JP4421189B2 - 細胞増殖を阻害するためのピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
式中:
環Aは、式(IA)または(IB)の基であり:
R1は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)、N−(C1-6アルキル)スルファモイルまたはN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルであり;R1は炭素において1個以上のR6で置換されていてもよく;
R2およびR5は、互いに独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-6アルキル)2スルファモイル、フェニル、複素環式基、フェニルチオまたは(複素環式基)チオから選択され;R2またはR5は炭素において1個以上のR7で置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はR8から選択される基で置換されていてもよく;
nは、0〜2であり;R1の意味は同一でも異なってもよく;
R3は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり;
pは、0〜4であり;R3の意味は同一でも異なってもよく;
R4は、基A−Eであり;ここで
Aは、C1-6アルキル、フェニル、複素環式基、C3-8シクロアルキル、フェニルC1-6アルキル、(複素環式基)C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルC1-6アルキルから選択され;Aは炭素において1個以上のR9で置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はR10から選択される基で置換されていてもよく;
Eは、直接結合または−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(Ra)C(O)−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)−、−S(O)a−、−SO2N(Ra)−もしくは−N(Ra)SO2−であり;ここでRaは水素であるか、または1個以上のR11で置換されていてもよいC1-6アルキルであり、aは0〜2であり;
R9は、独立して、オキソ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、N−(C1-6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1-6アルキル)2スルファモイルから選択され;R9は炭素において1個以上のR12で置換されていてもよく;
qは、0〜2であり;R4の意味は同一でも異なってもよく;p+q≦5であり;
R6、R7、R11およびR12は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイルまたはN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;
R8およびR10は、独立して、C1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される。
本発明の1態様において、好ましくは環Aは式(IA)の基である。
好ましくは、X1、X2、X3およびX4のうち1つが窒素であり、他はCR5であり、ここでR5の意味は同一でも異なってもよい。
本発明の他の態様において、好ましくはX2が窒素であり、他はCR5であり、ここでR5の意味は同一でも異なってもよい。
本発明のさらに他の態様において、好ましくはX4が窒素であり、他はCR5であり、ここでR5の意味は同一でも異なってもよい。
より好ましくは、R1はブロモまたは2−ヒドロキシエチルチオである。
好ましくは、R2は水素である。
本発明の他の態様において、好ましくはR2は水素、C1-6アルキルまたはN,N−(C1-6アルキル)2アミノから選択される。
好ましくは、R5は水素である。
本発明の1態様において、好ましくはnは2であり、R1の意味は同一でも異なってもよい。
本発明の他の態様において、好ましくはnは0である。
好ましくは、R3はスルファモイルである。
本発明の他の態様において、より好ましくはR3はスルファモイルまたはフルオロである。
好ましくは、R4は基A−Eであり;ここで
Aは、C1-6アルキルから選択され;Aは炭素において1個以上のR9で置換されていてもよく;
Eは、−N(Ra)C(O)−、−S(O)a−、−SO2N(Ra)−または−N(Ra)SO2−であり;ここでRaは水素またはC1-6アルキルであり;aは0〜2であり;
R9は、独立して、C1-6アルコキシおよびN,N−(C1-6アルキル)2アミノから選択される。
Aは、メチル、エチルまたはプロピルから選択され;Aは炭素において1個以上のR9で置換されていてもよく;
Eは、−S(O)a−または−NHSO2−であり;
R9は、独立して、メトキシおよびN,N−ジメチルアミノから選択される。
Aは、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、(複素環式基)C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルC1-6アルキルから選択され;Aは炭素において1個以上のR9で置換されていてもよく;
Eは−N(Ra)SO2−であり;ここでRaは水素またはC1-6アルキルであり;
R9は、独立して、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノまたはC1-6アルキルS(O)a(aは0である)から選択される。
Aは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、モルホリノエチル、ピロリジン−1−イルエチル、ピラゾール−1−イルエチルまたはシクロプロピルメチルであり;Aは炭素において1個以上のR9で置換されていてもよく;
Eは−N(Ra)SO2−であり;ここでRaは水素またはメチルであり;
R9は、独立して、ヒドロキシ、メチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシN,N−ジメチルアミノまたはメチルチオから選択される、
本発明の他の態様において、特に、R4はN−メチルスルファモイル、N−シクロプロピルメチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N−プロピルスルファモイル、N−アリルスルファモイル、N−2−プロピニルスルファモイル、N−シクロブチルスルファモイル、N−t−ブチルスルファモイル、N−シクロプロピルスルファモイル、N−(2−ジメチルアミノエチル)スルファモイル、N−(2−メトキシエチル)スルファモイル、N−(2−ピラゾール−1−イルエチル)スルファモイル、N−メチル−N−(2−メトキシエチル)スルファモイル、N−(1−シクロプロピルエチル)スルファモイル、N−(3−ジメチルアミノプロピル)スルファモイル、N−(3−メトキシプロピル)スルファモイル、N−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(1,3−ジヒドロキシプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(3−モルホリノ−2−メチルプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(1,3−ジメトキシプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(1,3−ジエトキシプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(1−メトキシプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(1−エトキシプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(1−ヒドロキシプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(3−メチルチオ−2−メチルプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(3−ピロリジン−1−イル−2−メチルプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(3−メトキシ−2−メチルプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)スルファモイル、N−(1−プロポキシプロプ−2−イル)スルファモイルまたはN−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロプ−2−イル)スルファモイルである。
好ましくは、p+qは1または2である。
より好ましくは、p+qは1である。
本発明の他の態様において、好ましくはp+qは0、1または2であり;R3の意味は同一でも異なってもよく、R4の意味は同一でも異なってもよい。
環Aは式(IA)の基であり;
X1、X2、X3およびX4のうち1つは窒素であり、他はCHであり;
nは、0であり;
R2は、水素であり;
R3は、スルファモイルであり;
pは、0または1であり;
R4は、N−(2−ジメチルアミノエチル)スルファモイル、N−(2−メトキシエチル)スルファモイル、N−メチルスルファモイルまたはN−(3−ジメチルアミノプロピル)スルファモイルであり;
qは、0または1であり;
p+qは1であり、R3またはR4基はアニリノ基のパラ位にある。
環Aは式(IA)(前記)の基であり;
X1、X2、X3およびX4のうち1つは窒素であり、他はCR5であり;ここでR5の意味は同一でも異なってもよく;
nは、0であり;
R2は、水素、C1-6アルキルまたはN,N−(C1-6アルキル)2アミノから選択され;
R5は、水素、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシから選択され;R5は炭素において1個以上のR7で置換されていてもよく;R7はハロから選択され;
R3は、スルファモイルまたはハロであり;
pは、0または1であり;
R4は基A−Eであり;ここで
Aは、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、(複素環式基)C1-6アルキルまたはC3-8シクロアルキルC1-6アルキルから選択され;Aは炭素において1個以上のR9で置換されていてもよく;
Eは−N(Ra)SO2−であり;ここでRaは水素またはC1-6アルキルであり;
R9は、独立して、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノまたはC1-6アルキルS(O)a(aは0である)から選択され;
qは、0または1であり;
p+qは0、1または2であり;R3の意味は同一でも異なってもよく、R4の意味は同一でも異なってもよい。
環Aは式(IA)(前記)の基であり;
X1、X2、X3およびX4のうち1つが窒素であり、他がCR5であり;ここでR5の意味は同一でも異なってもよく;
nは、0であり;
R2は、水素、メチル、エチルまたはN,N−ジメチルアミノから選択され;
R5は、水素、メチル、メトキシまたは2,2,2−トリフルオロエトキシから選択され;
R3は、スルファモイルまたはフルオロであり;
pは、0または1であり;
R4は、N−メチルスルファモイル、N−シクロプロピルメチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N−プロピルスルファモイル、N−アリルスルファモイル、N−2−プロピニルスルファモイル、N−シクロブチルスルファモイル、N−t−ブチルスルファモイル、N−シクロプロピルスルファモイル、N−(2−ジメチルアミノエチル)スルファモイル、N−(2−メトキシエチル)スルファモイル、N−(2−ピラゾール−1−イルエチル)スルファモイル、N−メチル−N−(2−メトキシエチル)スルファモイル、N−(1−シクロプロピルエチル)スルファモイル、N−(3−ジメチルアミノプロピル)スルファモイル、N−(3−メトキシプロピル)スルファモイル、N−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(1,3−ジヒドロキシプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(3−モルホリノ−2−メチルプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(1,3−ジメトキシプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(1,3−ジエトキシプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(1−メトキシプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(1−エトキシプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(1−ヒドロキシプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(3−メチルチオ−2−メチルプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(3−ピロリジン−1−イル−2−メチルプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(3−メトキシ−2−メチルプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)スルファモイル、N−(1−プロポキシプロプ−2−イル)スルファモイルまたはN−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロプ−2−イル)スルファモイルであり;
