ES2236494T3

ES2236494T3 - Derivados de pirimidina para la inhibicion de la proliferacion celular.

Info

Publication number: ES2236494T3
Application number: ES02712053T
Authority: ES
Inventors: Andrew Peter Thomas
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-02-17
Filing date: 2002-02-12
Publication date: 2005-07-16
Anticipated expiration: 2022-02-12
Also published as: DE60202844D1; PT1362050E; EP1362050A1; GB0103926D0; NO326831B1; DE60202844T2; CA2438646C; ATE288436T1; JP4421189B2; MY136643A; US20040097506A1; US6844341B2; JP2004521916A; CN1307179C; CA2438646A1; NZ527367A; WO2002066481A1; IL157282A; EP1362050B1; IL157282A0

Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que el anillo A es un grupo en el que uno o más de X1, X2, X3 y X4 son nitrógeno, y los otros son CR5, en el que los valores de R5 pueden ser iguales o diferentes; R1 es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, N- (alquil C1-6)amino, N, N-(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N, N- (alquil C1-6)2carbamoílo, alquil C1-6-S(O)a en el que a es 0 a 2, N-(alquil C1-6)-sulfamoílo o N, N- (alquil C1-6)2sulfamoílo; en la que R1 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R6; R2 y R5 se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N-(alquil C1- 6)amino, N,N-(alquil C1-6)2amino, alcanoil (C1-6)- amino, N-(alquil C1-6)carbamoílo, N, N-(alquil C1- 6)2carbamoílo, alquil C1-6-S(O)a en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, N-(alquil C1-6)-sulfamoílo, N, N-(alquil C1-6)2sulfamoílo, fenilo, grupo heterocíclico, feniltio o (grupo heterocíclico)-tio; en la que cualquiera de R2 o R5 puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R7; y en la que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R8; n es 0 a 2, en la que los valores de R1 pueden ser iguales o diferentes.

Description

Derivados de pirimidina para la inhibición de la proliferación celular.

La invención se refiere a derivados pirimidínicos, o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres hidrolizables in vivo de los mismos, que poseen actividad inhibidora del ciclo celular y, en consecuencia, son útiles por su actividad contra la proliferación celular (tal como anticáncer), y por lo tanto son útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal. La invención también se refiere a procedimientos para la fabricación de dichos derivados pirimidínicos, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en la fabricación de medicamentos de uso en la producción de un efecto contra la proliferación celular en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

Una familia de proteínas intracelulares, denominada ciclinas, desarrolla un papel central en el ciclo celular. La síntesis y degradación de ciclinas está fuertemente controlada, de forma que su nivel de expresión fluctúa durante el ciclo celular. Las ciclinas se unen a serina/treonina quinasas dependientes de ciclinas (CDK), y esta asociación es esencial para la actividad de las CDK (tales como CDK1, CDK2, CDK4 y/o CDK6) en la célula. Aunque se entienden mal los detalles precisos de cómo cada uno de estos factores se combina para regular la actividad de CDK, el balance entre los dos dicta si la célula progresará o no a través del ciclo celular.

La reciente convergencia de la investigación de genes supresores de tumores y de oncogenes ha identificado la regulación de la entrada en el ciclo celular como un punto de control clave de la mitogénesis en tumores. Además, parece que las CDK están aguas debajo de un número de rutas de señalización oncogénicas. La desregulación de la actividad de CDK mediante la regulación al alza de ciclinas y/o la eliminación de inhibidores endógenos parece que es un eje importante entre las rutas de señalización mitogénicas y la proliferación de células tumorales.

En consecuencia, se ha reconocido que un inhibidor de quinasas del ciclo celular, particularmente los inhibidores de CDK2, CDK4 y/o CDK6 (que operan en la fase S, G1-S y en la fase G1-S, respectivamente) sería valioso como un inhibidor selectivo de la proliferación celular, tal como el crecimiento de células cancerosas en mamíferos.

La presente invención se basa en el descubrimiento de que ciertos compuestos pirimidínicos inhiben sorprendentemente los efectos de quinasas del ciclo celular, mostrando selectividad por CDK2, CDK4 y CDK6, y de este modo poseen propiedades contra la proliferación celular. Se espera que tales propiedades sean valiosas en el tratamiento de estados mórbidos asociados con ciclos celulares aberrantes y proliferación celular tales como cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, osteopatías y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.

En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):

1

en la que:

el anillo A es un grupo de fórmula (IA) o (IB):

\vskip1.000000\baselineskip

2

: en las que uno o más de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} son nitrógeno, y los otros son CR^{5}, en el que los valores de R^{5} pueden ser iguales o diferentes;

: R^{1} es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, N-(alquil C_{1-6})-sulfamoílo o N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo; en la que R^{1} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R^{6};

: R^{2} y R^{5} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil (C_{1-6})-amino, N-(alquil C_{1-6})-carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}-carbamoílo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})-sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo, fenilo, grupo heterocíclico, feniltio o (grupo heterocíclico)-tio; en la que cualquiera de R^{2} o R^{5} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R^{7}; y en la que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{8};

: n es 0 a 2, en la que los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes;

: R^{3} es halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};

: p es 0-4; en la que los valores de R^{3} pueden ser iguales o diferentes;

: R^{4} es un grupo A-E-, en el que:

: A se selecciona de alquilo C_{1-6}, fenilo, un grupo heterocíclico, cicloalquilo C_{3-8}, fenilalquilo C_{1-6}, (grupo heterocíclico)-alquilo C_{1-6}, o cicloalquil (C_{3-8})-alquilo C_{1-6}, en la que A puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R^{9}; y en la que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{10};

: E es un enlace directo o -O-, -(CO)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R^{a})C(O)-, -C(O)N(R^{a})-, -N(R^{a})-, -S(O)_{a}-, -SO_{2}N(R^{a})- o -N(R^{a})SO_{2}-; en la que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más R^{11}, y a es 0-2;

: R^{9} se selecciona independientemente de oxo, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})-amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoilamino C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6}, benciloxicarbonilamino, N-(alquil C_{1-6})-sulfamoílo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}-sulfamoílo; en la que R^{9} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R^{12};

: q es 0-2; en la que los valores de R^{4} pueden ser iguales o diferentes; y en la que p + q \leq 0-5;

: R^{6}, R^{7}, R^{l1} y R^{12} se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoílo, N-etilcarbamoílo, N,N-dimetilcarbamoílo, N,N-dietilcarbamoílo, N-metil-N-etilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, N-metilsulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N,N-dimetilsulfamoílo, N,N-dietilsulfamoílo o N-metil-N-etilsulfamoílo; y

: R^{8} y R^{10} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, carbamoílo, N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente, pero en la que A se selecciona de alquilo C_{1-6}, fenilo, un grupo heterocíclico, cicloalquilo C_{3-8}, fenilalquilo C_{1-6}, (grupo heterocíclico)-alquilo C_{1-6}, o cicloalquil (C_{3-8})-cicloalquilo C_{1-6}, en la que A puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R^{9}; y en la que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{10}.

En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales, tal como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente. Por ejemplo, "alquilo C_{1-6}" incluye alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-3}, propilo, isopropilo y t-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente, y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales, tales como "isopropilo", son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. Se aplica una convención similar a otros radicales, por ejemplo "fenilalquilo C_{1-6}" que incluye fenilalquilo C_{1-4}, bencilo, 1-feniletilo y 2-feniletilo. El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.

Cuando los sustituyentes opcionales se eligen entre "uno o más" grupos, se entiende que esta definición incluye todos los sustituyentes que se escogen de uno de los grupos especificados, o los sustituyentes que se escogen de dos o más de los grupos especificados.

Un "grupo heterocíclico" es un anillo mono- o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 4-12 átomos, de los cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o mediante nitrógeno, en el que un grupo -CH_{2}- se puede sustituir opcionalmente por un -C(O)-, y un átomo de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para formar el o los S-óxidos. Los ejemplos y valores adecuados de la expresión "grupo heterocíclico" son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, y 4-tiazolidona. Ejemplos y valores adecuados adicionales de la expresión "grupo heterocíclico" son morfolino, piperidilo, piridilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, isotiazolilo, indolilo, quinolilo, tienilo, 1,3-benzodioxolilo, tiadiazolilo, piperazinilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, tiomorfolino, pirrolinilo, homopiperazinilo, 3,5-dioxapiperidinilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, isoxazolilo, 4-piridona, 1-isoquinolona, 2-pirrolidona, y 4-tiazolidona; particularmente morfolino, pirazolilo y pirrolidinilo. Preferiblemente, un "grupo heterocíclico" es un anillo mono- o bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos, de los cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o mediante nitrógeno; un grupo -CH_{2}- puede estar opcionalmente sustituido por un -C(O)-; y un átomo de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para formar los S-óxidos.

Un ejemplo de "alcanoiloxi C_{1-6}" es acetoxi. Los ejemplos de "alcoxicarbonilo C_{1-6}" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo. Los ejemplos de "alcoxi C_{1-6}" incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Los ejemplos de "alcanoilamino C_{1-6}" incluyen formamido, acetamido y propionilamino. Los ejemplos de "alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en la que a es 0 a 2" incluyen metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Los ejemplos de "alcanoilo C_{1-6}" incluyen propionilo y acetilo. Los ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})amino" incluyen metilamino y etilamino. Los ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino" incluyen di-N-metilamino, di-(N-etil)amino y N-etil-N-metilamino. Los ejemplos de "alquenilo C_{2-6}" son vinilo, alilo y 1-propenilo. Los ejemplos de "alquinilo C_{2-6}" son etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. Los ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})-sulfamoílo" son N-(metil)sulfamoílo y N-(etil)sulfamoílo. Los ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo" son N,N-(dimetil)sulfamoílo y N-(metil)-N-(etil)sulfamoílo. Los ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})carbamoílo" son metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Los ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo" son dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo. Los ejemplos de "cicloalquilo C_{3-8}" son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los ejemplos de "(grupo heterocíclico)-alquilo C_{1-6}" incluyen piridilmetilo, 3-morfolinopropilo y 2-pirimid-2-iletilo. Los ejemplos de "(grupo heterocíclico)-tio" incluyen piridiltio, 3-morfolinotio y 2-pirimid-2-iltio. Los ejemplos de "cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}" son ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, 2-ciclopropilpropilo y ciclohexiletilo. Los ejemplos de "fenil-alquilo C_{1-6}" son fenetilo, bencilo y 2-fenilpropilo.

Una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un compuesto de la invención que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácidos con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención que es suficientemente ácido es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalino-térreo, por ejemplo una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que da un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.

Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo del ser humano o del animal para producir el ácido o alcohol progenitor. Los ésteres adecuados farmacéuticamente aceptables para carboxi incluyen ésteres (alcoxi C_{1-6})metílicos, por ejemplo metoximetilo, ésteres alcanoil C_{1-6}-oximetílicos, por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres ftalidílicos, ésteres (cicloalcoxi C_{3-8})-carboniloxi-alquílicos C_{1-6}, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetílicos, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo, y ésteres (alcoxi C_{1-6})-carboniloxietílicos, por ejemplo 1-metoxi-carboniloxietilo; y se puede formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.

Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y ésteres \alpha-aciloxialquílicos y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se rompen para dar el grupo hidroxi progenitor. Los ejemplos de ésteres \alpha-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluye alcanoilo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes en el benzoílo incluyen morfolino y piperazino enlazados a partir de un átomo de nitrógeno anular, vía un grupo metilénico, a la posición 3 ó 4 del anillo benzoílico.

Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros isómeros geométricos (isómeros E y Z), y se entenderá que la invención engloba todos los citados isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que poseen actividad inhibidora de CDK.

La invención se refiere a cualquiera y a todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula (I) que posean actividad inhibidora de CDK. En particular, el lector experto apreciará que, cuando R^{4} es hidrógeno, el anillo imidazólico, según se dibuja en la fórmula (I), se puede tautomerizar.

También se entenderá que ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Se entenderá que la invención engloba todas las citadas formas solvatadas que posean actividad inhibidora de CDK.

Los valores preferidos para los grupos variables son los siguientes. Tales valores se pueden usar, cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas en lo anterior o en lo sucesivo.

En un aspecto de la invención, preferiblemente el anillo A es un grupo de la fórmula (IA).

En aspecto adicional de la invención, preferiblemente el anillo A es un grupo de la fórmula (IB).

Preferiblemente, uno de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} es nitrógeno y los otros son CR^{5}, en el que los valores de R^{5} pueden ser iguales o diferentes.

En un aspecto de la invención, preferiblemente X^{1} es nitrógeno y los otros son CR^{5}, en el que los valores de R^{5} pueden ser iguales o diferentes.

