloridrato de N-(2-aminoetil)-7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolina-2-carboxamida Cloridrato de 7,8,9-tribromo-N-(2-hidroxietil)-5,6-di-hidro- 4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolina-2-carboxamida 7,8-dibromo-9-metil-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolina 7,8-dibromo-9-metil-2-(morfolin-4-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolina. 8 Composto, de acordo com qualquer um dentre 1 a 7, em que o sal farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo consistindo em cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, sulfato, bissul- fato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartarato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gliconato, glicaronato, sacarato, formiato, ben- zoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfo- nato, p-toluenossulfonato e pamoato.
[00171] 9 Composição farmacêutica compreendendo um Composto, de acordo com qualquer um dentre 1 a 8.
[00172] 10 Composição farmacêutica de acordo com 9, em que a referida composição compreende o referido composto como o único agente farmaceuticamente ativo ou em que a referida composição compreende pelo menos um outro agente farmaceuticamente ativo independente.
[00173] 11 Composição farmacêutica de acordo com 9 ou 10, em que a referida composição é uma composição oral, bucal, nasal, retal, tópica, transdérmica e parenteral.
[00174] 12 Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dentre 9 a 11, em que a referida composição compreende pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00175] 13 Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dentre 9 a 12 para uso no tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em leucemia mieloide tanto aguda quanto crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia de células pilosas, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin (linfoma maligno); adenocarcinoma, linfoma, leucemia do rim, tumor de Wilm, carcinoma de célula renal, carcinoma da pelve renal, ne- froma, teratoma, sarcoma do rim, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional, adenocarcinoma da bexiga e uretra, adenocarcinoma, sarcoma da próstata, seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma dos testículos; angiossarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossar- coma, lipossarcoma, mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma do coração; astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwanoma, retinoblastoma, tumores congênitos do cérebro, neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma da medula espinhal, osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteíte deformante do crânio, meningioma, meningiossarcoma, gliomatose das meninges; de célula escamosa, de células pequenas não diferenciadas, de células grandes não diferenciadas, adenocarcinoma, carcinoma alveolar, adenoma brônquico, sarcoma, linfoma, hanlartoma condromatoso, mesotelioma dos brônquios; adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma do intestino delgado, adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma do intestino grosso; carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma do esôfago, carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma do estômago, adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma do pâncreas; carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma do fígado; sarcoma osteogênico, fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno tais como sarcoma de célula do retículo, mieloma múltiplo, cordoma de tumor de células gigantescas maligno, osteocronfroma tais como exostoses osteocartilaginosas, condroma benigno, condroblastoma, con- dromixofibroma, osteoma osteoide e tumores de células gigantescas; carcinoma endometrial, carcinoma cervical, displasia cervical pré- tumor, carcinoma ovariano tais como cistadenocarcinoma seroso, cis-tadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado, tumores de célula granulosa-tecal, tumores de célula de Sertol/Leydig, disgermi- noma, teratoma maligno do ovário, carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma da vulva, carcinoma de células claras, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide tais como rabdomiossarcoma embrionário da vagina, carcinoma das trompas de Falópio, mama; e melanoma maligno, carcinoma de células basais, carcinoma de célula escamosa, tumores gastrointestinais, câncer de cólon, tumores do intestino delgado e grosso e do reto, sarcoma de Karposi, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides e rejeição ao transplante de medula óssea.
[00176] 14 Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dentre 9 a 12 para uso no tratamento de um câncer selecionado a partir de um câncer do trato gastrointestinal, preferivelmente câncer color- retal, melanoma e câncer de pulmão.
[00177] 15 Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dentre 9 a 12 para uso no tratamento de uma doença autoimune ou inflamatória selecionada a partir do grupo consistindo em rejeição ao aloenxerto, doenças da tireoide autoimunes (incluindo doença de Grave e tireoidite de Hashimoto), uveorretinite autoimune, arterite de células gigantescas, doenças inflamatórias intestinais (incluindo doença de Crohn, colite ulcerativa, asma, enterite regional, enterite granulomatosa, ileíte distal, ileíte regional, e ileíte terminal), diabetes melito dependente de insulina, esclerose múltipla, anemia perniciosa, psoríase, artrite reu- matoide, sarcoidose, escleroderma, e lúpus eritematoso sistêmico.
[00178] 16 Método para tratar distúrbios relacionados a CDK8 e con dições patológicas, em que o referido método compreende a etapa de administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapêutica de um Composto, de acordo com qualquer um dentre 1 a 8.