qは、0または1であり;
p+qは0、1または2であり;R3の意味は同一でも異なってもよく、R4の意味は同一でも異なってもよい。
本発明の他の態様において、好ましい本発明化合物は実施例7、27、29、39、41、42、46、63、64もしくは66に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルである。
本発明の他の態様は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを製造するための、下記を含む方法を提供する(変更可能な基は、別途特定しない限り式(I)に定めたものである):
a)式(II)のピリミジン:
b)式(IV)のピリミジン:
c)式(VI)の化合物:
d)式(VIII)のアミノ化合物:
次いで必要ならば;
i)式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に変換する;
ii)保護基を除去する;
iii)医薬的に許容できる塩またはインビボ加水分解性エステルを形成する。
適切な金属基Yは、たとえば銅、リチウム、有機ホウ素試薬、たとえば−B(OH)2、−B(OPri)2もしくは−B(Et)2、または有機スズ化合物、たとえばSnBu3、有機ケイ素化合物、たとえばSi(Me)F2、有機ジルコニウム化合物、たとえばZrCl3、有機アルミニウム化合物、たとえばAlEt2、有機マグネシウム化合物、たとえばMgBr、有機亜鉛化合物、たとえばZnCl、または有機水銀化合物、たとえばHgBrである。
a):式(II)のピリミジンと式(III)のアミンを、下記の条件で互いに反応させることができる:
i)適切な溶媒、たとえばケトン類(アセトンなど)またはアルコール類(エタノールまたはブタノールなど)または芳香族炭化水素(トルエンなど)またはN−メチルピロリジンの存在下で、所望により適切な酸、たとえば無機酸(塩酸または硫酸など)または有機酸(酢酸またはギ酸など)(または適切なルイス酸)の存在下に、0℃から還流までの範囲の温度、好ましくは還流温度で;あるいは
ii)標準的Buchwald条件下で(たとえばJ. Am. Chem. Soc., 118, 7215; J. Am. Chem. Soc., 119, 8451;J. Org. Chem., 62, 1568 and 6066参照)、たとえば酢酸パラジウムの存在下に、適切な溶媒、たとえば芳香族溶媒(トルエン、ベンゼンまたはキシレンなど)中において、適切な塩基、たとえば無機塩基(炭酸セシウムなど)または有機塩基(カリウムt−ブトキシドなど)を用いて、適切な配位子、たとえば2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルの存在下に、25〜80℃の温度で。
交差結合条件(cross coupling conditions)は当技術分野で周知である。適切な条件には、たとえば後記のb)に記載のものが含まれる。
環Aが式(IB)の基であり、Lがメチルチオである場合、式(II)の化合物は下記の反応経路に従って製造することもできる:
式(IIg)または(III)の化合物をさらに修飾して、式(IIn)の化合物を製造できる:
方法a)と同じ条件
(IIa) + (III) −−−−−−−−−−→ (IV)
式(V)の化合物は市販化合物であるか、あるいは文献既知であるか、あるいは当技術分野で既知の標準法により製造される。
式(VIII)の化合物は前記に従って製造される。
本発明化合物の種々の環置換基のうちのあるものは、前記プロセスの前または直後に標準的芳香族置換反応により導入するか、あるいは一般的な官能基修飾法により形成でき、したがって本発明の方法態様に含まれることは自明であろう。そのような反応および修飾法には、たとえば芳香族置換反応による置換基導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が含まれる。そのような方法のための試薬および反応条件は化学技術分野で周知である。芳香族置換反応の具体例には、濃硝酸によるニトロ基導入;たとえばハロゲン化アシルおよびルイス酸(たとえば三塩化アルミニウム)をフリーデル・クラフツ条件下で用いるアシル基導入;たとえばハロゲン化アルキルおよびルイス酸(たとえば三塩化アルミニウム)をフリーデル・クラフツ条件下で用いるアルキル基導入;ならびにハロゲノ基導入が含まれる。修飾の具体例には、たとえばニッケル触媒を用いる接触水素化または塩酸の存在下に加熱しながら鉄で処理することによるニトロ基からアミノ基への還元;アルキルチオからアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
前記のように、本発明に定める化合物は細胞増殖阻害活性、たとえば抗癌活性をもち、これは本発明化合物のCDK阻害活性から生じると考えられる。これらの特性は、たとえば下記の方法で評価できる。
下記の略号を用いる:
HEPESはN−[2−ヒドロキシエチル]ピペラジン−N’−[2−エタンスルホン酸]である;
DTTはジチオトレイトールである;
PMSFはフェニルメチルスルホニルフルオリドである。
酵素および基質ミックスの希釈に用いたインキュベーション緩衝液は、下記のものを含有していた:50mM HEPES pH7.5, 10mM MnCl2, 1mM DTT, 100(Mバナジン酸ナトリウム,100(M NaF, 10mMグリセロリン酸ナトリウム,BSA (1mg/ml 最終)。
このアッセイには網膜芽細胞腫タンパク質(Science 1987 Mar13;235 (4794): 13941399; Lee W.H., Bookstein R., Hong F., Young L.J., Shew J.Y., Lee E.Y.)の一部のみを、GSTタグに融合させて用いた。アミノ酸379〜928をコードする網膜芽細胞腫遺伝子(網膜芽細胞腫プラスミドATCC pLRbRNLから得たもの)のPCRを実施し、この配列をpGEX 2T融合ベクター(Smith D.B. and Johnson, K.S. Gene 67, 31 (1988);誘導発現のためのtacプロモーター、大腸菌(E.Coli)宿主において用いるための内部lac Iq遺伝子、およびトロンビン開裂のためのコード領域を含む−Pharmacia Biotechから入手)中へクローニングし、これをアミノ酸792〜928の増幅に用いた。この配列を再びpGEX 2T中へクローニングした。
大腸菌ペーストを10ml/gのNETN緩衝液(50mM Tris pH 7.5, 120mM NaCl, 1mM EDTA, 0.5%v/v NP40, 1mM PMSF, 1ug/mlロイペプチン,1ug/mlアプロチニンおよび1ug/mペプスタチン)に再懸濁し、ホモジェネート100ml当たり45秒ずつ2回、超音波処理した。遠心後、上清を10mlのグルタチオンSepharoseカラム(Pharmacia Biotech,英国ハーツ)に乗せ、NETN緩衝液で洗浄した。キナーゼ緩衝液(50mM HEPES pH 7.5, 10mM MgCl2, 1mM DTT, 1mM PMSF, 1ug/mlロイペプチン,1ug/mlアプロチニンおよび1ug/mペプスタチン)で洗浄した後、タンパク質をキナーゼ緩衝液中50mM還元グルタチオンで溶離した。GSTRb(792927)含有画分をプールし、キナーゼ緩衝液に対して一夜透析した。最終生成物をドデカ硫酸ナトリウム(SDS) PAGE(ポリアクリルアミドゲル)により、8〜16% Trisグリシンゲル(Novex,米国サンディエゴ)を用いて分析した。
CDK2およびサイクリンEのオープンリーディングフレームを、HeLa細胞および活性T細胞のmRNAを鋳型として用いる逆転写酵素−PCRにより単離し、昆虫発現ベクターpVL1393 (Invitrogenより入手;1995カタログ番号:V139220)中へクローニングした。次いで昆虫SF21細胞系(ヨトウガ(Spodoptera Frugiperda)の幼虫Fall Army Wormの卵巣組織に由来する細胞−市販品)においてCDK2およびサイクリンEを二重発現させた[標準ウイルスBaculogold同時感染法を使用]。
以下の例は、各ウイルスにつきサイクリンEとCDK2の二重感染MOIが3であるSF21細胞(TC100 + 10% FBS(TCS) + 0.2% Pluronic中)におけるサイクリンE/CDK2産生の詳細を示す。
感染の2日(48時間)後、5Lの培養物を収穫した。収穫時の全細胞数は1.58×10E6個/ml(99%生存)であった。細胞を250mlずつのロットでHeraeus Omnifuge 2.0 RSにより2500rpm、30分、4℃で遠心した。上清を廃棄した。
Sf21細胞を細胞溶解緩衝液(50mM Tris pH 8.2, 10mM MgCl2, 1mM DTT, 10mMグリセロホスフェート,0.1mMオルトバナジン酸ナトリウム,0.1mM NaF, 1mM PMSF, 1ug/mlロイペプチンおよび1ug/mlアプロチニン)に再懸濁し、10mlのDounceホモジナイザーで2分間ホモジナイズした。遠心後、上清をPoros HQ/M 1.4/100アニオン交換カラム(PE Biosystems,英国ハートフォード)に装入した。Cdk2およびサイクリンEが0〜1M NaCl勾配(プロテアーゼ阻害薬を除いた細胞溶解緩衝液中で実施)の始めに20カラム体積にわたって同時溶出した。抗Cdk2抗体および抗サイクリンE抗体(Santa Cruz Biotechnology,米国カリフォルニア)の両方を用いるウェスタンブロットにより同時溶出を検査した。
本発明化合物のインビボ活性は標準法により、たとえば細胞増殖阻害の測定および細胞毒性の評価により評価できる。
細胞を96ウェルプレート内の体積100mlの適宜な培地に接種した;培地はMCF7、SKUT1BおよびSKUT1についてはダルベッコ改変イーグル培地であった。細胞を一夜付着させ、次いで最大濃度1%のDMSO (v/v)中、種々の濃度の阻害化合物を添加した。対照プレートをアッセイして投与前の細胞値を求めた。細胞を37℃(5% CO2)で3日間インキュベートした。
本発明の他の態様によれば、前記に定めた式(I)のピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物が提供される。
式(I)の化合物は、温血動物に普通は5〜5000mg/m2(動物の体表面積)、すなわち約0.1〜100mg/kgの単位量で投与され、これが普通は療法有効量となる。錠剤またはカプセル剤のような単位剤形は、通常はたとえば1〜250mgの有効成分を含有する。好ましくは、1〜50mg/kgの一日量を用いる。しかし一日量は、処置される宿主、個々の投与経路、および処置される疾病の重症度に応じて必然的に異なるであろう。したがって、最適投与量は各患者を処置する医師により決定される。
a)第1単位剤形の、式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル;
b)第2単位剤形の、脱毛を生じることが知られている悪性症状処置用医薬;ならびに
c)第1剤形および第2剤形を収容するための容器部材。
(i)前記に定めたものと同一または異なる機序で作用する他の細胞周期阻害薬;
(ii)細胞***抑制薬、たとえば抗エストロゲン薬(たとえばタモキシフェン(tamoxifen)、トレミフェン(toremifene)、ラロキシフェン(raloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ヨードキシフェン(iodoxyfene));プロゲストーゲン類(たとえば酢酸メゲストロール(megestrol acetate));アロマターゼ阻害薬(たとえばアナストロゾール(anastrozole)、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(vorazole)、エキセメスタン(exemestane));抗プロゲストーゲン薬、抗アンドロゲン薬(たとえばフルタミド(flutamide)、ニルタミド(nilutamide)、ビカルタミド(bicalutamide)、酢酸シプロテロン(cyproterone acetate));LHRH作動薬および拮抗薬(たとえば酢酸ゴセレリン(goserelin acetate)、ルプロリド(luprolide));テストステロン5α−ジヒドロレダクターゼ阻害薬(たとえばフィナステリド(finasteride);抗侵襲薬(たとえばメタロプロテイナーゼ阻害薬マリマスタット(marimastat)など、およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化物質受容体機能の阻害薬);および増殖因子機能の阻害薬(そのような増殖因子にはたとえば血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれ、そのような阻害薬にはたとえば増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害薬およびセリン/トレオニンキナーゼ阻害薬が含まれる);ならびに