En otro aspecto de la invención, preferiblemente X^{2} es nitrógeno y los otros son CR^{5}, en el que los valores de R^{5} pueden ser iguales o diferentes.

En un aspecto adicional de la invención, preferiblemente X^{3} es nitrógeno y los otros son CR^{5}, en el que los valores de R^{5} pueden ser iguales o diferentes.

En otro aspecto adicional de la invención, preferiblemente X^{4} es nitrógeno y los otros son CR^{5}, en el que los valores de R^{5} pueden ser iguales o diferentes.

Preferiblemente, R^{1} es halo o (alquilo C_{1-6})-S(O)_{a} en el que a es 0; en el que R^{1} puede estar sustituido en el carbono con uno o más R^{6}; en el que R^{6} es hidroxi.

Más preferiblemente, R^{1} es bromo o 2-hidroxietiltio.

Particularmente, R^{1} es bromo o 2-hidroxietiltio, y n es 0-1.

Preferiblemente, R^{2} es hidrógeno.

En otro aspecto de la invención, preferiblemente R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o N,N-(alquil C_{1-6})_{2}-amino.

En otro aspecto de la invención, más preferiblemente R^{2} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo o N,N-dimetil-
amino.

Preferiblemente, R^{5} es hidrógeno.

En otro aspecto de la invención, preferiblemente R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; en el que R^{5} puede estar sustituido en el carbono con uno o más R^{7}; en el que R^{7} se selecciona de halo.

En otro aspecto de la invención, más preferiblemente R^{5} se selecciona de hidrógeno, metilo, metoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi.

En un aspecto de la invención, preferiblemente n es 2, en el que los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes.

En aspecto adicional de la invención, preferiblemente n es 1.

En aspecto adicional de la invención, preferiblemente n es 0.

Preferiblemente, R^{3} es sulfamoílo.

En otro aspecto de la invención, preferiblemente R^{3} es sulfamoílo o halo.

En otro aspecto de la invención, más preferiblemente R^{3} es sulfamoílo o fluoro.

Preferiblemente, p es 0 ó 1.

Preferiblemente, R^{4} es un grupo A-E-; en el que

: A se selecciona de alquilo C_{1-6}; en el que A puede estar sustituido en el carbono con uno o más R^{9};

: E es -N(R^{a})C(O)-, -S(O)_{a}-, -SO_{2}N(R^{a})- o -N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y a es 0-2; R^{9} se selecciona independientemente de alcoxi C_{1-6} y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino.

: Más preferiblemente, R^{4} es un grupo A-E-; en el que

: A se selecciona de metilo, etilo o propilo; en el que A puede estar sustituido en el carbono con uno o más R^{9};

: E es -S(O)_{a}- o -NHSO_{2}-;

: R^{9} se selecciona independientemente de metoxi y N,N-dimetilamino.

Particularmente, R^{4} es N-(2-dimetilaminoetil)-sulfamoílo,

: N-(2-metoxietil)sulfamoílo, N-metilsulphamoyl o N-(3-dimetilaminopropil)sulfamoílo.

En otro aspecto de la invención, preferiblemente R^{4} es un grupo A-E-; en el que

: A se selecciona de alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, (grupo heterocíclico)-alquilo C_{1-6} o (cicloalquil C_{3-8})-alquilo C_{1-6}; en el que A puede estar sustituido en el carbono con uno o más R^{9};

: E es -N(R^{a})SO_{2}-; en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

: R^{9} se selecciona independientemente de hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino o (alquilo C_{1-6})-S(O)_{a} en el que a es 0.

En otro aspecto de la invención, más preferiblemente R^{4} es un grupo A-E-; en el que

: A se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, morfolinoetilo, pirrolidin-1-iletilo, pirazol-1-iletilo, o ciclopropilmetilo; en el que A puede estar sustituido en el carbono con uno o más R^{9};

: E es -N(R^{a})SO_{2}-; en el que R^{a} es hidrógeno o metilo;

: R^{9} es selecciona independientemente de hidroxi, metilo, etenilo, etinilo, metoxi, etoxi, propoxi, N,N-dimetilamino o metiltio.

En otro aspecto de la invención, particularmente R^{4} es N-metilsulfamoílo, N-ciclopropilmetilsulfamoílo, N-etil-
sulfamoílo, N-propilsulfamoílo, N-alilsulfamoílo, N-2-propinilsulfamoílo, N-ciclobutilsulfamoílo, N-t-butilsulfamoílo, N-ciclopropilsulfamoílo, N-(2-dimetilaminoetil)sulfamoílo, N-(2-metoxietil)sulfamoílo, N-(2-pirazol-1-iletil)sulfa-
moílo, N-metil-N-(2-metoxietil)-sulfamoílo, N-(1-ciclopropiletil)sulfamoílo, N-(3-dimetilaminopropil)sulfamoílo, N-(3-metoxipropil)sulfamoílo, N-(3-hidroxi-2-hidroximetilprop-2-il)sulfamoílo, N-(1,3-dihidroxiprop-2-il)sulfamoílo,
N-(3-morfolino-2-metilprop-2-il)sulfamoílo, N-(1,3-dimetoxiprop-2-il)sulfamoílo, N-(1,3-dietoxiprop-2-il)sulfamoílo, N-(1-metoxiprop-2-il)-sulfamoílo, N-(1-etoxiprop-2-il)sulfamoílo, N-(1-hidroxi-prop-2-il)sulfamoílo, N-(3-metiltio-2-metilprop-2-il)-sulfamoílo, N-(3-pirrolidin-1-il-2-metilprop-2-il)-sulfamoílo, N-(3-metoxi-2-metilprop-2-il)sulfamoílo, N-(2-metoxi-2-metilpropil)sulfamoílo, N-((1-propoxiprop-2-il)sulfamoílo o N-(3-hidroxi-2-metilprop-2-il)sulfamoílo.

Preferiblemente, q es 0 ó 1.

Preferiblemente, p + q es 1 ó 2.

Más preferiblemente, p + q es 1.

Particularmente, p + q es 1 y el grupo R^{3} o R^{4} está en la posición para del grupo anilino.

En otro aspecto de la invención, preferiblemente p + q es 0, 1 ó 2; en el que los valores de R^{3} pueden ser iguales o diferentes, y los valores de R^{4} pueden ser iguales o diferentes.

Por lo tanto, en aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (según se representa anteriormente), en la que:

: el anillo A es un grupo de la fórmula (IA);

: uno de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} es nitrógeno, y los otros son CH;

: n es 0;

: R^{2} es hidrógeno;

: R^{3} es sulfamoílo;

: p es 0 ó 1;

: R^{4} es N-(2-dimetilaminoetil)sulfamoílo, N-(2-metoxietil)sulfamoílo, N-metilsulfamoílo o N-(3-dimetilaminopropil)sulfamoílo;

: q es 0 ó 1;

: p + q es 1, y el grupo R^{3} o R^{4} está en la posición para del grupo anilino;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

Por lo tanto, en otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (según se representa anteriormente), en la que:

: el anillo A es un grupo de la fórmula (IA) (según se representa anteriormente)

: en la que uno de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} es nitrógeno, y los otros son CR^{5}; en el que los valores de R^{5} pueden ser iguales o diferentes;

: n es 0;

: R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o N,N-(alquilo C_{1-6})_{2}amino;

: R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}; en el que R^{5} puede estar sustituido en el carbono con uno o más R^{7}; en el que R^{7} se selecciona de halo;

: R^{3} es sulfamoílo o halo;

: p es 0 ó 1;

: R^{4} es un grupo A-E-; en el que

: A se selecciona de alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, (grupo heterocíclico)-alquilo C_{1-6} o (cicloalquil C_{3-8})-alquilo C_{1-6}; en el que A puede estar sustituido opcionalmente en el carbono con uno o más R^{9};

: E es -N(R^{a})SO_{2}-; en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

: R^{9} se selecciona independientemente de hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino o (alquilo C_{1-6})-S(O)_{a} en el que a es 0;

: q es 0 ó 1;

: p + q es 0, 1 ó 2; en el que los valores de R^{3} pueden ser iguales o diferentes, y los valores de R^{4} pueden ser iguales o diferentes;

: n es 0;

: R^{2} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo o N,N-dimetilamino;

: R^{5} se selecciona de hidrógeno, metilo, metoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi;

: R^{3} es sulfamoílo o fluoro;

: p es 0 ó 1;

: R^{4} es N-metilsulfamoílo, N-ciclopropilmetil-sulfamoílo, N-etilsulfamoílo, N-propilsulfamoílo, N-alilsulfa- moílo, N-2-propinilsulfamoílo, N-ciclobutilsulfamoílo, N-t-butilsulfamoílo, N-ciclopropilsulfamoílo, N-(2-dimetilaminoetil)-sulfamoílo, N-(2-metoxietil)sulfamoílo, N-(2-pirazol-1-iletil)sulfamoílo, N-metil-N-(2-metoxietil)sulfamoílo, N-(1-ciclopropiletil)-sulfamoílo, N-(3-dimetilaminopropil)sulfamoílo, N-(3-metoxipropil)sulfamoílo, N-(3-hidroxi-2-hidroximetilprop-2-il)sulfamoílo, N-(1,3-dihidroxiprop-2-il)sulfamoílo, N-(3-morfolino-2-metilprop-2-il)sulfamoílo, N-(1,3-dimetoxiprop-2-il)sulfamoílo, N-(1,3-dietoxiprop-2-il)sulfamoílo, N-(1-metoxiprop-2-il)sulfamoílo, N-(1-etoxiprop-2-il)sulfamoílo, N-(1-hidroxiprop-2-il)sulfamoílo, N-(3-metiltio-2-metilprop-2-il)sulfamoílo, N-(3-pirrolidin-1-il-2-metilprop-2-il)sulfamoílo, N-(3-metoxi-2-metilprop-2-il)sulfamoílo, N-(2-metoxi-2-metilpropil)sulfamoílo, N-(1-propoxiprop-2-il)-sulfamoílo o N-(3-hidroxi-2-metilprop-2-il)-sulfamoílo;

: q es 0 ó 1;

En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son uno cualquiera de los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos.

En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son uno cualquiera de los Ejemplos 7, 27, 29, 39, 41, 42, 46, 63, 64 o 66, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos.

Los aspectos preferidos de la invención son aquellos que se refieren al compuesto de fórmula (I) o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, procedimiento (en el que los grupos variables son, excepto que se especifique de otro modo, como se definen en la fórmula (I)) el cual comprende:

a) hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (II):

3

en la que L es un grupo desplazable;

con una anilina de fórmula (III):

4

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b) hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (IV):

5

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con un compuesto de fórmula (V):

6

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en la que uno de M y Q es un grupo X desplazable, y el otro es un reactivo metálico Y; o

c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI):

7

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con un compuesto de fórmula (VII):

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8

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en la que R^{5} es alquilo C_{1-6}, y R^{6} es hidrógeno o R^{1};

\newpage

d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):

9

con un compuesto de fórmula (IX):

10

en la que E es un grupo desplazable;

y después, si es necesario:

i): convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I);

ii): eliminar cualquiera de los grupos protectores;

iii): formar una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo.

L es un grupo desplazable, y los valores adecuados para L son, por ejemplo, un grupo halógeno, metiltio o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi.

E es un grupo desplazable, y los valores adecuados para E son, por ejemplo, un grupo halógeno o sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo cloro, bromo, yodo o trifluorometanosulfoniloxi.

Un grupo desplazable adecuado X es, por ejemplo, un grupo halógeno o sulfonil, por ejemplo, un grupo bromo, yodo o trifluorometilsulfonil.

Un grupo metálico Y adecuado es, por ejemplo, cobre, litio, un reactivo organoboránico, tal como -B(OH)_{2},
-B(Opr^{i})_{2} o -B(Et)_{2}, o un compuesto organoestánnico, tal como SnBu_{3}, un compuesto organosilícico, tal como Si(Me)F_{2}, un compuesto de organocirconio, tal como ZrCl_{3}, un compuesto organoalumínico, tal como AlEt_{2}, un compuesto organomagnésico, tal como MgBr, un compuesto de organocinc, tal como ZnCl, o un compuesto de organomercurio, tal como HgBr.

Las condiciones específicas de reacción, para las reacciones anteriores, son las siguientes:

a): Las piridinas de fórmula (II) y las aminas de fórmula (III) se pueden hacer reaccionar juntas:

i): En presencia de un disolvente adecuado, por ejemplo una cetona, tal como acetona, o un alcohol, tal como etanol o butanol, o un hidrocarburo aromático, tal como tolueno o N-metilpirrolidina, opcionalmente en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o un ácido orgánico, tal como ácido acético o ácido fórmico (o un ácido de Lewis adecuado), y a una temperatura en el intervalo de 0ºC hasta la temperatura de reflujo, preferiblemente la temperatura de reflujo; o

ii): en condiciones de Buchwald estándares (por ejemplo, véase J. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451; J. Org. Chem., 62, 1568 y 6066), por ejemplo en presencia de acetato de paladio, en un disolvente adecuado, por ejemplo un disolvente aromático tal como tolueno, benceno o xileno, con una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica, tal como carbonato de cesio, o una base orgánica, tal como t-butóxido de potasio, en presencia de un ligando adecuado tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, y a una temperatura en el intervalo de 25 a 80ºC.