[00179] 17 Uso de um Composto, de acordo com qualquer um den tre 1 a 8 como inibidor de CDK8 para o tratamento de doença selecionada a partir do grupo consistindo em doenças autoimunes e inflamatórias selecionadas a partir do grupo consistindo em rejeição ao aloen- xerto, doenças da tireoide autoimunes (incluindo doença de Grave e tireoidite de Hashimoto), uveorretinite autoimune, arterite de células gigantescas, doenças inflamatórias intestinais (incluindo doença de Crohn, colite ulcerativa, asma, enterite regional, enterite granulomato- sa, ileíte distal, ileíte regional, e ileíte terminal), diabetes melito dependente de insulina, esclerose múltipla, anemia perniciosa, psoríase, artrite reumatoide, sarcoidose, escleroderma, e lúpus eritematoso sistêmico.
[00180] 18 Uso de pelo menos um inibidor de CDK8 para o trata mento de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em doenças autoimunes e inflamatórias incluindo, porém, não limitadas à rejeição ao aloenxerto, doenças da tireoide autoimunes (tais como doença de Grave e tireoidite de Hashimoto), uveorretinite autoimune, arterite de células gigantescas, doenças inflamatórias intestinais (incluindo doença de Crohn, colite ulcerativa, asma, enterite regional, enterite granulomatosa, ileíte distal, ileíte regional, e ileíte terminal), diabetes melito dependente de insulina, esclerose múltipla, anemia perniciosa, psoríase, artrite reumatoide, sarcoidose, escleroderma, e lúpus erite- matoso sistêmico.

Claims (17)

1. Composto de Fórmula (I)
Figure img0068
caracterizado pelo fato de que X1, X2 e X3 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, -OT1, -N(T2)(T3), - NHC(=O)T4, nitro, ciano, ciclopropila e -C1-3alquila, com a condição que pelo menos dois substituintes selecionados a partir de X1, X2 e X3 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br e I; Z1 e Z2 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, -C1-6alquila, -OT1 e -N(T2)(T3); Z3 e Z4 são empregados juntamente para formar um grupo oxo no átomo de carbono ao qual eles são ligados; ou Z3 e Z4 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, -C1-6alquila, -OT1 e -N(T2)(T3); Z5 e Z6 são empregados juntamente para formar um grupo oxo no átomo de carbono ao qual eles são ligados; ou Z5 e Z6 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, -C1-6alquila, -OT1 e -N(T2)(T3); X4 é ausente ou selecionado a partir do grupo consistindo em -NR4-, -N(R4)(CH2)-, -C(=O)NH- e -C(=O)-; R4 é selecionado a partir de H e -C1-6alquila; Y1 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, -C1- 6alquila e um carbociclo ou heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 7 membros, com a condição que o ponto de ligação no referido heterociclo seja carbono se X4 for -NR4- ou -C(=O)NH-, em que a referida -C1-6alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -OT1, - ST1, -N(T2)(T3) e um heterociclo saturado de 5 a 6 membros, e em que o referido carbociclo ou heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, - C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 e -C1- 3alquila, em que a referida -C1-3alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -OT1 e -N(T2)(T3); T1, T2 e T3 são cada qual independentemente selecionado a partir de H e -C1-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -N(T5)(T6), - OT7, -ST7, nitro, ciano, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T7, -S(=O)2OT8 e -S(=O)2N(T5)(T6); T4 é -C1-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -N(T5)(T6), - OT7, -ST7, nitro, ciano, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T8, -S(=O)2OT7 e -S(=O)2N(T5)(T6); T5, T6 e T7 são cada qual independentemente selecionado a partir de H e -C1-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de amino, hidroxila, tiol, nitro e ciano; e T8 é selecionado a partir de -C1-6alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de amino, hidroxila, tiol, nitro e ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X1 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, F, Cl, Br, I, -OT1, -N(T2)(T3), -NHC(=O)T4, nitro, ciano, ciclopropi- la e -C1-3alquila; e X2 e X3 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br e I.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de que Y1 é um carbociclo ou heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 7 membros, com a condição que o ponto de ligação no referido heterociclo seja carbono se X4 for -NR4- ou - C(=O)NH-, em que o referido carbociclo ou heterociclo aromático saturado ou insaturado de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, - ST1 e -C1-3alquila, em que a referida -C1-3alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -OT1 e -N(T2)(T3).
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de que X4 é ausente e Y1 é um heterociclo saturado de 4 a 7 membros, sendo que o referido heterociclo saturado de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -C(=O)H, - OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 e -C1-3alquila, em que a referida -C1-3alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -OT1 e -N(T2)(T3).