(iii)癌医療に用いられる増殖阻害薬/抗腫瘍薬およびその組合わせ、たとえば代謝拮抗薬(たとえば葉酸拮抗薬メトトレキセートなど、フルオロピリミジン類5−フルオロウラシルなど、プリンおよびアデノシン類似体シトシンアラビノシド);抗腫瘍性抗生物質(たとえばアントラサイクリン類:ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン(epirubicin)およびイダルビシン(idarubicin)、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン(dactinomycin)、ミトラマイシン(mithramycin)など);白金誘導体(たとえばシスプラチン(cisplatin)、カルボプラチン(carboplatin));アルキル化剤(たとえばナイトロジェンマスタード、メルファラン(melphalan)、クロラムブシル(chlorambucil)、ブスルファン(busulphan)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ(thitepa));有糸***阻害薬(たとえばツルニチニチソウアルカロイド:ビンクリスチンなど、およびタキソイド類:タキソール(taxol)、タキソテレ(taxotere)など);トポイソメラーゼ阻害薬(たとえばエピポドフィロトキシン類:エトポシドおよびテニポシド(teniposide)、アムサクリン(amsacrine)、トポテカンなど);
本発明のこの態様によれば、前記に定めた式(I)の化合物および癌の併用療法について上記に定めた他の抗腫瘍性物質を含む医薬製剤が提供される。
本発明を以下の実施例により説明する。これらは限定ではない。実施例中、別途記載しない限り、下記のとおりである:
(i)温度は摂氏(℃)で示される;操作を室温または周囲温度、すなわち18〜25℃の温度で実施した;
(ii)有機溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた;溶媒の蒸発は回転蒸発器を用いて減圧下に(600〜4000パスカル;4.5〜30mmHg)、最高60℃の浴温で実施された;
(iii)クロマトグラフィーはシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを意味する;薄層クロマトグラフィー(TLC)はシリカゲルプレート上で実施された;アミノisoluteカラムと述べた場合、これは、粒度40ミクロンのNH2 SPE吸着剤10gを収容したカラムを意味する。この吸着剤は60mlの使い捨て注射器に入れられ、多孔質ディスクで支持されており、IST(英国ミッド・グラモルガン)から”Isolute NH2”の名称で得られる。”Isolute”は商標である;
(iv)一般に反応経過をTLCで追跡し、反応時間は説明のために示したにすぎない;
(v)最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルおよび/または質量分析データを示した;
(vi)収率は説明のために示したにすぎず、必ずしも慎重なプロセス開発により得られるものではない;より多量の材料が必要な場合には調製を繰り返した;
(vii)NMRデータを示した場合、別途指示しない限り300MHzでペルジュウテリオジメチルスルホキシド(DMSO−d6)を溶媒として用いて測定した主診断プロトンについてのデルタ値の形であり、内標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対するppmで示される;
(viii)化学記号は通常の意味をもつ;SI単位および記号を用いる;
(ix)溶媒比は体積:体積(v/v)で示される;
(x)質量分析は70eVの電子エネルギーにより化学イオン化(CI)方式で直接照射プローブを用いて実施された;指示した場合、イオン化を電子衝撃(EI)、高速原子衝突(FAB)またはエレクトロスプレー(ESP)により行った;m/z値を示す;一般に親質量を示すイオンのみを報告する;
(xi)別途記載しない限り、不斉置換された炭素および/または硫黄原子を含む化合物を分割しなかった;
(xii)合成を前記の例の記載と同様と記載した場合、使用量は先の例で用いたものと等しいmM比である;
(xvi)以下の略号を用いた:
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;
DMFDMA:N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール;
DMSO:ジメチルスルホキシド;および
THF:テトラヒドロフラン。
2−(4−スルファモイルアニリノ)−4−(イミダゾ[1,2a]ピラジン−3−イル)ピリミジン
塩化チオニル(4ml)、次いでDMF(5μl)を、2−(4−スルホニルアニリノ)−4−(イミダゾ[1,2a]ピラジン−3−イル)ピリミジン(方法4;75mg,0.204mmol)に窒素下で添加し、混合物を周囲温度で48時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、メタノール性アンモニア(7M溶液6ml)を残留物に窒素下で直接添加し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物を調製用HPLC(Gilson,1”C18カラム上,0.01%TFA緩衝化アセトニトリル/水5%〜50%で10分間、50%〜95%で3.5分間の勾配溶離)により精製した。生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥して、表題化合物(17mg,23%)を白色固体として得た;NMR: 7.20 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 10.01(s, 1H), 10.20 (s, 1H); m/z: 368 [MH]+。
2−(4−{N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]スルファモイル}アニリノ)−4−(イミダゾ[1,2a]ピラジン−3−イル)ピリミジン
2−(4−スルホニルアニリノ)−4−(イミダゾ[1,2a]ピラジン−3−イル)ピリミジン(方法4;67mg,0.181mmol)をアセトニトリル(1ml)およびスルホラン(1ml)に溶解し、窒素下で撹拌した。塩化ホスホリル(67μl,0.724mmol)およびN,N−ジメチルアセトアミド(10μl)を添加した。反応混合物を30分間、加熱還流し、放冷し、揮発性成分を蒸発により除去した。得られた溶液を窒素下に置き、メタノール(2ml)中におけるトリエチルアミン(252μl,1.81mmol)および1,1−ジメチルエチルジアミン(40μl,0.362mmol)の無水溶液を徐々に添加した。混合物を周囲温度で30分間放置し、次いでジクロロメタン(15ml)および水(15ml)を添加した。水層を分離し、2M水酸化ナトリウム水溶液を慎重に添加することによりpH9に調整した。生じた沈殿を濾過により採集し、水(15ml,2回)およびエーテル(15ml,3回)で洗浄し、五酸化リンで16時間乾燥させて、表題化合物(16mg,20%)を得た;NMR: 2.1 (s, 6H), 2.3 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 7.3 (br s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.2 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.8 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 9.95 (d, 1H), 10.2 (s, 1H); m/z: 440 [MH]+。
2−{4−[N−(2−メトキシエチル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2a]ピラジン−3−イル)ピリミジン
塩化チオニル(6ml)およびDMF(10μl)を、2−(4−スルホノイルアニリノ)−4−(イミダゾ[1,2a]ピラジン−3−イル)ピリミジン(方法4;110mg,0.299mmol)に添加し、混合物を周囲温度で12時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物を窒素下に置いた。無水ピリジン(7ml)、続いて2−メトキシエチルアミン(26μl,0.299mmol)を直接添加し、混合物を周囲温度で3時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物をジクロロメタン/メタノール((極性を100:0から95:5に高める)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(6mg,5%)を白色固体として得た;NMR: 2.9 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.4 (t, 2H), 7.5 (t, 1H), 7.7 (d, 1H) 7.8 (d, 2H) 7.95 (d, 2H), 8.2 (d, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.9 (s, 1H), 9.3 (s, 1H), 10.0 (d,1H) 10.2 (s, 1H); m/z: 426 [MH]+。
2−{4−[N−(2−メトキシエチル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2a]ピリミジン−3−イル)ピリミジン
2−[4−スルホノイルアニリノ]−4−(イミダゾ[1,2a]ピリミジン−3−イル)ピリミジン(方法8;180mg,0.49mmol)をアセトニトリル(1ml)およびスルホラン(1ml)に溶解し、窒素下で撹拌した。塩化ホスホリル(136μl,1.46mmol)およびN,N−ジメチルアセトアミド(1.8μl)を添加し、反応混合物を周囲温度で4時間撹拌し、次いで30分間、加熱還流し、放冷し、揮発性成分を蒸発により除去した。得られた溶液を窒素下に置き、メタノール(5ml)中における2−メトキシエチルアミン(85μl,0.978mmol)、トリエチルアミン(204ml,1.47mmol)の溶液を添加し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。生じた固体を濾過により採集し、エーテル(20ml,3回)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(89mg,43%)を得た;NMR: 2.9 (dd, 1H), 3.08 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.3 (t, 2H), 7.56 (d, 1H) 7.77 (d, 2H) 7.98 (d, 2H), 8.6 (d, 1H), 8.86 (dd, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.3 (s,1H) 10.54 (s, 1H); m/z: 426 [MH]+。
2−(4−スルファモイルアニリノ)−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン
2−アニリノ−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン(実施例10;100mg,0.347mmol)を塩化チオニル(2.0ml)に溶解し、溶液を撹拌し、0℃に冷却した。クロロスルホン酸(92μl,1.39mmol)を添加し、反応物を0℃で30分間、次いで周囲温度で1時間、最後に80℃で90分間撹拌した。混合物を放冷し、揮発性成分を蒸発により除去した。2Mメタノール性アンモニア(6.0ml)をフラスコ内の残留物に添加し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、蒸留水を残留物に添加し、混合物を30分間撹拌した。沈殿を濾過により採集し、水で洗浄し、乾燥させた。微量のメタノールを含有するジクロロメタンで粗生成物を摩砕処理し、濾過により採集し、ジクロロメタン/メタノールで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(81mg,64%)を白色固体として得た;NMR: 7.1 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.8 (d, 2H), 8.03 (m, 3H), 8.32 (d, 1H), 8.64 (m, 2H), 8.8 (d, 1H); 10.05 (s, 1H); m/z: 368 [MH]+。