Las pirimidinas de la fórmula (II) se pueden preparar según el siguiente esquema:

11

en el que uno de M y Q es un grupo X desplazable, y el otro es un reactivo metálico Y, como se define anteriormente.

Las condiciones de acoplamiento cruzado son bien conocidas en la técnica. Las condiciones adecuadas incluyen, por ejemplo, las descritas en el apartado b) más abajo.

Cuando el anillo A es un grupo de fórmula (IA), y L es metilito, los compuestos de fórmula (II) también se pueden preparar según el siguiente esquema:

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K es un grupo saliente adecuado (por ejemplo, alcanoiloxi C_{1-6}), R^{5} y R^{6} son como se definen anteriormente, y Q es un grupo saliente adecuado (por ejemplo, alcoxi C_{1-6}).

Cuando el anillo A es un grupo de fórmula (IB), y L es metilito, los compuestos de fórmula (II) también se pueden preparar según el siguiente esquema:

13

en el que R^{5} y R^{6} son como se definen anteriormente.

Los compuestos de fórmula (IIg) o (III) se pueden modificar adicionalmente para producir compuestos de fórmula (IIn):

14

Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de fórmula (IIn) se pueden modificar adicionalmente mediante reacciones estándares de modificación de grupos funcionales, conocidas en la técnica, para producir compuestos de fórmula (II), en la que L es otros grupos salientes, por ejemplo cloro, bromo, tosilo y mesilo.

Los compuestos de fórmulas (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIi) y (IIj) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica.

b): Los compuestos de fórmula (IV) y los compuestos de fórmula (V) se pueden hacer reaccionar juntos en condiciones estándares de acoplamiento cruzado. Los ejemplos de éstas son: en presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador metálico tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de paladio (II), bromuro de paladio (II), cloruro de níquel (II), bromuro de níquel (II), o cloruro de bis(trifenilfosfina)níquel (II), en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, benceno, tolueno, xileno, metanol o etanol. La reacción se realiza preferiblemente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato de sodio o carbonato de potasio, piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina o morfolina, y convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 60 a 120ºC.

Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar según el siguiente esquema:

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Los compuestos de fórmula (V) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica.

c): Los compuestos de fórmula (VI) y los compuestos de fórmula (VII) se hacen reaccionar juntos en un disolvente adecuado, tal como N-metilpirrolidinona o butnaol, a una temperatura en el intervalo de 100-200ºC, preferiblemente en el intervalo de 150-170ºC. La reacción se realiza preferiblemente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, métoxido de sodio o carbonato de potasio.

Los compuestos de fórmulas (VI) y (VII) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica, o compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar mediante un procedimiento semejante tales como descritas por (IIf) y (IIk) anteriormente.

d): Los compuestos amínicos de fórmula (VIII) y los compuestos de fórmula (IX) se pueden hacer reaccionar juntos en condiciones estándares de Buchwald, tales como las descritas en el procedimiento a(ii) anterior.

Los compuestos de fórmula (VIII) se preparan como se describe anteriormente.

Los compuestos de fórmula (IX) son compuestos comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o se pueden preparar mediante procedimientos estándares conocidos en la técnica.

Se apreciará que algunos de los diversos sustituyentes del anillo en los compuestos de la presente invención se pueden introducir mediante reacciones estándares de sustitución aromática, o se pueden generar mediante modificaciones convencionales de grupos funcionales, bien antes o inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto de procedimiento de la invención. Tales reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la técnica química. Los ejemplos particulares de reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts, y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro a un grupo amino, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel o mediante tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico, con calentamiento; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.

También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas aquí puede ser necesario/deseable proteger cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los casos en los que es necesaria la protección, o deseable, y los métodos adecuados para la protección, son conocidos por los expertos en la técnica. Se pueden usar grupos protectores convencionales según la práctica estándar (para una ilustración véase T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). De este modo, si los agentes reaccionantes incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas aquí.

Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoílo o alcoxicarbonilo, o un grupo aroílo, se pueden eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o hidróxido de sodio. Como alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo t-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo, que se puede eliminar por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.

Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoílo tal como acetilo, un grupo aroílo, por ejemplo benzoílo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente variarán con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoílo o un grupo aroílo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o hidróxido de sodio. Como alternativa, un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbón.

Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base, tal como hidróxido de sodio, o, por ejemplo, un grupo t-butilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o, por ejemplo, un grupo bencilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador, tal como paladio sobre carbón.

Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química.

Como se establece aquí más abajo, los compuestos definidos en la presente invención poseen actividad contra la proliferación celular, tal como actividad anticancerosa, que se cree que surge de la actividad inhibidora de CDK del compuesto. Estas propiedades se pueden determinar, por ejemplo, usando el procedimiento expuesto a continuación:

Ensayo

Se han usado las siguientes abreviaturas:

HEPES es N-(2-hidroxietil)piperazin-N'-(ácido 2-etanosulfónico)

DTT es ditiotreitol

PMSF es fluoruro de fenilmetilsulfonilo

Los compuestos se evaluaron en un ensayo de quinasa in vitro en un formato de 96 pocillos usando un ensayo mediante centelleo por proximidad (SPA - obtenido de Amersham), para medir la incorporación de trifosfato de [\gamma-33-P]-adenosina en un sustrato de ensayo (GST-retinoblastoma; GST-Rb). En cada pocillo se colocó el compuesto a ensayar (diluido en DMSO y agua para corregir las concentraciones), y en los pocillos del control se colocó roscovitina como un control inhibidor, o DMSO como un control positivo.

Se añadieron a cada pocillo aproximadamente 0,2 \mul de enzima parcialmente purificada de CDK2/ciclina E (la cantidad depende de la actividad de la enzima), diluida en 25 \mul de tampón de incubación, y después se añadieron 20 \mul de mezcla GST-Rb/ATP/ATP33 (que contiene 0,5 \mug de GST-Rb y 0,2 \muM de ATP y 0,14 \muCi de trifosfato de [\gamma-33-P]-adenosina en tampón de incubación), y la mezcla resultante se agitó suavemente, y después se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos.

Después se añadieron a cada pocillo 150 \mul de disolución de parada que contiene (0,8 mg/pocillo de perla de SPA de Proteína A-PVT (Amersham)), 20 pM/pocillo de IgG de conejo anti-glutationa transferasa (obtenida de Molecular Probes), 61 mM de EDTA y 50 mM de HEPES, pH 7,5, que contiene 0,05% de azida sódica.

Las placas se cerraron herméticamente con sellantes de placas Topseal-S, se dejaron durante dos horas, y después se hicieron girar a 2500 rpm, 1124xg, durante 5 minutos. Las placas se leyeron en un Topcount durante 30 segundos por pocillo.

El tampón de incubación, usado para diluir las mezclas de enzima y de sustrato, contenía 50 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de MnCl_{2}, 1 mM de DTT, 100 \muM de vanadato de sodio, 100 \muM de NaF, 10 mM de glicerofosfato de sodio, BSA (1 mg/ml final).

Sustrato de ensayo

En este ensayo sólo se usó una parte de la proteína retinoblastómica (Science 13 de Marzo de 1987; 235 (4794): 1394-1399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.), fusionada a un marcador GST. Se realizó la PCR del gen retinoblastómico que codifica los aminoácidos 379-928 (obtenido del plásmido retinoblastómico ATCC pLRbRNL), y la secuencia se clonó en el vector de fusión pGEX 2T (Smith D.B. y Johnson, K.S., Gene 67, 31 (1988); que contenía un promotor tac para la expresión inducible, un gen lac I^{q} interno para uso en cualquier hospedante de E. coli, y una región codificante para la ruptura por escisión de trombina - obtenido de Pharmacia Biotech) que se usó para amplificar los aminoácidos 792-928. Esta secuencia se clonó nuevamente en pGEX 2T.

La secuencia 792-928 retinoblastómica así obtenida se expresó en E. coli (células BL21 (DE3) pLysS) usando técnicas estándares de expresión inducible, y se purificó según lo siguiente.

La pasta de E. coli se resuspendió en 10 ml/g de tampón NETN (50 mM de Tris pH 7,5, 120 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 0,5% v/v de NP-40, 1 mM de PMSF, 1 \mug/ml de leupeptina, 1 \mug/ml de aprotinina y 1 \mug/ml de pepstatina), y se sometió a ultrasonidos durante 2 x 45 segundos por 100 ml de homogenado. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargó en una columna de Sepharose con glutationa, de 10 ml (Pharmacia Biotech, Herts, UK), y se lavó con tampón NETN. Después de lavar con tampón de quinasa (50 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de DTT, 1 mM de PMSF, 1 \mug/ml de leupeptina, 1 \mug/ml de aprotinina y 1 \mug/ml de pepstatina), la proteína se eluyó con 50 mM de glutationa reducida, en tampón de quinasa. Se reunieron las fracciones que contienen GST-Rb (792-927), y se dializaron toda la noche frente a tampón de quinasa. El producto final se analizó mediante PAGE (gel de poliacrilamida) con dodecilsulfato de sodio (SDS) usando geles de Tris-glicina al 8-16% (Novex, San Diego, USA).

CDK2 y ciclina E

Los marcos de lectura abierta de CDK2 y de la ciclina E se aislaron mediante PCR de transcriptasa inversa, usando como molde ARNm de células HeLa y de células T activadas, y se clonaron en el vector de expresión pVL1393 de insectos (obtenido del número de catálogo de Invitrogen 1995: V1392-20). Después, la CDK2 y la ciclina E se expresaron dualmente [usando una técnica estándar de coinfección de virus Baculogold] en el sistema de células SF21 de insectos (células de Spodoptera Frugiperda derivadas de tejido ovárico de la oruga militar tardía o gusano cogollero - comercialmente disponible).

Ejemplo de producción de ciclina E/CDK2

El siguiente Ejemplo proporciona detalles de la producción de ciclina E/CDK2 en células SF21 (en TC100 + 10% de FBS (TCS) + 0,2% de Pluronic) que tienen una multiplicidad MOI de infección dual de 3 para cada virus de ciclina E y CDK2.

Se usaron células SF21, que se hicieron crecer en un cultivo con botellas de rosca hasta 2,33 x 10^{6} células/ml, para inocular 10 x botellas de rosca de 500 ml a 0,2 x 10 E6 células/ml. Las botellas de rosca se incubaron en una plataforma de rosca a 28ºC.

Después de 3 días (72 horas) las células se contaron, y se encontró que la media para 2 botellas era 1,86 x 10E6 células/ml (99% viable). Los cultivos se infectaron entonces con los virus duales a una multiplicidad de infección MOI de 3 para cada virus.

Los virus se mezclaron juntos antes de la adición a los cultivos, y los cultivos se devolvieron a la plataforma de rosca a 28ºC.

Después de 2 días (48 horas) tras la infección, se recogieron 5 litros de cultivo. El recuento total de células en la recogida fue 1,58 x 10E6 células/ml (99% viable). Las células se hicieron girar a 2500 rpm, 30 minutos, 4ºC en Heraeus Omnifuge 2.0 RS, en lotes de 250 ml. Se desechó el sobrenadante.

Copurificación parcial de Cdk2 y ciclina E

Se resuspendieron células Sf21 en tampón de lisis (50 mM de Tris pH 8,2, 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de DTT, 10 mM de glicerofosfato, 0,1 mM de ortovanadato de sodio, 0,1 mM de NaF, 1 mM de PMSF, 1 \mug/ml de leupeptina y 1 \mug/ml de aprotinina), y se homogeneizaron durante 2 minutos en un homogeneizador Dounce de 10 ml. Después de la centrifugación, el sobrenadante se cargó en una columna de intercambio aniónico Poros HQ/M 1.4/100 (PE Biosystems, Hertford, UK). La Cdk2 y la ciclina E se coeluyeron al comienzo de un gradiente de NaCl 0-1 M (realizado en tampón de lisis menos los inhibidores de proteasa) en 20 volúmenes de columna. La coelución se comprobó mediante transferencia western usando tanto anticuerpos anti-Cdk2 como anti-ciclina E (Santa Cruz Biotechnology, California, US).