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que X4 é ausente e Y1 é piperazina, em que a referida piperazina é opcionalmente substituída com um ou mais substituin- tes independentemente selecionados a partir de F, Cl, Br, I, -C(=O)H, - OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 e -C1-3alquila, em que a referida -C1-3alquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de -OT1 e -N(T2)(T3).
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 e Z6 são cada qual independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, -C1-6alquila, -OT1 e -N(T2)(T3).
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em: Cloridrato de (1R,2R)-N-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij] quinolin-2-il)ciclo-hexano-1,2-diamina Cloridrato de N- (7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-2-il)propano-1,3-diamina Cloridrato de 1-amino-3- [(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-il)amino]propan-2-ol Cloridrato de 7,8,9- tribromo-2-(2-metilpiperazin-1-il)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8,9-tribromo-N-(pirrolidin-2-ilmetil)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de (3S)-1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-il)pirrolidin-3-amina Cloridrato de 1-[1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-il)pirrolidin-2-il]metanamina Cloridrato de 1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-2-il)piperidin-3-amina Cloridrato de 7,8,9-tribromo-N-(piperidin-4-il)-5,6-di-hidro- 4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de 7,8- dibromo-9-metil-2-(piperazin-1-il)-5,6-di- hidro -4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8,9-tribromo-N-(pirrolidin-3-il)-5,6-di-hidro- 4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de 1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-il)azepan-4-amina Cloridrato de 7,8-dibromo-2-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-4H- imidaz o[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de N-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)etano-1,2-diamina Cloridrato de N- (7,9- dibromo -8- metil -5,6- di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-il)etano-1,2-diamina Cloridrato de 8,9-dibromo-7-metil-2-(piperazin-1-il)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de N- (8,9- dibromo -7- metil-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-il)etano-1,2-diamina Cloridrato de N-(7,8-dibromo-9-nitro-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-2-il)etano-1,2-diamina Cloridrato de N-(7,8-dibromo-9-iodo-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-2-il)etano-1,2-diamina Cloridrato de 7,8- dibromo-9-nitro-2-(piperazin-1-il)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8- dibromo-9-iodo-2-(piperazin-1-il)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8-dibromo-2-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolin-9-amina Cloridrato de N2-(2-aminoetil)-7,8-dibromo-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolina-2,9-diamina Cloridrato de N-(7,8-dibromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1- ij]quinolin-2-il)etano-1,2-diamina Cloridrato de N-(7,8-dibromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1- ij]quinolin-2-il)propano-1,3-diamina Cloridrato de 1-[1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)piperidin-4-il]metanamina Cloridrato de (3S)-1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)pirrolidin-3-amina Cloridrato de 1-[4-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)morfolin-2-il]metanamina Cloridrato de 1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)piperidin-4-amina Cloridrato de 7,8,9-tribromo-N-[3-(piperazin-1-il)propil]-5,6- di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de 1-[4-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)morfolin-2-il]metanamina Cloridrato de 7,8,9-tribromo-N-[2-(piperazin-1-il)etil]-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de (3R)-1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)pirrolidin-3-amina Cloridrato de 7,8-dibromo-9-metil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]-5,6- di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de 7,8-dibromo-9-metil-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]-5,6- di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de 7,9-dibromo-8-metóxi-2-(piperazin-1-il)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8,9-tribromo-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de 1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)piperidin-4-amina Cloridrato de 1-[1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)piperidin-4-il]metanamina Cloridrato de trans-N-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-il)ciclo-hexano-1,4-diamina Cloridrato de (3S)-1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-il)pirrolidin-3-amina Cloridrato de 7,8,9-tribromo-4-metil-2-(piperazin-1-il)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina 7,8,9-tribromo-N-[(3S)-piperidin-3-il]-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de 7,9-dibromo-8-metil-2-(piperazin-1-il)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8-dibromo-9-metil-N-[(3R)-piperidin-3-il]-5,6- di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de 7,8-dibromo-2-(1,4-diazepan-1-il)-9-metil-5,6- di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8-dibromo-9-ciclopropil-2-(piperazin-1-il)-5,6- di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de N-(azetidin-3-il)-7,8-dibromo-9-metil-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de 7,8-dibromo-9-metil-N-(morfolin-2-ilmetil)-5,6- di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de 1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-il)azetidin-3-amina Cloridrato de (3S)-1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-il)pirrolidin-3-amina Cloridrato de (3R)-1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)piperidin-3-amina Cloridrato de (3S)-1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)piperidin-3-amina Cloridrato de N-(7,8,9- tribromo-5,6- di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolin-2-il)etano-1,2-diamina Cloridrato de 7,8,9-tribromo-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de 7,8,9-tribromo-N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina Cloridrato de (1R,2R)-N,N'-dimetil-N-(7,8,9-tribromo-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)ciclo-hexano-1,2-diamina 1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2- il) piperidin-4-ol 7,8,9-tribromo-N-(piridin-4-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1- ij] quinolin-2-amina 