2−[4−(N−メチルスルファモイル)アニリノ]−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン
2−アニリノ−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン(実施例10;100mg,0.347mmol)を実施例5に記載した方法で処理して粗製スルホニルクロリドを得た。これをメタノール中2.0Mメチルアミン溶液(6.0ml)で処理し、反応物を実施例5の記載に従って仕上げ処理して、表題化合物(78mg,59%)を白色固体として得た;NMR: 2.4 (d, 3H), 7.16 (q, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.07 (m, 3H), 8.33 (d, 1H), 8.67 (m, 2H), 8.8 (d, 1H); 10.11 (s, 1H); m/z: 380 [M-H]-。
2−{4−[N−(2−メトキシエチル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン
2−アニリノ−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン(実施例10;100mg,0.347mmol)を実施例5に記載した方法で処理して粗製スルホニルクロリドを得た。これをメタノール(1.0ml)中における2−メトキシエチルアミン(0.452ml)の溶液で処理し、反応物を実施例5の記載に従って仕上げ処理して、表題化合物(39mg,26%)を白色固体として得た;NMR (DMSO d6 + d4 酢酸): 2.87 (t, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 7.4 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 8.05 (m, 3H), 8.3 (d, 1H), 8.64 (m, 2H), 8.76 (d, 1H). m/z: 424 [M-H]。
2−[4−(N−(3−ジメチルアミノプロピル)スルファモイル)アニリノ]−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン
2−アニリノ−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン(実施例10;100mg,0.347mmol)を実施例5に記載した方法で処理して粗製スルホニルクロリドを得た。これをメタノール(4.0ml)中における3−ジメチルアミノプロピルアミン(87μl)、ジメチルエチルアミン(2.16ml)の溶液で処理し、得られた懸濁液を周囲温度で90分間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、蒸留水を残留物に添加し、混合物を30分間撹拌した。生じた沈殿を濾過により採集し、蒸留水で洗浄し、乾燥させた。DMFに溶解した粗生成物を、予めメタノールで平衡化した10gのアミノisoluteカラムで精製した。生成物をメタノールで溶離し、精製した生成物をエーテル/酢酸エチルで摩砕処理し、濾過により採集し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(53mg,26%)を白色固体として得た;NMR: 1.48 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 2.13 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.73 (d, 2H), 8.07 (m, 3H), 8.33 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.8 (d, 1H), 10.11 (s, 1H); m/z: 451 [M-H]-。
2−アニリノ−4−(イミダゾ[1,2a]ピラジン−3−イル)ピリミジン
3−(3−ジメチルアミノプロプ−2−エン−1−オイル)イミダゾ[1,2a]ピラジン(方法3;400mg,1.85mmol)、炭酸水素フェニルグアニジン(365mg,1.85mmol)およびナトリウムメトキシド(199mg,3.7mmol)を無水ジメチルアセトアミド(15ml)に溶解し、混合物を窒素下に160℃で2時間、加熱還流した。反応混合物を放冷し、酢酸(212μl,3.7mmol)を添加し、混合物を氷水(40ml)に慎重に注入した。氷を自然融解させ、この水溶液をジクロロメタン(20ml,2回)で抽出した。抽出液を合わせて乾燥させ、溶媒を蒸発により除去して、表題化合物(392mg,72%)を褐色固体として得た;NMR: 7.0 (t, 1H), 7.35 (t, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 8.1 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.98 (d, 1H); m/z: 299 [MH]+。
2−アニリノ−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン
3−(3−ジメチルアミノプロプ−2−エン−1−オイル)イミダゾ[1,2b]ピリダジン(方法17;600mg,2.78mmol)、炭酸水素フェニルグアニジン(603mg,3.06mmol)およびナトリウムメトキシド(300mg,5.56mmol)を乾燥ジメチルアセトアミド(25ml)に窒素下で懸濁し、混合物を160℃に2時間加熱した。次いで反応物を室温で20時間撹拌し、次いでさらに炭酸水素フェニルグアニジン(273mg)およびナトリウムメトキシド(150mg)を添加し、反応物を160℃に2時間加熱した。反応物を周囲温度に放冷し、酢酸(0.5ml)を添加し、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物に水を添加し、得られた懸濁液を30分間撹拌した。生成物を濾過により採集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(705mg,88%)を褐色固体として得た;NMR: 6.96 (t, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.63 (s, 1H). m/z: 289 [MH]+。
2−アニリノ−4−(イミダゾ[1,2a]ピリミジン−3−イル)ピリミジン
3−(3−ジメチルアミノプロプ−2−エン−1−オイル)イミダゾ[1,2a]ピリミジン(方法7;450mg,2.08mmol)を実施例9の記載に従って処理して粗生成物を得た。これをエーテルで摩砕処理し、2−アニリノ−4−(イミダゾ[1,2a]ピリミジン−2−イル)ピリミジン(392mg,65%)との異性体混合物の主成分(70%)として表題化合物を得た;NMR: 7.0 (t, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.73 (d, 2H), 8.46 (d, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 10.38 (d, 1H)。
2−(2−フルオロアニリノ)−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン
3−(3−ジメチルアミノプロプ−2−エン−1−オイル)イミダゾ[1,2b]ピリダジン(方法17;1.0g,4.63mmol)、炭酸水素2−フルオロフェニルグアニジン(方法25;1.1g,5.09mmol)およびナトリウムメトキシド(550mg,10.2mmol)をDMF(42ml)に懸濁し、混合物を140℃に5.5時間、加熱撹拌した。混合物を周囲温度に放冷し、次いで酢酸(0.33ml)を添加し、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物を水で摩砕処理し、生成物を濾過により採集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(406mg,29%)を褐色固体として得た;NMR: 7.13 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (dd, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.8 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.05 (s, 1H); m/z: 307 [MH]+。
2−アニリノ−4−(2−メチルイミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン
3−(3−ジメチルアミノプロプ−2−エン−1−オイル)−2−メチルイミダゾ[1,2b]ピリダジン(方法18;1.5g,6.52mmol)、炭酸水素フェニルグアニジン(1.41g,7.17mmol)およびナトリウムメトキシド(704mg,13.04mmol)をジメチルアセトアミド(62ml)に懸濁し、混合物を160℃で2.5時間、加熱撹拌した。混合物を放冷し、さらに炭酸水素フェニルグアニジン(642mg,3.25mmol)およびナトリウムメトキシド(352mg,6.52mmol)を添加し、反応混合物を160℃にさらに2時間加熱した。混合物を周囲温度に放冷し、酢酸(1.16ml)を添加し、揮発性成分を蒸発により除去した。水で摩砕処理し、沈殿した固体を濾過により採集し、水で洗浄し、乾燥させ、メタノールから再結晶して、表題化合物(785mg,40%)を淡黄色固体として得た;NMR: 2.77 (s, 3H), 6.95 (t, 1H), 7.27 (t, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 9.5 (s, 1H); m/z: 303 [MH] +。
実施例13に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
2 ジクロロメタン/メタノール(98:2)で溶離するクロマトグラフィーにより精製。
2−{2−フルオロ−4−[N−(2−メトキシエチル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン
クロロスルホン酸(109μl,1.64mmol)を、塩化チオニル(2.6ml)中における2−(2−フルオロアニリノ)−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン(実施例12;130mg,0.41mmol)の撹拌溶液(0℃に冷却)に添加した。反応物を0℃で5分間撹拌し、次いで90℃に80分間加熱し、放冷し、揮発性成分を蒸発により除去した。メタノール(2.0ml)中の2−メトキシエチルアミン(0.75ml,8.58mmol)を残留物に添加し、混合物を周囲温度で20時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、水を残留物に添加し、混合物を30分間撹拌した。生じた沈殿を濾過により採集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(217mg,86%)を白色固体として得た;NMR: 2.94 (t, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.65 (dd, 3H), 8.06 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.41 (t, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.45 (s, 1H); m/z: 444 [MH]+。
2−(2−フルオロ−4−スルファモイルアニリノ)−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン
2−(2−フルオロアニリノ)−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン(実施例12;175mg,0.527mmol)を実施例20の方法で処理し、メタノール中2.0Mアンモニア溶液(4.3ml)と反応させて、表題化合物(112mg,51%)を白色固体として得た;NMR: 7.33 (s, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.67 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.8 (d, 1H), 9.45 (s, 1H); m/z: 386 [MH]+。
実施例21に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
2 ジクロロメタン/メタノールによる摩砕処理により精製;