Por analogía, se pueden construir ensayos diseñados para determinar la inhibición de CDK4 y CDK6. La CDK2 (Número de acceso de EMBL X62071) se puede usar junto con ciclina A o ciclina E (véase el número de acceso de EMBL M73812), y los detalles adicionales para tales ensayos están contenidos en la Publicación Internacional PCT nº WO 99/21845, en las secciones pertinentes de Evaluaciones Bioquímica y Biológica, las cuales se incorporan aquí como referencia).

Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de fórmula (I) varían con el cambio estructural, en general la actividad que poseen los compuestos de la fórmula (I) se puede demostrar a concentraciones de IC_{50} o dosis en el intervalo de 250 \muM hasta 1 nM.

La actividad in vivo de los compuestos de la presente invención se puede determinar mediante técnicas estándares, por ejemplo midiendo la inhibición del crecimiento celular y determinando la citotoxicidad.

La inhibición del crecimiento celular se puede medir tiñendo células con sulforrodamina B (SRB), un colorante fluorescente que tiñe a las proteínas y, por lo tanto, da una estimación de la cantidad de proteína (es decir, células) en un pocillo (véase Boyd, M.R. (1989) Status of the NCI preclinical antitumour drug discovery screen. Prin. Prac Oncol 10:1-12). De este modo, se proporcionan los siguientes detalles para medir la inhibición del crecimiento celular:

: Las células se colocaron en placas en medio apropiado, en un volumen de 100 ml, en placas de 96 pocillos; los medios fueron el medio Eagle modificado de Dulbecco para MCF-7, SK-UT-1B y SK-UT-1. Se dejó que las células se adhirieran toda la noche, después se añadieron los compuestos inhibidores, a diversas concentraciones en una concentración máxima de 1% de DMSO (v/v). Se analizó una placa de control para dar un valor para las células antes de la dosificación. Las células se incubaron a 37ºC, (5% de CO_{2}) durante tres días.

Al final de los tres días, se añadió TCA a las placas hasta una concentración final de 16% (v/v). Las placas se incubaron entonces a 4ºC durante 1 hora, se retiró el sobrenadante, y las placas se lavaron con agua del grifo. Después de secar, se añadieron 100 ml de colorante de SRB (0,4% de SRB en 1% de ácido acético), durante 30 minutos a 37ºC. Se eliminó el exceso de SRB, y las placas se lavaron en 1% de ácido acético. La SRB unida a proteína se solubilizó en 10 mM de Tris pH 7,5, y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las densidades ópticas (OD) se leyeron a 540 nm, y la concentración del inhibidor que provoca una inhibición del 50% del crecimiento se determinó a partir de una gráfica semi-logarítmica de la concentración de inhibidor frente a la absorbancia. La concentración de compuesto que redujo la densidad óptica por debajo de la obtenida cuando las células se colocaban en las placas al comienzo del experimento dio el valor de la toxicidad.

Los valores típicos de IC_{50}, para compuestos de la invención cuando se analizan en el ensayo de SRB, están en el intervalo de 1 mM hasta 1 nM.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula, para inyección parenteral (que incluye la intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión) como una disolución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica como un ungüento o crema, o para administración rectal como un supositorio.

En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional usando excipientes convencionales.

El compuesto de fórmula (I) normalmente se administrará a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria en el intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria, tal como un comprimido o cápsula, contendrá habitualmente, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado, de la vía particular de administración, y de la gravedad de la enfermedad que se trata. En consecuencia, la dosis óptima se puede determinar por el médico que trata a cualquier paciente particular.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

Se ha encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos, son inhibidores eficaces del ciclo celular (agentes contra la proliferación celular), propiedad la cual se cree que surge de sus propiedades inhibidoras de CDK. En consecuencia, es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o estados patológicos mediados sólo o en parte por enzimas CDK, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibidor de CDK en un animal de sangre caliente que necesite de tal tratamiento. De este modo, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar la proliferación de células cancerosas, caracterizado por la inhibición de enzimas CDK, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto antiproliferativo mediado sólo o en parte por la inhibición de las CDK. Se espera que tal compuesto de la invención posea un amplio intervalo de propiedades contra el cáncer, puesto que las CDK se han visto implicadas en muchos cánceres habituales de seres humanos tales como leucemia y cáncer de mama, de pulmón, de colon, rectal, de estómago, de próstata, de intestino, de páncreas y ovárico. De este modo, se espera que un compuesto de la invención poseerá actividad anticancerosa frente a estos cánceres. Además, se espera que un compuesto de la presente invención poseerá actividad frente a un intervalo de leucemias, cánceres linfoides y tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales como el hígado, el riñón, la próstata y el páncreas. En particular, se espera que tales compuestos de la invención ralenticen ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, colon, mama, próstata, pulmones y piel. Más particularmente, se espera que tales compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo de los mismos, inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con las CDK, especialmente aquellos tumores que dependen significativamente de las CDK para su crecimiento y su expansión, incluyendo, por ejemplo, ciertos tumores del colon, mama, próstata, pulmón, vulva y piel.

Se espera además que un compuesto de la presente invención poseerá actividad frente a otras enfermedades de la proliferación celular en un amplio intervalo de otros estados patológicos, incluyendo leucemias, trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.

De este modo, según este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso como un medicamento; y el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular (contra la proliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. Particularmente, el efecto inhibidor se produce evitando la entrada o la progresión a través de la fase S mediante inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK2.

Según una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, particularmente en el tratamiento de cánceres.

Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un efecto inhibidor del ciclo celular (contra la proliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto como se define inmediatamente antes. Particularmente, el efecto inhibidor se produce evitando la entrada o la progresión a través de la fase S mediante inhibición de CDK2, CDK4 y/o CDK6, especialmente CDK2.

Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo como se define aquí anteriormente.

Particularmente, se proporciona un método para tratar cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo como se define aquí anteriormente.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular (contra la proliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo como se define aquí anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, en un animal de sangre caliente tal como el hombre.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular (contra la proliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en el tratamiento de cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

El prevenir que las células entren en la síntesis de ADN mediante inhibición de las actividades iniciadoras de la fase S esencial, tal como la iniciación de CDK2, también puede ser útil para proteger a las células normales del cuerpo de la toxicidad de los agentes farmacéuticos específicos del ciclo. La inhibición de CDK2 ó 4 evitará la progresión en el ciclo celular, en células normales, lo que limitaría la toxicidad de los agentes farmacéuticos específicos del ciclo que actúan en la fase S, G2 o la mitosis. Tal protección puede dar como resultado la prevención de la caída del cabello normalmente asociada con estos agentes.

Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se define aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para uso como un agente protector de las células.

Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) como se define aquí anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, para uso en la prevención de la caída del cabello que surge del tratamiento de estados cancerosos con agentes farmacéuticos.

Los ejemplos de agentes farmacéuticos para tratar estados cancerosos, y que se sabe que provocan la caída del cabello, incluyen los agentes alquilantes tales como ifosfamida y ciclofosfamida; antimetabolitos tales como metotrexato, 5-fluorouracilo, gemcitabina y citarabina; alcaloides de la vinca y análogos tales como vincristina, vinbalstina, vindesina, vinorrelbina; taxanos tales como paclitaxel y docetaxel; inhibidores de la topoisomerasa I tales como irintotecán y topotecán; antibióticos citotóxicos tales como doxorrubicina, daunorrubicina, mitoxantrona, actinomicina D y mitomicina; y otros, tales como etopósido y tretinoína.

En otro aspecto de la invención, el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, se puede administrar en asociación con uno o más de los agentes farmacéuticos anteriores. En este caso, el compuesto de fórmula (I) se puede administrar por medios sistémicos o no sistémicos. Particularmente, el compuesto de fórmula (I) se puede administrar por medios no sistémicos, por ejemplo administración tópica.

Por lo tanto, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para evitar la caída del cabello durante el tratamiento de uno o más estados cancerígenos con agentes farmacéuticos, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

En una característica adicional de la invención, se proporciona un método para evitar la caída del cabello durante el tratamiento de uno o más estados cancerígenos con agentes farmacéuticos, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en administración simultánea, secuencial o separada, con una cantidad eficaz de dicho agente farmacéutico.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para uso en la prevención de la caída del cabello que surge del tratamiento de estados cancerosos con agentes farmacéuticos, que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, y dicho agente farmacéutico, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, y un agente farmacéutico para tratar estados cancerosos que se sabe provocan la pérdida del cabello.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende:

a): un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria;

b): un agente farmacéutico para tratar estados cancerosos que se sabe provocan la pérdida de cabello, en una segunda forma de dosificación unitaria; y

c): un medio como recipiente para contener dichas primera y segunda formas de dosificación.

Según otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para la prevención de la pérdida del cabello durante el tratamiento de estados cancerosos con agentes farmacéuticos.

Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación para la prevención de la pérdida del cabello, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad eficaz de un agente farmacéutico para el tratamiento de estados cancerosos a un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

Como se explica anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular de proliferación celular necesariamente variará dependiendo del hospedante tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad que se está tratando. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg.

La actividad inhibidora de CDK definida aquí anteriormente se puede aplicar como una terapia individual, o puede implicar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto se puede lograr mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica es práctica normal usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología médica, el otro u otros componentes de tal tratamiento conjunto, además del tratamiento inhibidor del ciclo celular definido aquí anteriormente, pueden ser: la cirugía, la radioterapia o la quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir tres categorías principales del agente terapéutico:

(i): otros agentes inhibidores del ciclo celular que funcionan mediante los mismos mecanismos o diferentes de los definidos aquí anteriormente;

(ii): agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogestógenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), antagonistas y agonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de testosterona 5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo, finasterida), agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno uroquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento (tales factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento hepatocítico, y tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa); y

(iii): fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos purínicos y adenosínicos, arabinósido de citosina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina, mitramicina); derivados del platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, y taxoides como taxol, taxotere); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán). Según este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se define aquí anteriormente, y una sustancia antitumoral adicional como se define aquí anteriormente, para el tratamiento conjunto del cáncer.

Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y normalización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio, tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación en busca de nuevos agentes terapéuticos.

En las otras características anteriores de la composición farmacéutica, del procedimiento, del método, del uso y de la fabricación de medicamentos, también se aplican las realizaciones alternativas y preferidas de los compuestos de la invención descritas aquí.

Ejemplos

La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, excepto que se establezca de otro modo:

(i): las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;

(ii): las disoluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del disolvente se llevó a cabo usando un evaporador giratorio a presión reducida (600-4000 Pascales; 4,5-30 mmHg) con una temperatura del baño de hasta 60ºC;

(iii): cromatografía significa cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice; la cromatografía de capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice; cuando se cita una columna amínica Isolute, esto quiere decir una columna que contiene 10 g de sorbente NH_{2} SPE, de 40 micrómetros de tamaño de partículas, estando el sorbente contenido en una jeringuilla desechable de 60 ml y soportado mediante un disco poroso, obtenida de IST, Mid Glamorgan, UK, con el nombre "Isolute NH2"; "Isolute" es un marca;

(iv): en general, el transcurso de las reacciones fue seguido mediante TLC, y los tiempos de reacción se dan con fines solamente ilustrativos;

(v): los productos finales tuvieron unos espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) protónica y/o datos espectrales de masa satisfactorios;

(vi): los rendimientos se dan sólo para ilustración, y no son necesariamente los que se pueden obtener mediante el desarrollo diligente del procedimiento; las preparaciones se repitieron si se requería más material;

(vii): cuando se dan, los datos de RMN están en forma de valores delta para los protones principales de diagnóstico, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz usando dimetilsulfóxido perdeuterado (DMSO-d_{6}) como disolvente, excepto que se indique de otro modo;

(viii): los símbolos químicos tienen sus significados habituales; se usan unidades y símbolos del SI;

(ix): las relaciones de disolventes se dan en términos de volumen:volumen (v/v); y

(x): los espectros de masas se llevaron a cabo con una energía electrónica de 70 electrón-voltios en el modo de ionización química (CI), usando una sonda de exposición directa; cuando se indica, la ionización se efectuó mediante impacto electrónico (EI), bombardeo con átomos rápidos (FAB) o mediante pulverización electrónica (ESP); se dan los valores para m/z; generalmente, sólo se dan iones que indican la masa progenitora;

(xi): excepto que se establezca de otro modo, los compuestos que contienen un átomo de carbono y/o un átomo de azufre asimétricamente sustituidos no están resueltos;

(xii): cuando una síntesis se describe como análoga a la descrita en un ejemplo previo, las cantidades usadas son la relación milimolar equivalente a las usadas en el ejemplo previo;

(xvi): se usan las siguientes abreviaturas:

DMF	N,N-dimetilformamida;
DMFDMA	Dimetilacetal de la N,N-dimetilformamida;
DMSO	Dimetilsulfóxido;
THF	Tetrahidrofurano;

Ejemplo 1 2-(4-Sulfamoilanilino)-4-(imidazo[1,2a]pirazin-3-il)pirimidina

Se añadieron cloruro de tionilo (4 ml) y después DMF (5 \mul) a 2-(4-sulfonoilanilino)-4-(imidazo[1,2a]pirazin-3-il)pirimidina (Método 4; 75 mg, 0,204 mmoles) en nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Los volátiles se eliminaron por evaporación, y se añadió directamente amoníaco metanólico (6 ml de una disolución 7 M) al residuo en nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron por evaporación, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (en una columna Gilson C18 1'' con un gradiente de elución de 0,01% de TFA tamponado con acetonitrilo/agua 5% a 50% durante 10 minutos, y 50% a 95% durante 3,5 minutos). Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se liofilizaron para dar el compuesto del título (17 mg, 23%) como un sólido blanco. RMN: 7,20 (s, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 10,20 (s, 1H); m/z: 368 [MH]^{+}.