7,8,9-tribromo-N-fenil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij] qui- nolin-2-amina 7,8,9-tribromo-2-(piperidin-1-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolina 7,8,9-tribromo-N-ciclo-hexil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1- ij]quinolin-2-amina 3-[(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin- 2-il)amino]propan-1-ol 7,8,9-tribromo-2-(morfolin-4-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolina N-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2- il)butano-1,4-diamina 7,8,9-tribromo-N,N-dietil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1- ij]quinolin-2-amina 7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2- amina N,N-dimetil-N'-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1- ij]quinolin-2-il)etano-1,2-diamina 7,8,9-tribromo-N-[3-(pirrolidin-1-il)propil]-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina 7,8,9-tribromo-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolina 7,8,9-tribromo-2-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolina 1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2- il) piperidin-3-ol 7,8,9-tribromo-2-(3-metilpiperazin-1-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolina 7,8,9-tribromo-2-(2-metilpirrolidin-1-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolina 7,8-dibromo-9-iodo-2-(2-metilpirrolidin-1-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolina 7,8-dibromo-9-iodo-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina [1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin- 2-il)piperidin-3-il]metanol 7,8-dibromo-2-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-9-iodo-5,6-di-hidro- 4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina 7,8-dibromo-N,N-dietil-9-iodo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1- ij]quinolin-2-amina 7,8-dibromo-9-iodo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin- 2-amina 7,8,9-tribromo-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina 7,8,9-tribromo-2-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolina 7,8,9-tribromo-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolina (3R)-1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij] qui- nolin-2-il)pirrolidin-3-ol 7,8-dibromo-9-iodo-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina 7,8-dibromo-9-metil-2-(2-metilpirrolidin-1-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolina 7,8,9-tribromo-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-5,6-di-hidro- 4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina 7,8-dibromo-2-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-9-metil-5,6- di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina 7,8-dibromo-9-metil-2-(3-metilpiperazin-1-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolina 7,8-dibromo-2-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-9-metil-5,6-di-hidro- 4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina 7,8,9-tribromo-N-[3-(morfolin-4-il)propil]-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina 7,8-dibromo-9-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolina N,N-dimetil-1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1- ij]quinolin-2-il)pirrolidin-3-amina 7,8-dibromo-9-iodo-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolina (3S)-1-(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij] quinolin -2-il)pirrolidin-3-ol 1-(7,8-dibromo-9-iodo-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij] quinolin -2-il)piperidin-4-ol 7,8-dibromo-N,N-dietil-9-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij] quinolin-2-amina (3S)-1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij] quinolin-2-il)pirrolidin-3-amina 7,8-dibromo-9-metil-2-[(2S)-2-metilpiperazin-1-il]-5,6-di- hidro -4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina 7,8,9-tribromo-2-(4-etoxipiperidin-1-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolina N-[7,8-dibromo-2-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-4H-imidazo [4,5,1-ij]quinolin-9-il]acetamida Maleato de 7,8,9-tribromo-2-(piperazin-1-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo [4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8-dibromo-9-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)- 5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8,9-tribromo-2-(1-metilpiperidin-4-il)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8-dibromo-9-metil-2-(piperidin-4-il)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8-dibromo-9-metil-2-[1-(propan-2-il)piperidin- 4-il]-5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8,9- tribromo-2-(piperidin-4-il)-5,6-di-hidro- 4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8-dibromo-9-metil-2-(piperidin-3-il)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8-dibromo-9-metil-2-(piperazin-2-il)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8-dibromo-2-(4-fluoro-piperidin-4-il)-9-metil- 5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 2- [(2- aminoetil) amino] -7,8-dibromo-5,6-di- hidro -4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina-9-carbonitrila Cloridrato de 7,8-dibromo-9-ciano-2-(piperazin-1-il)-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina Cloridrato de 7,8,9-tribromo-N-(piperidin-4-il)-5,6-di-hidro- 4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina-2-carboxamida Cloridrato de piperazin-1-il(7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)metanona Cloridrato de N-(2-aminoetil)-7,8,9-tribromo-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolina-2-carboxamida Cloridrato de 7,8,9-tribromo-N-(2-hidroxietil)-5,6-di-hidro- 4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina-2-carboxamida 7,8-dibromo-9-metil-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-5,6-di- hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina 1. 8-dibromo-9-metil-2-(morfolin-4-il)-5,6-di-hidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolina.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo consistindo no cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartarato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, glico- nato, glicaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanossul- fonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que compreende o referido composto como o único agente farmaceuticamente ativo ou que compreende pelo menos um outro agente farmaceuticamente ativo independente.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada pelo fato de que é uma composição oral, bucal, nasal, retal, tópica, transdérmica e parenteral.