3 シリカゲル上、ジクロロメタン/メタノール(99:1)から(80:20)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製;
4 10gのアミノIsoluteカラム上、メタノール/ジクロロメタン(1:1)で溶離するクロマトグラフィーにより精製。
実施例20に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
2 メタノール/エーテル/ジクロロメタンで摩砕処理;
3 シリカゲル上、ジクロロメタン/メタノール(95:5)、次いでジクロロメタン/2Mメタノール性アンモニア溶液(95:5)で溶離するクロマトグラフィーにより精製;
4 メタノールで摩砕処理;
5 シリカゲル上、ジクロロメタン/メタノール(97:3)で溶離するクロマトグラフィーにより精製;
6 さらにメタノールによる摩砕処理により精製。
2−{4−[N−(1−メチルシクロプロプ−1−イル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン
クロロスルホン酸(0.22ml,3.3mmol)を、塩化チオニル(6ml)中における2−アニリノ−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン(実施例10;300mg,1.04mmol)の溶液(5℃に冷却)に添加した。混合物を5℃で30分間、次いで周囲温度で1.5時間撹拌し、次いで1.5時間、加熱還流した。イソプロパノール(10ml)およびジメチルエチルアミン(3ml)中の1−アミノ−1−メチルシクロプロパン(方法48;2ml)を添加し、混合物を周囲温度で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上、ジクロロメタン/イソヘキサン(1:1)からジクロロメタン/メタノール(95:5)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物をエーテル/メタノールで摩砕処理して、表題化合物(89mg,21%)を得た;NMR: 0.16-0.19 (m, 2H), 0.40-0.44 (m, 2H), 0.92 (s, 3H), 7.25 (dd, 1H), 7.55-7.60 (m, 3H), 7.86-7.90 (m, 3H), 8.15 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.95 (s, 1H); m/z: 422 [MH]+。
実施例40に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
2−{4−[N−(1−メトキシ−2−メチルプロプ−2−イル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン
ナトリウムメトキシド(96g,1.8mmol)を、メタノール(5ml)中の2−{4−[N−(2,2−ジメチルアジリジル)スルホニル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン(方法46;150mg,0.36mmol)に添加し、混合物を50℃で1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチル/メタノールに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して表題化合物(19mg,12%)を得た;NMR: 1.12 (s, 6H), 1.88 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.77 (dd, 2H), 8.0-8.05 (m, 3H), 8.27 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.74 (d,1H); m/z: 454 [MH]+。
2−{4−[N−(2−メトキシ−2−メチルプロプ−1−イル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン
実施例58に記載したクロマトグラフィー精製の第2画分から表題化合物(10mg,7%)を得た;NMR: 1.09 (s, 6H), 2.65 (d, 2H), 3.05 (s, 3H), 7.25 (t, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.05-8.10 (m, 3H), 8.30 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.68(d,1H), 8.80 (d, 1H), 10.1 (s, 1H); m/z: 454 [MH]+。
2−{4−[N−(1−(ピロリジン−1−イル)−2−メチルプロプ−2−イル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン
2−{4−[N−(2,2−ジメチルアジリジル)スルホニル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン(方法46;150mg,0.35mmol)を、ピロリジン(4ml)中50℃で2時間、加熱撹拌し、次いで周囲温度で65時間撹拌した。揮発性成分を蒸発させ、残留物を酢酸エチル/メタノールに溶解し、水で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を蒸発により除去し、残留物をエーテルで摩砕処理して表題化合物(96mg,55%)を得た;NMR: 1.05 (s, 6H), 1.58-1.63 (m, 4H), 2.43 (s, 2H), 2.53-2.58 (m, 4H), 6.96 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 10.08 (s, 1H); m/z: 493 [MH]+。
2−{4−[N−(1−メチルチオ−2−メチルプロプ−2−イル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン
2−{4−[N−(2,2−ジメチルアジリジル)スルホニル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン(方法46;150mg,0.36mmol)およびナトリウムメタンチオラートの、DMF(4ml)中における混合物を、80℃に18時間加熱した。溶媒を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチル/メタノールに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残留物をエーテルで摩砕処理して表題化合物(90mg,54%)を得た;NMR: 1.15 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.65 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.82 (d, 2H), 8.08-8.1 (m, 3H), 8.39 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 10.15 (s,1H); m/z: 470 [MH]+。
2−{4−[N−(1−モルホリノ−2−メチルプロプ−2−イル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン
2−{4−[N−(2,2−ジメチルアジリジル)スルホニル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン(120mg,0.29mmol)をモルホリン(5ml)中で3時間、加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル/メタノールに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させた。残留物をエーテルで摩砕処理して表題化合物(50mg,35%)を得た;NMR: 1.05 (s, 6H), 2.29 (s, 2H), 2.43-2.50 (m, 4H), 3.48-3.52 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 8.02-8.08 (m, 3H), 8.35 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 10.08 (s, 1H)。
2−{4−[N−(1,3−ジメトキシプロプ−1−イル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン
クロロスルホン酸(0.23ml,3.3mmol)を、塩化チオニル(6ml)中における2−アニリノ−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン(実施例10;300mg,1.04mmol)の溶液に5℃で添加した。混合物を5℃で30分間、次いで周囲温度で1時間撹拌し、最後に1.5時間、加熱還流した。混合物を周囲温度に放冷し、エタノール(20ml)およびジメチルエチルアミン(1ml)中の1,3−ジメトキシ−2−アミノプロパン(方法57;14mmol)の溶液を残留物に添加し、混合物を周囲温度で18時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物を水で摩砕処理し、固体生成物を濾過により採集し、次いで60℃で真空乾燥して表題化合物(322mg,66%)を得た;NMR: 3.10 (s, 6H), 3.21 (d, 4H), 7.42-7.58 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.02-8.08 (m, 3H), 8.35 (d, 1H), 8.65-8.70 (m, 2H), 8.80 (d, 1H), 10.09 (s, 1H); m/z: 470 [MH]+。
実施例63に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
2 1−プロポキシ−2−アミノプロパン(方法55)を出発物質として用い、シリカゲル上、ジクロロメタン/メタノール(100:0)から(95:5)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製;
3 1,3−ジエトキシ−2−アミノプロパン(方法56)を出発物質として用い、シリカゲル上、ジクロロメタン/イソヘキサン(1:1)からジクロロメタン/メタノール(98.5:1.5)まで極性を高めて溶離するクロマトグラフィーにより精製。
前記の各実施例に用いた出発物質は市販されているか、あるいは既知物質から標準法で容易に製造される。たとえば下記の反応は前記反応に用いた出発物質の例示であるが、限定ではない。
3−(1−ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2a]ピラジン
無水中性アルミナ(活性1)(28.5g)を、乾燥ジクロロメタン(100ml)中における2−アミノピラジン(2.85g,30mmol)の撹拌溶液に窒素下で添加した。ジクロロメタン(10ml)中における2,3−エポキシブタナール(5.58g,30mmol)の溶液を添加し、反応混合物を18時間撹拌した。反応混合物を濾過し、アルミナのケークをジクロロメタン(100ml)およびメタノール/ジクロロメタン(1:1,100ml)で洗浄した。濾液を合わせて揮発性成分を蒸発により除去した(浴温を40℃より低く維持)。得られた粗製の黄色油をジクロロメタンで摩砕処理し、固体を濾過により採集して、表題化合物(586mg,12%)を淡橙色固体として得た;NMR: 1.6 (d, 3H), 5.18 (quin, 1H), 5.5 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.88 (d,1H), 8.5 (d, 1H), 9.0 (s, 1H)。
3−アセチルイミダゾ[1,2a]ピラジン
3−(1−ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2a]ピラジン(方法1;3.87g,23.7mmol)を二酸化マンガン(21.1g,237mmol)と共にアセトン(30ml)に溶解し、周囲温度で72時間撹拌した。この溶液をケイソウ土で濾過し、アセトン(50ml,4回)、次いでメタノール(50ml,3回)で洗浄した。濾液から蒸発により溶媒を除去した。残留物をメタノール/ジクロロメタン(極性を0:100から10:90まで高める)で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(349mg,10%)を純結晶質の白色固体として得た;NMR: 2.60 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.35 (m, 2H)。
3−(3−ジメチルアミノプロプ−2−エン−1−オイル)イミダゾ[1,2a]ピラジン