Ejemplo 2 2-(4-{N-[2-(Dimetilamino)etil]sulfamoil}anilino)-4-(imidazo[1,2a]pirazin-3-il)pirimidina

Se disolvió 2-(4-sulfonoilanilino)-4-(imidazo[1,2a]-pirazin-3-il)pirimidina (Método 4; 67 mg, 0,181 mmoles) en acetonitrilo (1 ml) y sulfolano (1 ml), y se agitó en nitrógeno. Se añadieron cloruro de fosforilo (67 \mul, 0,724 mmoles) y N,N-dimetilacetamida (10 \mul). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos, se dejó enfriar, y los volátiles se eliminaron por evaporación. La disolución resultante se colocó en nitrógeno, y se añadió lentamente una disolución anhidra de trietilamina (252 \mul, 1,81 mmoles) y 1,1-dimetiletildiamina (40 \mul, 0,362 mmoles) en metanol (2 ml). La mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después se añadieron diclorometano (15 ml) y agua (15 ml). La capa acuosa se separó y se ajustó hasta pH 9 mediante adición cuidadosa de disolución acuosa 2 M de hidróxido sódico. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 15 ml) y con éter (3 x 15 ml), y se secó sobre pentóxido de fósforo durante 16 horas para dar el compuesto del título (16 mg, 20%). RMN: 2,1 (s, 6H), 2,3 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 7,3 (br s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 9,95 (d, 1H), 10,2 (s, 1H); m/z: 440 [MH]^{+}.

Ejemplo 3 2-{4-[N-(2-Metoxietil)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2a]-pirazin-3-il)pirimidina

Se añadieron cloruro de tionilo (6 ml) y DMF (10 \mul) a 2-(4-sulfonoilanilino)-4-(imidazo[1,2a]pirazin-3-il)-pirimidina (Método 4; 110 mg, 0,299 mmoles) en nitrógeno, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Los volátiles se eliminaron por evaporación, y el residuo se colocó en nitrógeno. Se añadió directamente piridina anhidra (7 ml) seguido de 2-metoxietilamina (26 \mul, 0,299 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los volátiles se eliminaron por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano/metanol (100:0, aumentando en polaridad hasta 95:5), para dar el compuesto del título (6 mg, 5%) como un sólido blanco. RMN: 2,9 (t, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,4 (t, 2H), 7,5 (t, 1H), 7,7 (d, 1H) 7,8 (d, 2H) 7,95 (d, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 10,0 (d, 1H) 10,2 (s, 1H); m/z: 426 [MH]^{+}.

Ejemplo 4 2-{4-[N-(2-Metoxietil)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2a]-pirimidin-3-il)pirimidina

Se disolvió 2-[4-sulfonoilanilino]-4-(imidazo[1,2a]-pirimidin-3-il)pirimidina (Método 8; 180 mg, 0,49 mmoles) en acetonitrilo (1 ml) y en sulfolano (1 ml), y se agitó en nitrógeno. Se añadieron cloruro de fosforilo (136 \mul, 1,46 mmoles) y N,N-dimetilacetamida (1,8 \mul), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, después se calentó a reflujo durante 30 minutos, se dejó enfriar, y los volátiles se eliminaron por evaporación. La disolución resultante se colocó en nitrógeno, y se añadió una disolución de 2-metoxietilamina (85 \mul, 0,978 mmoles), trietilamina (204 ml, 1,47 mmoles) en metanol (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con éter (3 x 20 ml), y se secó para dar el compuesto del título (89 mg, 43%). RMN: 2,9 (dd, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,3 (t, 2H), 7,56 (d, 1H) 7,77 (d, 2H) 7,98 (d, 2H), 8,6 (d, 1H), 8,86 (dd, 1H), 8,98 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 10,54 (s, 1H); m/z: 426 [MH]^{+}.

Ejemplo 5 2-(4-Sulfamoilanilino)-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)-pirimidina

Se disolvió 2-anilino-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina (Ejemplo 10; 100 mg, 0,347 mmoles) en cloruro de tionilo (2,0 ml), y la disolución se agitó y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió ácido clorosulfónico (92 \mul, 1,39 mmoles), y la reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 1 hora, y finalmente se calentó a 80ºC durante 90 minutos. La mezcla se dejó enfriar, y los volátiles se eliminaron por evaporación. Se añadió amoníaco metanólico 2 M (6,0 ml) al residuo en el matraz, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron por evaporación y se añadió agua destilada al residuo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó. El producto bruto se trituró con diclorometano que contiene una traza de metanol, se recogió por filtración, se lavó con diclorometano/metanol y se secó para dar el compuesto del título (81 mg, 64%) como un sólido blanco. RMN: 7,1 (s, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,8 (d, 2H), 8,03 (m, 3H), 8,32 (d, 1H), 8,64 (m, 2H), 8,8 (d, 1H), 10,05 (s, 1H); m/z: 368 [MH]^{+}.

Ejemplo 6 2-[4-(N-Metilsulfamoil)anilino]-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina

La 2-anilino-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)-pirimidina (Ejemplo 10; 100 mg, 0,347 mmoles) se trató mediante el método descrito en el Ejemplo 5 para dar el cloruro de sulfonilo bruto, que se trató con una disolución 2,0 M de metilamina en metanol (6,0 ml), y la reacción se trató como se describe en el Ejemplo 5 para dar el compuesto del título (78 mg, 59%) como un sólido blanco. RMN: 2,4 (d, 3H), 7,16 (q, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,07 (m, 3H), 8,33 (d, 1H), 8,67 (m, 2H), 8,8 (d, 1H), 10,11 (s, 1H); m/z: 380 [M-H]^{-}.

Ejemplo 7 2-{4-[N-(2-Metoxietil)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]-piridazin-3-il)pirimidina

La 2-anilino-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)-pirimidina (Ejemplo 10; 100 mg, 0,347 mmoles) se trató mediante el método descrito en el Ejemplo 5 para dar el cloruro de sulfonilo bruto, que se trató con una disolución de 2-metoxietilamina (0,452 ml) en metanol (1,0 ml), y la reacción se trató como se describe en el Ejemplo 5 para dar el compuesto del título (39 mg, 26%) como un sólido blanco. RMN (DMSO d6 + d4 Ácido acético): 2,87 (t, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 7,4 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 8,05 (m, 3H), 8,3 (d, 1H), 8,64 (m, 2H), 8,76 (d, 1H). m/z: 424
[M-H]^{-}.

Ejemplo 8 2-[4-(N-(3-Dimetilaminopropil)sulfamoil)anilino]-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina

La 2-anilino-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)-pirimidina (Ejemplo 10; 100 mg, 0,347 mmoles) se trató mediante el método descrito en el Ejemplo 5 para dar el cloruro de sulfonilo bruto, que se trató con una disolución de 3-dimetilaminopropilamina (87 \mul), dimetiletilamina (2,16 ml) en metanol (4,0 ml), y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Los volátiles se eliminaron por evaporación, se añadió agua destilada al residuo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua destilada, y se secó. El producto bruto disuelto en DMF se purificó en una columna amino isolute de 10 g preequilibrada con metanol. El producto se eluyó con metanol, el producto purificado se trituró con éter/acetato de etilo, se recogió por filtración, se lavó con éter, y se secó hasta el compuesto del título (53 mg, 26%) como un sólido blanco. RMN: 1,48 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 2,13 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 8,07 (m, 3H), 8,33 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,11 (s, 1H); m/z: 451 [M-H]^{-}.

Ejemplo 9 2-Anilino-4-(imidazo[1,2a]pirazin-3-il)pirimidina

Se disolvió 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)imidazo-[1,2a]pirazina (Método 3; 400 mg, 1,85 mmoles), hidrogenocarbonato de fenilguanidina (365 mg, 1,85 mmoles) y metóxido sódico (199 mg, 3,7 mmoles) en dimetilacetamida anhidra (15 ml), y la mezcla se calentó a reflujo a 160ºC en nitrógeno durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se añadió ácido acético (212 \mul, 3,7 mmoles), y la mezcla se vertió cuidadosamente sobre hielo y agua (40 ml). El hielo se dejó fundir, y la disolución acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Los extractos se combinaron, se secaron, y el disolvente se eliminó por evaporación para dar el compuesto del título (392 mg, 72%) como un sólido marrón. RMN: 7,0 (t, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 9,98 (d, 1H); m/z: 299 [MH]^{+}.

Ejemplo 10 2-Anilino-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina

Se suspendieron 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-imidazo[1,2b]piridazina (Método 17; 600 mg, 2,78 mmoles), hidrogenocarbonato de fenilguanidina (603 mg, 3,06 mmoles) y metóxido sódico (300 mg, 5,56 mmoles) en dimetilacetamida seca (25 ml), en nitrógeno, y la mezcla se agitó y se calentó a 160ºC durante 2 horas. La reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 20 horas, y seguidamente se añadieron más hidrogenocarbonato de fenilguanidina (273 mg) y metóxido sódico (150 mg), y la reacción se calentó a 160ºC durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió ácido acético (0,5 ml), y los volátiles se eliminaron por evaporación. Se añadió agua al residuo, y la suspensión resultante se agitó durante 30 minutos. El producto se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (705 mg, 88%) como un sólido marrón. RMN: 6,96 (t, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,97 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 9,63 (s, 1H). m/z: 289 [MH]^{+}.

Ejemplo 11 2-Anilino-4-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)pirimidina

La 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)imidazo[1,2a]-pirimidina (Método 7; 450 mg, 2,08 mmoles) se trató como se describe en el Ejemplo 9 para dar el producto bruto, que se trituró con éter para dar el compuesto del título como el componente principal (70%) en una mezcla isómera con 2-anilino-4-(imidazo[1,2a]pirimidin-2-il)pirimidina (392 mg, 65%). RMN: 7,0 (t, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,34 (t, 2H), 7,73 (d, 2H), 8,46 (d, 1H), 8,69 (dd, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 10,38 (d, 1H).

Ejemplo 12 2-(2-Fluoroanilino)-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)-pirimidina

Se suspendieron 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-imidazo[1,2b]piridazina (Método 17; 1,0 g, 4,63 mmoles), hidrogenocarbonato de 2-fluorofenil-guanidina (Método 25; 1,1 g, 5,09 mmoles) y metóxido sódico (550 mg, 10,2 mmoles) en DMA (42 ml), y la mezcla se agitó y se calentó a 140ºC durante 5,5 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, después se añadió ácido acético (0,33 ml), y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se trituró con agua, y el producto se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (406 mg, 29%) como un sólido marrón. RMN: 7,13 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,4 (dd, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,8 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 9,05 (s, 1H); m/z: 307 [MH]^{+}.

Ejemplo 13 2-Anilino-4-(2-metilimidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina

Se suspendieron 3-(3-dimetilaminoprop-2-en-1-oil)-2-metilimidazo[1,2b]piridazina (Método 18; 1,5 g, 6,52 mmoles), hidrogenocarbonato de fenilguanidina (1,41 g, 7,17 mmoles) y metóxido sódico (704 mg, 13,04 mmoles) en dimetilacetamida (62 ml), y la mezcla se agitó y se calentó a 160ºC durante 2,5 horas. La mezcla se dejó enfriar, se añadieron más hidrogenocarbonato de fenilguanidina (642 mg, 3,25 mmoles) y metóxido sódico (352 mg, 6,52
mmoles), y la mezcla de reacción se calentó otras 2 horas a 160ºC. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió ácido acético (1,16 ml), y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se trituró con agua, y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, se secó y se recristalizó en metanol para dar el compuesto del título (785 mg, 40%) como un sólido amarillo pálido. RMN: 2,77 (s, 3H), 6,95 (t, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,5 (s, 1H); m/z: 303 [MH]^{+}.