12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em leucemia mieloide tanto aguda quanto crônica, leucemia linfo- blástica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia de células pilo- sas, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mielodis- plásica, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin (linfoma maligno); adenocarcinoma, linfoma, leucemia do rim, tumor de Wilm, carcinoma de célula renal, carcinoma da pelve renal, nefroma, teratoma, sarcoma do rim, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicio- nal, adenocarcinoma da bexiga e uretra, adenocarcinoma, sarcoma da próstata, seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcino- ma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma dos testículos; angios- sarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma, mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma do coração; astrocitoma, me- duloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwanoma, retinoblastoma, tumores congênitos do cérebro, neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma da medula espinhal, osteoma, hemangioma, granuloma, xanto- ma, osteíte deformante do crânio, meningioma, meningiossarcoma, gliomatose das meninges; de célula escamosa, de células pequenas não diferenciadas, de células grandes não diferenciadas, adenocarcinoma, carcinoma alveolar, adenoma brônquico, sarcoma, linfoma, han- lartoma condromatoso, mesotelioma dos brônquios; adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma do intestino delgado, adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma do intestino grosso; carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, lei- omiossarcoma, linfoma do esôfago, carcinoma, linfoma, leiomiossar- coma do estômago, adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma do pâncreas; carcinoma he- patocelular, colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma do fígado; sarcoma osteogênico, fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno tais como sarcoma de célula do retículo, mieloma múltiplo, cordoma de tumor de células gigantescas maligno, osteocronfroma tais como exostoses osteocartilaginosas, condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide e tu-mores de células gigantescas; carcinoma endometrial, carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumor, carcinoma ovariano tais como cista-denocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado, tumores de célula granulosa-tecal, tumores de célula de Sertol/Leydig, disgerminoma, teratoma maligno do ovário, carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibros- sarcoma, melanoma da vulva, carcinoma de células claras, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide tais como rabdomiossarcoma embrionário da vagina, carcinoma das trompas de Falópio, mama; e melanoma maligno, carcinoma de células basais, carcinoma de célula escamosa, tumores Gastrointestinais, câncer de colon, tumores do in-testino delgado e grosso e do reto, sarcoma de Karposi, nevos displá- sicos de mola, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides e rejeição ao transplante de medula óssea.
14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de um câncer selecionado a partir de um câncer do trato gastrointestinal, preferivelmente câncer colorretal, melanoma e câncer de pulmão.
15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença autoimune ou inflamatória selecionada a partir do grupo consistindo em rejeição ao aloenxerto, doenças da tireoide autoimunes (incluindo doença de Grave e tireoidite de Hashimoto), uveorretinite autoimune, arterite de células gigantescas, doenças inflamatórias intestinais (incluindo doença de Crohn, colite ulcerativa, asma, enterite regional, enterite granulomatosa, ileíte distal, ileíte regional, e ileíte terminal), diabetes melito dependente de insulina, esclerose múltipla, anemia perniciosa, psoríase, artrite reumatoide, sarcoidose, escleroderma, e lúpus eritematoso sistêmico.
16. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratamento de um distúrbio relacionado a CDK8 e condições patológicas.
17. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em doenças autoimunes e inflamatórias selecionadas a partir do grupo consistindo em rejeição ao aloenxerto, doenças da tireoide autoimunes (incluindo doença de Grave e tireoidite de Hashimoto), uveorretinite autoimune, arterite de células gigantescas, doenças inflamatórias intestinais (incluindo doença de Crohn, colite ulcerativa, asma, enterite regional, enterite granulomatosa, ileíte distal, ileíte regional, e ileíte terminal), diabetes melito dependente de insulina, esclerose múltipla, anemia perniciosa, psoríase, artrite reuma- toide, sarcoidose, escleroderma, e lúpus eritematoso sistêmico.
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