3−アセチルイミダゾ[1,2a]ピラジン(方法2;340mg,2.11mmol)およびDMFDMA(20ml)の混合物を窒素下で18時間、加熱還流した。混合物を放冷し、溶媒を蒸発により除去した。残留物をエーテルで摩砕処理し、濾過により採集し、乾燥させて、表題化合物(406mg,89%)を濃赤色固体として得た;NMR: 2.91 (br s, 3H) 3.15 (br s, 3H), 5.4 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.55 (dd, 1H); m/z: 218 [MH]+。
2−[4−スルホノイルアニリノ]−4−(イミダゾ[1,2a]ピラジン−3−イル)ピリミジン
2−アニリノ−4−(イミダゾ[1,2a]ピラジン−3−イル)ピリミジン(実施例9;350mg,1.22mmol)を少量ずつ濃硫酸(6ml)に添加し、撹拌し、氷浴で冷却して温度を<25℃に維持した。反応混合物を周囲温度に高め、1時間撹拌した。次いで混合物を慎重に氷水(150ml)に注入し、氷を自然融解させた。水酸化ナトリウムペレット、次いで1M水酸化ナトリウム水溶液を慎重に添加して、溶液をpH0.5〜2に調整した。混合物を周囲温度で18時間撹拌し、生じた沈殿を濾過により採集し、水(15ml,2回)で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をジクロロメタンで摩砕処理し、次いで濾過により再採集し、次いでジクロロメタン/メタノール(1:1)で再び摩砕処理し、濾過により再採集し、乾燥させて表題化合物(191mg,52%)を得た;NMR: 7.54 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.95 (br s, 1H); m/z: 367 [M-H]-。
3−(1−ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2a]ピリミジン
2−アミノピリミジン(2.85g,30mmol)を方法1に記載の方法で処理して粗生成物を得た。これを中性アルミナ(活性3)上、ジクロロメタン/メタノール(極性を100:0から95:5まで高める)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(662mg,14%)を得た;NMR: 1.59 (d, 3H), 5.12 (quin, 1H), 5.39 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.96 (dd, 1H); m/z: 164 [MH]+。
3−アセチルイミダゾ[1,2a]ピリミジン
3−(1−ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2a]ピリミジン(方法5;630mg,3.87mmol)を方法2の記載に従って二酸化マンガン(3.44g,38.7mmol)で処理し、ただしクロマトグラフィー精製を行わずに、表題化合物(379mg,60%)を淡黄色固体として得た;NMR: 2.56 (s, 3H), 7.29 (t, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.80 (m, 1H), 9.78 (dd, 1H)。
3−(3−ジメチルアミノプロプ−2−エン−1−オイル)イミダゾ[1,2a]ピリミジン
3−アセチルイミダゾ[1,2a]ピリミジン(方法6;370mg,2.29mmol)を方法3の記載に従って処理して、表題化合物(479mg,96%)を得た;NMR: 2.94 (br s, 1H), 3.15 (br s, 3H), 5.83 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.96 (dd, 1H); m/z: 217 [MH]+。
2−[4−スルホノイルアニリノ]−4−(イミダゾ[1,2a]ピリミジン−3−イル)ピリミジン
2−アニリノ−4−(イミダゾ[1,2a]ピリミジン−3−イル)ピリミジン(2−アニリノ−4−(イミダゾ[1,2a]ピリミジン−2−イル)ピリミジンとの70%異性体混合物)(実施例11;392mg,1.36mmol)を方法4の記載に従って処理し、2−[4−スルホノイルアニリノ]−4−(イミダゾ[1,2a]ピリミジン−2−イル)ピリミジン(363mg,73%)との異性体混合物の主成分(70%)として表題化合物を得た;NMR: 7.47 (d, 1H), 7.45-7.7 (m, 5H), 8.57 (d, 1H), 8.93 (dd, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 10.4 (d, 1H)。
5−クロロイミダゾ[1,2b]ピリダジン
3−アミノ−6−クロロピリダジン(5.0g,38.6mmol)およびクロロアセトアルデヒド(水中7.9M溶液5.9ml,46.3mM)の、1−ブタノール(37ml)中における混合物を、120℃に20時間加熱した。反応物を周囲温度に放冷し、結晶化した固体を濾過により採集し、少量の1−ブタノール、次いでエーテルで洗浄した。固体を水(50ml)に溶解し、この溶液を40%水酸化ナトリウム水溶液の慎重な添加によりpH10に調整した。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物をイソヘキサンで摩砕処理し、濾過により採集し、イソヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(4.35g,74%)を淡褐色固体として得た;NMR: 7.33 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.32 (s, 1H); m/z: 154 [MH]+。
イミダゾ[1,2b]ピリダジン
5−クロロイミダゾ[1,2b]ピリダジン(方法9;5.82g,37.9mmol)、トリエチルアミン(5.28ml,37.9mmol)およびカーボン上5%パラジウム(300mg)の、酢酸エチル(233ml)中における混合物を、水素雰囲気下で、水素の取込みが止むまで激しく撹拌した。反応混合物をケイソウ土で濾過した。フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液から揮発性成分を蒸発により除去した。残留物を氷冷ペンタンで摩砕処理し、濾過により採集し、少量の冷ペンタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(3.65g,81%)を白色固体として得た;NMR (CDCl3): 7.03 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.30 (d, 1H); m/z: 120 [MH]+。
3−ブロモイミダゾ[1,2b]ピリダジン
N−ブロモスクシンイミド(2.7g,15.1mmol)を、クロロホルム(15ml)中におけるイミダゾ[1,2b]ピリダジン(方法10;1.8g,15.1mmol)の溶液に添加し、混合物を20分間、撹拌および加熱還流した。反応混合物を周囲温度に放冷し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(15ml)を添加し、混合物を激しく撹拌した。さらにクロロホルムおよび水を添加して、沈殿固体を溶解させた。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を蒸発により除去した。残留物をエタノール(50ml)から再結晶し、濾過により採集し、冷エタノールで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(2.61g,88%)を灰白色固体として得た;NMR (CDCl3): 7.10 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.47 (d, 1H); m/z: 198 [MH]+。
方法11に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。ただしそれらを周囲温度で4時間反応させた。
方法14
3−アセチルイミダゾ[1,2b]ピリダジン
イソプロピルマグネシウムブロミド(THF中1M溶液12.5ml,12.5mmol)を、乾燥THF(100ml)中における3−ブロモイミダゾ[1,2b]ピリダジン(方法11;1.98g,10mmol)の撹拌溶液に、窒素下に−40℃で5分かけて滴加した。反応混合物を−40℃で105分間撹拌し、次いで乾燥N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(1.65ml,16mmol)を添加した。混合物を−40℃でさらに30分間撹拌し、次いで周囲温度に高め、さらに90分間撹拌した。酢酸(1.26ml)を添加し、次いで揮発性成分を蒸発により除去した。残留物をジクロロメタン(120ml)と水(30ml)間で分配した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物をエーテルおよびイソヘキサンで摩砕処理し、濾過により採集し、イソヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(1.25g,78%)を褐色固体として得た;NMR (CDCl3): 2.75 (s, 3H), 7.27 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.62 (d, 1H); m/z: 162 [MH]+。
方法14に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
2 生成物と5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イミダゾ[1,2b]ピリダジンの1:1混合物。
3−(3−ジメチルアミノプロプ−2−エン−1−オイル)イミダゾ[1,2b]ピリダジン
3−アセチルイミダゾ[1,2b]ピリダジン(方法14;1.25g,7.76mmol)をDMFDMA(32ml)に懸濁し、混合物を窒素下で100℃に42時間加熱した。過剰のジメチルアセタールを蒸発により除去し、残留物をエーテルおよびイソヘキサンで摩砕処理した。生成物を濾過により採集し、イソヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(1.58g,94%)を褐色固体として得た;NMR (CDCl3) : 3.00 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 6.20 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.92 (d,1H), 8.03 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.50 (d, 1H); m/z: 217 [MH]+。
方法17に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
方法25
炭酸水素2−フルオロフェニルグアニジン
水(4.8ml)中における濃塩酸(6ml)を、2−フルオロアニリン(7.94g,71.2mmol)およびシアナミド(6.98g,166mmol)の混合物に添加し、混合物を115℃に2.5時間加熱した。反応混合物を周囲温度に放冷し、40%水酸化ナトリウム水溶液を慎重に添加することにより溶液をpH13に調整した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、揮発性成分を蒸発により除去した。粗生成物を水(40ml)に溶解し、懸濁液のpHが一定に維持されるまで(約pH9)二酸化炭素ガスを溶液に吹き込んだ。沈殿した固体を濾過により採集し、少量の水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(11.95g,78%)を白色固体として得た;NMR: 6.83 (m, 2H), 7.0 (m, 2H); m/z: 154 [MH](。
N,N−ジメチル−N’−(6−クロロピリダジン−3−イル)アセトアミジン
3−アミノ−6−クロロピリダジン(1.29g,10mmol)を乾燥トルエン(20ml)に懸濁し、ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(1.46ml,10mmol)を添加した。混合物を3時間、撹拌および加熱還流し、次いで周囲温度で18時間放置した。反応混合物から濾過により不溶分を除去し、フィルターを酢酸エチルで洗浄した。次いで濾液を蒸発させ、残留物をイソヘキサンで摩砕処理し、固体生成物を濾過により採集し、イソヘキサンで洗浄して、表題化合物(1.7g,85%)を黄色固体として得た;NMR: (CDCl3) 2.13 (s, 3H), 3.1 (s, 6H), 6.92 (d, 1H), 7.25 (d, 1H); m/z: 199 [MH]+。
方法26に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
2 イソヘキサン/酢酸エチル(極性を70:30から90:10まで高める)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製。