Ejemplos 14-19

Los siguientes compuestos se prepararon mediante métodos análogos al descrito en el Ejemplo 13.

16

17

Ejemplo 20 2-{2-Fluoro-4-[N-(2-metoxietil)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina

Se añadió ácido clorosulfónico (109 \mul, 1,64 mmoles) a una disolución agitada de 2-(2-fluoroanilino)-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina (Ejemplo 12; 130 mg, 0,41 mmoles) en cloruro de tionilo (2,6 ml) enfriado hasta 0ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 5 minutos, después se calentó a 90ºC durante 80 minutos, se dejó enfriar, y los volátiles se eliminaron por evaporación. Al residuo se le añadió 2-metoxietilamina (0,75 ml, 8,58 mmoles) en metanol (2,0 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Los volátiles se eliminaron por evaporación, se añadió agua al residuo, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (217 mg, 86%) como un sólido blanco. RMN: 2,94 (t, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 7,43 (dd, 1H), 7,65 (dd, 3H), 8,06 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,41 (t, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 9,45 (s, 1H); m/z: 444 [MH]^{+}.

Ejemplo 21 2-(2-Fluoro-4-sulfamoilanilino)-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina

La 2-(2-fluoroanilino)-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina (Ejemplo 12; 175 mg, 0,572 mmoles) se trató mediante el método en el Ejemplo 20, y se hizo reaccionar con una disolución 2,0 M de amoníaco en metanol (4,3 ml) para dar el compuesto del título (112 mg, 51%) como un sólido blanco. RMN: 7,33 (s, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,67 (m, 2H), 8,07 (d, 1H), 8,33 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 9,45 (s, 1H); m/z: 386 [MH]^{+}.

Ejemplos 22-26

Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 21.

18

19

^{1} Purificado mediante cromatografía en una columna amínica Isolute, eluyendo con metanol/diclorometano (1:1)

^{2} Purificado mediante trituración con diclorometano/metanol

^{3} Purificado mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (99:1), aumentando

la polaridad hasta (80:20)

^{4} Purificado mediante cromatografía en una columna amino Isolute de 10 g, eluyendo con diclorometano/etanol

(1:1)

Ejemplos 27-38

Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 20.

20

21

22

23

^{1} Purificado mediante cromatografía de fase inversa en una columna Hypersil BDS C18 21 X 100 mm, eluyendo

con acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético (10:90:0,1), disminuyendo en polaridad hasta (90:10:0,1)

^{2} Triturado con metanol/éter/diclorometano

^{3} Purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (95:5) y después

con diclorometano/disolución de amoníaco metanólico 2 M (95:5)

^{4} Triturado con metanol

^{5} Purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (97:3)

^{6} Purificado mediante trituración adicional con metanol

Ejemplo 40 2-{4-[N-(1-Metilcicloprop-1-il)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina

Se añadió ácido clorosulfónico (0,22 ml, 3,3 mmoles) a una disolución de 2-anilino-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina (Ejemplo 10; 300 mg, 1,04 mmoles) en cloruro de tionilo (6 ml) enfriado a 5ºC. La mezcla se agitó a 5ºC durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante 1,5 horas, y después se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Se añadió 1-amino-1-metilciclopropano (Método 48; 2 ml) en isopropanol (10 ml) y dimetiletilamina (3 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/isohexano (1:1) aumentando en polaridad hasta diclorometano/metanol (95:5). El producto purificado se trituró con éter/metanol para dar el compuesto del título (89 mg, 21%). RMN: 0,16-0,19 (m, 2H), 0,40-0,44 (m, 2H), 0,92 (s, 3H), 7,25 (dd, 1H), 7,55-7,60 (m, 3H), 7,86-7,90 (m, 3H), 8,15 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 9,95 (s, 1H); m/z: 422 [MH]^{+}.

Ejemplos 41-57

Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 40.

24

25

26

27

28

29

Ejemplo 58 2-{4-[N-(1-Metoxi-2-metilprop-2-il)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina

Se añadió metóxido sódico (96 g, 1,8 mmoles) a 2-{4-[N-(2,2-dimetilaziridil)sulfonil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]-piridazin-3-il)pirimidina (Método 46; 150 mg, 0,36 mmoles) en metanol (5 ml), y la mezcla se calentó a 50ºC durante 1,5 horas. El disolvente se eliminó por evaporación, el residuo se disolvió en acetato de etilo/metanol, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó por evaporación. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en fase inversa para dar el compuesto del título (19 mg, 12%). RMN: 1,12 (s, 6H), 1,88 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,77 (dd, 2H), 8,0-8,05 (m, 3H), 8,27 (d, 1H), 6,25 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,74 (d, 1H); m/z: 454 [MH]^{+}.

Ejemplo 59 2-{4-[N-(2-Metoxi-2-metilprop-1-il)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina

La segunda fracción procedente de la purificación cromatográfica descrita en el Ejemplo 58 dio el compuesto del título (10 mg, 7%). RMN: 1,09 (s, 6H), 2,65 (d, 2H), 3,05 (s, 3H), 7,25 (t, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 8,05-8,10 (m, 3H), 8,30 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,68(d, 1H), 8,80 (d, 1H), 10,1 (s, 1H); m/z: 454 [MH]^{+}.

Ejemplo 60 2-{4-[N-(1-(Pirrolidin-1-il)-2-metilprop-2-il)sulfamoil]-anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina

La 2-{4-[N-(2,2-dimetilaziridil)sulfonil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina (Método 46; 150 mg, 0,35 mmoles) en pirrolidina (4 ml) se agitó y se calentó a 50ºC durante 2 horas, y después a temperatura ambiente durante 65 horas. Los volátiles se evaporaron, y el residuo se disolvió en acetato de etilo/metanol, se lavó con agua y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó por evaporación, y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título (96 mg, 55%). RMN: 1,05 (s, 6H), 1,58-1,63 (m, 4H), 2,43 (s, 2H), 2,53-2,58 (m, 4H), 6,96 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H); 8,05 (d, 2H), 8,07 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 10,08 (s, 1H); m/z:493 [MH]^{+}.

Ejemplo 61 2-{4-[N-(1-Metiltio-2-metilprop-2-il)sulfamoil]anilino}-4-imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina

Una mezcla de 2-{4-[N-(2,2-dimetilaziridil)-sulfonil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina (Método 46; 150 mg, 0,36 mmoles) y metanotiolato de sodio (125 mg, 1,8 mmoles) en DMF (4 ml) se calentó a 80ºC durante 18 horas. El disolvente se eliminó por evaporación, el residuo se disolvió en acetato de etilo/metanol, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título (90 mg, 54%). RMN: 1,15 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,65 (s, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,82 (d, 2H), 8,08-8,1 (m, 3H), 8,39 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 10,15 (s, 1H); m/z: 470 [MH]^{+}.

Ejemplo 62 2-{4-[N-(1-Morfolino-2-metilprop-2-il)sulfamoil]anilino}-4-imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina

La 2-{4-[N-(2,2-dimetilaziridil)sulfonil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina (120 mg, 0,29 mmoles) en morfolina (5 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en acetato de etilo/metanol, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título (50 mg, 35%). RMN: 1,05 (s, 6H), 2,29 (s, 2H), 2,43-2,50 (m, 4H), 3,48-3,52 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 8,02-8,08 (m, 3H), 8,35 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 10,08 (s, 1H).

Ejemplo 63 2-{4-[N-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina

Se añadió ácido clorosulfónico (0,23 ml, 3,3 mmoles) a una disolución de 2-anilino-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina Ejemplo 10; 300 mg, 1,04 mmoles) en cloruro de tionilo (6 ml) a 5ºC. La mezcla se agitó a 5ºC durante 30 minutos, después a temperatura ambiente durante 1 hora, y finalmente se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y se añadió al residuo una disolución de 1,3-dimetoxi-2-aminopropano (Método 57; 14 mmoles) en etanol (20 ml) y dimetiletilamina (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los volátiles se eliminaron por evaporación, el residuo se trituró con agua, y el producto sólido se recogió por filtración y después se secó a vacío a 60ºC para dar el compuesto del título (322 mg, 66%). RMN: 3,10 (s, 6H), 3,21 (d, 4H), 7,42-7,58 (m, 2H), 7,78 (d, 2H), 8,02-8,08 (m, 3H), 8,35 (d, 1H), 8,65-8,70 (m, 2H), 8,80 (d, 1H), 10,09 (s, 1H); m/z: 470 [MH]^{+}.

Ejemplos 64-66

Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 63.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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30

^{1} 1-Etoxi-2-aminopropano (Método 54) como material de partida, purificado mediante cromatografía eluyendo

con diclorometano/isohexano (1:1), aumentando en polaridad hasta diclorometano/metanol (97:3)

^{2} 1-Propoxi-2-aminopropano (Método 55) como material de partida, purificado mediante cromatografía sobre

gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (100:0), aumentando en polaridad hasta (95:5)

^{3} 1,3-Dietoxi-2-aminopropano (Método 56) como material de partida, purificado mediante cromatografía sobre

gel de sílice, eluyendo con diclorometano/isohexano (1:1), aumentando en polaridad hasta diclorometano/meta-

nol (98, 5:1,5).

Preparación de los materiales de partida

Los materiales de partida para los Ejemplos anteriores están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente mediante métodos estándares a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son ilustraciones pero no limitaciones de la preparación de algunos de los materiales de partida usados en las reacciones anteriores.

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Método 1

3-(1-Hidroxietil)imidazo[1,2a]pirazina

Se añadió alúmina neutra anhidra (actividad 1) (28,5 g) a una disolución agitada de 2-aminopirazina (2,85 g, 30 mmoles) en diclorometano seco (100 ml), en nitrógeno. Se añadió una disolución de 2,3-epoxibutanal (5,58 g, 30 mmoles) en diclorometano (10 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró, y la torta de alúmina se lavó con diclorometano (100 ml) y con metanol/diclorometano (1:1, 100 ml). Los filtrados se combinaron, los volátiles se eliminaron por evaporación (manteniendo la temperatura del baño por debajo de 40ºC). El aceite amarillo bruto resultante se trituró con diclorometano, y el sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título (586 mg, 12%) como un sólido naranja pálido. RMN: 1,6 (d, 3H), 5,18 (quin, 1H), 5,5 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,0 (s, 1H).

Método 2

3-Acetilimidazo[1,2a]pirazina

Se disolvió 3-(1-hidroxietil)imidazo[1,2a]pirazina Método 1; 3,87 g, 23,7 mmoles) en acetona (30 ml) con dióxido de manganeso (21,1 g, 237 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La disolución se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó con acetona (4 x 50 ml) y después con metanol (3 x 50 ml). El disolvente se eliminó del filtrado por evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con metanol/diclorometano (0:100, aumentando en polaridad hasta 10:90), para dar el compuesto del título (349 mg, 10%) como un sólido blanco cristalino puro. RMN: 2,60 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,35 (m, 2H).

Método 3

3-(3-Dimetilaminoprop-2-en-1-oil)imidazo[1,2a]pirazina

Una mezcla de 3-acetilimidazo[1,2a]pirazina (Método 2; 340 mg, 2,11 mmoles) y DMFDMA (20 ml) se calentó a reflujo, en nitrógeno, durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar, y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se trituró con éter, se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título (406 mg, 89%) como un sólido rojo oscuro. RMN: 2,91 (br s, 3H) 3,15 (br s, 3H), 5,4 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,55 (dd, 1H); m/z: 218 [MH]^{+}.

Método 4

2-[4-Sulfonoilanilino]-4-(imidazo[1,2a]pirazin-3-il)pirimidina

Se añadió en porciones la 2-anilino-4-(imidazo[1,2a]pirazin-3-il)pirimidina (Ejemplo 9; 350 mg, 1,22 mmoles) a ácido sulfúrico concentrado (6 ml) agitado y enfriado con un baño de hielo para mantener la temperatura <25ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla se vertió entonces con cuidado en agua con hielo (150 ml), y se dejó que el hielo se fundiera. Se añadieron con cuidado peletes de hidróxido sódico y después disolución acuosa 1 M de hidróxido sódico para ajustar la disolución de pH 0,5 a pH 2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 15 ml) y se secó. El producto bruto se trituró con diclorometano, después se recogió por filtración y a continuación se retrituró con diclorometano/metanol (1:1), se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del título (191 mg, 52%). RMN: 7,54 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,95 (br s, 1H); m/z: 367 [M-H]^{-}.

Método 5

3-(1-Hidroxietil)imidazo[1,2a]pirimidina

La 2-aminopirimidina (2,85 g, 30 mmoles) se trató mediante el método descrito en el Método 1 para dar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna sobre alúmina neutra (actividad 3), eluyendo con diclorometano/metanol (100:0, aumentando en polaridad hasta 95:5), para dar el compuesto del título (662 mg, 14%). RMN: 1,59 (d, 3H), 5,12 (quin, 1H), 5,39 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,53 (dd, 1H), 8,96 (dd, 1H); m/z: 164 [MH]^{+}.