3−アセチル−5−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2b]ピリダジン
クロロアセトン(2.9ml,36.2mmol)を、エタノール(75ml)中における粉末状臭化ナトリウム(3.73g,36.2mmol)の懸濁液に添加し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。N,N−ジメチル−N’−(6−クロロピリダジン−3−イル)アセトアミド(方法26;6.0g,30.2mmol)を添加し、懸濁液を5.5時間、撹拌および加熱還流した。反応混合物を周囲温度に放冷し、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物に水(60ml)を添加し、生じた沈殿を濾過により採集し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(4.93g,79%)を淡黄色固体として得た;NMR: 2.6 (s, 3H), 2.7 (s, 3H), 7.57 (d, 1H), 8.23 (d, 1H); m/z: 209 [MH]+。
方法29に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
2 DMFを反応溶媒として用い、70℃に12時間加熱した後、生成物をSCXイオン交換カラムに通して2Nメタノール性アンモニア/ジクロロメタン(50:50)で溶離し、酢酸エチル/メタノールから再結晶することにより精製;
3 DMFを反応溶媒として用い、ヨウ化ナトリウムを臭化ナトリウムの代わりに用い、70℃に12時間加熱。
3−アセチル−2−メチルイミダゾ[1,2b]ピリダジン
3−アセチル−5−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2b]ピリダジン(方法29;4.8g,22.9mmol)、トリエチルアミン(3.21ml,22.9mmol)およびカーボン上5%パラジウム(1.6g)の、酢酸エチル(180ml)中における混合物を、水素雰囲気下で、水素の取込みが止むまで激しく撹拌した。反応混合物をケイソウ土で濾過した。フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液から揮発性成分を蒸発により除去した。残留物をイソヘキサンで摩砕処理し、濾過により採集し、少量のイソヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物(3.7g,92%)を白色固体として得た;NMR: 2.6 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 7.43 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.67 (d, 1H); m/z: 176 [MH]+。
方法34に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
方法39
N,N−ジメチル−N’−(6−クロロピリダジン−3−イル)プロピオンアミジン
オキシ三塩化リン(9.32ml,100mmol)の、乾燥トルエン(30ml)中における溶液を、乾燥トルエン(180ml)中におけるジメチルプロピオンアミド(10.88ml,100mmol)の撹拌溶液に15分かけて滴加し、次いで混合物を周囲温度で24時間撹拌した。3−アミノ−6−クロロピリダジン(12.9g,100mmol)を固体として添加し、混合物を85℃に18時間、加熱撹拌した。反応混合物を放冷して沈降させ、トルエン層をデカント除去した。残留物をさらに乾燥トルエンで洗浄し、これをデカント除去した。残留物を水に溶解し、ジクロロメタンで抽出し、水層を40%水酸化ナトリウム水溶液の慎重な添加によりpH12に調整した。ジクロロメタンを添加し、混合物を濾過して不溶性不純物を除去した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥させ(Na2SO4)、揮発性成分を蒸発により除去した。粗生成物をシリカゲル上、ジクロロメタン/メタノール(96.5:3.5)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(4.4g,21%)を褐色の油として得た;NMR (CDCl3): 1.18 (t, 3H), 2.53 (q, 2H), 3.1 (s, 6H), 6.93 (d, 1H), 7.27 (d, 1H); m/z: 213 [MH]+。
方法39に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
5−メトキシイミダゾ[1,2b]ピリダジン
ナトリウムメトキシド溶液(メタノール中25重量%溶液,56.5g,261.4mmol)を、無水メタノール(100ml)中における5−クロロイミダゾ[1,2b]ピリダジン(方法9;10.0g,65.6mmol)の溶液に周囲温度で添加し、反応混合物を18時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、黄色の油性残留物をジクロロメタン(100ml)に溶解した。この溶液を洗浄水が中性になるまで水(100ml,5回)で洗浄した。有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去して、表題化合物(8.87g,91%)を淡黄色固体として得た;NMR: 3.92 (s, 3H), 6.82 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.03 (s, 1H); m/z: 150 [MH]+。
5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)イミダゾ[1,2b]ピリダジン
水素化ナトリウム(432mg,10.8mmol)を、無水DMF(15ml)中における2,2,2−トリフルオロエタノール(10.8mmol)および5−クロロイミダゾ[1,2b]ピリダジン(1.5g,9.8mmol)の溶液に、周囲温度で少量ずつ添加し、混合物を18時間撹拌した。揮発性成分を蒸発により除去し、得られた固体をジクロロメタン(20ml)に溶解した。この溶液を水(15ml,2回)で洗浄し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去して、表題化合物(2.05g,92%)を淡黄色固体として得た;NMR: 5.0 (q, 2H), 7.0 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.1 (m, 2H); m/z: 219 [MH]+。
3−アミノ−6−クロロ−5−メチルピラジン
3,6−ジクロロ−5−メチルピラジン(5g,30.7mmol)の、エタノール性アンモニア溶液(50ml)中における混合物を、高圧セル内で135℃に8時間加熱した。次いで溶媒を蒸発により除去し、残留物をクロロホルム(40ml)に溶解した。有機溶液を水(25ml,2回)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発性成分を蒸発により除去した。粗製固体をシリカゲル上、ジクロロメタン/メタノール(95:5)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより半精製して、表題化合物(1.3g,31%)をそれのレギオ異性体との10:17混合物として得た;NMR: 2.06 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 6.2 (br s, 4H), 6.74 (s, 1H), 7.26 (s, 1H); m/z: 143 [MH]+。
1−(2−アミノエチル)ピラゾール
水酸化ナトリウム(22.96g,0.57mol)を、乾燥アセトニトリル(80ml)中におけるピラゾール(10.88g,0.16mol)の溶液に添加し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。硫酸水素テトラブチルアンモニウム(2.18g,6.4mmol)および塩酸2−クロロエチルアミン(19.78g,0.172mol)を添加し、混合物を24時間、加熱還流した。混合物を放冷し、不溶分を濾過により除去した。濾液から揮発性成分を蒸発により除去し、残留物に49%臭化水素(30ml)、続いてエタノール(100ml)を添加した。混合物を加熱還流し、次いで氷中で冷却した。生じた沈殿を濾過により採集し、冷エタノールで洗浄して、表題化合物を得た;NMR: 3.20-3.24 (m, 2H), 4.38 (t, 2H), 6.30 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.98 (s, 2H)。
2−{4−[N−(1−(4−トルエンスルホニルオキシ)−2−メチルプロプ−2−イル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン
4−トルエンスルホニルクロリド(4.44g,0.23mol)を、ピリジン(50ml)中における2−{4−[N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロプ−2−イル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン(実施例57;3.41g,0.008mol)の溶液に添加し、混合物を周囲温度で24時間撹拌した。次いで混合物を水で希釈し、超音波処理した。水相をデカントし、残留物を酢酸エチル/メタノールに溶解した。この溶液を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発により除去し、残留物をエーテルで摩砕処理して表題化合物(1.92g,42%)を得た;NMR: 1.0 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.65-7.75 (m, 4H), 8.05 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 10.13 (s, 1H)。
2−{4−[N−(2,2−ジメチルアジリジル)スルホニル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン
炭酸カリウム(57mg,0.4mmol)、次いでアセトン(5ml)を、2−{4−[N−(1−(4−トルエンスルホニルオキシ)−2−メチルプロプ−2−イル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン(方法45;220mg,0.38mmol)に添加し、混合物を2時間、撹拌および加熱還流した。混合物を放冷し、不溶分を濾過により除去し、フィルターをアセトンで洗浄し、溶媒を蒸発により除去して、表題化合物(123mg,77%)を橙色固体として得た;NMR: 1.42 (s, 6H), 2.43 (s, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.84 (d, 2H), 8.08-8.12 (m, 3H), 8.35 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.8 (d, 1H), 10.2 (s, 1H)。
1−(1−メチルシクロプロパン)カルボキシアミド
塩化オキサリル(8.24ml,0.095mol)、次いでDMF(数滴)を、ジクロロメタン(150ml)中における1−(1−メチルシクロプロパン)カルボン酸の溶液(5℃に冷却)に添加し、混合物を5℃で30分間、次いで周囲温度で3時間、撹拌した。溶媒および過剰の塩化オキサリルを蒸発により除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、メタノール中のアンモニア(過剰)溶液(5℃に冷却)に添加した。混合物を周囲温度に高め、揮発性成分を蒸発により除去して表題化合物を得た;NMR: 0.29 (q, 2H), 0.71 (q, 2H), 1.02 (s, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.85 (s, 1H)。
1−アミノ−1−メチルシクロプロパン
臭素(2.87ml,0.056mol)を、水(100ml)中における水酸化ナトリウム(13.5g,0.338mol)の溶液に0〜5℃で添加した。次いで水(100ml)中における1−(1−メチルシクロプロパン)カルボキシアミド(5.70g,0.056mol)のスラリーを添加し、反応混合物を5℃で2時間撹拌し、次いで周囲温度で24時間放置した。次いで混合物を80℃に2.5時間加熱し、放冷し、混合物を蒸留して表題化合物(沸点75〜80℃)を得た;NMR: 0.2 (q, 2H), 0.14 (q, 2H), 0.96 (s, 3H), 1.42 (s, 2H)。
1,3−ジメトキシ−2−メタンスルホニルオキシプロパン
トリエチルアミン(5ml,0.036mol)、続いて徐々にメタンスルホニルクロリド(2.72ml,0.035mol)を、ジクロロメタン(70ml)中における1,3−ジメトキシ−2−ヒドロキシプロパン(3.84g,0.032mol)の溶液(5℃に冷却)に添加した。次いで混合物を周囲温度で24時間撹拌した。次いで混合物をシリカゲルに吸収させ、ジクロロメタン/イソヘキサン(1:1)で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(3.74g,59%)を得た;NMR: 3.15 (s, 3H), 3.28 (s, 6H), 3.52 (d, 4H), 4.78 (q, 1H)。
方法49に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
1,3−ジメトキシ−2−アジドプロパン
1,3−ジメトキシ−2−メタンスルホニルオキシプロパン(方法49;3.74g,19mmol)およびナトリウムアジド(2.03g,31mmol)をDMA(55ml)中で100℃に8時間加熱し、次いで周囲温度に24時間放置した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発性成分を蒸発により除去して、表題化合物(2.0g,74%)を透明な油として得た。
方法53に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
1,3−ジメトキシ−2−アミノプロパン
カーボン上10%パラジウム(500mg)を、エタノール(40ml)中における1,3−ジメトキシ−2−アジドプロパン(方法53;2g,0.014mol)の溶液に添加し、混合物を水素雰囲気に周囲温度で6時間撹拌した。ケイソウ土による濾過により触媒を除去し、フィルターパッドをエタノールで洗浄して、エタノール中の表題化合物溶液(20ml)を得た。
方法57に記載のものと同様な方法で下記の化合物を製造した。
ヒトにおいて治療または予防に使用するための式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル(以下においては化合物X)を含有する代表的な医薬剤形を以下に示す。
前記配合物は、医薬技術分野で周知の常法により得ることができる。錠剤(a)〜(c)は、常法により腸溶コーティングして、たとえば酢酸フタル酸セルロースコーティングを施すことができる。
Claims (12)
- 式(I)の化合物:
[式中:
環Aは、式(IA)の基であり:
R1は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(aは0〜2である)、N−(C1−6アルキル)スルファモイルまたはN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルであり;R1は炭素において1個以上のR6で置換されていてもよく;
R2およびR5は、互いに独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、複素環式基、フェニルチオまたは(複素環式基)チオから選択され;R2またはR5は炭素において1個以上のR7で置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はR8から選択される基で置換されていてもよく;
nは、0〜2であり;R1の意味は同一でも異なってもよく;
R3は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C2−6アルケニルまたはC2−6アルキニルであり;
pは、0〜4であり;R3の意味は同一でも異なってもよく;
R4は、基A−E−であり;ここで
Aは、C1−6アルキル、フェニル、複素環式基、C3−8シクロアルキル、フェニルC1−6アルキル、(複素環式基)C1−6アルキルまたはC3−8シクロアルキルC1−6アルキルから選択され;Aは炭素において1個以上のR9で置換されていてもよく;複素環式基が−NH−部分を含む場合、その窒素はR10から選択される基で置換されていてもよく;
Eは、直接結合または−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(Ra)C(O)−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)−、−S(O)a−、−SO2N(Ra)−もしくは−N(Ra)SO2−であり;ここでRaは水素であるか、または1個以上のR11で置換されていてもよいC1−6アルキルであり、aは0〜2であり;
R9は、独立して、オキソ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、C1−6アルキルS(O)a(aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、N−(C1−6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルから選択され;R9は炭素において1個以上のR12で置換されていてもよく;
qは、0〜2であり;R4の意味は同一でも異なってもよく;p+q≦5であり;
R6、R7、R11およびR12は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイルまたはN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択され;
R8およびR10は、独立して、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択される]。 - nが0である、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
- R2が水素、C1−6アルキルまたはN,N−(C1−6アルキル)2アミノから選択される、請求項1または2に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
- R5が水素、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシから選択され;R5は炭素において1個以上のR7で置換されていてもよく;ここでR7はハロから選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
- R3がスルファモイルまたはハロである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
- pが0または1である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
- R4が基A−E−であり;ここで
Aは、C1−6アルキル、C3−8シクロアルキル、(複素環式基)C1−6アルキルまたはC3−8シクロアルキルC1−6アルキルから選択され;Aは炭素において1個以上のR9で置換されていてもよく;
Eは−N(Ra)SO2−であり;ここでRaは水素またはC1−6アルキルであり;
R9は、独立して、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノまたはC1−6アルキルS(O)a(aは0である)から選択される、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩。 - qが0または1である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
- p+qが0、1または2であり;R3の意味が同一でも異なってもよく、R4の意味が同一でも異なってもよい、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
- 環Aが式(IA)(請求項1に記載)の基であり;
X1、X2、X3およびX4のうち1つが窒素であり、他はCR5であり;ここでR5の意味は同一でも異なってもよく;
nが、0であり;
R2が、水素、メチル、エチルまたはN,N−ジメチルアミノから選択され;
R5が、水素、メチル、メトキシまたは2,2,2−トリフルオロエトキシから選択され;
R3が、スルファモイルまたはフルオロであり;
pが、0または1であり;
R4が、N−メチルスルファモイル、N−シクロプロピルメチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N−プロピルスルファモイル、N−アリルスルファモイル、N−2−プロピニルスルファモイル、N−シクロブチルスルファモイル、N−t−ブチルスルファモイル、N−シクロプロピルスルファモイル、N−(2−ジメチルアミノエチル)スルファモイル、N−(2−メトキシエチル)スルファモイル、N−(2−ピラゾール−1−イルエチル)スルファモイル、N−メチル−N−(2−メトキシエチル)スルファモイル、N−(1−シクロプロピルエチル)スルファモイル、N−(3−ジメチルアミノプロピル)スルファモイル、N−(3−メトキシプロピル)スルファモイル、N−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチルプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(1,3−ジヒドロキシプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(3−モルホリノ−2−メチルプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(1,3−ジメトキシプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(1,3−ジエトキシプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(1−メトキシプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(1−エトキシプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(1−ヒドロキシプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(3−メチルチオ−2−メチルプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(3−ピロリジン−1−イル−2−メチルプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(3−メトキシ−2−メチルプロプ−2−イル)スルファモイル、N−(2−メトキシ−2−メチルプロピル)スルファモイル、N−(1−プロポキシプロプ−2−イル)スルファモイルまたはN−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロプ−2−イル)スルファモイルであり;
qが0または1であり;
p+qが0、1または2であり;R3の意味が同一でも異なってもよく、R4の意味が同一でも異なってもよい、
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩。 - 下記のものから選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物:
2−{4−[N−(2−メトキシエチル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン;
2−{4−[N−(3−メトキシプロピル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン;
2−[4−(N−プロピルスルファモイル)アニリノ]−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン;
2−{4−[N−(2−メトキシエチル)スルファモイル]アニリノ}−4−(2−メチルイミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン;
2−[4−(N−メチルスルファモイル)アニリノ]−4−(2−メチルイミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン;
2−{4−[N−(2−(1−ピラゾリル)エチル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン;
2−{4−[N−(1,3−ジエトキシプロプ−2−イル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン;
2−{4−[N−(1,3−ジメトキシプロプ−2−イル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン;
2−{4−[N−(1−エトキシプロプ−2−イル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン;
2−{4−[N−(2−エトキシエチル)スルファモイル]アニリノ}−4−(イミダゾ[1,2b]ピリダジン−3−イル)ピリミジン;
またはその医薬的に許容できる塩。
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