Método 6

3-Acetilimidazo[1,2a]pirimidina

La 3-(1-hidroxietil)imidazo[1,2a]pirimidina (Método 5; 630 mg, 3,87 mmoles) se trató con dióxido de manganeso (3,44 g, 38,7 mmoles) como se describe en el Método 2, pero sin purificación cromatográfica, para dar el compuesto del título (379 mg, 60%) como un sólido amarillo pálido. RMN: 2,56 (s, 3H), 7,29 (t, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,80 (m, 1H), 9,78 (dd, 1H).

Método 7

3-(3-Dimetilaminoprop-2-en-1-oil)imidazo[1,2a]pirimidina

La 3-acetilimidazo[1,2a]pirimidina (Método 6; 370 mg, 2,29 mmoles) se trató como se describe en el Método 3 para dar el compuesto del título (479 mg, 96%). RMN: 2,94 (br s, 1H), 3,15 (br s, 3H), 5,83 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,68 (dd, 1H), 8,96 (dd, 1H); m/z: 217 [MH]^{+}.

Método 8

2-[4-Sulfonoilanilino]-4-(imidazo[1,2a]pirimidin-3-il)-pirimidina

La 2-anilino-4-(imidazo[1,2a]pirimidin-3-il)pirimidina (mezcla isomérica al 70% con 2-anilino-4-(imidazo[1,2a]pirimidin-2-il)pirimidina) (Ejemplo 11; 392 mg, 1,36 mmoles) se trató como se describe en el Método 4 para dar el compuesto del título como el principal componente (70%) en una mezcla isómera con 2-[4-sulfonoilanilino]-4-(imidazo[1,2a]pirimidin-2-il)pirimidina (363 mg, 73%). RMN: 7,47 (d, 1H), 7,45-7,7 (m, 5H), 8,57 (d, 1H), 8,93 (dd, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,4 (d, 1H).

Método 9

5-Cloroimidazo[1,2b]piridazina

Una mezcla de 3-amino-6-cloropiridazina (5,0 g, 38,6 mmoles) y cloroacetaldehído (5,9 ml de una disolución 7,9 M en agua, 46,3 mM), en 1-butanol (37 ml), se calentó a 120ºC durante 20 horas. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y el sólido cristalizado se recogió por filtración, se lavó con un poco de 1-butanol y después con éter. El sólido se disolvió en agua (50 ml), y la disolución se ajustó hasta pH 10 mediante adición cuidadosa de disolución acuosa al 40% de hidróxido sódico. La suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se trituró con isohexano, se recogió por filtración, se lavó con isohexano y se secó para dar el compuesto del título (4,35 g, 74%) como un sólido marrón pálido. RMN: 7,33 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,32 (s, 1H); m/z: 154 [MH]^{+}.

Método 10

Imidazo[1,2b]piridazina

Una mezcla de 5-cloroimidazo[1,2b]piridazina (Método 9; 5,82 g, 37,9 mmoles), trietilamina (5,28 ml, 37,9 mmoles) y paladio al 5% sobre carbón (300 mg), en acetato de etilo (233 ml), se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno hasta que se detuvo la captación de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas. La almohadilla del filtro se lavó con acetato de etilo, y los volátiles se eliminaron del filtrado por evaporación. El residuo se trituró con pentano enfriado con hielo, se recogió mediante filtración, se lavó en poca cantidad con pentano frío, y se secó para dar el compuesto del título (3,65 g, 81%), como un sólido blanco. RMN (CDCl_{3}): 7,03 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,30 (d, 1H); m/z: 120 [MH]^{+}.

Método 11

3-Bromoimidazo[1,2b]piridazina

Se añadió N-bromosuccinimida (2,7 g, 15,1 mmoles) a una disolución de imidazo[1,2b]piridazina (Método 10; 1,8 g, 15,1 mmoles) en cloroformo (15 ml), y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 20 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y se añadió una disolución acuosa saturada de carbonato sódico (15 ml), y la mezcla se agitó vigorosamente. Se añadieron más cloroformo y agua para disolver los sólidos precipitados. La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se recristalizó en etanol (50 ml), se recogió mediante filtración, se lavó con etanol frío y se secó para dar el compuesto del título (2,61 g, 88%) como un sólido blanquecino. RMN (CDCl_{3}): 7,10 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,47 (d, 1H); m/z: 198 [MH]^{+}.

Métodos 12-13

Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Método 11, excepto que se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 4 horas.

31

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Método 14

3-Acetilimidazo[1,2b]piridazina

Se añadió bromuro de isopropilmagnesio (12,5 ml de una disolución 1 M en THF, 12,5 mmoles) gota a gota durante 5 minutos a una disolución agitada de 3-bromoimidazo[1,2b]piridazina (Método 11; 1,98 g, 10 mmoles) en THF seco (100 ml), en nitrógeno a -40ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 105 minutos a -40ºC, y después se añadió N-metoxi-N-metilacetamida seca (1,65 ml, 16 mmoles). La mezcla se agitó otros 30 minutos a -40ºC, y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante otros 90 minutos. Se añadió ácido acético (1,26 ml), y los volátiles se eliminaron entonces por evaporación. El residuo se repartió entre diclorometano (120 ml) y agua (30 ml). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se trituró con éter e isohexano, se recogió por filtración, se lavó con isohexano y se secó para dar el compuesto del título (1,25 g, 78%) como un sólido marrón. RMN (CDCl_{3}): 2,75 (s, 3H), 7,27 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,62 (d, 1H); m/z: 162 [MH]^{+}.

Métodos 15-16

Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Método 14.

32

Método 17

3-(3-Dimetilaminoprop-2-en-1-oil)imidazo[1,2b]piridazina

La 3-acetilimidazo[1,2b]piridazina (Método 14; 1,25 g, 7,76 mmoles) se suspendió en DMFDMA (32 ml), y la mezcla se calentó en nitrógeno a 100ºC durante 42 horas. El exceso de dimetilacetal se eliminó por evaporación, y el residuo se trituró con éter e isohexano. El productos se recogió por filtración, se lavó con isohexano y se secó para dar el compuesto del título (1,58 g, 94%) como un sólido marrón. RMN (CDCl_{3}) : 3,00 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 6,20 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,92 (d,1H), 8,03 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,50 (d, 1H); m/z: 217 [MH]^{+}.

Métodos 18-24

Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Método 17.

33

34

35

36

Método 25

Bicarbonato de 2-fluorofenilguanidina

Se añadió ácido clorhídrico concentrado (6 ml) en agua (4,8 ml) a una mezcla de 2-fluoroanilina (7,94 g, 71,2 mmoles) y cianamida (6,98 g, 166 mmoles), y la mezcla se calentó a 115ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y la disolución se ajustó hasta pH 13 mediante adición cuidadosa de disolución acuosa al 40% de hidróxido sódico. La disolución acuosa se extrajo con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), y los volátiles se eliminaron por evaporación. El producto bruto se disolvió en agua (40 ml), y se burbujeó dióxido de carbono gaseoso a través de la disolución hasta que el pH de la suspensión permaneció constante (aproximadamente pH 9). El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó apenas con agua y se secó para dar el compuesto del título (11,95 g, 78%) como un sólido blanco. RMN: 6,83 (m, 2H), 7,0 (m, 2H); m/z: 154 [MH]^{+}.

Método 26

N,N-Dimetil-N'-(6-cloropiridazin-3-il)acetamidina

La 3-amino-6-cloropiridazina (1,29 g, 10 mmoles) se suspendió en tolueno seco (20 ml), y se añadió el dimetilacetal de la dimetilacetamida (1,46 ml, 10 mmoles). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas, y después se dejó reposar a temperatura ambiente durante 18 horas. Los materiales insolubles se eliminaron de la mezcla de reacción mediante filtración, y el filtro se lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó después, y el residuo se trituró con isohexano, el producto sólido se recogió por filtración y se lavó con isohexano para dar el compuesto del título (1,7 g, 85%) como un sólido amarillo. RMN: (CDCl_{3}) 2,13 (s, 3H), 3,1 (s, 6H), 6,92 (d, 1H), 7,25 (d, 1H); m/z: 199 [MH]^{+}.

Métodos 27-28

Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Método 26.

37

Método 29

3-Acetil-5-cloro-2-metilimidazo[1,2b]piridazina

Se añadió cloroacetona (2,9 ml, 36,2 mmoles) a una suspensión de bromuro de sodio en polvo (3,73 g, 36,2 mmoles) en etanol (75 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió N,N-dimetil-N'-(6-cloropiridazin-3-il)acetamidina (Método 26; 6,0 g, 30,2 mmoles), y la suspensión se agitó y se calentó a reflujo durante 5,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y los volátiles se eliminaron por evaporación. Se añadió agua (60 ml) al residuo, y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (4,93 g, 79%) como un sólido amarillo pálido. RMN: 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 7,57 (d, 1H), 8,23 (d, 1H); m/z: 209 [MH]^{+}.

Métodos 30-33

Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Método 29.

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39

^{1} Usando acetonitrilo como el disolvente de la reacción, y calentando a 65ºC durante 24 horas

^{2} Usando DMF como el disolvente de la reacción, y calentando a 70ºC durante 12 horas seguido de la purifica-

ción del producto haciéndolo pasar a través de una columna de intercambio iónico SCX, eluyendo con amoníaco

metanólico 2 N/diclorometano (50:50), y recristalizando en acetato de etilo/metanol

^{3} Usando DMF como el disolvente de la reacción, y yoduro de sodio en lugar de bromuro de sodio, y calentando

a 70ºC durante 12 horas

Método 34

3-Acetil-2-metilimidazo[1,2b]piridazina

Una mezcla de 3-acetil-5-cloro-2-metilimidazo-[1,2b]piridazina (Método 29; 4,8 g, 22,9 mmoles), trietilamina (3,21 ml, 22,9 mmoles) y paladio al 5% sobre carbón (1,6 g), en acetato de etilo (180 ml), se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno hasta que la captación de hidrógeno se detuvo. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas. La almohadilla del filtro se lavó con acetato de etilo, y los volátiles se eliminaron del filtrado mediante evaporación. El residuo se trituró con isohexano, se recogió mediante filtración, se lavó apenas con isohexano y se secó para dar el compuesto del título (3,7 g, 92%) como un sólido blanco. RMN: 2,6 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 7,43 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,67 (d, 1H); m/z: 176 [MH]^{+}.

Métodos 35-38

Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Método 34.

40

Método 39

N,N-Dimetil-N'-(6-cloropiridazin-3-il)propionamidina

Se añadió una disolución de oxitricloruro de fósforo (9,32 ml, 100 mmoles) en tolueno seco (34 ml), gota a gota durante 15 minutos, a una disolución agitada de dimetilpropionamida (10,88 ml, 100 mmoles) en tolueno seco (180 ml), y la mezcla se agitó entonces durante 24 horas a temperatura ambiente. Se añadió 3-amino-6-cloropiridazina (12,9 g, 100 mmoles) como un sólido, y la mezcla se agitó y se calentó a 85ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se dejó reposar, y la capa de tolueno se separó por decantación. El residuo se lavó con más tolueno seco, y éste se separó por decantación. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con diclorometano, y la capa acuosa se ajustó hasta pH 12 mediante adición cuidadosa de disolución acuosa al 40% de hidróxido sódico. Se añadió diclorometano, y la mezcla se filtró para eliminar la impureza insoluble. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y los volátiles se eliminaron por evaporación. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (96,5:3,5), para dar el compuesto del título (4,4 g, 21%) como un aceite marrón. RMN (CDCl_{3}): 1,18 (t, 3H), 2,53 (q, 2H), 3,1 (s, 6H), 6,93 (d, 1H), 7,27 (d, 1H); m/z: 213 [MH]^{+}.

Método 40

El siguiente compuesto se preparó mediante un método análogo al descrito en el Método 39.

42

Método 41

5-Metoxiimidazo[1,2b]piridazina

Se añadió disolución de metóxido sódico (disolución al 25% en peso en metanol, 56,5 g, 261,4 mmoles) a una disolución de 5-cloroimidazo[1,2b]piridazina (Método 9; 10,0 g, 65,6 mmoles) en metanol anhidro (100 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. Los volátiles se eliminaron por evaporación, y el residuo oleoso amarillo se disolvió en diclorometano (100 ml). La disolución se lavó con agua (5 x 100 ml) hasta que el lavado acuoso estuvo neutro. La disolución orgánica se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó para dar el compuesto del título (8,87 g, 91%) como un sólido amarillo pálido. RMN: 3,92 (s, 3H), 6,82 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,03 (s, 1H); m/z: 150 [MH]^{+}.

Método 42

5-(2,2,2-Trifluoroetoxi)imidazo[1,2b]piridazina

Se añadió hidruro de sodio (432 mg, 10,8 mmoles) en porciones a una disolución de 2,2,2-trifluoroetanol (10,8 mmoles) y 5-cloroimidazo[1,2b]piridazina (1,5 g, 9,8 mmoles) en DMF anhidra (15 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 18 horas. Los volátiles se eliminaron por evaporación, y el sólido resultante se disolvió en diclorometano (20 ml). La disolución se lavó con agua (2 x 15 ml), la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó por evaporación para dar el compuesto del título (2,05 g, 92%) como un sólido amarillo pálido. RMN: 5,0 (q, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,1 (m, 2H); m/z: 219 [MH]^{+}.

Método 43

3-Amino-6-cloro-5-metilpirazina

Se calentó una mezcla de 3,6-dicloro-5-metilpirazina (5 g, 30,7 mmoles) en disolución de amoníaco etanólico (50 ml) durante 8 horas en una cuba a alta presión a 135ºC. El disolvente se eliminó entonces por evaporación, y el residuo se disolvió en cloroformo (40 ml). La disolución orgánica se lavó con agua (2 x 25 ml), se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron por evaporación. El sólido bruto se semipurificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (95:5), hasta el compuesto del título (1,3 g, 31%) como una mezcla 10:17 con su regioisómero. RMN: 2,06 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 6,2 (br s, 4H), 6,74 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), m/z: 143
[MH]^{+}.

Método 44

1-(2-Aminoetil)pirazol

Se añadió hidróxido sódico (22,96 g, 0,57 moles) a una disolución de pirazol (10,88 g, 0,16 moles) en acetonitrilo seco (80 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (2,18 g, 6,4 mmoles) e hidrocloruro de 2-cloroetilamina (19,78 g, 0,172 moles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se dejó enfriar, y los materiales insolubles se eliminaron por filtración. Los volátiles se eliminaron del filtrado mediante evaporación, y se añadió al residuo bromuro de hidrógeno al 49% (30 ml) seguido de etanol (100 ml). La mezcla se calentó a reflujo y después se enfrió en hielo. El precipitado resultante se recogió por filtración, y se lavó con etanol frío para dar el compuesto del título. RMN: 3,20-3,24 (m, 2H), 4,38 (t, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,98 (s, 2H).

Método 45

2-{4-[N-(1-(4-Toluenosulfoniloxi)-2-metilprop-2-il)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina

Se añadió cloruro de 4-toluenosulfonilo (4,44 g, 0,23 moles) a una disolución de 2-{4-[N-(1-hidroxi-2-metilprop-2-il)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina (Ejemplo 57, 3,41 g, 0,008 moles) en piridina (50 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó entonces con agua y se sometió a ultrasonidos. La fase acuosa se decantó, y el residuo se disolvió en acetato de etilo/metanol. La disolución se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), el disolvente se eliminó por evaporación, y el residuo se trituró con éter para dar el compuesto del título (1,92 g, 42%). RMN: 1,0 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,65-7,75 (m, 4H), 8,05 (d, 2H), 8,09 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 10,13 (s, 1H).

Método 46

2-{4-[N-(2,2-dimetilaziridil)sulfonil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina

Se añadió carbonato de potasio (57 mg, 0,4 mmoles) y después acetona (5 ml) a 2-{4-[N-(1-(4-toluenosulfoniloxi)-2-metilprop-2-il)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]-piridazin-3-il)pirimidina (Método 45; 220 mg, 0,38 mmoles), y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar, los materiales insolubles se eliminaron por filtración, el filtro se lavó con acetona, y el disolvente se eliminó por evaporación para dar el compuesto del título (123 mg, 77%) como un sólido naranja. RMN: 1,42 (s, 6H), 2,43 (s, 2H), 7,43 (dd, 1H), 7,84 (d, 2H), 8,08-8,12 (m, 3H), 8,35 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,2 (s, 1H).

Método 47

1-(1-Metilciclopropan)carboxamida

Se añadió cloruro de oxalilo (8,24 ml, 0,095 moles) y después DMF (unas pocas gotas) a una disolución de ácido 1-(1-metilciclopropan)carboxílico (9,42 g, 0,094 moles) en diclorometano (150 ml) enfriado a 5ºC, y la mezcla se agitó a 5ºC durante 30 minutos y después durante 3 horas a temperatura ambiente. El disolvente y el exceso de cloruro de oxalilo se eliminaron por evaporación, el residuo se disolvió en diclorometano y se añadió a una disolución de amoníaco (exceso) en metanol enfriado a 5ºC. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y los volátiles se eliminaron por evaporación para dar el compuesto del título. RMN: 0,29 (q, 2H), 0,71 (q, 2H), 1,02 (s, 3H), 6,62 (s, 1H), 6,85 (s, 1H).

Método 48

1-Amino-1-metilciclopropano

Se añadió bromo (2,87 ml, 0,056 moles) a una disolución de hidróxido sódico (13,5 g, 0,338 moles) en agua (100 ml) a 0-5ºC. Entonces se añadió una suspensión de 1-(1-metilciclopropan)carboxamida (5,70 g, 0,056 moles) en agua (50 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 5ºC durante 2 horas, después se dejó reposar a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se calentó entonces a 80ºC durante 2,5 horas, se dejó enfriar, y la mezcla se destiló para dar el compuesto del título (p.e. 75-80ºC). RMN: 0,2 (q, 2H), 0,14 (q, 2H), 0,96 (s, 3H), 1,42 (s, 2H).

Método 49

1,3-Dimetoxi-2-metanosulfoniloxipropano

Se añadió trietilamina (5 ml, 0,036 moles) seguido de la adición lenta de cloruro de metanosulfonilo (2,72 ml, 0,035 moles) a una disolución de 1,3-dimetoxi-2-hidroxipropano (3,84 g, 0,032 moles) en diclorometano (70 ml) enfriado a 5ºC. La mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se absorbió después sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía, eluyendo con diclorometano/isohexano (1:1), para dar el compuesto del título (3,74 g, 59%). RMN: 3,15 (s, 3H), 3,28 (s, 6H), 3,52 (d, 4H), 4,78 (q, 1H).

Métodos 50-52

Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito al descrito en el Método 49.

43

Método 53

1,3-Dimetoxi-2-azidopropano

El 1,3-dimetoxi-2-metanosulfoniloxipropano (Método 49; 3,74 g, 19 mmoles) y la azida de sodio (2,03 g, 31 mmoles) en DMA (55 ml) se calentaron a 100ºC durante 8 horas, y después se dejaron reposar a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, los extractos se combinaron y se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron por evaporación para dar el compuesto del título (2,0 g, 74%) como un aceite claro.

Métodos 54-56

Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Método 53.

44

Método 57

1,3-Dimetoxi-2-aminopropano

Se añadió paladio al 10% sobre carbón (500 mg) a una disolución de 1,3-dimetoxi-2-azidopropano (Método 53; 2 g, 0,014 moles) en etanol (40 ml), y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de tierra de diatomeas, y la almohadilla del filtro se lavó con etanol para dar una disolución del compuesto del título en etanol (20 ml).

Métodos 58-60

Los siguientes compuestos se prepararon mediante un método análogo al descrito en el Método 57.

45

Ejemplo 67

Lo siguiente ilustra formas representativas de dosificación farmacéutica que contienen un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo (en lo sucesivo compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:

46

47

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48

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49

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50

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52

53

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I):

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54

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en la que:

el anillo A es un grupo de fórmula (IA) o (IB):

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55

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: R^{2} y R^{5} se seleccionan, independientemente entre sí, de hidrógeno, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoiloxi C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil (C_{1-6})-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoílo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})-sulfamoílo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoílo, fenilo, grupo heterocíclico, feniltio o (grupo heterocíclico)-tio; en la que cualquiera de R^{2} o R^{5} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R^{7}; y en la que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R^{8};

: p es 0-4; en la que los valores de R^{3} pueden ser iguales o diferentes;

: R^{4} es un grupo A-E-, en el que:

: E es un enlace directo o -O-, -(CO)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R^{a})C(O)-, -C(O)N(R^{a})-, -N(R^{a})-, -S(O)_{a}-, -SO_{2}-N(R^{a})- o -N(R^{a})SO_{2}-; en la que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más R^{11}, y a es 0-2;

: q es 0-2; en la que los valores de R^{4} pueden ser iguales o diferentes; y en la que p + q \leq 5;

: R^{8} y R^{10} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-4}, alcanoilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-sulfonilo, alcoxi C_{1-4}-carbonilo, carbamoílo, N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, N,N-(alquil C_{1-4})carbamoílo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo;

2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que el anillo A es un grupo de la fórmula (IA), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicaciones 1 ó 2, en el que uno de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} es nitrógeno, y los otros son CR^{5}, en el que los valores de R^{5} pueden ser iguales o diferentes, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

4. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que n es 0, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

5. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

6. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6}; en el que R^{5} puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R^{7}; en el que R^{7} se selecciona de halo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

7. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R^{3} es sulfamoílo o halo, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

8. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que p es 0 ó 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

9. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R^{4} es un grupo A-E-, en el que:

: A se selecciona de alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, (grupo heterocíclico)-alquilo C_{1-6}, o cicloalquil (C_{3-8})-alquilo C_{1-6}, en el que A puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más R^{9};

: E es -N(R^{a})SO_{2}-; en el que R^{a} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

: R^{9} se selecciona independientemente de hidroxi, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, o alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

10. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que q es 0 ó 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

11. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que p + q es 0, 1 ó 2; en el que los valores de R^{3} pueden ser iguales o diferentes, y los valores de R^{4} pueden ser iguales o diferentes; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo.

12. Un compuesto de fórmula (I) según se representa en la reivindicación 1, en el que:

: el anillo A es un grupo de la fórmula (IA) (según se representa en la reivindicación 1)

: uno de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} es nitrógeno, y los otros son CR^{5}; en el que los valores de R^{5} pueden ser iguales o diferentes;

: n es 0;

: R^{2} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo o N,N-dimetilamino;

: R^{5} se selecciona de hidrógeno, metilo, metoxi o 2,2,2-trifluoroetoxi;

: R^{3} es sulfamoílo o fluoro;

: p es 0 ó 1;

: q es 0 ó 1;

13. Un compuesto de fórmula (I) según se representa en la reivindicación 1, seleccionado de:

2-{4-[N-(2-Metoxietil)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina;

2-{4-[N-(3-Metoxipropil)sulfamoil]anilino)-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina;

2-[4-(N-Propilsulfamoil)anilino]-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina;

2-{4-[N-(2-Metoxietil)sulfamoil]anilino)-4-(2-metilimidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina;

2-[4-(N-Metilsulfamoil)anilino]-4-(2-metilimidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina;

2-{4-[N-(2-(1-Pirazolil)etil)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina;

2-{4-[N-(1,3-Dietoxiprop-2-il)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina;

2-{4-[N-(1,3-Dimetoxiprop-2-il)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina;

2-{4-[N-(1-Etoxiprop-2-il)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina;

2-{4-[N-(2-Etoxietil)sulfamoil]anilino}-4-(imidazo[1,2b]piridazin-3-il)pirimidina;

14. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, procedimiento (en el que los grupos variables son, excepto que se especifique de otro modo, como se definen en la reivindicación 1) el cual comprende:

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a) hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (II):

56

en la que L es un grupo desplazable;

con una anilina de fórmula (III):

57

b) hacer reaccionar una pirimidina de fórmula (IV):

58

con un compuesto de fórmula (V):

59

c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI):

60

con un compuesto de fórmula (VII):

61

en la que R^{5} es alquilo C_{1-6}, y R^{6} es hidrógeno o R^{1};

d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):

62

con un compuesto de fórmula (IX):

63

en la que E es un grupo desplazable;

y después, si es necesario:

ii): eliminar cualquiera de los grupos protectores;

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para uso como un medicamento.

17. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular (antiproliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular (antiproliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

19. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para uso en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular (antiproliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.

20. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cánceres.

21. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de:

i): leucemia, cáncer de mama, de pulmón, de colon, rectal, de estómago, de próstata, de intestino, de páncreas y ovárico;

ii): leucemias, cánceres linfoides y tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas en tejidos tales como el hígado, el riñón, la próstata y el páncreas;

iii): tumores sólidos de colon, mama, próstata, pulmón y piel.

iv): tumores de colon, mama, próstata, pulmón, vulva y piel.

22. El uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cánceres (tumores sólidos y leucemias), trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda y crónica, enfermedades óseas y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.